CZ20032155A3 - Acylované indanylaminy a jejich použití jako léčiv - Google Patents

Acylované indanylaminy a jejich použití jako léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ20032155A3
CZ20032155A3 CZ20032155A CZ20032155A CZ20032155A3 CZ 20032155 A3 CZ20032155 A3 CZ 20032155A3 CZ 20032155 A CZ20032155 A CZ 20032155A CZ 20032155 A CZ20032155 A CZ 20032155A CZ 20032155 A3 CZ20032155 A3 CZ 20032155A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
carbon atoms
phenyl
indan
Prior art date
Application number
CZ20032155A
Other languages
English (en)
Inventor
Hartmut Strobel
Paulus Wohlfart
Alena Safarova
Armin Walser
Teri Suzuki
Ramalinga M. Dharanipragada
Karl Schoenafinger
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20032155A3 publication Critical patent/CZ20032155A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/74—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká acylovaných indanylaminů obecného vzorce I, kde definice substituentů R1 až R5 jsou uvedené dále v textu, v jakékoli stereoizomerní formě nebo směsi těchto forem v jakémkoli poměru a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, a jejich použití jako farmaceutických činidel.
(O
Dosavadní stav techniky
Endoteliální NO syntáza (eNOS, NOS-III) patří do skupiny tří isoenzymů, které produkují prostřednictvím oxidace argininu oxid dusnatý (NO). Endoteliálně uvolněný NO má centrální význam v mnoha klíčových kardiovaskulárních mechanismech. Má vasodilatační účinky a inhibuje agregaci krevních destiček, adhezi leukocytů k endotelu a proliferací buněk hladké svalovány intimy.
Endoteliální NO syntáza je kontrolována fyziologickou a patofyziologickou regulací jak na transkripční, tak na posttranskrípční úrovni. Enzym, který je již přítomen v endotelu, může podléhat aktivaci závislé na vápníku a aktivaci nezávislé na vápníku prostřednictvím fosforylace specifických aminokyselin, ale také pomocí přímých interakcí se specifickými proteiny. Stimulátory tohoto obvykle přechodného uvolnění NO ··* jsou extracelulární arginin, 17p-estrogen a mechanický stimul produkovaný tokem krve (střižné síly, „shear stress) na povrchu luminálního endotelu. Posledně jmenovaná stimulace vede k regulaci eNOS na transkripční úrovni. Tedy například Sessa a kol. (Circ. Research 74 (1994) 349-353) byli schopni pomocí tréninku a zvýšení „shear stresu s ním spojeného dosáhnout značného zvýšení ecNOS.
Zda je regulace na postranskripční úrovni relevantní in vivo není jednoznačně potvrzeno. Tedy například podávání vysokých dávek argininu provází pouze přechodné zlepšení vasorelaxace závislé na endotelu u pacientů s koronárním srdečním onemocněním.
Na druhou stranu je význam regulace eNOS proteinu pozitivním směrem vědecky přijímán. Existují tedy zjištění, která ukazují, že ochranným účinkem inhibitoru HMG-CoA reduktázy simvastatinu může být kromě snížení hladiny lipidu také zvýšení exprese eNOS in vivo (Endres a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880-8885). Dále je známo, že jednobodové mutace v 5'-sousedícím úseku genu eNOS (eNOS promotor), a snížení rychlosti transkripce eNOS genu, které s nimi souvisí, u Japonské populace je spojeno se zvýšením nebezpečí koronárního „spasmu (Nakayama a kol., Circulation 99 (1999) 2864-2870) .
V současnosti se předpokládá, že transkripční a posttranskripční mechanismy regulace eNOS jsou vážně narušeny u velkého počtu onemocnění, zejména kardiovaskulárních onemocnění. Dokonce i ve velmi časných stádiích různých kardiovaskulárních onemocnění je možné, aby dysfunkce tohoto typu u endoteliální výstelky krevních cév vedla k nedostatku bioaktivního NO, což se projevuje jako progrese onemocnění ve formě měřitelných patofyziologických a morfologických změn. Tedy, kritické kroky časné aterogeneze se urychlují zvýšeným uvolňováním endoteliálního NO například oxidací lipoproteinu s nízkou hustotou, odváděním a ukládáním monocytů v intimě cév a proliferaci buněk intimy. Důsledkem aterogeneze je vznik plátů (plaků) na vnitřní straně cév, což může dále vést při snížení „shear stresu, k dalšímu snížení uvolňování NO a dále ke zhoršení onemocnění. Protože je NO také vasodilátorcm, vede často jeho pokles k vysokému krevnímu tlaku, který může jako nezávislý rizikový faktor způsobit další poškození orgánu.
Cílem terapeutického přístupu k léčení těchto onemocnění musí tedy být přerušení tohoto řetězce událostí zvýšením endoteliální exprimace NO. Experimenty s přenosem genu, které vedou in vitro k nadměrné exprimaci NO syntézy u dříve poškozených cév jsou fakticky schopny působit proti popsaným procesům a jsou proto důkazem správnosti tohoto přístupu (Varenne a kol., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329).
Některé nízkomolekulární sloučeniny, které mohou v buněčných kulturách vést k přímému účinku na transkripci a exprimaci eNOS jsou popsány v literatuře. Statiny, které již byly zmíněny, jsou však pouze látkami, u kterých bylo do dnešní doby prokázat toto zvýšení eNOS in vivo jako vedlejší účinek. Vzhledem k známému rozsahu vedlejších účinků této třídy sloučenin však není jasné, jak velký je tento účinek u toxikologicky neproblematické dávky.
Liao a kol. nárokuje v mezinárodní patentové přihlášce WO
99/47153 a WO 00/03746 použití inhibitorů rhoGTPázy a činidel, která ovlivňují organizaci cytoskeletonu aktinu při zvýšení eNOS v endoteliálních buňkách a pro léčení závažných onemocnění, jako je například mrtvice nebo plicní hypertenze, * * ·« avšak bez uvedení konkrétního mechanismu, kterým se těchto účinků dosáhne.
Existuje tedy silná potřeba nalézt sloučeniny, které zvyšují exprimaci eNOS u buněk endotelu. Předmětem podle předkládaného vynálezu je poskytnout sloučeniny, které mají takovou schopnost.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká acylovaných indanylaminů v jakýchkoli stereoizomerních formách nebo jejich směsích v jakémkoli poměru nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí obecného vzorce I
(I) kde
R1 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku a alkynylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (alkyl)merkaptoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoskupina, skupina v ·· *
COOR6, skupina CONR7R8, a nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3; skupina R9CO; skupina CONR10R11; skupina COOR12; skupina CF3; atomy halogenů; pseudohalogeny; skupina NR13R14; skupina OR15; skupina S(O)mR16; skupina SO2NR17R18; a skupina N02;
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku; atomy halogenů; pseudohalogeny; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, jejíž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, fenylová skupina, a heteroarylová skupina; hydroxylová skupina; alkoxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; fenoxyskupina; skupina S(O)mR19; skupina CF3; skupina CN; skupina NO2; (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; di{alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina (alkyl)-CONH- obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná skupina fenyl-CONH- a skupina fenyl-SO2-O-, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, methylová skupina a methoxyskupina; skupina (alkyl)SO2-Oobsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná skupina (alkyl)CO obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jejíž substituenty jsou vybrány ze φ φ φ
skupiny, kterou tvoří atom fluoru, di ( alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, pyrrolidinylová skupina a piperidinylová skupina; a skupina fenylCO, jejíž fenylová část může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atomy halogenů a methoxyskupina;
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2, skupina CHOH a skupina CH-(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku;
B je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2 a skupina CH-(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku;
R5 je skupina Ar nebo skupina Hetar, kdy obě tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří: atomy halogenů; pseudohalogeny; skupina NH2; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, (alkyl)amínoskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 aš 8 atomů uhlíku, aryloxyskupina, (alkyl)merkaptoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina NH2, (alkyl)amínoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku; alkandiylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; fenylová skupina; heteroarylová skupina; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná
Ί arylovou skupinou nebo heteroarylovou skupinou; skupina CF3;
skupina N02; skupina OH; fenoxyskupina; benzyloxyskupina; skupina (alkyl)C00 obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina S(O)mR20; skupina SH; fenylaminoskupina; benzylaminoskupina; skupina (alkyl)CONH obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina (alkyl)-CON(alkyl)- obsahující v první alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 4 atomyr uhlíku; skupina fenyl-CONH-; skupina fenyl-CON(alkyl)- obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina heteroaryl-CONH-; skupina heteroarylNOC(alkyl)- obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)-CO obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina fenyl-CO; skupina heteroaryl-CO; skupina CF3CO; skupina -OCH2O-; skupina -OCF2O-; skupina -OCH2CH2O-; skupina -CH2CH2O-; skupina COOR21; skupina CONR22R23; skupina CNH(NH2); skupina SO2NR24R25; skupina R26SO2NH-; skupina R27SO2N(alkyl)- obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; a nasycený nebo alespoň mononenasycený alifatický, jednojaderný pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kdy tento heterocyklus může být substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina OH, oxoskupina a skupina CF3, kde jmenované heterocykly mohou být popřípadě kondenzované ke jmenované skupině Ar nebo ke jmenované skupině Hetar; kde každá arylová skupina, heteroarylová skupina, fenylová skupina, skupiny obsahující arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a fenylovou skupinu, které jsou popřípadě přítomny ve jmenovaných substituentech jmenovaných skupin Ar nebo Hetar, mohou být substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou « · • ·· · tvoří atomy halogenu, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3;
R6 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku; skupina aryl(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a skupina heteroaryl-(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R7 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, di (alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku a fenylová skupina; fenylová skupina; indanylová skupina; a heteroarylová skupina; a kde každá z výše uvedených aromatických skupin může být nesubstituovaná nebo může nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3;
• ···
Re je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
R9 jG vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, alkoxyskupina obsahujíc! 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; a nesubstituovaná a alespoň monosubstituované fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrané ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atomy halogenů, pseudohalogeny, a skupina CF3;
R10 má nezávisle stej ný význam jako R7;
R11 má nezávi sle stej ný význam jako R®;
R12 má nezávisle stej ný význam jako R6;
R13 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří: atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nesubstituovaná a substituovaná fenylová skupina, benzylová skupina, heteroarylová skupina, skupina (alkyl)-CO obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina fenyl-CO, a skupina heteroaryl-CO, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3, a kde může být přítomen jeden nebo více těchto substituentů;
R14 má nezávisle stejný význam jako R13;
R1 J je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; (alkoxy)alkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; a substituovaná a nesubstituovaná benzylová skupina, fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3, a kde může být přítomen jeden nebo více těchto substituentů;
R16 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aryloxyskupina, (alkyl)merkaptoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku; skupina CF3; a substituovaná a nesubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3, a kde může být přítomen jeden nebo více těchto substituentů;
R17 má nezávisle stejný význam jako R7;
R18 má nezávisle stejný význam jako R0;
R19 má nezávisle stejný význam jako R16;
r2 0 má nezávisle stejný význam jako R16;
R21 má nezávisle stejný význam jako R6;
* · ···
R22 má nezávi sle stejný význam j ako R7;
R23 má nezávisle stejný význam jako R8;
R24 má nezávisle stejný význam jako R7;
R25 má nezávisle stejný význam jako R8;
R26 má nezávisle stejný význam jako R16;
R27 má nezávisle stejný význam jako R16;
heteroarylová skupina je pětičlenný až desetičlenný, aromatický, mono- nebo bicyklický heterocyklus obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
skupina Hetar je pětičlenný až desetičlenný, aromatický, mononebo bicyklický heterocyklus obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
arylová skupina je fenylová skupina, naft-l-ylová skupina nebo naft-2-ylová skupina;
skupina Ar je fenylová skupina, naft-l-ylová skupina nebo naft2-ylová skupina;
m je 0, 1 nebo 2;
s podmínkou, že v případě, že R1, R2, R3 a R4 jsou všechny atom vodíku, R5 není nesubstituovaná fenylová skupina, nesubstituovaná pyridylová skupina, fenylová skupina monosubstituovaná atomem halogenu, 5-chlor-2-ethoxyfenylová skupina, 5chlor-2-methoxyfenylová skupina, 5-brom-2-methoxyfenylová skupina, nebo chinoxalin-2-ylová skupina; v případě, že R5 je fenylová skupina, A není skupina CHOH, R1 není methoxyskupina «4 ··«· *4
nebo methylová skupina, R2 není methylová skupina nebo B není skupina CHCH3; v případě, že R2 je skupina N02, R5 není 3chlorfenylová skupina.
