KR0136792B1 - 퀴놀론 카르복실산 유도체, 그 제조 방법, 이 화합물을 함유하는 향균제 - Google Patents

퀴놀론 카르복실산 유도체, 그 제조 방법, 이 화합물을 함유하는 향균제

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KR0136792B1 KR1019890001321A KR890001321A KR0136792B1 KR 0136792 B1 KR0136792 B1 KR 0136792B1 KR 1019890001321 A KR1019890001321 A KR 1019890001321A KR 890001321 A KR890001321 A KR 890001321A KR 0136792 B1 KR0136792 B1 KR 0136792B1
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루디 마이어, 귄터 슈마허
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Abstract

내용없음

Description

퀴놀론 카르복실산 유도체, 그 제조 방법, 이 화합물을 함유하는 향균제
본 발명은 4급 탄소 원자를 갖는 시클릭 아민가에 의해 7번 위치가 치환된 퀴놀론- 및 나프티리돈카르복실산 유도체, 그 제조 방법, 이화합물을 함유하는 항균제 및 사료 첨가제에 관한 것이다.
본 발명자들은 하기 일반식(I)의 퀴놀론- 및 나프티리돈 카르복실산 유도체, 및 그의 제약상 사용가능한 수화물, 산부가염, 및 또한 기본 카르복실산의 알칼리 금속염, 알칼리토금속염, 은염 및 구아니디늄염이 특히 그램양성범위에서 강한 항균 작용이 있음을 발견하였다.
Figure kpo00001
상기식중.
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필,비닐,2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸,메톡시, 아미노 , 메틸아미노, 디메틸아미노,페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,4-디프루오로페닐기이고,
R2는 수소 원자, 1내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는(5-메틸-2옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기이고,
R3은 수소 원자 또는 아미노기이고,
R4는 하기 일반식
Figure kpo00002
[식중,1은 0,1또는2이고,
m은 1또는 2이고, 1+m은 함께1,2또는 3일수 있고,
n은 1또는 2이고,
Y는
Figure kpo00003
OR, SR, 할로겐 또는 수소이고,
X1은
Figure kpo00004
OR, SR, 할로겐, CN, COONH2, COOH또는 C1-C4- 알킬기이고,
여기에서, R은 수소, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-아실기이고, R'은 수소,C1-C3-알킬, 알릴 또는 프로파르길이고, R은 수소, C1-C3-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬기이고, 또한 R'와 R은 함께-CH2CH2-O-CH2CH2-또는 -(CH2)K- (여기에서, k는 3,4또는 5일수 있음)일수 있고, X2와X3은 서로 동일하거나 또는 상이한것으로서, 산소, 황,NH또는 N-CH3기일 수 있고, R '은 수소 또는 C1-C3-알킬기임〕의 기이고, 이때, 3-아미노-3-메틸-1-피롤리디닐기는 R4에서 제외되며, A는 N또는 C-R5(여기에서, R5는 수소, 불소 또는 염소 등의 할로겐,메틸, 시아노 또는 니트로기이거나, 또는 -CH2-CH2-CH-CH3의 다리를 형성할 수있음)이다.
그러므로, 이화합물질은 인체 및 수의학용 유효 화합물로서 적합하다.
여기에서, 어류의 세균감염의 치료 또는 예방을 위한 처리도 수의학으로서 간주한다.
일반식 (I)의 화합물 중 바람직한 화합물은, R1이 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 비닐, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 아미노, 메틸아미노, 페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐기이고, R2가 수소, 1내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기이고, R3이 수소 또는 아미노기이고,
R4는 하기 일반식
Figure kpo00005
[식중, 1은 0,1또는2이고,
m은 1또는 2이고, 1+m 은 함께1,2 또는 3일수 있고, n은 1또는 2이고,
Figure kpo00006
여기에서, R은 수소, C1-C2-알킬 또는 아세틸기이고,
R'은 수소또는 C1-C2-알킬기이고,
R은 수소 또는 C1-C2-알킬기이거나,
또한, R'와 R은 함께 -CH2CH2-O-CH2CH2-또는 -(CH2)K- (여기에서, K는 3, 4 또는 5일 수 있음)의 기이고, X2와 X3은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 산소, 황, 또는 N-CH3기일수 있고, R' 은 수소 또는 C1-C3-알킬기임]의 기이고, A가 N또는 C-R5(여기에서, R5는 수소, 불소 또는 염소 등의 할로겐, 또는 메틸기이거나, 또는 R1과 함께 다음 구조식
Figure kpo00007
또는
Figure kpo00008
의 다리를 형성할 수 있음)인 화합물, 및 그의 제약상 사용가능한 수화물, 산 부가염, 및 또한 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 은염 및 구아니디늄염이다.
일반식(I)의 화합물 중 특히 바람직한 화합물은, R1이 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 비닐, 2-히드록시에틸, 2-플루오로에틸, 아미노, 메틸아미노, 페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐기이고, R2가 수소, 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, R3이 수소 원자이고, R4가 하기 일반식
Figure kpo00009
[식 중, 1은 0,1 또는 2이고, m은 1또는 2이고 1+m은 함께 1, 2 또는 3일 수 있고, n은 1이고,
Figure kpo00010
여기에서, R은 수소 또는 메틸기이고, R'은 수소 또는 메틸기이고, R은 수소 또는 메틸기이며, X2와 X3은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 산소 또는 N-CH3일수 있고, R ' 은 수소 또는 메틸기임]의 기이고, A가 N 또는 C-R5(여기에서, R5는 수소, 불소 또는 염소 등의 할로겐이나, 또는 R1과 함께 구조식
Figure kpo00011
의 다리를 형성할 수 있음)인 화합물. 및 그의 제약상 사용가능한 수화물, 산부가염, 및 또한 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 은염 및 구아니디늄염이다.
또한, 본 발명자들은 적합하게는 산 연행제(entrainers)존재하에서, 하기 일반식 (II)
Figure kpo00012
(식 중, Z는 불소 또는 염소이고, R1, R2, R3및 A는 상기 정의한 바와 동일함)의 화합물을 하기 일반식(III)
R4-H (III)
(식 중, R4는 상기 정의한 바와 동일함)의 화합물과 반응시켜 일반식 (I)의 화합물을 얻을 수 있음을 발견하였다.
또한, 하기 일반식 (Ia)
Figure kpo00013
(식 중, R1, R2, R3, R', A X2, X3m 및 1은 상기 정의한 바와 동일함)의 화합물은 하기 일반식(IV)
Figure kpo00014
(식 중, R1, R2, R3, R ', A, m 및 1은 상기 정의한 바와 동일함)의 화합물을 하기 일반식(V)
H-X2-CH2-X3-H (V)
(식 중, X2와 X3은 상기 정의한 바와 동일함)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들면, 출발 물질로서 8-클로로-1-시클로프로필-6,7,-디플루오로 1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 3-히드록시-피롤리딘을 사용할 경우, 반응 경로는 하기 반응식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00015
출발 물질로서 사용되는 일반식(II)의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 다음과 같은 화합물을 예로 들 수 있다.
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4,-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산(독일연방공화국 특허 출원 제 3,142,854호 참조)
1-시클로프로필-6,7,-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산(유럽 특허 출원 제 113,091호 참조)
8-클로로-1-시클로프로필-6,7,-디플루오릴-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(독일연방공화국 특허 출원 제 3,420,743호 참조),
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(독일연방공화국 특허 출원 제 3,318,145호 참조),
1-시클로프로필-6,7,-디플루오로-1,4-디히드로-8 -메틸-옥소-3-퀴놀린카르복실산
6, 7 -디플루오로-1-에틸-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산,
7-클로로-6-플루오로-1-에틸-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-1-(2-히드록시에틸)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
1-시클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-8-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
6,7-디플루오로-1-(2-플루오로에틸-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
6,7-디플루오로-1,4-디히드로-1-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
6,7-디플루오로-1,4-디히드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-페닐-3-퀴놀린카르복실산,
6,7-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
6,7-디플루오로-1-(3,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산,
에틸 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트(독일연방공화국특허 출원 제 3,318,145호 참조),
9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-7옥소-7H-피리도-[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사신-6-카르복실산(유럽 특허 출원 제 47,005호 참조),
8,9-디플루오로-6,7-디히드로-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]-퀴놀리신-2-카르복실산,
7-클로로-6-플루오로-1-페닐-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(유럽 특허 출원 제 153,580호 참조).
