KR100194246B1 - 아미노피리딘 및 피콜릴아민으로부터 얻어진 벤질 셀레노벤즈아미드 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

이 발명은 일반식 Ⅰ에 의한 새로운 벤질셀레노벤즈아미드, 그 제조방법 및 그 화합물을 함유한 제약조성물에 대한 것이다.

Description

아미노피리딘 및 피콜릴아민으로부터 얻어진 벤질셀레노벤즈아미드 및 그 제조방법
이 발명은 새로운 벤질셀레노벤즈아미드, 그 제조방법과 그 제조중간체 및 이들의 화합물을 함유한 의약조성물에 관한 것이다.
지금까지, 셀렌(Se)을 함유하는 화합물에 대해서는 다수 연구되었으며, 또 이들의 화합물의 제조방법에 대해서도 다수의 보고가 있었다.
그러나, 아미노피리딘 및 피콜릴아민에서 얻어진 벤질셀레노벤즈아미드 및 그 제조방법에 대한 보고는 없었다.
이 발명은 아미노피리딘 및 피콜릴아민에서 얻어진 새로운 벤질셀레노벤즈아미드를 제공하는데 그 목적이 있으며, 또 이발명은 이들의 화합물을 제조하는 방법 및 중간체를 제공하는데 그 목적이 있다.
이 발명의 화합물은 다음 일반식 Ⅰ로 나타낸다.
위식에서, R은 수소, 메틸 또는 에틸이고, R1은 플루오린, 클로린, 브로민, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 히드록시, 시아노, 아미노, 디메틸아미노 또는 니트로로 치환할 수 있는 피리딜기이며, R2, R3및 R4는 같거나 다르며, 각각 취할 경우 수소, 플루오린, 클로린, 브로민, 트리플루오로메틸, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 히드록시, 시아노 또는 니트로를 나타내며, 또는 R3와 R4는 동시에 같이 취할 경우, 메틸렌디옥시를 나타내며, n은 0 또는 1이다.
상기 일반식 Ⅰ의 화합물은 n이 0이고, R 및 R2가 수소이며, R1이 피리딜기이고, R3및 R4는 같거나 다르며, 각각 취할 경우 수소, 플루오린, 클로린, 브로민, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시, 히드록시, 시아노 또는 니트로를 나타내며, 또는 R3, R4는 동시에 취할 경우 메틸렌디옥시를 나타낸 화합물이 특히 바람직하다.
또, 일반식 Ⅰ의 화합물은 n이 1이고, R 및 R2는 수소이며, R1은 비치환 피리딜기이며, R3및 R4는 같거나 다르며 동시에 취할 경우 수소, 플루오린, 클로린, 브로민, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시, 히드록시, 시아노 또는 니트로를 나타내며, 또는 R3및 R4를 동시에 취할 경우 메틸렌디옥시를 나타내는 화합물이 바람직하다.
이 발명의 화합물의 실예는 다음과 같은 화합물을 열거할 수 있다.
2-벤질셀레노-N-(2-피리딜) 벤즈아미드
2-벤질셀레노-N-(3-피리딜) 벤즈아미드
2-벤질셀레노-N-(4-피리딜) 벤즈아미드
2-벤질셀레노-N-(2-피콜릴) 벤즈아미드
2-벤질셀레노-N-(3-피콜릴) 벤즈아미드
2-벤질셀레노-N-(4-피콜릴) 벤즈아미드
2-(벤질셀레노)-N-(3-피리딜)-트리플루오로메틸 벤즈아미드
2-벤질셀레노-3-플루오로-N-(3-피리딜) 벤즈아미드
4,4,-디메틸-2-(2-벤질셀레노-3-플루오로페닐)-1, 3-옥사졸린
2-벤질셀레노-3-플루오로안식향산
이 발명의 화합물은 다음 일반식 Ⅱ으로 나타낸 대응하는 2-벤질셀레노 안식향산을 염소화탄화수소 중에서 클로로메틸렌디메틸이미늄클로리드(vilsmeier 시약) 및 이것과 반응하는 피리딜 화합물 또는 피콜릴 화합물과 반응시키거나(다음 반응기구 1), 또는 이와같은 산의 아미다졸리드와 피리딜아민 또는 피콜릴아민을 반응시켜(다음 반응기구 2) 제조할 수 있다.
(위식에서 R2, R3, R4는 각각 위 일반식 Ⅰ에서의 정의와 같음)
이 발명의 화합물을 제조하는 또 다른 제조방법은 일반식 Ⅱ의 화합물과 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드화물(반응형식 3) 및 피리딘함유(pyridine-contaning amine)과 반응시키는 방법이다(반응기구 3).
이 발명의 화합물을 합성하는데 적합한 출발물질로는 예로서 다음의 화합물을 들 수 있다.
2-벤질셀레노안식향산
2-(4-메틸벤질셀레노)안식향산
2-(4-메톡벤질셀레노)안식향산
2-(4-브로모벤질셀레노)안식향산
2-(4-시아노벤질셀레노)안식향산
2-(4-니트로벤질셀레노)안식향산
2-(4-플루오로벤질셀레노)안식향산
2-(4-클로로벤질셀레노)안식향산
2-벤질셀레노-3-메톡시안식향산
2-벤질셀레노-3-플루오로안식향산
2-벤질셀레노-3-메틸렌디옥시안식향산
2-벤질셀레노-3-트리플루오로메틸안식향산
2-벤질셀레노-4-메틸안식향산
이 발명은 또 활성성분으로서 일반식 Ⅰ에 의한 화합물을 함유하는 의약조성물에 관한 것이다.
이 발명에 관한 의약조성물은 경장(enteral) 및 경구, 직장 또는 비경구 투여형태로 할 수 있고, 이들의 형태에 의약학적으로 활성성분이 단독으로 함유하거나 또는 의약조성물에 통상사용되는 부형제와 함께 함유할 수도 있으며, 우수한 염증치료효과를 나타낸다.
이와같은 활성성분을 의약학적으로 제조하는 데는 1단위로 복용되는 형태를 취하는 것이 바람직하며, 그 투여방법으로는 예로서 정제, 당제, 캡셀, 좌약, 과립, 용액, 유탁액 또는 현탁액이 바람직하게 적용된다.
또, 이와같은 물질의 투여량은 통상적으로 10~1000mg/일, 바람직하게는 30~300mg/일이며, 투여할 때 1회 투여하여도 좋으며, 또는 수회나누어 투여하여도 좋고, 바람직하게는 1일 2회 또는 3회 나누어 투여한다.
이 발명의 화합물의 제조를 다음 실시예에서 구체적으로 설명한다.
다음 실시예에서 기재된 화합물의 융점은 뷔히(Bchi) 510융점 측정장치를 사용하여 결정하였으며, ℃로 표시하고 보정된 것은 없다.
[실시예 1]
2-벤질셀레노안식향산의 제조
물 380㎖에 디셀레노살리실산 50g(0.12몰)을 첨가하고 교반시켜 얻어진 현탁액에 소듐히드록시드 38.0g(0.95몰)을 첨가시켜 용액의 온도를 40℃로 상승하여 상기 산을 용액에 용해하였다.
그 다음 다시 소듐카보네이트 100g(0.94몰)과 소듐디티오니트 58g(0.333몰)을 첨가시켜 용액의 온도를 55℃까지 상승하였다.
이와같이 하여 얻어진 혼합용액을 가열시켜 2시간 환류시킨 다음, 방치하여 실온으로 냉각하고, 벤질브로마이드 47.6㎖(68.4g:0.4몰)을 10분간 이내에 적가하였다.
그 다음으로 더 100㎖의 물을 첨가시켜 얻어진 혼합용액을 실온에서 다시 14시간 교반하였다.
그 다음 355㎖(32%)의 염산을 반응혼합물에 교반하면서 첨가하여 침전된 백색고체를 여과시켜 중성으로 될 때까지 물로 세척하였다.
얻어진 습기있는 상태의 생성물에는 3g의 활성탄을 첨가시켜 1600㎖의 2-프로피놀로 재결정시켰다.
수율은 48.8g(67%)이었다.
모액에서는 또 12g(16.5%)의 2-벤질셀레노안식향산이 포함되었다.
수율 60.8g(83.5%), 융점 209~210℃
[실시예 2]
2-벤질셀레노-N-(2-피리딜)벤즈아미드의 제조
2-벤질셀레노안식향산이미다졸리드(테트라 히드로푸란 중에서 2-벤질셀레노안식향산과 N-N'-카보닐 디이미다졸을 반응시켜 제조한 것임) 2.94g(0.0086몰)과 2-아미노피리딘 0.81g(0.0086몰)을 디메틸포름아미드 20㎖에 용해시켜 14시간 150℃로 가열하였다.
그 다음, 물 200㎖를 첨가하여 오일상 반응생성물을 디클로로메탄 50㎖씩 2회 추출시켰다.
유기상을 건조시키고 용매를 제거하였다.
연속해서 2-프로파놀(20㎖)과 톨루엔(20㎖)으로 재결정시켰다.
얻어진 결정을 분쇄시키므로서, 2-벤질셀레노안식향산의 잔유성분을 제거하면서 1N NaOH용액(50㎖)을 첨가하여 교반하면서 중성으로 될 때까지 세척하고, 2-프로파놀(20㎖)로 재결정하였다.
수율 0.65g(20.6%), 융점 134~135℃
[실시예 3]
2-벤질셀레노-N-(3-피리딜)벤즈아미드의 제조
30㎖의 디클로로메탄에 2-벤질셀레노안식향산 5.82g(0.02몰)을 현탁시킨 교반한 현탁액을 -5℃까지 냉각시켜, 클로로메틸렌디메틸이미늄클로리드 2.82g(0.022몰)을 첨가하고 실온에서 2시간 연소적으로 교반하였다.
그 다음, 30㎖의 디클로로메탄에 3-아미노피리딘 2.07g(0.022몰)과 트리에틸아민 4.79g(0.47몰)을 용해한 용액을 10분간 이내에 적가하여 얻어진 혼합용액을 14시간 교반시킨 다음, 50㎖의 물로 추출시켰다.
물이나 디클로로메탄에 용해되지 아니한 고체(반응생성물의 염산염)을 여과시켜 에틸아세테이트 60㎖, 디에틸에테르 40㎖ 및 에타놀 2㎖의 혼합용액중에 현탁시켜 1N NaOH 용액 50㎖를 첨가하고 교반하였다.
유기상을 분리시켜 중성으로 될 때까지 물로 세척한 다음, 건조하고 용매를 제거하였다.
2-프로파놀(60㎖)로 재결정시켰다.
수율 3.0g(40.8%), 융점 151~ 53℃
[실시예 4]
2-벤질셀레노-N-(4-피리딜)벤즈아미드의 제조
디클로로메탄 25㎖에 2-벤질셀레노안식향산(실시예 1) 2.91g(0.01몰)과 트리에틸아민 1.4㎖(0.01몰)을 용해한 용액에 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드화물 2.56g(0.01몰)을 첨가시켜, 얻어진 혼합용액을 1시간 교반시켰다.
그 다음, 디클로로메탄 25㎖에 4-아미노피리딘 0.94g(0.01몰)과 트리에틸아민 1.4㎖(0.01몰)을 용해한 용액을 첨가시켜 2시간 연속적으로 교반시켰다.
그 다음, 얻어진 혼합용액을 물 50㎖씩 2회 추출시켜 건조하고 용매를 제거하였다.
얻어진 생성물을 2-프로파놀(40㎖)/n-헥산(40㎖)으로부터 최종적으로 재결정하였다.
수율 1.8g(49%), 융점 58℃
[실시예 5]
2-벤질셀레노-N-(2-피콜릴)벤즈아미드의 제조
디클로로메탄 20㎖에 2-벤질셀레노안식향산(실시예 1) 4.0g(0.0137몰)과 현탁시킨 현탁액을 -10℃까지 냉각시켜, 클로로메틸렌디메틸이미늄 클로리드(Vilsmeier 시약) 1.8g(0.0146몰)을 첨가시켜, 얻어진 혼합용액을 2시간 교반시켰다.
그 다음, 디클로로메탄 10㎖에 2-피콜릴아민 1.49g(0.0138몰)과 트리에틸아민 3.0㎖(0.03몰)을 용해한 용액을 10분 이내에 적가하고, 혼합용액을 14시간 교반시켰다.
그 다음, 50㎖의 물, 1N NaOH 용액 50㎖, 5% 아세트산 용액 50㎖ 및 물 50㎖을 사용하여 연속해서 추출시켰으며 디클로로메탄상을 건조시켜 용매를 제거하고 잔유물을 2-프로파놀로 60㎖씩 2회 재결정시켰다.
수율 3.48g(66.6%), 융점 141~142℃
[실시예 6]
2-벤질셀레노-N-(3-피콜릴)벤즈아미드의 제조
2-벤질셀레노안식향산(실시예 1) 4.0g(0.0137몰)과 3-피콜릴아민 1.49g(0.0138몰)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5의 처리공정을 밟아 목적화합물로서 2-벤질셀레노-N-(3-피콜릴)벤즈아미드를 얻었다.
수율 2.84g(54.4%), 융점 156~157℃
[실시예 7]
2-벤질셀레노-N-(4-피콜릴)벤즈아미드의 제조
2-벤질셀레노안식향산(실시예 1) 4.0g(0.0137몰)과 4-피콜릴아민 1.49g(0.0138)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5의 처리공정을 밟아 목적안식향산 2-벤질셀레노-N-(4-피콜릴)벤즈아미드를 얻었다.
[실시예 8]
4, 4-디메틸-2-(2-벤질셀레노-3-플루오로페닐)-1, 3-옥사졸린의 제조
무수테트라히드로푸탄 400㎖에 4, 4-디메틸-2-(3-플루오로페닐)-1, 3-옥사졸린 30.0g을 용해시킨 용액을 온도 -45℃까지 냉각시켜 n-헥산에 용해시킨 n-부틸리튬의 1.6M 용액 100㎖을 용액의 온도가 -40℃ 이상으로 되지 않도록(25분간) 적가하였다.
-45℃에서 2시간 교반시킨 다음, 얻어진 반응 혼합액을 0℃까지 가열하여 250㎖의 무수테트라히드로푸란에 디벤질디셀레니드 54.7g(0.16몰)을 용해한 용액을 20분간 이내에 적가하였다.
그 다음, 그 반응 혼합액을 실온에서 18시간 교반시켰다.
그리고, 그 플라스크의 내용물을 300g의 얼음과 300㎖의 물이 들어있는 용기내에 넣어 디에틸에테르 300㎖씩 2회 추출시켰다.
유기상을 200㎖의 물, 200㎖이 10%중탄산나트륨용액 및 물 20㎖로 차례로 추출시켰다.
그리고, 소듐설페이트로 건조시키고 용매를 감압하에서 제거하였다.
거친 생성물(58.3g)을 컬럼크로마토그라피(실리카겔/디클로로메탄)에 의해 정제하였다.
수율 43.5g(75%), 융점 95℃
[실시예 9]
2-벤질셀레노-3-플루오로안식향산의 제조
벤질브로마이드 10.2g(0.6몰)에 4,4-디메틸-2-(2-벤질셀레노-3-플루오로페닐)-1, 3-옥사졸린 43.5g(0.12몰)을 현탁시킨 현탁액을 24시간 실온에서 교반시켜 용매를 제거하였다.
얻어진 잔유물을 1.8ℓ의 (20%) NaOH용액과 1.8ℓ의 메타놀로 이루어진 혼합용액에 용해시켜 12시간 환류하에 가열하였다.
그 반응혼합물을 300㎖의 디에틸에테르로 추출하였다.
그 수액상은 농염산을 사용하여 pH 1로 조정하였다.
침전된 고체를 여과하고 물 200㎖로 세척시킨 다음 건조하였다.
추출후, 에테르상의 잔유물을 벤질브로마이드로 1회 더 용해시키고 위와같이 반복처리하였다.
pH 1로 그 수용액을 조절한 후 그 침전물을 물로 1차적으로 세척시킨 다음 건조후 n-헥산으로 세척하였다.
전수율 29.9g(80.6%), 융점 137~138℃
[실시예 10]
2-벤질셀레노-3-플루오로-N-(3-피리딜)벤즈아미드의 제조
디클로로메탄 90㎖에 2-벤질셀레노-3-플루오로안식향산 14.5g(0.047몰)과 트릴에틸아민 6.54㎖를 용해시킨 용액을 0℃까지 냉각시켜, 고체의 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로리드 11.9g(0.047몰)을 조금씩 첨가하였다.
10분간 교반시킨 다음, 40㎖의 디클로로메탄중에 용해한 3-아미노피리딘 4.42g(0.047몰)을 실온에서 적가한 다음, 또 15분간 교반한 후 20㎖의 디클로로메탄중에 트리에틸아민 6.54를 용해시킨 용액을 첨가하였다.
실온에서 48시간 후 얻어진 반응 혼합액을 물 150㎖로 세척하고 그 유기상을 100㎖의 2N NaOH용액, 100㎖의 10%HCl, 100㎖의 물로 연속적으로 추출시켰다.
그 유기상을 소듐설페이트로 건조시킨 다음 물펌프에 의해 용매를 제거하고, 컬럼크로마토그라피(실리카겔/디클로로메탄)를 통하여 정제하였다.
그 다음, 농축시켜 정제한 프랙션결정을 디클로로메탄혼합용액(8:2) 350㎖로 재결정하였다.
수율 10.2g(57%), 융점 130~131℃

Claims (7)

  1. 다음 일반식 Ⅰ의 벤질셀레노벤즈아미드.
    위 식에서, R은 수소, 메틸 또는 에틸이고, R1은 플루오린, 클로린, 브로민, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 히드록시, 시아노, 아미노, 디메틸아미노로 치환시킬 수 있는 피리딜기를 나타내며, R2, R3및 R4는 같거나 다르며, 각각 취할 경우 수소, 플루오린, 클로린, 브로민, 트리플루오로메틸, C1-4-알킬, C1-4-알콕시를 나타내며, 또는 R3과 R4는 동시에 취할 경우 메틸렌디옥시를 나타낸다. n은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, n은 0이고, R과 R2는 수소를 나타내며, R1, R3및 R4는 제1항의 정의를 가짐을 특징으로 하는 벤질셀레노벤즈아미드.
  3. 제1항에 있어서, n은 1이고, R 및 R2는 수소를 나타내며, R1, R3및 R4는 제1항의 정의를 가짐을 특징으로 하는 벤질셀레노벤즈아미드.
  4. 제1항의 일반식 Ⅰ로 나타낸 벤질셀레노벤즈아미드의 제조방법에 있어서, 다음 일반식 Ⅱ의 화합물을 염소화탄화수소 중에서 현탁시킨 다음, N, N'-카보닐 디이미다졸과 반응시키고, 그 다음 아미노피리딘 또는 피콜릴아민과 반응시켜 얻어진 생성물을 반응혼합물에서 분리시킴을 특징으로 하는 제조방법.
    위 식에서, R2, R3, R4는 청구범위 제1항에서 나타낸 것과 동일함.
  5. 제4항에 있어서, 일반식 Ⅱ의 화합물을 염소화탄화수소 중에서 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드화물과 피리딘환함유아민과 반응시켜, 얻어진 생성물을 반응혼합물에서 분리시킴을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 일반식 Ⅱ의 화합물을 염소화탄화수소 중에서 클로로메틸렌디메틸이미늄 클로리드 및 피콜릴아민 또는 피리딜아민과 반응시켜, 얻어진 생성물을 반응혼합물에서 분리시킴을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 활성성분으로 혼합물중에서 통상의 의약조성물의 첨가물 및 부형제와 함께 제1항의 일반식 Ⅰ로 나타낸 화합물을 함유함을 특징으로 하는 염증치료효과가 있는 의약조성물.
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