PL209114B1 - Acylowane indanyloaminy, ich zastosowanie jako środków farmaceutycznych, preparat farmaceutyczny zawierający acylowane indanyloaminy oraz sposób wytwarzania acylowanych indanyloamin - Google Patents

Acylowane indanyloaminy, ich zastosowanie jako środków farmaceutycznych, preparat farmaceutyczny zawierający acylowane indanyloaminy oraz sposób wytwarzania acylowanych indanyloamin

Info

Publication number
PL209114B1
PL209114B1 PL366660A PL36666002A PL209114B1 PL 209114 B1 PL209114 B1 PL 209114B1 PL 366660 A PL366660 A PL 366660A PL 36666002 A PL36666002 A PL 36666002A PL 209114 B1 PL209114 B1 PL 209114B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
indan
methyl
chloro
alkyl
Prior art date
Application number
PL366660A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366660A1 (pl
Inventor
Hartmut Strobel
Paulus Wohlfart
Alena Safarova
Armin Walser
Teri Suzuki
Ramalinga M. Dharanipragada
Karl Schoenafinger
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of PL366660A1 publication Critical patent/PL366660A1/pl
Publication of PL209114B1 publication Critical patent/PL209114B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/74—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy acylowanych indanyloamin o wzorze ogólnym (I), przy określeniach do R1 do R5 i A oraz B podanych poniżej w tekście, w dowolnych ich formach stereoizomerycznych lub ich mieszaninach w dowolnym stosunku i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, ich zastosowania jako środków farmaceutycznych, preparatu farmaceutycznego zawierającego acylowane indanyloaminy oraz sposobu wytwarzania acylowanych indanyloamin.
Śródbłonkowa syntaza NO (eNOS, NOS-III) należy do grupy trzech izoenzymów, które wytwarzają tlenek azotowy (NO) przez utlenianie argininy. Śródbłonkowo uwalniany NO ma kluczowe znaczenie w szeregu decydujących mechanizmach sercowo-naczyniowych. Wykazuje on efekt rozszerzania naczyń i inhibituje agregację płytek, przyleganie leukocytów do śródbłonka i proliferację komórek mięśni gładkich błon wewnętrznych naczynia.
Śródbłonkowa syntaza NO podlega regulacji fizjologicznej i patofizjologicznej zarówno na poziomie transkrypcyjnym jak i posttranskrypcyjnym. Enzym już obecny w śródbłonku może podlegać zależnej od wapnia jak i niezależnej od wapnia aktywacji przez fosforylowanie szczególnych aminokwasów, lecz także przez bezpośrednie oddziaływania ze specyficznymi proteinami. Stymulatorami tego, zwykle przejściowego, uwalniania NO są: zewnątrzkomórkowa arginina, 17e-estrogen i bodziec mechaniczny wywierany na powierzchnię światła śródbłonka przez przepływ krwi (naprężenie styczne). Ten ostatni ponadto prowadzi do regulacji eNOS na poziomie transkrypcyjnym. Tak więc, np., Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994), 349-353) mogli za pomocą treningu w postaci ćwiczeń i wzrostu związanego z tym naprężenia stycznego otrzymać wyraźny wzrost ecNOS.
Często nie jest jednoznacznie wykazane, czy regulacja na poziomie post-transkrypcyjnym jest związana ze stanem in vivo. Tak więc np. po podawaniu wysokiej dawki argininy następuje tylko przejściowa poprawa w zależnym od śródbłonka obniżeniu napięcia naczyń u pacjentów z chorobą wieńcową serca.
Z drugiej strony, znaczenie regulacji „w górę” proteiny eNOS jest naukowo zaakceptowane. Tak więc, istnieją ustalenia pokazujące, że właściwości ochronne inhibitora reduktazy HMG-CoA symwastatyny można przypisać, poza obniżeniem lipidów, częściowo także wzrostowi ekspresji eNOS in vivo (Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880-8885). Ponadto wiadomo, że mutacje w pojedynczym punkcie w obszarze bocznym 5' genu eNOS („promotor eNOS”), i obniżenie stopnia związanej z tym transkrypcji genów eNOS w populacji japońskiej jest związane ze wzrostem ryzyka skurczów wieńcowych (Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864-2870).
Stąd też bieżącym założeniem jest to, że mechanizmy transkrypcyjny i post-transkrypcyjny regulacji eNOS są poważnie zakłócane w dużej liczbie chorób, zwłaszcza w chorobach sercowo-naczyniowych. Nawet w bardzo wczesnych etapach szerokiego zakresu zaburzeń sercowo-naczyniowych jest możliwe, by dysfunkcja tego typu w śródbłonku wyściełającym naczynia krwionośne prowadziła do niedoboru bioaktywnego NO, co przejawia się - w miarę postępu choroby - w postaci mierzalnych zmian patofizjologicznych i morfologicznych. Zatem krytyczne etapy wczesnej aterogenezy są przyspieszane przez obniżenie śródbłonkowego uwalniania NO, takie jak np. utlenianie lipoprotein o niskiej gęstości, rekrutacja i osadzanie monocytów w błonie wewnętrznej naczynia i proliferacja komórek błony wewnętrznej naczynia. Konsekwencją aterogenezy jest tworzenie płytek we wnętrzu naczyń krwionośnych, co z kolei, przez zmniejszenie naprężenia stycznego, może prowadzić do dalszego obniżenia śródbłonkowego uwalniania NO i dalszego wzmożenia patologii. Ponieważ śródbłonkowe NO także działa rozszerzająco na naczynia, obniżenie często prowadzi do nadciśnienia, co może, jako niezależny czynnik ryzyka, powodować dalsze uszkodzenia narządów.
PL 209 114 B1
Zgodnie z tym, celem podejścia terapeutycznego do leczenia takich zaburzeń musi być przerwanie tego łańcucha zdarzeń przez zwiększenie ekspresji śródbłonkowego NO. Eksperymenty przenoszenia genów, które prowadzą in vitro do nadekspresji syntazy NO w uprzednio uszkodzonych naczyniach mogą w istocie przeciwdziałać opisanym procesom i są zatem dowodem na poprawność takiego podejścia (Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329).
W literaturze ujawniono pewne niskocząsteczkowe związki, które, w hodowlach komórkowych, mogą prowadzić do bezpośredniego wpływu na transkrypcję i ekspresję eNOS. Statyny, które wymieniono, są jednak jedynymi substancjami, dla których było możliwe do tej pory wykazanie takiego wzrostu eNOS in vivo, jako efektu ubocznego. Ze względu na znany zakres efektów ubocznych tej klasy substancji, jest jednak niejasne jak dalece ten efekt jest obecny przy dawce niestwarzającej problemów z toksykologią.
Liao et al. zastrzegają w WO 99/47153 i WO 00/03746 stosowanie inhibitorów rhoGTPazy i ś rodków, które wpływają na organizację cytoskeletonu aktyny dla zwiększenia eNOS w komórkach śródbłonkowych i na leczenie różnych chorób, takich jak np., udary lub nadciśnienie płucne, jednak bez wskazania konkretnego sposobu osiągnięcia tego.
Zatem istnieje silne zapotrzebowanie na związki, które regulują „w górę” ekspresję eNOS w komórkach ś ródbłonkowych. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest dostarczenie związków wykazujących tę zdolność.
Przedmiot ten osiągnięto przez acylowane indanyloaminy w dowolnych ich formach stereoizomerycznych lub ich mieszaninach w dowolnym stosunku lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól o wzorze ogólnym I,
w którym to wzorze
R1 oznacza H, chlorowiec, C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksyl,
R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają wodór, chlorowiec, C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksyl, 41
R4 ma niezależnie znaczenie podane dla R1;
A i B oznaczają CH2;
R5 oznacza grupę fenylową lub grupę Hetar, przy czym obydwie grupy mogą być niepodstawione lub mieć jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej: F, Cl, Br, C1-C3-alkil, CF3,
C3-C5-alkanodiyl; fenyl; heteroaryl; benzyl, heteroarylometyl; OH; C1-C3-alkoksyl, fenoksyl; trifluorometoksyl, 2,2,2-trifluoroetoksyl, grupę (C1-C4-alkilo)COO, benzyloksy, (C1-C3-alkilo)merkapto, fenylomerkapto, (C1-C3-alkilo)-sulfonylo, fenylosulfonyl, NH2, (C1-C8-alkilo)amino; di(C1-C4-alkilo)amino, (C1-C6-alkilo)-CONH-, (C1-C3-alkilo)-SO2NH-, (C1-C3-alkilo)-CO, fenylo-CO, OCH2O-, -OCF2O-, -CH2CH2O-, COO(C1-C4-alkil), fenylo-NH-, CN, -SO2NH2, fenylo-SO2NH-, pirolidynyl, morfolinyl, przy czym wszystkie heteroaryle, fenyle, grupy zawierające heteroaryl i grupy zawierające fenyl, które są ewentualnie obecne we wspomnianych podstawnikach wspomnianej grupy fenylowej lub wspomnianej grupy Hetar, mogą być podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowce, CN, C1-C3-alkil, OH, C1-C3-alkoksyl i CF3, przy czym heteroaryl jest aromatycznym heterocyklem wybranym z grupy obejmującej: pirolil, tienyl, tiazolil, pirazolil, imidazolil, pirydazynyl, pirazynyl, pirydyl i pirymidyny a grupa Hetar jest aromatycznym heterocyklem wybranym z grupy obejmującej: furyl, pirolil, tienyl, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, imidazolil, pirydazynyl, pirazynyl, pirydyl, pirymidynyl, benzoimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, chinolinyl, izochinolinyl, chinoksalinyl, indolil, benzofuranyl, benzodioksolil, benzotiofenyl, i indazolil; pod warunkiem, że w przypadku gdy R1, R2, R3 i R4 wszystkie oznaczają H, R5 nie oznacza niepodstawionego fenylu, niepodstawionego pirydylu, fenylu jednopodstawionego chlorowcem, 5-chloro-2-etoksyfenylu, 5-chloro-2-metoksyfenylu, 5-bromo-2-metoksyfenylu, lub chinoksalin-2-ylu; w przypadku gdy R1 oznacza fenyl, nie oznacza metylu.
PL 209 114 B1
Korzystnymi związkami są acylowane indanyloaminy w którejkolwiek z jej form stereoizomerycznych lub ich mieszaniny w dowolnym stosunku lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól o wzorze I, w którym
R1 oznacza H, chlorowiec lub C1-C4-alkil;
R2, R3 i R4 oznaczają każdy H;
A i B oznaczają każdy CH2;
R5 jest wybrane z grupy obejmującej: 4-fluorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-(C1-C3-alkoksy)-fenyl, 4-trifluorometoksyfenyl, 2-bromo-4-fluorofenyl, 2-chloro-4-fluorofenyl, 3,4-dimetylofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 4-chloro-2-metylofenyl, 2-hydroksy-4-metylofenyl, 2-hydroksy-4-etoksyfenyl,
2-metoksy-4-metylofenyl, 4-fenoksyfenyl, 3-fluoro-4-metylofenyl, benzo[1,3]dioksol-5-il, 2,2-difluorobenzo[1,3]dioksol-5-il, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, 1-(4-chloro-fenylo)-5-trifluorometylo-1H-pirazol-4-il, 1-(4-fluoro-fenylo)-3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-il, 1H-indol-4-il, 1H-indol-6-il, 1-izopropylo-2-trifluorometylo-1H-benzoimidazol-5-il, 1-fenylo-5-trifluorometylo-1H-pirazol-4-il, 2-(2-hydroksy-pirydyn-4-ylo)-1H-benzoimidazol-5-il, 2-(4-cyjano-fenylo)-1H-benzoimidazol-5-il, 2,4-dimetylo-oksazol-5-il, 2,4-dimetylo-pirymidyn-5-yl, 2,4-dimetylo-tiazol-5-il, 2,5-dimetylo-1H-pirol-3-il, 2,5-dimetylo-1-fenylo-1H-pirol-3-il, 2,5-dimetylo-1-pirydyn-4-ylometylo-1H-pirol-3-il, 2,5-dimetylo-2H-pirazol-3-il, 2,6-dichloro-piryd-3-yl, 2,6-dimetoksy-piryd-3-yl, 2,6-dimetylo-piryd-3-yl, 2-amino-4,6-dimetylo-piryd-3-yl, 2-amino-6-chloropiryd-3-yl, 2-amino-piryd-3-yl, 2-chloro-6-metylo-piryd-3-yl, 2-chloro-piryd-4-yl, 2-cyklopropylo-4-metylo-tlazol-5-yl, 2-dimetyloamino-4-metylo-tiazol-5-il, 2-dimetyloamino-piryd-4-yl, 2-etylo-5-metylo-2H-pirazol-3-il, 2-hydroksy-6-metylo-piryd-3-yl, 2-metylo-1H-benzoimidazol-5-il, 2-metylo-3H-benzoimidazol-5-il, 2-metylo-piryd-3-yl, 2-metylo-6-trifluorometylo-piryd-3-yl, 2-metylo-tiazol-5-il, 2-morfolin-4-ylo-pirydyn-4-yl, 2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-5-yl, 2-pirolidyn-1-ylo-pirydyn-4-yl, 3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-il, 3-amino-5,6-dimetylo-pirazyn-2-yl, 3-amino-5-metylo-pirazyn-2-yl, 3-amino-pirazyn-2-yl,
3-dimetyloamino-4-metylo-fenyl, 3-dimetyloamino-fenyl, 3H-benzoimidazol-5-il, 1H-benzoimidazol-5-il, 3-metanosulfonyloamino-2-metylo-fenyl, 3-metanosulfonyloamino-fenyl, 3-metylo-izoksazol-4-il,
3-morfolin-4-ylo-fenyl, 3-pirolidyn-1-ylo-fenyl, 4-(2,2,2-trifluoro-etoksy)-fenyl, 4,6-dimetylo-piryd-3-yl, 4-amino-2-etylosulfanylo-pirymidyno-5-yl, 4-amino-2-metylo-pirymidyn-5-yl, 4-chloro-3-metanosulfonyloamino-fenyl, 4-chloro-3-sulfamoilo-fenyl, 4-metylo-3-metyloamino-fenyl, 4-metylo-tiazol-5-il, pirydyn-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-chinolin-3-yl, 5-amino-1-fenylo-1H pirazol-4-il, 5-metanosulfonylo-2-metylo-fenyl, 5-metylo-1-fenylo-1H-pirazol-4-il, 5-metylo-izoksazol-3-il, 5-metylo piryd-3-yl, 5-metylo-pirazyn-2-yl, 6-chloro-piryd-3-yl, 6-cyjano-piryd-3-yl, 6-dimetyloamino-piryd-3-yl, 6-metoksy-piryd-3-yl, 6-metylo-2-metyloamino-piryd-3-yl, 6-metyloamino-pirazyn-2-yl, 6-metylo-piryd-3-yl, 6-morfolin-4-ylo-piryd-3-yl, 6-pirolidyn-1-ylo-piryd-3-yl, 6-trifluorometylo-piryd-3-yl, pirymidyno-4-yl, 4-metylosulfanylofenyl, 4-etylosulfanylofenyl, 3-metoksykarbonylofenyl, 4-metoksykarbonylofenyl, 3-etoksykarbonylofenyl, 4-etoksykarbonylofenyl, 2-bromo-4-chlorofenyl, 2,3-dichlorofenyl, 3-chloro-4-(propano-2-sulfonylo)-tiofen-2-yl,
4-bromo-2-chlorofenyl, 4-metoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 3-etoksyfenyl, 2-metylo-tiofen-3-yl, 3-chloro-4-metylo-tiofen-2-yl, 5-bromo-tiofeno-2-yl, 5-chloro-tiofeno-2-yl, 5-metylo-tiofen-2-yl, 4-metylo-tiofen-2-yl, 3-metylo-tiofen-2-yl, 5-acetylo-tiofen-2-yl, pirydyn-3-yl, pirydyn-4-yl, 4-trifluorometylo-fenyl, 4-etyloaminofenyl, 4-metyloaminofenyl, 2-aminofenyl, 4-bromo-2-fluoro-fenyl, 2-chloro-fenyl, 3-chloro-4-metylo-fenyl, 4-chloro-3-metylo-fenyl, 2-chloro-3-metylo-fenyl, 2-metylo-fenyl, 2-acetoksy-4-metylo-fenyl, 2-acetoksy-4-etoksy-fenyl, 2-acetoksy-4-metoksy-fenyl, 1,1-dimetylo-indan-4-yl, 3-izobutyryloamino-fenyl, 2-bromofenyl, 2-fluorofenyl, 3-bromo-5-metylo-tiofen-2-yl, 3-chloro-6-fluoro-benzo[b]tiofen-2-yl i 3,4-dichloro-benzo[b]tiofen-2-yl.
Również korzystnymi arylowanymi indanyloaminami sa związki o wzorze I w którejkolwiek z jej form stereoizomerycznych lub ich mieszaniny w dowolnym stosunku lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól w którym każdy z podstawników R1, R2, R3 i R4 oznacza H;
Dalszymi korzystnymi związkami o wzorze I są acylowane indanyloaminy w którejkolwiek z jej form stereoizomerycznych lub ich mieszaniny w dowolnym stosunku lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym
R5 znaczą grupę wybraną z grup obejmujących 4-fluorofenyl, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-yl,
5-bromo-tiofen-2-yl, 4-bromo-2-chloro-fenyl i 2-bromo-4-chloro-fenyl.
Korzystnymi arylowanymi indanyloaminami w którejkolwiek z ich form stereoizomerycznych lub ich mieszaniny w dowolnym stosunku lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól są aminy wybrane z grupy obejmują cej N-indan-2-ylo-4-trifluorometylo-benzamid, indan-2-yloamid kwasu 5-bromo-tiofeno-2-karboksylowego, 2-hydroksy-N-indan-2-ylo-4-metylo-benzamid, 4-etylosulfanylo-N-indan-2-ylo-benzamid, indan-2-ylamid kwasu 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksolo-5-karboksylowego, indan-2-ylamid
PL 209 114 B1 kwasu 2,5-dimetylo-1-pirydyn-4-ylometylo-1H-pirolo-3-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 2,3-dihydro-benzofurano-5-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 1H-indolo-6-karboksylowego, ester 2-(indan-2-ylokarbamoilo)-5-metylo-fenylowy kwasu octowego, 2-amino-N-indan-2-ylo-benzamid, indan-2-ylamid kwasu 2,5-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 5-metylo-tiofeno-2-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 3-chloro-4-metylo-tiofeno-2-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 3-metylo-tiofeno-2-karboksylowego, N-indan-2-ylo-4-metyloamino-benzamid, Nindan-2-ylo-4-metylosulfanylo-benzamid, indan-2-ylamid kwasu 3-chloro-4-(propano-2-sulfonylo)-tiofeno-2-karboksylowego, indan-2-yloamid kwasu 5-metylo-1-fenylo-1H-pirazolo-4-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 5-acetylo-tiofeno-2-karboksylowego oraz 2-chloro-N-indan-2-ylo-6-metylo-nikotynoamid oraz wybrane z grupy obejmującej 4-bromo-chloro-N-indan-2-ylo-benzamid i 2-bromo-4-chloro-N-indan-2-ylobenzamid.
Korzystną aminą według wynalazku jest indan-2-yloamid kwasu 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksolo-5-karboksylowego oraz indan-2 yloamid kwasu 5-bromo-tiofeno-2-karboksylowego.
Acylowane indanyloaminy w którejkolwiek z ich form stereoizomerycznych lub ich mieszaniny w dowolnym stosunku lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól okreś lone powyżej są do stosowania jako środek farmaceutyczny.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie acylowanej indanyloaminy w którejkolwiek z jej form stereoizomerycznych lub ich mieszaniny w dowolnym stosunku lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli o wzorze ogólnym (I) oraz wyżej omówionych korzystnych związków o wzorze I, przy czym podstawniki występujące we wzorze ogólnym I mają wyżej podane znaczenia do wytwarzania leku do stymulacji ekspresji śródbłonkowej syntazy NO.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku określonego powyżej w którejkolwiek z jej form stereoizomerycznych lub ich mieszaniny w dowolnym stosunku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania środka leczniczego dla leczenia chorób naczyniowo-sercowych, trwałej lub nietrwałej dusznicy bolesnej, choroby wieńcowej serca, anginy Prinzmetala, ostrego zespołu wieńcowego, niewydolności serca, zawału mięśnia sercowego, udaru, zakrzepicy, zarostowej choroby tętnic obwodowych, zaburzenia czynności śródbłonka, miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia, uszkodzenia śródbłonka po PTCA, nadciśnienia, nadciśnienia zasadniczego, nadciśnienia płucnego, nadciśnienia wtórnego, nadciśnienia nerkowo-naczyniowego, przewlekłego zapalenia kłębuszków nerwowych, zaburzenia erekcji, arytmii komorowej, cukrzycy, powikłań cukrzycy, nefropatii, retinopatii, angiogenezy, astmy oskrzelowej, przewlekłej niewydolności nerek, marskości wątroby, osteoporozy, ograniczonej sprawności pamięci lub ograniczonej zdolności do uczenia, lub obniżenia ryzyka naczyniowo-sercowego u kobiet w wieku pomenopauzalnym lub po przyjęciu środków antykoncepcyjnych.
Korzystnie lek stosuje się do leczenia trwałej lub nietrwałej dusznicy bolesnej, choroby wieńcowej serca, ostrego zespołu wieńcowego, niewydolności serca, zawału mięśnia sercowego, zakrzepicy, zarostowej choroby tętnic obwodowych, zaburzenia czynności śródbłonka, miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia, uszkodzenia śródbłonka po PTCA, nadciśnienia lub powikłań cukrzycy. Również przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny, charakteryzujący się tym, ze obejmuje skuteczną dawkę co najmniej jednego związku o wzorze (I) określonego powyżej w którejkolwiek z jego form stereoizomerycznych lub ich mieszaninie w dowolnym stosunku i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i farmaceutycznie dopuszczalny noś nik.
Preparat farmaceutyczny według wynalazku ma postać pigułki, tabletki, lakierowanej tabletki, tabletki powlekanej warstwą cukrową, granulki, twardej lub miękkiej tabletki żelatynowej, roztworu wodnego, alkoholowego lub olejowego roztworu, syropu, emulsji lub zawiesiny, czopka, roztworu do iniekcji lub wlewu, maści, nalewki, spreju, przezskórnych systemów leczenia, spreju donosowego, mieszaniny w aerozolu, mikrokapsułki, implantu lub pręcika.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób syntezy związku o wzorze I określonego powyżej charakteryzujący się tym, że obejmuje reakcję sprzęgania odpowiedniej indanyloaminy z odpowiednim kwasem lub chlorkiem kwasowym w obecności odpowiedniej zasady i/lub odpowiedniego środka sprzęgającego, ewentualnie z następującym po tym dodawaniem grup fukcyjnych do tak otrzymanego związku.
Jeśli w związkach o wzorze (I), grupy lub podstawniki, takie jak np. aryl, heteroaryl, alkil itd., mogą być obecne szereg razy, wszystkie one niezależnie od siebie mają wskazane znaczenia i mogą zatem, w każdym indywidualnym przypadku, być identyczne lub różne od siebie. Przykładem jest grupa di(C1-C10-alkil)amino, w której podstawniki alkilowe mogą być identyczne lub różne.
PL 209 114 B1
Reszty alkilowe, alkenylowe i alkinylowe mogą być liniowe lub rozgałęzione, acykliczne lub cykliczne. Odnosi się to również do sytuacji, gdy są one częścią innych grup, np. w grupach alkoksy, w grupach alkoksykarbonylowych lub w grupach aminowych, lub gdy są one podstawione.
Przykłady alkili to metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, n-izomery tych reszt, izopropyl, izobutyl, izopentyl, sec-butyl, tert-butyl, neopentyl, 3,3-dimetylobutyl. Termin alkil tu także explicite włącza cykloalkil i cykloalkilo-alkil (alkil podstawiony przez cykloalkil) zawierające co najmniej trzy atomy węgla. Przykładami takich cykloalkili są cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i cyklooktyl. Wszystkie cykloalkile mogą być podstawione przez jeden lub więcej identycznych lub różnych (C1-C4)-alkili, w szczególności przez metyl. Przykładami podstawionych cykloalkili są 4-metylocykloheksyl, 4-tert-butylocykloheksyl lub 2,3-dimetylocyklopentyl. Ponadto, o ile nie podano inaczej, termin alkil tu także włącza niepodstawione reszty alkilowe jak i reszty alkilowe, które są podstawione przez jeden lub więcej, np. jeden, dwa, trzy lub cztery, identyczne lub różne reszty, np. grupy arylowe. W podstawionych resztach alkilowych, np. w aryloalkilu, hydroksyalkilu, takim jak -(C1-C3)-alkil-OH lub alkoksyalkilu, takim jak -(C1-C3)-alkil-O-(C1-C4)-alkil, podstawniki mogą być obecne w jakimkolwiek żądanym położeniu.
Przykładami alkenyli i alkinyli są winyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allil), 2-butenyl, 2-metylo-2-propenyl, 3-metylo-2-butenyl, etynyl, 2-propynyl (propargil), 2-butynyl lub 3-butynyl. Termin alkenyl tu także explicite włącza reszty cykloalkenylowe i cykloalkenylo-alkilowe (alkil podstawiony przez cykloalkenyl) zawierające co najmniej trzy atomy węgla. Przykładami cykloalkenyli są cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl i cyklooktenyl. Wszystkie cykloalkenyle mogą być podstawione przez jeden lub więcej identycznych lub różnych (C1-C4)-alkili, w szczególności przez metyl. Ponadto, o ile nie podano inaczej, termin alkenyl i alkinyl tu także włącza niepodstawione alkenyl i alkinyl reszty jak i alkenyle i alkinyle, które są podstawione przez jeden lub więcej, np. jeden, dwa, trzy lub cztery, identyczne lub różne reszty, np. grupy arylowe. W podstawionych alkenylach i alkinylach, np. w aryloalkenylu, hydroksyalkenylu, takim jak -(C2-C3)-alkenyl-OH lub alkoksyalkenylu, takim jak (C1-C3-alkil)-O-(C2-C4-alkenyl)-, podstawniki mogą być obecne w jakimkolwiek żądanym położeniu.
Przykładami C3-C5-alkanodiyli są grupy -CH2CH2CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH2i -CH2CH2CH2CH2CH2-.
Jeśli nie podano inaczej, wyżej wymienione reszty fenylowe, reszty naftylowe i indanylowe i reszty heterocykliczne (włączają c reszty heteroarylowe) mogą być niepodstawione lub mogą mieć jeden lub więcej, np. jeden, dwa, trzy lub cztery podstawniki wskazane w powyższym określeniu, które mogą być w jakimkolwiek żądanym położeniu. Jeśli w związkach o wzorze (I) grupy nitrowe są obecne jako podstawniki, ogółem jedynie do dwóch grup nitrowych jest korzystnie obecne w cząsteczce. W jednopodstawionych resztach fenylowych podstawnik może być w pozycji 2, w pozycji 3 lub w pozycji 4, w dwupodstawionych resztach fenylowych podstawniki mogą być w pozycji 2,3, w pozycji 2,4, w pozycji 2,5, w pozycji 2,6, w pozycji 3,4 lub w pozycji 3,5. W trójpodstawionych resztach fenylowych podstawniki mogą być w pozycji 2,3,4, pozycji 2,3,5, pozycji 2,3,6, pozycji 2,4,5, pozycji 2,4,6 lub pozycji 3,4,5. W czteropodstawionych resztach fenylowych, podstawniki mogą być w pozycji 2,3,4,5, pozycji 2,3,4,6, lub pozycji 2,3,5,6. Tolil (= metylofenyl) może być 2-tolilem, 3-tolilem lub 4-tolilem. Naftyl może być 1-naftylem lub 2-naftylem. W jednopodstawionych resztach 1-naftylowych podstawnik może być w pozycji 2, w pozycji 3, w pozycji 4, pozycji 5, pozycji 6, pozycji 7 lub pozycji 8, w jednopodstawionych resztach 2-naftylowych w pozycji 1, w pozycji 3, w pozycji 4, w pozycji 5, w pozycji 6, w pozycji 7 lub w pozycji 8. W wyż ej podstawionych grupach naftylowych, np. grupach 1-naftylowych lub grupach 2-naftylowych które mają dwa lub trzy podstawniki, podstawniki mogą także być umieszczone we wszystkich możliwych położeniach. Reszty indanylowe włączają reszty indan-1-ylowe i reszty indan-2-ylowe, które mog ą być niepodstawione lub mieć jeden lub wię cej wskazanych podstawników. W przypadku, gdy reszty indanylowe są podstawione, podstawnik lub podstawniki mogą być w dowolnych możliwych położeniach.
Powyższe określenia jak i następujące określenia dotyczące jednowartościowych reszt w równym stopniu stosują sie do dwuwartościowych reszt fenylenu, naftylenu i heteroarylenu. Te dwuwartościowe reszty mogą być przyłączone do sąsiadujących grup przez dowolny pierścieniowy atom węgla. W przypadku reszty fenylenowej, mogą być one w pozycji 1,2 (orto-fenylen), 1,3 (meta-fenylen) lub 1,4 (para-fenylen). W przypadku reszty naftylenowej wolne wiązania mogą być w pozycji 1,2 (= 1,2-naftylen lub 1,2-naftalinodiyl) lub w pozycji 1,3, pozycji 1,4, pozycji 1,5, pozycji 1,6, pozycji 1,7, pozycji 1,8, pozycji 2,3, pozycji 2,6 lub pozycji 2,7. W przypadku 5-członowych pierścieni aromatycznych zawierających jeden heteroatom, takich jak np., tiofen lub furan, dwa wolne wiązania mogą być
PL 209 114 B1 w pozycji 2,3, pozycji 2,4, pozycji 2,5 lub pozycji 3,4. Dwuwartościowa reszta wyprowadzona z pirydyny może być resztą 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-pirydynodiylową. W przypadku niesymetrycznych reszt dwuwartościowych niniejszy wynalazek włącza wszelkie izomery położenia, tj. w przypadku reszty 2,3-pirydynodiylowej, np. włącza związek, w którym jedna sąsiadująca grupa jest obecna w pozycji 2, a inna sąsiadująca grupa - w pozycji 3 jak i związek, w którym jedna sąsiadująca grupa jest obecna w pozycji 3, a inna sąsiadująca grupa - obecna w pozycji 2.
