CZ281628B6 - Deriváty chinazolinu a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents

Deriváty chinazolinu a farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ281628B6
CZ281628B6 CZ94135A CZ13594A CZ281628B6 CZ 281628 B6 CZ281628 B6 CZ 281628B6 CZ 94135 A CZ94135 A CZ 94135A CZ 13594 A CZ13594 A CZ 13594A CZ 281628 B6 CZ281628 B6 CZ 281628B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
quinazoline
carbon atoms
group
alkyl
lower alkyl
Prior art date
Application number
CZ94135A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ13594A3 (en
Inventor
Vlad Edward Gregor
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ13594A3 publication Critical patent/CZ13594A3/cs
Publication of CZ281628B6 publication Critical patent/CZ281628B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Deriváty chinazolinu, které jsou vhodné pro léčbu kognitivních deficiencí, jako je ztráta paměti, Alzheimerova choroba a jiné demence. Tyto deriváty mají strukturu odpovídající obecnému vzorci I, kde A představuje zbytky vzorce IIa, IIb, IIc, IId nebo IIe, kde n představuje číslo 1 až 10, P představuje vazbu nebo skupinu obecného vzorce (CH).sub.m.n., kde m představuje číslo 0 až 10 a M představuje kyslík, síru, skupinu =NR, =CRR', nebo RR' a ostatní symboly mají význam uvedený v popisu; způsoby výroby těchto sloučenin a farmaceutické deriváty na jejich bázi.ŕ

Description

Vynález se týká derivátů chinazolinu, které jsou vhodné pro léčbu kognitivních deficiencí, jako je ztráta paměti, Alzheimerova choroba a jiné demence. Dále se vynález týká farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Již bylo oznámeno, že deriváty tetrahydroakridinu vykazují inhibiční účinnost na acetylcholinesterasu, což jsou vlastnosti, které byly shledány jako užitečné při léčbě kognitivních deficientnich stavů. Tak například takrin, 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroaminoakridin, se ukázal jako účinný při ttiehčováni od symptomů Alzheimerovy choroby. V závislosti na sekvenci dávkování, které je zapotřebí pro dosažení účinných výsledků, může být použití tetrahydroaminoakridinů toxické pro játra. 0 tetrahydroaminoakridinech je dále také známo, že jsou mutagenní.
Nyní se s překvapením zjistilo, že určité deriváty chinazolinu také vykazují inhibiční účinnost na cholinesterasu a jsou proto užitečné při léčbě kognitivních deficiencí, jako je Alzheimerova choroba, senilní demence, několikanásobné infarktové demence a jiné stavy, při nichž je zapotřebí dosáhnout zlepšení nebo stabilizace paměti a kognitivní funkce. Chinazolinové deriváty podle tohoto vynálezu mohou být také užitečné při eliminaci symptomů tardivní dyskinesie, která je například vyvolána tricyklickými antidepresanty, Huntingtonovy posunčiny (chorey) a vedlejších účinků, způsobených centrálně působícími anticholinergiky, například tricyklickými antidepresanty, skopolaminem, chinuklidinylbenzilátem a podobné. Shora uvedené sloučeniny by také mohly být užitečné při léčbě maniakálních depresivních poruch.
Předpokládá se, že chinazolinové deriváty podle vynálezu nebudou vykazovat toxicitu tetrahydroaminoakridinů, vzhledem k tomu, že neobsahují aromatický aminový zbytek.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty chinazolinu pro léčbu kognitivních deficiencí obecného vzorce I
M
X (I) kde
-1CZ 281628 B6 chybí nebo představuje skupinu vzorce Ile
Ila, lib, líc, lid nebo (CH2)a (CH:)n
Ila
Hb líc
Hd
kde n představuje číslo 1 až 10,
P představuje vazbu nebo skupinu vzorce (CH2)m, kde m představuje číslo 0 až 10, přičemž methylenová skupina v kruhu A je popřípadě nahrazena atomem dusíku, kyslíku nebo síry a skupina Y je připojena k atomu uhlíku v kruhu A, kde
Y představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylskupinu, arylskupinu, heteroarylskupinu, ketoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu, nižší alkanoylskupinu nebo oxim posledně uvedené skupiny;
M představuje skupinu vzorce
R =0, =S, =NR, < nebo =CRR'
R· kde každý ze symbolů
R a R* nezávisle představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkinylskupinu, arylskupinu, aryloxyskupinu, aryl-nižší alkylskupinu, heteroarylskupinu nebo heteroaryl-nižší alkylskupinu nebo oba tyto symboly dohromady představují též tříčlenný až šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden až tři heteroatorny, zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru;
-2CZ 281628 B6
X chybí nebo představuje jeden až čtyři substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, jednomocný uhlovodíkový zbytek s 1 až 22 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který je nasycený, tj. alkyl, nebo nenasycený, tj. alkenyl nebo alkinyl, nebo, pokud se jedná o zbytek s vhodným počtem atomů uhlíku, také s cyklickým řetězcem, který je nasycený nebo nenasycený a který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, jako kyslíku, síry, dusíku, selenu a fosforu a podobně, nebo aromatickým nebo heteroaromatickým cyklickým řetězcem, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, jako kyslíku, síry, dusíku a selenu apodobně, primární, sekundární a terciární aminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, alkylsulfinylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfinylskupinu, heteroarylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu, heteroarytsulfonylskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, jako je trifluormethylskupina, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, jako je trifluormethoxyskupina, perfluoralkylthioskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, jako je trifluormethylthioskupina, perfluoralkylsulfinylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, jako je trifluormethylsulfinylskupina, perfluoralkylsulfonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, jako je trifluormethylsulfonylskupina, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylskupinu, heteroarylkarbamoylskupinu, diacylaminoskupinu, včetně cyklické imidoskupiny, jako je sukcinimidoskupina, alkylsulfinylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfinylamidoskupinu, heteroarylsulfinylamidoskupinu alkylsulf onylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfonylamidoskupinu, heteroarylsulfonylamidoskupinu, perfluoralkylsulf inylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, jako je trifluormethylsulfinylamidoskupina, perfluoralkylsulfonylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, jako je trifluormethylsulfonylamidoskupina, citovaná shora, trialkylsilylskupinu, jako je trimethylsilylskupina nebo triethylsilylskupina, acylskupinu, jako je acetylskupina, benzoylskupina, fenylacetylskupina, hydrocinnamoylskupina a podobné, perfluoracylskupinu, jako je trifluoracetylskupina, heptafluorbutyrylskupina, apod., acyl-nižší alkylskupinu, jako je acetylmethylskupina, benzoylmethylskupina, fenylacetylmethylskupina, hydrocinnamoylmethylskupina, a podobné, perfluoracylnižší alkylskupinu, jako je trifluoracetylmethylskupina, heptafluorbutyrylmethylskupina, a podobné, alkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoyloxyskupinu, heteroarylkarbamoyloxyskupinu, dialkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, diarylkarbamoyloxyskupinu, diheteroarylkarbamoyloxyskupinu, alkylkarbamoylthioskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylthioskupinu, heteroarylkarbamoylthioskupinu, alkylkarbamoylalkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v prvním z uvedených alkylových zbytků, arylkarbamoylalkylskupinu, heteroarylkarbamoylaiky1skupinu, diacylaminoalkylskupinu, včetně cyklické imidoalkylskupiny, jako je acetamidomethylskupina, oktanamidomethylskupina nebo sukcinimidomethylskupina, arylskupinu nebo aryl-nižší alkylskupinu, přičemž arylové zbytky jsou popřípadě substituovány skupinami, jako je halogen a shora popsané sku
-3CZ 281628 B6 piny, heteroarylskupinu nebo heteroaryl-nižší alkylskupinu, jako jsou skupiny odvozené od furanu, thiofenu, pyrrolu, pyridinu, a podobné, včetně jejich substituovaných derivátů, které jako substituenty obsahují halogen a shora uvedené skupiny;
Z představuje atom vodíku, atom halogenu, jednomocný uhlovodíkový zbytek s 1 až 12 atomy uhlíku, který má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený, tj. alkyl, nebo nenasycený, tj. alkenyl nebo alkinyl, nebo, pokud se jedná o zbytek s vhodným počtem atomů uhlíku, také s cyklickým řetězcem, který je nasycený nebo nenasycený a který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, nebo aromatickým nebo heteroaromatickým cyklickým řetězcem, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souborů zahrnujícího kyslík, síru a dusík, primární, sekundární a terciární amino-nižší alkylthio-, aryl-, heteroarylthioskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až—22 atomy uhlíku v alkyl ovém zbytku, nižší alkoxyskupinu, arylskupinu, heteroaryloxyskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylskupinu, heteroarylkarbamoylskupinu, diacylaminoskupinu, cyklickou imidoskupinu nebo acylskupinu;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, s výhradou, že když A představuje skupinu obecného vzorce Ha (Ha)
kde n představuje číslo 1, m představuje číslo 0,
Y představuje atom vodíku a M představuje zbytek
R <
R' kde R a R' oba představuji atomy vodíku, nemohou zbytky reprezentované symbolem X chybět ani nemůže X představovat jedinou hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, jako takové
-4CZ 281628 B6 (I)
kde
A představuje skupinu vzorce Ha, lib, líc, lid nebo Ile (CH2). (CHJa
Ha
lib líc
xxd
kde n představuje číslo 1 až 10,
P představuje vazbu nebo skupinu vzorce kde m představuje číslo 0 až 10, přičemž methylenová skupina v kruhu A, která nesousedí s chinazolinovým zbytkem, je popřípadě nahrazena atomem dusíku, kyslíku nebo síry a skupina Y je připojena k atomu uhlíku v kruhu A, kde
Y představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, halogen, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylskupinu, arylskupinu, heteroarylskupinu, ketoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu nebo nižší alkanoylskupinu;
M představuje skupinu vzorce
R =S, =NR, < nebo =CRR'
R' kde každý ze symbolů
R a R' nezávisle představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkinylskupinu, arylskupinu, aryloxyskupinu, aryl-nižši alkylskupinu, heteroarylskupinu nebo heteroaryl-nižší alkylskupinu nebo oba tyto symboly dohromady představují také tříčlenný až šestičlenný kruh, který popřípa-5CZ 281628 B6 dě obsahuje jeden až tři heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru;
X chybí nebo představuje jeden až čtyři substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom halogenu, jednomocný uhlovodíkový zbytek s 1 až 22 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který je nasycený, tj. alkyl, nebo nenasycený, tj. alkenyl nebo alkinyl, nebo, pokud se jedná o zbytek s vhodným počtem atomů uhlíku, také s cyklickým řetězcem, který je nasycený nebo nenasycený a který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, jako kyslíku, síry, dusíku, selenu a fosforu a podobně, nebo aromatickým nebo heteroaromatickým cyklickým řetězcem, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, jako kyslíku, síry, dusíku, selenu a podobně, primární, sekundární a terciární aminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, alkylsulfinylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfinylskupinu, heteroarylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulf onylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, jako je trifluormethylskupina, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, jako je trifluormethoxyskupina, perfluoralkylthioskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, jako je trifluormethylthioskupina, perfluoralkylsulfinylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, jako je trifluormethylsulfinylskupina, perfluoralkylsulfonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, jako je trifluormethylsulfonylskupina, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylskupinu, heteroarylkarbamoylskupinu, diacylaminoskupinu, včetně cyklické imidoskupiny, jako je sukcinimidoskupina, alkylsulfinylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfinylamidoskupinu, heteroarylsulfinylamidoskupinu, alkylsulfonylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfonylamidoskupinu, heteroarylsulfonylamidoskupinu, perfluoralkylsulfinylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, jako je trifluormethylsulfinylamidoskupina, perfluoralkylsulfonylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, jako je trifluormethylsulfonylamidoskupina, citovaná shora, trialkylsilylskupinu, jako je trimethylsilylskupina nebo triethylsilylskupina, acylskupinu, jako je acetylskupina, benzoylskupina, fenylacetylskupina, hydrocinnamoylskupina a podobně, perfluoracylskupinu, jako je trifluoracetylskupina, heptafluorbutyrylskupina, a podobně, acyl-nižší alkylskupinu, jako je acetylmethylskupina, benzoylmethylskupina, fenylacetylmethylskupina, hydrocinnamoylmethylskupina, a podobné, perfluoracyl-nižší alkylskupinu, jako je trifluoracetylmethylskupina, heptafluorbutyrylmethylskupina, a podobné, alkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoyloxyskupinu, heteroarylkarbamoyloxyskupinu, dialkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, diarylkarbamoyloxyskupinu, diheteroarylkarbamoyloxyskupinu, alkylkarbamoylthioskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylthioskupinu, heteroarylkarbamoylthioskupinu, alkylkarbamoylalkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v prvním z uvedených alkylových zbytků, arylkarbamoylalkylskupinu, heteroarylkarbamoylalkylskupinu, diacylaminoalkylskupinu, včetně cyklické imidoalkylskupiny, jako je acetamidomethylskupina, oktanamidomethylskupina nebo
-6CZ 281628 B6 sukcinimidomethylskupina, arylskupinu nebo aryl-nižší alkylskupinu, přičemž arylové zbytky jsou popřípadě substituovány skupinami, jako je halogen a shora popsané skupiny, heteroarylskupinu nebo heteroaryl-nižší alkylskupinu, jako jsou skupiny odvozené od furanu, thiofenu, pyrrolu, pyridinu, a podobně, včetně jejich substituovaných derivátů, které jako substituenty obsahuji halogen a shora uvedené skupiny;
Z představuje atom vodíku, atom halogenu, jednomocný uhlovodíkový zbytek s 1 až 12 atomy uhlíku, který má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený, tj. alkyl, nebo nenasycený, tj. alkenyl nebo alkinyl, nebo, pokud se jedná o zbytek s vhodným počtem atomů uhlíku, také s cyklickým řetězcem, který je nasycený nebo nenasycený a který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, nebo aromatickým nebo heteroaromatickým cyklickým řetězcem, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souborů zahrnujícího kyslík, siru a dusík, primární, sekundární a terciární amino-nižší alkylthio-, aryl-, heteroarylthioskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nižší alkoxyskupinu, arylskupinu, heteroaryloxyskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylskupinu, heteroarylkarbamoylskupinu, diacylaminoskupinu, cyklickou imidoskupinu nebo acylskupinu;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, s výhradou, že když A představuje skupinu obecného vzorce Ha (CH4)m(CH4)n (Ha) kde n představuje číslo 1 až 3, m představuje číslo 0, Y představuje atom vodíku a M představuje zbytek
R <
R* kde R a R' oba představují atomy vodíku, nemohou zbytky reprezentované symbolem X chybět ani nemůže X představovat jedinou hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu; a když A představuje skupinu obecného vzorce lid
(na)
-7CZ 281628 B6 kde Z má shora uvedený význam, X představuje 1,3-dihalogenskupinu nebo 2,4-dihalogenskupinu.
Předmětem vynálezu je také farmaceutický přípravek pro léčbu kognitivních deficienci, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou přísadu obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými nosiči, excipienty a/nebo ředidly.
Následuje podrobný popis přednostních provedení vynálezu.
Jak již bylo uvedeno shora, deriváty chinazolinu podle vynálezu lze charakterizovat shora uvedeným obecným vzorcem I. Tyto sloučeniny jsou ve skutečnosti tricyklické, tetracyklické, pentacyklické nebo hexacyklické, v závislosti na definici symbolu A.
Chinazolinové seskupení ve sloučeninách podle vynálezu je možno popsat obecným vzorcem III (III) kde symbol X představuje jeden až čtyři substituenty, definované shora, které jsou vázány k aromatickému kruhu sloučeniny obecného vzorce I.
Jako přednostní substituenty, z nichž nezávisle až čtyři jsou představovány symbolem X, je možno uvést halogen, nižší alkylskupinu, perfluorovanou nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, merkaptoskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší thioalkoxyskupinu, perfluorovanou nižší alkoxyskupinu, perfluorovanou nižší thioalkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, arylskupinu, aryl-nižší alkylskupinu, heteroarylskupinu, heteroaryl-nižší alkylskupinu, trialkylsilylskupinu, jako trimethylsilylskupinu, nebo triethylsilylskupinu, acylskupinu, jako acetylskupinu, benzoylskupinu, fenylacetylskupinu, hydrocinnamoylskupinu, a podobně, perfluoracylskupinu, jako trifluoracetylskupinu, heptafluorbutyrylskupinu, a podobně, acyl-nižší alkylskupinu, jako acetylmethylskupinu, benzoylmethylskupinu, fenylacetylmethylskupinu, hydrocinnamoylmethylskupinu, a podobné, perfluoracyl-nižší alkylskupinu, jako trifluoracetylmethylskupinu, heptafluorbutyrylmethylskupinu, a podobně, alkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoyloxyskupinu, heteroarylkarbamoyloxyskupinu, dialkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, diarylkarbamoyloxyskupinu, diheteroarylkarbamoyloxyskupinu, alkylkarbamoylthioskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylthioskupinu, heteroarylkarbamoylthioskupinu, alkylkarbamoylalkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v prvním z uvedených alkylových zbytků, arylkarbamoylalkylskupinu, heteroarylkarbamoylalkylskupinu, nebo diacylaminoalkylskupinu, včetně cyklické
-8CZ 281628 B6 imidoalkylskupiny, jako je acetamidomethylskupina, oktanamidomethylskupina nebo sukcinimidomethylskupina.
Skupina A, znázorněná vzorci Ha, lib a líc, je připojena ve dvou vazebných místech k dihydrochinazolinovému seskupení, za vzniku monocyklického nebo bicyklického kruhu se členy, jejichž počet je definován symboly n a m. Monocyklický nebo bicyklický kruh může obsahovat substituenty definované symbolem Y. Tyto substituenty jsou připojeny pouze k atomům uhlíku monocyklického nebo bicyklického kruhu. Monocyklický nebo bicyklický kruh může dále obsahovat heteroatom, jako atom dusíku, kyslíku nebo síry, nahrazující methylenovou skupinu, která nesousedi s chinazolinovým seskupením. Jako ilustrativní příklady významu symbolu A je možno uvést skupiny následujících vzorců.
Následuje podrobná definice některých pojmů, kterých se používá pro popis sloučenin podle vynálezu, charakterizovaných shora uvedeným obecným vzorcem I.
Označeni nižší, pokud předchází alkylskupiné nebo alkylovému zbytku složené skupiny, znamená, že příslušná skupina obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku v přímém nebo rozvětveném uhlovodíkovém řetězci, přednostně 1 až 4 atomy uhlíku, pokud výraz nižší následuje po arylové nebo heteroarylové části složené skupiny. Tak například nižší alkylskupina zahrnuje methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu, isopropylskupinu, butylskupinu, isobutylskupinu, terč.butylskupinu, a podobné. V případě alkenylskupiny, alkinylskupiny a alkanoylskupiny označuje přívlastek nižší, že tato skupina obsahuje 2 až 8 atomů uhlíku, jako je například vinylsku
-9CZ 281628 B6 pina, allylskupina, ethenylskupina, propargylskupina, acetylskupina, propionylskupina, a podobně.
Pod označením arylskupina se rozumí aromatická cyklická skupina, jako je fenylskupina nebo fenylskupina substituovaná nižší alkylskupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, halogenem, trifluormethylskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou.
Pod označením heteroarylskupina se rozumí pětičlenná nebo šestičlenná aromatická cyklická skupina, obsahující jeden nebo více heteroatomů, jako dusík, kyslík a/nebo síru. Tento pojem zahrnuje dále také bicyklický systém, v němž je další aromatický kruh přikondenzován k heteroaromatickému kruhu, jako je tomu v indolu, benzofuranu nebo benzothiofenu. Jako ilustrativní příklady heteroaromatických skupin je možno uvést skupiny vzorců
kde Z představuje iminoskupinu (NH), atom kyslíku nebo atom síry. Heteroaromatické kruhy jsou popřípadě také substituovány, podobně jako arylové kruhy, popsané shora.
Pod označením perfluorovaná nižší alkylskupina nebo perfluorovaná arylskupina se rozumějí nižší alkylskupiny nebo arylskupiny, definované shora, v nichž jsou všechny atomy vodíku připojené k uhlíkovým atomům uhlovodíkového hlavního řetězce nahrazeny atomy fluoru. Jako přiklad takových skupin je možno uvést trifluormethylskupinu.
Pod označením halogen se rozumí fluor, chlor, brom a jod.
