CN101087618A - 醋酸亮丙瑞林和乙酰胆碱酯酶抑制剂或nmda受体抑制剂在阿尔茨海默氏病治疗中的应用 - Google Patents

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Abstract

治疗、减轻、减缓阿尔茨海默氏病的病程或预防阿尔茨海默氏病的方法，包括给药促性腺激素释放激素类似物结合乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或N－甲基－P－天冬氨酸受体拮抗剂。

Description

醋酸亮丙瑞林和乙酰胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体抑制剂在阿尔茨海默氏病治疗中的应用
相关申请
此申请要求2004年12月23日提交的美国临时专利申请第60/638,123号的优先权，该专利通过引证在此全部并入本文。
技术领域
本发明是有关治疗、减轻、减缓阿尔茨海默氏病的病程并预防阿尔茨海默氏病。
背景技术
阿尔茨海默氏病(AD)是一种中枢神经退行性疾病，主要表现有进行性记忆损伤、语言行为能力失常和视觉空间障碍。最终可导致死亡。这种疾病总伴随着神经元和神经突触的缺失、β-淀粉样蛋白的胞外沉积和在胞内形成的神经元纤维在脑内的缠结(参见，Selkoe DJ.1997年在Science 275：630-631上发表的名为：“阿尔茨海默氏疾病：基因型、表现型和疗法”的文献；和Smith MA.Alzheimer disease.In：Bradley RJ and Harris RA，eds.InternationalReview of Neurobiology.，Vol.42.San Diego，CA：Academic Press，Inc.1-54，1998).。尽管存在大量有关脑损伤机制的假设，阿尔茨海默氏病的病因至今尚不清楚。因此，找到一种经济有效的方法来治疗、减轻、减缓阿尔茨海默氏病的病程或预防阿尔茨海默氏病是非常必需的。
发明内容
促性腺激素释放激素(GnRH)类似物，可降低血液和组织中的卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素的释放水平(LH)。乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂可增加神经元突触中乙酰胆碱的水平。N-甲基-D-天门冬氨酸盐(NMDA)受体的拮抗剂可降低谷氨酸所引起的兴奋性毒性。本文介绍了GnRH类似物结合AChE抑制剂和/或NMDA受体拮抗剂，能有效的治疗、减轻、减缓阿尔茨海默氏病的病程或预防阿尔茨海默氏病。
依据本发明的实施方案：降低FSH和LH在血液和组织中的水平及它的生成、功能和活性，并伴随着抑制AchE在神经突触中的酶活性，可防止终端分化的神经元细胞周期的终止以及增加基底前脑，杏仁核，海马，嗅皮质的神经突触中乙酰胆碱水平，因此能有效的治疗、减轻、减缓阿尔茨海默氏病的病程或预防阿尔茨海默氏病。
在本发明其他的实施方案中：降低FSH和LH在血液和组织中的水平及它的生成、功能和活性，并伴随着降低谷氨酸所引起的兴奋性毒性，可防止终端分化的神经元细胞周期的终止和预防由氨酸盐所诱导的神经细胞兴奋性毒性而导致的神经元的凋亡。
在本发明其他的实施方案中：降低FSH和LH在血液和组织中的水平及它的生成、功能和活性，并伴随着抑制AchE在神经突触中的酶活性和降低谷氨酸所诱导的神经细胞兴奋性毒性，可防止终端分化的神经元细胞周期的终止以及增加基底前脑，杏仁核，海马，嗅皮质的神经突触中乙酰胆碱水平和阻止由于氨酸盐所诱导的神经细胞兴奋性毒性而导致的神经元的凋亡。
本发明的一种实施方案提供了治疗、减轻、减缓阿尔茨海默氏病病程和预防阿尔茨海默氏病的一种方法，包括给药一种治疗有效性结合物或治疗有效性增效结合体，所述结合物是由促性腺激素释放激素类似物(如醋酸亮丙瑞林)结合乙酰胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐(donepezil)，rivastigimine，加兰他敏(galantamine)，或他克林(tacrine))或N-甲基-D天门冬氨酸受体拮抗剂(例如，美金刚胺)中的一种或两种药物形成的。
