MXPA01008658A

MXPA01008658A - Analogos de camptotecina opticamente puros.

Info

Publication number: MXPA01008658A
Application number: MXPA01008658A
Authority: MX
Inventors: Olivier Lavergne
Original assignee: Sod Conseils Rech Applic
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 2000-02-24
Publication date: 2002-03-14
Also published as: JP2002537399A; HK1045514B; ATE353902T1; US7012079B1; ATE242248T1; AU2921000A; PT1165565E; CN1195757C; FR2790261A1; DE60003170D1; HK1045514A1; DE60033447D1; EP1338599B1; NO20014117D0; AR022740A1; CA2364705A1; HUP0200529A3; HUP0200529A2; DK1165565T3; NZ514153A

Abstract

La invencion se refiere en particular, a los compuestos de la formula general (IA) (ver formula) en donde: R1 representa un radical alquilo inferior; R2, R3, R4, y R5 representan independientemente H, un radical halo o OSO2R10; R6, R7, R8, R9 y R10 representan diferentes grupos variables. Dichos compuestos que inhiben a la topoisomerasa son particularmente empleados como medicinas anticancerigenas.

Description

ANÁLOGOS DE CAMPTOTECINA ÓPTICAMENTE PUROS p-iKlK-UL EE IA 1 WEICK-N La camptotecina es un compuesto natural el cual ha sido aislado por primera vez a partir de las hojas y corteza de la planta China llamada camptotheca a cumina ta (véase Wall et al. J. Amer. Chem. Soc. 88:3888 (1996)). La camptotecina es un compuesto pentaciclico constituido por un fragmento de indolizino [1, 2-b] quinolina fusionado con una a-hidroxilactona con seis enlaces. El carbono en la posición 20 el cual lleva el grupo a-hidroxi, es asimétrico y confiere una energía rotatoria en la molécula. La forma natural de la camptotecina tiene una configuración "S" absoluta con referencia al carbono 20 y corresponde a la siguiente fórmula: La camptotecina tiene una actividad anti-proliferativa en varias lineas cancerosas, incluyendo las lineas celulares de tumores humanos del colón, pulmón y raF: 132580 mama (Suffness, M et al: The Alkaloids Chemistry and Pharmacology, Bross A., ed. , Vol. 25, p. 73 (Academic press, 1985) ) . Se sugiere que la actividad anti-proliferativa de la camptotecina está relacionada con su actividad inhibitoria en la topoisomerasa I del ADN. Se ha indicado que la a-hidroxilactona es un requerimiento absoluto tanto para la actividad in vivo como in vi tro de la camptotecina (Camptothecins : New Anticancer Agents, Putmesil, M et al, ed., p. 27 (CRC Press, 1995); Wall M. et al., Cáncer Res. 55:753 (1995); Hertzberg et al, J. Med. Chem. 32:715 (1982) y Crow et al, J. Med. Chem. 35:4160 (1992)). Más recientemente, el solicitante ha perfeccionado una nueva clase de análogos de la camptotecina en los cuales, una ß-hidroxilactona reemplaza la ß-hidroxilactona natural de la camptotecina (cotéjese Solicitudes de Patentes WO 97/00876, WO 98/28034 y WO 98/28305) . Un objeto de la presente Solicitud son nuevos análogos ß-hidroxilactónicos de camptotecina, la actividad biológica de los cuales, expresada por ejemplo en términos de concentraciones inhibitorias en la proliferación de las colonias celulares tumorales es, inesperadamente, superior a la actividad de compuestos los cuales son ya conocidos. Un objeto de la invención son también los compuestos previamente mencionados como medicamentos, composiciones farmacéuticas que los contienen, asi como también procesos de preparación. La invención se refiere primeramente, a los compuestos de la fórmula general (I) caracterizados porque corresponden ya sea a la fórmula IA. en la cual Rx representa un radical alquilo inferior; R2, R3, R4 y R5 representan, independientemente, H, halo o -OSO2R10; R6 representa H, un radical alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente substituido por uno o más radicales halo idénticos o diferentes, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior, un cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, nitro, halo, radical - (CH2)mSiR7RßR9/ o un arilo substituido o no substituido o radical arilalquilo inferior substituido o no substituido en el grupo arilo, los substituyentes de los grupos arilo son idénticos o diferentes y se seleccionan de: alquilo inferior, hidroxi, halo, amino, alquilamino inferior, di (alquil ) amino inferior, CF3 ó OCF3: R7, R8 y R9 representan, independientemente, un radical alquilo inferior; R10 representa un radical alquilo inferior, opcionalmente substituido por uno o más radicales halo idénticos o diferentes, o un arilo opcionalmente substituido por uno o más radicales alquilo inferior idénticos o diferentes; es un entero comprendido entre 0 y 6; se entiende que cuando R2 representa H R6 representa un radical alquilo lineal o ramificado que contiene 7 a 12 átomos de carbono, - (CH2) mSiR7R8R9, o un grupo arilo substituido por uno o más substituyentes idénticos o diferentes y seleccionados de di (alquil) amino inferior y OCF3, y/o al menos uno de los radicales R3, R4 y R5 representan -OS02R?o; o una de las siguientes fórmulas: ( 5R) -5-eti1-11-fluoro-5-hidroxi-4, 5,13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [ 1, 2-b] quinolein-3, 15-diona; ( 5R) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [ 1, 2-b] quinolein-3, 15-diona; ( 5R) -12-bencil-5-etil-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-1H, 3 H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [l,2-J]quinolein-3, 15-diona; ( 5R) -12-butil-5-etil-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [l,2-±>]quinolein-3, 15-diona; ^¿á' (5H) -5, 12-dietil-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolein-3, 15-diona; ( 5R) -5-etil-5-hidroxi-12-fenil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15-diona; ( 5R) -12-ciclohexil-5-etil-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [l,2-J]quinolein-3,15-diona; ( 5R) -5-etil-5-hidroxi-12- (4-metilfenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-j] quinolein-3, 15-diona; ( 5R) -10-cloro-5-etil-12- (2-fluorofenil ) -5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' :6,7] indolizino [l,2-¿>]quinolein-3, 15-diona; ( 5R) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12-fenil-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino[3' ,4' : 6,7] indolizino [ 1, 2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-fenil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; ( 5R) -12-butil-5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; ( 5R) -12-bencil-5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; ( 5R) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-h] quinolein-3, 15-diona; ( 5R) -5, 12 -dietil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-jb] quinolein-3, 15-diona; (5H) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [l,2-¿>]quinolein-3,15-diona; (51?) -12-butil-5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi- , 5, 13, 15- tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2- ¿] quinolein-3, 15-diona; 5 (51?) -5, 12-dietil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15- tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2- b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-5-hidroxi-12-propil-4, 5, 13, 15-tetrahidro- 0 1H, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [l,2-£>]quinolein-3, 15- diona; (51?) -12-butil-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5, 13, 15- tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1,2- 5 b] quinolein-3 , 15-diona; ( 5R) -5, 12-dietil-9-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro- 1H, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15- diona; 0 (51?) -5-e il-5-hidroxi-12-isopentil-4, 5,13, 15-tetrahidro- 1H, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [l,2-¿>]quinolein-3, 15- diona; <-^ ns- - (51?) -5-etil-12- ( 4-fluorofenil) -5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (2, 6-difluorofenil) -5-etil-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (3, 5-difluorofenil) -5-etil-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' :6,7] indolizino [1, 2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-5-hidroxi-12- (3,4, 5-trifluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-5-hidroxi-12- (2,4, 6-trifluorofenil ) -4,5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7 ] indolizino [1,2-¿>]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-5-hidroxi-12- (2, 3, 5, 6-tetrafluorofenil ) - 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [ ' , 4' : 6, 7] indolizino [1, 2-b] quino1ein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-5-hidroxi-12- (2,3,4,5, 6-pentafluorofenil ) - 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H- oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinólein-3, 15-diona; 5 (51?) -5-etil-9-fluoro-12- ( 4-fluorofenil) -5-hidroxi- 4,5, 13, 15~tetrahidro-lH, 3H- oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (2, 6-difluorofenil) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi- 10 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H- oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [l,2-£>]quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (3, 5-difluorofenil) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H- 15 oxepino [3'' , 4 ' : 6, 7] indolizino [l,2-£>]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (3, 4, 5-trifluorofenil) 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H- oxepino [3'' , 4' : 6, 7] indolizino [ 1, 2 -b] quinólein-3, 15-diona; 20 (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (2, 4, 6, trifluorofenil) 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H- oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quino1ein-3, 15-diona; ^^*j^^«^^^^^^-^^_^^^^iií-^¿-éfe-s£^ ?.^*¡a_^&x..* (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (2, 3, 5, 6-tetrafluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1, 2 -b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (2, 3,4,5, 6-pentafluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2 -b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-12- ( 4-fluorofenil) -5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [l,2-£>]quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (2, 6-difluorofenil) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1, 2 -b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (3, 5-difluorofenil )-5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [l,2-£>]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12- (3, 4, 5-trifluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1, 2 -b] quinolein-3, 15-diona; g i«? . t \ ' . (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12- (2,4,6- trifluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H- oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; 5 (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12- (2,3,5,6- tetrafluorofenil)-4,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H- oxepino [3" ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etLl-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12- (2,3,4,5,6- 10 pentafluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H- oxepino [3 ' ,4' : 6, 7 ] indolizino [1, 2-b] quinolein-3, 15-diona; (5í?) -5-etil-9, ll-difluoro-12- ( 4-fluorofenil) -5-hidroxi- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H- 15 oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (2, 6-difluorofenil) -5-etil-9, 11-difluoro-5- hidroxi-4,5,13, 15-tetrahidro-1H, 3H- oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinólein-3, 15-diona; 20 (51?) -12- (3, 5-difluorofenil) -5-etil-9, 11-difluoro-5- hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H- oxepino [3' , ' : 6, 7 ] indolizino [1, 2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12- (3, 4, 5-trifluorofenil) -4,5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12- (2, 4, 6-trifluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12- (2, 3, 5, 6-tetrafluorofenil) -4,5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [ 1, 2 -b] quino1ein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12- (2,3,4,5,6-pentafluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [l,2--b]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-propil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (3,3, 3-trifluoropropil) 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [l,2--b]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-isopentil-4,5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-pentil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7 ] indolizino [ 1 , 2-jb] quino1ein-3, 15-diona; (51?) -12- (2-ciclohexiletil) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (3, 3-dimetilbutil) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [l,2-b]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3 H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12- (3, 3, 3-trifluoropropil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1, 2 -b] quinolein-3, 15-diona; (51?)-5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12-isopentil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12-pentil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-¿] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolei n-3, 15-diona; (51?) -12- (2-ciclohexiletil) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi- 4,5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (3, 3-dimetilbutil) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1, 2 -b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, ll-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4, 5, 13, 15- tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7 ] indolizino [1,2- ¿] quinolein-3, 15-diona; 5 (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12- (3,3,3- trifluoropropil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H- oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [1, 2-b] quino1ein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12-isopentil- 10 4, 5, 13, 15-tetrahido-lH, 3H- oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [l,2-Jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, ll-d?fluoro-5-hidroxi-12-pentil-4, 5, 13, 15- tetrahido-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [1,2- 15 ¿>] quinóle! n-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4, 5, 13, 15- tetrahido-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2- b] quinolein-3, 15-diona; 20 (51?) -12- (2-ciclohexiletil) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi- 4, 5, 13, 15-tetrahido-lH, 3H- oxepino [3' , ' : 6, 7] indolizino [ 1 , 2-b] quino1ein-3, 15-diona; (51?) -12- (3, 3-dimetilbutil) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahido-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [l,2-£>]quinolein-3, 15-diona; (51?) -12-cloro-5-etil-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [l,2-Jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-et?l-5-hidroxi-12-hidroximetil-4, 5, 13, 15-tetrahido-1H, 3 H-oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [l,2-£>] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-et?l-9-fluoro-5-hidroxi-12-isobutil-4, 5, 13, 15-tetrahido-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-neopentil-4, 5,13,15-tetrahido-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-et Ll-9-fluoro-12- ( 3-fluorofenil ) -5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahido-lH, 3H-oxepino [3 ' ,4' : 6, 7] indolizino [ 1, 2 -b] quinolein-3, 15-diona; s. „. (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (4-trifluorometilfenil) -4,5, 13, 15-tetrahido-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1, 2-jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- [4- (ter-butil) fenil] -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13, 15-tetrahido-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [1, 2-ib] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, ll-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4, 5, 13, 15-tetrahido-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (2-etoxietil) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahido-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [l,2-Jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 10, 11-trifluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahido-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; o sales de los mismos.

Por halo, significa en la presente Solicitud, flúor, cloro, bromo o yodo, y preferiblemente, cloro, flúor o bromo. Radical alquilo inferior es un radical alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 6 átomos de carbono, de carbonos tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo o isohexilo. Entre los radicales alquilo que contienen 1 a 12 átomos de carbono, los radicales alquilo inferior anteriores pueden ser citados asi como también los radicales heptilo, octilo, nonilo o decilo. Los radicales alcoxi inferiores pueden corresponder a los radicales alquilo inferior como se menciona anteriormente tales como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, o lineal, sec o ter-butoxi. El término cicloalquilo designa un anillo con 3 a 7 carbonos, tales como por ejemplo los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El término cicloalquilalquilo inferior se refiere a radicales cicloalquilo y alquilo inferior como se mencionan anteriormente tales como por ejemplo ciciohexilmetilo, ciclohexiletilo . El término arilo designa un compuesto hidrocarburo mono, di o tricíclico con al menos un anillo aromático, cada anillo contiene un máximo de 7 elementos, tales como por ejemplo fenilo, naftilo, antracilo, bifenilo o indenilo. El término arilalquilo inferior designa radicales en los cuales los radicales arilo y alquilo inferior respectivamente, son como se definen anteriormente tal como por ejemplo bencilo, fenetilo o naftilmetilo . 5 El término hidroxialquilo inferior se refiere a radicales en los cuales la cadena alquilo puede ser lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. Los términos aminoalquilo inferior y di (alquil) amino inferior preferiblemente designan los radicales en los cuales los 10 radicales alquilo son como se definen anteriormente tal como por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino o (metil) (etil)amino. La invención se refiere en particular a los compuestos de la fórmula general (HA) 15 en la cual R. representa un radical alquilo inferior; R2, R3, R y R5 representan, independientemente, H, un átomo de halógeno o -OS02R?o; R6 representa H, un radical alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente substituido por uno o más radicales halo idénticos o diferentes, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior, un cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, nitro, halo, radical - (CH2) mSiR7R8R9, o un arilo substituido o no substituido o un radical arilalquilo inferior substituido o no substituido en el grupo arilo, los substituyentes de los grupos arilo son idénticos o diferentes y se seleccionan de: alquilo inferior, un grupo hidroxi, halo, amino, alquilamino inferior, di (alquil) amino inferior, CF3 ó OCF3: R , Rs y R9 representan, independientemente, un radical alquilo inferior; Rxo representa un radical alquilo inferior, opcionalmente substituido por uno o más radicales halo idénticos o diferentes, o un arilo opcionalmente substituido por uno o más radicales alquilo inferior idénticos o diferentes; 5 m es un entero comprendido entre 0 y 6; y caracterizado porque al menos uno de los radicales R2, R3, R4 o R5 representan -OS02R?o, y/o R6 representa un radical alquilo lineal o 10 ramificado que contiene 7 a 12 átomos de carbono, - (CH2) mSiR7R8R9, o un grupo arilo substituido por uno o más substituyentes idénticos o diferentes y seleccionados de di (alquil) amino inferior y OCF3, y/o 15 R2 representa halo o sales de los mismos.

