HRP20010622A2

HRP20010622A2 - Optically pure camptothecin analogues

Info

Publication number: HRP20010622A2
Application number: HR20010622A
Authority: HR
Inventors: Olivier Lavergne; Dennis Bigg; Christophe Lanco; Alain Rolland
Original assignee: Sod Conseils Rech Applic
Priority date: 1999-02-26
Filing date: 2001-08-24
Publication date: 2002-08-31
Also published as: ES2282564T3; CN1195757C; KR20010108270A; FR2790261A1; JP2002537399A; NZ514153A; NO20014117L; EP1165565A1; DE60003170T2; PT1165565E; WO2000050427A1; HUP0200529A2; CA2364705C; TWI268931B; PL361334A1; DK1165565T3; AR022740A1; US7012079B1; NO20014117D0; MY127819A

Description

Kamptotecin je prirodni spoj koji je prvi put izoliran iz listova i kore kineske biljke nazvane Camptotheca acuminata (vidi Wall i sur. J. Amer. Chem. Soc. 88:3888 (1966)). Kamptotecin je pentaciklički spoj sastavljen od indolizino[1,2-b]kinolinskog fragmenta spojenog na α-hidrolakton sa šest veza. Ugljik na položaju 20, koji ima α-hidroksi skupinu je asimetričan i daje molekuli rotacijsku moć. Prirodni oblik kamptotecina ima apsolutnu "S" konfiguraciju s obzirom na ugljik 20 i odgovara sljedećoj formuli:

[image]

Kamptotecin ima anti-proliferativno djelovanje na opasne kancerozne stanične linije, uključujući stanične linije ljudskih tumora kolona, pluća i prsa (Suffness, M i sur: The Alkaloids Chemistry and Pharmacology, Bross A., ed., Vol. 25, str. 73 (Academic Press, 1985)). Pretpostavlja se da je anti-proliferativna aktivnost kamptotecina povezana s njegovom inhibitornom aktivnošću na DNA topoizomerazu I.

Pokazano je da je α-hidroksilakton apsolutno neophodan za in vivo i in vitro aktivnost kamptotecina (Camptothecins: New Anticancer Agents, Putmsil, M i sur., str. 27 (CRC Press, 1995); Wall M. i sur, Cancer Res. 55:753 (1995); Hertzberg i sur, J. Med. Chem. 32:715 (1982) i Crow i sur, J. Med. Chem. 35:4160 (1992)). U novije vrijeme, prijavitelj je usavršio novu klasu analoga kamptotecina, u kojoj ß-hidroksilakton zamjenjuje prirodni ß-hidroksilakton kamptotecina (preneseno u patentne prijave WO 97/00876, WO 98/28304 i WO 98/28305).

Predmet sadašnje prijave su novi ß-hidroksilaktonski analozi kamptotecina, čija je biološka aktivnost, izražena na primjer s obzirom na koncentracije koje djeluju inhibitorno na proliferaciju tumorskih staničnih kolonija, neočekivano, veća od aktivnosti spojeva koji su već poznati. Predmet izuma su također spojevi ranije spomenuti kao lijekovi, farmaceutski pripravci koji ih sadržavaju, kao i postupci dobivanja.

Izum se najprije odnosi na spojeve opće formule (I), karakterizirane time, što odgovaraju ili formuli IA

[image]

u kojoj

R1 predstavlja niži alkil radikal;

R2, R3, R4 i R5 predstavljaju, nezavisno, H, halo ili –OSO2R10;

R6 predstavlja H, linearni ili razgranati alkil radikal koji sadrži 1 do 12 ugljikovih atoma koji su po potrebi supstituirani s jednim ili više halo radikala jednakih ili različitih, niži hidroksi alkil, niži alkoksi niži alkil, cikloalkil, niži cikloalkil alkil, nitro, halo, -(CH2)mSiR7R8R9 radikal, ili aril supstituiran ili nesupstituiran ili niži aril alkil radikal supstituiran ili nesupstituiran na aril skupini, supstituenti aril skupine su jednaki ili različiti i odabrani su od: niži alkil, hidroksi, halo, amino, niži alkil amino, di(niži alkil)amino, CF3 ili OCF3;

R7, R8 i R9 predstavljaju, nezavisno, niži alkil radikal;

R10 predstavlja niži alkil radikal po potrebi supstituiran s jednim ili više halo radikala koji su jednaki ili različiti, ili aril koji je po potrebi supstituran s jednim ili više nižih alkil radikala koji su jednaki ili različiti;

m je cijeli broj od 0 do 6:

podrazumijeva se da, kad R2 je H

- R6 predstavlja linearni ili razgranati alkil radikal koji sadrži od 7 do 12 ugljikovih atoma, -(CH2)mSiR7R8R9 radikal, ili aril skupinu supstituiranu s jednim ili više supstituenata koji su jednaki ili različiti i odabrani su od di(niži alkil)amin i OCF3, i/ili

- najmanje jedan od radikala R3, R4 i R5 je –OSO2R10;

ili jednoj od sljedećih formula:

(5R)-5-etil-11-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-benzil-5-etil-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-butil-5-etil-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5,12-dietil-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-5-hidroksi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-cikloheksil-5-etil-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-5-hidroksi-12-(4-metilfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-10-klor-5-etil-12-(2-fluorfenil)-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-butil-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-benzil-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5,12-dietil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-butil-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5,12-dietil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-5-hidroksi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-butil-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5,12-dietil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-5-hidroksi-12-izopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-12-(4-fluorfenil)-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(2,6-difluorfenil)-5-etil-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(3,5-difluorfenil)-5-etil-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-5-hidroksi-(3,4,5-trifluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-5-hidroksi-12-(2,4,6-trifluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-5-hidroksi-12-(2,3,5,6-tetrafluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-5-hidroksi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-12-(4.fluorfenil)-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(2,6-difluorfenil)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(3,5-difluorfenil)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-(3,4,5-trifluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-(2,4,6-trifluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-(2,3,5,6-tetrafluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,10-difluor-12-(4-fluorfenil)-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(2,6-difluorfenil)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(3,5-difluorfenil)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-(3,4,5-trifluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-(2,4,6-trifluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-(2,3,5,6-tetrafluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,11-difluor-12-(4-fluorfenil)-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(2,6-difluorfenil)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(3,5-difluorfenil)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-(3,4,5-trifluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-(2,4,6-trifluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-(2,3,5,6-tetrafluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-(3,3,3-trifluorpropil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-izopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-pentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(2-cikloheksiletil)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(3,3-dimetilbutil)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-(3,3,3-trifluorpropil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-izopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-pentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(2-cikloheksiletil)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(3,3-dimetilbutil)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-(3,3,3-trifluorpropil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-izopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-pentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(2-cikloheksiletil)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(3,3-dimetilbutil)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-klor-5-etil-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-5-hidroksi-12-hidroksimetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-izobutil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-neopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-12-(3-fluorfenil)-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-(4-trifluormetilfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-[4-(tert-butil)fenil]-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(2-etoksietil)-5-etil-9-11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,10,11-trifluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

ili njihove soli.

Pod halo se, u sadašnjoj prijavi, podrazumijeva fluor, klor, brom ili jod, i poželjno klor, fluor ili brom. Niži alkil radikal je linearni ili razgranati alkil radikal koji sadrži 1 do 6 ugljikovih atoma, kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil i tert-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil ili izoheksil. Među alkil radikalima koji sadržavaju 1 do 12 ugljikovih atoma, mogu biti navedeni gornji niži alkil radikali, kao i heptil, oktil, nonil ili decil radikali. Niži alkoksi radikali mogu odgovarati nižim alkil radikalima koji su spomenuti iznad, kao što su metoksi, etoksi, propiloksi, izopropiloksi ili linearni, sec- ili tert-butoksi.

Termin cikloalkil označava prsten sa 3 do 7 ugljika, kao na primjer ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil skupine. Termin niži cikloalkil alkil se odnosi na radikale cikloalkil i niži alkil koji su spomenuti iznad, kao na primjer cikloheksil metil, cikloheksil etil. Termin aril označava mono-, di- ili triciklički ugljikovodični spoj s najmanje jednim aromatskim prstenom, svaki prsten sadrži maksimalno 7 članova, kao na primjer fenil, naftil, antracil, bifenil ili indenil. Termin niži aril alkil označava radikale u kojima su radikali aril i niži alkil pojedinačno definirani kao iznad, kao na primjer benzil, fenetil ili naftilmetil.

Termin niži hidroksi alkil se odnosi na radikale u kojima alkilni lanac može biti linearan ili razgranat s 1 do 6 ugljikovmi atoma. Termin niži alkil amino i di(niži alkil)amino poželjno označava radikale u kojima su alkil radikali definirani kao iznad, kao na primjer metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino ili (metil)(etil)amino.

Izum se odnosi naročito na spojeve opće formule (IIA)

[image]

u kojoj

R1 predstavlja niži alkil radikal;

R2, R3, R4 i R5 predstavljaju, nezavisno, H, atom halogena ili –OSO2R10;

R6 predstavlja H, linearni ili razgranati alkil radikal koji sadrži 1 do 12 ugljikovih atoma koji su po potrebi supstituirani s jednim ili više halo radikala jednakih ili različitih, niži hidroksi alkil, niži alkoksi niži alkil, cikloalkil, niži cikloalkil alkil, nitro, halo, -(CH2)mSiR7R8R9 radikal, ili aril supstituiran ili nesupstituiran ili niži aril alkil radikal supstituiran ili nesupstituiran na aril skupini, supstituenti aril skupine su jednaki ili različiti i odabrani su od: niži alkil, hidroksi skupina, halo, amino, niži alkil amino, di(niži alkil)amino, CF3 ili OCF3;

R7, R8 i R9 predstavljaju, nezavisno, niži alkil radikal;

m je cijeli broj od 0 do 6:

i naznačeni su time, što

- najmanje jedan od radikala R2, R3, R4 ili R5 je –OSO2R10 i/ili

- R6 predstavlja linearni ili razgranati alkil radikal koji sadrži od 7 do 12 ugljikovih atoma, -(CH2)mSiR7R8R9 radikal, ili aril skupinu supstituiranu s jednim ili više supstituenata koji su jednaki ili različiti i odabrani su od di(niži alkil)amino i OCF3, i/ili

- R2 predstavlja halo,

ili njihove soli.

Poželjni spojevi prema izumu su oni u kojima R1 je etil radikal, kao i oni u kojima R3 je halo, i naročito fluor.

Poželjni spojevi formule IIA odgovaraju sljedećim formulama:

(5R)-5-etil-8-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-(2-trimetilsililetil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-5-hidroksi-12-(2-trimetilsililetil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-decil-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-decil-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-decil-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-(4-trifluormetoksifenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(4-dimetilaminofenil)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-3,15-diokso-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

ili njihovim solima, i naročito sljedećim formulama:

(5R)-5-etil-5-hidroksi-12-(2-trimetilsililetil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion.