7-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(유럽 특허 출원 제 153,580호 참조),
6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-1-메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(독일연방공화국 특허 출원 제3,409,922 호 참조),
1-아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(독일연방공화국특허출원제3,409,922호 참조),
6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-1-디메틸아미노-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(독일연방공화국 특허 출원 제 3,409,922호 참조),
7-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-8-니트로-4-옥소-1-페닐-3-퀴놀린카르복실산.
7-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-8-니트로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
6,7-디플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산,
6-클로로-7-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(유럽 특허 출원 제 131,839호 참조),
6-클로로-7-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(유럽 특허 출원 제 131,839호 참조),
6,7,8-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디히드로-4옥소-3-퀴놀린카르복실산(유럽 특허 출판 제 154,780호 참조)
6,7,8-트리플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4옥소-3-퀴놀린카르복실산(유럽 특허 출판 제 154,780호 참조)
6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4옥소-1-페닐-3-퀴놀린카르복실산(유럽 특허 출판 제 154,780호 참조)
7-클로로-1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산,
6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1-비닐-3-퀴놀린 카르복실산,
출발 물질로서 사용되는 일반식(III)화합물 중 일부는 신규한 것이므로 본 발명의 일면을 구성한다.
이 화합물은 다음과 같은 여러 가지 방법에 의해 제조할 수 있다.
1. 질소 원자가 보호된 스피로-옥시탄(1)[J. Med. Chem, 제30호 제 222페이지(1987년), 미합중국 특허 제 4,508,724. 유럽 특허 제 189,370호 참조]을 아민(2)와 반응시켜 개환 반응을 수행함으로써 히드록시아민 (3)을 제조한다. 이어서, 보호기를 제거하여 일반식 (IIIa)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00016
2. 숙산산 에스테르 (4) [Tetrahedron Letters 제 46호, 제 4561페이지(1973년)참조]를 벤질아민으로 고리화하여 알킬 1-벤질 3-히드록시-5-옥소-피롤리딘-3-카르복실레이트(5)를 얻고, 이를 아민(2)와 반응시켜 아미드 (6)을 얻는다. 이어서 LiAIH4로 환원시키고, 벤질기를 수소 첨가 분해 반응으로 제거하여 일반식 ( IIIb)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00017
3. (1-벤질-3-히드록시-2,5-디옥소피롤리딘-3-일)-아세트산(7) [Gazz, Chim. Ital 제24호, 제 226페이지(1984년) 참조]을 반응시켜 아미드(8)을 얻고, 이어서, LiAIH4로 환원시키고, 벤질기를 제거하여 일반식 (IIIc)의 출발 화합물을 얻는다.
Figure kpo00018
4. 4-히드록시-4-메틸-피롤리딘-2-온(Zh. Org. Khim 14, 7 제 1420페이지(1978년) 참조]를 LiAIH4환원시키거나 또는 1-벤질-3-히드록시-3-메틸-피롤리딘(유럽 특허 제 132,345호 참조)을 탈벤질화하여 3-히드록시-3-메틸-피롤리틴을 제조할 수 있다.
5. 질소 원자가 보호기에 의해 차단된 시클릴 옥소아민(9)에서 출발하여 일반식(IIId), (IIIe) 및 (IIIf)의 출발 화합물을 제조 할 수 있다. [Acta, Chem. Scand B34호 제 319페이지(1980년)참조]
Figure kpo00019
6. 히드록시아민(IIIa)-(IIIf)의 히드록시기를 알킬화 또는 할로겐화를 할 수 있다.
7. 시클릭 옥소아민 (9)[Helv. Chim Acta 제 50호 , 제 1289페이지(1967년)참조]으로부터 케탈, 티오케탈 또는 아민알을 제조할 수 있다.
질소 원자가 보호된 스피로 옥시란(1)을 트리메틸실릴 시아니드 [J. Amer Chem. Soc 제 104호 , 제 5849페이지(1982년)참조]와 반응시켜 이소니트릴(14)를 제조할 수 있고, 이를 가수분해하고 보호기를 제거하여 일반식(IIIg)의 출발 화합물을 제조할 수 있다.
Figure kpo00020
일반식(III)의 출발 화합물의 예로는 다음의 화합물들을 들 수 있으며, 이 중 키랄 화합물은 라세미체 및 순수한 에난티오머 물질로서 사용할 수 있다.
3-아미노메틸-3-히드록시피롤리딘
3-아세틸아미노메틸-3-히드록시피롤리딘
3-3급 부톡시카르보닐아미노메틸-3-히드록시피롤리딘,
3-히드록시-3-메틸아미노메틸피롤리딘.
3-에틸아미노메틸-3-히드록시피롤리딘.
3-히드록시-3-프로필아미노메틸피롤리딘,
3-에틸아미노메틸-3-메톡시피롤리딘
3-아미노메틸-3-플루오로피롤리딘
3-아미노메틸-3-클로로피롤리딘
3-플루오로-3-메틸아미노메틸피롤리딘
3-클로로-3-메틸아미노메틸피롤리딘
3-에틸아미노메틸-3-플루오로피롤리딘
3-클로로-3-에틸아미노메틸피롤리딘
3-히드록시-3-메틸피롤리딘
3-히드록시-3-메톡시메틸피롤리딘
3-메톡시-3-메틸아미노메틸피롤리딘
3-디메틸아미노메틸-3-플루오로피롤리딘
3-클로로-3-디메틸아미노메틸피롤리딘
3-플루오로메틸-3-아미노피롤리딘
3-에톡시-3-에틸아미노메틸피롤리딘
3-클로로-3-에틸아미노메틸피롤리딘
3-에틸아미노메틸-3-플루오로피롤리딘
3-에틸아미노메틸-3-메틸피롤리딘
3-에틸아미노메틸-3-메르캅토피롤리딘
3-에틸아미노메틸-3-메틸티오피롤리딘
3-아세톡시-3-에틸아미노메틸피롤리딘
3-디메틸아미노메틸-3-히드록시피롤리딘.
3-히드록시-3-피롤리디노메틸피롤리딘
3-히드록시-3-모르폴리노메틸피롤리딘
3-아세틸아미노-3-에틸아미노메틸피롤리딘
3-아미노-3-에틸아미노메틸피롤리딘
3-에틸아미노메틸-3-메틸아미노피롤리딘
3-디메틸아미노-3-에틸아미노메틸피롤리딘
3-아미노-3-히드록시메틸피롤리딘
3-아세틸아미노-3-히드록시메틸피롤리딘
3-아미노-3-메톡시메틸피롤리딘,
3-3급 부톡시카르보닐아미노-3-메톡시메틸피롤리딘
3-아미노-3-메틸티오메틸피롤리딘,
3-아미노-3-메르캅토메틸피롤리딘
3-시클로프로필아미노메틸-3-히드록시피롤리딘
3-이소프로필아미노메틸-3-히드록시피롤리딘
1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]노난,
1-옥사-4,7-디아자스피로[4,4]노난,
4-메틸-1-옥사-4,7-디아자스피로[4,4]노난,
1-티아-4,7-디아자스피로[4,4]노난,
1,4,7-트리아자스피로[4,4]노난,
1,4-디메틸-1,4,7-트리아자스피로[4,4]노난,
화합물(II)와 화합물( III)과의 반응은 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸인산 트리아미드, 술폴란, 물, 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 글리콜모노메틸에테르), 아세토니트릴 또는 피리딘 같은 희석제 중에서 행하는 것이 바람직하다. 이 희석제들의 혼합물도 사용할 수 있다.
통상의 유기산 결합제 및 무기산 결합제 모두를 산 결합제로 사용할 수 있다. 이 산 결합제 중 바람직한 것으로서 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 탄산염, 수소화 나트륨, 유기 아민 및 유기 아미딘을 들수 있다. 특히 적합한 것으로서는 트리에틸아민, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔(DBU)또는 과량의 아민( III)을 들수 있다.
반응 온도는 비교적 넓은 범위 내에서 변화시킬 수 있다. 반응은 일반적으로 약 20°내지 200℃사이에서, 바람직하기로는 80°내지 180℃사이에서 행한다.
반응은 대기압 또는 그 이상의 압력하에서 행할 수 있다. 이 반응은 일반적으로 약 0.9내지 98.7atm(약 1내지 100bar)사이의 압력, 바람직하기로는 약 0.9내지 약 9.9atm(1 내지 10bar)사이의 압력하에서 행한다.
