CS270597B2 - Method of tertiary alkylsubstituted naphthyridine and quinoline carboxylic acids production - Google Patents

Description

Způsob výroby 1-terc. alkylsubstituovaných naftyridina chinolinkarboxylových kyselin

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ představuje terciální alkylovou skupinu, popřípadě halogensubstituovanou , X je atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, nebo trifluormethylová či trichlormethylová skupina, Y je dusík nebo skupina CH, CF, CC1 nebo CBr a Z znamená heterocyklický zbytek obsahující atom dusíku a popřípadě další heteroatorny, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde X* je shora definovaný zbytek X nebo organická V odštěpitelná skupina, nechá reagovat s aminoj derivátem obecného vzorce III a výsledný pro* dukt obecného vzorce I se popřípadě převede na sůl. Vyráběné sloučeniny vykazují antibakteriální účinnost a lze je používat jako léčiva.

irx <·')

C\l (Л

CJ

CS 270597 SZ

I

Vynález: se týká nových derivátů 4-oxo-naftyridin- a 4-oxO-chinali-3-karboxylových kyselin vykazujících antibakteriální účinnost,, prostředků obsahujících tyto 'sloučeniny a nových aminů a meziproduktů používaných к přípravě těchto liátek. Vlastním předmětem vynálezu pak je způsob výroby shora zmíněných kyselin.

R. Albrecht v Progress in Orug Research, 21» 9-104 (1977Э popisuje vývcrj četných strukturních varianrt vykazujících antibakteriální aktivitu, vycházejících ze' struktury nalidixové kyseliny (L-ethyL-L,4-dLhydro-7-methy1-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina) obecného vzorce

^C2^H5 ♦ ř''

Jednou z těchto variant popisovaných Albrechtem je skupina sloučenin označovaných ^ko chinolinové deriváty, lin, obecného vzorce zejména deriváty 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylových kyše 0

Ty chinolony, které jsou na benzenovém jádru В nesubstituované, v nichž tedy R znamená atom vodíku, jsou popisovány jako látky mající pouze malou antibakteriální účinnost Ve shora uvedené práci jsou popsány Četné chinolinové deriváty shora uvedeného obecného vzorce, v nichž benzenové jádro В nese substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, popřípadě substituované fenylové, pyridylové, piperidinylové a piperazinylové skupiny, abychom jmenovali pouze několik nejdů leží tě jších’,’a zejména pak tyto chinolinové deriváty substituované v poloze 7 (viz str. 12 až 15 shora uvedené publikace).

Dále se pak v citované práci popisují Četné chinolinové deriváty shora uvedeného obecného vzorce, v němž pyridonové jádro A nese v poloze 1 různé substituenty vybrané ze skupiny zahrnující nesubstituované nižší alkylové skupiny, nižší alkylové skupiny substituované například halonenem a hydroxy1ovýml skupinami, nižší alkenylové skupiny, alkinylové skupiny a popřípadě substituované fenylové skupiny. Zejména je popisováno, že při porovnávání účinnosti těchto chinoli nových derivátů nesoucích v poloze 1 alkylové skupiny se dosahuje nejvyšších účinků s látkami obsahujícími menší zbytky, přičemž nejlepší účinnost zpravidla vykazují sloučeniny nesoucí v této poloze ethylovou skupinu (viz str. 25, z 1 až 5_;shora uvedené publikace).

Další variantou popisovanou Albrechtem je skupina sloučenin označovaných jako nafty ridinové deriváty, tj. deriváty 1,θ-naftyridin- nebo zejména 1, 4-dihydro-4-oxo-1,8-nafty ridin-3-karboxylové kyseliny, odpovídající obecnému vzorci

Mezi 1,8-naftyridinovými deriváty shora uvedeného obecného vzorce jsou popisovány cferiváty nesoucí piperazinylovou nebo pyrrolidínylovou skupinu v poloze 7 a ethylovou skupinu v poloze 1 (viz str. 51 až 56 shora uvedené publikace). Pokud jde o substituenty v po loze 1 uvádí se, že u stejných substituentů polohy 1, jaké jsou popsány výše и chinolinových derivátů, se dosahuje nejvyšší účinnosti s ethylovou nebo propylovou skupinu, zatímco všechny menší nebo větší alkylové skupiny, nebo skupiny obsahující dvojné vazby či funkční skupiny aktivitu snižují (viz str. 60 ř. 8 až 19 shora uvedené publikace).

M.P. Wentland a J.B. Cornett v Annual Reports In Medicinal Chemistry, 20, 145-154 (1985) popisují modifikace a další vývoj v oblasti antibakteriálních činidel chinolonové ho typu podle přehledu popsaného Albrechtem, se zvláštním zdůrazněním vývoje v oblasti

6-fluor-7-piperazinylchinolonů zaměřeného na zvýšení antibakteriální účinnosti proti granpositivním bakteriím a proti anaerobním organismům, Jakož i proti gramnegativním bakteriím v porovnání s účinností, Jakou vykazuje nalidixová kyselina. Mezi novější zde popisovaná činidla náležejí látky označované jako norfloxacin (l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina) a ciprofloxacin (1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-piperaziny1)-4-oxochinolin-3-karboxylové kyselina).

V americkém patentovém spisu č. 3 590 036 Jsou popsány četné 1-substituované deriváty 1 , 4-dihydro-4-oxo-l ,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny vzorce

včetně samotné nalidixové kyseliny, kde substituentem v poloze 1 může být alifatický uhlovodíkový zbytek s 1 až 10 atomy uhlíku, například zbytek alkylový, alkenylový nebo alkirylový. Jako ilustrativní příklady těchto zbytků lze uvést pro alkylové skupiny methylovou , ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, 2-butylovou, isoamylovou apod., pro alkenylové skupiny pak skupinu 2-propenylovou (allylovou), 2-methyl-2-propenylovou, 3-butenylovou apod. Substituenty pyridinového Jádra, tj. substituenty v polohách 5, 6 a 7 cyklického з/stému naftyridinu mohou být nižší alkylové skupiny, atomy halogenů a nižší cykloalkylamí noskupiny.

CS 270597*8?

V americkém patentovém spisu č. 4-284 629 je popsána příprava určitých 4-pyridon-3

-karboxyLových kyselin a jejich derivátů, obecného vzorce

a jejich solí- Ve shora uvedeném obecném vzorci R^ia znamená alkylovou, cykloalkylovou,

8 aralkylovou či arylovou skupinu nebo aminoskupinu, R představuje atom vodíku nebo alky 3 a lovou, aralkylovou či arylovou skupinu, R znamená derivát karboxylové skupiny, jako nitrilovou nebo esterovou skupinu a ze symbolů A, B, D a E nejvýše 3 znamenají atom dusí ku a zbývající z těchto symbolů pak popřípadě substituovaný atom uhlíku. I když se v tomto patentovém spisu uvádí, že zvláši výhodnými alifatickými zbytky ve významu symbolu R^³ jsou ethylová a terč, butylová skupina, týká se ze 35 příkladů provedení pouze jediný příla klad terč.-butylové skupiny ve významu symbolu R . Konkrétně jde o příklad 25, v němž se popisuje 1-terc. buty1-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina. Pro látku z tohoto příkladu nejsou však uváděny žádné biologické údaje.

V amerických patentových spisech č. 4 359 578 a 4 352 803 jsou popsány antibakteriálně účinné sloučeniny obecného vzorce

ve kterém

X znamená atom halogenu, zejména fluoru,

R¹ představuje ethylovou nebo vinylovou skupinu a

- .

R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a jejich netoxičké soli.

Americký patentový spis č. .4 146 719 popisuje l-ethy.l-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1-pipe raziny1)-4-oxochinolin-3-karboxylovou kyselinu (norfloxacin) a její hydráty a adiční soli.

V DE-OS č. 314.2854 jsou popsány různé l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-chinolin-3-karboxylové kyseliny, včetně konkrétní sloučeniny, v níž substituenten v poloze 7 je nesubstituovaný piperazinylový zbytek (ciprofloxacin), jakož i 4-substituovany pipetazinylový zbytek, v němž substituentem je methylová, ethylová nebo 0-hydroxyethylová skupina.

CS 270597 02 ny

V evropském patentovém spisu č. 153 163 jsou popsány antibakteriálně účinné sloučeriobecného vzorce ' .

V ti к turóín

znamená skupinu CH, C-Cl, C-F, kýlovou skupinu s 1 až 3 atomy

C.OH, C-O-alk, C-NH-alk, v nichž alk znamená aluhlíku, nebo znamená atom dusíku, představuje atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, znamená kde

R³

R¹

R² četných heterocyklický zbytek obecného vzorce

nebo znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, 1- nebo 2-propylovou skupinu, .

představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kationt a znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vinylovou skupinu, halogenalkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,

V dvou sloučenin, v nichž představuje terciární alkylovou skupinu, Jmenovitě 1-methylpříkladech uvedených v tomto patentovém spisu je mimo jiné popsána přípra . . . - -2 - . . ........ ..........

va cyklopropylovou skupinu (viz příklady 61 a 66). Pro tyto sloučeniny věak nejsou uvedeny žádné údaje o biologické účinnosti. ’

Americký patentový spis č. 4 571 396 (odpovídající evropskému patentovému spisu

Č. 159 174) popisuje určité naftyridin- a chinolin-karboxylové kyseliny vykazující antibakteriální účinnost a odpovídající obecnému vzorci

	kde
	R	znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo p-amin,obenzylovou skupinu a
	R'	znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

představuje skupinu CH, skupinu CF nebo atom dusíku,

Y znamená atom vodíku, atom fluoru nebo aminoskupinu, ‘ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s l až 6 atomy uhlíku nebo kationt

CS 270597 ’B2 а,

R² znamená alkylovou skupinu э 1 až 4 atomy uhlíku, vinylovou skupinu, halogunalkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami nebo soli s bázemi.

Americký patentový spis Č. 4 556 658 popisuje antibakteriálně účinné sloučeniny obecného vzorce____’

O

ve kterém.

2

R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, methyla1 2 minoskupinou nebo dimethylaminoskupinou, nebo R a R společně s atomem dusíku, ' na který jsou navázány, tvoří pěti- nebo šestičlenný heterocyklický zbytek, který může jako další Člen kruhu obsahovat kyslík, síru, akupinu -S0-, -S0₂- nebo >NR³. , těchto sloučeninách je uváděno, že spojují nízkou toxicitu se širokým spektrem antibakteriální účinnosti proti grampositivním a gramnegativním bakteriím, zejména proti organismům čeledi Enterobacteriacese a zvláště рек proti těm, které jsou rezistentní na různá antibiotika, Jako jsou peniciliny, cefalosporiny, aminoglykosidy, sulfonamidy apod .

Americký patentový spis č. 4 57Θ 473 popisuje zlepšený způsob výroby sloučenin obec ného vzorce

ve kterém

2

A znamená substituovanou aminoskupinu nebo zbytek R R N-,

X představuje atom vodíku nebo fluoru a

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo cykloalkyjovou skupinu obsahující do 6 atomů uhlíku.

CS 270597 82

V amerických patentových spisech č. 4 559 341 a 4 559 342 jsou popsány deriváty shora zmíněného ciprofloxacinu odpovídající strukturnímu vzorci

Evropský patent spis č. 166 939 popisuje antibakteriálně účinné l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-l-piperazinyl)-3-chlnolinkarboxylové kyseliny s následujícím strukturním vzorcem

Evropský patentový spis č. ného vzorce

167 763 popisuje antibakteriálně účinné sloučeniny obec-

COOH ve kterém ... '

2

X о X jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom ohloru nebo fluoru s tím, Že oba tyto symboly neznamenají najednou atom fluoru a

2 '

R a R společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pěti- nebo šestičlnný kruh, který může dále obsahovat kyslík, síru, skupinu -S0-, -S0₂-, У N-R¹ nebo -C0Nr\

CS 270597 82

Španělský patentový spis č;.8504767 popisuje způsob výrohy sloučenin obecného vzorce

ve kterém představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, například skupinu methylovou, ethylovou nebo isopropylovou a ’ r₂ znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, spočívající v reakci 3-chlor-4-fluor-(N-alkyl)anilinu s epoxymethylenmalononitrilem, v cyklizaci vzniklého meziproduktu za podmínek Friedel-Craftsovy reakce a v reakci získaného meziproduktu s příslušným piperazinem. ·

Jihoafrická zveřejněná patentová přihláška sloučeniny strukturního

853954 popisuje antibakteriálně účinné

Č.

Americký patentový

COOH způsob potírání iytopathogenních bakterií za použití derivátů cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny obecného vzorce .

COOH

Ve zveřejněné britské patentové přihlášce č- 2 160 519 A jsou popsány chinalonové sloučeniny vykazující antibakteriální účinnost, odpovídající obecnému vzorci ve kterém

CQOH ^R1 znamená vodík nebo alkylovou skupinu.

V evropském patentovém spisu č. 132 945 jsou -naftyridinové deriváty obecného vzorce popsány antibakteriálně účinné 1,8ve kterém

, R₂ a Rj jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu sl až 5 atomy uhlíku.

V evropském patentovém spisu fi. 134 165 Jsou popsány antibakteriálně účinné 7-(pyrrol-l-yl)-deriváty l-sthyl-l,4-dihydro-4-oxochlnolin-3-karboxylové kyseliny a l-ethyl-l, 4-dihydro-4-oxo-(1,8-naftyridin)-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce ve kterém

X znamená atom uhlíku nebo sudíku a

R představuje atom vodíku nebo fluoru.

V americkém patentovém spisu Č. 4 341 784 jsou popsány antibakteriálně účinné 7-(3 -amino-l-pyrrolidinyl )-l-eth.yl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové ky seliny obecného vzorce . .

С00Н

I když v poslední době vyvinuté sloučeniny vykazují zlepšení v antibakteriální účin r при ti, juko širší opoktrum účinnosti, vyšší sílu účinku, lepší obeortiovn tel nont, prodloužení doby účinku a zlepšenou stabilitu v porovnání s dříve známými sloučeninami, existuj nicméně stálá potřeba nových sloučenin vykazujících výhodnou kombinaci těchto a jiných ži' doucích vlastností.

