JPH03188067A - アミノピリジン類及びピコリルアミン類から得られるベンジルセレノベンズアミド類、及びその製造方法 - Google Patents

アミノピリジン類及びピコリルアミン類から得られるベンジルセレノベンズアミド類、及びその製造方法

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JPH03188067A
JPH03188067A JP2305880A JP30588090A JPH03188067A JP H03188067 A JPH03188067 A JP H03188067A JP 2305880 A JP2305880 A JP 2305880A JP 30588090 A JP30588090 A JP 30588090A JP H03188067 A JPH03188067 A JP H03188067A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野］ 本発明は、新規なベンジルセレノベンズアミド類、及び
これらの化合物を製造するための方法と中間体、又、こ
れらの化合物を含有する医薬品に関するものである。
〔従来の技術］ 今日までに、セレン（Ｓｅ）を含有する化合物に関して
は数多くの研究がなされており、又、これらの化合物の
製造方法についても数多くの報告がある。
しかしながら、アミノピリジン類及びピコリルアミン類
から得られるベンジルセレノベンズアミド類及びその製
造方法に関する報告はない。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明は、アミノピリジン類及びピコリルアミン類から
得られる新規なベンジルセレノベンズアミド類を提供す
ることを課題とする。又、本発明は、これらの化合物を
製造するための方法と中間体を提供することを課題とす
る。
〔課題を解決をするための手段〕
本発明の化合物は、下記の一般式Ｉで表されるものであ
る。
尚、上式において、Ｒは水素、メチル又はエチルを示し
、 Ｒ１はピリジル基を示し、上記ピリジル基は、フッ素、
塩素、臭素、Ｃ１−４のアルキル、Ｃｌ−４のアルコキ
シ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ジメチルアミノ又は
ニトロで置換されても良く、Ｒ２、Ｒ１及びＲａは同じ
ものであるが、あるいはそれぞれ異なるものであって、
水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、Ｃｌ
−４のアルキル１Ｃｌ−ｎのアルコキシ、ヒドロキシ、
シアノ又はニトロを示すか、あるいはＲ】とＲａが一緒
になったメチレンジオキシを示し、 ｎは０又はｌである。
一般式Ｉで表される化合物においては、ｎが０で、Ｒ及
びＲ２が水素を示し、Ｒ１がピリジル基であって、Ｒコ
及びＲ４が同じものであるか、あるいはそれぞれ異なる
ものであって、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオ
ロメチル、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、シアン又は
ニトロを示すか、あるいはＲ３とＲ′が一緒になったメ
チレンジオキシを示すものが好ましい。
又、−ＪＩＱ式Ｉで表される化合物においては、ｎが】
で、Ｒ及びＲ２が水素を示し、Ｒ１が置換されていない
ピリジル残基であって、Ｒ３及びＲ１が同しものである
か、あるいはそれそ′れ異なるものであって、水素、フ
ッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メチル、メト
キシ、ヒドロキソ、シアノ又はニトロを示すか、あるい
はＲ３とＲ′が一緒になったメチレンジオキシを示すも
のも好ましい。
本発明の化合物の具体例としては、以下に示す化合物 ２−ベンジルセレノ−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミ
ド ２−ベンジルセレノ−Ｎ−（３−ピリジル）ベンズアミ
ド ２−ベンジルセレノ−Ｎ−（ＩＩ−ピリジル）ベンズア
ミド ２−ベンジルセレノ−Ｎ−（２−ピコリル）ベンズアミ
　　ド ２−ベンジルセレノ−Ｎ−（３−ピコリル）ベンズアミ
ド ２−ペンジルセレノート（４−ピコリル）ベンズアミド ２−（ヘンシルセレノ）−Ｎ−（３−ビリジルシン−ト