附图说明
图1结果列出了使用阿尔茨海默病评估量表--认知实验(ADAS-Cog)，比较给药乙酰胆碱酯酶抑制剂(ACI)与醋酸亮丙瑞林的结合体和给药ACI与安慰剂的结合体的临床试验结果。
图2列出了同样的临床试验结果，运用阿尔茨海默病合作研究-日常生活能力量表(ADCS-ADL)。
图3列出了同样的临床试验结果，运用阿尔茨海默病合作研究——临床总体改变的量表(ADCS-CGIC)。
具体实施方式
阿尔茨海默氏病的促性腺激素假说
AD病的细胞周期假说与与疾病相关已知的异常相一致，提示AD是由于神经元异常重新进入细胞周期而导致的。重新进入的异常神经细胞周期被提出是由一种未知的与年龄相关的分裂素的上调所导致的。促性腺激素假说提出LH就是这种分裂素。
黄体生成素(LH)和绒毛膜促性腺激素(HCG)已显示在某些再生组织中具有促有丝分裂活性(参见，Selkoe DJ.1997年在Science 275：630-631上发表的名为：“阿尔茨海默氏疾病：基因型、表现型和疗法”的文献；和Horiuchi A，Nikaido T，Yoshizawa T，ItohK，Kobayashi Y，Toki T等，2000年在Molec.Human Reprod.6：523-528上发表的名为：“在体外实验中，相对于子宫肌层的平滑肌细胞，HCG能更强地促进子宫平滑肌瘤细胞的增殖”的文献；和Davies BR，Finnigan DS，Smith SK，和Ponder BA，1999年于Gynecol.Endocrinol.13：75-81上发表的名为：“应用促性激素刺激正常小鼠子宫表面上皮细胞增殖”的文献；和Webber RJ与Sokoloff L. 1981年在Growth 45：252-268上发表的名为：“体外培养兔生长板软骨细胞.1.对纤维原细胞生长因子和‘软骨生长因子’年龄依赖性反应”的文献)。
此外，hCG和LH常常在肿瘤细胞中有表达(参见，Yokotani T，Koizumi T，Taniguchi R，Nakagawa T，Isobe T，Yoshimura M等，1997年在Int.J.Cancer.71：539-544上发表的名为：“在肺癌中人绒膜促性腺激素的α和β基因的表达”的文献；和Krichevsky A，Campbell-Acevedo EA，Tong JY，和Acevedo HF，1995年在Endocrinol.136：1034-1039上发表的名为：“免疫学检验与膜关联的人的使成为黄体部分激素与在培养的人癌细胞和胎儿细胞中基因的表达相关”的文献；和Whitfield GK与Kourides IA.1985年在Endocrinol.117：231-236上发表的名为：“在正常和瘤的人组织中，绒膜促性腺激素的α和β基因的表达：与脱氧核糖核酸结构的关联”的文献)。
此外，LH显示能够激活细胞外信号调节激酶(ERK)与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)(参见Srisuparp S，Strakova Z，Brudney A，Mukherjee S，Reierstad S，Hunzicker-Dunn M等，2003年在Biol.Reprod.68：457-464上发表的名为：“信号转导途径被灵长类动物子宫内膜上皮细胞中的绒膜促性腺激素所激活”的文献；和Cameron MR，Foster JS，Bukovsky A，和Wimalasena J.1996年在Biol.Reprod.55：111-119上发表的名为：“在猪粒层细胞中，促性腺激素和5′-一磷酸环腺苷酸活化促分裂素原活化蛋白激酶”的文献)。LH在血清中浓度的增加，也跟胎儿时期、随后一岁龄和青春期的快速生长期相关。一旦生殖达到成熟，LH的促有丝分裂活性将被新产生的性类固醇和抑制素所拮抗。但是，人们还认为LH促有丝分裂活性的丧失，是与年龄相关的生殖功能的下降相关，这种生殖功能的下降将导致性类固醇和抑制素的减少及LH的增加。尽管这种激素对胎儿脑的发育是有利的，然而终端分化的成年神经元很可能无法对促有丝分裂刺激做出适当的反应，结果导致AD病典型的神经元功能紊乱和死亡。