Vynález popisuje kyselin, odpovídající	sloučeniny náležející do skupiny naftyridin- a chinolinkarboxylovfch obecnému vzorci I
		и ji	x С00Н
		íl π	(I)
		к / N
	z	I
		R1

ve kterém

R¹ představuje -C(CH₃)₂CH₂CH₃,

-J(c₆h₅)chrch₂, terciární alkylovou vybranou ze zbytků vzorce -C(CHj)p kde skupinu

Г ' π

-C(CHj)CH₂CH₂CH₂,

-C(CHj)=CH₂ a znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž tato terciární alkylová skupina může například fluoru, obsahovat 1 až 3 atomy halogenů, představuje atom halogenu vybraný ze skupiny nebo trihalogenalkylovou skupinu vybranou ze vo.u a trichlormethylovou skupinu, zahrnující fluor, chlor a brom, skupiny zahrnující trifluormethyloY znamená skupinu CH, CF, CC1, CBr nebo N a

Z představuje substituent vybraný ze skupiny zahrnující zbytky, obecných vzorců

X

CS 270597’ В2

D С

Η

D · С гл w_t N Д__/

R² ₂N-(CH₂)n kde W představuje zbytek NR², síru nebo kyslík,

A”\

R² - N (CH,)_n N \_V

R²N . (CH,)_ N , r-rx

R -N (CH,)_n N - a \_V z~\

N - (CH,)_n N 12

CS 270597 02 v nichž

R² nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku/ kde případné substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupeny zahrnující 1 až 3 hydroxylové skupiny, atomy fluoru a chloru, aminoskupiny, alkylaminoskupioy s’i 'až 4 atomy uhlíku, triíluoracetylaminoskupiny a fenylové skupiny, dále cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinu se 3 ež 6 atomy uhlíku, a D nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíkj, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kde substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující 1 až 3 hydroxylové skupiny, atomy fluoru a chloru, ami noskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluoracetylaminoskupiny a fenylové skupí ny, dále aminoskupinu fluoru, , hydroxylovou skupinu, atom chloru nebo fenylovou skupinu a atom je celé číslo o hodnotě 0, 1, nebo 3, . s tím omezením, že znamená-li R¹ zbytek obecného děný význam, pak Z nepředstavuje zbytek obecného vzorce vzorce -Í7cH₃)CHrÍh₂, kde R má shora u\eR²HN(CH₂)

o , kde Ran mají shora uvedený význam, a jejich farmaceutický upotřebitelné adiční soli s kyselinami a soli s bázemi.

Pokud shora uvedené sloučeniny obsahují zbytek R ₂N-, v němž oba substituenty R₂ i jiný význam než vodík, pak jsou tyto substituenty nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující methylovou a ethylovou skupinu.

Je třeba zdůraznit, že vzoroe zu, zahrnují všechny možné optické výslovně uvedeno jinak.

v tomto isomery iextu, popisující různé sloučeniny podle vynálespadající do rozsahu těchto vzorců, pokud není

Vynález rovněž popisuje farmaceutický množství shora uvedené sloučeniny obeoného prostředek obsahující antibakteriálně účinné vzorce I.

Dále vynález popisuje způsob potírání bakteriálních infekcí u teplokrevných živočichů, spočívající v tom, že se zmíněnému živočichovi podá arrtibakteriálně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceutického prostředku, který tuto sloučeninu obsahuje.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky shora uvedeného obecného vzorce

I, ve kterém _R1 představuje popřípadě halogensubstituovaný zbytek vzorce -C(CH₃)₂CH₂CH₃,

CS 270597 62

-C(CH₃)₃, *é(CH₃)CH₂tH₂, -é(CH₃)CH₂CH₂ÍH₂ nebo -C(CH₃)=CH₂,

X znamená atom fluoru,

Y znamená skupinu CH, CF nebo atom dusíku a

Z představuje substituent vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců ^A\ ⁸

Η лл

D C

v nichž

R² nazáVisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, methylovou skupiru, ethylovou skupinu, terč.butylovou skupinu nebo zbytek vzorce cx а; В, C a D jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou a ethylovou skupinu a γί má hodnotu 0, 1 nebo 2.

Ještě výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou látky shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém

R¹ představuje zbytek vzorce -C(CHj)p -C(CH₂F)(CH-j)₂» -C(CH₂F)₂CH^ nebo

-C(CF_;) (Cll₃)₂ , .

CS 270597 02

X znamená atom fluoru,

Y představuje skupinu CH nebo atom dusíku a

Z znamená substituent vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců

Zvláší výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, v němž

R¹ představuje skupinu -С(СН^)^, x znamená atom fluoru,

Y znamená skupinu CH a

Z znamená substituent vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců

Dalšími zvlášt výhodnými látkami podle ve. kterém vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I,

R¹ představuje skupinu -C(CH^)₃,

X znamená atom fluoru,

Y znamená atom dusíku a

Z představuje substituent vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců

(1S,4S) a 1R,4R), v nichž znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.

Nejvýhodnějšími látkami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

CS 270597'B2

R¹

X

Y

Z představuje skupinu -C(CH₃)₃, znamená atom fluoru, představuje atom dusíku a znamená substituent vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců

(1R,4R), (racemická

R-isomer a (racemická cis-isomer

směs,

S-isomer) a směs, a trans-isomer).

Výrazem “cis-isomer se označuje sloučenina, v níž se methylová skupina a aminoskupina nacházejí na téže straně roviny pyrrolidinového kruhu, výrazem trans-isomer se pak označuje sloučenina, v níž se methylová skupina a aminoskupina nacházejí na opačných stranách roviny pyrrolidinového kruhu. Odborníkům je zřejmá, že v daném zbytku jsou přítomny dva asymetrické uhlíkové atomy, takže existují dva isomery, v nichž methylová skupina plna a aminoskupina jsou v poloze cla a dva isomery, v nichž jsou v poloze trans.

methylová skupina a aminoskiného се II

Jak již bylo uvedeno výěe, obecného vzorce I a jejich je předmětem vynálezu způsob solí, vyznačující se tím, že výroby sloučenin shora uvedše sloučenina obecného vzor ve kterém ’

R¹,' X a

COOM (II) mají shora uvedený význam, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 ho kovu nebo iont kovu alkalické zeminy a atomy uhlíku, iont alkalicléodštěpitelnou skupiny arylsulfonylovou nebo představuje shora definovaný zbytek X nebo organickou jako alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylsulfonylovou.skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylovými částmi těchto skupin jsou fenylová zbytky, popřípadě substituované alkylovou skupinou 8 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou ekupinou s 1

X'

CS 270597 82 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s aminoderivátém obecného vzorce III

Z - H ve kterém

Z má shora uvedený význam, (III) za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, která во pak puprípadů.přyyudu na farmaceuticky upotřebitelnou ediční,sůl 8 kyselinou nebo sůl s bází.

Symbol x'vo shora uvedeném obecném vzorci lí a výhodou znamená ulom lluoru, ulom chloru nebo organickou odštěpitelnou skupinu, jako shora definovanou ekupinu elkylsulfonylovou (například methansulfonylovou), arylsulfonylovou (například fenylaulíonylovou) a aralkylsulfonylovou (například p-toluensulfonylovou). .

Meziprodukty obecného vzoroe II, v němž R¹ představuje shora definovanou terciární alkylovou skupinu, Jsou nové, lze je však připravit ze známých výchozích látek standardními nebo konvenčními postupy nebo jejich obměnami. Reprezentativní postupy tohoto typu jsou popsány v americkém patentovém spisu Č. 4 571 396 a v dalších odkazech uvedených v popisu známého stavu techniky. . .,

Jeden ze způsobu výroby výchozích látek obecného vzorce II je předmětem našeho souvisejícího československého patentového spisu č. 270598.

Některé aminové výchozí materiály obecného vzorce III jsou nové a lze je připravit níže popsaným postupem.

Sloučeniny shora uvedených obecných vzorců I, II а III mohou obsahovat asymetrický uhlíkový atom. Jak již bylo uvedeno výše, zahrnují vzorce I, II а III všechny optické isomery, Jakož i racemické směsi sloučenin spadajících do rozsahu těchto vzorců.

Následující reakční schéma ilustruje typický způsob přípravy sloučenin obecných vzcrců-I а II. V tomto reakčním schématu znamená R ethylovou nebo benzylovou skupinu, X а X¹ znamenají fluor nebo chlor a Y představuje skupinu CH, CF nebo atom dusíku.

(1) (2)

(3) (4)

CS 270597. B2

COCCOOR

EOOH (1) převecfe polyhalogenovaná karboxylová aromatická

NHCCCH.)

COOH

Podle tohoto postupu se .působením suliurylchloridu na chlorid kyseliny (2), jímž se ačyluje v du hořečnatého diester malonové kyseliny za vzniku aroylmalonátu (3).

kyselina přítomnosti ethoxiParciální hydrolýzou a dekarboxylací aroylmalonátu (3) ve vodném prostředí za použit í katalytického množství p-toluensulfonové kyeeliny se získá ester (4), který se podrobí reakci s triethyl-orthoformlátem a acetanhydridem za vzniku sloučeniny (5). Reakcí sloučeniny (5) s terč.butylaminem v ethylalkoholu se získá směs isomerů (6), která se působením mírného nadbytku natriumhydridu v dioxanu cyklizuje na sloučeninu (7). Sloučeninu (10) je možno ze sloučeniny (7) připravit dvěma cestami:

(a) ’ ester (7) se nejprve hydrolýzuje v bázických podmínkách na karboxylovou kyše linu (8), která reakcí s příslušným aminem poskytne žádanou sloučeninu (10);

(b) ester (7) se převede působením příslušného aminu na ester (9), který hydrolýzou za bázických podmínek poskytne žádanou sloučeninu (10).

Mezi výhodné látky vyrobené způsobem podle vynálezu náležejí následující sloučeniny:

methansulfonát 1-(1,1-dlmethylenthy1)-1,4-dihydro-6-fluor-7-piperazinyl-4-oxo-3-chinolin-karboxylové kyseliny,

CS 27U597 B2.

hydrochlorid 7--[4-(cy klopenten-2-y 1)-L-piperaziny 1] -1:-(1 ,l-dimethylethyl)-l ,4-dihydro-6-f luor-4-oxo,-3-chinoLLnkarbaxylQvé kyseliny _T.

hydrochlorid 7-(B-methyl-3,8-diazatricykIa[3,2^1J-oktan-3-ylJ - l-(i ., 1-dimethyle thyi')-l _r4-di hydra-6-f luoc-4-αχo-3-chinolinkarbaxylové>kys.eLiny , methansulfonárt 7-[(3-fenyl)-1-piperazinylJ-1-(1,1-dimethylethyl)-l, 4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylóvé kyseliny, ·.

hydrochlorid l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-7-(4-methylpiperazinyl)74-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny,·

7-(2,5-diazabicyklo£2,2,2J oktan-2-yl)-1-(1,1-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyseliny,

7-(lS,4S-2,5-diazabicyklof2,2,12heptan-2-yl)-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolin-karboxylová kyselina,

7-(3-(aminomethyl)-l-pyrrolidinyl)-1-(1,1-dimethylethyl)*1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,

7-(3-(ethylamino)methyl-l-pyrrolidinyl)-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,

7-(3-methyl-l-piperazinyl)-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina ,

7-((3,5-dimethyl)-l-piperazinyl)-1-1,1-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chino1inkarboxylová kyselina,

7-(4-(dimethylamino)-l-piperazinyl)-l-(l,1-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,

7-(4-(,1,-dimethylethyl)-1-piperaziny1)-1-(1,1-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,

7-piperazinyl-l-(l,1-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6,θ-difluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,

7-(3-(ethylamino)methy1-1-pyrrolidinyl)-1-(1,l-domethylethyl)-l,4-dihydro-6,8-difluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, hydrochlorid 7-(3-amino-l-pyrrolidiny1)-1-(1,1-dimethylethyl)-l, 4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolin-karboxylové kyseliny,

7-piperazinyl-l-(1,1-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina,

7-(3-methyl-l-piperazinyl)-1-(1, 1-dimethylethyl)-l, 4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridin -3-karboxylová kyselina,

CS 270597 82

7-(15,4S-2,5-diazabicyklo| 2,2,11hepťan-2-yI)-l-(l,l-dimethylethyl)-I_r4—dihydro-6-fIuor-4.-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyselina,

7-(2,5-diazabicyklo|2,2,2|oktan-2-yl)-1-(1Д-dimethylethyl)-I,4-dihydrQ-6-fluor-A-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina,

7- (4-(cyklopenten-3-yl )-l-piperaziny 1 )-1-(1 _tl-dirnethyIethyL)-l ,4-dihydro-6-fluar-4.*oxa-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina,

7-(3-(aminomethyl)-l-pyrrolidinyl)-1-(1,l-dimethylethyX)-l,4-dihydro-6-fluor-4-axa-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyselina,

7-(3-((ethylamino)methyl)-l-pyrrolidiny1)-1-(1,1-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluac-^-oxo -1,8-naftyгidin-3-karboxylová kyselina,

7-(3-methy1-1-piperazinyl)-1-(1,1-dimethylethyl)-l, 4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,θ-naftycidin -

3-karboxylová kyselina,

7-(3,4-dimethyl-l-piperazinyl)-1-(1,1-dimethylethyl)-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina, methansulfonát 7-(3-fenyl-l-piperazinyl)-1-(1,1-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny ,

7-(lR,4R-2,5-diazabicyklo[2,2,2]heptan-2-yl)-l-(1,1-dimethylethyl)-l, 4-dihydro-6-fluor-4-oxo-1,8-naftyгidin-3-karboxylová kyselina , methansulfonát 7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo|3,2,l|-oktan-3-yl)-1-(1,1-dimethylethyl)-l,4 -dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, methansulfonát 7-(3,8-diazabicyklо £з ,2,1]oktan-3-yl)-1-(1,1-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6 -fluor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny,

7-(2-aminomethylmorfolin-4-yl)-1-(1,1-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina,

7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-(1,1-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridin -3-karboxylová kyselina,

7-[(S)-3-amiňo-l-pyrrolidinyl] -1-(1,1-dimethylethyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina,

7-(3-amino-4-methylpyrrolidin-l-yl)-1-( 1,1-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina,

7-(trans-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl)-1-(1,1-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo -1,8-naftyгidin-3-karboxylová kyselina ,

7-(cis-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl)-1-(1,1-dimethylethyl)-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina .

• Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno připravovat ve formě f armaceutic' ky upotřebitelných adičních solí 8 kyselinami a bázemi, v nichž aniont resp* kationt něj& významněji nepřispívají к toxicitě soli, a kteréžto soli jsou kompatibilní se standardníni a běžnými farmaceuticky upotřebitelnými nosiči a·jinými obvyklými pomocnými látkami běžně používanými při výrobě farmaceutických prostředků .‘pro orální a parenterální podání . Adiční soli s kyselinami se vyrábějí běžným způsobem spočívajícím v reakci sloučenin obecného vzorce I s minerálními kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná a kyselina sírová, a s organickými karboxylovými či sulfonovými kyselinami, jako jsou například kyselina octová, kyselina citrónová* kyselina maleinová, kyselina Jantarová, kyselina benzoová, kyselina vinná, kyselina askórbová, kyselina mathansulfonová, kyselina ethansulfonová , kyselina 2-hydroxyethansulfonová^-, kyselina p-toluensulfonová spod*

Farmaceuticky upotřebitelné soli s bázemi se vyrábějí běžnými technikami spočívající mi v reakci sloučeniny obecného vzorce I se zásaditými sloučeninami alkalických kovů (sodík, draslík), jakož i kovů alkalických zemin (vápník, baryum, zinek, mangan), výhodně se zásaditými sloučeninami alkalických kovů, jako jsou například zředěné roztoky hydroxidu sodného a uhličitanu draselného* Farmaceuticky upotřebitelné soli s bázemi lze rovněž vyrobit obvyklou reakcí s aminy, jako například s triethylaminem, dibeňzylaminem, triethano laminem, ethanolaminam, N,N'-dibenzylethylandiaminem, prokainsm apod.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravovat kombinováním sloučenin obecného vzorce I s pevnými 61 kapalnými farmaceuticky upotřebitelnými nosiči a popřípadě s farmaceuticky upotřebitelnými pomocnými látkami, a to za pomoci obvyklých technik. Mezi pevné lékové formy náležejí prášky, tablety, dispergovatelné granuláty, kapsle, kachety a čípky. Pevným nosičem může být alespoň jedna látka, která může rovněž působit jako ředidlo, aromatická přísada, látka usnadňující rozpouštění, kluzná látka, suspsndační činidlo, pojidlo, činidlo způsobující rozpad tablet a enkapsulační činidlo. Mezi inertní pevné no• siče náležejí uhličitan hořečnatý, stereát hořečnatý, mastek, cukr, laktosa, pektin, dextrin, škrob, želatina, celulózové materiály, nízkotající vosk, kakaové máslo apod* Mezi kapalné lékové formy náležejí roztoky, suspenze a emulze. Je možno připravovat například roztoky sloučenin podle vynálezu ve vodě, vodném propylenglykolu nebo vodném polyethylenglykolu, obsahující popřípadě vhodná barviva, aromatické přísady, stabilizátory a zahušto vadla.

