EA002775B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-ДИАРИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-b]ПИРИДАЗИНОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ 2 (ЦОГ-2) - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-ДИАРИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-b]ПИРИДАЗИНОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ 2 (ЦОГ-2) Download PDF

Info

Publication number
EA002775B1
EA002775B1 EA200000188A EA200000188A EA002775B1 EA 002775 B1 EA002775 B1 EA 002775B1 EA 200000188 A EA200000188 A EA 200000188A EA 200000188 A EA200000188 A EA 200000188A EA 002775 B1 EA002775 B1 EA 002775B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
compounds
compound
alkyl
Prior art date
Application number
EA200000188A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000188A1 (ru
Inventor
Пол Джон Бесуик
Айан Кемпбелл
Нил Мэтьюз
Алан Нейлор
Original Assignee
Глаксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9718792.6A external-priority patent/GB9718792D0/en
Priority claimed from GBGB9727116.7A external-priority patent/GB9727116D0/en
Application filed by Глаксо Груп Лимитед filed Critical Глаксо Груп Лимитед
Publication of EA200000188A1 publication Critical patent/EA200000188A1/ru
Publication of EA002775B1 publication Critical patent/EA002775B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые производные, в которых Rпредставляет собой галоген, Салкил, Cалкоксигруппу, Cалкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора, или O(CH)NRR; Rи Rнезависимо выбраны из Н, Cалкила, Cалкила, замещенного одним или более чем одним атомом фтора, Салкоксигруппы, Cгидроксиалкила, SCалкила, С(O)Н, С(O)Салкила, Cалкилсульфонила, Cалкоксигруппы, замещенной одним или более чем одним атомом фтора, O(СН)COCалкила, O(CH)SCалкила, (CH)NRR, (СН)SCалкила или C(O)NRR; при условии, что, когда Rнаходится в положении 4 и является галогеном, по меньшей мере, один из Rи Rпредставляет собой Салкилсульфонил, Cалкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора, O(СН)COCалкил, O(СН)SCалкил, (CH)NRRили (CH)SCалкил, С(O)NRR; Rпредставляет собой Cалкил или NH; Rи Rнезависимо выбраны из Н или Cалкила или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное насыщенное кольцо; и n равно числу от 1 до 4. Соединения формулы (I) являются сильными и селективными ингибиторами ЦОГ-2 и пригодны для лечения боли, лихорадки, воспаления при целом ряде состояний и заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к производным пиразоло[1,5-Ь]пиридазина, к способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям, и к их применению в медицине.
Недавно было открыто, что фермент циклооксигеназа (ЦОГ) существует в двух изоформах, ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 соответствует первоначально идентифицированному конститутивному ферменту, а ЦОГ-2 быстро и легко индуцируется рядом агентов, включая митогены, эндотоксин, гормоны, цитокины и факторы роста. Простагландины, которые вырабатываются под действием ЦОГ, играют как физиологическую, так и патологическую роль. Вообще считается, что ЦОГ-1 ответствен за важные физиологические функции, такие как поддержание желудочно-кишечной целостности и почечного кровотока. Напротив, индуцибельная форма, ЦОГ-2, как полагают, ответственна за патологические эффекты простагландинов, когда быстрое индуцирование фермента происходит в ответ на такие агенты, как агенты воспаления, гормоны, факторы роста и цитокины. Селективный ингибитор ЦОГ-2, следовательно, должен иметь противовоспалительные, жаропонижающие и анальгезирующие свойства без возможных побочных эффектов, связанных с ингибированием ЦОГ-1.
В ШО 96/06840 (Мегск Тго881 Сапаба 1пс.) описан ряд 6,5-конденсированных бициклических гетероциклов, моно- и дизамещенных арилом, содержащих до четырех несмежных гетероатомов. В ШО 96/31509 (О1ахо Огоир Ышйеб) раскрыт ряд производных имидазол[1,2а]пиридина, дизамещенных арилом. Все эти соединения описаны как полезные при лечении заболеваний, опосредованных ЦОГ-2.
Нами обнаружена новая группа соединений, которые являются одновременно сильными и селективными ингибиторами ЦОГ-2.
Так, согласно данному изобретению предложены соединения формулы (I)
их фармацевтически приемлемые производные, где
К0 представляет собой галоген, С1-6 алкил, С1-6алкоксигруппу, С1-6алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора, или О(СН2)пЫК4К5;
К1 и К2 независимо выбраны из Н, С1-6 алкила, С1-6алкила, замещенного одним или более чем одним атомом фтора, С1-6 алкоксигруппы, С1-6гидроксиалкила, 8С1-6 алкила, С(О)Н, С(О)С1-6алкила, С1-6 алкилсульфонила, С1-6алкоксигруппы, замещенной одним или более чем одним атомом фтора,
О(СН2)пСО2С1-6алкила, О(СН2)п8С1-6 алкила, (СН2)пЫК4В5, (СН2)п8С1_6алкила или С(О)ЫВ4В5;
при условии, что когда К находится в положении 4 и представляет собой галоген, по меньшей мере, один из К1 и К2 представляет собой С1-6 алкилсульфонил,
С1-6алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора, О(СН2)пСО2С16алкил, О(СН2)п8С1-6алкил, (СН2)пЫК4К5 или (СН2)п§С1-6алкил, С(О)ЫК4К5;
К3 представляет собой С1-6алкил или ΝΗ2;
К4 и К5 независимо выбраны из Н, или С1-6 алкила, или, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное насыщенное кольцо; и η равно числу от 1 до 4.
Под фармацевтически приемлемым производным следует понимать любую фармацевтически приемлемую соль, сольват или эфир, или соль или сольват такого эфира соединения формулы (I), или любое другое соединение, которое при введении реципиенту способно обеспечить получение (прямо или косвенно) соединения формулы (I) или его активного метаболита или остатка.
Должно быть понятно, что для фармацевтического использования вышеуказанные соли должны быть физиологически приемлемыми солями;
однако другие соли могут находить применение, например при получении соединений формулы (I) и их физиологически приемлемых солей.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают в себя соли, полученные присоединением кислоты, образованные с неорганическими или органическими кислотами, предпочтительно с неорганическими кислотами, например гидрохлориды, гидробромиды и сульфаты.
Термин «галоген» использован для обозначения фтора, хлора, брома или йода.
Термин «алкил» как группа или часть группы означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, например метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, втор-бутильную или трет-бутильную группу.
Предпочтительно, К0 находится в положении 3 или 4 фенильного кольца, как определено в формуле (I).
Предпочтительно, К1 находится в положении 6 пиридазинового кольца, как определено в формуле (I).
Предпочтительно, К0 представляет собой Т, С1-3алкил, С1-3алкоксигруппу, С1-3алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора, или О(СН2Д^К4К5. Более предпочтительно, К0 представляет собой Т, С1-3 алкоксигруппу или С1-3алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора.
Предпочтительно, К1 представляет собой С]. 4алкилсульфонил, С1-4 алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора, О(СН2)1. зСО2С1.4алкил, О(СН2)1_з8С1.4 алкил, (С11.Τ ЛКЧ'. (СН2)1-38С1_4алкил или С(О)ПК4К5, или, когда К0 является С1-6алкилом, С1-6алкоксигруппой,
О(СН2)п1ХК4К5, может представлять собой также Н. Более предпочтительно, К1 представляет собой С1-4 алкилсульфонил, С1-4 алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора, или, когда К0 представляет собой С1-6алкил, С1-6 алкоксигруппу, С1-6алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора, или О(СН2)п1ХК4К5, может представлять собой также Н.
Предпочтительно, К2 представляет собой Н.
Предпочтительно, К3 представляет собой метил или ΝΗ2.
Предпочтительно К4 и К5 независимо представляют собой С1.3алкил или, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное кольцо.
Предпочтительно, η равно числу от 1 до 3, более предпочтительно 1 или 2.
В объеме изобретения предложена одна группа соединений формулы (I) (группа А), где К0 представляет собой Б, С1-3алкил, С1-3 алкоксигруппу, С13алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора, или О(СН;)^кК5; К1 представляет собой С1-4алкил-сульфонил, С14алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора, О(СН2)пСО2С1-4алкил, О(СН2)п8С1-4алкил, (СН2)п1ХК4К5, (СН2)п8С1-4алкил или С(О^К4К5. или, когда К0 представляет собой С1-3алкил, С1-3алкоксигруппу, С1-3алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора, или ОССЩ^кК может представлять собой также Н; К2 представляет собой Н; К3 представляет собой метил или Ν42; К4 и К5 независимо представляют собой С1-3алкил или, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6 членное насыщенное кольцо; и η равно числу от 1 до 3.
В пределах группы А предложена другая группа соединений (группа А1), где К0 представляет собой Б, метил, С1-2 алкоксигруппу, ОСНБ2 или О(СН2)п1ХК4К5; К1 представляет собой метилсульфонил, ОСНБ2, О(СН;)пСО;С алкил. О(СН;)%СН, (С ЫАКЧ'. (СН2У8СН3 или С(О)1ХК4К5, или, когда К0 представляет собой метил, С1-2 алкоксигруппу, ОСНБ2 или О(СН2)пЫ(СН3)2, может представлять собой также Н; К2 представляет собой Н; К3 представляет собой метил или ΝΉ2; К4 и К5 оба представляют собой метил или, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6 членное насыщенное кольцо; и η равно числу от 1 до 2.
В пределах группы А, предложена еще одна группа соединений (группа А2), где К0 представляет собой Б, С1-3алкоксигруппу или С1-3алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора; К1 представляет собой С1-4 алкилсульфонил, С1-4 алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора, или, когда К0 представляет собой С1-3 алкоксигруппу или С1-3алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора, может представлять собой также Н; К2 представляет собой Н; и К3 представляет собой метил или ΝΗ2.
