PL193468B1 - Tetracykliczne analogi kamptotecyn, ich zastosowanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Abstract

1. Tetracykliczne analogi kamptotecyn, wybrane z grupy obejmujacej: 3-(9-benzyloksy-10-fluoro-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanian tert-butylu; 3-(10-fluoro-9-metoksy-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanian tert-butylu; 3-hydroksy-3-(7-metylo-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanian tert-butylu; 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanonitryl; 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanian tert-butylu; kwas 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]-chinolino-2-ylo)pentanowy; kwas 3-(9-benzyloksy-10-fluoro-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanowy; kwas 3-(10-fluoro-9-metoksy-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanowy; kwas 3-hydroksy-3-(7-metylo-4-okso-4,6-dihydroindolizyno-[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanowy; kwas 3-(9-benzyloksy-4-okso-4,6-dihydroindolizyno [1,2-b]-chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanowy; kwas 3-(10-chloro-9-metylo-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanowy; 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanian metylu; 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanian tert-butylokarbonyloksy-metylu; 2-[1-hydroksy-1-(1H-1,2,3,4-tetrazo-5-ilometylo)-propylo]-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-4-on; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są tetracykliczne analogi kamptotecyn, ich zastosowanie jako środków medycznych i zawierające je kompozycje farmaceutyczne.

Kamptotecyna jest związkiem naturalnym, który wydzielono po raz pierwszy z liści i kory chińskiej rośliny zwanej camptotheca acuminata (patrz Wall i in., J. Amer. Chera. Soc. 88:3888 (1966)). Kamptotecyna jest związkiem pentacyklicznym złożonym z fragmentu indolizyno[1,2-b]chinoliny skondensowanym z a-hydroksylaktonem z sześcioma wiązaniami, i odpowiada następującemu wzorowi:

Λ /° ^'θΗ Ο

Kamptotecyna wykazuje aktywność antyproliferacyjną w kilku liniach komórek rakowych, w tym liniach komórkowych ludzkiego jelita grubego, nowotworów płuca i sutka (Suffness, M. i in.: The Alkaloids Chemistry and Pharmacology, Bross, A., ed., tom. 25, str. 73 (Academic Press, 1985)). Ustalono, że aktywność antyproliferacyjna kamptotecyny jest związana z jej aktywnością hamującą w stosunku do DNA topoizomerazy I.

Wykazano, że obecność a-hydroksylaktonu jest absolutnie konieczna do wykazywania przez kamptotecynę aktywności zarówno in vivo jak i in vitro (Camptothecins: New Anticancer Agents, Putmesil, M., i in., ed. str. 27 (CRC Press, 1995); Wall, M. i in., Cancer Res. 55:753 (1995); Hertzberg iin., J. Med. Chem. 32:715 (1982) i Crow et al, J. Med. Chem. 35:4160 (1992)). Nieoczekiwanie Zgłaszający stwierdził, że b-hydroksylaktony z 7 wiązaniami posiadają aktywność biologiczną porównywalną lub większą niż wykazują a-hydroksylaktony (zgłoszenie PCT Nr FR 96/00980). Obecnie, zgłaszający stwierdził nieoczekiwanie, że pewne analogi kamptotecyny nie zawierające ugrupowania ani a-hydroksylaktonu ani b-hydroksylaktonu również wykazują hamującą aktywność względem topoizomeraz. Niniejszy wynalazek dotyczy więc nowej klasy tetracyklicznych analogów kamptotecyny, które nie posiadają naturalnie występującego w kamptotecynie ugrupowania a-hydroksylaktonu lub uprzednio opisanego przez Zgłaszającego ugrupowania b-hydroksylaktonu. Związki według niniejszego wynalazku wykazują silną aktywność biologiczną hamowania topoizomerazy I i/lub topoizomerazy II, co jest nieoczekiwane w świetle dotychczasowego stanu wiedzy w dziedzinie.

Tetracykliczne analogi kamptotecyn według wynalazku stanowią związki wybrane z grupy obejmującej:

3-(9-benzyloksy-10-fluoro-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanian tert-butylu; 3-(10-fluoro-9-metoksy-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanian tert-butylu; 3-hydroksy-3-(7-metylo-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanian tert-butylu;

3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanonitryl;

3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanian tert-butylu;

kwas 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]-chinolino-2-ylo)pentanowy;

kwas 3-(9-benzyloksy-10-fluoro-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanowy;

kwas 3-(10-fluoro-9-metoksy-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanowy;

kwas 3-hydroksy-3-(7-metylo-4-okso-4,6-dihydroindolizyno-[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanowy;

kwas 3-(9-benzyloksy-4-okso-4,6-dihydroindolizyno [1,2-b]-chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanowy;

kwas 3-(10-chloro-9-metylo-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanowy;

3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanian metylu;

3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanian tert-butylokarbonyloksy-metylu;

2-[1-hydroksy-1-(1H-1,2,3,4-tetrazo-5-ilometylo)-propylo]-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-4-on;

i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystnym związkiem jest kwas 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno [1,2-b]chinolin-2-ylo) pentanowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Związki według niniejszego wynalazku zawierają asymetryczny atom węgla, zatem związki występują one w dwóch możliwych formach enancjomerycznych, tj. w konfiguracji „R i „S. Niniejszy wynalazek obejmuje obie formy enancjomeryczne i wszystkie kombinacje tych form, w tym mieszaniny

PL 193 468 B1 racemiczne „RS. Jeśli w nazwie związku nie wskazano konkretnej konfiguracji należy rozumieć, że obejmuje ona dwie formy enancjomeryczne i ich mieszaniny.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera jako składnik aktywny co najmniej jeden ze związków określonych powyżej.

Związki według wynalazku mają zastosowanie do wytwarzania leku przeznaczonego do hamowania topoizomeraz typu I, lub topoizomeraz typu II, lub jednocześnie obu typów topoizomeraz, jak również do wytwarzania leku przeciwnowotworowego oraz leku przeciwwirusowego, a także do wytwarzania leku przeciwpasożytniczego.

Wskazane powyżej zastosowania medyczne stanowią również przedmiot obecnego wynalazku.

Związki według wynalazku wchodzą w zakres związków opisanych ogólnym wzorem (I):

w którym:

R1 oznacza niższy alkil,niższy alkenyl, niższy alkinyl, niższy fluorowcoalkil, niższy alkoksyalkil lub niższy alkilotioalkil;

R2, R3 i R4 oznaczają, niezależnie, atom H, grupę hydroksylową, niższy alkoksyl, arylalkoksyl, atom fluorowca, niższy fluorowcoalkil, niższy alkil, niższy alkenyl, grupę cyjanową, niższy cyjanoalkil, grupę nitrową, niższy nitroalkil, grupę amidową, niższy amidoalkil, (CH2)mNR6R7, (CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2)mCO2R6, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mOC(O)R8, O(CH2)mNR6R7, OC(O)NR6R7, OC(O)(CH2)mCO2R6, podstawiony rodnik arylowy lub niższy aryloalkilowy (tj. podstawiony w grupie arylowej w 1-4 pozycjach lub niepodstawiony, gdzie podstawnikiem jest niższy alkil, atom fluorowca, grupa nitrowa, grupa aminowa, niższa alkiloaminowa, niższy fluorowcoalkil, niższy hydroksyalkil, niższy alkoksyl lub niższy alkoksyalkil) lub R2 i R3 albo R3 i R4albo R4 i R5, niezależnie tworzą razem łańcuch z 3 lub 4 wiązaniami, w którym elementy łańcucha wybrane są z grupy obejmującej CH, CH2, O, S, N lub NR6;

R5 oznacza atom H, atom fluorowca, niższy fluorowcoalkil, niższy alkil, niższy alkoksyl, niższy alkoksyalkil, niższy alkilotioalkil, cykloalkil, niższy cykloalkiloalkil,grupę cyjanową, cyjanoalkil, niższy alkanosulfonylalkil, niższy hydroksyalkil, grupę nitrową, (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2)mOC(O)R8, (CH2)mOC(O)NR6R7, podstawiony rodnik arylowy lub niższy aryloalkilowy (tj. podstawiony 1-4 podstawnikami w grupie arylowej) lub niepodstawiony, gdzie podstawnikiem jest niższy alkil, atom fluorowca, grupa nitrowa, grupa aminowa, niższa alkiloaminowa, niższy fluorowcoalkil, niższy hydroksyalkil, niższy alkoksyl lub niższy alkoksyalkil;

R6 i R7 oznaczają, niezależnie, atom H, niższy alkil, niższy hydroksyalkil, niższy alkiloaminoalkil, niższy aminoalkil, cykloalkil, niższy cykloalkiloalkil, niższy alkenyl, niższy alkoksyalkil, niższy fluorowcoalkil lub podstawiony rodnik arylowy lub niższy aryloalkilowy (tj. podstawiony 1-4 podstawnikami wgrupie arylowej) lub niepodstawiony, w którym podstawnikiem jest niższy alkil, atom fluorowca, grupa nitrowa, grupa aminowa, niższa alkiloaminowa, niższy fluorowcoalkil, niższy hydroksyalkil, niższy alkoksyl, lub niższy alkoksyalkil, lub, gdy łańcuchy R6 i R7 są przyłączone do tego samego atomu azotu, R6 i R7 ewentualnie tworzą razem aromatyczny lub niearomatyczny heterocykl np. heterocykl typu morfoliny, piperazyny lub piperydiny, przy czym wymieniony heterocykl jest ewentualnie podstawiony przez jedną lub większą liczbę grup wybranych z grupy obejmującej następujące rodniki: niższy alkil, podstawiony lub niepodstawiony aryl, podstawiony lub niepodstawiony aryloalkil, atom fluorowca, grupa nitrowa, grupa aminowa, niższa alkiloaminowa, niższy fluorowcoalkil, niższy hydroksyalkil, niższy alkoksyl lub niższy alkoksyalkil;

R8oznacza atom H, niższy alkil, niższy hydroksyalkil,grupę aminową, niższą alkiloaminowąniższy alkiloaminoalkil, niższy aminoalkil, cykloalkil, niższy cykloalkiloalkil, niższy alkenyl, niższy alkoksyl, niższy alkoksyalkil, niższy fluorowcoalkil lub podstawiony rodnik arylowy lub niższy aryloalkilowy (tj. podstawiony 1-4 podstawnikami w grupie arylowej) lub niepodstawiony, w którym podstawnikiem jest niższy alkil, atom fluorowca, grupa nitrowa, grupa aminowa, niższaalkiloaminowa, niższy fluorowcoalkil niższy hydroksyalkil, niższy alkoksyl, lubniższy alkoksyalkil;

