CN101163505A - 使用gh拮抗剂和生长抑素激动剂的治疗方法 - Google Patents

使用gh拮抗剂和生长抑素激动剂的治疗方法 Download PDF

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Abstract

公开了减弱受试者中生长激素(GH)影响的方法。该方法包括同时或分开、连续或者定期对所述受试者施用GH拮抗剂和生长抑素激动剂。在该方法的一个优选实施方案中，每月施用缓释生长抑素激动剂组合物(如ocreotide LAR/SANDOSTATIN LAR或者Lanreoride autogel/SOMATULINE AUTOGEL)，并且每周施用常规的非缓释GH拮抗剂组合物(如培维索孟)。

Description

使用GH拮抗剂和生长抑素激动剂的治疗方法
相关申请
本申请根据35 U.S.C.119部分要求于2005年4月13日提交的申请序列号60/670,740的优先权。
1.发明领域
本发明涉及可用于减弱血液中生长激素(GH)的升高水平的影响的方法和组合物。更具体地，本发明涉及通过施用GH拮抗剂和生长抑素或生长抑素激动剂的组合降低血液中GH水平和/或胰岛素样生长因子-1(IGF-1)。
2.发明背景
GH过量的相关疾病为开业医生所周知。这种情况最著名的一个实例是肢端巨大症，其以血液中通常由垂体前叶的腺瘤所产生的过量水平GH为特征。肢端巨大症与显著的发病(软组织肿胀、关节痛、头痛、排汗、疲劳、CV病症)风险、胰岛素抵抗和糖尿病、由腺瘤引起视神经压迫带来的视觉问题和过早死亡相关。大多数与GH过量相关的生物影响和症状是由IGF-1介导的，IGF-1由于GH受体的激活而通过肝脏和许多其它靶器官分泌。
肢端巨大症的常规治疗方案包括手术去除冒犯的肿瘤并施用或不施用后继且常规的长期使用GH抑制药物的医药治疗。这些药物的共同点是生长抑素类似物，例如生长妥林(Ipsen，Paris，France)和善得定(Novartis，Basle，Switzerland)和多巴胺激动剂，如溴隐亭、卡麦角林、硫丙麦角林等。这些多巴胺激动剂尽管可通常有效减轻症状，然而却很少使GH水平正常化。
在约90％肢端巨大症患者中，生长妥林和善得定能够降低GH和IGF的水平。在这些患者中，约一半至三分之二的患者能够将其GH和IGF-I降低至正常水平(“完全应答者”)，而其余的患者可以降低其GH和IGF-I但无法达到正常水平(“部分应答者”)。生长抑素类似物的许多剂型已经可供使用，或为药学领域的技术人员所周知。
对于那些对生长抑素激动剂治疗无明显GH水平降低的约10％肢端巨大症患者(无应答者)，一种新类型的药物代表(GH拮抗剂)培维索孟(PEGVISOMANT)(SOMAVERT，Pfizer，Inc.，New York，USA)最近已经可通过商业途径获得。培维索孟包含了一种重组产生的191个氨基酸的GH蛋白类似物，在其上连接聚乙二醇部分(即，该蛋白质已经过“聚乙二醇化”)。生产重组蛋白尤其是生长激素拮抗剂的多种方法为药学领域的技术人员所周知。(作为实例而非限制，参见美国专利号5,350,836；5,681,809；5,849,535；5,958,879；6,057,292；和6,583,115；美国专利公布号20060026719；20050214762；20050123558；20050059577；和20040071655。也参见Kopchick等人，Endocrine Reviews，(2002)，23(5)623-646页。)