본 발명에 의한 방법(A)를 행함에 있어서, 카르복실산( II ) 1몰 당 아민(III)을 1내지 15몰, 바람직하기로는 1내지 6몰 사용한다.
실시예에 기재된 화합물 이외에 -신규한 유효 화합물의 예로서 다음과 같은 화합물이 있다.
9-플루오로-2,3-디히드로-10-(3-히드록시-3-메틸아미노메틸-1-피롤리디닐)-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]-벤즈옥사신-6-카르복실산.
8-(3-에틸아미노메틸-3-히드록시-1-피롤리디닐)-9-플루오로-6,7-디히드로-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리신-2-카르복실산, 및 또한 하기 표에 기재된 화합물들.
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
본 발명에 의한 화합물은 그램 양성 및 그램 음성균, 특히 장내균과, 그 중에서도 다양한 항생제, 예를 들면 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드, 술폰아미드 및 테트라사이클린에 내성을 갖는 것에 대해서 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내며, 특성이 낮다.
이러한 유용한 특성은 본 발명의 화합물을 의약품의 화학요법상 유효 화합물로서, 그리고 무기 물질과 유기 물질, 특히 모든 유형의 유기 물질(예, 중합체, 윤활제, 염료, 섬유, 가죽, 종이, 및 목재), 및 식량과 물의 방부용 물질로서 사용할 수 있게 해준다.
본 발명에 의한 화합물은 매우 광범위한 스펙트럼의 미생물에 대해서 유효하다. 이 화합물을 사용함으로써, 그램 음성 및 그램 양성균과 미생물을 퇴치하고, 이 병원체들이 일으키는 질병을 예방, 경감 및(또는)치료 할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 세균 및 세균성 미생물에 특히 유효하다. 그러므로 본 발명의 화합물은 이 병원체들에 의해서 생기는 국부 감염과 전신 감염의 예방 및 화학요법용 인체 의약품 및 수의용 약품에 특히 적합하다.
예를 들면 하기 병원체들 또는 이 병원체들의 혼합체에 의해 생기는 국부 및(또는)전신 질병을 치료 및 (또는)예방할 수 있다:
그램-양성 구균, 예를 들면 포도상구균(황색포도상구균, 표피포도상구균) 및 연쇄상구균(무유연쇄상구균, 대변연쇄상구균, 폐렴연쇄상구균, 화농성구균), 그램-음성 구균[임균(Neisseriagonorrhoeae)] 및 또한 그램-음성 통상간균, 즉 장내균과 ,예를 들면 대장균, 인플루엔자균, 시트로박터(Citrobacter) 균(시트로박터프로인디(Citrob freundii), 시트로박터 디버니스(Citrob divernis)], 살모넬라(Salmonella) 및 이질균, 또한 클레브시엘라(Klebsiella)[폐렴간균, 클레브시엘라 옥시토카(Klebs oxytoca)], 엔테로박터(Enterobacter)[엔테로박터 에어로게너스(Ent, aerogenes)엔테로박터 어글로메란스(Ent, aerogenes), 엔테로박터 어글로메란스(Ent, agglomerans)], 하프니아(Hafnia), 세라티아(Serratia)[영균(serr, marcescens)], 변형균(Proteus)[기괴변형균(Pr. mirabilis), 렛트거변형균(Pr. rettgeri), 심상변형균(Pr, vulgaris)], 프로비덴시아(Providencia), 예르시니아(Yersinia) 및 또한 아시네토박터목(order Acinetobacter), 또한 항균 스펙트럼은 슈도모나스목(order pseudomonas)[녹농균, 슈도모나스 말토필리아(Ps. maltophilia)]과 구체적으로는 혐기성 박테리아, 즉, 예를 들면 박테로이드 프라질리스(Bacteroides fragilis), 펩토코커스목(order Peptococcus)의 대표적인 것[펩토 스트렙토코커스(Peptostreptococcus)]과 클로스트리듐목(order Clostridium), 또한 마이코폴라즈마(mycoplasma)[마이코플라즈마 뉴모니아(M. pneumoniae)마이코플라즈마 호미니스(M. hominis), 마이코플라즈마 우레알리티큠(M. Urealyticum)] 및 또한 마이코박테리아(mycobacteria)[예. 결핵균(Mycobacterium trberculosis)]를 포함한다.
상기 병원체의 기재는 단지 예를 들기 위한 것이며, 결코 이에 국한하는 것은 아니다. 상기 병원체 또는 혼합 감염에 의해 생길 수 있고, 본 발명에 의한 화합물에 의해서 예방, 경감 또는 치료될 수 있는 질병들의 예는 다음과 같다. 인체의 전염병, 즉, 예를 들면, 이염, 인두염, 폐렴, 복막염, 신우신염,-방광염, 심내막염, 전신감염, 기관지염(급성기관지초염, 만성기관지염), 부패성 감염, 상부 기도의 질병, 광범위 전신성 기관지초염, 폐기종, 이질, 장염, 간농양, 요도염, 전립선염, 부고환염, 위 감염, 뼈 감염 및 관절 감염, 낭포성 섬유증, 피부감염, 수술후의 상처 감염, 농양, 결합조직염, 창상감염, 감염 화상, 화상 상처, 경구 부위의감염, 치과적 치료에 따르는 감염, 골수염, 패혈성 관절염, 담낭염, 충수염을 동반한 복막염, 담관염, 복부내 농양, 췌장염, 정맥동염, 유양돌기염, 유방염, 편도염, 발진티푸스, 뇌막염, 및 신경계 감염, 이관염, 자궁내막염, 생식기 감염, 골반복막염 및 안구 감염.
인체 뿐 아니라 기타 종에서의 세균 감염도 또한 치료될 수 있다. 이와 같은 세균 감염의 예는 다음과 같다.
돼지: 대장 설사, 장성 중독증, 패혈증, 이질, 식중독 유방염-자궁근축염-무유증 증세, 유방염,
반추동물(소, 양, 염소): 설사, 패혈증, 기관지폐염, 식중독 파스퇴렐라균 감염증, 마이코플라즈모시스(Mycoplasosis), 생식기 감염, 말: 기관지폐염, 관절염, 산욕감염 및 산욕 후 감염, 식중독
개와 고양이 : 기관지폐염, 설사, 피부염, 이염, 요로감염, 전립선염,
가금(닭, 칠면조, 메추라기, 비둘기, 관상용 새 및 기타): 마이코플라즈모시스(mycoplasmosis), 대장균 감염, 만성 기도 감염, 식중독 파스퇴렐라균 감염증, 앵무병.
식용 및 관상용 어류의 번식 및 양식에 있어서 세균성 질병들이 치료될 수 있으며, 상기한 병원체 이외에 추가로 즉, 예를 들면 파스퇴렐라(Pasteurella), 루셀라(Rucella), 캄필로박터(Campylobacter), 리스테리아(Listeria), 에리시펠로트릭스(Erysipelothrix),코리네박테리아(Corynebacteria), 보르렐리아(Borrelia), 트레포네마 (Treponema), 노카르디아(Nocardia), 리켓치아(Rickettsia), 예르시니아(Yersinia) 및 에어로모나스(Aeromonas), 에드워드시엘라(Edwardsiella) 및 비브리아(vibria)를 포함하는 항균 스펙트럼에서의 세균 질병 또한 치료될 수 있다.
본 발명은, 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물 이외에, 제약상 적합한 비독성 불활성 부형제를 포함하거나,또는 본 발명에 따른 1종 이상의 유효 화합물로 구성된 제제 및 이 제제의 제조 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 용량 단위의 제제를 포함한다. 이 제제는 단위 제제 형태, 예를 들면 정제, 당의정, 캡슐제, 환제, 좌약 및 앰풀제로 제제화할 수 있으며, 이들 제제 중의 유효 화합물의 함량은 단위 용량의 분량 또는 배수량에 해당한다 용량 단위체는 예를 들면 단위 투여량의 1, 2, 3 또는 4배 또는 1/2, 1/3또는 1/4을 포함할 수 있다. 단위 용량은 1회 투여에 사용하는 유효 화합물의 양을 함유하는 것이 바람직하며, 통상적으로는 1일 투여량의 전량, 1/2, 1/3또는 1/4에 해당한다.