В пределах групп А, А1 и А2 К0 предпочтительно находится в положении 3 или 4 фенильного кольца, а К2 предпочтительно находится в положении 6 пиридазинового кольца.
Должно быть понятно, что настоящее изобретение охватывает все изомеры соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемые производные, включая все геометрические, таутомерные и оптические формы и их смеси (например рацемические смеси).
В частности, предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются
3- (4-метансульфонилфенил)-2-(4метоксифенил)-пиразоло [1,5-Ь] пиридазин;
6-дифторметокси-2-(4-фторфенил)-3-(4метансульфонилфенил)-пиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин;
2-(4-этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил) -пиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин;
2-(4-фторфенил)-6-метансульфонил-3-(4метансульфонилфенил)-пиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин;
2-(4-дифторметоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил) -пиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин;
4- [2-(4-этоксифенил)-пиразоло[1,5-Ь]пиридазин-3-ил]-бензолсульфонамид;
6-дифторметокси-2-(3-фторфенил)-3-(4метансульфонилфенил)-пиразоло [ 1,5-Ь] пири-дазин;
и их фармацевтически приемлемые производные.
Соединения по изобретению являются сильными и селективными ингибиторами ЦОГ 2. Эта активность продемонстрирована их способностью селективно ингибировать ЦОГ-2 по сравнению с ЦОГ-1 .
С точки зрения их селективной в отношении ЦОГ-2 ингибирующей активности, соединения по настоящему изобретению представляют интерес для применения в медицине и ветеринарии, в частности при лечении боли (как хронической, так и острой), лихорадки и воспаления при различных состояниях и заболеваниях. Такие состояния и заболевания хорошо известны специалистам и включают в себя ревматическую лихорадку; симптомы, связанные с гриппом или другими вирусными инфекциями, такими как простуда, боль в нижней части спины и шее, головная боль, зубная боль, растяжение связок и сухожилий, миозит, невралгия, синовит, артрит, в том числе ревматоидный артрит, дегенеративные заболевания суставов, в том числе остеоартрит; подагра и анкилози рующий спондилит, тендинит, бурсит; кожные заболевания, такие как псориаз, экзема, ожоги и дерматит; травмы, такие как спортивные травмы и травмы, полученные от хирургических и стоматологических процедур.
Соединения по настоящему изобретению могут быть полезны также для лечения других состояний, опосредуемых селективным ингибированием ЦОГ -2.
Например, соединения по настоящему изобретению могут ингибировать клеточную и неопластическую трансформацию и рост метастатической опухоли и, следовательно, могут быть полезны при лечении определенных раковых заболеваний, таких как рак толстой кишки.
Соединения по изобретению могут также предупреждать нейрональное повреждение посредством ингибирования образования нейрональных свободных радикалов (и, следовательно, окислительного стресса) и, таким образом, могут быть полезны при лечении удара, эпилепсии и эпилептических припадков (включая большой эпилептический припадок, малый эпилептический припадок, миоклоническую эпилепсию и парциальные припадки).
Соединения по изобретению также ингибируют индуцированное простаноидами сокращение гладкой мускулатуры и, следовательно, могут быть полезны при лечении дисменореи и преждевременных родов.
Соединения по изобретению ингибируют воспалительные процессы и, таким образом, могут быть полезны при лечении астмы, аллергического ринита и респираторного дистресссиндрома; желудочно-кишечных состояний, таких как воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, гастрит, синдром раздраженного кишечника и язвенный колит; и воспаления при таких заболеваниях, как сосудистое заболевание, мигрень, узелковый периартериит, тиреоидит, апластическая анемия, болезнь Ходжкина, склеродема, диабет типа I, тяжелая псевдопаралитическая миастения, рассеянный склероз, саркоидоз, нефротический синдром, синдром Бечета, полимиозит, гингивит, коньюнктивит и миокардиальная ишемия.
Соединения по настоящему изобретению могут быть полезны также при лечении офтальмологических заболеваний, таких как ретинит, ретинопатии, увеит и острое повреждение глазной ткани.
Соединения по изобретению могут быть полезны также для лечения когнитивных расстройств, таких как деменция, в частности дегенеративная деменция (включая сенильную деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, хорею Хантингтона, болезнь Паркинсона и заболевание Крейтцфельда-Якоба), и сосудистая деменция (включая мультиинфарктную деменцию), а также деменция, связанная с обширным внутричерепным повреждением, травмой, инфекцией и родственными состояниями (включая
ВИЧ-инфекцию), метаболизмом, токсинами, аноксией и витаминной недостаточностью, и умеренное ослабление познавательной способности, связанной с возрастом, в частности связанное с возрастом ослабление памяти.
Согласно следующему аспекту изобретения мы предлагаем соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное для применения в медицине или ветеринарии.
В соответствии с другим аспектом изобретения мы предлагаем соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное для применения при лечении состояния, которое опосредуется селективным ингибированием ЦОГ-2.
В соответствии со следующим аспектом изобретения мы предлагаем способ лечения субъекта человека или животного, страдающего состоянием, которое опосредуется селективным ингибированием ЦОГ-2, при котором указанному субъекту вводят эффективное количество формулы (I) или фармацевтически приемлемого производного.
Согласно другому аспекту изобретения мы предлагаем применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного для производства терапевтического агента для лечения состояния, которое опосредуется селективным ингибированием ЦОГ-2, такого как воспалительное расстройство.
В соответствии со следующим аспектом изобретения мы предлагаем способ лечения субъекта человека или животного, страдающего воспалительным заболеванием, при котором указанному субъекту вводят эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного.
Должно быть ясно, что ссылка на лечение включает в себя как лечение установленных симптомов, так и профилактическое лечение, если точно не указано иначе.
Должно быть ясно, что соединения по изобретению могут быть благоприятно использованы в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтическим агентом. Примеры подходящих агентов для дополнительной терапии включают в себя болеутоляющие средства, такие как антагонист глицина, ингибитор натриевого канала (например ламотриджин), антагонист вещества Р (например антагонист ΝΚι), ацетаминофен или фенацетин; ингибитор матриксной металлопротеиназы; ингибитор синтазы оксида азота (N08) (например ингибитор 1Ν08 или ηΝ08); ингибитор высвобождения или действия фактора некроза опухоли α; терапию антителами (например терапию моноклональными антителами); стимулятор, содержащий кофеин; Н2-антагонист, такой как ранитидин; ингибитор протонного насоса, такой как омепразол; антацид, такой как гидроксид алюминия или магния; ветрогонное средство, такое как симетикон; противоотечное средство, такое как фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометанзолин, пропилгекседрин или лево-дезоксиэфедрин; противокашлевое средство, такое как кодеин, гидрокодон, кармифен, карбетапентан или декстраметорфан; диуретик; или седативный или не седативный антигистамин. Должно быть ясно, что настоящее изобретение охватывает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного в комбинации с одним или более чем одним терапевтическим агентом.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые производные обычно вводят в форме фармацевтических композиций. Таким образом, в другом аспекте изобретения мы предлагаем фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное, адаптированное для применения в медицине и ветеринарии. Такие композиции традиционным образом удобно могут быть представлены для применения в смеси с одним или более чем одним физиологически приемлемым носителем или эксципиентом.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые производные могут быть приготовлены в форме препарата для введения любым подходящим способом. Например, они могут быть приготовлены в форме препарата для местного введения или введения ингаляцией или, более предпочтительно, для перорального, трансдермального или парентерального введения. Фармацевтическая композиция может быть в такой форме, которая позволяет осуществлять контролируемое высвобождение соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых производных.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть в форме например таблеток (включая подъязычные таблетки), капсул, порошков, растворов, сиропов или суспензий, приготовленных стандартными способами с использованием эксципиентов.
Для трансдермального введения фармацевтическая композиция может быть в форме трансдермального пластыря, такого как трансдермальный ионтофоретический пластырь.
Для парентерального введения фармацевтическая композиция может быть представлена в виде инъекции или непрерывной инфузии (например внутривенно, внутрисосудисто или подкожно). Композиции могут быть в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать используемые в приготовлении лекарств агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Для введения путем инъекции они могут быть представлены в форме одной стандартной дозы или множества доз, предпочтительно с добавлением консерванта.
Альтернативно, для парентерального введения активный ингредиент может быть в форме порошка для разведения подходящим носителем.
Соединения по изобретению могут быть приготовлены также в виде депо-препарата. Такие препараты длительного действия могут быть введены путем имплантации (например подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Так, соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препарата с использованием подходящих полимерных или гидрофобных веществ (например в виде эмульсии в приемлемом масле), или ионообменных смол, или в виде медленно растворимых производных, например в виде медленно растворимой соли.
Как изложено выше, соединения по изобретению могут быть использованы также в комбинации с другими терапевтическими агентами. Таким образом, согласно изобретению в еще одном его аспекте предложена комбинация, включающая в себя соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное вместе с дополнительным терапевтическим агентом.
Комбинации, указанные выше, могут быть удобно представлены для использования в форме фармацевтического препарата и, таким образом, фармацевтические препараты, содержащие комбинацию, как она определена выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, составляют еще один аспект изобретения. Индивидуальные компоненты таких комбинаций можно вводить либо последовательно, либо одновременно в отдельных или объединенных фармацевтических препаратах.
Когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное используют в комбинации со вторым терапевтическим агентом, активным против того же болезненного состояния, доза каждого соединения может отличаться от дозы, когда данное соединение используют одно. Специалисты в данной области легко определят подходящие дозы.
Предлагаемая суточная дозировка соединения формулы (I) для лечения человека составляет от 0,01 до 500 мг/кг, такая как от 0,05 до 100 мг/кг, например от 0,1 до 50 мг/кг, которая может быть удобно введена в виде 1-4 доз. Точная используемая доза будет зависеть от возраста и состояния пациента и от пути введения. Например, суточная доза от 0,25 до 10 мг/кг может быть подходящей для системного введения.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые производные могут быть получены любым способом, известным специалистам для получения соединений аналогичной структуры.
