CN102238957A - 用于增强雄性勃起功能的方法和组合物 - Google Patents

用于增强雄性勃起功能的方法和组合物 Download PDF

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Abstract

一种用于增强雄性勃起功能的药物组合物，其包含与药学可接受的稀释剂或载体混合的勃起功能增强量的胰岛素样生长因子，所述胰岛素样生长因子选自IGF-1(生长调节素-C)和类似物LR3 IGF1。这类组合物任选地还包含选自雄激素特别是睾酮和二氢睾酮，血管扩张剂，PDE5抑制剂和前列腺素E1的化合物。

Description

用于增强雄性勃起功能的方法和组合物
发明领域
本发明涉及特别是利用生长调节素胰岛素样生长因子来增强雄性勃起功能的方法和组合物。
发明背景
勃起功能障碍(ED)的定义为不能实现和维持足以性交的阴茎勃起。这是相对术语，其中作为与消极地影响雄性自然性反应的其他内部和外部因素叠加的自然老化的一部分，患者能够实现和维持足以性交的阴茎勃起的发生频率随时间而降低。这是雄性健康问题，据估计，世界范围内最严重形式的雄性健康问题影响约1.5亿名男性。但是在北美洲，据估计到40岁时，约25％的男性存在实现和维持勃起的问题，而对于年龄在60以上的男性，这可能增加到50％以上。
阳痿通常指严重形式的雄性勃起功能障碍，并且定义为通常不能实现和维持足以性交的勃起。勃起功能随着年龄等老化过程自然下降，随着男性变老，他们所经历的勃起功能下降是综合的生物现象，该现象来自心理、情感、精神和身体因素间的复杂相互作用。一些身体因素包括遗传，饮食，营养，对毒素的环境接触，辐射，诸如甲状腺、肾上腺、性腺以及生长激素等的激素因素；以及药物的影响和医药治疗的其他医源性影响。这些仅是可能促成自然疾病的各种因素中的一些因素，所述自然疾病与老化组合引起男性和女性性功能下降。
身体的复杂性使得ED的诊断和治疗不准确。在诊断工作中很少考虑激素问题。例如，对甲状腺、肾上腺和生长激素的评价并不是常规诊断工作的一部分。即使医师和医学文献目前开始在实践中认识到睾酮，但是当治疗男性勃起功能障碍时，还是很少考虑睾酮。即使这些激素系统的紊乱会显著影响勃起功能，但是在评价和治疗勃起功能障碍时，它们也会被忽略。总之，现代医学实践对勃起功能障碍的理解是非常不准确的。
目前还没有开始阐述ED的许多正常原因的标准化诊断或治疗方法。勃起功能障碍的诊断通常依赖于患者的自我报告。因为大多数经历明显勃起功能障碍的男性不会意识到，他们正患有勃起功能障碍，所以他们不会向他们的医师报告任何问题。甚至当给予他们恶化他们的勃起功能的医药治疗时，他们也不会意识到这些变化，例如许多常见的处方药物，如抗高血压药物会恶化勃起功能，而其他药物可能改善他们勃起功能。本发明人的经历是，患者和医师倾向于仅认可更严重水平的勃起功能障碍，而使勃起功能下降或改善的大多数情况未受到承认。
在组织学上，在患有随年龄倾向于增加的勃起功能障碍的男性的阴茎中，存在已经有充分评述的具体变化。经历勃起功能下降的男性，在其阴茎中有实际的物理变化。这些变化中的一些包括平滑肌减少、海绵体神经的直径和大小减少、弹性蛋白的水平降低、胶原蛋白的水平增加，所有这些变化都导致血管反应性减弱、海绵窦(cavernosal sinus)舒张减弱以及适当给海绵体系统增压的静脉闭合机制减弱。目前的勃起功能疗法中没有一种疗法阐述或已知治疗或改善这些物理变化。
目前，所有用于治疗勃起功能障碍的药物都通过直接或间接使勃起组织中的平滑肌舒张而发挥作用。这导致使血液进入勃起组织的动脉扩张和海绵窦扩张。这些作用是短暂的，从数分钟至几个小时，并且仅当它们以治疗水平存在于阴茎中时才可能是有效的，这可以包括口服药剂(磷酸二酯酶-5抑制剂，如LevitraTM、ViagraTM和CialisTM；多巴胺激动剂，如UprimaTM；和α-受体阻断药)、海绵体内注射的血管扩张剂(罂粟碱、酚妥拉明、前列腺素E1、血管活性肠肽)、经尿道的血管活性剂(前列腺素E1，有时以MUSETM销售)、真空勃起装置以及血管手术。环通过相对于流入减少静脉外流而发挥作用。阴茎假体仅仅用刚性或半刚性结构替换勃起组织。这些选项中的每一个都存在其自身缺点。然而，目前所有的药物都不能逆转或改善造成勃起功能障碍的物理变化，因此，它们不能治愈勃起功能障碍。当这些药物以治疗水平存在于它们直接发挥其作用的组织中时，它们才是有效的。
目前，勃起功能的药物治疗，例如磷酸二酯酶5-阻断剂和诸如血管扩张剂PGE1α的海绵体内给予的药物，通过短暂地产生升高水平的血流和增加的海绵体组织扩张来允许动脉流入，以充分地使勃起组织增压并激活静脉闭合系统组织来产生可用的勃起，从而改善勃起反应。