Los compuesto preferidos de la invención son 20 aquéllos para los cuales Rx representa un radical etilo, así como también aquéllos para los cuales R3 representa halo y en particular fluoro. Los compuestos preferidos de la fórmula IIA í. .* *&¿i£&&&¿ ?»x'. ... - . -i, S,*-corresponden a las siguientes fórmulas: (51?) -5-etil-8-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12- (2-trimetilsililetil) -4,5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7 ] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-5-hidroxi-12- (2-trimetilsililetil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12-decil-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12-decil-5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [1,2-b] quinolein-3 , 15-diona; (51?) -12-decil-5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (4-trifluorometoxifenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (4-dimetilaminofenil) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [l,2-Jb]quinolein-3, 15-diona; trifluorometanosulfonato de (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-3, 15-dioxo-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-10-ilo; o sales de los mismos, y en particular, a las siguientes fórmulas : (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12- (2-trimetilsililetil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-5-hidroxi-12- (2-trimetilsililetil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinole;in-3, 15-diona.

La invención se refiere en particular también a compuestos de la fórmula I como se definen anteriormente y que corresponden a las siguientes fórmulas: (51?) -5-etil-ll-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7 ] indolizino [l,2-£>]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [l,2-¿>]quinolein-3, 15-diona; (51?) -12-bencil-5-etil-5-hidroxi-4,5, 13, 15-tetrahidro- 1H, 3 H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [ 1 , 2-Jb] quino1ein-3, 15-diona ; (51?) -12-butil-5-etil-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino[3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [ 1 , 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5, 12-dietil-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [l,2-b]quinolein-3, 15-diona; -A fe-te «. * -a-wü - (51?) -5-etil-5-hidroxi-12-fenil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1, 2 -b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12-ciclohexil-5-etil-5-hidroxi-4, 5,13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-5-hidroxi-12- ( 4-metilfenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -10-cloro-5-etil-12- (2-'fluorofenil) -5-hidroxi- 4 , 5 , 13 , 15- tetrahidro-lH, 3H-oxepino [ 3 ' , 4 ' : 6 , 7 ] indolizino [ l , 2-Jb] quinolein-3 , 15 -di ona ; (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12-fenil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3 H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-fenil-4,5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [1,2-jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -12-butil-5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2- b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12-bencil-5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5, 12 -dietil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, ll-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-1H, 3 H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [ 1 , 2 -b] quino1ein-3, 15-diona; (51?) -12-butil-5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinóle in-3, 15-diona; (51?) -5, 12-dietil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-¿>] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-5-hidroxi-12-propil-4, 5,13, 15-tetrahidro- 1H, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [l,2-±>]quinolein-3,15-diona; (51?) -12-butil-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [ 1 , 2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5, 12-dietil-9-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-5-hidroxi-12-isopentil-4 ,5,13, 15-tetrahidro-1H, 3 H-oxepino [3' , 4' : 6, 7 ] indolizino [ 1,2 -b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-12- ( 4-fluorofenil ) -5-hidroxi- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [l,2-Jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (3, 5-difluorofenil) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi- 4,5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7 ] indolizino [l,2--b]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12-cloro-5-etil-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [ 1 , 2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-5-hidroxi-12-hidroximetil-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-isobuti1-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' :6,7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-neopentil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-¿] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-12- ( 3-fluorofenil) -5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinólein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (4-trifluorometilfenil) 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- [4- (ter-butil) fenil] -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [ 1, 2-Jb] quino1ein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [1,2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (2-etoxietil) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3 ' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [ 1, 2 -b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil- 9, 10, 11-trifluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [1,2-jb]quinolein-3, 15-diona; o sales de los mismos, y más particularmente a las siguientes fórmulas: (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinólein-3, 15-diona; (51?) -5, 12-dieti1-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4 , 5 , 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5, 12-dietil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5, 13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-12- ( 4-fluorofenil ) -5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (3, 5-difluorofenil) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12-cloro-5-etil-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-12- ( 3-fluorofenil ) -5-hidroxi-4,5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [1, 2-jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (4-trifluorometilfenil) - 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepi o [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [l,2-b]quinolein-3, 15-diona; (5l?)-5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3 H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (2-etoxietil) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi- 4,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H- oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; o las sales de los mismos. 5 La invención se refiere en particular también a los compuestos de la fórmula I como se definen anteriormente y que corresponden a las siguientes fórmulas : 10 (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H- oxepino [3' , 4' : 6, 7 ] indolizino [1, 2-£>] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-e il- 9, 10-difluoro-5-hidroxi-12-fenil-4,5, 13, 15- tetra idr o-1H, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2- 15 b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-fenil-4,5, 13, 15- tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [1,2- b] quinolein-3, 15-diona; 20 (51?) -12-butil-5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15- tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2- b] quinolein-3, 15-diona; « t.('' (51?) -12-bencil-5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-£>] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5, 12 -dieti1-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12- (2-trimetilsililetil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -12-butil-5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13 , 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5, 12-dietil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2- b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12-butil-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5, 12-dietil-9-fluoro-5-hidroxi-4, 5,13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-12- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino[3',4':6,7] indolizino [l,2-b]quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (2, 6-difluorofenil) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [ 1, 2-jb] quino1ein-3, 15-diona; (51?) -12- (3, 5-difluorofenil) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [ 1, 2-jb] quino1ein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (3,4, 5-trifluorofenil) 4,5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (2, 4, 6-trifluorofenil) 4,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [l,2--b]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (2,3,5,6-tetrafluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (2,3,4,5,6-pentafluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [l,2-Jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-12- (4-fluorofenil ) -5-hidroxi- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [ 1, 2-jb] quino1ein-3, 15-diona; (51?) -12- (2, 6-difluorofenil) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [ 1 , 2-jb] quinólein-3, 15-diona; « I,.-»-. ?^. (51?) -12- (3, 5-difluorofenil) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinólein-3, 15-diona; (5i?)-5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12- (3,4,5-trifluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino[3' ,4' :6,7] indolizino [l,2-Jb]quinolein-3,15-diona; (51?)-5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12- (2,4,6-trifluorofenil) -4,5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6 , 1 ] indolizino [1, 2-jb] quino1ein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12- (2,3,5,6-tetrafluo ofenil)-4,5,13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3r , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12- (2,3,4,5,6-pentafluorofenil) -4,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3 ' , 4 ' : 6, 7] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-12- ( 4-fluorofenil ) -5-hidroxi- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3'' , 4 ' : 6, 7] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (2, 6-difluorofenil) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (3, 5-difluorofenil) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [l,2-b]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12- (3,4,5-trifluorofenil) -4,5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [l,2-Jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12- (2,4,6-trifluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, ll-difluoro-5-hidroxi-12-(2,3,5, 6-tetrafluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino[3' ,4' :6,7] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5 -etil- 9, ll-difluoro-5-hidroxi-12- (2,3,4,5,6-pentaf luorof enil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15 -di ona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-propil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (3, 3, 3-trifluoropropil; 4,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-isopentil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3 H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-pentil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; ( 51?) -12-decil-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4 , 5 , 13 , 15-tetrahidro-lH, 3 H- oxepino [ 3 ' , 4 ' : 6 , 7 ] indolizino [ 1 , 2-t>] quinolein-3 , 15-diona ; (51?) -12- (2-ciclohexiletil) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (3, 3-dimetilbutil) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7 ] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino[3' ,4' : 6,7] indolizino [ 1, 2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?)-5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12- (3,3,3-trifluoropropil) -4,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [l,2-i-]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12-isopentil- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [ 3' , 4' : 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil- 9, 10-difluoro-5-hidroxi-12-pentil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4,5, 13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12-decil-5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (2-ciclohexiletil)-5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinólein-3, 15-diona; (51?) -12- (3, 3-dimetilbutil)-5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, ll-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12- (3,3,3-trifluoropropil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, ll-difluoro-5-hidroxi-12-isopentil-4,5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12-pentil-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5- idroxi-12-fenetil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12-decil-5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (2-ciclohexiletil)-5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (3, 3-dimetilbutil) -5-etil-9, 11-fluoro-5-hidroxi- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [1, 2-Jb] quino1ein-3, 15-diona; . . . — _.. t ..>it«~ a..„ (51?) -12-cloro-5-etil-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1, 2-jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-5-hidroxi-12-hidroximetil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-Jb] quinole;in-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-isobutil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-neopentil-4, 5, 13, 15-tetrahidio-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-12- ( 3-fluorofenil ) -5-hidroxi- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3 ' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1, 2-jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (4-trifluorometilfenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino[3',4':6,7] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (4-trifluorometoxifenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (4-dimetilaminofenil) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-jb] quino1ein-3, 15-diona; (51?) -12- [4- (ter-butil) fenil] -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [ 1 , 2-jb] quino1ein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, ll-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-¿] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (2-etoxietil) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 10, 11-trifluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2- ] quinolein-3, 15-diona; .. ._ *^ trifluorometansulfonato de ( 51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-3,15-dioxo-4,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [ 3' , 4' : 6, 7 ] indolizino [1, 2-b] quinolein-10-ilo; o las sales de los mismos.

Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar de la siguiente manera: - el compuesto de fórmula M en la cual Rx tiene el significado indicado anteriormente, se acopla con un compuesto de fórmula N en la cual R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados indicados anteriormente, para producir el compuesto de la fórmula en la cual R2, R3, R , R5 y Re tienen los significados indicados anteriormente. el compuesto O es entonces sometido a ciclos para producir el compuesto de fórmula (I).

La formación de los compuestos O partiendo de los compuestos de las fórmulas generales M y N, se lleva a cabo por el tratamiento conocido por una persona experta en la técnica bajo el nombre de reacción de Mitsunobu (referida a Mitsunobu O. et al, Syn thesis , p. I (1981)). La función hidroxilo del compuesto N se reemplaza por un nucleófilo tal como el compuesto M o un derivado desprotonado del mismo, por un tratamiento con una fosfina, por ejemplo, trifenilfosfina y un derivado azodicarboxilato, por ejemplo azodicarboxilato de dietilo o diisopropilo, en un solvente aprótico tal como por ejemplo, tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida . La ciclización de los compuestos 0 para producir los compuestos de la fórmula (I) se lleva a cabo preferiblemente en la presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo diacetato de paladio), bajo las condiciones básicas (proporcionadas por ejemplo por un acetato alcalino opcionalmente combinados con un agente de transferencia de fase, tal como por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio) , en un solvente aprótico tal como acetonitrilo o N, N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 50°C y 120°C (R. Grigg et al., Tetrahedron 46, página 4003 (1990)). La invención también ofrece, como un nuevo producto industrial, un compuesto de la fórmula general M como se define previamente. Preferiblemente, Rx representa un radical etilo. Este producto M se puede usar para la manufactura de medicamentos. El compuesto de fórmula M se prepara de conformidad con un nuevo proceso el cual es parte de la invención e incluye las siguientes etapas sucesivas: -un éster racémico representado abajo JJHt.? en el cual Rx tiene el significado indicado anteriormente, R es un alquilo inferior y Z un grupo protector de la función alcohol (para su preparación, véase en particular la Solicitud de Patente WO 97/00876) , se convierte al ácido carboxílico correspondiente; -este compuesto es entonces sometido a una operación la cual separa los enantiómeros, conocido por una persona experta en la técnica bajo el nombre de resolución (cotéjese Jacques, et al., "Enan tiomers , Ra cema tes and Resol ution " , 2da. Edición, Wiley, New-York, 1991), y el cual permite obtener un compuesto enantioméricamente enriquecido de la fórmula general -en la cual, R y Z tienen los significados indicados anteriormente; - la función alcohol del compuesto de la fórmula general A es entonces desprotegida para producir el producto de la fórmula general en la cual Rx tiene el significado indicado anteriormente, -el compuesto de la fórmula general B se somete a ciclos para obtener el compuesto de la fórmula general en la cual Rx tiene los significados indicados anteriormente, -finalmente, el grupo metoxi del compuesto de la formula general C se convierte al carbonilo para obtener un compuesto de la fórmula general 10 en la cual R tiene el significado indicado anteriormente . En el caso particular en donde R representa un grupo etilo, R representa un ter-butilo y Z representa un grupo bencilo, el compuesto de la fórmula M se sintetiza 15 de conformidad con el proceso, constituido por las siguientes etapas sucesivas: - el éster t-butilo racémico representado abajo (para su preparación, se refiere en particular a la Solicitud de Patente WO 97/00876) __t^ ^ ¿^_m se trata con ácido trifluoroacético por 18 horas a temperatura ambiente para producir el ácido carboxílico correspondiente; -la sal quinidina del ácido 3- ( 3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil) -3-hidroxi-pentanóico se calienta a una temperatura superior de 30°C, y preferiblemente a aproximadamente 50 °C en alcohol isopropílico, antes el medio de reacción se deja enfriar descendentemente a temperatura ambiente, de manera que la sal del enantiómero (+) del ácido 3- (3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil) -3-hidroxi-pentanóico se cristaliza mientras la sal del isómero (-), el anión el cual está representado abajo, permanece en solución -la solución en alcohol isopropílico de la sal del enantiómero (-) del ácido 3- (3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil) -3-hidroxi-pentanóico se concentra y trata con ácido clorhídrico para producir el compuesto de la fórmula ' -el compuesto A' entonces se pone en contacto con paladio en la presencia de una fuente de hidrógeno para producir el producto desbencilado de la fórmula B' -el compuesto de la fórmula B' entonces es sometido a ciclos para obtener el compuesto de la fórmula C -finalmente, el grupo metoxi del compuesto de la fórmula C, convertido al carbonilo, es convertido para obtener (+) -5-etil-5-hidroxi-l, 3,4,5, 8, 9-hexahidrooxepino[3,4-c]piridin-3, 9-diona (o ( +) -EHHOPD) representado abajo.

