BRPI0609355A2

BRPI0609355A2 - uso de um antagonista do hormÈnio de crescimento, e de uma somatostatina ou de um agonista da somatostatina, na preparação de uma composição para atenuar os efeitos do hormÈnio de crescimento

Info

Publication number: BRPI0609355A2
Application number: BRPI0609355-8A
Authority: BR
Inventors: Der Lely Aart Jan Van
Original assignee: Univ Erasmus Medical Ct
Priority date: 2005-04-13
Filing date: 2006-04-13
Publication date: 2010-03-30
Also published as: JP2008535882A; WO2006108667A3; MX2007012814A; RU2007141935A; US20090215676A1; WO2006108667A2; EP1874355A2; AU2010257328A1; CN101163505A; RU2397778C2; AU2006233715A1; CA2604381A1

Abstract

USO DE UM ANTAGONISTA DO HORMÈNIO DE CRESCIMENTO, E DE UMA SOMATOSTATINA OU DE UM AGONISTA DA SOMATOSTATINA, NA PREPARAçãO DE UMA COMPOSIçãO PARA ATENUAR OS EFEITOS DO HORMÈNIO DE CRESCIMENTO. A presente invenção refere-se a um processo para atenuar os efeitos do hormónio de crescimento (OH) em um indivíduo. O processo compreende a administração tanto de um antagonista de GH quanto de um agonista da somatostatina ao dito indivíduo, simultânea ou separadamente, contínua ou periodicamente. Em uma modalidade preferida do processo, uma composição de agonista da somatostatina com liberação estendida é administrada mensalmente e uma composição de antagonista de OH de liberação não estendida convencional é administrada semanalmente.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO DE TRATAMENTO".

PEDIDOS DE PATENTES RELACIONADOS

Este pedido de patente reivindica prioridade sob 35 U.S.C. sessão 119 do Pedido de Patente N2 de Série 60/670.740, depositado em 13 de abril de 2005.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

1. Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um método e a composições úteis para atenuar os efeitos de níveis elevados de hormônio de crescimento (GH) no sangue. Mais particularmente, a presente invenção refere-se à redução de níveis de GH e/ou de níveis do fator de crescimento-1 similar à insulina (IGF-1) no sangue através da administração de uma combinação de um antagonista de GH com uma somatostatina ou um agonista da somatostatina.

1 .Fundamento da Invenção

Os estados de saúde relacionados com o excesso de GH são bem conhecidos pelos praticantes da medicina. Um dos exemplos mais conhecidos de tais estados de saúde, acromegalia, é caracterizado por níveis excessivos de GH no sangue, resultando freqüentemente de um adenoma da pituitária anterior. A acromegalia está associada com o risco significativo de morbidez (inchaço de tecidos moles, artralgia, cefaléia, perspiração, fadiga, distúrbios do CV), resistência à insulina e diabetes, problemas de visão resultantes da compressão do nervo óptico pelo adenoma e mortalidade prematura. A maior parte dos impactos biológicos e dos sintomas relacionados com o excesso de GH é mediada através de IGF-1, que é secretado pelo fígado assim como muitos órgãos alvo como um resultado da atividade do receptor de GH.

As opções tradicionais de tratamento para a acromegalia incluem a remoção cirúrgica do tumor ofensor com ou sem continuação e normalmente o tratamento médico crônico com drogas supressoras do GH. São comuns entre tais drogas análogos de somato.siatina tais como LANREOTI-DE (Ipsen, Paris, França) e OCTREOTIDE (Novartis, Basle, Suíça) e agonis-tas de dopamina tais como bromocriptina, cabergolina e pergolida. Entretanto, os agonistas de dopamina, embora geralmente eficientes no fornecimento de alívio dos sintomas, raramente normalizam os níveis de GH. LANREOTIDE e OCTREOTIDE são capazes de reduzir os níveis de GH e de IGF-1 em aproximadamente 90% dos pacientes acromegálicos. Destes, aproximadamente metade até dois terços são capazes de reduzir seus níveis de GH e de IGF-1 até níveis normais ("que respondem completamente"), enquanto que o resto é capaz de reduzir seus níveis de GH e de IGF-1, embora não até níveis normais ("que respondem parcialmente"). Um número de formas de dosagem para os análogos da somatostatina está facilmente disponível para uso ou é de outra maneira conhecido pelos peritos na arte da farmácia.

Para tais aproximadamente 10% dos pacientes acromegálicos que não sofrem uma diminuição significativa dos níveis de GH em resposta ao tratamento com agonistas da somatostatina ("que não respondem"), o PEGVISOMANT (SOMAVERT, Pfizer, Inc., Nova York, EUA), um representante de uma nova classe de drogas (antagonistas de GH), foi recentemente tornado disponível comercialmente. PEGVISOMANT compreende um análogo da proteína GH de 191 aminoácidos produzido de forma recombinante ao qual os grupamentos de polietilenoglicol foram ligados (isto é, a proteína foi submetida à "peguilação"). Vários métodos de produção de proteínas re-combinantes e, em particular, antagonistas do hormônio de crescimento, são bem conhecidos pelos peritos na arte da farmácia. (Com a finalidade de exemplo e não de limitação, ver as Patentes U.S. N— 5.350.836; 5.681.809; 5.849.535; 5.958.879; 6.057.292; e 6.583.115; Publicações de Patentes U.S. N— 20060026719; 20050214762; 20050123558; 20050059577; e 20040071655. Ver ainda Kopchick e outros, Endocrine Reviews, (2002), 23(5) pp. 623-646).