제약상 적합한 비독성의 불활성 부형제는 모든 유형이 고체, 반고체 또는 액체 희석제, 충전제 및 제제 보조제이다.
약제 중 바람직한 것으로 정제, 당의정, 캡슐제, 환제, 과립제, 좌약, 액제, 현탁액제 및 유제, 페이스트제, 연고제, 겔제, 크림제, 로숀제, 분말제 또는 분무제를 들 수 있다.
정제, 당의정,캡슐제, 환제 및 과립제는 유효 화합물(들)외에, 통상적인 부형제, 즉(a)충전제 및 중량제(예, 전분, 유당, 슈크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 실리카), (b) 결합제 (예, 카르복시메틸셀루로오스, 알긴산염, 젤라틴,폴리비닐피롤리돈, (c)보습제(예, 글리세롤), (d) 붕해제(예, 한천, 탄산칼슘, 및 탄산나트륨), (e)용해지연제(예, 파라핀), (f)흡수 촉진제(예 4급 암모늄 화합물), (g) 습윤제(예, 세틸알코올, 글리세롤 모노스테아르산염), (h) 흡착제(예, 카올린 및 벤토나이트), 및 (i)윤활제(예, 활석, 스테아르산 칼슘 및 스테아르산 마그네슘, 및 고상의 폴리에틸렌글리콜)또는 상기 (a)부터 (i)까지 기재한 물질들의 혼합물을 포함할 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제는, 경우에 따라 유백제를 함유하는 통상적인 코팅 또는 외피제로 피복할 수 있으며, 또한 유효화합물을 적합하기로는 지연된 방법으로 방출시키는 예를 들면 제약 조성물을 고분자 물질 또는 왁스 중에 봉매시켜서 장관의 특정 부위에서 방출되는 약제로 제제화 할 수 있다.
유효 화합물(들)은, 필요에 따라서 상기 부형제 중 1종 이상과 함께 미세캡슐 형태로 제제화 할 수 있다.
좌약은 유효 화합물(들)이외에, 통상적인 수용성 부형제 또는 수불용성 부형제, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 지방(예, 코코아 지방,) 및 고급 에스테르(예. C16-지방산을 갖는 C14-알코올), 또는 이 물질들의 혼합물을 포함할 수 있다.
연고제, 페이스트제, 크림제 및 겔제는 유효 화합물(들)이외에, 통상적인 부형제, 예를 들면 동물성 지방과 식물성 지방, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화 아연 또는 이 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분제 및 분무제는 유효 화합물(들)이외에, 통상적인 부형제 예를 들면 락토오스, 활석, 실리카, 수산화알루미늄, 규산 칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무제는 추가로 통상적인 포사제(예, 클로로플루오로 탄화수소)를 함유할 수 있다.
액체 및 유제는 유효 화합물(들)이외에, 통상적인 부형제, 예를 들면 용매, 가용화제 및 유화제(예, 물, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸카르보네이트, 에틸아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수, 종자유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유, 글리세롤, 글리세롤 포르말, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이 물질들의 혼합물)를 함유할 수 있다.
비경구 투여에 있어서, 액제 및 유제는 또한 혈액과 통상적인 멸균 형태로 제제할 수 있다.
현탁액제는 유효 화합물(들)이외에, 통상적인 부형제, 예를 들면 액체 희석제(예, 물, 에틸 알코올, 프로필렌 글리콜), 현탁제(예, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비롤 및 소르비탄 에스테르), 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 또는 이 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다.
상기 약제들은 또한 착색제, 방부제 및 향기와 맛을 제공해주는 첨가제(예, 박하유 및 유칼리유), 및 감미료(예:사카린)를 함유시킬 수 있다.
치료적으로 유효한 화합물은 상기 약제에서 전체 혼합물의 약 0.1 내지 99.5중량%, 바람직하기로는 약 0.5 내지 95중량%로 함유시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 의한 화합물 이외에, 상기 약제는 또한 기타 제약상 유효한 화합물을 포함할 수 있다.
상기 약제는 공지된 방법, 예를 들면, 유효 화합물(들)을 부형제(들)과 혼합하는 통상적인 방법으로 제제할 수 있다.
상기 약제들은 인체 및 동물에 경구, 직장, 비경구 (정맥내, 근육내, 피하), 지망막하조내, 질내, 복강내, 국소적(분제, 연고제 및 드롭제)으로 투여할 수 있고, 공실과 체강에서의 감염 치료를 위해 투여할 수 있다. 적합한 제제물은 주입액, 경구 치료용 액제 및 현탁액제, 겔제, 침제, 유제, 연고제 또는 드롭제이다. 안과용 및 치과용의 국소 치료용 약제의 경우, 은 염과 기타 염, 점이제, 안연고제, 분제 또는 액제가 사용될 수 있다. 동물의 경우, 투여는 또한 적합한 제제형의 사료 또는 음료수를 이용해서 행할 수있다.
또한 적합한 제제형의 사료 또는 음료수를 이용해서 행할 수 있다.
또한, 인체 및 동물용으로 겔제, 분제, 정제, 서방형 정제, 프리믹스, 농축제, 과립제, 펠릿트제, 거환제,캡슐제, 에어로졸제, 분무제 및 흡입제를 사용할 수 있다. 본 발명에 의한 화합물을 또한 기타 부형제, 예를 들면 플라스틱(국소 치료용 플라스틱 사슬), 콜라겐 또는 골격 접합제 내에 포함시킬 수 있다.
본 발명자들은 목적한 결과를 성취하기 위해, 본 발명에 의한 유효 화합물(들)을 인체용 약품 및 수의용 약품 모두에 있어서, 일반적으로 24시간 마다 약 0.5 내지 약 500mg/체중(kg), 바람직하기로는 5 내지 100mg/체중(kg)의 총량으로 투여하되, 바람직하기로는 수회 분할해서 투여하는 것이 유리한 것을 증명했다.
분할 용량은 본 발명에 의한 유효 화합물(들)을 약 1내지 약 80mg/체중(kg), 특히, 3내지 30mg/체중(kg)으로 함유시키는 것이 바람직하다. 그러나, 상기한 용량은 변화시킬 수 있는데, 특히 치료 대상의 특성과 체중, 질병의 특성과 심도, 약제의 유형과 의약품의 투여 방법 및 투여하는 기간 또는 간격에 따라 변화시킬 필요가 있다.
그리하여, 경우에 따라서는 유효 화합물의 상기 용량 미만으로 투여하여도 충분할 수 있으며, 다른 경우에는 유효 화합물의 상기 용량을 초과시킬 수도 있다. 각 경우에 있어서, 유효 화합물에 대해서 요구되는 최적 용량과 투여 방법은 이 기술 계통에 전문지식을 가진 전문가들이 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 신규 화합물은 통상의 농도와 제제 방법으로 사료 도는 제제물 또는 음료수와 함께 투여할 수 있다. 그러므로, 그램-음성 또는 그램-양성 세균에 의한 감염을 예방, 경감 및 (또는)치료할 수 있고, 그리하여 성장 촉진 및 사료 이용면에 있어서 개량을 성취할 수 있다.
이소-센시테스트(iso=sensitest)한천[옥소이드(Oxoid)사 제품]상에서의 연속 희석법에 의해 최소 억제 농도(MIC)를 측정하였다.
각 경우에 이중 희석액 중에 유효 화합물을 감소 농도로 함유하는 일련의 한천 플레이트를 각 시험 물질에 대해 제조하였다. 한천 플레이트는 다점 접종기[덴리(Denley)tk 제품]로 접종시켰다.
접종시키기 위하여, 사전 희석된 병원균의 철야 배양액을 각 접종점에 약 10⁴개의 콜로니 생성 입자가 포함되도록 사용하였다. 접종시킨 한천 플레이트를 37℃에서 배양시키고, 세균 생장을 약 20시간 후에 조사하였다. MIC값(㎍/ml)은 세균 생장을 육안으로 검출할 수 없을 정도의 최저 농도의 유효 화합물을 의미한다.
하기 표에서, 본 발명에 의한 일부 화합물의 MIC값을 시프로플록사신 및 노르플록사시과 비교하여 나타내었다.