Výhodně as farmaceutické prostředky vyrábějí za použití vhodných technik v jednotkových dávkovačích formách obsahujících vždy příslušné množství účinné složky, tj. sloučeniny obecného vzorce I podlá vynálezu.

Množství účinné látky, tj. sloučeniny obecného vzoroe I podle vynálezu, ve farmaceutických prostředcích a v jednotkových dávkovačích formách, as může měnit nebo upravovat v širokých mezích, v závislosti na konkrétní aplikaci, na účinnosti příslušné sloučeniny a na požadované koncentraci. Obecně ss obsah účinné složky pohybuje zhruba od 0,5 X do 90 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.

Při terapeutickém použití к léčbě bakteriálních infekcí tsplokrsvných živočichů se sloučeniny podle vynálezu nebo příslušné farmaceutickém prostředky, které je obsahují, aplikují v dávkách umožňujících dosažení a udržení antibakteriálně účinné koncentrace, tj. množství nebo hladiny aktivní složky v krvi léčeného živočicha. Toto antibakteriálně účinné množství aktivní složky se obecně pohybuje v rozmezí zhruba od 0,1 do 15, výhodně zhruba od 1,5 do 10 a nejvýhodněji zhruba od 3 do 7 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Je třeba mít na zřeteli, že dávkování se může měnit v závislosti na požadavcích pacienta, na závažnosti bakteriální infekce a na použité sloučenině. Dále je třeba upozornit na to, že počáteční dávka může být vyšší než je shora uvedená horní hranice, a to za účelem rychlého docílení.⁷' žádané hladiny účinné látky v krvi, nebo naopak může být počáteční dávka nižší než dávka optimální a denní dávky pak je možno v průběhu léčby progresivně zvyšovat. Všechny tyto obměny se řídí konkrétní situací.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se e výhodou aplikují parsnterálně, tj. injekčně,například intravenosními injekcemi nebo jinými parenterálními cestami. Farmaceutické prostředky к parenterální aplikaci obecně obsahují farmaceuticky upotřebitelné množ ství sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě rozpustné soli (adiční soli 9 kyselinou nebo solí s bází), rozpuštěné ve farmaceuticky upotřebitelném kapalném nosiči, jako například ve vodě pro injekce a pufru, za vzniku vhodně pufrovaného ieotonického roztoku o pH zhruba od 3,5 do 6. Mezi vhodné pufry náležejí například trinatrium-orthofosfát, hydrogenuhličitan sodný, citronan sodný, N-methylglukamin, L(+)-lysin a L(+)-arginin, abychom jmenovali jen několik málo reprezentativních pufrů. Sloučenina podle vynálezu se obecně rozpouští v nosiči v množství odpovídajícím farmaceuticky upotřebitelné injekční koncentraci pohybující es zhruba mezi 1 mg až 400 mg na 1 ml roztoku. Výsledný kapalný farmaceutický prostředek se aplikuje tak, aby se dosáhlo shora,zmíněné antibakteriálně účinné hladiny aktivní komponenty, tj. zhruba od 0,1 do 15, 8 výhodou zhruba od 1,5 do 10 a ještě výhodněji zhruba od 3 do 7 mg/kg tělesné hmotnosti/den.

Některá reprezentativní provedení způsobu podle vynálezu ilustrují následující příklady provedení, jimiž ss však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Pokud není uvedeno jinak, míní se všemi uváděnými díly a procenty díly a procenta hmotnostní.

Příklady 1 až 91 popisují způsob výroby reprezentativních sloučenin podle vynálezu.

Příklady A až H popisují přípravu až dosud neznámých výchozích aminů.

Příprava antibakteriálně účinných chinolonových a naftyridonových sloučenin

Přikladl .Methansulfonát 1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-7-piperazinyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny

Metoda 1

Suspenze 17,7 g(59,4 mmol) 1-(1,l-diinethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-7-chlor-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny a 20,49 g(238 mmol) piperazinu v 53 ml pyridinu se pod dusíkem.18 hodin zahřívá na 100 °C. Výsledná suspenze se ochladí na *5 °C, vyloučená sraženina se-odfiltruje a promyje se 5 ml pyridinu a studeným etherem. Sraženina ss vyjme 110. ml vodya 6N kyselinou chlorovodíkovou se pH upraví na hodnotu 7,2. Sraženina se odfiltruje a po promytí studenou vodou poskytne 14,16 g surového produktu. Tento surový produkt se suspenduje v 823 ml 95K vodného isopropanolu, suspenze ее zahřeje к varu pod zpětným chladičem a přidá*se к ní 3,20 ml (49,3 mmol) msthansulfonové kyseliny. Výsledná směs se nechá přes noc reagovat při teplotě místnosti, pak ee*produkt odfiltruje a vysuší se. Získá se 8,12 g sloučeniny uvedené v názvu, tající nad 270 °C.

Metoda 2

Směs 0,3 g (1,01 mmol) l-(l_>l-dimethylethyl)-6-fluor-7-ohlor-l,4-dihydro-4-oxo-3chiriolinkarboxylové kyseliny a 0,3 g (3,48 mmol) piperazinu v 1 ml pyridinu se 18 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs zahustí za sníženého tlaku a odparek se vylije do 10 ml lOXkyeeliny octové. Po odfiltrování malého množství nerozpustného materiálu ae pH roztoku upraví na hodnotu 6,5, roztok se nasytí ohloridem sodným a třikrát ae extrahuje dichlormethenem, Po odpaření se pevný zbytek čistí z vody, čímž ee získá 0,15 g l-(1, l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-7-piperazinyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, která ee čistí stejné jako u metody 1.

Za použití shora popsaného postupu se rovněž připraví následující sloučeniny.

Příklad 2.

Hydrochlorid 7- [4-(cyklopenten-3-yl)-l-piperazinyl] -1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihyd -. го-6-fluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny. ’ ·.

^: P ř í к 1 a d 3

Hydrochlorid 7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo-[3,2,1J oktan-3-yl)-1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny o teplotě tání 3.08 °C.

P ř í к 1 a d 4‘

Methansulfonát 7 - £(3-fenyl)-l-piperaziny1]-l-( 1, l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor -4-oxo-3-chinolinkerboxylové kyseliny tající nad 300 °C.

Příklad 5

7-(3-amino-3-methylpyrrolidin-l-y1)-1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-6-fluor-3-chinolinkarboxylová kyselina tající nad 260 °C.

Příklad 6

Hydrochlorid 1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny

Směs 1,4 g (4,7 mmol) l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6,7-difluor-4-oxo-3-chinolin karboxylové kyseliny a 2,08 ml (18,8 mml) N-methylpiperazinu se pod dusíkem 18 hodin zahřívá na 100 °C. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku к suchu, zbytek se rozpustí ve vodě a pH roztoku se 5N kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 6,5 až 7,0. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se dvakrát vodou a jednou ethanolem. Získá se 0,63 g su rového materiálu, který se jako hydrochlorid překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 0,54 g sloučeniny uvedené v názvu, tající nad 270 °C.

Shora uvedeným postupem se připraví rovněž následující sloučeniny.

Příklad 7

7-(2,5-diazabicyklo [2,2,2]oktan-2-yl)-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina o teplotě tání 164 °C.

I

CS 270597 82 23

Příklade

7-(1S,4S-2,5-diazabicyklo [2,2,1]hept8n-2-yl)-1-(1,l-dimethylethy1)-1,4-dihydro-6-flinr-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina o teplotě tání 243 °C a optické rotaci [<χ]θ = -188° (c = 0,25, O,1N kyselina chlorovodíková).

Příklad 9

7-(3-(aminomethyl)-l-pyrrolidinyl)-1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina o teplotě tání 231 °C. ’

P ř í к 1 a d 10

7-(3-(ethylamino)methyl-l-pyrrolidinyl)-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylová кувеИпа <

P ř í к 1 a d 11

7-(3-methyl-l-piperazinyl)-1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyselina,

Příklad 12

7-((3,5-dimethyl)-l-piperaziny1)-1-(1,l-dimethylethyl)-l, 4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina o teplotě tání 197 °C.

Příklad 13.

7-(4-(dimethylamino)-l-piperazinyl)-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo--3-chinolinkarboxylová kyselina o teplotě tání 226 °C.

i

Příkladu’.

7-(1R,4R-2,5-diazabicyklo|2,2,l|heptan-2-yl)-1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinólinkarboxylová kyselina o teplotě tání 250 °C a optické rotaci |*4^D« = >172 ⁰ (c = 0,25 X, 0,lN kyselina chlorovodíková).

P ř í к 1 a d , 15

7-(4-(1,l-dimethylethyl)-l-piperazinyl)-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyselina ,

Směs 0,45 g (1,51 mmol) 1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-7-chlor-6-fluor-4-oxo-3chinolinkarboxylové kyseliny a 0,65 g (4,56 mmol) 1-(1,l-dimethylethyl)piperazinu ve 2 ml N-methylpyrrolidonu se 5 hodin zahřívá na 100 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tla ku a zbytek se trituruje s vodou. Vyloučená sraženina poskytne po překrystalování z etano lu 0,136 g sloučeniny uvedené v názvu, tající nad 270 °C.

Příkladu

7-piperazinyl-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6,8-difluor-4-oxo-3-chinolinkarboxy]ová kyselina. ’

К roztoku 0,87 g (10 mmol) piperazinu v 15 ml acetonitrilu se za varu pod zpětným chladičem během 15 minut po částech přidá 1,10 g (3,36 mmol.) ethylesterul-(l,l-dimethylethy1 )-l, 4-dihydro-6,7,8-trifluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny. Reakční směs se 7 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a odpaří se к sucliu. Zbytek se zpracuje za použití dichlormethanu a roztoku chloridu sodného, čímž se získ-é ·Ο_Ύ89 g krystalického produktu, který se používá bez dalšího čištění.

0,805 g (2,04 mmol) ethylesteru 7-piperazinyl-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6,8-difluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny se 2 hodiny hydrólýzuje 1,05 ml 2N louhu sodného. Reakční roztok se odpaří к suchu e odparek se neutralizuje 5% kyselinou octovou na pH 7,0. Odfiltrováním pevného produktu se získá 0,585 g sloučeniny uvedené v názvu.

Shora popsaným postupem se rovněž připraví následující sloučeniny.

P ř í к 1 a d 17

7-(3-(ethyl0mino)methyl-l-pyrrolidinyl)-1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-ó,O-difluo?-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina

P Г í к 1 β d 10

7-(IR,4R-2,5-diezebioyklo|2,2,1|heptan-2-yl)-1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6,8-difluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina tající nad 260 °C.

Příklad 19

Hydrochlorid 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny

Směs 600 mg (2,13 mmol) 1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6,7-difluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny, 700 mg (3,2 mmol) 3-trifluoracetylaminopyrtolidin-hydrochloridu a 1,3 ml (8,5 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0‘]undec-7-enu ve 3 ml pyridinu se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří к suchu a odparek se vnese do vody. Hodnota pH se IN kyselinou chlorovodíkovou upraví na 7,5 a vyloučená sraženina se odfiltruje, čímž se získá 430 mg 7-(3-trifluoracetylamino-l-pyrrolidinyl)-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-řluor-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny tající za rozkladu při 200 °C.

409 mg (0,92 mmol) této sloučeniny se suspenduje ve 2 ml IN louhu sodného a suspenze se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se ochladí, zředí se vodou a hodnota pH se 10% kyselinou octovou upraví na 7,5. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a po vysušení se Jako hydrochlorid překrystalizuje z ethanolu. Získá se 180 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající nad 270 °C.

Příklad 20

7-piperaziny1-1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-кагboxylová kyselina

К roztoku 487 mg (5,65 mmol) piperazinu ve 30 ml acetonitrilu se za varu pod zpětným chladičem během 10 minut postupně přidá 6,12 mg (1,87 mmol) ethylesteru 1-(1,1-dimethylettyl)-1, 4-dihydro-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny. Reakční roztok se 30 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří к suchu. Zbytek se vyjne vodou a směs se zfiltruje, Čímž se získá 435 mg ethylesteru 7-piperazinyl-l-(l,l-dimethylethyl)-l ,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyseliny.

400 mg (1,06 mmol) tohoto esteru se suspenduje v 1 ml vody, přidá se 1,9 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a suspenze se 30 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se ochladí a hodnota pH se IN kyselinou chlorovodíkovou upraví.na 7,5. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Surový produkt poskytne po překrystalování z vody 248 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající nad 270 °C. ’

Shora uvedeným postupem se připraví rovněž následující sloučeniny.

Příklad 21

7-(3-methyl-l-piperazinyl)-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-nafty ridin-3-karboxylová kyselina.

Příklad 22

7-(lS,4S-2,5-diazabicyklo[2,2,‘l]heptan-2-yl)-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-flu or-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina o teplotě tání 250 °C a optické rotaci |ok|° -196 ⁰ (c»0,25, 0,1Ν kyselina chlorovodíková).

Příklad 23

7-(lS,4S-2,5-diazabicýklo £2,2,2] oktan-2-y1)-1-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina o teplotě tání 268 °C.

Příklad 24

7-(4-(cyklopenten-3-yl)-l-piperazinyl)-l-(l,1-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina o teplotě tání 222 °C.

P ř í к Га-d 25

7-(3-(aminomethyl)-l-pyrrolidinyl)-1-(1,l-dimethylethyl)-l, 4-dihydro-6-fluor-4-oxo -1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina o teplotě tání 254 °C.

Příklad 26 .

7-(3-((ethylamino)methyl)-l-pyrrolidinyl)-l-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina o teplotě tání 254 °C.

Příklad 27

7-(3-methyl-l-piperazinyl)-1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluqr-4-oxo-l,8-naítyridin-3-karboxylová kyselina o teplotě tání 205 °C.

Příklad 28

7-( 3,4-dimethyl-l-piperaziny1)-1-(1,l-dimethylethyl)-l ,4-dihydro-6-f l.uor-4-oxo-l, 8-naítyridin-3-karboxylová kyselina o teplotě tání 204 °C. ·’·.·.