体内体外的实验证明：促性腺激素可调节β-淀粉样蛋白前体的加工和β-淀粉样蛋白的生成(Bowen RL，Verdile G，Liu T，ParlowAF，Perry G，Smith MA，et al.Luteinizing hormone，a reproductiveregulator that modulates the processing of amyloid-b precursorprotein and amyloid-b deposition.J.Biol.Chem.279：20539-20545，2004).此外，促性腺激素刺激人卵巢颗粒细胞的特点是上调表达的早老素-1，-2基因，它们编码与β-淀粉样蛋白前体的加工相关的蛋白质(Rimon E，Sasson R，Dantes A，Land-Bracha A，and AmsterdamA.(2004)Gonadotropin-induced gene regulation in human granulosacells obtained from rVF patients：modulation of genes coding forgrowth factors and their receptors and genes involved in cancer andother diseases.Int.J.Oncol.24：1325-1338，2004)。
基于促性腺激素假说的AD病治疗策略
根据本发明，能够抑制促性腺激素合成和分泌的药物可以缓解或减缓AD病的病程，并有可能导致病情的减轻或者好转。Richard L.Bowen于2001年6月5号递交了美国专利第6,242,421号，其中公开了基于促性腺激素假说的治疗AD病的策略，该专利通过引证在此全部并入本文。
许多能有效抑制促性腺激素的药物都通过了美国食品和药物管理局(FAD)的认证。这些药物分为两类：GnRH激动剂(如：Zoladex牌醋酸戈舍瑞林)和GnRH拮抗剂(如PlenaxisTM牌阿巴瑞克)。GnRH激动剂的开发作为一种抑制性类固醇的产生，被应用于替代手术阉割来治疗晚期前列腺癌。促性腺激素释放激素激动剂，至今已被用在其他一些激素相关疾病，包括子宫内膜异位症，子宫肌瘤和不孕症，而且还被批准应用于患有早熟症的儿童(FiIicori M，Hall DA，Loughlin JS，Vale W，和Crowley Jr.WF，1983年在Amer.J.Obstetr.Gynecol.147：726-727上发表的名为：“处理子宫平滑肌瘤的一种保守的方法：应用一种使成为黄体部分激素-释放激素的类似物以达到垂体脱敏作用”的文献；和Laron Z，Kauli R，Zeev ZB，Comaru-Schally AM，和Schally AV.1981年于Lancet.2：955-956发表的名为：“使成为黄体部分激素释放激素的D-TRP5-类似物结合去乙酰环丙氯地孕酮醋酸来治疗青春期早熟”的文献；Meldrum DR，Chang RJ，Lu J，Vale W，Rivier J，和JuddHL. 1982年在J.Clin.Endocrinol.Metabol.54：1081-1083上发表的名为：“用一种长效GNRH激动剂的‘医学卵巢切除术’，这种方法可能成为一种新的应用于治疗子宫内膜异位”的文献；和WildtL，Diedrich K，van der Ven H，al Hasani S，Hubner H和Klasen R.1986年在Human Reprod.1：15-19上发表的名为：Ovarianhyperstimulation for in-vitro fertilization controlled by GnRH agonistadministered in combination with human menopausal gonadotropins.Human Reprod.1：15-19，1986)。