Ao invés de se direcionarem à secreção de GH, acredita-se que os antagonistas de GH como PEGVISOMANT se ligam de forma competitiva, mas não ativam, o receptor de GH, atenuando substancialmente assim amaior parte dos efeitos de anltos níveis de GH endógeno circulante (isto é, normalizam os níveis de IGF-I) na maior parte (por exemplo, 75% - 95%) dos acromegálicos. É pretendido que a peguilação da proteína antagonista de GH aumenta a meia-vida in vivo e reduza a imunogenicidade. (Kopchick e outros, Endocrine Rev, (2002), 23(5) pp.623-64Q.)

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A experiência com o antagonista de GH disponível atualmente demonstra que, embora esta classe de agente terapêutico possa ser geralmente eficiente no alívio da maior parte dos efeitos negativos dos altos níveis circulantes de GH endógeno, concentrações in vivo relativamente altas de um antagonista de GH são necessárias para competir eficientemente em relação ao receptor de GH, conseqüentemente uma dose alta tem que ser administrada (10 até 40 mg por dia ou superior no caso de Pegvisomant). Ainda, embora a peguilação da proteína antagonista de GH ofereça maior meia-vida in vivo em relação à forma não peguilada, a prática atual com PEGVISOMANT demonstra que este tipo de agente terapêutico precisa freqüentemente ser administrado em uma base diária para garantir a eficácia.

Embora vários grupos tenham tentado estender a programação de dosagem, até a presente invenção, não foi demonstrado que uma redução substancial no regime de dosagem diário atual deste medicamento altamente caro fosse possível para uma proporção significativa de pacientes acromegálicos. (Ver, por exemplo, Jehle e outros, J. Clin. Endo. Metab., 90(3): 1588-1593 (2005); European Public Assessment Report, Scientific Discussion, (disponível em www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/somavert/somavert.htm.) Assim, antes da presente invenção permanecia uma necessidade significativa de um método para reduzir a dosagem e/ou a freqüência em que um antagonista de GH tem que ser administrado a fim de efetuar um resultado clínico positivo. Tais reduções resultarão na redução concomitante no número deinjeções dolorosas que os pacientes atualmente têm que suportar, em uma qualidade de vida melhorada, na aceitação do paciente.

Assim, em um primeiro aspecto, a invenção refere-se a um mé-todo para atenuar os efeitos do GH em um indivíduo humano ou não humano no qual tal atenuação é desejada, o dito método compreendendo a administração ao dito indivíduo tanto de um antagonista de GH quanto de uma somatostatina ou de um agonista da somatostatina.

Em uma primeira modalidade do dito primeiro aspecto o dito indivíduo é um mamífero. Preferencialmente, o dito mamífero é um ser humano, mais preferencialmente um ser humano cujo nível de plasma no sangue de GH é maior que o desejado, mais preferencialmente ainda um ser humano que está sofrendo de acromegalia ou que está em risco de desenvolver acromegalia ou sintomas da mesma.

Mais preferencialmente em relação à dita primeira modalidade do dito primeiro aspecto, o dito indivíduo é um ser humano que sofre de a-cromegalia e o dito antagonista de GH compreende PEGVISOMANT, em que o dito PEGVISOMANT é administrado com uma freqüência entre aproximadamente uma vez ao dia e aproximadamente uma vez a cada mês, inclusive, preferencialmente entre aproximadamente uma vez a cada 3 dias (isto é, aproximadamente a cada 2, 3 ou 4 dias) e aproximadamente uma vez a cada 14 dias, inclusive, mais preferencialmente aproximadamente uma vez por semana, (isto é, aproximadamente uma vez a cada 5, 6, 7, 8 ou 9 dias), mais preferencialmente aproximadamente uma vez a cada 7 dias.

Ainda mais preferencialmente em relação à dita primeira modalidade do dito primeiro aspecto, o dito indivíduo é um ser humano que sofre de acromegalia e o dito agonista da somatostatina compreende OCTREOTIDE ou LANREOTIDE, em que o dito OCTREOTIDE ou o dito LANREOTIDE é administrado com uma freqüência entre aproximadamente cinco vezes por dia e aproximadamente uma vez a cada 6 meses, inclusive, preferencialmente entre aproximadamente três vezes por dia e aproximadamente uma vez a cada 3 meses, inclusive, mais preferencialmente entre aproximadamente uma vez ao dia e aproximadamente uma vez ao mês, inclusive, mais preferencialmente aproximadamente uma vez ao mês. Mais preferencialmente quando o dito agonista da somatostatina é OCTREOTIDE é fornecido na forma de OCTREOTIDE LAR e quando o dito agonista da somatostatinaé LANREOTIDE é fornecido na forma de LANREOTIDE AUTOGEL.