Подходящие способы получения соединений формулы (I) и их фармацевтически прием лемых производных описаны ниже. В следующих формулах К°-К5 и η являются такими, как определено в формуле (I) выше, если не указано иначе; На1 представляет собой галоген, такой как Вг или I; Х-представляет собой противоион, такой как I-; и алкил является таким, как определено ранее.
Так, согласно первому способу (А) соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II)
или его защищенного производного с бороновой кислотой формулы (III)
или ее подходящим производным в присутствии подходящего катализатора на основе переходного металла. Подходящие производные формулы (III) включают в себя эфиры бороновой кислоты, такие как эфиры, которые описаны в К. М1уаига е! а1., Югд.СЕеш., 1995, 6°, 7508-751°. Удобно проводить реакцию в растворителе, таком как простой эфир (например 1,2-диметоксиэтан), в присутствии основания, такого как неорганическое основание (например карбонат натрия), и с использованием палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).
Согласно другому способу (Б) соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1-6 алкил, могут быть получены окислением соединений формулы (IV)
или его защищенного производного в стандартных условиях. Удобно осуществлять окисление с использованием моноперсульфатного соединения, такого как пероксимоносульфат (известный как Охопе™) и проводить реакцию в растворителе, таком как водный спирт (например водный метанол), и при температуре между -78°С и температурой окружающей среды.
Согласно другому способу (В) соединения формулы (I), где К1 представляет собой С1-6 алкилсульфонил, могут быть получены окислением соединения формулы (V)
или его защищенного производного в стандартных условиях. Окисление удобно проводить способом, который описан непосредственно выше касательно способа (Б).
Согласно другому способу (Г) соединения формулы (I), где К1 представляет собой С1-6 алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора, могут быть получены путем взаимодействия спирта формулы (VI)
или его защищенного производного с галогенфторалканом в стандартных условиях. Реакцию удобно проводить в растворителе, таком как полярный растворитель (например Ν,Νдиметилформамид), в присутствии сильного основания, такого как неорганический гидрид (например гидрид натрия), при температуре примерно окружающей среды и с использованием соответствующего бромфторалкана с получением желаемого соединения формулы (I).
Согласно другому способу (Д) соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимного превращения с использованием других соединений формулы (I) в качестве предшественников. Следующие процедуры являются иллюстрацией подходящих взаимных превращений.
Соединения формулы (I), где К1 или К2 представляют собой С1-6алкил, замещенный одним или более чем одним атомом фтора, могут быть получены из соответствующего соединения формулы (I), где К1 или К2 представляет собой С1-6гидроксиалкил, С(О)Н или С(О)С1-6 алкил, путем обработки подходящим источником фтора. Подходящие источники фтора включают в себя, например, диэтиламиносеры трифторид. Реакцию удобно проводить в присутствии растворителя, такого как галогенированный углеводород (например дихлорметан), и при пониженной температуре, такой как -78°С.
Соединения формулы (I), где К1 или К2 представляют собой С(О)Н, могут быть получены из соответствующего соединения формулы (I), где К1 или К2 представляет собой СН2ОН, путем окисления. Подходящие окислители включают в себя например оксид марганца (IV). Окисление удобно проводить в присутствии растворителя, такого как галогенированный углеводород (например хлороформ), и при повышенной температуре (например температуре дефлегмации).
Соединения формулы (I), где К1 или К2 представляют собой С1-6гидроксиалкил, и где гидроксигруппа присоединена к атому углерода, связанному с пиридазиновым кольцом, могут быть получены путем восстановления соединения формулы (I), где К1 или К2 представляет собой соответствующий альдегид или кетон. Подходящие восстановители включают в себя гидридные восстановители, такие как диизобутилалюминия гидрид.
Восстановление удобно проводить в присутствии растворителя, такого как галогенированный углеводород (например дихлорметан), и при пониженной температуре, такой как -78°С.
Как должно быть понятно специалистам, на любой стадии синтеза соединений формулы (I) может быть необходимо или желательно защитить одну или более чем одну чувствительную группу в молекуле так, чтобы предотвратить нежелательные побочные реакции.
Таким образом, другой способ (Е) получения соединений формулы (I), включает в себя удаление защиты с защищенных производных соединений формулы (I).
Защитные группы, используемые при получении соединений формулы (I), могут быть использованы традиционным образом (см., например, способы, описанные в «Рго1ес11уе Огоирз ίπ Огдашс 8упФез1з» Ьу Тйеобога Ш. Огеепе апб Ре1ег О.М.Ши!з, второе издание (1ойп Ш11еу апб 8опз, 1991), где описаны также способы удаления таких групп).
Соединения формулы (II) могут быть получены галогенированием соединений формулы (VII)
стандартными способами.
Так, эфиры формулы (VI) сначала гидролизуют до их соответствующих кислот, например обработкой сильным основанием (например гидроксидом натрия) в присутствии растворителя (например этанола) и при повышенной температуре. Соответствующую кислоту затем обрабатывают галогенирующим агентом, удобно при температуре окружающей среды и в растворителе (например хлорированном углеводороде), в условиях, при которых кислота подвергается одновременно галогенированию и декарбоксилированию. Удобно, когда галогенирующий агент является броминирующим агентом, таким как бром в присутствии сильной кислоты (например бромоводородной кислоты в уксусной кислоте) или Ν-бромсукцинимид, с получением соответствующего соединения формулы (II), где На1 является бромом.
Эфиры формулы (VII) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (VIII)
с аминопиридазиновым комплексом формулы (IX)
в стандартных условиях. Реакцию удобно про водить в присутствии основания, такого как карбонат калия, растворителя, такого как Ν,Νдиметилформамид, и при температуре окружающей среды.
Бороновые кислоты формулы (III) представляют собой либо известные соединения, либо могут быть получены способами, известными из литературы, такими как способы, которые описаны например в публикации ЕРА № 533268.
Соединения формул (IV), (V) и (VI) могут быть получены способами, аналогичными способам, описанным для получения соединения формулы (I) из соединений формулы (II).
Соединения формулы (VIII) представляют собой либо известные соединения, либо могут быть получены способами, известными из литературы, такими как способы, описанные, например, в Э.Н.ШаОзмоДЬ е1 а1., ЕОгд.Сйет, (1987), 52(16), 3662-8 и ЕМотз апб В.О.Ш1зйка, 8упФез1з (1994), (1), 43-6.
Соединения формулы (IX) являются либо известными соединениями, либо могут быть получены способами, известными из литературы, такими как способы, описанные, например, в У.КоЬауазЫ е1 а1., Сйет.Рйагт.Ви11., (1971), 19(10), 2106-15; Т.ТзисЫуа, ЕКигйа апб
К.Такауата, Сйет.Рйагт.Ви11., 28(9), 2676-2681 (1980) и К.Хоуйзкн е1 а1., КЫт.Ое1его1зкй 8оебт., 1970, 2, 57-62.
Некоторые промежуточные соединения, описанные выше, являются новыми соединениями, и должно быть понятно, что все новые промежуточные соединения образуют здесь дополнительные аспекты изобретения. Соединения формулы (II) являются ключевыми проме жуточными соединениями и представляют собой конкретный аспект изобретения.
Соединения по изобретению удобно выделять в форме свободного основания. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот соединений по изобретению могут быть получены с использованием стандартных способов.
Сольваты (например гидраты) соединения по изобретению могут образовываться в ходе обработки на одной из ранее упомянутых стадий способа.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают данное изобретение. Все температуры даны в °С. Колоночную флэш-хроматографию проводили, используя диоксид кремния Мегск 9385. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на пластинках из диоксида кремния. ЯМР проводили на спектрометре Вгискег 250МГц. Химические сдвиги даны по отношению к тетраметилсилану как внутреннему стандарту химического сдвига, в δ млн-1. Использовали следующие сокращения: Ме - метил, 8 - синглет, б дублет, 1 - триплет и т - мультиплет.
Пример 1. 6-Дифторметокси-2-(4-фторфенил)-3 -(4-метансульфонилфенил) пиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин.
(I) Метиловый эфир 6-метокси-2-(4-фторфенилпиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин-2 -карбоновой кислоты.
1,8-Диазабицикло [5.4.0]ундец-7 -ен (3.39 мл) добавляли к смеси метилового эфира 3-(4фторфенил)-проп-2-ионовой кислоты (3,36 г) и
-амино -3 -метоксипиридазин-1 -ия мезитилен- сульфоната (Т.Т8исЫуа, кКигйа апб
К.Такауата, СЬет.РЬагт.Ви11., 28(9), 2676-2681 (1980)) (6,1419 г) в ацетонитриле (125 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч. В течение первых ч через реакционную смесь пропускали поток воздуха. Смесь концентрировали в вакууме, растворяли в этилацетате (150 мл), промывали водой (3 х 25 мл), сушили (Мд804), фильтровали и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (4,77 г).
1Н ЯМР (СИС13): 8,4 (б, 1Н, 1=10 Гц) 7,857,90 (т, 2Н) 7,1-7,2 (т, 2Н) 6,9-7,0 (б, 1Н, 1=10 Гц) 4,1 (8, 3Н) 3,9 (8, 3Н).
МН+ 302 (II) 6-Метокси-2-(4-фторфенилпиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин-3 -карбоновая кислота.
Смесь метилового эфира 6-метокси-2-(4фторфенилпиразоло [1,5-Ь] пиридазин-3 -карбоновой кислоты (4,469 г), 2н. гидроксида натрия (50 мл) и метанола (90 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Охлажденный раствор добавляли к 2н. соляной кислоте (200 мл), и указанное в заголовке соединение выделяли фильтрованием в виде бежевого твердого вещества (3,639 г).
1Н ЯМР (ДМСО-б6): 12,8 (Ьг.8, 1Н) 8,4 (б, 1Н, 1=10 Гц) 7,8-7,9 (т, 2Н) 7,21-7,32 (т, 2Н) 7,15-7,2 (б, 1Н, 1=10 Гц) 4,0 (8, 3Н).