Pokud mohou ve sloučeninách obecného vzorce I být skupiny nebo substituenty, jako je například arylová skupina, heteroarylová skupina, alkylová skupina a tak dále, přítomny několikrát, mají všechny nezávisle na sobě uvedené významy a mohou tedy být v každém jednotlivém případě navzájem stejné nebo různé. Jedním příkladem je di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, kde alkylové substituenty mohou být stejné nebo různé.
Alkylová skupina, alkenylová skupina a alkynylová skupina mohou být lineární nebo rozvětvené, acyklické nebo cyklické. Toto platí také, pokud tvoří část jiných skupin, například v alkoxyskupinách, alkoxykarbonylových skupinách aminoskupinách, nebo pokud jsou substituované.
Mezi příklady alkylových skupin patří methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, n-isomery těchto skupin, isopropylová skupina, isobutylová skupina, isopentylové skupina, sek-butylová skupina, terč.butylová skupina, neopentylová skupina, 3,3-dimethylbutylová skupina. Termín alkylová skupina také zahrnuje cykloalkylová skupiny a cykloalkyl-alkylové skupiny (alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou) obsahující alespoň tři atomy uhlíku. Mezi příklady cykloalkylových skupin patří cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina; cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina. Všechny cykloalkylová skupiny mohou být subs• · » · φ· ·*«· tituované jednou nebo více stejnými nebo různými alkylovými skupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinou. Mezi příklady substituovaných cykloalkýlových skupin patří 4-methylcyklohexylová skupina, 4-terc-butylcyklohexylová skupina nebo 2,3-dimethylcyklopentylová skupina. Dále, pokud není uvedeno jinak, termín alkylová skupina zahrnuje podle předkládaného vynálezu také nesubstituovaná alkylové skupiny a také alkylové skupiny, které jsou substituované jednou nebo více, například jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi, stejnými nebo různými skupinami, například aryloými skupinami. V substituovaných alkylových skupinách, například arylalkylové skupině, hydroxyalkylových skupinách, jako je skupina -alkyl-OH obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylových skupinách, jako je -alkyl-O-alkylová skupina obsahující v první alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, mohou být substituenty přítomny ve všech vhodných polohách.
Mezi příklady alkenylových skupin a alkynylových skupin patří vinylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-propenylová skupina (allylová skupina), 2-butenylová skupina, 2-methyl-2-propenylová skupina, 3-methyl-2-butenylová skupina, ethynylová skupina, 2-propynylová skupina (propargylová skupina), 2butynylová skupina nebo 3-butynylová skupina. Termín alkenylová skupina znamená podle předkládaného vynálezu cykloalkenylové skupiny a cykloalkenyl-alkylové skupiny (alkylové skupiny substituované cykloalkenylovou skupinou) obsahující alespoň tři atomy uhlíku. Mezi příklady cykloalkenylových skupin patří cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cykloheptenylová skupina a cykíooktenylová skupina. Všechny cykloalkenylové skupiny mohou být substituované jednou nebo více stejnými nebo různými alkylovými skupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinou. Dále, pokud neni
uvedeno jinak, termíny alkenylová skupina a alkynylová skupina zahrnují také podle předkládaného vynálezu nesubstituovanou alkenylou skupinu a alkynylovou skupinu a také alkenylovou skupinu a alkynylovou skupinu, která je substituovaná jednou nebo více, například jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi skupinami, například arylovými skupinami. V substituovaných alkenylových a alkynylových skupinách, například arylalkcnylové skupině, hydroxyalkenylových skupinách, jako je skupina alkenyl-OH obsahující 2 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkenylových skupinách, jako je skupina alkyl-O-alkenylobsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkenylové části 2 až 4 atomy uhlíku, mohou být substituenty přítomny ve všech pžadovaných polohách.
Například alkandiylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku je skupina -CH2CH2CH2-, skupina -CH2-CH (CH3)-, skupina -CH2CH2CH2CH2- a skupina -CH2CH2CH2CH2CH2-Pokud není uvedeno jinak, výše uvedené fenylové skupiny, naftylové skupiny a indanylové skupiny a heterocyklické skupiny (včetně heteroarylových skupin) mohou být nesubstituované nebo mohou nést jeden nebo více, například jeden, dva, tři nebo čtyři, substituenty uvedené výše v definici, a tyto substituenty mohou být v jakékoli požadované poloze. Pokud jsou ve sloučeninách obecného vzorce I přítomny jako substituenty nitroskupiny, jsou s výhodou přítomny celkem až dvě nitroskupiny na molekulu. V monosubstituovaných fenylových skupinách může být substituent v poloze 2, v poloze 3 nebo v poloze 4, u disubstituovaných fenylových skupin mohou být substituenty v polohách 2,3, v polohách 2,4, v polohách 2,5, v polohách 2,6, v polohách 3,4 nebo v polohách 3,5. U trisubstituovaných fenylových skupin mohou být substituenty v polohách 2,3,4, v polohách 2,3,5, v polohách 2,3,6, v polohách 2,4,5, v polo· ····
V» ·* • · * * · ·· « · « ' a · · « «· <» <· »·· * • · · < ·« *· hách 2,4,6nebo v polohách 3,4,5. U čtyřnásobně substituovaných fenylových skupin mohou být substituenty v polohách 2,3,4,5, v polohách 2,3,4,6, nebo v polohách 2,3,5,6. Tolylovou skupinou ( = methylfenylovou skupinou) může být 2-tolylová skupina, 3-tolylová skupina nebo 4-tolylová skupina. Naftylovou skupinou může být 1-naftylová skupina nebo 2-naftylová skupina. U monosubstituovaných 1-naftylových skupin může být substituent v poloze 2, v poloze 3, v poloze 4, v poloze 5, v poloze 6, v poloze Ί nebo v poloze 8, u monosubstituovaných 2-naftylových skupin může být substituent v poloze 1, v poloze 3, v poloze 4, v poloze 5, v poloze 6, v poloze 7 nebo v poloze 8. U výše substituovaných naftalových skupin, například 1naftylových skupin nebo 2-naftylových skupin, které nesou dva nebo tři substituenty, mohou být tyto substituenty také umístěny ve všech možných polohách. Mezi indanylové skupiny patři indan-l-ylová skupina a indan-2-ylová skupina, které mohou být nesubst ituované nebo mohou nést jeden nebo více označených substituentů. V případě, že jsou indanylové skupiny substituované, substituent nebo substituenty mohou být umístěny ve všech možných polohách.
Výše uvedené definice a také následující definice týkající se monovalentních skupin platí stejně pro divalentní skupiny, jako je fenylenová skupina, naftylenová skupina a heteroarylenová skupina. Tyto divalentní skupiny mohou být vázány k sousedním skupinám prostřednictvím kteréhokoli kruhového atomu uhlíku. V případě fenylenové skupiny to může být v polohách 1,2 (ortho-fenylenová skupina), v polohách 1,3 (meta-fenylenová skupina) nebo v polohách 1,4 (para-fenylenová skupina). V případě naftylenové skupiny mohou být volné vazby v polohách 1,2 (= 1,2-naftylenová skupina nebo 1,2-naftalindiylová skupina) nebo v polohách 1,3, v polohách 1,4, v polohách 1,5, v polohách 1,6, v polohách 1,7, v polohách 1,8, • * · ♦ v polohách 2,3, v polohách 2,6 nebo v polohách 2,7. V případě pětičlenných aromatických kruhů obsahujících jeden heteroatom, jako je například thiofen nebo furan, mohou být dvě volné vazby v polohách 2,3, v polohách 2,4, v polohách 2,5 nebo v polohách 3,4. Dvouvaznými skupinami odvozenými od pyridinu mohou být 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5pyridindiylová skupina. V případě asymetrických dvouvazných skupin předkládaný vynález zahrnuje všechny možné izomery, t j . v případě 2,3-pyridindiylové skupiny například zahrnuje sloučeninu, ve které je jedna ze sousedních skupin přítomna v poloze 2 a druhá ze sousedních skupin je přítomna v poloze 3 a také sloučeninu, ve které je jedna ze sousedních skupin přítomna v poloze 3 a druhá ze sousedních skupin je přítomna v poloze 2.