Ze sloučenin obecného vzorce I se dává přednost sloučeninám obecného vzorce IV
-10CZ 281628 B6 kde
A představuje skupinu vzorce Ila, lib, líc, lid nebo Ile
IXa
lid
Λ (ch2), <ch;>„ 'A/
lib
Y \\^,(c:h2)q líc
kde n představuje číslo 1 až 10,
P představuje vazbu nebo skupinu vzorce (CH2)m, kde m představuje číslo 0 až 4, přičemž methylenová skupina v kruhu A je popřípadě nahrazena atomem dusíku, kyslíku nebo síry a skupina Y je připojena k atomu uhlíku v kruhu A, kde
Y představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylskupinu, arylskupinu, heteroarylskupinu, ketoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu nebo nižší alkanoylskupinu;
R představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkinylskupinu, arylskupinu, aryloxyskupinu, aryl-nižší alkylskupinu, heteroarylskupinu nebo heteroaryl-nižší alkylskupinu;
X chybí nebo představuje jeden až čtyři substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nižší alkylskupinu, perfluorovanou nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, merkaptoskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší thioalkoxyskupinu, perfluorovanou nižší alkoxyskupinu, perfluorovanou nižší thioalkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, arylskupinu, aryl-nižší alkylskupinu, heteroarylskupinu a heteroaryl-nižší alkylskupinu;
Z má shora uvedený význam;
-11CZ 281628 B6 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, s výhradou, že když A představuje skupinu obecného vzorce lid X představuje 1,3-dihalogenskupinu.
Ze sloučenin obecného vzorce IV se dává přednost zejména těm sloučeninám, v nichž
Y představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylskupinu, ketoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu a nižší alkanoylskupinu;
R představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenylskupinu nebo nižší alkinylskupinu; a
X chybí nebo představuje jeden až čtyři substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkylskupinu, perfluorovanou nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu/karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, perfluorovanou nižší alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu nebo nižší alkylkarbamoyloxyskupinu.
Největší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce IV, kde Y a R představují atomy vodíku; n představuje číslo 1 až 3, m představuje číslo 0až3a X chybí nebo představuje jeden až čtyři substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího vodík, halogen, nižší alkylskupinu a perfluorovanou nižší alkylskupinu. Mimořádná přednost se dává těm sloučeninám, v nichž X chybí nebo představuje jeden až čtyři substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, methyl, methylkarbamoyloxy, heptylkarbamoyloxy a trifluormethyl.
Obzvláště cenné jsou sloučeniny uvedené v následujícím seznamu:
1- methyl-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
2- methyI-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
3- methyl-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
4- methyl-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
1- chlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
2- chlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12(6H)-imin,
3- chlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
4- chlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
1- brom-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
2- brom-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
3- brom-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
4- brom-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
-12CZ 281628 B6
1- fluor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
2- fluor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
3- fluor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
4- fluor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
1- (trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12(6H)-imin,
2- (trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-
-12(6H)-imin,
3- (trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin- —12(6H)-imin,
4- (trif luormethyl )-7,8,9,10-tetrahydroazepřrro[ 2, 1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
1.2- dichlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
1.3- dichlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
1.4- dichlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
2.3- dichlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
2.4- dichlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
3.4- dichlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
1.2- dibrom-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
1.3- dibrom-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
1.4- dibrom-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
2.3- dibrom-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
2.4- dibrom-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
3.4- dibrom-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
2,3-dimethoxy-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
-13CZ 281628 B6
2.4- dimethoxy-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12 (6H)-imin,
3.4- dimethoxy-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
1.2- dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
1.3- dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
1.4- dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
2.3- dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12(6H)-imin,
2.4- dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
3.4- dimethyl-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
3-chlor-l-methyl-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
1- methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
2- methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
3- methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
4- methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1- chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
2- chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
3- chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
4- chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1- brom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
2- brom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
3- brom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
4- brom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.2- dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
-14CZ 281628 B6
1,4-dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
2.3- dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
2.4- dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
3.4- dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1.2- dibrom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dibrom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1.4- dibrom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
2.3- dibrom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
2.4- dibrom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
3.4- dibrom-6,7,8,9-tetrahydro-ll.H-pyrido[ 2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1- methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]chinazolin-9(lH)-imin,
2- methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]chinazolin-9(1H)-imin,
3- methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,l-b]chinazolin-9(lH)-imin,
4- methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,l-b]chinazolin-9(lH)-imin,
1- chlor-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]chinazolin-9(1H)-imin,
2- chlor-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]chinazolin-9(1H)-imin,
3- chlor-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]chinazolin-9(1H)-imin,
4- chlor-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]chinazolin-9(1H)-imin,
1- brom-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]chinazolin-9(1H)-imin,
2- brom-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]chinazolin-9(lH)-imin,
2.4- dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
3.4- dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-imin,
1.2- dibrom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dibrom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1.4- dibrom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
2,3-dibrom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
-15CZ 281628 B6
2.4- dibrom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
3.4- dibrom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1- methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]chinazolin-9(1H)-imin,
2- methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]chinazolin-9(lH)-imin,
3- methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]chinazolin-9(1H)-imin,
4- methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]chinazolin-9(lH)-imin,
1- chlor-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]chinazolin-9(1H)-imin,
2- chlor-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]chinazolin-9(1H)-imin,
3- chlor-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]chinazolin-9(lH)-imin,
4- chlor-2,3-dihydropyrrolo[2,l-b]chinazolin-9(lH)-imin,
1- brom-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]chinazolin-9(1H)-imin,
2- brom-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]chinazolin-9(1H)-imin,
3- brom-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]chinazolin-9(1H)-imin,
4- brom-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]china zo1in-9(1H)-imin,
1- methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
2- methyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
3- methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
4- methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1- chlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
2- chlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
3- chlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
4- chlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1- fluor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
2- f luor-HH-pyrido[ 2,l-b]chinazolin-ll-imin,
3- fluor-1ΙΗ-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
4- fluor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1- brom-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
2- brom-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
3- brom-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
-16CZ 281628 B6
4-brom-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1*
1- (trifluoromethy1)-ΙΙΗ-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
2- (trifluoromethy1)-HH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
3- (trif luoromethyl)-HH-pyrido [ 2,1-b]chinazolin-ll-imin,
4- (trifluoromethyl)-HH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1- (methylthio)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
2- (methylthio)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
3- (methylthio)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
4- (methylthio)-HH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.2- dichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dichlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1.4- dichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
2.3- dichlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
2.4- dichlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
3.4- dichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dimethoxy-llH-pyrido(2,1-b]chinazolin-ll-imin,
2.3- dimethoxy-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
2.4- dimethoxy-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
3.4- dimethoxy-llH—pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.2- dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dimethyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1.4- dimethyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
2.3- dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
2.4- dimethyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
3.4- dimethyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
2- (methylkarbamoyloxy)-ΙΙΗ-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin, l-chlor-2-(methylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
3- chlor-2-(methylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
-17CZ 281628 B6
1- chlor-3-(methylkarbamoyloxy)-HH-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-imin,
2- (heptylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
3- (heptylkarbamoyloxy)-HH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin, l-chlor-3-(heptylkarbamoyloxy)-HH-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-imin,
3-chlor-2-(heptylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dichlor-2-(heptylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-11-imin,
1-chlor-3-methyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin, l-methyl-3-chlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dichlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-methylimin,
1.3- dichlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-(2-fenylethyl)-imin,
1.3- difluor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1-fluor-3-brom-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1-fluor-3-jod-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin, l-chlor-3-fluor-1lH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1-chlor-3-brom-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin, l-chlor-3-jod-HH-pyrido [ 2,1-b ]chinazolin-ll-imin, l-brom-3-fluor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin, l-brom-3-chlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin, l-brom-3-jod-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dibrom-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin, l-jod-3-fluor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin, l-jod-3-chlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin, l-jod-3-brom-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dijod-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Druhou přednostní třídu sloučenin obecného vzorce I tvoři sloučeniny obecného vzorce V '18CZ 281628 B6
kde
A představuje skupinu vzorce Ha, lib, líc, lid nebo Ile (CHj). (CH;)„
Ila
lib líc
Xld
Ile kde n představuje číslo 1 až 10,
P představuje vazbu nebo skupinu stavuje číslo 0 až 3, vzorce (CH2)m, kde m předpřičemž methylenová skupina v kruhu A, která nesousedi s China zo línovým zbytkem, je popřípadě nahrazena atomem dusíku, kyslíku nebo síry a skupina Y je připojena k atomu uhlíku v kruhu A, kde
Y představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylskupinu, arylskupinu, heteroarylskupinu, ketoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu nebo nižší alkanoylskupinu, včetně oximových derivátů alkanoylskupin;
R a R' nezávisle představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkinylskupinu, arylskupinu, aryloxyskupinu, aryl-nižší alkylskupinu, heteroarylskupinu nebo heteroaryl-nižší alkylskupinu nebo oba tyto symboly dohromady představují také tříčlenný až šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden až tři heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru;
-19CZ 281628 B6
X chybí nebo představuje jeden až čtyři substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nižší alkylskupinu, perfluorovanou nižší alkylskupinu, perfluorovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkoxyskupinu a alkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
Z má shora uvedený význam;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, s výhradou, že když A představuje skupinu obecného vzorce lid X představuje 1,3-dihalogenskupinu.
Z druhé třídy sloučenin obecného vzorce V se dává větší přednost těm sloučeninám, v nichž Y představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylskupinu, arylskupinu, heteroarylskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu nebo nižší alkanoylskupinu.
Ze sloučenin druhé série se dává největší přednost těm sloučeninám obecného vzorce V, kde Y představuje atom vodíku, methylskupinu nebo fenylskupinu, n představuje číslo 1 až 3, m představuje číslo 0 až 2 a X představuje jeden až čtyři substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího chlor, brom, fluor, jod, methylthio, trifluormethoxy, methyl, methoxy, methylkarbamoyloxy, heptylkarbamoyloxy a trifluormethy1.
Obzvláště cennými sloučeninami z druhé serie jsou sloučeniny uvedené v následujícím seznamu:
1- methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin,
2- methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3- methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin,
4- methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1- chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2- chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
4- chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1- fluor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2- fluor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3- fluor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
4- fluor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1- brom-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2- brom-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3- brom-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
-20CZ 281628 B6
4-brom-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1- (trifluormethyl)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b] chinazolin,
2- (trifluormethyl)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3- (trifluormethyl)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
4- (trifluormethyl)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1- (methylthio)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2- (methylthio)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3- (methylthio)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
4- (methylthio)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.2- dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.4- dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin,
2.3- dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2.4- dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3.4- dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin,
3.4- dibrom-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2.3- dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2.4- dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3.4- dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.2- dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.3- dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.4- dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2.3- dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2.4- dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3.4- dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2-ethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2-(methylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
-21CZ 281628 B6
1- chlor-2-(methylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino- [2,l-b]chinazolin,
3-chlor-2-(methylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino- [2,l-b]chinazolin,
1.3- dichlor-2-(methylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin,
2- (heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, l-chlor-2-(heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino- [2,1-b]chinazolin,
3- chlor-2-(heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino- [2,l-b]chinazolin,
1.3- dichlor-2-(heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, l-chlor-2-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1- chlor-4-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2- chlor-l-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-l-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin,
4- chlor-l-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin,
3-chlor-l-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, 3-chlor-2-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-4-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
4- chlor-l-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
4-chlor-2-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
4-chlor-3-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, 3-chlor-2,4-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-2-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-4-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-2,4-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
-22CZ 281628 B6 l-chlor-7,7-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3-chlor-7,7-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b ] chinazolin, l-chlor-9,9-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3-chlor-9,9-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, l-chlor-12,12-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3-chlor-12,12-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-7,7-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-9,9-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-12,12-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-7,7,9,9-tetramethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino- [2,1-b]chinazolin, l-chlor-7,7,9,9—tetramethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin,
3-chlor-7,7,9,9-tetramethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin,
1.3- dichlor-7,7,9,9,12,12-hexamethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin,
3-chlor-12-methylen-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3-chlor-12-isopropyliden-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-12-methylen-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
8.10- dichlor-l,2,5,ll-tetrahydro-4H-[1,4]thiazepino[5,4-b] chinazolin,
8-chlor-l,2,5,ll-tetrahydro-4H-[1,4]thiazepino[5,4-b]chinazolin,
8.10- dichlor-l,2,5,ll-tetrahydro-4H-[1,4]thiazepino[5,4-b]chinazolin-3,3-dioxid,
1.3- dichlor-8,9,10,12-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-7(6H)-on,
-23CZ 281628 B6
1.3- dichlor-8,9,10,12-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-8(6H)-on,
1.3- dichlor-8,9,10,12-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-9(6H)-on,
1- methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3- methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
4- methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1- chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
4- chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1- methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3- methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
4- methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1- fluor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- fluor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3- fluor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
4- fluor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
1- brom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- brom-6,7,8,9-tetrahydro—ΙΙΗ-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3- brom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
4- brom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1- (trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido(2,1-b]chinazolin,
2- (trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3- (trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
4- (trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1- (methylthio)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- (methylthio)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b Jchinazolin,
3- (methylthio)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
-24CZ 281628 B6
4-(methylthio)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.2- dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.4- dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2.3- dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2.4- dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-ΙΙΗ-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3.4- dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3.4- dibrom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2.3- dimethoxy-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2.4- dimethoxy-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3.4- dimethoxy-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.2- dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.4- dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2.3- dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2.4- dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3.4- dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- (methylkarbamoyloxy)-6,7,8,9-tetrahydro-ΙΙΗ-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1- chloro-2-(methylkarbamoyloxy)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
3- chloro-2-(methylkarbamoyloxy)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
1,3-dichloro-2-(methylkarbamoyloxy)-6,7,8,9-tetrahydro-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- (heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9-tetrahydro-ΙΙΗ-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1-chlor-2-(heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
3- chlor-2-(heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9-tetrahydro-HH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
-25CZ 281628 B6
1.3- dichlor-2-(heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin, l-chlor-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1- chlor-4-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- chlor-l-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-l-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
4- chlor-l-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3-chlor-l-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, 3-chlor-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, 3-chlor-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-4-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
4- chlor-l-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
4- chlor-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, 3-chlor-2,4-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-4-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-2,4-dimethy1-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-7-thia-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-7-oxa-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-7-thia-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]chinazolin-7,7-dioxid,
5- chlor-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
6- chlor-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
7- chlor-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
8- chlor-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
5-methyl-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
-26CZ 281628 B6
6- methyl-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
7- methyl-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
8- methyl-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,l-b]chinazolin,
5.6- dichlor-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
5.7- dichlor-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
5.8- dichlor-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
6.7- dichlor-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
6.8- dichlor-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
6.8- dichlor-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
7.8- dichlor-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
6-chlor-8-methyl-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
8-chlor-6-methyl-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
6.8- dichlor-9-methyl-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
6.8- dichlor-9,9-dimethyl-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
6-chlor-8,9-dimethyl-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
8-chlor-6,9-dimethyl-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
6-chlor-8,9,9-trimethyl-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
8-chlor-6,9,9-trimethyl-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
6-chlor-9-methylen-9(1Η)-2,3-dihydropyrrolo[2,l-b]chinazolin,
6-chlor-9-isopropyliden-9(1Η)-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
5.6- dibrom-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
5.7- dibrom-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
5.8- dibrom-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
6.7- dibrom-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
6.8- dibrom-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
7.8- dibrom-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
2-fenyl-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
2,2-difenyl-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
-27CZ 281628 B6
6-chlor-2-fenyl-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
6.8- dichlor-2-fenyl-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,l-b]chinazolin,
8.8- difenyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-chloro-8,8-difenyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3-chloro-8,8-difenyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-chloro-8,8-difenyl-7-oxa-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b] chinazolin,
3-chloro-8,8-difenyl-7-oxa-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
8.8- difenyl-7-oxa-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-8,8-difenyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-8,8-difenyl-7-oxa-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido- [2,1-b]chinazolin,
8.8- difenyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1- chlor-8,8-difenyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3-chlor-8,8-difenyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-8,8-difenyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-bJchinazolin,
1.3- dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido(2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydro-6,10-methanoazepino[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydro-6,9-methanoazepino[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydro-7,10-methanoazepino[2,1-b]chinazolin,
3-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydro-7,10-methanoazepino[2,1-b]chinazolin,
2- chlor-l,4-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-l,4-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
-28CZ 281628 B6 l-chlor-2,3-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3,4-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1- chlor-2,4-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2- chlor-3,4-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2- chlor-l,3-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-l,2-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-2,4-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b] chinazolin,
4- chlor-l,2-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
4-chlor-l,3-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
4-chlor-2,3-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1,3-dichlor-2,4-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.2- dichlor-3,4-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2.3- dichlor-l,4-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2.4- dichlor-l,3-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.4- dichlor-2,3-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3.4- dichlor-l,2-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2- chlor-l,4-dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-l,4-dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, l-chlor-2,3-dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
-29CZ 281628 B6 l-chlor-3,4-dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1- chlor-2,4-dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2- chlor-3, 4-dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2- chlor-l,3-dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-bJchinazolin,
3- chlor-1,2-dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-2,4-dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
4- chlor-l,2-dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
4-chlor-l,3-dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b] chinazolin,
4-chlor-2,3-dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b] chinazolin,
1,3-dichlor-2,4-dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.2- dichlor-3,4-dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2.3- dichlor-l,4-dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2.4- dichlor-l,3-dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.4- dichlor-2,3-dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3.4- dichlor-l,2-dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-2-methylthio-4-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydrpazepino[2,1-b]chinazolin,
2.4- dichlor-3-methylthio-4-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin, l-chlor-3-trifluormethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino(2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-trifluormethoxy-4-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin,
-30CZ 281628 B6
2- chlor-4-trifluormethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b] chinazolin,
3- chlor-l-trifluormethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.3- bis(trifluormethoxy)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b ]chinazolin,
2.4- bis(trifluormethoxy)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, l-chlor-2,3-dimethoxy-4-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino- [2,l-b]chinazolin,
1.2- dimethyl-3-chlor-4-methoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino- [2,l-b]chinazolin,
1.3- dichlor-2-fluor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, l-brom-3-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, l-brom-3-trifluormethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
3-brom-l-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, 3-brom-l-trifluormothoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.3- dibrom-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin a
2.4- dibrom-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1-fluor-3-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1-fluor-3-brom-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1-fluor-3-jod-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino(2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-fluor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino [2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-brom-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin, l-chlor-3-j od-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, l-brom-3-fluor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, l-brom-3-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, l-brom-3-jod-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, l-jod-3-fluor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, l-jod-3-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino(2,l-b]chinazolin, l-jod-3-brom-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