МН+ 288 (III) 2-(4-Фторфенил)-3 -(4-метансульфонилфенил)-6-метоксипиразоло[1,5-Ь]пиридазин.
Смесь 6-метокси-2-(4-фторфенилпиразоло[1,5-Ь]пиридазин-3-карбоновой кислоты (869 мг) и бикарбоната натрия (756 мг) в диметилформамиде (10 мл) обрабатывали Νбромсукцинимидом (587 мг) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем добавляли к воде (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл), сушили (Мд8О4) и упаривали в вакууме. Полученное коричневое твердое вещество (1,612 г) растворяли в 1,2диметоксиэтане (20 мл). Добавляли 2н. водный раствор карбоната натрия (10 мл) вместе с 4(метансульфонил)фенил бороновой кислотой (660 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (100 мг) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 20 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), экстрагировали дихлорметаном (3 х 100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4) и упаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества (1,116 г), которое очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/этилацетат (4:1, затем 2:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (390 мг).
ТСХ, 81О2, Нг0,3 (1:1 циклогексан/этилацетат), детектирование УФ.
МН4 398 (IV) 2-(4-Фторфенил)-3-(4-метансульфонилфенил)-пиразоло[1,5-Ь]пи-ридазин-6ол.
Смесь 2-(4-фторфенил)-3-(4-метансульфонилфенил)-6-метоксипиразоло[1,5Ь]пиридазина (321 мг) и пиридина гидрохлорида (1,4 г) нагревали до 200°С и выдерживали при 200°С в запаянном реакционном сосуде (Кеас1Ма1™) в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь вливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты сушили (Мд804), фильтровали и упаривали в вакууме с получением твердого вещества, которое растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (119 мг).
ТСХ, 81О2, НГ (1:2 смесь цикло гексан/этилацетат), детектирование УФ.
МН4 384 (V) 6-Дифторметокси-2-(4-фторфенил)-3-(4метансульфонилфенил)-пиразоло[1,5-Ь]пиридазин.
Раствор 2-(4-фторфенил)-3-(4-метансульфонилфенил) -пиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин-6-ола (0,2 г) в безводном диметилформамиде (5 мл) обрабатывали гидридом натрия (0,046 г, 60% дисперсия в минеральном масле), после прекращения выделения пузырьков газа, вызванного потоком газообразного бромдифторметана, пропущенного через смесь при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь затем вливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл), органический экстракт промывали водой (3 х 50 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,17 г).
МН+ = 434 1Н ЯМР (СИС13): δ 8,05-8,0 (б, 1=10 Гц, 2Н) 8,0-7,95 (б, 1=10 Гц, 1Н) 7,6-7,5 (т, 4Н) 7,8-7,2 (1, 1=70 Гц, 1Н) 7,1-7,05 (1, 1=11 Гц, 2Н) 6,9-6,85 (б, 1=10 Гц, 1Н) 3,15(8, 3Н).
ТСХ, δίθ2, ЯД35 (этилацетат/циклогексан (1/1))
Пример 2. 3-(4-Метансульфонил-фенил)-2-(4метоксифенил)-пиразоло [ 1,5-Ь] пири-дазин.
(I) Метиловый эфир 2-(4-метоксифенил)пиразоло[1,5-Ь]пиридазин-3-карбоновой кислоты.
Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (22,76 мл, 2 экв.) добавляли по каплям к раствору метилового эфира 3-(4-метоксифенил)-проп-2-ионовой кислоты (1.Могл8 апб 0.0.\У1811ка. 8уп111е818 91994), (1), 43-6) (14.46 г, 76 мМ) и 1аминопиридазиния иодида (КоЬауакЫ е! а1 СЬет.РЬагт.Вц11. (1971), 19(10), 2106-15) (2 экв.) в ацетонитриле в атмосфере азота и перемешивали в течение 6 ч. Очисткой хроматографией на силикагеле, элюируя толуолом, затем смесью толуол:этилацетат (9:1), получали указанное в заголовке соединение (2,76 г) в виде коричневого твердого вещества.
МН+ 284 '|| ЯМР (СЭС13): δ 3,87 (3Н, 8) 3,9 (3Н, 8) 7,0 (2Н, ά, 1=9 Гц) 7,25 (1Н, άά, 1=9 & 4 Гц) 7,90 (2Н, б, 1=9 Гц) 8,45 (1 Н, άά, 1=4 & 2 Гц) 8,55 (1 Н, άά, 1=9 & 2 Гц).
(III) 3-(4-Метансульфонилфенил)-2-(4метоксифенил)-пиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин.
Смесь метилового эфира 2-(4-метоксифенил)-пиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин-3 -карбоновой кислоты (2,76 г) и водн. гидроксида натрия (2н, 30 мл) в этаноле (30 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. Охлажденную смесь подкисляли соляной кислотой (2н.), и полученное белое твердое вещество (2,53 г) выделяли фильтрованием. Это твердое вещество растворяли в ДМФ и добавляли бикарбонат натрия (2,67 г, 3,3 экв.), а затем Ν-бромсукцинимид (1,88 г, 1,1 экв.) порциями. После перемешивания в течение 1 ч в атмосфере азота, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл). Высушенную органическую фазу концентрировали и остаток переносили в ДМЭ (60 мл). Добавляли водный карбонат натрия (2н., 15 мл), а затем 4метансульфонилфенилбороновую кислоту (3,12 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (250 мг). Смесь нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере азота в течение 18 ч, охлаждали, вливали в воду и экстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл). Объединенные органические фазы сушили и концентрировали на силикагеле. Хроматографией на силикагеле, элюируя смесью толуол:этилацетат (8:1), получали после концентрирования указанное в заголовке соединение (3,58 г) в виде кремового твердого вещества.
МН+ 380 !Н ЯМР (ДМСО): δ 3,25 (3Н, 8) 3,75 (3Н, 8) 6,95 (2Н, ά, 1=8,5 Гц) 7,25 (1Н, άά, 1=9 & 5 Гц) 7,45 (2Н, ά, 1=8,5 Гц) 7,60 (2Н, ά, 1=8 Гц)
7,9 (2Н, ά, 1=8,5 Гц) 8,15 (1Н, άά, 1=9 & 2 Гц) 8,49 (1 Н, άά, 1=5 & 2 Гц).
Пример 3. 2-(4-Этоксифенил)-3-(4метансульфонилфенил)-пиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин.
(I) 4-[3 -(4-Метансульфонилфенил)пиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин-2-ил] -фенил.
Трибромид бора (1М раствор в СН2С12, 2,1 экв.) добавляли к 3-(4-метансульфонилфенил)2-(4-метоксифе-нил) -пиразоло [ 1,5-Ь] пиридазину (3,58 г) в СН2С12 при -70°. Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем нагревали до 0° и перемешивали при 0° в течение ночи. Реакционную смесь подщелачивали карбонатом калия, затем подкисляли соляной кислотой (2М), вливали в воду и экстрагировали СН2С12. Органическую фазу сушили, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,87 г) в виде желтого твердого вещества.
МН+ 366 1Н ЯМР (ДМСО): δ 3,30 (3Н, 8) 6,80 (2Н, ά, 1=8,5 Гц) 7,30 (1Н, άά, 1=9 & 5 Гц) 7,35 (2Н, ά, 1=8,5 Гц) 7,60 (2Н, ά, 1=8 Гц) 8,0 (2Н, ά, 1=8,5 Гц) 8,20 (1Н, άά, 1=9 & 2 Гц) 8,55 (1 Н, άά, 1=5 & 2 Гц) 9,75 (1Н, 8).
(II) 2-(4-Этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил) -пиразоло [ 1,5-Ь] пири- дазин.
4-[3-(4-Метансульфонилфенил) пиразоло[1,5-Ь]пиридазин-2-ил]-фенол (663 мг, 1,82), иодэтан (1 экв.) и карбонат калия (2 экв.) в ацетонитриле (30 мл) нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере азота в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь распределяли между водой (30 мл) и этилацетатом (30 мл). Органическую фазу собирали, сушили и очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (547 мг) в виде кремовой пены.
МН+ 394 ' Н ЯМР (ДМСО): δ 1,45 (3Н, 1, 1=7 Гц) 3,10 (3Н, 8) 4,1 (2Н, φ 1=7Н) 6,87 (2Н, ά, 1=9 Гц) 7,08 (1Н, άά, 1=9 & 5 Гц) 7,55 (4Н, 1, 1=9 Гц) 7,92 (1Н, άά, 1=9 & 2 Гц) 7,95 (2Н, ά, 1=9 Гц) 8,20 (1Н, άά, 1=9 & 2 Гц) 8,32 (1Н, άά, 1=5 & 2 Гц).
Пример 4. 2-(4-Фторфенил)-6-метансульфонил-3 -(4-метансульфонилфенил)пиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин.
(I) Метиловый эфир 2-(4-фторфенил)-6метилсульфонилпиразоло[1,5-Ь]пиридазин-3-карбоновой кислоты.
Твердый трет-бутоксикарбонил-Омезитиленсульфонилгидроксиламин (К. Νονίΐ8кп е! а1., КЫт. Ое1его18к11. 8οеά^η.. 1970, 2, 5762) (7,8 г) добавляли порциями при перемешивании к ТФУ (трифторуксусной кислоте) (25 мл) в течение 10 мин, затем перемешивали еще 20 мин. Раствор выливали на лед (~200 мл) и оставляли до полного таяния льда. Полученное белое твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и растворяли в ДМЕ (диметило вый эфир) (100 мл). Раствор сушили над молекулярными ситами 4 А в течение 1,5 ч, фильтровали, затем добавляли к раствору 3метилтиопиридазина (Ватйи С.В., Вго\сп. ^.У.,
1.СЬет.8ос. (1968), (12), 1435-45) (2,6 г) в дихлорметане (35 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Промежуточную соль выделяли фильтрованием в виде светло-коричневых кристаллов (3,87 г), суспендировали в ацетонитриле (100 мл) и добавляли метил 3-(4-фтор-фенил)проп-2ионовую кислоту (2,02 г). По каплям добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (2,1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученный кристаллический осадок отфильтровывали, промывали и сушили (770 мг). Концентрирование фильтрата давало второй выход (430 мг). Остатки распределяли между водой и метилацетатом (по 100 мл каждого) и водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл).