Pokud není uvedeno jinak, heteroarylové skupiny, heteroarylenové skupiny, heterocyklylové skupiny a kruhy, které jsou tvořeny dvěma skupinami vázanými k atomu dusíku, jsou odvozeny od heterocyklů, které obsahují jeden, dva, tři nebo čtyři heteroatomy, které mohou být stejné nebo různé; výhodněji jsou odvozeny od heterocyklů, které obsahují jeden, dva nebo tři, zejména jeden nebo dva, heteroatomy, které mohou být stejné nebo různé.
Pokud není uvedeno jinak, heterocykly mohou být monocyklické nebo polycyklické, například monocyklické, bicyklické nebo tricyklické. Ξ výhodou jsou monocyklické nebo bicyklické. Kruhy jsou s výhodou pětičlenné, šestičlenné nebo sedmičlenné. Příklady monocyklických a bicyklických heterocyklických systémů, ze kterých jsou skupiny vyskytující se ve sloučeninách obecného vzorce podle předkládaného vynálezu, odvozeny, jsou pyrrol, furan, thiofen, imidazol, pyrazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3-dioxol, 1,3-oxazol {= oxazol), ♦ ·
1,2-oxazol (isoxazol), 1,3-thiazol { = thiazol), 1,2-thiazol ( = isothiazol), tetrazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, pyran, thiopyran, 1,4-dioxin, 1,2-oxazin, 1,3oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-thiazin, 1,3-thiazin, 1,4-thiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,Striazin, 1,2,4,5-tetrazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, 1,3oxazepin, 1,3-thiazepin, indol, benzothiofen, benzofuran, fcenzothiazol, benzimidazol, benzodioxol, chinolin, isuchinolin, cinnolin, chinazolin, chinoxalin, ftalazin, thienothiofeny, 1, 8-naftyridin a další naftyridiny, pteridin, nebo fenothiazin, kdy všechny z nich jsou v nasycené formě (perhydroformě) nebo v částečně nenasycené formě (například dihydroformě nebo tetrahydroformě) nebo v maximálně nenasycené formě, pokud jsou tyto formy známé a stabilně. Termín arylová skupina a termín heteroarylová skupina zahrnuje podle předkládaného vynálezu bicyklické skupiny, ve kterých jsou oba cykly aromatické, a také bicyklické skupiny, ve kterých je pouze jeden cyklus aromatický. Totéž platí nezávisle pro termín skupina Ar nebo pro termín skupina Hetar, v tomto pořadí. Mezi vhodné heterocykly patří například nasycené heterocykly pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin a thiomorfolin. Stupeň nasycení heterocyklických skupin je uveden v jednotlivých definicích. Nenasycené heterocykly mohou obsahovat například jednu, dvě nebo tři dvojné vazby v kruhovém systému. Pětičlenné kruhy a šestičlenné kruhy mohou být také výhodně aromatické.
Substituenty, které mohou být odvozeny od těchto heterocyklů, mohou být vázány prostřednictvím kteréhokoli vhodného atomu. Skupiny odvozené od dusíkatých heterocyklů mohou nést atom vodíku nebo substituent na kruhovém atomu dusíku, a mezi jejich příklady patří pyrrolová skupina, imidazolová skupina, pyrrolidinová skupina, morfolinová skupina, piperazi• · · ·
nová skupina, a tak dále. Tyto dusíkaté heterocyklické skupiny mohou být také vázány prostřednictvím kruhového atomu dusíku, zejména pokud je příslušná heterocyklická skupina vázána k atomu uhlíku. Například thienylová skupina může být přítomna jako 2-thienylová skupina nebo 3-thienylová skupina, furylová skupina jako 2-furylová skupina nebo 3-furylová skupina, pyridylová skupina jako 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, piperidinylová skupina jako 1-piperidinylová skupina {= piperidinoskupina), 2-piperídinylová skupina, 3-piperidinylová skupina nebo 4-piperidinylová skupina, (thio)morfolinylová skupina jako 2-{thio)morfolinylová skupina, 3-(thio}morfolinylová skupina nebo 4-(thio}raorfolinylová skupina (= thiomorfolinoskupina). Skupina odvozená od 1,3-thiazolu nebo imidazolu, která je vázána prostřednictvím atomu uhlíku, může být vázána v poloze 2, v poloze 4 nebo v poloze 5.
V případě, že jsou heterocyklické skupiny substituované, mohou nést jeden nebo více, například jeden, dva, tři nebo čtyři, stejné nebo různé substituenty. Substituenty na heterocyklických skupinách mohou být přítomny ve všech vhodných polohách, například u 2-thienylové skupiny nebo 2furylové skupiny v poloze 3 a/nebo v poloze 4 a/nebo v poloze
5, u 3-thienylové skupiny nebo 3-furylové skupiny v poloze 2 a/nebo v poloze 4 a/nebo v poloze 5, u 2-pyridylové skupiny v poloze 3 a/nebo v poloze 4 a/nebo v poloze 5 aúnebo v poloze
6, u 3-pyridylové skupiny v poloze 2 a/nebo v poloze 4 a/nebo v poloze 5 a/nebo v poloze 6, u 4-pyridylové skupiny v poloze 2 a/nebo v poloze 3 a/nebo v poloze 5 a/nebo v poloze 6. Vhodné dusíkaté heterocykly mohou být také přítomny jako Noxidy nebo kvarterní soli obsahující protiion, který je odvozen od farmaceuticky přijatelné kyseliny. Pyridylová skupina může být například přítomna jako pyrídin-N-oxid.
• ·« 9
Atomem halogenu je atom fluoru, atom chlor, atom bromu nebo atom jodu, s výhodou atom fluoru nebo atom chlor.
Mezi příklady pseudohalogenů patří skupina CN a N3, výhodným pseudohalogenem je skupina CN.
Předkládaný vynález zahrnuje všechny stereoizomerní formy sloučenin obecného vzorce I. Centra asymetrie, která jsou přítomna ve sloučeninách obecného vzorce I mají nezávisle na sobě konfiguraci S nebo konfiguraci R. Předkládaný vynález zahrnuje všechny možné enantiomery a diastereomery a směsi dvou nebo více stereoizomerů, například směsi enantiomerů a/nebo diastereomerů, ve všech poměrech. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které mohou existovat jako enantiomery, mohou být tedy přítomné v enantiomerně čisté formě, jako levotočivé i jako pravotočivé antipody, ve formě racemátů a ve formě směsí dvou enantiomerů ve všech poměrech. V případě cis/trans izomerie předkládaný vynález zahrnuje jak cis formu, tak trans formu a také směsi těchto forem ve všech poměrech. Všechny tyto formy jsou předmětem podle předkládaného vynálezu. Příprava jednotlivých stereoizomerů se může provádět, pokud je to vhodné, pomocí separace směsi vhodným způsobem, například pomocí chromatografie nebo krystalizace, za použití stereochemicky čistých výchozích látek při syntéze nebo prostřednictvím stereoselektivní syntézy. Derivatizace se může popřípadě provádět před rozdělením stereoizomerů. Separace směsi stereoizomerů se může provádět ve stádiu sloučeniny obecného vzorce I nebo ve stádiu meziproduktu v průběhu syntézy. Předkládaný vynález také zahrnuje všechny tautomerní formy sloučenin obecného vzorce I.
V případě, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují jednu nebo více kyselých nebo bazických skupin, se předkládaný vynález • * také týká odpovídajících farmaceuticky nebo toxikologicky přijatelných solí, zejména jejich farmaceuticky využitelných solí. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, mohou být tedy přítomny na těchto skupinách a mohou se podle předkládaného vynálezu použít například jako soli s alkalickými kovy, soli s kovy alkalických zemin nebo jako amoniové soli. Přesněji patří mezi příklady takových solí, soli se sodíkem, soli s draslíkem, soli s vápníke, soli s hořčíkem, nebo soli s amoniakem, nebo s organickými aminy, jako je například ethylamin, ethanolamin, triethanolamin nebo aminokyseliny. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jednu nebo více bazických skupin, t j . skupin, které se mohou protonovat, mohou být přítomny a mohou se podle předkládaného vynálezu použít ve formě svých adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami. Mezi příklady vhodných kyselin patří chlorovodík, bromovodík, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina dusičná, methansulfonová kyselina, ptoluensulfonová kyselina, naftalendisulfonové kyseliny, kyselina šťavelová, kyselina octová, kyselina vinná, kyselina mléčná, salicylová kyselina, benzoová kyselina, mravenčí kyselina, propionová kyselina, pivalové kyselina, diethyloctová kyselina, malonová kyselina, jantarová kyselina, pimelová kyselina, fumarová kyselina, maíeinová kyselina, jablečná kyselina, sulfaminová kyselina, fenylpropionové kyselina, glukonová kyselina, askorbová kyselina, isonikotinová kyselina, citrónová kyselina, adipová kyselina, a další kyseliny, které jsou odborníkům v této oblasti známé. Pokud sloučenin obecného vzorce I současně obsahují kyseloé i bazické skupiny v jedné molekule, vynález se kromě výše uvedených solí také týká vnitřních solí nebo betainů (zwitteriontů). Příslušné soli sloučenin obecného vzorce I se mohou získat pomocí běžných postupů, které jsou odbor···♦ níkům v této oblasti známé, jako je například uvedení sloučenin obecného vzorce I do styku s organickou nebo anorganickou kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo dispergačním činidle, nebo pomocí výměny aniontu nebo výměny kationtů z jiných solí. Předkládaný vynález také zahrnuje všechny soli sloučenin obecného vzorce I, které z důvodu své nízké fyziologické kompatibility nejsou přímo vhodné pro použití jako léčiva, ale mohou se použít například jako meziprodukty při chemických reakcích nebo při přípravě farmaceuticky přijatelných solí.
Předkládaný vynález dále zahrnuje všechny solváty sloučenin obecného vzorce I, například hydráty nebo adukty s alkoholy, aktivní metabolity sloučenin obecného vzorce II a také deriváty a předléčiva sloučenin obecného vzorce I, které obsahují fyziologicky přijatelné a štěpitelné skupiny, například estery, amidy a sloučeniny, ve kterých je skupina N-H uvedená ve vzorci I nahrazena N-alkylovou skupinou, jako je N-methylová skupina, nebo N-acylovou skupinou, jako je N-acetylová skupina nebo N-argininylová skupina, včetně farmaceuticky přijatelných solí vytvořených na funkčních skupinách přítomných na N-acylové skupině.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých jedna nebo více přítomných skupin má významy uvedené níže, kdy všechny kombinace definic výhodných substituentů jsou předmětem podle předkládaného vynálezu. Pokud jde o všechny výhodné výhodné sloučeniny obecného vzorce I, předkládaný vynález také zahrnuje všechny stereoizomerní formy a jejich směsi ve všech poměrech, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
• «
Ve výhodných provedeních podle předkládaného vynálezu mají substituenty R1 až R'J, A a B a arylové skupiny a heteroarylové skupiny v obecném vzorci I nezávisle následující významy. Tedy, jeden nebo více substituentů R1 až R5 a A a B může mít výhodné významy, výhodnější významy, ještě výhodnější významy, nej výhodnější významy, nebo zejména výhodné významy uvedené dále.