O ile nie podano inaczej, reszty heteroarylowe, reszty heteroarylenowe, reszty heterocyklilowe i pierścienie, które są tworzone przez dwie grupy zwią zane z atomem azotu są korzystnie wyprowadzone z układów heterocyklicznych, które zawierają jeden, dwa, trzy lub cztery heteroatomy, które mogą być identyczne lub różne; korzystniej są one wyprowadzone z układów heterocyklicznych, które zawierają jeden, dwa, lub trzy, w szczególności jeden lub dwa heteroatomy, które mogą być identyczne lub różne. O ile nie podano inaczej, układy heterocykliczne mogą być monocykliczne lub policykliczne, np. monocykliczne, bicykliczne lub tricykliczne. Korzystnie są monocykliczne lub bicykliczne. Pierścienie korzystnie są pierścieniami 5-członowymi, 6-członowymi lub 7-członowymi. Przykładami monocyklicznych i bicyklicznych układów heterocyklicznych, z których mogą być wyprowadzone reszty występujące w związkach o wzorze (I), są: pirol, furan, tiofen, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3-dioksol, 1,3-oksazol (=oksazol), 1,2-oksazol (=izoksazol), 1,3-tiazol (= tiazol), 1,2-tiazol (=izotiazol), tetrazol, pirydyna, pirydazyna, pirymidyna, pirazyna, piran, tiopiran, 1,4-dioksyna, 1,2-oksazyna, 1,3-oksazyna, 1,4-oksazyna, 1,2-tiazyna, 1,3-tiazyna, 1,4-tiazyna, 1,2,3-triazyną, 1,2,4-triazyna, 1,3,5-triazyna, 1,2,4,5-tetrazyna, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, 1,3-oksazepina, 1,3-tiazepina, indol, benzotiofen, benzofuran, benzotiazol, benzimidazol, benzodioksol, chinolina, izochinolina, cinnolina, chinazolina, chinoksalina, ftalazyna, tienotiofeny, 1,8-naftyrydyna i inne naftyrydyny, pterydyna lub fenotiazyna, każ da z nich w formie nasyconej (forma perhydro) lub w formie częściowo nienasyconej (np. w formie dihydro lub formie tetrahydro) lub w formie maksymalnie nienasyconej, w przypadku gdy odpowiednie formy są znane i trwałe. Terminy „aryl” i „heteroaryl” tak jak są stosowane w tym tekście, obejmują bicykliczne reszty, w których obydwa pierścienie są aromatyczne jak i bicykliczne reszty, w których tylko jeden pierścień jest aromatyczny. Niezależnie, to samo odnosi się do terminu „grupa Ar” lub terminu „grupa Hetar”, odpowiednio. Odpowiednie układy heterocykliczne obejmują, np. nasycone układy heterocykliczne pirolidyny, piperydyny, piperazyny, morfoliny i tiomorfoliny. Stopień nasycenia grup heterocyklicznych jest wskazany w ich indywidualnych określeniach. Nienasycone układy heterocykliczne mogą zawierać np. jeden, dwa lub trzy podwójne wiązania w układzie pierścieniowym. Pierścienie 5-członowe i 6-członowe mogą w szczególności także być aromatyczne.
Podstawniki, które mogą być wyprowadzone z tych układów heterocyklicznych mogą być przyłączone przez dowolny odpowiedni atom węgla. Reszty wyprowadzone z układów heterocyklicznych z azotem mogą mieć atom wodoru lub podstawnik na pierścieniowym atomie azotu, i przykłady obejmują reszty pirolu, imidazolu, pirolidyny, morfoliny, piperazyny itd. Te heterocykliczne reszty z azotem mogą także być przyłączone przez atom azotu pierścienia, w szczególności jeśli odpowiednia reszta heterocykliczna jest związana z atomem węgla. Np. reszta tienylowa może być obecna jako reszta 2-tienylowa lub reszta 3-tienylowa, reszta furylowa, jako reszta 2-furylowa lub reszta 3-furylowa, reszta pirydylowa jako reszta 2-pirydylowa, reszta 3-pirydylowa lub reszta 4-pirydylowa, reszta piperydynylowa jako reszta 1-piperydynylowa (=reszta piperydynowa), reszta 2-piperydynylowa, reszta 3-piperydynylowa lub reszta 4-piperydynylowa, reszta (tio)morfolinylowa jako reszta 2-(tio)morfolinylowa, reszta 3-(tio)morfolinylowa lub reszta 4-(tio)morfolinylowa (= reszta tiomorfolinowa). Reszta wyprowadzona z 1,3-tiazolu lub imidazolu, który jest przyłączony przez atom węgla, może być przyłączona poprzez pozycję 2, 4 lub 5.
W przypadku, gdy grupa heterocykliczna jest podstawiona, może mieć jeden lub więcej, np. jeden, dwa, trzy lub cztery, identyczne lub różne podstawniki. Podstawniki w układach heterocyklicznych mogą być obecne w jakichkolwiek żądanych położeniach, np. w reszcie 2-tienylowej lub 2-furylowej w pozycji 3 i/lub w pozycji 4 i/lub 5, w reszcie 3-tienylowej lub 3-furylowej w pozycji 2 i/lub 4 i/lub 5, w reszcie 2-pirydylowej w pozycji 3 i/lub 4 i/lub 5 i/lub 6, w reszcie 3-pirydylowej w pozycji 2 i/lub 4 i/lub 5 i/lub 6, w reszcie 4-pirydylowej w pozycji 2 i/lub 3 i/lub 5 i/lub 6. Odpowiednie układy heterocykliczne z azotem mogą także wystę pować jako N-tlenki lub czwartorzędowe sole zawierające przeciwjon, który jest wyprowadzony z farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu. Np. reszty pirydylowe mogą być obecne jako N-tlenki pirydyny. Chlorowiec to fluor, chlor, brom lub jod, korzystnie fluor lub chlor.
Przykładami pseudochlorowców są CN i N3, a korzystnym pseudochlorowcem jest CN.
PL 209 114 B1
Niniejszy wynalazek włącza wszelkie stereoizomeryczne formy związków o wzorze (I). Centra asymetrii, które są obecne w związkach o wzorze (I) wszystkie niezależnie od siebie mają konfigurację S lub R. Wynalazek włącza wszelkie możliwe enancjomery i diastereoizomery i mieszaniny dwóch lub więcej stereoizomerów, np. mieszaniny enancjomerów i/lub diastereoizomerów, we wszystkich stosunkach. Zatem, związki według niniejszego wynalazku które mogą istnieć jako enancjomery mogą być obecne w formie enancjomerycznie czystej, zarówno jako lewoskrętne i jako prawoskrętne antypody, w formie racematów i w formie mieszanin dwóch enancjomerów we wszystkich stosunkach. W przypadku izomerii cis/trans wynalazek włącza formę cis jak i formę trans jak również mieszaniny tych form we wszystkich stosunkach. Wszystkie te formy stanowią przedmiot niniejszego wynalazku. Wytwarzanie indywidualnych stereoizomerów może być wykonywane, jeśli jest to pożądane, przez rozdział mieszaniny typowymi sposobami, np. przez chromatografię lub krystalizację, przez użycie stereochemicznie jednolitych substancji wyjściowych do syntezy lub przez syntezę stereoselektywną. Ewentualnie derywatyzację można wykonać przed rozdziałem stereoizomerów. Rozdział mieszaniny stereoizomerów można wykonać na etapie związków o wzorze (I) lub na etapie półproduktu podczas syntezy. Niniejszy wynalazek także włącza wszelkie tautomeryczne formy związków o wzorze (I). Np. oprócz (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-ylo)-amidu kwasu (S)-2-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego niniejszy wynalazek także obejmuje jego tautomeryczną formę w postaci (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-ylo)-amidu kwasu (S)-2-metylo-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego.
W przypadku gdy zwią zki o wzorze (I) zawierają jedną lub wię cej grup kwasowych lub zasadowych, wynalazek także obejmuje ich odpowiednie farmaceutycznie lub toksykologicznie dopuszczalne sole, w szczególności ich farmaceutycznie stosowalne sole. Zatem, związki o wzorze (I), które zawierają grupy kwasowe mogą być obecne na tych grupach i mogą być stosowane według wynalazku, np. jako sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych lub jako sole amonu. Dokładniej, przykłady takich soli włączają sole sodu, sole potasu, sole wapnia, sole magnezu lub sole z amoniakiem lub aminami organicznymi, takie jak, np., etyloaminę, etanoloaminę, trietanoloaminę lub aminokwasy. Związki o wzorze (I), które zawierają jedną lub więcej grup zasadowych, tj. grupy, które mogą być protonowane, mogą być obecne i mogą być stosowane według wynałazku w formie ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi: Przykłady odpowiednich kwasów obejmują kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwasy naftalenodisulfonowe, kwas szczawiowy, kwas octowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas salicylowy, kwas benzoesowy, kwas mrówkowy, kwas propionowy, kwas piwalinowy, kwas dietylooctowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas pimelinowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy, kwas sulfaminowy, kwas fenylopropionowy, kwas glukonowy, kwas askorbinowy, kwas izonikotynowy, kwas cytrynowy, kwas adypinowy i inne kwasy znane osobie biegłej w sztuce. Jeśli związki o wzorze (I) równocześnie zawierają grupy kwasowe i zasadowe w cząsteczce, wynalazek takż e włącza, oprócz wspomnianych form soli, sole wewnętrzne lub betainy (jony obojnacze). Odpowiednie sole według wzoru (I) można otrzymać typowymi sposobami, które są znane osobie biegłej w sztuce jak np. przez doprowadzenie ich do kontaktu z organicznym lub nieorganicznym kwasem lub zasadą w rozpuszczalniku lub środku dyspergującym, lub przez wymianę anionową lub wymianę kationową z innymi solami. Niniejszy wynalazek włącza także wszelkie sole związków o wzorze (I), które, dzięki niskiej zgodności fizjologicznej, nie są bezpośrednio odpowiednie do stosowania w środkach farmaceutycznych lecz, które można stosować, np. jako półprodukty dla reakcji chemicznych lub do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Niniejszy wynalazek ponadto włącza wszelkie solwaty związków o wzorze (I), np. hydraty lub addukty z alkoholami, aktywne metabolity związków o wzorze (II), a także pochodne i proleki związków o wzorze (I), które zawierają fizjologicznie tolerowane i odszczepialne grupy, np. estry, amidy i zwią zki, w których grupa N-H przedstawiona we wzorze (I) jest zastą piona przez N-alkil, taki jak N-metyl, lub przez N-acyl, taki jak N-acetyl lub N-argininyl, włączając farmaceutycznie dopuszczalne sole tworzone na grupach funkcyjnych obecnych w grupie N-acylowej.
Korzystnymi związkami o wzorze (I) są związki, w których jedna lub więcej z reszt w nich zawartych mają znaczenia podane poniżej, przy wszelkich kombinacjach korzystnych określeń podstawników stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku. Względem wszelkich korzystnych związków o wzorze (I) niniejszy wynalazek także włącza wszelkie formy stereoizomeryczne i ich mieszaniny we wszystkich stosunkach, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 209 114 B1
W korzystnych wykonaniach niniejszego wynalazku, podstawniki R1 do R5, A i B oraz aryle i heteroaryle o wzorze (I) niezależnie od siebie mają następujące znaczenia. Tak więc, jeden lub więcej podstawników R1 do R5 oraz A i B mogą mieć korzystne znaczenia, bardziej korzystne znaczenia, jeszcze bardziej korzystne znaczenia, najbardziej korzystne znaczenia, lub szczególnie korzystne znaczenia podane poniżej.
R1 jest korzystnie wybrane z grupy obejmującej: H; C1-C4-alkil; C1-C4-alkoksyl; CF3; chlorowce; pseudochlorowce; grupę (C1-C4-alkilo)-S(O)m-; i niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony fenyl i heteroaryl, których podstawniki są wybrane z grupy obejmują cej: chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl i CF3, gdzie heteroaryl jest wybrany z grupy obejmującej 5- i 6- członowe układy heterocykliczne zawierające jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S; R1 korzystniej oznacza H, chlorowiec lub C1-C4-alkil.
R2 jest korzystnie wybrane z grupy obejmującej: H; chlorowce; pseudochlorowce; i C1-C3-alkil; R2 korzystniej oznacza H.
R3 jest korzystnie wybrane z grupy obejmującej: H; chlorowce; pseudochlorowce; i C1-C3-alkil; R3 korzystniej oznacza H.
R4 jest korzystnie wybrane z grupy obejmującej: H; C1-C4-alkil; C1-C4-alkoksyl; CF3; chlorowce; pseudochlorowce; grupę (C1-C4-alkilo)-S(O)m-; i niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony fenyl i heteroaryl, których podstawniki są wybrane z grupy obejmują cej: chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl i CF3, gdzie heteroaryl jest wybrany z grupy obejmującej 5- i 6- członowe układy heterocykliczne zawierające jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S; R4 korzystniej oznacza H, chlorowiec lub C1-C4-alkil; R4 najkorzystniej oznacza H.
R1 do R4 oznaczają każdy w szczególności H.
A jest korzystnie wybrane z grupy obejmuj ą cej CH2 i CHOH; A oznacza w szczególnoś ci CH2.
B jest korzystnie wybrane z grupy obejmują cej CH2 i CH-CH3; B jest w szczególności CH2.
R5 jest korzystnie wybrane z grupy obejmującej: grupę Ar lub grupę Hetar, przy czym obydwie grupy mogą być niepodstawione lub mieć jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej: chlorowce; CN; NH2; niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony C1-C8-alkil, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkinyl, C1-C8-alkoksyl, grupę (C1-C8-alkilo)amino, di(C1-C8-alkilo)amino, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej F, C1-C6-alkoksyl, fenoksyl, grupę (C1-C6-alkilo)merkapto, NH2, (C1-C6-alkilo)amino, i di(C1-C6-alkilo)amino; C3-C5-alkanodiyl; fenyl; heteroaryl; podstawiony fenylem lub heteroarylem C1-C2-alkil; CF3; OH; fenoksyl; benzyloksyl; grupę (C1-C6-alkilo)COO; S(O)m(C1-C6)-alkil; S(O)m-fenyl; S(O)m-heteroaryl; SH; fenyloamino; benzyloamino; grupę (C1-C6-alkilo)-CONH-; (C1-C6-alkilo)-CON(C1-C4-alkil)-; fenylo-CONH-; fenylo-CON(C1-C4-alkil)-; heteroarylo-CONH-; heteroaryl-CON(C1-C4-alkil)-; (C1-C6-alkil)-CO; fenylo-CO; heteroaryl-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C6-alkil); -CONH2; CONH(C1-C6-alkil); -CON(di(C1-C6-alkil); CNH(NH2); -SO2NH2; -SO2NH(C1-C6-alkil); -SO2NH(fenyl); - SO2N(di(C1-C6-alkil)); (C1-C6-alkil)SO2NH-; (C1-C6-alkil)SO2N(C1-C6-alkil)-; fenylo-SO2NH-; fenylo-SO2N(C1-C6-alkil)-; heteroaryloSO2NH-; heteroarylo-SO2N(C1-C6-alkil)-; i nasycone lub co najmniej jednonienasycone alifatyczne, jednopierścieniowe 5- do 7-członowe układy heterocykliczne zawierające 1 do 3 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej N, O i S, które to układy heterocykliczne mogą być podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl, OH, grupę okso i CF3, gdzie wspomniane układy heterocykliczne mogą ewentualnie być skondensowane do wspomnianej grupy Ar lub wspomnianej grupy Hetar; w których wszelkie grupy heteroarylowe, fenylowe, zawierające heteroaryl i zawierające fenyl, które są ewentualnie obecne we wspomnianych podstawnikach wspomnianej grupy Ar lub wspomnianej grupy Hetar, mogą być podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, OH, C1-C3-alkoksyl i CF3;
R5 jest korzystniej wybrane z grupy obejmującej: fenyl lub grupę Hetar, które obydwie mogą być niepodstawione lub mieć jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej: chlorowce; CN; NH2; niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony C1-C6-alkil, C2-C6-alkenyl, C2-C3-alkinyl, C1-C3-alkoksyl, grupa (C1-C4-alkilo)amino, di(C1-C4-alkilo)amino, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: F, C1-C3-alkoksyl, grupę (C1-C3-alkilo)merkapto, i NH2; C3-C5-alkanodiyl; fenyl; heteroaryl; C1-C2-alkil podstawiony fenylem lub heteroarylem; CF3; OH; grupa (C1-C4-alkilo)COO; S(O)m(C1-C4)-alkil; (C1-C4-alkilo)-CONH-; (C1-C4-alkilo)-CON(C1-C4-alkil)-; (C1-C4-alkilo)-CO; fenylo-CO; heteroarylo-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C6-alkil); -CONH2; -CONH(C1-C4-alkil); -CON(di(C1-C4-alkil)); CNH(NH2); -SO2NH2; -SO2NH(C1-C4-alkil);
PL 209 114 B1
-SO2NH(fenyl); -SO2N(di(C1-C4-alkil)); grupa (C1-C4-alkilo)SO2NH-; (C1-C4-alkilo)SO2N(C1-C4-alkil)-;
i nasycone lub co najmniej jednonienasycone alifatyczne, jednopier ścieniowe 5- do 7-członowe układy heterocykliczne zawierające 1 do 3 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej N, O i S, które to układy heterocykliczne mogą być podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl, OH, grupę okso i CF3, gdzie wspomniane układy heterocykliczne mogą ewentualnie być skondensowane do wspomnianego fenylu lub wspomnianej grupy Hetar; w których wszelkie grupy heteroarylowe, fenylowe, zawierające heteroaryl i zawierające fenyl, które są ewentualnie obecne we wspomnianych podstawnikach wspomnianego fenylu lub wspomnianej grupy Hetar, mogą być podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, OH, C1-C3-alkoksyl, i CF3;
R5 jest jeszcze korzystniej wybrane z grupy obejmującej: fenyl lub grupę Hetar, które obydwie mogą być niepodstawione lub mieć jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej: F; Cl; Br; C1-C3-alkil; C1-C3-alkoksymetyl; 2-amino-3,3,3-trifluoropropylo-; CF3; C3-C5-alkanodiyl; fenyl; heteroaryl; benzyl; heteroarylo-metyl; OH; C1-C3-alkoksyl; fenoksyl; trifluorometoksyl; 2,2,2-trifluoroetoksyl; grupa (C1-C4-alkilo)COO; (C1-C3-alkilo)merkapto; fenylomerkapto; (C1-C3-alkilo)sulfonyl; fenylosulfonyl; NH2; (C1-C4-alkilo)amino; di(C1-C4-alkilo)amino; (C1-C3-alkilo)-CONH-; (C1-C3-alkilo)SO2NH-; (C1-C3-alkilo)-CO; fenylo-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C4-alkil); -CONH2; -CONH(C1-C4-alkil); -CON(di(C1-C4-alkil)); CN; -SO2NH2; -SO2NH(C1-C4-alkil); -SO2N(di(C1-C4-alkil));
pirolidynyl; piperydynyl; morfolinyl; i tiomorfolinyl; w którym wszelkie grupy heteroarylowe, fenylowe, zawierające heteroaryl i zawierające fenyl, które są ewentualnie obecne we wspomnianych podstawnikach wspomnianego fenylu lub wspomnianej grupy Hetar, mogą być podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, OH, C1-C3-alkoksy, i CF3;
R5 najkorzystniej jest wybrane z grupy obejmującej: 4-fluorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl,
4- (C1-C3-alkoksy)-fenyl, 4-trifluorometoksyfenyl, 2-bromo-4-fluorofenyl, 2-chloro-4-fluorofenyl, 3,4-dimetylofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 4-chloro-2-metylofenyl, 2-hydroksy-4-metylofenyl, 2-hydroksy-4-etoksyfenyl, 2-metoksy-4-metylofenyl, 4-fenoksyfenyl, 3-fluoro-4-metylofenyl, benzo[1,3]dioksol-5-il, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-il, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, 1-(4-chloro-fenylo)-5-trifluorometylo-1H-pirazol-4-il, 1-(4fluoro-fenylo)-3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-il, 1H-benzotriazol 5-il, 1H-indol-4-il, 1H-indol-6-il, 1-izopropylo-2trifluorometylo-1H-benzoimidazol-5-il, 1-metylo-3-okso-1,2,3,4-tetrahydro-chinoksalin-6-yl,
1- fenylo-5-trifluorometylo-1H-pirazol-4-il, 2-(2-hydroksy-pirydyn-4-ylo)-1H-benzoimidazol-5-il, 2-(4-cyjano-fenylo)-1H-benzoimidazol-5-il, 2,4-dimetylo-oksazol-5-il, 2,4-dimetylo-pirymidyn-5-yl, 2,4-dimetylo-tiazol-5-il, 2,5-dimetylo-1H-pirol-3-il, 2, 5-dimetylo-1-fenylo-1H-pirol-3-il, 2,5-dimetylo-1-pirydyn-4-ylometylo-1H-pirol-3-il, 2,5-dimetylo-2H-pirazol-3-il, 2,6-dichloro-piryd-3-yl, 2,6-dimetoksy-piryd-3-ylo, 2,6-dimetylo-piryd-3-yl, 2-amino-4,6-dimetylo-piryd-3-yl, 2-amino-6-chloro-piryd-3-yl, 2-amino-piryd-3-yl,
2- chloro-6-metylo-piryd-3-yl, 2-chloro-piryd-4-yl, 2-cyklopropylo-4-metylo-tiazol-5-il, 2-dimetyloamino-4-metylo-tiazol-5-il, 2-dimetyloamino-piryd-4-yl, 2-etylo-5-metylo-2H-pirazol-3-il, 2-hydroksy-6-metylo-piryd-3-yl, 2-metylo-1H-benzoimidazol-5-il, 2-metylo-3H-benzoimidazol-5-il, 2-metylo-piryd-3-yl,
2- metylo-6-trifluorometylo-piryd-3-yl, 2-metylo-tiazol-5-il, 2-morfolin-4-ylo-pirydyn-4-yl, 2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-5-yl, 2-pirolidyn-1-ylo-pirydyn-4-yl, 3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-il, 3-amino-5,6-dimetylo-pirazyn-2-yl, 3-amino-5-metylo-pirazyn-2-yl, 3-amino-pirazyn-2-yl, 3-dimetyloamino-4-metylo-fenyl,
3- dimetyloamino-fenyl, 3H-benzoimidazol-5-il, 1H-benzoimidazol-5-il, 3-metanosulfonyloamino-2-metylo-fenyl, 3-metanosulfonyloamino-fenyl, 3-metylo-izoksazol-4-il, 3-morfolin-4-ylo-fenyl, 3-piperydyn-1-ylo-fenyl, 3-pirolidyn-1-ylo-fenyl, 4-(2,2,2-trifluoro-etoksy)-fenyl, 4,6-dimetylo-piryd-3-yl, 4-amino-2-etylosulfanylo-pirymidyn-5-yl, 4-amino-2-metylo-pirymidyn-5-yl, 4-chloro-3-metanosulfonyloaminofenyl, 4-chloro-3-sulfamoilo-fenyl, 4-metylo-3-metyloamino-fenyl, 4-metylo-1iazol-5-il, pirydyn-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-chinolin-3-yl, 5-amino-1-fenylo-1H-pirazol-4-il, 5-metanosulfonylo-2-metylo-fenyl,
5- metylo-1-fenyle-1H-pirazol-4-il, 5-metylo-izoksazol-3-il, 5-metylo-piryd-3-yl, 5-metylo-pirazyn-2-yl,
6- chloro-piryd-3-yl, 6-cyjano-piryd-3-yl, 6-dimetyloamino-piryd-3-yl, 6-etynylo-piryd-3-yl, 6-metoksymetylo-piryd-3-yl, 6-metoksy-piryd-3-yl, 6-metylo-2-metyloamino-piryd-3-yl, 6-metyloamino-pirazyn-2-yl, 6-metylo-piryd-3-yl, 6-morfolin-4-ylo-piryd-3-yl, 6-pirolidyn-1-ylo-piryd-3-yl, imidazo[1,2-a]pirydyn-2-yl, 6-trifluorometylo-piryd-3-yl, pirymidyn-4-yl, 4-metylosulfanylofenyl, 4-etylosulfanylofenyl, 3-metoksykarbonylofenyl, 4-metoksykarbonylofenyl, 3-etoksykarbonylofenyl, 4-etoksykarbonylofenyl, 2-bromo-4-chlorofenyl, 2,3-dichlorofenyl, 3-chloro-4-(propano-2-sulfonylo)-tiofen-2-yl, 4-bromo-2-chlorofenyl,
4- metoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 3-etoksyfenyl, 2-metylo-tiofeno-3-yl, 3-chloro-4-metylo-tiofen-2-yl, 5-bromo-tiofen-2-yl, 5-chloro-tiofen-2-yl, 5-metylo-tiofen-2-yl, 4-metylo-tiofen-2-yl,
PL 209 114 B1
3-metylo-tiofen-2-yl, 5-acetylo-tiofen-2-yl, pirydyn-3-yl, pirydyn-4-yl, 4-trifluorometylo-fenyl, 4-etyloaminofenyl, 4-metyloaminofenyl, 2-aminofenyl, 4-bromo-2-fluoro-fenyl, 2-chloro-fenyl, 3-chloro-4-metylo-fenyl, 4-chloro-3-metylo-fenyl, 2-chloro-3-metylo-fenyl, 2-metylo-fenyl, 2-acetoksy-4-metylo-fenyl, 2-acetoksy-4-etoksy-fenyl, 2-acetoksy-4-metoksy-fenyl, 4-trifluorometylosulfanylo-fenyl, naftalen-2-yl, 1,1-dimetylo-indan-4-yl, 3-izobutyryloamino-fenyl, 3-(2,2-dimetylopropionyloamino)-fenyl, 2-bromofenyl, 2-fluorofenyl, 3-bromo-5-metylotiofen-2-yl, 3-chloro-6-fluorobenzo[b]tiofen-2-yl i 3,4-dichlorobenzo[b]tiofen-2-yl.
Heteroaryl to korzystnie 5 do 10-członowy, aromatyczny, mono-lub bicykliczny układ heterocykliczny zawierający jeden, dwa lub trzy heteroatomy wybrane z grupy obejmującej N, O i S; heteroaryl najkorzystniej jest wybrany z grupy obejmującej: furyl, pirolil, tienyl, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, imidazolil, pirydazynyl, pirazynyl, pirydyl, pirymidynyl, benzoimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, chinolinyl, izochinolinyl, chinoksalinyl, chinazolil, indolil, benzofuranyl, benzodioksolil, benzotiofenyl i indazolil.
Grupa Hetar to korzystnie 5 do 10-członowy, aromatyczny, mono- lub bicykliczny układ heterocykliczny zawierający jeden, dwa lub trzy heteroatomy wybrane z grupy obejmującej N, O i S; grupa Hetar najkorzystniej jest wybrana z grupy obejmującej: furyl, pirolil, tienyl, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, imidazolil, pirydazynyl, pirazynyl, pirydyl, pirymidynyl, benzoimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, chinolinyl, izochinolinyl, chinoksalinyl, chinazolil, indolil, benzofuranyl, benzodioksolil, benzotiofenyl, i indazolil.
Aryl jest korzystnie fenylem, m korzystnie wynosi 0 lub 2.
Związki o wzorze (I), w którym pewne lub wszystkie z wyżej wymienionych grup mają korzystne znaczenia, bardziej korzystne znaczenia, jeszcze bardziej korzystne znaczenia, najbardziej korzystne znaczenia, lub szczególnie korzystne znaczenia określone powyżej są także przedmiotem niniejszego wynalazku.
Najbardziej korzystne związki według ogólnego wzoru (I), w dowolnej z ich form stereoizomerycznych lub ich mieszaninach w dowolnym stosunku lub w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, są wybrane z grupy obejmującej: N-indan-2-ylo-4-trifluorometylo-benzamid, indan-2-ylamid kwasu 5-bromo-tiofeno-2-karboksylowego, 2-hydroksy-N-indan-2-ylo-4-metylo-benzamid, 4-etylosulfanylo-N-indan-2-ylo-benzamid, indan-2-yl amid kwasu 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksolo-5-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 2,5-dimetylo-1-pirydyn-4-ylometylo-1H-pirolo-3-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 2,3-dihydro-benzofuran-5-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 1H-indolo-6-karboksylowego, ester 2-(indan-2-ylokarbamoilo)-5-metylo-fenylowy kwasu octowego, 2-amino-N-indan-2-ylo-benzamid, indan-2-ylamid kwasu 2,5-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 5-metylo-tiofeno-2-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 3-chloro-4-metylo-tiofeno-2-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 3-metylo-tiofeno-2-karboksylowego, N-indan-2-ylo-4-metyloamino-benzamid, N-indan-2-ylo-4-metylosulfanylo-benzamid, indan-2-ylamid kwasu 3-chloro-4-(propano-2-sulfonylo)-tiofeno-2-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 5-metylo-1-fenylo-1H-pirazolo-4-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 5-acetylo-tiofeno-2-karboksylowego i 2-chloro-N-indan-2-ylo-6-metylo-nikotynamid. W innym wykonaniu niniejszego wynalazku, podstawniki R1 do R5, A i B i aryle i heteroaryle według wzoru (I) mają nastę pujące znaczenia.