Figure kpo00024
일반식(III)의 중간체 화합물의 조사예
실시예 A
3-에틸아미노메틸-3-히드록시피롤리딘
a) 에틸 5-아자-1-옥사스피로[2,4]헵탄-5-카르복실레이트
처음에 요오드화 트리메틸술폭소늄 23.5g(107밀리몰) 및 수소화나트륨(파라민 오일 중의 80%농도) 3,3g을 첨가하고, 10℃에서 무수 디메틸 술폭시드 80ml를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 무수 디메틸 술폭시드 20ml 중의 에틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트[J. Med. Pharm Chem. 제 5호, 제 752페이지(1962년) 참조] 15.7g(100밀리몰)을 15분 동안에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 얼음과 염화나트륨 포화 용액의 혼합물에 붓고, 디에틸에테르로 수출하였다.
에테르 용액을 염화나트륨 용액을 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨 후, 증류시켰다.
수율: 6g
비점 : 80℃ 약 0.00015atm(0.15밀리바).
b) 에틸 3-에틸아미노메틸-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
에틸 5-아자-1-옥사스피로[2,4]헵탄-5-카르복실레이트 8g(46.7밀리몰)을 에틸아민 용액(물 중의 50%)50ml에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 증류시켰다.
수율: 8g
비점: 130℃/약 0.000049atm(0.05밀리바)
c) 3-에틸아미노메틸-3-히드록시피롤리딘
에틸 3-에틸아미노메틸-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트7.7g(35.6밀리몰)을 환류하에서 물 220ml 중의 Ba(OH)28H20 22g과 철야 가열하였다. 이 혼합물을 BaCO3에서 흡인 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 매회 100ml의 디옥산을 사용하여 5회 비등시키고, 디옥산 용액을 농축시킨 후, 증류시켰다.
수율: 4.2g
비점: 70°― 75℃/0.000099atm(0.1밀리바)
실시예 B
3-아미노메틸-3-히드록시피롤리딘
a) 3-아미노메틸-1-벤질-3-히드록시피롤리딘
5-벤질-아자-1-옥사스피로[2,4]헵탄(미합중국 특허 제 4,508,724호 참조) 9.7g(51,3밀리몰)을 25%암모니아 용액50ml에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 이어서 뱃치(batch)를 농축시키고, 잔류물을 증류시켰다.
수율: 4.4g
비점: 134℃/약 0.00039atm(0.4밀리바)
b) 3- 아미노메틸-3-히드록시피롤리딘
메탄올 25ml 중의 3-아미노메틸-1-벤질-3-히드록시피롤리딘3.9g(18.9밀리몰)을 90℃ 및 약 93.7atm(95bar)에서 팔라듐/활성탄(10%) 1g을 사용하여 수소 첨가 반응시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축시킨후, 잔류물을 증류시켰다.
수율 : 1.2g
비점 : 80℃ 약 0.00014atm(0.14밀리바)
실시예 C
3-에틸아미노메틸-3-히드록시피롤리딘
a) 1-벤질-3-에틸아미노메틸-3-히드록시피롤리딘
5-벤질-5-아자-1-옥사스피로[2,4]헵탄 10.2g(53.9 밀리몰)을 50% 에틸아민 수용액 60ml 에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 이어서 뱃치를 농축시키고, 잔류물을 증류시켰다.
수율: 10.7g
비점: 120℃/약 0.00018atm(0.18밀리바)
b) 3-에틸아미노메틸-3-히드록시피롤리딘
메탄올 60ml중의 1-벤질-3-에틸아미노메틸-3-히드록시피롤리딘 10g(42.7밀리몰)을 92℃ 및 약 105.6atm (107bar)에서 팔라듐/활성탄 (10%) 2g을 사용하여 수소 첨가 반응시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축시킨 후, 잔류물을 증류시켰다.
수율: 4.8g
비점: 74℃/ 약 0.000079atm(0.08 밀리바)
실시예 D
3-히드록시-3-메틸아미노메틸피롤리딘2염산염
a) 1-벤질-3-히드록시-3-메틸아미노메틸피롤리딘 2염산염
5-벤질-5-아자-1-옥사스피로[2,4]헵탄 10.2g(58.3밀리몰)을 30%메틸아민 수용액 70ml에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 이어서 뱃치를 농축시키고, 잔류물을 증류시켰다.
수율: 8.8g
비점: 145℃/약 0.00035atm(0.35밀리바)
증류물을 묽은 염산 중에 용해시키고, 용액을 농축시켰다. 결정상 잔류물을 이소프로판올로 처리하고, 흡인 여과하고, 건조시켰다.
수율 : 7.3g
융점: 202℃
b)3- 히드록시-3-메틸아미노메틸피롤리딘 2염산염
메탄올 100ml 중의 1-벤질-3-히드록시-3-메틸아미노 메틸피롤리딘 2염산염 6.9g(23.5밀리몰)을 80℃ 및 약 98.7atm(100bar)에서 팔라듐 활성탄(10%) 2g 상에서 수소 첨가 반응시켰다. 촉매를 흡인 여과하고 용액을 농축시키고, 잔류물을 부탄올로 처리하였다. 결정성 염을 흡인 여과하고, 아세톤으로 세척하고 건조시켰다.
수율 : 4g
융점 ; 231 -23℃
실시예 E
3-시클로프로필아미노메틸-3-히드록시피롤리딘 2염산염
a) 1-벤질-3-시클로프로필아미노메틸-3-히드록시피롤리딘 2염산염
5-벤질-5-아자-1-옥사스피로[2,4]헵탄9.7g(51.3밀리몰)을 물 40ml중의 시클로프로필아민 9.7g(0.17몰)에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 이어서 뱃치를 농축시키고, 잔류물을 증류시켰다.
수율 : 8g
비점 : 130℃약 0.00008atm(0.08밀리바)
증류물을 묽은 염산 중에 용해시키고 용액을 농축시켰다.
결정화된 잔류물을 아세톤으로 처리하고 흡인 여과하고, 건조시켰다.
수율 : 8.3g
융점 : 182-184℃
b) 3-시클로프로필아미노메틸-3-히드록시피롤리딘 2염산염
메탄올 100ml 중의 1-벤질-3-시클로프로필아미노메틸-3-히드록시피롤리딘 2염산염 7.9g(24.7미리몰)을 50℃ 및 약 98.7atm (100bar)에서 팔라듐 활성탄(10%) 2g상에서 수소 첨가 반응시켰다.
생성물을 흡인 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 부탄올로 처리하였다.
결정성 염을 흡인 여과하고, 아세톤으로 세척하고 건조시켰다.
수율: 3.4g
실시예 F
3-아미노메틸-3-히드록시피페리딘
a) 메틸 5-아자-1-옥사스피로[2,5]옥탄-5-카르복실레이트
처음에 요오드화 트리메틸술폭소늄 23.5g(107밀리몰) 및 NaH(파라핀 오일 중의 80%) 3.4g(100밀리몰)을 첨가하고, 10℃에서 무수 디메틸 술포시드 80ml를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 메틸 3-피페리돈-1-카르복실레이트 [Acta Chem Scand B 30, 제 884페이지 (1976년) 참조] 15.8g(100밀리몰)을 15분 동안에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 얼음과 염화나트륨 포화 용액의 혼합물에 붓고, 디에틸에테르로 추출하였다. 에테르 용액을 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨 후, 증류시켰다.
수율: 8%
비점: 68℃/ 약 0.000515atm(0.15밀리바)
(b) 메틸 3-아미노메틸-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
메틸 5-아자-1-옥사스피로[2,5]옥탄-5-카르복실레이트 9.1g(53.2밀리몰)을 25% 암모니아 용액 50ml에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다.
이 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 증류시켰다.
수율: 5.6g
비점: 103℃/약 0.000099atm(0.1밀리바)
(c) 3-아미노메틸-3-히드록시피페리딘
메틸 3-아미노메틸-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 5.1g(27.1밀리몰)을 환류 하에서 물 150ml 중의 Ba(OH)2·8H20 15.8%과 철야 가열하였다.
생성물을 BaCO3에서 흡인 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 매회 70ml 의 디옥산을 사용하여 5회 비등시키고, 디옥산 용액을 농축시킨후 증류시켰다.
수율: 1,8 g
비점: 63℃ 0.000049atm (0.05밀리바)
실시예 G
3-히드록시-3-메틸아미노메틸피페리딘
a) 메틸 3-히드록시-3-메틸아미노메틸피페리딘-1-카르복실레이트
메틸 5-아자-1-옥사스피로[2,5]옥탄-5-카르복실레이트9.3g(54.3밀리몰)을 메틸아민 용액(물중의 25%) 50ml에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 이어서 이 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 증류시켰다.