PL 193 468 B1

R9 oznacza atom H, rodniki takie jak niższy alkil, niższy fluorowcoalkil, aryl lub aryloalkil, grupa arylowa lub aryloalkilowa może być ewentualnie podstawiona w pierścieniu aromatycznym przez jedną lub większą ilość grup wybranych spośród następujących rodników: niższy alkil, atom fluorowca, grupa nitrowa, grupa aminowa, niższa alkiloaminowa, niższy fluorowcoalkil, niższy hydroksyalkil, niższy alkoksyl lub niższy alkoksyalkil;

R10 oznacza grupę cyjanową, C(O)OR11, 1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il lub 1-alkilo-1,2,3,4-tetrazol-5-il;

R11 oznacza atom H, niższy alkil, niższy fluorowcoalkil, niższy hydroksyalkil, alkilokarbonyloksyalkil, (CH2)pNR6R7, aryl, aryloalkil lub aryl, gdzie grupa arylowa lub aryloalkilowa może być ewentualnie podstawiona w pierścieniu aromatycznym przez jedną lub większą ilość grup wybranych spośród następujących rodników: niższy alkil, atom fluorowca, grupa nitrowa, grupa aminowa, niższa alkiloaminowa, niższy fluorowcoalkil, niższy hydroksyalkil, niższy alkoksyl lub niższy alkoksyalkil;

m oznacza liczbę całkowitą w zakresie 0-6; n oznacza liczbę całkowitą w zakresie 1-4; p oznacza liczbę całkowitą w zakresie 2-6.

Termin alkil zastosowany bez dalszego sprecyzowania oznacza niższy alkil. Stosowany w tym tekście termin niższy w odniesieniu do takich grup jak alkil, alkilotio i alkoksyl oznacza nasycone alifatyczne grupy węglowodorowe, liniowe lub rozgałęzione, zawierające od 1do 6 atomów węgla, takie jak np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl, metylotio, etylotio, metoksyl i etoksyl. W odniesieniu do grupy alkenylowej lub alkinylowej termin „niższy” oznacza grupy zawierające od 2 do 6 atomów węgla i jedno lub więcej wiązanie podwójne lub potrójne np. takie grupy jak winyl, allil, izo-propenyl, pentenyl, heksenyl, propenyl, etynyl, propinyl i butynyl. Termin „cykloalkil” oznacza pierścień zawierający od 3 do 7 atomów węgla, taki jak np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl. Termin „aryl” oznacza mono-, di- lub tricykliczny związek węglowodorowy z co najmniej jednym pierścieniem aromatycznym, gdzie każdy pierścień zawiera najwyżej 7 wiązań, taki jak np. fenyl, naftyl, antracyl, bifenyl lub indenyl. Termin „atom fluorowca” oznacza atom chloru, bromu, jodu lub fluoru. Rodniki określone jako „niższy fluorowcoalkil, „niższy cyjanoalkil, „niższy nitroalkil, „niższy amidoalkil, „niższy hydrazynoalkil, „niższy azydoalkil, „niższy aryloalkil, „niższy hydroksyalkil, „niższy alkoksyalkil, „niższy alkilotioalkil i „niższy alkanosulfonyloalkil oznaczają rodniki alkilowe podstawione, odpowiednio, przez jeden do trzech podstawników wybranych spośród następujących grup: atomy florowca, grupy cyjanowe, nitrowe, amidowe, hydrazynowe, azydowe, arylowe, hydroksylowe, niższe alkoksylowe, niższe alkilotio lub niższe alkanosulfonylowe. Niższy rodnik alkiloaminowy może zawierać jeden lub dwa niższe alkile, i przykładowo jest to NHCH3, NHCH2CH3, N(CH3)2 lub N(CH3)(CH2CH3).

Związki według wynalazku można wytworzyć sposobami opisanymi poniżej dla związków o wzorze ogólnym (I). Pirydynon o wzorze ogólnym A

w którym R1 ma powyżej podane znaczenie, a grupa Z1 oznacza niższy rodnik alkilowy, poddaje się N-alkilowaniu chinoliną o wzorze ogólnym B

w którym R2, R3, R4 i R5 mają wskazane powyżej znaczenia, X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, aY oznacza albo atom bromu lub rodnik hydroksylowy, w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym C

PL 193 468 B1

w którym R1, R2, R3, R4, R5,Xi Z1 mają wskazane powyżej znaczenia, a następnie związek o wzorze ogólnym C cyklizuje się, aby wytworzyć związek o wzorze ogólnym (I) w którym R1, R2, R3, R4 i R5 mają wskazane powyżej znaczenia, a R10 oznacza rodnik karboalkoksylowy.

W powyższym sposobie wytwarzanie związku C ze związków o wzorach ogólnych A i B, jeśli Y oznacza funkcyjną grupę hydroksylową, przebiega według reakcji znanej specjalistom w tej dziedzinie jako reakcja Mitsunobu (patrz Mitsunobu, O. i in., Synthesis, str. 1 (1981)). Konieczne jest, aby funkcyjna grupa hydroksylowa w związku B ulegała podstawieniu przez nukleofil taki jak związek A lub jego deprotonowaną pochodną w reakcji z fosfiną np. trifenylofosfiną i pochodną azodikarboksylanową, np. azodikarboksylanem dietylu, w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak np. N-dimetyloformamid lub dioksan w temperaturze korzystnie w zakresie 0°C-60°C, takiej jak np. temperatura otoczenia. Wytwarzanie związku C ze związków o wzorach ogólnych A i B, gdy Y oznacza atom bromu, przeprowadza się w reakcji związku o wzorze ogólnym B z deprotonowanym związkiem o wzorze ogólnym A w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak np. tetrahydrofuran, dioksan lub N-dimetyloformamid, w temperaturze korzystnie w zakresie 0°C-30°C. Deprotonowanie związku o wzorze ogólnym A prowadzi się w reakcji z alkoholanem metalu alkalicznego, pochodną amidu z metalem alkalicznym lub wodorkiem metalu alkalicznego takim jak np. wodorek sodu, w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak np. tetrahydrofuran, w temperaturze korzystnie w zakresie 0°C-30°C. Cyklizację związku C korzystnie przeprowadza się w obecności katalizatora palladowego (np. dioctanu palladu) w warunkach zasadowych (np. z octanem metalu alkalicznego ewentualnie wraz z czynnikiem przeniesienia fazowego, takim jak np. bromek tetrabutyloamoniowy) w rozpuszczalniku takim jak acetonitryl lub alkohol amylowy, w temperaturze korzystnie w zakresie 50°C-120°C (R. Grigg i wsp., Tetrahedron 46, strona 4003 (1990)).

Inny sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I) polega na tym, że pirydynon o wzorze ogólnym D

w którym R1 ma powyżej podane znaczenie, a grupy Z2 i Z3 oznaczają, niezależnie, niższy rodnik alkilowy lub Z2 i Z3 tworzą razem nasycony łańcuch węglowodorowy z 2 do 4 atomami węgla, poddaje się N-alkilowaniu chinoliną o wzorze ogólnym B zdefiniowanym powyżej w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym E

w którym R1, R2, R3, R4, R5,X, Z2 i Z3 mają wskazane powyżej znaczenia, następnie związek o wzorze ogólnym E cyklizuje się, z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym F

PL 193 468 B1

w którym R1, R2, R3, R4, R5,X, Z2 i Z3 mają wskazane powyżej znaczenia, następnie zabezpieczoną funkcyjną grupę karbonylową w związkach o wzorze ogólnym F odblokowuje się, aby otrzymać związek o wzorze ogólnym G

w którym R1, R2, R3, R4, i R5 mają wskazane powyżej znaczenia, następnie grupę karbonylową związku o wzorze ogólnym G traktuje się czynnikiem epoksydującym w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym H

w którym R1, R2, R3, R4, i R5 mają wskazane powyżej znaczenia, następnie związek epoksydowy o wzorze ogólnym H traktuje się czynnikiem nitrylującym w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym (I), w którym R1, R2, R3, R4, i R5 mają wskazane powyżej znaczenia, a R10 oznacza rodnik cyjanowy.

W powyższym sposobie wytwarzanie związku E ze związków o wzorach ogólnych B i D, jeśli Y oznacza funkcyjną grupę hydroksylową, przebiega według reakcji znanej specjalistom jako reakcja Mitsunobu (patrz Mitsunobu, O. i in., Synthesis, str. 1 (1981)). Konieczne jest aby funkcyjna grupa hydroksylowa w związku B ulegała podstawieniu przez nukleofil taki jak związek D lub jego deprotonowaną pochodną w reakcji z fosfiną np. trifenylofosfiną i pochodną azodikarboksylanową, np. azodikarboksylanem dietylu, w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak np. tetrahydrofuran, w temperaturze korzystnie w zakresie 0°C-60°C, takiej jak np. temperatura otoczenia. Wytwarzanie związku E ze związków o wzorach ogólnych B i D, gdy Y oznacza atom bromu, prowadzi się w reakcji związku o wzorze ogólnym B z deprotonowanym związkiem o wzorze ogólnym D w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak np. tetrahydrofuran, dioksan lub N-dimetyloformamid, w temperaturze korzystnie w zakresie 0°C-30°C. Deprotonowanie związku o wzorze ogólnym D prowadzi się w reakcji z alkoholanem metalu alkalicznego, amidkiem lub wodorkiem metalu alkalicznego, takim jak np. wodorek sodu, w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak np. tetrahydrofuran, w temperaturze korzystnie w zakresie 0°C-30°C. Cyklizację związku E korzystnie przeprowadza się w obecności katalizatora palladowego (np. dioctanu palladu) w warunkach zasadowych (np. z octanem metalu alkalicznego ewentualnie wraz z czynnikiem przeniesienia fazowego, takim jak np. bromek tetrabutyloamoniowy) w rozpuszczalniku takim jak acetonitryl lub alkohol amylowy, w temperaturze korzystnie w zakresie 50°C-120°C (R. Grigg i wsp., Tetrahedron 46, strona 4003 (1990)).