(+)-EHHOPD Para el proceso descrito arriba, las reacciones que conducen del compuesto de fórmula A' al compuesto de fórmula B' , preferiblemente toman lugar en metanol, y preferiblemente calentando el medio de reacción hasta aproximadamente 40°C después de la adición de formiato de amonio. La ciclización del compuesto de fórmula B' para producir el compuesto C, se puede llevar a cabo en THF, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 50°C, mientras la reacción preferiblemente se llevará a cabo a temperatura ambiente con acetonitrilo como solvente en la reacción que conduce del compuesto de fórmula C a (+)-EHHOPD. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales al menos uno de los radicales R2, R3, R4 o R5 representan un sulfonato (tal como mesilato, triflato o tosilato) , se pueden obtener de conformidad con un proceso caracterizado porque el compuesto hidroxi correspondiente se trata con 5 un solvente aprótico anhidro, con un agente de sulfonilación en la presencia de una base. El solvente aprótico puede ser diclorometano o N, N-dimetilformamida, el agente de sulfonilación, cloruro de metanosulfonilo, anhídrido tríflico, N-feniltriflimida o cloruro de p- 10 toluensulfonilo, y la base trietilamina, piridina o hidruro de sodio. El grupo sulfonato puede también ser introducido en los compuestos intermedios. Los compuestos de la fórmula N, en los cuales R? es un átomo de hidrógeno y R2, R3, R y R5 tienen los 15 significados indicados anteriormente, se pueden obtener a partir de anilinas de fórmula en la cual, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente de conformidad con el -.-^afefe'-^-» siguiente proceso: una anilina de la fórmula P es N-acetilada por el tratamiento con un agente de acetilación tal como, por ejemplo, anhídrido acético. La acetanilida así obtenida se trata a una temperatura comprendida entre 50°C y 100°C, preferiblemente aproximadamente 75°C, con un reactivo conocido por una persona experta en la técnica bajo el nombre de reactivo Vilsmeyer (obtenido por la reacción de oxicloruro de fosforilo en N,N-dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0°C y 10°C) para producir el 2-cloro-3-quinolincarbaldehido correspondiente (por ejemplo, referido a Meth-Cohn et al. J. Chem . Soc , Perkin Trans . 1. p. 1520 (1981); Meth-Cohn et al. J.. Chem . Soc . , Perkin Trans . I p. 2509 (1981); y Nakasimhan et al. J. Am . Chem . Soc . , 112 p . 4431 (1990)). Este intermediario es fácilmente reducido al quinolilmetanol correspondiente de la fórmula N, bajo condiciones estándares conocidas por una persona experta en la técnica, tal como el tratamiento en un solvente alcohólico (por ejemplo metanol) con borohidruro de sodio a una temperatura comprendida entre 0°C y 40°C. Los compuestos de la fórmula N en los cuales R2, R3f R4, Rs y ^6 tienen los significados indicados anteriormente, pueden también obtenerse de quinolonas carboxiladas de fórmula en la cual, R2, R3, R , R5 y Re tienen el significado indicado anteriormente, de conformidad con el proceso siguiente: una quinolona de fórmula Q es clorada para producir la cloroquinolina correspondiente, la función carboxilada la cual se reduce para producir el compuesto de la fórmula general N. La cloración se puede llevar a cabo con un óxido de clorofosfina, tal como oxicloruro de fósforo u óxido de clorodifenilfosfina, puro o en la presencia de un solvente aprótico inerte tal como tolueno o cloroformo, a una presión comprendida entre 50°C y 120°C. La cloración se lleva a cabo preferiblemente con un exceso de oxicloruro de fósforo a 80°C. La reducción se puede llevar a cabo con un hidruro de aluminio en un solvente aprótico tal como éter dietílico, óxido de ter-butilmetilo, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, tricloroetano o tolueno, a una temperatura comprendida entre 0°C y 50°C. La reducción se lleva a cabo preferiblemente con hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula Q, en los cuales y R6 es un átomo de hidrógeno y R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, se pueden obtener a partir de ácidos antranílicos de fórmula en la cual, R2, R3, R4 y R5 tiene los significados indicados anteriormente, de conformidad con el siguiente proceso: un ácido de fórmula R se reduce para producir el alcohol bencílico correspondiente. La función alcohol del intermediario así obtenido se protege selectivamente para dejar la función amina intacta. La anilina resultante es acilada con un derivado de ácido malónico. La función alcohol protegida previamente es desprotegida, después oxidada para producir la función carbonilo correspondiente, y el intermediario así obtenido es sometido a un proceso intermolecular de conformidad con una reacción conocida para un experto en la técnica bajo el nombre de condensación Knovenagel, para producir las quinolonas carboxiladas de fórmula Q, en las cuales R6 es un átomo de hidrógeno y R2, R3, R y R5 tienen los significados indicados anteriormente. La reducción del ácido al alcohol se puede llevar a cabo por un hidruro metálico en un solvente aprótico inerte a una temperatura comprendida entre 0°C y 50°C, y preferiblemente por un hidruro mezclado de litio y aluminio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La protección del alcohol bencílico intermediario se puede llevar a cabo de conformidad con los métodos generales conocidos por una persona experta en la técnica (Greene T, et al., "Protective groups in Organi c Sín tesis " , 2da. Edición, Wiley, New-York, 1991) o también con un cloruro de sililo en la presencia de una base, en un solvente aprótico a una temperatura comprendida entre 0°C y 50°C, y preferiblemente por cloruro de ter-butildifenilsililo en la presencia de imidazol, en dimetilformamida a temperatura ambiente. La acilación se puede llevar a cabo con un derivado malónico tal como cloruro de etilmalonilo o malonato de metilo en la presencia de una base tal como trietilamina o 4-dimetilaminopiridina en un solvente aprótico tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano o tolueno a una temperatura comprendida entre 0°C y 110°C, y preferiblemente con cloruro de etilmalonilo en acetonitrilo a temperatura ambiente en la presencia de trietilamina. La desprotección se puede llevar a cabo de conformidad con el grupo protector del alcohol bencílico previamente seleccionado (Greene, T) , y en el caso del éter sililado por una fuente de ion fluoruro tal como fluoruro de cesio o potasio en la presencia de un agente de transferencia de fase, o también fluoruro de tetrabutilamonio en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre 0°C y 50°C y preferiblemente a temperatura ambiente. La oxidación se puede llevar a cabo en la presencia de sales de cromio (VI) llevando ligandos piridilo, por reactivo Swern, o también por complejo de trióxido de azufre-piridina en sulfóxido de dimetilo en la presencia de trietilamina, y preferiblemente por dicromato de piridinio en diclorometano a temperatura ambiente. La condensación intermolecular de Knoevenagel se puede llevar a cabo espontáneamente o en solución en la presencia de una base, y preferiblemente en diclorometano en la presencia de trietilamina a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula Q en los cuales R2, R3, R4, R5 y Re tienen los significados indicados anteriormente, se pueden obtener a partir de aminocetonas de la fórmula en la cual R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados indicados anteriormente, de conformidad con el siguiente proceso: una aminocetona S es acilada con un derivado de ácido malónico y el intermediario así obtenido se somete a un proceso intermolecular de conformidad con una reacción conocida por un experto en la técnica bajo el nombre de condensación Knovenagel, para producir las quinolonas carboxiladas de la fórmula Q. La acilación se puede llevar a cabo con un derivado malónico tal como cloruro de etilmalonilo o malonato de metilo en la presencia de una base tal como trietilamina o 4-dimetilamino-piridina en un solvente aprótico tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano o tolueno a una temperatura comprendida entre 0°C y 110°C, y preferiblemente con cloruro de etilmalonilo en acetonitrilo a temperatura ambiente en la presencia de trietilamina. La condensación intermolecular de Knovenagel se puede llevar a cabo espontáneamente o en solución en la presencia de una base, y preferiblemente en acetonitrilo en la presencia de etilato de sodio a temperatura ambiente. Las aminocetonas de la fórmula S, en la cual R2, R3, R4, R5 y Re tienen los significados indicados anteriormente, se pueden obtener a partir de benzonitrilos orto-aminados de la fórmula en la cual R2, R3, R y R5 tienen los significados indicados anteriormente, por tratamiento con un reactivo Grignard de fórmula Re-MgX, en donde X es un halógeno y R6 tiene el significado anterior de conformidad con los métodos conocidos por la persona experta en la técnica. Las aminocetonas de la fórmula S en la cual, R6 es un radical arilo y R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, se pueden obtener a partir de ácidos antranílicos de fórmula R descritos anteriormente, por el tratamiento con cloruro de benzoilo bajo reflujo para producir una benzoxazona la cual se puede convertir en la presencia del reactivo Grignard de fórmula R6-MgX, en donde X es un halógeno, y Rß es un radical arilo a la benzofenona orto-aminada correspondiente, la cual se puede desbenzoilar por reactivos tales como por ejemplo, bromuro de hidrógeno en solución en agua, o en ácido acético glacial. Las aminocetonas de la fórmula S, en la cual R2, R3, R4, R5 y Rß tienen los significados indicados anteriormente, se pueden obtener a partir de anilinas de la fórmula P en las cuales, R2, R3, R4 y R5 tienen el significado indicado anteriormente, de conformidad con el siguiente proceso: el átomo de nitrógeno de una anilina de fórmula P es acilado con una gente, confiriéndole un carácter orto-directivo en la reacción de metalación de arilo, y el compuesto así obtenido es metalizado, después tratado con un aldehido de fórmula R6-CHO en la cual, R6 tiene el significado anterior. El proceso es entonces terminado por la oxidación del intermediario alcohólico así obtenido, después liberado de la función nitrogenosa para producir una aminocetona de fórmula S. Para este proceso, el paso a la función orto-directiva se puede obtener tratando una anilina P con un agente "bocante" y preferiblemente dicarbonato di-ter-butilo en un solvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano a temperatura de reflujo. La metalación se puede obtener por tratamiento con un reactivo litiado tal como ter-butillitio, sec-butillitio, mesitillitio, o, en la presencia de tetrametil-etilendiamina, n-butillitio y preferiblemente n-butillitio en la presencia de tetrametil-etilendiamina, en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano, a una temperatura comprendida entre -80°C y 0°C. La oxidación se puede llevar a cabo en la presencia de sales de cromio (VI) llevando ligandos piridilo, por el reactivo Swern, o también por el complejo de trióxido de piridina-azufre en dimetiisulfóxido en la presencia de trietilamina, y preferiblemente por dicromato de piridinio en diclorometano bajo reflujo. La función nitrogenosa se puede obtener por el tratamiento en un medio ácido, y preferiblemente por ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente. Los análogos de los compuestos intermedios del tipo N se han descrito previamente y en particular, en la Solicitud de PCT WO 95/05427.

Los compuestos de la fórmula (III) en la cual Ri representa un radical alquilo inferior; R2, R3, R4 y R5 representan, independientemente, H, un átomo de halógeno o -OS02R?o; Rf representa un radical alquilo lineal o ramificado, que contiene 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente substituido por uno o más radicales halo idénticos o diferentes, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, un radical (CH2)mSiR7R8R9, o un radical arilalquilo inferior substituido o no substituido en el grupo arilo, los substituyentes son idénticos o diferentes y se . . . _- i- t J?t . seleccionan de: alquilo inferior, un grupo hidroxi, halo, amino, alquilamino inferior, di (alquil) amino inferior, CF3 ó OCF3: , y Rs representan, independientemente, un radical alquilo inferior; R 10 representa un radical alquilo inferior opcionalmente substituido por uno o más radicales halo idénticos o diferentes, o un arilo opcionalmente substituido por uno o más radicales alquilo inferior idénticos o diferentes; m es un entero comprendido entre 0 y 6; se pueden también obtener por un nuevo proceso caracterizado porque un compuesto de la fórmula en la cual, Rx, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, se tratan en un medio fuertemente ácido en la presencia de una sal de fierro (III) y un precursor del radical libre R ? por una solución que contiene radicales de hidróxido o alcóxido. Aunque la técnica anterior menciona el uso de una reacción similar para los análogos de camptotecinas que contienen una a-hidroxilactona (Sawada, S., et al., Chem Pharm . Bul l . , (1991), vol. 39, p. 2574); Solicitud de PCT WO 98/35940) , su uso para los análogos de camptotecinas tales como los compuestos de la fórmula (IV) que contienen una ß-hidroxilactona, no se ha previsto y son inesperados, debido a que en el medio fuertemente ácido, una función de hidroxilo bencílico y ternario, en posición ß con respecto a una función carboxílica, se elimina de manera general para producir la olefina correspondiente (Nagasawa, et al. Heterocycl es 1989, vol. 28, p. 703; Kimura, H. et al., Chem . Pharm . Bull . 1982, vol. 30, p. 552; Fujita, T. et al., J. Appl Chem Biotecnol . 1982, vol. 32, p. 421; Miller, R.E., et al., J. Org . Chem . 1950, vol. 15, p. 89; Fieser, L. F. , et al., J. Am. Chem. Soc. 1948, vol. 70, p. 3209) . En el proceso anterior, el medio fuertemente ácido se puede proporcionar por ácidos tales como ácido trifluoroacético acuoso o no acuoso o ácido sulfúrico y preferiblemente ácido sulfúrico acuoso, la sal de fierro (III) será preferiblemente el sulfato de fierro heptahidratado, el precursor de radical libre será un aldehido de la fórmula R6-CH0 en la cual, Rß representa un radical alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituidos por uno o más radicales halo idénticos o diferentes, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, un radical - (CH2) mSiR7RsR9, o un radical arilalquilo inferior, substituido o no substituido en el grupo arilo por uno o más substituyentes siendo idénticos o diferentes y seleccionados de: alquilo inferior, hidroxi, halo, amino, alquilamino inferior, di (alquil) amino inferior, CF3 ó OCF3. La solución que contiene radicales hidróxidos o alcóxidos se puede proporcionar por peróxido de hidrógeno o hidroperóxido de ter-butilo, y preferiblemente por peróxido de hidrógeno a 30 volúmenes. Los compuestos de la presente invención poseen propiedades farmacológicas útiles. Por lo tanto, permiten que los compuestos de la presente invención tengan una actividad inhibitoria de la topoisomerasa I y/o II y una actividad anti-tumoral . El estado de la técnica sugiere que los compuestos de la invención tengan una actividad anti-parasítica y/o anti-viral. Los compuestos de la presente invención pueden así, ser usados en diferentes aplicaciones terapéuticas. Una ilustración de las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención, se encontrará aquí posteriormente en la parte experimental. Los compuestos pueden inhibir a la topoisomerasa, por ejemplo del tipo I y/o II en un paciente, por ejemplo, un mamífero, tal como el hombre, por administración a este paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención tienen una actividad anti-tumoral. Se pueden usar para el tratamiento de tumores, por ejemplo de tumores que expresan una topoisomerasa, en un paciente, por administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la invención. Los ejemplos de tumores o cánceres incluyen cánceres del esófago, del estómago, los intestinos, el recto, la cavidad oral, la faringe, la laringe, el pulmón, el colon, la mama, cerviz uterino, el cuerpo endometrio, los ovarios, la próstata, los testículos, la vejiga, los ríñones, el hígado, el páncreas, el hueso, el tejido conectivo, la piel, por ejemplo, melanomas, los ojos, el cerebro y el sistema nervioso central, así como también cáncer de la tiroides, leucemia, padecimiento de Hodgkin, linfomas preferentemente aquéllos relacionados con los mielomas múltiples, de Hodgking y otros. Pueden también ser usados para el tratamiento de infecciones parasíticas por inhibición de los hemoflagelados (por ejemplo en infecciones por tripanosomia o leishmania) o por inhibición del plasmodio (tal como por ejemplo, en malaria), pero también para el tratamiento de las infecciones o padecimientos virales. Estas propiedades hacen a los compuestos de la invención adecuados para uso farmacéutico. Un objeto de la presente solicitud son también los compuestos de la invención, y en particular los productos de las fórmulas generales (I), (HA) O (III) como se define anteriormente como medicamentos. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de los medicamentos como se define anteriormente como un ingrediente activo.