Příklad 29

Methansulfonát 7-(3-feny1-1-piperaziny1)-1-(1,l-dlmethylethýl)-l,4-ďihydro-6-fluor. -4-oxo-l,8-naftyridin-3-kerboxylové kyseliny.

P ř í к 1 a d 30

7-(lR,4R-2,5-diazabicyklo [2,2,l]heptan-2-yl)-1-(1,l-dimethýlethyl)-l,4-dihydro-6-f1шг-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina

К suspenzi 440 mg (1,69 mmol) IR,4R-2,5-diazabicyklo[2,2,í]heptan-dihydrobromidu a 418 mg (1,28 mmol) ethylesteru 1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny v 8 ml pyridinu se přidá 0,67 g (4,4 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu. Reakční roztok se 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří к suchu a zbytek se rozmíchá se studenou vodou. Po odfiltrování vyloučené sraženiny se získá 193 mg ethylesteru 7-(lR,4R-2,5-diazebicyklo|2,2,l|heptan-2-yl)-l(1,1-dimethylethy1)-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny.

193 mg tohoto esteru se bez dalšího čištění suspenduje v 1,96 ml IN vodného hydroxidj sodného a suspenze se 30 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se ochladí, jeho pH se 6N kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 7,5, vyloučená sraženina se promyje třikrát vodou a dvakrát etherem. Získá se 170 mg sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 250 °C a optické rotaci | X |^D = *173 ⁰ (c = 0,25, 0,IN kyselina chlorovodíková).

Methansulfonát tohoto produktu taje při 304 °C a má optickou rotaci |<a |^D = +158,6 ⁰ (c = 0,25, 0,lN kyselina chlorovodíková).

P ř í к 1 a d 31

Postupem popsaným v příkladu 30 se připraví 7-(lR,4R-5-methyl-2,5-diazabicyklo|2,2,1 | heptan-2-y1)-1-(1,1-dimethýlethy1)-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina.

P ř í к 1 a d 32

Postupem podle příkladu 30 s tím rozdílem, že kondenzace se provádí 24 hodiny, se připraví methansulfonát 7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo£3,2,1J-oktan-3-yl)-l-(l,1-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny.

CS 270597 62

Příkladě .

Methansulfonát 7-(3,8-diazabicyklo[3,2,1]oktan-3-yl)-1-(1,l-dlmethylethyl)-l, 4-dihyd го-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny

Směs 653 mg (2 mmol) ethylesteru 1-(1,1-dimethylethyD-l,4-dihydro-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l ,0-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, 732 mg (3 mmol) 8-trifluoracetyl-3,8-diazabicyklo[3,2,lj-oktan-hydrochloridu a 985 mg (6,48 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu- ve 30 ml acetonitrilu se 72 hodiny zahřívá na 60 °C. Reakční roztok ee ochladí, odpaří se к suchu a zbytek ee zpracuje za použití diehlormethanu a vody. Organická vrstva s vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, který po vyčištění chromatogra fií na sloupci silikagelu poskytne 220 mg ethylesteru 7-(0-trifluorecetyl-3,θ-diazebicyklo | [3,2,1]oktan-3-yl)-1-(1,1-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,θ-naftyгidin-3-karbo xylové kyseliny o teplotě tání 205 °C. .

200 mg shora připraveného esteru se suspenduje v 1,64 ml IN vodného roztoku hydroxidj sodného a suspenze se 3 hodiny míchá. Reakční roztok se ochladí a jeho pH se 2N kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu7,4. Vyloučená sraženina se odfiltruje, rozpustí se ve 25 ml methanolu, к roztoku se přidá 27<ul methansulfonové kyseliny, reakční směs se zahřeje к varu pod zpětným chladičem, za horka se zfiltruje a ochladí эе. Odfiltrováním vyloučené sraženiny se získá 100 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající při 300 °C.

Příklad 34

Postupuje se analogicky jako v předcházejícím příkladu s tím, že se po alkalické hyd rolýze a úpravě pH na hodnotu 7,4 reakční roztok zfiltruje a odpaří se к suchu. Zbytek se pak překrystaluje ze směsi isopropanolu a ethanolu (60 : 40). Získá se 7-(2-aminomethylmorfolin-4-yl)-1-(1,1-dimethyIethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina. ,

P ř í к 1 a d .35

- Analogickým postupem jako v příkladu 33 se připraví 7-(3-amino-3-methylpyrrolidin-l-y1)-1-(1,l-dimethylethyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyrldln-3-karboxylová kyselina tající nad 260 °C.

P ř í к 1 a d 36 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-(1,l-dimethýlethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-d<árboxylová kyselina

К suspenzi 327 mg (1 mmol) ethylesteru 1-(1, l-dimethylethyl) -1,4-dihydro-6-fluor-7-chlor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny ve 33 ml acetonitrilu se postupně přidá 615 mg (3 mmol) 3-.trifluoracetylaminopyrrolidin-hydroohlorldu a 415 mg (3mmol) bezvodóho uhličitanu draselného, výsledné suspenze so přes noc míchá a pak so odpaří к suchu. Zbytek se vyjme 7 ml vody, směs se zfiltruje, pevný produkt se promyje třikrát vždy 5 ml vody a překrystaluje se z ethanolu. Získá áe 400 mg ethylesteru 7-(3-trifluoraoetylamino-1·( 1-pyrroli diny1)-1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-řluor-4-oxo-l,8-nsftyrldin-3 -karboxylové kyseliny ,o teplotě tání 240 ^C.

370 mg (0,78 mmol) tohoto esteru se suspenduje ve 3,1 ml IN vodného roztoku hydroxidj sodného a suspenze se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se ochladí a jeho pH se IN kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 7,8. Vyloučená sraženina es odfiltruje a promyje ee vodou. Získá se 250 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající za rozkladu při 260 °C.

P ř í к 1 a d 37 ·.

7-(3-fluormethylpiperazin-4-y1)-1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina/

Sloučenina uvedená v názvu ee připraví analogickým postupem jako v příkladu‘33 a tím, že se reakce provádí 1 hodinu.,

P ř í к 1 a d 38

7-(3-eminomethylpiperazin-4-yl)-1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l, 8• -noftyridin-J-karboxylové kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 32, Příkladě..

- (3 - fluormethyipiperazin-4-yl)-1-(1,l-dimethylethyl)-l, 4-dihydro-6-fluor-4-oxo-3chinolinkarboxylová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 19, •Příklad 40

7-(1,4-diazabicyklo|3,2,1|okt-4-y1)-1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina _ Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 36. Výchozí kondenzovaný aminoderivát se připraví postupem, který popsali P.A.Sturm, M.Cory D.W.Henry, J.W. McCall a J.B. Ziegler v J. Med. Chem. 1977, 20, 1333.

Příklad 41

7-(3,8-diazabyciklo[3,2,lJokt-8-yl)-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina

a) Postupem popsaným v příkladu 33 se kondenzací 3-benzyl-3,θ-diazabicyklo|3,2,1|oktan-dihydrochloridu s příslušným 1-(1,l-dimethylethyl)naftyridinem v přítomnosti 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v acetonitrilu získá ethylester 7-(3-benzyl-3,θ-diazabicyklo| [3,2,1]okt-8-yl)-1-(1,l-dimethylethyD-l, 4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l, 8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny.

b) Shora připravený benzylovaný derivát se hydrogenuje v methanolu v přítomnosti 10% paladia na uhlí. Získá se ethylester 7-(3,8-diazabicyklo£3,2,l] okt-8-yl)-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karbcxylové kyseliny, který hydrolýzou prováděnou postupem popsaným v příkladu 33 poskytne sloučeninu uvedenou v názvu.

CS 270597 62

Příklad 42

7-(3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-(1, l-dimethylethyl)-l,4-dlhydro-6-tluor-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina (směs cis- a trans-isomerů)

Sloučenina uvedená v názvu, tající při 270 °C, se připraví postupem popsaným v příkladu 36.

Příklad 43

Hydrochlorid 7-(4-aminomethy1-3-hydroxy-l-pyrrolidiny1)-1-(1,l-dlmethylethyl)-l,4-di hydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 33.

Příklad 44

7-(4-aminomethyl-3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-1-(1,l-dlmethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor -4-oxo-chinolin-3-karboxylová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 19. .

V následující tabulce 1 Jsou shrnuty chinolin- a naftyridinkarboxylové kyseliny připravené výše v příkladech 1 až 44, a další sloučeniny (příklady 45 až 87), které lze připravit způsobem podle vynálezu, především postupem podle příkladu 30 za použití vždy příslušné aminové reakční složky. Shora popsanými postupy byly rovněž připraveny chinolinové analogy sloučeniny z příkladu 1, nesoucí v poloze 1 chinolinového cyklického systému 1,1-dimethylpropylový, 1-methylcyklopropylový, 1-methylcyklobutylový a isopropenylový substi tuent.

R¹ příklad ř¹**

č. ·

Y

1 2	C(CH3)3 . · II '	. CH • и	1-piperazinyl 4-(dyklopenten-3-yl)-1-piperazinyl
3	II	II	8-methyl-3,8-diazabicyklo C?, 2,1J oktai-3-yl
4	II	II	3-fenyl-1-piperazinyl
5	II	. II	3-amino.-3-methylpyrrolidin-l-yl
6	II	II	4-methyl-l-piperazlnyl
7.	II .	II	2,5-diazabicyklo[2,2,2]-oktsn-2-yl

CS 270597 02

příklad č.	R1	Y	z
8	C(CHj)j	CH	lS,4S-2,5-diazabicyklo- [2,2,1Jheptan -
9	11	II	-2-yl 3-aminomethyl-l-pyrrolidinyl ·
10	11	II	3-(ethýlamino)methyl-l-pyrrolidinyl
11	II	II	3-methýl-l-piperazinyl
12	II	II	3, 5-dimethyl-1-piperazinyl.
13	II	II	4-dimethylamino-l-piparazinyl
14	II	II	IR , 4R-2,5-diazabicyklo[2 , 2*, ljheptan-
15	II	II	-2-yl 4-(1,1-dimethylethyl)-1-piperazinyl
16	II	CF	l-piperazinyl .
17	11	II	3-(ethylamino)methyl-l-pyrrolidinyl
18	II	II	IR,4R-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan-
19	II	CH	-2-yl 3-amino-l-pyrrolidinyl
20	II	N	1-piperazinyl
21	II	II	3-methyl-l-piperazinýl
22	II	II	1S,4S-2,5-diazabicyklo- [2,2,1] heptan-
23	II	1)	-2-yl 2,5-diazabicyklo[2,2,2]-oktan-2-yl
24	II	II	4-(cyklopenten-3-yl)-1-piperazinyl
25	II	II	3-aminomethyl-l-pyrrolidinyl
26	tf	11	3-(ethylamino)methyl-l-pyrrolidinyl
27	II	II	3-methyl-l-piperazinyl
20	II	II	3,4-dimethyl-1-piperazinyl
29	II	N	3-fenyl-1-piperazinyl
30	II	II	IR,4R-2,5-diazabicyklo- [2,2,1]heptan -
31	II	II	-2-yl IR,4R-5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,
32	11	II	lJheptan-2-yl 8-methyl-3,8-diazabicyklo-[3,2,1] ok-
33	II	II	tan-3-yl 3,8-diazabicyklo[3,2,1] -oktan-3-yl
34	II	II	2-aminomethylmorfolin-4-yl
35	II	II	3-amino-3-methylpyrrolidin-l-yl
36	II	II	3-amino-l-pyrrolidinyl
37	II	II	3-fluormethylpiperazin-4-yl
38	II	II	3-aminomethylpiperazin-4-yi
39	II	CH	3-fluormethylpiperazin-4-yl
40	II	N	1,4-diazabicyklo [3,2,1]-okt-4-yl
41	II	II	3,8-diazabicyklo[3,2,1]-okt-8-yl
42	II	II	3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl (sm&
43	11	II	cis- a trans-isomerů) 4-aminomethyl-3-hydroxy-l-pyrrolidiryl
44	II	CH	4-aminomethyl-3-hydroxy-l-pyrrolidiryl
45	II	N	(R)-3-amino-l-pyrrolidinyl
46	II	11	(S)-3-amino-l-pyrrolidinyl
47	II	II	cis-3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl
48	II	II	trans-3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl

příklad

С.

R¹

49	C(CH3)3	N
50	II	II
51	* II	II
52	II	II
53	II	II
54	II	u
55	II	II
56	II	11
57	II	11
5Θ	II	II
59	II	11
60	II	11
61	II	II
62	II	II
63	II	II
64	II	II
65	II	II
66	II	II
67	II	II
66	II	II
69	II	II
70	n .	II
71	II ’	II
72	11	II
73	II	II
74	11	II
75	II	II
76	11	II
77	11	II
73	11	II
79	11 ’	II
80	. II	II
81	- ’ · H 11 ;	. II
02	II	II
83	· C(.CHj)2CH2F	II
84	11	II
85	11 *	II
66	-Č(CH3)CH2Íh2	II
87	-Č(CH3)CH2CH2ÓH2	II

3-aminomethyl-4-fluor-1-pyrrolidinyl(směs clsa trans-lsomerů) .

3-aminomethy1-4-fluor-l-pyrrolidinyl (cis) 3-aminomethy1-4-fluor-l-pyrrolidinyl (trais) 3-amino-4-fluor-l-pyrrolidinyl (cis a trans) 3-amino-4-fluor-1-pyrrolidinyl (cis) 3-amino-4-fluor-l-pyrrolidinyl (trans)

3-methylamino-l-pyrrolidinyl

3-ethylamino-1-pyrrolidinyl 3-dimethylamino-l-pyrrolidinyl 3-(R)-(4-methylpiperazin-l-yl)-l-pyrrolidinyl

3-(R)-N', N '-dimethylhydrazí поруrrolidin-1-yl

3-(iminomethyl)amino-1-pyrrolidinyl 3-imino-1-pyrrolidinyl 3-(aminoiminomethyl)aminopyrrolidinyl 2-methyl-4-amino-l-pyrrolidinyl (cis a trans)

2-methyl-4-amino-l-pyrrolidinyl (cis)

2- methyl-4-amino-1-pyrrolidinyl (trans) '

3- hydroxyamino-l-pyrrolidinyl 3-hydroxyimino-l-pyrrolidinyl

3-(N-kyan)amino-l-pyrrolidinyl 2,6-diazabicyklo [3,2,0]-heptan-6-ýl

2- methyl-2,6-diazabicyklof3,2,0]heptan-6-yl

3- (R)-amino-4-(R)-ethyl-l-pyrrolidinyl 3-(R)-amino-4-(S)-ethyl-1-pyrrolidinyl 3-(S)-amino-4-(R)-ethyl-l-pyrrolidinyl 3-(S)-amino-4-(S)-ethyl-1-pyrrolidinyl 2-(R)-methyl-3-(R)-amino-l-pyrrolidinyl 2-(R)-methy1-3-(S)-amino-1-pyrrolidinyl 2-(S)-methyl-3-(R)-amino-l-pyrrolidinyl

2- (S)-methy1-3-(S)-amino-l-pyrrolidinyl

3- (R)-amino-4-(R)-fenyl-l-pyrrolidinyl 3-(R)-amino-4-(S)-fenyl-l-pyrrolidinyl 3-(S)-amino-4-(R)-fenyl-l-pyrrolidinyl 3-(S)-amino-4-(R)-fenyl-l-pyrrolidinyl 3-(S)-amino-l-pyrrolidinyl trans-3-aminomethy1-4-fluor-l-pyrrolidinyl trans-3-amino-4-methy1-1-pyrrolidinyl 1-piperazinyl

1-piperazinyl

Příklad GG

CS 270597 82

Příklad 88

Příprava R- а S-3-aminopyrrolidinu a jeho použití к výrobě produktů z příkladu 45 a '46 (S)-3-(4-methylsulfonyloxy)-l-fenylmathylpyrrolidin

К roztoku 16,4 9 (92,5 mmol) (S)-3-hydroxy-l-fonylmathylpyrrolidinu (připraven podle postupu, který popsali Y. Kojima a T. Takenaka v J, Med. Chem. 1986, 29., 25Ď4) ve 164 ml pyridinu, ochlazenému na + 5 °C, ae přidá 19,35 g (101,7 mmol) 4-tolueneulfonyl9fi],_iQridu, Reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě +10 °C, pak se rozpouštědlo odpaří-.a-zbytek se vyčistí chromatografií za použití směsi dichlormethanu a acetonu (95 : 5) jako eluční- * ho činidla. Získá se 18,80 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplptě tání 68 °C a optické rotaci I I 20 ^s “30 ⁰ (c = 5, methanol).