リフルオロメチルベンズアミド ２−ベンジルセレノ−Ｎ−（１１−ピコリル）ベンズア
ミド ２−ヘンシルセレノ−３−フルオロ−Ｎ−（３−ピリジ
ル）ベンズアミド Ｕ、ｇ−ジメチル−２−（２−ヘンシルセレノ−３−フ
ルオロフェニル）ｉ、３−オキサソ゛リン２−ベンジル
セレノ−３−フルオロ安息８Ｍが挙げられる。
本発明の化合物は、下記の一般式■で表される、相当す
る２−ベンジルセレノ安息香酸（上式において、Ｒ２、
Ｒ３及びＲ＆は、前記の一般式■に示されるものと同じ
ものを示す）を、塩素化された炭化水素中でクロロメチ
レンジメチルイミニウムクロリド（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ
試薬）及び、これと反応するピリジル化合物又はピコリ
ル化合物と反応させる（下記の第１式の反応機構１参照
）か、あるいはこのような酸のイミダゾリドと、ピリジ
ルアミン又はピコリルアミンとを反応させる（下記の第
１式の反応機構２参照）ことによって製造することがで
きる。
本発明の化合物を製造するための別の方法としては、上
記一般式■で表される化合物を２−クロロ−１−メチル
ピリジニウムヨーシト及びピリジン環を含むアミンと反
応させる方法がある（第２式参照）。
本発明の化合物を合成するのに適した出発物質としては
、例えば下記の化合物 ２−ベンジルセレノ安息香酸 ２−（４−メチルベンジルセレノ）安息香酸２−（４−
メトキシベンジルセレノ）安息香酸２−（ＩＪ−ブロモ
ベンジルセレノ）安息香酸２−（１１−シアノベンジル
セレノ）安息香酸２−（４−ニトロベンジルセレノ）安
息香酸２−（１１−フルオロベンジルセレノ）安息香酸
２−（４−クロロベンジルセレノ）安息香酸２−ベンジ
ルセレノ−３−メトキシ安息香酸２−ベンジルセレノ−
３−フルオロ安息香酸２−ベンジルセレノ−３，４−メ
チレンジオキシ安息香酸 ２−ベンジルセレノ−３〜トリフルオロメチル安息香酸 ２−ベンジルセレノ−４−メチル安息香酸が挙げられる
。
本発明は又、活性を有する成分として、前記一般式Ｉで
表される化合物を含有することを特徴とする医薬品に関
するものでもある。本発明の医薬品は、経腸、並びに経
口、直腸、又は非経口投与される形態を有するものであ
って、医薬学的に活性な成分を単独で、あるいは医薬品
に通常使用される付形剤と共に含有する。
このような活性な成分を医薬学的に製造するには、−単
位で服用される形態とすることが好ましく、好ましい投
与方法としては、例えば錠剤、糖剤、カプセル、座薬、
顆粒、溶液、乳濁液又は懸濁液等が適用される。
又、このような物質の投与量は、通常、−日あたり１０
〜１０００ｍｇの範囲であって、好ましくは一日あたり
３０〜３００ｍｇの範囲である。そして、投与する際に
は１回で投与しても良いし、あるいは数回に分けて投与
しても良いが、好ましくは一日に２．３回に分けて投与
する０本発明の医薬品は、優れた炎症治療効果を有する
ものであることが確認された。
次に、以下に示す実施例により、本発明において開示さ
れる、このような物質の製造方法について詳細に説明す
る。
尚、以下の実施例において記載される化合物の融点は、
Ｂｉ、１ｃｈｉ　５１０　＠点測定機を使用して決定し
たものであって、°Ｃで表示されており、補正されたも
のではない。
〔実施例〕
実施例１：２−ベンジルセレノ安息香酸の製造３８０ｍ
ｊ！の水にジセレノサリチル酸５０．０ｇ（０，１２５
モル）を添加して撹拌することにより得た懸濁液に、水
酸化ナトリウム３８．０　ｇ（０，９５モル）を添加す
ると、溶液の温度は４５°Ｃに上昇し、上記の酸は溶液
に溶解した。その後、更に炭酸ナトリウム１００ｇ（０
，９４モル）と亜ニチオン酸ナトリウム５８ｇ（０，３
３３モル）を添加すると、溶液の温度は５５℃にまで上
昇した。このようにして得られた混合溶液を加熱して２
時間還流した後、放置して室温になるまで冷却し、臭化
ベンジル４７．６　ｍ　ｌ（６８，４ｇ　；　０．４モ
ル）を１ｏ分間以内で滴下して加えた。その後、更に１
００ｍｆｆ１の水を添加し、混合溶液を室温で更に１４
時間攪拌した。
その後、塩酸（３２％）３５５ｍｊ！を反応混合物に攪
拌しながら添加し、沈澱した白色の固体を１遇した後、
中性となるまで水で洗浄した。
湿気を含んだ状態の生成物には３ｇの活性炭を添加し、
１６００ｍ／！の２−プロパツールから再結晶した。収