R1 je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina CF3; atomy halogenů; pseudohalogeny; skupina (alkyl)-S(0)m obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3, kde heteroarylová skupina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří pětičlenné a šestičlenné heterocykly obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry; R1 je výhodněji atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
R2 je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; atomy halogenů; pseudohalogeny; a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; R2 je výhodněji atom vodíku.
R3 je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; atomy halogenů; pseudohalogeny; a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; R3 je výhodněji atom vodíku.
R4 je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina • · · · obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina CF3; atomy halogenů; pseudohalogeny; skupina (alkyl)-S(0)m obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CFj, kde heteroarylová skupina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří pětičlenné a šestičlenné heterocykly obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry; R4 je výhodněji atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; R4 je nejvýhodněji atom vodíku.
R1 až R.4 jsou zvláště každá atom vodíku.
A je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2 a skupina CHOH; A je zvláště skupina CH2B je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2 a skupina CH-CH3; B je zvláště skupina CH2.
R5 je s výhodou vybrána ze skupiny, kterou tvoří: skupina Ar nebo skupina Hetar, kdy obě tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří: atomy halogenů; skupina CN; skupina NH2; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé aíkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, alkoxyskupina obsa• * hující 1 až 6 atomů uhlíku, fenoxyskupina, (alkyl)merkaptoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina NH2, (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; alkandiylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; fenylová skupina; heteroarylová skupina; fenylovou skupinou nebo heteroarylovou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; skupina CF3; skupina OH; fenoxyskupina; benzyloxyskupina; skupina (alkyl)C00 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; S(O)m-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; S (O) m-fenylová skupina; S(0)mheteroarylová skupina; skupina SH; fenylaminoskupina; benzylaminoskupina; skupina (alkyl)-CONH- obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina (alkyl)CON(alkyl)- obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina fenyl-CONH-; skupina fenyl-CON(alkyl)- obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina heteroaryl-CONH-; skupina heteroarylCON(alkyl)- obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)-CO obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina fenyl-CO; skupina heteroaryl-CO; skupina CF3CO; skupina -OCH2O-; skupina -OCF2O-; skupina -OCH2CH2O-; skupina -CH2CH2O-; skupina C00(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina -CONH2; skupina -CONH(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina CON(di(alkyl)) obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina CNH(NH2); skupina -SO2NH2; skupina -SO2NH (alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina SO2NH(fenyl}; skupina -SO2N(di(alkyl)) obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; skupina (alkyl) SO2NH- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; skupina (alkyl)SO2N (alkyl)- obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina fenyl-SO2NH-; skupina fenyl• ·
SO2N(alkyl)- obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina heteroaryl-S02NH-; skupina heteroaryl-S02N(alkyl)obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; a nasycený nebo alespoň mononenasycený alifatický, monojaderný pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kdy heterocyklus může být substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina OH, oxoskupina a skupina CF3, kde jmenovaný heterocyklus může být popřípadě kondenzovaný ke jmenované skupině Ar nebo jmenované skupině Hetar; kde všechny heteroarylové skupiny, fenylové skupiny, skupiny obsahující heteroarylovou skupinu a skupiny obsahující fenylovou skupinu, které jsou popřípadě přítomny ve jmenovaných substituentech jmenované skupiny Ar nebo jmenované skupiny Hetar, mohou být substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3;
R5 je výhodněji vybraná ze skupiny, kterou tvoří: fenylová skupina nebo skupina Hetar, kdy každá tato skupina může být nesubstituovaná nebo může nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů; skupina CN; skupina NH2; nesubstituovaná a alespoň monosubstituované alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jejichž substituenty jsou vybrány • · «* • · ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, (alkyl)merkaptoskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina NH2; alkandiylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; fenylová skupina; heteroarylová skupina; fenylovou skupinou nebo heteroarylovou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahujicí 1 až 2 atomy uhlíku; skupina CF3; skupina OH; skupina (alkyl)COO obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; S (0) m_alkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)CONH- obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)CON(alkyl)- obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)-CO obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina fenyl-CO; skupina heteroaryl-CO; skupina CF3-CO; skupina -0CH20-; skupina -OCF2O-; skupina -OCH2CH2O-; skupina -CH2CH2O-; skupina COO(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina -CONH2; skupina -CONH(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina CON(di(alkyl)) obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina CNH(NH2); skupina -SO2NH2; skupina -SO2NH (alkyl) obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -SO2NH(fenyl); skupina -SO2N(di(alkyl)) obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)SO2NH- obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)SO2N (alkyl)- obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; a nasycený a alespoň mononenasycený alifatický monojaderný pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kdy heterocykly mohou být substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až atomy uhlíku, skupina OH, oxoskupina a skupina CF3, kde jmenované heterocykly mohou být popřípadě kondenzované ke jmenované fenylové skupině nebo ke jmenované skupině Hetar;
kde každá heteroarylová skupina, fenylová skupina, skupina obsahující heteroarylovou skupinu a skupina obsahující fenykterá je popřípadě přítomna ve jmenovaných jmenované fenylové skupiny nebo jmenované skupiny Hetar, může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující uhlíku, skupina OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 uhlíku, a skupina CF3;
·· «··» ·*··
* * · · * * ♦ · lovou skupinu, substituentech až 3 atomy atomy
R5 je ještě výhodněji vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina nebo skupina Hetar, kdy obě tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoříatom fluoru; atom chlor; atom bromu; alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; a 1 koxymethy 1 ová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku; 2 - amino - 3,3 , 3 -1 r i f 1 uo rpropylová skupina; skupina CF3; alkandiylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; fenylová skupina; heteroarylová skupina; benzylová skupina; heteroaryl-methylová skupina; skupina OH; alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; fenoxyskupina; trifluormethoxyskupina; 2,2,2-trifluorethoxyskupina; skupina (alkyl·)COO obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; (alkyl·)merkaptoskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; fenylmerkaptoskupina; (alkyl)sulfonylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; fenylsulfonylová skupina; skupina NH2; (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; di (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)-CONH- obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; skupina (alkyl)-SO2NH- obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; skupina (alkyl)-CO obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; skupina fenyl-CO; skupina -0CH2O-;
• fcfc* • fcfcfc
fcfcfc fcfcfcfc • fc · · ·· skupina -OCF2O-; skupina -CH2CH2O-; skupina COO (alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -CONH2; skupina -CONH(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -CON(di(alkyl)) obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina CN; skupina -SO2NH2; skupina -ΞΟ2ΝΗ(alkyl) obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -SO2N(di(alkyl)) obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; pyrrolidinylová skupina; piperidinylová skupina; morfolinylová skupina; a thiomorfolinylová skupina; kde každá heteroarylová skupina, fenylová skupina, skupina obsahující heteroarylovou skupinu a skupina obsahující fenylovou skupinu, která je popřípadě přítomná ve jmenovaných substituentech jmenované fenylové skupiny nebo jmenované skupiny Hetar, může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3;
R5 je nejvýhodněji vybrána ze skupiny, kterou tvoří 4-fluorfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4-bromfenylová skupina, 4-(alkoxy)-fenylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku, 4-trifluormethoxyfenylová skupina,
2-brom-4-fluorfenylová skupina, 2-chlor-4-fluorfenylová skupina, 3,4-dimethylfenylová skupina, 2,4-dimethylfenylová skupina, 4-chlor-2-methylfenylová skupina, 2-hydroxy-4-methylfenylová skupina, 2-hydroxy-4-ethoxyfenylová skupina, 2methoxy-4methylfenylová skupina, 4-fenoxyfenylová skupina, 3-fluor-4methylfenylová skupina, benzo [ 1,3]dioxol-5-ylová skupina, 2,2difluor-benzo[1,3]dioxol-5-ylová skupina, 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylová skupina, 1-(4-chlor-fenyl)-5-trifluormethyl-lHpyrazol-4-ylová skupina, 1-(4-fluor-fenyl)-3,5-dimethyl-lHpyrazol-4-ylová skupina, lH-benzotriazol-5-ylová skupina, 1Hindol-4-ylová skupina, lH-indol-6-ylová skupina, 1-isopropyl»·«·