Объединенные органические вещества промывали водой, рассолом и сушили. Удаление растворителя приводило к получению коричневого масла, которое очищали флэшхроматографией на силикагеле (300 г), элюируя смесью циклогексан/этилацетат (3:1), с получением дополнительного количества продукта (247 мг). Три выхода объединяли с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г) в виде светло-коричневого твердого вещества.
МН+ 318 'Н ЯМР (СОС13): δ 2,70 (3Н, 8), 3,88 (3Н, 8), 7,08-7,18 (3Н, т), 7,84 (2Н, т), 8,31 (1Н, б, 1=10Гц).
(II) 2-(4-Фторфенил)-3 -(4-метансульфонилфенил)-6-метилсульфонилпиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин.
Смесь метилового эфира 2-(4-фтор-фенил)6-(метилтио)-пиразоло [ 1,5-Ь]пиридазин-3-карбоновой кислоты (1,45 г), карбоната калия (690 мг) в метаноле (40 мл) и воде (14 мл) перемешивали и нагревали при температуре дефлегмации в течение 20 ч в атмосфере азота. Растворители удаляли и полученное твердое вещество распределяли между этилацетатом (50 мл) и водой (250 мл). Водный слой подкисляли до рН 1 (2М НС1), и твердое вещество отфильтровывали (1,0 г, МН+ 304). Смесь этого твердого вещества (1,0 г), бикарбоната натрия (557 мг) и ΝΒ8 (Ν-бромсукцинимида) (594 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь вливали в воду (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (50 мл), рассолом (20 мл), сушили и концентрировали. Полученное твердое вещество (1,015 г, МН+ 338,340), 4-(метансульфонил)фенилбороновую кислоту (902 мг), карбонат натрия (740 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (175 мг) перемешивали и нагревали в атмосфере азота при температуре дефлегмации в ΌΜΕ (30 мл) и воде (15 мл) в течение 48 ч. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные экстракты сушили и растворитель удаляли с получением коричневого твердого вещества. Его очищали на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,713 г) в виде желтого твердого вещества.
МН+ 414 ' Н ЯМР (ДМСО): δ 2,65 (3Н, 8) 3,28 (3Н, 8) 7,20-7,30 (3Н, т) 7,55 (2Н, т) 7,62 (4Н, б, 1=8,5 Гц) 7,95-8,05 (3Н, т).
(III) 2-(4-Фторфенил)-6-метансульфонил-3 -(4-метансульфонилфенил) -пиразо -ло [1,5Ь]пиридазин.
Суспензию 2-(4-фторфенил)-3-(4метансульфонилфенил)-6-(метилтио)-пиразоло[1,5-Ь]пиридазина (60 мг, 0,145) в МеОН (5 мл) и воде (2 мл) перемешивали с оксоном (196 мг, 0,32) в течение 20 ч. Полученный раствор вливали в воду (50 мл) и экстрагировали хлороформом (3 х 20 мл). Объединенные экстракты сушили и растворитель удаляли. Кристаллизация остатка из метанола приводила к получению указанного в заголовке соединения (60 мг) в виде белого твердого вещества.
МН+ 446 ' Н ЯМР (ДМСО-бе): δ 3,34 (3Н, 8) 3,53 (3Н, 5) 7,33 (2Н, 1, 1=9 Гц) 7,62 (2Н, т) 7,68 (1Н, б, 1=8,5 Гц) 8,04 (1Н, б, 1=10 Гц) 8,52 (1Н, б, 1=9 Гц).
ТСХ δίθ2 гексан:этилацетат (1:1), Βί 0,24, УФ.
Пример 5. 2-(4-Дифторметоксифенил)-3-(4метансульфонилфенил)-пиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин.
Гидрид натрия (48 мг, 60% дисперсия в масле, 1,2 ммоль) добавляли к раствору 4-[3-(4метансульфонилфенил)пиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин-2-ил]-фенола (200 мг, 0,55 ммоль) в безводном диметилформамиде (5 мл). Газообразный бромдифторметан осторожно пропускали через раствор в течение 20 мин, затем разбавляли СН2С12 (30 мл). Водная обработка с последующей хроматографией на силикагеле с использованием смеси СН2С12: этилацетат (3:1) в качестве элюента, а затем хроматографией с использованием смеси СН2С12: этилацетат (10:1) в качестве элюента, приводила к получению указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МН+ 416 'Н ЯМР (СБС13): δ 8,38 (1Н, бб, 1=4 Гц), 8,01 (2Н, б, 1=8,5 Гц), 7,94 (1Н, бб, 1=9 & 2 Гц), 7,65 (2Н, б, 1=8,5 Гц), 7,57 (2Н, б, 1=8 Гц), 7,10 (3Н, т), 6,87-6,27 (1Н, 1, 1=7,4Гц), 3,15 (3Н, 8).
Пример 6. 4-[2-(4-Этоксифенил)-пиразоло [1,5-Ь] пиридазин-3 -ил] -бензолсульфонамид.
(I) Метиловый эфир 2-(4-этоксифенил)пиразоло[1,5-Ь]пиридазин-3-карбоновой кислоты.
Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,47 мл, 2 экв.) добавляли по каплям к раствору метилового эфира 3-(4-этоксифенил)-проп-2-ионовой кислоты (1,0 г) и 1-аминопиридазиния иодида (К. Νονί(51<ίί е! а1, КЫт Се1его1ккП 8оеб1п, 1970, 2, 57-62) (2,19 г) в ацетонитриле (10 мл) в атмосфере азота и перемешивали в течение 5 ч. Концентрирование и водная обработка приводили к получению указанного в заголовке соединения (1,2 г) в виде клейкого коричневого вещества.
МН+ 298 (II) 2 -(4 -Это кс ифенил) -пиразо ло - [1,5Ь]пиридазин-2-карбоновая кислота.
Смесь метилового эфира 2-(4-этоксифенил)-пиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин-3 -карбоновой кислоты (1,2 г), этанола (10 мл) и 2н. гидроксида натрия (10 мл) нагревали до 80° в течение 1,5 ч. Смесь оставляли охлаждаться и подкисляли 2н. соляной кислотой до рН 1. Указанное в заголовке соединение выделяли фильтрованием в виде коричневого твердого вещества (716 мг, 63%).
МН+ 284 (III) 2-(4-Этоксифенил)-3-иод-пиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин.
Смесь 2-(4-этоксифенил)-пиразоло[1,5Ь]пиридазин-3-карбоновой кислоты (710 мг), Νйодсукцинимида (678 мг) и бикарбоната натрия (717 мг) в ДМФ (8 мл) перемешивали в течение 4 ч. Добавляли дополнительное количество Νйодосукцинимида (100 мг) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Водная обработка привела к получению темно-коричневого вещества, которое очищали 8РЕ с использованием дихлорметана в качестве элюента. Это привело к получению указанного в заголовке вещества в виде оранжево-коричневого твердого вещества (429 мг, 47%).
МН+ 366 (IV) 4-[2-(4-Этоксифенил)-пиразо-ло[1,5Ь] пиридазин-3 -ил]-бензолсульфо-намид.
Смесь 4-йодбензолсульфонамида (0,311 г), дипинаколдиборана (В.М1уаига е! а1., ГОгд.Сйет., 1995, 60, 7508-7510) (0,279 г), ацетата калия (486 мг) и комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)-ферроцен]палла-дия(11) хлорида с дихлорметаном (1:1) (0,45 г) в диметилформамиде (8 мл) нагревали в атмосфере азота при 80° в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток суспендировали в 1,2 диметоксиэтане (10 мл), добавляли 2-(4-этоксифенил)-3-иодпиразоло [1,5-Ь] пиридазин (0,4 г) вместе с 2н. карбонатом натрия (4 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (20 мг), и смесь нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере азота в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь вливали в воду (60 мл), и суспензию экстрагировали этилацетатом (3 х 60 мл). Органические экстракты объединяли, сушили (№8О4) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат (3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,116 г, 27%).
МН+ 395 'Н ЯМР (СЭС13): δ 8,32 (1Н, бб, 1=4 & 2 Гц), 7,97 (2Н, б, 1=8 Гц), 7,89 (1Н, бб, 1=9 & 2 Гц), 7,54 (4Н, т), 7,04 (1Н, бб, 1=9 & 4 Гц), 6,88 (2Н, б, 1=9 Гц), 1,43 (3Н, !, 1=7 Гц).
Пример 7. 6-Дифторметокси-2-(3-фторфенил)-3 -(4-метансульфонилфенил) пиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин.
(I) 1 -(2,2-Дибромвинил)-3 -фторбен-зол.
К перемешиваемому охлаждаемому (лед/соль, 0°) раствору тетрабромида углерода (48,82 г) в безводном СН2С12 (200 мл) порциями в течение 3 мин добавляли трифенилфосфин (77,1 г), поддерживая температуру ниже 10°. Полученную оранжевую суспензию перемешивали при 0° в течение 1 ч перед добавлением к ней 3-фторбензальдегида (7,8 мл).
После окончания добавления суспензию перемешивали при 0° в течение 1 ч, затем реакцию останавливали добавлением воды (75 мл). Органическую фазу отделяли и промывали рассолом (75 мл), сушили (Ν;·ι8Ο4) и упаривали до сухого состояния. Оставшуюся смолу вливали в циклогексан (1л) и перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу декантировали и остаток переносили в СН2С12 и вливали в циклогексан (1л). Эту процедуру повторяли еще дважды, и объединенные органические фазы концентрировали до ~100 мл и пропускали через силикагель. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде подвижного желтого масла (24 г, 100%).