Ainda em uma modalidade mais preferida do dito primeiro aspecto, o dito indivíduo humano sofre de acromegalia, o dito antagonista de GH compreende PEGVISOMANT e o dito agonista da somatostatina compreende OCTREOTIDE, em que o dito PEGVISOMANT é administrado a-proximadamente uma vez por semana e o dito OCTREOTIDE é administrado aproximadamente uma vez ao mês.

Ainda em uma outra modalidade mais preferida do dito primeiro aspecto, o dito indivíduo humano sofre de acromegalia, o dito antagonista de GH compreende PEGVISOMANT e o dito agonista da somatostatina compreende LANREOTIDE, em que o dito PEGVISOMANT é administrado aproximadamente uma vez por semana e o dito LANREOTIDE é administrado aproximadamente uma vez ao mês.

Em um segundo aspecto, a invenção refere-se a um método para a redução da dose do antagonista de GH necessária para atenuar os efeitos do GH em um indivíduo humano ou não humano no qual tal atenuação é desejada, o dito método compreendendo a administração ao dito indivíduo tanto de um antagonista de GH quanto de uma somatostatina ou um agonista da somatostatina.

Em uma primeira modalidade do dito segundo aspecto o dito indivíduo é um mamífero. Preferencialmente o dito mamífero é um ser humano, mais preferencialmente um ser humano cujo nível de GH no plasma do sangue é maior que o desejado, mais preferencialmente ainda um ser humano que está sofrendo de acromegalia ou que está em risco de desenvolver acromegalia ou sintomas da mesma.

Mais preferencialmente em relação à dita primeira modalidade do dito segundo aspecto, o dito indivíduo é um ser humano que sofre de a-cromegalia e o dito antagonista de GH compreende PEGVISOMANT, em que o dito PEGVISOMANT é administrado com uma freqüência entre aproximadamente uma vez ao dia e aproximadamente uma vez a cada mês, inclusive, preferencialmente entre aproximadamente uma vez a cada 3 dias (isto é, aproximadamente a cada 2, 3 ou 4 dias) e aproximadamente umavez a cada 14 dias, inclusive, mais preferencialmente aproximadamente uma vez por semana, (isto é, aproximadamente uma vez a cada 5, 6, 7, 8 ou 9 dias), mais preferencialmente aproximadamente uma vez a cada 7 dias.

Ainda mais preferencialmente em relação à dita primeira modalidade do dito segundo aspecto, o dito indivíduo é um ser humano que sofre de acromegalia e o dito agonista da somatostatina compreende OCTREO-TIDE ou LANREOTIDE, em que o dito OCTREOTIDE ou o dito LANREOTI-DE é administrado com uma freqüência entre aproximadamente cinco vezes por dia e aproximadamente uma vez a cada 6 meses, inclusive, preferencialmente entre aproximadamente três vezes por dia e aproximadamente uma vez a cada 3 meses, inclusive, mais preferencialmente entre aproximadamente uma vez ao dia e aproximadamente uma vez ao mês, inclusive, mais preferencialmente aproximadamente uma vez ao mês. Mais preferencialmente quando o dito agonista da somatostatina for OCTREOTIDE este é fornecido na forma de OCTREOTIDE LAR e quando o dito agonista da somatostatina for LANREOTIDE este é fornecido na forma de LANREOTIDE AUTOGEL.

Ainda em uma modalidade mais preferida do dito segundo aspecto, o dito indivíduo humano sofre de acromegalia, o dito antagonista de GH compreende PEGVISOMANT e o dito agonista da somatostatina compreende OCTREOTIDE, em que o dito PEGVISOMANT é administrado a-proximadamente uma vez por semana e o dito OCTREOTIDE é administrado aproximadamente uma vez ao mês.

Ainda em uma outra modalidade mais preferida do dito segundo aspecto, o dito indivíduo humano sofre de acromegalia, o dito antagonista de GH compreende PEGVISOMANT e o dito agonista da somatostatina compreende LANREOTIDE, em que o dito PEGVISOMANT é administrado aproximadamente uma vez por semana e o dito LANREOTIDE é administrado aproximadamente uma vez ao mês.

Em um terceiro aspecto, a invenção refere-se a um método para reduzir a freqüência de administração do antagonista de GH necessária para atenuar os efeitos do GH em um indivíduo humano ou não humano em quetal atenuação é desejada, o dito método compreendendo a administração ao dito indivíduo tanto de um antagonista de GH quanto de uma somatostatina ou um agonista da somatostatina.

Em uma primeira modalidade do dito terceiro aspecto o dito indivíduo é um mamífero. Preferencialmente o dito mamífero é um ser humano, mais preferencialmente um ser humano cujo nível de plasma no sangue de GH é maior que o desejado, mais preferencialmente ainda um ser humano que está sofrendo de acromegalia ou que está em risco de desenvolver a-cromegalia ou sintomas da mesma.