-31CZ 281628 B6
1.3- dijod-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12-ol, 1-fluor-3-chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin, 1-fluor-3-brom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
1-fluor-3-jod-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin, l-chlor-3-fluor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin, l-chlor-3-brom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-j od-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, 1-brom-3-fluor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-brom-3-chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, 1-brom-3-jod-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, 1-j od-3-fluor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, 1-j od-3-chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, 1-j od-3-brom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dijod-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
6.8- difluor-1,2,3-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
6-fluor-8-chlor-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
6-fluor-8-brom-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
6-fluor-8-jod-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,l-b]chinazolin, 6-chlor-8-fluor-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin, 6-chlor-8-brom-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,l-b]chinazolin, 6-chlor-8-jod-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin, 6-brom-8-fluor-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin, 6-brom-8-chlor-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin, 6-brom-8-jod-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
6.8- dibrom-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin, 6-jod-8-fluor-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,l-b]chinazolin, 6-j od-8-chlor-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin, 6-jod-8-brom-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
-32CZ 281628 B6
6,8-dijod-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
1- methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2- methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3- methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b] chinazolin,
4- methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1- chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2- chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
4- chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1- fluor-6,7,8,9-tetrahydro—11H-6,8-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2- fluor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,8-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3- fluor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,8-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
4- fluor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,8-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1- brom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,8-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2- brom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,8-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3- brom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,8-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
4- brom-6,7,8,9-tetrahydro-11H-6,8-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1- (trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido- [2,1-b]chinazolin,
2- (trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido- [2,l-b]chinazolin,
3- (trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido- [2,1-b]chinazolin,
4- (trifluormethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido- [2,l-b]chinazolin,
1- (methylthio)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2- (methylthio)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3- (methylthio)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
-33CZ 281628 B6
4-(methylthio)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.2- dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.4- dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2.3- dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2.4- dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3.4- dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dimethoxy-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2.3- dimethoxy-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2.4- dimethoxy-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3.4- dimethoxy-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.2- dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.4- dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2.3- dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2.4- dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3.4- dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2-(methylkarbamoyloxy)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,l-b]chinazolin, l-chlor-2-(methylkarbamoyloxy)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
-34CZ 281628 B6
3-chlor-2-(methylkarbamoyloxy)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1- chlor-3-(methylkarbamoyloxy)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2- (heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,l-b]chinazolin,
3- (heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido- [2,l-b]chinazolin, l-chlor-3-(heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3-chlor-2-(heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1,3-dichlor-2-(heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin, l-chlor-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1- chlor-4-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2- chlor-l-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-l-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
4- chlor-l-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3-chlor-l-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3-chlor-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-4-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
4- chlor-l-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
4-chlor-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin, l-methyl-3-chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
-35CZ 281628 B6
3-chlor-l,4-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,l-b]chinazolin, l-chlor-3-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,l-b]~ chinazolin, l-methyl-3-chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido- [2,l-b]chinazolin,
1.3- dichlor-4-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido- [2,l-b]chinazolin,
1.3- dichlor-2,4-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,l-b]chinazolin,
1-chlor-ll,ll-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,l-b]chinazolin,
3-chlor-ll,ll-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,l-b]chinazolin,
1.3- chlor-ll-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido- [2,l-b]chinazolin,
1.3- dichlor-ll,ll-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido [2,1-b]chinazolin,
3-chlor-ll,ll-methylen-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,l-b]chinazolin,
1.3- dichlor-ll-isopropyliden-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-ll-methylen-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- difluor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin, l-fluor-3-brom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin, l-fluor-3-j od-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-fluor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-brom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-jod-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
-36CZ 281628 B6
1-brom-3-fluor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1-brom-3-chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1-brom-3-jod-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dibrom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1-j od-3-fluor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1-j od-3-chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1-jod-3~brom-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dijod-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1- methy1-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2- methyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3- methyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
4- methyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,l-b]chinazolin,
1- chlor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2- chlor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-6,9-dihydro—llH—6,9-methanopyridoC 2,1-b]chinazolin,
4- chlor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1- fluor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2- fluor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3- fluor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
4- fluor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,l-b]chinazolin,
1- brom-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2- brom-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,l-b]chinazolin,
3- brom-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
4- brom-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin, 1-(trifluormethyl)-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
-37CZ 281628 B6
2- (trifluormethyl)-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b] chinazolin,
3- (trifluormethyl)-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
4- (trifluormethyl)-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b] chinazolin,
1- (methylthio)-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2- (methylthio)-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3- (methylthio)-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
4- (methylthio)-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.2- dichlor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.4- dichlor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2.3- dichlor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2.4- dichlor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3.4- dichlor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dimethoxy-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2.3- dimethoxy-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2.4- dimethoxy-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3.4- dimethoxy-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,l-b]chinazolin,
1.2- dimethyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dimethyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.4- dimethyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2.3- dimethyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2.4- dimethyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3.4- dimethyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2- (methylkarbamoyloxy)-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin, l-chlor-2-(methylkarbamoyloxy)-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[ 2,l-b]chinazolin,
3- chlor-2-(methylkarbamoyloxy)-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
-38CZ 281628 B6
1- chlor-3-(methylkarbamoyloxy)-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2- (heptylkarbamoyloxy)-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3- (heptylkarbamoyloxy)-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-(heptylkarbamoyloxy)-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,l-b]chinazolin,
3-chlor-2-(heptylkarbamoyloxy)-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1,3-dichlor-2-(heptylkarbamoyloxy)-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido [2,1-b]chinazolin, l-chlor-2-methyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-methyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1- chlor-4-methyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
2- chlor-l-methyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-l-methyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
4- chlor-l-methyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3-chlor-l-methyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3-chlor-2-methyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-4-methyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
4- chlor-l-methyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
4-chlor-2-methyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,l-b]~ chinazolin, l-methyl-3-chlor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3-chlor-l,4-dimethyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
-39CZ 281628 B6 l-chlor-3-methyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]- chinazolin, l-methyl-3-chlor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-2-methyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-4-methyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-2,4-dimethyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido- [2,1-b]chinazolin,
1-chlor-ll,ll-dimethyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
3-chlor-ll,ll-dimethyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-ll-methyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-ll,ll-dimethyl-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido- [2,1-b]chinazolin,
3-chlor-ll-methylen-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-ll-isopropyliden-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido- [2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-ll-methylen-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyridopyrido[2,1-b]chinazolin,
1-fluor-3-brom-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-fluor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]- chinazolin, l-chlor-3-brom-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-jod-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin, l-brom-3-fluor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin, l-brom-3-chlor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin, l-brom-3-jod-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dibrom-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin, l-jod-3-fluor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,l-b]chinazolin,
-40CZ 281628 B6 l-jod-3-chlor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,l-b]chinazolin, l-jod-3-brom-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin,
1,3-di jod-6,9-ditiydro-llH-6,9-methanopyrido [ 2,1-b] chinazolin,
1- methyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
2- methyl-ΙΙΗ-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3- methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
4- methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1- chlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- chlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
4- chlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1- fluor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- f luor-HH—pyrido[ 2,l-b]chinazolin,
3- fluor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
4- fluor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
1- brom-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- brom-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3- brom-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
4- brom-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1- (trifluormethyl)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- (trifluormethyl)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3- (trifluormethyl)-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
4- (trif luormethyl) -HH-pyrido [ 2,1-b ] chinazolin,
1- (methylthio)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- (methylthio) -HH-pyrido [ 2,1-b ] chinazolin,
3- (methylthio) -HH-pyrido [ 2,1-b ] chinazolin,
4- (methylthio)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.2- dichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
-41CZ 281628 B6 l,4-dichlor-HH-pyrido[ 2,1-b] chinazolin,
2.3- dichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2.4- dichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3.4- dichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dimethoxy-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2.3- dimethoxy-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2.4- dimethoxy-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3.4- dimethoxy-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.2- dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.4- dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2.3- dimethyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
2.4- dimethyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
3.4- dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- (methylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-chlor-2-(methylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-2-(methylkarbamoyloxy)-1ΙΗ-pyrido[2,1-b]chinazolin, t
1- chlor-3-(methylkarbamoyloxy)-HH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- (heptylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3- (heptylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-(heptylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin, 3-chlor-2-(heptylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
1,3-dichlor-2-(heptylkarbamoyloxy)-HH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-chlor-2-methyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin, l-chlor-3-methyl-ΙΙΗ-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1- chlor-4-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- chlor-l-methyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
3- chlor-l-methyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
4- chlor-l-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
-42CZ 281628 B6
3-chlor-l-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, 3-chlor-2-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-4-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
4- chlor-1-methy1-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
4-chlor-2-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-methyl-3-chlor-HH-pyrido[ 2,1-b]chinazolin, 3-chlor-l,4-dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-methyl-HH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-methyl-3-chlor-HH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-2-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-4-methyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
1.3- dichlor-2,4-dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, 1-chlor-ll,11-dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, 3-chlor-ll,ll-dimethyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
1.3- dichlor-ll-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-ll,ll-dimethyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin, 3-chlor-ll-methylen-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
1.3- dichlor-ll-isopropyliden-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-ll-methylen-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- difluor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
1-f luor-3-brom-HH-pyrido[ 2, l-b]chinazolin,
1-fluor-3-jod-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin, l-chlor-3-f luor-HH-pyrido [ 2,1-b ] chinazolin, l-chlor-3-brom-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-jod-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-brom-3-fluor-1ΙΗ-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-brom-3-chlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-brom-3-jod-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dibrom-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
-43CZ 281628 B6 l-jod-3-fluor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-jod-3-chlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin, l-jod-3-brom-HH-pyrido[ 2, l-b]chinazolin,
1.3- dijod-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
1- methyl-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
2- methyl-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
3- methyl-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,loTŠ ,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
4- methyl-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
1- chlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
2- chlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
4- chlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
1-fluor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
3-fluor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninof 2,l-b]chinazolin,
1- brom-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
2- brom-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
3- brom-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
4- brom-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
1- (trifluormethyl)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino(2,1-b]chinazolin,
2- (trifluormethyl)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
-44CZ 281628 B6
3- (trifluormethyl)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
4- (trifluormethyl)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
1.2- dichlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
1.3- dichlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
1.4- dichlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
2.3- dichlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
2.4- dichlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninoE 2,1-b]chinazolin,
3.4- dichlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
2.3- dimethoxy-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
2- (methylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin, l-chlor-2-(methylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
3- chlor-2-(methylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
1- chlor-3-(methylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
2- (heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
3- (heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-(heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
3-chlor-2-(heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-4-methyl-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
1.3- difluor-HH-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninoí 2,1-b]chinazolin,
-45CZ 281628 B6
1-fluor-3-chlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
1-fluor-3-brom-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninoE 2,l-b]chinazolin,
1-fluor-3-jod-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninoE 2,l-b]chinazolin, l-chlor-3-fluor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[ 2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-brom-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-jod-llH-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninoí 2,1-b]chinazolin, l-brom-3-fluor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninoE2,1-b]chinazolin, l-brom-3-chlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin, l-brom-3-jod-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninoE 2,l-b]chinazolin,
1.3- dibrom-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonínoE2,1-b]chinazolin, l-jod-3-fluor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninof2,l-b]chinazolin,
1-jod-3-chlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninoE 2,l-b]chinazolin,
1-jod-3-brom-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninoE 2,l-b]chinazolin,
1.3- dijod-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin a jejich farmaceuticky vhodné adični soli s kyselinami.
Jako farmaceuticky vhodné adični soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I je možno uvést soli s anorganickými a organickými kyselinami. Přednostními solemi s anorganickými kyselinami jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, fosfáty a podobné. Přednostními solemi s organickými kyselinami jsou acetáty, oxaláty, maleáty, fumaráty, laktáty, maláty, citráty, tartráty, sukcináty, benzoáty, methansulfonáty a podobně. Přednost se dává také solím s aminokyselinami, jako jsou glycináty, alanináty, karnitináty, cysteináty a podobně., včetně odpovídajících N-acetylderivátů. Dále se také dává přednost použití solí polyhydroxykyselin, jako jsou glukonáty, acetylneuramináty, algináty, galakturáty, galakturonáty a podobně.
-46CZ 281628 B6
Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli mohou též tvořit hydráty nebo solváty. Tyto hydráty a solváty rovněž spadají do rozsahu sloučenin podle tohoto vynálezu.
V závislosti na substituentech zbytku Y nebo substituentech, které vytvářejí část M, pokud M představuje skupinu obecného vzorce
R <
R1 v obecném sloupci I, mohou sloučeniny podle vynálezu také obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, přičemž optické isomery a/nebo diastereomery, které v takovém případě existují, také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu a sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat následujícími postupy.
Když M představuje atom kyslíku, mohou se sloučeniny obecného vzorce I připravovat reakcí anthranilové kyseliny obecného vzorce VI
(VI) nebo jejího reaktivního derivátu, kde X s laktamem, cyklickým iminoetherem nebo dem obecného vzorce Vila, Vllb nebo Vile má shora uvedený význam, cyklickým imidoylchlori-
VTIa
VI lb
Vile kde A má význam uvedený shora a Ra představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přednostně methyl nebo ethyl.
Anthranilové kyseliny obecného vzorce VI jsou bud obchodně dostupné nebo je možno je připravovat známými postupy z obchodné dostupných výchozích látek, například z odpovídajících isatinů (T. Sandmeyer, Helv. Chim. Acta., 2:234 (1919), oxidací alkalickým hydrogenperoxidem postupem popsaným v Baker a další, J. Org. Chem. 17:141 (1952) pro případ syntézy 3-chloranthranilové kyseliny.
-47CZ 281628 B6
Také laktamy obecného vzorce Vila jsou buď obchodně dostupné, nebo je lze vyrábět známými postupy z obchodné dostupných látek.
Reaktivními deriváty anthranilových kyselin jsou anhydridy, které bývají také označovány názvem anhydridy isatoové kyseliny, 2-(sulfinylaminoJbenzoylchloridy nebo estery, přednostně methylester nebo ethylester. Těchto látek je možno používat místo samotných anthranilových kyselin.
Když se anthranilových kyselin používá jako takových, provádí se reakce se sloučeninami obecného vzorce Vllb nebo Vile při teplotě místnosti nebo při teplotě vyšší, přednostně při teplotě varu použitého rozpouštědla. Jako rozpouštědla se používá nepolárního rozpouštědla, jako například benzenu, toluenu, xylenu, chloroformu, methylenchloridu, tetrachlormethanu a podobně. Voda vzniklá v průběhu reakce se může oddělovat v azeotropickém odlučovači .
Jako reakční složky, která se hodí pro reakci s vhodným laktamem obecného vzorce Vila, se může použít anhydridu isatoové kyseliny nebo 2-(sulfinylamino)benzoylchloridu. 2-(sulfinylamino)benzoylchlorid se připravuje známými způsoby reakcí odpovídající anthranilové kyseliny s thionylchloridem. Reakce 2-(sulfinylamino)benzoylchloridu s laktamem se může provádět při 0 až asi 50 ’C po dobu asi od 1 do 24 hodin, také za použití stejného nepolárního rozpouštědla.
Jako výchozí látky pro reakci s odpovídajícím laktamem, která probíhá při zvýšených teplotách, například při teplotě v rozmezí od 150 do 200 ’C, se může použít anhydridu isatoové kyseliny, vzniklého působením fosgenu na odpovídající anthranilovou kyselinu obecného vzorce VI.
Cyklického iminoetheru obecného vzorce Vllb se může používat při reakcích s anthranilovými kyselinami nebo jejich estery za podobných podmínek času, teploty, a za použiti podobných rozpouštědel. Cyklické iminoethery jsou buď obchodné dostupné, nebo se připravují z laktamu reakcí s alkylačními činidly, jako je dimethylsulfát, triethyloxoniumtetrafluorborát nebo methyltrifluormethansulfonát, po níž se provede reakce s bází, jak je to popsáno v literatuře.
Jako výchozích látek je také možno použít anthranilových kyselin nebo jejich esterů obecného vzorce VI, přednostně methylesteru nebo ethylesteru a tyto látky se mohou nechat reagovat s imidoylhalogenidem, například imidoylchloridem obecného vzorce Vile, připraveným reakci odpovídajícího laktamu s oxychloridem fosforečným. Tato reakce se provádí při teplotě místnosti nebo při teplotě vyšší (60 ’C) v organickém rozpouštědle, jako je chloroform.
Když M představuje skupinu vzorce
-48CZ 281628 B6
R <
R1, je možno sloučeniny obecného vzorce I získat zahříváním odpovídajícího imidoylchloridu, připraveného shora popsaným způsobem, se sloučeninou obecného vzorce VIII
kde X, R a R' mají shora uvedený význam. Reakce probíhá při teplotě místnosti nebo při teplotě vyšší, přednostně při teplotě v rozmezí od 10 do 130 °C, v organickém rozpouštědle, například chloroformu, toluenu, chlorbenzenu nebo jejich směsi po dobu asi 1 až 48 hodin.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravovat známými postupy z obchodné dostupných látek, například dobře známým Beckmannovým přesmykem odpovídajících ketoximů, které jsou buď obchodné dostupné, nebo které lze připravit metodami popsanými v literatuře, které jsou dobře známé odborníkům v tomto oboru.
Když oba symboly R a R’ představují atomy vodíku, mohou se sloučeniny obecného vzorce I připravit přímo z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, kde M představuje atom kyslíku, chemickou redukcí, působením zinku a kyseliny chlorovodíkové za přítomnosti kyseliny octové. Reakce probíhá při 40 až 100 ’C, přednostně 50 až 60 “C, po dobu v rozmezí od 10 minut do 5 hodin. Tyto sloučeniny je také možno vyrobit reduktivni desulfurizací sloučenin obecného vzorce I, kde M představuje atom siry (jež se snadno získají z odpovídajících oxosloučenin obecného vzorce I, kde M představuje atom kyslíku, způsobem popsaným dále) pomocí Raneyova niklu v tetrahydrofuranu nebo alkoholu při 10 až 100 ’C, přednostně 60 ’C.
Pokud M představuje iminoskupinu (=NH), mohou se sloučeniny obecného vzorce I připravovat reakcí sloučeniny vzorce IX
(IX) s odpovídajícím derivátem laktimu obecného vzorce Vllb (laktimetheru). Tato reakce se provádí za zvýšených teplot, například od 100 do 200 °C, přednostně při 140 °C, po dobu asi 1 až 5 dnů, v inertní atmosféře, jako například dusíku nebo argonu.
Tyto sloučeniny je také možno vyrobit působením kyanomeziproduktů obecného vzorce IX na imidoylchlorid obecného vzorce Vile při teplotě v rozmezí od 0 do 100 ’C (přednostně pri 25 ’C), po dobu od 1 do 48 hodin. Imidoylchloridy se připravují z odpovídajících laktamů obecného vzorce Vila působením oxychloridu fosforečného nebo analogických reakčnich činidel, jaká jsou dobře známá odborníkům v tomto oboru.
Pokud se má získat sloučenina, v níž R je odlišný od vodíku, může se na výslednou sloučeninu obecného vzorce X
NR (X) působit odpovídajícím bromidem obecného vzorce R-Br nebo jodidem R-I, za přítomnosti natriumhydridu.
Alternativně lze takové sloučeniny získat působením odpovídajících thionů (sloučenin obecného vzorce I, kde M představuje atom síry, které samy o sobě se získávají dále uvedenými způsoby) s amoniakem nebo aminy obecného vzorce R-NH2, při zvýšené teplotě (60 až 180 ’C).
Pokud symbol M představuje atom síry, mohou se sloučeniny obecného vzorce I připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde M představuje atom kyslíku, s pentasulfidem fosforečným nebo Lawessonovým činidlem [2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid] při 100 až 150 C, přednostně při 110 ’C, ve vroucím toluenu po dobu 24 hodin.
Sloučeniny podle vynálezu a sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory acetylcholinesterasy, které působí centrálně, při příznivém rozdělení mezi centrální a periferní nervový systém. Mohou být též inhibitory jiných cholinesteras než acetylcholinesterasy a mohou zastavit tvorbu nebo způsobit i reverzi tvorby plaků a uzlin (amyloidniho proteinu), vznikajících při Alzheimerově chorobě tím, že inhibují proteasové enzymy, které jsou zodpovědné za jejich tvorbu.
U representativních sloučenin podle tohoto vynálezu byly zjištěny acetylcholinesterasové inhibiční účinky in vitro, jak je to zřejmé z následující tabulky. Tato data in vitro byla získána radiometrickým stanovením, které popsali C. D. Johnson a R. L. Russell v Anal. Biochem., 64:229 až 238 (1975) a které modifikovali M. R. Emmerling a Η. M. Sobkowicz (Hearings Research, 32:137 až 146 (1988)). Data, která se vztahují k inhibici acetylcholinesterasy z homogenátu mozku krysy, byla získána Ellmanovým
-50CZ 281628 B6 stanovením (G. L. Ellman, D. Courtney, V. Andres a R. M. Feathersome, Biochem. Pharmacol. 7:88 až 95 (1961)), za použití modifikace popsané v M. J. Marks, D. M. Patinkin, L. D. Artman, J. B. Bush a A. C. Collins, Pharmacol. Biochem. and Behav., 15:271 až 279 (1981).
-514
Tabulka I
Inhibice acetylcholinesterasy (AChE) pomoci dihydrochinazolinů orig. 66 vzorec
x= M= AChE v humán- AChE v homo- AChE z
nich červených genátu mozku elektric-
krvinkách krysy kého úhoře
(nM) (nM) (nM)
1-C1 h2 1 700 —— ——
2—Cl h2 500 __— ——
3-C1 h2 158 1 900 200
4-Cl h2 1 500 16 400 631
2-CH3 h2 1 800 —— —-
3-CH3 H2 610 —. ——
4-CH3 h2 5 000 —. —-
1 —T 1 900 — —-
2-F ** * 2 000 —. —.
3-F H2 2 870 — 600
4-F h2 1 600 — 1 500
3-OCH3 H, 2 800 —— —
2—CN h2 6 700 — 1 500
2-C2H5 H2 2 500 — 1 000
H «2 1 900 16 000 610
1,2-DiCl «2 3 162 —- —
1,3-DiCl h2 40 172 158
2,3-DiCl «2 2 500 17 850 398
1,4-DiCl «2 631 16 450 100
2,4-DiCl h2 63 3 810 250
3,4-DiCl H2 1 500 23 800 398
2,4-DiCH3 H2 900 — —
2,3-DíOCH3 Η-» A 9 000 — 398
í-CH3,2-C1 «2 3 981 — —
2-CH3, 4-Cl H, 631 — —
.3-DiCl, 2-Me «2 1 000 — —
3-C1 0 >100 000 — 21 000
3-C1 S >100 000 — 15 800
3-C1 NH 1 260 —— 500
-52CZ 281628 B6
Tabulka II
Inhibice acetylcholinesterasy (AChE) z červených krvinek člověka pomocí dihydrochinazolinú
Struktura
IC50 humánní AChE (nM)
SO
000
Cl
000
200
-53CZ 281628 B6
Struktura
IC50 humánní AChE (nM)
-54CZ 281628 B6
Tabulka III
Inhibice acetylcholinesterasy (AChE) z elektrického úhoře pomocí dihydrochinazolinů
Struktura IC50 úhoří AChE (nM)
600
610
NH
000
000
000
370
-55CZ 281628 B6
Struktura
IC50 úhoří AChE (nM)
000
100
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno používat při léčbě Alzheimerovy choroby, senilních demencí, několikanásobných infarktových demencí a jiných stavů, při nichž je třeba dosáhnout zlepšení paměti a kognitivní funkce nebo dosáhnout jejich stabilizace.