Por lo tanto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de acuerdo a la invención o una sal de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable de este, en combinación con un soporte farmacéuticamente aceptable de acuerdo al método de administración elegido (por ejemplo oral, intravenoso, intraperitoneal, intramuscular, transdérmico o subcutáneo). La composición farmacéutica (por ejemplo terapéutica) puede estar en la forma de un sólido, líquido, liposomas o micelio lipídico. La composición farmacéutica puede estar en forma sólida, tal como por ejemplo, polvos, pildoras, granulos, tabletas, liposomas, cápsulas de gelatina o supositorios. La pildora, tableta o cápsula de gelatina se puede convertir en una sustancia la cual es capaz de proteger la composición de la acción del ácido gástrico o enzimas en el estomago del sujeto, por un periodo de tiempo suficiente para permitir que esta composición pase en una forma no digerida en el intestino delgado del este. El compuesto puede también ser administrado localmente, por ejemplo, en la misma ubicación como el tumor. El compuesto puede también ser administrado de acuerdo a un proceso de liberación sostenida (por ejemplo una composición de liberación sostenida o una bomba de infusión) . Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, carbonato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina y cera. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de acuerdo a la invención puede también estar presentes en forma líquida tal como, por ejemplo soluciones, emulsiones, suspensiones o formulaciones de liberación sostenida. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, solventes orgánicos tal como glicerol o glicoles tales como polietilenglicol, sus mezclas similarmente, en proporciones variadas, en agua. Un objeto de la invención es también el uso de compuestos de la invención para la preparación de medicamentos propuestos para inhibir a las topoisomerasas, y más particularmente las topoisomerasas de tipo I o de tipo II, medicamentos propuestos para tratar tumores, medicamentos propuestos para tratar infecciones parasíticas, así como también, medicamentos propuestos para tratar infecciones o padecimientos virales.

La dosis de un compuesto de acuerdo a la presente invención contemplada para el tratamiento de los padecimientos o desordenes anteriormente mencionados, varía de acuerdo al método de administración, la edad y peso corporal del sujeto así como el estado del mismo y se decidirá definitivamente por el doctor o veterinario que los atiende. Dicha cantidad determinada por el doctor o veterinario que lo atiende es aquí llamada, "cantidad terapéutica efectiva". A menos que se defina en otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado, de manera que se sobreentienden comúnmente por un especialista ordinario en el campo al cual pertenece la invención. Similarmente, todas las publicaciones, solicitudes de patentes, todas las patentes y todas las otras referencias mencionadas aquí, están incorporadas a modo de referencia. Los siguientes ejemplos son presentados para ilustrar los procedimientos anteriores y en muchos casos no se consideran como un límite del ámbito de la invención .

PARTE EXPERIMENTAL Ejemplo 1 : (5R) -5-etil-ll-fluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indilizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona Etapa la: ( 3R) -3- ( 3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil) -3-hidroxi-pentanoato de quinidinio Se trató el 3- (3-benciloximetil-2-metoxi-4-piridil) -3-hidroxi-pentanoato de ter-butilo (obtenido de acuerdo al método descrito en la Solicitud de Patente WO 97/00876; 49 g; 100 mmol) con ácido trifluoroacético (150 ml) y el medio de reacción se agitó por 18 horas a 20°C, entonces se concentró bajo presión reducida. El residuo, se recuperó en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml ) , se lavó con diclorometano (2 x 100 ml ) y la solución resultante se acidificó a pH = 1 con 6 N de ácido clorhídrico, luego se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El ácido racémico así obtenido (31.1 g; 90 mmol) , se recuperó en alcohol isopropílico (30 ml) , se trató con una solución de quinidina (29.2 g; 90 mmol) en alcohol isopropílico (30 ml), y la mezcla resultante se agitó a 50°C hasta completar la disolución. La temperatura se dejó reducir a 40°C, la agitación se detuvo y el medio de reacción se dejó enfriar descendentemente a temperatura ambiente. El medio se toma a 0°C sin agitación, después se mantiene a esta temperatura por 16 horas. Entonces la temperatura se deja elevarse a 20°C y la agitación se lleva a cabo hasta la cristalización. El medio se diluyó con alcohol isopropílico después se filtró. Lo precipitado se enjuagó con alcohol isopropílico. La sal de dextrorrotatoria precipita, mientras la sal levorrotatoria permanece en solución en alcohol isopropílico. Lo filtrado es recuperado, el cual se concentra para producir el producto esperado. Análisis por HPLC (columna QUIRAL-AGP 5µ (10 cm x 4 mm) eluída con en mezcla de alcohol isopropílico/agua/amortiguador de fosfato pH 6.5 30/920/50, a una velocidad de flujo de 1.2 ml/min, detección UV a 280 nm) , mostrando tiempos de retención de 6.4 min para la sal levorrotoria y 2.8 min para la sal dextrorrotatoria y una relación diastereoisomérica de 83/17.

,. Etapa lb: ( 5R) -5-etil-5-hidroxi-l, 3, 4 , 5, 8 , 9-hexahidrooxepino [3, 4-c] piridin-3, 9-diona, o (+) -EHHOPD El residuo obtenido en la etapa 1 se agitó por 16 horas a 20°C en una mezcla de diclorometano (270 ml) y 1 N de ácido clorhídrico (270 ml). Después de decantar, la fase orgánica se concentró, y el residuo se recuperó en metanol (87 ml) para ser usado en la siguiente fase. Esta solución se vertió bajo nitrógeno en paladio al 10% en carbono húmedo al 50% (27.7 g; 13 mmol) . El medio de reacción se agitó por 15 minutos, luego se vertió en una solución de formiato de amonio (11.5 g; 183 mmol) en metanol (135 ml ) . El medio de reacción se agitó por 30 minutos mientras se deja elevar la temperatura, entonces se calentó a 40°C por 30 minutos. El medio es entonces filtrado en una cuenta o perlilla de Clarcel y se concentra. El tolueno (40 ml) es vertido en seguida por evaporación, y esta operación se repitió para eliminar los rastros de metanol. El residuo, se recuperó en tetrahidrofurano (45 ml) , se trató con una solución de diciciohexilcarbodiimida (7.18 g; 34.5 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) . El medio de reacción se calentó a 50°C por 1 hora, después se recuperó a 20°C, y la diciclohexilurea se filtró. Lo filtrado se concentró a •:.tí . s sequedad y el residuo, recuperado en acetonitrilo (46 ml ) , se trató con yoduro de sodio (6.0 g; 40.5 mmol) y cloruro de trimetilsililo (5.13 ml ; 40.5 mmol). El medio de reacción se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente por 5 horas, entonces se agrega acetonitrilo (28 ml) y agua (5.6 ml) . Lo precipitado obtenido es recuperado por filtración, después tomado en agua (10 ml) , y la mezcla obtenida es neutralizada usando una solución de hidróxido de amonio. Lo precipitado se recuperó por filtración, después se recuperó en acetona (40 ml) a la cual se agregó agua (150 ml) . Los cristales formados se recuperaron por filtración y se secaron para producir 3 g de (+) -EHHOPD con una proporción enantiomérica de 99.4/0.6. RMN 1H (DMSO-d6, d) : 0.8 (t, 3H) ; 1.65 (m, 2H) ; 3.00-3.35 (q, 2H) ; 5.3 (q, 2H) ; 5.7 (s, 1H) ; 6.35 (d, 1H) , 7.3 (d, 1H) ; 11.7 (s, 1H) .

Etapa le: 2-amino-6-fluorofenilmetanol Una solución de ácido 2-amino-6-fluorobenzóico (5 g; 32 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) bajo argón, se trató con hidruro de litio y aluminio (1 M en tetrahidrofurano; 64 ml; 64 mmol) a temperatura ambiente.

El medio de reacción se agitó por 3 horas, después se hidrolizó a 0°C con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para producir 3.8 g del producto deseado, como un sólido blanco (p.f. : 93°C) . IR (KBr): 784, 1001, 1471, 1591, 1621 cm"1. RMN XH (DMSO-d6, d) : 4.44 (dd, 2H) ; 4.93 (t, 1H) ; 5.27 (s, 2H) ; 6.27 (t, 1H) ; 6.45 (d, 1H) ; 6.96 (q, 1H) .

Etapa Id: 2- ( 3-fluoro-2-hidroximetilfenilcarbamoil ) acetato de etilo Una solución de alcohol aminobencílico (obtenido en la Etapa le; 3.8 g; 27 mmol) e imidazol (4.3 g; 64 mmol) en N, N-dimetilformamida (52 ml) , se trató con cloruro de ter-butildifenilsililo (8.37 ml; 32 mmol). La mezcla resultante se agitó por 2 horas a temperatura ambiente, después se agregó agua (100 ml), seguida por la extracción con acetato de etilo (2 x 60) . Los extractos combinados se lavaron con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El intermediario sililado así obtenido (10 g) se recuperó en acetonitrilo (52 ml ) , después se agregó trietilamina (4.5 ml ; 32.4 5 mmol) a la solución, y la mezcla resultante se trató por goteo con cloruro de etilmalonilo (4.15 ml; 32.4 mmol). La mezcla resultante se agitó por 2 horas a temperatura ambiente, después se agregó agua (100 ml), seguida por extracción con acetato de etilo (2 x 60 ml) . Los extractos 10 combinados se lavaron con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo (16 g) se recuperó en tetrahidrofurano (50 ml) y se trató por goteo con fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en 15 tetrahidrofurano; 27 ml; 27 mmol). La mezcla resultante se agitó por 1 hora a temperatura ambiente, después se agregó agua (100 ml) , seguida por extracción con acetato de etilo (2 x 60 ml ) . Los extractos combinados se lavaron con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, 20 después se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La purificación del residuo por cromatografía a presión media (Si02, CH2Cl2/MeOH, 95/5) proporcionó 4.8 g de un sólido blanco (p.f.: 91°C).

^*Ac? • IR(KBr): 1472, 1542, 1589, 1657, 1719, 3286, 3482 cm-1. RMN XH (DMS0-d6, d) : 1.19 (t, 3H) ; 3.54 (s, 2H) ; 4.14 (q, 2H); 4.55 (dd, 2H) ; 5.21 (t, 1H) ; 6.97 (t, 1H) ; 7.31 (dd, 1H) ; 7.53 (d, 1H) .

Etapa le: 5-fluoro-2-oxo-l, 2-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo Una solución de derivado malónico (obtenido en la Etapa Id; 4.8 g; 19 mmol) en diclorometano (280 ml), se trato con diclorometano de piridinio (8.3 g; 22 mmol). La suspensión resultante se agitó por 4 horas a temperatura ambiente, después se trató con trietilamina (30 ml; 220 mmol). El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, entonces se concentró bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía a presión media (Si02, CH2Cl2/MeOH, 95/5) proporcionó 2.1 g de un sólido amarillo (p.f.: 180°C). IR (KBr) : 1441, 1498, 1655, 1747 cm"1. RMN 1ti (DMSO-d6, d) : 1.31 (t, 3H) ; 4.28 (q, 2H) ; 7.06 (t, 1H); 7.16 (d, 1H) ; 7.61 (dd, 1H) ; 8.43 (s, 1H) ; 12.27 (s, 1H) .

Etapa lf: 2-cloro-5-fluoro-3-quinolincarboxilato de etilo La quinolona (obtenida en la Etapa le; 2.1 g) se calentó a 80°C en oxicloruro de fósforo (14 ml), hasta que la reacción se completó (control TLC: Si02, CH2Cl2/MeOH, 95/5) . La solución resultante es entonces concentrada bajo presión reducida y el residuo es recuperado en agua. Lo precipitado así formado se recuperó por filtración, se lavó con agua hasta que el pH fue neutral, y se secó bajo presión reducida en la presencia de pentóxido de fósforo para producir 1.8 g de un sólido blanco (p.f.: 97°C). IR (KBr) : 1268, 1631, 1723' cm"1. RMN ?H (DMS0-d6, d) : 1.38 (t, 3H) ; 4.42 (q, 2H) ; 7.60 (t, 1H) ; 7.89 (d, 1H) ; 7.97 (dd, 1H) ; 8.92 (s, 1H) .

Etapa lg: 2-cloro-5-fluoro-3-quinolilmetanol Una solución de quinolincarboxilato (obtenida en la Etapa lf; 1.8 g; 6.7 mmol) en diclorometano (40 ml) bajo argón se trató, por goteo con hidruro de diisobutilaluminio (1 M en diclorometano; 20 ml ; 20 mmol) a temperatura ambiente mantenida a 10 °C por un baño de agua enfriada con hielo. La mezcla de reacción se agitó or 1 hora a temperatura ambiente, después se vertió en una solución de tartrato de sodio y potasio a 20% (200 ml) . La mezcla resultante se agitó vigorosamente por 1 hora, después se filtró en celite. Lo filtrado se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) . Los extractos combinados se lavaren con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, después se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La purificación del residuo por cromatografía a presión media (Si02, CH2Cl2/MeOH, 98/2) proporcionó 450 mg de un sólido blanco (p.f.: 176°C) . RMN 1ti (DMSO-d6, d) : 4.71 (d, 2H) ; 5.78 (t, 3H) ; 7.51 (t, 1H) ; 7.75-7.83 (m, 2H) ; 8.50 (s, 1H) .

Etapa lh: (5R) -5-etil-ll-fluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona Una solución de quinolilmetanol (obtenida en la Etapa lg; 422 mg; 2 mmol), de (+) -EHHOPD (obtenida en la Etapa lb; 446 mg; 2 mmol) y trifenilfosfina (592 mg; 2.2 mmol) en N, N-dimetilformamida (8 ml) , se trató por goteo con azodicarboxilato de isopropilo (0.43 ml; 2.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 16 horas a temperatura ambiente, después se agregó agua (100 ml), seguida por extracción con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Los extractos combinados se lavaron con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, después se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía a presión media (Si02, AcOEt/heptano, 30/70) . Una mezcla bajo argón del intermediario obtenido (325 mg; 0.78 mmol), trifenilfosfina (42 mg; 0.156 mmol), acetato de potasio (114 mg; 1.17 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (276 mg; 0.86 mmol) y acetato de paladio (0.078 mmol) se recuperó a reflujo en acetonitrilo anhidro por 16 horas, después se enfrió descendiendo a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía a presión media (Si02, MeOH/CH2Cl2, 5/95) para producir 80 mg del sólido esperado (p.f > 250°C). IR (KBr) : 1659, 1734, 3386 cm"1. RMN XH (DMSO-d6, d) : 0.86 (t, 3H) ; 1.85 (q, 2H) ; 3.07 (d, 1H) ; 3.46 (d, 1H) ; 5.28 (s, 2H) ; 5.39 (d, 1H) ; 5.52 (d, 1H); 6.02 (s, 1H) ; 7.43 (s, 1H) ; 7.55 (t, 1H) ; 7.85 (q, 1H) ; 8.01 (d, 1H) ; 8.82 (s, 1H) .