Mais preferencialmente em relação à dita primeira modalidade do dito terceiro aspecto, o dito indivíduo é um ser humano que sofre de a-cromegalia e o dito antagonista de GH compreende PEGVISOMANT, em que o dito PEGVISOMANT é administrado com uma freqüência entre aproximadamente uma vez ao dia e aproximadamente uma vez a cada mês, inclusive, preferencialmente entre aproximadamente uma vez a cada 3 dias (isto é, aproximadamente a cada 2, 3 ou 4 dias) e aproximadamente uma vez a cada 14 dias, inclusive, mais preferencialmente aproximadamente uma vez por semana, (isto é, aproximadamente uma vez a cada 5, 6, 7, 8 ou 9 dias), mais preferencialmente aproximadamente uma vez a cada 7 dias.

Ainda mais preferencialmente em relação à dita primeira modalidade do dito terceiro aspecto, o dito indivíduo é um ser humano que sofre de acromegalia e o dito agonista da somatostatina compreende OCTREOTIDE ou LANREOTIDE, em que o dito OCTREOTIDE ou o dito LANREOTIDE é administrado com uma freqüência entre aproximadamente cinco vezes por dia e aproximadamente uma vez a cada 6 meses, inclusive, preferencialmente entre aproximadamente três vezes por dia e aproximadamente uma vez a cada 3 meses, inclusive, mais preferencialmente entre aproximadamente uma vez ao dia e aproximadamente uma vez ao mês, inclusive, mais preferencialmente aproximadamente uma vez ao mês. Mais preferencialmente quando o dito agonista da somatostatina for OCTREOTIDE este é fornecido na forma de OCTREOTIDE LAR e quando o dito agonista da somatostatina for LANREOTIDE este é fornecido na forma de LANREOTIDEAUTOGEL.

Ainda em uma modalidade mais preferida do dito terceiro aspecto, o dito indivíduo humano sofre de acromegalia, o dito antagonista de GH compreende PEGVISOMANT e o dito agonista da somatostatina compreende OCTREOTIDE, em que o dito PEGVISOMANT é administrado aproximadamente uma vez por semana e o dito OCTREOTIDE é administrado aproximadamente uma vez ao mês.

Ainda em uma outra modalidade mais preferida do dito terceiro aspecto, o dito indivíduo humano sofre de acromegalia, o dito antagonista de GH compreende PEGVISOMANT e o dito agonista da somatostatina compreende LANREOTIDE, em que o dito PEGVISOMANT é administrado aproximadamente uma vez por semana e o dito LANREOTIDE é administrado aproximadamente uma vez ao mês.

Em um quarto aspecto, a invenção refere-se a um método para a normalização da concentração de IGF-I no soro em um indivíduo humano ou não humano no qual tal normalização é desejada, o dito método compreendendo a administração ao dito indivíduo de tanto um antagonista de GH quanto de uma somatostatina ou um agonista da somatostatina.

Em uma primeira modalidade do dito quarto aspecto o dito indivíduo é um mamífero. Preferencialmente o dito mamífero é um ser humano, mais preferencialmente um ser humano cujo nível de GH no plasma do sangue é maior que o desejado, mais preferencialmente ainda um ser humano que está sofrendo de acromegalia ou que está em risco de desenvolver a-cromegalia ou sintomas da mesma.

Mais preferencialmente em relação à dita primeira modalidadedo dito quarto aspecto, o dito indivíduo é um ser humano que sofre de acromegalia e o dito antagonista de GH compreende PEGVISOMANT, em que o dito PEGVISOMANT é administrado com uma freqüência entre aproximadamente uma vez ao dia e aproximadamente uma vez a cada mês, inclusive, preferencialmente entre aproximadamente uma vez a cada 3 dias (isto é, aproximadamente a cada 2, 3 ou 4 dias) e aproximadamente uma vez a cada 14 dias, inclusive, mais preferencialmente aproximadamente uma vez porsemana, (isto é, aproximadamente uma vez a cada 5, 6, 7, 8 ou 9 dias), mais preferencialmente aproximadamente uma vez a cada 7 dias.

Ainda mais preferencialmente em relação à dita primeira modalidade do dito quarto aspecto, o dito indivíduo é um ser humano que sofre de acromegalia e o dito agonista da somatostatina compreende OCTREOTIDE ou LANREOTIDE, em que o dito OCTREOTIDE ou o dito LANREOTIDE é administrado com uma freqüência entre aproximadamente cinco vezes por dia e aproximadamente uma vez a cada 6 meses, inclusive, preferencialmente entre aproximadamente três vezes por dia e aproximadamente uma vez a cada 3 meses, inclusive, mais preferencialmente entre aproximadamente uma vez ao dia e aproximadamente uma vez ao mês, inclusive, mais preferencialmente aproximadamente uma vez ao mês. Mais preferencialmente quando o dito agonista da somatostatina for OCTREOTIDE este é fornecido na forma de OCTREOTIDE LAR e quando o dito agonista da somatostatina for LANREOTIDE este é fornecido na forma de LANREOTIDE AUTOGEL.

Ainda em uma modalidade mais preferida do dito quarto aspecto, o dito indivíduo humano sofre de acromegalia, o dito antagonista de GH compreende PEGVISOMANT e o dito agonista da somatostatina compreende OCTREOTIDE, em que o dito PEGVISOMANT é administrado aproximadamente uma vez por semana e o dito OCTREOTIDE é administrado aproximadamente uma vez ao mês.