Když se sloučenin podle vynálezu používá jako terapeutických činidel, mohou se podávat samy o sobě nebo ve formě kompozitu, získaného míšením s farmaceuticky vhodným nosičem. Složeni nosičů pro tyto farmaceutické přípravky může být závislé na jejich rozpustnosti, chemických vlastnostech a cestě a režimu podávání účinných sloučenin.
Tak například farmaceutické přípravky se mohou podávat orálně ve formě granulí, jemnozrnných přípravků, prášků, tablet, tvrdých kapsli, měkkých kapslí, sirupů, emulzi, suspenzí nebo jiných kapalin, nebo parenterálně, tj. intravenosně nebo intramuskulárné, ve formě injekci.
Parenterální injekční přípravky je také možno dohotovit těsné před použitím z práškového přípravku. V kombinaci se sloučeninami podle vynálezu je možno používat organických nebo anorganických nosičů, které jsou v pevném nebo kapalném skupenství, nebo ředidel, která jsou farmaceuticky vhodná pro orální, rektální, parenterální nebo lokální podáváni. Jako excipienty, které se hodí pro použití při výrobě pevných přípravků, je například možno uvést laktózu, sacharózu, škrob, mastek, celulózu, dextrin, kaolin, uhličitan vápenatý atd. Kapalné přípravky pro orální podávání, tj. emulze, sirupy, suspenze, kapaliny atd. obsahují obvykle používaná inertní ředidla, jako je například voda nebo rostlinné oleje, atd. Tyto přípravky mohou kromě inertních ředidel obsahovat jako pomocné látky například smáčedla, suspenzní činidla, sladidla, aromatizačni látky, barviva nebo konzervační látky,
-56CZ 281628 B6 atd. Mohou se připravovat ve formě kapalných přípravků, které se zapouzdří do kapsle zhotovené z absorbovatelné látky, jako je želatina, atd.
Z nosičů či pomocných látek, které se hodí pro parenterální podávání, tj. z rozpouštědel nebo suspenzních činidel pro výrobu injekcí, atd., je například možno uvést vodu, propylenglykol, polyethylenglykol, benzylalkohol, ethyloleát, lecitin, atd. Preparativní postupy, vhodné pro výrobu takových přípravků, mohou být založeny na konvenčních metodách.
Pokud se týče klinického dávkování, když se používá orálního podávání, leží denní dávka obvykle v rozmezí od 1 do 1000, přednostně 1 do 100 mg sloučeniny podle vynálezu, u dospělé osoby. Dávkování je však popřípadě možno měnit, v závislosti na věku, závažnosti choroby, stavu pacienta, případném současném podávání jiných léčiv, atd. Shora uvedená denní dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu se může podávat jednou za den nebo se může tato dávka rozdělit na několik dílčích dávek, které se podávají ve vhodných intervalech 2 až 3x denně. Může se také používat kontinuálního podávání účinné látky.
Pokud se pro podávání sloučenin podle vynálezu používá injekčních přípravků, leží denní dávka účinné sloučeniny v rozmezí od 0,1 do 100 přednostně od 0,1 do 50 mg, počítáno na dospělou osobu.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které popisují syntézu reprezentativních sloučenin podle tohoto vynálezu. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Přiklad 1
I. 3-chlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12(6H)-on
K míchané suspenzi 17,16 g 4-chloranthranilové kyseliny (Aldrich) ve 120 ml benzenu se přidá 14 ml l-aza-2-methoxy-l-cykloheptanu (1) (Aldrich) a směs se vaří pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku za použití Dean-Starkova azeotropického odlučovače vody, aby se odstranila voda a methanol, vzniklé při reakci. Po dvou hodinách refluxování se přidá 5 ml methoxyiminu (1) a po 18 hodinách se přidají ještě 2 ml této látky. Dále se směs ještě 4 další hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje a nadbytek (1) se oddestiluje při 140 C (teplota lázně) za tlaku 146 Pa. Vznikne tmavohnědý olej, který brzy vykrystaluje. Na chromatogramu, pořízeném chromatografií na tenké silikagelové vrstvě (TLC) za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 4:1, jako elučniho činidla, je přítomna pouze jediná pohyblivá skvrna (Rf = 0,6). Směs se chromátografuje za použití výše uvedeného rozpouštědlového systému a odpovídající frakce se zkoncentrují za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu. Získá se 19,08 g 3-chlor-57CZ 281628 B6
-7,8,9,10-tetrahydroazepino-[2,1-b]chinazolin-12(6H)-onu (výtěžek 76,7 %) o teplotě tání 106 až 108 ’C.
II. 3-chlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12(6H)-thion g 3-chlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]-chinazolin-12(6H)-onu se nechá reagovat s 15 g Lawessonova reakčního činidla v toluenu při teplotě zpětného toku a pod atmosférou dusíku tak dlouho, dokud se výchozí látka nespotřebuje, což se sleduje chromatografii na tenké vrstvě za použití chloroformu jako elučniho činidla (24 hodin). Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromá- tografuje na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Získaná světle žlutá látka se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu, čímž se získají citrónově žluté jehličky o teplotě tání 99 až 101 °C.
III. 3-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepinef2,l-b]chinazolin
Do roztoku 2 g 3-chlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino-[2,1-b]chinazolin-12(6H)-onu v 50 ml ledové kyseliny octové se vmíchá 25 g zinkového prachu za intenzivního mechanického míchání. Smés se zahřeje na 55 až 60 ’C a přikape se k ní koncentrovaná kyselina chlorovodíková (přibližně 20 ml). Složení reakční směsi se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Pro dokončení reakce je zpravidla nutná doba v rozmezí od 20 minut do 5 hodin. Nadbytek zinku se odfiltruje a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zalkalizuje 20% roztokem hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje tetrahydrofuranem a potom se volná báze chromátografuje za použití směsi trichlormethanu, methanolu a 28% vodného amoniaku v poměru 300 : 25 : 1. Odpovídající frakce se spojí, zkoncentrují za sníženého tlaku a vysuší za vysokého vakua. Získá se 3-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin ve formé bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 102 až 104 ’C. Pro převedeni na hydrochlorid se tato báze smíchá s jedním ekvivalentem 4N kyseliny chlorovodíkové v 50 ml absolutního ethanolu. Vzniklý roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se znovu rozpustí v absolutním ethanolu a roztok se opét zkoncentruje za sníženého tlaku. Potom se hydrochlorid překrystaluje z absolutního ethanolu s nízkým obsahem ethylacetátu. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 270 až 271 ’C (za rozkladu).
Příklad 2
I. 1,3-dichlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-on
K míchané suspenzi 15 g 4,6-dichloranthranilové kyseliny (která se připraví z odpovídajícího isatinu: T. Sandmeyer, Helv. Chim. Acta. 2:234 (1919), oxidací hydrogen- peroxidem alkalického kovu postupem, který popsali Baker a další, J. Org. Chem., 17:141 (1952) pro syntézu 3-chloranthranilové kyseliny) ve 100 ml toluenu se přidá 20 g l-aza-2-methoxy-l-cykloheptenu. Smés se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se smés zkoncentruje za sníženého tlaku a těkavá látka se odstraní při 130 °C za tlaku 133,3 Pa. Tmavohnědý zbytek se chromatografuje za použití směsi chloroformu a ethylacetátu
-58CZ 281628 B6 v poměru 8:1. Získá se 9 g požadované látky ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 110 až 112 ’C.
II. Metoda A: 1,3-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolinhydrochlorid
K mechanicky míchanému roztoku 1,5 g shora uvedeného chinazolinonového derivátu ve 150 ml ledové kyseliny octové se při 60 °C přidá 25 g zinkového prachu. Ke vzniklé šedé suspenzi se potom přikape 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ve 25 ml ledové kyseliny octové přibližně v průběhu 10 minut a vzniklá smés se dalších 10 minut míchá při 60 ’C, tj. tak dlouho, dokud není reakce podle chromá- tografie na tenké vrstvě v podstatě ukončena. Potom se nadbytek zinku odsaje (Pozor 1 Zinek je pyroforický!), promyje 4x 30 ml ledové kyseliny octové a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 50 ml 10% vodného hydroxidu sodného a produkt se extrahuje tetrahydrofuranem (3x 150 ml). Organický extrakt se-zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 100 ml chloroformu a 25 ml vody. Spojený extrakt se vysuší bezvodým uhličitanem draselným, přefiltruje, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatograf uje (flash) na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (jeden litr 95 : 5 a jeden litr 90 : 10). Odpovídající frakce se zkoncentrují za sníženého tlaku a tak se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky. Na bázi se působí jedním ekvivalentem 4N kyseliny chlorovodíkové v 50 ml absolutního ethanolu, roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se znovu rozpustí v 50 ml absolutního ethanolu, a potom se roztok opět zkoncentruje. Vzniklá pevná látka se překrystaluje ze směsi absolutního ethanolu a ethylacetátu. Tak se získají bílé krystaly hydrochloridu o teplotě tání 318 až 319 ’C (za rozkladu).
II. Metoda B: l,3-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolinhydrochlorid
K roztoku 1 g l,3-dichlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12(6H)-onu v 15 ml triethylsilanu se přidá 8 g bezvodého chloridu zinečnatého a vzniklá smés se za intenzivního míchání vaří pod zpětným chladičem poď atmosférou dusíku. Triethylsilan se doplňuje v 8 hodinových intervalech. Když je reakce podle chromatografie na tenké vrstvě skončena (TLC: 300 : 25 : 1, chloroform : methanol : 28% roztok amoniaku, zalkalizovaný alikvotní vzorek) odstraní se nadbytek triethylsilanu a jiných těkavých látek za sníženého tlaku, potom se zbytek přečistí a zpracuje, tak jako při metodě A, za vzniku požadovaného 1,3-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolinhydrochloridu ve formě bílé krystalické pevné látky.
Příklad 3
I. 1,3-dichlor-7,8,9,10-tetrahydro-6,10-methanoazepino- [2,1-b]chinazolin-12(6H)-on
K roztoku 3,82 g 6-azabicyklo[3,2,l]oktan-7-onu (R. L. Augustine a L. A. Bagl, J. Org. Chem., 40: 1074 (1975)) ve 25 ml chloroformu se přidají 4 ml oxychloridu fosforečného. Po skončení mírné exotermické reakce se smés 4 hodiny míchá při teplotě míst-59CZ 281628 B6 nosti. 6,3 g 4,6-dichloran- thranilové kyseliny (která se připraví z odpovídajícího isatinu: T. Sandmeyer, Helv. Chim. Acta. 2:234 (1919), oxidaci hydrogenperoxidem alkalického kovu postupem, který popsali Baker a další, J. Org. Chem., 17:141 (1952) pro syntézu 3-chloranthranilové kyseliny) se rozpustí ve směsi 50 ml chloroformu a 10 ml triethylaminu. Tento roztok se přidá k míchanému shora uvedenému roztoku imidoylchloridu takovou rychlostí, aby se zabránilo přehřátí a varu (Pozor1 Reakce je exothermická!) (přibližně za 2 minuty). Potom se směs 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a dále 3 dny vaří pod zpětným chladičem. Ke tmavohnědé směsi se přidá 200 ml 10% vodného roztoku uhličitanu draselného. Chloroformová vrstva se oddělí a vodná vrstva se 2x extrahuje 50 ml chloroformu. Spojený chloroformový extrakt se vysuší bezvodým uhličitanem draselným, přefiltruje a za vakua zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (8 : 1) jako elučního činidla.
Odpovídající frakce se zkoncentrují za sníženého tlaku a tak se získá krystalická pevná látka. Tato látka- se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, přičemž se získají bezbarvé krystaly.
II. 1,3-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydro-6,10-methanoazepino- [2,l-b]chinazolin
K mechanicky míchanému roztoku 2,5 g shora uvedeného chinazolinonového derivátu ve 150 ml ledové kyseliny octové se při 60 ’C přidá 30 g zinkového prachu. Ke vzniklé šedé suspenzi se potom přikape 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové přibližné v průběhu 15 minut a vzniklá směs se dalších 10 minut míchá při 60 ’C, tj. tak dlouho, dokud není reakce podle chromatograf ie na tenké vrstvě v podstatě ukončena. Potom se nadbytek zinku odsaje (Pozorl Zinek je pyroforický!), promyje 4x 30 ml ledové kyseliny octové a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 80 ml 20% vodného hydroxidu sodného a produkt se extrahuje tetrahydrofuranem (100 ml a 2x 50 ml). Organický extrakt se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 100 ml chloroformu a 25 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje 2x 25 ml chloroformu. Spojený extrakt se vysuší bezvodým uhličitanem draselným, přefiltruje, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje (flash) na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (10 : 1). Odpovídající frakce se zkoncentrují za sníženého tlaku a tak se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky. Na bázi se působí jedním ekvivalentem 4N kyseliny chlorovodíkové v 50 ml absolutního ethanolu, roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se znovu rozpustí v 50 ml absolutního ethanolu, a potom se roztok opět zkoncentruje. Vzniklá pevná látka se překrystaluje ze směsi absolutního ethanolu a ethylacetátu. Tak se získají bílé krystaly hydrochloridu o teplotě tání 265 až 268 ’C (za rozkladu).
Příklad 4
6,8-dichlor-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin
K míchanému roztoku 2,5 g 2-pyrrolidinonu (Aldrich) ve 100 ml chloroformu se přidá 4,5 g oxychloridu fosforečného při teplotě místnosti. Směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přikape roztok 5 g 4,6-dichloranthranilové kyse
-60CZ 281628 B6 líny (která se připraví z odpovídajícího isatinu: T. Sandmeyer, Helv. Chim. Acta. 2:234 (1919), oxidací hydrogenperoxidem alkalického kovu postupem, který popsali Baker a další, J. Org. Chem., 17:141 (1952) pro syntézu 3-chloranthranilové kyseliny) v 50 ml chloroformu a 10 ml triethylaminu. Tato směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem a potom se k ní opatrně přidá 10 ml vody (Pozor! Reakce je exothermická!) a 10 g pevného bezvodého uhličitanu draselného. Směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (10 : 1) jako elučního činidla. Odpovídající frakce se zkoncentrují za sníženého tlaku a tak se získá 1,5 g krystalického 6,8-dichlor-2,3-dihydropyrrolo[2,l-b]chinazolin-9(lH)-onu, kterého se použije v dalším stupni v tomto stavu.
K mechanicky míchanému roztoku 1,5 g shora uvedeného 6,8-dichlor-2,3-dihydropyrrolo[2,l-b]chinazolin-9(lH)-onu ve 150 ml ledové kyseliny octové se při 60 ’C přidá 25 g zinkového prachu. Ke vzniklé šedé suspenzi se potom přikape roztok 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v 50 ml ledové kyseliny octové v průběhu 20 minut a po skončení přídavku se vzniklá směs dalších 10 minut míchá. Potom se nadbytek zinku odsaje (Pozor! Zinek je pyrofo- rický!), promyje 4x 30 ml ledové kyseliny octové a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 80 ml 20% vodného hydroxidu sodného a produkt se extrahuje tetrahydrofuranem (3x 150 ml). Organický extrakt se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 100 ml chloroformu a 25 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje 2x 25 ml chloroformu. Spojený extrakt se vysuší bezvodým uhličitanem draselným, přefiltruje, zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje (flash) na silikagelu za použiti směsi chloroformu a methanolu (10 : 1), jako elučního činidla. Na bázi se působí jedním ekvivalentem 4N kyseliny chlorovodíkové v 50 ml absolutního ethanolu, roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se znovu rozpustí v 50 ml absolutního ethanolu, a potom se roztok opět zkoncentruje. Vzniklá pevná látka se překrystaluje ze směsi absolutního ethanolu a ethylacetátu. Po vysušení za vakua se získají bílé krystaly hydrochloridu 6,8-dichlor-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,l-b]chinazolinu o teplotě tání 305 až 310 ’C (za rozkladu).
Přiklad 5
I. l-chlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin12(6H)-on
18,01 g 6-chloranthranilové kyseliny se suspenduje ve 100 ml toluenu, k suspenzi se přidá 14 ml l-aza-2-methoxy-l-cykloheptenu (1) a směs se za mícháni vaří pod zpětným chladičem za použití Dean-Starkova odlučovače vody, v němž se odděluje po dobu 1 hodiny voda a methanol. Následuje exotermická reakce, při níž se vytvoří dvoufázová směs za značného pěněni. Tato směs pozvolna přejde na hnědý roztok. Přidá se 9 ml sloučeniny (1) a směs se ještě dalších 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. Toluen se odstraní za sníženého tlaku a nadbytek sloučeniny (1) se oddestiluje za tlaku 1466 Pa při teplotě lázně 144° C. Zbytek se chromatograf uje za použití směsi chloroformu a ethylacetátu (6 : 1) a potom se získaná látka překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetá
-61CZ 281628 B6 tu. Produkt, l-chlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino-[2,1-b]chinazolin-12(6H)-on, se získá ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 128 až 129 ’C (výtěžek 16,5 g).
II- l-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin
Redukce l-chlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12(6H)-onu na l-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin se provádí stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladech 1 až 4.
Příklad 6
I. 2-chlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin12(6H)-on
Metoda A —
5-chlor-2-aminobenzoová kyselina se převede na 2-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino(2,l-b]chinazolin-12-on stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1.
Metoda B
2,5 g anhydridu 5-chlorisatoové kyseliny (Aldrich) se smíchá na homogenní směs s 1,1 g epsilon-kaprolaktamu (Aldrich). Potom se vzniklá smés zahřeje v olejové lázni o teplotě 185 až 190 ’C. Směs se roztaví za současného vývoje plynu. Roztavená hmota se za zahřívání míchá tak dlouho, dokud se nepřestane vyvíjet plyn. Potom se světle nazelenalá hmota rozpustí ve směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 6 : 1 (10 ml) a chromatografuje na silikagelu za použití výše uvedeného rozpouštédlového systému, jako elučního činidla. Nakonec se produkt překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu.
II. 2-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin
Redukce 2-chlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12(6H)-onu na 2-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin se provádí stejným způsobem, jaký je popsán v příkladech 1 až 9.
Příklad 7
I. 4-chlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin12(6H)-on
2-chloraminobenzoová kyselina, získaná katalytickou hydrogenací 3-chlor-2-nitrobenzoové kyseliny na Raneyově niklu v tetrahydrofuranu, se nechá reagovat s l-aza-2-methoxy-l-cykloheptenem způsobem popsaným v příkladu 1. Získaná surová směs se skládá zejména z methylesteru 3-chlor-2-aminobenzoové kyseliny a malého množství požadované sloučeniny. Tato surová smés se přidá k roztoku vzniklému z jednoho ekvivalentu epsilon-kaprolaktamu a jednoho ekvivalentu oxychloridu fosforečného v 50 ml benzenu a vzniklá smés se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se
-62CZ 281628 B6 ke směsi přidá 50 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a organická vrstva se oddělí, vysuší a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 20 : 1, jako elučního činidla. Získá se 9 g (53 %) požadovaného produktu ve formě špinavě bílé krystalické pevné látky.
II. 4-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin
Redukce 4-chlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12(6H)-onu na 4-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin se provádí stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 až 4. Teplota tání hydrochloridu je 272 až 273 ’C (za rozkladu) .
Příklad 8
I. 3-methyl-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12(6H)-on g 2-brom-4-methylbenzoové kyseliny se nechá reagovat se 150 ml 28% vodného roztoku amoniaku, 50 g plynného amoniaku a 1 g síranu médnatého při 140 ’C po dobu 12 hodin v autoklávu. Potom se směs zkoncentruje za sníženého tlaku, rozpustí v minimálním množství vody a pH vzniklého roztoku se nastaví na 6 pomocí 4N kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje ledové chladnou vodou a vysuší při 60 ’C. Zbytek se extrahuje tetrahydrofuranem a extrakt se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se světle hnědá krystalická pevná látka. Celkový výtěžek spojené látky je 14 g 4-methyl- anthranilové kyseliny.
6,4 g této kyseliny se za míchání suspenduje ve 100 ml toluenu. K suspenzi se přidá 11 ml l-aza-2-methyl-l-cykloheptenu (1) (Aldrich) a směs se 12 hodin refluxuje za použití Dean-Starkova odlučovače. Potom se toluen oddestiluje za sníženého tlaku a nadbytek sloučeniny (1) se odstraní za vakua (1466 Pa) při 140 ’C. Tmavohnědý zbytek, který vykrystaluje, se přečistí sloupcovou chromatografií za použití smési chloroformu a ethylacetátu v poměru 6 : 1, jako elučního činidla. Po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu se získá 7,1 g čistého 3-methyl-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12(6H)-onu, ve formě bílých, lesklých krystalů.