R1 i R4 są niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej: H; niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony C1-C10-alkil, C1-C10-alkenyl i C1-C10-alkinyl, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: F, OH, C1-C6-alkoksyl, grupę (C1-C6-alkilo)merkapto, CN, COOR6, CONR7R8, niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony fenyl i heteroaryl, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl i CF3; niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony fenyl i heteroaryl, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl i CF3; R9CO; CONR10R11; COOR12; CF3; chlorowce; pseudochlorowce; NR13R14; OR15; S(O)mR16; SO2NR17R18; i NO2;
R1 i R3 są niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej: H; chlorowce; pseudochlorowce; niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony C1-C6-alkil, którego podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: OH, fenyl, i heteroaryl; OH; C1-C6-alkoksyl; fenoksyl; S(O)mR19; CF3; CN; NO2; grupa (C1-C6-alkilo)amino; di(C1-C6-alkilo)amino; (C1-C6-alkilo)-CONH-; niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony fenylo-CONH i fenylo-SO2-O-, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej chlorowce, pseudochlorowce, CH3 i metoksyl; grupa (C1-C6-alkilo)SO2-O-; niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony (C1-C6-alkilo)CO, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: F, grupę di(C1-C312
PL 209 114 B1
-alkilo)amino, pirolidynyl i piperydynyl; i fenylo-CO, którego część fenylowa może być podstawiona przez jeden lub więcej podstawników z grupy obejmującej C1-C3-alkil, chlorowce i metoksyl;
A oznacza CH2, CHOH lub CH-(C1-C3-alkil);
B oznacza CH2 lub CH-(C1-C3-alkil);
R5 oznacza aryl lub heteroaryl, przy czym obydwie grupy mogą być niepodstawione lub mieć jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej: chlorowce; pseudochlorowce; C1-C10-alkil; C3-C5-alkanodiyl; fenyl; C1-C4-alkil podstawiony fenylem; CF3; OH; C1-C10-alkoksyl; fenoksyl; benzyloksyl; CF3O; grupa (C1-C10-alkilo)COO; S(O)mR20; (C1-C10-alkilo)amino; di(C1-C10-alkilo)amino; (C1-C10-alkilo)-CONH-; (C1-C10-alkilo)-CON(C1-C3-alkil)-; (C1-C10-alkilo)-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; fenyloamino; fenylo-CO; COOR21; CONR22R23; SO2NR24R25; i aromatyczne lub alifatyczne, jednopierś cieniowe 5- do 7-czł onowe ukł ady heterocykliczne zawierają ce 1 do 3 heteroatomy z grupy obejmującej N, O i S które mogą być podstawione przez jeden lub więcej podstawników z grupy obejmującej chlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl i CF3; w którym wszystkie grupy fenylowe i grupy zawierające fenyl, które mogą występować we wspomnianych podstawnikach wspomnianych aryli lub heteroaryli mogą być podstawione przez jedną lub więcej grup wybranych spośród chlorowców, pseudochlorowców, C1-C3-alkili, C1-C3-alkoksyli, i CF3;
R6 oznacza H, C1-C6-alkil lub benzyl;
R7 jest wybrane z grupy obejmującej: H; C1-C6-alkil, który może być podstawiony fenylem; fenyl; indanyl; i heteroaryl; i w którym każda z wyżej wspomnianych grup aromatycznych może być niepodstawiona lub mieć jeden lub więcej podstawników z grupy obejmującej chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl i CF3;
R8 oznacza H lub C1-C6-alkil;
R9 oznacza C1-C6-alkil, który może być niepodstawiony lub mieć jeden lub więcej podstawników z grupy obejmują cej: F; grupę di(C1-C3-alkilo)amino; i niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony fenyl i heteroaryl, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl, chlorowce, pseudochlorowce, i CF3;
R10 niezależnie ma to samo znaczenie co R7;
R11 niezależnie ma to samo znaczenie co R8;
R12 niezależnie ma to samo znaczenie co R6;
R13 jest wybrane z grupy obejmującej: H; C1-C6-alkil; i niepodstawiony i podstawiony fenyl, benzyl, heteroaryl, fenylo-CO, i heteroarylo-CO, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl, i CF3, i w którym może być obecny jeden lub więcej z tych podstawników;
R14 oznacza H lub C1-C6-alkil;
R15 jest wybrane z grupy obejmującej: H; C1-C6-alkil; i podstawiony i niepodstawiony benzyl, fenyl i heteroaryl, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl, i CF3, i w którym może być obecny jeden lub więcej z tych podstawników;
R16 jest wybrane z grupy obejmującej: C1-C6-alkil; CF3; i podstawiony i niepodstawiony fenyl i heteroaryl, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl, i CF3, i w którym może być obecny jeden lub więcej z tych podstawników;
R17 niezależnie ma to samo znaczenie co R7;
R18 niezależnie ma to samo znaczenie co R8;
R19 niezależnie ma to samo znaczenie co R16;
R20 niezależnie ma to samo znaczenie co R16;
R21 niezależnie ma to samo znaczenie co R6;
R22 niezależnie ma to samo znaczenie co R7;
R23 niezależnie ma to samo znaczenie co R8;
R24 niezależnie ma to samo znaczenie co R7;
R25 niezależnie ma to samo znaczenie co R8;
heteroaryl to 5 do 10-członowy, mono- lub bicykliczny aromatyczny układ heterocykliczny zawierający jeden lub więcej heteroatomów z grupy obejmującej N, O i S;
aryl oznacza fenyl, naft-1-yl lub naft-2-yl; m wynosi 0, 1 lub 2, pod warunkiem, że w przypadku gdy R1, R2, R3 i R4 wszystkie oznaczają H, R5 nie oznacza fenylu, 5-chloro-2-etoksyfenylu, 5-chloro-2-metoksyfenylu, 5-bromo-2-metoksyfenylu; ani chinoksalin-2-ylu;
PL 209 114 B1 w przypadku gdy R5 oznacza fenyl, A nie oznacza CHOH, R1 nie oznacza metoksy lub metylu,
R2 nie oznacza metylu ani B nie oznacza CH-CH3; w przypadku gdy R2 oznacza NO2, R5 nie oznacza
3-chlorofenylu.
Związki według ogólnego wzoru (I) i ich prekursory mogą być wytwarzane sposobami opublikowanymi w literaturze lub, odpowiednio, analogiczne metody. Odpowiednie metody opublikowano np. w: Masui et al., Tetrahedron Lett. 39 (1998) 5195, Colette et al., Ann. Chim. (Paris) 1 (1976) 269, Cannon et al., J. Med. Chem. 15 (1972) 348, Cannon et al., J. Med. Chem. 25 (1982) 1442, US 4,192,888 i Crooks, Chem. Ind. (London) 12 (1974) 495. Indanyloaminy wytwarzane według ujawnionych metod mogą być rozpuszczone w rozpuszczalniku, takim jak np. dichlorometan, THF, toluen lub dioksan i poddane reakcji w obecności zasady, takiej jak np. trietyloamina, stosując odpowiednią pochodną kwasu karboksylowego, np. chlorek kwasu karboksylowego. Reakcję tę korzystnie wykonuje się w temperaturze pokojowej. Alternatywnie, związki według ogólnego wzoru (I) otrzymuje się przez reakcję sprzęgania odpowiedniej indanyloaminy z kwasem, która to indanyloamina i/lub kwas mogą być podstawione i/lub wyposażone w grupy funkcyjne, w obecności zasady, takiej jak np. diizopropyletyloamina, i użycie odpowiedniego odczynnika sprzęgającego, takiego jak np. karbodiimidy, HATU lub TOTU. Tak otrzymane acyloindanyloaminy mogą być następnie wyposażone w grupy funkcyjne, aby otrzymać dalsze żądane związki według ogólnego wzoru (I). Reakcja prowadząca do wyżej wymienionych acyloindanyloamin i reakcje stosowane przy dodawaniu grup fukcyjnych są znane osobie biegłej w sztuce.
Wszystkie reakcje dotyczące syntezy związków o wzorze (I) są per se dobrze znane osobie biegłej i można je wykonać w standardowych warunkach według lub analogicznie do procedur opisanych w literaturze, np. w: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Metody Chemii Organicznej), Thieme-Verlag, Stuttgart, lub Reakcje Organiczne, John Wiley & Sons, New York. Zależnie od okoliczności poszczególnego przypadku, aby uniknąć reakcji ubocznych podczas syntezy związku o wzorze (I), mo ż e być niezbędne lub korzystne czasowe blokowanie grup funkcyjnych przez wprowadzenie grup zabezpieczających i odbezpieczenie ich w późniejszym etapie syntezy, lub wprowadzenie grup funkcyjnych w formie grup prekursora, które w późniejszym etapie reakcji są poddawane przemianie w żądane grupy funkcyjne. Takie strategie syntezy i grup zabezpieczających oraz grup prekursora, które są odpowiednie w poszczególnych przypadkach są znane osobie biegłej. Jeśli jest to pożądane, związki o wzorze (I) mogą być oczyszczane typowymi procedurami oczyszczania, np. przez rekrystalizację lub chromatografię. Związki wyjściowe do wytwarzania związków o wzorze (I) są handlowo dostępne lub mogą być wytwarzane według lub analogicznie do procedur literaturowych. Związki otrzymane wyżej podanymi metodami syntezy stanowią dalszy przedmiot niniejszego wynalazku. Część związków objętych wzorem (I) ujawniono w literaturze. Jednak ich zastosowania jako środka farmaceutycznego nie ujawniono w którymkolwiek z tych odsyłaczy. Związki te np. ujawniono w: Tetrahedron.Lett. (1998), 39(29), 5195-5198; Tetrahedron. Lett. (1998), 39(5/6), 497-500; JP 09255592; WO 99/26927; WO 97/06158, US 5,583,221; WO 96/24588; Biorg.Med.Chem.Lett. (1996),6(8), 973-978; WO 95/30640; EP-A 0 399 422; Helv. Chim. Acta (1977), 60(6), 2089-98; Ann. Chim. (Paris) (1976), 1(5), 269-76; Khim. Geterosikl. Soedin. (1974), (12), 1629-38; Chem: Ind (1974), (12), 495; Liebigs Ann. Chem. (1971), 743, 42-49; J. Org. Chem. (1970), 35(4), 1149-54; i ZA-A 6806875.
WO 00/51970 ujawnia związki według ogólnego wzoru (II) i ich zastosowanie do wzmagania aktywności cholinergicznej.
X-Y-Q-Z3 (Π)
W powyższym wzorze:
Z1 i Z2 oznaczają, każdy, aryl lub ar (niższy) alkil, lub - rozpatrywane razem - tworzą niższy alkilen lub niższy alkenylen, z których każdy może być podstawiony arylem lub może być skondensowany do cyklicznego węglowodoru ewentualnie podstawionego niższym alkilem, niższym alkoksy, arylem, aryloksy lub chlorowcem,
Z3 oznacza niższy alkil, niższy alkoksyl, aryl, aryloamino lub aryloksyl, z których każdy może być podstawiony niższym alkoksylem lub chlorowcem, pirydylem lub pirydyloamino,
X oznacza CH lub N,
Y oznacza pojedyncze wiązanie lub -NH-, i
PL 209 114 B1
Q oznacza
Odnosząc się do określenia Z1 i Z2 we wzorze (II), stwierdza się, że korzystnymi niższymi alkilenami są tetrametylen lub pentametylen, korzystnymi niższymi alkenylenami są butenylen, pentenylen lub metylopentenylen, korzystnym węglowodorem cyklicznym jest benzen, a korzystnym arylem jest fenyl. Ponadto, stwierdza się, m.in., że korzystnymi związkami według ogólnego wzoru (II) są związki mające niższy alkenylen, który może być podstawiony arylem lub może być skondensowany z benzenem ewentualnie podstawionym niższym alkoksylem w przypadku Z1 i Z2 rozpatrywanych razem tworząc, aryl lub grupę aryloamino, z których każde może być podstawione chlorowcem, pirydyl lub grupę pirydyloamino w przypadku Z3, Ch lub N w przypadku X, pojedyncze wiązanie O
II lub -NH- w przypadku Y, i C w przypadku Q.
Bardziej korzystnymi związkami według ogólnego wzoru (II) są związki, w których Z1 i Z2 rozpatrywane razem tworząc metylopentenylen, butenylen skondensowany z benzenem, lub pentenylen, który może być skondensowany z benzenem ewentualnie podstawionym niższym alkoksy.
Jako przykład podano 4-fluoro-N-(indan-2-ylo)benzamid.
Związki, takie jak explicite ujawniono w WO00/51970, nie są przedmiotem niniejszego wynalazku. Niniejszy wynalazek dotyczy także acylowanych indanyloamin według ogólnego wzoru (I) w dowolnych ich formach stereoizomerycznych lub ich mieszaninach w dowolnym stosunku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do stosowania jako środki farmaceutyczne.
W powyższym wzorze (I),
R1 i R4 są niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej: H; niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl i C2-C10-alkinyl, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: F, OH, C1-C8-alkoksyl, grupę (C1-C8-alkilo)merkapto, CN, COOR6, CONR7R8, i niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony fenyl i heteroaryl, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl i CF3; niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony fenyl i heteroaryl, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl i CF3; R9CO; CONR10R11; COOR12; CF3; chlorowce; pseudochlorowce; NR13R14; O R15; S(O)m,R16; SO2NR17R18; i NO2;
R2 i R3 są niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej: H; chlorowce; pseudochlorowce; niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony C1-C10-alkil, którego podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: OH, fenyl, i heteroaryl; OH; C1-C10-alkoksyl; fenoksyl; S(O)m,R19; CF3; CN; NO2; grupa (C1-C10-alkilo)amino; di(C1-C10-alkilo)amino; (C1-C6-alkilo)-CONH-; niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony fenylo-CONH- i fenylo-SO2-O-, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: chlorowce, pseudochlorowce, CH3 i metoksyl; (C1-C6-alkilo)-SO2-O-; niepodstawiona lub co najmniej jednopodstawiona grupa (C1-C6-alkilo)CO, której podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: F, grupę di(C1-C3-alkilo)amino, pirolidynyl i piperydynyl; i fenylo-CO, którego część fenylowa może być podstawiona przez jeden lub więcej podstawników z grupy obejmującej C1-C3-alkil, chlorowce i metoksyl;
A jest wybrane z grupy obejmującej: CH2, CHOH i CH-(C1-C3-alkil);
B jest wybrane z grupy obejmującej: CH2 i CH-(C1-C3-alkil);
5
R5 oznacza grupę Ar lub grupę Hetar, przy czym obydwie grupy mogą być niepodstawione lub mieć jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej: chlorowce; pseudochlorowce; NH2; niepodstawiony i co najmniej j ednopodstawiony C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl, C2-C10-alkinyl,
PL 209 114 B1
C1-C10-alkoksyl, grupa (C1-C10-alkilo)amino, di(C1-C10-alkilo)amino, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: F, OH, C1-C8-alkoksyl, aryloksyl, grupa (C1-C8-alkilo)merkapto, NH2, (C1-C8-alkilo)amino, i di(C1-C8-alkilo)amino; C3-C5-alkanodiyl; fenyl; heteroaryl; C1-C4-alkil podstawiony arylem lub heteroarylem; CF3; NO2; OH; fenoksyl; benzyloksyl; grupa (C1-C10-alkilo)COO; S(O)mR20; SH; fenyloamino; benzyloamino; grupa (C1-C10-alkilo)-CONH-; (C1-C10-alkilo) -CON(C1-C4-alkil)-; fenylo-CONH-; fenylo-CON(C1-C4-alkil)-; heteroarylo-CONH-; heteroarylo-CON(C1-C4-alkil)-; grupa (C1-C10-alkilo)-CO; fenylo-CO; heteroarylo-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-;
COOR21; CONR22R23; CNH(CH2); SO2NR24R25;
R26SO2NHR27SO2N(C1-C6-alkil)-; i nasycone lub co najmniej jednonienasycone alifatyczne, jednopierścieniowe 5- do 7 -członowe układy heterocykliczne zawierające 1 do 3 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej N, O i S, które to układy heterocykliczne mogą być podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl, OH, grupę okso i CF3, gdzie wspomniane układy heterocykliczne mogą ewentualnie być skondensowane do wspomnianej grupy Ar lub wspomnianej grupy Hetar; w którym wszystkie aryle, heteroaryle, fenyle, grupy zawierają ce aryl, grupy zawierające heteroaryl i grupy zawierające fenyl, które są ewentualnie obecne we wspomnianych podstawnikach wspomnianej grupy Ar lub wspomnianej grupy Hetar, mogą być podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, OH, C1-C3-alkoksyl i CF3;
R6 jest wybrane z grupy obejmującej:
H; C1-C10-alkil, który może być podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej F, C1-C8-alkoksyl i grupę di(C1-C8-alkilo)amino; arylo-(C1-C4-alkil) i heteroarylo-(C1-C4-alkil), które mogą być podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowce, C1-C4-alkoksyl, i grupę di(C1-C6-alkilo)amino;
R7 jest wybrane z grupy obejmującej:
H; C1-C10-alkil, który może być podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej F, C1-C8-alkoksyl, grupę di(C1-C8-alkilo)amino i fenyl; fenyl; indanyl; i heteroaryl; i w którym każda z wyżej wymienionych grup aromatycznych może być niepodstawiona lub mieć jeden lub więcej podstawników z grupy obejmującej chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl i CF3;
R8 oznacza H lub C1-C10-alkil;
R9 jest wybrane z grupy obejmującej: C1-C10-alkil, który może być niepodstawiony lub mieć jeden lub więcej podstawników z grupy obejmującej: F, (C1-C4)-alkoksyl, grupę di(C1-C3-alkilo)amino; i niepodstawiony i co najmniej monopodstawiony fenyl i heteroaryl, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl, chlorowce, pseudochlorowce i CF3;
R10 niezależnie ma to samo znaczenie co R7;
R11 niezależnie ma to samo znaczenie co R8;
R12 niezależnie ma to samo znaczenie co R6;
R13 jest wybrane z grupy obejmującej: H; C1-C6-alkil; niepodstawiony i podstawiony fenyl, benzyl, heteroaryl, grupa (C1-C6-alkilo)-CO, fenylo-CO, i heteroarylo-CO, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl, i CF3, i w którym może być obecny jeden lub więcej z tych podstawników;
R14 niezależnie ma to samo znaczenie co R13;
R15 jest wybrane z grupy obejmującej: H; C1-C10-alkil; grupa (C1-C3-alkoksylo)-C1-C3-alkil; i podstawiony i niepodstawiony benzyl, fenyl i heteroaryl, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl, i CF3, i w którym może być obecny jeden lub więcej z tych podstawników;
R16 jest wybrane z grupy obejmującej: C1-C10-alkil, który może być podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej F, OH; C1-C8-alkoksyl, aryloksy, grupę (C1-C8-alkilo)merkapto, (C1-C8-alkilo)amino i di(C1-C8-alkilo)amino; CF3; i podstawiony i niepodstawiony fenyl i heteroaryl, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl i CF3, i w którym może być obecny jeden lub więcej z tych podstawników;
R17 niezależnie ma to samo znaczenie co R7;
R18 niezależnie ma to samo znaczenie co R8;
R19 niezależnie ma to samo znaczenie co R16;
R20 niezależnie ma to samo znaczenie co R16;
R21 niezależnie ma to samo znaczenie co R6;
PL 209 114 B1
R22 niezależnie ma to samo znaczenie co R7;
R23 niezależnie ma to samo znaczenie co R8;
R24 niezależnie ma to samo znaczenie co R7;
R25 niezależnie ma to samo znaczenie co R8;
R26 niezależnie ma to samo znaczenie co R16;
R27 niezależnie ma to samo znaczenie co R16;
heteroaryl to 5 do 10-członowy, aromatyczny, mono- lub bicykliczny układ heterocykliczny zawierający jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S; grupa Hetar to 5 do 10-członowy, aromatyczny, mono- lub bicykliczny układ heterocykliczny zawierający jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, O i S;
aryl oznacza fenyl, naft-1-yl lub naft-2-yl; grupa Ar oznacza fenyl, naft-1-yl lub naft-2-yl; m wynosi 0, 1 lub 2;
Względem określenia podanego powyżej w kontekście związków do stosowania jako środki farmaceutyczne według ogółnego wzoru (I), stosuje się te same objaśnienia jak podane powyżej w kontekś cie zwią zków jako takich.
Związki o wzorze (I) do stosowania jako środek farmaceutyczny, w którym jeden lub więcej, włączając wszystkie, z wyżej wymienionych grup mają korzystne znaczenia, bardziej korzystne znaczenia, jeszcze bardziej korzystne znaczenia, najbardziej korzystne znaczenia, lub szczególnie korzystne znaczenia określone powyżej są także przedmiotem niniejszego wynalazku.
W dalszym wykonaniu, przedmiot niniejszego wynalazku jest osiągnięty przez związki o wzorze (I) do stosowania jako środek farmaceutyczny, w którym podstawniki R1 do R5, A i B i aryle i heteroaryle mają następujące znaczenia.
R1 i R4 są niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej:
H; niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony C1-C10-alkil, C2-C10-alkenyl i C2-C10-alkinyl, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: F, OH, C1-C6-alkoksyl, grupę (C1-C6-alkilo)merkapto, CN, COOR6, CONR7R8, niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony fenyl i heteroaryl, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl i CF3; niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony fenyl i heteroaryl, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksy i CF3; R9CO; CONR10 R11; COOR R12; CF3; chlorowce; pseudochlorowce; NR13R14; OR15; S(O)mR16; SO2NR17R18; i CH2;
R2 i R3 są niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej: H; chlorowce; pseudochlorowce; niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony C1-C6-alkil, którego podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: OH, fenyl, i heteroaryl; OH; C1-C6-alkoksyl; fenoksyl; S(O)mR19; CF3; CN; NO2; grupa (C1-C6-alkilo)amino; di(C1-C6-alkilo)amino; (C1-C6-alkilo)-CONH-; niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony fenylo-CONH i fenylo-SO2-O-, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: chlorowce, pseudochlorowce, CH3 i metoksyl; grupa (C1-C6-alkilo)SO2-O-; niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony rodnik (C1-C6-alkilo)CO, którego podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: F, grupę di(C1-C3-alkilo)amino, pirolidynyl i piperydynyl; i fenylo-CO, którego część fenylowa może być podstawiona przez jeden lub więcej podstawników z grupy obejmującej C1-C3-alkil, chlorowce i metoksyl;
A oznacza CH2, CHOH lub CH-(C1-C3-alkil);
B oznacza CH2 lub CH-(C1-C3-alkil);
R5 oznacza aryl lub heteroaryl, przy czym obydwie grupy mogą być niepodstawione lub mieć jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej: chlorowce; pseudochlorowce; C1-C10-alkil; C3-C5-alkanodiyl; fenyl; C1-C4-alkil podstawiony fenylem; CF3; OH; C1-C10-alkoksyl; fenoksyl; benzyloksyl; CF3O; grupa (C1-C10-alkilo)COO; S(O)mR20; (C1-C10-alkilo)amino; di(C1-C10-alkilo)amino; (C1-C10-alkilo)-CONH-; (C1-C10-alkilo)-CON(C1-C3-alkil)-; (C1-C10-alkilo)-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; fenyloamino; fenylo-CO; COOR21; -CONR22R23; SO2NR24R25; i aromatyczne lub alifatyczne, jednopierś cieniowe 5- do 7-czł onowe ukł ady heterocykliczne zawierają ce 1 do 3 heteroatomy z grupy obejmującej N, O i S, które mogą być podstawione przez jeden lub więcej podstawników z grupy obejmującej chlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl i CF3; w którym wszystkie grupy fenylowe i grupy zawierające fenyl, które mogą występować we wspomnianych podstawnikach wspomnianych aryli lub heteroaryli mogą być podstawione przez jedną lub więcej grup wybranych spośród chlorowców, pseudochlorowców, C1-C3-alkili; C1-C3-alkoksyli, i CF3;
PL 209 114 B1
R6 oznacza H, C1-C6-alkil lub benzyl;
R7 jest wybrane z grupy obejmującej:
H; C1-C6-alkil, który może być podstawiony fenylem; fenyl; indanyl; i heteroaryl; i w którym każda z wyżej wymienionych grup aromatycznych może być niepodstawiona lub mieć jeden lub więcej podstawników z grupy obejmującej chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl i CF3;
R8 oznacza H lub C1-C6-alkil;
R9 oznacza C1-C6-alkil, który może być niepodstawiony lub mieć jeden lub więcej podstawników z grupy obejmują cej: F; grupę di(C1-C3-alkilo)amino; i niepodstawiony i co najmniej jednopodstawiony fenyl i heteroaryl, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl, chlorowce, pseudochlorowce, i CF3;
R10 niezależnie ma to samo znaczenie co R7;
R11 niezależnie ma to samo znaczenie co R8;
R12 niezależnie ma to samo znaczenie co R6;
R13 jest wybrane z grupy obejmującej: H; C1-C6-alkil; i niepodstawiony i podstawiony fenyl, benzyl, heteroaryl, fenylo-CO, i heteroarylo-CO, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl, i CF3, i w którym może być obecny jeden lub więcej z tych podstawników;
R14oznacza H lub C1-C6-alkil;
R15 jest wybrane z grupy obejmującej: H; C1-C6-alkil; i podstawiony i niepodstawiony benzyl, fenyl i heteroaryl, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl i CF3, i w którym może być obecny jeden lub więcej z tych podstawników;
R16 jest wybrane z grupy obejmującej: C1-C6-alkil; CF3; i podstawiony i niepodstawiony fenyl i heteroaryl, których podstawniki są wybrane z grupy obejmującej: chlorowce, pseudochlorowce, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksyl, i CF3, i w którym może być obecny jeden lub więcej z tych podstawników;
R17 niezależnie ma to samo znaczenie co R7;
R18 niezależnie ma to samo znaczenie co R8;
R19 niezależnie ma to samo znaczenie co R16;
R20 niezależnie ma to samo znaczenie co R16;
R21 niezależnie ma to samo znaczenie co R6;
R22 niezależnie ma to samo znaczenie co R7;
R23 niezależnie ma to samo znaczenie co R8;
R24 niezależnie ma to samo znaczenie co R7,
R25 niezależnie ma to samo znaczenie co R8;
heteroaryl to 5 do 10-członowy, mono- lub bicykliczny aromatyczny układ heterocykliczny zawierający jeden lub więcej heteroatomów z grupy obejmującej N, O i S;
aryl to fenyl, naft-1-yl lub naft-2-yl; m wynosi 0, 1 lub 2.
Związki według ogólnego wzoru (I) mogą być stosowane, by regulować „w górę” ekspresję śródbłonkowej syntazy NO i są pomocnymi związkami farmaceutycznymi dla traktowania różnych chorób. W kontekście niniejszego wynalazku, traktowanie obejmuje zarówno leczenie jak i profilaktykę odpowiednich chorób.
Przykłady chorób, które można traktować związkami według niniejszego wynalazku włączają choroby naczyniowe-sercowe, takie jak trwała i nietrwała dusznica bolesna, choroba wieńcowa serca, angina Prinzmetala (skurcz), ostry zespół wieńcowy, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, udar, zakrzepica, zarostowa choroba tętnic obwodowych (PAOD), zaburzenia czynności śródbłonka, miażdżycę tętnic, nawrót zwężenia, uszkodzenie śródbłonka po PTCA, nadciśnienie włączając nadciśnienie zasadnicze, nadciśnienie płucne i wtórne nadciśnienie (nadciśnienie nerkowo-naczyniowe, przewlekłe zapalenie kłębuszków nerwowych), zaburzenie erekcji, arytmia komorowa oraz można działać w celu obniżenia ryzyka naczyniowo-sercowego u kobiet w wieku pomenopauzalnym lub po przyjęciu środków antykoncepcyjnych.
Związki o wzorze (I) mogą ponadto być stosowane w leczeniu i profilaktyce cukrzycy i powikłań cukrzycy (nefropatii, retynopatii), angiogenezy, astmy oskrzelowej, przewlekłej niewydolności nerek, marskości wątroby, osteoporozy, ograniczonej sprawności pamięci lub ograniczonej zdolności do uczenia się.
Korzystnym wskazaniem są trwała dusznica bolesna, choroba wieńcowa serca, nadciśnienie, zaburzenia czynności śródbłonka, miażdżyca tętnic i powikłania cukrzycy.
PL 209 114 B1
Związki według wzoru (I) można także stosować w połączeniu z innymi związkami aktywnymi farmaceutycznie, korzystnie związkami, które są zdolne do zwiększenia efektu związków według ogólnego wzoru (I). Przykłady takich związków obejmują: statyny; inhibitory ACE; antagonistów AT1; inhibitory argininazy; inhibitory PDE V; antagonistów Ca; blokery alfa; blokery beta; metimazol i analogiczne związki; argininę; tetrahydrobiopterynę; witaminy, w szczególności witaminę C i witaminę B6; niacynę.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, ewentualnie w połączeniu z innymi związkami aktywnymi farmaceutycznie, mogą być podawany zwierzętom, korzystnie ssakom, i w szczególności ludziom, jako środek farmaceutyczny sam, lub w formie preparatów farmaceutycznych.
Dalszymi przedmiotami niniejszego wynalazku zatem są także związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole do stosowania jako środki farmaceutyczne, ich zastosowanie jako środków stymulujących transkrypcję dla śródbłonkowej syntazy NO, a w szczególności ich zastosowanie w leczeniu i profilaktyce wyż ej wymienionych zespołów jak i ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych do tych celów. Ponadto, przedmiotami niniejszego wynalazku są preparaty farmaceutyczne (lub kompozycje farmaceutyczne), które obejmują skuteczną dawkę co najmniej jednego związku o wzorze (I) i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, tj. jedną lub więcej z farmaceutycznie dopuszczalnych substancji nośnika i/lub dodatków.
Środki farmaceutyczne według wynalazku mogą być podawane doustnie, np. w formie pigułek, tabletek, tabletek powlekanych lakierem, tabletek powlekanych warstwą cukrową, granulek, kapsułek z mię kkiej i twardej żelatyny, roztworów wodnych, alkoholowych lub olejowych, syropów, emulsji lub zawiesin lub doodbytniczo, np. w formie czopków. Podawanie można także wykonywać pozajelitowe, np. podskórnie, domięśniowo lub dożylnie w formie roztworów do iniekcji lub wlewu. Innymi odpowiednimi formami podawania są np., podawanie przezskórne lub miejscowe np. w formie maści, nalewek, sprejów lub przeskórnych systemów leczenia, lub podawanie inhalacyjne w formie sprejów donosowych lub mieszanin aerozoli, lub np. mikrokapsułek, implantów lub pręcików.
Korzystna forma podawania zależy np. od choroby, na którą się działa i od jej ostrości.
Ilość związków o wzorze (I) i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli w preparatach farmaceutycznych w normalnym przypadku sięga od 0,2 do 800 mg, korzystnie od 0,5 do 500 mg, w szczególności od 1 do 200 mg, na dawkę, lecz zależnie od typu preparatu farmaceutycznego może być także wyższa. Preparaty farmaceutyczne zwykle obejmują 0,5 do 90% wag. związków o wzorze (I) i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Wytwarzanie preparatów farmaceutycznych można wykonywać w sposób znany per se. W tym celu, jeden lub więcej związków o wzorze (I) i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, razem z jednym lub więcej stałymi lub ciekłymi substancjami farmaceutycznymi nośnika i/lub dodatkami (lub substancjami pomocniczymi) i, jeśli jest to pożądane, w połączeniu z innymi związkami aktywnymi farmaceutycznie wykazującymi działanie terapeutyczne lub profilaktyczne, wprowadza się do odpowiedniej formy podawania lub formy dawkowania, którą następnie można stosować jako środek farmaceutyczny w medycynie lub weterynarii.
Do produkcji pigułek, tabletek, tabletek powlekanych warstwą cukrową i twardych kapsułek żelatynowych jest możliwe stosowanie np. laktozy, skrobi, np. skrobi kukurydzianej, lub pochodnych skrobi, talku, kwasu stearynowego lub jego soli, itd. Nośnikami dla miękkich kapsułek żelatynowych i czopków są np. tłuszcze, woski, poliole półstałe i ciekłe, oleje naturalne lub utwardzone itd. Odpowiednimi nośnikami do wytwarzania roztworów, np. roztworów do iniekcji lub emulsji lub syropów są np. woda, fizjologiczny roztwór chlorku sodu, alkohole, takie jak etanol, gliceryna, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza, mannitol, oleje roślinne itd. Jest także możliwe, by liofilizować związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i stosować uzyskane liofilizaty np. do wytwarzania preparatów do iniekcji lub wlewu. Odpowiednimi nośnikami do mikrokapsułek, implantów lub pręcików są, np., kopolimery kwasu glikolowego i kwasu mlekowego.
Oprócz związku lub związków według wynalazku i nośników, preparaty farmaceutyczne mogą także zawierać dodatki, np. wypełniacze, substancje rozsadzające, substancje wiążące, substancje smarujące, środki zwilżające, środki stabilizujące, emulgatory, środki dyspergujące, konserwanty, środki słodzące, barwniki, substancje nadające miły smak, aromaty, zagęszczacze, rozcieńczalniki, substancje buforowe, rozpuszczalniki, solubilizatory, środki do uzyskania efektu „depot”, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, środki powlekające lub przeciwutleniacze.