人们认为如培维索孟的GH拮抗剂不是靶定GH分泌物，而是竞争性结合(但不激活)GH受体，从而充分减弱了在大多数(例如，75-95％)肢端巨大患者中循环内源性GH高水平的大部分影响(也就是，使IGF-I水平正常化)。GH拮抗剂蛋白质的聚乙二醇化是用来增加在体内的半衰期并降低免疫原性。(Kopchick等人，Endocrine Rev，(2002)，23(5)pp.623-646)。
发明概述
目前可获得的GH拮抗剂经验表明，尽管此类治疗剂可通常有效减弱高循环内源性GH水平的大部分不利影响，需要相对高体内浓度的GH拮抗剂以有效竞争GH受体，因此必须施用高剂量(对于培维索孟，每天10到40mg或更高)。此外，尽管GH拮抗剂蛋白的聚乙二醇化相对于非聚乙二醇化形式增加了体内半衰期，但是目前培维索孟的经验表明这种类型的治疗剂通常需要每天施用以确保其功效。
虽然一些研究组曾尝试延长给药方案，但是直到本发明才证实大量降低这种昂贵药物的目前的每日给药方案可能适用于显著比例的肢端巨大症患者(参见例如，Jehle等人，J.Clin.Endo.Metab.，90(3)：1588-1593(2005)；European Public Assessment Report，Scientific Discussion，(www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/somavert/somavert.htm.)。因此在本发明之前仍然非常需要一种降低产生阳性临床结果所必须施用的GH拮抗剂的剂量和/或频率的方法。这种降低将导致患者目前必须承受的疼痛的注射次数同时减少，提高的生活质量，患者依从性。
因此，在第一方面，本发明涉及在人或非人受试者体内减弱GH影响的方法，此种减弱对于它们而言是需要的。该方法包括对所述受试者施用GH拮抗剂和生长抑素或生长抑素激动剂。
在所述第一方面的第一个实施方案中，所述的受试者是哺乳动物。优选地，所述哺乳动物是人，更优选血浆中GH水平高于期望值的人，更优选患有肢端巨大症或具有患肢端巨大症风险或其症状的人。
更优选地，关于所述第一方面的所述第一个实施方案，所述患者是患有肢端巨大症的人并且所述GH拮抗剂包括培维索孟，其中培维索孟的施用频率介于约每天一次和约每月一次之间，包括约每天一次和约每月一次在内，优选介于约3天一次(也就是，约每2，3或4天)和约14天一次之间，包括此界限在内，更优选约一周一次(也就是，约每5，6，7，8和9天一次)，最优选约每7天一次。
同样更优选地，关于所述第一方面的所述第一个实施方案，所述受试者是患有肢端巨大症的人并且所述生长抑素激动剂包括善得定或生长妥林，其中所述生长妥林或所述善得定的施用频率介于约每天5次和约6月一次之间，包括此界限在内，优选介于约每天三次和约3月一次之间，包括此界限在内，优选介于约每天一次和约每月一次之间，包括此界限在内，更优选约每月一次。更优选地，当所述生长抑素激动剂为善得定时，其以OCTREOTIDE LAR提供，当所述生长抑素激动剂为生长妥林时，其以LANREOTIDE AUTOGEL提供。
在所述第一方面的一个更优选的实施方案中，所述的人类受试者患有肢端巨大症，所述GH拮抗剂包括培维索孟，并且所述的生长抑素激动剂包括善得定，其中所述培维索孟每周施用一次，所述善得定每月施用一次。
在所述第一方面的另一个更优选的实施方案中，所述的人类受试者患有肢端巨大症，所述GH拮抗剂包括培维索孟，并且所述的生长抑素激动剂包括生长妥林，其中所述培维索孟每周施用一次，所述生长妥林每月施用一次。