已知在所有情况下都始终不能对口服或海绵体内药物的最大药物疗法做出功能性勃起反应的男性必须借助于泵和非常紧的阴茎环或者进行移植物的手术插入。频繁地延长使用泵或环会损害阴茎，而手术对勃起组织造成直接的不可逆的破坏。
在组织学上存在与勃起功能障碍有关的具体变化。这些组织学变化是：
1.在海绵体组织中，相对于平滑肌，胶原蛋白的百分比增加；
2.在海绵体组织中，相对于胶原蛋白，平滑肌的百分比降低；
3.弹性蛋白减少；
4.海绵体动脉流入降低；
5.性刺激过程中海绵体扩张降低；以及
6.实现和维持功能性勃起所需的性刺激水平增加。
因此，亟需会在阴茎中诱发长期持久物理变化的安全有效的治疗，所述物理变化会在每次男性意图在性方面活跃时允许其阴茎是有功能的而无需要服用药丸或将药物注射入阴茎，并且所述治疗事实上可以在阴茎中诱发停止药物后改善勃起功能的长期持久物理变法。
发明概述
本发明人已经发现，根据本发明利用比用于治疗与勃起功能障碍无关的医疗状况的全身剂量低10-4000倍的低剂量激素的局部施用，可以有效治疗勃起功能障碍并诱发改善勃起功能的物理变化。
生长调节素-c(IGF1、美卡舍明、CEP-151、FK-780、胰岛素样生长因子1、rhIGF1、Mescarina、Mescarmine、Mescarmina Rinfabate)，或lr IGF1，或长IGF1-lr3(Long IGF1-lr3)，或者IGF1受体的任何其他功能性激动剂(或其功能性等同物)在本文中称为″SC″，是胰岛素样生长因子，其受到刺激以主要在肝和可以对人生长激素应答的机体的其他位置产生。在本发明的实践中，其所用的剂量为40-80μg/kg起始剂量，每日两次，对于75kg的雄性而言，其可以是6,000-12,000μg/天或42,000-84,000；到最大120μg/kg，每日两次，其可以是18,000μg/天或126,000μg/周。
本发明人已经发现，将低至每周一次的50-100μg剂量的生长调节素-C皮下或甚至真皮下注射到阴茎中的单个或多个位置的男性，获得其勃起功能的显著改善。每周50μg的剂量是对于75kg的雄性所推荐的最大全身剂量的1/2500。可选地，规律地使用海绵体内注射来发挥性功能的男性，仅需要向其常规海绵体内注射中加入10-50μg的IGF1。
此外，本发明人发现，将6-12单位/周的长IGF1-lr3(某些生产商也称为lr-IGF1)皮下或甚至真皮下局部注射到阴茎中的单个或多个位置的男性，显著改善其勃起功能，所述6-12单位/周的长IGF1-lr3看起来约等同于每周一次的50-100μg剂量的生长调节素-C。可选地，规律地使用海绵体内注射的男性可以单独注射IGF-1，或者可选地将2-6μg剂量的长IGF1-lr3加入到他们通常剂量的海绵体内药物中，以减少向阴茎注射的次数。2-6μg剂量的长IGF1-lr3看起来等同于10-50μg剂量的生长调节素-C(IGF1)，所述剂量的生长调节素-C(IGF1)在从多剂量无菌瓶装载到其常规海绵体内注射注射器时预混合或添加。
即使以低至每日施用的0.5-2μg或每周施用的5-20μg的IGF1-lr3剂量，或者其他IGF1受体激动剂的等同剂量，局部地真皮下、皮下或更深注射产生了临床应答。已经使用了上文所列更高的局部施用阴茎剂量以及依赖于PDE5′s来治疗他们的ED的男性在1-2周内开始获得功能性勃起而不需要PDE5′s，并且勃起功能的改善持续超过6周。实际上，他们使用这种IGF1治疗越长，越容易实现无需任何药物的自发勃起。他们使用这种治疗越长，停止时的作用持续越长。仅使用几次剂量IGF1的男性，发现显著发生的功能性改善在1-2周后开始变弱，并且在1个月后基本上消失。然而，使用该治疗更长时期的男性在他们感觉到其勃起功能降低之前的时间明显更长，并且有些男性在该治疗终止后发现该治疗的益处保留数月。
应当指出，以上文所列频率注射的更高剂量更有效。这些疗法的效力可以用更频繁地施用于阴茎的较低剂量来增加，尽管使用多次注射也可能不是耐受的。为了舒适，优选可商购的最精细的针，如30或31规格。此外，产生具有或不具有雄激素的生物学活性IGF1受体激动剂的持续缓慢连续或脉冲释放的置于皮肤下的小可移植形式机械装置，或其他外部施用装置也倾向于改善生物利用度，同时减少递送到阴茎组织的这些激素的总剂量。
当局部施用诸如IGF-1(生长调节素-C)和类似物LR3 IGF1的IGF′s、雄激素、血管扩张剂或5型磷酸二酯酶抑制剂时，它们不能对远处的组织发挥任何生理学作用，直到它们被转运到这些远处的组织为止。扩散和转运过程会导致这些远处组织中的浓度比最初存在于阴茎中的水低多个数量级。