МН+ 280, МН+ 279 '|| ЯМР (СЭС13): δ 7,05 (1Н, !т, 1=9 Гц), 7,3 (3Н, т), 7,45 (1Н, к).
(II) Метиловый эфир (3-фторфенил)пропионовой кислоты.
К перемешиваемому раствору 1-(2,2дибромвинил)-3-фторбензола (23,8 г) в безводном ТГФ (350 мл), охлажденном до -78°, добавляли по каплям в течение 30 мин н-бутиллитий (2,2 экв., 1,6М в гексанах). Смесь перемешивали еще 30 мин при -78° перед добавлением метилхлороформиата (11,6 г, 9,5 мл), и полученную смесь оставляли нагреваться до 0° в течение 1 ч перед разбавлением ее смесью 1:1 насыщенный водный бикарбонат натрия:хлорид аммония (100 мл) и экстрагированием эфиром (2 х 100 мл). Объединенный органический экстракт промывали рассолом (25 мл), сушили (№·ι28Ο4) и упаривали до сухого состояния с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (16,7 г, 100%).
МН+ 173 'Н ЯМР (СЭС13): δ 7,4-7,1 (4Н, т), 3,85 (3Н, 8, СО2Ме).
(III) Метиловый эфир 2-(3-фторфенил)-6метоксипиразоло [1,5-Ь] пиридазин-3-карбоновой кислоты.
1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (5 мл) добавляли к перемешиваемой, охлажденной смеси метилового эфира (4-фторфенил)пропионовой кислоты (2,67 г) и 1-амино-3метоксипиридазин-1 -ия мезитиленсульфоната (4,89 г) в ацетонитриле (80 мл), и смесь перемешивали при 0° в течение 1 ч, а затем при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом (150 мл) и водой (150 мл). Водную фазу отделяли и дополнительно экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2 х 50 мл), рассолом (25 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали в вакууме с получением твердого вещества, которое растирали со смесью безводный эфир:петролейный эфир (1:0,5) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (2,4 г, 53%).
МН+ 302 1Н ЯМР (СЭС13): δ 12,8 (1Н, Ьг 8), 8,4 (1Н, 6, 1=10 Гц) 7,7-7,6 (2Н, т) 7,42 (1Н, ф 1=8 Гц) 7,15 (1Н, 16, 1=8 & 3 Гц) 6,95 (1Н, 6, 1=10 Гц) 4,1 (3Н, 8) 3,88 (3Н, 8).
(IV) 2-(3-Фторфенил)-6-метоксипиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин-3 -карбоновая кислота.
2н. гидроксид натрия (50 мл) добавляли к раствору метилового эфира 2-(3-фторфенил)-6метоксипиразоло[1,5-Ь]пиридазин-3-карбоновой кислоты (2,3 г) в абсолютном этаноле (50 мл) и полученную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение трех часов. Охлажденную реакционную смесь медленно вливали в перемешиваемый раствор 2н. соляной кислоты (300 мл). Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем фильтровали и остаток на фильтре промывали водой и сушили в вакууме при 60° с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (2,0 г, 91%).
МН+ 288 'Н ЯМР (ДМСО): δ 8,45 (1Н, 6, 1=10 Гц), 7,67 (2Н, т), 7,5 (1Н, φ 1=7 Гц), 7,3 (1Н, 16, 1=7 &2 Гц), 7,21 (1Н, 6, 1=10 Гц), 4,0 (3Н, 8).
(V) 3 -Бром-2-(3 -фторфенил)-6-метоксипиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин.
К перемешиваемому раствору 2-(3фторфенил)-6-метоксипиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин-3-карбоновой кислоты (2,0 г) в безводном ДМФ (20 мл) добавляли н-бромсукцинимид (1,78 г) и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (800 мл) и промывали последовательно водой (10 х 100 мл) и насыщенным рассолом (25 мл), сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого твердого вещества (2,1 г, 93%).
МН+ 323, МН- 321 'Н ЯМР (СОС13): δ 7,9 (2Н, т), 7,8 (1Н, 6, 1=10 Гц), 7,45 (1Н, т), 7,1 (1Н, 16, 1=8 & 2 Гц), 6,78 (1 Н, 6, 1=10 Гц), 4,1 (3Н, 8).
(VI) 6-Дифторметокси-2-(3-фторфе-нил)пиразоло [ 1,5-Ь] пиридазин.
Порции 3-бром-2-(3-фторфенил)-6метоксипиразоло[1,5-Ь]пиридазина (400 мг, 2,1 г всего) помещали в отдельные реакционные сосуды Реас11У1а18. снабженные магнитными мешалками. В каждый сосуд добавляли пиридина гидрохлорид (10 экв.), сосуды запаивали и нагревали до 200°С в течение 3 ч. Сосуды оставляли охлаждаться до ~140°С перед тем, как открыть, и содержимое вливали в смесь лед/вода. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (7 х 75 мл), сушили (Ыа28О4) и упаривали с получением дезбромфенола в виде коричневого твердого вещества (1,0 г, МН+ 230). Это твердое вещество растворяли в безводном ДМФ (диметилформамиде) (10 мл) и порциями добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 200 мг). После перемешивания в течение 20 мин при температуре окружающей среды раствор переносили в небольшой охлаждаемый автоклав и добавляли бромдифторметан (5 мл, избыток, конденсированный при -30°). Автоклав затем герметически закрывали, оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 36 ч. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой (10 х 20 мл), сушили (Ыа28О4), концентрировали и оставшуюся смолу очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси циклогексан/этилацетат (4:1) в качестве элюента. Это приводило к получению указанного в заголовке соединения в виде (652 мг, 60%).
МН+ 280 МН- 278 'Н ЯМР (СЭС13): δ 8,42 (1Н, 6, 1=10 Гц), 7,85 (1Н, 6, 1=8 Гц), 7,78 (1Н, 1, 1=70 Гц), 7,55 (1Н, ф 1=8 Гц), 7,38 (1Н, 8), 7,25 (1Н, т), 7,17 (1Н, 6, 1=10 Гц).
(VII) 3 -Бром-6-дифторметокси-2-(3 -фторфенил)-пиразоло [1,5-Ь] пиридазин.
Ν-Бромсукцинимид (195 мг) добавляли к раствору 6-дифторметокси-2-(3 -фторфенил)-пиразоло[1,5-Ь]пиридазина (215 мг) и бикарбоната натрия (185 мг) в безводном ДМФ (10 мл) и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой (10 х 20 мл), рассолом (20 мл), сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (293 мг, 91%).
МН+ 359, МН’ 356/357 'И ЯМР (СБС13): δ 8,36 (1Н, б, 6=10 Гц), 7,88 (1Н, б, 6=8 Гц), 7,78 (1Н, ί, 6=70 Гц, ОСНР2), 7,77 (1Н, бт, 6=10 Гц), 7,62 (1Н, бб, 6=8 & 6 Гц), 7,38 (1Н, б1, 6=9 & 2 Гц), 7,3 (1Н, б, 6=10 Гц).
(VIII) 6-Дифторметокси-2-(3-фторфенил)-3-(4метансульфонилфенил)-пиразоло[ 1,5-Ь]пиридазин.
К перемешиваемому раствору 3-бром-6дифторметокси-2-(3-фторфенил)-пиразоло[1,5Ь]пиридазина (286 мг) в ДМФ (20 мл) добавляли 2н. водн. карбонат натрия (10 мл). К этой смеси добавляли 4-метансульфонилфенилбороновую кислоту (180 мг) и тетракистрифенилфосфин’ палладий(0) (34 мг). Полученную смесь перемешивали и нагревали до температуры дефлегмации в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и органический раствор промывали водой (10 х 30 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Ыа28О4) и упаривали с получением смолы, которую очищали колоночной флэш-хроматографией, используя смесь хлороформ :этилацетат (от 50:1 до 5:1) в качестве элюента. Объединение подходящих фракций и концентрирование дало в результате указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (132 мг, 37%).
МН+ 434 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,02 (1Н, б, 1=9 Гц), 7,95 (2Н, б, 1=10 Гц), 7,58 (1Н, б, 9 Гц), 7,52 (1Н, ί, 1=70 Гц), 7,32 (3Н, т), 7,08 (1Н, т), 6,9 (1Н, б, 1=9 Гц), 3,15 (3Н, 8).
Биологические данные
Ингибирующую активность против ЦОГ-1 и ЦОГ-2 человека оценивали на клетках СО8, которые были стабильно трансфецированы кДНК ЦОГ-1 человека и ЦОГ-2 человека. За 24 ч до эксперимента, клетки СО8 переносили из сосудов 175 см2, где они росли, на 24-луночные планшеты для культивирования клеток, используя следующую процедуру. Среду для инкубирования (среду Игла, модифицированную по способу Дюльбекко (ΌΜΕΜ)) с добавлением инактивированной нагреванием фетальной сыворотки крупного рогатого скота (10% об./об.), пенициллина (100 МЕ/мл), стрептомицина (100 мкг/мл) и генетицина (600 мкг/мл) удаляли из сосуда с конфлуентными клетками (1 сосуд при конфлуентности содержит приблизительно 1 х 107 клеток). В сосуд добавляли 10 мл фосфатного солевого буфера (ФСБ) для промывания клеток. Отбросив ФСБ, клетки затем промывали в 10 мл трипсина в течение 20 с, после чего трипсин удаляли и сосуд помещали в инкубатор (37°) на 1-2 мин до тех пор, пока клетки не открепятся от стенок сосуда. Сосуд затем вынимали из инкубатора и клетки ресуспендировали в 10 мл свежей среды для инкубирования. Содержимое сосуда переносили в стерильный контейнер емкостью 250 мл и объем среды для ин кубирования затем доводили до 100 мл. 1 мл суспензии клеток вносили пипеткой в каждую лунку 4 х 24-луночных планшетов для культивирования клеток. Планшеты затем помещали в инкубатор (37°С, 95% воздух/5% СО2) на ночь. Если требовалось больше одного сосуда клеток, клетки из отдельных сосудов объединяли, а затем распределяли в 24-луночные планшеты.