PL 193 468 B1

Usunięcie zabezpieczenia funkcyjnej grupy karbonylowej w związku o wzorze ogólnym F prowadzące do związku o wzorze ogólnym G przeprowadza się w warunkach kwaśnych, jakie zapewnia np. kwas trifluorooctowy. Epoksydację prowadzącą do powstania związku o wzorze ogólnym H prowadzi się traktując związek o wzorze ogólnym G ylidem siarkowym otrzymanym przez deprotonowanie soli trialkilosulfoniowej, takiej jak np. jodek trimetylosulfoniowy, alkoholanem metalu alkalicznego, takim jak np. tert-butanolan potasu, w aprotonowym rozpuszczalniku polarnym, takim jak np. sulfotlenek dimetylu, w temperaturze korzystnie w zakresie 0°C-30°C. Otwarcie związku epoksydowego o wzorze ogólnym H w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym (I), w którym R10 oznacza rodnik cyjanowy, uzyskuje się działając na związek o wzorze ogólnym H czynnikiem nitrylującym, takim jak np. cyjanek trimetylosililu, w obecności kwasu Lewisa, takiego jak np. chlorek dietyloglinu, w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak np. dichlorometan, w temperaturze korzystnie w zakresie 0°C-30°C.

Kolejny sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I) polega na tym, że funkcyjną grupę karbonylową w związku o wzorze ogólnym G zdefiniowanym powyżej traktuje się odpowiednim czynnikiem alkilującym w celu wytworzenia odpowiedniego związku o wzorze ogólnym (I). Wspomniany czynnik alkilujący wytwarzany jest w warunkach reakcji znanej specjalistom w tej dziedzinie jako reakcja Reformackiego. Konieczne jest traktowanie estru kwasu fluorowcooctowego, takiego jak np. bromooctan tert-butylu, lub fluorowco-acetonitrylu, takiego jak np. chloroacetonitryl metalem przejściowym, takim jak np. cynk, w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak np. tetrahydrofuran w temperaturze korzystnie w zakresie 0°C-60°C. Wspomnianym czynnikiem alkilującym może być także enolan litowy estru kwasu octowego, taki jak np. wytworzony z octanu tert-butylu przy użyciu diizopropyloamidku litu w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak np. tetrahydrofuran, w temperaturze korzystnie, w zakresie od -78°C do temperatury otoczenia.

Kolejny sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I) polega na tym, że funkcyjną grupę estrową w związku o wzorze ogólnym (I), w którym R10 oznacza rodnik karboalkoksylowy hydrolizuje się w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym (I),w którym R10 oznacza grupę karboksylową. Przekształcenia tego na ogół dokonuje się w warunkach zasadowych z zasadą alkaliczną, taką jak np. wodorotlenek litu, w wodnym rozpuszczalniku polarnym, takim jak np. wodny roztwór metanolu, lub także w mieszaninie tetrahydrofuran/metanol/woda. Jeśli funkcyjna grupa estrowa w związku o wzorze ogólnym (I), który ma być poddany przemianie, pochodzi od alkoholu trzeciorzędowego, takiego jak np. alkohol tert-butylowy, zmydlanie prowadzi się w warunkach kwaśnych np. w wodnym roztworze kwasu mineralnego, takiego jak np. kwas solny lub kwas siarkowy, lub także w mocnym kwasie organicznym takim jak np. kwas triflu-orooctowy.

Kolejny sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I) polega na tym, że funkcyjną grupę kwasową w związku o wzorze ogólnym (I),w którym R10 oznacza grupę karboksylową, estryfikuje się wcelu wytworzenia związku o wzorze ogólnym (I), w którym R10 oznacza rodnik karboalkoksylowy. Przekształcenia takiego dokonuje się w szczególności działając na wyjściowy kwas karboksylowy odpowiednim alkoholem, takim jak np. etanol, w obecności katalizatora kwasowego, takiego jak np. stężony kwas siarkowy lub stężony kwas solny, w temperaturze korzystnie w zakresie od 40°C do temperatury wrzenia alkoholu stosowanego w reakcji. Kwas karboksylowy zaktywowany takim czynnikiem, jak np. karbonylo-diimidazol lub chlorek tionylu lub dicykloheksylokarbodiimid, także można potraktować alkoholem. Wreszcie, do tego procesu estryfikacji należy także działanie na grupę karboksylową zasadą, taką jak np. soda lub węglan potasu, w rozpuszczalniku polarnym, takim jak np. sul-fotlenek dimetylu lub N-dimetyloformamid, a następnie alkilowanie czynnikiem elektrofilowym, takim jak np. jodek etylu lub piwalonian chlorometylu.

Kolejny sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I) polega na tym, że funkcyjną grupę estrową w związku o wzorze ogólnym (I), w którym R10 oznacza rodnik karboalkoksylowy, poddaje się transestryfikacji w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym (I), w którym R10 oznacza inny rodnik karboalkoksylowy. Transestryfikację przeprowadza się działając alkoholem, z którego ma wytworzyć się żądany ester w obecności kwaśnego katalizatora, jak np. stężony kwas siarkowy lub izopropoksyd tytanu, w temperaturze korzystnie w zakresie od 40°C do temperatury wrzenia stosowanego alkoholu.

Kolejny sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym (I) polega na tym, że funkcyjna grupa nitrylowa w związku o wzorze ogólnym (I), w którym R10 oznacza rodnik cyjanowy, ulega addycji dipolarnej z azydkiem prowadzącej do wytworzenia związku o wzorze ogólnym (I), w którym R10 oznacza rodnik 1,2,3,4-tetrazol-5-ilowy. Przekształcenia tego dokonuje się, działając na cyjanozwiązek azydkiem, takim jak np. azydek trimetylosililu, w obecności katalizatora, takiego jak np. tlenek dibutylocyny,

PL 193 468 B1 w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak na przykład toluen, w temperaturze korzystnie w zakresie 50°C-110°C, np. w temperaturze wrzenia toluenu.

We wszystkich opisanych powyżej sposobach grupy funkcyjne w grupach R2, R3,R4 i R5, jeśli to konieczne, zabezpiecza się i odblokowuje według standardowych metod zabezpieczania-odblokowywania znanych specjalistom w tej dziedzinie (Greene,T., Protective Groups in Organie Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Koncepcję takiego zabezpieczania-odblokowywania zilustrowano w podanym poniżej przykładzie 1: wyjściowym związkiem jest anilina o wzorze ogólnym L, w którym R3 oznacza rodnik metoksylowy, a końcowy produkt odpowiada związkowi o wzorze ogólnym (I), w którym R3 oznacza rodnik benzyloksylowy.

Pirydynony o wzorze ogólnym A są związkami nowymi. Można je wytworzyć metodą polegającą na tym, że 2-alkoksypirydynę o wzorze ogólnym J

w którym R1, Z1, Z2 i Z3 mają wskazane powyżej znaczenia odblokowuje się w celu wytworzenia pirydynonu o wzorze ogólnym K

w którym R1 ma powyżej podane znaczenie; następnie związek o wzorze ogólnym K traktuje się czynnikiem alkilującym z grupą funkcyjną, co prowadzi do wytworzenia związku o wzorze ogólnym A, w którym R1 i Z1 mają wskazane powyżej znaczenia.

2-Alkoksypirydyny o wzorze ogólnym J otrzymuje się np. sposobem opisanym w zgłoszeniu PCT/FR96/00980. Odblokowanie związków o wzorze ogólnym J przeprowadza się albo działając na nierozcieńczonym mineralnym kwasem, takim jak np. 1N kwas solny, w temperaturze korzystnie w zakresie 60°C-120°C, jak np. temperatura wrzenia. Odblokowanie związków o wzorze ogólnym J można także przeprowadzać działając czynnikiem dealkilującym, takim jak np. tribromek boru lub jodek trimetylosililu (generowanym ewentualnie in situ), w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak np. dichlorometan lub acetonitryl, w temperaturze korzystnie w zakresie 40°C-90°C, lub np. w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Poddanie związku o wzorze ogólnym K działaniu czynnika alkilującego z grupą funkcyjną można prowadzić w warunkach reakcji znanej specjalistom jako reakcja Reformackiego. Konieczne jest traktowanie estru kwasu fluorowcooctowego, takiego jak np. bromooctan tertbutylu, lub fluorowcoacetonitrylu, takiego jak np. chloroacetonitryl, metalem przejściowym, takim jak np. cynk, w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak np. tetrahydrofuran, w temperaturze korzystnie w zakresie 0°C-60°C. Odpowiednim czynnikiem alkilującym może być także enolan litowy estru kwasu octowego, taki jak np. wytworzony z octanu tert-butylu przy użyciu diizopropyloamidku litu w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak np. tetrahydrofuran, w temperaturze korzystnie w zakresie od -78°C do temperatury otoczenia.

Pirydynony o wzorze ogólnym D są związkami nowymi. Otrzymuje się je sposobem polegającym na tym, że funkcyjną grupę ketonową zabezpiecza się w związku o wzorze ogólnym K w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym D, w którym R1, Z2 i Z3 mają wskazane powyżej znaczenia. Zabezpieczenia takiego dokonuje się w standardowych warunkach reakcji znanych specjalistom w tej dziedzinie jako reakcja tworzenia acetali (acetalizacja) (Greene, T., Protective Groups in Organie Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)).

PL 193 468 B1

Chinoliny o wzorze ogólnym B otrzymuje się z anilin o wzorze ogólnym L

w którym R2, R3 i R4 mają wskazane, przy wzorze ogólnym związków (I), znaczenie lub są również ich prekursorami w sensie stosowania technik zabezpieczania-odblokowywania. W ten sposób, w poniższych procesach grupy R2, R3 i R4 zabezpieczano, jeśli to było konieczne, standardowymi metodami wprowadzania zabezpieczeń (Greene, T., Protective Groups in Organie Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Koncepcję zabezpieczania-odblokowywania zilustrowano poniższym przykładem 1: wyjściowym związkiem jest anilina o wzorze L, w którym R3 oznacza grupę metoksylową, a końcowy produkt odpowiada związkowi o wzorze (I), w którym R3 oznacza grupę benzyloksylową.

