JP5073149B2 - アシル化インダニルアミンおよび医薬としてのその使用 - Google Patents

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ラマリンガ・エム・ダーラニプラガーダ
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サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
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Description

【０００１】
本発明は、一般式(Ｉ)のアシル化インダニルアミン（Ｒ1〜Ｒ5およびＡおよびＢの定義は以下の本文中に記載する）、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物および／またはその製薬上許容される塩、ならびに医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
【化３】
Figure 0005073149
【０００３】
内皮性ＮＯ−シンターゼ（ｅＮＯＳ、ＮＯＳ−III）は、アルギニンの酸化により一酸化窒素（ＮＯ）を産生する３種のイソ酵素の一グループに属する。内皮で放出されたＮＯは、多数の鍵となる心臓血管機構において中枢的に重要である。これは血管拡張効果を有し、そして血小板の凝集、内皮への白血球の付着および血管内膜平滑筋細胞の増殖を阻害する。
【０００４】
内皮性ＮＯ−シンターゼは、転写および転写後のレベルの両方で生理学的および病態生理学的な調節を受ける。内皮に既に存在する酵素は、特定アミノ酸のリン酸化によって、しかし特定タンパク質との直接の相互作用によっても、カルシウム依存性およびカルシウム非依存性の活性化を受けることがある。この通常は一過性のＮＯ放出を刺激するものは、細胞外アルギニン、17β−エストロゲンおよび血流により内皮の内腔表面で発揮される機械的刺激（剪断応力）である。後者はさらに、転写レベルでのｅＮＯＳの調節に導く。こうして、例えば Sessa ら（Circ. Research 74 (1994) 349−353）は、運動訓練およびそれに関連する剪断応力の上昇によって著しいｅｃＮＯＳの増加を得ることができた。
【０００５】
転写後レベルでの調節がインビボで関連するかどうかは、明白には証明されない。このように、例えば高用量のアルギニンを投与した結果として、冠状動脈性疾患を有する患者では内皮依存性血管弛緩の一過性改善だけが生じる。
他方では、ｅＮＯＳタンパク質のアップレギュレーションの重要性が科学的に承認されている。すなわち、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるシムバスタチンの保護的性質は、脂質低下のほかに、一部はインビボでのｅＮＯＳ発現の増加にも起因することを示す知見がある（Endres ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880−8885）。さらに、ｅＮＯＳ遺伝子の 5'−フランキング領域（「ｅＮＯＳプロモーター」）における単一点突然変異、およびこれに関連するｅＮＯＳ遺伝子転写率の低下は、日本人集団において、冠痙攣のリスクの増加に関連することが知られている（Nakayama ら, Circulation 99 (1999) 2864−2870）。
【０００６】
それ故に現在は、ｅＮＯＳ調節の転写および転写後の機構が、大多数の障害、特に心臓血管障害において酷く乱されていると仮定されている。多種多様な心臓血管障害の極めて早い病期においてさえ、血管がはりめぐる内皮におけるこの型の機能不全は生物活性ＮＯの欠乏を導く可能性があり、これは測定可能な病態生理学的および形態学的な変化の形での障害の進行として示される。このように、早期じゅく腫形成の臨界段階は、例えば低比重リポタンパク質の酸化、血管内膜中の単球の漸増および沈着、および血管内膜細胞の増殖のような内皮性ＮＯ放出の減少によって加速される。じゅく腫形成の結果は血管内部のプラーク形成であり、これは次に、剪断応力の減少によって、内皮性ＮＯ放出のさらなる減少、および病状のさらなる悪化に導く。内皮性ＮＯは血管拡張剤でもあるので、その減少はしばしば高血圧をも導き、これは独立したリスク因子として器官のさらなる損傷を引き起こすことがある。
【０００７】
従って、これらの障害を治療する治療的アプローチの目的は、内皮性ＮＯ発現を増加させることにより、この事象の連鎖を断絶することでなくてはならない。インビトロで、以前に損傷された血管中でＮＯ−シンターゼの過剰発現を導く遺伝子導入実験は、実際に上記の過程を妨げることができ、従ってこのアプローチの正しさの証拠である（Varenne ら, Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329）。
【０００８】
細胞培養においてｅＮＯＳの転写および発現に対して直接的効果を生じさせうる幾つかの低分子量化合物が文献に開示されている。しかしながら、既に言及したスタチン類は、今日までにインビボでのこのようなｅＮＯＳの増加を副作用として示すことができた唯一の物質である。しかしながら、このクラスの物質について知られている副作用の範囲を考慮すると、この効果が毒物学的に問題のない用量でどの程度まで存在するかは明らかでない。
【０００９】
Liao らは WO 99/47153 および WO 00/03746 で、内皮細胞中のｅＮＯＳを増加させるため、そして例えば卒中または肺性高血圧のような種々の障害を治療するための、rhoＧＴＰアーゼ阻害剤の使用、およびアクチン細胞骨格の組織化に影響を与える物質の使用を特許請求しているが、これを達成するための特定の手段を示していない。
このように、内皮細胞中のｅＮＯＳ発現をアップレギュレートする化合物に対する強い要求がある。本発明の目的は、この能力を示す化合物を提供することである。
【００１０】
この目的は、一般式(Ｉ)で表されるアシル化インダニルアミン、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物またはその製薬上許容される塩によって達成される。
【化４】
Figure 0005073149
【００１１】
上記の式において、
Ｒ1およびＲ4は互いに独立して、Ｈ；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニルおよびＣ2−Ｃ10−アルキニル（その置換基はＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)メルカプト、ＣＮ、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択される）、ならびに非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；Ｒ9ＣＯ；ＣＯＮＲ10Ｒ11；ＣＯＯＲ12；ＣＦ3；ハロゲン；擬ハロゲン；ＮＲ13Ｒ14；ＯＲ15；Ｓ(Ｏ)mＲ16；ＳＯ2ＮＲ17Ｒ18；およびＮＯ2からなる群から選択され；
【００１２】
Ｒ2およびＲ3は互いに独立して、Ｈ；ハロゲン；擬ハロゲン；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル（その置換基はＯＨ、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される）；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ；フェノキシ；Ｓ(Ｏ)mＲ19；ＣＦ3；ＣＮ；ＮＯ2；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯＮＨ−；非置換および少なくとも一置換のフェニル−ＣＯＮＨ−およびフェニル−ＳＯ2−Ｏ−（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、ＣＨ3およびメトキシからなる群から選択される）；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2−Ｏ−；非置換および少なくとも一置換の(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＣＯ（その置換基はＦ、ジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノ、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される）；およびフェニル−ＣＯ（そのフェニル部分はＣ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲンおよびメトキシからなる群からの１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
【００１３】
ＡはＣＨ2、ＣＨＯＨおよびＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
ＢはＣＨ2およびＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
Ｒ5は基Ａｒまたは基Ｈｅｔａｒであり、その両者は非置換であってもよいし、またはハロゲン；擬ハロゲン；ＮＨ2；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニル、Ｃ2−Ｃ10−アルキニル、Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ（その置換基はＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)メルカプト、ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノからなる群から選択される）；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；アリール−もしくはヘテロアリール−置換のＣ1−Ｃ4−アルキル；ＣＦ3；ＮＯ2；ＯＨ；フェノキシ；ベンジルオキシ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)mＲ20；ＳＨ；フェニルアミノ；ベンジルアミノ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；フェニル−ＣＯＮＨ−；フェニル−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；ヘテロアリール−ＣＯＮＨ−；ヘテロアリール−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；ヘテロアリール−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯＲ21；ＣＯＮＲ22Ｒ23；ＣＮＨ(ＮＨ2)；ＳＯ2ＮＲ24Ｒ25；Ｒ26ＳＯ2ＮＨ−；Ｒ27ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または少なくとも一不飽和脂肪族の単核の５〜７員ヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；該ヘテロ環は場合により該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒと縮合していてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのアリール、ヘテロアリール、フェニル、アリール含有、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００１４】
Ｒ6はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；アリール−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)およびヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)（これらはハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシおよびジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ7はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、ジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびフェニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；フェニル；インダニル；およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、上記の芳香族基のそれぞれは非置換であってもよいし、またはハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ8はＨまたはＣ1−Ｃ10−アルキルであり；
Ｒ9はＣ1−Ｃ10−アルキル（これは非置換であってもよいし、またはＦ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシおよびジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノからなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよい）；ならびに非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はＣ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ハロゲン、擬ハロゲンおよびＣＦ3からなる群から選択される）からなる群から選択され；
【００１５】
Ｒ10は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ11は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ12は独立してＲ6と同じ意味を有し；
Ｒ13はＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；非置換および置換されたフェニル、ベンジル、ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯ、フェニル−ＣＯおよびヘテロアリール−ＣＯ（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され、ここで、これらの１個またはそれ以上の置換基が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ14は独立してＲ13と同じ意味を有し；
Ｒ15はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル；(Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ)−Ｃ1−Ｃ3−アルキル；ならびに置換および非置換のベンジル、フェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
【００１６】
Ｒ16はＣ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)メルカプト、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；ＣＦ3；ならびに置換および非置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ17は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ18は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ19は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ20は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ21は独立してＲ6と同じ意味を有し；
Ｒ22は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ23は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ24は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ25は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ26は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ27は独立してＲ16と同じ意味を有し；
【００１７】
ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
基ＨｅｔａｒはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
アリールはフェニル、ナフト−1−イルまたはナフト−2−イルであり；
基Ａｒはフェニル、ナフト−1−イルまたはナフト−2−イルであり；
ｍは０、１または２であり；
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が全てＨである場合には、Ｒ5は非置換フェニル、非置換ピリジル、ハロゲンで一置換されたフェニル、5−クロロ−2−エトキシフェニル、5−クロロ−2−メトキシフェニル、5−ブロモ−2−メトキシフェニルまたはキノキサリン−2−イルでなく；Ｒ5がフェニルである場合には、ＡはＣＨＯＨでなく、Ｒ1はメトキシまたはメチルでなく、Ｒ2はメチルでなく、またはＢはＣＨ−ＣＨ3でなく；Ｒ2がＮＯ2である場合には、Ｒ5は 3−クロロフェニルでない。
【００１８】
式(Ｉ)の化合物において、例えばアリール、ヘテロアリール、アルキル等のような基または置換基が数個存在できるならば、これらは全て互いに独立して上記の意味を有することができ、従ってそれぞれの各場合に互いに同一であっても異なっていてもよい。一例はジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ基であり、これらのアルキル置換基は同一でも異なってもよい。
【００１９】
アルキル、アルケニルおよびアルキニル残基は、直鎖状または分枝鎖状であっても、非環式または環式であってもよい。このことは、それらが他の基、例えばアルコキシ基、アルコキシカルボニル基もしくはアミノ基の部分である場合、またはそれらが置換されている場合にも適用される。
【００２０】
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、これらの残基の n−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、3,3−ジメチルブチルである。ここでアルキルという用語は、少なくとも３個の炭素原子を有するシクロアルキル残基およびシクロアルキル−アルキル残基（シクロアルキルで置換されたアルキル）をも明確に包含する。このようなシクロアルキル残基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。全てのシクロアルキル基は、１個またはそれ以上の同一または異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル残基、特にメチルで置換されていてもよい。置換されたシクロアルキル残基の例は、4−メチルシクロヘキシル、4−tert−ブチルシクロヘキシルまたは 2,3−ジメチルシクロペンチルである。さらに別に述べない限り、ここでアルキルという用語は、非置換のアルキル残基、ならびに１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個または４個の同一または異なる残基、例えばアリール基で置換されたアルキル残基をも包含する。置換されたアルキル残基、例えばアリールアルキル、−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−ＯＨのようなヒドロキシアルキルまたは−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルのようなアルコキシアルキルにおいて、置換基は任意の所望の位置に存在することができる。
【００２１】
アルケニルおよびアルキニル基の例は、ビニル残基、1−プロペニル残基、2−プロペニル残基（アリル残基）、2−ブテニル残基、2−メチル−2−プロペニル残基、3−メチル−2−ブテニル残基、エチニル残基、2−プロピニル残基（プロパルギル残基）、2−ブチニル残基または 3−ブチニル残基である。ここでアルケニルという用語は、少なくとも３個の炭素原子を有するシクロアルケニル残基およびシクロアルケニル−アルキル残基（シクロアルケニルで置換されたアルキル）をも明確に包含する。このようなシクロアルケニル残基の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルである。全てのシクロアルケニル基は、１個またはそれ以上の同一または異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル残基、特にメチルで置換されていてもよい。さらに別に述べない限り、ここでアルケニルおよびアルキニルという用語は、非置換のアルケニルおよびアルキニル残基、ならびに１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個または４個の同一または異なる残基、例えばアリール基で置換されたアルケニルおよびアルキニル残基をも包含する。置換されたアルケニルおよびアルキニル残基、例えばアリールアルケニル、−(Ｃ2−Ｃ3)−アルケニル−ＯＨのようなヒドロキシアルケニルまたは(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−Ｏ−(Ｃ2−Ｃ4−アルケニル)−のようなアルコキシアルケニルにおいて、置換基は任意の所望の位置に存在することができる。
Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイルの例は、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−基である。
【００２２】
別に述べないならば、上記のフェニル残基、ナフチルおよびインダニル残基、ならびにヘテロ環式残基（ヘテロアリール残基を含む）は、非置換であってもよいし、または１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個または４個の上記の定義で示した置換基を有することができ、これらの置換基は任意の所望の位置に存在することができる。式(Ｉ)の化合物にニトロ基が置換基として存在するならば、合計たった２個以下のニトロ基が分子中に存在することが好ましい。一置換のフェニル残基において、置換基は 2−位、3−位または 4−位に存在することができ、二置換のフェニル残基において、置換基は 2,3−位、2,4−位、2,5−位、2,6−位、3,4−位または 3,5−位に存在することができる。三置換のフェニル残基において、置換基は 2,3,4−位、2,3,5−位、2,3,6−位、2,4,5−位、2,4,6−位または 3,4,5−位に存在することができる。四置換のフェニル残基において、置換基は 2,3,4,5−位、2,3,4,6−位または 2,3,5,6−位に存在することができる。トリル（＝メチルフェニル）は 2−トリル、3−トリルまたは 4−トリルであってよい。ナフチルは 1−ナフチルまたは 2−ナフチルであってよい。一置換の 1−ナフチル残基において、置換基は 2−位、3−位、4−位、5−位、6−位、7−位または 8−位に存在することができ、一置換の 2−ナフチル残基において、置換基は 1−位、3−位、4−位、5−位、6−位、7−位または 8−位に存在することができる。より高度に置換されたナフチル基、例えば２個または３個の置換基を有する 1−ナフチル基または 2−ナフチル基において、置換基は同様に全ての可能な位置にあってよい。インダニル残基は、非置換であってもよいし、または上記の１個またはそれ以上の置換基を有していてもよいインダン−1−イル残基およびインダン−2−イル残基を包含する。インダニル残基が置換されている場合、１個または数個の置換基は任意の可能な位置にあってよい。
【００２３】
１価の残基に関する上記の定義ならびに以下の定義は、２価の残基であるフェニレン、ナフチレンおよびヘテロアリーレンにも同様に適用される。これら２価の残基は任意の環炭素原子によって隣接する基に結合することができる。フェニレン残基の場合、これらは 1,2−位（オルト−フェニレン）、1,3−位（メタ−フェニレン）または 1,4−位（パラ−フェニレン）であってよい。ナフチレン残基の場合、自由結合手は 1,2−位（＝1,2−ナフチレンまたは 1,2−ナフタリンジイル）または 1,3−位、1,4−位、1,5−位、1,6−位、1,7−位、1,8−位、2,3−位、2,6−位または 2,7−位にあってよい。例えばチオフェンまたはフランのような１個のヘテロ原子を有する５員環芳香族の場合、２個の自由結合手は 2,3−位、2,4−位、2,5−位または 3,4−位にあってよい。ピリジンから誘導される２価の残基は 2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4− または 3,5−ピリジンジイル残基であってよい。非対称的な２価の残基の場合、本発明は全ての位置異性体を包含し、すなわち例えば 2,3−ピリジンジイル残基の場合、本発明は、一方の隣接基が 2−位に存在し、他方の隣接基が 3−位に存在する化合物、ならびに一方の隣接基が 3−位に存在し、他方の隣接基が 2−位に存在する化合物を包含する。
【００２４】
別に述べない限り、ヘテロアリール残基、ヘテロアリーレン残基、ヘテロシクリル残基、および２個の基が窒素に結合することにより形成される環は、好ましくは、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子（これらは同一でも異なってもよい）を含むヘテロ環から誘導され；より好ましくは、１個、２個または３個、特に１個または２個のヘテロ原子（これらは同一でも異なってもよい）を含むヘテロ環から誘導される。
【００２５】
別に述べない限り、ヘテロ環は単環式または多環式、例えば単環式、二環式または三環式であってよい。好ましくは、これらは単環式または二環式である。これらの環は好ましくは５員環、６員環または７員環である。式(Ｉ)の化合物に存在する残基を誘導できる単環式および二環式のヘテロ環系の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,3−ジオキソール、1,3−オキサゾール（＝オキサゾール）、1,2−オキサゾール（＝イソキサゾール）、1,3−チアゾール（＝チアゾール）、1,2−チアゾール（＝イソチアゾール）、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン、チオピラン、1,4−ジオキシン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4,5−テトラジン、アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,3−オキサゼピン、1,3−チアゼピン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン類、1,8−ナフチリジンおよび他のナフチリジン類、プテリジンまたはフェノチアジンであり、これらの各々は飽和形態（パーヒドロ形態）または部分不飽和形態（例えばジヒドロ形態もしくはテトラヒドロ形態）または最大不飽和形態にあり、これはそれぞれの形態が公知かつ安定である場合である。本明細書で用いられる「アリール」という用語および「ヘテロアリール」という用語は、両方の環が芳香族である二環式残基、ならびに一方の環だけが芳香族である二環式残基を包含する。個別的に、同じことは「基Ａｒ」という用語および「基Ｈｅｔａｒ」という用語にそれぞれ適用される。好適なヘテロ環は、例えば飽和ヘテロ環であるピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリを包含する。ヘテロ環式基の飽和度は、それらの個々の定義に示されている。不飽和ヘテロ環は、例えば１個、２個または３個の二重結合を環系内に含むことができる。５員環および６員環もまた、特に芳香族であってよい。
【００２６】
これらのヘテロ環から誘導できる置換基は、任意の適切な炭素原子を介して結合することができる。窒素ヘテロ環から誘導される残基は、環窒素原子上に水素原子または置換基を有すことができ、その例はピロール、イミダゾール、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン残基等を包含する。これらの窒素ヘテロ環式残基もまた、特にそれぞれのヘテロ環式残基が炭素原子を介して結合するならば、環窒素原子を介して結合することができる。例えば、チエニル残基は 2−チエニル残基または 3−チエニル残基として、フリル残基は 2−フリル残基または 3−フリル残基として、ピリジル残基は 2−ピリジル残基、3−ピリジル残基または 4−ピリジル残基として、ピペリジニル残基は 1−ピペリジニル残基（＝ピペリジノ残基）、2−ピペリジニル残基、3−ピペリジニル残基または 4−ピペリジニル残基として、(チオ)モルホリニル残基は 2−(チオ)モルホリニル残基、3−(チオ)モルホリニル残基または 4−(チオ)モルホリニル残基（＝(チオ)モルホリノ残基）として存在することができる。炭素原子を介して結合する 1,3−チアゾールまたはイミダゾールから誘導される残基は、2−位、4−位または 5−位を介して結合することができる。
【００２７】
ヘテロ環式基が置換されている場合、１個またはそれ以上、例えば１個、２個、３個または４個の同一でも異なってもよい置換基を有することができる。ヘテロ環の置換基は任意の所望の位置に、例えば 2−チエニル残基または 2−フリル残基では 3−位および／または 4−位および／または 5−位に、3−チエニル残基または 3−フリル残基では 2−位および／または 4−位および／または 5−位に、2−ピリジル残基では 3−位および／または 4−位および／または 5−位および／または 6−位に、3−ピリジル残基では 2−位および／または 4−位および／または 5−位および／または 6−位に、4−ピリジル残基では 2−位および／または 3−位および／または 5−位および／または 6−位に存在することができる。好適な窒素ヘテロ環は、N−オキシドとして、または製薬上許容される酸から誘導されるカウンターイオンを含む４級塩として存在することもできる。例えばピリジル残基はピリジン−N−オキシドとして存在することができる。
【００２８】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素である。
擬ハロゲンの例はＣＮおよびＮ3であり、好ましい擬ハロゲンはＣＮである。
【００２９】
本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての立体異性体形態を包含する。式(Ｉ)の化合物に存在する不斉中心は、全て互いに独立してＳ立体配置またはＲ立体配置を有する。本発明は、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、および全ての比率の２種またはそれ以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。従って、エナンチオマーとして存在できる本発明に係る化合物は、エナンチオマー的に純粋な形態で、左旋性および右旋性の対掌体の両者として、ラセミ体の形態で、そして全ての比率の２種のエナンチオマーの混合物の形態で存在することができる。シス／トランス異性の場合、本発明はシス形態およびトランス形態、ならびに全ての比率のこれらの形態の混合物の両方を包含する。これら全ての形態は本発明の目的である。個々の立体異性体の製造は、所望により、慣用法による混合物の分離により、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により、立体化学的に一様な出発材料を合成に使用するか、または立体選択的合成によって行うことができる。場合により、立体異性体の分離前に官能化を行うことができる。立体異性体混合物の分離は、式(Ｉ)の化合物の段階で、または合成の間の中間体の段階で行うことができる。本発明はまた、式(Ｉ)の化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００３０】