Dawkowanie związku o wzorze (I), który ma być podawany i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli zależy od indywidualnego przypadku i, jak to jest typowe, winno być dostosowane do indywidualnych okoliczności, by osiągnąć optymalny efekt. Tak więc, zależy to od charakteru i ostrości
PL 209 114 B1 leczonej choroby, a także od płci, wieku, wagi i indywidualnej zdolności reagowania człowieka lub zwierzęcia poddawanych leczeniu, od skuteczności i czasu trwania działania użytych związków, od tego, czy leczenie jest ostre czy przewlekłe lub profilaktyczne, lub od tego czy są podawane inne aktywne związki oprócz związków o wzorze (I). Zazwyczaj, aby otrzymać żądane wyniki, dawka dzienna około 0,01 do 100 mg/kg, korzystnie 0,1 do 10 mg/kg, w szczególności 0,3 do 5 mg/kg (w każdym przypadku mg na kg wagi ciała) jest odpowiednia do podawania osobie dorosłej ważącej około 75 kg. Dawka dzienna może być podawana w postaci pojedynczej dawki lub, w szczególności, gdy są podawane większe ilości, może być podzielona na szereg, np. dwie, trzy lub cztery dawki indywidualne. W pewnych przypadkach, zależ nie od indywidualnej reakcji, moż e być niezbędne odchylenie w górę lub w dół od podanej dawki dziennej.
Związki według wzoru (I) można także stosować do innych celów niż te wskazane powyżej. Nieograniczające przykłady włączają cele diagnostyczne, stosowanie jako narzędzi biochemicznych, i jako półproduktów do wytwarzania dalszych związków, np. związków aktywnych farmaceutycznie.
Niniejszy wynalazek obecnie zostanie zilustrowany następującymi przykładami:
Przykłady:
P r z y k ł a d 1: 4-fluoro-N-(4-metylo-indan-2-ylo)-benzamid 370 mg (2,52 mmoli) 2-amino-4-metyloindanu i 257mg (2,52 mmoli) trietyloaminy rozpuszczono w 5 ml dioksanu, dodano 400 mg (2,52 mmoli) chlorku 4-fluorobenzoilu, i mieszaninę mieszano przez 2 h w temperaturze pokojowej (RT).
Powstałą mieszaninę wylano na mieszaninę lód/HCl, wyekstrahowano octanem etylu i zatężono. Otrzymaną w ten sposób pozostałość poddano frakcjonowaniu przy zastosowaniu preparatywnej HPLC (RP18, acetonitryl/woda, 0,1% kwas trifluorooctowy). Wydajność: 370 mg (87%), temp. topnienia: 154°C 1H (d6-DMSO, 300 MHz): 2,20 (s, 3H, CH3), 2,80-3,00 (m, 2H, -CH2-), 3,16-3,30 (m, 2H, -CH2-),
4,69 (quint, 1H, CH-N), 6,92-7,10 (m, 3H, H5, H6, H7), 7,39 (t, 2H, H3', H5'), 7,94 (dd, 2H, H2', H6'), 8,67 (d, 1H, NH)
Enancjomery rozdzielono stosując preparatywną HPLC (Chiralpeak AD, eluent n-heptan:izopropanol 10:1):,
a) (-)-4-Fluoro-N-(4-metylo-indan-2-ylo)-benzamid czas retencji: 8,69
b) (+)-4-Fluoro-N-(4-nnetylo-indan-2-ylo)-benzamid czas retencji: 9,46 Następujące związki otrzymano w analogiczny sposób:
P r z y k ł a d 2: 4-fluoro-N-(5-metoksy-indan-2-ylo)-benzamid temp. topnienia: 160°C
P r z y k ł a d 3: 4-fluoro-N-(5,6-dimetoksy-indan-2-ylo)-benzamid temp. topnienia: 160°C
P r z y k ł a d 4: 4-Fluoro-N-(5-fluoro-indan-2-ylo)-benzamid temp. topnienia: 144°C
P r z y k ł a d 5: 4-Fluoro-N-(5-metylo-indan-2-ylo)-benzamid temp. topnienia: 143°C
P r z y k ł a d 6: Ester 5-etoksy-2-(indan-2-ylokarbamoilo)fenylowy kwasu octowego temp. topnienia: 139°C
P r z y k ł a d 7: Ester 2-(indan-2-ylokarbamoilo)-5-metylofenylowy kwasu octowego temp. topnienia: 116°C
P r z y k ł a d 8: 4-Fluoro-N-(trans-1-hydroksy-indan-2-ylo)-benzamid temp. topnienia: 247°C
P r z y k ł a d 9: (5-Nitro-indan-2-ylo)amid kwasu benzo[1,3]dioksolo-5-karboksylowego temp. topnienia: 229°C
P r z y k ł a d 10: (6-Chloro-1-hydroksy-indan-2-ylo)-amid kwasu benzo[1,3]dioksolo-5-karboksylowego temp. topnienia: 255°C
P r z y k ł a d 11: 4-Fluoro-N-(4-fluoro-indan-2-ylo)-benzamid [M+H+] zmierzony: 274 czas retencji: 4,91
P r z y k ł a d 12: 4-Fluoro-N-(4-hydroksy-indan-2-ylo)-benzamid [M+H+] zmierzony: 272 czas retencji: 4,37
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 13: 4-Fluoro-N-(4-izopropoksy-indan-2-ylo)-benzamid
[M+H+] zmierzony: 314 czas retencji: 5,21
P r z y k ł a d 14: N-(5,6-Dichloro-indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamid
[M+H+] zmierzony: 324 czas retencj i: 5,01
P r z y k ł a d 15A: N-(4-Chloro-indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamid
[M+H+] zmierzony: 290 czas retencji: 4,94 (Rf w preparatywnej HPLC (Chiralpeak AD, rozpuszczalnik acetonitryl:izopropanol 9:1)
P r z y k ł a d 15B: N-(4-Chloro-indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamid
[M+H+] zmierzony: 290 czas retencji: 16,79 (Rf w preparatywnej HPLC (Chiralpeak AD, rozpuszczalnik acetonitryl:izopropanol 9:1)
Jeden ze związków z przykładów 15A i 15B jest enancjomerem R a drugi enanacjomerem S.
P r z y k ł a d 16A: N-(5-Chloro-indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamid
[M+H+] zmierzony: 290 czas retencji: 7,21 (Rf w preparatywnej HPLC (Chiralpeak AD, rozpuszczalnik acetonitryl:izopropanol 9:1)
P r z y k ł a d 16B: N-(5-Chloro-indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamid
[M+H+] zmierzony: 290 czas retencji: 20,12 (Rf w preparatywnej HPLC (Chiralpeak AD, rozpuszczalnik acetonitryl:izopropanol 9:1)
Jeden ze związków z przykładów 16A i 16B jest enancjomerem R a drugi enanacjomerem S.
P r z y k ł a d 17: N-(4,7-Dimetoksy-indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamid
[M+H+] zmierzony: 316 czas retencji: 4,81
P r z y k ł a d 18: 4-Fluoro-N-(2-metylo-indan-2-ylo)-benzamid
[M+H+] zmierzony: 270 czas retencji: 2,49 warunki: b
P r z y k ł a d 19: 2-amino-N-(2-metylo-indan-2-ylo)-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 268 czas retencji: 1,75 warunki: b
P r z y k ł a d 20: (2-Metylo-indan-2-ylo)-amid kwasu 2,5-dimetylo-1-pirydyn-4-ylometylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 360 czas retencji: 1,89 warunki: b
P r z y k ł a d 21: 4-Fluoro-N-(indan-2-ylo)-benzamid 43,70 g (258 moli) chlorowodorku 2-aminoindanu i 53,43g (528 mmoli) trietyloaminy dodano do 250 ml tetrahydrofuranu; następnie dodano 42,89 g (270 mmoli) chlorku 4-fluorobenzoilu i mieszaninę mieszano przez 2 h w RT.
Powstałą mieszaninę wylano na mieszaninę lód/HCl, otrzymany osad odsączono, przemyto roztworem NaHCO3 i wodą, wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy product krystalizowano z metanolu. Otrzymano 47,8 g (73%) biał ego, krystalicznego produktu.
temp. topnienia:167°C
MS: [M+H+]: 256,1 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,96 (dd, 2H, H1/3), 3,25 (dd, 2H, H3/1), 4,70 (sekstet, 1H, H2), 7,12 - 7,19 (m, 2H, H4,7/5,6), 7,20 - 7,28 (m, 2H, H5,6/4,7), 7,30 (t, 2H, H3', 5'), 7,95 (dd, 2H, H2', 6'), 8,68 (d, 1H, NH)
Sprzęganie amin indanylowych z różnymi aromatycznymi kwasami karboksylewymi
Sposób A:
0,5 mmoli (96mg) chlorowodorku 1-etylo-3-(3-(dimetyloamino) propylo) karbodiimidu i 0,5 mmoli (87 μί) diizopropyloetyloaminy (DIPEA) rozpuszczono w 2,5 ml dichlorometanu, dodano do roztworu 0,5 mmoli odpowiedniego kwasu w 2,5 ml dichlorometanu (DCM) i mieszano przez 10 min
PL 209 114 B1 w temperaturze pokojowej. Nastę pnie dodano 0,7 mmoli odpowiedniej indanyloaminy i mieszanie kontynuowano przez noc.
Powstały roztwór przemyto 2 x 2N HCl i jeden raz nasyconym roztworem KHCO3, wysuszono nad MgSO4, przesączono i pozostałość uzyskaną po odparowaniu do sucha krystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan lub MeOH-eter dietylowy lub oczyszczano metodą HPLC.
Podane czasy retencji uzyskano na aparacie HPLC firmy Beckmann z zastosowaniem kolumny YMC ODS-AM 4,6 x 250 mm i gradientu acetonitryl/woda/0,1% TFA (0% acetonitrylu do 80% acetonitrylu w 40 min) przy przepływie 1 ml/min (o ile nie podano inaczej).
P r z y k ł a d 22: 2-Hydroksy-N-indan-2-ylo-4-metylo-benzamid temp. topnienia: 163°C
P r z y k ł a d 23: 4-Etoksy-2-hydroksy-N-indan-2-ylo-benzamid temp. topnienia: 163°C
P r z y k ł a d 24: 3-Fluoro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 256,2 czas retencji: 15,48
P r z y k ł a d 25: 3-Etoksy-4-metoksy-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 312,2 czas retencji: 15,38
P r z y k ł a d 26: 4-Etoksy -N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 282,2 czas retencji: 16,62
P r z y k ł a d 27: 4-Chloro-3-metylo-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 286,2 czas retencji: 17,60
P r z y k ł a d 28: 4-izopropyloksy-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 296,2 czas retencji: 17,96
P r z y k ł a d 29: 3,4-Dimetylo-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 266,2 czas retencji: 17,71
P r z y k ł a d 30: 4-Butoksy-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 310,2 czas retencji: 20,83
P r z y k ł a d 31: 3-Chloro-4-metoksy-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 302,2 czas retencji: 17,27
P r z y k ł a d 32: 4-Fenoksy-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 330,2 czas retencji: 20,54
P r z y k ł a d 33: 3-Bromo-4-fluoro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 334,2 czas retencji: 18,71
P r z y k ł a d 34: 3-Chloro-4-metylo-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 286,2 czas retencji: 19,23
P r z y k ł a d 35: 3-Fluoro-4-metoksy-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 286,2 czas retencji: 15,75
P r z y k ł a d 36: 3,4-Dimetoksy -N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 298,2 czas retencji: 13,93
P r z y k ł a d 37: 3-Chloro-4-fluoro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 290,2 czas retencji: 18,26
P r z y k ł a d 38: 2, 4-Dimetylo-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 266,2 czas retencji: 16,84
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 39: 3,4-Difluoro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 274,2 czas retencji: 16,47
P r z y k ł a d 40: 4-Benzyloksy-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 344,2 czas retencji: 20,38
P r z y k ł a d 41: lndan-2-yloamid kwasu 5-bromo-tiofeno-2-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 322,2 czas retencji: 18,14 temp. topnienia: 158,5°C 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 2,90-2,98 (m, 2H, H-1/H-3), 3,21-3,29 (m, 2H, H-3/H-1), 4,63 (sekstet, 1H, H-2), 7,13-7,19 (m, 2H, H-4,H-7 lub H-5, H-6), 7,22-7,28 (m, 3H, H-4,H-7 lub H-5, H-6 i H3' lub H4'), 7,64 (d, 1H, H 4' lub H3'), 8,73 (d, 1H, NH)
P r z y k ł a d 42: 3-Benzyloksy-4-metoksy-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 374,2 czas retencji: 19,62
P r z y k ł a d 43: Indan-2-yleamid kwasu 4-fluoro-naftaleno-1-karbeksylowego
[M+H+] zmierzony: 306,2 czas retencji: 18,47
P r z y k ł a d 44: Indan-2-yloamid kwasu 5-chloro-tiofeno-2-karboksylowege
[M+H+] zmierzony: 278,2 czas retencji: 17,74
P r z y k ł a d 45: 4-Chloro-3-metylo-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 286,2 czas retencji: 19,14
P r z y k ł a d 46: 4-Chloro-3-metoksy-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 302,2 czas retencji: 18,42
P r z y k ł a d 47: 3-Metoksy-4-metylo-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 282,2 czas retencji: 18,20
P r z y k ł a d 48: 2-Chloro-4,5-dimetoksy-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 332,2 czas retencji: 15,27
P r z y k ł a d 49: 2-Metoksy-4-metylo-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 282,2 czas retencji: 18,10
P r z y k ł a d 50: 4-Trifluorometyloksy-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 322,2 czas retencji: 19,90
P r z y k ł a d 51: 3-Fluoro-4-metylo-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 270,2 czas retencji: 18,09
P r z y k ł a d 52: 4-Metoksy-3-metylo-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 282,2 czas retencji: 17,73
P r z y k ł a d 53: 4-Propyloksy-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 296,2 czas retencji: 19,60
P r z y k ł a d 54: 3,4-Dietoksy-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 326,2 czas retencji: 17,67
P r z y k ł a d 55: 4-(Cykloheks-2-enyloksy)-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 334,2 czas retencji: 21,53.
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 56: Indan-2-yloamid kwasu 2,3-dihydro-benzofurano-5-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 280,2 czas retencji: 15,67
P r z y k ł a d 57: 4-Fluoro-2-trifluorometylo-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 324,2 czas retencji: 16,54
P r z y k ł a d 58: 3-Fluoro-2-metylo-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 270,2 czas retencji: 16,54
P r z y k ł a d 59: 4-Fluoro-3-metoksy-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 286,2 czas retencji: 16,65
P r z y k ł a d 60: 3,5-Difluoro-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 274,2 czas retencji: 17,76
P r z y k ł a d 61: 2-Bromo-4-fluoro-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 334,2 czas retencji: 16,73
P r z y k ł a d 62: 4-Fluoro-3-trifluorometylo-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 324,2 czas retencji: 20,31
P r z y k ł a d 63: lndan-2-yloamid kwasu 5-acetylo-tiofeno-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 286,2 czas retencji: 14,20
P r z y k ł a d 64: Indan-2-yloamid kwasu 5-metylo-tiofeno-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 258,2 czas retencji: 15,67
P r z y k ł a d 65: 2-Chloro-4-fluoro-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 290,2 czas retencji: 15,70
P r z y k ł a d 66: Indan-2-yloamid kwasu 2,2-difluorobenzo[1,3]dioksolo-5-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 318,2 czas retencji: 18,73 Temp. topnienia: 147,5°C 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 2,91-2,99 (m, 2H, H-1/H-3), 3,22-3,30 (m, 2H, H-3/H-1), 4,69 (sekstet, 1H, H-2), 7,13-7,19 (m, 2H, H-4, H-7 lub H-5, H-6), 7,21-7,28 (m, 2H, H-4, H-7 lub H-5, H-6),
7,50 (d, 1H, H-6'/H7'), 7,80 (d, 1H, H-7'/H6), 7,88 (s, 1H, H4'), 8,71 (d, 1H, NH)
P r z y k ł a d 67: 2-Fenoksy-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 330,2 czas retencji: 20,77
P r z y k ł a d 68: 2,4-Difluoro-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 274,2 czas retencji: 15,93
P r z y k ł a d 69: 4-Chloro-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 272,2 czas retencji: 17,00
P r z y k ł a d 70: 4-Chloro-2-hydroksy-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 288,2 czas retencji: 20,87
P r z y k ł a d 71: 2-Hydroksy-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 254,1 czas retencji: 17,15
P r z y k ł a d 72: N, N'-Di-indan-2-ylo-ftalamid [M+H+] zmierzony: 397,2 czas retencji: 16,89
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 73: 2-Amino-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 253,1 czas retencji: 19,26
P r z y k ł a d 74: Kwas 2-(indan-2-yloaminokarbonylo)-benzoesowy
[M+H+] zmierzony: 282,2 czas retencji: 18,48
P r z y k ł a d 75: 2-Acetyloamino-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 295,2 czas retencji: 13,39
P r z y k ł a d 76: Indan-2-yloamid kwasu benzo[1,3]dioksolo-5-karboksylowego temp. topnienia: 175,4oC Sposób B:
Do 0,75 mmoli odpowiedniego kwasu i 271 μΐ (1,575 mmoli) diizopropyloetyloaminy (DIPEA) w 5 ml tetrahydrofuranu dodano 271 mg (0,825 mmoli) tetrafluoroboranu O-[(cyjano-etoksykarbonylometyleno)-amino]-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (TOTU) (rozpuszczonego w 1 ml DMF). Po 15 min mieszania w temperaturze pokojowej dodano mieszaninę 0,900 mmoli odpowiedniego chlorowodorku aminy i 172 μl (1,000 mmoli) DIPEA w 1 ml DMF. Po 6 h mieszania, mieszaninę przesączono i odparowano. Pozostałość zadano octanem etylu i kolejno przemywano 20 ml HCl i 20 ml 5% roztworu wodorowęglanu sodu. Powstałą fazę organiczną zatężono i oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC. (RP 18, acetonitryl/woda).
Podane czasy retencji uzyskano na aparacie HPLC-MS- (HP 1100, detektor: HP DAD G1315A) stosując kolumnę Merck Lichro CART 55-2 Purosphere STAR RP 18e 3 μ, acetonitryl/woda+0.1% kwas mrówkowy (B) gradient (95% B do 5% B w ciągu 1,25 min, 5% B przez 3,5 min, 5% B do 95% B w ciągu 0,25 min, i 95% B przez 0,5 min przy przepływie 0,75 ml/min
P r z y k ł a d 77: 2,5-Difluoro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 274 czas retencji: 3,13
P r z y k ł a d 78: 2,6-Difluoro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 274 czas retencji: 3,09
P r z y k ł a d 79: 2-Chloro-6-fluoro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 290 czas retencji: 3,18
P r z y k ł a d 80: N-Indan-2-ylo-2-fenyloamino-benzamid
[M+H+] zmierzony: 329 czas retencji: 3,45
P r z y k ł a d 81: N-lndan-2-ylo-2,3-dimetoksy-benzamid
[M+H+] zmierzony: 298 czas retencji: 3,17
P r z y k ł a d 82: N-Indan-2-ylo-2,3,4-trimetoksy-benzamid
[M+H+] zmierzony: 328 czas retencji: 3,32
P r z y k ł a d 83: N-Indan-2-ylo-2,4-dimetoksy-benzamid
[M+H+] zmierzony: 298 czas retencji: 3,17
P r z y k ł a d 84: N-Indan-2-ylo-2,6-dimetoksy-benzamid
[M+H+] zmierzony: 298 czas retencji: 3,01
P r z y k ł a d 85: 2-Etoksy-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 282 czas retencji: 3,31
P r z y k ł a d 86: Indan-2-yloamid kwasu bifenylo-2-karboksylowego
[M+H+] zmierzony:314 czas retencji: 3,24
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 87: Ester metylowy kwas n-indan-2-ylo-ftalamowego
[M+H+] zmierzony: 296 czas retencji: 3,01
P r z y k ł a d 88: 2-(4-Fluoro-benzoilo)-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 360 czas retencji: 3,29
P r z y k ł a d 89: 2-Acetylo-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 280 czas retencji: 3,10
P r z y k ł a d 90: N-Indan-2-ylo-2,3-dimetylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 266 czas retencji: 3,18
P r z y k ł a d 91: N-Indan-2-ylo-2,6-dimetylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 266 czas retencji: 3,20
P r z y k ł a d 92: 2-Benzylo-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 328 czas retencji: 3,28
P r z y k ł a d 93: N-Indan-2-ylo-2-(2-fenetylo)-benzamid
[M+H+] zmierzony: 342 czas retencji: 3,36
P r z y k ł a d 94: 3-Bromo-N-indan-2-ylo-4-metylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 331 czas retencji: 3,32
P r z y k ł a d 95: N-Indan-2-ylo-3,4,5-trimetoksy-benzamid [M+H+] zmierzony: 328 czas retencji: 3,10
P r z y k ł a d 96: N-lndan-2-ylo-3-trifluorometylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 306 czas retencji: 3,27
P r z y k ł a d 97: 4-Cyjano-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 263 czas retencji: 3,06
P r z y k ł a d 98: 4-Acetyloamino-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 295 czas retencji: 2,88
P r z y k ł a d 99: 4-Etylosulfanylo-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 298 czas retencji: 3,25
P r z y k ł a d 100: Ester metylowy kwasu n-indan-2-ylo-tereftalamowego [M+H+] zmierzony: 296 czas retencji: 3,12
P r z y k ł a d 101: 4-Benzoilo-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 342 czas retencji: 3,25
P r z y k ł a d 102: 4-Acetylo-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 280 czas retencji: 3,02
P r z y k ł a d 103: lndan-2-yloamid kwasu 5-fluoro-1H-indolo-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 295 czas retencji: 3,14
P r z y k ł a d 104: Indan-2-yloamid kwasu 1H-indolo-3-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 277 czas retencji: 3,06
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 105: Indan-2-ylamid kwasu 1H-indolo-5-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 277 czas retencji: 3,05
P r z y k ł a d 106: Indan-2-yloamid kwasu 1-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 2 91 czas retencji: 3,29
P r z y k ł a d 107: Indan-2-yloamid kwasu pirazyno-2-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 240 czas retencji: 2,92
P r z y k ł a d 108: 2-Chloro-N-indan-2-ylo-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 273 czas retencji: 2,95
P r z y k ł a d 109: 2-Hydroksy-N-indan-2-ylo-6-metylo-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 269 czas retencji: 2,86
P r z y k ł a d 110: Indan-2-yloamid kwasu pirydyno-2-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 239 czas retencji: 3,14
P r z y k ł a d 111: Indan-2-yloamid kwasu 5-butylo-pirydyno-2 karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 295 czas retencji: 3,49
P r z y k ł a d 112: Indan-2-yloamid kwasu 2-fenylo-chinolino-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 365 czas retencji: 3,40
P r z y k ł a d 113: Indan-2-yloamid kwasu chinolino-2-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 289 czas retencji: 3,30
P r z y k ł a d 114: Indan-2-yloamid kwasu chinolino-4-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 289 czas retencji: 2,98
P r z y k ł a d 115: N-Indan-2-ylo-4-metanosulfonylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 316 czas retencji: 2,99
P r z y k ł a d 116: N-lndan-2-ylo-4-sulfamoilo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 317 czas retencji: 2,98
P r z y k ł a d 117: 2-Hydroksy-N-indan-2-ylo-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 255 czas retencji: 2,80
P r z y k ł a d 118: N-Indan-2-ylo-2-metoksy-4-metylosulfanylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 314 czas retencji: 3,33
P r z y k ł a d 119: Indan-2-yloamid kwasu 1H-benzimidazolo-5-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 278 czas retencji: 2,51
P r z y k ł a d 120: Indan-2-yloamid kwasu 1H-benzotriazolo-5-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 279 czas retencji: 2,89
P r z y k ł a d 121: 2,4,5-Trifluoro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 292 czas retencji: 3,21
P r z y k ł a d 122: N-Indan-2-ylo-N'-(S)-1-fenylo-etylo)-ftalamid
[M+H+] zmierzony: 385 czas retencji: 3,13
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 123: N-Indan-2-ylo-2-(4-metylo-benzoilo)-benzamid
[M+H+] zmierzony: 356 czas retencji: 3,29
P r z y k ł a d 124: Indan-2-yloamid kwasu 3-(2-chloro-fenylo)-5-metylo-izoksazolo-4-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 353 czas retencji: 3,16
P r z y k ł a d 125: Indan-2-yloamid kwasu 4-acetylo-3,5-dimetylo-1H-pirolo-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 297 czas retencji: 2,93
P r z y k ł a d 126: 4-Cykloheksylo-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 320 czas retencji: 3,48
P r z y k ł a d 127: 4-Bromo-N-indan-2-ylo-2-metylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 330 czas retencji: 3,21
P r z y k ł a d 128: N-Indan-2-ylo-3-trifluorometoksy-benzamid
[M+H+] zmierzony: 322 czas retencji: 3,23
P r z y k ł a d 129: 2,4,6-Trifluoro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 292 czas retencji: 3,01
P r z y k ł a d 130: 4-Chloro-2-fluoro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 290 czas retencji: 3,21
P r z y k ł a d 131: Ester tert-butylowy kwasu n-indan-2-ylo-ftalamowego
[M+H+] zmierzony: 281 (-tert-butyl) czas retencji: 3,14
P r z y k ł a d 132: Indan-2-yloamid kwasu 3-chloro-tiofeno-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 278 czas retencji: 3,25
P r z y k ł a d 133: N-lndan-2-ylo-2-pirol-1-ilo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 303 czas retencji: 3,18
P r z y k ł a d 134: Indan-2-yloamid kwasu 5-metylo-2-fenylo-2H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 319 czas retencji: 3,42
P r z y k ł a d 135: Indan-2-ylamid kwasu 3,5-dimetylo-izoksazolo-4-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 257 czas retencji: 2,98
P r z y k ł a d 136: 2-Etylosulfanylo-N-indan-2-ylo-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 299 czas retencji: 3,11
P r z y k ł a d 137: 2-(2,3-Dimetylo-fenyloamino)-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 357 czas retencj i: 3,68
P r z y k ł a d 138: Indan-2-yloamid kwasu 4-dimetyloamino-naftaleno-1-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 331 czas retencji: 3,20
P r z y k ł a d 139: 2-Acetyloamino-6-chloro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 329 czas retencji: 2,97
P r z y k ł a d 140: 2-Chloro-N-indan-2-ylo-6-metylo-izonikotynamid
[M+H+] zmierzony: 287 czas retencji: 3,11
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 141: 5-Chloro-6-hydroksy-N-indan-2-ylo-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 289 czas retencji: 2,80
P r z y k ł a d 142: lndan-2-ylamid kwasu 7-metoksy-benzofurano-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 308 czas retencji: 3,20
P r z y k ł a d 143: 2-Fluoro-N-indan-2-ylo-5-trifluorometylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 324 czas retencji: 3,29
P r z y k ł a d 144: Indan-2-ylamid kwasu 5-metylo-1-fenylo-1H-pirazolo-4-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 318 czas retencji: 3,14
P r z y k ł a d 145: lndan-2-yloamid kwasu 5-metylo-pirazyno-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 254 czas retencji: 2,97
P r z y k ł a d 146: 2-(2-Cyjano-fenylosulfanylo)-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 371 czas retencji: 3,23
P r z y k ł a d 147: N-Indan-2-ylo-2,6-dimetoksy-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 299 czas retencji: 3,23
P r z y k ł a d 148: 2-Chloro-4,5-difluoro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 308 czas retencji: 3,20
P r z y k ł a d 149: N-Indan-2-ylo-4-pirol-1-ilo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 303 czas retencji: 3,20
P r z y k ł a d 150: 3,5-Di-tert-butylo-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 351 czas retencji: 3,62
P r z y k ł a d 151: 2-Chloro-N-indan-2-ylo-6-metylo-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 287 czas retencji: 3,01
P r z y k ł a d 152: Indan-2-yloamid kwasu 3-benzoilo-pirydyno-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 343 czas retencji: 3,21
P r z y k ł a d 153: Indan-2-yloamid kwasu 1H-indolo-6-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 277 czas retencji: 3,00
P r z y k ł a d 154: Indan-2-yloamid kwasu 1H-indazolo-3-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 278 czas retencji: 3,02
P r z y k ł a d 155: Indan-2-yloamid kwasu 5-(4-chloro-fenyle)-furano-2-karbeksylowego [M+H+] zmierzony: 338 czas retencji: 3,40
P r z y k ł a d 156: 2,6-Dichlore-N-indan-2-ylo-izonikotynamid
[M+H+] zmierzony: 307 czas retencji: 3,22
P r z y k ł a d 157:N-Indan-2-yle-4-metyloamino-benzamid
[M+H+] zmierzony: 267 czas retencji: 3,55
P r z y k ł a d 158: 4-Butyloamino-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 309 czas retencji: 6,06
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 159: 4-Dimetyloamino-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 281 czas retencji: 5,44
P r z y k ł a d 160: Indan-2-yloamid kwasu bifenylo-4-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 314 czas retencji: 3,94
P r z y k ł a d 161: N-lndan-2-ylo-4-trifluorometylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 306 czas retencji: 3,36
P r z y k ł a d 162: 4-Etylo-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 266 czas retencji: 3,19
P r z y k ł a d 163: lndan-2-yloamid kwasu 1-metylo-1H-pirolo-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 241 czas retencji: 3,00
P r z y k ł a d 164: Indan-2-yloamid kwasu 5-bromo-furano-2-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 306 czas retencji: 3,08
P r z y k ł a d 165: Indan-2-yloamid kwasu 2-etoksy-naftaleno-1-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 332 czas retencji: 3,19
P r z y k ł a d 166: Indan-2-yloamid kwasu 1H-pirolo-2-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 227 czas retencji: 2,88
P r z y k ł a d 167: Indan-2-yloamid kwasu 3-metylo-tiofeno-2-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 258 czas retencji: 3,08
P r z y k ł a d 168: Indan-2-yloamid kwasu tiofeno-3-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 244 czas retencji: 2,96
P r z y k ł a d 169: N-Indan-2-ylo-1-oksy-izonikotynamid
[M+H+] zmierzony: 255 czas retencji: 2,51
P r z y k ł a d 170: 6-Hydroksy-N-indan-2-ylo-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 255 czas retencji: 2,60
P r z y k ł a d 171: 2-Amino-N-indan-2-ylo-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 254 czas retencji: 1,55
P r z y k ł a d 172: 6-Amino-N-indan-2-ylo-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 254 czas retencji: 1,62
P r z y k ł a d 173: N-Indan-2-ylo-6-metylo-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 253 czas retencji: 2,43
P r z y k ł a d 174: N-Indan-2-ylo-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 239 czas retencji: 2,63
P r z y k ł a d 175: N-lndan-2-ylo-izonikotynamid
[M+H+] zmierzony: 239 czas retencji: 2,56
P r z y k ł a d 176: N-Indan-2-ylo-2-metylo-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 253 czas retencji: 1,59
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 177: 3-Acetyloamino-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 295 czas retencji: 2,83
P r z y k ł a d 178: N-Indan-2-ylo-4-pentyloksy benzamid
[M+H+] zmierzony: 324 czas retencji: 3,41
P r z y k ł a d 179: N-Indan-2-ylo-4-propylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 280 czas retencji: 3,28
P r z y k ł a d 180: Indan-2-yloamid kwasu 3-chloro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 328 czas retencji: 3,44
P r z y k ł a d 181: N-Indan-2-ylo-2-fenoksy-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 331 czas retencji: 3,20
P r z y k ł a d 182: 2-Dimetyloamino-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 281 czas retencji: 2,86
P r z y k ł a d 183: N-Indan-2-ylo-2,4,6-trimetoksy-benzamid
[M+H+] zmierzony: 328 czas retencji: 2,98
P r z y k ł a d 184: N-Indan-2-ylo-4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dihydroksy-etylo)-benzamid [M+H+] zmierzony: 352 czas retencji: 3,01
P r z y k ł a d 185: lndan-2-yloamid kwasu 3-amino-pirazyno-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 255 czas retencji: 4,71 warunki: a
P r z y k ł a d 186: Indan-2-yloamid kwasu 4-metylo-2-fenylo-tiazolo-5-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 335 czas retencji: 5,32 warunki: a