2-trifluormethyl-lH-benzoimidazol-5-ylová skupina, l-methyl-3oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-ylová skupina, l-fenyl-5trifluormethyl-lH-pyrazol-4-ylová skupina, 2-(2-hydroxy-pyridin-4-yl)-lH-benzoimidazol-5-ylová skupina, 2(4-kyan-fenyl)lH-benzoimidazol-5-ylová skupina, 2,4-dimethyl-oxazol-5-ylová skupina, 2,4-dimethylpyrimidin-5-ylová skupina, 2,4-dimethylthiazol-5-ylová skupina, 2,5-dimethyl-lH-pyrrol-3-ylová skupina, 2,5-dimethyl-l-fenyl-lH-pyrrol-3-yluva skupina, 2,5dimethyl-l-pyridin-4-ylmethyl-lH-pyrrol-3-ylová skupina, 2,5dimethyl-2H-pyrazol-3-ylová skupina, 2,6-dichlor-pyrid-3-ylová skupina, 2,6-dimethoxy-pyrid-3-ylová skupina, 2,6-dimethylpyrid-3-ylová skupina, 2-amino-4,6-dimethyl-pyrid-3-ylová skupina, 2-amino-6-chlor-pyrid-3-ylová skupina, 2-amino-pyrid-3ylová skupina, 2-chlor-6-methyl-pyrid-3-ylová skupina, 2chlor-pyrid-4-ylová skupina, 2-cyklopropyl-4-methyl-thiazol-5ylová skupina, 2-dimethylamino-4-methyl-thiazol-5-ylová skupina, 2-dimethylamino-pyrid-4-ylová skupina, 2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-ylová skupina, 2-hydroxy-6-methyl-pyrid-3-ylová skupina, 2-methyl-lH-benzoimidazol-5-ylová skupina, 2-methyl3H-benzoimidazol-5-ylová skupina, 2-methyl-pyrid-3-ylová skupina, 2-methyl-6-trifluormethyl-pyrid-3-ylová skupina, 2methyl-thiazol-5-ylová skupina, 2-morfolin-4-yl-pyridin-4-ylová skupina, 2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-ylová skupina, 2pyrrolidin-l-yl-pyridin-4-ylová skupina, 3, 5-dimethyl-lH-pyrazol-4-ylová skupina, 3-amino-5, 6-dimethylpyrazin-2-ylová skupina, 3-amino-5-methyl-pyrazin-2-ylová skupina, 3-aminopyrazin-2-ylová skupina, 3-dimethylamino-4-methyl-fenylová skupina, 3-dimethylamino-fenylová skupina, 3H-benzoimidazol-5ylová skupina, lH-benzoimidazol-5-ylová skupina, 3-methansulfonylamino-2-methyl-fenylová skupina, 3-methansulfonylaminofenylová skupina, 3-methyl-isoxazol-4-ylová skupina, 3-morfolin-4-yl-fenylová skupina, 3-piperidin-l-yl-fenylová skupi30 na, 3-pyrrolidin-l-yl-fenylová skupina, 4-{2,2,2-trifluorethoxy)-fenylová skupina, 4, 6-dimethyl-pyrid-3-ylová skupina,
4- amino-2-ethylsulfanyl-pyrimidín-5-ylová skupina, 4-amino-2methyl-pyrimidin-5-ylová skupina, 4-chlor-3-methansulfonylamino-fenylová skupina, 4-chlor-3-sulfamoyl-fenylová skupina, 4methyl-3-methylaminofenylová skupina, 4-methyl~thiazol-5-ylová skupina, pyridin-2-ylová skupina, 5,6,7,8-tetrahydro-chinoiin3-ylová skupina, 5-amino-l-fenyl-lH-pyrazol-4-ylová skupina,
5- methansulfonyl-2-methyl-fenylová skupina, 5-methyl-l-fenyllH-pyrazol-4-ylová skupina, 5-methyl-isoxazol-3-ylová skupina, 5-methyl-pyrid-3-ylová skupina, 5-methyl-pyrazin-2-ylová skupina, 6-chlor-pyrid-3-ylová skupina, 6-kyan-pyrid-3-ylová skupina, 6-dimethylamino-pyrid-3-ylová skupina, 6-ethynyl-pyrid3-ylová skupina, 6-methoxymethyl-pyrid-3-ylová skupina, 6methoxy-pyrid-3-ylová skupina, 6-methyl-2-methylamino-pyrid-3ylová skupina, 6-methylamino-pyrazin-2-ylová skupina, 6-methylpyrid-3-ylová skupina, 6-morfolin-4-yl-pyrid-3-ylová skupina, 6pyrrolidin-l-yl-pyrid-3-ylová skupina, imidazo[1,2-a]pyridin2-ylová skupina, 6-trifiuormethyl-pyrid-3-ylová skupina, pyrimidin-4-ylová skupina, 4-methylsulfanylfenylová skupina, 4ethylsulfanylfenylová skupina, 3-methoxykarbonylfenylová skupina, 4-methoxykarbonyifenylová skupina, 3-ethoxykarbonylfenylová skupina, 4-ethoxykarbonylfenylová skupina, 2-brom-4chlorfenylová skupina, 2,3-dichlorfenylová skupina, 3-chlor-4(propan-2-sulfonyl)-thiofen-2-ylová skupina, 4-brom-2-chlorfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 4-ethoxyfenylová skupina, 3-methoxyfenylová skupina, 3-ethoxyfenylová skupina, 2-methyl-thiofen-3-ylová skupina, 3-chlor-4-inethyl-thiofen-2ylová skupina, 5-brom-thiofen-2-ylová skupina, 5-chlor-thiofen-2-ylová skupina, 5-methyl-thiofen-2-ylová skupina, 4methyl-thiofen-2-ylová skupina, 3-methyl-thiofen-2-ylová skupina, 5-acetyl-thiofen-2-ylová skupina, pyridin-3-ylová skupi31 ·· ·Μ· «Μ* ·· na, pyridin-4-ylová skupina, 4-trifluormethyl-fenylová skupina, 4-ethylaminofenylová skupina, 4-methylaminofenylová skupina, 2-aminofenylová skupina, 4-brom-2-fluoru-fenylová skupina, 2-chlor-fenylová skupina, 3-chlor-4-methyl-fenylová skupina, 4-chlor-3-methyl-fenylová skupina, 2-chlor-3-methylfenylová skupina, 2-methyl-fenylová skupina, 2-acetoxy-4-methylfenylová skupina, 2-acetoxy-4-ethoxy-fenylová skupina, 2acetoxy-4-methoxy-fenylová skupina, 4-trifluormethylsulfanylfenylová skupina, naftalen-2-ylová skupina, 1,1-dimethylindan-4-ylová skupina, 3-isobutyrylamino-fenylová skupina, 3(2,2-dimethylpropionylamino)-fenylová skupina, 2-bromfenylová skupina, 2-fluorfenylová skupina, 3-brom-5-methyl-thiofen-2ylová skupina, 3-chlor-6-fluor-benzo[b]thiofen-2-ylová skupina a 3,4-dichlor-benzo[b]thiofen-2-ylová skupina.
Heteroarylová skupina je s výhodou pětičlenný až desetičlenný, aromatický, mono- nebo bicyklický heterocyklus obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry; heteroarylová skupina je nej výhodněji vybrána ze skupiny, kterou tvoří: furylová skupina, pyrrolylová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, benzoimidazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolylová skupina, indolylová skupina, benzofuranylová skupina, benzodioxolylová skupina, benzothiofenylová skupina, a indazolylová skupina.
Skupina Hetar je s výhodou pětičlenný až desetičlenný, aromatický, mono- nebo bicyklický heterocyklus obsahující jeden, ·* I··· ·« »·»·
dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry; skupina Hetar je nejvýhodněji vybrána ze skupiny, kterou tvoří: furylová skupina, pyrrolylová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, benzoimidazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolylová skupina, indolylová skupina, benzofuranylová skupina, benzodioxolylová skupina, benzothiofenylová skupina, a indazolylová skupina.
Arylovou skupinou je s výhodou fenylová skupina.
m je s výhodou 0 nebo 2.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých některé nebo všechny výše uvedené skupiny mají výhodné významy, výhodnější významy, ještě výhodnější významy, nejvýhodnější významy nebo zvláště výhodné významy definované výše, jsou také předmětem podle předkládaného vynálezu.
Nejvýhodnějši sloučeniny obecného vzorce I ve všech svých stereoizomerních formách nebo jejich směsi v jakémkoli poměru nebo jejich farmaceuticky přijatelné solí, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
N-indan-2-yl-4-trifluormethyl-benzamid, indan-2-ylamid 5-bromu-thiofen-2-karboxylové kyseliny, 2-hydroxy-N-indan-2-yl-4methyl-benzamid, 4-ethylsulfanyl-N-indan-2-ylbenzamid, indan2-ylamid 2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny, indan-2-ylamid 2,5-dimethyl-l-pyridin-4-ylmethyl-lH-pyrrol-3-
karboxylové kyseliny, indan-2-ylamid 2,3-dihydro-benzofuran-5karboxylové kyseliny, indan-2-ylamid lH-indol-6-karboxylové kyseliny, 2-( indan-2-ylkarbamoyl)-5-methylfenylester kyseliny octové, 2-amino-N-indan-2-yl-benzamid, indan-2-ylamid 2,5dimethyl-lH-pyrrol-3-karboxylové kyseliny, indan-2-ylamid 5-methyl-thiofen-2-karboxylové kyseliny, indan-2-ylamid 3-chlor4-methyl-thiofen-2-karboxylové kyseliny, 3-methyl-thiofen-2karboxylovč kyseliny indan-2-ylamid, N-indan-2-yl-4-met’nyiamino-benzamid, N-indan-2-yl-4-methylsulfanylbenzamid, indan2-ylamid 3-chlor-4-(propan-2-sulfonyl}-thiofen-2-karboxylové kyseliny, indan-2-ylamid 5-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4karboxylové kyseliny, indan-2-ylamid 5-acetyl-thiofen-2-karboxylové kyseliny, a 2-chlor-N-indan-2-yl-6-methyl-nikotinamid.
V dalším provedení podle předkládaného vynálezu mají substituenty R1 až R5, A a B a arylové a heteroarylové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce I následující významy:
R1 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku a alkynylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, jejich substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoři atom fluoru, hydroxylové skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (alkyl)merkaptoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina CN, skupina COOR6, skupina CONR^R8, nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy *
• · φ Φφφφ • φ φφ φφ φ*φ· uhlíku a skupina CF3; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3; skupina R9CO; skupina CONFER11; skupina COOR12;
skupina CF3; atomy halogenů; pseudohalogeny; skupina NR13R14;
skupina OR15; skupina S(O)mR16; skupina SO2NR17R18; a skupina N02;
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku; atomy halogenů; pseudohalogeny; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina OH, fenylová skupina, a heteroarylová skupina; skupina OH; alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; fenoxyskupina; skupina S (O) R19; skupina CF3; skupina CN; skupina N02; (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina (alkyl)-CONH- obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná skupina fenyl-CONH a skupina fenyl-SO2-0-, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, skupina CH3 a methoxyskupina; skupina (alkyl}S02-0- obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná skupina (alkyl)CO obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, pyrro1idinylová skupina a piperidinylová skupina; a skupina fenyl-CO, jejíž fenylová část může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými
AA AAAA • A A* • A A A • A AA
A A A ·
A A · A
A· «Α
A AAAA « · ·
AAA A A A
A ♦ A A
A A AA ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atomy halogenů a methoxyskupina;
A je skupina CH2, skupina CHOH nebo skupina CH-(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku;
B je skupina CH2 nebo skupina CH-(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku;
R5 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, která může být nesubstituovaná nebo může nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří: atomy halogenů; pseudohalogeny; alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; alkandiylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; fenylová skupina; fenylovou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina CF3; skupina OH; alkoxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; fenoxyskupina; benzyloxyskupina; skupina CF3O; skupina (alkyl)COO obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina 3(0),R20; (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina (alkyl)-CONH- obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina (alkyl)-CON(alkyl)- obsahující v první alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; skupina (alkyl)-CO obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina CF3CO; skupina -OCH2O-; skupina -OCF2O-; skupina -OCH2CH2O-; skupina -CH2CH2O-; fenylaminoskupina; skupina fenyl-CO; skupina COOR21; skupina CONR22R23; skupina SO2NR4R25; a aromatický nebo alifatický, jednojaderný pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, která může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze ·· ··* * skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3; kde každá fenylová skupina a skupina obsahující fenylovou skupinu, která může být přítomna ve jmenovaných substituentech jmenované arylové skupiny nebo heteroarylové skupiny může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3;
R6 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzylová skupina.