Ejemplo 2: (5R) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b]quinolin-3, 15-diona Este compuesto se obtuvo por la aplicación de las Etapas le a lh del método de operación del Ejemplo 1 anterior para el ácido 2-amino-4-fluorobenzóico. Se obtuvo un sólido (p.f. > 250°C). RMN XH (DMS0-d6, d) : 0.86 (t, 3H) ; 1.84 (q, 2H) ; 3.04 (d, 1H) ; 3.47 (d, 1H) ; 5.24 (s, 2H) ; 5.39 (d, 1H) ; 5.52 (d, 1H) ; 6.06 (s, 1H) ; 7.39 (s, 1H) ; 7.65 (t, 1H) ; 7.88 (d, 1H); 8.22 (dd, 1H) ; 8.71 (s, 1H) .

Ejemplo 3: (5R) -5-etil-8-fluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1.2-b] quinolin-3, 15-diona Este compuesto se obtuvo por aplicación de las Etapas le a lh del método de operación del Ejemplo 1 anterior al ácido 2-amino-3-fluorobenzóico (preparado de acuerdo a Muchowski, et al., J. Org. Chem . , vol. 45, p. 4798). Se obtuvo un sólido (p.f. > 250°C). IR (KBr) : 1659, 1731, 3344 cm"1. RMN XH (DMSO-d6, d) : 0.88 (t, 3H) ; 1.85 (q, 2H) ; 3.07 (d, 1H) ; 3.47 (d, 1H) ; 5.29 (s, 2H) ; 5.40 (d, 1H) ; 5.53 (d, 1H) ; 6.06 (s, 1H) ; 7.44 (s, 1H) ; 7.69 (m, 2H) ; 7.96 (m, 1H) ; 8.75 (s, 1H) .

Ejemplo 4 : (5R) -12-benzil-5-etil-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona Etapa 4a: 1- (2-aminofenil) -2-fenil-1-etanona . Una solución de 2-aminobenzonitrilo (4.25 g, 36 mmol) en éter dietílico anhidro (40 ml) a 0°C, se trató bajo argón con cloruro de bencilmagnesio (2 M en tetrahidrofurano; 50 ml; 100 mmol) . El medio de reacción se mantuvo bajo agitación por 1 hora a temperatura ambiente, después se hidrolizó a 0°C por adición de ácido clorhídrico al 10%, se agitó por 1 hora, y se neutralizó con hidróxido de sodio. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, después se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para producir 3.5 g del producto deseado, en la forma de un sólido blanco (p.f.: 100-101°C). IR (KBr) : 1469, 1612, 1725 cm"1. RMN XH (DMSO-d6, d) : 4.25 (s, 2H) ; 6.53 (t, 1H) ; 6.74 (d, 1H) ; 7.2-7.35 (m, 8H) ; 7.90 (d, 1H) .

Etapa 4b: 4-bencil-2-oxo-l, 2-dihidro-3-quinolincarboxilato de etilo Una solución de amino-cetona (obtenida en la Etapa 4a; 13.5 g; 16 mmol) y trietilamina (3.9 ml, 28 mmol) en acetonitrilo (66 ml), se trató a 10°C por goteo con cloruro de etilmalonilo (3.64 ml; 28 mmol). El medio de reacción se agitó por 16 horas a temperatura ambiente, después se trató con etóxido de sodio, obtenido por disolución de sodio (0.4 g; 17 mmol) en etanol (25 ml). La mezcla resultante se agitó por 16 horas a temperatura ambiente, después se agregó agua (200 ml) , seguida por extracción con diclorometano (2 x 100 ml) . Los extractos combinados se lavaron con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, después se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se recuperó en éter etílico para producir un precipitado el cual se recuperó por filtración, se secó bajo presión reducida a 50°C, para producir el sólido esperado (p.f.: 230°C). RMN XH (DMSO-d6, d) : 1.19 (t, 3H) ; 4.17 (s, 2H) ; 4.27 (q, 2H) ; 7.13 (t, 1H) ; 7.15-7.20 (m, 1H) ; 7.20-7.40 (m, 5H) ; 7.49 (t, 1H) ; 7.69 (d, 1H) ; 12.15 (s, 1H) .

Etapa 4c: (5R) -12-bencil-5-etil-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona Se aplicaron las etapas lf a lh del método de operación del Ejemplo 1 anterior, a la quinolona obtenida de acuerdo a la Etapa 4b. Se obtuvo un sólido (p.f.> 250°C) . IR (KBr) : 1578, 1655, 1751 cm'1. RMN 1H (DMS0-d6, d) : 0.87 (t, 3H) ; 1.87 (q, 2H) ; 3.05 (d, 1H); 3.49 (d, 1H) ; 4.65 (d, 1H) ; 4.70 (d, 1H) ; 5.20 (d, 1H); 5.25 (d, 1H) ; 5.39 (d, 1H) ; 5.52 (d, 1H) ; 6.06 (s, 1H) ; 7.15-7.30 (m, 5H) ; 7.41 (s, 1H) ; 7.67 (t, 1H) ; 7.83 (t, 1H) ; 8.16 (d, 1H) ; 8.28 (d, 1H) .

Ejemplo 5: ( 5R) -12-butil-5-etil-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona Se trató el 2-aminobenzonitrilo con bromuro de n-butilmagnesio de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4a y la amino-cetona resultante se trató de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf a lh del método de operación del Ejemplo 1 anterior, se aplicaron a la quinolona obtenida. Se obtuvo un sólido (p.f. 220-221°C) . IR (KBr) : 1611; 1655; 1725 cm"1. RMN 1H (DMS0-d6, d) : 0.87 (t, 3H) ; 0.96 (t, 3H) ; 1.49 (q, 2H) ; 1.67 (q, 2H) ; 1.86 (q, 2H) ; 3.05 (d, 1H) ; 3.19 (t, 2H) ; 3.49 (d, 1H) ; 5.28 (s, 2H) ; 5.40 (d, 1H) ; 5.54 (d, 1H); 6.05 (s, 1H) ; 7.39 (s, 1H) ; 7.72 (t, 1H) ; 7.85 (t, 1H) ; 8.14 (d, 1H) ; 8.26 (d, 1H) .

Ejemplo 6: ( 5R) -5, 12-dietil-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] qumolin-3, 15-diona Se trató el 2-aminobenzonitrilo con bromuro de etilmagnesio de acuerdo al procedimiento similar a la Etapa 4a y la amino-cetona resultante se trató de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf a lh del método de operación del Ejemplo 1 anterior, se aplicaron a la quinolona obtenida. Se obtuvo un sólido (p.f > 280°C) . IR (KBr) : 1652, 1758, 3329 cm"1. RMN XH (DMSO-d6, d) : 0.85 (t, 3H) ; 1.31 (t, 3H) ; 1.87 (q, 2H) ; 3.04 (d, 1H) ; 3.24 (q, 2H) ; 3.54 (d, 1H) ; 5.25 (s, 2H) ; 5.36 (d, 1H) ; 5.53 (d, 1H) ; 6.06 (s, 1H) ; 7.39 (s, 1H); 7.72 (t, 1H) ; 7.85 (t, 1H) ; 8.15 (d, 1H) ; 8.28 (d, 1H) .

E emplo 7: (5R) -5-etil-5-hidroxi-12-fenil-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona Se trató la 2-aminofenil-fenilmetanona de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf a lh del método de operación del Ejemplo 1 se aplicaron a la quinolona obtenida. Se obtuvo un sólido (p.f. > 250°C).

RMN 1H (DMSO-d6, d) : 0.86 (t, 3H) ; 1.85 (q, 2H) ; 3.05 (d, 1H) ; 3.49 (d, 1H) ; 5.09 (s, 2H) ; 5.38 (d, 1H) ; 5.50 (d, 1H) ; 6.07 (s, 1H) ; 7.45 (s, 1H) ; 7.60-7.75 (m, 6H) ; 7.82 (d, 1H) ; 7.90 (t, 1H) ; 8.25 (d, 1H) .

Ejemplo 8: (5R) -12-ciclohexil-5-etil-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona Se trató el 2-aminobenzonitrilo con cloruro de ciclohexilmagnesio de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4a y la amino-cetona resultante se trató de acuerdo a un procedimiento similar a aquél de la Etapa 4b. Las Etapas lf a lh del método de operación del Ejemplo 1 anterior, se aplicaron a la quinolona obtenida. SE obtuvo un sólido (p.f. > 250°C) . IR (KBr): 1655, 1728, 3500 cm"1. RMN 1H (DMSO-d6, d) : 0.86 (t, 3H) ; 1.42 (t, 1H) ; 1.59 (t, 2H); 1.84 (m, 9H) ; 3.04 (d, 1H) ; 3.48 (d, 1H) ; 3.69 (m, 1H) ; 5.39 (d, 1H) ; 5.40 (s, 2H) ; 5.53 (d, 1H) ; 6.06 (s, 1H); 7.38 (s, 1H) ; 7.70 (t, 1H) ; 7.83 (t, 1H) ; 8.13 (d, 1H) ; 8.37 (s, 1H) .

Ejemplo 9: ( 5R) -5-etil-5-hidroxi-12- ( 4-metilfenil) - 4, 5,13, 15-tetrahidro-lH,3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-3, 15-diona Se trató la 2-aminofenil-4-metilfenilmetanona de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las Etapas lf a lh del método de operación del Ejemplo 1 anterior se aplicaron a la quinolona obtenida. Se obtuvo un sólido (p.f. > 280°C) . IR (KBr): 1655, 1754, 3407 cm"1. RMN 1h (DMSO-d6, d) : 0.87 (t, 3H) ; 1.87 (q, 2H) ; 2.47 (s, 3H) ; 3.07 (d, 1H) ; 3.48 (d, 1H) ; 5.07 (d, 2H) ; 5.39 (d, 1H) ; 5.49 (d, 1H) ; 6.04 (s, 1H) ; 7.45 (s, 1H) ; 7.48 (m, 2H) ; 7.54 (m, 2H) ; 7.65 (m, 1H) ; 7.85 (m, 2H) ; 8.22 (d, 1H) .

Ejemplo 10: (5R) -10-cloro-5-etil-12- (2-fluorofenil) -5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepinoa [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona Se trató la 2-amino-5-clorofenil-2-fluorofenilmetanona de acuerdo al procedimiento similar a aquél de la Etapa 4b. Las etapas lf a lh del método de operación del Ejemplo 1 anterior, se aplicaron a la quinolona obtenida. Se obtuvo un sólido (p.f. > 250°C). IR (KBr) : 1656, 1744, 3397 cm"1. RMN XH (DMSO-d6, d) : 0.86 (t, 3H) ; 1.85 (q, 2H) ; 3.06 (d, 1H); 3.47 (d, 1H) ; 4.93 (d, 1H) ; 5.17 (d, 1H) ; 5.37 (d, 1H) ; 5.49 (d, 1H) ; 6.05 (s, 1H) ; 7.46 (s, 1H) ; 7.50-7.65 (m, 3H) ; 7.65-7.80 (m 2H) ; 7.91 (d, 1H) ; 8.27 (d, 1H) .

Ejemplo 11: ( 5R) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12-fenil-4,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-3, 15-diona Etapa Ha: 6, 7-difluoro-2-fenil-4H-benzo [d] [3.1] oxazin-4-ona Una mezcla de ácido 2-amino-4 , 5-difluorobenzóico (3.46 g; 20 mmol) y cloruro de benzoilo (56 ml; 480 mmol) se recuperó para someterse a reflujo por 16 horas, después se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y se agitó a 80°C por 2 horas. La mezcla resultante se extrajo con diclormetano (2 x 100 ml) . Los extractos combinados se lavaron con agua y con una 5 solución saturada de cloruro de magnesio, después se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se recuperó en éter etílico y lo precipitado así formado se recuperó por filtración, se lavó con éter etílico, y se secó bajo presión reducida 10 para producir 3.2 g de un sólido blanco (p.f.: 154°C). IR (KBr): 1613, 1657, 3341, 3467 cm"1. RMN 1H (DMSO-d6, d) : 7.5-7.8 (m, 3H) ; 7.8-7.9 (m, 1H) ; 8.1- 8.3 (m, 1H) . 15 Etapa llb: 2-benzoil-4 , 5-difluoro-1- fenilcarboxamidobenceno Una suspensión de benzoxacina (obtenida de acuerdo a la Etapa Ha; 6.78 g; 26 mmol) en diclorometano (260 ml) , se trató por goteo bajo argón a -78°C con 20 bromuro de fenilmagnesio (3 M en éter etílico; 22 ml; 66 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78°C por 1 hora, después se hidrolizó por adición una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) . Los extractos combinados se lavaron con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, después se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo recuperado en éter isopropílico produce cristales blancos, los cuales son recuperados por filtración y secados, se obtuvieron 7.3 g del producto (p.f.: 58-59°C) . IR (KBr) :, 1423, 1537, 1599, 1682 cm"1. RMN XH (DMSO-d6, d): 7.4-7.6 (m, 9H) ; 7.69 (d, 2H) ; 7.88 (dd, 1H) .

Etapa 11c: 2-amino-4 , 5-difluorofenil-fenilmetanona Una solución de amino-cetona N-benzoilada (obtenido de acuerdo a la Etapa llb; 7.3 g; 21.7 mmol) en ácido acético glacial (300 ml) , se trató con ácido bromhídrico a 48% (150 ml) y el medio de reacción se recuperó a reflujo por 10 horas. Después del enfriamiento descendiendo a temperatura ambiente, la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida, después se recuperó en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Los extractos combinados se lavaron con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, después se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se recuperó con pentano y lo precipitado así formado, se recuperó por filtración para producir 4 g de un sólido amarillo ligero (p.f.: 100-101°C) . IR (KBr) : 1514, 1563, 1645, 3372, 3482 cm"1. RMN XH (DMS0-d6, d) : 6.83 (dd, 1H) ; 7.1-7.4 (m, 3H) ; 7.5-7.7 (m, 5H) .

Etapa lid: (5R) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12-fenil- 4,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona La aminocetona obtenida en la Etapa 11c se trató de acuerdo a un procedimiento similar a aquél de la Etapa 4b. Las Etapas lf a lh del método de operación del Ejemplo 1 anterior, se aplicaron a la quinolona obtenida. Se obtuvo un sólido (p.f. > 250°C). IR (KBr) : 1659, 1734, 3386 cm"1. RMN XH (DMSO-d6, d) : 0.85 (t, 3H) ; 1.80 (q, 2H) ; 3.06 (d, 1H) ; 3.45 (d, 1H) ; 5.00 (d, 1H) ; 5.35 (d, 1H) ; 5.48 (d, 1H) ; 6.03 (s, 1H) ; 7.39 (s, 1H) ; 7.55-7.75 (m, 6H) ; 8.24 (dd, 1H) .