Izum se naročito odnosi na spojeve formule I kako su definirani ranije i koji odgovaraju sljedećim formulama:

(5R)-5-etil-5-hidroksi-12-(4-metilfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-5,12-dietil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-5,12-dietil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-12-(4-fluorfenil)-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-5-hidroksi-12-hidroksimetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-izobutil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-neopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-12-(3-fluorfenil)-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-(4-trifluormetilfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-[4-(tert-butil)fenil)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-lH,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(2-etoksietil)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,10,11-trifluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion,

ili njihovim solima, i još naročitije sljedećim formulama:

(5R)-5,12-dietil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]inolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-12-(4-fluorfenil)-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(2-etoksietil)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolein-3,15-dion,

ili njihovim solima.

Izum se naročito odnosi na spojeve formule I koji su ranije definirani i koji odgovaraju sljedećim formulama:

(5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-butil-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-benzil-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-5,12-dietil-9,10-difluoro-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-butil-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,10-difluor-12-(4-fluorfenil)-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,11-difluor-12-(4-fluorfenil)-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-eti1-9,11-difluor-5-hidroksi-12-(2,4,6-trifluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-(2,3,5,6-tetrafluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-(3,3,3-trifluorpropil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-izopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-pentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(2-cikloheksiletil)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(3,3-dimetilbutil)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-pentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-decil-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-izopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-pentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-decil-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-(4-trifluormetilfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(4-dimetilaminofenil)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-12-(2-etoksietil)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

(5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-3,15-diokso-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-10-iltrifluormetansulfonat;

ili njihovim solima.

Spojevi opće formule (I) se mogu dobiti na sljedeći način:

- spoj formule M

[image]

u kojem R1 ima značenje kako je naznačeno iznad, se spaja sa spojem formule N

[image]

u kojem R2, R3, R4, R5 i R6 imaju ranije naznačeno značenje, da se dobije spoj formule

[image]

u kojem R2, R3, R4, R5 i R6 imaju ranije naznačeno značenje.

- spoj O se zatim ciklizira da se dobije spoj formule (I).

Formiranje spojeva O počevši od spojeva općih formula M i N se izvodi postupkom koji je stručnjaku poznat pod imenom Mitsunobu-ova reakcija (citat Mitsunobu, O. i sur. Synthesis, str. 1 (1981)). Hidroksilnu funkcionalnu skupinu spoja N istiskuje nukleofil kao što je spoj M ili njegov deprotonirani derivat, obradom sa fosfinom, na primjer trifenilfosfinom, i azodikarboksilatnim derivatom, na primjer dietil ili diizopropil azodikarboksilatom, u aprotičnom otapalu kao što je, na primjer, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid. Ciklizacija spojeva O da nastanu spojevi formule (I) se poželjno izvodi u prisutnosti paladijskog katalizatora (na primjer paladij diacetata) u bazičnim uvjetima (koji su osigurani na primjer acetatmo alkalije po potrebi kombiniranim sa sredstvom za prijenos faza, kao što je, na primjer, tetrabutilamonij bromid), u aprotičnom otapalu kao što je acetonitril il N,N-dimetilformamid, pri temperaturi između 50 °C i 120 °C (R. Grigg i sur., Tetrahedron 46, stranica 4003 (1990)).

Izum također pruža, kao novi industrijski proizvod, spoj opće formule M kako je definiran ranije. Poželjno, R1 je etil radikal. Ovaj produkt M se može upotrijebiti za proizvodnju lijekova.

Spoj formule M se dobiva novim postupkom koji je dio izuma i uključuje sljedeće sukcesivne stadije:

- racemični ester prikazan niže

[image]

u kojem R1 ima značenje prikazano ranije, R je niži alkil i Z je zaštitna skupina alkoholne funkcionalne skupine (za njegovo dobivanje, vidi naročito patnetnu prijavu WO 97/00876) se prevodi u odgovarajuću karboksilnu kiselinu;

-ovaj spoj se zatim podvrgava operaciji razdvajanja enantiomera, koja je poznata stručnjaku pod nazivom razdvajanje (usp. Jacques, i sur., "Enantiomers, Racemates and Resolution", 2. izdanje, Wiley, New York, 1991), i koja omogućuje dobivanje enantiomerno obogaćenog spoja opće formule

[image]

u kojem R1 i Z imaju ranije navedena značenja;

- sa alkoholne funkcionalne skupine spoja opće formule A se zatim ukloni zaštita, da se dobije produkt opće formule

[image]

u kojem R1 ima ranije navedeno značenje,

- spoj opće formule B se ciklizira da bi se dobio spoj opće formule

[image]

u kojem R1 ima ranije navedeno značenje,

- konačno, metoksi skupina spoja opće formule C se prevede u karbonil da se dobije spoj opće formule

[image]

u kojem R1 ima ranije navedeno značenje.

U naročitom slučaju, gdje R1 je etil skupina, R je tert-butil i Z je benzil skupina, spoj formule M se sintetizira prema postupku koji je sastavljen od sljedećih sukcesivnih stadija:

- racemični t-butil ester prikazan niže (za njegovo dobivanje, citira se naročito patentna prijava WO 97/00876)

[image]

se obrađuje sa trifluoroctenom kiselinom 18 sati na sobnoj temperaturi da se proizvede odgovarajuća karboksilna kiselina;

- kinidinska sol 3-(3-benziloksimetil-2-metoksi-4-piridil)-3-hidroksi-pentan kiseline se zagrijava pri temperaturi većoj do 30 °C, i poželjno približno 50 °C u izopropil alkoholu, prije nego što se reakcijski medij ostavi da se ohladi do sobne temperature tako da (+) enantiomeran sol 3-(3-benziloksimetil-2-metoksi-4-piridil)-3-hidroksi-pentan kiseline kristalizira, dok (-) izomerna sol, čiji anion je prikazan niže, ostaje u otopini

[image]

- otopina u izopropil alkoholu (-) enantiomerne soli 3-(3-benziloksimetil-2-metoksi-4-piridil)-3-hidroksi-pentan kiseline se koncentrira i obrađuje s kloridnom kiselinom da se dobije spoj formule

[image]

- spoj A' se zatim stavi u kontakt s paladijem u prisutnosti izvora vodika, da se dobije debenzilirani produkt formule B'

[image]

- spoj formule B' se zatim ciklizira da bi se dobio spoj formule C'

[image]

- konačno, metoksi skupina spoja formule C' se prevede da bi se dobio (+)-5-etil-5-hidroksi-1,3,4,5,8,9-heksahidrooksepino[3,4-c]piridin-3,9-dion (ili (+)-EHHOPD) prikazan niže.

[image]

Za gore opisani postupak, reakcija koja vodi od spoja formule A' do spoja formule B' se poželjno odvija u metanolu, i poželjno zagrijavanjem reakcijskog medija do oko 40 °C nakon dodatka amonij formijata. Ciklizacija spoja formule B' da se dobije spoj C' se može izvesti u THF, poželjno pri temperaturi od oko 50 °C, dok se reakcija poželjno izvodi na sobnoj temperaturi uz acetonitril kao otapalo u reakciji koja vodi od spoja formule C' do (+)-EHHOPD.

Spojevi formule (I) u kojima barem jedan od radikala R2, R3, R4 ili R5 je sulfonat (kao npr. mesilat, triflat ili tosilat), se mogu dobiti prema postupku koji je karakteriziran time, što se odgovarajući hidroksi spoj obrađuje u bezvodnom aprotičnom otapalu sa sredstvom za sulfoniliranje u prisutnosti baze. Aprotično otapalo može biti diklormetan ili N,N-dimetilformamid, sredstvo za sulfoniliranje metansulfonil klorid, anhidrid triflatne kiseline, N-feniltriflimid ili p-toluensulfonil klorid, i baza trietilamin, piridin ili natrij hidrid. Sulfonatna skupina se također može uvesti u intermedijerne spojeve.

Spojevi formule N, u kojima R6 je atom vodika i R2, R3, R4 i R5 imaju značenje kako je navedeno ranije, se mogu dobiti iz anilina formule

[image]

u kojoj R2, R3, R4 i R5 imaju značenja naznačena ranije, prema sljedećem postupku: anilin formule P se N-acetilira obradom sa sredstvom za acetiliranje kao što je, na primjer, acetanhidrid. Tako dobiveni acetanilid se obrađuje pri temperaturi između 50 °C i 100 °C, poželjno oko 75 °C, s reagensom koji je poznat u struci pod imenom Vilsmeyer-ov reagens (dobiven djelovanjem forforil oksiklorida na N,N-dimetilformamid pri temperaturi između 0 °C i 10 °C) da se dobije odgovarajući 2-klor-3-kinolinkarbaldehid (na primjer, citira se Meth-Cohn i sur. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I str. 1520 (1981); Meth-Cohn i sur. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I str. 2509 (1981); i Nakasimhan i sur. J. Am. Chem. Soc., 112 str. 4431 (1990)). Ovaj međuprodukt se lako reducira do odgovarajućeg kinolilmetanola formule N, u standardnim uvjetima poznatim stručnjaku, kao što je tretman u alkoholnom otapalu (na primjer metanolu) s natrij borhidridom pri temperaturi između 0 °C i 40 °C.

Spojevi formule N u kojima R2, R3, R4, R5 i R6 imaju značenje navedeno ranije, mogu se također dobiti iz karboksiliranih kinolona formule

[image]

u kojoj R2, R3, R4, R5 i R6 imaju značenja naznačena ranije, prema sljedećem postupku: kinolon formule Q se klorira da se dobije odgovarajući klorkinolin, čija karboksilirana funkcionalna skupina se reducira da se dobije spoj opće formule N. Kloriranje se može izvesti sa klorfosfin oksidom, kao što je fosfor oksiklorid ili klordifenilfosfin oksid, čistim ili u prisutnosti inertnog aprotičnog kootapala kao što je toluen ili kloroform, pri temperaturi između 50 °C i 120 °C. Kloriranje se poželjno izvodi uz suvišak fosfor oksiklorida pri 80 °C. Redukcija se može izvesti s aluminij hidridom u aprotičnom otapalu kao što je dietil eter, tert-butilmetil oksid, tetrahidrofuran, diklormetan, kloroform, trikloretan, ili toluen, pri temperaturi između 0 °C i 50 °C. Redukcija se poželjno izvodi s diizobutilaluminij hidridom u diklormetanu pri sobnoj temperaturi.