(R)-3-(4-methylsulfonyloxy)-l-fenylmethylpyrrolidin

Tento produkt o teplotě tání 62 °C a optické rotaci ^s +31,2 ⁰ (c = 5, methanol) se připraví jako ve shora uvedeném příkladu (za použtití d-jablečné kyseliny jako výchozí látky). Alternativně je možno připravit (R)-isomer z (S)-isomeru tak, že se (S)-3-(4-methylsulfonyloxy)-l-fenylmethylpyrrolidin převede působením tetraethylamonium-acetátu v ethylacetátu na (R)-3-acetyloxy-l-fenyl-methylpyrrolidin · (| Λ | ^D = *21,9 ⁰ , c = = 5, methanol), který se nejprve hydrolýzuje vodným hydroxidem sodným²8 pak se novou tosy lácí při teplotě +5 °C v pyridinu převede na sloučeninu uvedenou v názvu.

(R) -3-azido-l-fenylmethylpyrrolidin

К roztoku 17,1 g (51,6 mmol) (S)-3-(4-methylsulfonyloxy)-l-fenylmethylpyrrolidinu ve 200 ml bezvodého dimethylformamidu, předehřátému na 60 °C, se přidá 33,5 g (516 mmol) natriumazidu. Směs se 7 hodin míchá při teplotě 60 °C, pak se nerozpustný materiál odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se dvakrát promyje vodou a po vysušení síranem hořečnatým ee z něj získá 7,95 g (76,5 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

C J θθ ^{= 7}>²° ^{s 5}» methanol)}

IČ: 2100 cm¹.

(S) -3-azido-l-fenylmethylpyrrolidin (S)-isomer se připraví v podstatě stejným způsobem ja,ko (R)-isomer, za použití odpovídajícího (R)-tosylpyrrolidinu jako výchozího materiálu.

[^ΙθΟ ^s *6,9 ⁰ (c » 5, methanol).

(R) - 3- aminopyrrolidin-dihydrochlorid

К roztoku 7,05 g (34,8 mmol) (R)-3-azido-l-fenylmethylpyrrolidinu a 34,8 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové ve 245 ml ethanolu se přidá 3,5 g 10% paladia na uhlí a směs se 30 minut hydrogenuje, načež se přidá dalších 3,5 g katalyzátoru a směs se znovu hydrogenu je 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvičku křemeliny, к filtrátu se přidá 34,8 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se třikrát vyjme 70 ml ethanolu a rozpouštědlo se vždy odpaří. Po krystalizaci dihydrochloridu z minimálního množství ethanolu se získá 4,45 g (80,5 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Γ4]θο * ’¹>² ° (с « 5, Ο,ΙΝ kyselina chlorovodíková).

(S)-3-aminopyrrolidin-dihydrochlorid

Tato sloučenina se připraví přesně stejným postupem jako v předcházejícím příkladu, za použití (S)-3-azido-l-fenylmethylpyrrolidinu.

⁸ +¹ ° (c « 5> Ο,ΙΝ kyselina chlorovodíková).

Ethylester 7-£(R)-3-amino-l-pyrrolidinyl]-1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihy.dro-6-fluor-4-oxo 1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny

К suspenzi 0,48 g (3,02 mmol) (R)-3-amino-l-pyrrolldin-dihydrochloridu a 0,76 g (2,30 mmol) ethylesteru l-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny v 15 ml acetonitrilu ee přidá 1,40 g (9,26 mmol) 1,8-diažabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, výsledný roztok se 1 hodinu zahřívá na 65 °C, reakční eměs se ochladí v ledu, vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se 0,77 g (89,5 X) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 257 °C a optické rotaci L«*-J 20 ^s ° (c = 2, směs stejných dílů 0,lN kyseliny chlorovodíkové a methanolu).

Ethylester 7- £(S)-3-amino-l-pyrrolidinyl]-1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo -1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny (S)-Í8omer tající při 257 °C se připraví postupem popsaným výše pro (R)-isomer. Produkt má optickou rotaci [^3^0 “ θ»¹ °*

Methansulfonát 7-[(R)-3-aminopyrrolidinyl]-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-1,8-naftyгidin-3-karboxylové kyseliny

Suspenze 6,60 g (17,5 mmol) ethylesteru 7-£(R)-3-amino-l-pyrrolidinyl]-l-(l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-flu.or-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny v 70 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného se 20 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se ochladí a jeho pH se 12N kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 6,5. .Vyloučená sraženina se odfiltruje s vysuší se, čímž se získá 5,95 g příslušné aminokyseliny o teplotě tání 256 °C a optické rotaci [ot]^{8 0} (c » 1, Ο,ΙΝ kyselina chlorovodíková) .

Shora připravená aminokyselina se suspenduje v 60 ml methanolu, suspenze se zahřeje к varu pod zpětným chladičem а к horké suspenzi se přidá nejprve 1,28 ml (19,8 mmol) methinsulfonové kyseliny а рек 100 ml methanolu, eby se udržel var pod zpětným chladičem. Reakční roztok se zahustí na objem 100 ml a koncentrát se na 30 minut umístí do chladničky. Po odfiltfóvání vyloučené sraženiny se získá (po vysušení) 5,9 g (75,9 %) sloučeniny uvedené v názvu*, o teplotě tání 255 °C a optické rotaci t^gO ⁰ (c = 1, 0»lN kyselina chlorovodíková).

Methansulfonát 7-|(S)-3-amino-l.-pyrrolidinyl|-1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-fluor-4 -oxo-1,8naftyridin-3-karboxylové kyeeliny

Sloučenina uvedená v názvu, tající při 253 až 254 °C, se připraví postupem popsaným výáe. Produkt má optickou rotaci [*]°₀ = +21,4 ⁰ (_c « 1, ο,ΙΝ kyselina chlorovodíková) .

CS 27U597 ^&2

Příklad 89

Příprava dihydrotiramidu (IR,4R)-2,5-diazahic.yklo[2,2_Fllheptan-(iihyd.r.obrontiďu

Alla 447ydraxy-D-proIin-hydrochlorid (1) ”

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem, který popsali 0. L. Baker, S. J. Fiitschel, J. R. Stille a J. K. Stříle v J. Org... Chem. (1981) „ sv. 46, s-tr. 2954 - 2960. Produkt má optickou- rotaci E^l^O ~ *^>81 ⁰ Cc = 2, vada).

Allo-4-hydroxy-0-pralin-ethyle5ter-hydrachlarid (2) -- —·

Oo suspenze 240 g (1,432 mol Z. hydrochloridu allo-4-hydroxy-D-prolinu v 1,2 litru absolutního ettrarrolu se uvádí suchý chlorovodík až do zhomogenizování. Výsledný roztok se 5 hodin zahřívá к uaru.pacL zpětným chladičem, pak se nechá přes noc stát^při teplotě místnosti, načet.se ochladí v ledu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a po promytí acetonem se vysuší za sníženého tlaku. Získá se 212,1 g (75 X) sloučeniny (2),’ o teplotě tání 148 °C.

= -20,37 ⁰ (C = 2, voda).

Ethylester allo-l-(4-toluensulfonyl)-4-(toluensulfony1oxy)-D-prolinu

К studenému roztoku 74 g (0,377 mol) hydrochloridu ethylesteru alIo-4-hydroxy-D-prolinu (2) a 38,1 g (0,377 mol) triethylaminu v 740 ml pyridinu se při teplotě -5 °C po částech přidá 158,2 g (0,83 mol) 4-toluensulfonylchloridu, výsledný studený roztok se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C a pak se přes noc uchovává v chladničce. Reakční směs se 5 h odin míchá při teplotě místnosti, vylije se do 550 ml vody, vyloučená sraženina se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 131 g (74,2 X) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 125 °C a optické rotaci « +26,48 ⁰ (c = 2, chloroform).

Ethylester 4-(acetyloxy)-l-(4-toluensulfonyl)-D-prolinu (4)

Oo 350 ml toluenu se pod dusíkem vnese 20 g (0,150 mol) bezvodého tetramethylamonium acetátu a 54,8 g (0,117 mol) ethylesteru allo-l-(4-toluensulfonyl)-4-(4-toluensulfonyloxy)-D-prolinu (3). Směs se přes noc zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, organická vrstva se promyje dvakrát vždy 100 ml vody, vysuší ss síranem hořečnatým a po fll traci se odpaří к suchu. Zbytek o hmotnosti 40 g se vyjme 80 ml isopropanolu u smúu uu 30 minut míchá při teplotě 0 °C. Vyloučený krystalický produkt se shromáždí a vysuší se za sníženého tlaku, Čímž se získá 30,3 g (74 X) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 81 °C a optické rotaci = +82,64 ⁰ (c = 2, chloroform).

Ethylester 4-hydroxy-l-(4-toluensulfonyl)-D-prolinu (5)

К suspenzi 1665 g sloučeniny (4) ve 2 litrech methanolu se přidá 8 litrů destilované vody a hodnota pH se za použití uhličitanu sodného (cca 45 g) nastaví na 11 až 11,5. Po 4 hodinách se hodnota pH upraví pomocí kyseliny octové (cca 22,5 ml) na 7, směs se nechá přes noc stát, pak se její pH pomocí další kyseliny octové (2,5 ml) znovu upraví na hodno tu 7 a roztok se na rotační odparce zahustí na poloviční objem. Ke koncentrátu se přidá 20 litrů vody a směs se extrahuje nejprve 15 litry a pak 3 litry dichlormethanu. Spojené extrakty se promyjí 5 litry vody, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1444,4 g (98X) olejovitého produktu o optické rotaci ^D = = +100,35 ⁰ (c = 1,8, ethanol).

K.F. - 0,78 X.

4-hydroxy-l-(4-toluensulfonyl)-D-prolinol (6)

Do ledově chladného roztoku 286,4 g (0,914 mol) ethylesteru 4-hydroxy-l-(4-toluensul fony1)-D-prolinu (5) ve 2,8 litru tetrahydrofuranu se v jediné dávce přidá 20 g (0,918 mol) 1 ithiumborohydridu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C, pak se nechá přes noc stát při teplotě 25 °C, načež se ochladí na 0 °C a její pH se 6N kyselinou chlorovodíkovou (180ml) nastaví na hodnotu 3. Reakční směs se na rotační odparce zahustí na objem 500 ml а к odpadku se přidá 1,5 litru vody. Vyloučená bílá sraženina se odfiltruje, promyje se 500 ml studené vody a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 223,8 g (90 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 127 °C a optické rotaci [XJ^D = 36,66 ⁰ (c = 1,0, aceton).

K.F. - 6,55 %.

(2R,4S)-l-(4-toluensulfony1)-2-(4-toluensulfony1-oxymethy1)-4-(4-toluensulfonyloxy)pyrrolidin (7)

К ledově chladnému roztoku 219,2 g (0,808 mol) 2R,4S-1-(4-toluensulfonyl)-2-hydroxymethyl-4-hydroxypyrrolidinu (6) v 1 litru pyridinu se v jediné dávce přidá 539,2 g (2,828 mol) 4-toluensulfonyl-chloridu, přičemž teplota vystoupí na 50 °C. Směs se ochladí na 10 °C, na této teplotě se udržuje 2 hodiny a pak se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Výsledná směs se vylije do 5 litrů 2,4N kyseliny chlorovodíkové, směs se ochladí, vyloučená sraženina se shromáždí, promyje se studenou vodou, vysuší se za sníženého tlaku, pak ge vyjme 1 litrem ethanolu, po odfiltrování se promyje studeným ethanolem a vysuší se za sní ženého tlaku. Získá se 406 g (86 X) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 134 °C a optické rotaci = +57,13 ⁰ (c = 1,9, aceton).

(IR,4R)-2-(toluensulfonyl)-5-fenylmethyl-2,5-diazabicyklo [2,2,l]heptan (8)

Směs 2697 g (4,653 mol) (2R,4S)-l-(4-toluensulfonyl)-2-(4-toluensulfonyloxymethyl)-4-(4-toluensulfonyloxy)pyrrolidinu a 1640 g (15,304 mol) benzylaminu v 15 litrech toluenu se zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po 6 hodinách se přidá 100 g benzylaminu a v zahřívání к varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě 3 hodiny. Reakční směs se ochladí, zfiltruje se a zbytek se promyje 5 litry toluenu. Spojené organické vrstvy se odpaří к suchu a pevný zbytek se vyjme 2 litry isopropanolu. Po ochlazení se produkt odfiltruje, promyje se studeným isopropanolem a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 1434 g (90 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 124 °C a optické rotaci [Xjθ = -15,72 ⁰ (c = = 1,6, aceton). .

(lR,4R)-5-fenylmethyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan-dihydrobromid (90

К 2‘,'ff5*litru 33 % bromovodíkové kyseliny v kyselině octové a 14 litrům octové se za horka (70 °C) přidá 1428 g (4,17 mol) (lR,4R)-2-(4-toluensulfonyl)-5-fenylmethyl-2,5-diazabicyklo-[2,2,l]heptanu (8). Po dvanáctihodinovém míchání se výsledná suspenze ochladí na 18 až 20 °C, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se diisopropyletherem a vysuší se při teplotě 40 °C za sníženého tlaku. Získá se 1294 g (89 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 276 °C a optické rotaci = -0,38 ⁰ (c = 1, voda).

(lR,4R)-2,5-diazabicyklo [2,2,1]heptan-dihydrobromid (10)

Suspenze 76 g (0,217 mol) (IR,4R)-5-fenylmethyl-2,5-diazabicyklo [2,2,1]heptan-dihydrobromidu (9) a 37 g 10% paladia na uhlí v 1,2 litru vody se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě 40 °C. Reakce je ukončena za 8 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát >6

CS 270597 02 se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethanolem a vyloučená sraženina se odflltru je. Získá se 51,4 g (91 X) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 205 °C a optické rutucl IekI^D -19,03 ⁰ (a · 1,2, O,1N kyselino chlorovodíková). '

Sůl 3(R)-N*, N'-dimethylhydrazino-l-fenylmethylpyrrolidinu s 4-methylfenylsulfonovou kyselinou ' . .