II. 3-methyl-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-
-12(6H)-thion g 3-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12-onu se nechá reagovat s 15 g Lawessonova reakčního činidla v toluenu za varu pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku tak dlouho, dokud se výchozí látka nespotřebuje, což se zjistí chromatografií na tenké vrstvě za použití chloroformu jako elučního činidla (24 hodin). Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a potom chromatografuje na silikagelu, za použiti chloroformu, jako elučního činidla. Jasné žlutá látka, která vznikne, se překrystaluje ze smési hexanu a ethylacetátu.
-63CZ 281628 B6
III. 3-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin Metoda A
Redukce 3-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12-onu na 3-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin se provede stejným způsobem, jaký je popsán v příkladech 1 až 4. Hydrochlorid této látky má teplotu tání 260 až 261 ’C (za rozkladu).
Metoda B
3-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin
K mechanicky míchanému roztoku 5 g 3-methyl-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12(6H)-thionu ve 150 ml vroucího tetrahydrofuranu se po malých dávkách přidá vlhký Raneyúv nikl (W-2, Davison Chemical, Chattanooga, Tenn-r·). Postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Když je reakce skončena, směs se přefiltruje, pevná látka na filtru se důkladně promyje tetrahydrofuranem a filtrát se zkoncentruje. Další zpracování je totožné se zpracováním produktu získaného podle metody A.
Příklad 9
Následující sloučeniny se vyrobí za použití kteréhokoliv postupu, popsaného v příkladech 1 až 8:
1) l-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
2) 2-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání 244 až 245 ’C,
3) 3-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání 260 až 261 ’C (za rozkladu),
4) 4-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání < 280 ’C (za rozkladu),
5) l-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání < 280 ’C (za rozkladu),
6) 2-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání 277 ’C (za rozkladu),
7) 3-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání 271 °C (za rozkladu),
8) 4-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání 272 až 273 °C (za rozkladu),
9) 1-fluor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání 271 až 272 ’C (za rozkladu),
10) 2-fluor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání 280 až 282 °C (za rozkladu),
-64CZ 281628 B6
11) 3-fluor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání 295 až 298 ’C (za rozkladu),
12) 4-fluor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání 254 až 256 ’C (za rozkladu),
13) 1-(trifluormethyl)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
14) 2-(trifluormethyl)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
15) 3-(trifluormethyl)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
16) 4-(trifluormethyl)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
17) 1,2-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání 300 až 303 ’C (za rozkladu),
18) 1,3-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání 318 až 319 ’C (za rozkladu),
19) 1,4-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání 275 až 276 °C (za rozkladu),
20) 2,3-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání 323 až 325 ’C (za rozkladu),
21) 2,4-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání 294 až 295 ’C (za rozkladu),
22) 3,4-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota táni 298 až 300 ’C (za rozkladu),
23) 2,3-dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání 233 až 235 ’C (za rozkladu),
24) 2,4-dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
25) 3,4-dimethoxy-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
26) 1,2-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
27) 1,3-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
28) 1,4-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
29) 2,3-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
30) 2,4-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání > 266 ’C (za rozkladu),
31) 3,4-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
32) 2-ethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání 260 až 261 °C (za rozkladu),
-65CZ 281628 B6
33) 2-(methylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
34) 2-(heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
35) l-chlor-2-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
36) l-chlor-3-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b] chinazolin,
37) l-chlor-4-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
38) 2-chlor-l-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]- chinazolin, hydrochlorid, teplota tání 288 až 291 °C (za rozkladu), —
39) 3-chlor-l-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
40) 4-chlor-l-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
41) 3-chlor-l-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino(2,1-b]chinazolin,
42) 3-chlor-2-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
43) 3-chlor-4-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
44) 4-chlor-l-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
45) 4-chlor-2-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání 271 až 273 ’C (za rozkladu),
46) 4-chlor-3-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
47) 3-chlor-2,4-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
48) 1,3-dichlor-2-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
49) 1,3-dichlor-4-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
50) 1,3-dichlor-2,4-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
51) l-chlor-7,7-dimeťhyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
-66CZ 281628 B6
52) 3-chlor-7,7-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
53) l-chlor-9,9-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
54) 3-chlor-9,9-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
55) 1,3-dichlor-7,7-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
56) 1,3-dichlor-9,9-dimethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
57) 1,3-dichlor-7,7,9,9-tetramethyl-6,7,8,9,10,12-hexahydro- azepino[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání 320 až 330 °C (za rozkladu), —
58) 5-chlor-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
59) 6-chlor-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo(2,l-b]chinazolin,
60) 7-chlor-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
61) 8-chlor-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
62) 6,8-dichlor-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání > 305 ’C (za rozkladu),
63) 5,7-dichlor-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
64) 5,8-dichlor-l,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
65) 2-fenyl-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
66) 6-chlor-2-fenyl-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
67) 6,8-dichlor-2-fenyl-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin,
68) l-chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
69) 3-chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
70) 1,3-dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání > 300 ’C (za rozkladu),
71) 8,8-difenyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
72) l-chloro-8,8-difenyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
73) 3-chloro-8,8-difenyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání 302 až 305 ’C (za rozkladu),
-67CZ 281628 B6
74) l-chloro-8,8-difenyl-7-oxa-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido- [2,1-b]chinazolin,
75) 3-chloro-8,8-difenyl-7-oxa-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido- [2,l-b]chinazolin,
76) 8,8-difenyl-7-oxa-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
77) 1,3-dichlor-8,8-difenyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota tání > 307 ’C (za rozkladu),
78) 1,3-dichlor-8,8-difenyl-7-oxa-6,7,8,9-tetrahydro-llHpyrido[2,1-b]chinazolin,
79) 8,8-difenyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
80) l-chlor-8,8-difenyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
81) 3-chlor-8,8-difenyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
82) 1,3-dichlor-8,8-difenyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino- [2,l-b]chinazolin,
83) 3-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydro-6,9-methanoazepino[2,1-b]chinazolin,
84) 1,3-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydro-6,9-methanoazepino- [2,1-b]chinazolin,
85) 2,4-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydro-6,9-methanoazepino- [2,1-b]chinazolin,
86) 1,4-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydro-6,9-methanoazepino- [2,l-b]chinazolin,
87) 3-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydro-7,10-methanoazepino[2,1-b]chinazolin, (±)hydrochlorid, teplota tání 264 až 265 “C (za rozkladu),
88) 1,3-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydro-7,10-methanoazepino[2,l-b]chinazolin,
89) 2,4-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydro-7,10-methanoazepino- [2,l-b]chinazolin,
90) 1,4-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydro-7,10-methanoazepino- [2,1-b]chinazolin,
91) 3-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydro-6,10-methanoazepino[2,1-b]chinazolin,
92) 1,3-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydro-6,10-methanoazepino[2,l-b]chinazolin, (±)hydrochlorid, teplota tání 265 až 268 °C (za rozkladu),
-68CZ 281628 B6
93) 2,4-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydro-6,10-methanoazepino- [2,l-b]chinazolin,
94) 1,4-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydro-6,10-methanoazepino- [2,l-b]chinazolin,
95) 1,3-dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin, (±)hydrochlorid, teplota tání 261 C (za rozkladu) ,
96) 1,3-dibrom-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
97) 3-brom-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin,
98) 8,10-dichlor-l,2,5,ll-tetrahydro-4H-[1,4]-thiazepino[5,5-b]chinazolin,
99) 8,10-dichlor-l ,2,5, ll-tetrahydro-4H-[1 ,-^r]-oxazepino[ 5,5-b]chinazolin,
100) 1,3-dichlor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin a
101) 1,3-dichlor-2-methyl-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin, hydrochlorid, teplota táni 269 až 272 °C„
Příklad 10
Směs 10 mmol anthranilonitrilu a 20 mmol l-aza-2-methoxy-l-cykloheptenu (1) se po dobu 48 hodin zahřívá pod argonovou atmosférou na 150 ’C. Potom se nadbytek sloučeniny (1) oddestiluje za vakua 1466 Pa a zbytek se chromátografuje na silikagelu. K roztoku vzniklé báze v absolutním ethanolu se přidá 4N kyselina chlorovodíková a tak se získá odpovídající hydrochlorid ve výtěžku přesahujícím 90 %. Tohoto postupu se použije pro syntetizaci následujících derivátů, při níž se používá vhodně substituovaného anthranilonitrilu a iminoetheru:
a) l-chlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
b) 2-chlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)imin,
c) 3-chlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)imin o teplotě tání 128 až 130 ’C,
d) 4-chlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)imin,
e) l-methyl-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)~ imin,
f) 2-methyl-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)imin,
g) 3-methyl-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)imin,
-69CZ 281628 B6
h) 4-methyl-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12(6H)imin,
i) 1-fluor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12(6H)imin,
j) 2-fluor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12(6H)imin,
k) 3-fluor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12(6H)imin,
l) 4-fluor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)imin,
m) 1,3-dichlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12(6H)-imin,
η) 1,2-dichlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12(6H)-imin,
o) 2,3-dichlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12(6H)-imin,
p) 1,4-dichlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
q) 2,4-dichlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
r) 3-chlor-l-methyl-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin,
s) 1,3-dichlor-7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
t) 3-chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
u) l-chlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
v) 6,8-dichlor-2,3-dihydropyrrolo[2,l-b]chinazolin-9(lH)-imin,
w) 6-chlor-2,3-dihydropyrrolo[2,l-b]chinazolin-9(lH)-imin,
x) 8-chlor-2,3-dihydropyrrolo[2,l-b]chinazolin-9(lH)-imin a
y) 3-(trifluormethyl)-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12(6H)-imin, teplota tání 101 až 102 “C.
Příklad 11
1,3-dichlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin g 4,6-dichlor-2-nitroanilinu (Aldrich Chemical Co.) se rozpustí ve 100 ml bezvodého diethyletheru a roztok se chladí v ledové lázni tak, aby teplota uvnitř reakční nádoby v průběhu celé reakce ležela v rozmezí od 5 do 10 ’C. Ke vzniklému žlutému
-70CZ 281628 B6 roztoku se přidá 15 ml 60% vodné kyseliny tetrafluorborité (Aldrich Chemical Co.) a ke vzniklému roztoku se za intenzivního míchání po malých dávkách přidá 18 g pevné nitrosylsírové kyseliny v průběhu 4 hodin. Potom se ke směsi přidá 10 ml absolutního ethanolu a bílá krystalická pevná diazoniová sůl se odsaje a 2x promyje 60 ml diethyletheru. Všechno rozpouštědlo se odstraní odsáváním v Bůchnerové nálevce. Filtrační koláč se ihned navlhčí 10 ml nasyceného vodného roztoku tetrafluorboritanu sodného. Vzniklá pasta se po malých dávkách přidá k intenzivně míchané směsi 35 g kyanidu mědného a 22 g kyanidu draselného ve 300 ml vody. Když odezní exotermická reakce, míchá se směs 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se krátce zahřeje na 60 ’C. Potom se směs přefiltruje a jak pevná látka, tak filtrát, se extrahuje chloroformem (4x 100 ml). Extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 6,8 g světle hnědé pevné látky, 2-nitro-4,6-dichlorbenzonitrilu, která je dostatečně čistá pro další reakci. Chromatografickým přečištěním za použití směsi chloroformu a hexanu (-Φ : 1), po němž následuje rekrystalizace z diethyletheru, se získá čistý 4,6-dichlor-2-nitrobenzonitril o teplotě tání 102 až 103 ’C. [Při diazotaci
4,6-dichlor-2-nitroanilinu ve velkém nadbytku kyseliny sírové, po níž následuje reakce s kyanidem méďným a kyanidem draselným ve vodném prostředí, způsobem popsaným v Atkinson, C. M. a Simpson, J. C. E., J. Chem. Soc. 1947: 232, se dosáhne pouze velmi špatných výsledků.]
4,6-dichlor-2-aminobenzonitril se připraví redukcí shora uvedeného 2-nitro-4,6-dichlorbenzonitrilu pomocí chloridu cínatého, za použiti podobných podmínek, jaké jsou popsány v R. L. Mckee, Μ. K. Mckee, a R. W. Bost, J. Am. Chem. Soc. 69: 940 (1947) a má teplotu tání 140 až 141 °C. 5 g 4,6-dichlor-2-aminobenzonitrilu a 6 ml 2-chlorpyridinu ve 20 ml chlorbenzenu se zahřívá k varu tak dlouho, dokud není reakce ukončena podle chromatograf ie na tenké vrstvě, prováděné za použití směsi chloroform/methanol/28% vodný amoniak v poměru 300 : 20 : 1. Nadbytek rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 100 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného a chloroform. Chloroformová vrstva se vysuší bezvodým uhličitanem draselným, přefiltruje a zbytek se chromatografuje sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití shora uvedeného rozpouštědla, jako elučního činidla. Zkoncentrováním vhodných frakci se získá 1,3-dichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin ve formě nažloutlé pevné látky.
Shora uvedeného postupu se sloučenin. Při tomto postupu
2-aminobenzonitrilu zahřívá s použije pro výrobu následujících se vhodně substituovaný derivát vhodně substituovaným 2-chlor(nebo 2-fluor- nebo 2-brom) pyridinovým derivátem za nepřítomnosti rozpouštědla nebo za přítomnosti rozpouštědla, jako je toluen, chlorbenzen, o-dichlorbenzen, anisol, 1,3-dimethoxybenzen, fenol, a podobné:
1-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
2-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
3-methyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
-71CZ 281628 B6
4-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1- chlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
2- chlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
3- chlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
4- chlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1- fluor-1lH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
2- fluor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
3- fluor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
4- fluor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1- brom-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
2- brom-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
3- brom-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
4- brom-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1- (trifluoromethyl)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
2- (trifluoromethyl)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
3- (trifluoromethyl)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
4- (trifluoromethyl)-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1- (methylthio)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
2- (methylthio)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
3- (methylthio)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
4- (methylthio)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.2- dichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.4- dichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
2.3- dichlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
2.4- dichlor-llH-pyrido(2,l-b]chinazolin-ll-imin,
3.4- dichlor-llH—pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dimethoxy-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
2.3- dimethoxy-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
-72CZ 281628 B6
2.4- dimethoxy-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
3.4- dimethoxy-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.2- dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.4- dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
2.3- dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
2.4- dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
3.4- dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
2- (methylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin, l-chlor-2-(methylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-11-imin,
3- chlor-2-(methylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-11-imin,
1- chlor-3-(methylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-11-imin,
2- (heptylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
3- (heptylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin, l-chlor-3-(heptylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-
-imin,
3-chlor-2-(heptylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dichlor-2-(heptylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-imin, l-chlor-3-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin, l-methyl-3-chlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dichlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-(2-methylamin,
1.3- dichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-(2-fenylethyl)-imin,
1.3- difluor-1ΙΗ—pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1-fluor-3-brom-1ΙΗ-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1-f luor-3-jod-HH-pyrido[ 2,1-b] chinazolin-ll-imin, l-chlor-3-fluor-HH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin, l-chlor-3-brom-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
-73CZ 281628 B6 l-chlor-3-jod-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin, l-brom-3-fluor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin, l-brom-3-chlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin, l-brom-3-jod-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dibrom-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin, l-jod-3-fluor-1lH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin, l-jod-3-chlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin, l-jod-3-brom-HH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dijod-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dichlor-6-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dichlor-7-methy1-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dichlor-8-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dichlor-9-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dichlor-6-fluor-1lH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dichlor-7-fluor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dichlor-8-fluor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin,
1.3- dichlor-9-fluor-1lH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1.3.6- trichlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1.3.7- trichlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin,
1.3.8- trichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin nebo
1.3.9- trichlor-llH-pyrido(2,1-b]chinazolin-ll-imin.
Příklad 12
1.3- dichlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin
Ke 30 g 2-adamantanonu (Aldrich Chemical Co.) ve 100 ml methanolu se přidá 50 g hydrochloridu hydroxylaminu a 92 g trihydrátu octanu sodného a vzniklá smés se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 250 ml dichlormethanu a 50 ml vody. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Tak se získá 30 g surového 2-adamantanonoximu. Tato látka se rozpustí ve 100 ml chloroformu a k roztoku se opatrné přidá 135 g PPE (esteru polyfosfátu), který se připraví refluxováním oxidu fosforečného s diethyletherem v chloroformu,
-74CZ 281628 B6 způsobem popsaným v G. Sehraním, H. Groetsch, a W. Pollmann, Angew. Chem., Internát. Ed., 1,1 (1962). Když exotermická reakce odezni, směs se 5 minut vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí v ledu, zředí 500 ml vody a míchá přes noc. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 16,6 g surového laktamového produktu. Laktam se rozpustí ve 250 ml chloroformu a v průhéhu 30 minut se ke vzniklému roztoku přikape 11 ml oxychloridu fosforečného. Ke vzniklé směsi se potom přidá roztok 15 g 4,6-dichloranthranilové kyseliny a 4 ml triethylaminu ve 150 ml chloroformu při teplotě místnosti, v průběhu 25 minut. Získaná směs se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Sloupcovou chromatografií na silikagelu za použiti směsi chloroform/methanol v poměru 50 : 1 až 25 : 1 se získá 16 g 1,3-dichlor-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin-14(6H)-onu ve formě hrubých bílých krystalů. Tato látka se redukuje zinkem v kyselině chlorovodíkové na 1,3-dichlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2. Po reakci tohoto produktu s jedním ekvivalentem kyseliny chlorovodíko- vé a překrystalováni ze směsi absolutního alkoholu a ethyl- acetátu se získá monohydrochlorid 1,3-dichlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolinu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě táni 310 ’C (za rozkladu).
Shora uvedeným způsobem se také připraví následující sloučeniny:
1- methyl-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
2- methyl-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
3- methyl-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
4- methyl-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino(2,1-b]chinazolin,
1- chlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninot 2,1-b]chinazolin,
2- chlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninoí 2,1-b]chinazolin,
3- chlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
4- chlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
1-fluor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
3-fluor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninoí 2,l-b]chinazolin,
-75CZ 281628 B6
1- brom-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
2- brom-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
3- brom-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninot 2,1-b]chinazolin,
4- brom-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin,
1- (trifluormethyl)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
2- (trifluormethyl)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninoí 2,1-b]chinazolin,
3- (trifluormethyl)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
4- (trifluormethyl)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninoí 2,1-b]chinazolin,
1.2- dichlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninoi 2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninoí 2,1-b]chinazolin,
1.4- dichlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
2.3- dichlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino(2,1-b]chinazolin,
2.4- dichlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninoí 2,1-b]chinazolin,
3.4- dichlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
2,3-dimethoxy-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-
-dimethanoazoninoí 2,1-b]chinazolin,
2- (methylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin, l-chlor-2-(methylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-2-(methylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-(methylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
-76CZ 281628 B6
2- (heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
3- (heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-(heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
3-chlor-2-(heptylkarbamoyloxy)-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-4-methyl-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-2,4-dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- difluor-llH-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
1-fluor-3-chlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninoí 2,1-b]chinazolin,
1-fluor-3-brom-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
1-fluor-3-jod-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-fluor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninoí 2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-brom-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-jod-llH-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin, l-brom-3-fluor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin, l-brom-3-chlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]Chinazolin, l-brom-3-jod-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
1.3- dibrom-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin, l-jod-3-fluor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninoi 2,1-b]chinazolin,
1—jod—3—chlor—6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninoi 2,1-b]chinazolin,
1-jod-3-brom-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin,
-77CZ 281628 B6
1,3-dijod-3-brom-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninof 2,l-b]chinazolin.
Příklad 13
1,3-dichlor-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin
Ke 30 g 2-adamantanonu (Aldrich Chemical Co.) ve 100 ml methanolu se přidá 50 g hydrochloridu hydroxylaminu a 92 g trihydrátu octanu sodného a vzniklá smés se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 250 ml dichlormethanu a 50 ml vody. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Tak se získá 30 g surového 2-adamantanonoximu. Tato látka se rozpustí ve 100 ml chloroformu a k roztoku se opatrné přidá 135 g PPE (esteru polyfosfátu)'který se připraví refluxováním oxidu fosforečného s diethyletherem v chloroformu, způsobem popsaným v G. Schramm, H. Groetsch, a W. Pollmann, Angew. Chem., Internát. Ed., 1,1 (1962). Když exotermická reakce odezní, smés se 5 minut vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí v ledu, zředí 500 ml vody a míchá přes noc. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 16,6 g surového laktamového produktu. Laktam se rozpustí ve 250 ml chloroformu a v průhěhu 30 minut se ke vzniklému roztoku přikape 11 ml oxychloridu fosforečného. Smés se míchá další hodinu při teplotě místnosti a potom se k ní za mícháni přidá 25 ml triethylaminu a roztok 16 g 4,6-dichlor-2-aminobenzonitrilu (4,6-dichloranthranilonitrilu), který byl připraven způsobem popsaným v přikladu 11.