수율: 9.2g
비점: 83-95℃ 약 /0.000099atm(0.1밀리바)
b) 3-히드록시-3-메틸아미노메틸피페리딘
메틸 3-히드록시-3-메틸아미노메틸피페리딘-1-카르복실레이트 8.7g(43밀리몰)을 환류하에서 물 240ml 중의 Ba(OH)2.8H2O 24g과 철야 가열하였다. 생성물을 BaCO3에서 흡인 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 매회 100ml 의 디옥산을 사용하여 5회 비등시키고, 디옥산 용액을 농축시킨 후 증류시켰다.
수율: 4.2g
비점: 56/0.000049atm(0.05밀리바)
실시예 H
3-에틸아미노메틸-3-히드록시피페리딘
a) 메틸 3-에틸아미노메틸-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 메틸 5-아자-1-옥사스피로[2,5]옥탄-5-카르복실레이트 9.3g(54.3밀리몰)을 에틸아민 용액(물 중의 50% 농도) 50ml에 적가하고, 이 혼합무을 실온에서 철야 교반시켰다. 이어서 이 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 증류시켰다.
수율: 11.2g
비점: 104-108℃ 약0.000020기압(0.2밀리바)
b) 3-에틸아미노메틸-3-히드록시피페리딘
메틸 3-에틸아미노메틸-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 10g(46.2밀리몰)을 물 280ml 중의 Ba(OH)2·8H2O 28.5g과 환류하에서 철야 가열하였다. 생성물을 BaCO3에서 흡인 여과하고, 농축시켰다.
잔류물을 매회 120ml 의 디옥산으로 5회 비등시키고, 디옥산 용액을 농축시키고, 증류시켰다.
수율: 4.5g
비점: 70℃ 약 0.000089atm(0.009밀리바)
실시예 1
4-아미노메틸-4-히드록시피페리딘 2염산염
a) 에틸 4-아미노메틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
에틸 6-아자-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-카르복실레이트(유럽 특허 출원 제 189, 370호 참조) 13.4g (72.3밀리몰)을 25% 암모니아 용액 60ml 에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다.
이어서 이 혼합물을 농축시키고 증류시켰다.
수율: 8.1g
비점: 110-130℃ 약 0.000039atm(0.04밀리바)
b) 4-아미노메틸-4-히드록시피페리딘 2염산염
에틸 4-아미노메틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 1g(4.9 밀리몰)을 진한 염산 10ml와 함께 환류하에서 철야 가열하였다.
생성물을 농축시키고, 결정을 아세톤으로 처리하고, 흡인 여과하고, 진공 건조기 중에서 P4P10으로 건조시켰다.
수율 : 1 g
융점 : 230-233 ℃
실시예 J
4-히드록시-4-메틸아미노메틸피페리딘 2염산염.
a) 에틸 4-히드록시-4-메틸아미노메틸피페리딘-1-카르복실레이트
에틸 6-아자-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-카르복실레이트 5.2g(28밀리몰)을 메틸아민 용액(물 중의25%)30ml에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다.
이어서 이 혼합물을 농축시키고, 석유에테르로 재결성화시켰다. (흡습성 결정물)
수율 : 3.3g
b) 4-히드록시-4-메틸아미노메틸피페리딘 2염산염
에틸 4-히드록시-4-메틸아미노메틸피페리딘-1-카르복실레이트 3g (13.9밀리몰)을 진한 염산 30ml 와 함께 환류하에서 철야 가열하였다 생성물을 농축시키고, 결정을 아세톤으로 교반시키고, 흡인 여과하고, 전공 건조기 중아에서 P4P10으로 건조시켰다.
수율 : 2.7g
융점 : 236-238℃
실시예 K
4-디메틸아미노메틸-4-히드록시피페리딘 2염산염
a) 에틸-6-아자-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-카르복실레이트 5.2g(28밀리몰)을 디메틸아민 용액(물 중의 40%) 30ml에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다.
이어서 이 혼합물을 농축시키고, 증류시켰다.
수율: 5.2g
비점: 150-155℃ 약 0.003atm(3밀리바)
b) 4-디메틸아미노메틸-4-히드록시피페리딘 2염산염
에틸4-디메틸아미노메틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 4,5g(19.4밀리몰)을 환류하에서 진한 염산 35ml와 함께 철야 가열하였다. 생성물을 농축시키고, 결정을 아세톤으로 처리하고, 흡인 여과하고, 진공 건조기 중에서 P4P10으로 건조시켰다.
수율: 4.1g
융점: 224-227℃
실시예 L
4-에틸아미노메틸-4-히드록시피페리딘 2염산염
a) 에틸 4-에틸아미노메틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
에틸 6-아자-1-옥사스피로[2,5]옥탄-6-카르복실레이트 5.7g(30.8밀리몰)을 에틸아민 용액(물 중의 50%) 30ml에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 이어서 이 혼합물을 농축시키고, 증류시켰다.
수율 : 5.5g
비점: 100-104℃약 0.0000099atm(0.01밀리바)
b) 4-에틸아미노메틸-4-히드록시피페리딘 2염산염
에틸 4-에틸아미노메틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 4.6g(20밀리몰)을 환류하에서 진한 염산 35ml 와 함께 철야 가열하였다. 생성물을 농축시키고, 결정을 아세톤으로 처리하고, 흡인 여과하고, 진공 건조기 중에서 P4P10으로 건조시켰다.
수율: 4.2g
융점: 225-229℃
실시예 M
3-히드록시-3-메틸피롤리딘
1-벤질-3-히드록시-3-메틸-피롤리딘(유럽 특허 출원 제 132,845호 참조) 15g(78,4밀리몰)을 에탄올 150ml 중에 용해시키고, 90℃ 및 약 98.7atm(100bar)에서 팔라듐 활성탄(10% Pd) 2g상에서 수소 첨가 반응시켰다. 이어서 촉매를 흡인 여과하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 증류시켰다.
수율 : 4.6g
비점: 60-64℃약 0.000079atm(0.08밀리바)
실시예 N
3-디메틸아미노메틸-3-히드록시피롤리딘
a) 1-벤질-3-디메틸아미노메틸-3-히드록시피롤리딘
5-벤질-5-아자-1-옥사스피로[2,4]헵탄 9.6g(50밀리몰)을 50%디메틸아민 용액 50ml에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 이어서 뱃치를 농축시키고, 잔류물을 증류시켰다.
수율: 10.3g
비점: 94℃ 약 0.000049atm(0.05밀리바)
(b) 3-디메틸아미노메틸-3-히드록시피롤리딘
메탄올 60ml 중의 1-벤질-3-디메틸아미노메틸-3-히드록시피롤리딘9.4(39밀리몰)을 100℃ 및 약 88.8atm(90bar)에서 팔라듐/활성탄(5%) 2g으로 수소 첨가 반응시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축시킨후 잔류물을 증류시켰다.
수율: 4.3g
비점: 51℃ 약 0.000059atm(0.06밀리바)
실시예 O
3-히드록시-3-메톡시메틸피롤리딘
a) 1-벤질-3-히드록시-3-메톡시메틸피롤리딘
5-벤질-1-옥시-5-아자스피로[2,4]헵탄 26.8g(0.14몰)을 환류하에서 무수 메탄올 200ml중의 30%농도의 나트륨 메톡시드 용액 2.6ml(14밀리몰)와 함께 철야 가열하였다.
생성물을 농축시키고, 증류시켰다.
수율: 25.6g(이론치의 83%)
비점: 107-112℃ 약 0.00015atm (015밀리바)
b) 3-히드록시-3-메톡시메틸피롤리딘
1-벤질-3-히드록시-3-메톡시메틸피롤리딘 10g (45밀리몰)을 100℃ 및 약 98.7atm(100bar)에서 메탄올 200ml 중의 Pd/활성탄(10% Pd) 3g을 사용하여 수소 첨가 사용하였다. 촉매를 흡인 여과하고 여액을 농축시키고, 잔류물을 증류시켰다.