К roztoku 3,96 g (12 mmol) 3(S)-(4-methylfenylsulfonyloxy)-l-fenylmethylpyrrolidinu ve 40 ml bezvodého methanolu se přidá 2,15 g (36 mmol) N,N-dimethylhydrazinu, reakční roztok se 9 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpářr.“’Zbytek se vyjme dichlormethanem a roztokem, chloridu sodného. Z organické vrstvy se po Vysušení síranem hořečnatým získá 2,4 g surového produktu, který po překrystalování z ethylacetátu poskytne 1,61 g (výtěžek 36 X) sloučeniny uvedené v názvu. .

. 3(R)-N',N'-dimethylhydrazinopyrrolidin-dihydrochlorid

Suspenze 0,02 g (2,1 mmol) soli 3(R)-N' ,N '-dimethylhydrazino-l-fenylmethylpyrrolidiru s kyselinou 4-methylfenylsulřonovou a 700 mg 10 X paladia na uhlí ve 20 ml ethanolu se 1 hodinu hydrogenolýzuje za atmosférického tlaku. Katalyzátor se odflltrujs, z filtrátu se odpaří rozpouštědlo, zbytek se vyjme 4 ml isopropanolu а к roztoku se přidá 750 ml 5N kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Po odfiltrování vyloučené sraženiny se získá 440 mg (výtěžek 97 X) sloučeniny uvedené v názvu.

Dihydrochlorid 7-[3(R)-N' ,N '-dimethylhydrazinopyrrolidin-l-yl]-l-(l,l-dimethylethyl)-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití postupu popsaného v příkladu 30. Vý těžek produktu tajícího nad 270 °C činí 76,7 X. Produkt má optickou rotaci [©ς]_2Q ^s -14,97° (с ^s 0,2, voda).

3(R)-(4-methylpiperazinyl)-l-fenylmethylpyrrolidin-dihydrochlorid

К roztoku 3,31 g (10 mmol) 3(S)-4-methylfenylsulfonyloxy-l-fenylmethylpyrrolidinu ve 13 ml bezvodého methanolu se přidá 2,0 g (20 mmol) N-methylpiperazinu a výsledný roztok se přes noc zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vyjme 20 ml bezvodého etheru, nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 1,68 g olejovitého materiálu, který se v isopropanolu působením ethanolického chlorovodíku převede na dihydrochlorid. Získá se 1,25 g*(výtěžek 38 X) sloučeniny uvedené v názvu, která taje za rozkladu při 279 až 200 °C a má optickou rotaci £·<]₂θ = 1,76° (c = 5, methanol).

3(R)-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrrolidin-dihydrochlorid

Suspenze 1,55 g (0,46 mmol) 3(R)-(4-methylpiperazin-l-yl)-l-fenylmethylpyrrolidln-dlhydrochloridu a 0,48 g 10X paladia na uhlí ve 20 ml vody se hydrogenolýzuje za atmosférického tlaku. Reakce je ukončena zhruba za 4 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje, z filtrátu se odpaří rozpouštědlo a zbytek ee trituruje s ethanolem. Získá se 0,85 g (výtěžek 75 X) sloučeniny uvedené v názvu.

С8 270597182

Monohydrát hydrochloridu 7-[3(R)-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrrolldinyl]-l-(l_>l-dlmethyletryl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu 30. Výtěžek produktu o teplotě tání 259 až 260 °C a optioké rotaci [·4]θο ⁰ Cc 0,2 X, voda),

P ř í к 1 a d 90

Syntéza 7-piperaz lny1-6-fluor-1,4-dihydro-l-(l-methyletheny1)-4-oxo-1,8-naftyridinkarboxylové kyseliny

Ethylester 3-(2,6-dichlor-3-fluor-5-pyridinyl-3-oxo-2-(((2-fenylthio-l-methylsthyDamino) )methylen)propanové kyseliny

К suspenzi 4 g (12 mmol) ethylesteru 3-(2,6-dichlor-3-fluor-5-pyridinyl)-3-oxo-2-ethaxymathylenpropanové kyseliny v 10 ml ethanolu se pod dusíkem při teplotě -8 °C přidá 2,09 g (12,5 mmol) 2-amino-l-benzsnthiopropanu.

Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vysrážený produkt odfiltruje a po promytí ethanolem se vysuší ve vakuu, Získá se 3,93 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 69 až 70 °C.‘

Ethylester 7-fluor-6-chlor-l,4-dihydro-l-(2-fenylthió-l-methylethyl)-4-oxo-1,8-naftyridin -3-karboxylové kyseliny

К roztoku 3,92 g (8,55 mmol) ethylesteru 3-(2,6-dichlor-3-fluor-5-pyridyl)-3-oxo-2-(((2-fenylthio-l-methylet.hyl)amino)methylen) propanové kyseliny se za udržování teploty vnějším chlazením pod 40 °C postupně přidá 0,4 g (10 mmol) 60% natriumhydridu. Reakční směs so 25 minut.míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu.

Odparek se vyjme směsí 50 ml dlchlormethanu a 10 g ledu. Po dekantaci se vodná vrstva extrahuje třikrát vždy 10 ml dlchlormethanu, spojené organické fáze se promyjí 10 ml vody a vysuší ss síranem hořečnatým. Z této organické vrstvy se získá 3,5 g produktu, který po trituraci s 50 ml diisopropyloxidu poskytne 2,75 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 70 ^qC.

Ethylsstef‘7Ή luor-6-chlor-l,4-dihydro-l-(2fsnylsulflny1-1-methylethyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karHoxylové kyseliny

К roztoku 2,88 g (5,25 mmol) ethylesteru 7-fluor-6-chlor-l,4-dihydro-l-(2-fenylthio-l-methylsthyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny se při teplotě 5 °p postupně přidá 1,03 g (6 mmol) m-chlorpeřbenzoové kyseliny*

Po třicstiminutovém míchání při teplotě místnosti se přidá 25 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze ss extrahuje dvakrát vždy 10 ml dlchlormethanu. Spojené organické fáze se ,promyjí vodou a .vysuší se síranem hořečnatým.

Po odpaření rozpouštědla se zbytek o. hmotnosti 2,26 g podrobí chromatografii na šili kagelu za použití sthylacstátu jako slučního činidla. Získá ss 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu, (i Inplulň tání 170 nž .472 °C.

CS 270597 02

Ethylester 7-piperazinyl-6-fluor-1,4-dihydro-l-(2-fenylsulfinyl-l-methylethyl)-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny

К suspenzi 2,47 g (5,65 mmol) ethylesteru 7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-l-(2-fenylsulfinyl-l-methylethyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny v 70 ml acetonitrilu se přidá 1,95 g (22,6 mmol) piperaziňu a výsledná směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti.

Po odpaření к suchu se odparek vyjme vodou a extrahuje se třikrát vždy 40 ml dichlor methanu. Tyto organické extrakty se spojí, promyjí se 15 ml vody, organická fáftf^e vysuší síranem hořečnatým a dichlormethan se odpaří. Získá se 2,66 g produktu, který “pó trituraci s 50 ml ethyletheru poskytne 2,46 g sloučeniny uvedené v názvu, jejíž čistota byla ověřena chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi methanolu ,a dichlormethanu (2Ů : 00) jako elučního činidla.

7-piperazinyl-6-fluor-1,4-dihydro-1-(1-methylethenyl)-4-oxo-1,8-naftyridinkarboxylová kyselina

Směs 0,63 g hydrochloridu ethylesteru 7-piperazinyl-6-fluor-l,4-dihydro-l-(l-methylethenyl)-4-oxo-l,8-naftyridinkarboxylová kyseliny (1,58 mmol) a..4 ml 2N hydroxidu sodného se 1 hodinu a 40 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem.

Po ochlazení se hodnota pH 2N kyselinou chlorovodíkovou upraví na 7,3, vysrážený pevný materiál se odfiltruje a po promytí vodou se vyjme 10 ml vroucího methanolu. Po ochlazení se vyloučený produkt opět odfiltruje a po překrystalování z 15 ml směsi dimethylformamidu a vody (10 : 5) poskytne 0,18 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 234 °C.

P ř í к 1 a d 91

Syntéza 7-piperazinyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l-(2'-methylethenyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny

Ethylester 3-(2,4-dichlor-5-fluorfenyl)-3-oxo-2-(((2-dimethylamino-l-methylethyl)amino)me thylen)-propanové kyseliny

К roztoku 3,35 g (10 mmol) ethylesteru 3-(2,4-dichlor-5-fluorfenyl)-3-oxo-2-(ethoxymethylen) propanové kyseliny v 10 ml ethanolu se při teplotě -8 °C přidá během 10 minut roztok 1,29 ml (10 mmol) l-methyl-l-(dimethylamino)ethylaminu v 5 ml ethanolu.

Reakční směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, naičež se odpaří к suchu. Získá se 3,98 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

Ethylester 7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-l-(2-(dimethylamino)-l-methylethyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny

К roztoku 10 mmol ethylesteru 3-(2,4-dichlor-5-fluorfenyl)-3-oxo-2-(((2-(dimethylami no)-l-methylethyl)aminc)methylen)propanové kyseliny ve 40 ml dioxanu se v jediné dávce přidá 0,5 g (12 mmol) 60X natriumhydridu.

Raakční směs se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří к suchu a zbytek se vyjme diethyletherem a vodou. Z .organické vrstvy se získá 3,3 g surového proCS 270597 B2 duktu, který se rozpustí ve 29 ml acetonu а к roztoku se přidá nadbytek 5N ethanolické kyr*' rmliny chlorovodíková. Vzniklý hydrochlorid se odfiltruje a promyje se acetonem.

1,77 g tohoto hydrochloridu se rozpuetí ve 35 ml vody a roztok se hydroxidem sodným zalkalizuje na pH vyšší než 11. Po nasycení chloridem sodným se provede extrakce diethyletherem a z extraktu se odpaří rozpouštědlo. Získá se 1,22 g sloučeniny uvedená v názvu, ve formě amorfní pevné látky.

7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-l-(2-(dimethylamino)-l-methylethyl)-4-oxo-3-'chinolinkarboxylová kyselina .

Suspenze 1,8 mmol ethylesteru 7-chlor-6-fluor-1·,4-dihydro-l-(2-(dimethylamino)-l-methylethyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve 2,5 ml 1M hydroxidu sodného se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem.

Po ochlazení se směs promyje dvakrát vždy 2 ml ethylacetátu a hodnota pH se kyselinou chlorovodíkovou upraví na 6 až 6,5. Vyerážený materiál ae odfiltruje a promyje se postupně 2 ml vody, 2 ml ethylacetátu a dvakrát vždy 5 ml petroletheru. Získá se 0,31 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 238 °C.

N,N,N-trimethyl-2-(3-(ethoxykarbonyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l-chinolinyl)propanaminium-jodid

К roztoku 1,2 g (3,35 mmol) ethylesteru 7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-l-(2-(dimethyla(rino)-l-methylethyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny v 10 ml acetonu se přidá 2,1 ml (33,5 mmol) methyljodidu, směs ee 5 hodin míchá při teplotě místnosti, načež ss к ní к stimulaci srážení produktu přidá 5 ml diethyletheru.

Po odfiltrování a promytí vyloučené sraženiny diethyletherem se získá· 1,80 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 210 °C.

Ήθthylθ8tθг 7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l-(l-methylethenyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny

Na horký roztok 2,4 g N,N,N-trimethyl-2-(3-(ethoxykarbonyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1 , 'i-dihydro-l-chinolinyDpropanaminlum-jodidu v 75 ml methanolu se dvakrát působí iontoměničem Dowex 1 (OH -cyklus), připraveným z iontoměniče Dowex 1 (Cl -cyklue). Iontoměnič se promyje 30 ml methanolu, methanol se odpaří ve vakuu a zbytek se 1 hodinu zahří vá ve vakuu._япа teplotu 190 °C.

Výsledný produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a met hanolu 97 3 jako elučního činidla. Surový methylester se pak trituruje ve vroucím diisopropyletheru. Po ochlazení se směs zfiltruje, čímž se získá 0,3 g sloučeniny uvedená v názvu, která má chromotografii ne .tenké vrstvě v systému chloroform - methanol 97 s 3 R_f 0,41.

7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l-(l-methylethenyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina

Směs 0,3 g (1,07 mmoDmethylestéru 7-chlor-6-fluor-1,4-rdihydro-4-oxo-l-(l-methylethenyl)-3-chinolinkarboxylové kyseliny, 1 ml methanolu a 2,14 ml (2,14 mmol) 1N hydroxidu sodného se 1,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se přidá další 1 ml hydroxidu sodného a v zahřívání se pokračuje ještě 30 minut.

CS 270597 82

Výsledný roztok se zředí 2 ml vody, okyselí se 6N kyselinou chlorovodíkovou_ř nasytí se chloridem sodným a extrahuje se ethylacetátem. L extraktu se po vysušení síranem hořeč natým získá 0*25 g sloučeniny uvedené v názvu, a teplatě tání. 229 °C.

6-fluor-l,4-dihydrQ-7-piperazinyl-4-oxa-l-(l-methylethenyL}-3-chinalinkarboxylová kyselina

Směs 0,25 g (0,89 mmol) 7-chlor-6-fluar-L,4-dihydra-L-(l-nTethyletheny1)-4-oxď-J-chinolinkarboxylové kyseliny, 0,38 g (4,45 mmal) piperazinu a 2,1 ml N-methylpyrrolidinu se 3,5 hodiny zahřívá na 100 °C.

Reakční směs se po ochlazení zředí 16 ml diethyletheru a vysrážený produkt sekrysta luje z 3,5 ml methanolu. Získá se 0,17 g sloučeniny uvedené v názvu, která má při chramatografii na tenké vrstvě v systému methanol - chloroform - amoniak 4 : 6 : 1 ' R_f = 0,3.

Sloučeniny podle vynálezu při testech za použití mikrotitrační zřeďovací metody, jak ji popsali Heifetz a spol. v Antimicr. Agents and Chemoth., £, 124 (1974), vykazují antimikrobiální účinnost. Shora zmíněnou metodou byly stanoveny hodnoty minimálních inhibičních koncetrací (MIC) pro některé reprezentativní sloučeniny podle vynálezu, vyjadřované v^ug/ml. Zjištěné výsledky jsou uvedeny níže v tabulkách 2 a 3.

К testům biologické aktivity in vitro byly chinolonové a naftyridonové sloučeniny po dle vynálezu obecně používány ve formě solí s methansulfonovou kyselinou. Nejvyšší antibakteriální účinnost vykazuje sloučenina z příkladu 1 velmi účinné jsou však i sloučeniny z ostatních příkladů. Totéž platí o naftyridonových analogách uvedených v příkladu 20 a v příkladech následujících, které obsahují v poloze 1 naftyridinového cyklického systému stejné substituenty, jaké byly obsaženy v látkách chinolinového typu.