P r z y k ł a d 187: 2-Amino-N-indan-2-ylo-4,6-dimetylo-nikotynamid [M+H+] zmierzony: 282 czas retencji: 3,85 warunki: a
P r z y k ł a d 188: 6-Cyjano-N-indan-2-ylo-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 264 czas retencji: 4,31 warunki: a
P r z y k ł a d 189: N-Indan-2-ylo-4,6-dimetylo-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 267 czas retencji: 3,43 warunki: a
P r z y k ł a d 190: N-Indan-2-ylo-1-oksy-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 255 czas retencji: 1,44 warunki: c
P r z y k ł a d 191: lndan-2-yloamid kwasu chinolino-3-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 289 czas retencji: 1,71 warunki: c
P r z y k ł a d 192: Indan-2-yloamid kwasu cynolino-4-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 290 czas retencji: 1,64 warunki: c
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 193: 5-Bromo-N-indan-2-ylo-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 317 czas retencji: 1,74 warunki: c
P r z y k ł a d 194: N-Indan-2-ylo-2-metylosulfanylo-nikotynamid [M+H+] zmierzony: 285 czas retencji: 1,68 warunki: o
P r z y k ł a d 195: N-Indan-2-ylo-2-merkapto-nikotynamid [M+H+] zmierzony: 271
P r z y k ł a d 196: Indan-2-yloamid kwasu 1H-pirazolo-4-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 228 czas retencji: 1,54 warunki: c
P r z y k ł a d 197: Indan-2-yloamid kwasu chinoksalino-2karboksylowego [M+H+] zmierzony: 290 czas retencji: 1,82 warunki: c
P r z y k ł a d 198: Indan-2-yloamid kwasu [1,2,3]tiadiazolo-4-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 246 czas retencji: 1,70 warunki: c
P r z y k ł a d 199: N-lndan-2-ylo-2-p-tolilosulfanylo-nikotynamid [M+H+] zmierzony: 361 czas retencji: 1,87 warunki: c
P r z y k ł a d 200: Indan-2-yloamid kwasu 5-metylo-1-(3-trifluorometylo-fenylo)-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 387 czas retencji: 1,93 warunki: c
P r z y k ł a d 201: Indan-2-yloamid kwasu 4-fenylo-[1,2,3]tiadiazolo-5-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 322 czas retencji: 1,84 warunki: c
P r z y k ł a d 202: 5, 6-Dichloro-N-indan-2-ylo-nikotynamid [M+H+] zmierzony: 307 czas retencji: 1,73 warunki: c
P r z y k ł a d 203: 2, 6-Dichloro-N-indan-2-ylo-nikotynamid [M+H+] zmierzony: 307 czas retencji: 1,61 warunki: c
P r z y k ł a d 204: Indan-2-yloamid kwasu 1H-imidazolo-4-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 288 czas retencji: 0,62 warunki: c
P r z y k ł a d 205: N-Indan-2-ylo-4- trifluorometylo-nikotynamid [M+H+] zmierzony: 307 czas retencji: 1,57 warunki: c
P r z y k ł a d 206: N-Indan-2-ylo-2-metoksy-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 269 czas retencji: 1,64 warunki: c
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 207: Indan-2-yloamid kwasu 5-metylo-1H-pirazolo-3-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 242 czas retencji: 1,47 warunki: c
P r z y k ł a d 208: Indan-2-yloamid kwasu 4-metylo-2-pirazyn-2-ylo-tiazolo-5-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 337 czas retencji: 1,65 warunki: c
P r z y k ł a d 209: Indan-2-yloamid kwasu 5-metylo-1-fenylo-1H-pirazolo-3-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 318 czas retencji: 1,75 warunki: c
P r z y k ł a d 210: Indan-2-yloamid kwasu 2-etylo-5-metylo-2H-pirazolo-3-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 270 czas retencji: 1,62 warunki: c
P r z y k ł a d 211: Indan-2-yloamid kwasu 2,5-dimetylo-2H-pirazolo 3-karboksylowego [M+H+] zmierzony:,256 czas retencji: 1,64 warunki: c
P r z y k ł a d 212: Indan-2-yloamid kwasu 4-metylo-[1,2,3]tiadiazolo-5-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 260 czas retencji: 1,60 warunki: c
P r z y k ł a d 213: N-Indan-2-ylo-5-fenyloetynylo-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 339 czas retencji: 1,90 warunki: c
P r z y k ł a d 214: Indan-2-yloamid kwasu 3-fenylo-3H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 305
P r z y k ł a d 215: N-Indan-2-ylo-6-merkapto-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 271 czas retencji: 1,59 warunki: c
P r z y k ł a d 216: Indan-2-yloamid kwasu 2,5-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 255 czas retencji: 1,64 warunki: c
P r z y k ł a d 217: Indan-2-yloamid kwasu 3-metylo-5-trifluorometylo-izoksazolo-4-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 311 czas retencji: 1,80 warunki: c
P r z y k ł a d 218: Indan-2-yloamid kwasu 2-metylo-imidazo[1,2-A]pirydyno-3-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 292 czas retencji: 1,42 warunki: c
P r z y k ł a d 219: 2,6-Dichloro-5-fluoro-N-indan-2-ylo-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 325 czas retencji: 1,81 warunki: c
P r z y k ł a d 220: Indan-2-yloamid kwasu 1H-pirolo-3-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 227 czas retencji: 0,87 warunki: c
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 221: N-Indan-2-ylo-5-metylo-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 253 czas retencji: 1,53 warunki: c
P r z y k ł a d 222: 5-Heks-1-ynylo-N-indan-2-ylo-nikotynamid [M+H+] zmierzony: 319 zas retencji: 1,91 warunki: c
P r z y k ł a d 223: Indan-2-ylamid kwasu 5-metylo-2-(4-metylo-benzylo)-2H-pirazolo-3-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 346 czas retencji: 1,91 warunki: c
P r z y k ł a d 224: Indan-2-ylamid kwasu 5-metylo-1-(4-metylebenzylo)-1H-pirazolo-3-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 346 czas retencji: 1,93 warunki: c
P r z y k ł a d 225: 2-(4-Fluoro-fenoksy)-N-indan-2-ylo-nikotynamid [M+H+] zmierzony: 349 czas retencji: 1,92 warunki: c
P r z y k ł a d 226: Indan-2-ylamid kwasu 5-metylo-izoksazolo-4-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 243 czas retencji: 1,69 warunki: c
P r z y k ł a d 227: Indan-2-yloamid kwasu 3-metylo-izoksazolo-4-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 243 czas retencji: 1,68 warunki: c
P r z y k ł a d 228: lndan-2-yloamid kwasu 1-metylo-1H-indolo-3-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 291 czas retencji: 1,79 warunki: c
P r z y k ł a d 229: N-Indan-2-ylo-6-(2,2,2-trifluoro-etoksy)-4-trifluorometylo-nikotynamid [M+H+] zmierzony: 405 czas retencji: 1,93 warunki: c
P r z y k ł a d 230: Indan-2-yloamid kwasu 2,5-dimetylo-1-pirydyn-ylometylo-1H-pirolo-3-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 346 czas retencji: 1,52 warunki: c
P r z y k ł a d 231: N-Indan-2-ylo-2-metoksy-4,6-dimetylo-nikotynamid [M+H+] zmierzony: 297 czas retencji: 1,65 warunki: c
P r z y k ł a d 232: lndan-2-yloamid kwasu 5-metylo-3-fenylo-izoksazolo-4-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 319 czas retencji: 1,83 warunki: c
P r z y k ł a d 233: Indan-2-yloamid kwasu 2,4-dimetylo-tiazolo-5-karboksylowego
[M+H+ ] zmierzony: 273 czas retencji: 4,18 warunki: a
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 234: Indan-2-yloamid kwasu 2-metylo-4-trifluorometylo-tiazolo-5-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 327 czas retencji: 4,61 warunki: a
P r z y k ł a d 235: Indan-2-yloamid kwasu 5-trifluorometylo-tieno[3,2-b]pirydyno-6-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 363 czas retencji: 4,69 warunki: a
P r z y k ł a d 236: N-Indan-2-ylo-6-trifluorometylo-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 307 czas retencji: 4,67 warunki: a
P r z y k ł a d 237: N-Indan-2-ylo-2-metylo-6-trifluorometylo-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 321 czas retencji: 4,67 warunki: a
P r z y k ł a d 238: Indan-2-yloamid kwasu 4-propylo-bifenylo-4-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 356 czas retencji: 3,54 warunki: c
P r z y k ł a d 239: 3,5-Dibromo-N-indan-2-ylo-4-metylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 408 czas retencji: 3,50 warunki: c
P r z y k ł a d 240: 3-Bromo-N-indan-2-ylo-4-metoksy-benzamid
[M+H+] zmierzony: 34 6 czas retencji: 3,09 warunki: c
P r z y k ł a d 241: Indan-2-yloamid kwasu 5-bromo-1H-indolo-2-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 355 czas retencji: 3,18 warunki: c
P r z y k ł a d 242: 4-(1,3-Diokso-1,3-dihydro-izoindol-2-ilo)-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 383
P r z y k ł a d 243: Ester metylowy kwasu n-indan-2-ylo-izoftalamowego
[M+H+] zmierzony: 296 czas retencji: 3,01 warunki: c
P r z y k ł a d 244: Indan-2-yloamid kwasu 4,5-dibromo-tiofeno-2-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 400 czas retencji: 3,31 warunki: c
P r z y k ł a d 245: 2-(2,6-Difluoro-fenylo)-N-indan-2-ylo-acetamid
[M+H+] zmierzony: 288 czas retencji: 3,02 warunki: c
P r z y k ł a d 246: N-Indan-2-ylo-4-trifluorometylosulfanylo-benzamid
[M+H+] zmierzony:338 czas retencji: 3,25 warunki: c
P r z y k ł a d 247: 2-Fluoro-N-indan-2-ylo-3-trifluorometylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 324 czas retencji: 3,16 warunki: c
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 248: 5-Fluoro-N-indan-2-ylo-2-metylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 270 czas retencji: 3,04 warunki: c
P r z y k ł a d 249: 2-Fluoro-N-indan-2-ylo-3-metylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 270 czas retencji: 3,10 warunki: c
P r z y k ł a d 250: 3-Chloro-2-fluoro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 290 czas retencji: 3,10 warunki: c
P r z y k ł a d 251: Indan-2-yloamid kwasu 3-metylo-1H-indeno-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 290 czas retencji: 3,15 warunki: c
P r z y k ł a d 252: Indan-2-yloamid kwasu 7-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 322 czas retencji: 3,10 warunki: c
P r z y k ł a d 253: 3-Bromo-N-indan-2-ylo-2-metoksy-benzamid
[M+H+] zmierzony: 346 czas retencji: 3,07 warunki: c
P r z y k ł a d 254: lndan-2-yloamid kwasu 5-metylo-1H-indelo-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 291 czas retencji: 3,11. warunki: c
P r z y k ł a d 255: Indan-2-yloamid kwasu 7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 291 czas retencji: 3,11 warunki: c
P r z y k ł a d 256: N-Indan-2-ylo-4-(2,2,2-trifluoro-acetylo)benzamid
[M+H+] zmierzony: 334 czas retencji: 2,88 warunki: c
P r z y k ł a d 257: 3-Chloro-N-indan-2-ylo-2-metylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 286 czas retencji: 3,09 warunki: c
P r z y k ł a d 258: N-Indan-2-ylo-2,4,6-triizopropylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 365
P r z y k ł a d 259: 2,3,5-Trichloro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 340 czas retencji: 3,21 warunki: c
P r z y k ł a d 260: Indan-2-yloamid kwasu 5-etylo-1H-indolo-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 305 czas retencji: 3,18 warunki: c
P r z y k ł a d 261: Indan-2-yloamid kwasu 1-fenylo-5-propylo-1H-pirazolo-4-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 346 czas retencji: 3,13 warunki: c
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 262: 2,4-Dichloro-5-fluoro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 324 czas retencji: 3,13 warunki: c
P r z y k ł a d 263: 4-Chloro-2,5-difluoro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 308 czas retencji: 3,17 warunki: c
P r z y k ł a d 264: 2-Chloro-N-indan-2-ylo-3-metylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 286 czas retencji: 1,95 warunki: c
P r z y k ł a d 265: Indan-2-yloamid kwasu 3-chloro-4-(propano-2-sulfonylo)-tiofeno-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 385 czas retencji: 3,04 warunki: c
P r z y k ł a d 266: 2-Fluoro-N-indan-2-ylo-5-metylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 270 czas retencji: 3,08 warunki: c
P r z y k ł a d 267: 3-Acetyloamino-2-chloro-N-indan-2-ylo-benzami
[M+H+] zmierzony: 329 czas retencji: 2,75 warunki: c
P r z y k ł a d 268: 4-Etyloamino-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 281 czas retencji: 2,94 warunki: c
P r z y k ł a d 269: N,N-Dietylo-3,6-difluoro-N'-indan-2-ylo-ftalamid
[M+H+] zmierzony: 373 czas retencji: 2,98 warunki: c
P r z y k ł a d 270: Indan-2-yloamid kwasu akrydyno-9-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 339 czas retencji: 2,87 warunki: c
P r z y k ł a d 271: Indan-2-yloamid kwasu 9-okso-9H-fluoreno-4-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 340 czas retencji: 3,09 warunki: c
P r z y k ł a d 272: 2-Bromo-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 316 czas retencji: 2,98 warunki: c
P r z y k ł a d 273: 2-Fluoro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 256 czas retencji: 3,00 warunki: c
P r z y k ł a d 274: 2,3,6-Trifluoro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 292 czas retencji: 2,99 warunki: c
P r z y k ł a d 275: 2-Chloro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 272 czas retencji: 2,97 warunki: c
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 276: 2,3-Dichloro-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 306 czas retencji: 3,11 warunki: c
P r z y k ł a d 277: 2,4-Dichloro-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 306 czas retencji: 3,07 warunki: c
P r z y k ł a d 278: 5-Bromo-2-chloro-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 351 czas retencji: 3,12 warunki: c
P r z y k ł a d 279: 2, 5-Dichloro-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 306 czas retencji: 3,11 warunki: c
P r z y k ł a d 280: 2,6-Dichloro-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 306 czas retencji: 3,04 warunki: c
P r z y k ł a d 281: N-Indan-2-ylo-2-metylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 252 czas retencji: 2,97 warunki: c
P r z y k ł a d 282: N-Indan-2-ylo-2,4,6-trimetylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 280 czas retencji: 3,09 warunki: c
P r z y k ł a d 283: 3-Chloro-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] ] zmierzony: 272 czas retencji: 3,08 warunki: c
P r z y k ł a d 284: 3-Cyjano-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 263 czas retencji: 2,94 warunki: c
P r z y k ł a d 285: 3,5-Dichloro-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 306 czas retencji: 3,28 warunki: c
P r z y k ł a d 286: N-Indan-2-ylo-3-fenoksy-benzamid [M+H+] zmierzony: 330 czas retencji: 3,23 warunki: c
P r z y k ł a d 287: 3-Benzoilo-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 342 czas retencji: 3,12 warunki: c
P r z y k ł a d 288: N-Indan-2-ylo-3-metylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 252 czas retencji: 3,02 warunki:c
P r z y k ł a d 289: 4-Bromo-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 316 czas retencji: 3,09 warunki: c
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 290: 4-Dietyloamino-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 309 czas retencji: 3,03 warunki: c
P r z y k ł a d 291: N-lndan-2-ylo-4-metoksy-benzamid
[M+H+] zmierzony: 2,96 czas retencji: c
P r z y k ł a d 292: N-Indan-2-ylo-4-metylosulfanylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 284 czas retencji: 3,04 warunki: c
P r z y k ł a d 293: N-Indan-2-ylo-4-pentylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 308 czas retencji: 3,41 warunki: c
P r z y k ł a d 294: Indan-2-yloamid kwasu naftaleno-1-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 288 czas retencji: 3,09 warunki: c
P r z y k ł a d 295: lndan-2-yloamid kwasu naftaleno-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 288 czas retencji: 3,22 warunki: c
P r z y k ł a d 296: Indan-2-yloamid kwasu furano-3-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 228 czas retencji: 2,84 warunki: c
P r z y k ł a d 297: Indan-2-yloamid kwasu tiofeno-2-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 244 czas retencji: 2,94 warunki: c
P r z y k ł a d 298: Indan-2-yloamid kwasu 5-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 307 czas retencji: 3,00 warunki: c
P r z y k ł a d 299: Indan-2-yloamid kwasu 4-hydroksy-7-trifluorometylo-chinolino-3-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 373 czas retencji: 3,07 warunki: c
P r z y k ł a d 300: 2-Chloro-N-indan-2-ylo-5-metylosulfanylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 318 czas retencji: 3,09 warunki: c
P r z y k ł a d 301: Indan-2-yloamid kwasu 4'-etylo-bifenylo-4-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 342 czas retencji: 3,41 warunki: c
P r z y k ł a d 302: 2,3-Difluoro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 274 czas retencji: 3,03 warunki: c
P r z y k ł a d 303: N-Indan-2-ylo-2-(3-trifluorometylo-fenyloamino)-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 398 czas retencji: 3,54 warunki: c
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 304: 2-Bromo-5-chloro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 350 czas retencji: 3,10 warunki: c
P r z y k ł a d 305: 4-Heksyloksy-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 338 czas retencji: 3,45 warunki: c
P r z y k ł a d 306: 3-Etoksy-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 282 czas retencji: 3,06 warunki: c
P r z y k ł a d 307: N-Indan-2-ylo-4-metylosulfanylo-3-nitro-benzamid
[M+H+] zmierzony: 329 czas retencji: 3,15 warunki: c
P r z y k ł a d 308: lndan-2-yloamid kwasu 4-hydroksy-chinolino-2-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 305 czas retencji: 2,81 warunki: c
P r z y k ł a d 309: 4-(4,6-Dimetylo-pirymidyn-2-yloamino)-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 359 czas retencji: 3,03 warunki: c
P r z y k ł a d 310: 4-[(4,6-Dimetylo-pirymidyn-2-ylo)-metyloamino]-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 373 czas retencji: 3,07 warunki: c
P r z y k ł a d 311: lndan-2-yloamid kwasu 4,6-dichloro-1H-indolo-2-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 345 czas retencji: 3,30 warunki: c
P r z y k ł a d 312: 2-Chloro-N-indan-2-ylo-4-metanosulfonylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 350 czas retencji: 2,88 warunki: c
P r z y k ł a d 313: Indan-2-yloamid kwasu 2-metylo-1-fenylo-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 368 czas retencji: 2,86 warunki: c
P r z y k ł a d 314: 3, 4-Dichloro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 306 czas retencji: 3,20 warunki: c
P r z y k ł a d 315: Indan-2-yloamid kwasu 5-chloro-1H-indolo-2-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 311 czas retencji: 3,14 warunki: c
P r z y k ł a d 316: 2, 5-Dibromo-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 394 czas retencji: 3,13 warunki: c
P r z y k ł a d 317: 4-Bromo-2-chloro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 350 czas retencji: 3,12 warunki: c
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 318: Indan-2-yloamid kwasu 5-benzyloksy-1H-indolo-2-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 383 czas retencji: 3,23 warunki: c
P r z y k ł a d 319: Indan-2-yloamid kwasu 3-metylo-benzofurano-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 292 czas retencji: 3,25 warunki: c
P r z y k ł a d 320: 2,3,4-Trifluoro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+ ] zmierzony: 292 czas retencji: 3,07 warunki: c
P r z y k ł a d 321: Indan-2-yloamid kwasu 3-chloro-4-metanosulfonylo-tiofeno-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 356 czas retencji: 2,92 warunki: c
P r z y k ł a d 322: Indan-2-yloamid kwasu 1-(4-chloro-fenylo)-5-propylo-1H-pirazolo-4-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 381 czas retencji: 3,27 warunki: c
P r z y k ł a d 323: 4-Diheksyloamino-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 422 czas retencji: 4,26 warunki: c
P r z y k ł a d 324: Indan-2-yloamid kwasu 3-chloro-6-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 346 czas retencji: 3,40 warunki: c
P r z y k ł a d 325: 2,6-Dibromo-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 394 czas retencji: 3,06 warunki: c
P r z y k ł a d 326: Ester dietylowy kwasu 5-(indan-2-ylokarbamoilo)-izoftalowego
[M+H+] zmierzony: 382 czas retencji: 3,22 warunki: c
P r z y k ł a d 327: 4-(2,5-Dimetylo-pirol-1-ilo)-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 331 czas retencji: 3,21 warunki: c
P r z y k ł a d 328: 4-Imidazol-1-ilo-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 304 czas retencji: 2,37 warunki: c
P r z y k ł a d 329: Indan-2-yloamid kwasu 3,4-dichloro-benzo[b]tiofeno-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 362 czas retencji: 3,49 warunki: c
P r z y k ł a d 330: 5-Chloro-2-fluoro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 291 czas retencji: 3,12 warunki: c
P r z y k ł a d 331: 2-Bromo-4-chloro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 350 czas retencji: 3,12 warunki: c
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 332: Indan-2-yloamid kwasu 3-chloro-6-metylo-benzo[B]tiofeno-2-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 342 czas retencji: 3,52 warunki: c
P r z y k ł a d 333: Indan-2-yloamid kwasu 5-chloro-7-trifluorometylo-tieno[3,2-B]pirydyno-3-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 397 czas retencji: 3,49 warunki: c
P r z y k ł a d 334: Indan-2-yloamid kwasu 3,6-dichloro-benzo[B]tiofeno-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 362 czas retencji: 3,56 warunki: c
P r z y k ł a d 335: Indan-2-yloamid kwasu 1,1-dimetylo-indan-4-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 306 czas retencji: 3,27 warunki: c
P r z y k ł a d 336: Indan-2-yloamid kwasu 1-(3-fluoro-fenylo)-cyklopentanokarboksylowego [M+H+] zmierzony: 324 czas retencji: 3,26 warunki: c
P r z y k ł a d 337: 2-(2-Fluoro-bifenylo-4-ylo)-N-indan-2-ylo-propionamid [M+H+] zmierzony: 360 czas retencji: 3,27 warunki: c
P r z y k ł a d 338: Indan-2-yloamid kwasu 3-fenylo-6-trifluorometylo-tieno [3,2-B]pirydyno-2-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 439 czas retencji: 3,42 warunki: c
P r z y k ł a d 339: Indan-2-yloamid kwasu 5,6-dimetoksy-1H-indolo-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 337 czas retencji: 2,91 warunki: c
P r z y k ł a d 340: 5-Bromo-N-indan-2-ylo-2,3-dimetoksy-benzamid [M+H+] zmierzony: 376 czas retencji: 3,20 warunki: c
P r z y k ł a d 341: Indan-2-yloamid kwasu 1-(4-chloro-fenylo)-5-metylo-1H-pirazolo-4-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 353 czas retencji: 3,10 warunki: c
P r z y k ł a d 342: Indan-2-yloamid kwasu 3-chloro-4-metylo-tiofeno-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 292 czas retencji: 3,20 warunki: c
P r z y k ł a d 343: Indan-2-yloamid kwasu 1-izopropylo-2-trifluorometylo-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 388 czas retencji: 3,10 warunki: c
P r z y k ł a d 344: 3-Chloro-2,6-difluoro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 308 czas retencji: 3,05 warunki: c
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 345: 2, 6-Difluoro-N-indan-2-ylo-3-metylo-benzainid
[M+H+] zmierzony: 288 czas retencji: 3,02 warunki: c
P r z y k ł a d 346: 2-Chloro-6-fluoro-N-indan-2-ylo-3-metylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 304 czas retencji: 3,06 warunki: c
P r z y k ł a d 347: 6-Chloro-2-fluoro-N-indan-2-ylo-3-metylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 304 czas retencji: 3,06 warunki: c
P r z y k ł a d 348: N-Indan-2-ylo-2,5-dimetylo-benzamid [M+H+] zmierzony; 266 czas retencji: 3,07 warunki: c
P r z y k ł a d 349: 4-Heksyloamino-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 337 czas retencji: 3,31 warunki: c
P r z y k ł a d 350: 4-Bromo-2-fluoro-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 334 czas retencji: 3,17 warunki: c
P r z y k ł a d 351: Indan-2-yloamid kwasu 1-(4-nitro-fenylo)-5-trifluorometylo-1H-pirazolo-4-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 417 czas retencji: 3,13 warunki: c
P r z y k ł a d 352: Indan-2-yloamid kwasu 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioksyno-5-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 296 czas retencji: 3,01 warunki: c
P r z y k ł a d 353: Indan-2-yloamid kwasu 5-trifluorometoksy-1H-indolo-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 361 czas retencji: 3,21 warunki: c
P r z y k ł a d 354: Indan-2-yloamid kwasu 5-chloro-3-fenylo-1H-indolo-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 387 czas retencji: 3,56 warunki: c
P r z y k ł a d 355: Indan-2-yloamid kwasu 2,5-diokso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[E][1,4]diazepino-8-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 336 czas retencji: 2,64 warunki: c
P r z y k ł a d 356: Trifluoro-octan indan-2-yloamidu kwasu 3-pirydyn-2-ylo-6-trifluorometylo-tieno[3,2-B]pirydyno-2-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 440 czas retencji: 3,41 warunki: c
P r z y k ł a d 357: Indan-2-yloamid kwasu 2-acetyloamino-5-chloro-tiofeno-3-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 335 czas retencji: 3,20 warunki: c
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 358: 2-Bromo-6-fluoro-N-indan-2-ylo-benzamid
[M+H+] zmierzony: 334 czas retencji: 3,01 warunki: c
P r z y k ł a d 359: 2-(2,4-Dichloro-5-fluoro-fenylo)-N-indan-2-yl-acetamid [M+H++] zmierzony: 338 czas retencji: 3,17 warunki: c
P r z y k ł a d 360: 2-Chloro-3,6-difluoro-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 308 czas retencji: 3,04 warunki: c
P r z y k ł a d 361: N-Indan-2-ylo-2-metylo-3-trifluorometylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 320 czas retencji: 3,14 warunki: c
P r z y k ł a d 362: Indan-2-yloamid kwasu 2-chloro-5-sulfarnuollo-tiofeno-3-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 357 czas retencji: 2,85 warunki: c
P r z y k ł a d 363: Indan-2-yloamid kwasu 2-cyjano-tiofeno-3-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 2 69 czas retencji: 2,90 warunki: c
P r z y k ł a d 364: Indan-2-yloamid kwasu 3-bromo-5-metylo-tiofeno-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 336 czas retencji: 3,24 warunki: c
P r z y k ł a d 365: Indan-2-yloamid kwasu 2-metylo-tiofeno-3-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 258 czas retencji: 3,01 warunki: c
P r z y k ł a d 366: Indan-2-yloamid kwasu 2-etylo-tiofeno-3-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 272 czas retencji: 3,12 warunki: c
P r z y k ł a d 367: lndan-2-yloamid kwasu 2-metanosulfinylo-tiofeno-3-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 306 czas retencji: 2,77 warunki: c
P r z y k ł a d 368: Indan-2-yloamid kwasu 2, 5-dimetylo-tiofeno-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 272 czas retencji: 3,09 warunki: c
P r z y k ł a d 369: 4-(4-Heptylo-benzyloamino)-N-indan-2-ylo-benzamid; sól z kwasem trifluorooctowym
[M+H+] zmierzony: 441 czas retencji: 3,82 warunki: c
P r z y k ł a d 370: Indan-2-yloamid kwasu 1-(4-fluoro-fenylo)-3-dimetylo-1H-pirazolo-4-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 350 czas retencji: 3,01 warunki: c
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 371: Indan-2-yloamid kwasu 3-(4-fluoro-benzoiloamino)-benzoesowego
[M+H+] zmierzony: 375 czas retencji: 3,02 warunki: c
P r z y k ł a d 372: N-Indan-2-ylo-3-izobutyryloamino-benzamid [M+H+] zmierzony: 323 czas retencji: 2,93 warunki: c
P r z y k ł a d 373: N-Indan-2-ylo-3-(2-fenoksy-acetyloamino)-benzamid [M+H+] zmierzony: 387 czas retencji: 3,04 warunki: c
P r z y k ł a d 374: N-Indan-2-ylo-3-fenyloacetyloamino-benzamid [M+H+] zmierzony: 371
P r z y k ł a d 375: 3-Butyryloamino-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 323 czas retencji: 2,93 warunki: c
P r z y k ł a d 376: 3-(Cyklopropanokarbonylo-amino)-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 321 czas retencji: 2,89 warunki: c
P r z y k ł a d 377: N-[3-(Indan-2-ylokarbamoilo)-fenylo]-nikotynamid [M+H+] zmierzony: 358 czas retencji: 2,8 warunki: c
P r z y k ł a d 378: Indan-2-yloamid kwasu 3-(3-metylo-benzoiloamino)-benzoesowego [M+H+] zmierzony: 371 czas retencji: 3,08 warunki: c
P r z y k ł a d 379: [3-(Indan-2-ylokarbamoilo)-fenylo]-amid kwasu furan-2-karboksylowego [M+H+] zmierzony: 347 czas retencji: 2,92 warunki: c
P r z y k ł a d 380: 3-(2,2-Dimetylo-propionyloamino)-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 337 czas retencji: 3,00 warunki: c
P r z y k ł a d 381: Indan-2-yloamid kwasu 3-(4-metylo-benzoilamino)benzoesowego [M+H+] zmierzony: 371 czas retencji: 3,06 warunki: c
P r z y k ł a d 382: 3-Bromo-N-indan-2-ylo-benzamid Rf (DIP) = 0,38; MS (CI): 316 (M+1)+
[M+H+] zmierzony: 316
P r z y k ł a d 383: Indan-2-yloamid kwasu 2,2-dimetylo-3-okso-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyno-6-karboksylowego
Rf (MTB) = 0,48; MS (LS-): 335 [M+H+] zmierzony: 337
P r z y k ł a d 384: 3-(4-Fluoro-benzenosulfonyloamino)-N-indan-2-ylo-benzamid [M+H+] zmierzony: 411
P r z y k ł a d 385: Kwas 5-(indan-2-ylokarbamoilo)-nikotynowy
[M+H+] zmierzony: 283 czas retencji: 1,80 warunki: c
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 386: bis-lndan-2-yloamid kwasu pirydyno-3,5-dikarboksylowego
[M+H+] zmierzony: 390 czas retencji: 2,32 warunki: b
P r z y k ł a d 306A: Indan-2-yloamid kwasu 5-amino-1-pirydyn-2-ylo-1H-pirazolo-4-karboksylowego
[M+H+] zmierzony: 320
P r z y k ł a d 386B: N-Indan-2-ylo-4-(2,2,2-trifluoro-etoksy)-benzamid
[M+H+] zmierzony: 336
Rf (DIP) = 0,20
P r z y k ł a d 387: 6-Chloro-N-indan-2-ylo-nikotynamid
[M+H+] zmierzony: 273 czas retencji: 2,19 warunki: b
P r z y k ł a d 388: N-Indan-2-ylo-3-metanosulfonyloamino-benzamid
[M+H+] zmierzony: 331
P r z y k ł a d 389: 4-Fluoro-N-(5-nitro-indan-2-ylo)-benzamid Do 5,0 g (19, 6 mmoli) 4-fluoro-N-(indan-2-ylo)-benzamidu dodano w 5-10oC, mieszaninę nitrującą z 10 ml stężonego kwasu azotowego i 12 ml stężonego kwasu siarkowego, a następnie mieszano przez ponad 3 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przerobiono przez wylanie na mieszaninę lód/woda, ekstrakcję octanem etylu, przemycie fazy organicznej roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszenie i odparowanie do sucha. Otrzymaną w ten sposób pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heptan. Wydajność: 3,2 g (54%), temp. topnienia: 167°C.
P r z y k ł a d 390: N-(5-Amino-indan-2-ylo)-4-fluorobenzamid 1, 20 g (4,0 mmoli) 4-fluoro-N-(5-nitro-indan-2-ylo)-benzamidu uwodorniono w 100 ml etanolu na katalizatorze Pd/węgiel w temperaturze otoczenia.
Po usunięciu katalizatora, otrzymano 955 mg (ok. 88%) produktu, który stosowano w kolejnych etapach reakcji bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 391: N-(5-Benzoiloamino-indan-2-ylo)-4-fluorobenzamid
100 mg (0,37 mmoli) N-(5-amino-indan-2-ylo)-4-fluorobenzamidu i 41,2 mg (0,4 mmoli) trietyloaminy rozpuszczono w 25 ml THF, dodano 57,2 mg (0,41 mmoli) chlorku benzoilu i całość mieszano przez 6 h w temp. otoczenia. Mieszaninę wylano na lód/HCI, osad odsączono i oczyszczano metodą preparatywnej HPLC (RP18, acetonitryl/woda, 1% kwas trifluorooctowy). Wydajność: 80 mg (58%).
[M+H+] zmierzony: 375,1 czas retencji: 4,92 (95% H2O (0,05% TFA) do 95% acetonitrylu, 4 min, 95% acetonitryl 1,5 min, Merck Porospher 3 μ, 2 x 55 mm)
W analogiczny sposób otrzymano:
P r z y k ł a d 392: N-(5-Acetyloamino-indan-2-ylo)-4-fluorobenzamid
[M+H+] zmierzony: 313,1 czas retencji: 4,30 (95% H2O (0,05% TFA) do 95% acetonitrylu, 4 min, 95% acetonitryl, 1,5 min, Merck Porospher 3 μ, 2x55 mm).
P r z y k ł a d 393: 4-Fluoro-N-(5-(2-metylopropionyloamino)-indan-2-yl)benzamuld
[M+H+] zmierzony: 341,1 czas retencji: 4,68 (95% H2O (0,05% TFA) do 95% acetonitrylu, 4 min, 95% acetonitryl 1,5 min, Merck Porospher 3 μ, 2x55 mm)
P r z y k ł a d 394: 4-Fluoro-N-(5-metanosulfonyloamino-indan-2-yl)benzamid
[M+H+] zmierzony: 349,2 czas retencji: 4,47 (95% H2O (0,05% TFA) do 95% acetonitrylu, 4 min, 95% acetonitryl 1,5 min, Merck Porospher 3 μ, 2x55 mm)
P r z y k ł a d 395: N-(5-Benzenosufonyloamino-indan-2-ylo)-4-fluorobenzamid
[M+H+] zmierzony: 411,2 czas retencji: 4,89 (95% H2O (0,05% TFA)do 95% acetonitrylu, 4 min, 95% acetonitryl 1,5 min, Merck Porospher 3 μ, 2x55 mm)
P r z y k ł a d 396: N-(4-Bromoindan-2-ylo)-4-fluoro-benzamid i N-(5-bromo-indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamid
8,0 g (31,3 mmoli) N-(indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamidu rozpuszczono w 125 ml DMF, dodano
926 mg (3,1 mmoli) chlorku Fe(III), następnie wkroplono 5,26 g (32,9 mmol) bromu. Po 3d mieszania
PL 209 114 B1 w temp. otoczenia mieszaninę wylano na lód i ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu i odparowaniu, otrzymano 6,2 g krystalicznego produktu.
Z tej mieszaniny otrzymano dwa izomery za pomocą preparatywnej HPLC (krzemionka, heptan/octan etylu).
P r z y k ł a d 396A: N-(4-Bromo-indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamid (Enancjomer I) temp. topnienia: 169°C
P r z y k ł a d 396B: N-(5-Bromo-indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamid (Enancjomer II) temp. topnienia: 140°C
P r z y k ł a d 397: N-(5,6-Dibromo-indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamid
Związek otrzymano jak produkt uboczny w syntezie z Przykładu 396 A i B.
[M+H+] zmierzony: 412 czas retencji: 5,17 warunki: a
P r z y k ł a d 398A: 4-Fluoro-N-[5-(4-fluorofenylo)-indan-2-ylo)-benzamid
251 mg (1,8 mmoli) kwasu 4-fluorobenzenoborowego, 500 mg (1,5 mmol) mieszaniny N-(4-bromo-indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamidu (względna ilość 20%) i N-(5-bromo-indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamidu (względna ilość 80%), 708 mg (2,24 mmoli) ośmiohydratu wodorotlenku baru i 50 mg tetrakis(trifenylofosfino)-palladu zawieszono w 10 ml wody i 10 ml of dimetoksyetanu, w atmosferze argonu, i mieszano przez 2 h w 80°C. Mieszaninę wylano do wody lodowej, powstały osad odsączono i krystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan. Uzyskano 170 mg (27%) 4-fluoro-N-[5-(4-fluorofenylo)-indan-2-ylo]-benzamidu, temp. topnienia: 193°C.
P r z y k ł a d 398B: 4-Fluoro-N-[4-(4-fluorofenylo)-indan-2-ylo]-benzamid
Z cieczy macierzystej z Przykł adu 398A, wyodr ę bniono za pomocą preparatywnej HPLC, (RP 18, acetonitryl/woda, 1% kwasu trifluorooctowego) 71 mg (11%) 4-fluoro-N-[4-(4-fluorofenylo)indan-2-ylo]-benzamidu, temp. topnienia: 157°C.
P r z y k ł a d 399: N-(5-Acetylo-indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamid 2,87 g (21,6 mmoli) trichlorku glinu zawieszono w 10 ml 1,2-dichloroetanu, dodano 500 mg (4,9 mmoli) bezwodnika octowego i 1,0 g N-(indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamidu, i całość mieszano przez 2 h w temp. otoczenia. Powstałą mieszaninę wylano na mieszaninę woda lodowa/HCl, ekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano.
Wydajność: 1,0 g (85%) temp. topnienia: 148°C
W analogiczny sposób otrzymano:
P r z y k ł a d 400: N- (5-Benzoilo-indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamid temp. topnienia: 65°C
P r z y k ł a d 401: Trifluorooctan N-[5-(3-dimetyloamino-propionylo)-indan-2-yl]-4-fluoro-benzamidu
340 mg (0,58 mmol) N-(5-acetylo-indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamidu rozpuszczono w 20 ml suchego etanolu, dodano 0,1 ml stęż. HCl, a następnie 150 mg (1,74 mmol) N,N-dimetylometylenuchlorku amoniowego, zanim mieszaninę ogrzewano we wrzeniu, przez 8 h. Tak otrzymaną mieszaninę wlano do wody, wyekstrahowano octanem etylu, i pozostałość otrzymaną po odparowaniu frakcjonowano za pomocą preparatywnego HPLC (RP 18, acetonitryl/woda, 1% kwas trifluorooctowy).
Wydajność: 90 mg bezbarwnego oleju (17%) 1H (d6-DMSO, 300 MHz): 2,86 (s, 6H, N(CH3)2) 3,0-3,1 (m, 2H, -CH2-), 3,3-3,4 (m, 2H, CH2-), 3,4-3,5 (m, 2H, -CH2-), 3,5-3,58 (m, 2H, -CH2-), 4,75 (sekstet, 1H CH-N), 7,3 (t, 2H,HFenylen), 7,45 (d, 1H, H7), 7,85 (d, 1H, H6), 7,90 (s, 1H, H4), 7,90-8,00 (m, 2H, HFenylen)
P r z y k ł a d 402: 4-Fluoro-N-[5-(1-hydroksy-etyl)-indan-2-yl]-benzamid
400 mg (1,35 mmol) N-(5-acetylo-indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamidu rozpuszczono w 10 ml metanolu, a następnie dodano 100 mg (2,7 mmol) borowodorku sodu. Mieszaninę poddano obróbce przez wkroplenie do lodu/HCl, a powstałą substancję stałą odsączono.
Wydajność: 300 mg (74%), temp. topnienia: 135°C
W analogiczny sposób otrzymano:
P r z y k ł a d 403: 4-Fluoro-N-[5-(hydroksy-fenylo-metylo)-indan-2-yl]-benzamid temp. topnienia: 70°C
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 404: 4-Fluoro-N-(5-hydroksy-indan-2-ylo)-benzamid 1,45 g (5,08 mmol)
4-fluoro-N-(5-metoksy-indan-2-ylo)-benzamidu rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu, dodano 13 ml (12,7 mmol) trójbromku boru (1M w dichlorometanie), całość mieszano przez 30 min w temperaturze pokojowej. Powstałą mieszaninę wlano do 200 ml wody lodowej, fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodą, osuszono, odparowano i otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na krzemionce stosując mieszaninę dichlorometan/metanol 98:2.
Wydajność: 200 mg (16%), temp. topnienia: 199°C
P r z y k ł a d 405: Ester 2-(4-fluorobenzoilamino)-indan-5-ylowy kwasu benzenosultonowego mg (0,35 mmol) 4-fluoro-N-(5-hydroksy-indan-2-ylo)benzamid rozpuszczono w 2 ml pirydyny, dodano 120 mg (0,72 mmol) chlorku kwasu benzenosulfonowego i mieszaninę mieszano przez 5 h w 70°C.
Mieszaninę wkroplono do wody lodowej, wyekstrahowano octanem etylu. Pozostałość otrzymaną po suszeniu z użyciem Na2SO4 poddano chromatografii na krzemionce stosując mieszaninę dichlorometan/metanoł 98:2.
Wydajność: 40 mg (41%) 1H (d6-DMSO, 300 MHz): 2,91 (dd, 2H, -CH,-), 3,22 (dd, 2H, -CH2-), 4,70 (sekstet, 1H CH-N), 6,75 (dd, 1H, H6), 6,95(d, 1H, H4), 7,20 (d, 1H, H7), 7,28 (t, 2H, HFenylen), 7,68 (t, 2H, HFenyl), 7,80-7,95 (m, 4H, HFenylen i HFenyl), 8,68 (d, NH)
W analogiczny sposób otrzymano:
P r z y k ł a d 406: Ester 2-(4-fluorobenzoilamino)-indan-5-ylowy kwasu metanosulfonowego 1H (d6-DMSO, 300 MHz): 2,98 (dd, 2H, -CH2-), 3,28 (dd, 2H, -CH2-), 3,38 (s, 3H, CH3) 4,73 (sekstet, 1H CH-N), 7,16 (dd, 1H, H6), 7,23 (d, 1H, H4), 7,25-7,35 (m, 3H, H7 + HFenylen), 7,95 (ABdd, 2H, HFenylen), 8,70 (d, NH).
P r z y k ł a d 407: Indan-2-ylamid kwasu 4-hydroksymetylo-2-oksy-furazan-3-karboksylowego
500 mg (2,95 mmoli) chlorowodorku 2-aminoindanu, 514 mg (2,95 mmoli) etylo-4-hydroksymetylo-2-oksyfurazan-3-karboksylanu i 298 mg (2,95 mmoli) trietyloaminy mieszano w 40°C w 5 ml metanolu przez 4 h. Mieszaninę reakcyjną wylano na 20 g lodu/ rozc. HCl i powstały osad zebrano przez sączenie, dając 495 mg indan-2-ylamidu kwasu 4-hydroksymetylo-2-oksy-furazan-3-karboksylowego jako białą substancję stałą.
Temp. topnienia: 158°C
[M+H+] zmierzony: 276 czas retencji: 4,71 warunki: a
P r z y k ł a d 408: 4-Fluoro-N-(4-jodo-indan-2-ylo)-benzamid
500 mg (1,96 mmoli) N-indan-2-ylo-4-fluoro-benzamidu, 336 mg (2,74 mmoli) trichlorku glinu i 2080 mg (5,97 mmoli) dichlorojodanu benzylotrimetyloamoniowego mieszano w 25 ml suchego chlorku metylenu w temperaturze pokojowej przez 18 h. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano na 40 g lodu, fazę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu i połączone fazy organiczne odparowano do sucha. Rozdział dwóch izomerów uzyskano przez chromatografię na krzemionce stosując n-heptan/octan etylu 6:1 jako eluent.
Frakcja 1: 4-fluoro-N-(4-jodo-indan-2-ylo)-benzamid
Frakcja 2: 4-fluoro-N-(5-jodo-indan-2-ylo)-benzamid.
[M+H+] zmierzony: 382 czas retencji: 0,33 warunki: c
P r z y k ł a d 409: 4-Fluoro-N-(5-jodo-indan-2-ylo)-benzamid
Związek otrzymano według Przykładu 408
[M+H+] zmierzony: 382 czas retencji: 0,29 warunki: d
P r z y k ł a d 410: 4-Fluoro-N-{4-[2-(4-fluoro-fenylo)-winyle]-indan-2-ylo}-benzamid
150 mg (0,45 mmoli) 4-bromo-N-indan-2-ylo-4-fluoro-benzamidu, 1 mg octanu palladu(II), 3,4 mg tri-o-tolilofosfiny i 88 mg (0,72 mmoli) para-fluorostyrenu połączono w 2 ml trietyloaminy i mieszano we wrzeniu for 9 h. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano na mieszaninę lodu i rozc. HCl, mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu i powstały roztwór osuszono i odparowano do sucha. Resztkowy olej oczyszczono stosując chromatografię prep. HPLC (RP18, acetonitryl/woda, 1% kwasu trifluorooctowego).
PL 209 114 B1
Otrzymano 152 mg (90%) 4-fluoro N-{4-[2-(4-fluoro-fenylo)-winylo]-indan-2-yl}-benzamidu. [M+H+] zmierzony: 376 czas retencji: 5,59 warunki: a
W analogiczny sposób otrzymano:
P r z y k ł a d 411: N-[4-(2-Dimetylokarbamoilo-winylo)indan-2-ylo]-4-fluoro-benzamid [M+H+] zmierzony: 353 czas retencji: 3,57 warunki: a
P r z y k ł a d 412: 4-Fluoro-N-[4-(3-morfolin-4-ylo-3-okso-propenylo)-indan-2-ylo]-benzamid [M+H+] zmierzony: 395 czas retencji: 4,53 warunki: a
P r z y k ł a d 413: N-{4-[2-(4-Chloro-fenylkarbamoilo)-winyl]-indan-2-ylo}-4-fluoro-benzamid [M+H+] zmierzony: 435 czas retencji: 5,33 warunki: a
P r z y k ł a d 414: 4-Fluoro-N-[4-(3-trifluorometylo-fenylo)-indan-2-ylo]-benzamid
150 mg (0,45 mmoli) 4-bromo-N-indan-2-ylo-4-fluoro-benzamidu, 102 mg (0,54 mmoli) kwasu 3-trifluormetylobenzenoborowego; 211 mg (0,67 mmoli) oktahydratu wodorotlenku baru i 20 mg tetrakis-trifenylofosfino-palladiu zawieszono w 10 ml 1,2-dimetoksyetanu i dodano 10 ml wody i ogrzewano we wrzeniu przez 7 h. Następnie, mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, pozostałość przeniesiono do chlorku metylenu i wyekstrahowano dwukrotnie wodą. Olej pozostały po odparowaniu fazy organicznej oczyszczono stosując prep. HPLC. (RP18, acetonitryl/woda, 1% kwas trifluorooctowy).
Otrzymano 80 mg (45%) związku tytułowego.
[M+H+] zmierzony: 400 czas retencji: 5,36 warunki: a
W analogiczny sposób otrzymano:
P r z y k ł a d 415: N-[4-(3,5-Dichloro-fenylo)-indan-2-ylo]-4-fluoro-benzamid [M+H+] zmierzony: 400 czas retencji: 5,58 warunki: a
P r z y k ł a d 416: 4-Fluoro-N-(4-tiofen-3-ylo-indan-2-ylo)-benzamid [M+H+] zmierzony: 338 czas retencji: 5,06 warunki: a
P r z y k ł a d 417: N-[4-(5-Chloro-tiofen-2-ylo)-indan-2-ylo]-4-fluoro-benzamid [M+H+] zmierzony: 372 czas retencji: 2,98 warunki: b
P r z y k ł a d 418: N-[4-(2-Chloro-fenylo)-indan-2-ylo]-4-fluoro-benzamid [M+H+] zmierzony: 366 czas retencji: 2,85 warunki: b
P r z y k ł a d 419: Sól z kwasem trifluorooctowym 4-fluoro-N-(4-pirydyn-3-ylo-indan-2-ylo)-benzamidu; [M+H+] zmierzony: 333 czas retencji: 1,78 warunki: b
P r z y k ł a d 420: Sól z kwasem trifluorooctowym 4-fluoro-N-(4-pirydyn-4-ylo-indan-2-ylo)-benzamidu;
[M+H+] zmierzony: 333 czas retencji: 1,77 warunki: b
PL 209 114 B1
P r z y k ł a d 421: N-[4-(2,3-Dichloro-fenylo)-indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamid [M+H+] zmierzony: 400; czas retencji: 2,96;
warunki: b
P r z y k ł a d 422: N-[4-(3,5-Difluoro-fenylo)-indan-2-ylo]-4-fluoro-benzamid [M+H+] zmierzony: 368 czas retencji: 2,85 warunki: b
P r z y k ł a d 423: N-[4-(3-Cyjano-fenylo)-indan-2-yl]-4-fluoro-benzamid [M+H+] zmierzony: 357 czas retencji: 2,65 warunki: b
P r z y k ł a d 424: N-[4-(2,3-Difluoro-fenylo)-indan-2-ylo]-4-fluoro-benzamid [M+H+] zmierzony: 368 czas retencji: 2,79 warunki: b
P r z y k ł a d 425: N-[4-(3-Karbamoilofenylo)-indan-2-ylo]-4-fluoro-benzamid [M+H+] zmierzony: 375 czas retencji: 4,38 warunki: a
P r z y k ł a d 426: Indan-2-ylamid kwasu 5-okso-1-fenylo-4,5-dihydro-1H-pirazolo-3-karboksylowego wytwarzane według sposobu B [M+H+] zmierzony: 320
Rf (MTB) = 0,3; (eter metylowo-tert-butylowy = MTB)
P r z y k ł a d 427: Indan-2-ylamid kwasu 5-amino-1-fenylo-1H-pirazolo-4-karboksylowego, wytwarzane według sposobu B
[M+H+] zmierzony: 319 Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,2
P r z y k ł a d 428: N-(4-Etylo-indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamid
300 mg (0,87 mmoli) 4-bromo-N-indan-2-ylo-4-fluoro-benzamidu, 20 mg tetrakis-trifenylofosfino-palladu, ślad 2,6-di-tert.-butylo-4-metylofenolu i 310 mg (0,95 mmoli) cynianu tributylowinylu w 7,5 ml toluenu ogrzewano we wrzeniu przez 4 h. Następnie dodano 1 ml pirydyny i 55 mg kompleksu pirydyna - kwas fluorowodorowy (70% HP) i mieszaninę mieszano przez 16 h. Powstałą mieszaninę rozcieńczono eterem metylowo-tert-butylowym, wyekstrahowano wodą, 1N HCl i nasyconym wodorowęglanem sodu, fazy organiczne osuszono i olej pozostały po odparowaniu oczyszczono stosując prep. chromatografię HPLC. (RP18, acetonitryl/woda, 0,1% kwas trifluorooctowy) otrzymując 108 mg (44%) 4-fluoro-N-(4-winylo-indan-2-ylo)-benzamidu. Związek ten uwodorniono w etanolu stosując pallad na węglu (10%, suchy) otrzymując, po preparatywnej chromatografii HPLC. (RP18, acetonitryl/woda, 1% kwas trifluorooctowy) 45 mg (40%) N-(4-etylo-indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamidu
[M+H+] zmierzony: 284 czas retencji: 5,22 warunki: a
P r z y k ł a d 429: N-(4,7-Dijodo-indan-2-ylo)-4-fluoro-benzamid
3,0 g 4-fluoro-N-indan-2-ylo-benzamidu rozpuszczono w 10 ml kwasu trifluorometanosulfonowego, ochłodzono do 0° i dodano w trzech porcjach 2,6 g N-jodosukcynimidu. Mieszanie kontynuowano przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylano na lód, zobojętniono stosując nasycony wodny roztwór Na2CO3 i dodano 50 ml nasyconego wodnego roztworu Na2SO3. Powstałą mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie stosując po 150 ml octanu etylu, osuszono stosując MgSO4 i rozpuszczalnik usunię to pod obniż onym ciś nieniem. Wykonano chromatografię na ż elu krzemionkowym stosując octan etylu/n-heptan 1:4 i uzyskano 200 mg żądanego związku jako bezpostaciową substancję stałą. Rf = 0,11.
[M+H+] zmierzony: 508
P r z y k ł a d 430: Indan-2-ylamid kwasu 3-amino-1-fenylo-1H-pirazolo-4-karboksylowego
a) Kwas 3-amino-1-fenylo-1H-pirazolo-4-karboksylowy: 300 mg 3-amino-1-fenylo-1H-pirazolo-4-karboksylanu etylu rozpuszczono w 6 ml etanolu/THF 1:1 i dodano 1,95 ml wodnego roztworu NaOH.
Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 2 dni i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym
PL 209 114 B1 ciśnieniem. Produkt zawieszono w 5 ml wody i pH doprowadzono do pH=6 stosując wodny roztwór HCl. Produkt przesączono i osuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność 200 mg bezbarwnych kryształów, t.topn. 208-210°C (rozkład); Rf (octan etylu/meta-nol 10:1) = 0,53; MS (CI) 204 (M+1)+
b) indan-2-ylamid kwasu 3-amino-1-fenylo-1H-pirazolo-4-karboksylowego wytworzono stosując sposób B) Rf (CH2Cl2/DIP/MTB 5:5:2) = 0,23.
[M+H+] zmierzony: 319
P r z y k ł a d 431: lndan-2-ylamid kwasu 4-amino-5-okso-1-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirolo-3-karboksylowego
a) Kwas 4-amino-5-okso-1-fenylo-2,5-dihydro-1H-pirolo-3-karboksylowy otrzymano stosując procedurę opisaną powyżej (Przykład 430).
b) Rf (DIP) = 0,08. Związek następnie otrzymano stosując sposób B.
[M+H+] zmierzony: 334
P r z y k ł a d 432: N-lndan-2-ylo-3-pirydyn-3-ylo-benzamid
100 mg 3-bromo-N-indan-2-ylo-benzamidu, 88 mg -bis-(pinakolano)-diboru, 93 mg octanu potasu i 48 mg PdCl(dppf) rozpuszczono w 6 mi DMF i mieszano w 80°C przez 2 h. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 100 mg 3-bromo-pirydyny. Następnie dodano jeszcze 24 mg PdCl(dppf) i mieszaninę mieszano w 80°C przez 3,5 h. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 20 ml octanu etylu. Nieoczyszczoną mieszaninę przemyto trzy razy po 5 ml nasyconego wodnego roztworu Na2CO3 i osuszono nad MgSO4. Rozpuszczalniki usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym stosując MTB. Wydajność 60 mg lepkiego oleju. Rf (MTB) = 0,2.
[M+H+] zmierzony: 315 W analogiczny sposób otrzymano::
P r z y k ł a d 433: N-Indan-2-ylo-3-pirydyn-2-ylo-benzamid; sól z kwasem trifluorooctowym [M+H+] zmierzony: 315 czas retencji: 1,88 warunki: b
P r z y k ł a d 434: N-lndan-2-ylo-3-pirydyn-4-ylo-benzamid; sól z kwasem trifluorooctowym [M+H+] zmierzony: 315 czas retencji: 1,74 warunki: b
P r z y k ł a d 435: N-lndan-2-ylo-4-pirydyn-3-ylo-benzamid; sól z kwasem trifluorooctowym [M+H+] zmierzony: 315 czas retencji: 1,75 warunki: b
P r z y k ł a d 436: N-lndan-2-ylo-4-pirydyn-2-ylo-benzamid; sól z kwasem trifluorooctowym [M+H+] zmierzony: 315 czas retencji: 1,86 warunki: b
P r z y k ł a d 437: N-lndan-2-ylo-4-pirydyn-4-ylo-benzamid; sól z kwasem trifluorooctowym [M+H+] zmierzony: 315 czas retencji: 1,73 warunki: b
P r z y k ł a d 438: N-Indan-2-ylo-2-pirydyn-4-ylo-benzamid; sól z kwasem trifluorooctowym [M+H+] zmierzony: 315 czas retencji: 1,59 warunki: b
P r z y k ł a d 439: 4-Fluoro-N-(4-trifluorometylo-indan-2-ylo)-benzamid a) 4-trifluorometylo-indan-1-one: 4,5 g kwasu 3-(2-trifluorometylo-fenylo)-propionowego rozpuszczono w 15 ml SOCI2 i roztwór ogrzewano we wrzeniu przez 2 h. Składniki lotne usunięto pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 50 ml suchego CH2Cl2. Ponownie usunięto składniki lotne pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono stosując 100 ml suchego
CH2Cl2 i podzielono na 10 równych części. Każdą część rozcieńczono 20 ml suchego CH2CI2, ochłodzono do -70°C i dodano 160 μΐ kwasu trifluorometanosulfonowego. Po powolnym podgrzewaniu przez okres 4 h, mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h. Oddzielne mieszaniny reakcyjne połączono w 200 ml nasyconego wodnego roztworu Na2CO3 i wyekstrahowano trzy razy po 100 ml
PL 209 114 B1
CH2CI2. Roztwór osuszono stosując MgSO4 i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono stosując chromatografię na żelu krzemionkowym z użyciem układu octan etylu/n-heptan 1:8 jako eluenta. Wydajność 300 mg bezbarwnego oleju. Rf = 0,2; MS (CI): 201 (M+1)+.
b) 2-oksym 4-trifluorometylo-indan-1,2-dionu: Zmieszano 33 μΐ metanolu, 1,5 ml CH2CI2 i 2,6 ml n-heptanu i w 0°C dodano 47 μΙ chlorku acetylu. Następnie dodano kroplami 520 mg 4-trifluorometyloindan-1-onu w 2 ml CH2Cl2 w 0°C, a następnie dodano 335 mg azotynu 3-metylo-butylu. Mieszanie kontynuowano przez 2 h w 0°C. Następnie nieoczyszczoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10 ml n-heptanu, CH2Cl2 usunięto pod obniżonym ciśnieniem i produkt przesączono i osuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność 270 mg, bladożółte kryształy. T.topn. 185-187°C; MS (CI): 230 (M+1)+
c) 4-trifluorometylo-indan-2-yloamina: 460 mg 2-oksymu 4-trifluorometylo-indan-1,2-dionu rozpuszczono w 15 ml kwasu octowego, dodano 500 μl H2SO4 (stęż.) i 200 mg Pd/C (10%). Mieszaninę uwodorniano przez 24 h (5 bar H2). Następnie katalizator usunięto przez sączenie, kwas octowy usunięto pod obniżonym ciśnieniem i mieszaninę rozcieńczono 30 ml wody. Doprowadzono do pH = 9 stosując nasycony wodny roztwór Na2CO3. Produkt następnie wyekstrahowano trzy razy stosując po 30 ml octanu etylu. Roztwór osuszono stosując MgSO4 i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność 200 mg; Rf (octan etylu/metanol 10:1) = 0,1; MS (CI): 202 (M+1)+.
d) 4-fluoro-N-(4-trifluorometylo-indan-2-ylo)-benzamid wytworzono według sposobu B). Wydajność 57 mg; Rf (DIP) = 0,28; MS (CI): 324(M+1)+
[M+H+] zmierzony: 324
P r z y k ł a d 440: Indan-2-yloamid kwasu 5-amino-1-(6-etoksy-pirydazyn-3-ylo)-1H-pirazolo-4-karboksylowego
a) Kwas 5-amino-1-(6-etoksy-pirydazyn-3-ylo)-1H-pirazolo-4-karboksylowy: 1,0 g estru etylowego kwasu 5-amino-1-(6-chloro-pirydazyn-3-ylo)-1H-pirazolo-4-karboksylowego rozpuszczono w 6 ml etanolu i dodano 4,5 ml 1N wodnego roztworu NaOH. Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 2 h, następnie usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 20 ml wody i doprowadzono do pH = 6 stosując wodny roztwór HCl. Roztwór wodny wyekstrahowano trzy razy po 100 ml octanu etylu. Roztwór osuszono stosując MgSO4 i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność 200 mg, lepki olej; Rf (DIP) = 0,11; MS (CI): 250 (M+1)+.
b) Indan-2-ylamid kwasu 5-amino-1-(6-etoksy-pirydazyn-3-ylo)-1H-pirazolo-4-karboksylowego zsyntetyzowano stosując sposób B). Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,26.
[M+H+] zmierzony: 365
P r z y k ł a d 441: Indan-2-yloamid kwasu 1-pirydyn-2-ylo-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego
a) Ester metylowy kwasu 3-pirydyn-2-ylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego jako mieszanina z estrem metylowym kwasu 1-pirydyn-2-ylo-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego: 1,0 g estru metylowego kwasu benzoimidazolo-5-karboksylowego, 1,1 g 2-fluoropirydyny i 3,7 g Cs2CO3 rozpuszczono w 60 ml suchego DMF. Mieszaninę mieszano w 120°C przez 8 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę wlano do 200 ml wody i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Wytrącony produkt odsączono i osuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność 500 mg, bladożółty olej. Rf (MTB) = 0,13; MS (ES+): 254 (M+1)+
b) Kwas 3-pirydyn-2-ylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy jako mieszanina z kwasem 1-pirydyn-2-ylo-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowym: 400 mg mieszaniny estrów a) rozpuszczono w 5 ml metanolu i dodano 1,9 ml 1N wodnego roztworu NaOH. Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 2 h, rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 10 ml wody i doprowadzono do pH=6 stosując wodny roztwór HCl. Wytrącony produkt odsączono i osuszono pod obniżonym ciśnieniem. Wydajność 280 mg; bezpostaciowa substancja stała Rf (EE) = 0,14; MS (CI): 240 (M+1)+.
c) Indan-2-yloamid kwasu 3-pirydyn-2-ylo-3H-benzoimidazolo-5 karboksylowego jako mieszanina z indan-2-yloamidem kwasu 1-pirydyn-2-ylo-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego zsyntetyzowano stosując ogólną procedurę B). Rf (EE) = 0,13; MS (ES+): 355 (M+1)+.
