FI76335C - Foerfarande foer framstaellning av nya imidazo/1,2-a/kinoliner och deras salter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya imidazo/1,2-a/kinoliner och deras salter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76335C FI76335C FI833553A FI833553A FI76335C FI 76335 C FI76335 C FI 76335C FI 833553 A FI833553 A FI 833553A FI 833553 A FI833553 A FI 833553A FI 76335 C FI76335 C FI 76335C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl group
- group
- imidazo
- Prior art date
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- HJMONQQZFQKQPS-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]quinoline Chemical class C1=CC=C2N3C=CN=C3C=CC2=C1 HJMONQQZFQKQPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- IEAPKSLWNNRZPJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-6-ethyl-4-methoxy-3-methylquinolin-1-ium-1-yl)-1-phenylpropane-1,2-dione bromide Chemical compound [Br-].C(C)C=1C=C2C(=C(C(N(C2=CC=1)CC(C(=O)C1=CC=CC=C1)=O)=[NH2+])C)OC IEAPKSLWNNRZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNHDJBJSICAZMR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-phenylpropane-1,2-dione Chemical compound BrCC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 XNHDJBJSICAZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCC Chemical compound [CH2]CCCC BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
76335
Menetelmä uusien imidatso/1,2-§7kinoliinien ja niiden suolojen valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien /l_,2-a7-5 kinoliinien valmistamiseksi, joiden kaava on H . CO-/ \,
,N
10 s? (IA) v-/ x x R4 15 jossa on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R4 on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai 1-8 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä ja R5 on 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Yleisessä kaavassa (ΓΑ) seKä jäljempänä olevassa 20 tekstissä termi 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali tarkoittaa esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, iso-propyyli-, butyyli-, isobutyyli- tai pentyyliradikaalia; termi 1-8 hiiliatomia sisältävä alkoksiradikaali tarkoittaa esimerkiksi metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, bu-25 toksi-, isobutoksi- tai oktyylioksiradikaalia; termi 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali tarkoittaa esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, pentyyli- tai oktyyliradikaalia.
Epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla muo-30 dostetut additiosuolat voivat olla esimerkiksi kloori-vety-, bromivety-, jodivety-, typpi-, rikki-, fosfori-, propioni-, etikka-, muurahais-, bentsoe-, maleiini-, fuma-riini-, meripihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyoksyyli-tai aspargiinihapon, alkaalinisulfonihappojen kuten metaani-35 sulfonihapon ja aryylisulfonihappojen kuten bentseenisulfo-nihapon avulla muodostettuja suoloja.
2 7 6 3 3 5
Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on (II) ^ ^ NH0 5 r5 I l! ! (II) R3 R4 jossa R^,R4 ja ovat samat kuin edellä, saatetaan reagoi-10 maan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III) : x-ch2-co-co--^^) (m) jossa X on halogeeniatomi, jolloin saadaan yhdiste, jonka 15 kaava on (IV): CH--CO—CO vs i λ^/ " r V-^nh2
20 R5 f if ι & g <IVI
R ' 4 jossa R3, R4 ja R5 ovat samat kuin edellä, minkä jälkeen 25 saatu kaavan (IV) mukainen yhdiste syklisoidaan, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (IA):
H
30 Ua> 35 jossa R^, R^ ja R,. ovat samat kuin edellä, ja joka yhdiste sitten haluttaessa muutetaan suolamuotoon.
Keksinnön mukaisen menetelmän edulliset toteutus- 3 76335 olosuhteet ovat: a) kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan orgaanisessa liuotti-messa kuten dimetoksimetaanissa; 5 b) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen syklisointi suori tetaan kuumentamalla orgaanisessa liuottimessa kuten etanolissa; c) kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktiota kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa jatketaan erottamatta kaavan 10 (IV) mukaista yhdistettä kunnes saadaan kaavan (IA) mukainen yhdiste.
Kaavan (Ift) mukaisten yhdisteiden additiosuolat voidaan helposti valmistaa saattamalla epäorgaaninen tai orgaaninen happo reagoimaan kaavan (IA) mukaisten yhdisteiden 15 kanssa käytännöllisesti katsoen stökiometrisinä pitoisuuksina. Suolat voidaan valmistaa erottamatta vastaavia emäksiä.
Tämän keksinnön kohteena olevalla menetelmällä saaduilla yhdisteillä on merkittäviä farmakologisia ominaisuuksia; niillä on etenkin merkittäviä ahdistusta lievittäviä 20 ominaisuuksia ja tietty nukuttava vaikutus.
Näitä ominaisuuksia on kuvattu jäljempänä tekstin kokeellisessa osassa.
Näiden ominaisuuksien ansiosta kaavan (IA) mukaisia uusia imidatso/JL, 2-a7kinoliine ja sekä niiden farmaseutti-25 sesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää lääkkeinä, joista mainittakoon etenkin lääkkeet, jotka sisältävät uusia imidatso/1,a-27kinoliineja, joissa R3 on metyyli- tai etyyli-radikaali, on metoksi-, hydroksi-, asetoksi- tai metyyli-radikaali, R^ on metyyli- tai etyyliradikaali, tai mainittu-30 jen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä hapoilla valmistettuja additiosuoloja.
Näillä lääkkeillä on käyttöä esimerkiksi tuskaisuus-tilojen, kiihtymisenä, ärtyneisyytenä ja aggressiivisuutena ilmenevien kroonisten tuskaisuustilojen, unettomuutena ja 35 lihasjännityksenä ilmenevien tuskaisuustilojen sekä ahdistuksen hoidossa.
4 76335
Tavallinen annos, joka vaihtelee käytetyn tuotteen, hoidettavan potilaan ja kyseisen taudintilan mukaan, voi olla esimerkiksi 0,1 mg - 200 mg päivässä suun kautta.
Kaavan (1^) mukaisia johdannaisia ja niiden farma-5 seuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää niitä pääasiallisena vaikuttavana aineena sisältävien farmaseuttisten yhdisteiden valmistamiseen.
Kaavan (1^) mukaisia johdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä hapoilla muodostettuja additio-10 suoloja voidaan sisällyttää ruoansulatuskanavan kautta tai parenteraalisesti annettaviksi tarkoitettuihin farmaseuttisiin yhdistelmiin.
Nämä farmaseuttiset yhdistelmät voivat olla esimerkiksi kiinteitä tai nestemäisiä ja olla ihmisillä lääketieteessä 15 yleisesti käytössä olevina farmaseuttisina muotoina kuten esimerkiksi kokonaisina tai rakeistettuina tabletteina, geelihelminä, kapseleina, rakeina, peräpuikkoina, ruiskeval-misteina ja niitä valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä. Pääasiallinen vaikuttava aine tai aineet voidaan yhdistää 20 farmaseuttisissa yhdistelmissä tavallisesti käytettäviin täyteaineisiin kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakaovoihin, vettä sisältäviin tai sitä sisältämättömiin kantoaineisiin, eläin-tai kasviperäisiin rasvoihin, parafiinijohdannaisiin, gly-25 koleihin, erilaisiin kostutus-, dispergointi- tai emulgointi-aineisiin ja säilytysaineisiin.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, silloin kun ne eivät ole tunnettuja, voidaan valmistaa GB-patentissa 1 596 652 tai GB-patentissa 1 542 778 kuvattujen menetelmien kanssa 30 analogisella menetelmällä. Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan niin ikään valmistaa julkaisussa J.C.S. 1958 sivulta 614 lähtien esitetyllä tavalla tai julkaisussa Synthesis 1977 sivulla 500 esitetyllä tavalla.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön to-35 teuttamista.
5 76335
Esimerkki 1 (7-etyyli-5-metoksi-4-metyyli-imidatsoi/l, 2-a7kinoliini- 2-yyli)-bentsoyyli_ 2-amino-6-etyyli-4-metoksi-3-metyylikinoliinia liuo-5 tettiin metyleenikloridiin ja sitten lisättiin 3-bromifenyy-li-propaani-1,2-dionia ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kahden ja puolen tunnin ajan. Kiteytynyt 6-etyyli-4-metoksi-3-metyyli-l-(3-fenyyli-2,3-dioksopropyyli)- 2-kinoliini-iminium-bromidi suodatettiin, pestiin se eette-10 rillä, suspendoitiin sitten etanoliin ja suspensiota keitettiin palautusjäähdyttäen kunnes saatiin kirkas liuos. Tämä liuos jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan, kiteet suodatettiin, emäliuos väkevöitiin alennetussa paineessa ja laimennettiin eetterillä. Saatiin toinen tuote-erä, joka yh-15 distettiin edellä saatuun ja sekoitettiin sitten kloroformin ja kaliumkarbonaatin vesiliuoksen seokseen.
Faasit dekantoitiin, orgaaninen faasi pestiin, kuivattiin ja väkevöitiin alennetussa paineessa ja laimennettiin sitten etanolilla. Näin saatiin 22 %:n saantona haluttu yh-20 diste. Sp. = 141-142°C.
Esimerkki 2 (4,7-dietyyli-5-metoksi-imidatsOy/J., 2-a/kinoliini-2-yyli) - bentsoyyli_ Käytettiin esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa 25 analogista menetelmää, mutta käyttäen lähtöaineina 2-amino- 3,6-dimetyyli-4-metoksikinoliinia ja 3-bromi-l-fenyylipro-paani-1,2-dionia ja näin saatiin haluttu yhdiste saannon ollessa 18 %. Sp. = 145-146°C.
Seuraavassa taulukossa I on esitetty etenkin esimerk-30 kien 1 ja 2 sulamispisteet ja niiden IR-spektrit sekä yhdisteille suoritettujen mikroanalyysien tulokset.
6 763 35 .....
-P ro I—I
rd H n oo oo $ 2 oo oo r-~ r- 3 in <r.
+J co σ> H (N
-P - - ' - 0) td m m m id a; cn in r~ r[| r~ r~ oh CJ id id r~ r~ 1-- c- r~- t~~ • -^r rr ¢5 8^ oo
ι-H ·ί—| LO
Q rd ro ro S D.
--------^-------------!M
o o
CM CM
X £
O CM
cd CM CM
> x x rd cm ro
td CM CM
Cd U U
m o
-—' Cl CO
Sh id id s 1—^ r—^
' O LO o O
1_, (N CT> CM r-
Pi H LD I—I in q M CO I—I ΓΟ I—)
M
75 CN <D
i U I I
'“j O I—I in 3 Cl, rji fÖ UO »-H I—1
Eh 5 C CM 00
?0 (N I—I
<0
CO
LO LÖ ffi ffi
CM CM
in V V
cd r- r- ro m
X X
^ O U
Cd O O
in
co X
CO X CM
Cd D U
X! X
Cd Cd
cm O O
Pd U O
οΓ1 X X
•H
3 u
—I CM
to w 7 76335
Farmakologinen tutkimus
Yhdisteiden affiniteetti bentsodiatsepiinien resep- 3 — toreihin nähden on arvioitu käyttäen /_ H/flunitratsepam-radioligandia ja Squiresin ja Braestrupin menetelmää (Natu-5 re, 1977, 266 732) muunneltuna.
Alla olevat arvot (CI^q) ovat testatut yhdisteen nano- molaarisia pitoisuuksia, jotka estävät 50-%:isesti 0,6 nano- -3 moolin /_ H7flunitratsepamia spesifisen sitoutumisen rotan etummaisista aivokalvoista tehtyyn valmisteeseen.
^^ Yhdiste esimerkistä c150 nM
1 7 2 135
Claims (10)
- 8 76335 Patenttivaatimus Menetelmä uusien imidatso/1,2-ä7kinoliinien valmistamiseksi, joiden kaava on (Ift) 5 f----*\ H </c05 5 , . N N r n
- 10 R5 Γ ΐ! I (IA) l 3 R4 15 jossa on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R^ on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai 1-8 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä ja Rj. on 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II) 20 Rr · . | I i l-V · ] 3
- 25 R4 jossa , R^ ja R,- tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa,jonka kaava on (III)
- 30 X-CH2-CO-C-{3 (iii) jossa X on halogeeniatomi, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) /7~Λ CH^-CO-CCH" V,
- 35 NH 'V^'/ .'Y ^-NH2 (IV) R5 ] Il i Θ 0 ^ T N * R4 9 76335 jossa R-j, R^ ja R,_ tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu kaavan (IV) mukainen yhdiste syklisoi- daan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (1^) /7 — / \ ·. H CO —U
- 5. X V- -\ . -N Rs ' M Ua)
- 10 I R4 jossa R^, R^ ja R,. tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi. 5 7 6 3 3 5 Förfarande för framställning av nya imidazo/1,2-a/-kinoliner med formeln (I^) / v ,· < \ H .CO-// \\ /—\ N—' N . N
- 10 R5 Lj Λ ^ »3 R4 väri är en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, är en al-15 kylgrupp med 1-3 kolatomer eller en alkoxigrupp med 1-8 kolatomer och R^ är en alkylgrupp med 1-8 kolatomer, och deras salter, kännetecknat därav, att en tör-ening med formeln 20 5 i /L (ii) I R3
- 25 R4 väri R^/ R^ och R^ har ovan angiven betydelse, omsätts med en förening med formeln (III) X-XH2-C0-00 ^ Y (III) 30 väri X är en halogenatoir,, för att erhälla en förening med formeln (IV) __ P H 2~CO-CO V
- 35 Rs K ® 0 (IV) ^ R3 x R4
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8228069 | 1982-10-01 | ||
| GB8228069 | 1982-10-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI833553A0 FI833553A0 (fi) | 1983-09-30 |
| FI833553L FI833553L (fi) | 1984-04-02 |
| FI76335B FI76335B (fi) | 1988-06-30 |
| FI76335C true FI76335C (fi) | 1988-10-10 |
Family
ID=10533302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI833553A FI76335C (fi) | 1982-10-01 | 1983-09-30 | Foerfarande foer framstaellning av nya imidazo/1,2-a/kinoliner och deras salter. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0107988B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5978188A (fi) |
| AT (1) | ATE28646T1 (fi) |
| AU (1) | AU564997B2 (fi) |
| CA (1) | CA1206475A (fi) |
| DE (1) | DE3372771D1 (fi) |
| DK (1) | DK454783A (fi) |
| ES (1) | ES8704944A1 (fi) |
| FI (1) | FI76335C (fi) |
| GB (1) | GB2127824B (fi) |
| GR (1) | GR79396B (fi) |
| HU (1) | HU189750B (fi) |
| IE (1) | IE56052B1 (fi) |
| IL (1) | IL69721A (fi) |
| PT (1) | PT77436B (fi) |
| ZA (1) | ZA836701B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0700395A2 (en) * | 2007-06-07 | 2009-03-02 | Sanofi Aventis | Substituted [1,2,4] triazolo [1,5-a] quinolines, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof, and intermediates |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1596652A (en) * | 1977-01-20 | 1981-08-26 | Roussel Lab Ltd | Imidazo (1,2-a) quinoline-2-carboxylic acid and derivatives |
| GR76063B (fi) * | 1981-04-03 | 1984-08-03 | Roussel Uclaf |
-
1983
- 1983-09-09 ZA ZA836701A patent/ZA836701B/xx unknown
- 1983-09-14 IL IL69721A patent/IL69721A/xx unknown
- 1983-09-26 JP JP58176548A patent/JPS5978188A/ja active Pending
- 1983-09-29 GR GR72585A patent/GR79396B/el unknown
- 1983-09-29 EP EP83401914A patent/EP0107988B1/fr not_active Expired
- 1983-09-29 DE DE8383401914T patent/DE3372771D1/de not_active Expired