Chinoliny o wzorze B otrzymuje się następującym sposobem: aniliny o wzorze ogólnym L zdefiniowane powyżej poddaje N-acetylowaniu czynnikiem acetylującym, takim jak np. bezwodnik octowy. Otrzymane w ten sposób acetanilidy traktuje się w temperaturze korzystnie w zakresie 50°C-100°C, korzystniej w 75°C, odczynnikiem znanym specjalistom w tej dziedzinie jako odczynnik Vilsmeyera (otrzymanym w reakcji tlenochlorku fosforylu z N/N-dimetyloformamidem w temperaturze korzystnie w zakresie 0°C-10°C), w celu wytworzenia odpowiedniego 2-chloro-3-chinolinokarboaldehydu (odnośniki, np. Meth-Cohn, i in. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I str. 1520 (1981); Meth-Cohn, i in. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I str. 2509 (1981); i Nakasimhan i in. J. Am. Chem. Soc., 112, str. 4431 (1990)). Chlor w pozycji 2 w 2-chloro-3-chinolinokarboaldehydach można podstawić jodem lub bromem przez ogrzewanie produktu w obojętnym rozpuszczalniku takim jak np. acetonitryl w obecności soli jodku lub bromku (np. jodku sodu lub bromku tetrabutyloamoniowego). Obecność śladowych ilości kwasu, takiego jak stężony kwas solny może okazać się konieczna do katalizowania tej przemiany. 2-Fluorowco-3-chinolinokarboaldehydy łatwo redukują się do odpowiednich 2-fluorowco-3-chinolinometanoli o wzorze ogólnym B, w którym Y oznacza funkcyjną grupę hydroksylową, w warunkach standardowych znanych specjalistom, takich jak reakcja z borowodorkiem sodu w rozpuszczalniku alkoholowym (np. w metanolu), w temperaturach korzystnie w zakresie 0°C-40°C. 2-fluorowco-3-chinolinometanole o wzorze ogólnym B, gdzie Y oznacza funkcyjną grupę hydroksylową, przekształca się w 3-bromo-metylo-2-fluorowcochinoliny o wzorze ogólnym B, w którym Y oznacza atom bromu, działając tetrabro-mometanem w obecności fosfiny, takiej jak np. trifenylofosfina, w chlorowanym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak np. dichlorometan lub 1,2-dichloroetan, w temperaturze otoczenia.

Chinoliny o wzorze B otrzymuje się także następującym sposobem: aniliny o wzorze ogólnym L, jak zdefiniowano powyżej, poddaje się acylowaniu w reakcji z nitrylem (takim jak chloroacetonitryl lub propionitryl) w obecności trichlorku boru i innego kwasu Lewisa, takiego jak trichlorek glinu, tetrachlorek tytanu lub chlorek dietyloglinu w rozpuszczalniku aprotonowym lub w mieszaninie rozpuszczalników aprotonowych, a następnie hydrolizie ( Sugasawa, T, i in. J. Am. Chem. Soc. 100, str. 4842 (1978)). Otrzymany tym sposobem związek pośredni następnie traktuje się chlorkiem etylomalonylu w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak acetonitryl, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, następnie traktuje się alkoholanem metalu alkalicznego np. etanolanem sodu w etanolu, otrzymując 2-hydroksy-3-chinolinokarboksylan etylu podstawiony w pozycji 4. Związek ten przekształca się w 2-chloro-3-chinolinokarboksylan etylu przez działanie tlenochlorkiem fosforylu. Gdy w pozycji 4 chinoliny znajduje się grupa chlorometylowa, podstawienie nukleofilowe prowadzi się działając drugorzędową aminą, taką jak np. dimetyloamina, N-metylopiperazyna, morfolina lub piperydyna. Następnie 2-chloro-3-chinolinokarboksylan etylu redukuje się wodorkiem diizobutyloglinu w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w celu wytworzenia 2-chloro-3-chinolinometanolu o wzorze ogólnym B. Analogi przejściowych chinolin B opisano w literaturze, w szczególności w zgłoszeniu PCT Nr 95/05427.

Pewne związki według wynalazku wytwarza się w formie farmaceutycznie dopuszczalnych soli stosując zwykłe metody. Dopuszczalnymi solami są, choć przykłady te nie stanowią ograniczenia, sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, takie jak chlorowodorek, siarczan, fosforan, difosforan, bromowodorek i azotan lub sole z kwasami organicznymi, takie jak octan, maleinian, fumaran winian, bursztynian, cytrynian, mleczan, metanosulfonian, p-toluenosulfonian, pamoesan, salicylan, szcza10

PL 193 468 B1 wian i stearynian. W zakresie zgłoszenia niniejszego wynalazku mieszczą się sole wytworzone z zasadami, takimi jak wodorotlenek sodu lub potasu, jeśli mogą być one stosowane. Jeśli chodzi o inne przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli, odnośne dane znaleźć można w pracy „Pharmaceutical Salts, F.M. Berge, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).

Związki według niniejszego wynalazku mają przydatne właściwości farmakologiczne. Związki według niniejszego wynalazku wykazują aktywność hamującą w stosunku do topoizomerazy I i/lub aktywność hamującą w stosunku do topoizomerazay II. Stan wiedzy w tej dziedzinie sugeruje, że związki według wynalazku mają aktywność przeciwnowotworową, aktywność przeciwpasożytniczą i aktywność przeciwwirusową. Związki według niniejszego wynalazku mogą więc być przydatne w różnych zastosowaniach terapeutycznych.

W dalszej części eksperymentalnej zamieszczono przykłady ilustrujące właściwości farmakologiczne związków wynalazku.

Związki te mogą hamować topoizomerazy typu I i/lub typu II u pacjenta, np. ssaka, takiego jak człowiek, przez podawanie pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości związku.

Związki według wynalazku wykazują również aktywność przeciwnowotoworową. Można je stosować do leczenia guzów, np. guzów wyrażających topoizomerazę u pacjenta przez podawanie mu terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku. Przykłady guzów lub raków obejmują raki przełyku, żołądka, jelit, odbytnicy, jamy ustnej, gardła, krtani, płuca, jelita grubego, sutka, szyjki macicy, endometrium, jajników, prostaty, jąder, pęcherza, nerek, wątroby, trzustki, kości, tkanek łącznych, skóry, oczu, mózgu i ośrodkowego układu nerwowego, jak również raka tarczycy, białaczkę, chorobę Hodgkina, chłoniaki nieziarnicze, szpiczaki mnogie i inne.

Związki można także zastosować do leczenia infekcji pasożytniczych przez hamowanie wiciowców pasożytujących we krwi (np. w trypanosomatozie lub infekcjach typu leiszmanii) lub przez hamowanie zarodźców (tak jak np. w malarii), ale także do leczenia infekcji lub chorób wirusowych.

Właściwości te sprawiają, że związki według wynalazku są substancjami właściwymi do zastosowania farmaceutycznego.

Tak więc wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających związek według wynalazku określony powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem wybranym zgodnie ze sposobem podawania (np. doustnym, dożylnym, dootrzewnowym, domięśniowym, przezskórnym lub podskórnym). Kompozycja farmaceutyczna (np. środek terapeutyczny) może mieć postać stałą lub ciekłą lub może być w formie micelli liposomalnych lub lipidowych.

Stałymi postaciami kompozycji farmaceutycznej są np. proszki, pigułki, granulki, tabletki, liposomy, kapsułki lub czopki. Pigułkę, tabletkę lub kapsułkę można powlekać substancją zabezpieczającą kompozycję przed działaniem kwasu żołądkowego lub enzymu w żołądku pacjenta na czas dostatecznie długi tak aby umożliwić przeniesienie niestrawionej kompozycji do jelita cienkiego pacjenta. Związek można także podawać domiejscowo np. dokładnie w miejscu zlokalizoawnia nowotworu (guza). Związek można także podawać zgodnie z procesem przedłużonego uwalniania (np. jako kompozycje o przedłużonym czasie uwalniania lub stosując pompę infuzyjną (do wlewu)). Odpowiednimi stałymi nośnikami są np. fosforan wapnia, stearynian magnezu, węglan magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstryna, skrobia, żelatyn, celuloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidyna i wosk. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku mogą więc mieć także postać ciekłą mogą więc być np. roztworami,emulsjami, zawiesinami lub stanowić preparat o przedłużonym działaniu. Odpowiednimi płynnymi nośnikami są np. woda, rozpuszczalniki organiczne, takie jak gliceryna, lub glikole, takie jak glikol polietylenowy, jak również ich mieszaniny, w rozmaitych proporcjach, z wodą.

Dawka związku według niniejszego wynalazku dopuszczalna do leczenia wspomnianych powyżej chorób lub zaburzeń jest zmienna i zależy od sposobu podawania, wieku i wagi ciała leczonego pacjenta jak również jego stanu i koniecznie decyduje o niej lekarz prowadzący lub lekarz weterynarii. Taka ilość leku ustalona przez lekarza prowadzącego lub lekarza weterynarii nazywana jest tutaj „Ilością skuteczną terapeutycznie”.

Jeśli nie zaznaczono inaczej, wszystkie stosowane tutaj terminy techniczne i naukowe mają takie same znaczenia jak rozumiane normalnie przez specjalistów w tej dziedzinie, do której należy przedmiot niniejszego wynalazku. Podobnie, wszystkie publikacje, zgłoszenia patentowe, opisy patentowe i wszelkie inne wspomniane tutaj odsyłacze literaturowe załączono jako odnośniki.

PL 193 468 B1

CZĘŚĆ EKSPERYMENTALNA:

P r z y k ł a d 1: 3-(9-benzyloksy-10-fluoro-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanian tert-butylu:

1.a. N-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)acetamid:

Mieszaninę 3-fluoro-4-metoksyaniliny (56,4 g; 400 mmoli) i trietyloaminy (56 ml; 400 mmoli) w dichlorometanie (400 ml) oziębia się stosując łaźnię lodową. Do mieszaniny wkrapla się bezwodnik octowy (57 ml; 600 mmoli) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przemywa się następnie kolejno wodą, wodnym roztworem 10% wodorowęglanu sodu, następnie wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu. Frakcję organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z mieszaniny octan etylu/pentan otrzymując 66,5 g (91%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 120°C.

NMR ¹H(CDCl3): 2,15(s, 3H); 3,86(s, 3H); 6,92(dd, 1H); 7,13(dd, 1H); 7,40(dd, 1H);7,55(szer., 1H). 1.b. 2-chloro-7-fluoro-6-metoksy-3-chinolinokarboaldehyd:

N-(3-fluoro-4-memoksyfenylo)acetamid (otrzymany według punktu 1.a, 30 g, 164 mmoli) dodaje się do odczynnika Vilsmeyera ((otrzymanego, w atmosferze argonu, przez wkroplenie tlenochlorku fosforylu (75 ml, 800 mmoli) do bezwodnego N,N-dimetyloformamidu (25 ml, 320 mmoli) ochłodzonego w łaźni z lodem i następnie mieszanie przez 0,5 godziny)) i uzyskaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 75°C przez 2 godziny. Po oziębieniu mieszaniny do temperatury otoczenia mieszaninę reakcyjną wkrapla się do mieszaniny lodu i wody (500 ml). Otrzymaną w ten sposób żółtą zawiesinę miesza się przez 1 godzinę. Otrzymany osad przesącza się, przemywa wodą do obojętnego pH, następnie suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w obecności pentachlorku fosforu otrzymując 13,6 g (35%) beżowego ciała stałego, temperatura topnienia 180°C.