式(Ｉ)の化合物が１個またはそれ以上の酸性または塩基性の基を有する場合、本発明はまた、その相当する製薬上または毒物学上許容される塩、特にその製薬上有用な塩を包含する。従って酸性基を含む式(Ｉ)の化合物は、これらの基を有して存在することができ、そして本発明により、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として使用することができる。このような塩のより的確な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアまたは例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸のような有機アミンとの塩を包含する。１個またはそれ以上の塩基性基、すなわちプロトン化できる基を含む式(Ｉ)の化合物は、本発明により、それらと無機酸または有機酸との付加塩の形態で存在することができ、そして使用することができる。好適な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知の他の酸である。式(Ｉ)の化合物が分子中に酸性基および塩基性基を同時に含むならば、本発明はまた、上記の塩の形態に加えて、分子内塩またはベタイン（両性イオン）を包含する。式(Ｉ)によるそれぞれの塩は、当業者に公知の慣用法により、例えば溶剤または分散剤中で、これらを有機または無機の酸または塩基と接触させるか、または他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換により得ることができる。本発明はまた、生理学的適合性が低いために医薬における使用に直接には適しないが、例えば化学的反応の中間体として、または製薬上許容される塩の製造に使用できる式(Ｉ)の化合物の全ての塩を包含する。
【００３１】
本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物もしくはアルコール付加物、式(II)の化合物の活性代謝産物、そしてまた生理学的に許容されかつ切断される基を含む式(Ｉ)の化合物の誘導体およびプロドラッグ、例えばエステル、アミド、および式(Ｉ)に示したＮ−Ｈ基が N−メチルのような N−アルキル基で、または N−アセチルもしくは N−アルギニルのような N−アシル基で置き換えられた化合物（N−アシル基に存在する官能基上で形成された製薬上許容される塩を含む）を包含する。
【００３２】
好ましい式(Ｉ)の化合物は、それらに含まれる１個またはそれ以上の残基が以下に記載する意味を有する化合物であり、好ましい置換基の定義の全ての組み合わせが本発明の主題である。全ての好ましい式(Ｉ)の化合物に関し、本発明はまた、全ての立体異性体形態および全ての比率のその混合物、およびその製薬上許容される塩を包含する。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態において、式(Ｉ)の置換基Ｒ1〜Ｒ5、ＡおよびＢおよび基アリールおよびヘテロアリールは、互いに独立して下記の意味を有する。従って、置換基Ｒ1〜Ｒ5およびＡおよびＢの１個またはそれ以上は、以下に記載する好ましい意味、より好ましい意味、よりいっそう好ましい意味、最も好ましい意味、または特に好ましい意味を有することができる。
【００３４】
Ｒ1は好ましくはＨ；Ｃ1−Ｃ4−アルキル；Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ；ＣＦ3；ハロゲン；擬ハロゲン；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−Ｓ(Ｏ)m−；ならびに非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５員および６員ヘテロ環からなる群から選択される）からなる群から選択され；Ｒ1はより好ましくはＨ、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ4−アルキルである。
Ｒ2は好ましくはＨ；ハロゲン；擬ハロゲン；およびＣ1−Ｃ3−アルキルからなる群から選択され；Ｒ2はより好ましくはＨである。
Ｒ3は好ましくはＨ；ハロゲン；擬ハロゲン；およびＣ1−Ｃ3−アルキルからなる群から選択され；Ｒ3はより好ましくはＨである。
【００３５】
Ｒ4は好ましくはＨ；Ｃ1−Ｃ4−アルキル；Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ；ＣＦ3；ハロゲン；擬ハロゲン；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−Ｓ(Ｏ)m−；ならびに非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５員および６員ヘテロ環からなる群から選択される）からなる群から選択され；Ｒ4はより好ましくはＨ、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ4−アルキルであり；Ｒ4は最も好ましくはＨである。
Ｒ1〜Ｒ4は特にそれぞれＨである。
Ａは好ましくはＣＨ2およびＣＨＯＨからなる群から選択され；Ａは特にＣＨ2である。
Ｂは好ましくはＣＨ2およびＣＨ−ＣＨ3からなる群から選択され；Ａは特にＣＨ2である。
【００３６】
Ｒ5は好ましくは基Ａｒまたは基Ｈｅｔａｒからなる群から選択され、その両者は非置換であってもよいし、またはハロゲン；ＣＮ；ＮＨ2；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ2−Ｃ8−アルケニル、Ｃ2−Ｃ8−アルキニル、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノ（その置換基はＦ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フェノキシ、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)メルカプト、ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノからなる群から選択される）；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；フェニル−もしくはヘテロアリール−置換のＣ1−Ｃ2−アルキル；ＣＦ3；ＯＨ；フェノキシ；ベンジルオキシ；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)m(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；Ｓ(Ｏ)m−フェニル；Ｓ(Ｏ)m−ヘテロアリール；ＳＨ；フェニルアミノ；ベンジルアミノ；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；フェニル−ＣＯＮＨ−；フェニル−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；ヘテロアリール−ＣＯＮＨ−；ヘテロアリール−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；ヘテロアリール−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)；−ＣＯＮ(ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル))；ＣＮＨ(ＮＨ2)；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)；−ＳＯ2ＮＨ(フェニル)；−ＳＯ2Ｎ(ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル))；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2ＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；フェニル−ＳＯ2ＮＨ−；フェニル−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；ヘテロアリール −ＳＯ2ＮＨ−；ヘテロアリール−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または少なくとも一不飽和脂肪族の単核の５〜７員ヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、そして該ヘテロ環は場合により該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒと縮合していてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００３７】
Ｒ5はより好ましくはフェニルまたは基Ｈｅｔａｒからなる群から選択され、その両者は非置換であってもよいし、またはハロゲン；ＣＮ；ＮＨ2；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノ（その置換基はＦ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)メルカプトおよびＮＨ2からなる群から選択される）；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；フェニル−もしくはヘテロアリール−置換のＣ1−Ｃ2−アルキル；ＣＦ3；ＯＨ；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)m(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；ヘテロアリール−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＣＯＮ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))；ＣＮＨ(ＮＨ2)；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＳＯ2ＮＨ(フェニル)；−ＳＯ2Ｎ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)ＳＯ2ＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または少なくとも一不飽和脂肪族の単核の５〜７員ヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、該ヘテロ環は場合により該フェニルまたは該基Ｈｅｔａｒと縮合していてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該フェニルまたは該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００３８】
Ｒ5はよりいっそう好ましくはフェニルまたは基Ｈｅｔａｒからなる群から選択され、その両者は非置換であってもよいし、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；Ｃ1−Ｃ3−アルコキシメチル；2−アミノ−3,3,3−トリフルオロ−プロピル−；ＣＦ3；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；ベンジル；ヘテロアリール−メチル；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ3−アルコキ；フェノキシ；トリフルオロメトキシ；2,2,2−トリフルオロエトキシ；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)ＣＯＯ；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)メルカプト；フェニルメルカプト；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)スルホニル；フェニルスルホニル；ＮＨ2；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＳＯ2ＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＣＯＮ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))；ＣＮ；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＳＯ2Ｎ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))；ピロリジニル；ピペリジニル；モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該フェニルまたは該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００３９】
Ｒ5は最も好ましくは 4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、4−(Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ)−フェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−ブロモ−4−フルオロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、3,4−ジメチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、4−クロロ−2−メチルフェニル、2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル、2−ヒドロキシ−4−エトキシフェニル、2−メトキシ−4−メチルフェニル、4−フェノキシフェニル、3−フルオロ−4−メチルフェニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル、1−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−(4−フルオロ−フェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、1H−インドール−4−イル、1H−インドール−6−イル、1−イソプロピル−2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、1−メチル−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン−6−イル、1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、2−(2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−(4−シアノ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2,4−ジメチル−オキサゾール−5−イル、2,4−ジメチル−ピリミジン−5−イル、2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル、2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル、2,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピロール−3−イル、2,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピロール−3−イル、2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル、2,6−ジクロロ−ピリド−3−イル、2,6−ジメトキシ−ピリド−3−イル、2,6−ジメチル−ピリド−3−イル、2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリド−3−イル、2−アミノ−6−クロロ−ピリド−3−イル、2−アミノ−ピリド−3−イル、2−クロロ−6−メチル−ピリド−3−イル、2−クロロ−ピリド−4−イル、2−シクロプロピル−4−メチル−チアゾール−5−イル、2−ジメチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル、2−ジメチルアミノ−ピリド−4−イル、2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル、2−ヒドロキシ−6−メチル−ピリド−3−イル、2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル、2−メチル−ピリド−3−イル、2−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリド−3−イル、2−メチル−チアゾール−5−イル、2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル、2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−イル、2−ピロリジン−1−イル−ピリジン−4−イル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、3−アミノ−5,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アミノ−5−メチル−ピラジン−2−イル、3−アミノ−ピラジン−2−イル、3−ジメチルアミノ−4−メチル−フェニル、3−ジメチルアミノ−フェニル、3H−ベンゾイミダゾール−5−イル、1H−ベンゾイミダゾール−5−イル、3−メタンスルホニルアミノ−2−メチル−フェニル、3−メタンスルホニルアミノ−フェニル、3−メチル−イソキサゾール−4−イル、3−モルホリン−4−イル−フェニル、3−ピペリジン−1−イル−フェニル、3−ピロリジン−1−イル−フェニル、4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル、4,6−ジメチル−ピリド−3−イル、4−アミノ−2−エタンスルファニル−ピリミジン−5−イル、4−アミノ−2−メチル−ピリミジン−5−イル、4−クロロ−3−メタンスルホニルアミノ−フェニル、4−クロロ−3−スルファモイル−フェニル、4−メチル−3−メチルアミノ−フェニル、4−メチル−チアゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル、5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル、5−メタンスルホニル−2−メチル−フェニル、5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、5−メチル−ピリド−3−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、6−クロロ−ピリド−3−イル、6−シアノ−ピリド−3−イル、6−ジメチルアミノ−ピリド−3−イル、6−エチニル−ピリド−3−イル、6−メトキシメチル−ピリド−3−イル、6−メトキシ−ピリド−3−イル、6−メチル−2−メチルアミノ−ピリド−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリド−3−イル、6−モルホリン−4−イル−ピリド−3−イル、6−ピロリジン−1−イル−ピリド−3−イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリド−3−イル、ピリミジン−4−イル、4−メチルスルファニルフェニル、4−エチルスルファニルフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、4−メトキシカルボニルフェニル、3−エトキシカルボニルフェニル、4−エトキシカルボニルフェニル、2−ブロモ−4−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3−クロロ−4−(プロパン−2−スルホニル)−チオフェン−2−イル、4−ブロモ−2−クロロフェニル、4−メトキシフェニル、4−エトキシフェニル、3−メトキシフェニル、3−エトキシフェニル、2−メチル−チオフェン−3−イル、3−クロロ−4−メチル−チオフェン−2−イル、5−ブロモ−チオフェン−2−イル、5−クロロ−チオフェン−2−イル、5−メチル−チオフェン−2−イル、4−メチル−チオフェン−2−イル、3−メチル−チオフェン−2−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−エチルアミノフェニル、4−メチルアミノフェニル、2−アミノフェニル、4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−4−メチル−フェニル、4−クロロ−3−メチル−フェニル、2−クロロ−3−メチル−フェニル、2−メチル−フェニル、2−アセトキシ−4−メチル−フェニル、2−アセトキシ−4−エトキシ−フェニル、2−アセトキシ−4−メトキシ−フェニル、4−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、ナフタレン−2−イル、1,1−ジメチル−インダン−4−イル、3−イソブチリルアミノ−フェニル、3−(2,2−ジメチルプロピオニルアミノ)−フェニル、2−ブロモフェニル、2−フルオロフェニル、3−ブロモ−5−メチル−チオフェン−2−イル、3−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルおよび 3,4−ジクロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルからなる群から選択される。
【００４０】
ヘテロアリールは好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；ヘテロアリールは最も好ましくはフリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニルおよびインダゾリルからなる群から選択される。
【００４１】
基Ｈｅｔａｒは好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；基Ｈｅｔａｒは最も好ましくはフリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニルおよびインダゾリルからなる群から選択される。
アリールは好ましくはフェニルである。
ｍは好ましくは０または２である。
上記の基の幾つかまたは全てが、上記で定義した好ましい意味、より好ましい意味、よりいっそう好ましい意味、最も好ましい意味、または特に好ましい意味を有する式(Ｉ)の化合物もまた、本発明の目的である。
【００４２】
一般式(Ｉ)で表される最も好ましい化合物、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物またはその製薬上許容される塩は、
N−インダン−2−イル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド、5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド、2−ヒドロキシ−N−インダン−2−イル−4−メチル−ベンズアミド、4−エチルスルファニル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド、2,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド、1H−インドール−6−カルボン酸インダン−2−イルアミド、酢酸 2−(インダン−2−イルカルバモイル)−5−メチル−フェニルエステル、2−アミノ−N−インダン−2−イルベンズアミド、2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド、5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド、3−クロロ−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド、3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド、N−インダン−2−イル−4−メチルアミノ−ベンズアミド、N−インダン−2−イル−4−メチルスルファニル−ベンズアミド、3−クロロ−4−(プロパン−2−スルホニル)−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド、5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド、5−アセチル−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミドおよび 2−クロロ−N−インダン−2−イル−6−メチル−ニコチンアミドからなる群から選択される。
【００４３】
本発明の別の実施形態において、式(Ｉ)の置換基Ｒ1〜Ｒ5、ＡおよびＢおよび基アリールおよびヘテロアリールは、下記の意味を有する。
Ｒ1およびＲ4は互いに独立して、Ｈ；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニルおよびＣ2−Ｃ10−アルキニル（その置換基はＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)メルカプト、ＣＮ、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択される）、非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；Ｒ9ＣＯ；ＣＯＮＲ10Ｒ11；ＣＯＯＲ12；ＣＦ3；ハロゲン；擬ハロゲン；ＮＲ13Ｒ14；ＯＲ15；Ｓ(Ｏ)mＲ16；ＳＯ2ＮＲ17Ｒ18；およびＮＯ2からなる群から選択され；
【００４４】
Ｒ2およびＲ3は互いに独立して、Ｈ；ハロゲン；擬ハロゲン；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ6−アルキル（その置換基はＯＨ、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される）；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ；フェノキシ；Ｓ(Ｏ)mＲ19；ＣＦ3；ＣＮ；ＮＯ2；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯＮＨ−；非置換および少なくとも一置換のフェニル−ＣＯＮＨおよびフェニル−ＳＯ2−Ｏ−（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、ＣＨ3およびメトキシからなる群から選択される）；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2−Ｏ−；非置換および少なくとも一置換の(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＣＯ（その置換基はＦ、ジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノ、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される）；およびフェニル−ＣＯ（そのフェニル部分はＣ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲンおよびメトキシからなる群からの１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
【００４５】
ＡはＣＨ2、ＣＨＯＨまたはＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)であり；
ＢはＣＨ2またはＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)であり；
Ｒ5はアリールまたはヘテロアリール基であり、これらは非置換であってもよいし、またはハロゲン；擬ハロゲン；Ｃ1−Ｃ10−アルキル；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；フェニル置換のＣ1−Ｃ4−アルキル；ＣＦ3；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ；フェノキシ；ベンジルオキシ；ＣＦ3Ｏ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)mＲ20；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；フェニルアミノ；フェニル−ＣＯ；ＣＯＯＲ21；ＣＯＮＲ22Ｒ23；ＳＯ2ＮＲ24Ｒ25；ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群からの１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族または脂肪族の単核の５〜７員ヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群からの１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該アリールまたはヘテロアリール基の該置換基中に存在することができる全てのフェニル基およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
【００４６】
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ7はＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルキル（これはフェニルで置換されていてもよい）；フェニル；インダニル；およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、上記の芳香族基のそれぞれは非置換であってもよいし、またはハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ8はＨまたはＣ1−Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ9はＣ1−Ｃ6−アルキル（これは非置換であってもよいし、またはＦ；ジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノからなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよい）；ならびに非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はＣ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ハロゲン、擬ハロゲンおよびＣＦ3からなる群から選択される）であり；
【００４７】