用于慢性使用，GnRH激动剂通常比GnRH拮抗剂能更有效地抑制促性腺激素。GnRH拮抗剂用于抑制促性腺激素和性类固醇的合成和分泌并不引起典型的跟GnRH激动剂相关的促性腺激素和性类固醇最初的峰值和骤增。不过，虽然促性腺激素释放激素拮抗剂可以防止初始的骤增，但是相对于应用GnRH激动剂，GnRH拮抗剂通常会在LH和睾酮分泌上有更大地骤变(PraecisPharmaceuticals Incorporated，Plenaxis Package Insert.2004.)。这可能是由于下丘脑中GnRH分泌的补偿增加造成的，GnRH分泌的补偿增加改变了竞争性配体的比率，导致GnRH受体的活化。相比之下，应用GnRH激动剂，下丘脑GnRH补偿性增加仅仅是加强了受体的下调。此外，促性腺激素释放激素拮抗剂由于它的高组胺释放特性，它与偶尔过敏反应相关(Millar RP，Lu ZL，Pawson AJ，Flanagan CA，Morgan K，and Maudsley SR.Gonadotropin-releasinghormone receptors.Endocr.Rev.25：235-275，2004)。
促性腺激素激动剂是内源性促性腺激素的类似物，其中十肽被特定的氨基酸取代，乙基酰胺基团取代GnRH羧基末端甘氨酰胺残基，相对于内源性的肽，这些基团的取代可增加这些类似物对GnRH受体的亲和力。许多这些类似物比内源性GnRH具有更长的半衰期。GnRH激动剂给药，能够导致促性腺激素在血清中浓度的初始增加，这种增加典型的能够维持数天(还可以相应的增加男性体内的睾丸激素和绝经前女性体内的雌激素)。促性腺激素初始增加，随后便紧接着典型的陡然下降。这种降低是由于垂体GnRH受体的下调而导致的GnRH信号缺失(Belchetz PE，Plant TM，Nakai Y，Keogh EJ，and Knobil E.Hypophysial responses tocontinuous and intermittent delivery of hypothalamicgonadotropin-releasing hormone.Science.202：631-633，1978)。这被认为是由于配体浓度的增加，配体和受体亲和力增加的结果。相对于间歇性地暴露受体配体，持续地暴露将出现生理性搏动性分泌。
因为GnRH激动剂是小分子肽，它们通常不适合口服。因此，它们通常采用皮下注射，肌内给药，或透过鼻腔喷雾剂给药。促性腺激素释放激素激动剂具有高效力。GnRH的激动剂，醋酸亮丙瑞林被认为当血清浓度小于1纳克/毫升时，足以抑制睾丸激素(FowlerJE，Flanagan M，Gleason DM，Klimberg IW，Gottesman JE，andSharifi R.Evaluation of an implant that delivers leuprolide for 1 yearfor the palliative treatment of prostate cancer. Urol.55：639-642，2000)。由于体积小和药效高，这些多肽将是长效运载系统主要的候选药物。至少有5种产品，每种具有一个月到一年药效持续期。它们目前在美国已经上市。其中四种药物含有醋酸亮丙瑞林，还有一种含有戈舍瑞林。
醋酸亮丙瑞林一直是市场近二十年，并将继续被证明是具有较小副作用的药物。大部分的副作用，如潮热症和骨质疏松可归咎于性类固醇激素生成的缺失(Stege R.Potential side-effects ofendocrine treatment of long duration in prostate cancer.ProstateSuppl.10：38-42，2000)。对于治疗女性的AD病患者，抑制性类固醇激素不应是主要的治疗方案，因为这些病人都处于绝经期，她们的雌激素在体内合成本身就已经大大地降低了。但是由于相同年龄群的男性通常体内还能够产生适当量的睾丸激素，反向添加睾丸激素的补充物可以防止由于抑制睾丸激素所产生的一些症状。