R7 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná fenylovou skupinou; fenylová skupina; indanylová skupina; a heteroarylová skupina; a kde každá výše uvedená aromatická skupina může být nesubstituovaná nebo může nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3;
R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R9 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; a nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituen37 ty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atomy halogenů, pseudohalogeny, a skupina CF3;
R10 má nezávisle stejný význam jako R7;
R11 má nezávisle stejný význam jako R8;
R má nezávisle stejný význam jako R ;
R13 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a nesubstituovaná a substituovaná fenylová skupina, benzylová skupina, heteroarylová skupina, skupina fenyl-CO, a skupina heteroaryl-CO, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3, a kde může být přítomen jeden nebo více těchto substituentů;
R14 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R15 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a substituovaná a nesubstituovaná benzylová skupina, fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrané ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3, a kde může být přítomen jeden nebo více těchto substituentů;
R16 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří: alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; skupina CF3; a substituovaná a nesubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, • φ • · · jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3, a kde může být přítomen jeden nebo více těchto substituentů;
R17 má nezávisle stejný význam jako R7;
R18 má nezávisle stej ný význam jako R8;
R19 má nezávisle stejný význam jako R16;
r20 má nezávisle stej ný význam jako R16;
R21 má nezávisle stejný význam jako R6;
R22 má nezávisle stejný význam jako R7;
R23 má nezávisle stejný význam jako R8;
R24 má nezávisle stejný význam jako R7;
R25 má nezávisle stejný význam jako R8;
heteroarylová skupina je pětičlenný až desetičlenný, mononebo bicyklický aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
arylovou skupinou je fenylová skupina, naft-l-ylová skupina nebo naft-2-ylová skupina;
ra je 0, 1 nebo 2, s podmínkou, že v případě, že R1, R2, R3 a R4 jsou všechny atom vodíku, R5 není fenylová skupina, 5-chlor-2-ethoxyfenylová skupina, 5-chlor-2-methoxyfenylová skupina, 5-brom-2-methoxyfenylová skupina nebo chinoxalin-2-ylová skupina; pokud R5 je
fenylová skupina, A není skupina CHOH, R1 není methoxyskupina nebo methylová skupina, R2 není methylová skupina nebo B není skupina CH-CH3; pokud R2 je skupina N02, R5 není 3-chlorfenylová s kupina.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich prekurzory se mohou připravit pomocí způsobů zveřejněných v literatuře nebo pomocí analogických postupů. Vhodné postupy jsou zveřejněny například v Masui a kol., Tetrahedron Lett. 39 (1998) 5195, Colette a kol., Ann. Chim. (Paris) 1 (1976) 269, Cannon a kol., J. Med. Chem. 15 (1972) 348, Cannon a kol., J. Med. Chem. 25 (1982) 1442, US 4,192,888 a Crooks, Chem. Ind. (London) 12 (1974) 495. Indanylaminy připravené podle popsaných způsobů se mohou rozpustit v rozpouštědle, jako je například dichlormethan, tetrahydrofuran, toluen nebo dioxan a reagovat v přítomnosti báze, jako je například triethylamin, s vhodným derivátem karboxylové kyseliny, například chloridem karboxylové kyseliny. Tato reakce se s výhodou provádí při teplotě místnosti. Alternativně se sloučeniny obecného vzorce I připraví pomocí kondenzační reakce příslušného indanylaminu s kyselinou, kdy indanylamin a/nebo kyselina mohou být substituovány a/nebo funkcionalizovány, v přítomnosti báze, jako je například diisopropylethylamin, a za použití vhodného kondenzačního činidla, jako jsou například karbodiimidy, HATU nebo TOTU. Takto získané acylindanylaminy se mohou potom funkcionalizovat za získání dalších požadovaných sloučenin obecného vzorce I. Reakce vedoucí k výše uvedeným acylindanylaminům a reakce použité při funkcionalizoci, jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé.
Všechny reakce za účelem syntézy sloučenin obecného vzorce I jsou odborníkům pracujícím v této oblasti dobře známé a mohou se provádět za standardních podmínek podle postupů popsaných ····
v literatuře nebo analogicky těmto způsobům, jak je uvedeno například v Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, nebo Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. Aby se zabránilo nežádoucím vedlejším reakcím, mohou se v závislosti na okolnostech v každém jednotlivém případě u sloučenin obecného vzorce I s výhodou funkční skupiny přechodně blokovat zavedením chránících skupin, čímž se tyto funkční skupinychrání v dalším kroku syntézy, nebo se mohou funkční skupiny zavést ve formě prekurzorních skupin, které se v dalším reakčním kroku přecedou na požadované funkční skupiny. Tyto strategie syntézy a chránící skupiny a prekurzorní skupiny, které jsou vhodné v jednotlivých případech, jsou odborníkům pracujícím v této oblasti dobře známé. Pokud je to vhodné, mohou se sloučeniny obecného vzorce I čistit pomocí vhodných izolačních postupů, například pomocí rekrystalizace nebo chromatografie. Cýchozí sloučeniny pro přípravu sloučenin obecného vzorce I jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit podle postupů popsaných v literatuře nebo analogicky. Sloučeniny získané podle výše uvedených způsobů syntézy jsou také předmětem podle předkládaného vynálezu.
Část sloučenin obecného vzorce I je popsaná v literatuře. Avšak jejich použití jako léčebných sloučenin není popsáno v žádném z těchto odkazů. Sloučeniny jsou popsány například v Tetrahedron. Lett. ¢1998), 39(29), 5195-5198;
Tetrahedron. Lett. (1998), 39(5/6), 497-500; JP 09255592; WO
99/26927; WO 97/06158, US 5,583,221; WO 96/24588; Biorg. Med.
Chem. Lett. (1996),6(8), 973-978; WO 95/30640; EP-A 0 399 422;
Helv. Chim. Acta (1977), 60(6), 2089-98; Ann. Chim. (Paris) (1976), 1(5), 269-76; Khim. Geterosikl. Soedin. (1974), (12),
1629-38; Chem: Ind (1974), (12), 495; Liebigs Ann. Chem.
« ♦ « « (1971), 743, 42-49; J. Org. Chem. (1970), 35(4), 1149-54; a
ZA-A 6806875.
WO 00/51970 popisuje sloučeniny obecného vzorce II a jejich použití pro potenciaci cholinergní aktivity.
Z
(ll)
Ve výše uvedeném vzorci:
Z1 a Z2 jsou každá arylová skupina nebo arylalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nebo dohromady tvoří nižší alkylenovou skupinu nebo nižší alkenylenovou skupinu, kdy každá z těchto skupin může být substituovaná arylovou skupinou nebo může být kondenzovaná s cyklickým uhlovodíkem popřípadě substituovaným nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, arylovou skupinou, aryloxyskupinou nebo atomem halogenu, z3 je nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, arylová skupina, arylaminoskupina nebo aryloxyskupina, each kdy každá z nich může být substituovaná nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu, pyridylovou skupinou, nebo pyridylaminoskupinou,
X je skupina CH nebo atom dusíku,
Y je jednoduchá vazba nebo skupina -NH-, a
Q je skupina >C=O.
Pokud jde o definice Z1 a Z2 v obecném vzorci II, platí, že výhodnými nižšími alkylenovými skupinami jsou tetramethylenová skupina nebo pentamethylenová skupina, výhodnými nižšími alkenylenovými skupinami jsou butenylenová skupina, pentenylenová • · · « · skupina nebo methylpentenylenová skupina, výhodným cyklickým uhlovodíkem je benzen a výhodou arylovou skupinou je fenylová skupina.
Dále platí, že mimo jiné výhodnými sloučeninami obecného vzorce II jsou sloučeniny obsahující nižší alkenylenovou skupinu, která může být substituovaná arylovou skupinou nebo může být kondenzovaná s benzenem popřípadě substituovaným nižší alkoxyskupinou pro Z1 a Z2, pokud se uvažují dohromady za vzniku arylové skupiny nebo arylaminoskupiny, kdy každá z těchto skupin může být substituovaná atomem halogenu, pyridylovou skupinou, nebo pyridylaminoskupinou pro Z3, CH nebo N pro X,
O
II — c— jednoduchou vazbou nebo -NH- pro Y, a pro Q.
Výhodnější sloučeniny obecného vzorce II jsou sloučeniny obsahující Z1 a Z2, které dohromady tvoří methylpentenylenovou skupinu, butenylenovou skupinu kondenzovanou s benzenem, nebo pentenylenovou skupinu, která může být kondenzovaná s benzenem popřípadě substituovaným nižší alkoxyskupinou.
Příkladem může být4-fluor-N-(indan2-yl)benzamid.
Sloučeniny jako takové explicitně popsané v Mezinárodní patentové přihlášce WO 00/51970, nejsou předmětem podle předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález se také týká acylovaných indanylaminů obecného vzorce I v kterékoli stereoizomerní formě nebo jejich směsí v jakémkoli poměru a jejích farmaceuticky přijatelných solí pro použití jako léčiva.