NMR ¹H (DMSO): 4, 05(s, 3H); 7,30(d, 1H); 7,74(d, 1H); 8,16(s, 1H); 10,52(s, 1H).

1.c. 2-chloro-7-fluoro-6-hydoksy-3-chinolinokarboaldehyd:

Do zawiesiny 2-chloro-7-fluoro-6-metoksy-3-chinolinokarboaldehydu (otrzymanego według punktu 1.b, 27,2 g, 113 mmoli) w bezwodnym dichlorometanie (980 ml) wkrapla się tribromek boru (1-molowy roztwór w dichlorometanie, 340 ml, 340 mmoli) i uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 24 godziny i następnie oziębia do temperatury 0°C. Mieszaninę reakcyjną wkrapla się z mieszaniem do mieszaniny woda/lód (500 ml), uzyskany stały osad odsącza się i następnie suszy pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółte ciało stałe (13,5 g, 53%), temperatura topnienia 270°C.

NMR ¹H(DMSO): 7,64(d, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,84(s, 1H); 10,33(s, 1H); 11,15(8, 1H)

1.d. 6-benzyloksy-2-chloro-7-fluoro-3-chinolinokarboaldehyd:

Do roztworu 2-chloro-7-fluoro-6-hydroksy-3-chinolinokarboaldehydu (otrzymanego według punktu 1.c, 13 g, 58 mmoli) w bezwodnym N-dimetyloformamidzie (120 ml) dodaje się węglan potasu (9,2 g, 66 mmoli) i mieszaninę, w atmosferze argonu, oziębia się do temperatury 0°C. Wkrapla się bromek benzylu (7,9 ml, 66 mmoli) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem (200 ml) i uzyskane żółte ciało stałe odsącza się, następnie rozpuszcza w etanolu (200 ml) i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w eterze etylowym (200 ml) i uzyskane żółte ciało stałe odsącza się i następnie suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 15 g (82%) żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 228°C.

NMR ¹H(CDCl3): 5,29(a, 2H); 7,2-7,6 m, 6H); 7,72(d, 1H); 8,60(s, 1H); 10,52(s, 1H).

1.e. 6-benzyloksy-7-fluoro-2 -jodo-3-chinolinokarboaldehyd:

Zawiesinę 6-benzyloksy-2-chloro-7-fluoro-3-chinolinokarboaldehydu (otrzymano według punktu 1.d, 15 g, 47 mmoli) i jodku sodu (18 g, 120 mmoli) w bezwodnym acetonitrylu (500 ml) traktuje się katalityczną ilością stężonego kwasu solnego (1,2 ml) i następnie ogrzewa do wrzenia w atmosferze argonu przez 8 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się do 20% wyjściowej objętości, po czym traktuje 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu do obojętnego pH, następnie przesącza i przemywa kolejno wodą, etanolem i eterem etylowym otrzymując 13 g (68%) żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 210°C.

NMR ¹H (CDCl3): 5,28(s, 2H); 7,43(d, 1H); 7,43(m, 5H); 7,74(d, 1H); 8,39(s, 1H); 10,21(s, 1H).

1.f. 6-benzyloksy-7-fluoro-2-jodo-3-chinolilometanol:

Zawiesinę 6-benzyloksy-7-fluoro-2-jodo-3-chinolinokarboaldehydu (otrzymano według punktu 1.e, 13 g, 32 mmoli) w metanolu (100 ml) traktuje się borowodorkiem sodu (1,85 g, 48 mmoli). Po 1 godzinnej reakcję mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie traktuje

PL 193 468 B1 się wodą, przesącza, przemywa wodą i etanolem otrzymując, po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, 10 g (76%) białe ciało stałe, temperatura topnienia 188°C.

NMR ¹H (CDCl3): 4,61(d, 2H); 5,19(s, 2H); 5,32(t, 1H); 7,21(d, 1H); 7,62(d, 1H); 8,09(s, 1H).

1.g. 1-(2-okso-1,2-dihydro-4-pirydynylo)-1-propanon:

Mieszaninę 4-(2-etylo-1,3-dioksan-2-ylo)-2-metoksypiry-dyny (wytworzonej sposobem opisanym w zgłoszeniu patentowym PCT/FR96/00980, 57 g, 255 mmoli) i jodku sodu (88 g, 580 mmoli) w acetonitrylu (1 l)traktuje się chlorkiem trimetylosililu (74 ml, 586 mmoli), ogrzewa do wrzenia przez 3 godziny, następnie miesza w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną traktuje się wodą (100 ml), odsącza się nierozpuszczalną substancję i zatęża się do suchej masy. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i przemywa kolejno wodą i wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w eterze dietylowym, otrzymując po odsączeniu i wysuszeniu 30 g (88%) białego ciała stałego,temperatura topnienia 168°C.

NMR ¹H(CDCl3): 1,22(t, 3H);2,96(q, 2H);6,88(d, 1H);7,05(s, 1H);7,49(d, 1H);13,2(szer., 1H).

1.h. 3-hydroksy-3-(2-okso-1,2-dihydro-4-pirydynylo)pentanian tert-butylu;

Do roztworu diizopropyloaminy (35 ml, 250 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (275 ml) wkrapla się w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu N-butylolit (2,5 M w heksanie, 100 ml, 250 mmoli). Uzyskaną mieszaninę miesza się w 0°C przez 15 minut, następnie oziębia do -78°C itraktuje octanem tert-butylu (33,8 ml, 250 mmoli). Po mieszaniu w temperaturze -78°C przez 15 minut, uzyskany odczynnik litowy wkrapla się, w ciągu 1godziny, w temperaturze -78°C, stosując kaniulę do roztworu 1-(2-okso-1,2-dihydro-4-pirydynylo)-1-propanonu (otrzymano według punktu 1.g, 15,2 g, 100 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (330 ml) i uzyskaną mieszaninę utrzymuje się w temperaturze -78°Cprzez 15 minut, następnie pozostawia na 1 godzinę do ogrzania do temperatury 0°C. Mieszaninę reakcyjną hydrolizuje się dodając wodę (60 ml); następnie substancje lotne odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i uzyskany roztwór przemywa się wodą, suszy i zatęża. Pozostałość zawiesza się w eterze dietylowym i przesącza otrzymując po wysuszeniu 21,5 g (80%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 167°C.

NMR ¹H (DMSO): 0,67(t, 3H); 1,25(s, 9H); 1,70(q, 2H); 2,59(dd, 2H); 4,97(s, 1H); 6,18(d, 1H); 6,32(s, 1H); 7,23(d, 1H); 11,3(szer., 1H).

1.i. 3-[1-(6-benzyloksy-7-fluoro-2-jodo-3-chinolilometylo)-2-okso-1,2-dihydro-4-pirydynylo]-3-hydroksypentanian tert-butylu:

Do mieszaniny 6-benzyloksy-7-fluoro-2-jodo-3-chinolilometanolu (otrzymanego według punktu 1.f, 2,05 g, 5 mmoli), 3-hydroksy-3-(2-okso-1,2-dihydro-4-pirydynylo)pentanianu tert-butylu (otrzymanego według punktu 1.h, 1,47 g, 5,5 mmoli), i tributylofosfiny (1,36 ml, 5,5 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) wkrapla się, w atmosferze argonu, azodikarboksylan dietylu (1,3 ml, 7,5 mmoli). Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze otoczenia przez 6 godzin, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną oleistą pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml) i przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i następnie zatęża się ją do 5 ml i dodaje się acetonitryl uzyskując biały osad, który utrzymuje się w temperaturze 4°C przez 16 godzin. Osad odsącza się i następnie przemywa eterem izopropylowym, otrzymując 1,8 g (55%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 174°C.

NMR ¹H (DMSO): 0,73(t, 3H); 1,27(s, 9H); 1,78(m, 2H); 2,67(dd, 2H); 5,12(s, 2H); 5,26(s, 2H); 6,40(d, 1H); 6,52(s, 1H); 7,3-7,6 (m, 7H); 7,72(m, 1H); 7,86(m, 1H).

1.j. 3-(9-benzyloksy-10-fluoro-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanian tert-butylu:

Mieszaninę 3-[1-(6-benzyloksy-7-fluoro-2-jodo-3-chinolilometylo)-2-okso-1,2-dihydro-4-pirydynylo]-3-hydroksypentanianu tert-butylu (otrzymanego według punktu 1.i, 1,6 g, 2,4 mmoli), bromku tetrabutyloamoniowego (0,77 g, 2,4 mmoli), octanu potasu (0,24 ml, 2,4 mmoli) i octanu palladu (0,55 g, 2,4 mmoli) w bezwodnym alkoholu amylowym (30 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C w atmosferze argonu przez 3 godziny, następnie zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu (50 ml) i dichlorometanie (100 ml), przesącza przez Celit, po czym zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując różowe ciało stałe, które rozpuszcza się w metanolu, następnie traktuje gorącym aktywowanym węglem. Otrzymany po odsączeniu przesącz zatęża się do objętości 5 ml, następnie umieszcza się w temperaturze 4°C na 16 godzin. Uzyskany osad odsącza się

PL 193 468 B1 i przemywa eterem dietylowym otrzymując, po wysuszeniu, 370 mg (29%) białego ciała stałego, temperatura topnienia > 275°C.

NMR ¹H (DMSO): 0,73(t, 3H); 1,22(s, 9H); 1,83(m, 2H); 2,77(dd, 2H); 5,21(s, 2H); 5,25(3, 1H); 5,37(s, 2H); 6,59(s, 1H); 7,21(s, 1H); 7,4-7,5(m, 3H); 7,57(d, 2H); 7,88(d, 1H);7,95(d, 1H);8,56(s, 1H).

P r z y k ł a d 2: 3-(10-fluoro-9-metoksy-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanian tert-butylu:

Stosując metody 1.e, 1.f, 1.i i 1.j i wychodząc z 2-chloro-7-fluoro-6-metoksy-3-chinolinokarboaldehydu (otrzymanego według punktu 1.b) zamiast 6-benzyloksy-2-chloro-7-fluoro-3-chinolino-karboaldehydu otrzymuje się białe ciało stałe; temperatura topnienia 247°C.