Reakční smés se 12 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Dále se k reakční smési přidá 500 ml 15% vodného uhličitanu draselného a organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým uhličitanem draselným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Tmavohnědý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití smési chloroform/methanol/28% vodný amoniak v poměru 300 : 25 : 1. Odpovídající frakce poskytnou
1,3-dichlor-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin-14(6H)-imin ve formě světle hnědé pevné látky.
Shora uvedeným postupem se také připraví následující sloučeniny:
1- methyl-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
2- methyl-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin-14(6H)-imin,
3- methyl-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin
4- methyl-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin, l-chlor-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino- [2,l-b]chinazolin-14(6H)-imin,
-78CZ 281628 B6
2- chlor-7,8,9,10,11, 12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino- [2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
3- chlor—7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino- [2,1-b Jchinazolin-14(6H)-imin,
4- chlor—7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino- [2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
1-fluor-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino- [2,l-b]chinazolin-14(6H)-imin,
3-fluor-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
1- brom-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino- [2,l-b]chinazolin-14(6H)-imin,
2- brom-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino- [2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
3- brom-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino- [2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
4- brom-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino- [2,l-b]chinazolin-14(6H)-imin,
1- (trifluormethyl)-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
2- (trifluormethyl)-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
3- (trifluormethyl)-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
4- (trifluormethyl)-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
1.2- dichlor-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin-14(6H)-imin,
1.3- dichlor-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
1.4- dichlor-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
2.3- dichlor-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
2.4- dichlor-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin-14(6H)-imin,
3.4- dichlor-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
-79CZ 281628 B6
2.3- dimethoxy-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino~ [2,l-b]chinazolin-14(6H)-imin,
2- (methylkarbamoyloxy)-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin, l-chlor-2-(methylkarbamoyloxy)-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
3- chlor-2-(methylkarbamoyloxy)-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
1- chlor-3-(methylkarbamoyloxy)-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
2- (heptylkarbamoyloxy)-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
3- (heptylkarbamoyloxy)-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoa zonino[2,1-b]china zo1in-14(6H)-imin, l-chlor-3-(heptylkarbamoyloxy)-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
3-chlor-2-(heptylkarbamoyloxy)-7,8,9,10,ll,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
1.3- dichlor-4-methyl-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
1.3- difluor-HH-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
1-fluor-3-chlor-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninoi 2,l-b]chinazolin-14(6H)-imin,
1-fluor-3-brom-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazoninof 2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
1-fluor-3-jod-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-
-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin-14(6H)-imin, l-chlor-3-fluor-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin, l-chlor-3-brom-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin, l-chlor-3-jod-llH-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin, l-brom-3-fluor-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin, l-brom-3-chlor-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
-80CZ 281628 B6 l-brom-3-jod-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin-14(6H)-imin,
1.3- dibrom-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino- [2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
1-jod-3-fluor-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin, l-jod-3-chlor-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin,
1-jod-3-brom-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,l-b]chinazolin-14(6H)-imin a
1.3- dijod-7,8,9,10,11,12-hexahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino- [2,1-b]chinazolin-14(6H)-imin.
Příklad 14
1,3-dichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin g 4,6-dichloranthranilové kyseliny se po částech přidá ke 250 ml methanolu, který je nasycen bezvodým chlorovodíkem, za intenzivního míchání, při teplotě 0 ’C. Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a potom 12 hodin při 60 C. Nadbytek rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zachytí v chlazené jímce. Zbytek se rozdělí mezi 100 ml chloroformu a 250 ml 10% vodného uhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Po zkoncentrováni za sníženého tlaku se zbytek rozpustí ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu a roztok se přikape k roztoku 20 g lithiumaluminiumhydridu v 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu, v průběhu 30 minut, při 10 ’C. Potom se smés 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a dále se ochladí v lázni z ledu a soli a rozloží přídavkem nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného. Sraženina se odfiltruje, filtrát se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se po částech přidá do koncentrované kyseliny chlorovodíkové, kterou se probublává mírný proud chlorovodíku. Směs se zahřeje na 60 ’C. Pevná látka, která vznikne v průběhu reakce, se oddělí a vysuší v proudu dusíku.
g této pevné látky, hydrochloridu 4,6-dichlor-2-aminobenzylchloridu, se zahřívá s 10 ml 2-chlorpyridinu ve 25 ml chlorbenzenu. Reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě za použití směsi chloroform/methanol/28% vodný amoniak v poměru 300 : 20 : 1. Když je reakce skončena, zkoncentruje se reakční směs za sníženého tlaku (chlazená jímka). Zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného a rozdělí mezi 50 ml chloroformu a 50 ml vody. Chloroformová vrstva se oddělí, vysuší bezvodým uhličitanem draselným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý zbytek se chromátografuje za použití výše popsaného rozpouštědlového systému a vhodné frakce eluátu se spojí a zkoncentruji za sníženého tlaku na žlutou pevnou látku. Na tuto látku se působí jedním ekvivalentem 4N kyseliny chlorovodíkové a smés se odpaří s 50 ml absolutního ethanolu. Zbytek se překrystaluje ze
-81CZ 281628 B6 směsi absolutního ethanolu a ethylacetátu. Tak se získá hydrochlorid 1,3-di- chlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolinu.
Shora uvedeného postupu se použije pro výrobu následujících sloučenin. Přitom se vhodně substituovaný hydrochlorid derivátu
2-aminobenzylchloridu zahřívá s vhodně substituovaným derivátem
2-chlor- (nebo 2-fluor nebo 2-brom) pyridinu za nepřítomnosti rozpouštědla nebo za přítomnosti rozpouštědla, jako je toluen, chlorbenzen, dichlorbenzen, anisol, 1,3-dimethoxybenzen, fenol a podobné.
1- methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- methyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
3- methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
4- methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1- chlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- chlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
4- chlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
1- fluor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
2- fluor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3- fluor-1ΙΗ-pyrido[2,l-b]chinazolin,
4- fluor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
1- brom-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- brom-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3- brom-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
4- brom-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
1- (trifluormethyl)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- (trifluormethyl)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3- (trifluormethyl)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
4- (trifluormethyl)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1- (methylthio)-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
2- (methylthio) -HH-pyrido [ 2,1-b ] chinazolin,
3- (methylthio) -HH-pyrido [ 2,1-b ] chinazolin,
4- (methylthio) -HH-pyrido [ 2,1-b ] chinazolin,
-82CZ 281628 B6
1.2- dichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.4- dichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2.3- dichlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
2.4- dichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3.4- dichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dimethoxy-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
2.3- dimethoxy-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2.4- dimethoxy-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3.4- dimethoxy-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.2- dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.4- dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2.3- dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2.4- dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3.4- dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- (methylkarbamoyloxy)-HH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-chlor-2-(methylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3- chlor-2-(methylkarbamoyloxy)-HH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1- chlor-3-(methylkarbamoyloxy)-HH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- (heptylkarbamoyloxy) -HH-pyrido [ 2,1-b ] chinazolin,
3- (heptylkarbamoyloxy)-HH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1-chlor-3-(heptylkarbamoyloxy)-1IH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
3-chlor-2-(heptylkarbamoyloxy)-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1,3-dichlor-2-(heptylkarbamoyloxy)-HH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-chlor-2-methyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin, l-chlor-3-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1- chlor-4-methy1-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
2- chlor-4-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
-83CZ 281628 B6
3- chlor-l-methyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
4- chlor-l-methyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
3-chlor-l-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, 3-chlor-2-methyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
3- chlor-4-methyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
4- chlor-l-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
4-chlor-2-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-methyl-3-chlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, 3-chlor-l,4-dimethyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin, l-chlor-3-methyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin, l-methyl-3-chlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-2-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor—4-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-2,4-dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, 1-chlor-ll,ll-dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, 3-chlor-11,ll-dimethyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-ll-methy1-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-ll,ll-dimethyl-HH-pyrido[2,1-b]chinazolin, 3-chlor-ll-methylen-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-ll-isopropyliden-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
1.3- dichlor-ll-methylen-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dif luor-HH-pyrido [ 2,1-b] chinazolin,
1-fluor-3-brom-llH-pyrido[ 2,1-b ] chinazolin,
1-fluor-3-jod-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-fluor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-chlor-3-brom-llH-pyrido [ 2,1-b ] chinazolin, l-chlor-3-jod-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-brom-3-fluor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, 1-brom-3-chlor-ΙΙΗ-pyrido[2,l-b]chinazolin,
-84CZ 281628 B6 l-brom-3-jod-HH-pyrido[ 2,l-b]chinazolin,
1.3- dibrom-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1-jod-3-fluor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1-jod-3-chlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1-jod-3-brom-HH-pyrido[ 2 ,l-b]chinazolin,
1.3- dijod-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-brom-3-fluor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-brom-3-chlor-HH-pyrido[ 2,1-b] chinazolin, l-brom-3-jod-HH-pyrido[ 2,1-b] chinazolin,
1.3- dibrom-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-jod-3-fluor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
1-jod-3-chlor-HH-pyrido[2,1-b]chinazolin, l-jod-3-brom-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dijod-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-6-methyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
1.3- dichlor-7-methyl-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
1.3- dichlor-8-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-9-methyl-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3- dichlor-6-fluor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
1.3- dichlor-7-fluor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
1.3- dichlor-8-fluor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
1.3- dichlor-9-fluor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
1.3.6- trichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3.7- trichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin,
1.3.8- trichlor-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin a
1.3.9- trichlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin,
-85CZ 281628 B6
Příklad 15 (±)-1,3-dichlor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolinhydrochlorid g 4,6-dichloranthranilové kyseliny se smíchají se 6 ml thionylchloridu ve 25 ml benzenu a směs se vaří po dobu 30 minut. Všechny těkavé látky se oddestilují za sníženého tlaku a světle nahnědlý zbytek se rozpustí ve 25 ml tetrachlormethanu a vzniklý roztok se ochladí v ledové lázni. K roztoku se v průběhu 2 hodin přikape roztok 1 g (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-onu (Aldrich Chemical Co.) ve 20 ml chloroformu, který neobsahuje ethanol. Vzniklá směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se krátce povaří pod zpětným chladičem a zkoncentruje za sníženého tlaku. Hnědý zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití smési chloroformu a ethylacetátu v poměru 12 : 1, jako elučního činidla. Odpovídající frakce se zkoncentrují za sníženého tlaku a tak se získá (±)-l,3-dichlor—ilH-6,9-methanopyrido[2,l-b]chinazolin-ll-on. Tato látka se rozpustí ve 25 ml ledové kyseliny octové při 50 C. Ke směsi se přidá 10 g zinkového prachu a směs se mechanicky míchá. V průběhu 7 minut se přikapává koncentrovaná kyselina chlorovodíková (přibližně 10 ml) a postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Po 10 minutách se nadbytek zinku ve formé aglomerátů (jsou pyroforické!) odfiltruje a filtrát se zředí 200 ml trichlormethanu a opatrně zalkalizuje 20% roztokem hydroxidu sodného (za chlazení ledem). Po filtraci se organická vrstva oddělí, vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje za použití smési trichlormethan/methanol/28% vodný amoniak v poměru 300 : 25 : 1. Odpovídající frakce se zkoncentrují za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 50 ml absolutního ethanolu a k roztoku se přidá ekvivalentní množství 4N kyseliny chlorovodíkové. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a vysuší dvojnásobným odpařením s 50 ml absolutního ethanolu. Zbytek se překrystaluje ze smési absolutního ethanolu a ethylacetátu, čímž se získá bílý krystalický hydrochlorid (±)-l,3-dichlor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,l-b]chinazolinu.
(+)- a (-)-enantiomery se připraví stejným způsobem z obchodně dostupných enantiomerních laktamů.
Příklad 16
1,3-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12-ol
Metoda A
K roztoku 2 g l,3-dichlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12-(6H)-onu ve 100 ml ledové kyseliny octové se při 50 C přidá homogenní směs 15 g zinkového prachu a 15 g silikagelu (kvality pro sloupcovou chromatografií). Ke vzniklé mechanicky míchané suspenzi se přikapává koncentrovaná kyselina chlorovodíková, přičemž postup reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě, jíž se podrobují zalkalizované alikvotni vzorky extrahované do chloroformu. Jako elučního činidla se používá smési chloroformu a methanolu v poměru 20 : 1. Když je reakce v podstatě ukončena, nadbytek zinku se odfiltruje (je pyroforický!) a filt
-86CZ 281628 B6 rát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zalkalizuje a extrahuje do chloroformu. Surový extrakt se chromátografuje na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 20 : 1. Odpovídající frakce se spoji a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se l,3-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12-ol ve formě špinavě bílé krystalické pevné látky.
Metoda B
K roztoku 1 g 1,3-dichlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12-(6H)-onu v 30 ml horkého triethylsilanu se přidá 5 ml trifluoroctové kyseliny a směs se pod atmosférou dusíku míchá při 100 až 110 ’C. Přidává se další triethylsilan a kyselina trifluoroctová tak dlouho, dokud není reakce v podstatě ukončena, což se zjistí pomocí chromatografie na tenké vrstvě, jíž se podrobují alikvotni vzorky, které jsou zalkalizovány a extrahovány do chloroformu. Potom se všechny těkavé ±átky odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zalkalizuje a extrahuje do chloroformu. Surový extrakt se chromátografuje na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 20 : 1. Odpovídající frakce se spojí a zkoncentrují. Získá se 1,3-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12-ol ve formě šedobílé pevné látky.

Claims (37)

1. Deriváty chinazolinu pro výrobu léčiva pro léčení kognitivních deficienci obecného vzorce I (I) kde
A chybí nebo představuje skupinu vzorce Ha, lib, líc, lid nebo Ile (CH2)n (CH2) n
Az
Ha lib líc kde n představuje číslo 1 až 10,
P představuje vazbu nebo skupinu vzorce íCH2^m' m představuje číslo 0 až 10, přičemž methylenová skupina v kruhu A zena atomem dusíku, kyslíku nebo síry pojena k atomu uhlíku v kruhu A, kde je popřípadě nahraa skupina Y je přiY představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylskupinu, arylskupinu, heteroarylskupinu, ketoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu, nižší alkanoylskupinu nebo oxim posledně uvedené skupiny;
M představuje skupinu vzorce
-88CZ 281628 B6
R =0, =S, =NR, < nebo =CRR'
R' kde každý ze symbolů
R a R' nezávisle představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkinylskupinu, arylskupinu, aryloxyskupinu, aryl-nižši alkylskupinu, heteroarylskupinu nebo heteroaryl-nižší alkylskupinu nebo oba tyto symboly dohromady představují také tříčlenný až šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden až tři heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru;
X chybí nebo představuje jeden až čtyři substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom vodíku,—atom halogenu, jednomocný uhlovodíkový zbytek s 1 až 22 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který je nasycený, tj. alkyl, nebo nenasycený, tj. alkenyl nebo alkinyl, nebo, pokud se jedná o zbytek s vhodným počtem atomů uhlíku, také s cyklickým řetězcem, který je nasycený nebo nenasycený a který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry, dusíku, selenu a fosforu, nebo aromatickým nebo heteroaromatickým cyklickým řetězcem, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry, dusíku a selenu, primární, sekundární a terciární aminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, alkylsulfinylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfinylskupinu, tleteroarylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylthioskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfinylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylskupinu, heteroarylkarbamoylskupinu, diacylaminoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z acylových zbytků, alkylsulfinylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfinylamidoskupinu, heteroarylsulfinylamidoskupinu, alkylsulfonylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfonylamidoskupinu, heteroarylsulf ony lamidoskupinu, perfluoralkylsulfinylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfonylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, trialkylsilylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, acylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoracylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, acyl-nižši alkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v acylovém zbytku, perfluoracyl-nižší alkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v acylovém zbytku, alkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoyloxyskupinu, heteroarylkarbamoyloxyskupinu, dialkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém
-89CZ 281628 B6 z alkylových zbytků, diarylkarbamoyloxyskupinu, diheteroarylkarbamoyloxyskupinu, alkylkarbamoylthioskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylthioskupinu, heteroarylkarbamoylthioskupinu, alkylkarbamoylalkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v prvním z uvedených alkylových zbytků, arylkarbamoylalkylskupinu, heteroarylkarbamoylalkylskupinu, imido.alkylskupinu, arylskupinu, aryl-nižší alkylskupinu, heteroarylskupinu a heteroaryl-nižší alkylskupinu;
Z představuje atom vodíku, atom halogenu, jednomocný uhlovodíkový zbytek s 1 až 12 atomy uhlíku, který má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený, tj. alkyl, nebo nenasycený, tj. alkenyl nebo alkinyl, nebo, pokud se jedná o zbytek s vhodným počtem atomů uhlíku, také s cyklickým řetězcem, který je nasycený nebo nenasycený a který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a—dusík, nebo aromatickým nebo heteroaromatickým cyklickým řetězcem, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souborů zahrnujícího kyslík, síru a dusík, primární, sekundární a terciární amino-nižší alkylthio-, aryl-, heteroarylthioskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nižší alkoxyskupinu, arylskupinu, heteroaryloxyskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylskupinu, heteroarylkarbamoylskupinu, diacylaminoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z acylových zbytků, cyklickou imidoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo acylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku;
přičemž přívlastkem nižší jsou označeny skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; pod označením aryl se rozumí fenyl nebo fenyl substituovaný nižší alkylskupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, halogenem, trifluormethylskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou; pod označením heteroaryl se rozumí aromatický pětičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a siru, k němuž je popřípadě přikondenzována fenylskupina, přičemž heteroaryl je popřípadě substituován stejně jako aryl definovaný shora;
a jejich farmaceuticky vhodné adični soli s kyselinami, s výhradou, že když A představuje skupinu obecného vzorce Ha (Ila)
-90CZ 281628 B6 kde n představuje číslo 1, m představuje číslo 0,
Y představuje atom vodíku a M představuje zbytek
R <
R' kde R a R' oba představují atomy vodíku, nemohou zbytky reprezentované symbolem X chybět ani nemůže X představovat jedinou hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu.
2. Deriváty chinazolinu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení kognitivních deficiencí (I) kde
A chybí nebo představuje skupinu vzorce Ha, lib nebo líc (CH2)n (CH2)n
IX a
IXb líc kde n představuje číslo 1 až 10,
P představuje vazbu nebo skupinu vzorce (CH2^mř m představuje číslo 0 až 10, přičemž methylenová skupina v kruhu A je popřípadě nahrazena atomem dusíku, kyslíku nebo síry a skupina Y je připojena k atomu uhlíku v kruhu A, kde
Y představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylskupinu, arylskupinu, heteroarylskupinu, ketoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu, nižší alkanoylskupinu nebo oxim posledně uvedené skupiny;
M představuje skupinu vzorce
-91CZ 281628 B6
=0, =S, =NR, R < R’ nebo =CRR' kde každý ze symbolů R a R' nezávisle představuje atom vodíku, nižší alkylsku- pinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkinylskupinu,
arylskupinu, aryl-nižší alkylskupinu, heteroarylskupinu nebo heteroaryl-nižší alkylskupinu nebo oba tyto symboly dohromady představují též tříčlenný až šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden až tři heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru;
X chybí nebo představuje jeden až čtyři substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, jednomocný uhlovodíkový zbytek s 1 až 22—atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který je nasycený, tj. alkyl, nebo nenasycený, tj. alkenyl nebo alkinyl, nebo, pokud se jedná o zbytek s vhodným počtem atomů uhlíku, také s cyklickým řetězcem, který je nasycený nebo nenasycený a který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry, dusíku, selenu a fosforu, nebo aromatickým nebo heteroaromatickým cyklickým řetězcem, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry, dusíku a selenu, primární, sekundární a terciární aminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, alkylsulfinylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfinylskupinu, heteroarylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylthioskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfinylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylskupinu, heteroarylkarbamoylskupinu, diacylaminoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z acylových zbytků, alkylsulfinylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfinylamidoskupinu, heteroarylsulfinylamidoskupinu, alkylsulfonylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfonylamidoskupinu, heteroarylsulfonylamidoskupinu, perfluoralkylsulfinylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfonylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, trialkylsilylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, acylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoracylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, acyl-nižší alkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v acylovém zbytku, perfluoracyl-nižší alkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v acylovém zbytku, alkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoyloxyskupinu, heteroarylkarbamoyloxyskupinu, dialkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, diarylkarbamoyloxyskupinu, dihetero
-92CZ 281628 B6 arylkarbamoyloxyskupinu, alkylkarbamoylthioskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylthioskupinu, heteroarylkarbamoylthioskupinu, alkylkarbamoylalkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v prvním z uvedených alkylových zbytků, arylkarbamoylalkylskupinu, heteroarylkarbamoylalkylskupinu, imido.alkylskupinu, arylskupinu, aryl-nižší alkylskupinu, heteroarylskupinu a heteroaryl-nižší alkylskupinu;
přičemž přívlastkem nižší jsou označeny skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; pod označením aryl se rozumí fenyl nebo fenyl substituovaný nižší alkylskupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, halogenem, trifluormethylskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou; pod označením heteroaryl se rozumí aromatický pětičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, k němuž je popřípadě přikondenzována fenylskupina, přičemž heteroaryl je popřípadě substituován stejné jako aryl definovaný shora;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, s výhradou, že když A představuje skupinu obecného vzorce Ha (Ha) kde n představuje číslo 1, m představuje číslo 0,
Y představuje atom vodíku a M představuje zbytek
R <
R’ kde R a R’ oba představuji atomy vodíku, nemohou zbytky reprezentované symbolem X chybět ani nemůže X představovat jedinou hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu.