Spojevi formule Q, u kojima R6 je atom vodika i R2, R3, R4 i R5 imaju značenja naznačena ranije, mogu se dobiti iz antranilnih kiselina formule

[image]

u kojoj R2, R3, R4 i R5 imaju značenja naznačena ranije, prema sljedećem postupku: kiselina formule R se reducira da nastane odgovarajući benzil alkohol. Alkoholna funkcionalna skupina tako dobivenog međuprodukta se selektivno zaštiti da amino skupina ostane netaknuta. Dobiveni anilin se acilira s derivatom malonske kiseline. Sa prethodno zaštićene alkoholne funkcionalne skupine se ukloni zaštita, zatim se ona oksidira da se dobije odgovarajuća karbonilna funkcionalna skupina, i tako dobiveni međuprodukt se podvrgne intermulekularnom postupku prema reakciji koju stručnjaci poznaju pod imenom Knovenagel-ova kondenzacija, da se dobiju karboksilirani kinoloni formule Q, u kojima R6 je atom vodika i R2, R3, R4 i R5 imaju značenja naznačena ranije. Redukcija kiseline do alkohola se može izvesti pomoću metalnog hidrida u inertnom aprotičnom otapalu pri temperaturi između 0 °C i 50 °C, i poželjno miješanim hidridom litija i aluminija u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi. Zaštita intermedijernog benzil alkohola se može izvesti prema općim postupcima koji su poznati stručnjaku (Greene T, i sur., "Protective groups in Organic Synthesis", 2. izdanje, Wiley, New-York, 1991) ili također sa silil kloridom u prisutnosti baze, u aprotičnom otapalu pri temperaturi između 0 °C i 50 °C, i poželjno sa tert-butildifenilsilil kloridom u prisutnosti imidazola, u dimetilformamidu na sobnoj temperaturi. Aciliranje se izvodi s derivatom malonske kiseline, kao što je etilmalonil klorid ili metil malonat, u prisutnosti baze, kao što je trietilamin ili 4-dimetilaminopiridin, u aprotičnom otapalu, kao što je acetonitril, tetrahidrofuran ili toluen, pri temperaturi između 0 °C i 110 °C, i poželjno s etilmalonil kloridom u acetonitrilu na sobnoj temperaturi u prisutnosti trietilamina. Uklanjanje zaštite se može izvesti prema zaštitnoj skupini benzil alkohola koja je prethodno odabrana (Greene, T.) i u slučaju sililiranog etera, izvorom fluoridnih iona, kao što je cezij ili kalij fluorid, u prisutnosti sredstva za priejnos faza, ili također tetrabutilamonij fluorida u aprotičnom otapalu kao što je tetrahidrofuran pri temperaturi između 0 °C i 50 °C i poželjno na sobnoj temperaturi. Oskidacija se može izvesti u prisutnosti piridil liganada koji nose krom (VI) soli, pomoću Swern-ovog reagensa, ili također pomoću piridin-sumpor trioksid kompleksa u dimetil sulfoksidu u prisutnosti trietilamina, i poželjno pomoću piridin dikromata u diklormetanu na sobnoj temperaturi. Knoevenagel-ova intermolekularna kondenzacija se može izvesti spontano ili u otopini u prisutnosti baze, i poželjno u diklormetanu u prisutnosti trietilamina na sobnjo temperaturi.

Spojevi formule Q, u kojima R2, R3, R4, R5 i R6 imaju značenja naznačena ranije, mogu se dobiti iz aminoketona formule

[image]

u kojoj R2, R3, R4, R5 i R6 imaju značenje naznačeno ranije, prema sljedećem postupku: aminoketon S se acilira s derivatom malonske kiseline i tako dobiveni međuprodukt se podvrgne intermolekularnom postupku prema reakciji koja je stručnjaku poznata pod imenom Knovenagel-ova kondenzacija, da se dobiju karboksilirani kinoloni formule Q. Aciliranje se može izvesti pomoću derivata malonske kiseline, kao što je etilmalonil klorid ili metil malonat, u prisutnosti baze kao što je trietilamin ili 4-dimetilamino-piridin, u aprotičnom otapalu kao što je acetonitril, tetrahidrofuran ili toluen, pri temperaturi između 0 °C i 110 °C, i poželjno s etilmalonil kloridom u acetonitrilu, na sobnoj temperaturi, u prisutnosti trietilamina. Knovenagel-ova intermolekularna kondenzacija se može izvesti spontano ili u otopini u prisutnosti baze, i poželjno u acetonitrilu u prisutnosti natrij etilata na sobnoj temperaturi.

Aminoketoni formule S, u kojoj R2, R3, R4, R5 i R6 imaju značenje naznačeno ranije, mogu se dobiti iz orto-aminiranih benzonitrila formule

[image]

u kojoj R2, R3, R4 i R5 imaju značenje naznačeno ranije, obradom sa Grignardovim reagensom formule R6-MgX, gdje X je halogen i R6 ima gornje značenje, prema postupcima koji su poznati stručnjaku.

Aminoketoni formule S, u kojima R6 je aril radikal i R2, R3, R4 i R5 imaju značenje naznačeno ranije, mogu se dobiti iz antranilnih kiselina formule R opisanih iznad, obradom s benzoil kloridom pod refluksom, da se dobije benzoksazon koji se može prevesti, u prisutnosti Grignardovog reagensa formule R6-MgX, gdje X je halogen i R6 je aril radikal, u odgovarajući orto-aminirani benzofenon, koji se može debenzoilirati pomoću reagensa kao što je, na primjer, bromovodik u otopini u vodi ili u ledenoj octenoj kiselini.

Aminoketoni formule S, u kojima R2, R3, R4, R5 i R6 imaju značenje naznačeno ranije, mogu se dobiti iz anilina formule P u kojima R2, R3, R4, i R5 imaju značenje naznačeno ranije, prema sljedećem postupku: dušikov atom anilina formule P se acilira sa sredstvom koje prenosi karakter orto-usmjerenja u reakciji aril metaliranja, i tako dobiveni spoj se metalira, zatim se obrađuje s aldehidom formule R6-CHO u kojoj R6 ima ranije navedeno značenje. Postupak se zatim dovršava oksidacijom tako dobivenog alkoholnog međuprodukta, zatim otpuštanjem dušične funkcionalne skupine da se dobije aminoketon formule S. Za taj postupak, prolaz do orto-usmjerene funkcionalne skupine se može postići obradom anilina P sa "bocant" sredstvom i poželjno sa di-tert-butil dikarbonatom u aprotičnom otapalu kao što je tetrahidrofuran, dioksan ili dimetoksietan na temperaturi refluksa. Metaliranje se može postići obradom sa litijskim sredstvom kao što je tert-butillitij, sec-butillitij, mesitillitij, ili, u prisutnosti tetrametil-etilendiamina, n-butillitij, i poželjno n-butillitij u prisutnosti tetrametil-etilendiamina, u aprotičnom otapalu kao što je tetrahidrofuran, dioksan ili dimetoksietan, pri temperaturi između –80 °C i 0 °C. Oksidacija se može izvesti u prisutnosti piridil liganada koji nose klor (VI) soli, pomoću Swern-ovog reagensa, ili također pomoću piridin-sumpor trioksid kompleksa u dimetilsulfoksidu u prisutnosti trietilamina, i poželjno pomoću piridin dikromata u diklormetanu pod refluksom. Dušična funkcionalna skupina se može dobiti obradom u kiselom mediju, i poželjno trifluoroctenom kiselinom u diklormetanu na sobnoj temperaturi.

Analozi intermedijernih spojeva tipa N su otkriveni ranije u na ročito u PCT prijavi WO 95/05427.

Spojevi formule (III)

[image]

u kojoj

R1 predstavlja niži alkil radikal;

R2, R3, R4 i R5 predstavljaju, nezavisno, H, atom halogena ili –OSO2R10;

R6 predstavlja linearni ili razgranati alkil radikal koji sadrži 1 do 12 ugljikovih atoma koji su po potrebi supstituirani s jednim ili više halo radikala jednakih ili različitih, niži hidroksi alkil, niži alkoksi niži alkil, niži cikloalkil alkil, -(CH2)mSiR7R8R9 radikal, ili niži aril alkil radikal supstituiran ili nesupstituiran na aril skupini, supstituenti su jednaki ili različiti i odabrani su od: niži alkil, hidroksi skupina, halo, amino, niži alkil amino, di(niži alkil)amino, CF3 ili OCF3;

R7, R8 i R9 predstavljaju, nezavisno, niži alkil radikal;

m je cijeli broj od 0 do 6:

mogu se također dobiti novim postupkom, koji je karakteriziran time, da spoj formule

[image]

u kojoj R2, R3, R4, i R5 imaju značenje naznačeno ranije, se obrađuje u jako kiselom mediju u prisutnosti u prisutnosti željezo (III) soli i prekursora slobodnog radikala R6·, otopinom koja sadrži hidroksidne ili alkoksidne radikale.

Iako ranije stanje tehnike spominje upotrebu slične reakcije za analoge kamptotecina koji sadržavaju α-hidroksilakton (Sawada, S., i sur., Chem Pharm. Bull., (1991), vol. 39, str. 2574); PCT prijava WO 98/35940), njena upotreba za analoge kamptotecina kao što su spojevi formule (IV) koji sdaržavaju ß-hidroksilakton, nije prethodno viđena i neočekivana je, zato što se u jako kiselom mediju ternarna ili benzilna hidroksilna funkcionalna skupina, u položaju ß s obzirom na karboksilnu funkcionalnu skupinu, općenito eliminira da bi nastao odgovarajući olefin (Nagasawa, i sur., Heterocycles 1989, vol. 28, str. 703; Kimura, H. i sur., Chem. Pharm. Bull. 1982, vol. 30, str. 552; Fujita, T. i sur., J. Appl Chem Biotechnol. 1982, vol. 32, str. 421; Miller, R.E., i sur., J. Org. Chem. 1950, vol. 15, str. 89; Fieser, L.F., i sur., J. Am. Chem. Soc. 1948, vol. 70, str. 3209).

U gornjem postupku, jako kiseli medij se može postići kiselinama kao što su vodena ili ne-vodena trifluoroctena kiselina ili sulfatna kiselina i poželjno vodena sulfatna kiselina, željezo (III) sol će poželjno biti željezo (III) sulfat heptahidrat, prekursorski slobodni radikal će biti aldehid formule R6-CHO u kojem R6 predstavlja linearni ili razgranati alkil radikal koji sadrži 1 do 12 ugljikovih atoma, po potrebi supstituiran s jednim ili više halo radikala jednakih ili različitih, niži hidroksi alkil, niži alkoksi niži alkil, niži aikloalkil alkil, -(CH2)mSiR7R8R9 radikal, ili niži aril alkil radikal supstituiran ili nesupstituiran na aril skupini s jednim ili više supstituenata koji su jednaki ili različiti i odabrani su od: niži alkil, hidroksi, halo, amino, niži alkil amino, di(niži alkil)amino, CF3 ili OCF3. Otopina koja sadrži hidroksidne ili alkoksidne radikale može biti dobivena pomoću hidrogen peroksida ili tert-butil hidroperoksida, i poželjno pomoću hidrogen peroksida u koncentraciji 30 volumnih postotaka.

Spojevi iz sadašnjeg izuma imaju korisna farmakološka svojstva. Prema tome slijedi da spojevi iz ovog izuma imaju inhibitornu aktivnost na topoizomerazu I i/ili II i anti-tumorsku aktivnost. Stanje tehnike ukazuje da spojevi iz izuma imaju anti-parazitičnu i/ili anti-virusnu aktivnost. Spojevi iz sadašnjeg izuma se mogu prema tome upotrijebiti za razne terapijske primjene.

Ilustracija farmakoloških svojstava spojeva iz izuma se nalazi dalje u tekstu, u eksperimentalnom dijelu.

Spojevi mogu inhibirati topoizomerazu, na primjer tipa I i/ili II, u pacijentu, na primjer sisavcu kao što je čovjek, primjenom tom pacijentu terapijski djelotvorne količine spojeva iz izuma.