Ainda em uma outra modalidade mais preferida do dito quarto aspecto, o dito indivíduo humano sofre de acromegalia, o dito antagonista de GH compreende PEGVISOMANT e o dito agonista da somatostatina compreende LANREOTIDE, em que o dito PEGVISOMANT é administrado aproximadamente uma vez por semana e o dito LANREOTIDE é administrado aproximadamente uma vez ao mês.

Em um quinto aspecto, a invenção refere-se a um método para a redução da dose de antagonista de GH necessária para normalizar a concentração de IGF-I no soro em um indivíduo humano ou não humano em que tal normalização é desejada, o dito método compreendendo a adminis-tração ao dito indivíduo tanto de um antagonista de GH quanto de uma so-matostatina ou um agonista da somatostatina.

Em uma primeira modalidade do dito quinto aspecto o dito indivíduo é um mamífero. Preferencialmente o dito mamífero é um ser humano, mais preferencialmente um ser humano cujo nível de GH no plasma do sangue é maior que o desejado, mais preferencialmente ainda um ser humano que está sofrendo de acromegalia ou que está em risco de desenvolver acromegalia ou sintomas da mesma.

Mais preferencialmente em relação à dita primeira modalidade do dito quinto aspecto, o dito indivíduo é um ser humano que sofre de acromegalia e o dito antagonista de GH compreende PEGVISOMANT, em que o dito PEGVISOMANT é administrado com uma freqüência entre aproximadamente uma vez ao dia e aproximadamente uma vez a cada mês, inclusive, preferencialmente entre aproximadamente uma vez a cada 3 dias (isto é, aproximadamente a cada 2, 3 ou 4 dias) e aproximadamente uma vez a cada 14 dias, inclusive, mais preferencialmente aproximadamente uma vez por semana, (isto é, aproximadamente uma vez a cada 5, 6, 7, 8 ou 9 dias), mais preferencialmente aproximadamente uma vez a cada 7 dias.

Ainda mais preferencialmente em relação à dita primeira modalidade do dito quinto aspecto, o dito indivíduo é um ser humano que sofre de acromegalia e o dito agonista da somatostatina compreende OCTREOTIDE ou LANREOTIDE, em que o dito OCTREOTIDE ou o dito LANREOTIDE e administrado com uma freqüência entre aproximadamente cinco vezes por dia e aproximadamente uma vez a cada 6 meses, inclusive, preferencialmente entre aproximadamente três vezes por dia e aproximadamente uma vez a cada 3 meses, inclusive, mais preferencialmente entre aproximadamente uma vez ao dia e aproximadamente uma vez ao mês, inclusive, mais preferencialmente aproximadamente uma vez ao mês. Mais preferencialmente quando o dito agonista da somatostatina for OCTREOTIDE este é fornecido na forma de OCTREOTIDE LAR e quando o dito agonista da somatostatina for LANREOTIDE este é fornecido na forma de LANREOTIDE AUTOGELAinda em uma modalidade mais preferida do dito quinto aspecto, o dito indivíduo humano sofre de acromegalia, o dito antagonista de GH compreende PEGVISOMANT e o dito agonista da somatostatina compreende OCTREOTIDE, em que o dito PEGVISOMANT é administrado aproximadamente uma vez por semana e o dito OCTREOTIDE é administrado aproximadamente uma vez ao mês.

Ainda em uma outra modalidade mais preferida do dito quinto aspecto, o dito indivíduo humano sofre de acromegalia, o dito antagonista de GH compreende PEGVISOMANT e o dito agonista da somatostatina compreende LANREOTIDE, em que o dito PEGVISOMANT é administrado aproximadamente uma vez por semana e o dito LANREOTIDE é administrado aproximadamente uma vez ao mês.

Em um sexto aspecto, a invenção refere-se a um método para reduzir a freqüência de administração do antagonista de GH necessária para normalizar a concentração de IGF-I no soro em um indivíduo humano ou não humano no qual tal normalização é desejada, o dito método compreendendo a administração ao dito indivíduo tanto de um antagonista de GH quanto de uma somatostatina ou uma agonista da somatostatina.

Em uma primeira modalidade do dito sexto aspecto o dito indivíduo é um mamífero. Preferencialmente o dito mamífero é um ser humano, mais preferencialmente um ser humano cujo nível de GH no plasma do sangue é maior que o desejado, mais preferencialmente ainda um ser humano que está sofrendo de acromegalia ou que está em risco de desenvolver a-cromegalia ou sintomas da mesma.

Mais preferencialmente em relação à dita primeira modalidadedo dito sexto aspecto, o dito indivíduo é um ser humano que sofre de acromegalia e o dito antagonista de GH compreende PEGVISOMANT, em que o dito PEGVISOMANT é administrado com uma freqüência entre aproximadamente uma vez ao dia e aproximadamente uma vez a cada mês, inclusive, preferencialmente entre aproximadamente uma vez a cada 3 dias (isto é, aproximadamente a cada 2, 3 ou 4 dias) e aproximadamente uma vez a cada 14 dias, inclusive, mais preferencialmente aproximadamente uma vez porsemana, (isto é, aproximadamente uma vez a cada 5, 6, 7, 8 ou 9 dias), mais preferencialmente aproximadamente uma vez a cada 7 dias.