Zkratky používané v tabulkách 2 a 3 mají následující významy:

Nal	=	nalidixová kyselina
Nor	=	norfloxacin
Cip	=	cipropfloxacin
S. aur.	=	Staphylococcus aureus
S. faecal.	=	Streptococcus faecalis
S. faeci.	=	Streptococcus faecium
E. coli	=	Escherichia coli
K. oxyto.	=	Klebsiella oxytoca
E. clo.	=	Enterobacter cloacae
P. aer.	=	Pseudomonas aeruginosa

látka příklad č.	S. aur.	S. faecal.	Tabu MIC S. faeci.	1 к a 2 (mg/ml)
E. coli	K. oxyto.	E. clo.	P. aer.
Nal.	8,0	>125	•>125	2,0	63,0	72,0	125,0
Nor.	0,25	1,0	8,0	0,13	0,25	0,5	0,5
Cip.	0,06	0,5	4,00	0,016	0,03	0,06	0,06
1	0,03	0,13	2,0	0,03	2,0	0,06	0,06
2	0,06	2,0	-	0,13	4,0	1,0	4,0

CS Ζ7Ό597 B21

látka příklad· č.	5.. aur·	S. faecal'·	s. feeci.	E. coli; .	K. oxyto.	E. α,Ι o.	P.
6	0,0'3	0.5	-	oroi6	0.5	a, 25	a,5
7	0 ,.13	i,o ·	Z.,0	aF5)	Z^J	σ.,25	2.0
8	0,25	4,0	16,0	0,5	z,a		1,0
9	σ,Ό3	0,.25:	0,5	0,5	2,0	a,25	0,5
10	0,06	0,5	2,0	0,5	4,0	a,,5.·.	8,0
11	0,06	1,0	4,0	0,06	0,06	0,03	1,0
12	0,25	2,0	4,0	0,13	1,0	0,25	4,0
13	0,13	2,0	4,0	0,13	2,0	0,25	2,a
14	0,5	2,0	2,0	0,25	2,0	0,25	a,5
15	0,13	2,0	4,0	0,25	8,0	0>5	8,0
16	0,25	8,0	16,0	0,06	1,0	0,25	4,0
17	0,06	0,25	0,5	0,25	1,0	0,25	6,0
20	0,06	0,5	4,0	0,016	0,5	0,06	1,0
21	0,06	2,0	4,0	0,03	0,25	0,06	1,0
22	0,03	1,0	4,0	0,06	1,0	0,25	0,5
2 3	0,03	0,5	2,0	0,13	0,5	0,06	l.U
2 A	0,03	0,5	1,0	0,25	2,0	0,25	1,0
2 5	0,U3	0,2Í>	0,5	0,25.	1,0	0,5	1,0
26	0,13	2,0	0,0	0,25	1,0	0,25	2,0
30	0,06	0,51	0,5	0,06	0,06	0,06	0,25
52	0,25	2,0	4,0	0,5	2,0	0,25	4,0

látka příklad č.	S. aur.	s. faecal.	Tabu MIC S. faeci.	1 к a 3 Qug/ml)
E. coli.	K. pneum.	E. clo.	P. ser.
Cip.	0,13	0,5	8	0,015	0,03	0,008	0,13
Nor.	0,25	2	8	0,06	0,03	0,06	’ 0,5
30	0,06	0,25	2	0,06	0,06	0,03	0,13
36	0,015	0,25	1	0,13	0,13	0,06	0,25
42	0,03	0,25	1	0,008	0,06	0,015	0,25
45	0,15	0,13	1	0,06	0,13	0,06	0,25
46	0,008	0,03	0,25	0,015	• 0,03	0,008	0,06
47	0,015	0,13	1	0,25	0,03	0,13	0,5
48	” 0,008	0,06	0,5	0,015	0,06	0,015	0,25

Legenda:

К. pneum, = Klebsiella pneumoniae

V následující tabulce 4 jsou uvedeny .výsledky testu toxicity a rozpustnosti ve vodě

Tabulka 4

látka příklad č.	LD50 (mg/kg)	L0O (mg/kg)	rozpustnost (mg/ml)	ve vodě (pH iso)
Cip.	N/A	N/A		0,07
30	N/A	N/A		•0,08
46	350	N/A·		0,01.
47	>1000	>1000		0,03 > .
48	>1000	>1000.		0,24 , ·· —

Z údajů uvedených v tabulkách 2, 3 a 4 vyplývá, že shora popsané sloučeniny jsou velmi výhodné, zejména рек ty látky obecného vzorce I, ve kterém R^ představuje skupinu -C(CHj)₃, X znamená fluor, Y představuje dusík a Z je vybrán ze skupiny zahrnující zbytky vzorcú H-N mer) a H^C

(racsmická směs, R-isomer a S-iso(racemická směs, cis-isomer a trans-isomer), jež vykazují h₂n zvlášt výhodné široké spektrum antibakteriální aktivity. Z těchto látek je zvlášt výhodná 7-(trans-3-amino-4-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-(1,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-6-íluor-4-oxo-» 1,8-naf tyridin-3-karboxyIová kyselina (jako methansulfonát, viz příklad 48), protože vykazuje nejvýhodnějěí kombinaci antibakteriální aktivity, toxicity a rozpustnosti ve vodě. Velmi výhodnou kombinaci shora zmíněných vlastností vykazuje rovněž shora jmenovaná sloučenina, která však obsahuje 7-[(lR,4R)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan-2-ylovou] skupinu (příklad 30).

Příprava nových aminů

Příklad A

Ethylester l-(4-toluensulfonyl)-4-hydroxy-0-prolinu.

К studenému roztoku lOg (50 mmol) hydrochloridu ethylesteru 4-hydroxy-D-prolinu (při praven podle postupu, který popsali G.L.Baksr, S.J. Fritschel, 3.R. Stille a J.K. Stille v J. Org, chem. 1981, 46₁ 2954) ve 100 ml suchého pyridinu se při teplotě +5 °C po Částech přidá 10,66 g (56 mmol) 4-toluensulfonylchloridu.

Vzniklý tmavě zbarvený roztok se 24 hodiny míchá při teplotě +5 °C a pak se opatří к suchu. Zbytek se vyjme 2000 ml dichlormethanu a roztok se promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Organické vrstva se vyeuěí síranem hořečnatým, zfíltruje se a odpaří se к suchu. Olejovitý zbytek poskytne po krystalizaci z diisopropyletheru 13,70 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 78 °C a optické rotaci +79,39 ⁰ (c« 1,8, ethanol).

CS 270597· 62

Ethylester l-(4-toluensulfonyl)-4-(4-toluensulfonyloxy )-D-prolinu

К studenému roztoku 11,85 g (38 mmol) ethylesteru l-(4-toluensulfonyl)-4-hydroxy-D-prolinu ve 37 ml pyridinu se při teplotě 0 °C během 15 minut po částech přidá 8,0 g (41 mmol) 4-toluensulfonylchloridu. Výsledný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a pak 48 hodin při teplotě místnosti, znovu ss ochladí na 0 °C, při této teplotě se к němu přikape 100 ml vody a výsledné srněe se 30 minut míchá při teplotě 0 °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se studenou vodou s etherem. Získá ss 15,55 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 122 °C a optické rotaci £yj^° » +26,36 ⁰ (c = 2, chloroform).

l-(4-toluensulfonyl)-4-(4-toluensulfonyloxy)-2-hydroxymethylpyrrolidin

К míchanému roztoku 4,67 g (10 mml) ethylesteru l-(4-toluensulřonyl)-4-(4-toluensulfonyloxy)-D-prolinu ve 45 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 0,77 g (35 mmol) lithiumborohydridu. Suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C, pak 1 hodinu při teplotě místnosti,načež se к ní přidá dalěích 0,15 g (6,9 mmol) lithiumborohydridu a výsledná suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs ss ochladí na 0 °C, až do odeznění vývoje plynu se к ní přikapává 5N kyselina chlorovodíková, načež se výsledná suspenze odpaří za sníženého tlaku к suohu. Zbytek se vyjme vodou a ethylacetétem, organická vrstva ss promyje malým množstvím vody a roztoku chloridu sodného, vysuší se BÍranem horečnatým a odpaří se za sníženého tlaku к suchu. Získá se 4,16 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 93 °C a optické rotaci £dk]^D *14 ⁰ (c 2, ethanol).

1-(4-toluensulfony1)-2-(4-toluensulfonyloxymethyl)-4-(4-toluensulfonyloxy)pyrrolidin

К chlazenému roztoku 1,83 g (9,6 mmol) 4-tolueneulfonylchloridu v 10 ml pyridinu se při teplotě +10 °C přidá 3,40 g (8 mmol) l-(4-toluensulfonyl)-2-hydroxymethyl-4-(4-toluensulfonyloxy)-pyrrolidinu a směs se 18 hodin míchá. Reakční roztok ee vylije do 50 ml ledem chlazené 2N kyseliny chlorovodíkové· Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se vodou a etherem. Krystalický produkt ss vyčistí ve vroucí vodě a etheru a pak ve vroucím ethanolu. Získá ss 3,94 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 153 °C a optické rotaci = +46,7 ⁰ (c = 1,9, aceton).

IR , 4R-2-(4-toluensulfonyl)-5-fenylmethyl-2,5-diabicyklo £2,2,1]heptan

Směs 3,6 g (6,2 mmol) l-(4-toluensulfonyl)-2-(4-toluensulfonyloxymethyl)-4-(4-toluen sulfonyloxý)pyrrolidinu a 1,99 g (18 mmol) benzylaminu ve 12 ml toluenu se 72 hodiny zahřívá к voru pod zpětným ohladičem. Reakční směs se oohlodí a bonzylomin-toluensulfonát ee odfiltruje/ Filtrát oo odpaří к ouchu o podrobí oo velmi ryohlé ohromotograíii za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu (70 t 30) jako elučního činidla. Získá se 0,74 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 118 °C a optioké potaoi £x]D +13,9 ⁰ (o · » 0,4, chloroform).

IR,4R-5-fonylmothyl-2,5-diazebloyklo£2,2,l]hepten-dlhydrobromld

К horkému roztoku 33% kyseliny bromovodíkové v kyselině ootové (17 ml) oo při teplotě

7(1 ⁿC (iřldrt 1 π (2,9 mmol) IR , 4R-2-(4-to] uonsul f ony 1)-5-f nnyl mothy 1-2,5-di nznh J cykl o | 2,2, llheptanu. Reakční směs se 12₄ hodin míchá při teplotě 70 °C, pak ss ochladí, zahustí se

CS270597 82 na 1/3 původního objemu a koncentrát se ochladí na. 10 °C. Vyloučená sraženina se odfiltru je a promyje se kyseLinou octovou a acetonem. Získá se 0,9 g sloučeniny uvedené v názvu, □ teplotě tání 275 °C a optické rotaci = -0,30 ⁰ (c.= 1, voda).

IR ,4R-2,5-diazabicy.klo | 2,2,11 heptan-dihydrobromid

Suspenze 6-, 6 g (18,8 mmol) IR , 4R-5-f enylmethyl-2,5-diazabicyklo [2,2 ,ljhepta^-dihydro bromidu a 3,0 g 10 % paladia na uhlí se hydrogenuje za atmosférického tlaku. Reakce je ukončená, zhruba za 4 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří, zbytek se rozmíchá s ethanolem a suspenze se zfiltruje. Získá se 4,34 g sloučeniny uvedené v názvu, o optické. rotaci = -20,4 ⁰ (c = 1,2, 0,lN kyselina chlorovodíková).

Příklad В

2-(N-ftalimido)methyl24-fenylmethyImorfolin

Suspenze 6,42 g (28,4 mmol) 2-chlormethyl-4-fenylmethyImorfolinu [připraven podle postupu, který popsal F. Loftus v Synth. Communications, 10 (1), 59(1980)] a 5,18 g (28,0 mmol) ftalimidu draselného v 15 ml dimethylformamidu se 48 hodin míchá při teplotě 120 až 130 °C. Reakční směs se ochladí, vylije se do vody s ledem, dvakrát se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Zbytek poskytne po překrystalování z isopropanolu 6,54 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 133 °C.

2-aminomethyl-4-fenylmethyImorfolin

Suspenze 3,36 g (10 mmol) 2-(N-ftalimido)-methyl-4-fenylmethylmorfolinu a 1,25 g (25 mmol) 85% hydrazin-hydrátu v 50 ml ethanolu se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zfiltruje se, filtrát se odpaří к suchu, zbytek se vyjme etherem, směs se znovu zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se 2,05 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě žlutého oleje.

2-(N-trifluorасе tyl)aminomethy1-4-fenylmethyImorfolin'

Směs 6,18 g (30 mmol) 2-aminomethy1-4-fenylmethylmorfolinu a 20 ml anhydridu trifluoroctové kyseliny se 15 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, odpaří se к suchu, zbytek se vyjme ethylacetátem, roztok se promyje ledově chladným IN vodným hydroxidem sodným, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se к suchu. Odparek poskytne po krystalizaci z etheru 7,84 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 118 °C.

2-(N-trifluoracetyl)aminamethylmarfolin-hydrochLorid

Suspenze 7,92 g (26,2 mmol 2-Ctrifluoracetyl)anTÍnomethyl-4-fenylnrethylnrarfaIinu a

1,7 g 10% paladia na uhlí se hydrogenuje za atmosférického tlaku. Reakce je ukončena zhruba za 3 hodiny.Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří к suchu, olejovitý zbytek se vyjme 50 ml ethanolu а к roztoku se přidá 4,92 ml 5N ethanolické kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se odpaří к suchu a odparek se přivede v etheru ke krystalizaci poškrabáním stěn nádoby skleněnou tyčinkou. Získá se 4,19 g surového produktu, který po překrystalování z isopropanolu poskytne 2,82 g sloučeniny uvedené v názvu_r a teplotě tání 186 ⁰ C.

Příklad C

3-benzyl-2,4-dioxo-3,8-diazabicyklo [3,2,1]oktan

Směs 1,05 g 3-benzyl-2,4-dioxo-8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]oktanu (viz americký patentový spis č. 3 328 396) a 5 g pyridinu-chloridu se 25 minut zahřívá na olejové lázni na teplotu 220 °C. Po ochlazení se reakční směs vyjme 30 ml vody a extrahuje se etheren. Organická vrstva se vysuěí síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 0,45 g surového produktu, který chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a.ethylaceátu (80 : 20) jako elučního činidla poskytne 0,3 g krystalické sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 72 °C.

3-benzyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]oktan

К roztoku 2,05 g (8,91 mmol) 3-benzyl-2,4-dioxo-8-methyl-3,8-diazabicyklo [3,2,1]oktanu ve 100 ml suchého etheru se postupně přidá 1,52 g (4 mmol) lithiumluminiumhydridu, směs se 1 hodinu zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se к ní přidá nejprve 50 ml etheru nasyceného vodou a pak 10 ml vody. Výsledná směs se zíiltruje’ přes vrstvu křemeliny, filtrát se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se surová sloučenina uvedená v názvu, která se používá к následující reakci bez dalšího čištění.