수율: 4.7g(이론치의 80%)
비점: 65℃ /약 0.00039atm(0.4밀리바)
실시예 P
3-3급 부톡시카르보닐아미노메틸-3-히드록시피롤리딘
a) 1- 벤질 -3-3급 부톡시카르보닐아미노메틸-3-히드록시피롤리딘 NaOH 3.2g(80밀리몰)을 몰 40ml중에 용해시키고, 3-아미노메틸-1-벤질-3-히드록시피롤리딘15.6g(75밀리몰) 및 3급 부탄올 50ml를 첨가하고, 디-3급 부틸 이탄산염 17.7g(79밀리몰)을 실온에서 적가하였다. 실온에서 철야 교반시킨후, 생성물을 흡인 여과하고 결정물을 CH2CH2로 세척하고, 여액을 CH2CH1로 추출하였다. 추출물을 K2CO3로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 재결정화하였다.
수율: 19.1g(이론치의 83%)
융점: 117- 119℃
b) 3-3급 부톡시카르보닐아미노메틸-3-히드록시피롤리딘
1-벤질-3-급 부톡시카르보닐아미노메틸-3-히드록시피롤리딘18.7g(61밀리몰)을 메탄올 120ml중에 용해시키고, 90℃ 및 약 98.7atm(100bar)에서 5% 농도의 Pd/활성탄 3g 상에서 수소 첨가 반응시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에서 재결정화하였다.
수율: 9.2g(이론치의 70%)
융점: 124-127℃
실시예 Q
3-메톡시-3-메틸아미노메틸피롤리딘
a) 1-벤질-3-벤질메틸아미노메틸-3-히드록시피롤리딘
5-벤질-1-옥사-5-아자스피로-[2,4]헵탄18.2g(95밀리몰)을 물300ml중의 벤질메틸아민 15.6ml(0.115몰)에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반 시켰다. 이 생성물을 CH2CH1로 추출하고, 추출물을 K2CO3로 건조시키고, 농축시키고, 최대로 160 ℃ 까지 (오일조 온도)초기 증류하였다.
조 수율: 27.1g
GC순도: 100%
b) 1-벤질-3-벤질메틸아미노메틸-3-메톡시피롤리딘
무수 테트라히드로푸란 50ml 중의 조 1-벤질-3-벤질메틸아미노메틸-3-히드록시피롤리딘 26g(83밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란 100ml 중의 80% 농도의 수소화나트륨 4g에 적가하고, 혼합물을 환류하에 가열하였다. 수소 방출 종료 후, 요오드화메틸 12.4g(87밀리몰)을 서서히 적가하고, 이 혼합물을 환류하에서 철야 가열하였다.
생성물을 빙수에 붓고, 톨루엔으로 추출하고, 추출물을 K2CO3로 건조하고, 농축시킨 후 잔류물을 증류시켰다.
수율: 16.5g
비점 범위: 140-173℃ /약 0.000098atm-약 0.00023atm(0.1-0.23밀리바)
반복 증류시킨 후:
수율 : 9.1g(이론치의 26%)
GC순도: 80%
비점: 141℃ /약 0.000069atm (0.07밀리바)
c) 3-메톡시-3-메틸아미노메틸피롤리딘
80% 농도의 1-벤질-3-벤질메틸아미노메틸-3-메톡시피롤리딘 8.4g(20밀리몰)을 매탄올100ml중에 용해시키고, 진한 염산 4.4ml를 첨가하고, 이 혼합물을 80℃ 및 약 118.4atm(120bar)에서 10% 농도의 Pd활성탄 4g상에서 수소 첨가 반응시켰다. 촉매를 여과하고, 용액을 농축시키고, 메탄올 50ml중의 KOH 3g용액을 첨가하고, KCI을 여과하고 용액을 농축시켰다. 잔류물을 다시 CHCl3, 중에 용해시키고, 혼합물을 여과하고, 용액을 농축시킨 후 잔류물을 증류시켰다.
수율: 1.7g(이론치의 59%)
비점: 33℃ 약 0.000079atm (0.08밀리바)
실시예 1
Figure kpo00025
아세토니트릴 10ml 및 디메틸포름아미드 5ml 중의 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3--퀴놀린카르복실산 1.4g(5밀리몰) , 1,4- 디아자비시클로[2,2,2]옥탄 1.1g(10밀리몰) 및 3-에틸아미노메틸-3-히드록시피롤리딘 0.8g(5.5밀리몰)의 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 가열하였다. 이 현탁액을 진공 농축시키고, 잔류물을 물로 잘 교반시키고, 잔존 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 글리콜 모노메틸에테르에서 재결정화하였다.
수율: 융점이 230°-232℃ (분해)인 1-시클로프로필-7-3-에틸아미노메틸-3-히드록시-1-피롤리디닐)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산1.2g(이론치의 59%)
실시예 2
Figure kpo00026
1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 1.1g(10밀리몰) 및 3-에틸아미노메틸-3-히드록시-피롤리딘 0.8g(5.5밀리몰)을 아세토니트릴 10ml 및 디메틸포름아미드 5ml 중의 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로 -1-4 디히드로 -4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.5g(5밀리몰)에 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 가열하였다. 이 현탁액을 농축시키고, 잔류물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 염산을 1:1 처리하여 용해시켰다. 에탄올을 첨가하여 염산염 침전시켰다. 생성물을 흡인 여과하고, 에탄올로 세척하고, 100℃에서 진공 건조시켰다.
수율: 융점이 222°-223℃ (분해)인 8-클로로-1-시클로프로필-7-(3-에틸아미노메틸-3-히드록시-1-피롤리디닐)-6-플루오로-1,4-디히드로 - 4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 염산염 1.3g(이론치의 56.5%)
실시예 3
Figure kpo00027
1- 시클로프로필-6,7- 디플루오로 -1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 실시예 1과 유사하게 반응시켜 융점이 202°-207℃ 인 1-시클로프로필-7-(3-히드록시-1-피롤리디닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
실시예 4
Figure kpo00028
8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.5g(5밀리몰)을 아세토니트릴 10ml 및 디메틸포름아미드 5ml 중에서 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 2.2g(20밀리몰) 및 3-히드록시-3-메틸아미노메틸피롤리딘 2염산염 1.12g(5.5 밀리몰)과 함께 환류하에서 1시간동안 가열하였다. 이 현탁액을 농축시키고, 잔류물을 물로 교반시키고, 미용해 생성물을 흡인 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켰다. 얻은 조 생성물 1.97g을 디메틸포름아미드에서 재결정화하였다.
수율 : 융점이 226°-268℃(분해)인 8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시-3-메틸아미노메틸-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.55g(이론치의 75.7%)
실시예5
Figure kpo00029
1-시클로프로필 -6,7,8 트리플로오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 실시예4와 유사하게 반응시키고, 얻은 조 생성물 1.75g을 1:1 염산10ml중에 용해시키고, 에탄올을 첨가하여 염산염을 침전시키고 흡인 여과하고, 에탄올로 세척한 후 100℃에서 진공 건조시켰다.
수율: 융점이 274-276℃ (분해)인 1-시클로프로필-6.8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시-3-메틸아미노메틸 -1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염 1.2g(이론치의 56%)
실시예 6
Figure kpo00030
1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 3.3g(30밀리몰) 및 4-에틸아미노메틸-4-히드록시-피페리딘 2염산염 2.5g(11밀리몰)을 아세토니트릴 20ml 및 디메틸포름아미드10ml 혼합물 중의 1-시클로프로필 -6.7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 2,65g(10밀리몰)에 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 가열하였다. 이 현탁액을 농축시키고, 잔류물을 pH 7인 물로 교반시키고, 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후, 디메틸포름아미드에서 재결정화시켰다.
수율: 융점이 258°-259℃ (분해)인 1-시클로프로필-7-(4-에틸아미노메틸-4-히드록시-1-피페리디닐)-6-플루오로-1,4-디히드로 4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 3.03g(이론치의 75.2%)
실시예 7
Figure kpo00031
1-시클로프로필 -6,7,8-트리플루오로-1,4디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 실시예 6과 유사하게 반응시켜 융점이 270°-280℃ (분해)인 1-시클로프로필-7-(-4-에틸아미노메틸-4-히드록시-1-피페리디닐)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
실시예 8
Figure kpo00032
1-시클로프로필-6.7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 4-히드록시-4-메틸아미노메틸피페리딘 2염산염과 실시예 6과 유사하게 반응시켜 융점이 162℃ (분해)인 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(4-히드록시-4-메틸아미노메틸-1-피페리디닐-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
실시예 9
Figure kpo00033
1-시클로프로필-6.7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 3-히드록시-3-메틸아미노메틸피페리딘과 실시예 2와 유사하게 반응시켜 융점이 293°-296℃ (분해)인 1-시클로프로필 -6플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시-3-메틸아미노메틸-1-피페리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 염산을 얻었다.