Spojevi iz izuma imaju anti-tumorsku aktivnost. Oni se mogu upotrijebiti za tretiranje tumora, na primjer tumora koji eksprimiraju topoizomerazu, u pacijentu, primjenom spomenutom pacijentu terapijski djelotvorne količine jednog od spojeva iz izuma. Primjeri tumora ili raka uključuju rak jednjaka, želuca, crijeva, rektuma, usne šupljine, ždrijela, grkljana, pluća, debelog crijeva, dojke, grlića maternice, tijela maternice, jajnika, prostate, testisa, mjehura, bubrega, jetre, gušterače, kosti, vezivnih tkiva, kože, na primjer melanome, rak očiju, mozga i središnjeg živčanog sustava, kao i rak štitnjače, leukemija, Hodgkinova bolest, limfome osim onih povezanih sa Hodgkinom, multiple mijelome i ostale.

Oni se također mogu upotrijebiti za tretiranje parazitskih infekcija inhibiranjem hemoflagelata (na primjer kod tripanosomijaze ili infekcija leishmanijom) ili inhibicijom plazmodija (kao na primjer kod malarije), ali također i za tretiranje virusnih infekcija ili bolesti.

Ova svojstva čine spojeve iz izuma prikladnima za farmaceutsku upotrebu. Predmet sadašnje prijave su spojevi iz izuma, i naročito produkti općih formula (I), (IIA) ili (III), kako je definirano ranije, kao lijekovi. Izum se također odnosi na farmaceutske pripravke koji sdaržavaju najmanje jedan do lijekova definiranih ranije, kao aktivni sastojak.

Prema tome, izum se odnosi na farmaceutske pripravke koji sadržavaju spoj prema izumu ili adicijsku sol s farmaceutski prihvatljivom kiselinom, u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivom podlogom prema odabranom postupku primjene (na primjer oralno, intravenski, intraperitonejski, intramuskularno, trans-dermalno ili sub-kutano). Farmaceutski pripravci (na primjer terapijski) mogu biti u obliku krutine, tekućine, liposoma ili lipidnih micela.

Farmaceutski prirpavak može biti u čvrstmo obliku, kao što su, na primjer, prašci, pilule, granule, tablete, liposomi, želatinske kapsule ili supozitoriji. Pilula, tableta ili želatinska kapsula se može obložiti sa tvari koja je sposobna za zaštitu pripravka od djelovanja želučane kiseline ili enzima u trbuhu subjekta u dovoljnom vremenskom periodu da se omogući prolaz ovog pripravka u neprobavljenom obliku u njegovo tanko crijevo. Spoj se također može primijeniti lokalno, na primjer, na istom mjestu gdje je tumor. Spoj se također može primijeniti postupkom produženog otpuštanja (na primjer kao pripravak s produženim otpuštanjem ili infuzijska pumpa). Odgovarajuće čvrste podloge mogu biti, na primjer, kalcij fosfat, magnezij stearat, magnezij karbonat, talk, šećeri, laktoza, dekstrin, škrob, želatina, celuloza, metil celuloza, natrij karboksimetil celuloza, polivinilpirolidon i vosak. Farmaceutski pripravci koji sadržavaju spoj prema izumu mogu također biti pruženi u tekućem obliku kao što su, na primjer, otopine, emulzije, suspenzije ili pripravak s produženim otpuštanjem. Odgovarajući tekući nosači mogu biti, na primjer, voda, organska otapala kao što su glicerol ili glikoli, kao npr. polietilen glikol, kao i njihove smjese, u raznim omjerima, u vodi.

Predmet izuma je također upotreba spojeva iz izuma za pripravu lijekova namijenjenih inhibiranju topoizomeraza, i određenije topoizomeraza tipa I ili tipa II, lijekova namijenjenih tretiranju tumora, lijekova namijenjenih tretiranju parazitskih infekcija, kao i lijekova namijenjenih tretiranju virusnih infekcija ili bolesti.

Doza spoja prema sadašnjem izumu, predviđena za tretiranje ranije spomenutih bolesti ili poremećaja, varira prema putu primjene, dobi i tjelesnoj masi subjekta, kao i njegovom stanju i o njoj će definitivno odlučiti liječnik ili veterinar koji prati slučaj. Takva količina koju određuje liječnik ili veterinar koji prati slučaj je ovdje nazvana "djelotvorna terapijska količina".

Ako nije definirano drugačije, svi tehnički i znanstveni termini ovdje upotrijebljeni imaju jednako značenje koje uobičajeno podrazumijeva prosječan stručnjak područja na koje se izum odnosi. Slično, sve publikacije, patentne prijave, svi patenti i svi ostali citati ovdje spomenuti su uključeni putem reference.

Sljedeći primjeri su predviđeni da ilustriraju gornje postupke i ni u kom slučaju se ne smiju gledati tako da ograničavaju opseg izuma.

EKSPERIMENTALNI DIO:

Primjer 1: (5R)-5-etil-11-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolin-3,15-dion

Stadij 1a.: kinidin (3R)-3-(3-benziloksimetil-2-metoksi-4-piridil)-3-hidroksi-pentanoat

Tert-butil 3-(3-benziloksimetil-2-metoksi-4-piridil)-3-hidroksi-pentanoat (dobiven postupkom opisanim u patentnoj prijavi WO 97/00876; 40 g; 100 mmol) se obrađuje sa trifluoroctenom kiselinom (150 ml) i reakcijski medij se mućka 18 sati pri 29 °C, zatim koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak, razmuljan u zasićenoj vodenoj otopini natrij bikarbonata (200 ml), se ispere sa diklormetanom (2 × 100 ml) i dobivena otopina se zakiseli do pH = 1 sa 6 N kloridnom kiselinom, zatim ekstrahira sa diklormetanom (2 × 200 ml). Sjedinjeni ekstrakti se osuše iznad magnezij sulfata i koncentriraju. Otopina se osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira. Tako dobivena racemična kiselina (31,1 g; 90 mmol), razmuljana u izopropil alkoholu (30 ml), se obrađuje s otopinom kinidina (29,2 g; 90 mmol) u izopropil alkoholu (30 ml), i dobivena smjesa se mućka pri 50 °C do potpunog otapanja. Temperatura se ostavi da se spusti do 40 °C, mućkanje se prekine i reakcijski medij se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Medij se dovede do 0 °C bez mućkanja, zatim se održava na toj temperaturi 16 sati. Zatim se temperatura ostavi da poraste do 30 °C i mućka se do kristalizacije. Medij se razrijedi s izopropil alkoholom, zatim filtrira. Talog se ispere s izopropil alkoholom. Desnorotirajuća sol se taloži, dok lijevorotirajuća sol ostaje u otopini u izopropil alkoholu. Dobije se filtrat koji se koncentrira da nastane očekivani produkt. Analiza pomoću HPLC (stupac CHIRAL-AGP 5µ (10 cm × 4 mm), eluiran sa smjesom izopropil alkohol/voda/fosfatni pufer pH 6,5 30/920/50, brzinom protoka od 1,2 ml/min, UV detekcija pri 280 nm) pokazuje vremena zadržavanja od 6,4 min za lijevorotirajuću sol i 2,8 min za desnorotirajuću sol i dijastereomerni omjer od 83/17.

Stadij 1b: (5R)-5-etil-5-hidroksi-1,3,4,5,8,9-heksahidrooksepino[3,4-c]piridin-3,9-dion, ili (+)-EHHOPD

Ostatak dobiven u stadiju 1a se mućka 16 sati pri 20 °C u smjesi diklormetana (270 ml) i 1N kloridne kiseline (270 ml). Nakon dekantiranja, organska faza se koncentrira, i ostatak se razmulji u metanolu (87 ml), za upotrebu u sljedećoj fazi. Ova otopina se izlije pod dušikom na paladij koncentracije 10% na vlažnom ugljiku pri 50% (27,7 g; 13 mmol). Reakcijski medij se mućka 5 min, zatim izlije u otopinu amonij formijata (11,5 g; 183 mmol) u metanolu (135 ml). Reakcijski medij se mućka 30 min, dok se pušta da se temperatura podigne, zatim se zagrijava pri 40 °C 30 min. Medij se zatim filtrira na filtru Clarcel i koncentrira. Ulije se toluen (40 ml), nakon čega slijedi isparavanje, i ova operacija se ponavlja da bi se eliminirali tragovi metanola. Ostatak, razmuljen u tetrahidrofuranu (45 ml), se obrađuje s otopinom dicikloheksilkarbodiimida (7,18 g; 34,5 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml). Reakcijski medij se zagrijava pri 50 °C 1 sat, zatim spusti na 20 °C, i filtrira se dicikloheksilurea. Filtrat se koncentrira do suhoće i ostatak, razmuljen u acetonitrilu (46 ml), se obrađuje s natrij jodidom (6,0 mg; 40,5 mmol) i trimetilsilil kloridom (5,13 ml, 40,5 mmol). Reakcijski medij se održava uz mućkanje na sobnoj temperaturi 5 sati, zatim se dodaju acetonitril (28 ml) i voda (5,6 ml). Dobiveni talog se regenerira filtracijom, zatim se razmulji u vodi (10 ml), i dobivena smjesa se neutralizira pomoću otopine amonij hidroksida. Talog se regenerira filtracijom, zatim se razmulji u acetonu (40 ml), kojem se doda voda (150 ml). Formirani kristali se regeneriraju filtracijom i osuše da se dobije 3 g (+)-EHHOPD s enantiomernim omjerom od 99,4/0,6.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,8 (t, 3H); 1,65 (m, 2H); 3,00-3,35 (q, 2H); 5,3 (q, 2H); 5,7 (s, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 11,7 (s, 1H).

Stadij 1c: 2-amino-6-fluorfenilmetanol

Otopina 2.amino.6.fluorbenzojeve kiseline (5 g; 32 mmol) pod argonom u bezvodnom tetrahidrofuranu (100 ml) se obrađuje s litij aluminij hidridom (1M u tetrahidrofuranu; 64 ml; 64 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcijski medij se mućka 3 sata, zatim hidrolizira pri 0 °C sa zasićenom vodenmo otopinom amonij klorida (100 ml). Dobivena smjesa se ekstrahira s etil acetatom (2 × 70 ml). sjedinjeni ekstrakt se ispere s vodom i zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, zatim osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira da se dobije 3,8 g željenog produkta, biječe krutine (talište: 93 °C).

IR (KBr): 784, 1001, 1471, 1591, 1621 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 4,44 (dd, 2H); 4,93 (t, 1H); 5,27 (s, 2H); 6,27 (t, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,96 (q, 1H).

Stadij 1d: etil 2-(3-fluor-2-hidroksimetilfenilkarbamoil) acetat

Otopina aminobenzil alkohola (dobivenog u stadiju 1c; 3,8 g; 27 mmol) i imidazola (4,3 g; 64 mmol) u N,N-dimetilformamidu (52 ml) se obrađuje s tert-butildifenilsilil kloridom (8,37 ml; 32 mmol). Dobivena smjesa se mućka 2 sata na sobnoj temperaturi, zatim se doda voda (100 ml), zatim slijedi ekstrakcija s etil acetatom (2 × 60 ml). Sjedinjeni ekstrakt se ispere s vodom i sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, zatim osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira. Tako dobiveni sililirani međuprodukt (10 g) se razmulji u acetonitrilu (52 ml), zatim se otopini doda trietilamin (4,5 ml; 32,4 mmol), i dobivena smjesa se kap po kap obrađuje s etilmalonil kloridom (4,15 ml; 32,4 mmol). Dobivena smjesa se mućka 2 sata na sobnoj temperaturi, zatim se doda voda (100 ml), zatim slijedi ekstrakcija etil acetatom (2 × 60 ml). Sjedinjeni ekstrakt se ispere s vodom i sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, zatim osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira. Ostatak (16 g) se razmulji u tetrahidrofuranu (50 ml) i obrađuje kap po kap s tetrabutilamonij fluoridom (1M u tetrahidrofuranu; 27 ml; 27 mmol). Dobivena smjesa se mućka 1 sat na sobnoj temperaturi, zatim se doda voda (100 ml), zatim slijedi ekstrakcija s etil acetatom (2 × 60 ml). Sjedinjeni ekstrakt se ispere s vodom i sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, zatim osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira. Pročišćavanjem ostatka kromatografijom uz srednji tlak (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95/5) se dobije 4,8 g bijele krutine (talište: 91 °C).