3-benzyl-8-trifluorácety1-3,8-diazabicyklo [3,2,1]-oktan-hydrochlorid

К l,4..q (6,9 mmol) 3-benzyl-3,8-diázabicyklo[3,2,1] oktanu se za chlazení ledem přidá

4,6 ml anhydridu triíluoroctové kyseliny. Výsledná směs se 15 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, zředí se 20 ml ethanolu, přidá se к ní 5N kyselina chlorovodíková v ethanolu (2 ml) a směs se odpaří к suchu. Pevný zbytek se rozmíchá s etherem, produkt se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se 1,6 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 176 °C. ·

8-trifluoracety1-3,8-diazabicyklo[3,2,1]oktan

Roztok 3-benzyl-8-trifluoracetyl-3,8-diazabicyklo[3,2,l]oktan-hydrochloridu v 50 ml methanolu se v přítomnosti 0,5 g 10% paladia na uhlí hydrogenuje za atmosférického tlaku až ďo spotřebování teoretického množství vodíku. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se

CS 270597 02 odpaří к suchu, čímž se získá 1,00 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látty Ifljídí fa mldeilil při 234 °C.

Příklad D . ♦ l-(cyklopenten-3-yl)piperazin ·' ·

К roztoku 496 mmol (36,9 g) bezvodého piperazinu ve 350 ml suchého methanolVse při teplotě -13 °C přikape 306 mmol (36,9 g) 3-chlorcyklop.entenu, Výsledný, roztok se míchá 15 minut při teplotě -13 °C a pak 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří к suchu. Odparek se rozmíchá s chloroformem a sraženina se odfiltruje. Po odpaření chloroformu z filtrátu se získá 10 g l-(cyklopenten-3-yl)piperazinu ve formě žlutého oleje. ’ .

Příklad E ·

2-karboxyethyl-l,4-di-fenylmethyl-piperazin ,

К roztoku 43,29 g (166,0 mmol) ethyl-2,3-dibrompropionátu ve 145 ml benzenu, zahřátému na 40 °C, se přikape roztok 40 g (166,0 mmol) N,N'-dibenzylethylendiaminu a 46,2 ml (166,0 mmol) triethylaminu ve 40 ml benzenu. Vzniklá suspenze se za intenzivního míchání přes noc zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a zfiltruje se. Benzenová vrstva se promyje třikrát vždy 50 ml vody, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 58,95 g hustého oleje, který po vyčištění chromatografií za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu (90 : 10) jako elučního činidla poskytne 50,4 g (89,7 X) sloučeniny uvedené v názvu.

2-hydroxymethyl-l,4-di-fenylmethyl-piperazin

Oo suché baňky se opatrně předloží 5,67 g (150 mmol) lithiumaluminiumhydridu, к němuž se přidá 110 ml absolutního etheru. Vzniklá supsenze se propláchne dusíkem, ochladí se na -5 °C a přikape se к ní 25 g (73,0 mmol) 2-karboxyethyl-l,4-di-fenylmethyl-piperazinu ve 110 ml absolutního etheru. Po skončeném přidávání se suspenze 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, ochladí se v ledu a nadbytek hydridu se opatrně rozloží přidáním 6,3 ml vody. Nerozpustný materiál se odfiltruje, etherická vrstva se promyje vodou, vysuěí se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 18,85 g (86 X) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 77 °C.

2-riuurnie thyl 1,4-di-fenylmethyl-piperazin .

К roztoku 0,6 g (3,7 mmol) diethylamino-sulfurtrifluoridu v 5 ml dichlormothnnu, ochlazenému na -78 °C, se pod dusíkem přikape roztok 1 g (3,4 mmol) 2-hydroxymethyl-l,4-di-fenylmethyl-piperazinu v 5 ml dichlormethanu. Teplota výsledného roztoku se nechá během 30 minut vystoupit na -50 °C a pak během 1,5 hodiny na 0 °C. Reakční roztok se ještě

CS 270597 02 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se ochladí na *5 °C a zalkalizuje se do zásaditého pH několika kapkami nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 1,10 g olejovitého produktu, který po chromatograflekám vyčištění za použití směsi dichlormethanu a ethylaoetátu (95 : 5) poskytne 0,46 g (42 =) sloučeniny uvedené v ná zvu,

2-fluormethylpiprazin-dihydrochlorid

Roztok 0,44 g (1,47 mmol) 2-fluormethyl-1,4-di-fenylmethyl-piperazinu ve 20 ml ethanolu se v přítomnosti 0,2 g 10% paladia na uhlí 4 hodiny hydrogenuje. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu křemeliny a promyje ee vodou. К filtrátu se přidá 3,2 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové, roztok se odpaří к suchu a zbytek se dvakrát vyjme absolutním uthanoiem. Krystalizací zbytku z minimálního množství absolutního ethanolu se získá 0,22 g bílé krystalické sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 232 °C. Výtěžek Činí 69 %.

Příklad F

2-chlormethyl-l,4-di-fenylmethyl-piperazin

Suspenze 23 g (62,3 mmol) 2-hydroxymethyl-l,4-di-fenylmethyl-piperazin-dihydrochloridu v 79 ml thionylchloridu se 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se ochladí a nadbytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se krystaluje z ethanolu a po vysušení za použití acetonu poskytne 19,5 g dihydrochloridu sloučeniny uvedené v názvu, tajícího za rozkladu při 234 °C.

Suspenze tohoto dihydrochloridu ve 130 ml IN vodného hydroxidu sodného se míchá se 75 ml dichlormethanu a vodná vrstva se promyje třikrát vždy 75 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 15,44 g (78 %) sloučeniny uvedené v názvu.

2-ftalimidomethyl-1,4-di-fenylmethyl-piperazin

Suspenze 15 g (47,6 mmol) 2-chlormethyl-l,4-di-fenylmethyl-piperazinu a 8,81 g (47,6 mmol) ftaljpidu draselného v 7 ml bezvodého dimethylformamidu ee 2 hodiny míchá při teplotě 110.-°C.<. Po chlazení se reakční směs vyjme 100 ml ethylaoetátu, minerální soli se odfiltrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 150 ml ethylaoetátu, roztok se třikrát promyje vodou a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Získaný krystalický produkt poskytne po přektystalování z ieopropyletheru 6,67 g (33 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 124 °C.

2-aminomethy1-1,4-di-fenylmethyl-piperazin

Roztok 4,25 g (10 mmol) 2-ftalimidomethyl-1,4-di-fenylmethyl-piperazinu a 1,25 g (25 mmol)hydrazin-monohydrátu v 50 ml ethanolu se 2 hodiny míchá za varu pod zpětným chla CS 270597 02 dičem, načež se nerozpustný materiál odfiltruje. Ethanolická vrstva se odpaří к suchu, zbytek se vyjme 20 ml etheru, roztok ee zfiltruje a znovu odpaří, čímž,se získá.3,0 g ole jovité sloučeniny uvedené v názvu.

2-tr 1 f luoracetylaminomGthyl-1, 4-di-fenylmethyl-piperazin-dihydrochlorid

Suspenze 2,9 g (10 mmol) 2-aminomethyl-l,4-di-fenylmethyl-piperazinu-v 10 ml anhydridu trifluoroctové kyseliny se 15 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochla dí a odpaří se к suchu. Zbytek se vyjme 40 ml ethanolu а к roztoku se přidá 5 -rpl- 5N kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Roztok se odpaří к suchu a zbytek se trituruje se 30 ml etheru. Krystaly se odfiltrují a vysuší se, čímž se získá 3,98 g surového materiálu, kte-. rý se vyčistí rozpuštěním nečistot v horkém acetonu. Získá se 3,11 g sloučeniny uvedené v názvu.

2-trifluoracetylaminomethylpiperazin

К roztoku 3,1 g (6,7 mmol) 2-trifluoracetylaminomethyl-1,4-di-fenylmethyl-piperazin-dihydrochloridu ve 100 ml methanolu se přidá suspenze 0,5 g paladia na uhlí ve 2 ml vody a výsledná směs se 30 minut hydrogenuje. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří, odparek se vyjme 10 ml absolutního ethanolu, roztok se znovu odpaří a zbytek se krystaluje z etheru. Získá se 1,37 g (72 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílého prášku.

Příklad G

3-benzy1-2,4-dioxo-3,8-diazabicyklo[3,2,1] oktan

V suché baňce se smísí 15 g suchého pyridin-hydrochloridu s 3,15 g (130 mmol) 3-benzyl-2,4-dioxo-8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]oktanu připraveného postupem podle amerického patentového spisu č. 3 328 398. Směs se 20 minut zahřívá na olejové lázni předehřáté na 220 °C, pak se ochladí v ledu, rozpustí se v 90 ml vody a extrahuje se čtyřikrát vždy 100 ml ethyletheru. Organické' vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek poskytne po chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu ( 80 : 20) 1,5 g (50 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 72 °C.

3-benzy1-3,8-diazabicyklo [3,2,13oktan-dihydroohlorid

Do suché baňky se opatrně vnese 1,5 g (39,5 mmol) lithiumaluminiumhydridu, к němuž se přidá 100 ml absolutního ethyletheru. Suspenze se propláchne dusíkem, ochladí se na 0 °C a během 15 minut se к ní po částech přidá 1,7 g (7,4 mmol) 3-benzyl-2,4-dioxo-3,8-diazabi cyklo[3,2,1]oktanu. Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a promyje se vodou. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, rozpouštědlo se odpaří a olejovitý produkt se převede na dihydrochlorid. Získá se 1,54 g (59 %) slcuCS 270597 02 čeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 158 °C.

Příklad H

3-hydroxy-4-aminokarbonyl-l-fenylmethylpyrrolidin

Roztok 11,0 g (44,0 mmol) 3-hydroxy-4-ethoxykarbonyl-l-fenylmethylpyrrolidinu [připraven podle postupu, který popsali E. Jager aJ.H. Biel v J. Org. Chem. 1965, 30., (740)^ ve 40 g 25% amoniaku v methanolu ae přes noc zahřívá za tlaku na 100 °C. Reakční roztok se ochladí s odpaří ae к suchu. Olejovitý zbytek ae vyčistí chromatografií za použití směsi dichlormethanu a methanolu (85 : 15) jako elučního činidla. Získá se 2,14 g (22 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 128 °C.

3-hydroxy-4-aminomethyl-l-fenylmethylpyrrolidin

Do suché baňky se předloží 1,34 g (35,0 mmol) lithiumaluminumhydridu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu, suspenze se ochlsdí na -5 °C s přikape se к ní 2,58 g (11,7 mmol) 3-hydroxy-4-sminokarbonyl-l-řenylmethylpyrrolidinu. Po skončení přidávání se suspenze 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a postupně ве к ní přidá 35 ml dichlormethanu, 50 ml tetrahydrofuranu a 2,3 ml vody. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se 2,19 g (90 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě oleje.

3-hydrnxy-4-ami nnmethy1pyrrolidin-dihydrochlorid

Roztok 2,19 g (10,6 mmol) 3-hydroxy-4-aminomethyl-l-fenylmethylpyrrolidinu v 60 ml bezvodého methanolu a 5,3 ml 5N kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se v přítomnosti 1,83 g paladia na uhlí 17 hodin hydrogenuje. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1,39 g (70 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Claims (2)

PŘEDMĚT VYNALEZU
1. -1<C_eH₅)CHRČΗ ₂, -Í(CH₃)CHRÓΗ ₂, £(сн₃>сн₂сн₂Ьн₂,

   -C(CHj)=CH₂ kde

   R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

   X představuje atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, nebo trihalogenalkylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující trifluormethylovou a trichlormethylovou skupinu, znamená skupinu СН, CF, СС1, CBr nebo N a představuje substituent vybraný ze skupiny zahrnující zbytky obecných vzorců

   D C

   CS 270597 82 kde W představuje zbytek NR , síru nebo kyslík

   H- v nichž nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu 3ž 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku,

   А, В, C a D nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skúpinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n je celé číslo o hodnotě 0, 1, 2 nebo 3,

   1. Způsob výroby 1-terc.alkylsubstituovaných naf.tyridin- a chinolinkarboxylových kyselin obecného vzorce 1 ve kterém představuje terciární alkylovou skupinu vybranou ze zbytků vzorce -C(CH₃)₃ ,

   -c-ch₃)ch₂ch₂Óh₂, kde

   R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, přičemž tato terciární alkylová skupina může obahovat 1 až 3 atomy halogenů ,

   X představuje atom halogenu vybraný ze skupiny zahrnující fluor, chlor a brom, nebo trihalogenalkylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující trifluormethylovou a trichlormethylovou skupinu,

   Y znamená skupinu CH, CF, CC1, CBr nebo N a

   Z představuje substituent vybraný ze skupiny zahrnující zbytky obecných vzor ců

   CS 270597 82 о

   kde W představuje zbytek NR , síru nebo kyslík

   N- ^^(CH2>n ^Nw

   R nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, popři52

   CS 270597 82 . pádě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde případné substituenty jsou nezávisle na sobé vybrány ze skupiny zahrnující 1 až 3 hydroxylové skupiny, atomy fluoru a chloru, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluoracetylaminoskupiny a fenylové skupiny, dále cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, .' ·

   А, В, C a D nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíky, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kde substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány za skupiny zahrnující 1 až 3 hydroxylové skupiny, atomy fluoru a chloru, aminoskupiny, alkylaminoskupiny a 1 až 4 atomy uhlíku, trifluoracetylaminoskupiny a fe nylové skupiny, dále, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu , atom fluoru, atom chloru nebo fenylovou skupinu a n je celé číslo o hodnotě 0, 1, 2 nebo 3,

   2 2 přičemž pokud je přítomen zbytek R ₉N a všechny symboly R neznamenají vodík, pak jed2 notlivé zbytky R jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující methyl a ethyl s tím omezením, že znamená-li R* zbytek obecného vzorce

   -C(CHj)CHRČH2, kde R má shora uvedený význam, pak Z nepředstavuje zbytek obecného vzor ce R²HN(CH₂)_n ----^kde П ^{a r2} ceuticky upotřebitelných edičních solí s I mají shora uvedený význam, kyselinami a solí s bázemi, a jejich farmavyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém ♦*

   R¹, X a Y

   M

   X' znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, iont alkalického kovu nebo iont kovu alkalické zeminy a představuje shora definovaný zbytek X nebo organickou odštěpitelnou skupinu, Jako alkyleulfonovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylovou nebo alkyleulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž arylovými částmi těchto skupin jsou fenylové zbytky, popřípadě substituované alkylovou skupinou

   CS 270597 В2 s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atom у uhlíku, nechá reagovat s aminoderivátem obecného vzorce III

   2 - Η (III) ve kterém

   Z má shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo sůl s bází.

   2.

   Způsob podle bodu 1, vyznačující ss tím, že se použije odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém

   R¹ představuje terciární alkylovou

   -с(сн₃)₃, -c(ch₃)₂ch₂ch₃, skupinu vybranou ze zbytků vzorce

   -c(c₆h₅)(ch₃)₂,
2. 2 2 přičemž pokud je přítomen zbytek R ₉N a všechny symboly R neznamenají vodík, pak jed2 notlivé zbytky R jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující methyl a ethyl s tím omezením, že znamená-li R¹ zbytek obecného vzorce

   -c(ch₃)chrch₂, kde R má shora uvedený význam, pak Z nepředstavuje zbytek obecného vzorce upotřebitelných adičních solí o

   n a R mají shora uvedený význam, a jejich farmaceuticky s kyselinami a solí a bázemi. -