Ejemplo 12: (5R) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-fenil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona El ácido 2-amino-4-fluorobenzóico se trató de acuerdo a un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c, y la aminocetona resultante se trató de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las Etapas lf a lh del método de operación del Ejemplo 1 anterior se aplicaron a la quinolona obtenida. Se obtuvo un sólido (p.f. > 250°C) . RMN XH (DMS0-d6, d) : 0.86 (t, 3H) ; 1.84 (q, 2H) ; 3.06 (d, 1H) ; 3.46 (d, 1H) ; 5.00 (d, 1H) ; 5.08 (d, 1H) ; 5.37 (d, 1H) ; 5.49 (d, 1H) ; 6.03 (s, 1H) ; 7.43 (s, 1H) ; 7.50-7.80 (m, 6H) ; 7.85 (t, 1H) ; 7.96 (d, 1H) .

Ejemplo 13: (5R) -12-butil-5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-3, 15-diona Etapa 13a: N- ( 3, 4-difluorofenil ) acetamida Una mezcla de 3, 4-difluoroanilina (50 ml; 500 mmol) y trietilamina (70 ml ; 500 mmol) en diclorometano (1.5 1) se enfrió descendentemente usando un baño helado.

Se agregó anhídrido acético (71.5 ml; 750 mmol) por goteo y la mezcla de reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla obtenida es entonces lavada secuencialmente con agua, con una solución de bicarbonato de sodio al 10%, y con una solución saturada de cloruro de sodio. La fracción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en pentano, se filtró y se secó bajo presión reducida para producir la anilida esperada, como un sólido beige (p.f.: 126-127.5°C) . RMN XH (DMS0-d6, d) : 2.15 (s, 3H) ; 7.10-7.65 ( , 2H) ; 7.65-8.10 (m, 1H) ; 10.30 (pico amplio, 1H) .

Etapa 13b: 2-cloro-6, 7-difluoro-3-quinolincarbaldehído La cetanilida obtenida de acuerdo a la Etapa 13a (32 g; 220 mmol), se agregó a un reactivo Vilsmeyer obtenido bajo argón con N, N-dimetilformamida anhidra (34 ml; 440 mmol), enfriada descendentemente usando un baño helado, se trató por goteo con oxicloruro de fósforo (103 ml; 1.1 mol), después se agitó por 0.5 horas antes de dejar que la temperatura se eleve a temperatura ambiente.

La mezcla así obtenida se agitó a 70°C por 16 horas, después se dejó enfriar descendentemente a temperatura ambiente. El medio de reacción es entonces vertido por goteo en una mezcla de agua helada (400 ml) , y la mezcla resultante se agitó por 2 horas. Lo precipitado obtenido se filtró y se lavó con agua hasta que el pH fue neutral, después se secó bajo presión reducida en la presencia de pentóxido de fósforo para producir un sólido amarillo (p.f. : 226-229°C) . IR (KBr) : 888, 1061, 1262, 1507, 1691 cm"1. RMN :H (DMSO-d6, d):8.17 (dd, 1H) ; 8.39 (dd, 1H) , 8.97 (d, 1H) ; 10.34 (d, 1H) .

Etapa 13c 2-cloro-6, 7-difluoro-3-quinolilmetanol Una suspensión de quinolin-carbaldehído obtenida de acuerdo a la Etapa 13b (9 g; 39 mmol) en metanol (400 ml) se trató con borohidruro de sodio (2 g; 53 mmol) a temperatura ambiente por 0.5 horas. El exceso de borohidruro se destruyó por ácido acético (2 ml) y el medio de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo, recuperado en acetato de etilo (500 ml) , se lavó secuencialmente con una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10%, con agua, y con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de 1, 2-dicloroetano para producir el quinolilmetanol esperado, como un sólido beige (p.f.: 166.6-167°C) . IR (KBr): 871, 1038, 1253, 1513 cm"1. RMN XH (DMSO-d6, d) : 4.67 (d, 2H) ; 5.80 (t, 1H) ; 8.01 (dd, 1H); 8.22 (dd, 1H) ; 8.48 (s, 1H) .

Etapa 13d: (5R) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona El quinolilmetanol obtenido en la Etapa 13c se trató con (+ ) -EHHOPD de acuerdo al procedimiento en la Etapa lh. Se obtuvo un sólido blanco. IR (KBr): 871, 1261, 1512, 1579, 1654, 1746 cm"1. RMN XH (DMSO-d6, d) : 0.87 (t, 3H) ; 1.85 (m, 2H) ; 3.08 (d, 1H) ; 3.44 (d, 1H) ; 5.26 (s, 2H) ; 5.39 (d, 2H) ; 5.52 (d, 1H) ; 5.99 (s, 1H) ; 7.39 (s, 1H) ; 8.15 (dd, 1H) ; 8.23 (dd, 1H) ; 8.68 (s, 1H) .

Etapa 13e: ( 5R) -12-butil-5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4,5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [ 1, 2-b] quinolin-3, 15-diona El producto de la Etapa 13d (100 mg; 0.25 mmol) se disolvió en una mezcla de agua (1.33 ml) y ácido sulfúrico al 95% (1 ml). Se agregaron sulfato de fierro (II) heptahidratado (28 mg; 0.10 mmol) y valeraldehído (0.17 mi; 1.60 mmol) a esta solución y la solución resultante bajo enfriamiento con un baño helado. El medio de reacción después se trató por goteo con peróxido de hidrógeno al 30% (0.38 ml; 1 mmol), se agitó por 5 horas a temperatura ambiente, después se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (4 x 50ml) . Los extractos combinados se lavaron con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía a presión media (Si02, Me0H/CH2Cl2, 5/95) para producir el sólido esperado (p.f. > 275°C). IR (KBr) : 1656, 1748, 3385 cm"1. RMN 1 (DMSO-d6, d) : 0.85 (t, 3H) ; 0.94 (t, 3H) ; 1.47 (q, 2H) ; 1.64 (m, 2H) ; 1.83 (q, 2H) ; 3.05 (d, 1H) ; 3.16 (m, 2H) ; 3.47 (d, 1H) ; 5.27 (s, 2H) ; 5.39 (d, 1H) ; 5.52 (d, 1H) ; 6.05 (s, 1H) ; 7.35 (s, 1H) ; 8.13 (m, 1H) ; 8.32 (m, 1H) .

Ejemplo 14: (5R) -12-bencil-5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona El producto de la Etapa 13d se trató con fenilacetaldehido de acuerdo a un procedimiento similar a aquél del la Etapa 13e para producir el sólido esperado (p.f. 275°C (desc. ) ) . IR (KBr) : 1656, 1707, 1749 cm"1. RMN XH (DMSO-d6, d) : 0.86 (t, 3H) ; 1.84 (q, 2H) ; 3.05 (d, 1H); 3.48 (d, 1H) ; 4.64 (s, 2H) ; 5.19 (d, 2H) ; 5.38 (d, 1H) ; 5.51 (d, 1H) ; 6.06 (s, 1H) ; 7.20 (m, 1H) ; 7.26 (m, 4H) ; 7.37 (s, 1H) ; 8.15 (t, 1H) ; 8.31 (t, 1H) .

Ejemplo 15: (5R) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona El producto de la etapa 13d se trató con butiraldehido de acuerdo a un procedimiento similar a aquél de la Etapa 13e para producir el sólido esperado (p.f. 250°C) . IR (KBr) : 1656, 3425 cm"1. RMN XH (DMSO-d6, d) : 0.86 (t, 3H) ; 1.04 (t, 3H) ; 1.70 (q, 2H) ; 1.84 (q, 2H) ; 3.07 (d, 1H) ; 3.15 (t, 2H) ; 3.46 (d, 1H); 5.25 (s, 1H) ; 5.39 (d, 1H) ; 5.52 (d, 1H) ; 6.02 (s, 1H) ; 7.36 (s, 1H) ; 8.12 ( , 1H) ; 8.34 (m, 1H) .

Ejemplo 16: (5R) -5, 12-dietil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona El producto de la Etapa 13d se trató con propionaldehido de acuerdo a un procedimiento similar a aquél en la Etapa 13e para producir el sólido esperado (p.f. > 275°C) . IR (KBr) : 1656, 1725, 3308 cm"1. RMN XH (DMSO-d6, d) : 0.85 (t, 3H) ; 1.28 (t, 3H) ; 1.83 (q, 2H) ; 3.05 (d, 1H) ; 3.19 (q, 2H) ; 3.47 (d, 1H) ; 5.29 (s, 2H) ; 5.39 (d, 1H) ; 5.52 (d, 1H) ; 6.06 (s, 1H) ; 7.36 (s, 1H) ; 8.15 (m, 1H) ; 8.35 (m, 1H) .

Ejemplo 17: (5R) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12- (2-trimetilsililetil) -4,5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [1, 2-b] quinolin-3, 15-diona El producto de la Etapa 13d se trató con 3-trimetilsililpropanal (obtenido de acuerdo a Sarkar, T.K., et al., Tetrahedron (1990), vol. 46, p. 1885) de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado (p.f. 276°C). RMN XH (DMSO-d6, d) : 0.14 (s, 9H) ; 0.86 (m, 5H) ; 1.83 (q, 2H) ; 3.07 (m, 3H) ; 3.46 (d, 1H) ; 5.26 (s, 2H) ; 5.40 (d, 1H) ; 5.51 (d, 1H) ; 6.06 (s, 1H) ; 7.34 (s, 1H) ; 8.14 (m, 2H) .

Ejemplo 18: (5R) -5-etil- 9, 11-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona La operación se llevó a cabo con 3,4-difluoroanilina de acuerdo a las Etapas 13a a 13c y el quinolilmetanol así obtenido se trató con (+) -EHHOPD de acuerdo al procedimiento de la Etapa lh. Se obtuvo un sólido blanco (p.f. 227°C (dec.)). IR (KBr) : 1638, 1748, 3310 cm"1. RMN XH (DMSO-d6, d) : 0.87 (t, 3H) ; 1.85 (q, 2H) ; 3.07 (d, 1H) 3.46 (d, 1H) ; 5.26 (s, 2H) ; 5.40 (d, 1H) ; 5.52 (d, 1H) 6.03 (s, 1H) ; 7.42 (s, 1H) ; 7.70 (t, 1H) ; 7.80 (d, 1H) 8.82 (s, 1H) .

Ejemplo 19: (5R) -12-butil-5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona El producto del Ejemplo 18 se trató con valeraldehido de acuerdo a un procedimiento similar a aquél de la Etapa 13e para producir el sólido esperado (p.f. 190°C). IR (KBr): 1657, 1751, 3385 cm"1. RMN lti (DMS0-d6, d) : 0.86 (t, 3H) ; 0.96 (t, 3H) ; 1.49 (q, 2H) ; 1.66 (q, 2H) ; 1.84 (q, 2H) ; 3.07 (d, 1H) ; 3.46 (d, 1H) ; 5.30 (s, 2H) ; 5.40 (d, 1H) ; 5.53 (d, 1H) ; 6.03 (s, 1H) ; 7.39 (s, 1H) ; 7.67 (t, 1H) ; 7.78 (d, 1H) .

Ejemplo 20: (5R) -5, 12-dietil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [ 1 , 2-b] quinolin-3, 15-diona El producto del Ejemplo 18 se trató con propionaldehído de acuerdo a un procedimiento similar a aquél en la Etapa 13e para producir el sólido esperado (p.f. 255°C) . RMN XH (DMSO-d6, d) : 0.86 (t, 3H) ; 1.33 (t, 3H) ; 1.84 (q, 2H) ; 3.06 (d, 1H) ; 3.29 (m, 2H) ; 3.57 (d, 1H) ; 5.28 (s, 2H) ; 5.35 (d, 1H) ; 5.53 (d, 1H) ; 6.04 (s, 1H) ; 7.38 (s, 1H) ; 7.69 (m, 1H) ; 7.80 (m, 1H) .

Ejemplo 21: (5R) -5-etil-5-hidroxi-12-propil-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona Se trató la (5R) -5-etil-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona (obtenida de acuerdo al procedimiento descrito en la Solicitud de Patente del PCT WO 97/00876) con butiraldehido de acuerdo a un procedimiento similar a aquél de la Etapa 13e para producir el sólido esperado (p.f. 265°C (desc.)). IR (KBr) : 1590, 1653, 3287 cm"1. RMN XH (DMSO-d6, d) : 0.87 (t, 3H) ; 1.06 (t, 3H) ; 1.73 (q, 2H) ; 1.82 (q, 2H) ; 3.06 (d, 1H) 3.19 (t, 2H) ; 3.48 (d, 1H) ; 5.24 (s, 2H) ; 5.31 (d, 1H) 5.54 (d, 1H) ; 6.02 (s, 1H) ; 7.38 (s, 1H) ; 7.72 (t, 1H) 7.85 (t, 1H); 8.15 (d, 1H) ; 8.28 (d, 1H) .

Ejemplo 22 (5R) -5-etil-5-hidroxi-12- (2-trimetilsililetil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [ 1, 2-b] quinolin-3, 15-diona Se trató la ( 5R) -5-etil-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona (obtenida de acuerdo al procedimiento descrito en la Solicitud de Patente PCT WO 97/00876) con 3-trimetilsililpropanal (obtenido de acuerdo a Sarkar, T.K., et al., Tetrahedron (1990), vol. 46, p. 1885) de acuerdo a un procedimiento similar a aquél de la Etapa 13e para producir el sólido esperado (p.f. > 250°C). IR (KBr): 1655, 1753, 3420 cm"1. RMN 1H (DMSO-d6, d) : 0.11 (s, 9H) ; 0.88 (t, 3H) ; 091 (m, 2H) 1.89 (q, 2H); 3.07 (d, 1H) ; 3.12 (m, 2H) ; 3.47 (d, 1H) 5.25 (s, 2H) ; 5.33 (d, 1H) ; 5.41 (d, 1H) ; 5.54 (d, 1H) 6.02 (s, 1H) ; 7.39 (s, 1H) ; 7.73 (t, 1H) ; 7.82 (t, 1H) 8.15 (s, 1H) .

Ejemplo 23: (5R) -12-butil-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [ 1, 2-b] quinolin-3, 15-diona El producto del Ejemplo 2 se trató con valeraldehído de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado (p.f. 235-236°C) .

RMN XH (DMSO-d6, d) : 0.86 (t, 3H) ; 0.95 (t, 3H) ; 1.48 (m, 2H) ; 1.67 (m, 2H) ; 1.85 (q, 2H) ; 3.06 (d, 1H) ; 3.20 (t, 2H); 3.46 (d, 1H) ; 5.27 (s, 2H) ; 5.40 (d, 1H) ; 5.53 (d, 1H) ; 6.02 (s, 1H) ; 7.38 (s, 1H) ; 7.64 (t, 1H) ; 7.87 (d, 1H) ; 8.36 (dd, 1H) .

Ejemplo 24: (5R) -5, 12-dietil-9-fluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona El producto del Ejemplo 2 se trató con propionaldehido de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado. RMN 1H (DMSO-d6, d) : 0.86 (t, 3H) ; 1.31 (t, 3H) ; 1.85 (q, 2H) ; 3.06 (d, 1H) ; 3.22 (q, 2H) ; 3.47 (d, 1H) ; 5.24 (s, 2H) ; 5.39 (d, 1H) ; 5.53 (d, 1H) ; 6.03 (s, 1H) ; 7.38 (s, 1H); 7.64 (t, 1H) ; 7.87 (d, 1H) ; 8.37 (dd, 1H) .

Ejemplo 25: (5R) -5-etil-5-hidroxi-12-isopentil-4 , 5,13,15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona El 2-aminobenzon?trilo se trató con bromuro de isopentilmagnesio de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4a y la amino-cetona resultante se trató de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf a lh del método de operación del Ejemplo 1 anterior, se aplicaron a la quinolona obtenida. Se obtuvo un sólido (p.f. 263°C). IR (KBr) : 1655, 1743, 3343 cm"1. RMN XH (DMSO-d6, d) : 0.85 (t, 3H) ; 1.00 (d, 6H) ; 1.54 (m, 2H); 1.79 (m, 1H) ; 1.82 (m, 2H) ; 3.06 (4, 1H) ; 3.14 (m, 2H) ; 3.45 (d, 1H) ; 5.20 (s, 2H) ; 5.38 (d, 1H) ; 5.52 (d, 1H); 5.99 (s, 1H) ; 7.37 (s, 1H) ; 7.70 (t, 1H) ; 7.82 (t, 1H) ; 8.12 (d, 1H) ; 8.19 (d, 1H) .

Ejemplo 26: (5R) -5-etil-12- ( 4-fluorofenil ) -5-hidroxi- 4,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona El 2-aminobenzonitrilo se trató con bromuro de 4-fluorofenilmagnesio de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4a y la amino-cetona resultante se trató de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf a lh del método de operación del Ejemplo 1 anterior se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 27: (5R) -12- (2, 6-difluorofenil ) -5-etil-5-hidroxi-4,5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona El 2-aminobenzonitrilo se trató con bromuro de 2, 6-difluorofenilmagnesio de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4a y la amino-cetona resultante se trató de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf a lh del método de operación del Ejemplo 1 anterior se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 28: (5R) -12- (3, 5-difluorofenil) -5-etil-5-hidroxi- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH,3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1, 2-b] quinolin-3, 15-diona El 2-aminobenzonitrilo se trató con bromuro de 3, 5-difluorofenilmagnesio de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4a y la amino-cetona resultante se trató de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf a lh del método de operación del Ejemplo 1 anterior se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 29: (5R) -5-etil-5-hidroxi-12- (3, 4 , 5-trifluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [ 3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [ 1, 2-b] quinolin-3 , 15-diona El 2-aminobenzonitrilo se trató con bromuro de 3, 4 , 5-trifluorofenilmagnesio de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4a y la amino-cetona resultante se trató de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf a lh del método de operación del Ejemplo 1 anterior se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 30: (5R) -5-etil-5-hidroxi-12- (2, 4, 6-trifluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona El 2-aminobenzonitrilo se trató con bromuro de 2 , 4 , 6-trifluorofenilmagnesio de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4a y la amino-cetona resultante se trató de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf a lh del método de operación del Ejemplo 1 anterior se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 31 : (5R) -5-etil-5-hidroxi-12- (2, 3, 5, 6-tetrafluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [ 1, 2-b] quinolin-3, 15-diona El 2-aminobenzonitrilo se trató con bromuro de 2 , 3, 5, 6-tetrafluorofenilmagnesio de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4a y la amino-cetona resultante se trató de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf a lh del método de operación del Ejemplo 1 anterior se aplicaron a la quinolona obtenida .

Ejemplo 32: (5R) -5-etil-5-hidroxi-12- (2,3,4,5,6-pentafluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolin-3, 15-diona El 2-aminobenzonitrilo se trató con bromuro de 2 , 3, 4, 5, 6-pentafluorofenilmagnesio de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4a y la amino-cetona resultante se trató de acuerdo a un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf a lh del método de operación del Ejemplo 1 anterior se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 33: (51?) -5-etil-9-fluoro-12- ( 4-fluorofenil ) -5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona Se trató ácido 2-amino-4-fluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 4-fluorofenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida. RMN XH (DMSO): 0.86 (t, 3H) ; 1.83 (q, 2H) ; 3.06 (d, 1H) 3.46 (d, 1H) ; 5.06 (dd, 2H) ; 5.37 (d, 1H) ; 5.49 (d, 1H) 6.04 (s, 1H); 7.43 (s, 1H) ; 7.52 (t, 2H) ; 7.60 (t, 1H) 7.73 (m, 2H); 7.83 (t, 1H) ; 7.97 (d, 1H) .

Ejemplo 34: (51?) -12- (2, 6-difluorofenil) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-jb] quinolein-3, 15-diona Se trató ácido 2-amino-4-fluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 2, 6-difluorofenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b.

Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 35: (51?) -12- (3, 5-difluorofenil) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4 ,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [1, 2-2->] quino1ein-3, 15-diona Se trató ácido 2-amino-4-fluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 3, 5-difluorofenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida. RMN XH (DMSO): 0.86 (t, 3H) ; 1.84 (q, 2H) ; 3.06 (d, 1H) 3.47 (d, 1H) ; 5.15 (dd, 2H) ; 5.37 (d, 1H) ; 5.50 (d, 1H) 6.04 (s, 1H); 7.43 (s, 3H) ; 7.55 (t, 1H) ; 7.63 (t, 1H) 7.87 (t, 1H) ; 7.98 (d, 1H) .

Ejemplo 36: (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (3, 4, 5-trifluorofenil) -4,5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15-diona Se trató ácido 2-amino-4-fluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 3, 4 , 5-trifluorofenilmagnesio de la Etapa Hb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 37: (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (2 , 4, 6-trifluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino[3' ,4' :6,7] indolizino [ 1, 2-jb] quinolein-3, 15-diona Se trató ácido 2-amino-4-fluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 2, 4, 6-trifluorofenilmagnesio de la Etapa lLb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 38: (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (2, 3, 5, 6-tetrafluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [ 3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [l,2-jb]quinolein-3, 15-diona Se trató ácido 2-amino-4-fluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 2, 3, 5, 6-tetrafluorofenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 39: (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (2,3,4,5, 6-pentafluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinólein-3, 15-diona Se trató ácido 2-amino-4-fluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 2, 3, 4, 5, 6-pentafluorofenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 40: (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-12- ( 4-fluorofenil ) - 5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [1,2-2?] quinolein-3, 15-diona Se trató ácido 2-amino-4 , 5-difluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 4-fluorofenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 41: (51?) -12- (2, 6-difluorofenil) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino[3' ,4' :6,7] indolizino [ 1, 2-2?] quinolein-3, 15-diona Se trató ácido 2-amino-4 , 5-difluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 2, 6-difluorofenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 42: (51?) -12- (3, 5-difluorofenil) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [l,2-2?]quinolein-3, 15-diona Se trató ácido 2-amino-4 , 5-difluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 3, 5-difluorofenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 43: (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12- (3, 4, 5-trifluorofenil) -4,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona Se trató ácido 2-amino-4 , 5-difluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 3, 4 , 5-trifluorofenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 44: (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12- (2, 4, 6-trifluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [ 1 , 2 -b] quinolein-3, 15-diona Se trató ácido 2-amino-4, 5-difluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 2 , 4 , 6-trifluorofenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 45: (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12- (2, 3, 5, 6-tetrafluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1,2-2?] quinólein-3, 15-diona Se trató ácido 2-amino-4 , 5-difluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 2 , 3, 5, 6-tetrafluorofenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 46: (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12- (2, 3,4,5, 6-pentafluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [1,2-2?] quino1ein-3, 15-diona Se trató ácido 2-amino-4 , 5-difluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 2, 3, 4 , 5, 6-pentafluorofenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida.

. Ejemplo 47: (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-12- ( 4-fluorofenil ) -5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1,2-2?] quinólein-3, 15-diona Se trató ácido 2-amino-4, 6-difluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 4-fluorofenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf hasta Ih del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 48: (51?) -12- (2, 6-difluorofenil) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [ 1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona Se trató ácido 2-amino-4 , 6-difluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 2, 6-difluorofenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 49: (51?) -12- (3, 5-difluorofenil) -5-etil-9, 11- difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H- oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [ 1,2-2?] quinolein-3, 15-diona Se trató ácido 2-amino-4 , 6-difluorobenzóico de 5 conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 3, 5-difluorofenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 10 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 50: (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12- (3, 4, 5- trifluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H- oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [ 1, 2-2?] quino1ein-3, 15-diona 15 Se trató ácido 2-amino-4 , 6-difluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 3, 4 , 5-trifluorofenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. 20 Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida.

- *-*- Ejemplo 51: (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12- (2, 4, 6- trifluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H- oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-2?] quinolein-3, 15-diona Se trató ácido 2-amino-4, 6-difluorobenzóico de 5 conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 2, 4 , 6-trifluorofenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 10 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 52: (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12- (2, 3, 5, 6-tetrafluorofenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H- oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [ 1, 2-2?] quino1ein-3, 15-diona 15 Se trató ácido 2-amino-4 , 6-difluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 2, 3, 5, 6-tetrafluorofenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. 20 Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida. ^^^^^^. .„>».,- n. ..

Ejemplo 53_ (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12- (2,3,4,5, 6-pentafluorofenil) -4,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-2?] quinólein-3, 15-diona Se trató ácido 2-amino-4 , 6-difluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 2, 3, 4 , 5, 6-pentafluorofenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida.

Ejemplo 54 : (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-propil- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [ 1 , 2-2?] quinolein-3, 15-diona; El producto del Ejemplo 2 se trató con butiraldehido de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 55: (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (3, 3, 3-trifluoropropil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [ 1 , 2-2?] quinolein-3, 15-diona; El producto del Ejemplo 2 se trató con 4,4,4-trifluorobutiraldehido de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 56: (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-isopentil- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7 ] indolizino [1,2-2?] quinolein-3, 15-diona; El producto del Ejemplo 2 se trató con 4-metilpentanal de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 57 ( 51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-pentil- 4,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7 ] indolizino [1,2-2?] quino1ein-3, 15-diona; El producto del Ejemplo 2 se trató con hexanal de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 58: (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4,5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-2?] quinolein-3, 15-diona; El producto del Ejemplo 2 se trató con 3-fenilpropanal de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado. RMN XH (DMSO): 0.86 (t, 3H) ; 1.84 (q, 2H) ; 3.02 (m, 2H) ; 3.07 (d, 1H) ; 3.44 (d, 1H) ; 3.51 (m, 2H) ; 5.01 (dd, 2H) ; 5.38 (d, 1H) ; 5.51 (d, 1H) ; 6.02 (s, 1H) ; 7.22 (m, 5H) ; 7.37 (s, 1H); 7.62 (m, 1H) ; 7.89 (dd, 1H) ; 8.40 (m, 1H) .

Ejemplo 59: (51?) -12-decil-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [l,2-2?]quinolein-3, 15-diona; El producto del Ejemplo 2 se trató con undecanal de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 60: (51?) -12- (2-ciclohexiletil ) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [ 3 ' ,4' :6,7] indolizino [l,2-Jb]quinolein-3, 15-diona; El producto del Ejemplo 2 se trató con 3-ciclohexilpropanal de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 61: (51?) -12- (3, 3-dimetilbutiril) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [l,2-2?]quinolein-3, 15-diona; El producto del Ejemplo 2 se trató con 4,4-dimetilpentanal de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 62: (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7 ] indolizino [ 1, 2-2?] quinólein-3, 15-diona; El producto de la Etapa 13d se trató con butiraldehido de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 63: (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12- (3, 3, 3-trifluoropropil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7 ] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; El producto de la Etapa 13d se trató con 4,4,4-trifluorobutiraldehido de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 64_ (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12-isopentil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1, 2-2?] quinólein-3, 15-diona; El producto de la Etapa 13d se trató con 4-metilpentanal de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 65: (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12-pentenil-4, 5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1, 2-2?] quino1ein-3, 15-diona; El producto de la Etapa 13d se trató con hexanal de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 66 (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-2?] quinolein-3, 15-diona; El producto de la Etapa 13d se trató con 3-fenilpropanal de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 67: ( 51?) -12-decil-5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [l,2-£>]quinolein-3, 15-diona; El producto de la Etapa 13d se trató con undecanal de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 68: (51?) -12- (2-ciclohexiletil) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4 ,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1,2-2?] quinolein-3, 15-diona; El producto de la Etapa 13d se trató con 3-ciclohexilpropanal de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 69: (51?) -12- (3, 3-dimetilbutil) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3" ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-2?] quinolein-3, 15-diona; El producto de la Etapa 13d se trató con 4,4-dimetilpentanal de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 70: ( 51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12-propil- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-2?] quinolein-3, 15-diona; El producto del Ejemplo 18 se trató con butiraldehido de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 71: (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12- (3, 3, 3-trifluoropropil) -4,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-2?] quinolein-3, 15-diona; El producto del Ejemplo 18 se trató con 4,4,4-trifluorobutiraldehido de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 72: (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12-isopentil-4 ,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6 , 1 ] indolizino [1,2-2?] quinolein-3, 15-diona; El producto de el Ejemplo 18 se trató con 4-metilpentanal de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 73: (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12-pentenil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-2?] quinolein-3, 15-diona; El producto de el Ejemplo 18 se trató con hexanal de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 7_4 (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12-fenetil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3 ' ,4' : 6, 7] indolizino [ 1,2-2?] quinolein-3, 15-diona; El producto de el Ejemplo 18 se trató con 3-fenilpropanal de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 75: (51?) -12-decil-5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1, 2-2?] quinolein-3, 15-diona; El producto de el Ejemplo 18 se trató con undecanal de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 76: ( 51?) -12- (2-ciclohexiletil ) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidrox?-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [l,2-2?]quinolein-3, 15-diona; El producto de el Ejemplo 18 se trató con 3-ciclohexilpropanal de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado. .i , --- Ejemplo 77: (51?) -12- ( 3, 3-dimetilbutil) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1, 2-2?] quinolein-3, 15-diona; El producto de el Ejemplo 18 se trató con 4,4-dimetilpentanal de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el sólido esperado.

Ejemplo 78: (51?) -12-cloro-5-etil-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro- 1H, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; Se trató 2, 4-dicloro-3-quinoleincarboxilato de etilo (obtenido de conformidad con J Heterocyclic Chem . , 35, 627 (1998)), de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas lg a lh del método de operación del Ejemplo 1 anterior. RMN XH (DMSO): 0.87 (t, 3H) ; 1.85 (q, 2H) ; 3.07 (d, 1H) 5.27 (s, 2H) ; 5.40 (d, 1H) ; 5.52 (d, 1H) ; 6.03 (s, 1H) 7.41 (s, 1H); 7.86 (t, 1H) ; 7.97 (t, 1H) ; 8.22 (d, 1H) 8.30 (d, 1H) .

Ejemplo 79: (51?) -5-etil-5-hidroxi-12-hidroximetil- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1, 2-2?] quinolein-3, 15-diona; Se trató (51?) -5-etil-5-hidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-2?] quinolein-3, 15-diona (obtenida de conformidad con el procedimiento descrito en la solicitud de patente WO 97/00876) , con metanol de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el compuesto esperado . RMN 1H (DMSO): 0.87 (t, 3H) ; 1.85 (q, 2H) ; 3.08 (d, 1H) 3.44 (d, 1H) ; 5.19 (d, 2H) ; 5.38 (m, 3H) ; 5.52 (d, 1H) 5.80 (m, 1H) ; 5.98 (s, 1H) ; 7.38 (s, 1H) ; 8.15 (m, 1H) 8.23 (m, 1H) .