IR (KBr): 1472, 1542, 1589, 1657, 1719, 3286, 3482 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 1,19 (t, 3H); 3,54 (s, 2H); 4,14 (q, 2H); 4,55 (dd, 2H); 5,21 (t, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,53 (d, 1H).

Stadij 1e: etil 5-fluor-2-okso-1,2-dihidro-3-kinolinkarboksilat

Otopina malonskog derivata (dobivenog u stadiju 1d; 4,8 g; 19 mmol) u diklormetanu (280 ml) se obrađuje s piridinij dikromatom (8,3 g; 22 mmol). Dobivena suspenzija se mućka 4 sata na sobnoj temperaturi, zatim obrađuje s trietilaminom (30 ml; 220 mmol). Reakcijski medij se mućka na sobnoj temperaturi 16 sati, zatim koncentrira pod sniženim tlakom. Pročišćavanjem ostatka kromatografijom uz srednji tlak (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95/5) se dobije 2,1 g žute krutine (talište: 180 °C).

IR (KBr): 1441, 1498, 1655, 1747 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 1,31 (t, 3H); 4,28 (q, 2H); 7,06 (t, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,61 (dd, 1H); 8,43 (s, 1H); 12,27 (s, 1H).

Stadij 1f: etil 2-klor-5-fluor-3-kinolinkarboksilat

Kinolon (dobiven u stadiju 1e; 2,1 g) se zagrijava pri 80 °C u fosfor oksikloridu (14 ml) do završetka reakcije (TLC kontrola: SiO2, CH2Cl2/MeOH, 95/5). Dobivena otopina se zatim koncentrira pod sniženim tlakom i ostatak se razmulji u vodi. Tako dobiveni talog se regenerira filtracijom, ispire s vodom do neutralnog pH, i osuši pod sniženim tlakom u prisutnosti fosfor pentoksida da se dobije 1,8 g bijele krutine (talište: 97 °C).

IR (KBr): 1268, 1631, 1723 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 1,38 (t, 3H); 4,42 (q, 2H); 7,60 (t, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,97 (dd, 1H); 8,92 (s, 1H).

Stadij 1g: 2-klor-5-fluor-3-kinolilmetanol

Otopina kinolinkarboksilata (dobivenog u stadiju 1f; 1,8 g; 6,7 mmol) u diklormetanu (40 ml) pod argonom se obrađuje kap po kap s diizobutilaluminij hidridom (1M u diklormetanu; 20 ml; 20 mmol) pri temperaturi okoliša koja se održava pri 10 °C pomoću kupelji s ledenom vodom. Reakcijska smjesa se mućka 1 sat na sobnoj temperaturi, zatim izlije u otopinu natrij i kalij tartarata koncentracije 20% (200 ml). Dobivena smjesa se snažno mućka 1 sat, zatim filtrira na celitu. Filtrat se ekstrahira s diklormetanom (2 × 100 ml). Sjedinjeni ekstrakt se ispere s vodom i sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, zatim osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira. Pročišćavanjem ostatka kromatografijom uz srednji tlak (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 98/2) se dobije 450 mg bijele krutine (talište: 176 °C).

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 4,71 (d, 2H); 5,78 (t, 3H); 7,51 (t, 1H); 7,75-7,83 (m, 2H); 8,50 (s, 1H).

Stadij 1h: (5R)-5-etil-11-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolin-3,15-dion;

Otopina kinolilmetanola (dobivenog u stadiju 1g; 422 mg; 2 mmol), (+)-EHHOPD (dobivenog u stadiju 1b; 446 mg; 2 mmol) i trifenilfosfina (592 mg; 2,2 mmol) u N,N-dimetilformamidu (8 ml) se obrađuje kap po kap s izopropil azodikarboksilatom (0,43 ml; 2,2 mmol). Reakcijska smjesa se mućka 16 sati na sobnoj temperaturi, zatim se doda voda (100 ml), zatim slijedi ekstrakcija s etil acetatom (2 × 100 ml). Sjedinjeni ekstrakt se ispere s vodom i sa zasićenom otopinom natrij klorida, zatim osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom uz srednji tlak (SiO2, AcOEt/heptan, 30/70). Smjesa pod argonom dobivenog međuprodukta (325 mg; 0,78 mmol), trifenilfosfina (42 mg; 0,156 mmol), kalij acetata (114 mg; 1,17 mmol), tetrabutilamonij bromida (276 mg; 0,86 mmol) i paladij acetata (0,078 mmol) refluksira u bezvodnom acetonitrilu 16 sati, zatim se ohladi do sobne temperature i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom uz srednji tlak (SiO2, MeOH/CH2Cl2, 5/95), da se dobije 80 mg očekivane krutine (talište > 250 °C).

IR (KBr): 1659, 1734, 3386 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,28 (s, 2H), 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,85 (q, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).

Primjer 2: (5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolin-3,15-dion

Ovaj spoj se dobije primjenom stadija 1c do 1h radnog postupka iz primjera 1 iznad na 2-amino-4-fluorbenzojevu kiselinu. Dobije se krutina (talište > 250 °C).

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,04 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,24 (s, 2H), 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,22 (dd, 1H); 8,71 (s, 1H).

Primjer 3: (5R)-5-etil-8-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolin-3,15-dion

Ovaj spoj se dobije primjenom stadija 1c do 1h radnog postupka iz primjera 1 iznad na 2-amino-3-fluorbenzojevu kiselinu (pripravljenu prema Muchowski, i sur., J. Org. Chem., vol. 45, str. 4798). Dobije se krutina (talište > 250 °C).

IR (KBr): 1659, 1731, 3344 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,88 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,29 (s, 2H), 5,40 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,69 (m, 2H); 7,96 (m, 1H); 8,75 (s, 1H).

Primjer 4: (5R)-12-benzil-5-etil-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolin-3,15-dion

Stadij 4a: 1-(2-aminofenil)-2-fenil-1-etanon

Otopina 2-aminobenzonitrila (4,25 g, 36 mmol) u bezvodnom dietil eteru (40 ml) pri 0 °C se obrađuje pod argonom s benzilmagnezij kloridom (2M u tetrahidrofuranu; 50 ml; 100 mmol). Reakcijski medij se održava uz mućkanje 1 sat na sobnoj temperaturi, zatim hidrolizira pri 0 °C dodavanjem 10%-tne kloridne kiseline mućkanjem 1 sat, i neutralizira s natrij hidroksidom. Dobivena smjesa se ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni ekstrakt se ispere s vodom i sa zasićenom otopinom natrij klorida, zatim osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira da se dobije 3,5 g željenog produkta, u obliku bijele krutine (talište: 100-101 °C).

IR (KBr): 1469, 1612, 1725 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 4,25 (s, 2H); 6,53 (t, 1H); 6,74 (d, 1H); 7,2-7,35 (m, 8H); 7,90 (d, 1H).

Stadij 4b: etil 4-benzil-2-okso-1,2-dihidro-3-kinolinkarboksilat

Otopina amino-ketona (dobivenog u stadiju 4a; 13,5 g; 16 mmol) i trietilamina (3,9 ml, 28 mmol) u acetonitrilu (66 ml) se obrađuje pri 10 °C kap po kap s etilmalonil kloridom (3,64 ml; 28 mmol). Reakcijski medij se mućka 16 sati na sobnoj temperaturi, zatim obrađuje s natrij etoksidom, dobivenim otapanjem natrija (0,4 g; 17 mmol) u etanolu (25 ml). Dobivena smjesa se mućka 16 sati na sobnoj temperaturi, zatim se doda voda (200 ml), zatim slijedi ekstrakcija s diklormetanom (2 × 100 ml). Sjedinjeni ekstrakt se ispere s vodom i sa zasićenom otopinom natrij klorida, zatim osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira. Ostatak se razmulji u etil eteru da se dobije talog koji se regenerira filtracijom, osuši pod sniženim tlakom pri 50 °C, da se dobije očekivana krutina (talište: 230 °C).

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 1,19 (t, 3H); 4,17 (s, 2H); 4,27 (q, 2H); 7,13 (t, 1H); 7,15-7,20 (m, 1H); 7,20-7,40 (m, 5H); 7,49 (t, 1H); 7,69 (d, 1H); 12,15 (s, 1H).

Stadij 4c: (5R)-12-benzil-5-etil-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolin-3,15-dion

Stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1 iznad se primijene na kinolon dobiven prema stadiju 4b. Dobije se krutina (talište > 250 °C).

IR (KBr): 1578, 1655, 1751 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,87 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 4,65 (d, 1H); 4,70 (d, 1H); 5,20 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,15-7,30 (m, 5H); 7,41 (s, 1H); 7,67 (t, 1H), 7,82 (t, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,28 (d, 1H).

Primjer 5: (5R)-12-butil-5-etil-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-aminobenzonitril se obrađuje s n-butilmagnezij bromidom prema postupku sličnom stadiju 4a i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1. Dobije se krutina (talište 220-221 °C).

IR (KBr): 1611; 1655; 1725 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,87 (t, 3H); 0,96 (t, 3H); 1,49 (q, 2H); 1,67 (q, 2H); 1,86 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,19 (t, 2H); 3,49 (d, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,72 (t, 1H), 7,85 (t, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,26 (d, 1H).

Primjer 6: (5R)-5,12-dietil-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-aminobenzonitril se obrađuje s etilmagnezij bromidom prema postupku sličnom stadiju 4a i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1. Dobije se krutina (talište > 280 °C).

IR (KBr): 1652, 1758, 3329 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,85 (t, 3H); 1,31 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 3,04 (d, 1H); 3,24 (q, 2H); 3,54 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,36 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,28 (d, 1H).

Primjer 7: (5R)-5-etil-5-hidroksi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino [1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-aminofenil-fenilmetanon se obrađuje s etilmagnezij bromidom prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1. Dobije se krutina (talište > 250 °C).

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 5,09 (s, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,50 (d, 1H); 6,07 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,60-7,75 (m, 6H); 7,82 (d, 1H); 7,90 (t, 1H); 8,25 (d, 1H).

Primjer 8: (5R)-12-cikloheksil-5-etil-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-aminobenzonitril se obrađuje s cikloheksilmagnezij kloridom prema postupku sličnom stadiju 4a i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1. Dobije se krutina (talište > 250 °C).