量は４８．８ｇ（６７％）であった。尚、母液には更に
１２ｇ（１６，５％）の２−ベンジルセレノ安息香酸が
含まれていた。
収量　６０．８ｇ（８３，５％） 融点　２０９〜２１０　’Ｃ 実施例２：２−ベンジルセレノ−Ｎ−（２−ピリジル）
ヘンズアミドの製造 ２−ヘンシルセレノ安息香酸イミダゾリド（テトラヒド
ロフラン中で２−ベンジルセレノ安息香酸とＮ、Ｎ’　
−カルボニルジイミダゾールとを反応させて製造したも
の）２．９４ｇ（０゜００８６モル）と、２−アミノピ
リジン０．８１ｇ＜０．０Ｑａ６モル）とを、２０ｍｊ
２のジメチルホルムアミドに溶解させ、１５０℃の温度
にて１４時間加熱した。その後、２００ｍｊ２の水を添
加し、油状の反応生成物を５０ｍｉ、ずつのジクロロメ
タンで２回抽出を行った。有機相を乾燥させて、溶媒を
除去し、引き続いて２−プロパツール（２０ｍＩ！、）
とトル、：ｃ７（２０ｍｊｌりから再結晶した。
得られた結晶を破砕することによって、２ベンジルセレ
ノ安息香酸の残留成分を除去してから、ＩＮの水酸化ナ
トリウム溶液（５０ｍｆｆｉ）を加えて攪拌し、中性に
なるまで洗浄した後、２−プロパツール（２０ｍ７りか
ら再結晶した。
収量　０．６５ｇ（２０，６％） 融点　１３４〜１３５　”Ｃ １Ｃ１１ｆＮ　：　２−ベンジルセレノ−Ｎ−（３−ピ
リジル）ベンズアミドの製造 ３０ｍ１のジクロロメタンに２−ベンジルセレノ安息香
酸５．８２ｇ（０，０２モル）を懸濁させた懸濁液を、
−５℃にまで冷却しておき、クロロメチレンジメチルイ
ミニウムクロリド２．８２ｇ（０，０２２モル）を添加
し、室温にて２時間撹拌を続けた。その後、３０ｍ１の
ジクロロメタンに３−アミノピリジン２．０７ｇ（０，
０２２モル）及びトリエチルアミン４．７９ｇ（０，０
４７モル）を溶解した溶液を、１０分間以内に滴下して
加え、得られた混合溶液を１４時間攪拌した後、５０ｍ
ｊ！の水で抽出した。水にもジクロロメタンにも溶解し
ない固体（反応生成物の塩酸塩）を濾過し、６０ｍｊ！
の酢酸エチル、４０ｆＮのジエチルエーテル及び２ｍｆ
のエタノールから成る混合溶液中に懸濁させ、ＩＮの水
酸化ナトリウム溶液５０ｍ１を加えて撹拌した。有機相
を分離し、中性になるまで水で洗浄した後、乾燥させ、
溶媒を除去し、２−プロパツール（６０ｍｍりから再結
晶した。
収量　３．０ｇ（４０，８％） 融点　１５１〜１５３°Ｃ 実ｍＮ４　：　２−ベンジルセレノ−Ｎ−（４−ピリジ
ル）ヘンズアミドの製造 ２５ｍｆのジクロロメタンに２−ベンジルセレノ安息香
酸（実施例１参照）２．９１ｇ（０，０１モル）及びト
リエチルアミン１．４ｍｊ！（０，０１モル）ヲ溶解し
た溶液に、２−クロロ−１メチルピリジニウムヨーシト
２．５６ｇ（０，０１モル）を添加し、混合溶液を１時
間攪拌した。
その後、２５ｍｊ！のジクロロメタンに４−アミノピリ
ジン０．９４ｇ（０，０１モル）及びトリエチルアミン
１．４ｍｆｆ１（０，０１モル）を溶解した溶液を加え
て２時間攪拌を続けた。その後、混合溶液を５０ｍ１ず
つの水で２回抽出し、乾燥を行い、溶媒を除去した。得
られた生成物を最後に２−プロパツール（４０ｍ　ｌ　
）　／　ｎ　−ヘキサン（４０ｍｍりから再結晶した。
収量　１．８ｇ（４９％） 融点　５８“Ｃ 実ｍ例５　：　２−ベンジルセレノ−Ｎ−（２−ピコリ
ル）ベンズアミドの製造 ２０ｍｊ！のジクロロメタンに２−ベンジルセレノ安息
香酸（実施例１参照）４．０ｇ（０，０１３７モル）を
懸濁させた懸濁液を、−１０″Ｃにまで冷却しておき、
クロロメチレンジメチルイミニウムクロリド（Ｖｉｌｓ
ｍｅｉｅｒ試薬）］、８８ｇ０．０１４６モル）を加え
、得られた混合溶液を２時間撹拌した。その後、１０ｍ
ｊ！のジクロロメタンに２−ピコリルアミン１．４９ｇ
（０，０１３８モル）及びトリエチルアミン３．０ｇ（
０゜０３モル）を熔解した溶液を、１０分間以内に滴下
して加え、混合溶液を１４時間攪拌した。
それから、引き続いて５０ｍ！！、の水、ＩＮの水酸化
ナトリウム溶液５０ｍｌ、５％酢酸溶液５０ｍ１及び５
０ｍ１．の水を用いて抽出し、ジクロロメタン相を乾燥
させ、溶媒を除去し、残留物を６０ｍｌずつの２−プロ
パツールで２回再結晶した。
収１　３．４８ｇ（６６，６％） 融点　１４１〜１４２°Ｃ 実施例６：２−ベンジルセレノ−Ｎ−（３−ピコリル）
ベンズアミドの製造 ２−ベンジルセレノ安息香酸（実施例１参照）４．０　
ｇ　（０，０１３７モル）及び３−ピコリルアミン１．
４９ｇ（０，０１３８モル）を使用する以外は、実施例
５に記載される方法を繰り返して行い、反応生成物とし
て２−ベンジルセレノＮ−（３−ピコリル）ベンズアミ
ドを得た。
収量　２．８４ｇ（５４，４％） 融点　１５６〜１５７°Ｃ 実施例７　：　２−ベンジルセレノ−Ｎ−（４−ピコリ
ル）ベンズアミドの製造 ２−ベンジルセレノ安息香酸（実施例１参照）４．０　
ｇ　（０，０１３７モル）及び４−ピコリルアミン１．
４９ｇ（０，０１３８モル）を使用する以外は、実施例
５に記載される方法を繰り返して行い、反応生成物とし
て２−ベンジルセレノＮ−（４−ピコリル）ベンズアミ
ドを得た。
収量　１．５２ｇ（２９，１％） 融点　１５１〜１５２°Ｃ 実施例８Ｆ４．４−ジメチル−２−（２−ヘンシルセレ
ノ−３−フルオロフェニル） １．３−オキサゾリンの製造 ４００ｍｊ！の無水テトラヒドロフランに４゜４−ジメ
チル−２−（３−フルオロフェニル）１３−オキサゾリ
ン３０．０　ｇを溶解させた溶液を、−４５°Ｃにまで
冷却しておき、ｎ−ヘキサンに溶解させたｎ−ブチルリ
チウムの１．６Ｍ溶液１００ｍ／！を、溶液の温度が一
４０゛Ｃ以上にならないような速度（２５分間）で滴下
して加えた。−４５°Ｃで２時間攪拌した後、反応混合
液をＯ′Ｃまで加熱し、２５０ｒｒ＋ｊ！の無水テトラ
ヒドロフランにジベンジルセレニド５４．７ｇ（０，１
６モル）を熔解させた溶液を、２０分間以内で滴下して
加えた。その後、反応混合液を室温で１８時間攪拌した
。その後、フラスコ内の内容物を、３００ｇの氷と３０
０ｍｊ２の水が入れられたものの中に投入し、３００ｍ
ｆｆ１ずつのジエチルエーテルを２回使用して抽出を行
った。引き続いて、有機相を、２００ｍｆの水、２００
ｍｆの１０％炭酸水素ナトリウム溶液、及び２００ｍ１
の水で順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を減圧下で除去した。
未精製の生成物（５８，３ｇ　）は、カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン）により精製を
行った。
収量　４３．５ｇ（７５％） 融点　９５°Ｃ ｕＩ例９　Ｆ　２−ベンジルセレノ−３−フルオロ安息
香酸の製造 １０２．６ｇ（０，６モル）の臭化ベンジルに４４−ジ
メチル−２−（２−ベンジルセレノ−３−フルオロフェ
ニル）−１，３−オキサゾリン４３．５ｇ（０，１２モ
ル）を懸濁した懸濁液を、室温にて２４時間攪拌し、そ
の後、溶媒を除去した。得られた残留物は、２０％苛性
ソーダ溶液１．８１とメタノール１．８１から成る混合
溶液に溶解させた後、加熱して１２時間還流を行い、反
応混合物を３００ｍｌのジエチルエーテルで抽出した。
水溶性の相は、濃塩酸でｐＨが１になるようにして調整
した後、沈澱した固体を濾過し、２００ｍｊ！の水で洗
浄した後、乾燥させた。抽出した後、エーテル相の残留
物は、もう−度臭化ベンジルに溶解させ、上記の方法を
繰り返して行った。水溶液のｐＨを１に調整した後、沈
澱物を水で洗浄し、その後、乾燥させ、ｎ−へキサンで
洗浄した。
全収量　２９．９ｇ（８０，６％） 融点　　１３７〜１３８°Ｃ 実施例１０：２−ベンジルセレノ−３−フルオロＮ−（
３−ピリジル）ベンズアミ ドの製造 ９０ｍｊ２のジクロロメタンに２−ベンジルセレノ−３
−フルオロ安息香酸１４．５ｇ（０，０４７モル）及び
トリエチルアミン６、５４　ｍ　ｌを溶解させた溶液を
、０°Ｃにまで冷却しておき、固体のビス〔２−オキソ
−３−オキサゾリジニル〕ホスホリルクロリド１１．９
　ｇ　（０，０４７モル）を少しずつ加えた。１０分間
攪拌した後、４０ｍ１のジクロロメタンに溶解させた３
−アミノピリジン４．４２　ｇ　（０，０４７モル）を
室温にて滴下して加え、それから更に１５分間攪拌した
後に、トリエチルアミン６、５４　ｍ　！！が２０ｍｊ
ｌ！のジクロロメタン中に溶解された溶液を添加した。
室温にて４８時間後、得られた反応混合液を１５０ｍＩ
！、の水で洗浄し、有機相を、引き続いて、２Ｎの苛性
ソーダ溶液１００＋ｎｆ！、１０％塩酸１００ｍ１及び
水１００ｍ１２で抽出した。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を水流ポン
プによって除去し、カラム（シリカゲル／ジクロロメタ
ン）を通して精製した。そして、濃縮され、しかも精製
された分別結晶はジクロロメタン（８：２）の混合溶液
３５０ｍｆを用いて再結晶した。
収量　１０．２ｇ（５７％） 融点　１３０〜Ｉ　３１　’Ｃ 〔発明の効果〕 本発明により、アミノピリジン類及びピコリルアミン類
から新規なペンジルセレノヘンズアミドが得られる。又
、本発明の方法を用いることにより、これらの化合物を
簡単に製造することができる。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記の一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （上式において、 Ｒは水素、メチル又はエチルを示し、 Ｒ＾１はピリジル基を示し、上記ピリジル基は、フッ素
    、塩素、臭素、Ｃ＿１＿−＿４のアルキル、Ｃ＿１＿−
    ＿４のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ジメ
    チルアミノ又はニトロで置換されても良く、 Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は同じものであるか、あるい
    はそれぞれ異なるものであって、水素、フッ素、塩素、
    臭素、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿−＿４のアルキル
    、Ｃ＿１＿−＿４のアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又
    はニトロを示すか、あるいはＲ＾３とＲ＾４が一緒にな
    ったメチレンジオキシを示し、 ｎは０又は１である） で表されるベンジルセレノベンズアミド類。
  2. （２）ｎが０であって、Ｒ及びＲ＾２が水素を示す一方
    、Ｒ＾１、Ｒ＾３及びＲ＾４が請求項１に示されるもの
    と同じものであることを特徴とする、請求項１記載の一
    般式 I により表されるベンジルセレノベンズアミド類
    。
  3. （３）ｎが１であって、Ｒ及びＲ＾２が水素を示す一方
    、Ｒ＾１、Ｒ＾３及びＲ＾４が請求項１に示されるもの
    と同じものであることを特徴とする、請求項１記載の一
    般式 I により表されるベンジルセレノベンズアミド類
    。
  4. （４）下記一般式IIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼II （上式において、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は、請求項
    １に示されるものと同じものを示す） を、塩素化された炭化水素中に懸濁させた後、Ｎ，Ｎ′
    −カルボニルジイミダゾールと反応させ、その後、アミ
    ノピリジンと反応させて得られた生成物を反応混合物中
    より単離することを特徴とする、請求項１〜３記載の上
    記一般式 I で表される化合物の製造方法。
  5. （５）上記一般式IIの化合物を、塩素化された炭化水素
    中で２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド及び
    ピリジン環を含んだアミンと反応させ、得られた生成物
    を反応混合物中より単離することを特徴とする、請求項
    １〜３記載の化合物の製造方法。
  6. （６）上記一般式IIの化合物を、塩素化された炭化水素
    中でクロロメチレンジメチルイミニウムクロリド及びピ
    コリルアミンと反応させ、得られた生成物を反応混合物
    中より単離することを特徴とする、請求項３記載の化合
    物の製造方法。
  7. （７）活性を有する成分として、混合物中に通常の医薬
    品添加物及び付形剤と共に請求項１〜３記載の上記一般
    式 I で表される化合物を含有することを特徴とする、
    炎症治療効果のある医薬品。
JP2305880A 1989-11-08 1990-11-08 アミノピリジン類及びピコリルアミン類から得られるベンジルセレノベンズアミド類、及びその製造方法 Expired - Lifetime JPH0778040B2 (ja)

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