本发明人还观察到，当与雄激素组合时，诸如IGF-1(生长调节素-C；类似物LR3IGF1)的IGF-1受体激动剂对勃起功能的积极作用是几乎完全局部的。本发明人发现，当将小全身剂量的IGF′s或IGF′s和雄激素施用于全身施用时应答不可检测的雄性时，即全身给予时太低而不能在血清中产生全身水平或生理水平的这些激素的剂量，相同的剂量在局部施用于阴茎和生殖结构时引起勃起功能的显著改善。例如，IGF1受体激动剂和雄激素的剂量为雄性报道其勃起功能改善所需的最小全身剂量的1/10-1/2500，当将该相同剂量的IGF′s或IGF′s和雄激素局部施用于阴茎时，他们具有比全身施用的高得多的全身剂量明显更强的作用。雄性受到刺激时会观察到显著更坚硬且更坚挺的勃起。相反，如果随后在阴茎外全身施用有效全身剂量1/10-1/2500的这些局部有效剂量，则由局部施用所观察到的积极益处将消失。
在优选的方面，以非常低的剂量局部施用IGF′s和雄激素来产生由于它们在阴茎中的局部作用而导致的最佳勃起功能，同时降低副作用。
由于阴茎相对于身体其他部分的小体积，当直接施用于阴茎时，小全身剂量具有巨大的作用。这伴随着明显较低的全身水平和明显较低的全身副作用风险。低剂量IGF-1受体激动剂的有效局部施用会消除或明显减少长期给予IGF1受体激动剂的已知副作用，如器官巨大症，手、足和身体其他硬组织和软组织的扩大。如上文所述，通常，对于良好的作用，可以局部施用全身剂量的1/500-1/2500的剂量。
将大于1/10的全身剂量的剂量局部施用于阴茎是可能的，但是这些更高的剂量会(1)在阴茎中产生组织水平，其中剂量应答曲线是平坦的，并且其中高浓度会产生由于受体的饱和而导致的最小益处；(2)在阴茎外造成也有益的生理或超生理水平，但是这些更高的水平显然与阴茎中局部和全身的高得多的不利或不期望的副作用风险有关。
相反，低于1/2500的全身剂量的剂量也是有益的，但是积极作用不是那么强，并且弱的多以致在临床上检测不到。
显然，即使全身施用局部剂量，也难以在临床上观察到对勃起功能的明显有益作用，所述局部剂量通常是全身给予的下述药剂的最大安全全身剂量的1/500-1/2500：单独的IGF′s(IGF-1(生长调节素-C)和类似物LR3IGF1)；IGF′s(IGF-1(生长调节素-C)和类似物LR3 IGF1)和雄激素；与局部施用的血管扩张剂组合的IGF′s(IGF-1(生长调节素-C)和类似物LR3IGF1)；与PDE′s组合的IGF′s(IGF-1(生长调节素-C)和类似物LR3IGF1)；以及与血管扩张剂或PDE′s组合的IGF′s(IGF-1(生长调节素-C)和类似物LR3IGF1)和雄激素。再次，当在阴茎外施用小全身剂量时，与通过局部施用入阴茎所获得的高组织水平相比，在该剂量通过循环系统转运到阴茎之前，因为扩散而被稀释数千倍。
为了有效，相对于本发明所推荐的较低局部剂量，全身施用需要明显更大的剂量，并且毒性和安全风险会限制这些药物(IGF′s、雄激素、血管扩张剂、磷酸二酯酶抑制剂)全身施用的有益作用。在大多数情况下，本发明人发现，最大安全全身剂量不能对阴茎勃起功能实现与这些药物小得多且安全得多的局部施用剂量相同的益处。
在一方面，本发明提供了一种用于增强雄性勃起功能的药物组合物，其包含与药学可接受的稀释剂或载体混合的勃起功能增强量的胰岛素样生长因子1激动剂，所述胰岛素样生长因子1激动剂选自IGF-1(生长调节素-C)和类似物LR3 IGF1。
在另一方面，本发明提供了一种增强雄性勃起功能的方法，所述方法包括向雄性给予组合物，所述组合物包含与药学可接受的稀释剂或载体混合的勃起功能增强量的胰岛素样(insulin-line)生长因子，所述胰岛素样生长因子选自IGF-1(生长调节素-C)和类似物LR3 IGF1。
在另一方面，本发明提供了包含有效量的胰岛素样生长因子和药学可接受的载体或稀释剂的组合物用于增强雄性勃起功能的用途，所述胰岛素样生长因子选自IGF-1(生长调节素-C)和类似物LR3 IGF1。
在另一方面，本发明提供了一种制备意图用于增强雄性勃起功能的药物的方法，所述方法的特征在于将胰岛素样生长因子(IGF)与药学可接受的载体混合，所述胰岛素样生长因子选自IGF-1(生长调节素-C)和LR3 IGF1。
本发明提供了用于增强雄性勃起功能的方法、组合物、用途以及试剂盒，这涉及给予胰岛素样生长因子。
优选地，IGF是生长调节素-c(IGF1、美卡舍明、CEP-151、FK-780、胰岛素样生长因子1、rhIGF1、Mescarina、Mescarmine、MescarminaRinfabate)，或lr IGF1，或长IGF1-lr3，或者IGF1受体的任何其他功能性激动剂(或其功能性等同物)。