IR (KBr): 1655, 1728, 3500 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,86 (t, 3H); 1,42 (t, 1H); 1,59 (t, 2H); 1,84 (m, 9H); 3,04 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 3,69 (m, 1H); 5,39 (d, 1H); 5,40 (s, 2H); 5,53 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,83 (t, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,37 (s, 1H).

Primjer 9: (5R)-5-etil-5-hidroksi-12-(4-metilfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-aminofenil-4-metilfenilmetanon se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1. Dobije se krutina (talište > 280 °C).

IR (KBr): 1655, 1754, 3407 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,87 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,47 (s, 3H); 3,07 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 5,07 (d, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,54 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 7,85 (m, 2H); 8,22 (d, 1H).

Primjer 10: (5R)-10-klor-5-etil-12-(2-fluorfenil)-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino [3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-5-klorfenil-2-fluorfenilmetanon se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1. Dobije se krutina (talište > 250 °C).

IR (KBr): 1656, 1744, 3397 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,86 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 4,93 (d, 1H); 5,17 (d, 1H); 5,37 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,50-7,80 (m, 2H); 7,91 (d, 1H); 8,27 (d, 1H).

Primjer 11: (5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Stadij 11a: 6,7-difluor-2-fenil-4H-benzo[d][3.1]oksazin-4-on

Smjesa 2-amino-4,5-difluorbenzojeve kiseline (3,46 g; 20 mmol) i benzoil klorida (56 ml; 480 mmol) se refluksira 16 sati, zatim izlije u zasićenu vodenu otopinu natrij bikarbonata (200 ml) i mućka pri 80 °C 2 sata. Dobivena smjesa se ekstrahira sa diklormetanom (2 × 100 ml). Sjedinjeni ekstrakt se ispere s vodom i sa zasićenom otopinom natrij klorida, zatim osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se razmulji u etil eteru i tako stvoreni talog se regenerira filtracijom, ispere s etil eterom, i souši pod sniženim tlakom da se dobije 3,2 g bijele krutine (talište: 154 °C).

IR (KBr): 1613, 1657, 3341, 3467 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 7,5-7,8 (m, 3H); 7,8-7,9 (m, 1H); 8,1-8,3 (m, 1H).

Stadij 11b: 2-benzoil-4,5-difluor-1-fenilkarboksamidobenzen

Suspenzij benzoksazina (dobivenog prema stadiju 11a; 6,78 g; 26 mmol) u diklormetanu (260 ml) se kap po kap obrađuje pod argonom pri –78 °C s fenilmagnezij bromidom (3M u etil eteru; 22 ml; 66 mmol). Dobivena smjesa se mućka pri –78 °C 1 sat, zatim hidrolizira dodavanjem zasićene vodene otopine amonij klorida (200 ml) i ekstrahira sa diklormetanom (2 × 100 ml). Sjedinjeni ekstrakt se ispere s vodom i sa zasićenom otopinom natrij klorida, zatim osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak, razmuljen u izopropil eteru, daje bijele kristale koji se regeneriraju filtracijom i osuše. Dobiveno je 7,3 g produkta (talište: 58-59 °C).

IR (KBr): 1423, 1537, 1599, 1682 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 7,4-7,6 (m, 9H); 7,69 (d, 2H); 7,88 (dd, 1H).

Stadij 11c: 2-amino-4,5-difluorfenil-fenilmetanon

Otopina N-benzoiliranog amino-ketona (dobivenog prema stadiju 11b; 7,3 g; 21,7 mmol) u ledenoj octenoj kiselini (300 ml) se obrađuje s 48%-tnom bromidnom kiselinom (150 ml) i reakcijski medij se refluksira 10 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, dobivena smjesa se koncentrira pod sniženim tlakom, zatim stavi u zasićenu vodenu otopinu natrij bikarbonata (200 ml) i ekstrahira s etil acetatom (2 ×100 ml). Sjedinjeni ekstrakt se ispere s vodom i sa zasićenom otopinom natrij klorida, zatim osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se razmulji sa pentanom i tako stvoreni talog se regenerira filtracijom da se dobije 4 g svijetlo žute krutine (talište: 100-101 °C).

IR (KBr): 1514, 1563, 1645, 3372, 3482 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 6,83 (dd, 1H); 7,1-7,4 (m, 3H); 7,5-7,7 (m, 5H).

Stadij 11d: (5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Aminoketon dobiven u stadiju 11c se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1. Dobije se krutina (talište > 250 °C).

IR (KBr): 1659, 1734, 3386 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,85 (t, 3H); 1,80 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 5,35 (d, 1H); 5,48 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,55-7,75 (m, 6H); 8,24 (dd, 1H).

Primjer 12: (5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4-fluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c i dobiveni aminoketon se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1. Dobije se krutina (talište > 250 °C).

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,00 (d, 1H); 5,08 (d, 1H); 5,37 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,50-7,80 (m, 6H); 7,85 (t, 1H); 7,96 (d, 1H).

Primjer 13: (5R)-12-butil-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Stadij 13a: N-(3,4-difluorfenil)acetamid

Smjesa 3,4-difluoranilina (50 ml; 500 mmol) i trietilamina (70 ml; 500 mmol) u diklormetanu (1,5 l) se ohladi pomoću ledene kupelji. Acetanhidrid (71,5 ml; 750 mmol) se doda kap po kap i reakcijska smjesa se mućka 1 sat na sobnoj temperaturi. Dobivena smjesa se zatim ispere sekvencijalno s vodom, s otopinom 10%-tnom natrij bikarbonata, i sa zasićenom otopinom natrij klorida. Organska frakcija, osušena iznad natrij sulfata, se koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se suspendira u pentanu, filtrira i osuši pod sniženim tlakom da se dobije anilid, bež krutina (talište: 126-127,5 °C).

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 2,15 (s, 3H); 7,10-7,65 (m, 2H); 7,65-8,10 (m, 1H); 10,30 (široki pik, 1H).

Stadij 13b: 2-klor-6,7-difluor-3-kinolinkarbaldehid

Acetanilid dobiven prema stadiju 13a (32 g; 220 mmol) se doda u Vilsmeyer-ov reagens dobiven pod argonom s bezvodnim N,N-dimetilformamidom (34 ml; 440 mmol), ohladi pomoću ledene kupelji, obrađuje kap po kap s fosfor oksikloridom (103 ml; 1,1 mol), zatim mućka 0,5 sata prije nego što se ostavi da temperatura poraste do sobne temperature. Tako dobivena smjesa se mućka pri 70 °C 16 sati, zatim ohladi do sobne temperature. Reakcijski medij se zatim kap po kap izlije u smjesu led-voda (400 ml), i dobivena smjesa se mućka 2 sata. Dobiveni talog se filtrira i ispire s vodom do neutralnog pH, zatim osuši pod sniženim tlakom u prisutnosti fosfor pentoksida, da se dobije žuta krutina (talište: 226-229 °C).

IR (KBr): 888, 1061, 1262, 1507, 1691 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 8,17 (dd, 1H); 8,39 (dd, 1H); 8,97 (d, 1H); 10,34 (d, 1H).

Stadij 13c: 2-klor-6,7-difluor-3-kinolilmetanol

Suspenzija kinolin-karbaldehida dobivenog prema stadiju 13b (9g; 39 mmol) u metanolu (400 ml) se obrađuje s natrij borhidridom (2g; 53 mmol) na sobnoj temperaturi 0,5 h. Suvišni borhidrid se uništi octenom kiselinom (2 ml) i reakcijski medij se koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak, razmuljen u etil acetatu (500 ml), se ispere sekvencijski s 10%-tnom vodenom otopinom natrij bikarbonata, s vodom, i sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida. Organska faza, osušena iznad magnezij sulfata, se koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se prekristalizira iz 1,2-dikloretana da se dobije očekivani kinolilmetanol, bež krutina (talište: 166,5-167 °C).

IR (KBr): 871, 1038, 1253, 1513 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 4,67 (d, 2H); 5,80 (t, 1H); 8,01 (dd, 1H); 8,22 (dd, 1H); 8,48 (s, 1H).

Stadij 13d: (5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Kinolilmetanol dobiven u stadiju 13c se obrađuje sa (+)-EHHOPD prema postupku u stadiju 1h. Dobije se bijela krutina.

IR (KBr): 871, 1261, 1512, 1579, 1654, 1746 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,87 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,44 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 5,39 (d, 2H); 5,52 (d, 1H); 5,99 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,15 (dd, 1H); 8,23 (dd, 1H); 8,68 (s, 1H).

Stadij 13e: (5R)-12-butil-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz stadija 13d (100 mg; 0,25 mmol) se otopi u smjesi vode (1,33 ml) i 95%-tne sulfatne kiseline (1 ml). Toj otopini se dodaju željezo (II) sulfat heptahidrat (28 mg; 0,10 mmol) i valeraldehid (0,17 ml; 1,60 mmol) i dobivena otopina se ohladi pomoću ledene kupelji. Reakcijski medij se zatim obrađuje kao po kap s 30%-tnim vodik peroksidom (0,38 ml; 1 mmol), mućka 5 sati na sobnoj temperaturi, zatim razrijedi s vodom (50 ml) i ekstrahira s diklormetanom (4 × 50 ml). Sjedinjeni ekstrakt se ispere s vodom i sa zasićenom vodenom otopinom natrij klorida, zatim osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom uz srednji tlak (SiO2, MeOH/CH2Cl2, 5/95), da se dobije očekivana krutina (talište > 375 °C).

IR (KBr): 1656, 1748, 3385 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,85 (t, 3H); 0,94 (t, 3H); 1,47 (q, 2H); 1,64 (m, 2H); 1,83 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,16 (m, 2H); 3,47 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,13 (m, 1H); 8,32 (m, 1H).

Primjer 14: (5R)-12-benzil-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz stadija 13d se obrađuje s fenilacetaldehidom prema postupku sličnom kao u stadiju 13e, da nastane očekivana krutina (talište 275 °C (raspad)).

IR (KBr): 1656, 1707, 1749 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,64 (s, 2H); 5,19 (d, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,20 (m, 1H); 7,26 (m, 4H); 7,37 (s, 1H); 8,15 (t, 1H); 8,31 (t, 1H).

Primjer 15: (5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz stadija 13d se obrađuje s butiraldehidom prema postupku sličnom kao u stadiju 13e, da nastane očekivana krutina (talište 250 °C).

IR (KBr): 1656, 3425 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,86 (t, 3H); 1,04 (t, 3H); 1,70 (q, 2H); 1,84 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,15 (t, 2H); 3,46 (d, 1H); 5,25 (s, 1H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 8,12 (m, 1H); 8,34 (m, 1H).

Primjer 16: (5R)-5,12-dietil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz stadija 13d se obrađuje s propionaldehidom prema postupku sličnom kao u stadiju 13e, da nastane očekivana krutina (talište > 275 °C).

IR (KBr): 1656, 1725, 3308 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,85 (t, 3H); 1,28 (t, 3H); 1,83 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,19 (q, 2H); 3,47 (d, 1H); 5,29 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 8,15 (m, 1H); 8,35 (m, 1H).

Primjer 17: (5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-(2-trimetilsililetil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz stadija 13d se obrađuje s 3-trimetilsililpropanalom (dobivenom prema Sarkar, T.K., i sur., Tetrahedron (1990), vol. 46, str. 1885) prema postupku sličnom kao u stadiju 13e, da nastane očekivana krutina (talište 276 °C).