3. Farmaceutický přípravek pro léčbu kognitivních deficiencí, vyznačující se tím, že je tvořen směsí derivátu chinazolinu obecného vzorce I podle nároku 1 (I)
-93CZ 281628 B6 kde
A chybí nebo představuje skupinu vzorce Ila, lib, líc nebo lid
Ha lib ne kde n představuje číslo 1 až 10,
P představuje vazbu nebo skupinu vzorce (CH2^m' m představuje číslo 0 až 10, přičemž methylenová skupina v kruhu A zena atomem dusíku, kyslíku nebo síry pojena k atomu uhlíku v kruhu A, kde je popřípadě nahraa skupina Y je přiY představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylskupinu, arylskupinu, heteroarylskupinu, ketoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu, nižší alkanoylskupinu nebo oxim posledně uvedených skupin;
M představuje skupinu vzorce
R =0, =S, =NR, < nebo =CRR'
R' kde každý ze symbolů
R a R' nezávisle představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkinylskupinu, arylskupinu, aryloxyskupinu, aryl-nižší alkylskupinu, heteroarylskupinu nebo heteroaryl-nižši alkylskupinu nebo oba tyto symboly dohromady představují také tříčlenný až šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden až tři heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru;
X chybí nebo představuje jeden až čtyři substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, jednomocný uhlovodíkový zbytek s 1 až 22 atomy uhlíku s přímým
-94CZ 281628 B6 nebo rozvětveným řetězcem, který je nasycený, tj. alkyl, nebo nenasycený, tj. alkenyl nebo alkinyl, nebo, pokud se jedná o zbytek s vhodným počtem atomů uhlíku, také s cyklickým řetězcem, který je nasycený nebo nenasycený a který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry, dusíku, selenu a fosforu, nebo aromatickým nebo heteroaromatickým cyklickým řetězcem, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry, dusíku a selenu, primární, sekundární a terciární aminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, alkylsulfinylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfinylskupinu, heteroarylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 22 atomy-uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylthioskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfinylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylskupinu, heteroarylkarbamoylskupinu, diacylaminoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z acylových zbytků, alkylsulfinylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfinylamidoskupinu, heteroarylsulf inylamidoskupinu, alkylsulfonylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfonylamidoskupinu, heteroarylsulf ony lamidoskupinu, perfluoralkylsulfinylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfonylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, trialkylsilylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, acylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z acylových zbytků, perfluoracylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, acyl-nižší alkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v acylovém zbytku, perfluoracyl-nižší alkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v acylovém zbytku, alkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoyloxyskupinu, heteroarylkarbamoyloxyskupinu, dialkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, diarylkarbamoyloxyskupinu, diheteroarylkarbamoyloxyskupinu, alkylkarbamoylthioskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylthioskupinu, heteroarylkarbamoylthioskupinu, alkylkarbamoylalkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z uvedených alkylových zbytků, arylkarbamoylalkylskupinu, heteroarylkarbamoylalkylskupinu, imidoalkylskupinu, arylskupinu, aryl-nižší alkylskupinu, heteroarylskupinu a heteroaryl-nižši alkylskupinu;
Z představuje atom vodíku, atom halogenu, jednomocný uhlovodíkový zbytek s 1 až 12 atomy uhlíku, který má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený, tj. alkyl, nebo nenasycený, tj. alkenyl nebo alkinyl, nebo, pokud se jedná o zbytek s vhodným počtem atomů uhlíku, také s cyklickým řetězcem, který je nasycený nebo nenasycený a který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, nebo aromatickým nebo heteroaromatickým cyklickým řetězcem, který po
-95CZ 281628 B6 případě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souborů zahrnujícího kyslík, síru a dusík, primární, sekundární a terciární amino-nižši alkylthio-, aryl-, heteroarylthioskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nižší alkoxyskupinu, arylskupinu, heteroaryloxyskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylskupinu, heteroarylkarbamoylskupinu, diacylaminoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, cyklickou imidoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo acylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku;
přičemž přívlastkem nižší” jsou označeny skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; pod označením aryl” se rozumí fenyl nebo fenyl substituovaný nižší alkylskupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxyskupinour halogenem, trifluormethylskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou; pod označením heteroaryl se rozumí aromatický pětičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, k němuž je popřípadě přikondenzována fenylskupina, přičemž heteroaryl je popřípadě substituován stejné jako aryl definovaný shora;
nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční soli s kyselinou, s výhradou, že když A představuje skupinu obecného vzorce Ha (Ha) kde n představuje číslo 1 až 3, m představuje číslo 0,
Y představuje atom vodíku a M představuje zbytek
R <
R' kde R a R’ oba představují atomy vodíku, nemohou zbytky reprezentované symbolem X chybět ani nemůže X představovat jedinou hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, a alespoň jednoho farmaceuticky vhodného nosiče, excipientu a/nebo ředidla.
4. Farmaceutický přípravek pro léčbu kognitivních deficiencí, vyznačující se tím, že je tvořen směsí derivátu chinazolinu obecného vzorce I podle nároku 2
-96CZ 281628 B6 (I) kde
A chybí nebo představuje skupinu vzorce Ha, lib nebo líc
Ί/(CH2)m(CH2)n
Ila lib líc kde n představuje číslo 1 až 10,
P představuje vazbu nebo skupinu vzorce (cřI2^m' kde m představuje číslo 0 až 10, přičemž methylenová skupina v kruhu A zena atomem dusíku, kyslíku nebo siry pojena k atomu uhlíku v kruhu A, kde je popřípadě nahraa skupina Y je přiY představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylskupinu, arylskupinu, heteroarylskupinu, ketoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu, nižší alkanoylskupinu nebo oxim posledně uvedených skupin;
M představuje skupinu vzorce o .tx =0, =S, =NR, < R’ nebo =CRR' kde každý ze symbolů R a R’ nezávisle představuje atom vodíku, nižší alkylsku- pinu, hydroxyskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší
alkinylskupinu, arylskupinu, aryl-nižši alkylskupinu, heteroarylskupinu nebo heteroaryl-nižší alkylskupinu nebo oba tyto symboly dohromady představují také tříčlenný až šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden až tři heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru;
X chybí nebo představuje jeden až čtyři substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, jednomocný uhlovodíkový zbytek s 1 až 22 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který je nasycený, tj. alkyl,
-97CZ 281628 B6 nebo nenasycený, t j . alkenyl nebo alkinyl, nebo, pokud se jedná o zbytek s vhodným počtem atomů uhlíku, také s cyklickým řetězcem, který je nasycený nebo nenasycený a který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry, dusíku, selenu a fosforu, nebo aromatickým nebo heteroaromatickým cyklickým řetězcem, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry, dusíku a selenu, primární, sekundární a terciární aminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, alkylsulfinylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfinylskupinu, heteroarylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylthioskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfinylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylskupinu, heteroarylkarbamoylskupinu, diacylaminoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z acylových zbytků, alkylsulfinylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfinylamidoskupinu, heteroarylsulf inylamidoskupinu , alkylsulfonylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfonylamidoskupinu, heteroarylsulf onylamidoskupinu, perfluoralkylsulfinylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfonylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, trialkylsílylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, acylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z acylových zbytků, perfluoracylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, acyl-nižší alkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v acylovém zbytku, perfluoracyl-nižší alkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v acylovém zbytku, alkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoyloxyskupinu, heteroarylkarbamoyloxyskupinu, dialkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, diarylkarbamoyloxyskupinu, diheteroarylkarbamoyloxyskupinu, alkylkarbamoylthioskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylthioskupinu, heteroarylkarbamoylthioskupinu, alkylkarbamoylaikylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z uvedených alkylových zbytků, arylkarbamoylalkylskupinu, heteroarylkarbamoylalkylskupinu, imidoalkylskupinu, arylskupinu, aryl-nižší alkylskupinu, heteroarylskupinu a heteroaryl-nižší alkylskupinu;
přičemž přívlastkem nižší” jsou označeny skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; pod označením aryl se rozumí fenyl nebo fenyl substituovaný nižší alkylskupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, halogenem, trifluormethylskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou; pod označením heteroaryl se rozumí aromatický pétičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a siru, k němuž je popřípadě přikondenzo
-98CZ 281628 B6 vána fenylskupina, přičemž heteroaryl je popřípadě substituován stejně jako aryl definovaný shora;
nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční solí s kyselinou, s výhradou, že když A představuje skupinu obecného vzorce Ila (Ila) (CH2)m(CH2)n kde n představuje číslo 1, m představuje číslo 0,
Y představuje atom vodíku a M představuje zbytek
R — <
R' kde R a R' oba představují atomy vodíku, nemohou zbytky reprezentované symbolem X chybět ani nemůže X představovat jedinou hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, a alespoň jednoho farmaceuticky vhodného nosiče, excipientu a/nebo ředidla.
5. Deriváty chinazolinu obecného vzorce I podle nároku 1 (I) kde
A představuje skupinu vzorce Ila, lib, líc, lid nebo Ile lid (CH;)m (CH:)r.
A/
Ila n
t
-99CZ 281628 B6 kde n představuje číslo 1 až 10,
P představuje vazbu nebo skupinu vzorce (CH2^mz ^e m představuje číslo 0 až 3, přičemž methylenová skupina v kruhu A, která nesousedí s chinazolínovým zbytkem, je popřípadě nahrazena atomem dusíku, kyslíku nebo síry a skupina Y je připojena k atomu uhlíku v kruhu A, kde
Y představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylskupinu, arylskupinu, heteroarylskupinu, ketoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu nebo nižší alkanoylskupinu;
M představuje skupinu vzorce
R =S, =NR, < R' nebo =CRR' kde každý ze symbolů R a R' nezávisle představuje atom vodíku, nižší alkyl- skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší
alkoxyskupinu, nižší alkinylskupinu, arylskupinu, aryloxyskupinu, aryl-nižší alkylskupinu, heteroarylskupinu nebo heteroaryl-nižši alkylskupinu nebo oba tyto symboly dohromady představují též tříčlenný až šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden až tři heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a siru;
X chybí nebo představuje jeden až čtyři substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom halogenu, jednomocný uhlovodíkový zbytek s 1 až 22 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který je nasycený, tj. alkyl, nebo nenasycený, tj. alkenyl nebo alkinyl, nebo, pokud se jedná o zbytek s vhodným počtem atomů uhlíku, také s cyklickým řetězcem, který je nasycený nebo nenasycený a který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, siry, dusíku, selenu a fosforu, nebo aromatickým nebo heteroaromatickým cyklickým řetězcem, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, siry, dusíku a selenu, primární, sekundární a terciární aminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, alkylsulfinylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfinylskupinu, heteroarylsulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylthioskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfinylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 22 atomy
-100CZ 281628 B6 uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylskupinu, heteroarylkarbamoylskupinu, diacylaminoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém acylovém zbytku, včetně cyklické imidoskupiny, alkylsulfinylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulf inylamidoskupinu, heteroarylsulf inylamidoskupinu, alkylsulfonylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfonylamidoskupinu, heteroarylsulfonylamidoskupinu, perfluoralkylsulfinylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfonylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, trialkylsilylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, acylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoracylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, acyl-nižší alkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v acylovém zbytku, perfluoracyl-nižší alkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v acylovém zbytku, alkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoyloxyskupinu, heteroarylkarbamoyloxyskupinu, dialkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z -a-lkylových zbytků, diarylkarbamoyloxyskupinu, diheteroarylkarbamoyloxyskupinu, alkylkarbamoylthioskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylthioskupinu, heteroarylkarbamoylthioskupinu, alkylkarbamoylalkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v prvním z uvedených alkylových zbytků, arylkarbamoylalkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylkarbamoylalkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, imidoalkylskupinu, arylskupinu, aryl-nižší alkylskupinu, heteroarylskupinu a heteroaryl-nižší alkylskupinu;
Z představuje atom vodíku, atom halogenu, jednomocný uhlovodíkový zbytek s 1 až 12 atomy uhlíku, který má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený, tj. alkyl, nebo nenasycený, tj. alkenyl nebo alkinyl, nebo, pokud se jedná o zbytek s vhodným počtem atomů uhlíku, také s cyklickým řetězcem, který je nasycený nebo nenasycený a který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, nebo aromatickým nebo heteroaromatickým cyklickým řetězcem, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souborů zahrnujícího kyslík, síru a dusík, primární, sekundární a terciární amino-nižší alkylthio-, aryl-, heteroarylthioskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nižší alkoxyskupinu, arylskupinu, heteroaryloxyskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylskupinu, heteroarylkarbamoylskupinu, diacylaminoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém acylovém zbytku, cyklickou imidoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo acylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku;
přičemž přívlastkem nižší jsou označeny skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; pod označením aryl se rozumí fenyl nebo fenyl substituovaný nižší alkylskupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, halogenem, trifluormethylskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou; pod označením
-101CZ 281628 B6 heteroaryl se rozumí aromatický pětičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, k němuž je popřípadě přikondenzována fenylskupina, přičemž heteroaryl je popřípadě substituován stejné jako aryl definovaný shora;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, s výhradou, že když A představuje skupinu obecného vzorce Ha (CH2)„ (CH2)„ (IIa)
-A/ kde n představuje číslo 1 až 3, m představuje číslo 0,
Y představuje atom vodíku a M představuje zbytek
R <
R' kde R a R’ oba představuji atomy vodíku, nemohou zbytky reprezentované symbolem X chybět ani nemůže X představovat jedinou hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu; a když A představuje skupinu obecného vzorce lid (lid) kde Z má shora uvedený význam, X představuje 1,3-dihalogenskupinu nebo 2,4-dihalogenskupinu.
6. Deriváty chinazolinu obecného vzorce I podle nároku 1 (I) kde
A představuje skupinu vzorce Ha, lib nebo líc,
-102CZ 281628 B6 kde n představuje číslo 1 až 10,
P představuje vazbu nebo skupinu vzorce (CH2^mz kde m představuje číslo 0 až 3, přičemž methylenová skupina v kruhu A, která nesousedí s chinazolinovým zbytkem, je popřípadě nahrazena atomem dusíku, kyslíku nebo síry a skupina Y je připojena k atomu uhlíku v kruhu A, kde
Y představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylskupinu, arylskupinu, heteroarylskupinu, ketoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu nebo nižší alkanoylskupinu;
M představuje skupinu vzorce
R =S, =NR, < nebo =CRR1
R' kde každý ze symbolů
R a R' nezávisle představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkinylskupinu, arylskupinu, aryl-nižši alkylskupinu, heteroarylskupinu nebo heteroaryl-nižši alkylskupinu nebo oba tyto symboly dohromady představují také tříčlenný až šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden až tři heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a siru;
X chybí nebo představuje jeden až čtyři substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom halogenu, jednomocný uhlovodíkový zbytek s 1 až 22 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který je nasycený, tj. alkyl, nebo nenasycený, tj. alkenyl nebo alkinyl, nebo, pokud se jedná o zbytek s vhodným počtem atomů uhlíku, také s cyklickým řetězcem, který je nasycený nebo nenasycený a který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry, dusíku, selenu a fosforu, nebo aromatickým nebo heteroaromatickým cyklickým řetězcem, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomú, zvolených ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, siry, dusíku a selenu, primární, sekundární a terciární aminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkylthioskupinu, arylthioskupinu, heteroarylthioskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, alkylsulfinylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfinylskupinu, heteroaryl-103CZ 281628 B6 sulfinylskupinu, alkylsulfonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfonylskupinu, heteroarylsulfonylskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylthioskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfinylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylskupinu, heteroarylkarbamoylskupinu, diacylaminoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém acylovém zbytku, včetně cyklické imidoskupiny, alkylsulfinylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulf inylamidoskupinu, heteroarylsulf inylamidoskupinu, alkylsulfonylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, arylsulfonylamidoskupinu, heteroarylsulfonylamidoskupinu, perfluoralkylsulfinylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkylsulfonylamidoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, trialkylsilylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, acylskupinu s -t- až 22 atomy uhlíku, perfluoracylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, acyl-nižší alkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v acylovém zbytku, perfluoracyl-nižší alkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v acylovém zbytku, alkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoyloxyskupinu, heteroarylkarbamoyloxyskupinu, dialkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, diarylkarbamoyloxyskupinu, diheteroarylkarbamoyloxyskupinu, alkylkarbamoylthioskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylthioskupinu, heteroarylkarbamoylthioskupinu, alkylkarbamoylalkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v prvním z uvedených alkylových zbytků, arylkarbamoylalkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylkarbamoylalkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, imidoalkylskupinu, arylskupinu, aryl-nižší alkylskupinu, heteroarylskupinu a heteroaryl-nižší alkylskupinu;
přičemž přívlastkem nižší jsou označeny skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; pod označením aryl se rozumí fenyl nebo fenyl substituovaný nižší alkylskupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, halogenem, trifluormethylskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou; pod označením heteroaryl se rozumí aromatický pétičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, k němuž je popřípadě přikondenzována fenylskupina, přičemž heteroaryl je popřípadě substituován stejné jako aryl definovaný shora;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, s výhradou, že když A představuje skupinu obecného vzorce Ha (Ha) (CH2)ra (CH2)n
-104CZ 281628 B6 kde n představuje číslo 1 až 3, m představuje číslo 0,
Y představuje atom vodíku a M představuje zbytek
R <
R' kde R a R' oba představují atomy vodíku, nemohou zbytky reprezentované symbolem X chybět ani nemůže X představovat jedinou hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu.
7. Deriváty chinazolinu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde zbytek X chybí nebo představuje nezávisle až čtyři substituenty, zvolené ze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkylskupinu, perfluorovanou nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, merkaptoskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší thioalkoxyskupinu, perfluorovanou nižší alkoxyskupinu, perfluorovanou nižší thioalkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, arylskupinu, aryl-nižší alkylskupinu, heteroarylskupinu, heteroaryl-nižši alkylskupinu, trialkylsilylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, acylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v každém acylovém zbytku, perfluoracylskupinu, acyl-nižši alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku, perfluoracyl-nižší alkylskupinu, s 1 až 12 atomy uhlíku v acylovém zbytku alkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoyloxyskupinu, heteroaryIkarbamoyloxyskupinu, di- alkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, diarylkarbamoyloxyskupinu, diheteroarylkarbamoyloxyskupinu, alkylkarbamoylthioskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylthioskupinu, heteroary Ikarbamoy lthioskupinu, alkylkarbamoylalkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v každém z uvedených alkylových zbytků, arylkarbamoylalkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, heteroarylkarbamoylalkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, diacylaminoalkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v jak alkylovém, tak acylovém zbytku a cyklickou imidoalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;
přičemž přívlastkem nižší jsou označeny skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; pod označením aryl se rozumí fenyl nebo fenyl substituovaný nižší alkylskupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, halogenem, trifluormethylskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou; pod označením heteroaryl” se rozumí aromatický pětičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, k němuž je popřípadě přikondenzována fenylskupina, přičemž heteroaryl je popřípadě substituován stejné jako aryl definovaný shora.