* · ·
(O
Ve výše uvedeném vzorci I,
R1 a R4 jsou nezávisle na tvoří:
sobě vybrány ze skupiny, kterou atom vodíku; nesubstituovaná a alespoň monosubstituované alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku a alkynylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, hydroxylová skupina, -alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (alkyl)merkaptoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoskupina, skupina COOR6, skupina CONR7RS, a nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3; nesubstituovaná a alespoň monosubstituované fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3; skupina R9CO; skupina CONR10R11; skupina COOR12; skupina CF3; atomy halogenů; pseudohalogeny; skupina NR13R14; skupina OR15; skupina S(O)mR16; skupina SO2NR17R18; a skupina NO2;
···· ·» · · ♦
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku; atomy halogenů; pseudohalogeny; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, jejíž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, fenylová skupina, a heteroarylová skupina; hydroxylová skupina; alkoxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; fenoxyskupina; skupina S(O)R19; skupina CF3; skupina CN; skupina NO2; (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina (alkyl) CONH- obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná skupina fenyl— CONH- a skupina f eny 1-SO2-O-, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, methylová skupina a methoxyskupina; skupina (alkyl)SO20- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná skupina (alkyl)CO obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jejíž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, pyrrolidinylová skupina a piperidinylová skupina; a skupina fenyl-CO, jejíž fenylová část může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atomy halogenů a methoxyskupina;
A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2, skupina CHOH a skupina CH-(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku;
B je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2 a skupina CH-(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku;
• ♦· ·
R5 je skupina Ar nebo skupina Hetar, kdy obě tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří: atomy halogenů; pseudohalogeny; skupina NH2; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aryloxyskupina, (alkyl)merkaptoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina NH2, (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku; alkandiylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; fenylová skupina; heteroarylová skupina; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná arylovou skupinou nebo heteroarylovou skupinou; skupina CF3; skupina NO2; skupina OH; fenoxyskupina; benzyloxyskupina; skupina (alkyl)COO obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina S(O)mR20; skupina SH; fenylaminoskupina; benzylaminoskupina; skupina (alkyl)CONH obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina (alkyl)-CON(alkyl)- obsahující v první alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina fenyl-CONH-; skupina fenyl-CON(alkyl)- obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina heteroaryl-CONH-; skupina heteroarylNOC(alkyl)- obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)-CO obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina fenyl-CO; skupina heteroaryl-CO; skupina CF3CO; skupina -OCH2O-; skupina -OCF2O-; skupina -OCH2CH2O-; sku·<·· s kupina
R27SO2N46 plna -CH3CH2O-; skupina COOR21; skupina CONR22R23;
CNH(NH2); skupina 3O2NR24R25; skupina R26SO2NH-; skupina (alkyl)- obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; a nasycený nebo alespoň mononenasycený alifatický, jednojaderný pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kdy tento heterocyklus může být substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina OH, oxoskupina a skupina CF3, kde jmenované heterocykly mohou být popřípadě kondenzované ke jmenované skupině Ar nebo ke jmenované skupině Hetar; kde každá arylová skupina, heteroarylová skupina, fenylová skupina, skupiny obsahující arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a fenylovou skupinu, které jsou popřípadě přítomny ve jmenovaných substituentech jmenovaných skupin Ar nebo Hetar, mohou být substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3;
R6 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku; skupina aryl(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a skupina heteroaryl-(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, • · »«· « * * fl
alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
R je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku a fenylová skupina; fenylová skupina; indanylová skupina; a heteroarylová skupina; a kde každá z výše uvedených aromatických skupin může být nesubstituovaná nebo může nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3;
R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
R9 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dí(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; a nesubstituovaná a alespoň monosubstituované fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrané ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atomy halogenů, pseudohalogeny, a skupina CF3;
R ma nezávisle stejný význam jako R ;
···· ·
9 * »9 β
R11 má nezávisle stejný význam jako R8;
R12 má nezávisle stejný význam jako R6;
R13 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nesubstituovaná a substituovaná fenylová skupina, benzylová skupina, heteroarylová skupina, skupina (alkyl)-CO obsahující v aíkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina fenyl-CO, a skupina heteroaryl-CO, jejíchž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3, a kde může být přítomen jeden nebo více těchto substituentů;
R14 má nezávisle stejný význam jako R13;
R15 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; (alkoxy)alkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v aíkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; a substituovaná a nesubstituovaná benzylová skupina, fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3, a kde může být přítomen jeden nebo více těchto substituentů ;
R16 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aryloxyskupina, (alkyl)merkaptoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (alkyl)aminoskupina obsahující 1 ·* · 9 I *9 9·« 9 «» • · · 4 • · »4 · · 4 · • 4 » · ·· 94 až 8 atomů uhlíku a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku; skupina CF3; a substituovaná a nesubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3, a kde může být přítomen jeden nebo více těchto substituentů;
R17 má nezávisle stejný význam jako R7;
R18 má nezávisle stejný význam jako R8;
R19 má nezávisle stejný význam jako R16;
R20 má nezávisle stejný význam jako R16;
R21 má nezávisle stejný význam jako R6;
R22 má nezávisle stej ný význam jako R7;
R23 má nezávisle stejný význam jako R8;
R24 má nezávisle stejný význam jako R7;
R25 má nezávisle stejný význam jako R8;
R26 má nezávisle stejný význam jako R16;
R27 má nezávisle stejný význam jako R16;
skupina Hetar je pětičlenný až desetičlenný, aromatický, mononebo bicyklický heterocyklus obsahující jeden nebo více heteroarylová skupina je pětičlenný až desetičlenný, aromatický, mono- nebo bicyklický heterocyklus obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
·» *· ··♦· ·« • · r, • * · · • · · ···; i.
·* · ·· >· «* · heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
arylová skupina je fenylová skupina, naft-l-ylová skupina nebo naft-2-ylová skupina;
skupina Ar je fenylová skupina, naft-l-ylová skupina nebo naft2-ylová skupina;
m je 0, 1 nebo 2;
Pokud jde o definice uvedené výše v souvislosti se sloučeninami pro použití jako léčiva obecného vzorce I, platí stejná vysvětlení, jako bylo uvedeno výše v souvislosti sloučeninami jako takovými.
Sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva, ve kterých jedna nebo více, včetně všech, výše uvedených skupin má výhodné významy, výhodnější významy, ještě výhodnější významy, nejvýhodnější významy nebo zvláště výhodné významy definované výše, jsou také předmětem podle předkládaného vynálezu.
V dalším provedení jsou předmětem podle předkládaného vynálezu sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva, kde substituenty R1 až R5, A a B a arylová skupina a heteroarylová skupina mají následující významy.
R1 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku a alkynylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, jejich substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, « « · * (alkyl)merkaptoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina CN, skupina COOR6, skupina ΟΟΝΗ^8, nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3; skupina R9CO; skupina CONR10R11; skupina COOR12; skupina CF3; atomy halogenů; pseudohalogeny; skupina NR13R14; skupina OR15; skupina S(O)mRlb; skupina SO2NR17R18; a skupina N02;
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku; atomy halogenů; pseudohalogeny; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina OH, fenylová skupina, a heteroarylová skupina; skupina OH; alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; fenoxyskupina; skupina S(O)R19; skupina CF3; skupina CN; skupina N02; (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části ] až 6 atomů uhlíku; skupina (alkyl)-CONH- obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná skupina fenyl-CONH a skupina fenyl-S02-0-, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, skupina CH3 a methoxyskupina; skupina (alkyl)S02-0- obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná skupina (alkyl)CO obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, pyrrolidinylová skupina a piperidinylová skupina; a skupina fenyl-CO, jejíž fenylová část může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atomy halogenů a methoxyskupina;
A je skupina CH2, skupina CHOH nebo skupina CH-(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku;
B je skupina CH2 nebo skupina CH-(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku;
R5 je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, která může být nesubstituovaná nebo může nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří: atomy halogenů; pseudohalogeny; alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; alkandiylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; fenylová skupina; fenylovou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina CF3; skupina OH; alkoxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; fenoxyskupina; benzyloxyskupina; skupina CF3O; skupina (alkyl)COO obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina S(O),R2°; (al kyl) aminos kupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; di (alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina (alkyl)-CONH- obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina (alkyl)CON(alkyl)- obsahující v první alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; skupina (alkyl)-CO obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina CF3-CO; skupina -0CH20-; skupina -OCF2O~; skupina ·»··
OCH2CH2O-; skupina -CH2CH2O-; fenylaminoskupina; skupina fenylCO; skupina COOR21; skupina CONR22R23; skupina SO2NR4R25; a aromatický nebo alifatický, jednojaderný pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, která může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3; kde každá fenylová skupina a skupina obsahující fenylovou skupinu, která může být přítomna ve jmenovaných substituentech jmenované arylové skupiny nebo heteroarylové skupiny může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3;
R6 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzylová skupina.
R7 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být substituovaná fenylovou skupinou; fenylová skupina; indanylová skupina; a heteroarylová skupina; a kde každá výše uvedená aromatická skupina může být nesubstituovaná nebo může nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3;
R je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, di (alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; a nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atomy halogenů, pseudohalogeny, a skupina CF3;
R10 má nezávisle stej ný význam jako R7;
R11 má nezávisle stejný význam jako R8;
R12 má nezávisle stejný význam jako R6;
R13 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a nesubstituovaná a substituovaná fenylová skupina, benzylová skupina, heteroarylová skupina, skupina fenyl-CO, a skupina heteroaryl-CO, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3, a kde může být přítomen jeden nebo více těchto substituentů;
R14 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
R15 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a substituovaná a nesubstituovaná benzylová skupina, fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrané ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až • ·
atomy uhlíku, a skupina CF3, a kde může být přítomen jeden nebo více těchto substituentů;
R16 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří: alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; skupina CF3; a substituovaná a nesubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3, a kde může být přítomen jeden nebo více těchto substituentů;
R17 má nezávisle stejný význam jako R7;
R18 má nezávisle stej ný význam jako R8;
R19 má nezávisle stejný význam j ako R16;
r20 má nezávisle stej ný význam jako R16;
R21 má nezávisle stej ný význam jako R6;
R22 má nezávisle stejný význam jako R7;
R23 má nezávisle stejný význam jako Rs;
R24 má nezávisle stejný význam jako R7;
R25 má nezávisle stejný význam jako R8;
heteroarylová skupina je pětičlenný až desetičlenný, mononebo bicyklický aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
arylovou skupinou je fenylová skupina, naft-l-ylová skupina nebo naft-2-ylová skupina;
m je O, 1 nebo 2.
Sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou použít pro zvýšení expřimace endoteliální NO syntézy a jsou výhodnými farmaceutickými sloučeninami pro léčení různých onemocnění. V souvislosti s předkládaným vynálezem léčení zahrnuje terapii a také profylaxi příslušných onemocnění.