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,14 (s, 9H); 0,86 (m, 5H); 1,83 (q, 2H); 3,07 (m, 3H); 3,46 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 8,14 (m, 1H).

Primjer 18: (5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Postupak se izvede s 3,5-difluoranilinom prema stadijima 13a do 13c i tako dobiveni kinolilmetanol se tretira sa (+)-EHHOPD prema postupku iz stadija 1h. Dobije se bijela krutina (talište 227 °C (raspad)).

IR (KBr): 1638, 1748, 3310 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).

Primjer 19: (5R)-12-butil-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz primjera 18 se obrađuje s valeraldehidom prema postupku sličnom kao u stadiju 13e, da nastane očekivana krutina (talište 190 °C).

IR (KBr): 1657, 1751, 3385 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,86 (t, 3H); 0,96 (t, 3H); 1,49 (q, 2H); 1,66 (q, 2H); 1,84 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,67 (t, 1H); 7,78 (d, 1H).

Primjer 20: (5R)-5,12-dietil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz primjera 18 se obrađuje s propionaldehidom prema postupku sličnom kao u stadiju 13e, da nastane očekivana krutina (talište 255 °C).

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,86 (t, 3H); 1,33 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,29 (m, 2H); 3,57 (d, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,35 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,69 (m, 1H); 7,80 (m, 1H).

Primjer 21: (5R)-5-etil-5-hidroksi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

(5R)-5-etil-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion (dobiven prema postupku opisanom u PCT patentnoj prijavi WO 97/00876) se obrađuje s butiraldehidom prema postupku sličnom kao u stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina (talište 265 °C (raspad)).

IR (KBr): 1590, 1653, 3287 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,87 (t, 3H); 1,06 (t, 3H); 1,73 (q, 2H); 1,82 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,19 (t, 2H); 3,48 (d, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,31 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,28 (d, 1H).

Primjer 22: (5R)-5-etil-5-hidroksi-12-(2-trimetilsililetil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

(5R)-5-etil-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion (dobiven prema postupku opisanom u PCT patentnoj prijavi WO 97/00876) se obrađuje s 3-trimetilsililpropanalom (dobivenom prema Sarkar, T.K., i sur., Tetrahedron (1990), vol. 46, str. 1885) prema postupku sličnom kao u stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina (talište > 250 °C (raspad)).

IR (KBr): 1655, 1753, 3420 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,11 (s, 9H); 0,88 (t, 3H); 0,91 (m, 2H); 1,89 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,12 (m, 2H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,33 (d, 1H); 5,41 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,73 (t, 1H); 7,82 (t, 1H); 8,15 (s, 1H).

Primjer 23: (5R)-12-butil-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz primjera 2 se obrađuje s valeraldehidom prema postupku sličnom kao u stadiju 13e, da nastane očekivana krutina (talište 235-236 °C).

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,86 (t, 3H); 0,95 (t, 3H); 1,48 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); 1,85 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,20 (t, 2H); 3,46 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,36 (dd, 1H).

Primjer 24: (5R)-5,12-dietil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz primjera 2 se obrađuje s propionaldehidom prema postupku sličnom kao u stadiju 13e, da nastane očekivana krutina.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,86 (t, 3H); 1,31 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,22 (q, 2H); 3,47 (d, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,37 (dd, 1H).

Primjer 25: (5R)-5-etil-5-hidroksi-12-izopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-aminobenzonitril se obrađuje s izopentilmagnezij bromidom prema postupku sličnom stadiju 4a i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1. Dobije se krutina (talište 263 °C).

IR (KBr): 1655, 1743, 3343 cm-1.

NMR 1H (DMSO-d6, δ): 0,85 (t, 3H); 1,00 (d, 6H); 1,54 (m, 2H); 1,79 (m, 1H); 1,82 (m, 2H); 3,06 (4, 1H); 3,14 (m, 2H); 3,45 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 5,99 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,82 (t, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,19 (d, 1H).

Primjer 26: (5R)-5-etil-12-(4-fluorfenil)-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-aminobenzonitril se obrađuje s 4-fluorfenilmagnezij bromidom prema postupku sličnom stadiju 4a i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 27: (5R)-12-(2,6-difluorfenil)-5-etil-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-aminobenzonitril se obrađuje s 2,6-difluorfenilmagnezij bromidom prema postupku sličnom stadiju 4a i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 28: (5R)-12-(3,5-difluorfenil)-5-etil-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-aminobenzonitril se obrađuje s 3,5-difluorfenilmagnezij bromidom prema postupku sličnom stadiju 4a i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 29: (5R)-5-etil-5-hidroksi-12-(3,4,5-trifluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-aminobenzonitril se obrađuje s 3,4,5-trifluorfenilmagnezij bromidom prema postupku sličnom stadiju 4a i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 30: (5R)-5-etil-5-hidroksi-12-(2,4,6-trifluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-aminobenzonitril se obrađuje s 2,4,6-trifluorfenilmagnezij bromidom prema postupku sličnom stadiju 4a i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 31: (5R)-5-etil-5-hidroksi-12-(2,3,5,6-tetrafluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-aminobenzonitril se obrađuje s 2,3,5,6-tetrafluorfenilmagnezij bromidom prema postupku sličnom stadiju 4a i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 32: (5R)-5-etil-5-hidroksi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-aminobenzonitril se obrađuje s 2,3,4,5,6-pentafluorfenilmagnezij bromidom prema postupku sličnom stadiju 4a i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 33: (5R)-5-etil-9-fluor-12-(4-fluorfenil)-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4-fluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 4-fluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

NMR 1H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,83 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,06 (dd, 2H); 5,37 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,52 (t, 2H); 7,60 (t, 1H); 7,73 (m, 2H); 7,83 (t, 1H); 7,97 (d, 1H).

Primjer 34: (5R)-12-(2,6-difluorfenil)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4-fluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 2,6-difluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 35: (5R)-12-(3,5-difluorfenil)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4-fluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 3,5-difluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

NMR 1H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,15 (dd, 2H); 5,37 (d, 1H); 5,50 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,55 (t, 2H); 7,63 (t, 1H); 7,87 (t, 1H); 7,98 (d, 1H).

Primjer 36: (5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-(3,4,5-trifluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4-fluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 3,4,5-trifluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 37: (5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-(2,4,6-trifluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4-fluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 2,4,6-trifluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 38: (5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-(2,3,5,6-tetrafluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4-fluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 2,3,4,6-tetrafluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 39: (5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4-fluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 2,3,4,5,6-pentafluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 40: (5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-(4-fluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4,5-difluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 4-fluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 41: (5R)-12-(2,6-difluorfenil)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4,5-difluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 2,6-difluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 42: (5R)-12-(3,5-difluorfenil)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4,5-difluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 3,5-difluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 43: (5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-(3,4,5-trifluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4,5-difluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 3,4,5-trifluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 44: (5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-(2,4,6-trifluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4,5-difluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 2,4,6-trifluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 45: (5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-(2,3,5,6-tetrafluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4,5-difluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 2,3,4,6-tetrafluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 46: (5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4,5-difluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 2,3,4,5,6-pentafluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 47: (5R)-5-etil-9,11-difluor-12-(4-fluorfenil)-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4,6-difluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 4-fluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 48: (5R)-12-(2,6-difluorfenil)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4,6-difluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 2,6-difluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 49: (5R)-12-(3,5-difluorfenil)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4,6-difluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 3,5-difluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 50: (5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-(3,4,5-trifluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4,6-difluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 3,4,5-trifluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 51: (5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-(2,4,6-trifluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4,6-difluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 2,4,6-trifluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 52: (5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-(2,3,5,6-tetrafluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4,6-difluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 2,3,4,6-tetrafluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 53: (5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-(2,3,4,5,6-pentafluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

2-amino-4,6-difluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 2,3,4,5,6-pentafluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 54: (5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz primjera 2 se obrađuje s butiraldehidom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 55: (5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-(3,3,3-trifluorpropil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz primjera 2 se obrađuje s 4,4,4-trifluorbutiraldehidom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 56: (5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-izopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz primjera 2 se obrađuje s 4-metilpentanalom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 57: (5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-pentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz primjera 2 se obrađuje s heksanalom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 58: (5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz primjera 2 se obrađuje s 3-fenilpropanalom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

NMR 1H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,02 (m, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,44 (d, 1H); 3,51 (m, 2H); 5,01 (dd, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,22 (m, 5H); 7,37 (s, 1H); 7,62 (m, 1H); 7,89 (dd, 1H); 8,40 (m, 1H).

Primjer 59: (5R)-12-decil-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz primjera 2 se obrađuje s undekanalom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 60: (5R)-12-(2-cikloheksiletil)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz primjera 2 se obrađuje s 3-cikloheksilpropanalom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 61: (5R)-12-(3,3-dimetilbutil)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz primjera 2 se obrađuje s 4,4-dimetilpentanalom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 62: (5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz stadija 13d se obrađuje s butiraldehidom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 63: (5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-(3,3,3-trifluorpropil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz stadija 13d se obrađuje s 4,4,4-trifluorbutiraldehidom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 64: (5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-izopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz stadija 13d se obrađuje s 4-metilpentanalom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 65: (5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-pentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz stadija 13d se obrađuje s heksanalom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 66: (5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz stadija 13d se obrađuje s 3-fenilpropanalom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 67: (5R)-12-decil-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz stadija 13d se obrađuje s undekanalom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 68: (5R)-12-(2-cikloheksiletil)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz stadija 13d se obrađuje s 3-cikloheksilpropanalom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 69: (5R)-12-(3,3-dimetilbutil)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz stadija 13d se obrađuje s 4,4-dimetilpentanalom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 70: (5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino [3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz primjera 18 se obrađuje s butiraldehidom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 71: (5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-(3,3,3-trifluorpropil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz primjera 18 se obrađuje s 4,4,4-trifluorbutiraldehidom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 72: (5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-izopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz primjera 18 se obrađuje s 4-metilpentanalom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 73: (5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-pentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz primjera 18 se obrađuje s heksanalom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 74: (5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-fenetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz primjera 18 se obrađuje s 3-fenilpropanalom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 75: (5R)-12-decil-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz primjera 18 se obrađuje s undekanalom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 76: (5R)-12-(2-cikloheksiletil)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz primjera 18 se obrađuje s 3-cikloheksilpropanalom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 77: (5R)-12-(3,3-dimetilbutil)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolin-3,15-dion

Produkt iz primjera 18 se obrađuje s 4,4-dimetilpentanalom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivana krutina.

Primjer 78: (5R)-12-klor-5-etil-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion

Etil 2,4-diklor-3-kinoleinkarboksilat (dobiven prema J Heterocyclic Chem., 35, 627 (1998)) se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 1g do 1h radnog postupka iz primjera 1 gore.

NMR 1H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,97 (t, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,30 (d, 1H).

Primjer 79: (5R)-5-etil-5-hidroksi-12-hidroksimetil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion

(5R)-5-etil-5-hidroksi-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion (dobiven prema postupku opisanom u patentnoj prijavi WO 97/00876) se obrađuje s metanolom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivani spoj.