目前，估计超过100万剂GnRH激动剂被应用(按销售量)而并没产生严重的一致性的副作用，这也进一步证明GnRH激动剂的安全性。此外，临床实验也证明GnRH激动剂的低毒性。在临床试验中，男性前列腺癌患者每日注射，最长为两年，高于目前核定剂量1毫克每天20倍的剂量(即20毫克每天)。20毫克剂量相对于1毫克剂量并没带来任何不同的副作用(TAP Pharmaceuticals，Inc.，Lupron Depot 7.5mg Package Insert.2003)。GnRH激动剂的安全性与其能够促进长期适应性的传递系统一起确保这些化合物能更好的适用于患阿尔茨海默氏病的病人。
阿尔茨海默氏病的类胆碱能假说
AD的类胆碱能假说认为基底前脑的类胆碱能神经元的退化导致在大脑皮质中类胆碱能神经传递的降低。这些变化被认为与AD病中出现的学习和记忆能力的减退相关。
乙酰胆碱酯酶(AChE)可以水解乙酰胆碱，从而使它适合作为结合毒蕈碱型乙酰胆碱受体和烟碱受体的底物，它可以激活皮层锥神经元的下游信号通路。在患AD的病人脑中，由于乙酰胆碱水平的降低，而导致神经传递发生改变。AChE分解乙酰胆碱，因此降低了突触后乙酰胆碱毒蕈型和烟碱受体的活化。这些被认为导致了淀粉样前体蛋白加工的降低，β-淀粉样生成增加和过度磷酸化的tau蛋白的累积，这些都是AD的病理学特征。抑制AchE酶活性被认为可以减少内源性乙酰胆碱释放的故障，预计将增加突触后受体的活化，最终能够扭转上述的有害后果。
基于类胆碱能假说的治疗策略
目前市售的四种AchE抑制剂，能改善中枢类胆碱能神经传递。由于它们能对改善记忆和认知功能障碍产生积极影响，也被应用于治疗AD(Racchi M，Mazzucchelli M，Porrello E，Lanni C，Govoni S.Acetylcholinesterase inhibitors：novel activities of oldmolecules.Pharmacol.Res.50：441-451，2004)。多奈哌齐(市售名为Aricept)是基于哌啶的AChE的可逆性抑制剂，对AChE具有高的选择性。卡巴拉汀(市售名为Exelon)是氨甲酰化的AChE的伪不可逆抑制剂，它对轻度到中度AD病人的认知和行为能力表现出剂量依赖性地改善作用。加兰他敏(市售名为Reminyl)，一种三级生物碱，是AchE可逆的竞争性的抑制剂，已证明会对认知能力以及日常生活的活动能力产生有利的影响。
四氢氨基吖啶(他克林)(市售名Cognex)，是第一种被允许应用于阿尔茨海默氏病人的乙酰胆碱酯酶抑制剂。这些化合物可用于治疗轻度到中度的AD病人，具有有效的短期干预效力。虽然这种化合物家族主要功能可能源于它们能够阻止乙酰胆碱障碍，但是近来的研究发现这些药物也可以通过阻止β-淀粉样的积累而干扰淀粉样的级联反应(Giacobini E.Cholinesterase inhibitorsstabilize Alzheimer disease.Neurochem.Res.25：1185-1190，2000)。
AD神经元谷氨酸假说
神经元兴奋性毒性源于谷氨酸过度刺激N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体，这跟AD的生理病理学过程相关。NMDA受体的活化对正常的认知功能是至关重要的(Shimizu E，Tang YP，Rampon C，Tsien JZ.(2000)NMDA receptor-dependent synapticreinforcement as a crucial process for memory consolidation[published correction in Science 2001，291：1902].Science290：1170-1174，2000)。谷氨酸过度刺激受体引起细胞内钙升高，并会引起神经元的凋亡。
基于神经元谷氨酸假说的治疗策略
美金刚胺(市售名为Namenda)，一种非竞争性拮抗剂，与NMDA受体具有中度亲和力，可阻止由谷氨酸引起的神经元毒性。金刚胺批准用于治疗中度至严重的AD。
联合治疗
当单独使用醋酸亮丙瑞林，AChE抑制剂，NMDA受体拮抗剂时，它们都有各自独特的作用机制。采用醋酸亮丙瑞林治疗轻度到中度的AD病人，能够典型的阻止终端分化的神经元异常的重新进入细胞周期，因此可以防止在AD病人脑中出现的典型的神经细胞死亡。AChE抑制剂能够典型的改善有活力神经元的类胆碱能的神经传递。NMDA受体拮抗剂能典型的阻止谷氨酸诱导的神经毒性。伴随使用美金刚胺不会抑制乙酰胆碱酯酶抑制剂的活性。
根据本发明，醋酸亮丙瑞林结合AChE抑制剂可防止神经细胞的凋亡及改进活细胞的神经传递，因此可以改进认知机能。醋酸亮丙瑞林结合NMDA受体拮抗剂可以有效的减少在AD脑中神经元的死亡数量。醋酸亮丙瑞林，AChE抑制剂和NMDA拮抗剂的联合应用，可以减少由于异常细胞周期而导致的神经元的凋亡、谷氨酸毒性以及改进类胆碱能神经传递。
根据本发明的实施方案，降低FSH和LH在血液和组织中的水平，生产、功能及活性，并伴随AChE在神经突触中的抑制，可以阻止终端分化的神经元细胞周期的终止以及增加基底前脑，杏仁核，海马，嗅皮质的神经突触中乙酰胆碱水平，因此能有效的治疗、减轻、减缓进程和/或预防AD病的发生。
在本发明的其他实施方案中，降低FSH和LH在血液和组织中的水平，生产、功能及活性，并伴随谷氨酸诱导的兴奋性毒性的降低，可以阻止终端分化的神经元细胞周期的终止以及阻止由谷氨酸诱导的神经兴奋性毒性而导致的神经细胞的凋亡，因此能够治疗、减轻、减缓进程和/或阻止AD病的发生。
临床试验
2004-2005年间，对被诊断为轻度到中度阿尔茨海默氏病的108位女性进行了为期48周的双盲安慰剂对照剂量范围的临床实验研究。研究纳入标准包括一项规定，即每个病人要么(a)采取一种胆碱酯酶抑制剂，至少在实验的前90天开始服用，而且在整个实验中可能按照相同剂量继续服用或(b)从未服用胆碱酯酶抑制剂或在实验前已停止至少90天，可能在整个实验中不接触胆碱酯酶抑制剂。采取胆碱酯酶抑制剂的病人组中，根据分析的目的又被分为两组：第一组病人均接受了注射22.5毫克醋酸亮丙瑞林结合稳定剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)；第2组病人均注射安慰剂(生理盐水)和稳定剂量的AChEI。在研究的0、12、24、36、48周注射醋酸亮丙瑞林和安慰剂。在本研究中所采用的，稳定剂量的AChEI是指病人充分地采用相同的AChEI，在整个研究期间充分地采用相同的剂量和注射频率。在完成的研究中，组一包括24个病例，组二包括26个病例。试验采用ADAS-Cog，一种评价认知能力下降的量表；ADCS-ADL，一种评价日常生活能力量表；ADCS-CGIC，一种病人认知情形的临床医生评价量表。这些测试是常用的AD临床试验主要终点评估。
表1所示采用ADAS-Cog检验的病人平均得分，在图1中也有描述，并有适用的统计学p-level。
表1为ADAS-Cog得分
 相对于基线的平均改变
基线  4周  12周  24周  26周  36周  42周  48周
组1  20.31  -0.62  0.10  0.95  -0.69  0.26  1.41  0.18
组2  24.29  0.31  2.09  1.98  2.03  2.53  4.32  3.30
表2显示了ADCS-ADL试验中所研究病人的平均得分，这在图2中也有描述，同时采用了合适的p-level。
表2：ADCS-ADL得分
 相对于基线的平均改变
 4周 12周 24周 26周 36周 42周 48周
组1  1.54 0.08 0.42 1.29 1.13 -1.04 -0.54
组2  -1.00 -1.23 -3.38 -3.54 -5.31 -6.15 -6.85
表3显示了在ADCS-CGIC检验中所研究病人的得分，这些在图3中也有描述，同时也采用了合适的p-level。具体地说，表3和图3显示了在整个试验中不同的观察时间里，在ADCS-CGIC检验的每组中病人的比例(百分比)没有显示出变化或改进。
表3：ADCS CGIC得分
 目标得分百分比没有改变或改进
 4周  12周  24周  26周  36周  42周  48周
组1  87.5  70.8  7.08  66.7  62.5  66.7  58.3
组2  73.0  61.5  57.7  50.0  30.8  34.6  38.5
这些数据分析表明，在统计学上有意义的标准，相比于安慰剂组(组2)的3.3点的降低和未调整的p值0.026，组1(AChEI结合22.5毫克剂量的醋酸亮丙瑞林)的ADAS-Cog平均得分，仍停留在原来的基线(0.18点的降低)。相比于安慰剂组(组2)的6.85点的降低和未调整的p值0.015，组1的ADCS-ADL平均得分仍停留在原来的基线(0.54点的降低)。在ADCS-CGIC检验中，相对于组2中38％的病人，组1中58％的病人得分在48周没有改变或者改善。
表4显示ADAS-cog的结果(相对于基线的平均改变)，ADCS-ADL(相对于基线的平均改变)和在48周内，相隔12周间断给一组病人(12人)注射22.5毫克醋酸亮亮丙瑞林的ADAS-CGIC检验(百分比没改变或改进)
表4：不含AChEI抑制剂的醋酸亮亮丙瑞林
基线  4周 12周 24周 26周 36周 42周 48周
 ADAS-COG 19.79  2.17 2.99 3.94 1.20 3.24 5.22 4.68
 ADCS-ADL  -2.75 -1.92 -4.83 -4.58 -5.17 -5.17 -6.50
 ADCSCGIC  66.7％ 50％ 41.7％ 41.7％ 50％ 50％ 25％
数据分析也显示醋酸亮并瑞林结合乙酰胆碱酯酶抑制剂，相对于具有相加效应的这两种药物的单独给药，更能够阻止或减缓AD病的进程。
临床试验也包括采用NMDA受体拮抗剂和醋酸亮丙瑞林的AD病人。试验证据也表明，相对于具有相加效应的这两种药物的单独给药，醋酸亮丙瑞林和NMDA受体拮抗剂的共同给药对阻止或减缓AD病程具有更大的效果。
药剂
像上所述，GnRH激动剂为小分子多肽，所以它一般不能口服给药。因此通常采用皮下，肌肉注射或通过鼻喷雾的方式给药。具体实施方案，用于给药的醋酸亮丙瑞林药剂，从加利福尼亚Cupertino Durect公司，醋酸亮丙瑞林的市售名为PURIN。这种药剂为固体型药剂，它包含质量百分比大约为25-30的醋酸亮丙瑞林分散在聚丙交脂-乙交脂共聚物的介质中。此药剂是一种圆柱形的、不透明的棒状外观，尺寸约为1.5毫米(直径)，2.0厘米(长)。这种药剂被设计为大约每两月给药病人一次，每2cm长药剂提供大约11.25毫克的亮丙瑞林，并提供充分的均匀的释放分布。醋酸亮丙瑞林被肽酶所代谢，细胞色素P450酶不包含其中。
乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂适合口服，它们通常以片剂和液体形式运输。盐酸多奈哌齐被细胞色素P450酶代谢成许多代谢物。酒石酸卡巴拉汀是通过酯酶的水解代谢。加兰他敏被肝的细胞色素P450酶代谢。他克林被细胞色素P450酶代谢为许多代谢产物。美金刚胺代谢很少，药物剂量的大部分(达到82％)在尿中被排泄而没有变化，其余被代谢的部分转换为三种极性的代谢物。
因为它们不同的有效性和代谢通路，人们认为可以将GnRH激动剂，AChE抑制剂和NMDA受体拮抗剂中的两种或更多进行联合治疗给药，这可以是单一或不单一的剂量形式。
尽管本发明各种各样的实施方案已经在上面进行了描述，但可以理解的是这些实施方案只以举例的形式存在，而不能作为本发明的限制。本发明的宽度和范围不受上述任何实例性实施方案的限制，而应该由下面所附权利要求进行定义。

Claims (18)

1.治疗、减轻、减缓阿尔茨海默氏病的病程并预防阿尔茨海默氏病的方法，包括以下步骤：给药治疗有效量的促性腺激素释放激素类似物与乙酰胆碱酯酶抑制剂或N-甲基-P-天冬氨酸受体拮抗剂的结合物。
2.减少病人终端分化神经元细胞发生失败的细胞周期的方法，包括以下步骤：给药治疗有效量的促性腺激素释放激素类似物与至少一种乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-P-天冬氨酸受体拮抗剂的结合物。
3.治疗、减轻、减缓阿尔茨海默氏病的病程并预防阿尔茨海默氏病的方法，包括以下步骤：给药与至少一种治疗有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂和治疗有效量的N-甲基-P-天冬氨酸受体拮抗剂相结合的治疗有效量的醋酸亮丙瑞林。
4.治疗、减轻、减缓阿尔茨海默氏病的病程并预防阿尔茨海默氏病的方法，包括以下步骤：给药促性腺激素释放激素类似物与一种乙酰胆碱酯酶抑制剂或N-甲基-P-天冬氨酸受体拮抗剂的治疗有效性增效结合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，促性腺激素释放激素是醋酸亮丙瑞林，乙酰胆碱酯酶抑制剂选自由盐酸多奈哌齐，酒石酸卡巴拉汀，加兰他敏和他克林所组成的组。
6.根据权利要求2所述的方法，其中，促性腺激素释放激素是醋酸亮丙瑞林，乙酰胆碱酯酶抑制剂选自由盐酸多奈哌齐，酒石酸卡巴拉汀，加兰他敏和他克林的所组成的组。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，促性腺激素释放激素是醋酸亮丙瑞林。N-甲基-P-天冬氨酸受体拮抗剂是美金刚胺。
8.根据权利要求2所述的方法，其中，促性腺激素释放激素是醋酸亮丙瑞林。N-甲基-P-天冬氨酸受体拮抗剂是美金刚胺。
9.根据权利要求3所述的方法，其中，治疗有效量的醋酸亮丙瑞林与治疗有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂和治疗有效量N-甲基-P-天冬氨酸受体拮抗剂相结合给药，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自由多奈哌齐，酒石酸卡巴拉汀，加兰他敏和他克林所组成的组。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，N-甲基-P-天冬氨酸受体拮抗剂是美金刚胺。
11.根据权利要求4所述的方法，其中，治疗有效性增效结合物为醋酸亮丙瑞林和选自由多奈哌齐，酒石酸卡巴拉汀，加兰他敏和他克林所组成的组的乙酰胆碱酯酶抑制剂的治疗有效性增效结合物。
12.根据权利要求4所述的方法，其中，治疗有效性增效结合物为醋酸亮丙瑞林和美金刚胺的治疗有效性增效结合物。
13.根据权利要求1-12任何一个所述的方法，其中，促性腺激素释放激素类似物包括醋酸亮丙瑞林，并结合稳定剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂，约每60天给药一次。
14.根据权利任何要求1-12中任何一个所述的方法，其中，结合物包括约22.5毫克醋酸亮丙瑞林。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，醋酸亮丙瑞林以一种控制释放制剂形式给药。
16.一种结合物，包括：一种促性腺激素释放激素类似物，和至少一种乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-P-天冬氨酸受体拮抗剂。
17.根据权利要求16所述的结合物，其中，促性腺激素释放激素包括醋酸亮丙瑞林，且乙酰胆碱酯酶抑制剂选自由多奈哌齐，酒石酸卡巴拉汀，加兰他敏和他克林所组成的组。
18.根据权利要求16所述的结合物，其中，促性腺激素释放激素包括醋酸亮丙瑞林，N-甲基-P-天冬氨酸受体拮抗剂包括美金刚胺。
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