CN108837143B - 曲普瑞林的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，公开了曲普瑞林的应用。本发明通过药理实验证明曲普瑞林能够有效缓解慢性应激诱导的认知功能衰退，可用于制备预防和/或治疗认知功能衰退相关的神经系统疾病的药物，因此其具有较高的临床应用价值和开发前景。

Description

曲普瑞林的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及曲普瑞林的应用。
背景技术
学习记忆能力是人类中枢神经系统的高级神经功能活动，是获取知识、经验和从事不同作业活动的生理基础。随着现代社会工作和生活压力的增大，很多年轻人出现学习记忆能力减退的现象；此外，由航空航天航海、井下、高原等多种作业环境应激因素导致的学习记忆能力下降的情况较为普遍，影响作业效率，严重时危及安全。因此，提高学习记忆功能的药物已经成为国内外研究的热点。
目前用于改善学习记忆的药物主要包括：乙酰胆碱酯酶抑制剂、脑代谢赋活剂、抗氧化剂以及神经生长因子等。但是由于这些药物疗效单一，缺乏足够的有效性或毒副作用较大等，目前大多仅用于缓解症状，使得临床及普通人群的使用受到了一定限制。寻找和发现通过多种药理作用机制发挥作用的药物成为该类药物研究的一个新方向。
曲普瑞林，分子式为C64H82N18O13；分子量为1311.45；CAS号为57773-63-4，为白色粉末。其化学式为：
Figure BDA0001816535480000011
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供曲普瑞林在治疗和/或预防认知功能衰退相关的神经系统疾病中的相关应用，比如相关药物的制备等；
其中，所述认知功能衰退为慢性应激诱导的认知功能衰退；认知功能衰退包括认知功能障碍或丧失，认知功能衰退最常见于精神错乱状态或痴呆，它也可以见于情感障碍，例如抑郁症。
本发明中所述曲普瑞林为广义上的曲普瑞林，不仅包括曲普瑞林，而且包括曲普瑞林立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型、无定形、药学上可接受的盐；
曲普瑞林，分子式为C64H82N18O13；分子量为1311.45；CAS号为57773-63-4，为白色粉末。其化学式为：
Figure BDA0001816535480000021
曲普瑞林临床用药一般是醋酸曲普瑞林，是一种注射剂。在此前的临床应用中，一般用于治疗需要把类固醇激素如雄性激素和雌性激素降低到低水平的患者。曲普瑞林可以治疗男性的前列腺癌，和女性的不孕不育。此外，曲普瑞林也用于女性的子宫内膜异位，子宫肌瘤等方面，也常常用于辅助的生育技术如体外受精。目前现有技术中还未见报道曲普瑞林治疗和缓解慢性应激诱导的认知功能衰退，并据此对中枢神经系统疾病治疗方面的相关研究。
在本发明短时NOR实验中，曲普瑞林能够明显升高慢性限制应激以及幼年期应激诱导的学习记忆损伤小鼠对新事物的偏爱指数；在长时NOR实验中，曲普瑞林能够明显升高慢性限制应激以及幼年期应激诱导的学习记忆损伤小鼠对新事物的偏爱指数；上述结果表明，曲普瑞林对慢性应激诱导的小鼠学习记忆损伤具有明显的预防和治疗作用。
基于此，本发明提供了上述曲普瑞林在神经系统疾病中的相关应用，具体到相关药物制备过程中，所述药物以曲普瑞林、曲普瑞林立体异构体、曲普瑞林几何异构体、曲普瑞林互变异构体、曲普瑞林溶剂化物、曲普瑞林代谢产物、曲普瑞林晶型、曲普瑞林无定形、曲普瑞林药学上可接受的盐中的一种或两种以上为活性成分，包含其他用于神经系统疾病药物活性成分和/或药学上可接受的辅料。
作为优选，所述药物可以为注射剂，给药方式为全身给药；在本发明具体实施方式中，本发明以0.1-0.2mg/kg的给药浓度为例进行了短时/长时NOR实验。
由以上技术方案可知，本发明通过药理实验证明曲普瑞林能够有效缓解慢性应激诱导的认知功能衰退，可用于制备预防和/或治疗认知功能衰退相关的神经系统疾病的药物，因此其具有较高的临床应用价值和开发前景。
附图说明
图1所示为CRS诱导的学习记忆损伤小鼠的NOR实验结果；其中，A为短时NOR，B为长时NOR；正常对照组(Control，n＝12)、慢性限制应激模型组(CRS，n＝12)、曲普瑞林组(CRS+0.1/0.2mg/kg，n＝12)；与CRS组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；
图2所示为早期社会隔离诱导的抑郁模型小鼠的NOR实验结果；其中，A为短时NOR，B为长时NOR；正常对照组(Control，n＝10)，早期社会隔离组(SI，n＝10)，曲普瑞林组(SI-0.1/0.2mg/kg，n＝10)；与SI组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
具体实施方式
本发明公开了曲普瑞林的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
以下就本发明所提供的曲普瑞林的应用做进一步说明。
实施例1：短时以及长时新物体辨别(Novel Object Recognition，NOR)实验考察曲普瑞林对CRS诱导的学习记忆损伤小鼠新物体辨别能力的影响
动物：45只雄性C57BL/6小鼠，3月龄，体重25g左右。动物饲养在室温(22±2)℃，湿度(45％～65％)和明暗交替(12h:12h)的环境中，自由摄食和饮水。
动物分组与处理小鼠按随机数字表法分为3组：正常对照组(Control，n＝12)、慢性限制应激模型组(CRS，n＝12)、曲普瑞林组(CRS+0.1/0.2mg/kg，n＝12)，慢性限制应激小鼠每天进行6h的限制应激，连续应激3周；曲普瑞林每日1次i.p，共治疗3周，在每次限制应激前1h注射药物，最后一次应激后24h开始进行短时以及长时新物体辨别(Novel ObjectRecognition，NOR)实验。
新事物辨别实验的原理即小鼠对之前从未见过的事物表现出更强的好奇心。预实验时，在旷场(40cm×40cm×40cm)对称部位放置形状及材质相同的两个物体A和B，将小鼠由旷场正中放入，熟悉物体5min后取出小鼠，间隔1h后进行实验期检测，将物体A更换为形状及材质不同的物体C，再次将小鼠放入场内自由探索，相机记录小鼠5min内对物体C的探索时间(Time exploring novel obeject,TN)和物体A的探索时间(Time exploringfamiliar obeject,TF)，此为短时新物体识别实验；间隔24h后进行实验期检测，将物体A更换为形状及材质不同的物体C，再次将小鼠放入场内自由探索，相机记录小鼠5min内对物体C的探索时间，此为长时新物体识别实验；旷场及其内物体用70％的乙醇去除小鼠残留气味。测定每只小鼠的偏爱指数。计算公式如下：(TN-TF)/(TN+TF)×100％。
结果见图1，在NOR实验中，腹腔注射CRS能够使小鼠对新事物的偏爱指数明显降低，曲普瑞林(0.1和0.2mg/kg)预处理能够明显增加小鼠对新事物的偏爱，其中0.2mg/kg的剂量效果优于0.1mg/kg。实验结果表明，曲普瑞林能够明显增加CRS诱导的学习记忆损伤小鼠新物体辨别能力。
实施例2：考察曲普瑞林对早期社会隔离诱导的抑郁模型小鼠行为的影响
动物：30只雄性C57小鼠，3周龄，动物分组与处理小鼠按随机数字表法分为3组：正常对照组(Control，n＝10)、早期社会隔离组(SI，n＝10)、曲普瑞林组(SI-0.1/0.2mg/kg，n＝10)，出生后3周的小鼠进行早期社会隔离是导致抑郁行为的经典模型；第8周开始，SI+TRIP组进行曲普瑞林治疗，每日1次i.p，共3周，最后一次药物后24h开始进行短时以及长时新物体辨别(Novel Object Recognition，NOR)实验。
结果见图2，在NOR实验中，腹腔注射SI能够使小鼠对新事物的偏爱指数明显降低，曲普瑞林(0.1和0.2mg/kg)预处理能够明显增加小鼠对新事物的偏爱，其中0.2mg/kg的剂量效果优于0.1mg/kg。实验结果表明，曲普瑞林能够明显增加SI诱导的学习记忆损伤小鼠新物体辨别能力。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.曲普瑞林或其溶剂化物、晶型、无定形、药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防慢性限制应激诱导的学习记忆损伤和/或早期社会隔离诱导的抑郁症的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述药物以曲普瑞林、曲普瑞林溶剂化物、曲普瑞林晶型、曲普瑞林无定形、曲普瑞林药学上可接受的盐中的一种或两种以上为活性成分，包含其他用于认知功能衰退相关的神经系统疾病药物活性成分和/或药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述药物为注射剂。
4.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐为醋酸盐。
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