После инкубирования в течение ночи среду для инкубирования полностью удаляли из 24луночных планшетов для культивирования клеток и заменяли 250 мкл свежей ΌΜΕΜ (37°С). Исследуемые соединения доводили до 250-х требуемой исследуемой концентрации в ДМСО и добавляли в лунки в объеме 1 мкл. Планшеты затем осторожно перемешивали путем вращения, а затем помещали в инкубатор на 1 ч (37°С, 95% воздух/5% СО2). После окончания периода инкубирования в каждую лунку добавляли 10 мкл арахидоновой кислоты (750 мкМ) с получением конечной концентрации арахидоновой кислоты 30 мкМ. Планшеты затем инкубировали еще 15 мин, после чего среду для инкубирования удаляли из каждой лунки планшета и хранили при -20°С до определения уровня простагландина Е2 (ПГЕ2) с использованием иммуноферментного анализа. Ингибиторную способность исследуемого соединения выражали в значениях ИК50, которые определяли как концентрацию соединения, требуемую для ингибирования высвобождения ПГЕ2 из клеток на 50%. Отношение селективности ингибирования ЦОГ1 против ЦОГ-2 вычисляли, сравнивая соответственные значения ИК50.
Для соединений по настоящему изобретению были получены следующие значения ИК50 для ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2:
Пример № ЦОГ-2: ИК50(нМ) ЦОГ-1: ИК50(нМ)
1(ν) 35 >100000
2(П) <10 3880
3(П) 3 >100000
4(Ш) 370 >100000
5 21 >100000
6αν) 0,44 3828
7(МП) 16 >55200
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (16)

1. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые производные, в которых
К0 представляет собой галоген, С1-6алкил, С16алкоксигруппу, С1-6алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора, или О(СН2)пЫК4К5;
К1 и К2 независимо выбраны из Н, С1-6 алкила, С1-6алкила, замещенного одним или более чем од ним атомом фтора, С1-6 алкоксигруппы, С1-6 гидроксиалкила, 8С1-6 алкила, С(О)Н, С(О)С1-6 алкила, С1-6 алкилсульфонила, С1-6 алкоксигруппы, замещенной одним или более чем одним атомом фтора, О(СН2)пСО2С1-6алкила, О(СН2)п8С1-6 алкила, (СН2)пЫк4К5, (СН2)п8С1-6алкила или С(О)КК4К5; при условии, что когда К0 находится в положении 4 и представляет собой галоген, по меньшей мере, один из К1 и К2 представляет собой С1-6ал-килсульфонил, С16 алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора, О (СН2)п С О2 С16 алкил, О( СН2)п8 С1-6алкил, (СН2)пКК4К5 или ( СН2)п8 С1-6алкил, С(О)КК4К5;
К3 представляет собой С1-6алкил или ΝΗ2;
К4 и К5 независимо выбраны из Н или С1-6 алкила или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8 членное насыщенное кольцо;и η равно числу от 1 до 4.
2. Соединения по п.1, где К0 представляет собой Г, С1-3алкил, С1-3 алкоксигруппу, С13алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора, или О(СΗ2)ηNК4К5; К1 представляет собой С1-4 алкилсульфонил, С1-4алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора, О(СН2)пСО2С1-4алкил, О(СН2)п8С1-4 алкил, (СН2)пКК4К5, (СН2)п8С14алкил или С(О)КК4К5, или, когда К0 является С1-3 алкилом, С1-3алкоксигруппой, С1-3алкоксигруппой, замещенной одним или более чем одним атомом фтора, или О(СΗ2)ηNК4К5 может представлять собой также Н; К2 представляет собой Н; К3 представляет собой метил или \Н2; К4 и К5 независимо представляют собой С1-3 алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное кольцо; и η равно числу от 1 до 3.
3. Соединения по п.1 или 2, где К0 представляет собой Г, метил, С1-2 алкоксигруппу, ОСНГ2 или О(СΗ2)ηNК4К5; К1 представляет собой метилсульфонил, ОСНГ2, О(СН2)пСО2С1-4 алкил, О(СН2)п8СН3, ^Η^Ν^5, (СН2)п§СНэ или С(О)КК4К5, или, когда К0 представляет собой метил, С1-2 алкокси, ОСНГ2 или О(СН2)п\(СН 3)2, может представлять собой также Н; К2 представляет собой Н; К3 представляет собой метил или ИН2; К4 и К5 оба представляют собой метил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6членное насыщенное кольцо; и η равно числу от 1 до 2.
4. Соединения по любому из пп.1-3, где К0 представляет собой Г, С1-3алкоксигруппу или С1-3 алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора; К1 представляет собой С1-4 алкилсульфонил, С1-4алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора, или, когда К0 представляет собой С1-3 алкоксигруппу или С1-3алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора, может представлять со бой также Н; К2 представляет собой Н; и К3 представляет собой метил или \Н2.
5. Соединения по любому из пп.1-4, где К0 находится в положении 3 или 4 фенильного кольца.
6. Соединения по любому из пп.1-5, где К1 находится в положении 6 пиридазинового кольца.
7. 2-(4-Этоксифенил)-3 -(4-метансульфонилфенил)-пиразоло[1,5-Ь]пиридазин;
6-дифторметокси-2-(3-фторфенил)-3-(4метансульфонилфенил)-пиразоло[1,5Ь]пиридазин; и их фармацевтически приемлемые производные.
8. Способ получения соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых производных по любому из пп.1-7, при котором соединение формулы (II) или его защищенное производное подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) или его защищенным производным с последующим удалением любой из защитных групп и возможно превращают соединения формулы (I), полученные способом, описанным выше, в их фармацевтически приемлемые производные.
9. Способ получения соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых производных по любому из пп.1-7, при котором, если К3 представляет собой С1-4алкил, соединение формулы (IV) или его защищенное производное подвергают взаимодействию с окисляющим агентом с последующим удалением любой из защитных групп и возможно превращают соединения формулы (I), полученные способом, описанным выше, в их фармацевтически приемлемые производные.
10. Способ получения соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых производных по любому из пп.1-7, при котором, если К1 представляет собой С16алкилсульфонил, соединение формулы (V) или защищенное производное подвергают окислению с последующим удалением любой из защитных групп и возможно превращают соединения формулы (I), полученные способом, описанным выше, в их фармацевтически приемлемые производные.
11. Способ получения соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых производных по любому из пп.1-7, при котором, если К1 представляет собой С16алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним атомом фтора, спирт формулы (VI) или его защищенное производное подвергают взаимодействию с галогенфторалканом с последующим удалением любой из защитных групп и возможно превращают соединения формулы (I), полученные способом, описанным выше, в их фармацевтически приемлемые производные.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное по любому из пп.1-7 в смеси с одним или более чем одним физиологически приемлемым носителем или эксципиентом.
13. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное по любому из пп.1-7 для применения в медицине или ветеринарии.
14. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное по любому из пп.1-7 для применения при лечении состояния, которое опосредуется селективным ингибированием ЦОГ-2.
15. Способ лечения человека или животного, страдающего заболеванием, опосредованным селективным ингибированием ЦОГ-2, введением эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемого производного по любому из пп.1-7.
16. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного по любому из пп.1-7 для производства терапевтического агента для лечении состояния, которое опосредуется селективным ингибированием ЦОГ-2, такого как воспалительное расстройство.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, ГСП-9 101999, Москва, Центр, М. Черкасский пер., 2/6
EA200000188A 1997-09-05 1998-09-03 ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-ДИАРИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-b]ПИРИДАЗИНОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ 2 (ЦОГ-2) EA002775B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9718792.6A GB9718792D0 (en) 1997-09-05 1997-09-05 Chemical compounds
GBGB9727116.7A GB9727116D0 (en) 1997-12-23 1997-12-23 Chemical compounds
PCT/EP1998/005558 WO1999012930A1 (en) 1997-09-05 1998-09-03 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazines derivatives, their prepa ration and their use as cyclooxygenase 2 (cox-2) inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000188A1 EA200000188A1 (ru) 2000-10-30
EA002775B1 true EA002775B1 (ru) 2002-08-29

Family

ID=26312181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000188A EA002775B1 (ru) 1997-09-05 1998-09-03 ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-ДИАРИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-b]ПИРИДАЗИНОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ 2 (ЦОГ-2)

Country Status (28)

Country Link
US (4) US6451794B1 (ru)
EP (3) EP1510519B1 (ru)
KR (1) KR100382619B1 (ru)
CN (1) CN1155600C (ru)
AP (1) AP1354A (ru)
AT (3) ATE245649T1 (ru)
AU (1) AU744997B2 (ru)
BG (1) BG64420B1 (ru)
BR (1) BR9812046A (ru)
CA (1) CA2303152A1 (ru)
DE (3) DE69827419T2 (ru)
DK (1) DK1032575T3 (ru)
EA (1) EA002775B1 (ru)
EE (1) EE04617B1 (ru)
ES (3) ES2203985T3 (ru)
HR (1) HRP20000122B1 (ru)
HU (1) HUP0003644A3 (ru)
IL (1) IL134688A (ru)
IS (1) IS5389A (ru)
NO (1) NO315559B1 (ru)
NZ (1) NZ502985A (ru)
PL (1) PL194557B1 (ru)
PT (1) PT1032575E (ru)
SK (1) SK283922B6 (ru)
TR (1) TR200000595T2 (ru)
TW (1) TW570922B (ru)
WO (1) WO1999012930A1 (ru)
YU (1) YU11900A (ru)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100382619B1 (ko) * 1997-09-05 2003-05-09 글락소 그룹 리미티드 2,3-디아릴-피라졸로[1,5-ｂ]피리다진 유도체, 그의 제조방법 및 시클로옥시게나제 2(ｃｏｘ-2) 억제제로서의 용도
KR20010075673A (ko) 1998-11-03 2001-08-09 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈 선택적 ｃｏｘ-2 억제제로서의 피라졸로피리딘 유도체
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
AU2661400A (en) 1999-02-27 2000-09-21 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridines
GB9929039D0 (en) * 1999-12-08 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9930358D0 (en) * 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
BR0017037A (pt) 1999-12-23 2003-06-10 Nitromed Inc Inibidores de ciclooxigenase-2 nitrosados e nitrosilados, composições e métodos de uso
GB0002312D0 (en) * 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
WO2002007721A2 (en) 2000-07-20 2002-01-31 Lauras As Use of cox-2 inhibitors for preventing immunodeficiency
PE20020506A1 (es) * 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
GB0025449D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE301653T1 (de) 2000-12-15 2005-08-15 Glaxo Group Ltd Pyrazolopyridine
ES2243579T3 (es) 2000-12-15 2005-12-01 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazolopirideno.