Ainda mais preferencialmente em relação à dita primeira modalidade do dito sexto aspecto, o dito indivíduo é um ser humano que sofre de acromegalia e o dito agonista da somatostatina compreende OCTREOTIDE ou LANREOTIDE, em que o dito OCTREOTIDE ou o dito LANREOTIDE é administrado com uma freqüência entre aproximadamente cinco vezes por dia e aproximadamente uma vez a cada 6 meses, inclusive, preferencialmente entre aproximadamente três vezes por dia e aproximadamente uma vez a cada 3 meses, inclusive, mais preferencialmente entre aproximadamente uma vez ao dia e aproximadamente uma vez ao mês, inclusive, mais preferencialmente aproximadamente uma vez ao mês. Mais preferencialmente quando o dito agonista da somatostatina for OCTREOTIDE este é fornecido na forma de OCTREOTIDE LAR e quando o dito agonista da somatostatina for LANREOTIDE este é fornecido na forma de LANREOTIDE AUTOGEL.

Ainda em uma modalidade mais preferida do dito sexto aspecto, o dito indivíduo humano sofre de acromegalia, o dito antagonista de GH compreende PEGVISOMANT e o dito agonista da somatostatina compreende OCTREOTIDE, em que o dito PEGVISOMANT é administrado aproximadamente uma vez por semana e o dito OCTREOTIDE é administrado aproximadamente uma vez ao mês.

Ainda em uma outra modalidade mais preferida do dito sexto aspecto, o dito indivíduo humano sofre de acromegalia, o dito antagonista de GH compreende PEGVISOMANT e o dito agonista da somatostatina compreende LANREOTIDE, em que o dito PEGVISOMANT é administrado aproximadamente uma vez por semana e o dito LANREOTIDE é administrado aproximadamente uma vez ao mês.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1: Normalização da concentração de IGF-I no soro em 19 pacientes acromegálicos antes e depois da adição uma vez por semana de pegvisomant à terapia com análogo de somatostatina mensal de alta doseem um estudo para encontrar doses com uma duração de tratamento de 42 semanas e aumentos das doses até um máximo de 80 mg de pegvisomant por semana. A área sombreada indica as faixas normais dependentes da idade para IGF-I.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Exemplo 1

Foi examinada em um estudo para encontrar doses durante 42 semanas a eficiência da combinação de análogos da somatostatina de atuação longa uma vez ao mês e pegvisomant uma vez por semana em 26 pacientes com acromegalia ativa. A dose de pegvisomant foi aumentada até que os níveis de IGF-I se normalizassem ou até que uma dose semanal de 80 mg fosse atingida. Os níveis de IGF-I se normalizaram em 25 (95%) com uma dose semanal média de 60 mg de pegvisomant. Não havia sinais de crescimento de tumor da pituitária, mas elevações suaves nas enzimas do fígado foram observadas em 10 pacientes (38%). A terapia combinada poderia aumentar a aceitação, enquanto pode reduzir significativamente os custos da terapia médica.

Os análogos de somatostatina de atuação longa normalizam os níveis de IGF-I no soro em dois terços dos pacientes (1). O pegvisomant normaliza os níveis de IGF-I em > 90% (2;3). Foi realizado um estudo para encontrar doses de marcação aberta prospectivo de centro único durante 42 semanas iniciada pelo investigador em que 26 pacientes acromegálicos foram tratados tanto com um análogo de somatostatina de atuação longa quanto com a administração semanal de pegvisomant. Estes pacientes não podiam ser controlados com a monoterapia com o análogo de somatostatina de atuação longa durante pelo menos seis meses que precediam a data da entrada no estudo. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética médica local e todos os pacientes deram seu consentimento. Todos os pacientes foram observados em intervalos de 6 semanas. Mensalmente, a terapia com 30 mg de octreotide LAR (também conhecido como SANDOSTATIN LAR) ou 120 mg de Lanreotide autogel (também conhecido como SOMATULINE AUTO-GEL) foi continuada. A dose inicial de pegvisomant era de 25 mg por sema-na. A dosagem de pegvisomant foi ajustada até as concentrações de IGF-I no soro estarem dentro da faixa normal ajustada com a idade. A eficiência foi determinada na 42â semana, que era 6 semanas após os pacientes poderem ter atingido a dose máxima permitida de 80 mg quando necessário. Os parâmetros de eficiência foram avaliados logo antes da próxima administração de pegvisomant semanal. A concentração de IGF-I no soro foi medida através de um ensaio imunométrico (Diagnostic Products Corporation; Los Angeles, EUA). Um teste de classificação demonstrada de Wilcoxon foi utilizado para avaliar a significância das alterações partindo da linha de base. A significância estatística foi aceita em valores de p < 0,05.

A Tabela I mostra as características da linha de base. Após um tratamento de 18 semanas com pegvisomant (isto é, com pelo menos 50 mg de pegvisomant por semana), a normalização de concentrações de IGF-I no soro poderia ser atingida em 21 dos 26 indivíduo (81%). Na 42â semana (n = 19 de 26), os níveis de IGF-I foram normalizados em 95%. O IGF-I médio no soro diminuiu de 67,7 ± 29,9 nmoles/L na linha de base até um valor mais baixo de 24,4 ± 12,0 nmoles/L com o tratamento combinado (ver a figura 1 para as alterações individuais). A dose média de pegvisomant semanal necessária para normalizar a concentração de IGF-I no soro era de 60 mg. De forma interessante, em um estudo em fase II no passado (dados não publicados) uma dose uma vez por semana de pegvisomant de 80 mg era apenas eficiente na normalização de IGF-I em menos de um terço dos pacientes. Não foram observados sinais de tumor da pituitária em MRI em tais indivíduos que completaram um período de tratamento de seis meses (n = 19).

Em 16% dos pacientes a regressão de tumor podia ser demonstrada por um neurorradiologista independente (utilizando o método de adição da superfície ao volume), incluindo 18 pacientes que nunca receberam radioterapia. Embora os dados sobre o acompanhamento com a monoterapia com pegvisomant não indiquem que o pegvisomant aumenta o tamanho médio do tumor, a experiência clínica mostra que o tratamento com pegvisomant pelo menos não previne o crescimento de tumor em alguns pacientes (4). Foram observadas elevações suaves independentes da dose de pegvisomant e não pro-gressivas nas transaminases do fígado em 10 pacientes (38%). Não houve desistências.

Nesta prova do estudo de princípio foi demonstrado que nos pacientes cujos níveis de IGF-I no soro não podem ser controlados através da monoterapia mensal com o análogo da somatostatina de atuação longa, a normalização de IGF-I do soro pode ser obtida através da adição semanal de pegvisomant. A eficiência de 95% observada é igual à da monoterapia diária com pegvisomant. Injeções semanais ao invés de diárias poderiam aumentar a aceitação dos pacientes. Ainda, a terapia combinada é potencialmente consideravelmente mais barata que a monoterapia com pegvisomant, pelo menos em alguns pacientes. O paciente mediano tratado com a monoterapia com pegvisomant precisa de aproximadamente 20 mg diários. Foi calculado que a terapia de combinação será igualmente cara quanto a monoterapia diária com 20 mg de pegvisomant quando for utilizada uma dose semanal de pegvisomant de 65 mg no regime de tratamento de combinação. A dosagem semanal média de pegvisomant para a normalização da concentração de IGF-I no soro era de 60 mg no presente estudo. No presente estudo, entretanto, três indivíduos também participaram de um dos estudos de registro de pegvisomant anteriores. Dois destes necessitavam de 40 mg e um necessitava de 35 mg de pegvisomant diariamente. No presente estudo, seu IGF-I foi normalizado com 60 mg e 80 mg de pegvisomant semanalmente, respectivamente. Para os pacientes que necessitavam de 40 mg da monoterapia diária com pegvisomant, a terapia de combinação poderia economizar = € 58 mil (= UK£ 40,3 mil; ~ US$ 75,4 mil) em uma base anual. Recentemente, foi publicado um estudo sobre a administração em dias alternados da monoterapia com pegvisomant (5). Este regime falhou em manter o IGF-I dentro da faixa normal ajustada em relação à idade em 7 de 10 pacientes. Aparentemente, a maior parte dos pacientes tratados com a monoterapia com pegvisomant requer administração diária (5). A monoterapia com pegvisomant aumenta a sensibilidade à insulina quando comparada com a de análogos da somatostatina (6). Embora este caso particular não tenha sido estudado, pode-se esperar que a monoterapia com pegvisomant,comparada com a terapia de combinação, possui efeitos benéficos sobre a sensibilidade à insulina, uma vez que os análogos da somatostatina diminuem a sensibilidade à insulina (6).

Menos pegvisomant é necessário quando houver menos GH com o qual competir, por exemplo, durante um co-tratamento com um análogo da somatostatina. Ainda, os níveis inferiores de insulina na veia portal, com a terapia com o análogo da somatostatina, diminuirão o número de receptores de GH disponíveis na superfície celular dos hepatócitos (7). Os análogos da somatostatina poderiam ainda aumentar os níveis de pegvisomant através de mecanismos desconhecidos (4).

É concluído que o tratamento combinado com a terapia mensal com análogo da somatostatina de atuação longa em altas doses e as administrações semanais com pegvisomant subcutâneo é tão eficiente quanto a monoterapia diária com pegvisomant.

Lista de Referência

1. Sheppard MC. Primary medicai therapy for acromegaly. Clin. Endocrinol. (Oxf) 2003; 58(4): 387-99.

2. Trainer PJ, Drake WM, Katznelson L, Freda PU, Herman-Bonert V, van der Lely AJ e outros. Treatment of acromegaly with the growth hormone-receptor antagonist pegvisomant. N. Engl. J. Med. 2000; 342(16): 1171-7.

3. van der Lely AJ, Hutson RK, Trainer PJ, Besser GM, Barkan AL, Katznelson L e outros. Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist. Lancet 2001; 358(9295): 1754-9.

4. van der Lely AJ, Muller A, Janssen JA, Davis RJ, Zib KA, Scarlett JA e outros. Contrai of tumor size and disease activity during cotre-atment with octreotide and the growth hormone receptor antagonist pegvisomant in an acromegalic patient. J. Clin. Endocrinol. Metab 2001; 86(2): 478-81.

5. Jehle S, Reyes CM, Sundeen RE, Freda PU. Alternate-day administration of pegvisomant maintains normal serum insulin-like growthfactor-1 leveis in patients with acromegaly. J. Clin. Endocrinol. Metab 2005; 90(3): 1588-93.

6. Drake WM, Rowles SV, Roberts ME, Fode FK, Besser GM, Monson JP e outros. Insulin sensitivity and glucose tolerance improve in patients with acromegaly converted from depot octreotide to pegvisomant. Eur. J. Endocrinol. 2003; 149(6): 521-7.

7. Leung KC, Doyle N, Ballesteros M, Waters MJ, Ho KK. Insulin regulation of human hepatic growth hormone receptors: divergent effects on biosynthesis and surface translocation. J. Clin. Endocrinol. Metab 2000; 85(12): 4712-20.

Tabela 1: Características da linha de base (n=26)

<table>table see original document page 18</column></row><table>Sem hipopituitarismo 9 (35%)

1-2 eixos insuficientes 11 (42%) Análogos de SRIR de atuação longa

Lanreotide autosolution 21(81%)

Octreotide LAR 5(19%) Tamanho de adenoma de pituitária

Macro adenoma 12(46%)

Micro adenoma 14(54%)

As características da linha de base de 26 pacientes com acromegalia bioquimicamente ativa, apesar do tratamento em longo prazo com análogos da somatostatina em altas doses. (ULN = Nível superior de normalidade; TNH = hipofisectomia transnasal; RTx = radioterapia)

Claims

1. Processo para atenuar os efeitos do hormônio de crescimento em um indivíduo humano ou não humano no qual a atenuação é desejada, o dito método compreendendo a administração ao dito indivíduo tanto de umantagonista do hormônio de crescimento quanto de uma somatostatina ou um agonista da somatostatina.

2. Processo para reduzir a dose de antagonista do hormônio de crescimento necessária para atenuar os efeitos do hormônio de crescimento em um indivíduo humano ou não humano no qual tal atenuação é desejada, o dito método compreendendo a administração ao dito indivíduo tanto de um antagonista do hormônio de crescimento quanto de uma somatostatina ou um agonista da somatostatina.

3. Processo para reduzir a freqüência de administração do antagonista do hormônio de crescimento necessária para atenuar os efeitos do hormônio de crescimento em um indivíduo humano ou não humano no qual tal atenuação é desejada, o dito método compreendendo a administração ao dito indivíduo tanto de um antagonista do hormônio de crescimento quanto de uma somatostatina ou um agonista da somatostatina.

4. Processo para normalizar a concentração de IGF-I no soro em um indivíduo humano ou não humano no qual tal normalização é desejada, odito método compreendendo a administração ao dito indivíduo tanto de um antagonista do hormônio de crescimento quanto de uma somatostatina ou um agonista da somatostatina.

5. Processo para reduzir a dose de antagonista do hormônio de crescimento necessária para normalizar a concentração de IGF-I no soro emum indivíduo humano ou não humano no qual tal normalização é desejada, o dito método compreendendo a administração ao dito indivíduo tanto de um antagonista do hormônio de crescimento quanto de uma somatostatina ou um agonista da somatostatina.

6. Processo para reduzir a freqüência de administração de antagonista do hormônio de crescimento necessária para normalizar a concentração de IGF-I no soro em um indivíduo humano ou não humano no qual talnormalização é desejada, o dito método compreendendo a administração aodito indivíduo tanto de um antagonista do hormônio de crescimento quantode uma somatostatina ou um agonista da somatostatina.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 6, em que o dito indivíduo é humano.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o dito indivíduo humano possui ou está em risco de desenvlver sintomas da acromegalia.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o dito antagonista do hormônio de crescimento compreende PEGVISOMANT.

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o ditoagonista da somatostatina compreende OCTREOTIDE ou LANREOTIDE.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que o ditoOCTREOTIDE ou o dito LANREOTIDE é administrado com uma freqüência entre aproximadamente uma vez a cada dia e aproximadamente uma vez acada mês.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o ditoOCTREOTIDE ou o dito LANREOTIDE é administrado aproximadamenteuma vez a cada mês.

13. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que o ditoPEGVISOMANT é administrado com uma freqüência entre aproximadamente uma vez em dias alternados e aproximadamente uma vez a cada setedias.

14. Processo de acordo com a reivindicação 13, em que o ditoPEGVISOMANT é administrado com uma freqüência de aproximadamenteuma vez a cada sete dias.

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que o ditoOCTREOTIDE é administrado na forma de OCTREOTIDE-LAR.

16. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que o dito LANREOTIDE é administrado na forma de LANREOTIDE AUTOGEL.