Ejemplo 80: (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-isobutil- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [l,2-2?]quinolein-3, 15-diona; El producto del Ejemplo 2 se trató con 3-metilbutanal de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el compuesto esperado. RMN 1H (DMSO): 0.86 (t, 3H) ; 0.98 (d, 6H) ; 1.84 (q, 2H) 2.11 (m, 1H) ; 3.05 (d, 1H) ; 3.12 (m, 2H) ; 3.46 (d, 1H) 5.25 (dd, 2H); 5.39 (d, 1H) ; 5.52 (d, 1H) ; 6.02 (s, 1H) 7.39 (s, 1H); 7.65 (m, 1H) ; 7.87 (dd, 1H) ; 8.37 (m, 1H) .

Ejemplo 81: (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12-neopentil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1, 2-2?] quinolein-3, 15-diona; El producto del Ejemplo 2 se trató con 3,3-dimetilbutanal de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13c para producir el compuesto esperado. RMN 1ti (DMSO): 0.86 (t, 3H) ; 1.01 (s, 9H) , 1.84 (q, 2H) 3.05 (d, 1H) ; 3.22 (m, 2H) ; 3.46 (d, 1H) ; 5.26 (dd, 2H) 5.38 (d, 1H); 5.52 (d, 1H) ; 6.01 (s, 1H) ; 7.39 (s, 1H) 7.60 (m, 1H) ; 7.85 (dd, 1H) ; 8.46 (m, 1H) .

Ejemplo 82: (51?) -5-etil-9-fluoro-12- ( 3-fluorofenil ) -5-hidroxi- ,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [ 3' , 4' : 6, 7 ] indolizino [l,2-2?]quinolein-3, 15-diona; Se trató ácido 2-amino-4-fluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro 3-fluorofenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida. RMN XH (DMSO): 0.86 (t, 3H) ; 1.84 (q, 2H) ; 3.06 (d, 1H) ; 3.46 (d, 1H) ; 5.08 (m, 2H) ; 5.37 (d, 1H) ; 5.49 (d, 1H) ; 6.04 (s, 1H) ; 7.43 (s, 1H) ; 7.48 (m, 2H) ; 7.61 (m, 2H) ; 7.73 (m, 1H) ; 7.83 (m, 1H) ; 7.97 (m, 1H) .

Ejemplo 83: (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (4-trifluorometilfenil) -4,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1, 2-2?] quinólein-3, 15-diona; Se trató ácido 2-amino-4-fluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 4-trifluorometilfenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b.

Las etapas If hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida. RMN XH (DMSO): 0.86 (t, 3H) ; 1.83 (q, 2H) ; 3.06 (d, 1H) 3.46 (d, 1H); 5.06 (dd, 2H) ; 5.37 (d, 1H) ; 5.49 (d, 1H) 6.04 (s, 1H); 7.43 (s, 1H) ; 7.52 (t, 2H) ; 7.60 (t, 1H) 7.73 (m, 2H) ; 7.83 (t, 1H) ; 7.97 (d, 1H) .

Ejemplo 8_4_ (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (4-trifluorornetoxifenil) -4,5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [ 1 , 2 -b] quinolein-3, 15-diona; Se trató ácido 2-amino-4-fluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 4-fluorometoxifenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b. Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida. RMN XH (DMSO): 0.86 (t, 3H) ; 1.83 (q, 2H) ; 3.06 (d, 1H) ; 3.46 (d, 1H); 5.06 (dd, 2H) ; 5.37 (d, 1H) ; 5.49 (d, 1H) ; 6.04 (s, 1H) ; 7.43 (s, 1H) ; 7.59 (m, 1H) ; 7.68 (m, 2H) ; 7.81 (m, 1H) ; 7.97 (dd, 1H) .

Ejemplo 85: (51?) -12- ( 4-dimetilaminofenil ) -5-etil-9-fluoro- 5-hidroxi-4, 5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1,2-2?] quinolein-3, 15-diona; Se trató ácido 2-amino-4-fluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando cloruro de 4-dimetilaminofenilmagnesio de la Etapa llb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b.

Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida. RMN XH (DMSO): 0.86 (t, 3H) ; 1.84 (q, 2H) ; 3.04 (s, 6H) ; 3.06 (d, 1H) ; 3.46 (d, 1H) ; 5.10 (dd, 2H) ; 5.36 (d, 1H) ; 5.49 (d, 1H) ; 6.04 (s, 1H) ; 6.95 (s, 2H) ; 7.40 (s, 1H) ; 7.49 (d, 2H) ; 7.57 (t, 1H) ; 7.90 (d, 1H) ; 8.01 (t, 1H) .

Ejemplo 86: (51?) -12- [4- (ter-butil) fenil] -5-etil-9-fluoro- 5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1, 2-2?] quinolein-3, 15-diona; Se trató ácido 2-amino-4-fluorobenzóico de conformidad con un procedimiento similar a las Etapas Ha a 11c usando bromuro de 4-ter-butilfenilmagnesio de la Etapa Hb, y la amino-cetona resultante se trató de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 4b.

Las etapas lf hasta lh del método de operación del Ejemplo 1 anteriormente, se aplicaron a la quinolona obtenida. RMN 1H (DMSO): 0.86 (t, 3H) ; 1.40 (s, 9H) ; 1.85 (q, 2H) ; 3.05 (d, 1H) ; 3.47 (d, 1H) ; 5.08 (dd, 2H) ; 5.37 (d, 1H) ; 5.49 (d, 1H) ; 6.04 (s, 1H) ; 7.44 (s, 1H) ; 7.60 (m, 3H) ; 7.69 (d, 2H); 7.89 (m, 1H) ; 7.96 (m, 1H) .

Ejemplo 87: (51?) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12-propil-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [ 1, 2-2?] quinolein-3, 15-diona; El producto del Ejemplo 18 se trató con butiraldehido de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el compuesto esperado.

RMN XH (DMSO): 0.86 (t, 3H) ; 1.04 (t, 3H) ; 1.70 (q, 2H) 1.84 (q, 2H) ; 3.05 (d, 1H) ; 3.14 (m, 2H) ; 3.47 (d, 1H) 5.25 (dd, 2H); 5.35 (d, 1H) ; 5.52 (d, 1H) ; 6.07 (s, 1H) 7.38 (s, 1H) ; 7.67 (m, 1H) ; 7.78 (m, 1H) .

Ejemplo 88: (51?) -12- (2-etoxietil ) -5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [l,2-2?]quinolein-3, 15-diona; El producto del Ejemplo 18 se trató con 3-etoxipropanal de conformidad con un procedimiento similar a la Etapa 13e para producir el compuesto esperado. RMN XH (DMSO): 0.86 (t, 3H) ; 1.05 (t, 3H) ; 1.84 (q, 2H) 3.07 (d, 1H); 3.43 (m, 5H) ; 3.77 (t, 2H) ; 5.26 (dd, 2H) 5.39 (d, 1H) ; 5.52 (d, 1H) ; 6.03 (s, 1H) ; 7.39 (s, 1H) 7.67 (m, 1H) ; 7.79 (dd, 1H) .

Ejemplo 89: (51?) -5-etil-9, 10, 11-trifluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7 ] indolizino [ 1, 2-2?] quinólein-3, 15-diona; Las Etapas 13a hasta 13c se aplicaron a 3,4,5-trifluoroanilina y el quinolilmetanol resultante se trató con (+) -EHHOPD de conformidad con un procedimiento de la Etapa Ih para producir el compuesto esperado.

RMN XH (DMSO): 0.87 (t, 3H) ; 1.83 (q, 2H) ; 3.07 (d, 1H) ; 3.45 (d, 1H) ; 5.26 (s, 2H) ; 5.39 (d, 1H) ; 5.51 (d, 1H) ; 6.03 (s, 1H) ; 7.40 (s, 1H) ; 8.09 (m, 1H) ; 8.86 (s, 1H) .

Ejemplo 90: trifluorometanosulfonato de (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-3, 15-dioxo-4, 5,13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-2?] quinolein-10-ilo; (51?) -5-etil-9-fluoro-5, 10-dihidroxi-4 , 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : , 1 ] indolizino [1,2-2?] quinolein-3, 15-diona (28 mg, obtenida de conformidad con la preparación 20 descrita en la solicitud de patente WO 98/28304) en una solución de DMF anhidro (5 ml), fue titulada a 0°C con 1.1 equivalentes de hidruro de sodio, después con 1.1 equivalentes de N-feniltri luorosulfonimida. El medio de reacción se mantuvo bajo agitación por 2 horas a temperatura ambiente, después se vertió en agua helada y se extrajo con etilo. La fase orgánica se secó y concentró, después el residuo se tomó en éter y se recuperó por filtración para producir el compuesto esperado. RMN XH (DMSO): 0.87 (t, 3H) ; 1.86 (q, 2H) ; 3.07 (d, 1H) 3.46 (d, 1H); 5.29 (s, 1H) ; 5.40 (d, 1H) ; 5.52 (d, 1H) 6.04 (s, 1H) ; 7.43 (s, 1H) ; 8.31 (d, 1H) ; 8.66 (d, 1H) -____. 8.82 (s, 1H) .

ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE LOS PRODUCTOS DE LA INVENCIÓN Procedimien to Células HT29 de adenocarcinoma a partir del colon humano, se cultivaron en una capa única a 37 °C en una atmósfera humidificada que contiene 95% de aire y 5% de C02, en un medio Earle esencial modificado a 4.5 g/l (Gibco, Paisley, Reino Unido) ; terminada con 10% de suero de bovino fetal inactivado, 2 mM de glutamina, y 50 µg/ml de gentamicina (Gibco, Paisley, Reino Unido) . Aproximadamente 2000 células se sembraron con el medio de cultivo anterior en los pozos de la microplaca (96 pozos, fondo redondo liso) y se incubaron por 24 horas. Las soluciones en N, N-dimetil-acetamida (DMA) de cada uno de los ejemplos de la invención, diluidas en el medio de cultivo, de manera que la concentración final de DMA es 0.1% (v/v), se agregaron a las placas de cultivo para obtener los rangos de concentración final de 1 x 10"13 hasta 1 x 10"5 M, y las células se incubaron por 72 horas. El reactivo de teñido WST1, (Boehringer Mannheim, Alemania), entonces se agregó a cada pozo a una concentración final de 9%, y las células se incubaron por 2 horas a 37°C. Esta etapa permitió a la deshidrogenasa mitocondrial de las células vivas, convertir la sal de tetrazonio naranja WST1 en formazan carmesí. Las soluciones teñidas resultantes se cuantificaron por detección de haz dual (450 y 690 nm) usando un espectrofotómetro de exploración de multi-probetas .

Resul tados Los resultados mostrados en la siguiente tabla están expresados en términos de concentración inhibitoria a 50% (IC50 en nM) , acompañados por un intervalo de confianza. Las actividades inhibitorias de la proliferación de células HT29 del adenocarcinoma del colon humano obtenidas con los ejemplos de la invención, se valoraron, estas actividades son en una forma no esperada, superiores a la actividad del compuesto de referencia (que corresponde a un compuesto de la fórmula Iñ en donde Rx = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H) descritos en la Solicitud de Patente PCT WO 97/000876. 10 15 20 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la prácticci la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuestos de la fórmula general (I), caracterizados porque corresponden ya sea a la fórmula I . en la cual Ri representa un radical alquilo inferior; R2, R3, R4 y R_ representan, independientemente, H, halo o -OSO2R10; Re representa H, un radical alquilo lineal o ramificado, que contiene 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente substituido por uno o más radicales halo idénticos o diferentes, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior, un cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, nitro, halo, radical - (CH2)mSiR7R8R9, o un arilo substituido o no substituido o un radical arilalquilo inferior substituido o no substituido en el grupo arilo, los substituyentes de los grupos arilo son idénticos o diferentes y se seleccionan de: alquilo inferior, hidroxil, halo, amino, alquilamino inferior, di (alquil) amino inferior, CF3 ó OCF3: R7, R8 y R9 representa, independientemente, un radical alquilo inferior; R10 representa un radical alquilo inferior opcionalmente substituido por uno o más radicales halo idénticos o diferentes, o un arilo opcionalmente substituido por uno o más radicales alquilo inferior idénticos o diferentes; m es un entero comprendido entre 0 y 6; se entiende que cuando el término «inferior» se refiere a un radical alquilo, significa no más de 6 átomos de carbono, y cuando R2 representa H R6 representa un radical alquilo lineal o ramificado que contiene 7 a 12 átomos de carbono, - (CH2)mSiR7R8R9, o un grupo arilo substituido por uno o más substituyentes idénticos o diferentes y seleccionados de di (alquil) amino inferior y OCF3, y/o - al menos uno de los radicales R3, R4 y R5 representan -OSO2R10; o las sales adicionales del mismo.

2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Rx representa un radical etilo.

3. Compuestos de la fórmula general IA de conformidad con la reivindicación 2 caracterizados porque corresponden a una de las siguientes fórmulas: (51?) -5-etil-8-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-2?] quino1ein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12- (2-trimetilsililetil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-5-hidroxi-12- (2-trimetilsililetil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12-decil-5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-1H, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12-decil-5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1,2-1?] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12-decil-5-etil-9, 11-difluoro-5-hidroxi-12-fenil- 4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [l,2-2?]quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-12- (4-trifluorometoxifenil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1, 2-Jb] quinolein-3, 15-diona; (51?) -12- (4-dimetilaminofenil) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-4,5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [l,2-2?]quinolein-3, 15-diona; trifluorometanosulfonato de (51?) -5-etil-9-fluoro-5-hidroxi-3, 15-dioxo-4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' ,4' : 6, 7] indolizino [1, 2-2?] quinolein-10-ilo;

4. Compuestos de la fórmula IA de conformidad con la reivindicación 3 caracterizados porque corresponden a una de las siguientes fórmulas: (51?) -5-etil-9, 10-difluoro-5-hidroxi-12- (2-trimetilsililetil) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7 ] indolizino [ 1 , 2 -b] quinolein-3, 15-diona; (51?) -5-etil-5-hidroxi-12- (2-trimetilsililetil ) -4, 5, 13, 15-tetrahidro-lH, 3H-oxepino [3' , 4 ' : 6, 7] indolizino [1,2-2?]quinolein-3, 15-diona .

5. Como medicamento, un compuesto de la fórmula IA de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4 o una sal de dicho compuesto, farmacéuticamente aceptable.

6. Composición farmacéutica que contiene al menos uno de los compuestos como se define en las reivindicaciones 1 a 4 como un ingrediente activo.

7. Uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos propuestos para inhibir las topoisomerasas, y más particularmente las topoisomerasas del tipo I o tipo II.

8. Uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos para tratar tumores.

9. Uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos propuestos para tratar infecciones o padecimientos virales .

10. Uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos propuestos para tratar infecciones parasíticas. ____\