在第二方面，本发明涉及在需要减弱GH影响的人或非人受试者体内降低减弱GH影响所需的GH拮抗剂剂量的方法，该方法包含对所述受试者施用GH拮抗剂和生长抑素或生长抑素激动剂。
在所述第二方面的第一个实施方案中，所述受试者是哺乳动物。优选地，所述哺乳动物是人，更优选血浆中GH水平高于期望值的人，更优选患有肢端巨大症或具有患肢端巨大症风险或其症状的人。
更优选地，关于所述第二方面的所述第一个实施方案，所述受试者是患有肢端巨大症的人并且所述GH拮抗剂包括培维索孟，其中培维索孟的施用频率介于约每天一次和约每月一次之间，包括此界限在内，优选介于约3天一次(也就是，约每2，3或4天)和约14天一次之间，包括此界限在内，更优选约一周一次(也就是，约每5，6，7，8和9天一次)，最优选约每7天一次。
同样更优选地，关于所述第二方面的所述第一个实施方案，所述受试者是患有肢端巨大症的人并且所述生长抑素激动剂包括善得定或生长妥林，其中所述生长妥林或所述善得定的施用频率介于约每天5次和约6月一次之间，包括此界限在内，优选介于约每天三次和约3月一次之间，包括此界限在内，优选介于约每天一次和约每月一次之间，包括此界限在内，更优选约每月一次。更优选地，当所述生长抑素激动剂为善得定时，其以OCTREOTIDE LAR提供，当所述生长抑素激动剂为生长妥林时，其以LANREOTIDE AUTOGEL提供。
在所述第二方面的一个更优选的实施方案中，所述的人类受试者患有肢端巨大症，所述GH拮抗剂包括培维索孟，并且所述的生长抑素激动剂包括善得定，其中所述培维索孟约每周施用一次，所述善得定约每月施用一次。
在所述第二方面的另一个更优选的实施方案中，所述的人类受试者患有肢端巨大症，所述GH拮抗剂包括培维索孟，并且所述的生长抑素激动剂包括生长妥林，其中所述培维索孟约每周施用一次，所述生长妥林约每月施用一次。
在第三方面，本发明涉及在需要减弱GH影响的人或非人受试者体内降低减弱GH影响所需的GH拮抗剂施用频率的方法，该方法包含对所述受试者施用GH拮抗剂和生长抑素或生长抑素激动剂。
在所述第三方面的第一个实施方案中，所述的受试者是哺乳动物。优选地，所述哺乳动物是人，更优选血浆中GH水平高于期望值的人，更优选患有肢端巨大症或具有患肢端巨大症风险或其症状的人。
更优选地，关于所述第三方面的所述第一个实施方案，所述受试者是患有肢端巨大症的人并且所述GH拮抗剂包括培维索孟，其中培维索孟的施用频率介于约每天一次和约每月一次之间，包括此界限在内，优选介于约3天一次(也就是，约每2，3或4天)和约14天一次之间，包括此界限在内，更优选约一周一次(也就是，约每5，6，7，8或9天一次)，最优选约每7天一次。
同样更优选地，关于所述第三方面的所述第一个实施方案，所述受试者是患有肢端巨大症的人并且所述生长抑素激动剂包括善得定或生长妥林，其中所述生长妥林或所述善得定的施用频率介于约每天5次和约6月一次之间，包括此界限在内，优选介于约每天三次和约3月一次之间，包括此界限在内，优选介于约每天一次和约每月一次之间，包括此界限在内，更优选约每月一次。更优选地，当所述生长抑素激动剂为善得定时，其以OCTREOTIDE LAR提供，当所述生长抑素激动剂为生长妥林时，其以LANREOTIDE AUTOGEL提供。
在所述第三方面的一个更优选的实施方案中，所述的人类受试者患有肢端巨大症，所述GH拮抗剂包括培维索孟，并且所述的生长抑素激动剂包括善得定，其中所述培维索孟约每周施用一次，所述善得定约每月施用一次。
在所述第三方面的另一个更优选的实施方案中，所述的人类受试者患有肢端巨大症，所述GH拮抗剂包括培维索孟，并且所述的生长抑素激动剂包括生长妥林，其中所述培维索孟约每周施用一次，所述生长妥林约每月施用一次。