실시예 10
Figure kpo00034
1-시클로프로필 -6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 3-에틸아미노메틸-3-히드록시피페리딘과 실시예 1과 유사하게 반응시켜 융점이 199°-203℃ (분해)인 1-시클로프로필-7-(3-에틸아미노메틸-3-히드록시-1-피페리디닐)-6-플루오로1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산을 얻었다.
실시예 11
Figure kpo00035
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.3g(5밀리몰)을 아세토니트릴 10ml 및 디메틸포름아미드 5ml 중의 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 1.1g(10밀리몰) 및 3-히드록시-3-메틸피롤리딘 540mg(5.4 밀리몰)과 환류 하에서 1시간 동안 가열하였다. 이 현탁액을 농축시키고, 잔류물을 물로 교반시키고, 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 디메틸포름아미드에서 재결정화하고, 100℃에서 진공 건조시켰다.
수율: 융점이 315°-320℃ 인 (분해)인 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시-3-메틸-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.4g(이론치의 81%)
실시예 12
Figure kpo00036
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]노난과 실시예 11과 유사하게 반응시켜 융점이 229°-230℃ 인 1-시클로프로필-7-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
실시예 13
Figure kpo00037
1-시클로프로필-7-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4,4]논-7-일)-6-플루오로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 2g을 메탄올 100ml중에 현탁시키고 1:1 염산 100ml와 함께 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 현탁액을 농축시키고, 잔류물을 디메틸포름 아미드에서 재결정하였다.
수율: 융점이 286-288℃ (분해)인 1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-옥소-1-필로리디닐)-3-퀴놀린카르복실산 1g(이론치의 52%)
실시예 14
Figure kpo00038
3-아미노메틸-3-히드록시피롤리딘을 실시예 1과 유사하게 반응시켜 융점이 248℃ (분해)인 7-(3-아미노메틸-3-히드록시-1-피롤리디닐)-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
질량 스펙트럼: m/e379(m+) ,361(379-H2O),344(361-F),44(CO2) 41(C3H5), 18(H2O)
실시예 15
Figure kpo00039
8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 실시예 14와 유사하게 반응시키고, 얻은 생성물을 용출제로서 디클로로메탄/ 메탄올/ 20% 암모니아수용액(2:4:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하고, 융점이 240-243℃ (분해)인7-(3-아미노메틸-3-히드록시-I-필로리디닐)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
FAB질량 스펙트럼: m/e396(M+H)+], 368[M+H-CO)+]
실시예 16
Figure kpo00040
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드록시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1,42g(밀리몰)을 아세토니트릴 10ml 및 디메틸포름아미드 5ml 및 3-히드록시-3-디메틸아미노메틸-피롤리딘0.8g(5.6밀리몰) 및 1.4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 1,1g(10밀리몰)의 혼합물 중에서, 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 이 현탁액을 농축시키고, 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 묽은 염산으로(1:1)산성화하였다. 결정화한 염을 흡인 여과하고, 디메틸포름아미드에서 재결정화하였다.
수율 : 융점이 292-295℃ (분해)인 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시-3-디메틸아미노메틸-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염1.1g(이론치의 50%)
실시예 17
Figure kpo00041
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 3-시클로프로필아미노메틸-3-히드록시피롤리딘 2염산염과 실시예 6과 유사하게 반응시켜 융점이 161-162℃ (분해)인 1-시클로프로필-7-(3-시클로프로필아미노메틸-3-히드록시-1-피롤리디닐)-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린복실산을 얻었다.
실시예 18
Figure kpo00042
a) 아세토니트릴 40ml 및 디메틸포름아미드 20ml 중의 8-클로로-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 6g(20밀리몰), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 2,5g(22.7밀리몰) 및 3-3급 부톡시-카르보닐아미노메틸-3-히드록시피롤리딘4.2g(20밀리몰)의 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 가열하였다. 이 용액을 진공 농축시키고, 잔류물을 물로 교반시키고, 미용해된 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척한 후 건조시켰다.
수율: 조 7-(3-3급 부톡시 카르보닐아미노메틸-3-히드록시-1-피롤리디닐)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산9.8g(이론치의 99%).
융점: 192℃ (분해)(에탄올에서 재결정한 후)
b) 실시예 18a)에서 얻은 생성물 9.5g(19밀리물)을 실온에서 1:1염산 300ml 중에서 30분 동안 교반시켰다.
이 혼합물을 여과하고, 여액을 35℃ 약 0.012atm(12밀리바)에서 농축시켰다. 잔류물을 글리콜 모노메틸 에테르에서 재결정화하였다.
수율: 융점이 147-150℃ (분해)인 7-(3-아미노메틸-3-히드록시-1-피롤리디닐)-8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염4,3g(이론치의 52%)을 얻었다. 순도: 93%(HPLC에 의함)
실시예 19
Figure kpo00043
3-히드록시-3-매톡시메틸피롤리딘을 실시예 1과 유사하게 반응시켜 융점이 230°-232℃(분해)(디메틸포름아미드에서 재결정화한 것임)인 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시-3-메톡시메틸-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.
실시예 20
Figure kpo00044
3-메톡시-3-메틸아미노메틸피롤리딘을 실시예 1과 유사하게 반응시켜 융점이 245-247℃ (분해)(디메틸포름아미드에서 재결정화한 것임)인 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(3-메톡시-3-메틸아미노메틸-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 얻었다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식(I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그의 제약상 사용가능한 수화물, 산부가염, 및 상기 카르복실산의 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 은염 및 구아니디늄염.
    Figure kpo00045
    상기 식중,
    R1은 시클로프로필기이고,
    R2는 수소 원자이고,
    R3은 수소 원자이고,
    R4는 하기 일반식
    Figure kpo00046
    [식 중, 1은 0,1 또는 2이고, m은 1또는 2이고, 1+m은 함께 2또는 3일 수 있고,
    n은 1이고,
    Figure kpo00047
    , OR또는 수소이고
    X1은 OR기이고,
    여기에서, R은 수소 또는 C1-C3-알킬기이고, R'은 수소 또는 C1-C3-알킬기이고,
    R''는 수소 ,C1-C3-알킬 또는 시클로프로필기이고,
    X2와 X3은 산소이고, R'은 수소임]의 기이고, A는 C-R5(여기에서 R5는 수소 또는 할로겐임)이다.
  2. 산 연행제(entrainers) 존재 또는 부재하에서, 하기 일반식(III)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 제 1항 기재의 일반식(I)의 화합물의 제조 방법
    Figure kpo00048
    R4-H (III)
    식 중, Z는 불소 또는 염소 원자이고, R1,R2,R3,R4및 A는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ia)의 화합물의 제조 방법
    Figure kpo00049
    H-X2-CH2-CH2-X3-H (Ⅴ)
    Figure kpo00050
    식 중, R1,R2,R3,R', A,X2,X3,m 및 1은 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 하기 일반식 (III)의 화합물
    Figure kpo00051
    상기 식 중
    P는 0.1 또는 2이고,
    m은 1또는 2이고, p+m은 함께 2 또는 3일 수 있고, n은 1이고,
    Figure kpo00052
    , OR 또는 수소이고,
    X1은 OR기이고,
    여기서, R 은 수소 또는 C1-C3-알킬기이고,
    R'은 수소 또는 C1-C3-알킬기이고, R는 수소 C1-C3-알킬 또는 시클로프로필기이고, R'은 수소이다.
  5. 제 4항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 일반식(III)의 화합물
    3-히드록시-3-메틸피롤리딘,
    3-히드록시-3-메톡시메틸피롤리딘
    3-메톡시-3-메틸아미노메틸피롤리딘
    3-디메틸아미노메틸-히드록시피롤리딘 및
    3-시클로프로필아미노메틸-3-히드록시피롤리딘
  6. 제 1항 기재의 일반식(I)의 퀴놀론 카르복실산 유도체를 함유하는 항균제
KR1019890001321A 1988-02-05 1989-02-04 퀴놀론 카르복실산 유도체, 그 제조 방법, 이 화합물을 함유하는 향균제 KR0136792B1 (ko)

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