NMR ¹H (DMSO): 0,72(t, 3H); 1,22(s, 9H); 1,85(m, 2H); 2,77(dd, 2H); 4,02(s, 3H); 5,20(s, 2H); 5,27(s, 1H); 6,59(s, 1H); 7,20(s, 1H); 7,73(d, 1H); 7,91(d, 1H); 8,55(s, 1H).

P r z y k ł a d 3: 3-hydroksy-3-(7-metylo-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanian tert-butylu:

3.a. 4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinokarboksylan etylu:

Roztwór chlorku etylomalonylu (12,9 ml, 100 mmoli) w bezwodnym acetonitrylu (30 ml) wkrapla się do roztworu 2-aminoacetofenonu (10,5 g, 78 mmoli) i trietyloaminy (13,9 ml, 100 mmoli) w bezwodnym acetonitrylu (110 ml), w atmosferze argonu i w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury otoczenia, a następnie wkrapla do niej w atmosferze argonu roztwór etanolanu sodu (otrzymanego z 1,8 g, 78 mmoli sodu w 80 ml etanolu), następnie całość miesza się przez 12 godzin w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do oziębionej lodem wody (100 ml) i miesza przez dwie godziny, a następnie przesącza. Otrzymany tym sposobem osad przemywa się wodą, etanolem i eterem otrzymując 15,2 g (84%) białego ciała stałego.

NMR ¹H (DMSO): 1,30(t, 3H);2,40(s, 3H);4,31(q, 2H);7,24(t, 1H);7,37(d, 1H); 7,4(szer., 1H);7,58(t, 1H); 7,81(d, 1H).

3.b. 2-chloro-4-metylo-3-chinolinokarboksylan etylu:

Zawiesinę 4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinokarboksylanu etylu (otrzymanego według

3.a, 15,2 g, 0,066 mol) w chlorku fosforylu (243 ml) ogrzewa się do wrzenia przez 6 godzin. Chlorek fosforylu odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem niecałkowicie do sucha i lepką pozostałość wylewa się do oziębionej lodem wody (300 ml).Otrzymany tym sposobem osad odsącza się, przemywa wodą do obojętnego pH, następnie przemywa etanolem i eterem dietylowym, otrzymując po wysuszeniu 8,8 g (53%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 110°C.

NMR ¹H (CDCb): 1,45(t, 3H);2,67(s, 3H);4,51(q, 2H);7,61(t, 1H);7,76(t, 1H);8,00(m, 2H).

3.c. 2-chloro-4-metylo-3-chinolinometanol:

Do roztworu 2-chloro-4-metylo-3-chinolinokarboksylanu etylu (otrzymanego według punktu 3.b, 8,75 g, 35 mmoli) w bezwodnym dichlorometanie (200 ml) wkrapla się, w atmosferze argonu, w temperaturze otoczenia wodorek diizobutyloglinu (1M roztwór w dichlorometanie, 65 ml, 65 mmoli) inastępnie mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 40°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie oziębia się do 0°C, po czym ostrożnie dodaje się 20% roztwór wodny soli Rochelle'a (105 ml) dichlorometan (200 ml) i całość miesza się przez 1 godzinę. Następnie fazę organiczną dekantuje się, przemywa trzy razy wodą, następnie suszy nad siarczanem magnezu i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, mieszanina octan etylu/heptan: od 5/95 do 50/50) otrzymując 6 g (82%) białego ciała stałego.

NMR ¹H(CDCb): 2,24(szer., 1H);2,81(s, 3H);5,04(d, 2H);7,58(t, 1H);7, 71(t, 1H);7,99(m, 2H).

3.d. 3-[1-(2-chloro-4-metylo-3-chinolilometylo)-2-okso-1,2-dihydro-4-pirydynylo]-3-hydroksypentanian tert-butylu:

Do mieszaniny 2-chloro-4-metylo-3-chinolinometanolu (otrzymanego według 3.c, 2,08 g, 10 mmoli), 3-hydroksy-3-(2-okso-1,2-dihydro-4-pirydynylo)pentanian tert-butylu (otrzymanego według punktu 1.h, g, 11 mmoli) i tributylofosfiny (2,75 ml, 11 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (40 ml) wkrapla się, w atmosferze argonu, azodikarboksylan dietylu (2,6 ml, 15 mmoli). Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze otoczenia przez 6 godzin, po czym zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną oleistą pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie (200 ml) i przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, następnie zatęża się do 5 ml i dodaje się acetonitryl do wytworzenia białego osadu, który utrzymuje się w temperaturze 4°C przez 16 godzin. Następnie osad odsącza się, przemywa eterem izopropylowym, otrzymując 1,8 g (39%) białego ciała stałego.

PL 193 468 B1

NMR ¹H (DMSO): 0,73(t, 3H); 1,28(s, 9H); 1,75(q, 2H); 2,66(dd, 2H); 2,80(s, 3H); 5,11(s, 1H); 5,44(dd,

2H); 6,29(d, 1H); 6,49(s, 1H); 6,70(s, 1H); 7,29(d, 1H); 7,80(t, 1H); 7,96(t, 1H); 8,05(d, 1H); 8,32(d, 1H).

3. e. 3-hydroksy-3-(7-metylo-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanian tert-butylu:

Mieszaninę 3-[1-(2-chloro-4-metylo-3-chinolilometylo)-2-okso-1,2-dihydro-4-pirydynylo]-3-hydroksypentanianu tert-butylu (otrzymanego według punktu 3.d, 1,29 g, 2,8 mmoli), bromku tetrabutyloamoniowego (0,99 g, 3,1 mmoli), octanu potasu (0,41 g, 4,2 mmoli) i octanu palladu (0,69 g, 3,1 mmoli) w bezwodnym alkoholu amylowym (30 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C w atmosferze argonu przez 2 godziny, następnie przesącza na ciepło i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, mieszanina metanol/dichlorometan: 5/95), otrzymując 370 mg (31%) białego ciała stałego, temperatura topnienia > 275°C.

NMR ¹H(DMSO): 0,73(t, 3H);1,21(s, 9H); 1,86(m, 2H); 2,77(s, 3H); 2,77(dd, 2H); 5,23(s, 2H); 5,26(s, 1H);6,61(s, 1H);7,25(s, 1H);7,71(t, 1H);7,84(t, 1H);8,13(d, 1H);8,24(d, 1H).

Przykład 4: 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno-[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanonitryl:

4. a. 2 -chloro-3 -chinolilometanol:

Zawiesinę 2-chloro-3-chinolinokarboaldehydu (19,2 g, 100 mmoli) w metanolu (400 ml) traktuje się borowodorkiem sodu (5,7 g, 150 mmoli). Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze otoczenia mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie traktuje się wodą, przesącza, przemywa wodą i etanolem otrzymując, po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, 15,8 g (81%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 166°C.

NMR ¹H(DMSO): 4,70(s, 2H); 5,96(szer., 1H); 7,5-8,2(m, 4H); 8,48(s, 1H).

4.b. 3-bromometylo-2 -chlorochinolina:

Roztwór 2-chloro-3-chinolilometanolu (otrzymanego według punktu 4.a, 15,5 g 80 mmoli) i trifenylofosfiny (32 g, 120 mmoli) traktuje się, w atmosferze argonu, małymi porcjami tetrabromometanu (40 g, 120 mmoli) utrzymując temperaturę reakcji poniżej 30°C. Po mieszaniu w atmosferze argonu przez 2 godziny w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (SiO2 octan etylu/heptan: 1/1) otrzymując 13,5 g (66%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 125°C.

NMR ¹H(DMSO) :4,74(s, 2H);7,5-8,2(m, 4H);8,28(s, 1H).

4.c. 4-(2-etylo-1,3-dioksan-2-ylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon:

Z mieszaniny 1-(2-okso-1,2-dihydro-4-pirydynylo)-1-propanonu (otrzymanego według punktu

1.g, 30 g, 198 mmoli), glikolu etylenowego (60 ml) i kwasu p-toluenosulfonowego (750 mg) w toluenie (450 ml) oddestylowuje się azeotropowo wodę przez 16 godzin stosując nasadkę Deana-Starka. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w octanie etylu (300 ml), przemywa nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml) i wodą. Fazę organiczną suszy się i zatęża się. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, mieszanina metanol/dichlorometan: 5/95 do 7/93) otrzymując 28 g (67%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 166°C.

NMR ¹H (CDCl3): 0,86(t, 3H); 1,32(m, 1H); 1,69(q, 2H); 2,10(m, 1H); 3,82(m, 4H); 6,35(dd, 1H); 6,64(d, 1H);7,41(d, 1H); 13,4(szer., 1H).

4.d. 1 -(2-chloro-3-chinolilometylo)-4-(2-etylo-1,3-dioksan-2-ylo)-1,2-dihydro-2-pirydynon:

Roztwór 4-(2-etylo-1,3-dioksan-2-ylo)-1,2-dihydro-2-pirydynonu (otrzymanego według punktu

4.e, 11 g, 52 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (370 ml) traktuje się, w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C, wodorkiem sodu (80% w oleju mineralnym, 1,68 g, 56 mmoli). Uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C przez 15 minut, a następnie traktuje 3-bromometylo-2-chlorochinoliną (otrzymaną według punktu 4.b, 13,4 g, 52 mmoli) i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego (400 ml); rozdziela się fazy i fazę wodną ekstrahuje się dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość traktuje się eterem dietylowym, otrzymując osad, który odsącza się i suszy, otrzymując 13,8 g (69%) białego ciała stałego.

NMR ¹H (CDCl3): 0,87(t, 3H); 1,2-1,4(m, 1H); 1,73(q, 2H); 1,9-2,2(m, 1H); 3,6-4,0(m, 4H); 5,39(s, 2H); 6,26(d, 1H); 6,33(d, 1H); 6,70(d, 1H); 7,3-8,2(m, 4H); 8,27(s, 1H).

4.e. 1-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-1-propanon:

Mieszaninę 1-(2-chloro-3-chinolilometylo)-4-(2-etylo-1,3-dioksan-2-ylo)-1,2-dihydro-2-pirydynonu (otrzymanego według punktu 4.d, 13,8 g, 36 mmoli), bromku tetrabutyloamoniowego (23,2 g, 72 mmoli),

PL 193 468 B1 octanu potasu (5,6 g, 72 mmoli), trifeny-lofosfiny (3,77 g, 14 mmoli) i octanu palladu (1,57 g, 7 mmoli) w bezwodnym acetonitrylu (300 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C w atmosferze argonu przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do oziębienia do temperatury otoczenia i osad odsącza się i przemywa kolejno acetonem, wodą, acetonitrylem i eterem dietylowym, otrzymując po wysuszeniu białe ciało stałe (6,2 g). Poddaje się je działaniu kwasu trifluorooctowego (60 ml) i wody (20 ml) w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Kwas i wodę usuwa się przez azeotropową destylację z toluenem i pozostałość zawiesza się w eterze dietylowym, otrzymując po odsączeniu i wysuszeniu 4,3 g (41%) białego ciała stałego, temperatura topnienia > 275°C.