在第四方面，本发明涉及在人或非人受试者体内使血清IGF-1的浓度正常化的方法，此种正常化对该受试者而言是需要的，该方法包含对所述受试者施用GH拮抗剂和生长抑素或生长抑素激动剂。
在所述第四方面的第一个实施方案中，所述的受试者是哺乳动物。优选地，所述哺乳动物是人，更优选血浆中GH水平高于期望值的人，更优选患有肢端巨大症或具有患肢端巨大症风险或其症状的人。
更优选地，关于所述第四方面的所述第一个实施方案，所述受试者是患有肢端巨大症的人并且所述GH拮抗剂包括培维索孟，其中所述培维索孟的施用频率介于约每天一次和约每月一次之间，包括此界限在内，优选介于约3天一次(也就是，约每2，3或4天)和约每14天一次之间，包括此界限在内，更优选约一周一次(也就是，约每5，6，7，8和9天一次)，最优选约每7天一次。
同样更优选地，关于所述第四方面的所述第一个实施方案，所述受试者是患有肢端巨大症的人并且所述生长抑素激动剂包括善得定或生长妥林，其中所述生长妥林或所述善得定的施用频率介于约每天5次和约6月一次之间，包括此界限在内，优选介于约每天三次和约3月一次之间，包括此界限在内，优选介于约每天一次和约每月一次之间，包括此界限在内，更优选约每月一次。更优选地，当所述生长抑素激动剂为善得定时，其以OCTREOTIDE LAR提供，当所述生长抑素激动剂为生长妥林时，其以LANREOTIDE AUTOGEL提供。
在所述第四方面的一个更优选的实施方案中，所述的人类受试者患有肢端巨大症，所述GH拮抗剂包括培维索孟，并且所述的生长抑素激动剂包括善得定，其中所述培维索孟约每周施用一次，所述善得定约每月施用一次。
在所述第四方面的另一个更优选的实施方案中，所述的人类受试者患有肢端巨大症，所述GH拮抗剂包括培维索孟，并且所述的生长抑素激动剂包括生长妥林，其中所述培维索孟约每周施用一次，所述生长妥林约每月施用一次。
在第五方面，本发明涉及降低使人或非人受试者体内血清IGF-1浓度正常化所需GH拮抗剂剂量的方法，此种正常化对该受试者而言是需要的，所述方法包含对所述受试者施用GH拮抗剂和生长抑素或生长抑素激动剂。
在所述第五方面的所述第一个实施方案中，所述的受试者是哺乳动物。优选地，所述哺乳动物是人，更优选血浆中GH水平高于期望值的人，更优选患有肢端巨大症或具患有肢端巨大症风险或其症状的人。
更优选地，关于所述第五方面的所述第一个实施方案，所述受试者是患有肢端巨大症的人并且所述GH拮抗剂包括培维索孟，其中培维索孟的施用频率介于约每天一次和约每月一次之间，包括此界限在内，优选介于约3天一次(也就是，约每2，3或4天)和约每14天一次之间，包括此界限在内，更优选约一周一次(也就是，约每5，6，7，8或9天一次)，最优选约每7天一次。
同样更优选地，关于所述第五方面的所述第一个实施方案，所述受试者是患有肢端巨大症的人并且所述生长抑素激动剂包括善得定或生长妥林，其中所述生长妥林或所述善得定的施用频率介于约每天5次和约6月一次之间，包括此界限在内，优选介于约每天三次和约3月一次之间，包括此界限在内，优选介于约每天一次和约每月一次之间，包括此界限在内，更优选约每月一次。更优选地，当所述生长抑素激动剂为善得定时，其以OCTREOTIDE LAR提供，当所述生长抑素激动剂为生长妥林时，其以LANREOTIDE AUTOGEL提供。
在所述第五方面的一个更优选的实施方案中，所述的人类受试者患有肢端巨大症，所述GH拮抗剂包括培维索孟，并且所述的生长抑素激动剂包括善得定，其中所述培维索孟约每周施用一次，所述善得定约每月施用一次。