[M+H+] zmierzony: 355
WARUNKI CHROMATOGRAFICZNE (HPLC) dla powyższych przykładów (ile nie wskazano inaczej) warunki a Merck Porospher 55 x 2 mm, 5 μ, gradient: 95% H2O (0,05% TFA) do 95% acetonitrylu, 4 min, 95% acetonitryl 1,5 min, 0,5 ml/min) warunki b YMC J'Sphere ODS H80, 33 x 2,1 mm, 3 μ, gradient: 90% H2O (0,05% TFA) do 95% acetonitrylu, 2,5 min, 95% acetonitryl 0,8 min, 1 ml/min)
PL 209 114 B1 warunki c LiChroCart 55-2, PuroSpher STAR; RP 18 e (MERCK), rozpuszczalnik A:
acetonitryl/woda (90:10)+0,5% kwas mrówkowy; rozpuszczalnik B acetonitryl/woda (10:90)+0,5% kwas mrówkowy; gradient: 95% B 0,5 min, 95% B do 5% B w 1,7 5 min, 5% B 2,5 min; 1 ml/min warunki d 1 TLC, Silicagel 60 (żel krzemionkowy), F254 (Merck), Rozpuszczalnik:
n-heptan: octan etylu = 1:1
Czasy retencji podano w minutach (dla wszystkich warunków)
Pomiar aktywacji transkrypcji eNOS
Aktywację transkrypcji eNOS zmierzono jak opisano szczegółowo w: Li et al. „Aktywacja proteiny kinazy C alfa i/lub epsilon wzmaga transkrypcję genu syntazy śródbłonkowego tlenku azotu u człowieka”. Mol. Pharmacol. 1998; 53: 630-637.
Ujmując to w skrócie, fragment 5' o długości 3,5 kB kodonu początkowego genu eNOS sklonowano, sekwencjonowano i sklonowano w plazmidach ekspresji lucyferazy świetlika, by monitorować aktywację promotora eNOS przez aktywność genu reportera. Do badania związku zastosowano linię komórkową śródbłonka ludzkiego trwale transfekowaną i ekspresjonującą ten konstrukt promotor-reporter. Komórki inkubowano związkami przez 18 h.
Wszystkie zwiazki przedtem rozpuszczono w sterylnym DMSO. W kompletnej pożywce dopuszczono końcowe stężenie 0,5% DMSO. Indukowanie ekspresji genu reportera w tych komórkach zmierzono stosując standardowy układ próby lucyferazy (Promeg Cat. No ElS0) według instrukcji wytwórcy. Indukowanie lucyferazy w komórkach inkubowane związkami porównano z tymi inkubowanymi samym rozpuszczalnikiem. Stosunek obydwu aktywności (stosunek indukowania transkrypcji, TIR) wykreślono w funkcji stężenia związku. W typowymi przypadku, wartości TIR zaczynały się przy niskich stężeniach przy stosunku 1, wskazując brak wpływu związku, i rozszerzały się do maksymalnej wartości TIR TIR (max), co wskazuje wzrost transkrypcji eNOS. Wartości EC50 stosunków indukowania transkrypcji w funkcji stężenia związku oznaczono graficznie. Wpływ związków na transkrypcję eNOS potwierdzono w drugiej próbie opartej na wykrywaniu proteiny eNOS. Pierwotne ludzkie komórki śródbłonkowe żyły pępowiny (HUVEC) wyizolowano i hodowano według standardowych procedur. Komórki zlewające się inkubowano związkami przez 18 h i wpływ na ekspresję proteiny eNOS oznaczono za pomocą ilościowej procedury Western blotting. Po inkubowaniu związkami, HUVEC poddano lizie w lodowatym buforze do lizy zawierającym 10 mM Tris-HCI, pH 8,0, 1% SDS i inhibitory proteazy. Lizat poddano standardowej elektroforezie denaturującej na żelu poliakryloamidowym i blotowano do membran nitrocelulozowych. Przy użyciu specyficznego pierwotnego przeciwciała monoklonalnego (Transduction Laboratories, UK) i wtórnego przeciwciała znaczonego fosfatazą alkaliczną (Jackson Labs), wizualizowano specyficzne pasmo proteiny eNOS i ujęto ilościowo w oparciu o chemifluorescencencyjną metodę detekcji.
Wyniki podano w tablicy poniżej.
Związek Nr: EC-50 ^M) TIR (max)
1a 6,0 2,80
1b 0,2 3,00
4 3,0 2,95
5 30 2,50
6 1,2 2,55
7 0,1 2,57
8 8,0 2,20
21 0,8 4,10
22 7,0 2,10
23 5,0 2,20
24 2,5 2,88
25 12 2,70
26 0,9 3,80
PL 209 114 B1
Związek Nr: EC-50 ^M) TIR (max)
27 0,2 3,60
28 2,5 4,40
29 0,8 3,80
30 3,0 2,94
31 6,0 3,05
32 1,7 4,00
33 4,0 3,30
34 1,7 3,40
41 0,18 2,4
61 0,7 2,60
66 0,14 2,7
69 0,4 4,20
73 0,7 4,00
185 27 2,4
187 4,4 2,5
189 10 2,2
203 16 2,7
216 0,7 2,8
230 0,820 4
233 13 2,5
236 22 2
237 7,7 2,5
243 0,110 2,8
246 0,670 2,5
248 7,8 2, 8
249 15 2,5
250 58 2,5
251 13 2,6
253 13 2,2
256 11 2,5
257 4,3 2,7
262 5,8 2,8
263 13 2,5
264 0,580 2,9
265 0,183 2,7
266 22 2,5
267 2,8 2,5
268 0,485 3
PL 209 114 B1
Związek Nr: EC-50 (μΜ) TIR (max)
272 1,6 2,9
273 2,6 2,8
274 21
275 0,559 3
276 0,157 3
277 4,1 3
281 0,684 3
282 16 2,3
283 15 2,5
286 26 2,6
287 13 2,9
289 0,142 2,6
291 0,238 2,8
292 0,039 2,9
293 14 1,7
294 14 2,2
295 0,846 2,4
296 13 2,5
302 27 2,8
306 0,263 2,7
312 16 2,2
314 12 2,2
315 16 2,2
317 0,197 2,9
319 25 2,4
320 12 3
321 9,6 2,5
322 23 2,3
324 2,1 1,7
327 2,6 2,5
328 24 2,4
329 2,2 1,5
330 12 2,2
331 0,147 2,8
332 4,0 2
335 0,943 2,7
341 22 2,5
342 0,287 3
PL 209 114 B1
Związek Nr: EC-50 (μΜ) TIR (max)
346 26 2,6
350 0,523 2,9
358 4,7 2,5
360 10 2,6
361 21 2,5
364 2,1 2,9
365 0,250 3
366 37 2,5
368 17 2,5
372 1,6 2,7
375 8,0 2,3
376 5,3 2,4
380 2,3 2,6
381 12 2,5
382 21 2,5
386A 5,1 3,3
386B 0,309 2,5
387 32 2,6
388 1,1 2,4
396A 0,6 3,55
397 30 1,7
398B 30 3,46
404 12 3,50
405 30 2,80
408 11 2,5
411 2,0 2,5
412 1,0 2,5
413 8,5 2,5
427 3,7 2,5
428 0,841 2,8
429 0,6 2,8
432 9,6 2,5
433 19 2,6
435 14 2,5
436 18 2,6
439 8,9 2,6
PL 209 114 B1
Modele zwierzęce
Doświadczenia na zwierzętach są wykonywane zgodnie z niemieckim prawem ochrony zwierząt i wytycznymi stosowania zwierzą t doś wiadczalnych jak podano w Przewodnik Utrzymywania i Stosowania Zwierząt Laboratoryjnych Narodowego Instytutu Zdrowia USA.
Zwierzęta i działanie na zwierzęta (Doświadczenia A-C)
Zastosowano myszy z niedoborem ApoE i eNDS (tło C57BL/6J, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me). Wszystkie zwierzęta w wieku 10-12 tygodni i o wadze 22 do 28 g. Trzy dni przed operowaniem myszy podzielono na 4 grupy (grupa kontrolna apoE, n=10-12; grupa apoE ze związkami badanymi, n=10-12; grupa kontrolna eNOS, n=10-12; grupa eNOS ze związkami badanymi, n=10-12) i otrzymywały one bądź standardową karmę dla gryzoni (zawierając ą 4% tłuszczu i 0,001% cholesterolu; poniżej określane jako grupa placebo) lub standardową karmę dla gryzoni + związek badany (10 lub 30 mg/kg/dzień p.o.).
A. Efekt przeciw nadciśnieniu u myszy „powalonych” ApoE (knockout mice).
Ciśnienie oznaczono u świadomych myszy stosując skomputeryzowany system mankiet-ogon (Visitech Systems, Apex, No). Po działaniu związkami badanymi na myszy z niedoborem ApoE i myszy z niedoborem eNDS ciśnienie krwi porównano z wynikami otrzymanymi przy działaniu placebo.
B. Inhibitowanie tworzenia nowej błony wewnętrznej naczynia i aterogenezy (mankiet tętnicy udowej).
Po 3 dniu działania na myszy z niedoborem ApoE odpowiednim związkiem (10 mg/kg.dzień; prasowany w karmie zwierząt), zwierzęta znieczulono śródotrzewnową iniekcją pentobarbitalu (60 mg/kg), a następnie domięśniową iniekcją ksylazyny (2 mg/kg) i mankiet umieszczono wokół tętnicy udowej jak opisano w: Moroi et al. (J. Clin Invest. 101:1225-32, 1998). Ujmując to w skrócie, lewą tętnicę udową rozcięto. Nieokluzyjny 2,0 mm mankiet polietylenowy wykonany z rurki PE-50 (średnica wewnętrzna 0,56 mm, średnica zewnętrzna 0,965 mm, Becton Dickinson, Mountain View, Ca) umieszczono wokół tętnicy i związano na miejscu przy użyciu dwóch szwów 7-0. Prawą tętnicę udową wyodrębniono z otaczających tkanek lecz mankietu nie umieszczono. Działanie odpowiednim związkiem kontynuowano przez 14 dni po zoperowaniu. Następnie zwierzęta uśmiercono. Aortę przeznaczono do oznaczenia naczyniowej ekspresji eNDS stosując ilościową próbę Western blotting. Obydwie tętnice udowe zebrano, utrwalono w formalinie i zatopiono w parafinie. 20 przekrojów (10 μm) wycięto z części mankietowej lewej tętnicy udowej i z odpowiedniego segmentu prawej tętnicy. Odcinki poddawano standardowemu wybarwianiu hematoksyliną i eozyną. Analizy morfometryczne wykonywano stosując program komputerowy do analizy obrazu (LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB). Dla każdego przekroju wyznaczono pole powierzchni światła przewodu, nowej błony wewnętrznej naczynia i mięśniówki. W tym celu, nowa błona wewnętrzna naczynia jest określona jako obszar między światłem przewodu i wewnętrzną warstwą elastyczną, a mięśniówka jest określona jako obszar między wewnętrzną i zewnętrzną warstwą elastyczną. Stosunek między polem nowej błony wewnętrznej naczynia i polem mięśniówki jest wyrażony jako stosunek nowa błona wewnętrzna naczynia/mięśniówka.
Związki według niniejszego wynalazku obniżają źle dostosowane tworzenie nowej błony wewnętrznej naczynia w tym modelu. Związek 21 zmniejszył tworzenie nowej błony wewnętrznej naczynia o czynnik 2, obniżając stosunek nowej błony wewnętrznej naczynia do mięśniówki z 0,39±0,07 w grupie placebo do 0,170±0,04 w grupie związku. Równolegle, ekspresję naczyniowego eNOS zwiększono o czynnik 2,1. Nie wykazano żadnego efektu związków według niniejszego wynalazku w podobnym układzie stosując myszy z niedoborem eNOS zamiast myszy „powalonych” ApoE.
C. Zapobieganie tworzeniu płytki miażdżycowej przy działaniu przewlekłym.
Na myszy z niedoborem ApoE działano przez 16 tygodni odpowiednim związkiem sprasowanym w karmie zwierząt i na koniec je uśmiercono. Z każdej myszy usunięto aorty, utrwalono w formalinie i zatopiono w parafinie. Tworzenie płytek zmierzono przez powstawanie zmian lipidowych w aortach (od łuku aorty do diafragmy) i poddano analizie przez wybarwianie za pomocą czerwieni olejowej O. W celu ilościowego ujęcia wpływu odpowiedniego związku na ekspresję eNDS naczyniowego w tym doświadczeniu zastosowano tętnice udowe.
Związki według niniejszego wynalazku obniżają tworzenie płytek. Względem związku 21 tworzenie płytek uległo znaczącemu obniżeniu (5,2±1% względem 13,3±2,6 w grupie placebo; wartości dotyczące całkowitej wielkości płytki w % całości powierzchni). Stwierdzono, że naczyniowa ekspresja eNOS w grupie objętej działaniem leku została o 1,75 raza regulowana „w górę”.
PL 209 114 B1
D. Poprawa funkcji wieńcowych u chorych myszy z niedoborem ApoE
W doświadczeniach stosowano stare samce - myszy dzikiego typu C57BL/6J (Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld), oraz myszy z niedoborem apoE (tło C57BL/6J, Jackson Laboratory, Bar Harber, Me) w wieku 6 miesięcy i ważące 28 do 36 g. Myszy podzielono na 3 grupy (C57BL/6, n=8; grupa kontrolna apoE, n=8; grupa apoE z odpowiednim związkiem, n=8) i otrzymywały one przez 8 tygodni bądź standardową karmę dla gryzoni (zawierającą 4% tłuszczu i 0,001% cholesterolu) lub standardową karmę dla gryzoni + odpowiedni związek (30 mg/kg/dzień p.o.).
Myszy znieczulono pentobarbitonem sodu (100 mg/kg i.p.), i serca szybko wycięto i umieszczono w lodowatym buforze perfuzyjnym. Do aorty wprowadzono kaniulę i połączono z aparatem do perfuzji (HUGO SACHS ELECTRONICS, Freiburg, Niemcy), który natychmiast zaczął działać przy stałym ciśnieniu perfuzyjnym 60 mm Hg. Serca poddano perfuzji w trybie wstecznym przy użyciu modyfikowanego wodorowęglanowego buforu Krebsa, zrównoważonego 95% O2 i 5% CO2 i utrzymywanego w 37,5°C.
Małą ukośną rurkę (PE 50) przepuszczono przez żyłę płucną do lewej komory i przeciągnięto przez ściankę komory, zamocowaną w koniuszku serca przez karbowany koniec, i połączony z mikromanometrem końcówkowym (Millar 1,4 French). Do lewego przedsionka wprowadzono kaniulę przez tę samą żyłę płucną i serce przełączono w tryb pracy przy stałym ciśnieniu wstępnym 10 mm Hg i ciśnieniu następczym 60 mm Hg. Wypływ z aorty i wpływ do przedsionka mierzono w sposób ciągły stosując ultradźwiękowe sondy przepływowe (HSE/Transonic Systems Inc.). Przepływ wieńcowy obliczono jako różnicę między przepływem przedsionkowym i aortowym. Wszystkie dane hemodynamiczne przekształcono na postać numeryczną przy częstości próbkowania 1000 Hz i zapisano na PC stosując specjalistyczne oprogramowanie (HEM, Notocord).
Serca pozostawiono do ustabilizowania przez 30 min. Wszystkie czynnościowe dane hemodynamiczne zmierzono podczas stanu ustalonego, i podczas obciążenia objętościowego i ciśnieniowego.
Krzywe czynności lewej komory skonstruowano zmieniając ciśnienie wstępne. W celu uzyskania krzywych wstępnych, ciśnienie następcze ustalono na 60 mmHg, a wstępne obciążenie dobierano przy krokach 5 mm Hg w zakresie od 5 do 25 mm Hg. Serca pozostawiono do ustabilizowania w warunkach linii podstawowej między obciążeniem ciśnieniowym i objętościowym. Serca wyizolowane ze zwierząt o niedoborze ApoE wykazały niższy przepływ wieńcowy w tym układzie w porównaniu z myszami C57B16 dzikiego typu (3,6 ml/min względem 4,95 ml/min). Działania związkami według niniejszego wynalazku na zwierzęta o niedoborze ApoE zwiększa przepływ wieńcowy. Poprawiają one także przepływ wieńcowy zależny od obciążenia wstępnego i obniżają występowanie arytmii komorowych jako wskaźnik skuteczności przeciw niedokrwieniu. Względem związku 21, przepływ wieńcowy uległ poprawie do 5 ml/min porównywalnie do poziomów myszy dzikiego typu niechorych, i zaobserwowano poprawę przepływu wieńcowego zależnego od obciążenia wstępnego i występowania arytmii komorowych.

Claims (22)

1. Acylowana indanyloamina o ogólnym wzorze (I) w którejkolwiek z jej form stereoizomerycznych lub ich mieszaninie w dowolnym stosunku lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól w którym to wzorze
R1 oznacza H, chlorowiec, C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksyl,
R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają wodór, chlorowiec, C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksyl,
R4 ma niezależnie znaczenie podane dla R1;
PL 209 114 B1
A i B oznaczają CH2;
R5 oznacza grupę fenylową lub grupę Hetar, przy czym obydwie grupy mogą być niepodstawione lub mieć jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej: F, Cl, Br, C1-C3-alkil, CF3, C3-C5-alkanodiyl; fenyl; heteroaryl; benzyl, heteroarylometyl; OH; C1-C8-alkoksyl, fenoksyl; trifluorometoksyl, 2,2,2 trifluoroetoksyl, grupę (C1-C4-alkilo)COO, benzyloksy, (C1-C3-alkilo)-merkapto, fenylomerkapto, (C1-C3-alkilo)-sulfonylo, fenylosulfonyl, NH2, (C1-C8-alkilo)amino; di(C1-C4-alkilo)amino, (C1-C6-alkilo)-CONH-, (C1-C3-alkilo)-SO2NH-, (C1-C3-alkilo)-CO, fenylo-CO, -OCH2O-, -OCF2O-, -CH2CH2O-, COO(C1-C4-alkil), fenylo-NH-, CN, -SO2NH2, fenylo-SO2NH-, pirolidynyl, morfolinyl, przy czym wszystkie heteroaryle, fenyle, grupy zawierające heteroaryl i grupy zawierające fenyl, które są ewentualnie obecne we wspomnianych podstawnikach wspomnianej grupy fenylowej lub wspomnianej grupy Hetar, mogą być podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowce, CN, C1-C3-alkil, OH, C1-C3-alkoksyl i CF3, przy czym heteroaryl jest aromatycznym heterocyklem wybranym z grupy obejmującej: pirolil, tienyl, tiazolil, pirazolil, imidazolil, pirydazynyl, pirazynyl, pirydyl i pirymidyny a grupa Hetar jest aromatycznym heterocyklem wybranym z grupy obejmującej: furyl, pirolil, tienyl, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, imidazolil, pirydazynyl, pirazynyl, pirydyl, pirymidynyl, benzoimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, chinolinyl, izochinolinyl, chinoksalinyl, indolil, benzofuranyl, benzodioksolil, benzotiofenyl, i indazolil; pod warunkiem, że w przypadku gdy R1, R2, R3 i R4 wszystkie oznaczają H, R5 nie oznacza niepodstawionego fenylu, niepodstawionego pirydylu, fenylu jednopodstawionego chlorowcem, 5-chloro-2-etoksyfenylu, 5-chloro-2-metoksyfenylu, 5-bromo-2-metoksyfenylu, lub chinoksalin-2-ylu; w przypadku gdy R5 oznacza fenyl, R1 nie oznacza metylu.
2. Acylowana indanyloamina w którejkolwiek z jej form stereoizomerycznych lub ich mieszaniny w dowolnym stosunku lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, znamienna tym, że we wzorze (I)
R1 oznacza H, chlorowiec lub C1-C4-alkil;
R2, R3 i R4 oznaczają każdy H;
A i B oznaczają każdy CH2;
R5 jest wybrane z grupy obejmującej: 4-fluorofenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-(C1-C3-alkoksy)-fenyl, 4-trifluorometoksyfenyl, 2-bromo-4-fluorofenyl, 2-chloro-4-fluorofenyl, 3,4-dimetylofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 4-chloro-2-metylofenyl, 2-hydroksy-4-metylofenyl, 2-hydroksy-4-etoksyfenyl,
2- metoksy-4-metylofenyl, 4-fenoksyfenyl, 3-fluoro-4-metylofenyl, benzo[1,3]dioksol-5-il, 2,2-difluorobenzo[1,3]dioksol-5-il, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, 1-(4-chloro-fenylo)- 5-trifluorometyło-1H-pirazol-4-il,
1-(4-fluoro-fenylo)-3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-il, 1H-indol-4-il, 1H-indol-6-il, 1-izopropylo-2-trifluorometylo-1H-benzoimidazol-5-il, 1-fenylo-5-trifluorometylo-1H-pirazol-4-il, 2-(2-hydroksy-pirydyn-4-ylo)-1H-benzoimidazol-5-il, 2-(4-cyjano-fenylo)-1H-benzoimidazol-5-il, 2,4-dimetylo-oksazol-5-il, 2,4-dimetylo-pirymidyn-5-yl, 2,4-dimetylo-tiazol-5-il, 2,5-dimetylo-1H-piroi-3-il, 2,5-dimetylo-1-fenylo-1H-pirol-3-il, 2,5-dimetylo-1-pirydyn-4-ylometylo-1H-pirol-3-il, 2,5-dimetylo-2H-pirazol-3-il, 2,6-dichloro-piryd-3-yl, 2,6-dimetoksy-piryd-3-yl, 2,6-dimetylo-piryd-3-yl, 2-amino-4,6-dimetylo-piryd-3-yl, 2-amino-6-chloro-piryd-3-yl, 2-amino-piryd-3-yl, 2-chloro-6-metylo-piryd-3-yl, 2-chloro-piryd-4-yl, 2-cyklopropylo-4-metylo-tiazol-5-yl, 2-dimetyloamino-4-metylo-tiazol-5-il, 2-dimetyloamino-piryd-4-yl, 2-etylo-5-metylo-2H-pirazol-3-il, 2-hydroksy-6-metylo-piryd-3-yl, 2-metylo-1H-benzoimidazol-5-il, 2-metylo-3H-benzoimidazol-5-il, 2-metylo-piryd-3-yl, 2-metylo-6-trifluorometylo-piryd-3-yl, 2-metylo-tiazol-5-il, 2morfolin-4-ylo-pirydyn-4-yl, 2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-5-yl, 2-pirolidyn-1-ylo-pirydyn-4-yl, 3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-il, 3-amino-5,6-dimetylo-pirazyn-2-yl, 3-amino-5-metylo-pirazyn-2-yl, 3-amino-pirazyn-2-yl, 3-dimetyloamino-4-metylo-fenyl, 3-dimetyloamino-fenyl, 3H-benzoimidazol-5-il, 1H-benzoimidazol-5-il, 3-metanosulfonyloamino-2-metylo-fenyl, 3-metanosulfonyloamino-fenyl, 3-metylo-izoksazol-4-il,
3- morfolin-4-ylo-fenyl, 3-pirolidyn-1-ylo-fenyl, 4-(2,2,2-trifluoro-etoksy)-fenyl, 4,6-dimetylo-piryd-3-yl, 4-amino-2-etylosulfanylo-pirymidyno-5-yl, 4-amino-2-metylo-pirymidyn-5-yl, 4-chloro-3-metanosulfonyloaminofenyl, 4-chloro-3-sulfamoilo-fenyl, 4-metylo-3-metyloamino-fenyl, 4-metylo-tiazol-5-il, pirydyn-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-chinolin-3-yl, 5-amino-1-fenylo-1H-pirazol-4-il, 5-metanosulfonylo-2-metylo-fenyl, 5-mietylo-1-fenylo-1H-pirazol-4-il, 5-metylo-izoksazol-3-il, 5-metylo-piryd-3-yl, 5-metylo-pirazyn-2-yl, 6-chloro-piryd-3-yl, 6-cyjano-piryd-3-yl, 6-dimetyloamino-piryd-3-yl, 6-metoksy-piryd-3-yl, 6-metylo-2-metyloamino-piryd-3-yl, 6-metyloamino-pirazyn-2-yl, 6-metylo-piryd-3-yl, 6-morfolin-4-ylo-piryd-3-yl, 6-pirolidyn-1-ylo-piryd-3-yl, 6-trifluorometylo-piryd-3-yl, pirymidyno-4-yl, 4-metylosulfanylofenyl, 4-etylosulfanylofenyl, 3-metoksykarbonylofenyl, 4-metoksykarbonylofenyl, 3-etoksykarbonylofenyl, 4-etoksykarbonylofenyl, 2-bromo-4-chlorofenyl, 2,3dichlorofenyl, 3-chloro-4-(propanoPL 209 114 B1
-2-sulfonylo)-tiofen-2-yl, 4-bromo-2-chlorofenyl, 4-metoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 3-etoksyfenyl, 2-metylo-tiofen-3-yl, 3-chloro-4-metylo-tiofen-2-yl, 5-bromo-tiofeno-2-yl, 5-chloro-tiofeno-2-yl, 5-metylo-tiofen-2-yl, 4-metylo-tiofen-2-yl, 3-metylo-tiofen-2-yl, 5-acetylo-tiofen-2-yl, pirydyn-3-yl, pirydyn-4-yl, 4-trifluorometylo-fenyl, 4-etyloaminofenyl, 4-metyloaminofenyl, 2-aminofenyl, 4-bromo-2-fluoro-fenyl, 2-chloro-fenyl, 3-chloro-4-metylo-fenyl, 4-chloro-3-metylo-fenyl, 2-chloro-3-metylo-fenyl,
2-metylo-fenyl, 2-acetoksy-4-metylo-fenyl, 2-acetoksy-4-etoksy-fenyl, 2-acetoksy-4-metoksy-fenyl, 1,1-dimetylo-indan-4-yl, 3-izobutyryloamino-fenyl, 2-bromofenyl, 2-fluorofenyl, 3-bromo-5-metylo-tiofen-2-yl, 3-chloro-6-fluoro-benzo[b]tiofen-2-yl i 3,4-dichloro-benzo[b]tiofen-2-yl.
3. Acylowana indanyloamina w którejkolwiek z jej form stereoizomerycznych lub ich mieszaniny w dowolnym stosunku lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrz. 1 lub 2, znamienna tym, że we wzorze (I) każdy z podstawników R1, R2, R3 i R4 oznacza H;
4. Acylowana indanyloamina w którejkolwiek z jej form stereoizomerycznych lub ich mieszaniny w dowolnym stosunku lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, znamienna tym, że we wzorze (I)
R5 znacza grupę wybraną z grup obejmujących 4-fluorofenyl, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-yl, 5-bromo-tiofen-2-yl, 4-bromo-2-chloro-fenyl i 2-bromo-4-chloro-fenyl.
5. Acylowana indanyloamina w którejkolwiek z jej form stereoizomerycznych lub ich mieszaniny w dowolnym stosunku lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, znamienna tym, że wybrana jest z grupy obejmującej N-indan-2-ylo-4-trifluorometylo-benzamid, indan-2-yloamid kwasu 5-bromo-tiofeno-2-karboksylowego, 2-hydroksy-N-indan-2-ylo-4-metylo-benzamid, 4-etylosulfanylo-N-indan-2-ylo-benzamid, indan-2-ylamid kwasu 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksolo-5-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 2,5-dimetylo-1-pirydyn-4-ylometylo-1H-pirolo-3-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 2,3-dihydro-benzofurano-5-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 1H-indolo-6-karboksylowego, ester 2-(indan-2-ylokarbamoilo)-5-metylo-fenylowy kwasu octowego, 2-amino-N-indan-2-ylo-benzamid, indan-2-ylamid kwasu 2,5 -dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 5-metylo-tiofeno-2-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 3-chloro-4-metylo-tiofeno-2-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 3-metylo-tiofeno-2-karboksylowego, N-indan-2-ylo-4-metyloamino-benzamid, N-indan-2-ylo-4-metylosulfanylo-benzamid, indan-2-ylamid kwasu 3-chloro-4-(propano-2-sulfonylo)-tiofeno-2-karboksylowego, indan-2-yloamid kwasu 5-metylo-1-fenylo-1H-pirazolo-4-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 5-acetylo-tiofeno-2-karboksylowego oraz 2-chloro-N-indan-2-ylo-6-metylo-nikotynoamid.
6. Acylowana indanyloamina wedł ug któregokolwiek z zastrz. 1 do 4, znamienna tym, ż e jest wybrana z grupy obejmującej 4-bromo-chloro-N-indan-2-ylo-benzamid i 2-bromo-4-chloro-Nindan-2-ylobenzamid.
7. Acylowana indanyloamina według któregokolwiek z zastrz. 1 do 5 znamienna tym, że stanowi indan-2 yloamid kwasu 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksolo-5-karboksylowego.
8. Acylowana indanyloamina według któregokolwiek z zastrz, 1 do 5 znamienna tym, że stanowi indan-2 yloamid kwasu 5-bromo-tiofeno-2-karboksylowego.
9. Acylowana indanyloamina w którejkolwiek z jej form stereoizomerycznych lub ich mieszaniny w dowolnym stosunku lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól określona w zastrz. 1 do 8, do stosowania jako środek farmaceutyczny.
10. Zastosowanie acylowanej indanyloaminy w którejkolwiek z jej form stereoizomerycznych lub ich mieszaniny w dowolnym stosunku lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól o wzorze ogólnym (I) w którym
R1 oznacza H, chlorowiec, C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksyl,
R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają wodór, chlorowiec, C1-C4-alkil lub C1-C4-alkoksyl,
PL 209 114 B1
R4 ma niezależnie znaczenie podane dla R1;
A i B oznaczają CH2;
R5 oznacza grupę fenylową lub grupę Hetar, przy czym obydwie grupy mogą być niepodstawione lub mieć jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej: F, Cl, Br, C1-C3-alkil, CF3, C3-C5-alkanodiyl; fenyl; heteroaryl; benzyl, heteroarylometyl; OH; C1-C8-alkoksyl, fenoksyl; trifluorometoksyl, 2,2,2-trifluoroetoksy, grupę (C1-C4-alkil)COO; benzyloksy, (C1-C3-alkilo)-merkapto, fenylomerkapto, (C1-C3-alkilo)-sulfonylo, fenylosulfonyl, NH2, (C1-C8-alkilo)amino; di(C1-C4-alkilo)amino, (C1-C6-alkilo)-CONH-; (C1-C3-alkilo)-SO2NH-, (C1-C3-alkilo)-CO, fenylo-CO, -OCH2O-, -OCF2O-, -CH2CH2O-, COO(C1-C4-alkil), fenylo-NH-, CN, -SO2NH2, fenylo-SO2NH-, pirolidynyl, morfolinyl, przy czym wszystkie heteroaryle, fenyle, grupy zawierające heteroaryl i grupy zawierające fenyl, które są ewentualnie obecne we wspomnianych podstawnikach wspomnianej grupy fenylowej lub wspomnianej grupy Hetar, mogą być podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowce, CN, C1-C3-alkil, OH, C1-C3-alkoksyl, i CF3, przy czym heteroaryl jest aromatycznym heterocyklem wybranym z grupy obejmującej: pirolil, tienyl, tiazolil, pirazolil, imidazolil, pirydazynyl, pirazynyl, pirydyl i pirymidyny a grupa Hetar jest aromatycznym heterocyklem wybranym z grupy obejmującej: furyl, pirolil, tienyl, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, imidazolil, pirydazynyl, pirazynyl, pirydyl, pirymidynyl, benzoimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, chinolinyl, izochinolinyl, chinoksalinyl, indolil, benzofuranyl, benzodioksolil, benzotiofenyl, i indazolil do wytwarzania leku do stymulacji ekspresji śródbłonkowej syntazy NO.
11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że stosuje się związki o wzorze I, w którym
R1 oznacza H, chlorowiec lub C1-C4-alkil;
R2, R3 i R4 oznaczają każdy H;
A i B oznaczają każdy CH2;
R5 jest wybrane z grupy obejmującej: 4-fluorofenyl, 4 chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-(C1-C3-alkoksy)-fenyl, 4-trifluorometoksyfenyl, 2-bromo-4-fluorofenyl, 2-chloro-4-fluorofenyl, 3,4-dimetylofenyl, 2,4-dimetylofenyl, 4-chloro-2-metylofenyl, 2-hydroksy-4-metylofenyl, 2-hydroksy-4-etoksyfenyl,
2- metoksy-4-metylofenyl, 4-fenoksyfenyl, 3-fluoro-4-metylofenyl, benzo[1,3]dioksol-5-il, 2,2-difluorobenzo[1,3]dioksol-5-il, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, 1-(4-chloro-fenylo)-5-trifluorometylo-1H-pirazol-4-il, 1-(4-fluoro-fenylo)-3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-il, 1H-indol-4-il, 1H-indol-6-il, 1-izopropyle-2-trifluorometylo-1H-benzoimidazol-5-il, 1-fenylo-5-trifluorometylo-1IH-pirazol-4-il, 2-(2-hydroksy-pirydyn-4-ylo)-1H-benzoimidazol-5-il, 2-(4-cyjano-fenylo)-1H-benzoimidazol-5-il, 2,4-dimetylo-oksazol-5-il, 2,4-dimetylo-pirymidyn-5-yl, 2,4-dimetylo-liazol-5-il, 2,5-dimetylo-1H-pirol-3-il, 2,5-dimetylo-1-fenylo-1H-pirol-3-il, 2,5-dimetylo-1-pirydyn-4-ylometylo-1H-pirol-3-il, 2,5-dimetylo-2H-pirazol-3-il, 2,6-dichloro-piryd-3-yl, 2,6-dimetoksy-piryd-3-yl, 2,6-dimetylo-piryd-3-yl, 2-amino-4,6-dimetylo-piryd-3-yl, 2-amino-6-chloro-piryd-3-yl, 2-amino-piryd-3-yl, 2-chloro-6-metylo-piryd-3-yl, 2-chloro-piryd-4-yl, 2-cyklopropylo-4-metylo-tiazol-5-yl, 2-dimetyloamino-4-metylo-liazol-5-il, 2-dimetyloamino-piryd-4-yl, 2-etylo-5-metylo-2H-pirazol-3-il, 2-hydroksy-6-metylo-piryd-3-yl, 2-metylo-1H-benzoimidazol-5-il, 2-metylo-3H-benzoimidazol-5-il, 2-metyło-piryd-3-yl, 2-metyło-6-trifluorometylo-piryd-3-yl, 2-metylo-tiazol-5-il, 2-morfolin-4-ylo-pirydyn-4-yl, 2-morfolin-4-ylo-pirymidyn-5-yl, 2-pirolidyn-1-ylo-pirydyn-4-yl, 3,5-dimetylo-1H-pirazol-4-il, 3-amino-5,6-dimetylo-pirazyn-2-yl, 3-amino-5-metylo-pirazyn-2-yl, 3-amino-pirazyn-2-yl, 3-dimetyloamino-4-metylo-fenyl, 3-dimetyloamino-fenyl, 3H-benzoimidazol-5-il, 1H-benzoimidazol-5-il, 3-metanosulfonyloamino-2-metylo-fenyl, 3-metanosulfonyloamino-fenyl, 3-metylo-izoksazol-4-il,
3- morfolin-4-ylo-fenyl, 3-pirolidyn-1-ylo-fenyl, 4-(2,2,2-trifluoro-etoksy)-fenyl, 4,6-dimetylo-piryd-3-yl, 4-amino-2-etylosulfanylo-pirymidyno-5-yl, 4-amino-2-metylo-pirymidyn-5-yl, 4-chloro-3-metanosulfonyloamino-fenyl, 4-chloro-3-sulfamoilo-fenyl, 4-metylo-3-metyloamino-fenyl, 4-metylo-tiazol-5-il, pirydyn-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-chinolin-3-yl, 5-amino-1-fenylo-1H-pirazol-4-il, 5-metanosulfonylo-2-metylo-fenyl, 5-metylo-1-fenylo-1H-pirazol-4-il, 5-metylo-izoksazol-3-il, 5-metylo-piryd-3-yl, 5-metylo-pirazyn-2-yl, 6-chloro-piryd-3-yl, 6-cyjano-piryd-3-yl, 6-dimetyloamino-piryd-3-yl, 6-metoksy-piryd-3-yl, 6-metylo-2-metyloamino-piryd-3-yl, 6-metyloamino-pirazyn-2-yl, 6-metylo-piryd-3-yl, 6-morfolin-4-ylo-piryd-3-yl, 6-pirolidyn-1-ylo-piryd-3-yl, 6-trifluorometylo-piryd-3-yl, pirymidyno-4-yl, 4-metylosulfanylofenyl, 4-etylosulfanylofenyl, 3-metoksykarbonylofenyl, 4-metoksykarbonylofenyl, 3-etoksykarbonylofenyl, 4-etoksykarbonylofenyl, 2-bromo-4-chlorofenyl, 2,3-dichlorofenyl, 3-chloro-4-(propano-2-sulfonylo)-tiofen-2-yl, 4-bromo-2-chlorofenyl, 4-metoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, 3-metoksyfenyl,
PL 209 114 B1
3-etoksyfenyl, 2-metylo-tiofen-3-yl, 3-chloro-4-metylo-tiofen-2-yl, 5-bromo-tiofeno-2-yl, 5-chlorotiofeno-2-yl, 5-metylo-tiofen-2-yl, 4-metylo-tiofen-2-yl, 3-metylo tiofen-2-yl, 5-acetyle-tiofen-2-yl, pirydyn-3-yl, pirydyn-4-yl, 4-trifluorometylo-fenyl, 4-etyloaminofenyl, 4-metyloaminofenyl, 2-aminofenyl, 4bromo-2-fluoro-fenyl, 2-chloro-fenyl, 3-chloro-4-metylo-fenyl, 4-chloro-3-metylo-fenyl, 2-chloro-3metylo-fenyl, 2-metylo-fenyl, 2-acetoksy-4-metylo-fenyl, 2-acetoksy-4-etoksy-fenyl, 2-acetoksy-4metoksy-fenyl, 1,1-dimetylo-indan-4-yl, 3-izobutyryloamino-fenyl, 2-bromofenyl, 2-fluorofenyl, 3-bromo5-metylo-tiofen-2-yl, 3-chloro-6-fluoro-benzo[b]tiofen-2-yl i 3,4-dichloro-benzo[b]tiofen-2-yl.
12. Zastosowanie według zastrz.10-11, znamienne tym, że stosuje się związki o wzorze I, w którym każdy z podstawników R1, R2, R3 i R4 oznacza H;
13. Zastosowanie według zastrz.10-12, znamienne tym, że stosuje się związki o wzorze I, w których R5 znaczą grupę wybraną z grup obejmujących 4-fluorofenyl, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-yl, 5-bromo-tiofen-2-yl, 4-bromo-2-chloro-fenyl i 2-bromo-4-chloro-fenyl.
14. Zastosowanie według zastrz.10-13, znamienne tym, że stosuje się związki o wzorze I, wybrane z grupy obejmującej N-indan-2-ylo-4-trifluorometylo-benzamid, indan-2-yloamid kwasu 5-bromo-tiofeno-2-karboksylowego, 2-hydroksy-N-indan-2-ylo-4-metylo-benzamid, 4-etylosulfanylo-N-indan-2-ylo-benzamid, indan-2-ylamid kwasu 2,2-difluorobenzo[1,3]dioksolo-5-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 2,5-dimetylo-1-pirydyn-4-ylometylo-1H-pirolo-3-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 2,3-dihydro-benzofuran-5-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 1H-indolo-6-karboksylowego, ester 2-(indan-2-ylokarbamoilo)-5-metylo-fenylowy kwasu octowego, 2-amino-N-indan-2-ylo-benzamid, indan-2-ylamid kwasu 2,5-dimetylo-1H-pirolo-3-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 5-metylo-tiofeno-2-karboksylowego, indan-2-ylamid. kwasu 3-chloro-4-metylo-tiofeno-2-karboksylowego, indan2-ylamid kwasu 3-metylo-tiofeno-2-karboksylowego, N-indan-2-ylo-4-metyloamino-benzamid, N-indan-2-ylo-4-metylosulfanylo-benzamid, indan-2-ylamid kwasu 3-chloro-4-(propano-2-sulfonylo)-tiofeno-2-karboksylowego, indan-2-yloamid kwasu 5-metylo-1-fenylo-1H-pirazolo-4-karboksylowego, indan-2-ylamid kwasu 5-acetylo-tiofeno-2-karboksylowego oraz 2-chloro-N-indan-2-ylo-6-metylo-nikotynoamid.
15. Zastosowanie według zastrz.10-14, znamienne tym, że stosuje się związki o wzorze I, wybrane z grupy obejmującej 4-bromo-chloro-N-indan-2-ylo-benzamid i 2-bromo-4-chloro-N-indan-2-ylobenzamid.
16. Zastosowanie według zastrz.10-14, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze I stanowiący indan-2-yloamid kwasu 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksolo-5-karboksylowego.
17. Zastosowanie według zastrz.10-14, znamienne tym, że stosuje się związek o wzorze I, stanowiący indan-2 yloamid kwasu 5-bromo-tiofeno-2-karboksylowego.
18. Zastosowanie związku określonego w którymkolwiek z zastrz. 10-17 w którejkolwiek z jej form stereoizomerycznych lub ich mieszaniny w dowolnym stosunku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania środka leczniczego dla leczenia chorób naczyniowo-sercowych, trwałej lub nietrwałej dusznicy bolesnej, choroby wieńcowej serca, anginy Prinzmetala, ostrego zespołu wieńcowego, niewydolności serca, zawału mięśnia sercowego, udaru, zakrzepicy, zarostowej choroby tętnic obwodowych, zaburzenia czynności śródbłonka, miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia, uszkodzenia śródbionka po PTCA, nadciśnienia, nadciśnienia zasadniczego, nadciśnienia płucnego, nadciśnienia wtórnego, nadciśnienia nerkowo-naczyniowego, przewlekłego zapalenia kłębuszków nerwowych, zaburzenia erekcji, arytmii komorowej, cukrzycy, powikłań cukrzycy, nefropatii, retinopatii, angiogenezy, astmy oskrzelowej, przewlekłej niewydolności nerek, marskości wątroby, osteoporozy, ograniczonej sprawności pamięci lub ograniczonej zdolności do uczenia, lub obniżenia ryzyka naczyniowo-sercowego u kobiet w wieku pomenopauzalnym lub po przyjęciu środków antykoncepcyjnych.
19. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że lek stosuje się do leczenia trwałej lub nietrwałej dusznicy bolesnej, choroby wieńcowej serca, ostrego zespołu wieńcowego, niewydolności serca, zawału mięśnia sercowego, zakrzepicy, zarostowej choroby tętnic obwodowych, zaburzenia czynności śródbłonka, miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia, uszkodzenia śródbłonka po PTCA, nadciśnienia lub powikłań cukrzycy.
20. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że obejmuje skuteczną dawkę co najmniej jednego związku o wzorze (I) określonego w zastrz. 1 do 8 w którejkolwiek z jego form stereoizomerycznych lub ich mieszaninie w dowolnym stosunku i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
21. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 20, znamienny tym, że ma postać pigułki, tabletki, lakierowanej tabletki, tabletki powlekanej warstwą cukrową, granulki, twardej lub miękkiej tabletki
PL 209 114 B1 żelatynowej, roztworu wodnego, alkoholowego lub olejowego roztworu, syropu, emulsji lub zawiesiny, czopka, roztworu do iniekcji lub wlewu, maści, nalewki, spreju, przezskórnych systemów leczenia, spreju donosowego, mieszaniny w aerozolu, mikrokapsułki, implantu lub pręcika.
22. Sposób syntezy związku o wzorze I określonego w zastrz, 1-8, znamienny tym, że obejmuje reakcję sprzęgania odpowiedniej indanyloaminy z odpowiednim kwasem lub chlorkiem kwasowym w obecności odpowiedniej zasady i/lub odpowiedniego środka sprzęgającego, ewentualnie z następującym po tym dodawaniem grup funkcyjnych do tak otrzymanego związku.
PL366660A 2001-02-13 2002-02-12 Acylowane indanyloaminy, ich zastosowanie jako środków farmaceutycznych, preparat farmaceutyczny zawierający acylowane indanyloaminy oraz sposób wytwarzania acylowanych indanyloamin PL209114B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01102850 2001-02-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366660A1 PL366660A1 (pl) 2005-02-07
PL209114B1 true PL209114B1 (pl) 2011-07-29

Family

ID=8176421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366660A PL209114B1 (pl) 2001-02-13 2002-02-12 Acylowane indanyloaminy, ich zastosowanie jako środków farmaceutycznych, preparat farmaceutyczny zawierający acylowane indanyloaminy oraz sposób wytwarzania acylowanych indanyloamin

Country Status (40)

Country Link
US (3) US7179839B2 (pl)
EP (1) EP1373191B1 (pl)
JP (2) JP5073149B2 (pl)
KR (1) KR100998161B1 (pl)
CN (1) CN1259307C (pl)
AR (1) AR035430A1 (pl)
AU (1) AU2002253010B8 (pl)
BG (1) BG108076A (pl)
BR (1) BR0207211A (pl)
CA (1) CA2437944C (pl)
CR (1) CR7042A (pl)
CZ (1) CZ20032155A3 (pl)
DK (1) DK1373191T3 (pl)
DZ (1) DZ3491A1 (pl)
EC (1) ECSP034729A (pl)
EE (1) EE05217B1 (pl)
ES (1) ES2425939T3 (pl)
HK (1) HK1061015A1 (pl)
HR (1) HRP20030644B1 (pl)
HU (1) HUP0303256A3 (pl)
IL (2) IL157209A0 (pl)
MA (1) MA26981A1 (pl)
MX (1) MXPA03006974A (pl)
MY (1) MY148640A (pl)
NO (1) NO328709B1 (pl)
NZ (1) NZ527470A (pl)
OA (1) OA12444A (pl)
PE (1) PE20020858A1 (pl)
PL (1) PL209114B1 (pl)
PT (1) PT1373191E (pl)
RU (1) RU2339614C2 (pl)
SK (1) SK10102003A3 (pl)
SV (1) SV2006000883A (pl)
TN (1) TNSN03044A1 (pl)
TW (1) TWI243164B (pl)
UA (1) UA75121C2 (pl)
UY (1) UY27166A1 (pl)
WO (1) WO2002064545A1 (pl)
YU (1) YU63003A (pl)
ZA (1) ZA200305413B (pl)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
AR035431A1 (es) * 2001-02-13 2004-05-26 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas, un metodo para su sintesis, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
EP1388342A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004091496A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 The University Of Tennessee Research Foundation Lysophosphatidic acid analogs and inhibition of neointima formation
US7132536B2 (en) * 2003-04-24 2006-11-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triaza- and tetraaza-anthracenedione derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals
GB0318464D0 (en) * 2003-08-07 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1529525A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH ENOS transcription enhancers for use in the cell therapy of ischemic heart diseases
US8309608B2 (en) * 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases
WO2005074643A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Smithkline Beecham Corporation Benzamide compounds useful as rock inhibitors
EP1568698A1 (en) * 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1749000A4 (en) * 2004-05-25 2009-12-30 Metabolex Inc BICYCLIC SUBSTITUTED TRIAZOLE AS PPAR MODULATORS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
DK1773816T3 (en) 2004-06-24 2015-01-26 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2571133C (en) 2004-07-15 2011-04-19 Japan Tobacco Inc. Fused benzamide compound and vanilloid receptor 1 (vr1) activity inhibitor
JP2007277096A (ja) * 2004-07-15 2007-10-25 Astellas Pharma Inc フェネチルニコチンアミド誘導体含有医薬
WO2006040645A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Ranbaxy Laboratories Limited N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma
TWI382013B (zh) * 2004-10-14 2013-01-11 Abbott Gmbh & Co Kg 胺基氫茚多巴胺ｄ３受體拮抗劑
WO2006133459A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indane derivatives as modulators of ion channels
EP1741709A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
US7592461B2 (en) * 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20090105272A1 (en) * 2005-12-24 2009-04-23 Grootenhuis Peter D J Prodrugs of modulators of ABC transporters
JP5409010B2 (ja) 2005-12-28 2014-02-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
US7906508B2 (en) 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
JP5031817B2 (ja) 2006-03-22 2012-09-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １１β−ＨＳＤ１としてのピラゾール
MX2009002019A (es) 2006-08-24 2009-03-09 Novartis Ag Derivados de 2-(pirazin-2-il)-tiazol y 2-(1h-pirazol-3-il)-tiazol asi como compuestos relacionados como inhibidores de la estearoil-coa-desaturasa (scd) para el tratamiento de trastornos metabolicos, cardiovasculares, y otros.
BRPI0718509A2 (pt) 2006-09-22 2015-09-29 Novartis Ag compostos orgânicos heterocíclicos
EP1905764A1 (en) 2006-09-30 2008-04-02 Sanofi-Aventis Substituted 2-Phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals
EP1923062A1 (en) 2006-11-16 2008-05-21 sanofi-aventis Imidazo[2,1-b]thiazoles and their use as pharmaceuticals
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
AU2007336238A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Novartis Ag 2-substituted 5-membered heterocycles as SCD inhibitors
EP1939180A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
EP1939181A1 (en) 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
EA011238B1 (ru) * 2007-04-03 2009-02-27 Марвел Лайфсайнсез Лтд. Средство, обладающее противогипоксическим, противоинсультным, улучшающим память действием
WO2009027392A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Abbott Gmbh & Co. Kg 4-(4-pyridinyl)-benzamides and their use as rock activity modulators
TW200922558A (en) * 2007-09-28 2009-06-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indazole acrylic and amide compound
UY32045A (es) * 2008-08-12 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Compuesto amida
CN101759683B (zh) * 2008-12-25 2011-12-28 哈尔滨誉衡药业股份有限公司 二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
NZ624460A (en) 2009-03-20 2015-12-24 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP2550260A1 (en) * 2010-03-24 2013-01-30 Medical University Of South Carolina Compositions and methods for the treatment of degenerative diseases
BR112012033341B1 (pt) 2010-06-30 2022-08-23 Cyclerion Therapeutics, Inc Estimulantes de sgc
US9061030B2 (en) 2010-11-09 2015-06-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC stimulators
WO2012070015A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Stemergie Biotechnology Sa Inhibitors of the activity of complex iii of the mitochondrial electron transport chain and use thereof for treating diseases
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN103018349B (zh) * 2011-09-22 2015-04-08 北京美迪康信医药科技有限公司 一种二氢化茚酰胺化合物的检测分析方法
EP2760830B1 (en) * 2011-09-27 2016-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
EP2797915B1 (en) 2011-12-27 2016-07-13 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-3-(oxazole/thiazole)-5-(pyrimidin-2-yl)-1(H)-pyrazole derivatives as stimulators of the soluble guanylate cyclase (sGC) for the treatment of e.g. hypertension or heart failure
CN104470518A (zh) 2012-02-27 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
CA2885645A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
LT2970243T (lt) 2013-03-15 2020-03-10 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimuliatoriai
EP2996689A1 (en) * 2013-04-17 2016-03-23 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
EP3092231B1 (en) 2013-12-11 2018-06-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
CN107108581B (zh) * 2014-08-21 2020-06-23 百时美施贵宝公司 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物
US20170291889A1 (en) 2014-09-17 2017-10-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as sgc stimulators
WO2016044445A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
US10844064B2 (en) 2014-09-17 2020-11-24 Cyclerion Therapeutics, Inc. sGC stimulators
CA2963945C (en) 2014-10-07 2023-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP6734860B2 (ja) 2014-11-06 2020-08-05 リソソーマル・セラピューティクス・インコーポレイテッドＬｙｓｏｓｏｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび医療疾患の治療におけるその使用
US20180185368A1 (en) 2014-11-06 2018-07-05 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
ES2958391T3 (es) 2014-11-06 2024-02-08 Bial R&D Invest S A Imidazo[1,5-a]pirimidinas sustituidas y su uso en el tratamiento de trastornos médicos
EP3705469A1 (en) * 2014-12-09 2020-09-09 GOLAN, Ezekiel Binge behavior regulators
US11528924B2 (en) 2014-12-09 2022-12-20 Clearmind Medicine, Inc. Alcoholic beverage substitutes
ITUB20153978A1 (it) * 2015-09-28 2017-03-28 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi.
EP3368524B1 (en) * 2015-10-27 2021-08-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP3368529B1 (en) * 2015-10-27 2022-04-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201601301D0 (en) * 2016-01-25 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
EP3440083A4 (en) 2016-04-06 2019-09-18 Lysosomal Therapeutics Inc. IMIDAZO [1,5-A] PYRIMIDINYL-CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDER
US11124516B2 (en) 2016-04-06 2021-09-21 BIAL-BioTech Investments, Inc. Pyrrolo[1,2-A]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
AU2017246455B2 (en) 2016-04-06 2021-09-30 Bial - R&D Investments, S.A. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
WO2017192931A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMDAZO[1,2-α]PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-α]PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
SG11201809693SA (en) * 2016-05-05 2018-11-29 Lysosomal Therapeutics Inc SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-b]PYRIDAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
IL263996B2 (en) 2016-07-07 2024-03-01 Ironwood Pharmaceuticals Inc Solid configurations of the SGC promoter
WO2018009596A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus prodrugs of sgc stimulators
GB201801355D0 (en) 2018-01-26 2018-03-14 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
WO2019237125A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 The General Hospital Corporation Inhibitors of prolyl-trna-synthetase
US10807973B2 (en) 2018-12-28 2020-10-20 Endogena Therapeutics, Inc. Compounds for use as therapeutically active substances in the treatment of retinal diseases
JP2022523116A (ja) * 2019-02-01 2022-04-21 マーシャル ユニバーシティー リサーチ コーポレーション 一過性受容器電位メラスタチン８（ｔｒｐｍ８）アンタゴニスト及び関連する方法
KR20220016469A (ko) * 2019-05-03 2022-02-09 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크. Kcnt1 억제제 및 사용 방법
TW202144330A (zh) 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
TW202144331A (zh) 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
US11773088B2 (en) 2020-11-02 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. KCNT1 inhibitors and methods of use
WO2023098699A1 (en) * 2021-12-01 2023-06-08 Nanjing Immunophage Biotech Co., Ltd Compounds and their uses as cd38 inhibitors
WO2023211855A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Praxis Precision Medicines, Inc. Kcnt1 inhibitors comprising a thiophene core and methods of use
WO2024123716A1 (en) * 2022-12-05 2024-06-13 Praxis Precision Medicines, Inc. Kcnt1 inhibitors comprising a sulfonamide ring core and methods of use

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670282B2 (de) 1967-10-24 1977-02-24 Antidiabetisch wirksame hydrindensulfonylamino-pyrimidine sowie verfahren zu deren herstellung
US4192888A (en) 1978-04-10 1980-03-11 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and method of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase
AU543804B2 (en) 1980-10-31 1985-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Amides having bicyclic substituents on nitrogen
CA2015473C (en) 1989-04-28 1998-04-14 Iwao Kinoshita Triphenylmethane derivatives
AU632809B2 (en) 1989-05-25 1993-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof
ATE113281T1 (de) 1989-08-02 1994-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung.
JPH03218371A (ja) 1989-08-02 1991-09-25 Takeda Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
AT392915B (de) 1990-03-28 1991-07-10 Chemiefaser Lenzing Ag Verfahren zum abtrennen von wasser aus einer verduennten waesserigen loesung von n-methylmorpholin-n-oxid, n-methylmorpholin und/oder morpholin
GB9010404D0 (en) 1990-05-09 1990-06-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2139088A1 (en) 1993-12-28 1995-06-29 Akihiko Ishida Indane derivatives, processes for preparing the same and synthetic intermediate of the same
US5583221A (en) 1994-05-04 1996-12-10 Eli Lilly And Company Substituted fused and bridged bicyclic compounds as therapeutic agents
US5459274A (en) * 1994-05-13 1995-10-17 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Preparation of N-alkyl-N-pyridinyl-1H-indol-1-amines
TW397812B (en) 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
JPH0971534A (ja) 1995-06-26 1997-03-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
ATE239477T1 (de) 1995-08-02 2003-05-15 Darwin Discovery Ltd Chinolone und deren therapeutische verwendung
CA2225555A1 (en) 1995-08-02 1997-02-13 Chiroscience Limited Quinolones and their therapeutic use
EE9700207A (et) * 1995-08-10 1998-02-16 Astra Aktiebolag Teraapias kasutatavad bitsüklilised amidiini derivaadid
JPH09255592A (ja) 1996-01-17 1997-09-30 Shionogi & Co Ltd 不斉ボラン還元による光学活性アルコールの製造法
SE9701681D0 (sv) * 1997-05-05 1997-05-05 Astra Ab New compounds
CN1158264C (zh) 1997-11-21 2004-07-21 Nps药物有限公司 用于治疗中枢神经系统疾病的代谢性谷氨酸受体拮抗剂
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
AU4990599A (en) 1998-07-14 2000-02-07 Brigham And Women's Hospital Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
HUP0103622A3 (en) 1998-08-20 2003-01-28 Agouron Pharmaceuticals Inc La Non-peptide gnrh agents, methods and intermediates for their preparation and medicaments containing them
US6326379B1 (en) * 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
GB9825554D0 (en) * 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
DE19858191A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Cropscience Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidine und ihre Verwendung als Repellentien
AUPP891299A0 (en) 1999-02-26 1999-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New 6-membered cyclic compounds
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
IT1317826B1 (it) 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
DE10019758A1 (de) * 2000-04-20 2001-10-25 Bayer Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0021831D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6462234B2 (en) * 2000-09-18 2002-10-08 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare (2S)-2-(dipropylamino)-6-ethoxy-2, 3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
CZ20031028A3 (cs) 2000-10-12 2003-08-13 Merck & Co., Inc. Aza- a polyazanaftalenylkarboxamidy
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
AR035431A1 (es) * 2001-02-13 2004-05-26 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas, un metodo para su sintesis, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
PE20020856A1 (es) * 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
CA2440842A1 (en) * 2001-04-16 2002-10-24 Eisai Co., Ltd. Novel 1h-indazole compounds
US7263610B2 (en) * 2002-07-30 2007-08-28 Imagictv, Inc. Secure multicast flow
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) * 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) * 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US8309608B2 (en) * 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EE05217B1 (et) 2009-10-15
ZA200305413B (en) 2004-04-28
HUP0303256A2 (hu) 2004-01-28
KR100998161B1 (ko) 2010-12-06
CN1491207A (zh) 2004-04-21
SV2006000883A (es) 2006-09-28
AU2002253010B2 (en) 2008-02-28
HRP20030644B1 (en) 2012-03-31
RU2339614C2 (ru) 2008-11-27
MA26981A1 (fr) 2004-12-20
HK1061015A1 (en) 2004-09-03
UY27166A1 (es) 2002-07-31
EP1373191B1 (en) 2013-06-05
AU2002253010B9 (en) 2008-07-31
CZ20032155A3 (cs) 2003-11-12
DZ3491A1 (fr) 2002-08-22
PL366660A1 (pl) 2005-02-07
BR0207211A (pt) 2004-01-27
HRP20030644A2 (en) 2005-08-31
KR20030077617A (ko) 2003-10-01
MXPA03006974A (es) 2004-04-02
JP5215975B2 (ja) 2013-06-19
NO20033565L (no) 2003-10-13
EP1373191A1 (en) 2004-01-02
IL157209A (en) 2010-04-15
CN1259307C (zh) 2006-06-14
RU2003127682A (ru) 2005-03-10
UA75121C2 (en) 2006-03-15
JP2010100622A (ja) 2010-05-06
NO20033565D0 (no) 2003-08-12
IL157209A0 (en) 2004-02-19
CA2437944A1 (en) 2002-08-22
US20100183712A1 (en) 2010-07-22
US8163751B2 (en) 2012-04-24
HUP0303256A3 (en) 2010-04-28
DK1373191T3 (da) 2013-08-26
ECSP034729A (es) 2003-10-28
US20070082897A1 (en) 2007-04-12
JP5073149B2 (ja) 2012-11-14
OA12444A (fr) 2006-05-23
JP2004518719A (ja) 2004-06-24
ES2425939T3 (es) 2013-10-18
US7179839B2 (en) 2007-02-20
TNSN03044A1 (en) 2005-12-23
CA2437944C (en) 2010-12-14
AU2002253010B8 (en) 2009-04-02
TWI243164B (en) 2005-11-11
US20030055093A1 (en) 2003-03-20
EE200300369A (et) 2003-10-15
PE20020858A1 (es) 2002-11-07
US7713963B2 (en) 2010-05-11
YU63003A (sh) 2006-05-25
WO2002064545A1 (en) 2002-08-22
MY148640A (en) 2013-05-15
BG108076A (bg) 2005-05-31
SK10102003A3 (sk) 2004-01-08
NO328709B1 (no) 2010-05-03
CR7042A (es) 2004-04-15
PT1373191E (pt) 2013-07-17
AR035430A1 (es) 2004-05-26
NZ527470A (en) 2005-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8163751B2 (en) Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
AU2002253010A1 (en) Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
US6759412B2 (en) Acylated 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptenyl amines and their use as pharmaceutical agents
US6949556B2 (en) Acylated 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl amines and their use as pharmaceutical agents
CA2494302C (en) Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
AU2002253012A1 (en) Acylated 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptenyl amines and their use as pharmaceutical
AU2002250920A1 (en) Acylated 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl amines and their use as pharmaceutical
US20040092513A1 (en) Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140212