NMR 1H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,44 (d, 1H); 5,19 (d, 2H); 5,38 (m, 3H); 5,52 (d, 1H); 5,80 (m, 1H); 5,98 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,15 (m, 1H); 8,23 (m, 1H).

Primjer 80: (5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-izobutil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion

Produkt iz primjera 2 se obrađuje s 3-metilbutanalom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivani spoj.

NMR 1H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 0,98 (d, 6H); 1,84 (q, 2H); 2,11 (m, 1H); 3,05 (d, 1H); 3,12 (m, 2H); 3,46 (d, 1H); 5,25 (dd, 2H); 5,39 (d, 3H); 5,52 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,87 (dd, 1H); 8,37 (m, 1H).

Primjer 81: (5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-neopentil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion

Produkt iz primjera 2 se obrađuje s 3,3-dimetilbutanalom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivani spoj.

NMR 1H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,01 (s, 9H); 1,84 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,22 (m, 2H); 3,46 (d, 1H); 5,26 (dd, 2H); 5,38 (d, 3H); 5,52 (d, 1H); 6,01 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,85 (dd, 1H); 8,46 (m, 1H).

Primjer 82: (5R)-5-etil-9-fluor-12-(3-fluorfenil)-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion

2-amino-4-fluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 3-fluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

NMR 1H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,08 (m, 2H); 5,37 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,61 (m, 2H); 7,73 (m, 1H); 7,83 (m, 1H); 7,97 (m, 1H).

Primjer 83: (5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-(4-trifluorfenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion

2-amino-4-fluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 4-trifluorfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

Primjer 84: (5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-(4-trifluormetoksifenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion

2-amino-4-fluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 4-trifluormetoksifenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

NMR 1H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,83 (q, 2H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,06 (dd, 2H); 5,37 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,59 (m, 1H); 7,68 (m, 2H); 7,81 (m, 1H); 7,97 (dd, 1H).

Primjer 85: (5R)-12-(4-dimetilaminofenil)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion

2-amino-4-fluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 4-dimetilaminofenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

NMR 1H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,04 (s, 6H); 3,06 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,10 (dd, 2H); 5,36 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,02 (s, 1H); 6,95 (d, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,57 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,01 (t, 1H).

Primjer 86: (5R)-12-[4-(tert-butil)fenil]-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion

2-amino-4-fluorbenzojeva kiselina se obrađuje prema postupku sličnom stadijima 11a do 11c, upotrebom 4-tert-butilfenilmagnezij bromida iz stadija 11b, i dobiveni amino-keton se obrađuje prema postupku sličnom stadiju 4b. Na dobiveni kinolon se primijene stadiji 1f do 1h radnog postupka iz primjera 1.

NMR 1H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,40 (s, 9H); 1,85 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,08 (dd, 2H); 5,37 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,60 (m, 3H); 7,69 (d, 2H); 7,89 (m, 1H); 7,96 (m, 1H).

Primjer 87: (5R)-12-[4-(tert-butil)fenil]-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion

Primjer 87: (5R)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-propil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion

Produkt iz primjera 18 se obrađuje s butiraldehidom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivani spoj.

NMR 1H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,04 (t, 3H); 1,70 (q, 2H); 1,84 (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,14 (m, 2H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (dd, 2H); 5,35 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,07 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,78 (m, 1H).

Primjer 88: (5R)-12-(2-etoksietil)-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino [3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion

Produkt iz primjera 18 se obrađuje s 3-etoksipropanalom prema postupku sličnom stadiju 13e, da se dobije očekivani spoj.

NMR 1H (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,05 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,43 (m, 5H); 3,77 (t, 2H); 5,26 (dd, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,79 (dd, 1H).

Primjer 89: (5R)-5-etil-9,10,11-trifluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion

Stadiji 13a do 13c se primijene na 3,4,5-trifluoranilin i dobiveni kinolilmetanol se obrađuje sa (+)-EHHOPD prema postupku iz stadija 1h, da se dobije očekivani spoj.

NMR 1H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,83 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,03 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 8,09 (m, 1H); 8,86 (s, 1H).

Primjer 90: (5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-3,15-diokso-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7] indolizino[1,2-b]kinolein-10-il trifluormetansulfonat

(5R)-5-etil-9-fluor-5,10-dihidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion (28 mg, dobiven prema pripravi 20, opisanoj u patentnoj prijavi WO 98/28304) u bezvodnoj otopini DMF (5 ml) se obrađuje pri 0 °C s 1,1 ekvivalentom natrij hidrida, zatim s 1,1 ekvivalentom N-feniltrifluorsulfonimida. Reakcijski medij se održava uz mućkanje 2 h na sobnoj temperaturi, zatim se izlije u ledenu vodu i ekstrahira s etil acetatom. Organska faza se osuši i koncentrira, zatim se ostatak razmulji u eteru i regenerira filtracijom da se dobije očekivani spoj.

NMR 1H (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,86 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,46 (d, 1H); 5,29 (s, 1H); 5,40 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,66 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).

FARMAKOLOŠKA STUDIJA PRODUKATA IZ IZUMA

Postupak

Adenokarcinomske HT29 stanice iz ljudskog debelog crijeva se nasade u jednom sloju pri 37 °C u vlažnoj atmosferi koja sadrži 95% zraka i 5% CO2, u modificiranom esencijalnom Earle-ovom mediju u koncentraciji 4,5 g/l (Gibco, Paisley, Velika Britanija); dopune s 10% seruma goveđeg fetusa, 2 mM glutamina, i 50 µg/ml gentamicina (Gibco, Paisley, Velika Britanija).

Približno 2000 stanica se zasiju s gornjim medijem za kulturu u otvore mikroploče (96 otvora, ravnog dna) i inkubiraju 24 sata. Otopine svakog od primjera iz izuma u N,N-dimetil-acetamidu (DMA), razrijeđene u mediju za kulturu tako da konačna koncentracija DMA bude 0,1% (v/v), se dodaju kulturama u otvorima, da se dobiju konačni opsezi koncentracija od 1 × 10-13 do 1 × 10-5 M, i stanice se inkubiraju 72 sata.

WST1 reagens za izradu mrlja, (Boehringer Mannheim, Njemačka) se zatim doda u svaki otvor u konačnoj koncentraciji od 9% i stanice se inkubiraju 2 sata pri 37 °C. Ovaj stadij omogućava, da mitohondrijska dehidrogenaza živih stanica prevede WST1 narančastu tetrazolium sol u grimizni formazan. Dobivene obojene otopine se kvantificiraju detekcijom dvostrukim zrakama (450 i 690 nm) pomoću spektrofotometra za skeniranje s više kiveta.

Rezultati

Rezultati prikazani u sljedećoj tablici su izraženi s obzirom na inhibitornu koncentraciju pri 50% (IC50, u nM), praćenu intervalom pouzdanosti. Inhibitorna djelovanja na proliferaciju adenokarcinomskih HT29 stanica ljudskog debelog crijeva dobivena pomoću primjera iz izuma su ispitana, ta djelovanja su bila, na neočekivan način, bolja od djelovanja referentnog spoja (koji odgovara spoju formule IA u kojem R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = R6 = H), opisanog u PCT patentnoj prijavi WO 97/000876.

[image] [image]

Claims

1. Spojevi opće formule (I), naznačeni time, što odgovaraju ili formuli IA [image] u kojoj: R1 predstavlja niži alkil radikal; R2, R3, R4 i R5 predstavljaju, nezavisno, H, halo ili –OSO2R10; R6 predstavlja H, linearni ili razgranati alkil radikal koji sadrži 1 do 12 ugljikovih atoma koji su po potrebi supstituirani s jednim ili više halo radikala jednakih ili različitih, niži hidroksi alkil, niži alkoksi niži alkil, cikloalkil, niži cikloalkil alkil, nitro, halo, -(CH2)mSiR7R8R9 radikal, ili aril supstituiran ili nesupstituiran ili niži aril alkil radikal supstituiran ili nesupstituiran na aril skupini, supstituenti aril skupine su jednaki ili različiti i odabrani su od: niži alkil, hidroksi, halo, amino, niži alkil amino, di(niži alkil)amino, CF3 ili OCF3; R7, R8 i R9 predstavljaju, nezavisno, niži alkil radikal; R10 predstavlja niži alkil radikal po potrebi supstituiran s jednim ili više halo radikala koji su jednaki ili različiti, ili aril koji je po potrebi supstituran s jednim ili više nižih alkil radikala koji su jednaki ili različiti; m je cijeli broj od 0 do 6: podrazumijeva se da, kad termin "niži" se odnosi na alkil radikal, da znači ne više od 6 ugljikovih atoma, i kad R2 je H - R6 predstavlja linearni ili razgranati alkil radikal koji sadrži od 7 do 12 ugljikovih atoma, -(CH2)mSiR7R8R9 radikal, ili aril skupinu supstituiranu s jednim ili više supstituenata koji su jednaki ili različiti i odabrani su od di(niži alkil)amin i OCF3, i/ili - najmanje jedan od radikala R3, R4 i R5 je –OSO2R10; ili njihovim adicijskim solima.

2. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, što R1 je etil radikal.

3. Spojevi opće formule IA prema zahtjevu 2 i koji su naznačeni time, što odgovaraju jednoj od sljedećih formula: (5R)-5-etil-8-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion; (5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-(2-trimetilsililetil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion; (5R)-5-etil-5-hidroksi-12-(2-trimetilsililetil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion; (5R)-12-decil-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion; (5R)-12-decil-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion; (5R)-12-decil-5-etil-9,11-difluor-5-hidroksi-12-fenil-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion; (5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-12-(4-trifluormetoksifenil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion; (5R)-12-(4-dimetilaminofenil)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion; (5R)-5-etil-9-fluor-5-hidroksi-3,15-diokso-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-10-il trifluormetansulfonat.

4. Spojevi formule IA prema zahtjevu 3 i koji su naznačeni time, što odgovaraju jednoj od sljedećih formula: (5R)-5-etil-9,10-difluor-5-hidroksi-12-(2-trimetilsililetil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion; (5R)-5-etil-5-hidroksi-12-(2-trimetilsililetil)-4,5,13,15-tetrahidro-1H,3H-oksepino[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]kinolein-3,15-dion;

5. Spoj formule IA prema zahtjevima 1 do 4, ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja, naznačen time, što se upotrebljava kao lijek.

6. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što sadrži barem jedan od spojeva definiranih u zahtjevima 1 do 4 kao aktivni sastojak.

7. Upotreba spoja prema zahtjevima 1 do 4, naznačena time, što se upotrebljavaju za pripravu lijekova namijenjenih inhibiranju topoizomeraza, i određenije topoizomeraza tipa I ili tipa II.

8. Upotreba spoja prema zahtjevima 1 do 4, naznačena time, što se upotrebljavaju za pripravu lijekova za tretiranje tumora.

9. Upotreba spoja prema zahtjevima 1 do 4, naznačena time, što se upotrebljavaju za pripravu lijekova namijenjenih tretiranju virusnih infekcija ili bolesti.

10. Upotreba spoja prema zahtjevima 1 do 4, naznačena time, što se upotrebljavaju za pripravu lijekova namijenjenih tretiranju parazitskih infekcija.