NMR ¹H (CDCl3): 1,27(t, 3H); 3,03(q, 2H); 5, 28(s, 2H); 7,19(d, 1H); 7,6-8,0(m, 4H); 8,23(d, 1H); 8,36(s, 1H).

4.f. 2-(2-etylo-2-oksiranylo)-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-4-on:

Roztwór 1-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-1-propanonu (otrzymanego według punktu 4.e, 1,74 g, 6 mmoli) i jodku trimetylosulfoniowego (2,45 g, 12 mmoli) w bezwodnym dimetylosulfotlenku (30 ml) umieszcza się w atmosferze argonu i w temperaturze 13°C wkrapla się do niego roztwór tert-butanolanu potasu (1,34 g, 12 mmoli) w bezwodnym dimetylosulfotlenku (8 ml). Uzyskaną mieszaninę miesza się przez 15 min w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjnąwylewa się do 20% wodnego roztworu kwasu octowego (50 ml) i ekstrahuje dichlorometanem (2 x 50 ml). Połączone frakcje organiczne przemywa się wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, traktuje aktywowanym węglem, przesącza i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość traktuje się eterem dietylowym otrzymując osad, który odsącza się i przemywa eterem dietylowym, otrzymując po wysuszeniu 1,23 g (67%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 232°C.

NMR ¹H (DMSO): 0,92(t, 3H);1,77(m, 1H); 2,34(m, 1H); 2,83(d, 1H);3,15(d, 1H);5,22(s, 2H);6,56(s, 1H);7,14(s, 1H);7,70(t, 1H);7,85(t, 1H);8,06(d, 1H);8,11(d, 1H);8,67(s, 1H).

4.g. 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]-chinolin-2-ylo)pentanonitryl:

Roztwór chlorku dietyloglinu (1 molowy roztwór w dichlo-rometanie, 1,35 ml, 1,35 mmoli) i cyjanek trimetylosililu (0,36 ml, 2,7 mmoli) w bezwodnym dichlorometanie (12 ml) traktuje się, w atmosferze argonu, w temperaturze 7°C roztworem 2-(2-etylo-2-oksiranylo)-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-4-onu (otrzymanego według punktu 4.f, 410 mg, 1,35 mmoli) w bezwodnym dichlorometanie (26 ml) iuzyskaną mieszaninę miesza się przez 48 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego (50 ml) i ekstrahuje dichlorometanem (2 x 25 ml). Połączone frakcje organiczne przemywa się wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, przesącza i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem.Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, metanol/dichlorometan: 6/94) otrzymując 122 mg (27%)białego ciała stałego, temperatura topnienia 282°C.

NMR ¹H (DMSO) : 0,75(t, 3H);1,85(m, 1H);1,94(m, 1H);3,15(dd, 1H); 5,23(s, 2H); 5,91(s, 1H); 6,70(d, 1H); 7,35(d, 1H);7,70(t, 1H);7,86(t, 1H);8,14(m, 2H);8,67(s, 1H).

Przykład 5: 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno-[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanian tert-butylu:

Do roztworu diizopropyloaminy (0,79 ml, 6 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (12 ml) wkrapla się w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, n-butylolit (1,6 M roztwór w heksanie, 3,75 ml, 6 mmoli). Uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C przez 15 minut, następnie oziębia do temperatury -78°C i traktuje octanem tert-butylu (0,81 ml, 6 mmoli). Po mieszaniu w temperaturze -78°C przez 15 minut do uzyskanego odczynnika litowego wkrapla się roztwór 1-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-1-propanonu (otrzymanego według punktu 4.e, 870 mg, 3mmoli)w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) i uzyskaną mieszaninę utrzymuje się w temperaturze -78°C przez 15 minut, a następnie pozostawia się do ogrzania do temperatury 0°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną poddaje się hydrolizie dodając nasycony wodny roztwór chlorku amonowego (60 ml) i uzyskaną mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z alkoholu etylowego, otrzymując 800 mg (66%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 213°C.

NMR ¹H (CDCl3): 0,86(t, 3H); 1,37(s, 9H); 1,85(q, 2H);2,85(dd, 2H);4,64(s, 1H);5,26(s, 2H);6,82(s, 1H); 7,42(s, 1H);7,65 (t,1H);7,82 (t, 1H);7,92(d, 1H);8,22(d, 1H);8,37(s, 1H).

PL 193 468 B1

Przykład 6: kwas 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanowy:

3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanian tert-butylu (otrzymany według przykładu 5, 750 mg, 1,85 mmoli) traktuje się kwasem trifluorooctowym (10 ml) przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, traktuje toluenem i zatęża ponownie. Po potraktowaniu pozostałości acetonem (10 ml) powstaje osad, który odsącza się i przemywa acetonem, otrzymując po wysuszeniu 450 mg (69%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 285°C.

NMR ¹H (DMSO): 0,76(t, 3H); 1,88(m, 2H); 2,84(dd, 2H); 5,22(s, 2H); 6,62(s, 1H); 7,29(s, 1H); 7,70(t, 1H); 7,85(t, 1H); 8,11(d, 1H); 8,15(d, 1H); 8,66(s, 1H); 12,1(szer., 1H).

Przykład 7: kwas 3-(9-benzyloksy-10-fluoro-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanowy:

Zastosowano procedurę z przykładu 6 zastępując 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanian tert-butylu 3-(9-benzyloksy-10-fluoro-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanianem tert-butylu (otrzymanym według punktu 1). Otrzymuje się żółte ciało stałe, temperatura topnienia 268°C.

NMR ¹H (DMSO): 0,73 (t, 3H); 1,86(m, 2H); 2,84(dd, 2H); 5,20(s, 2H); 5,30(s, 1H); 5,37(s, 2H); 6,60(s, 1H); 7,22(s, 1H); 7,3-7,7(m, 5H); 7,87(d, 1H); 7,95(d, 1H); 8,55(s, 1H); 12,14(szer., 1H).

Przykład 8: kwas 3-(10-fluoro-9-metoksy-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanowy:

Zastosowano procedurę z przykładu 6, zastępując 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b] chinolin-2-ylo)pentanian tert-butylu 3-(10-fluoro-9-metoksy-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanianem tert-butylu otrzymanym według przykładu 2. Otrzymuje się białe ciało stałe; temperatura topnienia > 250°C.

NMR ¹H (DMSO); 0,74(t, 3H); 1,86(m, 2H); 2,84(dd, 2H); 4,03(s, 3H); 5,19(s, 2H); 5,29 (szer., 1H); 6,35(s, 1H); 7,22(s, 1H); 7,74(d, 1H); 7,92(d, 1H); 8,56(s, 1H); 12,1(szer., 1H).

P r z y k ł a d 9: kwas 3-hydroksy-3-(7-metylo-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanowy:

Zastosowano procedurę z przykładu 6, zastępując 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanian tert-butylu 3-hydroksy-3-(7-metylo-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanianem tert-butylu (otrzymanym według punktu 3). Otrzymuje się białe ciało stałe; temperatura topnienia > 250°C.

NMR ¹H (DMSO): 0,73(t, 3H); 1,86(m, 2H); 2,77(s, 3H); 2,84(dd, 2H); 5,22(s, 2H); 6,61(3, 1H); 7,26(s, 1H); 7,72(t, 1H); 7,84(t, 1H); 8,14(d, 1H); 8,25(d, 1H); 12,1(szer., 1H).

P r z y k ł a d 10: kwas 3-(9-benzyloksy-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanowy:

Zastosowano procedury z przykładów 1.i, 1.j i 6, zastępując 6-benzyloksy-7-fluoro-2-jodo-3-chinolilometanol 6-benzyloksy-2-jodo-3-chinolilometanolem (otrzymanym zgodnie ze sposobem opisanym w zgłoszeniu patentowym PCT/FR96/00980). Otrzymuje się białe ciało stałe; temperatura topnienia 278°C z przejściem fazowym w temperaturze 180°C.

NMR ¹H (DMSO): 0,74(t, 3H); 1,87(m, 2H); 2,84(dd, 2H); 5,19(s, 2H); 5,29(8, 3H); 6,59(s, 1H); 7,22(s, 1H); 7,3-7,7(m, 7H); 8,07(d, 1H); 8,51(s, 1H); 12,13(szer., 1H).

P r z y k ł a d 11: kwas 3-(10-chloro-9-metylo-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanowy:

Zastosowano procedury z przykładów 1.a, 1.b, 1.e, 1.f, 1.i, 1.j i 6, wychodząc z 3-chloro-4-metyloaniliny zamiast 3-fluoro-4-metoksyaniliny. Otrzymuje się jasnobeżowe ciało stałe, temperatura topnienia > 250°C.

NMR ¹H (DMSO): 0,73(t, 3H); 1,86(m, 2H); 2,53(s, 3H); 2,84(dd, 2H); 5,18(s, 2H); 5,31(szer., 1H); 6,62(s, 1H); 7,26(s, 1H); 8,07(s, 1H); 8,18(s, 1H); 8,58(s, 1H); 12,14(szer., 1H).

Przykład 12: 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanian metylu:

Do roztworu kwasu 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-pentanowego (otrzymanego według procedury z przykładu 6, 175 mg, 0,5 mmoli) i jodku metylu (0,06 ml, 1 mmola) w dimetylosulfotlenku wkrapla się wodny roztwór sody (1N, 0,5 ml, 0,5 mmoli) i uzyskaną mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do oziębionej lodem wody (25 ml), ekstrahuje dichlorometanem (2 x 25 ml), połączone frakcje organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Z pozostałości, po potraktowaniu eterem dietylowym uzyskuje się osad,

PL 193 468 B1 który odsącza się i przemywa eterem dietylowym otrzymując po wysuszeniu 100 mg (55%) białego ciała stałego, temperatura topnienia >250°C.

NMR ¹H (DMSO): 0,74(t, 3H); 1,89(m, 2H);2,93(dd, 2H); 3,50(s, 3H); 5,23(s, 2H); 5,36(s, 1H); 6,62(s, 1H); 7,29(s, 1H);7, 72(t, 1H); 7,86(t, 1H); 8,13(m, 2H);8,67(s, 1H).