Ｒ10は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ11は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ12は独立してＲ6と同じ意味を有し；
Ｒ13はＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；ならびに非置換および置換されたフェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェニル−ＣＯおよびヘテロアリール−ＣＯ（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ14はＨまたはＣ1−Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ15はＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；ならびに置換および非置換のベンジル、フェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
【００４８】
Ｒ16はＣ1−Ｃ6−アルキル；ＣＦ3；ならびに置換および非置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され、ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ17は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ18は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ19は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ20は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ21は独立してＲ6と同じ意味を有し；
Ｒ22は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ23は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ24は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ25は独立してＲ8と同じ意味を有し；
【００４９】
ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群からの１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式または二環式の芳香族ヘテロ環であり；
アリールはフェニル、ナフト−1−イルまたはナフト−2−イルであり；
ｍは０、１または２であり；
ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が全てＨである場合には、Ｒ5はフェニル、5−クロロ−2−エトキシフェニル、5−クロロ−2−メトキシフェニル、5−ブロモ−2−メトキシフェニルまたはキノキサリン−2−イルでなく；Ｒ5がフェニルである場合には、ＡはＣＨＯＨでなく、Ｒ1はメトキシまたはメチルでなく、Ｒ2はメチルでなく、またはＢはＣＨ−ＣＨ3でなく；Ｒ2がＮＯ2である場合には、Ｒ5は 3−クロロフェニルでない。
【００５０】
一般式(Ｉ)で表される化合物およびその前駆体は、文献に刊行された方法、またはそれぞれ類似の方法により製造することができる。適切な方法は、例えば Masui ら, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 5195, Colette ら, Ann. Chim, (Paris) 1 (1976) 269, Cannon ら, J. Med. Chem. 15 (1972) 348, Cannon ら, J. Med. Chem. 25 (1982) 1442, US 4,192,888 および Crooks, Chem. Ind. (London) 12 (1974) 495 に刊行されている。開示された方法により製造されたインダニルアミンを、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエンまたはジオキサンのような溶剤に溶解し、そして例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下に、適切なカルボン酸誘導体、例えばカルボン酸クロリドと反応させることができる。この反応は好ましくは室温で行われる。別法として、一般式(Ｉ)で表される化合物は、それぞれのインダニルアミンを酸（このインダニルアミンおよび／または酸は置換および／または官能化されていてもよい）と、例えばジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、例えばカルボジイミド、ＨＡＴＵまたはＴＯＴＵのような適当なカップリング試薬を用いてカップリング反応させることにより得られる。こうして得られたアシルインダニルアミンを、一般式(Ｉ)で表される他の目的化合物を得るために、次いで官能化することができる。上記のアシルインダニルアミンに導く反応および官能化に用いられる反応は、当業者に公知である。
【００５１】
式(Ｉ)の化合物を合成するための全ての反応は本来、当業者に周知であり、そして標準的な条件下で、文献、例えば Houben−Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Method of Organic Chemistry), Thieme−Verlag, Stuttgart または Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York に記載された手順によるかそれと同様に行うことができる。個々の場合の状況に応じて、式(Ｉ)の化合物の合成中の副反応を避けるために、保護基の導入により官能基を一次的にブロックし、そして合成の後の段階でそれらを脱保護するか、または官能基を前駆体基として導入し、これを後の反応段階で所望の官能基に変換することが必要または有利な場合がある。個々の場合に好適な、このような合成戦略および保護基および前駆体基は、当業者に公知である。所望により、式(Ｉ)の化合物を慣用の精製手順により、例えば再結晶またはクロマトグラフィーにより精製することができる。式(Ｉ)の化合物を製造するための出発化合物は、市販されているか、または文献の手順によるかまたはそれと同様に製造することができる。上記の合成方法で得られた化合物は、本発明のもう一つの目的である。
【００５２】
式(Ｉ)に属する化合物の一部は、文献に開示されている。しかしながら、医薬用化合物としてのその使用は、これらのどの文献にも開示されていない。これらの化合物は、例えば Tetrahedron Lett. (1998), 39(29), 5195−5198; Tetrahedron Lett. (1998), 39(5/6), 497−500; JP 09255592; WO 99/26927; WO 97/06158; US 5,583,221; WO 96/24588; Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(8), 973−978; WO 95/30640; EP−A 0 399 422; Helv. Chim. Acta (1977), 60(6), 2089−98; Ann. Chim. (Paris) (1976), 1(5), 269−76; Khim. Geterosikl. Soedin. (1974), (12), 1629−38; Chem:Ind (1974), (12), 495; Liebigs Ann. Chem. (1971), 743, 42−49; J. Org. Chem. (1970), 35(4), 1149−54; および ZA−A 6806875 に開示されている。
【００５３】
WO 00/51970 には、一般式(II)で表される化合物およびコリン作用活性を増強するためのその使用が開示されている。
【化５】
Figure 0005073149
【００５４】
上記の式において：
Ｚ1およびＺ2はそれぞれアリールもしくはアル(低級)アルキルであるか、または一緒になって低級アルキレンもしくは低級アルケニレンを形成し、これらの各々はアリールで置換されていてもよいし、または場合により低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールオキシまたはハロゲンで置換された環式炭化水素と縮合していてもよく、
Ｚ3は低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアミノまたはアリールオキシ（これらの各々は低級アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよい）、ピリジルまたはピリジルアミノであり、
ＸはＣＨまたはＮであり、
Ｙは単結合または−ＮＨ−であり、そして
Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−である。
【００５５】
式(II)におけるＺ1およびＺ2の定義に関し、好ましい低級アルキレンはテトラメチレンまたはペンタメチレンであり、好ましい低級アルケニレンはブテニレン、ペンテニレンまたはメチルペンテニレンであり、好ましい環式炭化水素はベンゼンであり、そして好ましいアリールはフェニルであると述べられている。
【００５６】
さらに数ある中で、一般式(II)で表される好ましい化合物は、Ｚ1およびＺ2が一緒になって形成する低級アルケニレン（これはアリールで置換されていてもよいし、または場合により低級アルコキシで置換されたベンゼンと縮合していてもよい）、Ｚ3についてはアリールまたはアリールアミノ（これらの各々はハロゲンで置換されていてもよい）、ピリジルまたはピリジルアミノ、ＸについてはＣＨまたはＮ、Ｙについては単結合または−ＮＨ−、そしてＱについては−Ｃ(＝Ｏ)−を有する化合物であると述べられている。
【００５７】
一般式(II)で表されるより好ましい化合物は、Ｚ1およびＺ2が一緒になって形成するメチルペンテニレン、ベンゼンと縮合したブテニレン、またはペンテニレン（これは場合により低級アルコキシで置換されたベンゼンと縮合していてもよい）を有する化合物である。
一例として、4−フルオロ−N−(インダン−2−イル)ベンズアミドが挙げられている。
WO 00/51970 に明確に開示された化合物それら自体は、本発明の目的でない。
【００５８】
本発明はまた、医薬として使用するための、一般式(Ｉ)で表されるアシル化インダニルアミン、その任意の立体異性体形態もしくは任意比率のその混合物およびその製薬上許容される塩に関する。
【化６】
Figure 0005073149
【００５９】
上記の式(Ｉ)において、
Ｒ1およびＲ4は互いに独立して、Ｈ；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニルおよびＣ2−Ｃ10−アルキニル（その置換基はＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)メルカプト、ＣＮ、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択される）、ならびに非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；Ｒ9ＣＯ；ＣＯＮＲ10Ｒ11；ＣＯＯＲ12；ＣＦ3；ハロゲン；擬ハロゲン；ＮＲ13Ｒ14；ＯＲ15；Ｓ(Ｏ)mＲ16；ＳＯ2ＮＲ17Ｒ18；およびＮＯ2からなる群から選択され；
【００６０】
Ｒ2およびＲ3は互いに独立して、Ｈ；ハロゲン；擬ハロゲン；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル（その置換基はＯＨ、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される）；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ；フェノキシ；Ｓ(Ｏ)mＲ19；ＣＦ3；ＣＮ；ＮＯ2；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮＨ−；非置換および少なくとも一置換のフェニル−ＣＯＮＨ−およびフェニル−ＳＯ2−Ｏ−（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、ＣＨ3およびメトキシからなる群から選択される）；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2−Ｏ−；非置換および少なくとも一置換の(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＣＯ（その置換基はＦ、ジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノ、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される）；およびフェニル−ＣＯ（そのフェニル部分はＣ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲンおよびメトキシからなる群からの１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
【００６１】
ＡはＣＨ2、ＣＨＯＨおよびＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
ＢはＣＨ2およびＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)からなる群から選択され；
Ｒ5は基Ａｒまたは基Ｈｅｔａｒであり、その両者は非置換であってもよいし、またはハロゲン；擬ハロゲン；ＮＨ2；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニル、Ｃ2−Ｃ10−アルキニル、Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ（その置換基はＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)メルカプト、ＮＨ2、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノからなる群から選択される）；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ヘテロアリール；アリール−もしくはヘテロアリール−置換のＣ1−Ｃ4−アルキル；ＣＦ3；ＮＯ2；ＯＨ；フェノキシ；ベンジルオキシ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)mＲ20；ＳＨ；フェニルアミノ；ベンジルアミノ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮＨ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；フェニル−ＣＯＮＨ−；フェニル−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；ヘテロアリール−ＣＯＮＨ−；ヘテロアリール−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；ヘテロアリール−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯＲ21；ＣＯＮＲ22Ｒ23；ＣＮＨ(ＮＨ2)；ＳＯ2ＮＲ24Ｒ25；Ｒ26ＳＯ2ＮＨ−；Ｒ27ＳＯ2Ｎ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−；ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和または少なくとも一不飽和脂肪族の単核の５〜７員ヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ＯＨ、オキソおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；そして該ヘテロ環は場合により該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒと縮合していてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該基Ａｒまたは該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのアリール、ヘテロアリール、フェニル、アリール含有、ヘテロアリール含有およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
【００６２】
Ｒ6はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；アリール−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)およびヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)（これらはハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシおよびジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ7はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、ジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびフェニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；フェニル；インダニル；およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、上記の芳香族基のそれぞれは非置換であってもよいし、またはハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ8はＨまたはＣ1−Ｃ10−アルキルであり；
【００６３】
Ｒ9はＣ1−Ｃ10−アルキル（これは非置換でもよいし、またはＦ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシおよびジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノからなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよい）；ならびに非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はＣ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ハロゲン、擬ハロゲンおよびＣＦ3からなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ10は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ11は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ12は独立してＲ6と同じ意味を有し；
【００６４】
Ｒ13はＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；非置換および置換されたフェニル、ベンジル、ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯ、フェニル−ＣＯおよびヘテロアリール−ＣＯ（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ14は独立してＲ13と同じ意味を有し；
Ｒ15はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル；(Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ)−Ｃ1−Ｃ3−アルキル；ならびに置換および非置換のベンジル、フェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
【００６５】
Ｒ16はＣ1−Ｃ10−アルキル（これはＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)メルカプト、(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノおよびジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル)アミノからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）；ＣＦ3；ならびに置換および非置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ17は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ18は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ19は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ20は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ21は独立してＲ6と同じ意味を有し；
Ｒ22は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ23は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ24は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ25は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ26は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ27は独立してＲ16と同じ意味を有し；
【００６６】
ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
基ＨｅｔａｒはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族の単環式または二環式のヘテロ環であり；
アリールはフェニル、ナフト−1−イルまたはナフト−2−イルであり；
基Ａｒはフェニル、ナフト−1−イルまたはナフト−2−イルであり；
ｍは０、１または２である。
医薬として使用するための一般式(Ｉ)で表される化合物に関連した上記の定義に関し、その化合物に関して上記で記載したのと同じ説明がそのまま適用される。
【００６７】
上記の基の１個またはそれ以上（全部を含む）が、上記で定義した好ましい意味、より好ましい意味、よりいっそう好ましい意味、最も好ましい意味、または特に好ましい意味を有する、医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物もまた、本発明の目的である。
もう一つの実施形態において、本発明の目的は、置換基Ｒ1〜Ｒ5、ＡおよびＢならびに基アリールおよびヘテロアリールが下記の意味を有する、医薬としての使用のための式(Ｉ)の化合物によって達成される。
【００６８】
Ｒ1およびＲ4は互いに独立して、Ｈ；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ2−Ｃ10−アルケニルおよびＣ2−Ｃ10−アルキニル（その置換基はＦ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)メルカプト、ＣＮ、ＣＯＯＲ6、ＣＯＮＲ7Ｒ8からなる群から選択される）、非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される）；Ｒ9ＣＯ；ＣＯＮＲ10Ｒ11；ＣＯＯＲ12；ＣＦ3；ハロゲン；擬ハロゲン；ＮＲ13Ｒ14；ＯＲ15；Ｓ(Ｏ)mＲ16；ＳＯ2ＮＲ17Ｒ18；およびＮＯ2からなる群から選択され；
【００６９】
Ｒ2およびＲ3は互いに独立して、Ｈ；ハロゲン；擬ハロゲン；非置換および少なくとも一置換のＣ1−Ｃ6−アルキル（その置換基はＯＨ、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される）；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ；フェノキシ；Ｓ(Ｏ)mＲ19；ＣＦ3；ＣＮ；ＮＯ2；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)−ＣＯＮＨ−；非置換および少なくとも一置換のフェニル−ＣＯＮＨおよびフェニル−ＳＯ2−Ｏ−（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、ＣＨ3およびメトキシからなる群から選択される）；(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＳＯ2−Ｏ−；非置換および少なくとも一置換の(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)ＣＯ（その置換基はＦ、ジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノ、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される）；およびフェニル−ＣＯ（そのフェニル部分はＣ1−Ｃ3−アルキル、ハロゲンおよびメトキシからなる群からの１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
【００７０】
ＡはＣＨ2、ＣＨＯＨまたはＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)であり；
ＢはＣＨ2またはＣＨ−(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)であり；
Ｒ5はアリールまたはヘテロアリール基であり、これらは非置換であってもよいし、またはハロゲン；擬ハロゲン；Ｃ1−Ｃ10−アルキル；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；フェニル置換のＣ1−Ｃ4−アルキル；ＣＦ3；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ；フェノキシ；ベンジルオキシ；ＣＦ3Ｏ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)ＣＯＯ；Ｓ(Ｏ)mＲ20；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−；(Ｃ1−Ｃ10−アルキル)−ＣＯ；ＣＦ3−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；フェニルアミノ；フェニル−ＣＯ；ＣＯＯＲ21；ＣＯＮＲ22Ｒ23；ＳＯ2ＮＲ24Ｒ25；ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群からの１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族または脂肪族の単核の５〜７員のヘテロ環（このヘテロ環はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群からの１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、該アリールまたはヘテロアリール基の該置換基中に存在することができる全てのフェニル基およびフェニル含有基は、ハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
【００７１】
Ｒ6はＨ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ7はＨ；Ｃ1−Ｃ10−アルキル（これはフェニルで置換されていてもよい）；フェニル；インダニル；およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、上記の芳香族基のそれぞれは非置換であってもよいし、またはハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；
Ｒ8はＨまたはＣ1−Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ9はＣ1−Ｃ6−アルキル（これは非置換であってもよいし、またはＦ；ジ(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)アミノからなる群からの１個またはそれ以上の置換基を有していてもよい）；ならびに非置換および少なくとも一置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はＣ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、ハロゲン、擬ハロゲンおよびＣＦ3からなる群から選択される）であり；
【００７２】
Ｒ10は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ11は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ12は独立してＲ6と同じ意味を有し；
Ｒ13はＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；ならびに非置換および置換されたフェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェニル−ＣＯおよびヘテロアリール−ＣＯ（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ14はＨまたはＣ1−Ｃ6−アルキルであり；
Ｒ15はＨ；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；ならびに置換および非置換のベンジル、フェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され、ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
【００７３】
Ｒ16はＣ1−Ｃ6−アルキル；ＣＦ3；ならびに置換および非置換のフェニルおよびヘテロアリール（その置換基はハロゲン、擬ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択され；ここで、これらの置換基の１個またはそれ以上が存在できる）からなる群から選択され；
Ｒ17は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ18は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ19は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ20は独立してＲ16と同じ意味を有し；
Ｒ21は独立してＲ6と同じ意味を有し；
Ｒ22は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ23は独立してＲ8と同じ意味を有し；
Ｒ24は独立してＲ7と同じ意味を有し；
Ｒ25は独立してＲ8と同じ意味を有し；
【００７４】
ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群からの１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式または二環式の芳香族ヘテロ環であり；
アリールはフェニル、ナフト−1−イルまたはナフト−2−イルであり；