-105CZ 281628 B6
8. Deriváty chinazolinu podle nároku 1 obecného vzorce IV
NR (IV) kde
A představuje skupinu vzorce Ila, lib, líc, lid nebo Ile
(CH2)ra(CH2)ft 'Z'7XcH2)n O1 t Λ < A^<Cii2) Ila lib - líc
kde n představuje číslo 1 až 10,
P představuje vazbu nebo skupinu vzorce (CH29m' m představuje číslo 0 až 3, přičemž methylenová skupina v kruhu A zena atomem dusíku, kyslíku nebo síry pojena k atomu uhlíku v kruhu A, kde je popřípadě nahraa skupina Y je přiY představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylskupinu, arylskupinu, heteroarylskupinu, ketoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu nebo nižší alkanoylskupinu;
R představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkinylskupinu, arylskupinu, aryloxyskupinu, aryl-nižší alkylskupinu, heteroarylskupinu nebo heteroaryl-nižší alkylskupinu;
X chybí nebo představuje jeden až čtyři substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nižší alkylskupinu, perfluorovanou nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, merkaptoskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší thioalkoxyskupinu, perfluorovanou nižší alkoxyskupinu, perfluorovanou nižší thioalkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, arylskupinu, aryl-nižší alkylskupinu, heteroarylskupinu a heteroaryl-nižší alkylskupinu;
-106CZ 281628 B6
Z představuje atom vodíku, atom halogenu, jednomocný uhlovodíkový zbytek s 1 až 12 atomy uhlíku, který má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený, tj. alkyl, nebo nenasycený, tj. alkenyl nebo alkinyl, nebo, pokud se jedná o zbytek s vhodným počtem atomu uhlíku, také s cyklickým řetězcem, který je nasycený nebo nenasycený a který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík, nebo aromatickým nebo heteroaromatickým cyklickým řetězcem, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souborů zahrnujícího kyslík, síru a dusík, primární, sekundární a terciární amino-nižší alkylthio-, aryl-, heteroarylthioskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nižší alkoxyskupinu, arylskupinu, heteroaryloxyskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 22 atomy- uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylskupinu, heteroarylkarbamoylskupinu, diacylaminoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém acylovém zbytku, cyklickou imidoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo acylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v acylovém zbytku;
přičemž přívlastkem nižší jsou označeny skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; pod označením aryl se rozumí fenyl nebo fenyl substituovaný nižší alkylskupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, halogenem, trifluormethy lskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou; pod označením heteroaryl se rozumí aromatický pétičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, k němuž je popřípadě přikondenzována fenylskupina, přičemž heteroaryl je popřípadě substituován stejné jako aryl definovaný shora;
a jejich farmaceuticky vhodné adični soli s kyselinami, s výhradou, že když A představuje skupinu obecného vzorce lid
X představuje 1,3-dihalogenskupinu.
9. Deriváty chinazolinu podle nároku 1 obecného vzorce IV
NR (IV) kde
A představuje skupinu vzorce Ila, lib nebo líc
-107CZ 281628 B6
V Y :η2)π (CH2)„ (CH2)„ o t Ha lib líc kde n představuje číslo 1 až 10 t
P představuje vazbu nebo skupinu vzorce (CH2^m' kde m představuje číslo 0 až 3, přičemž methylenová skupina v kruhu A je popřípadě nahrazena atomem dusíku, kyslíku nebo síry a skupina Y je připojena k atomu uhlíku v kruhu A, kde-
Y představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylskupinu, arylskupinu, heteroarylskupinu, ketoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu nebo nižší alkanoylskupinu;
R představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkinylskupinu, arylskupinu, aryl-nižší alkylskupinu, heteroarylskupinu nebo heteroaryl-nižši alkylskupinu;
X chybí nebo představuje jeden až čtyři substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nižší alkylskupinu, perfluorovanou nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, merkaptoskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší thioalkoxyskupinu, perfluorovanou nižší alkoxyskupinu, perfluorovanou nižší thioalkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, arylskupinu, aryl-nižší alkylskupinu, heteroarylskupinu a heteroaryl-nižší alkylskupinu;
přičemž přívlastkem nižší jsou označeny skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; pod označením aryl se rozumí fenyl nebo fenyl substituovaný nižší alkylskupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, halogenem, trifluormethylskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou; pod označením heteroaryl se rozumí aromatický pétičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, k němuž je popřípadě přikondenzována fenylskupina, přičemž heteroaryl je popřípadě substituován stejné jako aryl definovaný shora;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
10.Deriváty chinazolinu podle nároku 8, v nichž
Y představuje atom vodíku, .hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylskupinu, ketoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu a nižší alkanoylskupinu;
-108CZ 281628 B6
R představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu nebo nižší alkinylskupinu; a
X chybí nebo představuje jeden až čtyři substítuenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkylskupinu, perfluorovanou nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, perfluorovanou nižší alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu nebo nižší alkylkarbamoyloxyskupinu;
kde přívlastek nižší má význam uvedený v nároku 1.
11. Deriváty chinazolinu podle nároku 10, v nichž symboly Y a R představují atomy vodíku.
12. Deriváty chinazolinu podle nároku 11, v nichž n představuje číslo 1 až 3 a P představuje skupinu (CH2)m, kde m představuje číslo 0 až 2. — ·
13. Deriváty chinazolinu podle nároku 12, v nichž X chybí nebo představuje 1 až 4 substítuenty, zvolené ze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkylskupinu, perfluorovanou nižší alkylskupinu a nižší alkoxyskupinu, kde přívlastek nižší má význam uvedený v nároku 1.
14. Deriváty chinazolinu podle nároku 13, v nichž X chybí nebo představuje 1 až 2 substítuenty, zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, jod, methylskupinu, methoxyskupinu a trifluormethylskupinu.
15. Derivát chinazolinu podle nároku 14, kterým je 7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12(6H)-imin.
16. Derivát chinazolinu podle nároku 14, kterým je 6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin-ll-imin.
17. Derivát chinazolinu podle nároku 14, kterým je 3-chlor-7,8,9,10-tetrahydroazepino[2,l-b]chinazolin-12(6H)-imin.
18. Deriváty chinazolinu podle nároku 1 obecného vzorce V
X (V) kde
A představuje skupinu vzorce Ha, lib, líc, lid nebo Ile
-109CZ 281628 B6 kde — n představuje číslo 1 až 10,
P představuje vazbu nebo skupinu vzorce (CH2^mz kde m představuje číslo 0 až 3, přičemž methylenová skupina v kruhu A, která nesousedí s chinazolinovým zbytkem, je popřípadě nahrazena atomem dusíku, kyslíku nebo síry a skupina Y je připojena k atomu uhlíku v kruhu A, kde
Y představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylskupinu, arylskupinu, heteroarylskupinu, ketoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu nebo nižší alkanoylskupinu;
R a R' nezávisle představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkinylskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, arylskupinu, aryloxyskupinu, aryl-nižší alkylskupinu, heteroarylskupinu nebo heteroaryl-nižší alkylskupinu nebo oba tyto symboly dohromady představují také tříčlenný až šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden až tři heteroatomy, zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru;
X chybí nebo představuje jeden až čtyři substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nižší alkylskupinu, perfluorovanou nižší alkylskupinu, perfluorovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkoxyskupinu a alkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
Z představuje atom vodíku, atom halogenu, jednomocný uhlovodíkový zbytek s 1 až 12 atomy uhlíku, který má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nasycený, tj. alkyl, nebo nenasycený, tj. alkenyl nebo alkinyl, nebo, pokud se jedná o zbytek s vhodným počtem atomů uhlíku, také s cyklickým řetězcem, který je nasycený nebo nenasycený a který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze souboru zahrnujícího kyslík, siru a dusík, nebo aromatickým nebo heteroaromatickým cyklickým řetězcem, který popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů, zvolených ze
-110CZ 281628 B6 souborů zahrnujícího kyslík, síru a dusík, primární, sekundární a terciární amino-nižší alkylthio-, aryl-, heteroarylthioskupinu, merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, nižší alkoxyskupinu, arylskupinu, heteroaryloxyskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku, alkylkarbamoylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbamoylskupinu, heteroarylkarbamoylskupinu, diacylaminoskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku v každém acylovém zbytku, cyklickou imidoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo acylskupinu s 1 až 22 atomy uhlíku;
přičemž přívlastkem nižší” jsou označeny skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; pod označením aryl se rozumí fenyl nebo fenyl substituovaný nižší alkylskupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, halogenem, trifluormethylskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou; pod označením heteroaryl se rozumí aromatický pétičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, k němuž je popřípadě přikondenzována fenylskupina, přičemž heteroaryl je popřípadě substituován stejně jako aryl definovaný shora;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
19.Deriváty chinazolinu podle nároku 1 obecného vzorce V (V) kde
A představuje skupinu vzorce Ila, lib nebo líc
Ha (CH2)n (CH2) n lib kde n představuje číslo 1 až 10,
P představuje vazbu nebo skupinu vzorce kde m představuje číslo 0 až 3, přičemž methylenová skupina v kruhu A, která nesousedí s chinazolinovým zbytkem, je popřípadě nahrazena atomem dusíku, kyslíku nebo siry a skupina Y je připojena k atomu uhlíku v kruhu A, kde
-111CZ 281628 B6
Y představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylskupinu, arylskupinu, heteroarylskupinu, ketoskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu nebo nižší alkanoylskupinu;
R a R' nezávisle představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižší alkinylskupinu, arylskupinu, aryl-nižší alkylskupinu, heteroarylskupinu nebo heteroaryl-nižší alkylskupinu nebo oba tyto symboly dohromady představují také tříčlenný až šestičlenný kruh, který popřípadě obsahuje jeden až tři heteroatorny, zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru;
X chybí nebo představuje jeden až čtyři substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nižší alkylskupinu, perfluorovanou nižší alkylskupinu, perfluorovanou nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkoxyskupinu a alkylkarbamoyloxyskupinu s 1 až 1-2- atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
přičemž přívlastkem nižší jsou označeny skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; pod označením aryl se rozumí fenyl nebo fenyl substituovaný nižší alkylskupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, halogenem, trifluormethylskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou; pod označením heteroaryl se rozumí aromatický pětičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, k němuž je popřípadě přikondenzována fenylskupina, přičemž heteroaryl je popřípadě substituován stejné jako aryl definovaný shora;
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
20. Deriváty chinazolinu podle nároku 18, v nichž Y představuje vodík, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylskupinu, arylskupinu, heteroarylskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu nebo nižší alkanoylskupinu, kde přívlastek nižší má význam uvedený v nároku 1.
21. Deriváty chinazolinu podle nároku 20, v nichž Y představuje vodík, methylskupinu nebo fenylskupinu; n představuje číslo 1 až 3; a P představuje skupinu vzorce (CH2)m, kde m představuje číslo 0 až 2.
22. Deriváty chinazolinu podle nároku 21, v nichž X představuje jeden až čtyři substituenty, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího chlor, brom, fluor, jod, methylskupinu, trifluormethylskupinu, methoxyskupinu, methylthioskupinu, methylkarbamoyloxyskupinu, heptylkarbamoyloxyskupinu a trifluormethoxyskupinu.
23. Derivát chinazolinu podle nároku 22, kterým je I-chlor-6,7,8,-
9.10.12- hexahydroazepino[2,l-b]chinazolin.
24. Derivát chinazolinu podle nároku 22, kterým je 3-chlor-6,7,8,-
9.10.12- hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin.
-112CZ 281628 B6
25. Derivát chinazolinu podle nároku 22, kterým je 1,3-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin.
26. Derivát chinazolinu podle nároku 22, kterým je 6,8-dichlor-1,2,3,9-tetrahydropyrrolo[2,1-b]chinazolin.
27. Derivát chinazolinu podle nároku 22, kterým je 1,3-dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin.
28. Derivát chinazolinu podle nároku 22, kterým je 2,4-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin·
29. Derivát chinazolinu podle nároku 22, kterým je l-chlor-3-
-fluor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin.
30. Derivát chinazolinu podle nároku 22, kterým je l-fluor-3-
-chlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin.
31. Derivát chinazolinu podle nároku 22, kterým je 1,3-dichlor-6,7,8,9,10,12-hexahydroazepino[2,1-b]chinazolin-12-ol.
32. Derivát chinazolinu podle nároku 22, kterým je 1,3-dichlor-6,7,8,9-tetrahydro-llH-6,9-methanopyrido[2,1-b]chinazolin.
33. Derivát chinazolinu podle nároku 22, kterým je 1,3-dichlor-6,9-dihydro-llH-6,9-methanopyrido[2,l-b]chinazolin.
34. Derivát chinazolinu podle nároku 22, kterým je 1,3-dichlor-HH-pyrido[ 2,1-b] chinazolin.
35. Derivát chinazolinu podle nároku 14, kterým je 1,3-dichlor-llH-pyrido[2,l-b]chinazolin-ll-imin.
36. Derivát chinazolinu podle nároku 22, kterým je 1,3-dichlor-6,7,8,9,10,11,12,14-oktahydro-6,10:8,12-dimethanoazonino[2,1-bjchinazolin.
37. Derivát chinazolinu podle nároku 19, kterým je 3-chlor-8,8-difenyl-6,7,8,9-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]chinazolin.
CZ94135A 1991-07-29 1992-07-22 Deriváty chinazolinu a farmaceutické přípravky na jejich bázi CZ281628B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73688891A 1991-07-29 1991-07-29
US91166292A 1992-07-16 1992-07-16
PCT/US1992/005864 WO1993003034A1 (en) 1991-07-29 1992-07-22 Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ13594A3 CZ13594A3 (en) 1994-05-18
CZ281628B6 true CZ281628B6 (cs) 1996-11-13

Family

ID=27113138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ94135A CZ281628B6 (cs) 1991-07-29 1992-07-22 Deriváty chinazolinu a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5486512A (cs)
EP (1) EP0597956A1 (cs)
JP (1) JPH06509576A (cs)
AU (1) AU665207B2 (cs)
CA (1) CA2113115A1 (cs)
CZ (1) CZ281628B6 (cs)
FI (1) FI940393A7 (cs)
HU (1) HUT66324A (cs)
IE (1) IE922434A1 (cs)
MX (1) MX9204425A (cs)
NO (1) NO940305L (cs)
PT (1) PT100742A (cs)
WO (1) WO1993003034A1 (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2138177A1 (en) * 2000-03-03 2009-12-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of a cholinesterase inhibitor for the treatment of dementia and cognitive impairments
US20030153598A1 (en) * 2000-07-25 2003-08-14 Raymond Pratt Methods for treating Parkinson's disease with cholinesterase inhibitors
US20030229072A1 (en) * 2000-09-07 2003-12-11 Bullock William H Cyclic and acyclic amidines and pharmaceutical compositions containing them for use as progesterone receptor binning agents
US7022844B2 (en) 2002-09-21 2006-04-04 Honeywell International Inc. Amide-based compounds, production, recovery, purification and uses thereof
HRP20110958T1 (hr) * 2004-05-06 2012-01-31 Warner-Lambert Company Llc 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi
EP2425845A1 (en) * 2004-12-23 2012-03-07 Voyager Pharmaceutical Corporation Acetylcholinesterase Inhibitors and leuprolide acetate for the treatment of Alzheimer's disease
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
EP1910367A2 (en) * 2005-05-20 2008-04-16 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or triazine fused bicyclic metalloprotease inhibitors
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
EA200901140A1 (ru) 2007-03-01 2010-04-30 Пробиодруг Аг Новое применение ингибиторов глутаминилциклазы
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
CN101220043A (zh) * 2008-01-24 2008-07-16 沈阳药科大学 噻唑并[3,2-a]嘧啶类衍生物及其应用
NZ598685A (en) 2009-09-11 2013-05-31 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
CN109662964A (zh) 2010-02-09 2019-04-23 约翰斯.霍普金斯大学 用于改善认知功能的方法和组合物
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2545047B9 (en) 2010-03-10 2015-06-10 Probiodrug AG Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CN107915751A (zh) 2013-02-20 2018-04-17 卡拉制药公司 治疗性化合物和其用途
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US11160785B2 (en) 2013-03-15 2021-11-02 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2015066482A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MX384391B (es) 2015-05-22 2025-03-14 Agenebio Inc Composiciones farmacéuticas de levetiracetam de liberación extendida.
CN107922403A (zh) 2015-06-26 2018-04-17 武田药品工业株式会社 作为胆碱能毒蕈碱m1受体的调节剂的2,3‑二氢‑4h‑1,3‑苯并噁嗪‑4‑酮衍生物
WO2017069173A1 (ja) * 2015-10-20 2017-04-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324251A1 (en) 2016-09-08 2019-03-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2992221A (en) * 1958-07-03 1961-07-11 Petersen Siegfried Polymethylene-oxoquinazolines and their production
US3271396A (en) * 1964-08-17 1966-09-06 Squibb & Sons Inc Pyrido-quinazoline derivatives
US3745216A (en) * 1969-12-18 1973-07-10 Smith Kline French Lab Compositions and methods for producing hypotensive activity with imidazo and pyrimido(2,1-b)quinazoline compounds
US3932407A (en) * 1973-11-19 1976-01-13 Bristol-Myers Company Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
BE794964A (fr) * 1972-02-04 1973-08-02 Bristol Myers Co Nouveaux agents hypotenseurs et procede pour les preparer
JPS5752352B2 (cs) * 1974-02-28 1982-11-06
NL7807507A (nl) * 1977-07-25 1979-01-29 Hoffmann La Roche Tricyclische verbindingen.
HU182009B (en) * 1977-08-19 1983-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted pirido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines, pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines
DE2845766A1 (de) * 1978-10-18 1980-04-30 Schering Ag Pyrido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinon-derivate, ihre herstellung und verwendung
AT377586B (de) * 1981-06-30 1985-04-10 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von substituierten pyrrolo-(2,1-b)-chinazolinen und pyrido(2,1-b)chinazolinen
FR2512674B1 (fr) * 1981-09-16 1986-01-10 Sandoz Sa Nouveaux derives tricycliques de la quinazolinone, leur preparation et medicaments contenant ces derives
US4395554A (en) * 1981-12-01 1983-07-26 Mobil Oil Corporation Process for producing alpha-picoline
JPS60193991A (ja) * 1984-02-15 1985-10-02 シンテツクス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテツド イミダゾキナゾリニルオキシアルキルアミド誘導体
US4783467A (en) * 1985-06-05 1988-11-08 Pfizer Inc. Tetrahydroimidazoquinazolinone inotropic agents
US4837239A (en) * 1985-08-23 1989-06-06 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardiotonic phosphodiesterase inhibitors complexed with water soluble vitamins
US4670434A (en) * 1985-11-14 1987-06-02 Syntex (U.S.A.) Inc. (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors
US4766126A (en) * 1986-01-10 1988-08-23 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Process for treatment of nephritis with imidazoquinazolines
US4760065A (en) * 1986-02-13 1988-07-26 Hardtmann Goetz E Trifluoromethyl substituted tetracyclic quinazolin-ones having tranquilizing activity

Also Published As

Publication number Publication date
FI940393A0 (fi) 1994-01-26
JPH06509576A (ja) 1994-10-27
IE922434A1 (en) 1993-02-10
FI940393A7 (fi) 1994-03-11
HU9400258D0 (en) 1994-06-28
CZ13594A3 (en) 1994-05-18
PT100742A (pt) 1993-10-29
WO1993003034A1 (en) 1993-02-18
HUT66324A (en) 1994-11-28
CA2113115A1 (en) 1993-02-18
EP0597956A1 (en) 1994-05-25
AU665207B2 (en) 1995-12-21
US5486512A (en) 1996-01-23
MX9204425A (es) 1993-01-01
AU2397892A (en) 1993-03-02
NO940305L (no) 1994-03-28
NO940305D0 (no) 1994-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281628B6 (cs) Deriváty chinazolinu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
JP5972964B2 (ja) 抗腫瘍剤としての三環式および四環式ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物
AU778735B2 (en) Fused azepinone cyclin dependent kinase inhibitors
JPH04506071A (ja) 中枢神経系活性を有する複素環系アミン
WO2002074746A1 (fr) Derives de benzazepine
HUT75522A (en) Indole-, pyrido-indole-, indolo-quinoline- and benzo-pyrido-indole-derivatives, method for treating 5ht2b receptor related conditions, pharmaceutical compositions containing them
CZ2000320A3 (cs) Deriváty 4-oxo-3,5­dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamidu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
US4672117A (en) Antipsychotic gamma-carbolines
PT85696B (pt) Processo para a preparacao de piridinas carbociclicas hetero {_f_} fundidas uteis como agentes dopaminergicos
RU2167877C2 (ru) Производные конденсированных полициклических гетероциклических соединений и способ их получения
SK1052000A3 (en) 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo[3&#39;,4&#39;:4,5]thieno[2,3-d] pyrimidine derivatives, their preparation and use as 5ht antagonists
JPS6333378A (ja) ピリド〔１，８〕ナフチリジノン、その製造方法及びそれらの化合物を含有する製剤
HUP0400436A2 (hu) Új triciklusos dihidrokinolin-vegyületek, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
WO2002015934A1 (fr) Agents prophylactiques et remedes contre des maladies du systeme nerveux central
EP0287977B1 (en) Fused heteroalkylene quinolinamines, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
US4511569A (en) Tricyclic lactams and derivatives useful in increasing cardiac contractility
CS254990B2 (en) Method of 12-aminopyridazino(4,5:3,4)-pyrrolo(2,1-a)isoquinolines production
JP2004002318A (ja) 含窒素複素環化合物
US6300340B1 (en) Bisimide compounds
EP0220873B1 (en) Fused bicyclic imides with psychotropic activity
NZ308657A (en) Fused polycyclic heterocycle derivatives
AU780528B2 (en) Fused azepinone cyclin dependent kinase inhibitors
FI76335C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya imidazo/1,2-a/kinoliner och deras salter.
JPS584771A (ja) （５−アミノ−１，３−ジアルキルピラゾ−ル−４−イル）（アリ−ル）メタノンの塩基性アシルアミド類
IE920704A1 (en) Nitrogen oxides of aza- and diaza-anthracenedione¹derivatives as antitumor agents