IGF-I(生长调节素-C)包含具有3个分子内二硫键的单链中的70个氨基酸的全长蛋白。重组人IGF-I和重组LR3IGF-I的实例是GroPep Ltd.(Adelaide，Australia)和其他商业实验室制备的产物。
优选地，本发明提供了上文所限定的用途，其中所述组合物还包含雄激素。
与胰岛素样生长因子1受体激动剂组合的优选雄激素选自睾酮；或二氢睾酮；或睾酮和二氢睾酮；或睾酮和二氢睾酮的药学可接受的酯；睾酮的药学可接受的衍生物，如甲基睾酮、睾内酯、羟甲烯龙和氟甲睾酮。可以使用睾酮和睾酮酯，如睾酮庚酸酯、睾酮丙酸酯和睾酮环戊丙酸酯(testosterone cypionate)。前述睾酮酯可以商购获得，或者可以容易地利用本领域技术人员已知或相关文献所述的技术制备。
在上文所限定的另一用途中，LR3 IGF-I或IGF1的组合物还包含血管扩张剂。优选地，血管扩张剂选自罂粟碱、氯丙嗪、阿托品、酚妥拉明、前列腺素及其混合物。
在上文所限定的另一用途中，LR3 IGF-I或IGF1的组合物还包含雄激素和血管扩张剂。
优选地，在其他实施方案中，所述组合物还包含前列腺素，优选前列腺素E1。
优选地，在本发明的实践中，所述组合物的用途包括以选自0.1-100μg的剂量将所述组合物局部施用于阴茎海绵体内。
优选地，雄性为男性。
在本发明的优选实践中，本发明所用的LR3 IGF-I或IGF1的IGF-I组合物通过以下方式给予：例如，皮下注射、高压喷射装置、海绵体内注射、静脉内注射、小可移植机械装置、小球(pellet)、外部应用的泵和注射器、肌肉内注射、真皮内注射、鼻内或体表(topical)给药，而血管扩张剂仅通过海绵体内注射递送。
待治疗或预防的雄性勃起功能障碍通常是来自所有原因的勃起功能障碍，勃起功能障碍的原发和由已知和未知诱发的继发原因如上文所述，包括但不限于激素失衡、营养失衡、药物诱发的延长应激和心理原因、神经功能障碍、动脉供血不足、静脉渗漏、严重的血管供血不足、轻度血管疾病、激素不足、药物使用、手术、化疗或辐射。
产生低全身剂量的IGF-1(生长调节素-C)和类似物LR3 IGF1的小局部施用剂量又会消除或减少全身作用和全身副作用，同时产生非常显著的勃起功能改善。例如，雄性可以每日全身地使用50-150mcg的IGF-1(生长调节素-C)或类似物LR3 IGF1以获得与局部施用于阴茎的2-5mg IGF-1(生长调节素-C)或类似物LR3 IGF1相同的勃起功能改善。如果相同的雄性在生殖区外的位置全身施用2-5mcg的IGF-1(生长调节素-C)或类似物LR3 IGF1，他不会观察到勃起功能的改善。
在另一方面，将包含LR3 IGF-I或IGF1的IGF-I组合物局部给予阴茎，优选地与通过皮下注射、高压喷射装置、海绵体内注射、静脉内注射、肌肉内注射、真皮内注射、鼻内或体表给药、内部微泵或缓释技术或者外部泵给予的诸如睾酮和二氢睾酮的雄激素联合。
在另一方面，本发明提供了组合物在制备用于治疗哺乳动物的雄性勃起功能障碍的药物中的用途，其特征在于，如上文所述，所述组合物包含胰岛素样生长因子(生长调节素-c(IGF1、美卡舍明、CEP-151、FK-780、胰岛素样生长因子1、rhIGF1、Mescarina、Mescarmine、Mescarmina Rinfabate)，或lr IGF1，或长IGF1-lr3，或者IGF1受体的任何其他功能性激动剂(或其功能性等同物)。
在优选的方面，本发明提供了上文所限定的用途，其中所述IGF为LR3IGF-I或IGF-I(生长调节素-C)。
在另一方面，本发明提供了上文所限定的用途，其中所述组合物还包含与雄激素一起注射的雄激素。
在另一方面，本发明提供了上文所限定的用途，其中用于可注射混合物的所述组合物还包含血管扩张剂。
在另一方面，本发明提供了上文所限定的用途，其中所述组合物还包含雄激素和血管扩张剂。
在另一方面，本发明提供了上文所限定的用途，其中所述组合物还包含PDE5抑制剂。
在另一方面，本发明提供了上文所限定的用途，其中所述组合物还包含雄激素和PDE5抑制剂。
在另一方面，本发明提供了上文所限定的用途，其中所述组合物还包含雄激素、PDE5抑制剂和血管扩张剂。
在另一方面，本发明提供了上文所限定的用途，其中所述组合物还包含前列腺素。
在另一方面，本发明提供了一种制备意图用于治疗雄性勃起功能障碍的药物的方法，其特征在于，将胰岛素样生长因子(IGF-1生长调节素-c(IGF1、美卡舍明、CEP-151、FK-780、胰岛素样生长因子1、rhIGF1、Mescarina、Mescarmine、Mescarmina Rinfabate)，或lr IGF1，或长IGF1-lr3，或者IGF1受体的任何其他功能性激动剂(或其功能性等同物)与药学可接受的载体混合。
在另一方面，本发明提供了一种试剂盒，其包含上文所述的组合以及使用所述组合来治疗、改善、治愈或预防雄性勃起功能障碍的说明书。
本文所用的“增强的勃起功能”指相对于本申请所提供的治疗前，男性更频繁地实现和维持足以性交的阴茎勃起的能力。治疗有效的指征包括对药物的依赖降低或消除和/或对目前用于治疗勃起功能障碍或辅助实现充分勃起的药物的应答获得改善，更频繁的自发勃起，在射精之前和之后维持勃起的能力获得改善，在射精后可以实现另一勃起前的绝对和相对不应期的减少，实现和维持勃起所需的刺激减少并且晨勃的频率、坚挺度和持续时间增加，以及自发勃起的频率、坚挺度和持续时间增加。任何这些指征可以单独或组合地用做效力的度量。
向海绵体组织给药包括直接注射入海绵体组织，对于以前已经受到正确的海绵体内注射方法训练且目前正使用海绵体内注射的男性而言，这是优选的。对于不擅长IC注射的男性，优选的注射是向结缔组织注射，所述结缔组织围绕海绵体组织，水基或油基体系中的本发明的活性剂会从所述结缔组织扩散到海绵体组织中。通过该途径，通常少于直接注射入海绵体组织的剂量的给予剂量会被递送到海绵体组织。所考虑的向海绵体组织给药的其他给药途径包括尿道栓剂，可移植的缓释药物或装置，以及直接与阴茎接触或粘附的经皮装置或媒介物，如贴剂、乳膏剂或洗剂。任选地，经皮装置或媒介物可以通过避孕套样装置递送。
在本发明优选的实施方案中，将药物组合物给予雄性患者的阴茎和阴茎的海绵体组织。
将药物组合物以药学可接受的无菌剂型给予患者的包括海绵体组织在内的阴茎组织。所述组合物可以通过诸如乳膏剂、洗剂或贴剂的经皮媒介物或装置体表给予。所述组合物可以通过尿道栓剂给予，或利用针、自我注射器、缓释注射泵、高压喷射注射装置、微输注泵或可移植的缓释药物或装置胃肠外给予。无菌剂型包括但不限于注射器和针、尿道栓剂或经尿道移植物、安瓿剂或小瓶或者经皮媒介物或装置，如乳膏剂、洗剂或贴剂。
也可将活性成分经皮递送到阴茎和海绵体组织。使合适的递送媒介物或装置位于与阴茎的皮肤直接接触的地方，以便有效地将药剂递送至阴茎和海绵体组织。媒介物或装置可以包括增强经皮吸收速率的药剂或辅助药物组合物吸收入海绵体组织的药剂。
本发明特别优选的经皮装置是贴剂。将贴剂设计为粘附于阴茎的皮肤或使其与阴茎的皮肤接触，使得包含于所述贴剂中的药物组合物可以被经皮吸收并进入阴茎和海绵体组织。贴剂也可以含有这样的药剂，其增强、控制或增强并控制药物组合物的经皮吸收和/或药物组合物吸收入阴茎和海绵体组织。任选地，可以以不同的时间和/或不同的给药途径，连同药物组合物一起施用这些药剂。贴剂也可以包含经特别设计而粘附于经常敏感的阴茎皮肤的粘附剂。
考虑了这样的试剂盒，其包含配制在适于向阴茎组织给药的无菌单位剂型中的本发明的药物组合物，所述试剂盒包括书面、口头、录像带、光盘、其他数字电子形式或其他记录介质中的使用说明书。方便的是，提供了试剂盒和使用说明书，在所述试剂盒中，无菌单位剂型用于油基贮库注射(oil based depot injection)。
睾酮通常的全身剂量的范围为约0.5-160mg/天，这取决于给药途径和治疗原因。
合适的剂型和治疗频率可以根据试图增强勃起功能程度的期望或需求而改变。还考虑了其他健康相关因素。不需要强烈增强其勃起功能的男性可以不需要最大治疗。雄激素剂量可以在0.01-100mg/天的范围内，更优选剂量在0.1-20mg/天的睾酮的范围内，或者相当剂量的DHT或其他雄激素、雄激素受体激动剂或与雄激素受体结合的分子，这取决于给药途径。
对于海绵体内注射，给药频率可以在一天2-3次的范围内，更优选一周3-7次，或者频率低至延迟释放制剂或体表给药的每月给药。应当监测患者的疾病状况并调整剂量，如果未实现增强的勃起功能，则经常逐渐上调剂量。勃起功能的增强可以立即开始，但是预期主要治疗作用在2周至6个月内，更通常在4周至3个月内实现。其后是保持阶段，在该阶段中进行间歇性或较低频率的给药。取决于给药途径，这可以包括至少每季度、每2个月、每2周、每周注射给药。
优选实施方案详述
为了更好地理解本发明，现仅通过示例参考下列实施例来描述优选的实施方案。
实施例1
患者A
正使用海绵体内注射的30岁的患者通过将1.5ug前列腺素E1以常规方式施用到阴茎海绵体内来获得勃起反应。该治疗通常引起约1小时的部分勃起(70-75％坚挺度)。
据发现，除了前列腺素EI外，通过注射给予20ug的LR3IGF-I使坚挺度和患者的勃起反应持续时间显著增加，获得阴茎持续勃起，即通过Pseudophed 180mg和剧烈运动不变软的100％勃起。患者还注意到在单独使用20ug的LR3 IGF-1而无前列腺素E1后，立即产生勃起功能改善。
实施例2
患者B
51岁的患者以常规方式将6ug前列腺素EI施用到阴茎海绵体内。由于静脉渗漏，他仅能获得约30min的部分勃起(60％坚挺度)。在无药物的情况下，他不能实现强于50％的自然勃起。
随后该患者开始将3ug的LR3 IGF-I加入到6ug前列腺素EI中，并且当第一次注射时，它产生了持续约1小时的80-90％的勃起。
在两周内，该患者向其6ug前列腺素E1进行了几次更多的3ug的LR3IGF-I注射，在该时间内，报道了其勃起的坚挺度高达100％，而持续时间增加到高达2个小时。另外，该患者的勃起功能在该时间段内增加，并且开始获得坚挺的自发勃起，而无需药物。
患者B停止使用LR3 IGF-I，在2周内，他开始注意到勃起功能逐渐下降。两年后，该患者继续分散地使用LR3 IGF-I。
该患者继续具有良好的勃起，直到他开始发展临床甲状腺机能减退，这继损伤后数月严重的根神经性疼痛而发生。由于慢性疼痛和临床甲状腺机能减退，该患者的勃起功能障碍下降，并且他现在未获得坚挺的勃起，甚至当将高达6-10mcg的LR3 IGF1加入到PGE1注射和PDE5′s中也是如此。
但是当将10mg睾酮加入到6mcg LR3 IGF1加6mcg PGE1的IC混合物中时，该患者再次开始获得明显更坚硬且更坚挺的勃起。每周2-3次使用这些注射，该患者开始经历显著的勃起功能回归。约1个月后，该患者在不需要任何药物的情况下能进行性交。
实施例3
患者C
患者C的年龄为48岁，他已经经历了超过5年的严重勃起功能障碍。患者C最初不具有任何勃起，即使用最大剂量的Viagras
Figure BPA00001387363300121
Cialis
Figure BPA00001387363300122
或Levitra
Figure BPA00001387363300123
也是如此。他也不能获得可用的勃起，即使用最大剂量的PGE140ug/ml加罂粟碱、阿托品和酚妥拉明的三重混合物也是如此。
随后给予患者C一些1％睾酮凝胶，他将该凝胶每天两次施用到其阴茎。体表施用睾酮几周后，该患者能获得对与罂粟碱、阿托品和酚妥拉明的三重混合物组合的80-100单位的PGE1 40ug/ml的一些可用的应答。然而，尽管通过高剂量海绵体内注射他现在获得可用的勃起，但是通过最大剂量的PDE5：Viagra
Figure BPA00001387363300131
Cialis
Figure BPA00001387363300132
和Levitra
Figure BPA00001387363300133
他仍然不能行使功能。当使用这些口服药剂和每日的体表施用的雄激素时，该患者仍然不能通过这些口服药剂实现可用的应答。
最后，当该患者开始皮下注射10ug至20ug的IGF-I或6-10ug的LR3IGF1外加将1％睾酮凝胶体表施用到其阴茎中，以每周3-4次的频率持续1个月的时间段时，他的勃起获得显著改善。这种IGF′s外加雄激素和海绵体内血管扩张剂的组合导致勃起功能显著改善。用仅20-40单位的海绵体内医药制剂(meds)，患者C现在获得坚挺的勃起，并且在他不使用与IGF′s组合的海绵体内药物时，他现在通过PDE5′s获得了可用的勃起。
该患者继续使用IGF注射，但是用尽了他体表施用的睾酮，在没有他体表施用的药剂约2周后，他开始发现PDE′5s不再起作用。
随后给予该患者一些DeletestrylTM 200mg/ml睾酮，并将7个单位的睾酮与10ug的LR3IGF1混合。将该混合物注射到海绵体内，并且立即观察到该患者的勃起功能再次获得改善，从而他能再次获得可用的勃起并进行成功的性交。
实施例4
患者D
患有长期存在的勃起功能障碍的62岁男性开始看抗老化医师。他的勃起功能障碍不对Viagra
Figure BPA00001387363300134
Cialis
Figure BPA00001387363300135
或Levitra
Figure BPA00001387363300136
的口服药物作出应答，并且已经进行了数年的海绵体内注射。
自从开始每日注射生长激素以来，他未报告显著的勃起功能改善。在注射生长激素1年后，他开始在腹部以50-100ug/天的剂量皮下注射IGF1。
在50-100ug的IGF1全身剂量的同时，但是在开始将IGF1直接加入到阴茎中之前，或将IGF1与他的海绵体内注射组合之前，当利用他的海绵体内医药制剂时，该患者不能获得充分的勃起。在将IGF1局部施用到阴茎前，该患者发现即使他将最大口服剂量的Viagra
Figure BPA00001387363300137
Cialis或Levitra
Figure BPA00001387363300139