P r z y k ł a d 13: 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanian tert-butylokarbonyloksymetylu:

Do roztworu kwasu 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo) pentanowego (otrzymanego według punktu 6, 175 mg, 0,5 mmoli) i węglanu potasu (100 mg, 0,75 mmoli) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) wkrapla się, w atmosferze argonu, piwalonian chlorometylu (0,14 ml, 1mmol) i uzyskaną mieszaninę miesza się przez 24 godzinę w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody (25 ml), ekstrahuje octanem etylu (3 x 25 ml), połączone frakcje organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Z pozostałości po potraktowaniu eterem dietylowym uzyskuje się osad, który odsącza się i przemywa eterem dietylowym, otrzymując po wysuszeniu 110 mg (47%) białego ciała stałego, temperatura topnienia 192°C.

NMR ¹H (DMSO): 0,74(t, 3H); 1,02(s, 9H); 1,88(m, 2H); 2,99(dd, 2H); 5,21(s, 2H); 5,35(s, 1H); 5,58(dd, 2H), 6,62(s, 1H); 7,30(s, 1H); 7,70(t, 1H); 7,85(t, 1H); 8,11(d, 1H); 8,15(d, 1H);8,67(s, 1H).

P r z y k ł a d 14: 2-[1-hydroksy-1-(1H-1,2,3,4-tetrazo-5-ilo-metylo)propyle]-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolino-4-on:

Roztwór 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanonitrylu (otrzymanego według procedury z przykładu 4, 70 mg, 0,21 mmoli), azydku trimetylosililu (0,083 ml, 0,63 mmoli) z katalityczną ilością tlenku dibutylocyny (5 mg) w toluenie (5 ml) ogrzewa się do wrzenia przez 2 godzinie. Uzyskaną masę przypominającą gumę, traktuje się azydkiem trimetylosililu (1 ml) i 1,2-dichloroetanem (2 ml). Otrzymany roztwór miesza się przez 1 godzinę w temperaturze, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Z pozostałości po potraktowaniu eterem dietylowym uzyskuje się osad, który odsącza się i oczyszcza metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, kwas octowy/metanol/dichlorometan: 0,5/10/90), otrzymując 30 mg (38%) białego ciała stałego, temperatura topnienia >250°C.

NMR ¹H (DMSO): 0,79(t, 3H); 1,87(m, 1H); 1,99(m, 1H); 3,42(dd, 2H); 5,18(s, 2H); 5,73(szer., 1H); 6,54(d, 1H); 7,27(d, 1H);7,70(t, 1H);7,85(t, 1H);8,11(d, 1H);8,16(d, 1H);8,65(s, 1H); 12,5(szer., 1H).

BADANIE FARMAKOLOGICZNE PRODUKTÓW WYNALAZKU

1. Test hamowania rozluźnienia superskręconego DNA indukowanego przez topoizomerazę I

Superskręcony plazmidowy DNA (pUC 19, Pharmacia Biotech, Orsay, France, 300 ng) inkubuje się w temperaturze 37°C przez 15 minut w obecności topoizomerazy l z grasicy cielęcej (Gibco-BRL, Paisley, United Kingdom, 1 jednostka) w 20 ml buforu reakcyjnego (Tris-HCl pH 7,5: 50 mM, KCl: 50 mM, DTT: 0,5 mM, MgCl2: 10 mM, EDTA: 0,1 mM, białko surowicy bydlęcej: 0,030 mg/ml) i potencjalnego inhibitora (wytworzonego w 50 mM szybko przygotowanego roztworu w sulfotlenku dimetylu, następnie rozpuszczonego wodą destylowaną w celu wytworzenia końcowego stężenia 500 mM, 200 mM, 100 mM lub 10 mM, nie przekraczając 1% sulfotlenku dimetylu). Reakcję zatrzymuje się przez dodanie 3 ml roztworu denaturującego (proteinaza K: 500 mg/ml, dodecylosiarczan sodu: 1%, EDTA: 20 mM),a następnie inkubację w temperaturze 37°C przez 30 minut, następnie dodanie 2 ml buforu wypełniającego (błękit bromofenolowy: 0,3%, wodorofosforan sodu: 10 mM, polisacharoza Ficoll^®-400: 16%) i próbkę umieszcza się na 1,2% żelu agarozowym (Sea-Kem-GTG, FMC Bioproducts/Tebu, Perray-en-Yvelines, Francja) zawierającym 2 mg/ml chlorochiny. Migrację elektroforetyczną prowadzi się pod napięciem 1 V/cm przez 20 godzin, z recyrkulacją buforu do elektroforezy (Tris-HCl: 36 mM, diwodorofosforan sodu: 30 mM, EDTA: 1 mM). Żel następnie wybarwia się mieszając z 2 mg/ml bromku etydyny, a następnie fotografuje się w świetle ultrafioletowym o długości fali 312 nm (CCD camera Vilber-Lourmat, Lyon, Francja). Analiza densytometryczna (analizator obrazu BioProfil Vilber-Lourmat, Lyon, Francja) umożliwia określenie zawartości procentowej rozluźnionego DNA w odniesieniu do całkowitego DNA podlegającego ekspresji, przy wybranym stężeniu inhibitora. Wyniki przedstawiono w tabeli I poniżej dla związku o wzorze I z przykładu 6. Wydaje się, że w stężeniach większych niż 10 mM, związek z przykładu 6 jest lepszym inhibitorem topoizomerazy I niż kamptotecyna, znany inhibitor topoizomerazy I.

PL 193 468 B1

T ab el a I

Zawartość procentowa rozluźnionego DNA
Związek	Stężenie (mM)
10	100	200	500
Kamptotecyna	95,5 ± 1,4	64,2 ± 6,1	60,6 ± 12,0	55,6 ± 8,8
Przykład 6	95,2 ± 2,8	28,5 ± 3,5	15,5 ± 3,6	10,3 ± 2,8

2. Test hamowania rozluźniania superskręconego DNA indukowanego przez topoizomerazę II

Superskręcony plazmidowy DNA (pUC 19, Pharmacia Biotech, Orsay, Francja, 300 ng) inkubuje się w temperaturze 37°C przez 15 minut w obecności topoizomerazy I z grasicy cielęcej (GibcoBRL, Paisley, United Kingdom, 7 jednostek) w 20 ml buforu reakcyjnego (Tris-HCl pH 7,9: 10 mM, KCl: 50 mM, NaCl: 50 mM, MgCl2: 5 mM, ATP: 1 mM, EDTA: 100 mM, albumina surowicy bydlęcej: 15 mg/ml) i potencjalnego inhibitora (wytworzonego bezpośrednio przed stosowaniem jako 50 mM roztwór w sulfotlenku dimetylu, następnie rozcieńczonego wodą destylowaną w celu wytworzenia końcowego stężenia 500 mM, 200 mM, 100 mM lub 10 mM, nie przekraczając 1% sulfotlenku dimetylu). Reakcję zatrzymuje się przez dodanie 3 ml roztworu denaturującego (proteinaza K: 500 mg/ml, dodecylsiarczan sodu: 1%, EDTA: 20 mM),a następnie inkubację w temperaturze 37°C przez 30 minut, następnie dodanie 2 ml buforu wypełniającego (błękit bromofenolowy: 0,3%, wodorofosforan sodu: 10 mM, polisacharoza Ficoll^®-400: 16%) i próbkę umieszcza się na 1,2% żelu agarozowym (Sea-KemGTG, FMC Bioproducts/Tebu, Perray-en-Yvelines, Francja) zawierającym 2 mg/ml chlorochiny. Migrację elektroforetyczną prowadzi się pod napięciem 1 V/cm przez 20 godzin, z recyrkulacją buforu do elektroforezy (Tris-HCl: 36 mM, diwoodorofosforan sodu: 30 mM, EDTA: 1 mM). Żel następnie wybarwia się mieszając z 2 mg/ml bromku etydyny, a następnie fotografuje się w świetle ultrafioletowym o długości fali 312 nm (CCD camera Vilber-Lourmat, Lyon, Francja). Analiza densytometryczna (analizator obrazu BioProfil Vilber-Lourmat, Lyon, Francja) umożliwia określenie zawartości procentowej rozluźnionego DNA w odniesieniu do całkowitego DNA podlegającego ekspresji, przy wybranym stężeniu inhibitora. Wyniki przedstawiono w tabeli IIponiżej dla związku o wzorze I z przykładu 6. Wydaje się, że przy stężeniach większych niż 10 mM, związek z przykładu 6 jest lepszym inhibitorem topoizomerazy II niż etopozyd, znany inhibitor topoizomerazy II.

T ab el a II

	Zawartość procentowa rozluźnionego DNA
Związek	Stężenie (mM)
10	100	200	500
Etopozyd	92,6 ±2,5	28,5 ±2,2	18,6 ±1,4	12,0 ±0,8
Przykład 6	98,8 ±0,4	9,9 ±0,7	11,5 ± 1,9	6,5 ± 1,0

Claims (7)

1. Tetracykliczne analogi kamptotecyn, wybrane z grupy obejmującej: 3-(9-benzyloksy-10-fluoro-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanian tert-butylu; 3-(10-fluoro-9-metoksy-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanian tert-butylu; 3-hydroksy-3-(7-metylo-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanian tert-butylu; 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanonitryl;

3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanian tert-butylu;

kwas 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]-chinolino-2-ylo)pentanowy;

kwas 3-(9-benzyloksy-10-fluoro-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanowy; kwas 3-(10-fluoro-9-metoksy-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanowy; kwas 3-hydroksy-3-(7-metylo-4-okso-4,6-dihydroindolizyno-[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanowy; kwas 3-(9-benzyloksy-4-okso-4,6-dihydroindolizyno [1,2-b]-chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanowy;

PL 193 468 B1 kwas 3-(10-chloro-9-metylo-4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)-3-hydroksypentanowy; 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanian metylu; 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanian tert-butylokarbonyloksy-metylu; 2-[1-hydroksy-1-(1H-1,2,3,4-tetrazo-5-ilometylo)-propylo]-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-4-on; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim kwas 3-hydroksy-3-(4-okso-4,6-dihydroindolizyno[1,2-b]chinolin-2-ylo)pentanowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera co najmniej jeden ze związków określonych w zastrz. 1.

4. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku przeznaczonego do hamowania topoizomeraz typu I, lub topoizomeraz typu II, lub jednocześnie obu typów topoizomeraz.

5. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku przeciwnowotworowego.

6. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku przeciwwirusowego.

7. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku przeciwpasożytniczego.