ｍは０、１または２である。
一般式(Ｉ)で表される化合物は、内皮性ＮＯ−シンターゼの発現をアップレギュレートするために使用することができ、そして種々の疾患を処置するための有益な医薬化合物である。本発明の文脈において、処置はそれぞれの疾患の治療ならびに予防を包含する。
【００７５】
本発明に係る化合物で処置できる疾患の例は、心臓血管疾患、例えば安定型および不安定型狭心症、冠状動脈性心疾患、プリンズメタルアンギナ（痙攣）、急性冠状動脈症候群、心不全、心筋梗塞、卒中、血栓症、末梢動脈の閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、内皮性機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＰＴＣＡ後の内皮損傷、本態性高血圧症、肺高血圧症および二次性高血圧症（腎血管性高血圧症、慢性糸球体腎炎）を含む高血圧症、勃起不全、心室性不整脈、および閉経後の女性もしくは避妊薬摂取後の心臓血管損傷の危険性の低下を包含する。
【００７６】
加えて、式(Ｉ)の化合物は、糖尿病、糖尿病合併症（腎臓病、網膜症）、血管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、記憶力の衰えもしくは学習能力の衰えの治療および予防に使用することができる。
好ましい適応症は、安定型狭心症、冠状動脈性心疾患、高血圧症、内皮性機能不全、アテローム性動脈硬化症および糖尿病合併症である。
【００７７】
式(Ｉ)で表される化合物は、他の医薬活性化合物、好ましくは一般式(Ｉ)で表される化合物の効果を増強できる化合物と組み合わせて使用することもできる。このような化合物の例は：
スタチン類；ＡＣＥ−阻害剤；ＡＴ１−拮抗剤；アルギナーゼ阻害剤；ＰＤＥ Ｖ−阻害剤；Ｃａ−拮抗剤；アルファ遮断剤；ベータ遮断剤；メチマゾール（metimazol）および類似化合物；アルギニン；テトラヒドロビオプテリン；ビタミン、特にビタミンＣおよびビタミンＢ６；ナイアシンを包含する。
【００７８】
式(Ｉ)の化合物およびその製薬上許容される塩は、場合により他の医薬活性化合物と組み合わせて、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに、それ自体で、相互の混合物として、または医薬製剤の形態で、医薬として投与することができる。従って、本発明の他の主題はまた、医薬として使用するための式(Ｉ)の化合物およびその製薬上許容される塩、内皮性ＮＯ−シンターゼの転写刺激剤としてのその使用、および特に上記の症候群の治療および予防におけるその使用、ならびにこれらを目的とする医薬の製造におけるその使用である。さらに本発明の主題は、少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物および／またはその製薬上許容される塩の有効用量、および製薬上許容される担体、すなわち１種またはそれ以上の製薬上許容される担体材料および／または添加物を含む医薬製剤（または医薬組成物）である。
【００７９】
本発明に係る医薬は経口的に、例えばピル、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、顆粒、硬質および軟質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性もしくは油性の溶液、シロップ、エマルジョンもしくは懸濁液の形態で、または直腸内に、例えば坐剤の形態で投与することができる。投与は非経口的に、例えば皮下、筋肉内または静脈内に、注射液または注入液の形態で投与することもできる。他の好適な投与形態は、例えば軟膏、チンキ、スプレーまたは経皮的（transdermal）治療系の形態での例えば経皮的（percutaneous）または局所的投与、または鼻内スプレーもしくはエアゾール混合物の形態での吸入投与、または例えばマイクロカプセル、インプラントまたはロッドである。好ましい投与形態は、例えば処置すべき疾患およびその重さに依存する。
【００８０】
医薬製剤中の式(Ｉ)の化合物および／またはその製薬上許容される塩の量は、用量当たり通常０.２〜８００mg、好ましくは０.５〜５００mg、特に１〜２００mgの範囲にあるが、医薬製剤の種類に応じて、より多量であってもよい。医薬製剤は一般的に０.５〜９０重量％の式(Ｉ)の化合物および／またはその製薬上許容される塩を含有する。医薬製剤の製造は本来公知の手段で行うことができる。このために、１種またはそれ以上の式(Ｉ)の化合物および／またはその製薬上許容される塩を、１種またはそれ以上の固体または液状の医薬担体材料および／または添加物（もしくは補助材料）と一緒に、所望により治療作用または予防作用を有する他の医薬活性化合物と組み合わせて、適切な投与形態または用量形態にする。次いでこれらをヒトまたは獣医学の医療において医薬として使用することができる。
【００８１】
ピル、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルを製造するために、例えば、乳糖、澱粉、例えばメイズ澱粉または澱粉誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用することができる。軟質ゼラチンカプセルおよび坐剤のための担体は、例えば、脂肪、ワックス、半固体および液状のポリオール、天然油または硬化油等である。溶液、例えば注射液、またはエマルジョンもしくはシロップの製造に好適な担体は、例えば、水、生理食塩水、アルコール、例えばエタノール、グリセロール、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、マンニトール、植物油等である。式(Ｉ)の化合物およびその製薬上許容される塩を凍結乾燥し、そして得られた凍結乾燥物を例えば注射または注入用調製物の製造に使用することができる。マイクロカプセル、インプラントまたはロッドのための好適な担体は、例えばグリコール酸と乳酸とのコポリマーである。
【００８２】
本発明に係る１種または数種の化合物および担体のほかに、医薬製剤は添加物、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、矯味矯臭剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、溶剤、可溶化剤、デポー効果達成剤、浸透圧変更用塩、被覆剤または抗酸化剤を含有することもできる。
【００８３】
投与すべき式(Ｉ)の化合物および／またはその製薬上許容される塩の用量は、個々の場合に依存し、そして通例のように最適効果を達成するために個々の状況に適合させるべきである。すなわち用量は、処置すべき障害の性質および重さに、そしてまた処置すべきヒトまたは動物の性別、年令、体重および個体の反応性に、使用化合物の効力および作用の持続性に、治療が短期間もしくは長期間または予防的であるかどうかに、または式(Ｉ)の化合物に加えて他の活性化合物を投与するかどうかに依存する。一般的に０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.１〜１０mg／kg、特に０.３〜５mg／kg（それぞれの場合に体重kg当たりのmg）の日量を体重約７５kgの成人に投与することが、所望の結果を得るために適切である。日量は１回量で、またはより多量を投与する場合は特に、数回、例えば２回、３回または４回の個別量に分割して投与することができる。若干の場合には個体の反応に応じて、上記の日量を上方または下方に変更する必要があるだろう。
【００８４】
式(Ｉ)で表される化合物は、上記で示した目的以外の目的にも使用することができる。非限定的な例は、診断の目的、生化学的ツールとしての使用、および他の化合物、例えば医薬活性化合物を製造するための中間体としての使用を包含する。
【００８５】
【実施例】
以下の実施例において本発明を説明する：
実施例１：4−フルオロ−N−(4−メチル−インダン−2−イル)−ベンズアミド
３７０mg(2.52mmol)の 2−アミノ−4−メチルインダンおよび２５７mg(2.52mmol)のトリエチルアミンを５mlのジオキサンに溶解し、４００mg(2.52mmol)の 4−フルオロベンゾイルクロリドを加え、この混合物を室温（ＲＴ）で２時間撹拌した。
次いで得られた混合物を氷／ＨＣｌ混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。こうして得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（RP18, アセトニトリル／水、０.１％トリフルオロ酢酸）で分別した。収量：３７０mg（８７％）、融点：１５４℃
1H (d6-DMSO, 300 MHz): 2.20 (s, 3H, CH3), 2.80-3.00 (m, 2H, -CH2-), 3.16-3.30 (m, 2H, -CH2-), 4.69 (quint, 1H, CH-N), 6.92-7.10 (m, 3H, H5, H6, H7), 7.39 (t, 2H, H3', H5'), 7.94 (dd, 2H, H2', H6'), 8.67 (d, 1H, NH)
エナンチオマーを分取ＨＰＬＣ（Chiralpeak AD, 溶出剤 n−ヘプタン：イソプロパノール１０：１）により分離した：
ａ）(−)−4−フルオロ−N−(4−メチル−インダン−2−イル)−ベンズアミド
保持時間：８.６９
ｂ）(＋)−4−フルオロ−N−(4−メチル−インダン−2−イル)−ベンズアミド
保持時間：９.４６
【００８６】
下記の化合物を同様の手段で得た：
実施例２：4−フルオロ−N−(5−メトキシ−インダン−2−イル)−ベンズアミド
融点：１６０℃
実施例３：4−フルオロ−N−(5,6−ジメトキシ−インダン−2−イル)−ベンズアミド
融点：１６０℃
実施例４：4−フルオロ−N−(5−フルオロ−インダン−2−イル)−ベンズアミド
融点：１４４℃
実施例５：4−フルオロ−N−(5−メチル−インダン−2−イル)−ベンズアミド
融点：１４３℃
【００８７】
実施例６：酢酸 5−エトキシ−2−(インダン−2−イルカルバモイル)−フェニルエステル
融点：１３９℃
実施例７：酢酸 2−(インダン−2−イルカルバモイル)−5−メチルフェニルエステル
融点：１１６℃
実施例８：4−フルオロ−N−(トランス−1−ヒドロキシ−インダン−2−イル)−ベンズアミド
融点：２４７℃
実施例９：ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 (5−ニトロ−インダン−2−イル)−アミド
融点：２２９℃
実施例１０：ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸 (6−クロロ−1−ヒドロキシ−インダン−2−イル)−アミド
融点：２５５℃
【００８８】
実施例１１：4−フルオロ−N−(4−フルオロ−インダン−2−イル)−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７４
保持時間：４.９１
実施例１２：4−フルオロ−N−(4−ヒドロキシ−インダン−2−イル)−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７２
保持時間：４.３７
実施例１３：4−フルオロ−N−(4−イソプロポキシ−インダン−2−イル)−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１４
保持時間：５.２１
実施例１４：N−(5,6−ジクロロ−インダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２４
保持時間：５.０１
【００８９】
実施例１５Ａ：N−(4−クロロ−インダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９０
保持時間：４.９４（分取ＨＰＬＣ（Chiralpeak AD, 溶剤 アセトニトリル：イソプロパノール９：１）のＲｆ）
実施例１５Ｂ：N−(4−クロロ−インダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９０
保持時間：１６.７９（分取ＨＰＬＣ（Chiralpeak AD, 溶剤 アセトニトリル：イソプロパノール９：１）のＲｆ）
実施例１５Ａおよび１５Ｂの化合物の一方はＲエナンチオマーであり、他方はＳエナンチオマーである。
【００９０】
実施例１６Ａ：N−(5−クロロ−インダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９０
保持時間：７.２１（分取ＨＰＬＣ（Chiralpeak AD, 溶剤 アセトニトリル：イソプロパノール９：１）のＲｆ）
実施例１６Ｂ：N−(5−クロロ−インダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９０
保持時間：２０.１２（分取ＨＰＬＣ（Chiralpeak AD, 溶剤 アセトニトリル：イソプロパノール９：１）のＲｆ）
実施例１６Ａおよび１６Ｂの化合物の一方はＲエナンチオマーであり、他方はＳエナンチオマーである。
【００９１】
実施例１７：N−(4,7−ジメトキシ−インダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１６
保持時間：４.８１
条件：ｂ
【００９２】
参考例２１：4−フルオロ−N−(インダン−2−イル)−ベンズアミド
４３.７０ｇ(258mmol)の 2−アミノインダン塩酸塩および５３.４３mg(528mmol)のトリエチルアミンを２５０mlのテトラヒドロフランに加え、４２.８９ｇ(270mmol)の 4−フルオロベンゾイルクロリドを加え、この混合物をＲＴで２時間撹拌した。
次いで得られた混合物を氷／ＨＣｌ混合物に注ぎ、得られた沈殿を濾過し、ＮａＨＣＯ3溶液および水で洗浄し、真空乾燥した。粗生成物をメタノールから結晶化させた。４７.８ｇ（７３％）の白色結晶質生成物を得た。
融点：１６７℃
ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ+]：２５６.１
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.96 (dd, 2H, H1/3), 3.25 (dd, 2H, H3/1), 4.70 (sextett, 1H, H2), 7.12-7.19 (m, 2H, H4,7/5,6), 7.20-7.28 (m, 2H, H5,6/4,7), 7.30 (t, 2H, H3',5'), 7.95 (dd, 2H, H2', 6'), 8.68 (d, 1H, NH)
【００９３】
インダニルアミンと種々の芳香族カルボン酸とのカップリング
方法Ａ：
０.５mmol(96 mg)の 1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド塩酸塩および０.５mmol(87μl)のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を２.５mlのジクロロメタンに溶解し、２.５mlのジクロロメタン（ＤＣＭ）中の０.５mmolのそれぞれの酸の溶液に加え、室温で１０分間撹拌した。次いで０.７mmolのそれぞれのインダニルアミンを加え、撹拌を一夜続けた。
次いで得られた溶液を２Ｎ ＨＣｌで２回および飽和ＫＨＣＯ3溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固したのちに得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサン−もしくはＭｅＯＨ−ジエチルエーテル−混合物から結晶化させるか、またはＨＰＬＣで精製した。
示した保持時間は、Beckmann ＨＰＬＣ−装置において YMC ODS−AM 4.6×250mm−カラムおよびアセトニトリル／水／０.１％ＴＦＡ−勾配（４０分間かけて０％アセトニトリルから８０％アセトニトリル）を用い、１ml／分の流速で得られたものである（別に記載しない場合）。
【００９４】
実施例２２：2−ヒドロキシ−N−インダン−2−イル−4−メチル−ベンズアミド
融点：１６３℃
実施例２３：4−エトキシ−2−ヒドロキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
融点：１６３℃
実施例２４：3−フルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５６.２
保持時間：１５.４８
実施例２５：3−エトキシ−4−メトキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１２.２
保持時間：１５.３８
実施例２６：4−エトキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８２.２
保持時間：１６.６２
【００９５】
実施例２８：4−イソプロピルオキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９６.２
保持時間：１７.９６
実施例２９：3,4−ジメチル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２６６.２
保持時間：１７.７１
実施例３０：4−ブトキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１０.２
保持時間：２０.８３
実施例３１：3−クロロ−4−メトキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０２.２
保持時間：１７.２７
実施例３２：4−フェノキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３０.２
保持時間：２０.５４
【００９６】
実施例３３：3−ブロモ−4−フルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３４.２
保持時間：１８.７１
実施例３４：3−クロロ−4−メチル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８６.２
保持時間：１９.２３
実施例３５：3−フルオロ−4−メトキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８６.２
保持時間：１５.７５
実施例３６：3,4−ジメトキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９８.２
保持時間：１３.９３
実施例３７：3−クロロ−4−フルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９０.２
保持時間：１８.２６
【００９７】
実施例３８：2,4−ジメチル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２６６.２
保持時間：１６.８４
実施例３９：3,4−ジフルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７４.２
保持時間：１６.４７
実施例４０：4−ベンジルオキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３４４.２
保持時間：２０.３８
実施例４１：5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸−インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２２.２
保持時間：１８.１４
融点：１５８.５℃
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 2.90-2.98 (m, 2H, H-1/H-3), 3.21-3.29 (m, 2H, H-3/H-1), 4.63 (sext., 1H, H-2), 7.13-7.19 (m, 2H, H-4, H-7 または H-5, H-6), 7.22-7.28 (m, 3H, H-4, H-7 または H-5, H-6 および H3' または H4'), 7.64 (d, 1H, H4' または H3'), 8.73 (d, 1H, NH)

【００９８】
実施例４２：3−ベンジルオキシ−4−メトキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３７４.２
保持時間：１９.６２
実施例４３：4−フルオロ−ナフタレン−1−カルボン酸−インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０６.２
保持時間：１８.４７
実施例４４：5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸−インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７８.２
保持時間：１７.７４
実施例４５：4−クロロ−3−メチル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８６.２
保持時間：１９.１４
実施例４６：4−クロロ−3−メトキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０２.２
保持時間：１８.４２
【００９９】
実施例４７：3−メトキシ−4−メチル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８２.２
保持時間：１８.２０
実施例４８：2−クロロ−4,5−ジメトキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３２.２
保持時間：１５.２７
実施例４９：2−メトキシ−4−メチル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８２.２
保持時間：１８.１０
実施例５０：4−トリフルオロメチルオキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２２.２
保持時間：１９.９０
実施例５１：3−フルオロ−4−メチル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７０.２
保持時間：１８.０９
【０１００】
実施例５２：4−メトキシ−3−メチル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８２.２
保持時間：１７.７３
実施例５３：4−プロピルオキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９６.２
保持時間：１９.６０
実施例５４：3,4−ジエトキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２６.２
保持時間：１７.６７
実施例５５：4−(シクロヘキサ−2−エニルオキシ)−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３４.２
保持時間：２１.５３
実施例５６：2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８０.２
保持時間：１５.６７
【０１０１】
実施例５７：4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２４.２
保持時間：１６.５４
実施例５８：3−フルオロ−2−メチル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７０.２
保持時間：１６.５４
実施例５９：4−フルオロ−3−メトキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８６.２
保持時間：１６.６５
実施例６０：3,5−ジフルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７４.２
保持時間：１７.７６
実施例６１：2−ブロモ−4−フルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３４.２
保持時間：１６.７３
【０１０２】
実施例６２：4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２４.２
保持時間：２０.３１
実施例６３：5−アセチル−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８６.２
保持時間：１４.２０
実施例６４：5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５８.２
保持時間：１５.６７
実施例６５：2−クロロ−4−フルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９０.２
保持時間：１５.７０
【０１０３】
実施例６６：2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１８.２
保持時間：１８.７３
融点：１４７.５℃
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 2.91-2.99 (m, 2H, H-1/H-3), 3.22-3.30 (m, 2H, H-3/H-1), 4.69 (sext., 1H, H-2), 7.13-7.19 (m, 2H, H-4, H-7 または H-5, H-6), 7.21-7.28 (m, 2H, H-4, H-7 または H-5, H-6), 7.50 (d, 1H, H-6'/H-7'), 7.80 (d, 1H, H-7'/H-6), 7.88 (s, 1H, H4'), 8.71 (d, 1H, NH)

【０１０４】
実施例６７：2−フェノキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３０.２
保持時間：２０.７７
実施例６８：2,4−ジフルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７４.２
保持時間：１５.９３
実施例６９：4−クロロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７２.２
保持時間：１７.００
実施例７０：4−クロロ−2−ヒドロキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８８.２
保持時間：２０.８７
実施例７１：2−ヒドロキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５４.１
保持時間：１７.１５
【０１０５】
実施例７２：N,N'−ジ−インダン−2−イル−フタルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３９７.２
保持時間：１６.８９
実施例７３：2−アミノ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５３.１
保持時間：１９.２６
実施例７４：2−(インダン−2−イルアミノカルボニル)−安息香酸
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８２.２
保持時間：１８.４８
実施例７５：2−アセチルアミノ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９５.２
保持時間：１３.３９
【０１０６】
実施例７６：ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド
融点：１７５.４℃
方法Ｂ：
５mlのテトラヒドロフラン中の０.７５mmolのそれぞれの酸および２７１μl(1.575mmol)のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）に、２７１mg(0.825mmol)の O−[(シアノ−エトキシカルボニルメチレン)−アミノ]−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムのテトラフルオロ硼酸塩（ＴＯＴＵ）（１mlのＤＭＦに溶解）を加えた。室温で１５分間撹拌したのち、０.９００mmolのそれぞれのアミン塩酸塩および１mlのＤＭＦに溶解した１７２μl(1.000mmol)のＤＩＰＥＡの混合物を加えた。６時間撹拌したのち、この混合物を濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取り上げ、順次２０mlの１Ｎ ＨＣｌおよび２０mlの５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。得られた有機相を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（RP 18, アセトニトリル／水）で精製した。
示した保持時間は、ＨＰＬＣ−ＭＳ−装置（HP 1100, 検出器：HP DAD G1315A）において Merck Lichro CART 55-2 Puroshere STAR RP 18e ３μ、アセトニトリル／水＋０.１％ギ酸（Ｂ）勾配（０.７５ml／分の流速で、１.２５分間かけて９５％Ｂから５％Ｂ、３.５分間かけて５％Ｂ、０.２５分間かけて５％Ｂから９５％Ｂ、そして０.５分間かけて９５％Ｂ）を用いて得られたものである。
【０１０７】
実施例７７：2,5−ジフルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７４
保持時間：３.１３
実施例７８：2,6−ジフルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７４
保持時間：３.０９
実施例７９：2−クロロ−6−フルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９０
保持時間：３.１８
実施例８０：N−インダン−2−イル−2−フェニルアミノ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２９
保持時間：３.４５
実施例８１：N−インダン−2−イル−2,3−ジメトキシ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９８
保持時間：３.１７
【０１０８】
実施例８２：N−インダン−2−イル−2,3,4−トリメトキシ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２８
保持時間：３.３２
実施例８３：N−インダン−2−イル−2,4−ジメトキシ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９８
保持時間：３.１７
実施例８４：N−インダン−2−イル−2,6−ジメトキシ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９８
保持時間：３.０１
実施例８５：2−エトキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８２
保持時間：３.３１
実施例８６：ビフェニル−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１４
保持時間：３.２４
【０１０９】
実施例８７：N−インダン−2−イル−フタルアミド酸メチルエステル
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９６
保持時間：３.０１
実施例８８：2−(4−フルオロ−ベンゾイル)−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３６０
保持時間：３.２９
実施例８９：2−アセチル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８０
保持時間：３.１０
実施例９０：N−インダン−2−イル−2,3−ジメチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２６６