与他的海绵体内注射组合，在性交过程中他也频繁变软。
在将IFG1注射到腹部区域数月后，他开始间歇性地向其阴茎中施用这些每日IGF1注射中的一些。该患者立即经历了勃起功能改善，并且必须减少其勃起功能障碍药物的强度，因为勃起持续太久。
向阴茎中间歇性地皮下施用50-100ug的每日IGF1注射中的一些约3个月后，该患者停止向阴茎中的这些皮下注射，该患者反而开始也将5-10ug的IGF1与其海绵体内注射组合，并且他将其注射入腹部的IGF1的每日剂量减少到50ug。在向阴茎中开始阴茎和海绵体内IGF1局部注射后，该患者必须将其海绵体内剂量减少50％以上，因为按其较早剂量，勃起保持坚硬太久，有时他会使用口服药物而不是注射，因为他现在用Viagra
Figure BPA00001387363300141
或Levitra
Figure BPA00001387363300142
或Cialis
Figure BPA00001387363300143
获得可用的勃起，而无需海绵体内注射。
最后，该患者诊断为低血清睾酮，他开始体表施用1％睾酮凝胶。在开始该治疗时，他注意到甚至更好的勃起功能水平，从而他的自发勃起和晨勃变得更坚挺和更频繁，并且用IC医药制剂和口服PDE5′s其勃起获得改善。
即使在无任何药物的情况下，他现在还开始获得持续更长且更坚挺的自发勃起，并且因为开始了局部治疗施用，他还必须削减其海绵体内药物的剂量以避免阴茎持续勃起。
实施例5
患者E
81岁的患者使用超过12年的海绵体内注射。最初，用最大强度的海绵体内注射，该患者能插入并维持可用的勃起。但是，他的勃起功能持续下降，并且在过去的几年，他不能行使功能。即使当他将最大强度的海绵体内注射与环组合，他的勃起也小于50％。该患者无自发勃起，并且他超过10年没有晨勃。
该患者开始将0.2ml的2.5％睾酮乳膏剂每日两次施用到其阴茎头和阴茎体(shaft)，几个月后，他现在获得70-75％的勃起，所述勃起在插入后经常变软。
在继续将0.2ml的2.5％睾酮乳膏剂每日两次施用到阴茎头和阴茎体的同时，该患者还接受向其阴茎体中皮下注射4次20ug的IGF1，以7天的间隔进行注射。
施用于阴茎的每日体表睾酮和直接注射入阴茎的4周IGF1施用的组合显著改善该患者的勃起功能，从而他现在在所有的情况下均获得明显更坚硬的勃起。
将这些药物直接施用入阴茎使该患者开始获得经常的晨勃和自发勃起。通过手淫，该患者能获得许多年都不发生的坚挺勃起，并且海绵体内注射后，其勃起以超过80％的硬度持续超过40分钟。这些改善在最后的IGF1注射后持续数周，并且在药物已经从体内清除后这些改善长期持续的事实清楚地表明，它们在患者的阴茎中诱发了实际长期存在的物理变化。
实施例6
患者F
患有勃起功能障碍的37岁患者当需要时使用犀利士来治疗其勃起功能障碍。该患者将2ug的lr3 IGF1皮下施用到其阴茎，每周3次，持续1个月。
在第二次将lr3 IGF1局部施用到该患者的阴茎中时，他开始经历更坚挺的自发勃起，到第三周时，他不再依赖犀利士。
当停止lr3 IGF1注射3个月后观察，该患者继续在性方面活跃，而不需要犀利士。勃起功能的这些改善在最后的IGF1注射后持续数周。在lr3IGF1已经从体内清除后这些改善长期持续的事实清楚地表明，它在患者的阴茎中诱发了长期存在的物理变化。
实施例7
患者G
55岁的男性患者患有超过3年的勃起功能障碍。他不能通过万艾可、艾力达或犀利士在性方面行使功能。他从来没有使用海绵体内注射来治疗其勃起功能障碍。
为了试图改善其勃起功能，该患者将0.2克2％二氢睾酮乳膏剂施用于其阴茎，持续超过6个月，仅获得轻微改善。用0.2克2％二氢睾酮乳膏剂，与其妻子在一起，他的自发勃起最初变得更坚硬，但是一旦他插入，在获得性高潮前，他的勃起仍然变软。
随后该患者接受将25ug的IGF1皮下注射入其阴茎体中，每周2次。该患者立即开始经历更坚挺的自发勃起，并且现在容易地获得和维持坚挺的勃起，直到性高潮和射精。当在数月内观察时，该患者勃起功能的改善在最后的IGF1注射后持续数周。但是该患者需要每月1次或2次将25ug的IGF1注射到其阴茎体中，以维持最佳的勃起。
在IGF1已经从阴茎和身体清除后这些改善持续数周的事实清楚地表明，二氢睾酮和IGF1已在该患者的阴茎中诱发了长期存在的物理变化。
尽管本公开已经描述和举例说明了本发明的某些优选实施方案，但是应当理解，本发明并不限于这些具体的实施方案。相反，本发明包括具有本文已经描述和举例说明的具体实施方案和特征的功能性或机械性等同物的所有实施方案。

Claims (30)

1.一种用于增强雄性勃起功能的药物组合物，其包含与药学可接受的稀释剂或载体混合的勃起功能增强量的胰岛素样生长因子IGF-1受体激动剂(SC)。
2.如权利要求1所述的组合物，其包含雄激素。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述雄激素选自睾酮、二氢睾酮及其混合物。
4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其包含血管扩张剂。
5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其包含PDE5抑制剂。
6.如权利要求4或5所述的组合物，其中所述血管扩张剂选自罂粟碱、氯丙嗪、阿托品、酚妥拉明、前列腺素或其混合物。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述前列腺素为前列腺素E1。
8.一种增强雄性勃起功能的方法，其包括向雄性给予组合物，所述组合物包含与药学可接受的稀释剂或载体混合的勃起功能增强量的胰岛素样生长因子，所述胰岛素样生长因子选自IGF-1(生长调节素-C)和类似物LR3IGF1。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述组合物包含雄激素。
10.如权利要求8或9所述的方法，其中所述组合物包含血管扩张剂。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述血管扩张剂选自罂粟碱、氯丙嗪、阿托品、酚妥拉明、前列腺素及其混合物。
12.如权利要求9-11中任一项所述的方法，其包含PDE5抑制剂。
13.一种增强雄性勃起功能的方法，其包括(a)向雄性给予组合物，所述组合物包含与药学可接受的稀释剂或载体混合的勃起功能增强量的胰岛素样生长因子，所述胰岛素样生长因子选自IGF-1(生长调节素-C)和类似物LR3 IGF1；和(b)给予包含雄激素的组合物。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述雄激素为睾酮或二氢睾酮。
15.一种增强雄性勃起功能的方法，其包括(a)向雄性给予组合物，所述组合物包含与药学可接受的稀释剂或载体混合的勃起功能增强量的胰岛素样生长因子，所述胰岛素样生长因子选自IGF-1(生长调节素-C)和类似物LR3 IGF1；和(b)给予增强量的包含血管扩张剂的组合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述血管扩张剂选自罂粟碱、氯丙嗪、阿托品、酚妥拉明、前列腺素或其混合物。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述前列腺素为前列腺素E1。
18.包含有效量的胰岛素样生长因子和药学可接受的载体或稀释剂的组合物用于增强雄性勃起功能的用途，所述胰岛素样生长因子选自IGF-1(生长调节素-C)和类似物LR3 IGF1。
19.如权利要求18所述的用途，其中所述组合物包含雄激素。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述雄激素选自睾酮、二氢睾酮及其混合物。
21.如权利要求18或19所述的用途，其中所述组合物包含血管扩张剂。
22.如权利要求21所述的用途，其中所述血管扩张剂选自罂粟碱、氯丙嗪、阿托品、酚妥拉明、前列腺素或其混合物。
23.如权利要求18-22中任一项所述的用途，其中所述组合物包含PDE5抑制剂。
24.一种制备意图用于增强雄性勃起功能的药物的方法，所述方法的特征在于将胰岛素样生长因子(IGF)与药学可接受的载体混合，所述胰岛素样生长因子选自IGF-1(生长调节素-C)和LR3 IGF1。
25.如权利要求24所述的方法，其还包括将所述IGF与雄激素混合。
26.如权利要求24或25所述的方法，其中将所述IGF与血管扩张剂混合。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述血管扩张剂选自罂粟碱、氯丙嗪、阿托品、酚妥拉明、前列腺素或其混合物。
28.如权利要求24-27中任一项所述的方法，其中将所述IGF与PDE5抑制剂混合。
29.如权利要求8-17中任一项所述的方法，其中所述给予包括皮下注射、高压喷射装置、海绵体内注射、静脉内注射、肌肉内注射、真皮内注射、鼻内或体表给药。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述给予是体表给药。
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