在所述第五方面的另一个更优选的实施方案中，所述的人类受试者患有肢端巨大症，所述GH拮抗剂包括培维索孟，并且所述的生长抑素激动剂包括生长妥林，其中所述培维索孟约每周施用一次，所述生长妥林约每月施用一次。
在第六方面，本发明涉及降低使人或非人受试者体内血清IGF-1浓度正常化所需GH拮抗剂的施用频率的方法，此种正常化对该受试者而言是需要的，所述方法包含对所述受试者施用GH拮抗剂和生长抑素或生长抑素激动剂。
在所述第六方面的第一个实施方案中，所述的受试者是哺乳动物。优选地，所述哺乳动物是人，更优选血浆中GH水平高于期望值的人，更优选患有肢端巨大症或具患有肢端巨大症风险或其症状的人。
更优选地，关于所述第六方面的所述第一个实施方案，所述受试者是患有肢端巨大症的人并且所述GH拮抗剂包括培维索孟，其中所述培维索孟的施用频率介于约每天一次和约每月一次之间，包括此界限在内，优选介于约3天一次(也就是，约每2，3或4天)和约每14天一次之间，包括此界限在内，更优选约一周一次(也就是，约每5，6，7，8和9天一次)，最优选约每7天一次。
同样更优选地，关于所述第六方面的所述第一个实施方案，所述受试者是患有肢端巨大症的人并且所述生长抑素激动剂包括善得定或生长妥林，其中所述生长妥林或善得定的施用频率介于约每天5次和约6月一次之间，包括此界限在内，优选介于约每天三次和约每3月一次之间，包括此界限在内，优选介于约每天一次和约每月一次之间，包括此界限在内，更优选约每月一次。更优选地，当所述生长抑素激动剂为善得定时，其以OCTREOTIDE LAR提供，当所述生长抑素激动剂为生长妥林时，其以LANREOTIDE AUTOGEL提供。
在所述第六方面的一个更优选的实施方案中，所述的人类受试者患有肢端巨大症，所述GH拮抗剂包括培维索孟，并且所述的生长抑素激动剂包括善得定，其中所述培维索孟约每周施用一次，所述善得定约每月施用一次。
在所述第六方面的另一个更优选的实施方案中，所述的人类受试者患有肢端巨大症，所述GH拮抗剂包括培维索孟，并且所述的生长抑素激动剂包括生长妥林，其中所述培维索孟约每周施用一次，所述生长妥林约每月施用一次。
附图简述
图1：在疗程为42周并且剂量最大增加到每周80mg培维索孟的剂量研究中，在每月高剂量的生长抑素类似物治疗中每周一次加入培维索孟前后，19位肢端巨大症患者体内IGF-I浓度的正常化。阴影区域表示IGF-I依赖年龄的正常范围。
发明详述
实施例1
我们在42周剂量研究中考查了对26位肢端巨大症患者每月施用一次长效生长抑素类似物和每周施用一次培维索孟联合后的功效。增加培维索孟德剂量直到IGF-I水平正常化或达到每周80mg。25(95％)位患者的IGF-I水平在中值为每周60mg剂量的培维索孟治疗下正常化。10(38％)位患者体内无明显垂体瘤生长病征，然而观察到轻度的肝脏酶升高。联合治疗可以增加依从性，同时显著降低医疗费用。
长效生长抑素类似物使三分之二患者血清IGF-I水平正常化(1)。培维索孟使＞90％患者IGF-I水平正常化(2；3)。我们进行了研究者人发起的42周单中心标签公开的剂量研究，其中对26位肢端巨大症患者用长效生长抑素类似物并每周用培维索孟治疗。在研究开始日期之前的至少六个月内这些患者不能够被长效生长抑素类似物单一疗法所控制。该研究由当地医学伦理委员会批准，并获得了所有病人的知情同意。所有的患者都以6周的间隔就诊。每月继续施用30mg长效善得定(也称作SANDOSTATIN LAR)或120mg生长妥林autogel(也称作SOMATULINE AUTOGEL)。培维索孟的起始剂量为每周25mg。直到血清IGF-I的浓度在年龄调整正常范围内，才调整培维索孟的剂量。在第42周时进行功效测定，也就是患者在需要时能达到最大允许剂量80mg后的6周。恰好在下一次每周培维索施用孟前评估功效参数。通过免疫测定(Diagnostic Products Corporation；LosAngeles，USA)测量血清IGF-I的浓度。用Wilcoxon符号秩检验评估从基线变化的显著性。p值＜0.05时接受为统计学显著性。
表1显示了基线特征。经过18周的培维索孟治疗(即，每周最少施用50mg培维索孟)，26位受试者中的21位(81％)达到了血清IGF-I浓度的正常化。在第42周(n＝26个中的19个)，95％的患者IGF-I浓度正常化。通过联合治疗，平均血清IGF-I值从基线的67.7±29.9nmol/l降低至24.4±12.0nmol/l(各个变化参见图1)。使血清IGF-I浓度正常化需要的每周培维索孟中值剂量为60mg。有趣的是，在过去的II期研究中(未发表数据)，使用每周一次80mg的培维索孟剂量只对少于三分之一的患者IGF-I正常化有效。在经过6个月疗程的那些受试者(n＝19)中，磁共振成像(MRI)未发现垂体肿瘤生长的迹象。独立的神经放射科医师证实了在16％的患者中的肿瘤消退(使用表面与体积比叠加法)，包括18位从未接受放射治疗的患者。虽然到目前为止培维索孟单一疗法的后续数据没有显示出培维索孟增加肿瘤的平均大小，临床经验显示，对于某些患者培维索孟至少没有阻止肿瘤生长(4)。在10位(38％)患者中观察到肝脏转氨酶的轻度培维索孟剂量独立的非渐进的增加。无中途退出的患者。
在此原理研究证据中，我们证实了在每月施用长效生长抑素类似物单一疗法无法控制血清IGF-I水平的患者中，可通过每周加入培维索孟获得血清IGF-I的正常化。观测的95％功效与每日施用培维索孟单一疗法相同。每周注射代替每日注射可以提高患者依从性。此外，至少在部分患者中，联合治疗比起培维索孟单一疗法可能更便宜。用培维索孟单一疗法治疗的一般患者需要约每天20mg。我们计算出当在联合治疗方案中使用每周剂量为65mg的培维索孟时，联合治疗的花费和每天20mg培维索孟的单一疗法相同。在我们的研究中使血清IGF-I正常化所需的每周培维索孟剂量中值为60mg。然而，在本研究中，三位受试者也参与了以前的培维索孟登记研究之一。他们中的两个每天需要40mg培维索孟，另一个每天需要35mg培维索孟。在本研究中，他们分别在每月60mg和80mg的培维索孟施用下正常化IGF-I。对于需要每天40mg培维索孟单一疗法的患者而言，联合治疗每年可以节约大约58000欧元(约40300英镑；约75400美元)。近期发表了关于培维索孟单一疗法的每日交替施用的研究(5)。在10位患者中的7位中，该方案未能将其IGF-I保持在年龄调整的正常范围内。显然地，大多数使用培维索孟单一疗法的患者需要每日施用(5)。与生长抑素类似物相比，培维索孟单一疗法提高了胰岛素敏感性(6)。虽然我们没有研究此特定问题，但可以推测相比联合治疗，培维索孟单一疗法在胰岛素敏感性方面具有有利的影响，因为生长抑素类似物降低胰岛素敏感性(6)。
当竞争的GH较少时(例如，在与生长抑素类似物共同治疗过程中)，所需的培维索孟也较少。此外，使用生长抑素类似物降低门静脉中的胰岛素水平将降低肝细胞的细胞表面可用的GH受体数量(7)。生长抑素类似物还可以通过未知机制升高培维索孟水平(4)。
我们得出如下结论，即每月一次高剂量长效生长抑素类似物治疗和每周一次皮下培维索孟施用的联合治疗与每天培维索孟单一疗法同样有效。
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表1：基线特征(n＝26)
平均年龄 51岁(31-79岁)(标准差12.6岁)
年龄分布
＜40岁 5(19％)
40-49岁 9(35％)
50-59岁 7(27％)
＞＝60岁 5(19％)
性别 15男(58％)11女
基线IGF-I 平均值：66.7nmol/L，标准差29.9nmol/L中值：61.1nmol/L，范围34-122
1-2 ULN 12(46％)
2-3 ULN 9(35％)
＞3 ULN 5(19％)
基线GH 平均值：10.5μg/L，标准差15.3μg/L中值：5.2μg/L，范围0.4-69.8
治疗前
TNH和RTx 8(31％)
仅TNH 4(15％)
即无TNH也无RTx 14(54％)
垂体功能不足
全垂体功能减退 6(23％)
无垂体功能减退 9(35％)
1-2轴不足  11(42％)
长效SRIF类似物
Lanreotide autosolution  21(81％)
Octreotide LAR  5(19％)
垂体腺瘤大小
大腺瘤  12(46％)
小腺瘤  14(54％)
26位有生化活性的肢端巨大症患者的基线特征，尽管用高剂量长效生长抑素类似物长期治疗(ULN＝正常值的上限；TNH＝经鼻垂体切除术；RTx＝放射疗法)。

Claims (16)

1.在人或非人受试者体内减弱生长激素影响的方法，此种减弱是该受试者需要的，所述方法包括对所述受试者施用生长激素拮抗剂和生长抑素或生长抑素激动剂。
2.降低在人或非人受试者体内减弱生长激素影响所需要的生长激素拮抗剂剂量的方法，此种减弱是该受试者需要的，所述方法包括对所述受试者施用生长激素拮抗剂和生长抑素或生长抑素激动剂。
3.降低在人或非人受试者体内减弱生长激素影响所需要的生长激素拮抗剂的施用频率的方法，此种减弱是该受试者需要的，所述方法包括对所述受试者施用生长激素拮抗剂和生长抑素或生长抑素激动剂。
4.使人或非人受试者体内血清IGF-1浓度正常化的方法，此种正常化是该受试者需要的，所述方法包括对所述受试者施用生长激素拮抗剂和生长抑素或生长抑素激动剂。
5.降低使人或非人受试者体内血清IGF-1浓度正常化所需生长激素拮抗剂的剂量的方法，此种正常化是该受试者需要的，所述方法包括对所述受试者施用生长激素拮抗剂和生长抑素或生长抑素激动剂。
6.降低使人或非人受试者体内血清IGF-1浓度正常化所需生长激素拮抗剂的施用频率的方法，此种正常化是该受试者需要的，所述方法包含对所述受试者施用生长激素拮抗剂和生长抑素或生长抑素激动剂。
7.根据权利要求1-6任意一项的方法，其中所述受试者是人。
8.根据权利要求7的方法，其中所述的人受试者患有肢端巨大症或具有发生肢端巨大症症状的风险。
9.根据权利要求8的方法，其中所述的生长激素拮抗剂包含培维索孟。
10.根据权利要求9的方法，其中所述的生长抑素激动剂包含善得定或生长妥林。
11.根据权利要求10的方法，其中以约每天一次到约每月一次的频率施用所述善得定或所述生长妥林。
12.根据权利要求11的方法，其中约每月一次施用所述善得定或所述生长妥林。
13.根据权利要求12的方法，其中以约每隔一天一次到约每7天一次的频率施用所述培维索孟。
14.根据权利要求13的方法，其中以约每7天一次的频率施用所述培维索孟。
15.根据权利要求14的方法，其中所述善得定以OCTREOTIDE-LAR施用。
16.根据权利要求14的方法，其中所述生长妥林以LANREOTIDEAUTOGEL施用。
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