WO2002072581A2 (en) 2001-03-08 2002-09-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyriadine derivatives
JP4237497B2 (ja) 2001-03-30 2009-03-11 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラゾロピリジン類、その調製方法及びその治療用化合物としての使用
US7141569B2 (en) 2001-04-10 2006-11-28 Smithkline Beecham Corporation Antiviral pyrazolopyridine compounds
JP2004527560A (ja) 2001-04-27 2004-09-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラゾロ［１，５−α］ピリジン誘導体
US6756498B2 (en) 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
GB0112810D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
BR0210464A (pt) 2001-06-21 2004-07-20 Smithkline Beecham Corp Composto, composição farmacêutica, processo para preparar um composto, e, uso de um composto
EP1432712B1 (en) 2001-10-05 2006-05-17 SmithKline Beecham Corporation Imidazo-pyridine derivatives for use in the treatment of herpes viral infection
GB0124932D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2292839T3 (es) 2001-12-11 2008-03-16 Smithkline Beecham Corporation Derivados de pirazolo-piridina como agentes contra el herpes.
JP2005524609A (ja) 2001-12-17 2005-08-18 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラゾロピリダジン誘導体
KR100686537B1 (ko) 2001-12-28 2007-02-27 씨제이 주식회사 사이클로옥시게나제-2 의 저해제로서 선택성이 뛰어난디아릴 1,2,4-트리아졸 유도체
KR100840907B1 (ko) * 2001-12-28 2008-06-24 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난바이피리디닐 유도체
SI1474395T1 (sl) 2002-02-12 2008-02-29 Smithkline Beecham Corp Nikotinamidni derivati, uporabni kot inhibitorji p38
GB0206200D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7235560B2 (en) 2002-08-19 2007-06-26 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivative as selective COX-2 inhibitors
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
AU2003275266A1 (en) 2002-10-03 2004-05-04 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
ES2213485B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
ES2214129B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 3-fenilfuran-2-onas.
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
DE602004002832T2 (de) 2003-05-07 2007-06-06 Osteologix A/S Behandlung von knorpel/knochen-erkrankungen mit wasserlöslichen strontiumsalzen
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
GB0318814D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0319037D0 (en) * 2003-08-13 2003-09-17 Glaxo Group Ltd 7-Azaindole Derivatives
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
JP2008525439A (ja) * 2004-12-23 2008-07-17 ボイジャー・ファーマシューティカル・コーポレーション アルツハイマー病の治療のための酢酸ロイプロリド及びアセチルコリンエステラーゼインヒビターまたはｎｍｄａレセプターアゴニスト
MX2007007830A (es) 2004-12-23 2007-07-25 Glaxo Group Ltd Compuestos de piridina para el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandina.
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
US7767710B2 (en) 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
WO2009042854A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Musculoskeletal Research Llc Ion-channel regulator compositions and methods of using same
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
WO2012004604A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
EP2665729B1 (en) 2011-01-19 2015-04-01 Convergence Pharmaceuticals Limited Piperazine derivatives as cav2.2 calcium channel blockers
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease
CN115611901B (zh) * 2021-07-16 2024-04-30 华南理工大学 一种氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002941A (en) 1985-12-12 1991-03-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
US4925849A (en) 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
US5155114A (en) 1989-01-23 1992-10-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Method of treatment using pyrazolopyridine compound
GB8901423D0 (en) 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
WO1991000092A1 (en) 1989-06-13 1991-01-10 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
IL95031A (en) * 1989-07-18 2007-03-08 Amgen Inc A method of producing a recombinant human necrotic factor absorber
JPH05508153A (ja) 1990-06-12 1993-11-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ５―リポキシゲナーゼ経路およびシクロオキシゲナーゼ経路で媒介される疾患の阻害
GB9015764D0 (en) 1990-07-18 1990-09-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
FR2699077B1 (fr) * 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
US5300478A (en) 1993-01-28 1994-04-05 Zeneca Limited Substituted fused pyrazolo compounds
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
SG43841A1 (en) 1994-01-10 1997-11-14 Merck Frosst Canada Inc Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
SK133297A3 (en) * 1995-04-04 1998-07-08 Glaxo Group Ltd Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, pharmaceutical composition containing same and their use
WO1996041626A1 (en) 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
US5700816A (en) 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
US6342510B1 (en) * 1995-06-12 2002-01-29 G. D. Searle & Co. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitors and a leukotriene B4 receptor antagonist
GB9513508D0 (en) * 1995-07-03 1995-09-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives
KR100382619B1 (ko) * 1997-09-05 2003-05-09 글락소 그룹 리미티드 2,3-디아릴-피라졸로[1,5-ｂ]피리다진 유도체, 그의 제조방법 및 시클로옥시게나제 2(ｃｏｘ-2) 억제제로서의 용도
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE281458T1 (de) 2004-11-15
NO315559B1 (no) 2003-09-22
PL339059A1 (en) 2000-12-04
US20050113377A1 (en) 2005-05-26
IS5389A (is) 2000-02-25
ATE317845T1 (de) 2006-03-15
EE200000113A (et) 2000-12-15
US6861429B2 (en) 2005-03-01
NZ502985A (en) 2002-04-26
EP1510519B1 (en) 2006-02-15
DE69833464T2 (de) 2006-08-24
EP1032575B1 (en) 2003-07-23
YU11900A (sh) 2002-11-15
JP3167700B2 (ru) 2001-05-21
ES2203985T3 (es) 2004-04-16
DE69827419D1 (de) 2004-12-09
CN1278263A (zh) 2000-12-27
HUP0003644A3 (en) 2002-11-28
DE69833464D1 (de) 2006-04-20
JP2001515901A (ja) 2001-09-25
PT1032575E (pt) 2003-11-28
HRP20000122B1 (en) 2003-06-30
DE69816651D1 (de) 2003-08-28
TR200000595T2 (tr) 2000-12-21
IL134688A (en) 2005-05-17
HRP20000122A2 (en) 2001-02-28
EP1032575A1 (en) 2000-09-06
CN1155600C (zh) 2004-06-30
EE04617B1 (et) 2006-04-17
EP1369421A1 (en) 2003-12-10
BR9812046A (pt) 2000-09-26
IL134688A0 (en) 2001-04-30
SK283922B6 (sk) 2004-05-04
KR100382619B1 (ko) 2003-05-09
EA200000188A1 (ru) 2000-10-30
KR20010023669A (ko) 2001-03-26
AU744997B2 (en) 2002-03-07
US20030040517A1 (en) 2003-02-27
TW570922B (en) 2004-01-11
HUP0003644A2 (hu) 2001-09-28
EP1369421B1 (en) 2004-11-03
EP1510519A1 (en) 2005-03-02
ES2231757T3 (es) 2005-05-16
DK1032575T3 (da) 2003-10-20
DE69816651T2 (de) 2004-04-01
US6451794B1 (en) 2002-09-17
WO1999012930A1 (en) 1999-03-18
CA2303152A1 (en) 1999-03-18
SK2942000A3 (en) 2001-03-12
AP1354A (en) 2004-12-29
DE69827419T2 (de) 2005-10-27
ES2256817T3 (es) 2006-07-16
NO20001102L (no) 2000-05-03
PL194557B1 (pl) 2007-06-29
AP2000001753A0 (en) 2000-03-31
ATE245649T1 (de) 2003-08-15
US6831097B2 (en) 2004-12-14
BG64420B1 (bg) 2005-01-31
NO20001102D0 (no) 2000-03-03
AU9439598A (en) 1999-03-29
US20030008872A1 (en) 2003-01-09
BG104279A (en) 2000-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002775B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-ДИАРИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-b]ПИРИДАЗИНОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ 2 (ЦОГ-2)
US10941160B2 (en) Bromodomain inhibitors
JPH11501049A (ja) イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
JP2003522761A (ja) Ｃｏｘ−２の選択的阻害剤としてのピリミジン誘導体
CN111320633B (zh) 吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途
JP4291688B2 (ja) Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として有用なピリミジン誘導体
JP2005511485A6 (ja) Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として有用なピリミジン誘導体
JP2009503007A (ja) フェニルピリジン誘導体、それらの製造、及び医薬品としての使用
CZ2000800A3 (cs) 2,3-diarylpyrazolo /1,5 - b/ pyridazinové deriváty
JP3167700B1 (ja) ２，３−ジアリール−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン誘導体、その製造方法およびそのシクロオキシゲナーゼ２（ｃｏｘ−２）阻害剤としての使用
MXPA00002203A (en) 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazines derivatives, their preparation and their use as cyclooxygenase 2 (cox-2) inhibitors
ZA200103344B (en) Pyrazolopyridine derivatives as selective COX-2 inhibitors.
UA68358C2 (en) 2,3-diaryl-pyrasolo[1,5-b] pyridazine derivatives, their synthesis and theis use as cyclooxygenase-2 (cox-2) inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU