JPS5978188A - イミダゾ〔１，２−ａ〕キノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なイミダゾ（ｔ２−ａ）キノリン誘導体
及びその塩類、それらの製造法、それらの薬剤としての
使用、それらを含む製薬組成物並びに上記誘導体の製造
に使用するための中間体に係る。

しかして、本発明は、次式（Ｔ） ４ 〔ここで、Ｒ１は水素原子又は塩素若しくは臭素原子を
表わし、 Ｒ冨はベンゾイル基、次式 ％式％ （ここでＲ＠は１〜５個の炭素原子を持つアルキル基を
表わし、Ｐｈはフェニル基を表わす） の基、次式 ％式％ （ここでＲ７はアルキル基（例えば１〜５個の炭素原子
を持つアルキル基）を表わし、Ｐｈはフェニル基を表わ
す） の基又は次式 ％式％ （ここでＲ８は水素原子又はアルキル基（例えば１〜４
個の炭素原子を持つアルキル基）を表わし、Ｐｈはフェ
ニル基を表わす）の基を表わし、 Ｒ３は水素原子又は１〜５個の炭素原子を持つアルキル
基を表わし、 Ｒ４は１〜８個の炭素原子を持つアルコキシ基、ヒドロ
キシル基、２〜８個の炭素原子を持つアシロキシ基又は
１〜８個の炭素原子を持つアルキル基を表わし、 Ｒ５は１〜８個の炭素原子を持つアルキル基を表わす。

ただし、Ｒ２がベンゾイル基を表わし且つＲ４が１〜８
個の炭素原子を表わすアルコキシ基を表わすときはＲ１
及びＲ３は共に水素原子を表わさない〕 の新規なイミダゾ１．２−ａ）キノリン及びそれらの塩
類を提供する。

一般式（１）及び以下の記載において、１〜５個の炭素
原子を持つアルキル基をいう場合には、これらは、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル又はペンチル基であってよい。１〜８個の炭
素原子を持つアルコキシ基は、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ又はオクチルオキシ基である。２〜８個の炭素原子
を持つアシロキシ基は例えばアセトキシ、グロピオニル
オキシ又はブチリルオキシ基であってよい。１〜８個の
炭素原子を持つアルキル基は、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル又はオクチル基であってよい。

ベンゾイル基の他にＲ２が表わし得る基の例としては、
アセトキシ−１−フェニルメチル、１−フェニルビニル
及び１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル基が含まれる
。

本発明に従う化合物は、以下に記載するように有益な薬
理学的性質を持っている。しかして、製薬用に対しては
、上記の塩類は製薬学的に許容できる酸付加塩であるこ
とが認められよう。しかし、その他の塩類も、例えば、
一般式（Ｈの化合物及びそのｔＲ薬学的に許容できる酸
付加塩の製造に用いられる。酸付加塩は、無機又は有ｈ
ｅで形成させることができる。好適な酸は、例えば、塩
酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、
プロピオン酸、酢酸、ぎ酸、安息香酸、マレイン酸、フ
マル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゆう酸、グリ
オキシル酸及びアスパラギン酸、そして例えばメタンス
ルホン酸のようなアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸のようなアリールスルホン酸が含まれる。

本発明に従う好ましい化合物としては、Ｒ３が水素原子
又はメチル若しくはエチル基を表わし、Ｒ４がメトキシ
、ヒドロキシ、アセトキシ又はメチル基を表わし、Ｒ５
がメチル又はエチル基を表わし、Ｒ１及びＲ２が上記の
通りである式（Ｉ）の化金物及びそれらの塩類が含まれ
る。

特に、Ｒ１が水素原子を表わし、Ｒ：がベンゾイル基又
は１−フェニルビニル基を表わし、Ｒ３が水素原子又は
メチル若しくはエチル基を表わし、Ｒ４がメトキシ、ヒ
ドロキシ、アセトキシ又はメチル基を表わし、Ｒ１１が
エチル基を表わす式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩類が
あげられる。

そして特に有益なものは、Ｒ１が水素原子を表わし、Ｒ
２がベンゾイル基を表わし、Ｒ３がメチル又はエチル基
を表わし、Ｒ４がメトキシ基を表わし、Ｒｓがエチル基
を表わす式（Ｉ）の化合物及びその塩類、特に下記のも
の、 （７−エチル−５−メトキシ−４−メチルイミダソ［１
，２−ａ　］］キノリンー２−イル〕フェニルメタノン （４，７−ジエチル−５−メトキシイミダゾＣｔ２−ａ
）キノリン−２−イル）フェニルメタノン、これらの化
合物の塩類 である。

また、本発明は、Ｒ１が水素原子を表わし、Ｒ２がベン
ゾイル基を表わし、Ｒ４が１〜８個の炭素原子を持つア
ルコキシ基又は１〜８個の炭素原子を持つアルキル基を
表わす基Ｒ′４を表わし、Ｒ３及びＲ，が既に示した意
味を有する式（Ｄの化合物及びそれらの塩類を製造する
にあたり、次式（ｎ）Ｒ１１゜ （ここでＲ３、Ｒ’４及びＲ，は既に示した意味を有す
る） の化合物と次式（５） （ここでＸはへロゲン原子を表わす） の化合物を反応させて次式■ Ｒ′４ （ここでＲ３、Ｒ′４及びＲ１１は既に示した意味を有
する） の化合物を得、次いで得られた式（ＩＶ）の化合物を環
化して次式（ＩＡ） Ｂｅ。

（ここでＲｓ、Ｒ−及びＲ，は前記の意味を有する）の
化合物を生成させ、所望ならば式（ＩＡ）の化合物を塩
形成することを特徴とする前記の式（１）の化合物及び
それらの塩類の製造法を目的とする。

本発明の好ましい実施条件下では、上記の製造法は、 ａ）弐Ｑｌ）の化合物と式（４）の化合物との反応がジ
メトキシメタンのような有機溶媒中で行われ、ｂ）式（
ト）の化合物の環化がエタノールのような有機溶媒中で
加熱することによって行われ、Ｃ）式（ｎ）の化合物と
式（２）の化合物との反応が式■の化合物を単離するこ
と々く式（ＩＡ）の化合物の生成まで続けられる ことを特徴とする。

式（１）の化合物の付加塩は、式（Ｉ）の化合物と無機
又は有機酸とを蔭に化学量論的割合で反応させることに
よって製造することができる。塩類は、対応する塩基を
単離することなく製造することができる。

また、本発明は、Ｒ１が塩素又は臭素原子を表わし、Ｒ
２がベンゾイル基を表わす式（Ｉ）の化合物及びそれら
の塩類を製造するにあたり、Ｒ１が水素原子を表わす対
応化合物をハロゲン化して次式（ここでＲ’ｌ　１ｌ−
１：塩素又は臭素原子を表わし、Ｒ２、Ｒｓ、’Ｒ４及
びＲ５は既に示した意味を有する）の化合物を得、この
化合物を単離し、所望ならば塩形成することを特徴とす
る前記式（１）の化合物及びそれらの塩類の製造法を目
的とする。

本発明の好ましい実施条件下では前記の製造法転 ａ）ハロゲン化が、Ｒ１が臭素原子を表わす式（１）の
化合物を製造しようとするときはＮ−ブロムスクシンイ
ミドを用いて１丁われ、 ｂ）ハロゲン化が、Ｒ１が塩素原子を表わす式（Ｉ）の
化合物を製造しようとするときはＮ−クロルスクシンイ
ミドを用いて行われる ことを特徴とする。

さらに本発明は、Ｒ４が基Ｒ−を表わし、Ｒ１、Ｒｓ、
Ｒ’４及びＲ５が既に示した意味を有し、Ｒ２がベンゾ
イル基を表わす式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩類を製
造するにあたり、次式（２）（ここでＲ１、Ｒｓ、Ｒ−
及びＲ，は既に示した意味を有し、Ｑは２〜４個の炭素
原子を含有するアルコキシカルボニル基又は８〜１２個
の炭素原子を含有するアラールコキシカルボニル基を表
わす） の化合物を還元して次式（ロ） Ｒ′４ （ここでＲ１％　Ｒ３、Ｒ’４及びＲ，は既に示した意
味を有する） の化合物を得、この化合物を赴・化して次式〇〇Ｒ′４ （ここでＲ１、Ｒ３、Ｒ′４及びＲＩ＋は既に示した意
味を有する） の化合物を得、この化合物に次式幡 （ここでＹは塩素、臭素又はよう素原子を表わす）の化
合物から形成されるグリニヤー試薬又はフェニルリチウ
ムを作用させて次式（ＩＸ）（ここでＲ１％　Ｒ３、Ｒ
’４及びＲ５は既に示した意味を有する） の化合物を得、この化合物を酸化して次式（■ｃ）Ｉ４ （ここでＲ１、Ｒｓ、Ｒ−及びＲｓ　　は既に示した意
味を有する） の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
することを特徴とする前記の式（Ｉ）の化合物及びそれ
らの塩類の製造法を目的とする。

本発明の好ましい実施条件下では、前記の製造法は、 ａ）式■の化合物の還元が水素化アルミニウムリチウム
、水素化はう素ナトリウムー塩化アルミニウム混合物又
り水素化はう素リチウムによって行われ、 ｂ）式（ロ）の化合物の酸化が二酸化マンガン、硝酸、
塩化第二鉄、酸化クロム／ピリジン混合物、さらにはオ
ツペナウエル酸化又は銅糸触媒上での脱水素により行わ
れ、 Ｃ）式（ＶΦの化合物とグリニヤール試薬又はフェニル
リチウムとの反応がテトラヒドロフラン中で行われ、 ｄ）式（■）の化合物の酸化が上記の方法のいずれかに
より行われる ことを特徴とする。

式（ト）の出発物質は、一般に、英国特許第１５９６６
５２号に記載の方法又は類似の方法により製造すること
ができる。

さらに、不発明は、Ｒ２が次式 ％式％ （ここでＲ６は前記の通りである） の基を表わし、Ｒ，、Ｒ，及びＲ５が前記の通りであり
、Ｒ４がヒドロキシル基と異なっている式（Ｉ）の化合
物及びそれらの塩類をｈａするにあたり、次式（４） （ここでＲ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ，＋は前記の通りであ
る） の化合物を還元して次式■ ４ （ここでＲ１％　ＲＮ　、Ｒ４及びＲ６は前記の通りで
ある） の化合物を得、この化合物にアシル化反応を行って次式
（ＩＤ） ４ （ここでＲ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は既に示した意味を
有する） の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
することを特徴とする前記の式（Ｉ）の化合物及びそれ
らの塩類の製造法を目的とするＯａ）式囚の化合物の還
元がエタノールのような有機溶媒中で水素化はう素ナト
リウムにより行われ、 ｂ）　　弐へ）の化合物のアシル化がピリジン中でハロ
ゲン化アシル、特に塩化又は臭化アシルによって行われ
る ことを特徴とする。

式囚の化合物は、さらに、式（ＩＡ）の化合物、式（■
Ｂ）のある種の化合物及び１９８１年４月３日付けの本
出願人に係る英国特許出願第８１１０５８６号に記載の
ある種の化合物を包含する。

また、不発明は、 Ｒ２が次式 ％式％ （ここでＲ７及びＲ８は前記の通りである）の基を表わ
し、Ｒ，、Ｒ３及びＲ５が前記の通りであり、Ｒ４がア
シロキシ基と異なる式（１）の化合物及びそれらの塩類
を製造するにあたり、前記のような式囚の化合物を次式
（至） Ｙ−Ｒフ　　　　　′ （ここでＹ及びＲ７は前記の通りである）の化合物から
形成されたグリニヤール試薬又は次Ｒ，−Ｌ＋ （ここでＲ７は前記の通りである） の試薬と反応させて次式（Ｉρ ４ （ここでＲ１、Ｒ１、Ｒ４、ｌＲ５及びＲ７は前記の意
味を有する） の化合物を得、 ０）得られた式（ＩＦりの化合物を単離し、所望ならば
塩形成し、或いは （ｉｌ）式（ＩＢ）のＲ７が基−ＣＨ＊　Ｒｓ　（Ｒ８
は前記の通りである）ヲ表わす場合にはこの化合物を脱
水して次式（ｌ、） （ここでＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ，及びＲ８は既に示した
意味を有する） の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
することを特徴とする前記の式（１）の化合物及びそれ
らの塩類のわ進法を目的とする。

本発明の好ましい実施条件下では、前記の製造法は、 ａ）式（４）の化合物と式（至）の化合物又は弐ｎ、−
Ｌｔの化合物との反応が無水エーテル中で行われ、ｂ）
式（ＩＤ）の化合物の脱水が濃塩酸により行われる ことを特徴とする。

さらに本発明は、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５が前記の通りであ
り、Ｒ２がベンゾイル基又は次式％式％ （ここでＲ３は前記の通りである） の基を表わし、Ｒ４がヒドロキシル基又は２〜８個の炭
素原子を含有するアシロキシ基を表わす式（１）の化合
物及びそれらの塩類を製造するにあたり、Ｒ４が１〜８
個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わす対応化合
物を加水分解して次式（ＩＧ）（ここでＲ１，Ｒ２、Ｒ
ｓ及びＲ５は既に示した意味を有する） の化合物を得、 （ｉ）　　得られた式（Ｉｏ）の化合物を単離し、所望
ならば塩形成し、或いは （ｉｉ）式（ＩＧ）の化合物を次式（Ｘｌｌ　）Ｈａｌ
−Ｒｓ　　　　（Ｘｆｆ） （ここでＲ，ｉ２〜８個の炭素原子を持つアシル基を表
わし、Ｈａｌは塩素又は臭素原子を表わす）の化合物又
は次式（ｘｉ） （Ｒｓ　）ｚ　Ｏ（Ｘｌｌ’） （ここでＲ，は既に示した意味を有する）の化合物と反
応させて次式（ＩＨ） （とこでＲ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒｓ及びＲ９は既に示した
意味を有する） の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
することを特徴とする前記の式（Ｉ）の化合物及びそれ
らの塩類の製造法を目的とする。

本発明の好ましい実施条件下では、前記の製造法は、 ａ）Ｒ４がアルコキシ基を表わす化合物の加水分解が水
の存在下に臭化水素により反応媒質を３０時間加熱還流
することによって行われ、ｂ）式（■ｏ）の化合物と式
（ＸＩ［）のノ翫ロゲン化物又は式（ＸＩ　”）の酸無
水物との反応がトリエチルアミン中で行われる ことを特徴とする。

前述したように、式（１）の化合物及びその酸付加塩は
、有益な薬理学的活性、特に顕著な不安解消活性及びあ
る種の催眠活性を持っている。これらの性質は、下記の
実験結果により詳細に例示される。

しかして、これらの性質は、式（Ｉ）の化合物及びその
製薬学的に許容できる酸付加塩が薬剤として有用である
ことを示している。

したがって、本発明は、さらに、式（１）の化合物及び
その製薬学的に許容できる酸付加塩の薬剤としての使用
、例えば不安症：興奮、短気及び攻撃を伴なう不安症：
不眠症及び筋肉緊張を伴なう不安症；そして苦悩の治療
への使用を主題とする。

これとの関連で好ましいのは、先に示した好ましい化合
物の定義内に入る式（１）の化合物並びにそれらの製薬
上許容できる酸付加塩である。

本発明の目的である薬剤のうちでも、特に、Ｒ３が水素
原子又はメチル若しくはエチル基を表わし、Ｒ４がメト
キシ、ヒドロキシ、アセトキシ又はメチル基を表わし、
Ｒ５がメチル又はエチル基を表わし、Ｒ１及びＲ２が上
記の通りである式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬上許
容できる酸付加塩があげられる。

その中でも特に、Ｒ１が水素原子を表わし、Ｒ雪がベン
ゾイル基又は１−フェニルビニル基を表わし、Ｒ３が水
素原子又はメチル若しくはエチル基を表わし、Ｒ４がメ
トキシ、ヒドロキシ、アセトキシ又はメチル基を表わし
、Ｒ５がエチル基を表わす式（Ｉ）の化合物及びそれら
の製薬上許容できる酸付加塩があげられる。

そして特に有益なものは、Ｒ１が水素原子を表わし、Ｒ
２がベンゾイル基を表わし、Ｒ３がメチル又はエチル基
を表わし、Ｒ４がメトキシ基を表わし、Ｒ５がエチル基
を表わす式（１）の化合物及びその塩類、特に下記のも
の、 （７−エチル−５−メトキシ−４−メチルイミダゾ（１
，２−ａ）キノリン−２−イル〕フェニルメタノン、 （４，７−ジエチル−５−メトキシイミダゾ〔１２−ａ
）キノリン−２−イル）フェニルメタノン、これらの化
合物の塩類 があげられる。

本発明のさらに他の特色によれば、前記した式中の化合
物又はその製薬上許容できる酸付加塩の少なくとも１種
を活性成分とし、製薬用担体又は補助剤を加えてなる製
薬組成物が提供される。

製薬上投与するためには、一般式（Ｉ）の化合物及び製
薬上許容できる酸付加塩は、固体又は液体状の慣用の製
剤中に、場合により他の活性成分と組合せて配合するこ
とができる。とれらの組成物は、例えば、消化器又は非
経口的投与に適した形態で提供できる。好ましい形態と
しては、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル、ゼラチンカ
プセル、顆粒、生薬及び溶液（例えば注射用）が含まれ
る。

活性成分は、製薬組成物に通常用いられる補助剤、例え
ばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステ
アリン酸マグネシウム、コツアバター、水性又は非水性
ビヒクル、動物又は植物性脂肪物質、パラフィン誘導体
、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化剤及び（又は
）保存剤中に配合することができる。

好ましくは組成物は、各単位が一定薬量の活性成分を供
給するように適合された服用量単位として処方するとと
ができる。Ｒ入用の好ましい服用量単位は、０，１η〜
２００ｍ９、好ましくは０．１■〜１００１ｖの活性成
分を含有する。１日当りの経口投与散は、用いる化合物
、処理対象及び病気によって変り得るが、成人の場合１
日につぎ０．５〜２００ＩＩ１１／である。

さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造中間体とし
て有用な新規な工業用化合物としての次式■４ （ここでＲ１、Ｒｓ、Ｒ４及びＲ，は前記の通りである
。ただし、Ｒ４がヒドロキシル基を表わす化合物を除く
） の化合物及びその塩を提供する。

式（Ｉｔ）の化合物は、それ自体知られていないときは
、本出願人に係る英国待針明細書第１５９６６５２号又
は同１５４２７７８号に記載の方法と類似の方法により
製造することができる。また、式（ＩＩ）の化合物はＪ
、　Ｃ，８，１９５Ｂ、ｐ、　　６１４　　に記載のよ
うに又は５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９７７、ｐ、５００に
記載の方法に従って装造することもできる。

前述の英国待針出願第８１ｉ０５８６号に記載の式（４
）の化合物は、次式 ４ （ことでＲ，は水素原子を表わし、Ｒ４は１〜８個の炭
素原子を持つアルコキシ基を表わし、Ｒ５はｎＵ記の通
りである） の化合物を次式 （こζでＸは前記の通りである） の化合物と反応させて次式 （ここでＲ３は水素原子を表わし、Ｒ４は１〜８個の炭
素原子を持つアルコキシ基を表わし、Ｒ５及びρは前記
の通りである） の化合物を得、次いでそのようにして得られた化合物を
環化して上記の式（４）の化合物とすることからなる方
法によって製造することができる０下記の例は本発明を
例示するもので、これを何ら制限しない。温度は℃で示
す。

セテート ノール （７−エチル−５−メトキシイミダゾ（１，２−ａ〕キ
ノリン−２−イル）フェニルメタノン（３，３０１１：
　０．０１モル）とエタノール（２００ゴ）とのかきま
ぜｆＣ，懸濁液に水素化はう素ナトリウム（１，５１＃
　７０．０４モル）を数回に分けて加えた。

室温で２時間かきまぜた後、過剰水素化はう素ナトリウ
ムを水の滴下により分解させ、次いで溶媒を減圧下に除
去した。その残留物をジクロルメタン−水混合物の間で
分画し、有′ＰＡ層を分離した後、水性層をジクロルメ
タンでさらに抽出した。−緒にした有機抽出物を水洗し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて
標記化合物を黄色ガム状物（３，１０１：９５％）とし
て得た。

（７−エチル−５−メトキシイミダゾ（１，２−ａ）キ
ノリン−２−イル）フェニルメタノール（５１ｉ　：　
９３ミリモル）をピリジン（５０７りに溶解したものを
かきまぜ、５℃に冷却し、反応温度をずっと５℃以下に
保ちながら塩化アセチル（１，１０、！ｉｌ　：　１４
　ミＩＪモル）を滴下した。酸塩化物の添加が完了した
後、混合物を室温まで温め、次いで氷水混合物に注いだ
。生成物が白色固体として沈殿したが、これを濾過し、
水洗し、乾燥し、石油エーテル（ＢＰ−６０〜８０℃）
−酢酸エチル混合物より再結晶してクリーム色状の酢酸
エステル（２，２３ｇ：　６４％）を得た。

ＭＰ−９３−９５℃。

（７−エチル−５−メトキシイミダゾＣ１，２−ａ）キ
ノリン−２−イル）フェニルメタノン（１６ｇ）をクロ
ロホルム（２５ｔｎｌ）に溶解してかきまぜた溶液にＮ
−プルムスクシンイミド（ｔｏｇ）を添加した。１０分
後に溶液を水洗し、蒸発乾固し、残留物をエタノールで
すり砕き、（１−ブロム−７−エチル−５−メトキシイ
ミダゾ（１，２−ａ）キノリン−２−イル）フェニルメ
タノン（１−４１：　ｙ　１％）をクリーム色結晶質固
体として得た。ＭＰ÷１７１−１７２℃。

ニルメタノン 例２で用いた方法と類似の方法を使用し、ただしＮ−ク
ロルスクシンイミド（０，８ＩＩ）を用い、そして溶液
を４時間還流させることにより、同じようにして（１−
クロル−７−エチル−５−メトキシイミダゾ（１，２−
ａ　）キノリン−２−イル）フェニルメタノン（１，４
９；　７９％）をクリーム色結晶質固体として製造した
。ＭＰ−１７６−１７８℃。

（７−エチル−５−メトキシイミダゾ（１，２−ａ）キ
ノリン−２−イル）フェニルメタノン（１０Ｆ）と臭化
水素酸（４８％：２００ｔｄ）との懸濁液を３０時間か
きまぜながら還流し、水（２０ｏｍｇ）で薄め、氷で冷
却し、濾過した。集めた固体を水洗し、熱メタノール（
１００ｍ／）に溶解した。溶液をアンモニア水（ｄ　−
０，８８）で塩基性となし、水で薄めて２−ベンゾイル
−７−エチルイミダゾ（１，２−ａ）キ／リン−５−オ
ール（７５，４７：７８％）を無色結晶質固体として得
た。ＭＰ＝２６８−２７０℃。

かきまぜたよう化メチルマグネシウム溶液（乾燥エーテ
ル（２５０ｍ）中でマグネシウム（１，２ｇ）と田−ド
メタン（７，１ｇ　）とから作った）に（７−エチル−
５−メトキシイミダゾ（１，２−ａ）キノリン−２−イ
ル）フェニルメタノン（６，６ｇ）を数回に分けて加え
た。この混合物を８時間がきまぜながら還流し、塩化ア
ンモニウム溶液中に注いだ。この混合物を酢酸エチルで
抽出し、有機層を洗い、乾燥し、蒸発乾固させ、残留物
をエーテルより濾過して１−（７−エチル−５−メトキ
シイミダゾ（１，２−ａ　）キノリン−２−イル）−１
−フェニルエタノール（４，９ｇ：　７１％）全無色結
晶質固体として得た。ＭＰ＝１８７−１８８℃０例４で
得た２−ベンゾイル−７−エチルイミダゾ（１，２−ａ
）キノリン−５−オール（２ｇ）、無水酢酸（１０ｍｘ
）及びトリエチルアミン（５滴）の混合物を水蒸気浴で
１時間加熱し、室温−晩がきまぜ、エーテルで薄め、濾
過して（２−ベンゾイル−７−エチルイミダゾ（＄２−
ａ）キノリン−５−イル）アセテ−）（２＃：８Ｂ％）
をクリーム色結晶質固体として得た。ＭＰ＝２０２−２
０５℃。

酸塩 エタノール（１ｔ！１ｔ）を加えてかきまぜた８０℃の
製塩′ｒ！！（１５ｍ）に１−（７−エチル−５−メト
キシイミダゾ（１，２−ａ）キノリン−２−イル）−１
−フェニルエタノール（２，５＃　）　ヲ数回Ｖｃ分け
て加えた。１時間後に混合物を水で薄め、浬過し、固形
物を水及びアセトンで洗って７−エチル−５−メトキシ
−２−（１−フェニルビニル）イミダゾ（１，２−ａ）
キノリン塩酸塩（２，６ｇ　：９９％）を無色結晶とし
て得た。

ＭＰ−１８８−１５Ｍ℃０ ジメトキシメタノンに溶解した２−アミノ−６−エチル
−４−メトキシ−３−メチルキノリンに３−ブロムフェ
ニルプロパン−１２−ジオンヲ加え、得られた混合物を
室温で２．５時間かきまぜた。

沈殿した塩の６−エチル−４−メトキシ−３−メチル−
１−（３−フェニル−２，３−ジオキソプロビル）−２
−キノリニウムプロミドを沢過し、エーテルで洗い、エ
タノールにｗＡ濁させ、透明な溶液が得られるまで加熱
還流した。室温に冷却した後、結晶化した塩を沖過した
。母液を減圧下に濃縮し、エーテルで薄めて二次収量を
沈殿させた。

−緒にした生成物をクロロホルムと炭酸カリウム水溶液
との混合物と共に振とうさせた。有機層を洗い、乾燥し
く　Ｍｇ５Ｏ４）　、減圧下に濃縮し、エタノールで薄
めて（７−エチル−５−メトキシ−４−メチルイミダゾ
（１，２−ａ　）キノリン−２−イル）フェニルメタノ
ンを２回でＩＩｊ＆　化すせり（収率２２％）。ＭＰ＝
１４１−１４２℃。

−ａ〕キノリン−２−イル）フェニルメタノン例８で用
いた方法と類似の方法を用いるが、ただし２−アミノ−
６−エチル−４−メチルキノリンと３−ブロム−１−フ
ェニルフ゛ロパンー１，２−ジオンから出発して、（７
−エチル−５−メチルイミダゾ（：ｔ２−ａ）キノリン
−２−イル）フェニルメタノンを得た（収率２２％）。

ＭＰ＝１８７−１８９℃。

ゾ（ｔ　２−　ａ　）キノリン−２−イル）フェニルメ
タノン 例８で用いた方法と類似の方法を用いるが、ただし２−
アミノ−４６−ジエチル−４−メトキシキノリンと３−
ブロム−１−フェニルプロパン−１２−ジオンから出発
して、（４，７−ジエチル−５−メトキシイミダゾＣ１
，２−ａ、　）キノリン−２−イル）フェニルメタノン
ｔｌｌた（収率１ａ％）。

ＭＰ−１４５−１４６℃。

結果を表Ｉに要約する。

本発明に従う化合物の活性は、以下のように例示できる
。

生化学的薬理学的活性 放射性結合体（”Ｈ）フルニトラゼパムと５ｑｕｉｒｅ
ｓ−ＢｒＢｅ５ｔｒｕｐの最初の放射性受容器結合法（
Ｎａｔｕｒｅ、　１９７７．２６６、Ｐ、　７３２　）
の修正法を用いてベンゾジアゼピン受容器に対する化合
物の親和性を評価した。下記の表に示す値は、ラット（
７）　前脳Ｈｍ　Ｆｍ物への０．６　ｍ　Ｍ　（”Ｈ）
フルニトラゼパムの特異的結合を５０％まで抑止した被
検薬剤の１ナモル濃友（ＩＣ５６ｎＭ　）である。

製剤例Ａ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。

（７−エチル−５−メトキシ−４−メチルイミダゾ（１
，２−ａ　）キノリン−２−イル）フェニルメタノン　
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−一−−−−２０■補助剤−−−−−−１錠１５０■と
するに要する量（補助剤の詳略：ラクトース、でんぷん
、タルク、ステアリン酸マグネシウム） 製剤例Ｂ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。

（４，７−ジエチル−５−メトキシイミダゾ〔１，２−
ａ）キノリン−２−イル）フェニルメタノン−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−２０ダ補助剤−
−−−−−−１錠１５０１１１ｉ＋とするに要する量（
補助剤の詳略：ラクトース、でんぷん、タルク、ステア
リン酸マグネシウム）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　次の一般式（Ｉ） ４ 〔ここで、Ｒ１は水素原子又は塩素若しくは臭素原子を
   表わし、 Ｒ２はベンゾイル基、次式 ％式％ （ここでＲ６は１〜５個の炭素原子を持つアルキル基を
   表わし、記号Ｐｈ　はフェニル基を表わす） の基、次式 ％式％ （ここでＲ７は１〜５個の炭素原子を持つアルキル基を
   衣わし、記号ｐｈ　はフェニル基を衣わ′ｔ） の基又は次式 ％式％ （ここでＲ８は水素原子又は１〜４個の炭素原子を持つ
   アルキル基を表わし、記号ｐｈ　　はフェニル基を表わ
   す） の基を表わし、 Ｒ，は水素原子又は１〜５個の炭素原子を持つアルキル
   基を表わし、 Ｒ４は１〜８個の炭素原子を持つアルコキシ基、ヒドロ
   キシル基、２〜８個の炭素原子を持つアシロキシ基又は
   １〜８個の炭素原子を持つアルキル基を表わし、 Ｒ５は１〜８個の炭素原子を持つアルキル基を表わす。 ただし、Ｒ１がベンゾイル基を表わし且つＲ４が１〜８
   個の炭素原子を表わすアルコキシ基を表わすときはＲ１
   及びＲ３は共に水素原子を表わさない〕 に相当することを特徴とする新規なイミダゾ〔１２−ａ
   〕キノリン及びそれらの塩類。 （２）式（１）においてＲ３が水素原子又はメチル若し
   くはエチル基を表わし、Ｒ４がメトキシ、ヒドロキシ、
   アセトキシ又はメチル基を表わし、Ｒ５がメチル又はエ
   チル基を表わし、Ｒ１及びＲ２が既に示した意味を有す
   る特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）に相当する誘導
   体及びそれらの塩類。 （３）式（Ｉ）においてＲ，が水素原子を表わし、Ｒ。 がベンゾイル基又は１−フェニルビニル基を表わし、Ｒ
   ３が水素原子又はメチル若しくはエチル基を表わし、Ｒ
   ４がメトキシ、ヒドロキシ、アセトキシ又はメチル基を
   表わし、Ｒ５がエチル基を表わす特Ｗｆｈ求の範り第１
   項記載の式（１）に相当するあ導体及びそれらの塩類。 （４）式（１）においてＲ１が水素原子を表わし、Ｒ２
   がベンゾイル基を表わし、Ｒ３がメチル又ｔまエチル基
   を表わし、Ｒ４がメトキシ基を表わし、Ｒｓがエチル基
   を表わす特許請求の範１Ｉｊ３第１項記載の式（１）の
   誘導体及びそれらの塩類。 （５）（７−エチル−５−メトキシ−４−メチルイミダ
   ゾ（１，２−８）キノリン−２−イル）フェニルメタノ
   ンである特＃１：請求の範り第１項記載の必檜体及びそ
   の塩。 （６）（４，７−ジエテルー５−メトキシイミダゾ〔ｔ
   ２−〕〕キノリンー２−イルフェニルメタノンである特
   許請求の範囲第１項記載のＭｊ誘導体びその塩０ （７）　　Ｒ１が水素原子を表わし、Ｒ２がベンゾイル
   基を衣わし、Ｒ４が１〜８個の炭素原子を持つアルコキ
   シ基又は１〜８個の炭素原子を持つアルキル基を表わす
   基Ｂｌ、を表わし、Ｒ３及びＲ，が既に示した意味を有
   する式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩類を製造するにあ
   たり、次式（Ｉ［）　Ｉ４ （ここでＲ３、Ｒ−及びＲ，は既に示した意味を有する
   ） の化合物と次式ｌ （ここでＸはハロゲン原子を辰わす） の化合物を反応させて次式（Ｖ） 一 （ここでＲｓ、Ｒ−及びＲｓは既に示した意味を有する
   ） の化合物を得、次いで得られた式（［’／）の化合物を
   環化して次式（ＩＡ） ｌ （ここでＲ３、Ｒ′４及びＲ，は前記の意味を有する）
   の化合物を生成させ、所望ならば式（ＩＡ）の化合物を
   塩形成することを特徴とする前記の式（Ｉ）の化合物及
   びその塩類の製造法。 （８）　　ａ）式（ＩＩ）の化合物と式（４）の化合物
   との反応がジメトキシメタンのような有軸溶媒中で行わ
   れ、ｂ）式（ト）の化合物の環化がエタノールのような
   有機溶媒中で加熱することによって行われ、Ｃ）式（Ｉ
   Ｉ）の化合物と式（４）の化合物との反応が式（ト）の
   化合物を単離することなく式（ＩＡ）の化合物の生成ま
   で続けられる ととを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の方法０ （９）Ｒ１が塩素又は臭素原子を表わし、Ｒ，がベンゾ
   イル基を表わす式（１）の化合物及びそれらの塩類を製
   造するにあたり、Ｒ１が水素原子を表わす対応化合物を
   ハロゲン化して次式ｒＢ ４ （ここでＨ（、は塩素又は臭素原子を表わし、Ｒ，、Ｒ
   ３、Ｒ４及びＲ，は既に示した意味を有する）の化合物
   を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成すること
   を特徴とする前記式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩類の
   製造法。 （１０）　　ａ）　　ハロゲン化が、Ｒ１が臭素原子を
   表わす式（Ｉ）の化合物を製造しようとするときはＮ−
   ブロムスクシンイミドを用いて行われ、 ｂ）ハロゲン化が、Ｒ１が塩素原子を表わす式（１）の
   化合物を製造しようとするときはＮ−クロルスクシンイ
   ミドを用いて行われる ことを特徴とする特許請求の範囲第９項記載の方法０ （１１）　　Ｒａが基Ｒ／４　　を表わし、Ｒ１、Ｒ，
   、Ｒ’４及びＲ６が既に示した意味を有し、Ｒ？がベン
   ゾイル基を表わす式（Ｔ）の化合物及びそれらの塩類を
   製造するにあたり、次式Ｍ Ｒ′４ （ここでＲ１、Ｒ，、Ｒ’４及びＲ，は既に示した意味
   を有し、Ｑは２〜４個の炭素原子を含有するアルフキジ
   カルボニル基又は８〜１２個の炭素原子を含有するアラ
   ールコキシカルボニル基を表ワス）の化合物を還元して
   次式（Ｖｌ） Ｒ’４ （ここでＲ，、Ｒ，、Ｒ’４及びＲ５は既に示した意味
   を有する） の化合物を得、この化合物を酸化して次式■一 （ここで、Ｒ１、Ｒ，、Ｒ−及びＲ５は既に示した意味
   を有する） の化合物を得、この化合物に次式（■）（ここでＹは塩
   素、臭素又はよう素原子を表わす）の化合物から形成さ
   れるグｌｊ　ニヤー試薬又はフェニルリチウムを作用さ
   せて次式（■） Ｒ′４ （ここでＲ１、Ｒ３、Ｒ−及びＲｓは既に示した意味を
   有する） の化合物を得、この化合物を酸化して次式（Ｉｃ）Ｈ′
   ４ （ここでＲ１、Ｒ３、Ｒ−及びＲ，は既に示した意味を
   有する） の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
   することを特徴とする前記の式（Ｉ）の化合物及びそれ
   らの塩類の製造法。 （１２）　　ａ）　　式Ｖの化合物の還元が水素化アル
   ミニウムリチウム、水素化はう素ナトリウムー塩化アル
   ミニウム混合物又は水素化はう素リチウムによって行わ
   れ、 ｂ）式（ロ）の化合物の酸化が二酸化マンガン、硝酸、
   塩化第二鉄、酸化クロム／ピリジン混合物、さらにはオ
   ツペナウエル酸化又は銅系触媒上での脱水素により行わ
   れ、 Ｃ）弐〇〇の化合物とグリニヤール試薬又はフェニルリ
   チウムとの反応がテトラヒドロフラン中で行われ、 ｄ）式■の化合物の酸化が上記の方法のいずれかにより
   行われる ととを特徴とする特許請求の範囲第１１項記載の方法。 （１３）　　Ｒ，が次式 ％式％ （ここでＲ６は前記の通りである） の基を表わし、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５が前記の通りであり
   、Ｒ４がヒドロキシル基と異なっている式（１）の化合
   物及びそれらの塩類を製造するにあたり、次式（４） （ここでＲ１ｚ　Ｒｓ　、Ｒ４及びＲ５は前３己の通り
   である）の化合物を還元して次式（１） （ここでＲ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ，は前記の通りである
   ） の化合物を得、この化合物にアシル化反応を行って次式
   （ＩＤ） ４ （ここでＲ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は既に示した意味を
   有する） の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
   することを特徴とする前記の式（Ｉ）の化合物及びそれ
   らの塩類の製造法。 （１４）　　ａ）　　式（４）の化合物の還元がエタノ
   ールのような有機溶媒中で水素化はう素ナトリウムによ
   り行われ、 ｂ）　　弐■の化合物のアシル化がピリジン中でハロゲ
   ン化アシル、特に塩化又は臭化アシルによって行われる ことを特徴とする特許請求の範囲第１３項記載の方法。 （１５）　　Ｒ１１が次式 （ここでＲ７及びＲ８は前記の通りである）の基を表わ
   し、Ｒ１、Ｒ，及びＲ５が前記の通りであり、Ｒ４がア
   シロキシ基と異なる式（１）の化合物及びそれらの塩類
   を製造するにあたり、前記のような式（４）の化合物を
   次式（ＸＩ）Ｙ−Ｒ。 （ここでＹ及びＲ７は前記の通りである）の化合物から
   形成されたグリニヤール試薬又は次ｈ−Ｌｉ （ここでＲ７は前記の通りである） の試薬と反応させて次式（ＩＥ） Ｒ４ （ここでＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は前記の意味
   を有する） の化合物を得、 （＋）得られた式（１，）の化合物を単離し、所望なら
   ば塩形成し、或いは （ｉｔ）式（Ｉ８）のＲ７が基−ＣＨ，Ｒ，（Ｒｇは前
   記の通りである）を表わす場合にはこの化合物を脱水し
   て次式（ＩＦ） ■４ （ここでＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８は既に示した
   意味を有する） の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
   することを特徴とする前記の式（■）の化合物及びそれ
   らの塩類の製造法。 （１（Ｓ）　　ａ）　　式囚の化合物と式（至）の化合
   物又は式Ｒｙ−Ｌｉの化合物との反応が無水エーテル中
   で行われ、 ｂ）式（■Ｄ）の化合物の脱水が濃塩酸により行われる ことを特徴とする特許請求の範囲第１５項記載の方法。 （１７）Ｒ１、Ｒｓ及びＲ５が前記の通りであり、Ｒｔ
   がベンゾイル基又は次式 ％式％ （ここでＲ８は前記の通りである） の基を表わし、Ｒ４がヒドロキシル基又は２〜８個の炭
   素原子を含有するアシロキシ基を表わす式（Ｉ）の化合
   物及びそれらの塩類を製造するにあたり、Ｒ４が１〜８
   個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わす対応化合
   物を加水分解して次式（ＩＧ）Ｈ （ここでＲ１，Ｒ２、Ｒ，及びＲＳは既に示した意味を
   有する） の化合物を得、 （リ　得られた式（Ｉｏ）の化合物を単離し、所望なら
   ば塩形成し、或いは （ＩＩ）式（ＩＧ）の化合物を次式（ｘｉ）Ｈａｌ−Ｒ
   ｓ　　　（ＸＩ［） （ここでＲ９は２〜８個の炭素原子を持つアシル基を表
   わし、Ｈａｌは塩素又は臭素原子を表わす）の化合物又
   は次式（ＸＩ） （Ｒｓ　）＊　ｏ　　　　（ｘｉ） （ここでＲｇは既に示した意味を有する）の化合物と反
   応させて次式（ＩＨ） ＯＲ。 （ζこでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＩ＋及びＲ９は既に示し
   た意味を有する） の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
   することを特徴とする前記の式（１）の化合物及びそれ
   らの塩類の製造法。 （１８）　　ａ）　　Ｒ４がアルコキシ基を表わす化合
   物の加水分解が水の存在下に臭化水素により反応媒質を
   ３０時間加熱還流することによって行われ、ｂ）式（Ｉ
   ｏ）の化合物と式（ｘｉ　）のハロゲン化物又は式（Ｘ
   Ｉ）の酸無水物との反応がトリエチルアミン中で行われ
   る ことを特徴とする特許請求の範囲第１７項記載の方法。 （１９）特許請求の範囲第１項記載の新規なイミダゾ（
   １，２−ａ）キノリン及びそれらの製薬上許容できる酸
   との付加塩よりなることを特徴とする薬剤０ （２、特許請求の範囲第２．３又は４項記載の新規なイ
   ミダゾ［ｔ　２−　ａ　］キノリン及びそれらの製薬上
   許容できる酸との付加塩よりなることを特徴とする特許
   請求の範囲第１９項記載の薬剤。 （２、特許請求の範囲第５又は６項記載の誘導体及びそ
   れらの製薬上許容できる酸との付加塩よりなることを特
   徴とする特許請求の箭囲第１９項記載の薬剤。 （２、特許請求の範囲第１９〜２１項のいずれかに記載
   の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含むことを特
   徴とする製薬組成物。