- 1983-09-29 AT AT83401914T patent/ATE28646T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 HU HU833389A patent/HU189750B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-09-30 IE IE2321/83A patent/IE56052B1/xx unknown
- 1983-09-30 AU AU19823/83A patent/AU564997B2/en not_active Ceased
- 1983-09-30 PT PT77436A patent/PT77436B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-09-30 FI FI833553A patent/FI76335C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-30 GB GB08326230A patent/GB2127824B/en not_active Expired
- 1983-09-30 ES ES526143A patent/ES8704944A1/es not_active Expired
- 1983-09-30 CA CA000438135A patent/CA1206475A/fr not_active Expired
- 1983-10-03 DK DK454783A patent/DK454783A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT77436B (fr) | 1986-04-17 |
| ES8704944A1 (es) | 1987-04-16 |
| CA1206475A (fr) | 1986-06-24 |
| IL69721A0 (en) | 1983-12-30 |
| JPS5978188A (ja) | 1984-05-04 |
| AU564997B2 (en) | 1987-09-03 |
| ATE28646T1 (de) | 1987-08-15 |
| FI76335B (fi) | 1988-06-30 |
| IE56052B1 (en) | 1991-03-27 |
| ES526143A0 (es) | 1987-04-16 |
| AU1982383A (en) | 1984-04-05 |
| PT77436A (fr) | 1983-10-01 |
| IL69721A (en) | 1987-03-31 |
| ZA836701B (en) | 1984-10-31 |
| EP0107988B1 (fr) | 1987-07-29 |
| IE832321L (en) | 1984-04-01 |
| DK454783D0 (da) | 1983-10-03 |
| DK454783A (da) | 1984-04-02 |
| GB2127824A (en) | 1984-04-18 |
| FI833553L (fi) | 1984-04-02 |
| DE3372771D1 (en) | 1987-09-03 |
| GB8326230D0 (en) | 1983-11-02 |
| GR79396B (fi) | 1984-10-22 |
| FI833553A0 (fi) | 1983-09-30 |
| EP0107988A3 (en) | 1985-05-22 |
| GB2127824B (en) | 1986-02-12 |
| EP0107988A2 (fr) | 1984-05-09 |
| HU189750B (en) | 1986-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880002232B1 (ko) | 퀴놀린 유도체와 그 염의 제조방법 | |
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| EP0971922B1 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| US3950343A (en) | Pyrroloisoquinoline derivatives | |
| CZ281628B6 (cs) | Deriváty chinazolinu a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
| BG62773B1 (bg) | Имидазопиридини и тяхното приложение за лечение на стомашно-чревни заболявания | |
| SK50496A3 (en) | Pyridazindiones, producing method thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69823493T2 (de) | Tetrahydropyridoverbindungen | |
| CS276403B6 (en) | Novel pyrrolobenzimidazoles, process for their preparation and medicaments comprising thereof | |
| EP0557526B1 (en) | Pyrroloazepine compound | |
| JPS6346077B2 (fi) | ||
| US4762837A (en) | 4-alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives for treatment of myocardiac ischemia | |
| FI76335B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya imidazo/1,2-a/kinoliner och deras salter. | |
| US4446323A (en) | Tetra- and hexa-hydropyrrolo(1,2-a)quinoxaline and azaquinoxaline derivatives | |
| EP0306185A1 (en) | Tricyclic fused pyrimidine derivatives their production and use | |
| US4138564A (en) | Tetrahydro[1H]pyrazino[1,2-a]azaquinoxalin-5(6H)-ones and derivatives thereof | |
| CS208164B2 (en) | Method of making the d-2-halogene-6-methyl-8-kyan/carboxamido/methylergolines | |
| RU2041225C1 (ru) | Имидазобензодиазепины или их аддитивные соли с кислотами | |
| SK175298A3 (en) | Indoline derivatives useful as 5-ht-2c receptor antagonists | |
| US4482714A (en) | Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives | |
| US4677108A (en) | 4-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidinone derivatives | |
| US4022778A (en) | 10-Aryl-1,2,3,4-tetrahydropyrazino(1,2-α)indole and derivatives thereof | |
| US6114531A (en) | Process for preparing quinolone and naphthyridone carboxylic acids | |
| US4515949A (en) | [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals | |
| US4681881A (en) | 5-alkoxy-pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME |