JPH02275858A - ピリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はプロリルエンドペプチダーゼ阻害作用を示し、
健忘症治療に有用なピリジン化合物またはその塩に関す
る。

〔従来の技術〕

プロリルエンドペプチダーゼは神経伝達物質とされてい
るサブスタンスＰ、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン）およ
びノイロテンシンや記憶と関係があると考えられている
バゾプレッシンに作用し、これらを不活性化することが
知られている。一方、中島らおよび芳本らは、プロリル
エンドペプチダーゼ活性を阻害する化合物がラットのス
コポラミンによる実験的健忘症を予防することを見出し
、記憶の固定にプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤が関
与すると推論した（中島ら、日本薬理学雑誌第８２巻、
１５４頁、１９８３年および芳本ら、生化学第５５巻、
８３１頁、１９８３年）、このことはプロリルエンドペ
プチダーゼ阻害剤が抗健忘症薬に利用できる可能性を示
唆している。

これまでに、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤として
は、特開昭６３−１３０５７９号、特開昭６３−１６２
６７２号に報告されているように、ペプチド結合を有す
るプロリン誘導体が知られている。

一方、特開昭５６−１００７６５号、同６１−９１１７
２号およびジャーナル・オプ・メディシナル・ケミスト
リー第８巻、７２２頁（１９６５年）にはベンゾイル基
等で置換されたピリジン化合物が報告されている。さら
に、特開昭５７−５６４７６号には、抗不安または鎮静
作用を示すω−アミノアルコキシベンゾイルチオフェン
化合物が開示されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者らは、新規な非ペプチドタイプのプロリルエン
ドペプチダーゼ阻害剤を開発することを目的とし、鋭意
検討を行なった。

〔課題を解決するための手段〕

その結果、本発明者らは、優れたプロリルエンドペプチ
ダーゼ阻害作用を有する新規なピリジン誘導体を見出し
、本発明を完成した。

本発明は一般式 〔式中、Ｒ＋、Ｒｆｆｉは同一または異なって水素、ハ
ロゲン、アルキル、アルコキシまたは置換していてもよ
いフェニルを、Ａｒは置換していてもよい了り−ルまた
はへテロアリールを、Ｙは単結合または鎖内に二重結合
を有していてもよいアルキレンを、Ｗは式 （ここで、Ｒ３，Ｒ’は同一または異なって水素、ハロ
ゲン、アルキル、アルコキシまたは置換していてもよい
フェニルを、Ｘは一〇−、−Ｓ−または−Ｎ　（Ｒ’　
）−（Ｒ’は水素、アルキルまたはアシルを示す）を、
Ｚは単結合、−Ｏ−、−５−−Ｎ　（Ｒ”　）−（Ｒ’
は水素、アルキルまたはアシルを示す）または−ＣＯＮ
　（Ｒ））−（Ｒ’は水素、アルキルまたはアシルを示
す。）を、Ａはアルキレンを、Ｂはアルコキシカルボニ
ル、カルボキシル、水酸基、−Ｎ　ＣＲ”　）（Ｒ”　
）（Ｒ１Ｒ９は同一または異なって水素、アルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アシルまたは置換していてもよいア
ラルキルを示すか、あるいは隣接する窒素原子と結合し
て複素環を形成する基を示す。）または−ＣＯＮ　（Ｒ
”）（Ｒ１’）（Ｒ１０，Ｒ”は同一または異なって水
素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルまたは置換
していてもよいアラルキルもしくはヘテロアラルキルを
示すか、あるいは隣接する窒素原子と結合して複素環を
形成する基を示す、）） により表わされる基、式 （ここで、ＲＩＤ、　　Ｒ１３は同一または異なって水
素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、置換して
いてもよいフェニルまたは置換していてもよいアラルキ
ルを示すかあるいは隣接する窒素原子と結合して複素環
を形成する基を示す。Ｐは−０−−３（０）、−（ｐは
θ〜２の整数を示す、）、Ｎ　ＣＲ”）−（Ｒ”は水素
、アルキルまたはアシルを示す、）または−Ｎ　ＣＲ”
）ＣＯ−（ＲＩＳは水素、アルキルまたはアシルを示す
、）を、Ｑは炭素数５以上のアルキレン、環状アルキレ
ン、酸素または硫黄が介在した炭素数４以上のアルキレ
ンまたは末端にカルボニルを有する炭素数５以上のアル
キレンを示す、ただし、Ｐが−Ｎ　（ＲＩＳ）ＣＯ−で
あるとき、Ｑは炭素数３以上のアルキレンを示す。） により表わされる基または式 （ここで、ｎは３〜５の整数を示す、）により表わされ
る基を示す、〕 により表わされるピリジン化合物またはその塩に間する
。

本明細書中、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
を、アルキルとは炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状
のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、オクチルなどを、アルコキシとは炭素数
１〜８個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシであって、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシなどを、置換して
いてもよいフェニルとは、フェニルまたは置換基として
ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル
、アミノ、ニトロ、シアノの１〜３個を有するフェニル
（クロロフェニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニ
ル、トリメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニ
ル、アミノフェニル、ニトロフェニル、シアノフヱニル
など）を、置換していてもよいアリールとは、フェニル
、ナフチルなど、または置換基としてハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アルキルチオ（
炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状のアルキルチオで
あって、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第３級ブ
チルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、オクチルチオ
などである。）、アルキルスルフィニル（炭素数１〜８
個の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルフィニルであっ
て、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピ
ルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルス
ルフィニル、イソブチルスルフィニル、第３級ブチルス
ルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィ
ニル、オクチルスルフィニルなどである。）、アルキル
スルホニル（炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状のア
ルキルスルホニルであづて、メチルスルホニル、エチル
スルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホ
ニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、第３
級ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルス
ルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニルな
どである。）、アミノ、ニトロ、シアノの１〜３個を有
するフェニル、ナフチル（クロロフェニル、ジフルオロ
フェニル、メチルフェニル、トリメトキシフェニル、ト
リフルオロメチルフェニル、メチルチオフェニル、メチ
ルスルフィニルフェニル、アミノフェニル、ニトロフェ
ニル、シアノフェニル、メトキシナフチルなど）を、置
換していてもよいヘテロアリールとはフリル、チエニル
、ピロリル、イミダゾリル、オキサシリル、チアゾリル
、イソオキサシリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オ
キサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジ
ニル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、
ベンズオキサシリル、ベンゾチアゾリルなど、または置
換基としてハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフル
オロメチル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、ア
ルキルスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノの１〜３個
を有するフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、
オキサシリル、チアゾリル、イソオキサシリル、イソチ
アゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサシリル、ベンゾ
チアゾリルなど、アシルとは、炭素数２〜５個の直鎖ま
たは分枝鎖状アルカノイルであって、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、ピバロイル、バレリルなどを、アル
コキシカルボニルにおけるアルコキシ部は炭素数１〜８
個の直鎖または分枝鎖状アルコキシであって、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
、オクチルオキシカルボニルなどを、ヒドロキシアルキ
ルにおけるアルキル部は炭素数１〜８個の直鎖または分
枝鎖状アルキルであって、ヒドロキシメチル、２−ヒド
ロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキ
シブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘ
キシル、８−ヒドロキシオクチルなどを、置換していて
もよいアラルキルもしくはヘテロアラルキルとは、置換
基としてハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオ
ロメチル、アミノ、ニトロ、シアノを１〜３個有してい
てもよいベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニル
エチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、
６−フェニルヘキシル、８−フェニルオクチル、２−ピ
リジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチ
ル、２−（２−ピリジル）エチルなど、隣接する窒素原
子と結合して形成される複素環とは１−ピロリジニル、
２−オキソ−１−ピロリジニル、ピペリジノ、ｌ−ピペ
ラジニル、１−ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモ
ルホリノ　（これらはホルミル、アルキル、アシルなど
で置換されていてもよい）などを、鎖内に二重結合を有
していてもよいアルキレンとは、炭素数１〜８個の直鎖
または分枝鎖状のアルキレンであって、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン、オクタメチレン、ビニ
レン、ブタジェン、ヘキサトリエンなど、アルキレンと
は炭素数１〜８個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンで
あって、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
、オクタメチレンなどを、炭素数５以上のアルキレンと
は、直鎖または分枝鎖状のものであって、メチルテトラ
メチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、オクタメ
チレン、デカメチレン、ドデカメチレン、テトラデカメ
チレン、オクタデカメチレンなどを、環状アルキレンと
は、シクロプロピレン、シクロペンチレン、シクロヘキ
シレンなどを、酸素または硫黄が介在した炭素数４以上
のアルキレンとは、−ＣＨｔＯ（ＣＬ）ｉ−、−（ＣＨ
ｚ）ｚＳ（ＣＨｚ）ｉ−などを、末端にカルボニルを有
する炭素数５以上のアルキレンとは、ｌ−オキソへキサ
メチレン、■−オキソオクタメチレン、１−オキソデカ
メチレンなどを意味する。

一以下余白一 本発明の一般式（口の化合物において、たとえば、２−
　（２−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−メチル
エチルチオ）−３−（２−テノイル）ピリジン、２−（
６−ジメチルアミンへキシルチオ）−３−（２−テノイ
ル）ピリジン、２−（７−ジメチルアミンへブチルチオ
）　−３−（２−テノイル）ピリジン、２−　（２−（
３−ジメチルアミノプロピル）エチルチオ）−３−（２
−テノイル）ピリジン、２−　（２−（６−ジメチルア
ミンへキシルチオ）エチルチオ）−３−（２−テノイル
）ピリジン、２−　（２−（６−ジメチルアミンへキシ
ルチオ）−１−メチルエチルチオ〕−３−（２−テノイ
ル）ピリジン、２−　（２−（６−ジメチルアミンへキ
シルチオ）−１，１−ジメチルエチルチオ）−３−（２
−テノイル）ピリジン、２−（７−シメチルアミンー１
−メチルへブチルチオ）−３−（２−テノイル）ピリジ
ン、２−（６−ジメチルアミンへキシルチオ）−６−メ
チル−３−（２−テノイル）ピリジン、２−（６−ジメ
チルアミンへキシルチオ）−６−イツプロビルー３−（
２−テノイル）ピリジン、３−ベンゾイル−２−（２−
（３−ジメチルアミノプロピルチオ）−１−メチルエチ
ルチオツー６−メチルピリジン、２−　（６−ジメチル
アミンへキシルチオ）−６−イツプロビルー３−（５−
メチル−２−テノイル）ピリジン、２−　（６−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）へキシルチオ）−３−（
２−テノイル）−６−イツプロビルピリジン、２−　Ｃ
６−（Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）へキシルチオ）−３−（２−テノイル）−６
−イツブロビルピリジン、２−（６−ベンジルアミノへ
キシルチオ）−３−（テノイル）−６−イツプロとルビ
リジン、２−（６−ニチルアミノヘキシルチオ）−３−
（２−テノイル）−６−イツプロビルピリジン、２−　
（６−（４−ベンジルピペリジノ）へキシルチオ〕−３
−（２−テノイル）−６−イツブロビルピリジン、２−
　（６−（４−ジメチルアミノピペリジノ）へキシルチ
オ）−３−（２−テノイル）−６−イツプロビルピリジ
ン、２−　（６−（２−フェニルエチルアミノ）へキシ
ルチオ）−３−（２−テノイル）−６−イツブロビルピ
リジンおよび２−〔６−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエ
チル）−Ｎ−メチルアミノ）へキシルチオ）−３−（２
−テノイル）−６−イツプロビルビリジンまたはそれら
の医薬上許容されうる塩が好ましい化合物としてあげら
れる。

本発明のピリジン化合物は、以下の方法により製造する
ことができる。

方法１ニ一般式 （式中、Ｈａｔはハロゲンを示し、他の記号は前記と同
義である。） により表わされる化合物と一般式 ％式％（［） （式中、Ｗは前記と同義である。） により表わされる化合物とを反応させる方法。

この反応において、ＸおよびＰが酸素、硫黄、アシルま
たはアルコキシカルボニルにより置換された窒素である
場合には、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナト
リウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等により活性水素をアルカリ金属に置き換えて反応させ
ることが好ましい、また、ＸおよびＰが塩基性の窒素原
子の場合には脱酸剤として第３級アミン（トリエチルア
ミン、メチルモルホリン、ジメチルアニリン、ピリジン
等）、無機塩基（重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等）の存在下に行なうことが好ましい。反
応は一般に溶媒中で行なうことができるが、有益な溶媒
としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、トルエン、キシレン、Ｃ１〜Ｃ４のアルカノール等が
あり、反応温度も特に限定しないが０−１５０℃で十分
反応を完結することができる。

方法２ニ一般式 ルエンおよびそれらの混合溶媒中、常法に従い反応させ
、次いで加水分解することによって得られる。

一般式（ＩＶ）の原料化合物は、一般式（式中、各記号
は前記と同義である。）により表わされる化合物と一般
式 ％式％（） （式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、Ａｒは前記同義であ
る。） により表わされるグリニヤール試薬、またはＡｒ−Ｌｉ
　　　　　　　（Ｖｌ） （式中、Ａｒは前記と同義である。） により表わされる有機リチウム化合物とを反応させる方
法。

この反応は、非水溶媒中、たとえばエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、ト（式中、各記号
は前記と同義である。）により表わされる化合物と一般
式 ％式％（） （式中、Ｗは前記と同義である。） により表わされる化合物とを反応させることにより製造
される。

−以下余白一 方法３； 一般式（１）において、Ｙが−（ＣＨｚ　）　、ｌのと
き、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。ただし、Ｙは鎖内
に二重結合を有するアルキレンを示す、）により表わさ
れる化合物を、常法に従い還元することにより得られる
。

方法４　（一般式（りにおいて、Ｗが式（ｉ）の基であ
るとき）　： （ａ）一般式 （式中、各記号は前記と同義である。ただし、Ｚが単結
合の場合を除（。） により表わされる化合物と一般式 ％式％（） （式中、Ｈａｔはハロゲンを示し、他の記号は前記と同
義である。） により表わされる化合物とを反応させる方法。

この反応において、一般式（■）の化合物のＺが、酸素
、硫黄、アシルまたはアルコキシカルボニルにより置換
された窒素である場合には、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムアミド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム等により活性水素をアルカリ金属に置
き換えて反応させることが好ましい、また、一般式（■
）で示される化合物のＺが塩基性の窒素原子の場合には
脱酸剤として第３級アミン（トリエチルアミン、メチル
モルホリン、ジメチルアニリン、ピリジン等）、無機塩
基（重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等）の存在下に行なうことが好ましい。反応は一般に溶
媒中で行なうことができるが、有益な溶媒としては、ジ
メチルホルムアミド、アセトン、トルエン、キシレン、
Ｃ１〜Ｃ４のアルカノール等があり、反応温度も特に限
定しないが、０〜１５０℃で十分反応を完結することが
できる。

一般式（■）の原料化合物は、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。ただし、Ｘ、Ｚは
同一または異なって一〇−、−Ｓ−を示す、） により表わされる化合物とを反応させ、得られる一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と一般式 （式中、各記号は弐（ｅ）および（ｄ）にて定義したも
のと同義である。） により表わされる化合物を、たとえばチオニルクロライ
ドを用いて対応する酸クロライドとし、これにエトキシ
マグネシウム・マロン酸ジエチルを反応させて、対応す
るアセチル体とし、次いで−一以下余白一 般弐 クロライドとし、次いでフリーゾルタラフッ反応Ａｒ−
Ｙ−ＣＨＯ（ｆ） （式中、各記号は前記と同義である。ただし、Ｙは鎖内
に二重結合を有したアルキレンを示す、）により表わさ
れる化合物を反応させて、得られる一般式 下に一般式 （式中、各記号は式（Ｃ）、　　（ｄ）および＜ｒ＞に
て定義したものと同義である。） により表わされる化合物を塩化アルミニウム単独か、ま
たは１−ブタンチオールとの併用にて処理することによ
り製造される。

また、一般式（■）の原料化合物は一般式（Ｃ）の化合
物にチオニルクロライドを反応させて、酸（式中、各記
号は前記と同義である。ただし、Ｙは単結合を示す。） により表わされる化合物を得、これに一般式（ｄ）の化
合物を反応させて、−Ｍ式（ｇ）の化合物に対応するＹ
が単結合を示す化合物とし、次いで上記と同様に脱メチ
ル化することによっても製造される。

さらに、−ａ式（■）の化合物は、一般式（ａ）の化合
物と一般式（ｄ）の化合物とを反応させ、得られる化合
物に一般式 ％式％（） （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物を反応させて、−ａ式（ｇ）の化合物に対応す
るＹが単結合である化合物を得、これを上記と同様に脱
メチル化反応に付すことによっても製造される。

（ｂ）一般式 方法５　（一般式（１）において、Ｗが式（ｉｉ）の基
（ただし、Ｐが−Ｎ（Ｒ′５）Ｃｏ−を示す。）である
とき）： （ａ）一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と、−ａ式 ％式％（） （式中、ｍは１〜３の整数を示し、Ａ「は前記と同義で
ある。）により表わされる化合物とを反応させる方法。

この反応は、たとえば、メタノール、エタノール中、塩
基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の存在下、
縮合させることによって進行する。

（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とを反応させる方法。

反応は、脱酸剤として第３級アミン（トリエチルアミン
、メチルモルホリン、ジメチルアニリン、ピリジン等）
の存在下に行なうことが好ましい。

一般に溶媒中で行なうことができるが、好ましい溶媒と
しては、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム、トルエン等があり、反応温
度は０℃ないし溶媒の沸点付近までであり、好ましくは
０〜５０℃である。

（ｂ）一般式 この反応は、塩基の存在下、溶媒中で行なうことができ
る。該塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム等があげられる。また、反応溶
媒としては、ジメチルホルムアミド、エタノール、メタ
ノール、アセトン等があげられる０反応温度は０℃ない
し溶媒の沸点付近までであり、好ましくは０〜８０℃で
ある。

−ａ式（ＸＩＶ）の原料化合物は、一般式（式中、Ｈａ
ｌはハロゲンを、Ｑｏ　は炭素数３以上のアルキレンを
示し、他の各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物と一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とを反応させる方法。

（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と一般式 ％式％（ （式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物とを反応させることにより製造される。

方法６ 一般式 （式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、他の記号は前記と同
義である。） により表わされる化合物を塩基の存在下、閉環する方法
。

この反応は、塩基の存在下、溶媒中で行なうことができ
る。該塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム等があげられる。また、反応溶媒としてはジ
メチルホルムアミド、エタノール、メタノール、アセト
ン、トルエン、キシレン等があげられ、反応温度は０℃
ないし溶媒の沸点付近までであり、好ましくは０〜８０
℃である。

このようにして製造される一般式（１）のピリジン化合
物は、必要により塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸
およびシュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒
石酸等の有機酸との酸付加塩とすることができる。また
、カルボキシル基を有する化合物はナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、アルミニウ
ムなどとの金属塩、トリエチルアミンなどとのアミン塩
、リジン、オルニチンなどのアミノ酸との塩にすること
ができる。また、水和物などの溶媒和物としても存在す
る。

本発明の化合物中、不斉炭素原子を有する場合は、ラセ
ミ体または光学異性体として存在する。

本発明の化合物（目およびその酸付加塩を前述の医薬と
して用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許
容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、散剤、顆
粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤などの形態で、経口的
または非経口的に投与することができる。投与量は対象
疾患、症状、用いる化合物によっても異なるが、経口投
与の場合、通常成人１日当たり１〜１０００■程度であ
る。

〔作　用〕

本発明の一般式（１）の化合物またはその塩は公知化合
物では観察されないすぐれたプロリルエンドペプチダー
ゼ阻害作用を有することから、健忘症の予防および治療
に有用である。

〔実施例〕

以下、実施例および参考例により本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらにより限定されるものではない
。

参考例１ ２ヘクロ口ニコチン酸ト４．　５−’；りｏｏ−２−メ
トキシフェノールとを、炭酸カリウムの存在下、ジメチ
ルホルムアミド中で反応させることにより、２−　（４
，５−ジクロロ−２−メトキシフェノキシ）ニコチン酸
を得、これをジクロロエタン中、塩化チオニルと反応さ
せて酸クロリド体とし、クロロベンゼンとエタノールの
混合溶媒中、エトキシマグネシウム・マロン酸ジエチル
と反応させ、さらに、濃塩酸および酢酸で処理して、ア
セチル体を得る。これを少量の水酸化ナトリウムの存在
下、エタノール中でベンズアルデヒドと反応させて２−
　（４，５−ジクロロ−２−メトキシフェノキシ）−３
−シンナモイルピリジンを得る。

これをジクロロエタン中、塩化アルミニウムで処理して
、２−　（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェノキ
シ）−３−シンナモイルピリジンを得る。

参考例２ ２−クロロニコチン酸をジクロロエタン中、塩化チオニ
ルと反応させることにより酸クロリド体を得、これをジ
クロロエタン中、塩化スズを用いて、チオフェンとフリ
ーデル・クラフッ反応を行ない、２−クロロ−３−（２
−テノイル）とリジンを得る。これにジメチルホルムア
ミド中、水素化ナトリウムの存在下に４−メトキシフェ
ノールを反応させて、２−（４−メトキシフェノキシ）
−３−（２−テノイル）ピリジンを得、ジクロロメタン
中で塩化アルミニウムおよび１−ブタンチオールを用い
て、脱メチル化を行なって、２−（４−ヒドロキシフェ
ノキシ）−３−（２−テノイル）ピリジンを得る。

参考例３ ２−クロロ−３−シアノピリジンをジメチルホルムアミ
ド中、水素化ナトリウムの存在下に４−メトキシフェノ
ールと反応させて２−（４−メトキシフェノキシ）−３
−シアノピリジンを得、これを２−ブロモチオフェンと
エーテルおよびベンゼンの混合溶媒中、グリニヤール反
応を行ない、塩酸で処理して、２−（４−メトキシフェ
ノキシ’）−３−（２−テノイル）ピリジンを得、次い
でジクロロメタン中、塩化アルミニウムおよびｌ−プタ
ンチオールを用いて、脱メチル化を行なって２−（４−
ヒドロキシフェノキシ）　−３−（２テノイル）ピリジ
ンを得る。

参考例４ ２−アミノ−３−（２−テノイル）ピリジンをとリジン
の存在下ジクロロエタン中で６−ブロモヘキサノイルク
ロライドと反応させることにより、２−（６−ブロモヘ
キサノイルアミノ）−３−（２−テノイル）ピリジンを
得る。

参考例５ ６−シンチルアミノヘキサノールをトルエン中水素化ナ
トリウムでナトリウム塩とした後、２−クロロ−３−シ
アノピリジンと反応させて３−シアノ−２−（６−シン
チルアミノへキシルオキシ）ピリジンを得る。

実施例１ ジメチルホルムアミド１０ｍ１に６０％水素化ナトリウ
ム０．８２ｇを懸濁させ、これに４−　（２−（ジメチ
ルアミノ）エチル〕フェノール３．４ｇのジメチルホル
ムアミド１０ｍ１ｔｌ液を滴下し、６０℃で２時間攪拌
する。次に、水冷下２−クロロ−３−（２−テノイル）
とリジン３．８ｇのジメチルホルムアミド１０ｍ１溶液
を滴下し、７０℃にて２時間攪拌した後、氷水中に注ぎ
、酢酸エチルを加える。酢酸エチル層を希塩酸にて抽出
、炭酸カリウムでアルカリ性とし、遊離した油状物を酢
酸エチルで抽出する。水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、得られる残金をエタノール中フ
マール酸で塩とし、エタノールから再結晶すると、２−
　（４−（２−ジメチルアミノエチル）フェノキシ）−
３−（２−テノイル）ピリジン・〃フマール酸塩が得ら
れる。融点１４７〜１５０℃ 実施例２ ジメチルホルムアミド５０−１に２−（４−ヒドロキシ
フェノキシ）−３−（２−テノイル）ピリジン５ｇ、炭
酸カリウム３．５ｇおよびヨウ化カリウム０．５ｇを加
え、室温にて３０分間攪拌する。

次に、６−ジメチルアミノヘキシルクロライド４．１ｇ
を加え、５０℃にて７時間攪拌し、氷水中に注ぎ、酢酸
エチルを加える。酢酸エチル層を希塩酸にて抽出し、炭
酸カリウムでアルカリ性とし、遊離する油状物を酢酸エ
チルで抽出する。水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を留去する。

残金をエタノール中フマール酸で塩とし、エタノールか
ら再結晶すると、２−　（４−（６−ジメチルアミノへ
キシルオキシ）フェノキシ）−３−（２−テノイル）ピ
リジン・フマール酸塩が得られる。融点９８〜１０１℃ 実施例３ ジメチルホルムアミド２０−１に３−シンナモイル−２
−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェノキシ）ピ
リジン７．７ｇおよび炭酸カリウム３．３ｇを加え、室
温にて３０分間攪拌する０次に２−ジメチルアミノエチ
ルクロライド２．８ｇを加え、５０℃にて６時間攪拌し
、氷水中に注ぎ、トルエンにて抽出する。水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残金をイ
ソプロピルアルコール中、塩酸塩とし、イソプロピルア
ルコールから再結晶すると、３−シンナモイル−２−（
４，５−ジクロロ−２−（２−ジメチルアミノエトキシ
）フェノキシコピリジン・塩酸塩が得られる。融点１６
９〜１７１’Ｃ 実施例４ ジメチルホルムアミド３０ｍ１に２−（４−ヒドロキシ
フェノキシ）−３−（２−テノイル）−ピリジン３ｇ、
炭酸カリウム１．７ｇおよびヨウ化カリウム０．３ｇを
加え、室温にて３０分間攪拌する。

次に、３−ジメチルアミノプロピルクロライド１．５ｇ
を加え、５０℃にて４時間攪拌後、氷水中に注ぎ酢酸エ
チルを加える。酢酸エチル層を希塩酸で抽出し、炭酸カ
リウムでアルカリ性とし、遊離する油状物を酢酸エチル
で抽出する。水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去する。

残金をエタノール中フマール酸で塩とし、エタノールか
ら再結晶すると、２−　（４−（３−ジメチルアミノプ
ロポキシ）フェノキシ）−３−（２−テノイル）ピリジ
ン・フマール酸塩・Ａ水和物が得られる。融点９６〜９
９℃ 実施例５ ジメチルホルムアミド５０ｓ＋１に２−メルカプト−３
−（２−テノイル）ピリジン４．４ｇおよびナトリウム
エトキシド１．５ｇを加え、室温にて３０分間攪拌する
０次に、６−ジメチルアミノヘキシルクロライド４．０
ｇを加え、室温にて２４時間攪拌後、氷水中に注ぎ、ト
ルエンにて抽出する。水洗後、溶媒を留去し、残金をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー付し、クロロホルム
で溶出し、イソプロピルエーテルから結晶化させると、
２−（６−ジメチルアミノヘキシルチオ）　−３−（２
−テノイル）ピリジンが得られる。融点６９〜７１℃ 実施例６ トルエン１０−１に６０％水素化ナトリウム１．０ｇを
懸濁させ、これに６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ヘキサノール５．７ｇのトルエン２０１１ｉ液を滴
下し、７０℃で１時間攪拌する。

次に、水冷下２−クロロ−３−（２−テノイル）ピリジ
ン４．１ｇのトルエン１０−１溶液を滴下し、７０℃に
て４．５時間攪拌後、氷水中に注ぎ、トルエンを加える
。トルエン層を希塩酸にて抽出し、炭酸カリウムでアル
カリ性とし、遊離する油状物をトルエンで抽出する。水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する
。残金をエタノール中、フマール酸で塩とし、エタノー
ルから再結晶すると、２−　（６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）へキシルオキシ）−３−（２−テノイ
ル）ピリジン・フマール酸塩が得られる。融点１２２〜
１２４℃（分解） 一以下余白一 実施例７ ジメチルホルムアミド５０ｍ１に、２−クロロ−３−（
４−クロロベンゾイル）ピリジン１５ｇ。

４−ジエチルアミノ−１−メチルブチルアミン１２．２
ｇ、炭酸カリウムＬｏｇおよびヨウ化カリウム０．１ｇ
を加え、１１５℃で６時間攪拌後、氷水中に注ぎ、トル
エンを加える。トルエン層を希塩酸にて抽出し、炭酸カ
リウムでアルカリ性とし、遊離する油状物をトルエンで
抽出する。水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去する。

残金をイソプロピルエーテル中、シュウ酸で塩とし、酢
酸エチルから再結晶すると、３−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチルア
ミノ）ピリジン・シュウ酸塩が得られる。融点７２〜７
３℃ 実施例８ ジクロロメタン１０ｍ１に２−アミノ−３−（２−テノ
イル）ピリジン１．０２ｇおよびピリジン０．４８ｍ１
を加え、これに水冷下、４−（２−オキソピロリジン−
１−イル）ブチリルクロライド１．１ｇのジクロロメタ
ン５．ｍｌ溶液を滴下し、室温にて２時間攪拌する０反
応終了後、水を加え、ジクロロメタン層を水洗し、溶媒
を留去する。残金を酢酸エチル−エタノールの混合溶媒
から再結晶化すると、２−　（４−（２−オキソピロリ
ジン−１−イル）ブチリルアミノ）−３−（２−テノイ
ル）ピリジンが得られる。融点１４９〜１５１℃実施例
９ ジメチルホルムアミド３０＋１にモルホリン１．０ｇ１
炭酸カリウム１．６ｇおよびヨウ化カリウム０．２ｇを
加え、これに２−（６−ブロモヘキサノイルアミノ）−
３−（２−テノイル）ピリジン３ｇを加え、６０℃にて
５時間攪拌する。反応終了後、氷水中に注ぎ、酢酸エチ
ルにて抽出する。水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去する。残金をエタノール中、フマール酸で塩
とし、エタノールから再結晶すると、２−（６−モルホ
リノヘキサノイルアミノ）−３−（２−テノイル）ピリ
ジン・フマール酸塩が得られる。融点１４３〜１４５℃
（分解） 実施例１０ ジメチルホルムアミド１０ｍ１に、２−アミノ−３−（
４−ベンゾイル）ピリジン１．１５　ｇおよびピリジン
０．４８ｍ１を加え、これに６−アセチルアミノへキサ
ノイルクロライド１．１ｇのジクロロメタン５　Ｎ　１
４液を滴下し、室温にて１時間攪拌する。

水を加え、ジクロロメタン層を水洗後、溶媒を留去する
。残金をイソプロピルエーテル−メタノールの混合溶媒
から結晶化すると、２−（６−アセチルアミノへキサノ
イルアミノ）−３−（４−クロロベンゾイル）ピリジン
が得られる。融点１１７〜１１９℃。

実施例１１ トルエン１０ｍ１に６０％水素化ナトリウム１．３ｇを
懸濁させ、これに６−アミンヘキサノール５．３ｇを滴
下し、７０℃で１．５時間攪拌する０次に、水冷下、２
−クロロ−３−（２−テノイル）ピリジン６．７ｇのト
ルエン１０ｍＨＩ液を滴下し、４０℃で１．５時間攪拌
する。氷水中に注ぎ、トルエンを加え、トルエン層を希
塩酸にて抽出し、炭酸カリウムでアルカリ性とし、遊離
する油状物をクロロホルムで抽出する。水洗し、炭酸カ
リウムで乾燥後、溶媒を留去する。残金を酢酸エチル中
マレイン酸で塩とし、酢酸エチル−イソプロピルアルコ
ールの混合溶媒から再結晶すると、２−（６−アミノへ
キシルオキシ）−３−（２−テノイル）ピリジン・マレ
イン酸塩が得られる。融点１２０−１２１’Ｃ 実施例１２ ２−ブロモピリジン３．５ｇの無水エーテル２０ｍ１溶
液に、−５０〜−７０℃でｎ−ブチルリチウム１６．９
ｍｌを滴下し、３０分間攪拌する。−５０〜−６０℃で
３−シアノ−２〜（６−シンチルアミノへキシルオキシ
）ピリジン４．９ｇの無水エーテル５　＋ｍｌｉ液を滴
下し、１時間撹拌する。水冷下、水および酢酸エチルを
加え、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去する。残金に希塩酸を加え、４０℃で１０分
間攪拌する。

反応後、４規定水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、ト
ルエンで抽出する。水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去する。残金をエタノール中、フマール
酸塩とし、エタノールから再結晶すると、２−（６−シ
ンチルアミノヘキシルオキシ）−３−ピコリノイルピリ
ジン・３／２フマール酸塩が得られる。融点１３２〜１
３４℃（分解） 実施例１３ トルエン１０ｍ１に６０％水素化ナトリウム１．３ｇを
懸濁させ、これに６−シンチルアミノヘキサノール６．
５ｇを滴下し、７０℃で１時間攪拌する。

次に水冷下、２−クロロ−３−（２−テノイル）ピリジ
ン６．７ｇを加え、４０℃にて１時間攪拌する０反応終
了後、氷水中に注ぎ、トルエンを加え、トルエン層を希
塩酸にて抽出する。炭酸カリウムでアルカリ性とし、遊
離する油状物をトルエンで抽出する。水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残金をイソプ
ロピルアルコール中、フマール酸塩とし、イソプロピル
アルコールから再結晶すると、２−（６−シンチルアミ
ノヘキシルオキシ）−３−（２−テノイル）ピリジン・
３／２フマール酸塩が得られる。融点１０４〜１０５℃
（分解） 実施例１４ トルエン２０ｍ１に６０％水素化ナトリウム０．６ｇを
懸濁させ、これに２−オキソピロリジン３ｍｌを加え、
さらに水冷下、２−（４−クロロブチリルアミノ’）　
−３−（２−テノイル）ピリジン２．７ｇを加え、室温
にて１時間撹拌する。注水後、トルエン層の溶媒を留去
し、残金をトルエン−イソプロピルエーテルから再結晶
すると、２−　（２−オキソピロリジン−１−イル）−
３−（２−テノイル）ピリジンが得られる。融点１４８
〜１５０℃ 実施例１５ トルエン１０−１に６０％水素化ナトリウム１．１ｇを
懸濁させ、これに２−オキソピペリジン５ｇを加え、さ
らに２−クロロ−３−（４−クロロベンゾイル）ピリジ
ン６．４ｇを加え、９０〜１００℃で５時間攪拌する。

注水後、トルエン層の溶媒を留去し、残金をメタノール
から再結晶すると、２−（２−オキソピペリジノ）−３
−（４−クロロベンゾイル）ピリジンが得られる。融点
１５４〜１５６℃ 実施例１６ トルエン２０＋＋１に６０％水素化ナトリウム１゜３ｇ
を懸濁させ、これに２−オキソピロリジン５．１ｇを加
え、さらに２−クロロ−３−（４−メトキシベンゾイル
）ピリジン７．４ｇを加え、５０℃にて１時間攪拌する
。注水後、トルエン層を水洗し、溶媒を留去する。残金
をイソプロピルエーテル−酢酸エチルの混合溶媒から再
結晶すると、３−（４−メトキシベンゾイル）−２−（
２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジンが得られる
。融点７６〜７７℃ 上記実施例と同様にして以下の化合物が得られる。

一以下余白一 （１７）　　２−　（２−（６−シンチルアミノへキシ
ルチオ）−１−メチルエチルチオ）−３−（２−テノイ
ル）ピリジン・シュウ酸塩、融点９４〜９７℃ （１Ｂ）２−（６−シンチルアミノへキシルチオ）−６
−メチル−３−（２−テノイル）ピリジン・３／２フマ
ール酸塩、融点９９〜１００℃（１９）　　２−　（２
−（６−シンチルアミノへキシルチオ）エチルチオ）−
３−（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸塩、融点９２
〜９５℃ （２０）　　２−　（２−（３−ジメチルアミノプロピ
ルチオ）−１−メチルエチルチオ）−３−（２−テノイ
ル）ピリジン・シュウ酸塩、融点８５〜８８℃ （２１）　　２−（６−シンチルアミノへキシルチオ）
−６−イツプロビルー３−（２−テノイル）ピリジン・
シュウ酸塩、融点１３５〜１３７℃（２２）２−（６−
ジニチルアミノへキシルチオ）−６−イツプロビルー３
−（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸塩、融点１３５
〜１３７℃（２３）２−　（４，５−ジクロロ−２−（
２−ジメチルアミノエトキシ）フェノキシ）−３−（３
−フェニルプロピオニル）ピリジン・マレイン酸塩、融
点１６７〜１６８℃ （２４）２−　（４，５−ジクロロ−２−（３−ジメチ
ルアミノプロポキシ）フェノキシ）　−３−（３−（４
−クロロフェニル）プロピオニル）ピリジン・フマール
酸塩、融点１６０〜１６１℃（２５）３−（４−クロロ
シンナモイル）　−２−（４，５−ジクロロ−２−（２
−ジエチルアミノエトキシ）フェノキシコピリジン・塩
酸塩、融点１７０〜１７２℃ （２６）３−（４−クロロシンナモイル）−２−（４，
５−ジクロロ−２−（３−ジメチルアミノプロポキシ）
フェノキシコピリジン・１／２フマール酸塩、融点１６
６〜１６７℃ （２７）３−（１−オキソ−５−フェニル−２，４−ペ
ンタジェニル）　−２−（４，５−ジクロロ−２−（２
−ジメチルアミノエトキシ）フェノキシコピリジン・塩
酸塩・１水和物、融点１８７〜１８８℃（２Ｂ）３−（
３−ニトロシンナモイル）−２−（４，５−ジクロロ−
２−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェノキシコピリ
ジン・塩酸塩・１水和物、触点１９４〜１９５℃ （２９）２−　（４，５−ジクロロ−２−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェノキシ）−３−（４−メトキシ
シンナモイル）ピリジン・塩酸塩、融点２０８〜２０９
℃ （３０）３−（２−クロロシンナモイル）−２−（４，
５−ジクロロ−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）フ
ェノキシコピリジン・塩酸塩、融点１７２〜１７４℃ （３１）　３−シンナモイル−２−（２−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェノキシコピリジン・マレイン酸
塩、融点１２５〜１２６℃ （３２）２−　（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）
フェノキシ）　−３−（２−テノイル）ピリジン・１／
２フマール酸塩・１／４水和物、融点１２４〜１２６℃ （３３）２−（４−ジメチルアミノメチルフェノキシ）
　−３−（２−テノイル）ピリジン・フマール酸塩、融
点１３０〜１３２℃ （３４）Ｎ、　Ｎ−ジメチル−４−（３−（２−テノイ
ル）−２−ピリジルオキシ〕フェノキシアセトアミド、
融点１０６〜１０９℃ （３５）４−（３−（２−テノイル）−２−ピリジルオ
キシ〕フェノキシ酢酸エチル、融点８８〜８９℃ （３６）　４−　（３−（２−テノイル）−２−ピリジ
ルオキシ〕フェノキシ酢酸、融点１６３〜１６６℃（３
７）　２−　（２−（６−ジエチルアミノへキシルオキ
シ）フェノキシ）−３−（２−テノイル）ピリジン・マ
レイン酸塩、融点１２３〜１２５℃（３８）２−（６−
ジエチルアミノヘキシルオキシ）−３−（４−クロロベ
ンゾイル）ピリジン・３／２フマール酸塩、融点１３５
〜１３７℃ （３９）２−（６−ジエチルアミノヘキシルオキシ）−
３−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン・マレイン酸
塩、融点１０１〜１゛０３℃ （４０）２−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチル
アミノ”）−３−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン
・シュウ酸塩、融点８０〜８２℃（４１）２−（６−ジ
エチルアミノヘキシルオキシ）−６−メチル−３−（２
−テノイル）ピリジン・マレイン酸塩、融点８７〜８９
℃ （４２）２−（６−ジエチルアミノヘキシルオキシ）−
３−（５−メチル−２−テノイル）ピリジン・３／２フ
マール酸塩、融点１５３〜１５５℃（４３）２−（４−
ジエチルアミノ−１−メチルブチルアミノ）・−３−（
２−テノイル）ピリジン・シュウ酸塩、融点９８〜１０
２℃ （４４）Ｎ−（３−ベンゾイル−５−クロロ−２−ピリ
ジル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブチ
ルカルボキサミド、融点８８〜８９℃（４５）Ｎ−（３
−（４−クロロベンゾイル）−２−ピリジル）　−４−
（２−オキソピロリジン−１−イル）ブチルカルボキサ
ミド、融点１７９〜１８１℃（４６）Ｎ−（３−（２−
テノイル）−２−ピリジルコ−６−アセチルアミノへキ
サンアミド、融点１０７〜１１０℃ （４７）Ｎ、　Ｎ−ジメチル−６−（３−（２−テノイ
ル）−２−ピリジルチオ〕ヘキサンアミド、融点３７〜
３９℃ （４Ｂ）　６−ジエチルアミノ−Ｎ−［３−（２−テノ
イル）−２−ピリジルコヘキサンアミド・マレイン酸塩
、融点１３７〜１３８℃ （４９）２−（６−ジエチルアミノヘキシルオキシ）−
３−ニコチノイルピリジン・３／２フマール酸塩、融点
１２７〜１３１℃ （５０）２−（６−ジエチルアミノヘキシルオキシ）−
３−（２−フロイル）ピリジン・シュウ酸塩、融点１１
５〜１１８℃ （５１）２−（６−ジエチルアミノヘキシルオキシ）−
３−（３−テノイル）−２−ピリジン・３／２フマール
酸塩、融点１０９〜１１１℃ （５２）２−（６−ジエチルアミノヘキシルオキシ）−
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンゾ
イル）ピリジン・フマールＭＷ、８点１４９〜１５０℃ （５３）２−（６−ジエチルアミノヘキシルオキシ）−
３−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ピリジン、融点
６０〜６１ｔ’ （５４）２−（６−ジエチルアミノヘキシルオキシ）−
３−（４−メチルチオベンゾイル）ピリジン、融点６７
〜６８℃ （５５）　６−　（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
Ｎ−（３−（２−テノイル）　−２−（リジル）ヘキサ
ンアミド・フマール酸塩、融点１４２〜１４４℃ （５６）３−（４−クロロベンゾイル）　−２−（２−
オキソピロリジン−１−イル）ピリジン、融点１２５〜
１２７℃ （５７）２−（２−オキソピロリジン−１−イル）５−
（４−クロロベンゾイル）ピリジン、融点１３９〜１４
０℃ （５８）２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−３
−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾイ
ルコピリジン、融点１４９〜１５０℃（５９）２−（２
−オキソピロリジン−１−イル）−３−（４−クロロベ
ンゾイル）−６−メチルビリジン、融点１５４〜１５６
℃ （６０）２−　（４−（６−ジメチルアミノヘキシルオ
キシ）フェニルチオ）−３−（２−テノイル）ピリジン
・フマール酸塩、融点１２１〜１２３℃（６１）Ｎ−（
２−ジメチルアミノエチル）−４−（３−（２−テノイ
ル）−２−ピリジルオキシ〕フェノキシ安息香酸アミド （６２）２−　（４−（３−ジメチルアミノプロピル）
フェノキシ）−３−（２−テノイル）ピリジン（６３）
２−　（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ
〕フェノキシ）　−３−（２−テノイル）ピリジン、融
点１０３〜１０５℃ （６４）２−　（４−（２−モルホリノエトキシ）フェ
ノキシ）　−３−（２−テノイル）ピリジン（６５）２
−　（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）
エトキシ〕フェノキシｌ　　−３−（２−テノイル）ピ
リジン （６６）２−　（４−（２−（２−オキソピロリジン−
１−イル）エトキシ）フェノキシ）−１（２−テノイル
）ピリジン （６７）２−　（４−（２−（４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）フェノキシ
）　−３−（２−テノイル）ピリジン（６Ｂ）２−（３
−（６−ジメチルアミノへキシルオキシ）フェノキシ）
−３−（２−テノイル）ピリジン （６９）　２−（４−（６−ジメチルアミノヘキシルオ
キシ）フェノキシ）　−３−（３−テノイル）ピリジン 一以下余白− （７０）２−　（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）
フェノキシ）−３−（２−フロイル）ピリジン（７１）
　２−　（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェノ
キシ）−３−（２−ピロリルカルボニル）ピリジン （７２）　２−　（４−（２−ピペリジノエトキシ）フ
ェノキシ）−３−（２−テノイル）ピリジン（７３）２
−（７−ジメチルアミノへブチルオキシ）−３−（２−
テノイル）ピリジン （７４）２−（８−ジメチルアミノオクチルオキシ）−
３−（２−テノイル）ピリジン （７５）２−（１−メチル−６−ジメチルアミノヘキシ
ルオキシ）−３−（２−テノイル）ピリジン（７６）　
２−　（６−−ジメチルアミノへキシルオキシ）−３−
（４−メチルスルフィニルベンゾイル）ピリジン （７７）６−（２−メトキシカルボニルピロリジン−１
−イル）−Ｎ−（３−（２−テノイル）−２−ピリジル
〕ヘキサンｙミド （７Ｂ）６−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−
イル）−Ｎ−（３−（２−テノイル）−２−ピリジル）
ヘキサンアミド （７９）６−（２−ホルミルピロリジン−１−イル）−
Ｎ−（３−（２−テノイル）−２−ピリジル）ヘキサン
アミド （８０）２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−
５−（２−テノイル）ピリジン （８１）２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−
６−フェニル−３−（２−テノイル）ピリジン・フマー
ル酸塩・１／４水和物、融点１４６〜１４９℃ （８２）２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−
３−（６−メドキシー２−ナフトイル）ピリジン・フマ
ール酸塩・ｌ水和物、融点１４０〜１４４℃（８３）２
−（６−ジメチルアミノへキシルオキシ）−３−（２−
ピロリルカルボニル）ピリジン・フマール酸塩、融点１
４８〜１５０℃ （８４）２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−
３−（３−インドリルカルボニル）ピリジン・フマール
酸塩、融点１６１〜１６２℃ （８５）　　２−　（４−（２−ピペリジノエトキシ）
フェノキシ）−３−（２−テノイル）ピリジン、融点９
５〜９７℃ （８６）２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−
３−ベンゾイルピリジン・３／２フマール酸塩、融点１
１９〜１２１℃ （８７）　　２−（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ
）５−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン・フマール
酸塩・１／４水和物、融点９５〜９７℃（８Ｂ）２−（
４−ジメチルアミノメチルシクロヘキシルメトキシ）−
３−（２−テノイル）ピリジン・フマール酸塩、融点１
３５〜１３６℃（８９）２−（６−アミノへキシルチオ
）−３−（２−テノイル）ピリジン・フマール酸塩、融
点１５１〜１５４℃ （９０）　　２−　（２−（３−ジメチルアミノプロピ
ルチオ）エチルチオ）−３−（２−テノイル）ピリジン
・シュウ酸塩、融点１１７〜１１８℃（９１）　　２−
（６−ジメチルアミノヘキシルオキシ）−３−（５−ホ
ルミル−２−テノイル）ピリジン・３／２フマール酸塩
、融点１２６〜１２９℃（９２）２−（６−ジメチルア
ミノへキシルオキシ）−３−（２−チアゾリルカルボニ
ル）ピリジン・シュウ酸塩、融点１３７〜１３８℃ （９３）　　２−（７−シンチルアミノヘブチルオキシ
）−３−（２−チオイル）ピリジン・シュウ酸塩・１／
４水和物、融点１５０〜１５４℃（９４）２−（７−ジ
メチルアミノへブチルチオ）−３−（２−テノイル）と
リジン・フマール酸塩、融点１００〜１０３℃ （９５）２−（５−ジメチルアミノ−１−メチルペンチ
ルオキシ）−３−（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸
塩、融点１４７〜１４８℃ （９６）　　２−（５−ジメチルアミノ−１−メチルペ
ンチルチオ’）−３−（２−テノイル）ピリジン・シュ
ウ酸塩、融点８７〜８９℃ （９７）　　２−（６−ジメチルアミノ−ｌ−メチルへ
キシルチオ）−３−（２−テノイル）ピリジン・シュウ
酸塩・１／４水和物、融点９７〜９９℃（９８）　　２
−（７−シメチルアミノー１−メチルへブチルチオ）−
３−（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸塩・１／４水
和物、融点９６〜９９℃（９９）　　２−　（３−（３
−ジメチルアミノプロポキシ）エチルチオ）−３−（２
−テノイル）ピリジン・シュウ酸塩、融点１３２〜１３
５℃（ｔｏｏ）　　２−　（２−（６−ジメチルアミノ
へキシルチオ）−１，１−ジメチルエチルチオ）−３−
（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸塩、融点９５〜９
７℃ （１０１）　　２−　　（６−ジメチルアミノ、ヘキシ
ルアミノ）−３−（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸
塩、融点１２３〜１２５℃ （１０２）　　３−　（２−テノイル）−２−（Ｎ、Ｎ
、Ｎ’−トリメチル−６−アミノへキシルアミノ）ピリ
ジン・２塩酸塩、融点１８９〜１９１℃（分解）（１０
３）　　２−　（３−（２−ジメチルアミノエトキシ）
プロピルアミノ）−３−（２−テノイル）ピリジン・シ
ュウ酸塩、融点１０７〜１０８℃（１０４）　　３−ベ
ンゾイル−２−（６−ジメチルアミノへキシルチオ）−
６−メチルビリジン・３／２フマール酸塩、融点１０１
〜１０３℃ （１０５）　　３−ベンゾイル−２−（２−（３−ジメ
チルアミノプロピルチオ）−１−メチルエチルチオツー
６−メチルビリジン・３／２フマール酸塩・融点１５０
〜１５２℃ （１０６）　　２−　（６−ジメチルアミノへキシルチ
オ）−４，６−シメチルー３−（２−テノイル）ピリジ
ン・シュウ酸塩・１／４水和物、融点１５１〜１５２℃ （１０７）　　６−　（１−チアゾリジニル）−Ｎ−（
３−（２−テノイル）−２−ピリジルコヘキサンアミド
・シュウ酸塩、融点１５２〜１５４℃（１０Ｂ）　　２
−　（６−ジメチルアミノへキシルチオ）−６−イツプ
ロビルー３−（５−メチル−２−テノイル）ピリジン・
シュウ酸塩、融点１０４〜１０６℃ （１０９）　　３−ベンゾイル−２−（６−シンチルア
ミノへキシルチオ）−６−イツプロピルピリジン・シュ
ウ酸塩、融点１２９〜１３２℃（分解）（１１０）　　
２−　（６−シンチルアミノへキシルチオ）−３−（４
−クロロベンゾイル）−６−イツブロビルビリジン・シ
ュウ酸塩・１／２水和物、融点１０７〜１０９℃ （１１１）　　２−　（６−シンチルアミノへキシルチ
オ）−６−イツペンチルー３−（２−テノイル）ピリジ
ン・フマール酸塩、融点１０７〜１１０℃（１１２）　
　２−　（６−シンチルアミノへキシルチオ）−６−ｔ
−ブチル−３−（２−テノイル）ピリジン・シュウ酸塩
、融点１３１〜１３３℃（１１３）　　２−（６−シン
チルアミノへキシルチオ）−３−（２−テノイル）−６
−イツプチルピリジン・フマール酸塩・３／２水和物、
融点７９〜８１℃ （１１４）　　２−　（６−シンチルアミノへキシルチ
オ）−３−（２−テノイル）−６−イツプロボキシピリ
ジン （１１５）　　２−　（６−シンチルアミノへキシルチ
オ）−３−（２−ｆ）イル）−６−クロロピリジン（１
１６）　　２−　（６−シンチルアミノヘキシルチオ）
−３−（５−エチル−２−テノイル）ピリジン（１１７
）　　２−（６−シンチルアミノへキシルチオ）−３−
（５−モルホリノ−２−テノイル）ピリジン （１１Ｂ）　　２−　（６−シンチルアミノへキシルチ
オ）−３−（５−メトキシカルボニルメチル−２−テノ
イル）ピリジン （１１９）　　２−　（６−（４−ビス（４−フルオロ
フェニル）メチル）ピペリジノへキシルチオ〕−３−（
２−テノイル）−６−イツプロビルビリジン（１２０）
　　２−　（６−（４−モルホリノカルボニルメチル−
１−ピペラジニル）へキシルチオ〕−３−（２−テノイ
ル）−６−イツプロビルピリジン（１２１）２−　（６
−（４−（３−）リフルオロメチルフェニル）−１−ピ
ペラジニル）へキシルチオ）−３−（２−テノイル）−
６−イツブロビルピリジン （１２２）２−　（６−（４−（３−）リフルオロメチ
ルフェニル）ピペリジノ）へキシルチオ〕−３＝（２−
テノイル）−６−イツプロビルビリジン（１２３）　　
２−　（６−ジプロピルアミノへキシルチオ）−３−（
２−テノイル）−６−イツブロビルピリジン ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　δ：０．８８（ｔ、６Ｈ
）ｓ　１．３４（ｄ、６Ｈ）：１．０４〜１．９０（ｓ
、１２Ｈ）；　　２．３４（ｔ、２Ｈ）；　　２．３６
（ｔ、４Ｍ）；３．０６（ｍ、ＩＮ）；　３．２０（ｔ
、２Ｈｈ　６．９０．７．７０（各々ｄ、２Ｈ）、　７
．１２（ｍ、Ｈ）；　７．５０，７．７０（各々ｄｄ、
２１１）（１２４）　　２−　（６−メチルアミノへキ
シルチオ）−３−（２−テノイル）−６−イツブロビル
ピリジン （１２５）　　２−（６−ニチルアミノへキシルチオ）
−３−（２−テノイル）−６−イツプロとルとリジン・
シュウ酸塩、融点１７０〜１７２℃（分解）（１２６）
　　２−　（６−（２−フェニルエチルアミノ）へキシ
ルチオ）−３−（２−テノイル）−６−イツプロビルビ
リジン・シュウ酸塩、融点１６８〜１７１℃（分解） （１２７）２−　（６−（Ｎ−（２−フェニルエチル）
−Ｎ−メチルアミノ）へキシルチオ）−３−（２−テノ
イル）−６−イツプロとルビリジン（１２８）　　２−
　（６−（４−ベンジルピペリジノ）へキシルチオ）−
３−（２−テノイル）−６−イツプロビルピリジン・シ
ュウ酸塩、融点１１３〜１１５℃ （１２９）　　２−（６−（４−ジメチルアミノピペリ
ジノ）へキシルチオ）　−３−（２−テノイル）−６−
イツプロビルビリジン・２マレイン酸塩、融点１７２℃ （１３０）　　２−　（６−ブチルアミノへキシルチオ
）−３−（２−テノイル）−６−イツプロピルビリジン
・シュウ酸塩、融点１６６〜１６７℃（１３１）　　２
−　（６−イツプロとルアミノへキシルチオ’）−３−
（２−テノイル）−６−イツプロビルピリジン・シュウ
酸塩、融点１３５〜１３８℃（１３２）　　２−（６−
ｔ−ブチルアミノへキシルチオ’）−３−（２−テノイ
ル）−６−イツプロビルピリジン・シュウ酸塩、融点１
５７〜１５９℃（分解） （１３３）　　２−　（６−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）へキシルチオ）−３−（２−テノイル）−６
−イツプロビルビリジン・シュウ酸塩、融点９１〜９４
℃ （１３４）２−　（６−（Ｎ−（３，４−ジメトキシベ
ンジル）−Ｎ−メチルアミン）へキシルチオ〕−３−（
２−テノイル）−６−イツプロピルビリジン・シュウ酸
塩、融点１００〜１０２℃（１３５）　　２−　（６−
ジプロピルアミノへキシルチオ）−３−（２−テノイル
）ピリジン・シュウ酸塩、融点１０６〜１０８℃ （１３６）　　２−　（８−ジメチルアミノオクチルチ
オ）−３−（２−テノイル）−６−イツブロビルピリジ
ン・シュウ酸塩、融点１０１〜１０３℃（１３７）２−
　（６−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メ
チルアミノ）へキシルチオ〕−３＝（２−テノイル）−
６−イツプロビルピリジン・２マレイン酸塩、８点１４
６〜１４８℃（１３８）　　２−　（６−ベンジルアミ
ノへキシルチオ）−３−（２−テノイル）−６−イツプ
ロピルピリジン・シュウ酸塩、融点１８８℃ 一以下余白一 製剤例 実施例１の化合物　　　　　　　　１０．０ｇ乳零唐　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５０．０■コーンスターチ　　　　　　　　　　１
５．５■微結晶セルロース　　　　　　　　２０．０■
タルク　　　　　　　　　　　　　　　４．０■ステア
リン酸マグネシウム　　　　　０．５　ｗｌｏｏ、０■ 実施例１の化合物、乳糖、コーンスターチおよび微結晶
セルロースを練合機にとり混合した後、５％コーンスタ
ーチ糊液を加えて造粒し乾燥する。

２４メソシエの篩を通し整粒し、タルクおよびステアリ
ン酸マグネシウムを混合し、直径７鶴の杵を用いて１錠
１００■の錠剤とする。

〔発明の効果〕

試験例（ＰＰＣＥ阻害活性の測定） プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性の測定は、ラット
大脳可溶性画分を粗酵素として用い、芳本ら（Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、、第５６９巻、１
８４頁、１９７９年）およびＫａｔｏら（Ｊ、　Ｎｅｕ
ｒｏｃｈｅｓ、　＋第３５巻、５２７頁、１９８０年）
の方法に従って定量した。すなわち、０．２５ｍＭサク
シニル−グリシル−プロリル−メチルクマリンアミド０
．１１１１１．０．１　Ｍ　Ｎａ／Ｋ　Ｊａ酸緩衝液（
ｐＨ７，０）　１．１５ｍｌ、粗酵素０．ＩＮ＋および
本発明の化合物の溶液（最終ジメチルスルホキサイド濃
度０．２５％）０．１驕！を含む混合液を３０℃、１５
分間加温した後、０、１　Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４，２）
１．５ｍｌを加えて反応を止めた。遊離したメチルクマ
リンアミドの螢光強度（ａ）を螢光光度計（［！ｘ、３
７０ｎｍ、　Ｅｍ、４４０ｎｍ）で測定した。同時に、
本発明の化合物の代わりにジメチルスルホキサイド溶液
（最終濃度０．２５％）のみを用いた対照群の螢光強度
（ｂ）を測定し、プロリルエンドペプチダーゼ阻害率を
次式で計算し、５０％阻害に必要な濃度（ＩＣ，。）を
算出した。

阻害（％）−（（ｂ−ａ）／ｂ）　ｘｔｏ。

結果は第１表に示した通りである。

第 表 の範囲および精神内で種々変更・修飾することができる
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なって水素、ハ
   ロゲン、アルキル、アルコキシまたは置換していてもよ
   いフェニルを、Ａｒは置換していてもよいアリールまた
   はヘテロアリールを、Ｙは単結合または鎖内に二重結合
   を有していてもよいアルキレンを、Ｗは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾３、Ｒ＾４は同一または異なって水素、
   ハロゲン、アルキル、アルコキシまたは置換していても
   よいフェニルを、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ＾
   ５）−（Ｒ＾５は水素、アルキルまたはアシルを示す。 ）を、Ｚは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ＾６）−
   （Ｒ＾６は水素、アルキルまたはアシルを示す。）また
   は−ＣＯＮ（Ｒ＾７）−（Ｒ＾７は水素、アルキルまた
   はアシルを示す。）を、Ａはアルキレンを、Ｂはアルコ
   キシカルボニル、カルボキシル、水酸基、−Ｎ（Ｒ＾８
   ）（Ｒ＾９）（Ｒ＾８、Ｒ＾９は同一または異なって水
   素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルまたは置換
   していてもよいアラルキルもしくはヘテロアラルキルを
   示すか、あるいは隣接する窒素原子と結合して複素環を
   形成する基を示す。）または−ＣＯＮ（Ｒ＾１＾０）（
   Ｒ＾１＾１）（Ｒ＾１＾０、Ｒ＾１＾１は同一または異
   なって水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルま
   たは置換していてもよいアラルキルもしくはヘテロアラ
   ルキルを示すか、あるいは隣接する窒素原子と結合して
   複素環を形成する基を示す。）） により表わされる基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３は同一または異なっ
   て水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、置換
   していてもよいフェニルまたは置換していてもよいアラ
   ルキルもしくはヘテロアラルキルを示すか、あるいは隣
   接する窒素原子と結合して複素環を形成する基を示す。 Ｐは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）＿ｐ−（ｐは０〜２の整数を示
   す）、−Ｎ（Ｒ＾１＾４）−（Ｒ＾１＾４は水素、アル
   キルまたはアシルを示す。）または−Ｎ（Ｒ＾１＾５）
   ＣＯ−（Ｒ＾１＾５は水素、アルキルまたはアシルを示
   す。）を、Ｑは炭素数５以上のアルキレン、環状アルキ
   レン、酸素または硫黄が介在した炭素数４以上のアルキ
   レンまたは末端にカルボニルを有する炭素数５以上のア
   ルキレンを示す。 ただし、Ｐが−Ｎ（Ｒ＾１＾５）ＣＯ−であるときＱは
   炭素数３以上のアルキレンを示す。） により表わされる基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｎは３〜５の整数を示す。） により表わされる基を示す。） により表わされるピリジン化合物またはその塩。