保持時間：３.１８
実施例９１：N−インダン−2−イル−2,6−ジメチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２６６
保持時間：３.２０
【０１１０】
実施例９２：2−ベンジル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２８
保持時間：３.２８
実施例９３：N−インダン−2−イル−2−(2−フェネチル)−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３４２
保持時間：３.３６
実施例９４：3−ブロモ−N−インダン−2−イル−4−メチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３１
保持時間：３.３２
実施例９５：N−インダン−2−イル−3,4,5−トリメトキシ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２８
保持時間：３.１０
実施例９６：N−インダン−2−イル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０６
保持時間：３.２７
【０１１１】
実施例９７：4−シアノ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２６３
保持時間：３.０６
実施例９８：4−アセチルアミノ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９５
保持時間：２.８８
実施例９９：4−エチルスルファニル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９８
保持時間：３.２５
実施例１００：N−インダン−2−イル−テレフタルアミド酸メチルエステル
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９６
保持時間：３.１２
実施例１０１：4−ベンゾイル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３４２
保持時間：３.２５
実施例１０２：4−アセチル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８０
保持時間：３.０２
【０１１２】
実施例１０３：5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９５
保持時間：３.１４
実施例１０４：1H−インドール−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７７
保持時間：３.０６
実施例１０５：1H−インドール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７７
保持時間：３.０５
実施例１０６：1−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９１
保持時間：３.２９
実施例１０７：ピラジン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２４０
保持時間：２.９２
【０１１３】
実施例１０８：2−クロロ−N−インダン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７３
保持時間：２.９５
実施例１０９：2−ヒドロキシ−N−インダン−2−イル−6−メチル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２６９
保持時間：２.８６
実施例１１０：ピリジン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２３９
保持時間：３.１４
実施例１１１：5−ブチル−ピリジン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９５
保持時間：３.４９
実施例１１２：2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３６５
保持時間：３.４０
【０１１４】
実施例１１３：キノリン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８９
保持時間：３.３０
実施例１１４：キノリン−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８９
保持時間：２.９８
実施例１１５：N−インダン−2−イル−4−メタンスルホニル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１６
保持時間：２.９９
実施例１１６：N−インダン−2−イル−4−スルファモイル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１７
保持時間：２.９８
実施例１１７：2−ヒドロキシ− N−インダン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５５
保持時間：２.８０
【０１１５】
実施例１１８：N−インダン−2−イル−2−メトキシ−4−メチルスルファニル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１４
保持時間：３.３３
実施例１１９：1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７８
保持時間：２.５１
実施例１２０：1H−ベンズゾトリアゾール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７９
保持時間：２.８９
実施例１２１：2,4,5−トリフルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９２
保持時間：３.２１
実施例１２２：N−インダン−2−イル−N'−(S)−1−フェニル−エチル)−フタルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３８５
保持時間：３.１３
【０１１６】
実施例１２３：N−インダン−2−イル−2−(4−メチル−ベンゾイル)−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３５６
保持時間：３.２９
実施例１２４：3−(2−クロロ−フェニル)−5−メチル−イソキサゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３５３
保持時間：３.１６
実施例１２５：4−アセチル−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９７
保持時間：２.９３
実施例１２６：4−シクロヘキシル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２０
保持時間：３.４８
実施例１２７：4−ブロモ−N−インダン−2−イル−2−メチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３０
保持時間：３.２１
【０１１７】
実施例１２８：N−インダン−2−イル−3−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２２
保持時間：３.２３
実施例１２９：2,4,6−トリフルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９２
保持時間：３.０１
実施例１３０：4−クロロ−2−フルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９０
保持時間：３.２１
実施例１３１：N−インダン−2−イル−フタルアミド酸 tert−ブチルエステル
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８１（−tert−ブチル）
保持時間：３.１４
実施例１３２：3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７８
保持時間：３.２５
【０１１８】
実施例１３３：N−インダン−2−イル−2−ピロール−1−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０３
保持時間：３.１８
実施例１３４：5−メチル−2−フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１９
保持時間：３.４２
実施例１３５：3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５７
保持時間：２.９８
実施例１３６：2−エチルスルファニル−N−インダン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９９
保持時間：３.１１
実施例１３７：2−(2,3−ジメチル−フェニルアミノ)−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３５７
保持時間：３.６８
【０１１９】
実施例１３８：4−ジメチルアミノ−ナフタレン−1−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３１
保持時間：３.２０
実施例１３９：2−アセチルアミノ−6−クロロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２９
保持時間：２.９７
実施例１４０：2−クロロ−N−インダン−2−イル−6−メチル−イソニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８７
保持時間：３.１１
実施例１４１：5−クロロ−6−ヒドロキシ−N−インダン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８９
保持時間：２.８０
実施例１４２：7−メトキシ−ベンゾフラン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０８
保持時間：３.２０
【０１２０】
実施例１４３：2−フルオロ−N−インダン−2−イル−5−トリフルオロメチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２４
保持時間：３.２９
実施例１４４：5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１８
保持時間：３.１４
実施例１４５：5−メチル−ピラジン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５４
保持時間：２.９７
実施例１４６：2−(2−シアノ−フェニルスルファニル)−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３７１
保持時間：３.２３
実施例１４７：N−インダン−2−イル−2,6−ジメトキシ−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９９
保持時間：３.２３
【０１２１】
実施例１４８：2−クロロ−4,5−ジフルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０８
保持時間：３.２０
実施例１４９：N−インダン−2−イル−4−ピロール−1−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０３
保持時間：３.２０
実施例１５０：3,5−ジ−tert−ブチル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３５１
保持時間：３.６２
実施例１５１：2−クロロ−N−インダン−2−イル−6−メチル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８７
保持時間：３.０１
実施例１５２：3−ベンゾイル−ピリジン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３４３
保持時間：３.２１
【０１２２】
実施例１５３：1H−インドール−6−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７７
保持時間：３.００
実施例１５４：1H−インダゾール−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７８
保持時間：３.０２
実施例１５５：5−(4−クロロ−フェニル)−フラン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３８
保持時間：３.４０
実施例１５６：2,6−ジクロロ−N−インダン−2−イル−イソニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０７
保持時間：３.２２
実施例１５７：N−インダン−2−イル−4−メチルアミノ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２６７
保持時間：３.５５
【０１２３】
実施例１５８：4−ブチルアミノ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０９
保持時間：６.０６
実施例１５９：4−ジメチルアミノ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８１
保持時間：５.４４
実施例１６０：ビフェニル−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１４
保持時間：３.９４
実施例１６１：N−インダン−2−イル−4−トリフルオロメチルアミノ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０６
保持時間：３.３６
実施例１６２：4−エチル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２６６
保持時間：３.１９
【０１２４】
実施例１６３：1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２４１
保持時間：３.００
実施例１６４：5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０６
保持時間：３.０８
実施例１６５：2−エトキシ−ナフタレン−1−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３２
保持時間：３.１９
実施例１６６：1H−ピロール−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２２７
保持時間：２.８８
実施例１６７：3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５８
保持時間：３.０８
【０１２５】
実施例１６８：チオフェン−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２４４
保持時間：２.９６
実施例１６９：N−インダン−2−イル−1−オキシ−イソニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５５
保持時間：２.５１
実施例１７０：6−ヒドロキシ−N−インダン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５５
保持時間：２.６０
実施例１７１：2−アミノ−N−インダン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５４
保持時間：１.５５
実施例１７２：6−アミノ−N−インダン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５４
保持時間：１.６２
【０１２６】
実施例１７３：N−インダン−2−イル−6−メチル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５３
保持時間：２.４３
実施例１７４：N−インダン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２３９
保持時間：２.６３
実施例１７５：N−インダン−2−イル−イソニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２３９
保持時間：２.５６
実施例１７６：N−インダン−2−イル−2−メチル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５３
保持時間：１.５９
実施例１７７：3−アセチルアミノ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９５
保持時間：２.８３
【０１２７】
実施例１７８：N−インダン−2−イル−4−ペンチルオキシ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２４
保持時間：３.４１
実施例１７９：N−インダン−2−イル−4−プロピル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８０
保持時間：３.２８
実施例１８０：3−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２８
保持時間：３.４４
実施例１８１：N−インダン−2−イル−2−フェノキシ−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３１
保持時間：３.２０
実施例１８２：2−ジメチルアミノ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８１
保持時間：２.８６
【０１２８】
実施例１８３：N−インダン−2−イル−2,4,6−トリメトキシ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２８
保持時間：２.９８
実施例１８４：N−インダン−2−イル−4−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３５２
保持時間：３.０１
実施例１８５：3−アミノ−ピラジン−2−カルボン酸インダン−2−イル−アミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５５
保持時間：４.７１
条件：ａ
実施例１８６：4−メチル−2−フェニル−チアゾール−5−カルボン酸インダン−2−イル−アミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３５
保持時間：５.３２
条件：ａ
実施例１８７：2−アミノ−N−インダン−2−イル−4,6−ジメチル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８２
保持時間：３.８５
条件：ａ
【０１２９】
実施例１８８：6−シアノ−N−インダン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２６４
保持時間：４.３１
条件：ａ
実施例１８９：N−インダン−2−イル−4,6−ジメチル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２６７
保持時間：３.４３
条件：ａ
実施例１９０：N−インダン−2−イル−1−オキシ−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５５
保持時間：１.４４
条件：ｃ
実施例１９１：キノリン−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８９
保持時間：１.７１
条件：ｃ
実施例１９２：シンノリン−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９０
保持時間：１.６４
条件：ｃ
【０１３０】
実施例１９３：5−ブロモ−N−インダン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１７
保持時間：１.７４
条件：ｃ
実施例１９４：N−インダン−2−イル−2−メチルスルファニル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８５
保持時間：１.６８
条件：ｃ
実施例１９５：N−インダン−2−イル−2−メルカプト−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７１
実施例１９６：1H−ピラゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２２８
保持時間：１.５４
条件：ｃ
実施例１９７：キノキサリン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９０
保持時間：１.８２
条件：ｃ
【０１３１】
実施例１９８：[1,2,3]チアジアゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２４６
保持時間：１.７０
条件：ｃ
実施例１９９：N−インダン−2−イル−2−p−トリルスルファニル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３６１
保持時間：１.８７
条件：ｃ
実施例２００：5−メチル−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３８７
保持時間：１.９３
条件：ｃ
実施例２０１：4−フェニル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２２
保持時間：１.８４
条件：ｃ
実施例２０２：5,6−ジクロロ−N−インダン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０７
保持時間：１.７３
条件：ｃ
【０１３２】
実施例２０３：2,6−ジクロロ−N−インダン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０７
保持時間：１.６１
条件：ｃ
実施例２０４：1H−イミダゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８８
保持時間：０.６２
条件：ｃ
実施例２０５：N−インダン−2−イル−4−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０７
保持時間：１.５７
条件：ｃ
実施例２０６：N−インダン−2−イル−2−メトキシ−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２６９
保持時間：１.６４
条件：ｃ
実施例２０７：5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２４２
保持時間：１.４７
条件：ｃ
【０１３３】
実施例２０８：4−メチル−2−ピラジン−2−イル−チアゾール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３７
保持時間：１.６５
条件：ｃ
実施例２０９：5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１８
保持時間：１.７５
条件：ｃ
実施例２１０：2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７０
保持時間：１.６２
条件：ｃ
実施例２１１：2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５６
保持時間：１.６４
条件：ｃ
実施例２１２：4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２６０
保持時間：１.６０
条件：ｃ
【０１３４】
実施例２１３：N−インダン−2−イル−5−フェニルエチニル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３９
保持時間：１.９０
条件：ｃ
実施例２１４：3−フェニル−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０５
実施例２１５：N−インダン−2−イル−6−メルカプト−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７１
保持時間：１.５９
条件：ｃ
実施例２１６：2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５５
保持時間：１.６４
条件：ｃ
実施例２１７：3−メチル−5−トリフルオロメチル−イソキサゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１１
保持時間：１.８０
条件：ｃ
【０１３５】
実施例２１８：2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９２
保持時間：１.４２
条件：ｃ
実施例２１９：2,6−ジクロロ−5−フルオロ−N−インダン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２５
保持時間：１.８１
条件：ｃ
実施例２２０：1H−ピロール−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２２７
保持時間：０.８７
条件：ｃ
実施例２２１：N−インダン−2−イル−5−メチル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５３
保持時間：１.５３
条件：ｃ
実施例２２２：5−ヘキサ−1−イニル−N−インダン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１９
保持時間：１.９１
条件：ｃ
【０１３６】
実施例２２３：5−メチル−2−(4−メチル−ベンジル)−2H−ピラゾール−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３４６
保持時間：１.９１
条件：ｃ
実施例２２４：5−メチル−1−(4−メチル−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３４６
保持時間：１.９３
条件：ｃ
実施例２２５：2−(4−フルオロ−フェノキシ)−N−インダン−2−イル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３４９
保持時間：１.９２
条件：ｃ
実施例２２６：5−メチル−イソキサゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２４３
保持時間：１.６９
条件：ｃ
実施例２２７：3−メチル−イソキサゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２４３
保持時間：１.６８
条件：ｃ
【０１３７】
実施例２２８：1−メチル−1H−インドール−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９１
保持時間：１.７９
条件：ｃ
実施例２２９：N−インダン−2−イル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−4−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：４０５
保持時間：１.９３
条件：ｃ
実施例２３０：2,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３４６
保持時間：１ｍ５２
条件：ｃ
実施例２３１：N−インダン−2−イル−2−メトキシ−4,6−ジメチル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９７
保持時間：１.６５
条件：ｃ
実施例２３２：5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１９
保持時間：１.８３
条件：ｃ
【０１３８】
実施例２３３：2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７３
保持時間：４.１８
条件：ａ
実施例２３４：2−メチル−4−トリフルオロメチル−チアゾール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２７
保持時間：４.６１
条件：ａ
実施例２３５：5−トリフルオロメチル−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３６３
保持時間：４.６９
条件：ａ
実施例２３６：N−インダン−2−イル−6−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０７
保持時間：４.６７
条件：ａ
実施例２３７：N−インダン−2−イル−2−メチル−6−トリフルオロメチル−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２１
保持時間：４.６７
条件：ａ
【０１３９】
実施例２３８：4'−プロピル−ビフェニル−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３５６
保持時間：３.５４
条件：ｃ
実施例２３９：3,5−ジブロモ−N−インダン−2−イル−4−メチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：４０８
保持時間：３.５０
条件：ｃ
実施例２４０：3−ブロモ−N−インダン−2−イル−4−メトキシ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３４６
保持時間：３.０９
条件：ｃ
実施例２４１：5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３５５
保持時間：３.１８
条件：ｃ
実施例２４２：4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３８３
【０１４０】
実施例２４３：N−インダン−2−イル−イソフタルアミド酸メチルエステル
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９６
保持時間：３.０１
条件：ｃ
実施例２４４：4,5−ジブロモ−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：４００
保持時間：３.３１
条件：ｃ
実施例２４５：2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−N−インダン−2−イル−アセトアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８８
保持時間：３.０２
条件：ｃ
実施例２４６：N−インダン−2−イル−4−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３８
保持時間：３.２５
条件：ｃ
実施例２４７：2−フルオロ−N−インダン−2−イル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２４
保持時間：３.１６
条件：ｃ
【０１４１】
実施例２４８：5−フルオロ−N−インダン−2−イル−2−メチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７０
保持時間：３.０４
条件：ｃ
実施例２４９：2−フルオロ−N−インダン−2−イル−3−メチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７０
保持時間：３.１０
条件：ｃ
実施例２５０：3−クロロ−2−フルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９０
保持時間：３.１０
条件：ｃ
実施例２５１：3−メチル−1H−インデン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９０
保持時間：３.１５
条件：ｃ
実施例２５２：7−ニトロ−1H−インドール−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２２
保持時間：３.１０
条件：ｃ
【０１４２】
実施例２５３：3−ブロモ−N−インダン−2−イル−2−メトキシ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３４６
保持時間：３.０７
条件：ｃ
実施例２５４：5−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９１
保持時間：３.１１
条件：ｃ
実施例２５５：7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９１
保持時間：３.１１
条件：ｃ
実施例２５６：N−インダン−2−イル−4−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３４
保持時間：２.８８
条件：ｃ
実施例２５７：3−クロロ−N−インダン−2−イル−2−メチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８６
保持時間：３.０９
条件：ｃ
【０１４３】
実施例２５８：N−インダン−2−イル−2,4,6−トリイソプロピル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３６５
実施例２５９：2,3,5−トリクロロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３４０
保持時間：３.２１
条件：ｃ
実施例２６０：5−エチル−1H−インドール−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０５
保持時間：３.１８
条件：ｃ
実施例２６１：1−フェニル−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３４６
保持時間：３.１３
条件：ｃ
実施例２６２：2,4−ジクロロ−5−フルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２４
保持時間：３.１３
条件：ｃ
【０１４４】
実施例２６３：4−クロロ−2,5−ジフルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０８
保持時間：３.１７
条件：ｃ
実施例２６４：2−クロロ−N−インダン−2−イル−3−メチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８６
保持時間：１.９５
条件：ｃ
実施例２６５：3−クロロ−4−(プロパン−2−スルホニル)−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３８５
保持時間：３.０４
条件：ｃ
実施例２６６：2−フルオロ−N−インダン−2−イル−5−メチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７０
保持時間：３.０８
条件：ｃ
実施例２６７：3−アセチルアミノ−2−クロロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２９
保持時間：２.７５
条件：ｃ
【０１４５】
実施例２６８：4−エチルアミノ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８１
保持時間：２.９４
条件：ｃ
実施例２６９：N,N−ジエチル−3,6−ジフルオロ−N'−インダン−2−イル−フタルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３７３
保持時間：２.９８
条件：ｃ
実施例２７０：アクリジン−9−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３９
保持時間：２.８７
条件：ｃ
実施例２７１：9−オキソ−9H−フルオレン−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３４０
保持時間：３.０９
条件：ｃ
実施例２７２：2−ブロモ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１６
保持時間：２.９８
条件：ｃ
【０１４６】
実施例２７３：2−フルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５６
保持時間：３.００
条件：ｃ
実施例２７４：2,3,6−トリフルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９２
保持時間：２.９９
条件：ｃ
実施例２７５：2−クロロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７２
保持時間：２.９７
条件：ｃ
実施例２７６：2,3−ジクロロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０６
保持時間：３.１１
条件：ｃ
実施例２７７：2,4−ジクロロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０６
保持時間：３.０７
条件：ｃ
【０１４７】
実施例２７８：5−ブロモ−2−クロロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３５１
保持時間：３.１２
条件：ｃ
実施例２７９：2,5−ジクロロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０６
保持時間：３.１１
条件：ｃ
実施例２８０：2,6−ジクロロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０６
保持時間：３.０４
条件：ｃ
実施例２８１：N−インダン−2−イル−2−メチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５２
保持時間：２.９７
条件：ｃ
実施例２８２：N−インダン−2−イル−2,4,6−トリメチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８０
保持時間：３.０９
条件：ｃ
【０１４８】
実施例２８３：3−クロロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７２
保持時間：３.０８
条件：ｃ
実施例２８４：3−シアノ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２６３
保持時間：２.９４
条件：ｃ
実施例２８５：3,5−ジクロロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０６
保持時間：３.２８
条件：ｃ
実施例２８６：N−インダン−2−イル−3−フェノキシ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３０
保持時間：３.２３
条件：ｃ
実施例２８７：3−ベンゾイル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３４２
保持時間：３.１２
条件：ｃ
【０１４９】
実施例２８８：N−インダン−2−イル−3−メチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５２
保持時間：３.０２
条件：ｃ
実施例２８９：4−ブロモ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１６
保持時間：３.０９
条件：ｃ
実施例２９０：4−ジエチルアミノ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０９
保持時間：３.０３
条件：ｃ
実施例２９１：N−インダン−2−イル−4−メトキシ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２.９６
保持時間：ｃ
実施例２９２：N−インダン−2−イル−4−メチルスルファニル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８４
保持時間：３.０４
条件：ｃ
【０１５０】
実施例２９３：N−インダン−2−イル−4−ペンチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０８
保持時間：３.４１
条件：ｃ
実施例２９４：ナフタレン−1−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８８
保持時間：３.０９
条件：ｃ
実施例２９５：ナフタレン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８８
保持時間：３.２２
条件：ｃ
実施例２９６：フラン−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２２８
保持時間：２.８４
条件：ｃ
実施例２９７：チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２４４
保持時間：２.９４
条件：ｃ
【０１５１】
実施例２９８：5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０７
保持時間：３.００
条件：ｃ
実施例２９９：4−ヒドロキシ−7−トリフルオロメチル−キノリン−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３７３
保持時間：３.０７
条件：ｃ
実施例３００：2−クロロ−N−インダン−2−イル−5−メチルスルファニル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１８
保持時間：３.０９
条件：ｃ
実施例３０１：4'−エチル−ビフェニル−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３４２
保持時間：３.４１
条件：ｃ
実施例３０２：2,3−ジフルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７４
保持時間：３.０３
条件：ｃ
【０１５２】
実施例３０３：N−インダン−2−イル−2−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３９８
保持時間：３.５４
条件：ｃ
実施例３０４：2−ブロモ−5−クロロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３５０
保持時間：３.１０
条件：ｃ
実施例３０５：4−ヘキシルオキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３８
保持時間：３.４５
条件：ｃ
実施例３０６：3−エトキシ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８２
保持時間：３.０６
条件：ｃ
実施例３０７：N−インダン−2−イル−4−メチルスルファニル−3−ニトロ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２９
保持時間：３.１５
条件：ｃ
【０１５３】
実施例３０８：4−ヒドロキシ−キノリン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０５
保持時間：２.８１
条件：ｃ
実施例３０９：4−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３５９
保持時間：３.０３
条件：ｃ
実施例３１０：4−[(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３７３
保持時間：３.０７
条件：ｃ
実施例３１１：4,6−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３４５
保持時間：３.３０
条件：ｃ
実施例３１２：2−クロロ−N−インダン−2−イル−4−メタンスルホニル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３５０
保持時間：２.８８
条件：ｃ
【０１５４】
実施例３１３：2−メチル−1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３６８
保持時間：２.８６
条件：ｃ
実施例３１４：3,4−ジクロロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０６
保持時間：３.２０
条件：ｃ
実施例３１５：5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１１
保持時間：３.１４
条件：ｃ
実施例３１６：2,5−ジブロモ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３９４
保持時間：３.１３
条件：ｃ
実施例３１７：4−ブロモ−2−クロロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３５０
保持時間：３.１２
条件：ｃ
【０１５５】
実施例３１８：5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３８３
保持時間：３.２３
条件：ｃ
実施例３１９：3−メチル−ベンゾフラン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９２
保持時間：３.２５
条件：ｃ
実施例３２０：2,3,4−トリフルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９２
保持時間：３.０７
条件：ｃ
実施例３２１：3−クロロ−4−メタンスルホニル−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３５６
保持時間：２.９２
条件：ｃ
実施例３２２：1−(4−クロロ−フェニル)−5−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３８１
保持時間：３.２７
条件：ｃ
【０１５６】
実施例３２３：4−ジヘキシルアミノ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：４２２
保持時間：４.２６
条件：ｃ
実施例３２４：3−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３４６
保持時間：３.４０
条件：ｃ
実施例３２５：2,6−ジブロモ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３９４
保持時間：３.０６
条件：ｃ
実施例３２６：5−(インダン−2−イルカルバモイル)−イソフタル酸ジエチルエステル
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３８２
保持時間：３.２２
条件：ｃ
実施例３２７：4−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３１
保持時間：３.２１
条件：ｃ
【０１５７】
実施例３２８：4−イミダゾール−1−イル−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０４
保持時間：２.３７
条件：ｃ
実施例３２９：3,4−ジクロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３６２
保持時間：３.４９
条件：ｃ
実施例３３０：5−クロロ−2−フルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９１
保持時間：３.１２
条件：ｃ
実施例３３１：2−ブロモ−4−クロロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３５０
保持時間：３.１２
条件：ｃ
実施例３３２：3−クロロ−6−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３４２
保持時間：３.５２
条件：ｃ
【０１５８】
実施例３３３：5−クロロ−7−トリフルオロメチル−チエノ[3,2−b]ピリジン−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３９７
保持時間：３.４９
条件：ｃ
実施例３３４：3,6−ジクロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３６２
保持時間：３.５６
条件：ｃ
実施例３３５：1,1−ジメチル−インダン−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０６
保持時間：３.２７
条件：ｃ
実施例３３６：1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロペンタンカルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２４
保持時間：３.２６
条件：ｃ
実施例３３７：2−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−N−インダン−2−イル−プロピオンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３６０
保持時間：３.２７
条件：ｃ
【０１５９】
実施例３３８：3−フェニル−6−トリフルオロメチル−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：４３９
保持時間：３.４２
条件：ｃ
実施例３３９：5,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３７
保持時間：２.９１
条件：ｃ
実施例３４０：5−ブロモ−N−インダン−2−イル−2,3−ジメトキシ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３７６
保持時間：３.２０
条件：ｃ
実施例３４１：1−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３５３
保持時間：３.１０
条件：ｃ
実施例３４２：3−クロロ−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９２
保持時間：３.２０
条件：ｃ
【０１６０】
実施例３４３：1−イソプロピル−2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３８８
保持時間：３.１０
条件：ｃ
実施例３４４：3−クロロ−2,6−ジフルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０８
保持時間：３.０５
条件：ｃ
実施例３４５：2,6−ジフルオロ−N−インダン−2−イル−3−メチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８８
保持時間：３.０２
条件：ｃ
実施例３４６：2−クロロ−6−フルオロ−N−インダン−2−イル−3−メチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０４
保持時間：３.０６
条件：ｃ
実施例３４７：6−クロロ−2−フルオロ−N−インダン−2−イル−3−メチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０４
保持時間：３.０６
条件：ｃ
【０１６１】
実施例３４８：N−インダン−2−イル−2,5−ジメチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２６６
保持時間：３.０７
条件：ｃ
実施例３４９：4−ヘキシルアミノ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３７
保持時間：３.３１
条件：ｃ
実施例３５０：4−ブロモ−2−フルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３４
保持時間：３.１７
条件：ｃ
実施例３５１：1−(4−ニトロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：４１７
保持時間：３.１３
条件：ｃ
実施例３５２：2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２９６
保持時間：３.０１
条件：ｃ
【０１６２】
実施例３５３：5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３６１
保持時間：３.２１
条件：ｃ
実施例３５４：5−クロロ−3−フェニル−1H−インドール−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３８７
保持時間：３.５６
条件：ｃ
実施例３５５：2,5−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−8−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３６
保持時間：２.６４
条件：ｃ
実施例３５６：3−ピリジン−2−イル−6−トリフルオロメチル−チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド；トリフルオロ−酢酸塩
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：４４０
保持時間：３.４１
条件：ｃ
実施例３５７：2−アセチルアミノ−5−クロロ−チオフェン−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３５
保持時間：３.２０
条件：ｃ
【０１６３】
実施例３５８：2−ブロモ−6−フルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド [Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３４
保持時間：３.０１
条件：ｃ
実施例３５９：2−(2,4−ジクロロ−5−フルオロ−フェニル)−N−インダン−2−イル−アセトアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３８
保持時間：３.１７
条件：ｃ
実施例３６０：2−クロロ−3,6−ジフルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０８
保持時間：３.０４
条件：ｃ
実施例３６１：N−インダン−2−イル−2−メチル−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２０
保持時間：３.１４
条件：ｃ
実施例３６２：2−クロロ−5−スルファモイル−チオフェン−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３５７
保持時間：２.８５
条件：ｃ
【０１６４】
実施例３６３：2−シアノ−チオフェン−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２６９
保持時間：２.９０
条件：ｃ
実施例３６４：3−ブロモ−5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３６
保持時間：３.２４
条件：ｃ
実施例３６５：2−メチル−チオフェン−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２５８
保持時間：３.０１
条件：ｃ
実施例３６６：2−エチル−チオフェン−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７２
保持時間：３.１２
条件：ｃ
実施例３６７：2−メタンスルフィニル−チオフェン−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３０６
保持時間：２.７７
条件：ｃ
【０１６５】
実施例３６８：2,5−ジメチル−チオフェン−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７２
保持時間：３.０９
条件：ｃ
実施例３６９：4−(4−ヘプチル−ベンジルアミノ)−N−インダン−2−イル−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：４４１
保持時間：３.８２
条件：ｃ
実施例３７０：1−(4−フルオロ−フェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３５０
保持時間：３.０１
条件：ｃ
実施例３７１：3−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−安息香酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３７５
保持時間：３.０２
条件：ｃ
実施例３７２：N−インダン−2−イル−3−イソブチリルアミノ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２３
保持時間：２.９３
条件：ｃ
【０１６６】
実施例３７３：N−インダン−2−イル−3−(2−フェノキシ−アセチルアミノ)−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３８７
保持時間：３.０４
条件：ｃ
実施例３７４：N−インダン−2−イル−3−フェニルアセチルアミノ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３７１
実施例３７５：3−ブチリルアミノ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２３
保持時間：２.９３
条件：ｃ
実施例３７６：3−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２１
保持時間：２.８９
条件：ｃ
実施例３７７：N−[3−(インダン−2−イルカルバモイル)−フェニル]−ニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３５８
保持時間：２.８１
条件：ｃ
【０１６７】
実施例３７８：3−(3−メチル−ベンゾイルアミノ)−安息香酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３７１
保持時間：３.０８
条件：ｃ
実施例３７９：フラン−2−カルボン酸 [3−(インダン−2−イルカルバモイル)−フェニル]−アミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３４７
保持時間：２.９２
条件：ｃ
実施例３８０：3−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３７
保持時間：３.００
条件：ｃ
実施例３８１：3−(4−メチル−ベンゾイルアミノ)−安息香酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３７１
保持時間：３.０６
条件：ｃ
実施例３８２：3−ブロモ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
Ｒｆ(ＤＩＰ)＝０.３８；ＭＳ(ＣＩ)：３１６(Ｍ＋１)＋
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１６
【０１６８】
実施例３８３：2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸インダン−2−イルアミド
Ｒｆ(ＭＴＢ)＝０.４８；ＭＳ(ＥＳ−)：３３５
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３７
実施例３８４： 3−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−N−インダン−2−イル−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：４１１
実施例３８５：5−(インダン−2−イルカルバモイル)−ニコチン酸
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８３
保持時間：１.８０
条件：ｂ
実施例３８６：ピリジン−3,5−ジカルボン酸ビス−インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３９８
保持時間：２.３２
条件：ｂ
実施例３８６Ａ：5−アミノ−1−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２０
実施例３８６Ｂ：N−インダン−2−イル−4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３６
Ｒｆ(ＤＩＰ)＝０.２０
実施例３８７：6−クロロ−N−インダン−2−イルニコチンアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７３
保持時間：２.１９
条件：ｂ
実施例３８８：N−インダン−2−イル−3−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３１
【０１６９】
実施例３８９：4−フルオロ−N−(5−ニトロ−インダン−2−イル)−ベンズアミド
５.０ｇ(19.6mmol)の 4−フルオロ−N−(インダン−2−イル)−ベンズアミドに５〜１０℃で、１０mlの濃硝酸および１２mlの濃硫酸のニトロ化混合物を加え、次いで室温で３時間以上撹拌した。この混合物を氷／水混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固することにより仕上げ処理した。こうして得られた残留物を酢酸エチル／ヘプタンから結晶化させた。収量：３.２ｇ（５４％）、融点：１６７℃
実施例３９０：N−(5−アミノ−インダン−2−イル)−4−フルオロベンズアミド
１.２０ｇ(4.0mmol)の 4−フルオロ−N−(5−ニトロ−インダン−2−イル)−ベンズアミドを１００mlのエタノール中でＰｄ／炭素触媒を用いてＲＴで水素化した。
触媒を除去したのち、９５５mg（約８８％）の生成物を得た。これをさらに精製することなく、後続の反応段階に用いた。
【０１７０】
実施例３９１：N−(5−ベンゾイルアミノ−インダン−2−イル)−4−フルオロベンズアミド
１００mg(0.37mmol)の N−(5−アミノ−インダン−2−イル)−4−フルオロベンズアミドおよび４１.２mg(0.41mmol)のトリエチルアミンを２.５mlのＴＨＦに溶解し、５７.２mg(0.41mmol)のベンゾイルクロリドを加え、次いで全体をＲＴで６時間撹拌した。次いでこの混合物を氷／ＨＣｌ混合物に注ぎ、沈殿を濾別し、分取ＨＰＬＣ（RP18, アセトニトリル／水, １％トリフルオロ酢酸）により精製した。収量：８０mg（５８％）
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３７５.１
保持時間：４.９２（９５％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）から９５％アセトニトリルで４分間, ９５％アセトニトリルで１.５分間, Merck Porosher ３μ, ２×５５mm）
同様の手段で下記の化合物を得た：
【０１７１】
実施例３９２：N−(5−アセチルアミノ−インダン−2−イル)−4−フルオロベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１３.１
保持時間：４.３０（９５％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）から９５％アセトニトリルで４分間, ９５％アセトニトリルで１.５分間, Merck Porosher ３μ, ２×５５mm）
実施例３９３：4−フルオロ−N−(5−(2−メチルプロピオニルアミノ)−インダン−2−イル)ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３４１.１
保持時間：４.６８（９５％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）から９５％アセトニトリルで４分間, ９５％アセトニトリルで１.５分間, Merck Porosher ３μ, ２×５５mm）
実施例３９４：4−フルオロ−N−(5−メタンスルホニルアミノ−インダン−2−イル)ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３４９.２
保持時間：４.４７（９５％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）から９５％アセトニトリルで４分間, ９５％アセトニトリルで１.５分間, Merck Porosher ３μ, ２×５５mm）
実施例３９５：N−(5−ベンゼンスルホニルアミノ−インダン−2−イル)−4−フルオロベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：４１１.２
保持時間：４.８９（９５％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）から９５％アセトニトリルで４分間, ９５％アセトニトリルで１.５分間, Merck Porosher ３μ, ２×５５mm）
【０１７２】
実施例３９６：N−(4−ブロモインダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミドおよび N−(5−ブロモ−インダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
８.０ｇ(31.3mmol)の N−(インダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミドを１２５mlのＤＭＦに溶解し、９２６mg(3.1mmol)の塩化鉄(III)を加え、次いで５.２６ｇ(32.9mmol)の臭素を滴下した。室温で３日間撹拌したのち、この混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。乾燥して蒸発させたのち、６.２ｇの結晶質生成物を得た。
この混合物から分取ＨＰＬＣ分離（シリカ、ヘプタン／酢酸エチル）により、二つの異性体を得た。
実施例３９６Ａ：N−(4−ブロモ−インダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド（エナンチオマーＩ）
融点：１６９℃
実施例３９６Ｂ：N−(5−ブロモ−インダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド（エナンチオマーII）
融点：１４０℃
【０１７３】
実施例３９７：N−(5,6−ジブロモ−インダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
この化合物を、実施例３９６ＡおよびＢの合成の副生物として得た。
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：４１２
保持時間：５.１７
条件：ａ
【０１７４】
実施例３９８Ａ：4−フルオロ−N−[5−(4−フルオロフェニル)−インダン−2−イル]−ベンズアミド
２５１mg(1.8mmol)の 4−フルオロベンゼンボロン酸、５００mg(1.5mmol)の N−(4−ブロモ−インダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド（相対量２０％）と N−(5−ブロモ−インダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド（相対量８０％）との混合物、７０８mg(2.24mmol)の水酸化バリウム八水和物および５０mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウムを、アルゴン雰囲気中で１０mlの水および１０mlのジメトキシエタンに懸濁させ、８０℃で２時間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、生成した沈殿を濾別し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させた。１７０mg（２７％）の 4−フルオロ−N−[5−(4−フルオロフェニル)−インダン−2−イル]−ベンズアミド、融点：１９３℃を得た。
【０１７５】
実施例３９８Ｂ：4−フルオロ−N−[4−(4−フルオロフェニル)−インダン−2−イル]−ベンズアミド
実施例３９８Ａの母液から、分取ＨＰＬＣ（RP18, アセトニトリル／水, １％トリフルオロ酢酸）により、７１mg（１１％）の 4−フルオロ−N−[4−(4−フルオロフェニル)−インダン−2−イル]−ベンズアミド、融点：１５７℃を得た。
【０１７６】
実施例３９９：N−(5−アセチル−インダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
２.８７ｇ(21.6mmol)の三塩化アルミニウムを１０mlの 1,2−ジクロロエタンに懸濁させ、５００mg(4.9mmol)の無水酢酸および１.０ｇの N−(インダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミドを加え、全体をＲＴで２時間撹拌した。得られた混合物を氷水／ＨＣｌに注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して蒸発させた。収量：１.０ｇ（８５％）、融点：１４８℃
同様の手段で下記の化合物を得た：
【０１７７】
実施例４００：N−(5−ベンゾイル−インダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
融点：６５℃
【０１７８】
実施例４０１：N−[5−(3−ジメチルアミノ−プロピオニル)−インダン−2−イル]−4−フルオロ−ベンズアミド−トリフルオロ酢酸塩
３４０mg(0.58mmol)の N−(5−アセチル−インダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミドを２０mlのドライエタノールに溶解し、０.１mlの濃ＨＣｌ、次いで１５０mg(1.74mmol)の N,N−ジメチルメチレンアンモニウムクロリドを加え、次いでこの混合物を８時間還流加熱した。こうして得られた混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、蒸発させたのちに得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（RP18, アセトニトリル／水, １％トリフルオロ酢酸）により分別した。
収量：９０mgの無色油状物（１７％）
1H (d6-DMSO, 300 MHz): 2.86 (s, 6H, N(CH3)2), 3.0-3.1 (m, 2H, -CH2-), 3.3-3.4 (m, 2H, CH2-), 3.4-3.5 (m, 2H, -CH2-), 3.5-3.58 (m, 2H, -CH2-), 4.75 (sextett, 1H, CH-N). 7.3 (t, 2H, Hフェニレン), 7.45 (d, 1H, H7), 7.85 (d, 1H, H6), 7.90 (s, 1H, H4), 7.90-8.00 (m, 2H, Hフェニレン)

【０１７９】
実施例４０２：4−フルオロ−N−[5−(1−ヒドロキシ−フェニル)−インダン−2−イル]−ベンズアミド
４００mg(1.35mmol)の N−(5−アセチル−インダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミドを１０mlのメタノールに溶解し、次いで１００mg(2.7mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを加えた。この混合物を氷／ＨＣｌに滴下して仕上げ処理し、得られた固体を濾別した。
収量：３００mg（７４％）、融点：１３５℃
同様の手段で下記の化合物を得た：
【０１８０】
実施例４０３：4−フルオロ−N−[5−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−インダン−2−イル]−ベンズアミド
融点：７０℃
【０１８１】
実施例４０４：4−フルオロ−N−(5−ヒドロキシ−インダン−2−イル)−ベンズアミド
１.４５mg(5.08mmol)の 4−フルオロ−N−(5−メトキシ−インダン−2−イル)−ベンズアミドを５０mlのジクロロメタンに溶解し、１３ml(12.7mmol)の三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ）を加え、全体をＲＴで３時間撹拌した。得られた混合物を２００mlの氷水に注ぎ、有機相を２回水洗し、乾燥し、蒸発させ、得られた残留物をジクロロメタン／メタノールの９８：２混合物を用いてシリカ上のクロマトグラフィーに付した。
収量：２００mg（１６％）、融点：１９９℃
【０１８２】
実施例４０５：ベンゼンスルホン酸 2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−インダン−5−イルエステル
９５mg(0.35mmol)の 4−フルオロ−N−(5−ヒドロキシ−インダン−2−イル)−ベンズアミドを２mlのピリジンに溶解し、１２０mg(0.72mmol)のベンゼンスルホン酸クロリドを加え、混合物を７０℃で５時間撹拌した。
得られた混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥したのちに得られた残留物をジクロロメタン／メタノールの９８：２混合物を用いてシリカ上のクロマトグラフィーに付した。
収量：４０mg（４１％）
1H (d6-DMSO, 300 MHz): 2.91 (dd, 2H, -CH2-), 3.22 (dd, 2H, -CH2-), 4.70 (sextett, 1H, CH-N), 6.75 (dd, 1H, H6), 6.95 (d, 1H, H4), 7.20 (d, 1H, H7), 7.28 (t, 2H, Hフェニレン), 7.68 (t, 2H, Hフェニル), 7.80-7.95 (m, 4H, Hフェニレン および Hフェニル), 8.68 (d, NH)
同様の手段で下記の化合物を得た：
【０１８３】
実施例４０６：メタンスルホン酸 2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−インダン−5−イルエステル
1H (d6-DMSO, 300 MHz): 2.98 (dd, 2H, -CH2-), 3.28 (dd, 2H, -CH2-), 3.38 (s, 3H, CH3), 4.73 (sextett, 1H, CH-N), 7.16 (dd, 1H, H6), 7.23 (d, 1H, H4), 7.25-7.35 (m, 3H, H7 + Hフェニレン), 7.95 (ABdd, 2H, Hフェニレン), 8.70 (d, NH)

【０１８４】
実施例４０７：4−ヒドロキシメチル−2−オキシ−フラザン−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
５００mg(2.95mmol)の 2−アミノインダン塩酸塩、５１４mg(2.95mmol)の 4−ヒドロキシメチル−2−オキシフラザン−3−カルボン酸エチルおよび２９８mg(2.95mmol)のトリエチルアミンを５mlのメタノール中で４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を２０ｇの氷／希ＨＣｌに注ぎ、得られた沈殿を濾過して集め、４９５mgの 4−ヒドロキシメチル−2−オキシ−フラザン−3−カルボン酸インダン−2−イルアミドを白色固体として得た。
融点：１５８℃
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２７６
保持時間：４.７１
条件：ａ
【０１８５】
実施例４０８：4−フルオロ−N−(4−ヨード−インダン−2−イル)−ベンズアミド
５００mg(1.96mmol)の N−インダン−2−イル−フルオロ−ベンズアミド、３３６mg(2.74mmol)の 三塩化アルミニウムおよび２０８０mg(5.97mmol)のベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ化物を２５mlの乾燥塩化メチレン中でＲＴで１８時間撹拌した。次いで反応混合物を４０ｇの氷に注ぎ、水相を塩化メチレンで抽出し、併せた有機相を蒸発乾固した。二つの異性体の分離を n−ヘプタン／酢酸エチル６：１を溶離剤として用いてシリカ上のクロマトグラフィーにより行った。画分１：4−フルオロ−N−(4−ヨード−インダン−2−イル)−ベンズアミド。画分２：4−フルオロ−N−(5−ヨード−インダン−2−イル)−ベンズアミド。
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３８２
保持時間：０.３３
条件：ｃ
【０１８６】
実施例４０９：4−フルオロ−N−(5−ヨード−インダン−2−イル)−ベンズアミド
この化合物を実施例４０８により得た。
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３８２
保持時間：０.２９
条件：ｄ
【０１８７】
実施例４１０：4−フルオロ−N−｛4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ビニル]−インダン−2−イル｝−ベンズアミド
１５０mg(0.45mmol)の 4−ブロモ−N−インダン−2−イル−4−フルオロ−ベンズアミド、１mgの酢酸パラジウム(II)、３.４mgのトリ−o−トリルホスフィンおよび８８mg(0.72mmol)のパラ−フルオロスチレンを２mlのトリエチルアミン中で併せ、還流下に９時間撹拌した。次いで反応混合物を氷と希ＨＣｌの混合物に注ぎ、この混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた溶液を乾燥し、蒸発乾固した。残った油状物を分取ＨＰＬＣ（RP18, アセトニトリル／水, １％トリフルオロ酢酸）を用いて精製した。１５２mg（９０％）の 4−フルオロ−N−｛4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−ビニル]−インダン−2−イル｝−ベンズアミドを得た。
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３７６
保持時間：５.５９
条件：ａ
同様の手段で下記の化合物を得た：
【０１８８】
実施例４１１：N−[4−(2−ジメチルカルバモイル−ビニル)−インダン−2−イル]−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３５３
保持時間：３.５７
条件：ａ
実施例４１２：4−フルオロ−N−[4−(3−モルホリン−4−イル−3−オキソ−プロペニル)−インダン−2−イル]−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３９５
保持時間：４.５３
条件：ａ
実施例４１３：N−｛4−[2−(4−クロロ−フェニルカルバモイル)−ビニル]−インダン−2−イル｝−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：４３５
保持時間：５.３３
条件：ａ
【０１８９】
実施例４１４：4−フルオロ−N−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−インダン−2−イル]−ベンズアミド
１５０mg(0.45mmol)の 4−ブロモ−N−インダン−2−イル−4−フルオロ−ベンズアミド、１０２mg(0.54mmol)の 3−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸、２１１mg(0.67mmol)の水酸化バリウム八水和物および２０mgのテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウムを、１０mlの 1,2−ジメトキシエタンおよび１０mlの水中に懸濁させ、７時間還流加熱した。次いで反応混合物を蒸発乾固し、残留物を塩化メチレンに取り上げ、水で２回抽出した。有機相を蒸発させたのちに残った油状物を分取ＨＰＬＣ（RP18, アセトニトリル／水, １％トリフルオロ酢酸）を用いて精製した。８０mg（４５％）の表題の化合物を得た。
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：４００
保持時間：５.３６
条件：ａ
同様の手段で下記の化合物を得た：
【０１９０】
実施例４１５：N−[4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−インダン−2−イル]−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：４００
保持時間：５.５８
条件：ａ
実施例４１６：4−フルオロ−N−(4−チオフェン−3−イル−インダン−2−イル)−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３８
保持時間：５.０６
条件：ａ
実施例４１７：N−[4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−インダン−2−イル]−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３７２
保持時間：２.９８
条件：ｂ
実施例４１８：N−[4−(2−クロロ−フェニル)−インダン−2−イル]−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３６６
保持時間：２.８５
条件：ｂ
実施例４１９：4−フルオロ−N−(4−ピリジン−3−イル−インダン−2−イル)−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３３
保持時間：１.７８
条件：ｂ
【０１９１】
実施例４２０：4−フルオロ−N−(4−ピリジン−4−イル−インダン−2−イル)−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３３
保持時間：１.７７
条件：ｂ
実施例４２１：N−[4−(2,3−ジクロロ−フェニル)−インダン−2−イル]−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：４００
保持時間：２.９６
条件：ｂ
実施例４２２：N−[4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−インダン−2−イル]−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３６８
保持時間：２.８５
条件：ｂ
実施例４２３：N−[4−(3−シアノ−フェニル)−インダン−2−イル]−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３５７
保持時間：２.６５
条件：ｂ
実施例４２４：N−[4−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−インダン−2−イル]−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３６８
保持時間：２.７９
条件：ｂ
【０１９２】
実施例４２５：N−[4−(3−カルバモイルフェニル)−インダン−2−イル]−4−フルオロ−ベンズアミド
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３７５
保持時間：４.３８
条件：ａ
実施例４２６：5−オキソ−1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
方法Ｂにより製造
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２０
Ｒｆ(ＭＴＢ)＝０.３；（メチル tert−ブチルエーテル＝ＭＴＢ）
実施例４２７：5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
方法Ｂにより製造
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１９
Ｒｆ(ＭＴＢ／ＤＩＰ１：１)＝０.２
【０１９３】
実施例４２８：N−(4−エチル−インダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
７.５mlのトルエン中の３００mg(0.87mmol)の 4−ブロモ−N−インダン−2−イル−4−フルオロ−ベンズアミド、２０mgのテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム、痕跡量の 2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノールおよび３１０mg(0.95mmol)のトリブチルビニル錫を、４時間還流加熱した。次いで１mlのピリジンおよび５５mgのピリジン−フッ化水素酸錯体（７０％ＨＦ）を加え、この混合物を１６時間撹拌した。得られた混合物をメチル−tert−ブチル−エーテルで希釈し、水、１Ｎ ＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウムで抽出し、有機相を乾燥したのちに残った油状物を分取ＨＰＬＣ（RP18, アセトニトリル／水, １％トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、１０８mg（４４％）の 4−フルオロ−N−(4−ビニル−インダン−2−イル)−ベンズアミドを得た。これをエタノール中で炭素上のパラジウム（１０％、乾燥）を用いて水素化し、分取ＨＰＬＣ（RP18, アセトニトリル／水, １％トリフルオロ酢酸）ののちに、４５mg（４０％）の N−(4−エチル−インダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミドを得た。
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：２８４
保持時間：５.２２
条件：ａ
【０１９４】
実施例４２９：N−(4,7−ジヨード−インダン−2−イル)−4−フルオロ−ベンズアミド
３.０ｇの 4−フルオロ−N−インダン−2−イル−ベンズアミドを１０mlのトリフルオロメタンスルホン酸に溶解し、０℃に冷却し、２.６ｇの N−ヨードスクシンイミドを３回に分けて加えた。撹拌を周囲温度で４５分間続けた。この混合物を氷に注ぎ、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を用いて中和し、５０mlの飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液を加えた。得られた混合物をそれぞれ１５０mlの酢酸エチルを用いて２回抽出し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、溶剤を減圧下に除去した。酢酸エチル／n−ヘプタン１：４を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、２００mgの目的化合物を非晶質固体として得た。Ｒｆ＝０.１１。
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：５０８
【０１９５】
実施例４３０：3−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
ａ） 3−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸：３００mgの 3−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルを６mlのエタノール／ＴＨＦ１：１に溶解し、１.９５mlのＮａＯＨ水溶液を加えた。撹拌を周囲温度で２日間続け、溶剤を減圧下に除去した。生成物を５mlの水に懸濁させ、ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨをｐＨ＝６に調節した。生成物を濾過し、減圧下に乾燥した。収量２００mgの無色結晶、融点２０８〜２１０℃（分解）；Ｒｆ（酢酸エチル／メタノール１０：１）＝０.５３；ＭＳ(ＣＩ)２０４(Ｍ＋１)＋
ｂ） 3−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミドを、方法Ｂ）を用いて製造した。Ｒｆ(ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＩＰ／ＭＴＢ５：５：２)＝０.２３。
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１９
【０１９６】
実施例４３１：4−アミノ−5−オキソ−1−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド
ａ） 4−アミノ−5−オキソ−1−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボン酸を、上記の手順（実施例４３０）により得た。
ｂ）Ｒｆ(ＤＩＰ)＝０.０８。次いでこの化合物を、方法Ｂを用いて得た。
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３３４
【０１９７】
実施例４３２：N−インダン−2−イル−3−ピリジン−3−イル−ベンズアミド
１００mgの 3−ブロモ−N−インダン−2−イル−ベンズアミド、８８mgのビス−(ピナコラート)−ジボレート(dibor)、９３mgの酢酸カリウムおよび４８mgのＰｄＣｌ(dppf)を６mlのＤＭＦに溶解し、８０℃で２時間撹拌した。この溶液を周囲温度に冷却し、１００mgの 3−ブロモ−ピリジンを加えた。次いでさらに２４mgのＰｄＣｌ(dppf)を加え、この混合物を８０℃で３.５時間撹拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、２０mlの酢酸エチルで希釈した。この粗製混合物をそれぞれ５mlの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で３回抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶剤を減圧下に除去し、残留物をＭＴＢを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。収量６０mgの粘調油状物。Ｒｆ(ＭＴＢ)＝０.２。
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１５
同様の手段で下記の化合物を得た：
【０１９８】
実施例４３３：N−インダン−2−イル−3−ピリジン−2−イル−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１５
保持時間：１.８８
条件：ｂ
実施例４３４：N−インダン−2−イル−3−ピリジン−4−イル−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１５
保持時間：１.７４
条件：ｂ
実施例４３５：N−インダン−2−イル−4−ピリジン−3−イル−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１５
保持時間：１.７５
条件：ｂ
実施例４３６：N−インダン−2−イル−4−ピリジン−2−イル−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１５
保持時間：１.８６
条件：ｂ
実施例４３７：N−インダン−2−イル−4−ピリジン−4−イル−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１５
保持時間：１.７３
条件：ｂ
実施例４３８：N−インダン−2−イル−2−ピリジン−4−イル−ベンズアミド；トリフルオロ−酢酸との塩
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３１５
保持時間：１.５９
条件：ｂ
【０１９９】
実施例４３９：4−フルオロ−N−(4−トリフルオロメチル−インダン−2−イル)−ベンズアミド
ａ）4−トリフルオロメチル−インダン−1−オン：４.５ｇの 3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸を１５mlのＳＯＣｌ2に溶解し、この溶液を２時間還流した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を５０mlの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。再び揮発分を減圧下に除去した。残留物を１００mlの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2を用いて溶解し、１０等分した。各部分を２０mlの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、−７０℃に冷却し、１６０μlのトリフルオロメタンスルホン酸を加えた。４時間かけて徐々に温め、次いで周囲温度で１８時間撹拌した。個々の反応混合物を２００mlの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液中で一緒にし、それぞれ１００mlのＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。この溶液をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、溶剤を減圧下に除去した。残留物を溶出剤として酢酸エチル／n−ヘプタン１：８を用い、シリカゲル上のクロマトグラフィーを用いて精製した。収量３００mgの無色油状物。Ｒｆ＝０.２；ＭＳ(ＣＩ)：２０１(Ｍ＋１)＋。
【０２００】
ｂ）4−トリフルオロメチル−インダン−1,2−ジオン 2−オキシム：３３μlのメタノール、１.５mlのＣＨ2Ｃｌ2および２.６mlの n−ヘプタンを混合し、４７μlのアセチルクロリドを０℃で加えた。次いで２mlのＣＨ2Ｃｌ2中の５２０mgの 4−トリフルオロメチル−インダン−1−オンを０℃で加え、次いで３３５mgの亜硝酸 3−メチル−ブチルを加えた。撹拌を０℃で２時間続けた。次いで粗製反応混合物を１０mlの n−ヘプタンで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2を減圧下に除去し、生成物を濾過し、減圧下に乾燥した。収量２７０mg、淡黄色結晶。融点１８５〜１８７℃；ＭＳ(ＣＩ)：２３０(Ｍ＋１)＋。
【０２０１】
ｃ）4−トリフルオロメチル−インダン−2−イルアミン：４６０mgの 4−トリフルオロメチル−インダン−1,2−ジオン 2−オキシムを１５mlの酢酸に溶解し、５００μlのＨ2ＳＯ4（濃）および２００mgのＰｄ／Ｃ（１０％）を加えた。この混合物を２４時間水素化した（５バールＨ2）。次いで触媒を濾過により除去し、酢酸を減圧下に除去し、この混合物を３０mlの水で希釈した。飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を用いてｐＨ＝９に調節した。次いで生成物をそれぞれ３０mlの酢酸エチルで３回抽出した。この溶液をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、溶剤を減圧下に除去した。収量２００mg；Ｒｆ(酢酸エチル／メタノール１０：１)＝０.１；ＭＳ(ＣＩ)：２０２(Ｍ＋１)＋。
ｄ）4−フルオロ−N−(4−トリフルオロメチル−インダン−2−イル)−ベンズアミドを、方法Ｂ）により製造した。収量５７mg；Ｒｆ(ＤＩＰ)＝０.２８；ＭＳ(ＣＩ)：３２４(Ｍ＋１)＋
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３２４
【０２０２】
実施例４４０：5−アミノ−1−(6−エトキシ−ピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド
ａ）5−アミノ−1−(6−エトキシ−ピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸：１.０ｇの 5−アミノ−1−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを６mlのエタノールに溶解し、４.５mlの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えた。この混合物を２時間還流し、次いで溶剤を減圧下に除去した。２０mlの水を残留物に加え、ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝６に調節した。この水溶液をそれぞれ１００mlの酢酸エチルで３回抽出した。この溶液をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、溶剤を減圧下に除去した。収量２００mg、粘調油状物；Ｒｆ(ＤＩＰ)＝０.１１；ＭＳ(ＣＩ)：２５０(Ｍ＋１)＋。
ｂ）5−アミノ−1−(6−エトキシ−ピリダジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミドを、方法Ｂ）を用いて合成した。Ｒｆ(ＭＴＢ／ＤＩＰ１：１)＝０.２６。
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３６５
【０２０３】
実施例４４１：1−ピリジン−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド
ａ）1−ピリジン−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルとの混合物としての 3−ピリジン−2−イル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル：１.０ｇの ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル、１.１ｇの 2−フルオロピリジンおよび３.７ｇのＣｓ2ＣＯ3を６０mlの乾燥ＤＭＦに溶解した。この混合物を１２０℃で８時間撹拌した。周囲温度に冷却したのち、この混合物を２００mlの水に注ぎ、周囲温度で１時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、減圧下に乾燥した。収量５００mg、淡黄色油状物。Ｒｆ(ＭＴＢ)＝０.１３；ＭＳ(ＥＳ＋)：２５４(Ｍ＋１)＋。
【０２０４】
ｂ）3−ピリジン−2−イル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸を、1−ピリジン−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸との混合物として：４００mgのエステルａ）の混合物を５mlのメタノールに溶解し、１.９mlの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えた。この混合物を２時間還流し、溶剤を減圧下に除去した。１０mlの水を残留物に加え、ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝６に調節した。沈殿した生成物を濾過し、減圧下に乾燥した。収量２８０mg、非晶質固体。Ｒｆ(ＥＥ)＝０.１４；ＭＳ(ＣＩ)：２４０(Ｍ＋１)＋。
ｃ）3−ピリジン−2−イル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミドを、1−ピリジン−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミドとの混合物として、一般的手順Ｂ）を用いて合成した。Ｒｆ(ＥＥ)＝０.１３；ＭＳ(ＥＳ＋)：３５５(Ｍ＋１)＋。
[Ｍ＋Ｈ+] 測定値：３５５
【０２０５】
上記の実施例のためのクロマトグラフィー条件（ＨＰＬＣ）
（別に指示しない場合）
条件ａ Merck Porosher ５５×２mm, ５μ,
勾配：４分間かけて９５％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）から９５％アセトニトリル、１.５分間かけて９５％アセトニトリル、０.５ml／分
条件ｂ YMC J'Sphere ODS H80, ３３×２.１mm, ３μ,
勾配：２.５分間かけて９０％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）から９５％
アセトニトリル、０.８分間かけて９５％アセトニトリル、
１ml／分
条件ｃ LiChroCart 55−2, PuroSpher STAR; RP18 e (MERCK),
溶剤Ａ：アセトニトリル／水（９０：１０）＋０.５％ギ酸；
溶剤Ｂ：アセトニトリル／水（１０：９０）＋０.５％ギ酸；
勾配：０.５分間かけて９５％Ｂ、１.７５分間かけて９５％Ｂから
５％Ｂ、２.５分間かけて５％Ｂ、１ml／分
条件ｄ ＴＬＣ, Silicagel 60, F254 (Merck),
溶剤：n−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１
保持時間は分で示す（各条件に関して）
【０２０６】
ｅＮＯＳ転写の活性化の測定
ｅＮＯＳ転写の活性化を、Li ら,“Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene", Mol. Pharmacol. 1998, 53:630-637 に詳細に記載されたようにして測定した。
簡単に述べると、ｅＮＯＳ遺伝子の開始コドンの３.５ｋＢ長フラグメント５’をクローン化し、配列決定し、そしてホタルルシフェニルラーゼ発現プラスミドにクロ−ン化し、リポーター遺伝子活性によりｅＮＯＳプロモーターの活性化をモニターした。トランスフェクトされ、そしてこのプロモーター−リポーター構築物を発現する安定なヒト内皮細胞系を、化合物の試験に用いた。細胞を化合物と共に１８時間インキュベートした。
【０２０７】
全ての化合物を予め無菌ＤＭＳＯに溶解した。完全培地中０.５％ＤＭＳＯの最終濃度を許容した。これらの細胞中でのリポーター遺伝子発現の誘導を、標準的ルシフェラーゼアッセイ系（Promega, Cat. No E150）を用い、製造業者の指示に従って測定した。化合物と共にインキュベートした細胞中でのルシフェラーゼ誘導を、溶剤単独と共にインキュベートした誘導と比較した。両活性の比（転写誘導比、ＴＩＲ）を化合物濃度の関数としてプロットした。典型的には、ＴＩＲ値を低濃度で、化合物の効果を示さない比１で開始し、そしてｅＮＯＳ転写の増加を示す最大ＴＩＲ値、ＴＩＲ(max)まで拡大した。転写誘導比ＥＣ50値を、化合物濃度の関数として、グラフで決定した。
【０２０８】
ｅＮＯＳ転写に対する化合物の効果を、ｅＮＯＳタンパク質検出に基づく第二アッセイで確認した。主ヒト臍静脈索内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を単離し、そして標準的手順に従って培養した。コンフルエントな細胞を化合物と共に１８時間インキュベートし、そしてｅＮＯＳタンパク質発現に対する効果を定量的ウェスタンブロット手順により決定した。化合物をインキュベートしたのち、ＨＵＶＥＣを、１０ｍＭ Tris−ＨＣｌ、ｐＨ８.０、１％ＳＤＳおよびプロテアーゼ阻害剤を含む氷冷した溶解緩衝液中で溶解した。この溶解物を標準的変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動に付し、そしてニトロセルロース膜上にブロットした。特異的一次モノクローナル抗体（Transduction Laboratories, UK）およびアルカリホスファターゼで標識した第二抗体（Jackson Labs）を用いて、特異的ｅＮＯＳタンパク質バンドを可視化し、そして化学発光検出法に基づいて定量した。
結果を下記の表に示す。
【０２０９】
【表１】
Figure 0005073149
【０２１０】
【表２】
Figure 0005073149
【０２１１】
【表３】
Figure 0005073149
【０２１２】
【表４】
Figure 0005073149
【０２１３】
【表５】
Figure 0005073149
【０２１４】
動物モデル
全ての動物実験を、ドイツ動物保護法および実験動物の使用に関するガイドラインに従って、アメリカ国立衛生研究所の実験動物のケアおよび使用に関するガイドに記載されたように行った。
【０２１５】
動物および処置（実験Ａ〜Ｃ）
ApoＥおよびｅＮＯＳ欠損マウス（C57BL/6J バックグラウンド, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me）を用いた。全ての動物は１０〜１２週令であり、体重は２２〜２８ｇであった。手術の３日前にマウスを４グループに分け（apoＥコントロール、ｎ＝１０〜１２；試験化合物を用いる apoＥ、ｎ＝１０〜１２；ｅＮＯＳコントロール、ｎ＝１０〜１２；試験化合物を用いる ｅＮＯＳ、ｎ＝１０〜１２）、標準的げっ歯動物用飼料（４％脂肪および０.００１％コレステロールを含む；以下、プラシーボグループと呼ぶ）、または標準的げっ歯動物用飼料＋試験化合物（１０または３０mg／kg／ｄ p.o.）を与えた。
【０２１６】
Ａ Apo Ｅノックアウトマウスにおける抗高血圧効果
意識のあるマウスの血圧を、コンピューターによる尾−カフス装置（Visitech Systems, Apes Nc.）を用いて決定した。ApoＥ欠損マウスおよびｅＮＯＳ欠損マウスを試験化合物で処置したのち、血圧をプラシーボ処置で得られた結果と比較した。
化合物２１の場合、ApoＥ欠損マウスを４か月間処置したのち、血圧は３０mg／kg／ｄグループにおいて、プラシーボ処置と比較して有意に（ｐ＜０.０５）低下した（９２±５mmHg対１１５±２mmHg）。４週間処置したのちのｅＮＯＳ欠損マウスでは、同様の用量において血圧の低下を観察することができなかった。
【０２１７】
Ｂ 新内膜形成およびじゅく腫形成の阻害（大腿動脈カフス）
ApoＥ欠損マウスをそれぞれの化合物（１０mg／kg／ｄを飼料に圧縮）で３日間処置したのち、動物をペントバルビタール（６０mg／kg）の腹腔内注射、次いでジラジン（２mg／kg）の筋肉内注射で麻酔し、そしてカフスを大腿動脈の周りに Moroi ら（J. Clin Invest. 101:1225-32, 1998）に記載されたように取り付けた。簡単に述べると、左大腿動脈を切開した。ＰＥ−５０チューブ材料（内径０.５６mm, 外径０.９６５mm, Becton Dickinson, Mountain View, Ca）で作成した非閉鎖性の２.０mmポリエチレン製カフスを動脈の周りに取り付け、二つの７−０縫合材で適所に結んだ。右大腿動脈を周囲組織から単離したが、カフスを取り付けなかった。それぞれの化合物による処置を術後１４日間続けた。次いで動物を犠牲にした。血管ｅＮＯＳ発現を定量的ウェスタンブロット法により測定するために、大動脈を用いた。両方の大腿動脈を取り、ホルマリンで固定し、そしてパラフィンに包埋した。左大腿動脈のカフス取り付け部分から、そして右動脈に相当する区分から２０個の横断切片（１０μm）を切断した。切片を標準的なヘマトキシリンおよびエオシン染色に付した。イメージ分析コンピュータープログラム（LeicaQ Win, Leica Imaging System, Cambridge, GB）を用いて形態測定分析を行った。各横断切片について、内腔、新内膜および中膜の面積を測定した。この目的で、新内膜を、内腔と内側弾性板との間の面積と定義し、そして中膜を、内側弾性板と外側弾性板との間の面積と定義した。新内膜面積と中膜面積との比を新内膜／中膜比として表した。
【０２１８】
本発明に係る化合物は、このモデルにおける不適応新内膜形成を低下させる。化合物２１は、新内膜形成を１／２に低下させ、新内膜／中膜比をプラシーボグループでの０.３９±０.０７から化合物グループでの０.１７０±０.０４に減少させた。これと並行して、血管ｅＮＯＳ発現を２.１倍だけ上昇させた。ApoＥノックアウトマウスの代わりにｅＮＯＳ欠損マウスを用いた同様の構成において、本発明の化合物の効果を示すことができなかった。
【０２１９】
Ｃ 長期処置におけるアテローム性動脈硬化症プラーク形成の予防
ApoＥ欠損マウスを、飼料に圧縮したそれぞれの化合物で１６週間処置し、そして最後に犠牲にした。大動脈を各マウスから除去し、ホルマリンで固定し、そしてパラフィンに包埋した。プラーク形成を、大動脈中の脂質病変形成（大動脈弓から横隔膜）により測定し、そしてオイルレッドＯ染色により分析した。血管ｅＮＯＳ発現に対するそれぞれの化合物の効果を定量するために、大腿動脈をこの実験に用いた。
本発明に係る化合物はプラーク形成を低下させる。化合物２１に関して、プラーク形成を有意に低下させた（５.２±１％対プラシーボグループでの1３.３±２.６％、全表面の％としてのプラーク全体の大きさの値）。血管ｅＮＯＳ発現を処置グループにおいて１.７５倍だけアップレギュレートしたことが認められた。
【０２２０】
Ｄ 病的 Apo Ｅ欠損マウスにおける冠機能の改善
老雄野生型 C57BL/6J マウス（Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld）、および６月令で体重２８〜３６ｇの apoＥ欠損マウス（C57BL/6J バックグラウンド, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me）を実験に用いた。マウスを３グループに分け（C57BL/6、ｎ＝８； apoＥコントロール、ｎ＝８；試験化合物による apoＥ、ｎ＝８）、そして標準的げっ歯動物用飼料（４％脂肪および０.００１％コレステロールを含む）、または標準的げっ歯動物用飼料＋試験化合物（３０mg／kg／ｄ p.o.）を与えた。
【０２２１】
マウスをペントバルビトンナトリウム（１００mg／kg i.p.）で麻酔し、そして心臓を迅速に切除し、そして氷冷した潅流緩衝液に入れた。大動脈にカニューレを挿入し、そして潅流装置（HUGO SACHS ELECTRONICS, Freiburg, Germany）に接続し、これを直ちに６０mmHgの一定潅流圧力で始動させた。心臓を、９５％Ｏ2および５％ＣＯ2で平衡化した変更クレブス重炭酸塩緩衝液により逆行様式で潅流し、そして３７.５℃に保持した。
【０２２２】
傾斜つき小管（ＰＥ５０）を肺静脈から左心室に通し、そして心室壁を通過させて、縦溝つき端部（fluted end）で尖に固定し、そして尖端−マイクロマノメーター（Millar 1.4 French）に接続した。左心房に同じ肺静脈を通してカニューレ挿入し、そして一定の１０mmHgの前負荷圧および６０mmHgの後負荷圧を用いて心臓の仕事方式を切り替えた。超音波血流量プローブ（HSE/Transonic Systems Inc.）を用いて大動脈流出量および心房流入量を連続的に測定した。冠流量を大動脈流出量と心房流入量との差として計算した。全ての血行動態データを１０００Ｈｚのサンプリング速度でディジタル化し、そして特化したソフトウェア（HEM, Notocord）を用いてＰＣで記録した。
【０２２３】
心臓を３０分間安定化させた。全ての機能的血行動態データを定常状態中、容量負荷中および圧力負荷中に測定した。
左心室機能曲線を前負荷圧の変更により作成した。前負荷曲線を得るために、後負荷を６０mmHgに設定し、そして前負荷を５〜２５mmHgの範囲にわたって５mmHgの段階で調節した。心臓を圧力負荷と容量負荷との間に基線値条件で安定化させた。
【０２２４】
ApoＥ欠損動物から単離した心臓は、この構成においてC57B16 野生型マウスと比較して低い冠流量を示した（３.６ml／分対４.９５ml／分）。ApoＥ欠損動物を本発明に係る化合物で処理すると、冠流量を増加させる。これらの化合物はまた、前負荷依存性冠流量を改善し、そして抗虚血性効力の指標としての心室性不整脈の発生を減少させる。化合物２１に関して、冠流量を非罹患の野生型マウスのレベルに匹敵する５ml／分まで改善し、そして前負荷依存性冠流量の改善および心室性不整脈発生の減少も観察された。

Claims (13)

  1. 一般式(Ｉ)
    Figure 0005073149
     ［式中、
    Ｒ1がＨ、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ4−アルキルであり；
    Ｒ2およびＲ3がそれぞれＨであり；
    Ｒ4が独立してＲ1と同じ意味を有し；
    ＡおよびＢがそれぞれＣＨ2であり；
    Ｒ5 が基Ｈｅｔａｒであり、該基は非置換であってもよいし、またはＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｃ1−Ｃ3−アルキル；Ｃ1−Ｃ3−アルコキシメチル；ＣＦ3；Ｃ3−Ｃ5−アルカンジイル；フェニル；ピリジル；ベンジル；ピリジル−メチル；ＯＨ；Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ；フェノキシ；トリフルオロメトキシ；2,2,2−トリフルオロエトキシ；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)ＣＯＯ；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)メルカプト；フェニルメルカプト；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)スルホニル；フェニルスルホニル；ＮＨ2；(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノ；ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)アミノ；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＣＯＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＳＯ2ＮＨ−；(Ｃ1−Ｃ3−アルキル)−ＣＯ；フェニル−ＣＯ；−ＯＣＨ2Ｏ−；−ＯＣＦ2Ｏ−；−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−；ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＣＯＮＨ2；−ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＣＯＮ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))；ＣＮ；−ＳＯ2ＮＨ2；−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)；−ＳＯ2Ｎ(ジ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル))からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよく；ここで、
    基Ｈｅｔａｒは、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、およびベンゾチオフェニルからなる群から選択され；
    該基Ｈｅｔａｒの該置換基中に場合により存在する全てのピリジル、フェニル、ピリジル含有基およびフェニル含有基は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシおよびＣＦ3からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、
    ただし、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 およびＲ 4 が全てＨである場合には、Ｒ 5 は非置換ピリジルではない]
    で表されるアシル化インダニルアミンまたはその製薬上許容される塩。
  2. 一般式(Ｉ)において、
    Ｒ 4 がＨであり；
    Ｒ5 がベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、1−(4−クロロ−フェニル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1−(4−フルオロ−フェニル)−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、1H−インドール−4−イル、1H−インドール−6−イル、1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル、2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル、2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−イル、2,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピロール−3−イル、2,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピロール−3−イル、2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル、2,6−ジクロロ−ピリド−3−イル、2,6−ジメトキシ−ピリド−3−イル、2,6−ジメチル−ピリド−3−イル、2−アミノ−4,6−ジメチル−ピリド−3−イル、2−アミノ−6−クロロ−ピリド−3−イル、2−アミノ−ピリド−3−イル、2−クロロ−6−メチル−ピリド−3−イル、2−クロロ−ピリド−4−イル、2−ジメチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−イル、2−ジメチルアミノ−ピリド−4−イル、2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル、2−ヒドロキシ−6−メチル−ピリド−3−イル、2−メチル−ピリド−3−イル、2−メチル−6−トリフルオロメチル−ピリド−3−イル、2−メチル−チアゾール−5−イル、3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、3−アミノ−5,6−ジメチル−ピラジン−2−イル、3−アミノ−5−メチル−ピラジン−2−イル、3−アミノ−ピラジン−2−イル、4,6−ジメチル−ピリド−3−イル、4−メチル−チアゾール−5−イル、ピリジン−2−イル、5−アミノ−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル、5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル、5−メチル−ピリド−3−イル、5−メチル−ピラジン−2−イル、6−クロロ−ピリド−3−イル、6−シアノ−ピリド−3−イル、6−ジメチルアミノ−ピリド−3−イル、6−メトキシメチル−ピリド−3−イル、6−メトキシ−ピリド−3−イル、6−メチル−2−メチルアミノ−ピリド−3−イル、6−メチルアミノ−ピラジン−2−イル、6−メチル−ピリド−3−イル、6−トリフルオロメチル−ピリド−3−イル、3−クロロ−4−(プロパン−2−スルホニル)−チオフェン−2−イル、2−メチル−チオフェン−3−イル、3−クロロ−4−メチル−チオフェン−2−イル、5−ブロモ−チオフェン−2−イル、5−クロロ−チオフェン−2−イル、5−メチル−チオフェン−2−イル、4−メチル−チオフェン−2−イル、3−メチル−チオフェン−2−イル、5−アセチル−チオフェン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、3−ブロモ−5−メチル−チオフェン−2−イル、3−クロロ−6−フルオロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルおよび 3,4−ジクロロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルからなる群から選択される、
    請求項１に記載のアシル化インダニルアミンまたはその製薬上許容される塩。
  3. 式（Ｉ）においてＲ5 が2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルおよび5−ブロモ-チオフェン−2−イルからなる群から選択される請求項１または２に記載のアシル化インダニルアミンまたはその製薬上許容される塩。
  4. 式（Ｉ）において基Ｒ 1 およびＲ4のそれぞれがＨである請求項１〜３のいずれかに記載のアシル化インダニルアミンまたはその製薬上許容される塩。
  5. 5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミド、2,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド、1H−インドール−6−カルボン酸インダン−2−イルアミド、2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸インダン−2−イルアミド、5−メチル−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド、3−クロロ−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド、3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド、3−クロロ−4−(プロパン−2−スルホニル)−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミド、5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸インダン−2−イルアミド、5−アセチル−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミドおよび 2−クロロ−N−インダン−2−イル−6−メチル−ニコチンアミドからなる群から選択される、
    請求項１〜４のいずれかに記載のアシル化インダニルアミンまたはその製薬上許容される塩。
  6. 2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸インダン−2−イルアミドである請求項１〜５のいずれかに記載のアシル化インダニルアミンまたはその製薬上許容される塩。
  7. 5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸インダン−2−イルアミドである請求項１〜５のいずれかに記載のアシル化インダニルアミンまたはその製薬上許容される塩。
  8. 心臓血管疾患、安定型もしくは不安定型狭心症、冠状動脈性心疾患、プリンズメタルアンギナ、急性冠状動脈症候群、心不全、心筋梗塞、卒中、血栓症、末梢動脈の閉塞性疾患、内皮性機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＰＴＣＡ後の内皮損傷、高血圧症、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、腎血管性高血圧症、慢性糸球体腎炎、勃起不全、心室性不整脈、糖尿病、糖尿病合併症、腎臓病、網膜症、血管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、記憶力の衰えもしくは学習能力の衰えを治療するか、または閉経後の女性もしくは避妊薬摂取後の心臓血管損傷の危険性を低下させる医薬から選択される、内皮性ＮＯ−シンターゼの発現を刺激する医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれかに記載のアシル化インダニルアミンまたはその製薬上許容される塩の使用。
  9. 内皮性ＮＯ−シンターゼの発現を刺激する医薬は、安定型もしくは不安定型狭心症、冠状動脈性心疾患、急性冠状動脈症候群、心不全、心筋梗塞、血栓症、末梢動脈の閉塞性疾患、内皮性機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＰＴＣＡ後の内皮損傷、高血圧症、または糖尿病合併症を治療する医薬である、請求項８に記載の使用。
  10. 請求項１〜７のいずれかで定義した少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物またはその製薬上許容される塩の有効用量、ならびに製薬上許容される担体を含む医薬製剤。
  11. ピル、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、顆粒、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性もしくは油性の溶液、シロップ、エマルジョンもしくは懸濁液、坐剤、注射液もしくは注入液、軟膏、チンキ、スプレー、経皮的治療系、鼻内スプレー、エアゾール混合物、マイクロカプセル、インプラントまたはロッドの形態にある、請求項１０に記載の医薬製剤。
  12. 内皮性ＮＯ−シンターゼの発現を刺激するための医薬製剤であって、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の有効用量、および製薬上許容される担体を含み、該内皮性ＮＯ−シンターゼの発現を刺激するための医薬が心臓血管疾患、安定型もしくは不安定型狭心症、冠状動脈性心疾患、プリンズメタルアンギナ、急性冠状動脈症候群、心不全、心筋梗塞、卒中、血栓症、末梢動脈の閉塞性疾患、内皮性機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、ＰＴＣＡ後の内皮損傷、高血圧症、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、腎血管性高血圧症、慢性糸球体腎炎、勃起不全、心室性不整脈、糖尿病、糖尿病合併症、腎臓病、網膜症、血管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、記憶力の衰えもしくは学習能力の衰えを治療するか、または閉経後の女性もしくは避妊薬摂取後の心臓血管損傷の危険性を低下させるための医薬から選択される医薬製剤。
  13. ピル、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、顆粒、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性もしくは油性の溶液、シロップ、エマルジョンもしくは懸濁液、坐剤、注射液もしくは注入液、軟膏、チンキ、スプレー、経皮的治療系、鼻内スプレー、エアゾール混合物、マイクロカプセル、インプラントまたはロッドの形態にある、請求項１２に記載の医薬製剤。
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