Mezi příklady onemocnění, která se mohou léčit pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří kardiovaskulární onemocnění, jako je stabilní a nestabilní angína pektoris, koronární srdeční onemocnění, Prinzmetalova angína (spasmus), akutní koronární syndrom, selhání srdce, infarkt myokardu, mrtvice, trombóza, periferní arteriální okluzní onemocnění (PAOD) , endoteliální dysfunkce, ateroskleróza, restenóza, endoteliální poškození po PTCA, hypertenze včetně esenciální hypertenze, plicní hypertenze a sekundární hypertenze (renovaskulární hypertenze, chronická glomerulonefritida), poruchy erekce, ventrikulámí arytmie a snížení kardiovaskulárního ohrožení žen po menopauze nebo po podávání antikoncepce.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále použít při léčení a profylaxi diabetů a komplikací diabetů (nefropatie, retinopatie), angiogeneze, bronchiálního astmatu, chronického selhání ledvin, cirhózy jater, osteoporózy, omezené funkce paměti nebo omezené schopnosti učení.
Mezi výhodné indikace patří angína pektoris, koronární srdeční onemocnění, hypertenze endoteliální dysfunkce, ateroskleróza a komplikace diabetů.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také použít v kombinaci s jinými farmaceuticky aktivními sloučeninami, s výhodou
sloučeninami, které jsou schopné zvýšit účinek sloučenin obecného vzorce I. Mezi příklady takových sloučenin patří:
statiny; inhibitory ACE; antagonisté ATI; inhibitory argininázy; inhibitory PDE V; antagonisté Ca; alfa-blokátory; betablokátory; metimazol a analogické sloučeniny; arginin; tetrahydrobiopterin; vitaminy, zejména vitamin C a vitamin B6; niacin.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, popřípadě v kombinaci s jinými farmaceuticky aktivními sloučeninami, se mohou podávat živočichům, s výhodou savcům, a zvláště člověku, jako samostatné léčivo, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků. Dalšími předměty podle předkládaného vynálezu jsou tedy také sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako léčiva, jejich použití jako činidla stimulující transkripci endoteliální NO syntázy a zejména jejich použití při léčení a profylaxi výše uvedených syndromů a také jejich použití při přípravě léčiv pro tyto účely. Dále jsou předmětem podle předkládaného vynálezu jsou farmaceutické přípravky (nebo farmaceutické kompozice), které obsahují farmaceuticky účinnou dávku nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič, tj . jednu nebo více farmaceuticky přijatelných nosných látek a/nebo přísad.
Léčiva podle předkládaného vynálezu se mohou podávat perorálně, například ve formě pilulek, tablet, lakovaných tablet, tablet potažených cukrem, granulí, tvrdých a měkkých želatinových tobolek, vodných, alkoholových nebo olejových roztoků, sirupů, emulzí nebo suspenzí, nebo rektálně, například ve formě čípků. Podávání se může také provádět parenterálně, například subkutánně, intramuskulárně nebo nitrožilně ve formě • · « * roztoků pro injekční nebo infuzní podávání. Dalšími vhodnými formami pro podávání jsou například perkutánní nebo topické podávání, například ve formě mastí, tinktury, spreje nebo transdermálních léčebných systémů, nebo inhalačně ve formě nosního spreje nebo aerosolové směsi, nebo například ve formě mikrokapsulí, implantátů nebo tyčinek. Výhodná forma podávání závisí například na onemocnění, které se má léčit a na jeho závažnosti.
Množství sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí ve farmaceutických přípravcích se běžně pohybuje mezi 0,2 až 800 mg, s výhodou mezi 0,5 až 500 mg, zejména mezi 1 až 200 mg, na dávku, ale v závislosti na typu farmaceutického přípravku může být i vyšší. Farmaceutické přípravky obvykle obsahují obvykle 0,5 až 90 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Příprava farmaceutických kompozic se může provádět způsobem, který je v této oblasti běžný. Za tímto účelem se jedna nebo více sloučenin obecného vzorce 1 a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, společně s jednou nebo více pevných nebo kapalných farmaceutických nosných látek a/nebo přísad (nebo pomocných látek) a pokud je to vhodné, v kombinaci s jinými farmaceuticky aktivními sloučeninami, které mají léčebné nebo profylaktické účinky, se převede do vhodné formy pro podávání nebo dávkovači formy, která se může potom použít jako léčivo v humánní nebo veterinární medicíně.
Pro přípravu pilulek, tablet, tablet potažených cukrem a tvrdých želatinových tobolek je možné použít například laktózu, škrob, například kukuřičný škrob nebo deriváty škrobu, mastek, kyselinu stearovou a její soli a tak dále. Nosiči pro měkké želatinové tobolky a čípky jsou například tuky, vosky, polotuhé a kapalné polyoly, přírodní a ztužené oleje a tak dále. Vhodnými nosiči pro přípravu roztoků, například roztoků pro injekce, nebo emulzí nebo sirupů, jsou například voda, fyziologický roztok chloridu sodného, alkoholy, jako je ethanol, glyceroly, polyoly, sacharóza, inverzní cukr, glukóza, mannitol, rostlinné oleje a tak dále. Je také možné lyofilizovat sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a použít získané lyofilizáty například pro přípravu injekcí nebo infuzí. Vhodnými nosiči pro mikrokapsule, implantáty nebo tyčinky jsou například kopolymery kyseliny glykolové a mléčné kyseliny.
Kromě sloučeniny nebo sloučenin podle předkládaného vynálezu a nosičů mohou farmaceutické kompozice také obsahovat přísady, například plniva, rozvolňovadla, pojivá, lubrikanty, smáčedla, stabilizátory, emulgátory, dispergační činidla, konzervační látky, sladidla, barviva, příchutě, aromatické látky, zahušťovadla, ředidla, pufrující látky, rozpouštědla, solubilizátory, činidla pro dosažení depotního účinku, soli upravuj ící osmotický tlak, potahovací činidla nebo antioxidanty.
Dávka sloučeniny obecného vzorce I, která se má podávat, a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli závisí na každém individuálním případě a bude se, tak jak je to běžné, upravovat podle konkrétních okolností tak, aby se dosáhlo optimálního účinku. Bude tedy závislet na povaze a závažnosti onemocnění, které se má léčit, a také na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální citlivosti člověka nebo živočicha, který se má léčit, na účinku a trvání působení použitých sloučenin, na tom, zda se jedná o akutní nebo chronickou léčbu nebo profylaxi, na tom, jestli se podávají další aktivní sloučeniny kromě sloučenin obecného vzorce I. Obecně bude denní dávka přibližně mezi 0,01 až 100 mg/kg, s výhodou 0,1 až 10 mg/kg, zejména 0,3 až 5 mg/kg ( v každém případě mg na kg tělesné ·« hmotnosti) vhodná pro podávání dospělému člověku o hmotnosti přibližně 75 kg, aby se dosáhlo požadovaného účinku. Denní dávka se může podávat v jedné dávce, nebo, zejména pokud se podávají větší dávky, se rozdělí do několika, například dvou, tří nebo čtyř jednotlivých dávek. V některých případech může
být v závislosti na individuální citlivosti pacienta nezbytné
odchýlit se směrem dávek. nahoru nebo dolů od uvedenách denních
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také použít pro další
účely, než bylo uvedeno výše. Mezi neomezující příklady patří diagnostické účely, použití jako biochemické nástroje a jako meziprodukty pro přípravu dalších sloučenin, například farmaceuticky aktivních sloučenin. Předkládaný vynález bude dále ilustrován pomocí následujících příkladů:
Příklady provedení vynálezu
Přiklad 1: 4-FLUOR-N-(4-METHYL-INDAN-2-YL)BENZAMID
370 mg (2,52 mmol) 2-amino-4-methylindanu a 257 mg (2,52 mmol) triethylaminu se rozpustí v 5 ml dioxanu, přidá se 400 mg (2,52 mmol) 4-fluorbenzoylchloridu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Získaná směs se potom nalije do směsi led/kyselina chlorovodíková, extrahuje se ethylacetátem a odpaří se. Takto získaný zbytek se dělí pomocí preparativní HPLC (RP18, acetonitril/voda, 0,1% trifluoroctové kyseliny). Výtěžek: 370 mg (87 %), teplota tání: 154°C 4Η (d6-DMSO, 300 MHz): 2,20 (s, 3H, CH3) , 2,80-3,00 (m, 2H,
-CH2-), 3,16-3,30 (m, 2H, -CH2-) , 4,69 (kvint, 1H, CH-N) , 6,927,10 (m, 3H, Η5, Η6, H), 7,39 (t, 2H, Η3' , H5'), 7,94 (dd,
2H, Η2' , H6 ) , 8,67 (d, 1H, NH) ** · ·
Enantiomery se rozdělí pomocí preparativní HPLC (Chiralpeak AD, eluční činidlo n-heptane:isopropanol 10:1):,
a) (-)-4-Fluor-N-(4-methyl-indan-2-yl)-benzamid retenční čas: 8,69
b) (+)-4-Fluor-N-(4-methyl-indan-2-yl)-benzamid retenční čas: 9,46
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
Příklad 2: 4-FLUOR-N-(5-METHOXY-INDAN-2-YL)-BENZAMID teplota tání: 160 °C
Příklad 3: 4-FLUOR-N-(5,6-DIMETHOXY-INDAN-2-YL)-BENZAMID teplota tání: 160 °C
Příklad 4: 4-FLUOR-N-(5-FLUOR-INDAN-2-YL)-BENZAMID teplota tání: 144 °C
Příklad 5: 4-FLUOR-N-(5-METHYLINDAN-2-YL)-BENZAMID teplota tání: 143 °C
Příklad 6: 5-ETHOXY-2-(INDAN-2-YLKARBAMOYL)FENYLESTER
KYSELINY OCTOVÉ teplota tání: 139 °C
Příklad 7: 2-(INDAN-2-YLKARBAMOYL)-5-METHYLEENYLESTER
KYSELINY OCTOVÉ teplota tání: 116 °C
Příklad 8:
4-FLUOR-N-(TRANS-1-HYDROXY-INDAN-2-YL)-BENZAMID ···♦ • ·* teplota táni: 247 °C
Příklad 9: ( 5-NITRO-INDAN-2-YL)-AMID BENZO[1,3]DIOXOL-5KARBOXYLOVÉ KYSELINY teplota tání: 229 °C
Příklad 10: ( 6-CHLOR-1-HYDROXY-INDAN-2-YL)-AMID
BENZO[1,3]DIOXOL-5-KARBOXYLOVÉ KYSELINY teplota tání: 255 °C
Příklad 11: 4-FLUOR-N-(4-FLUOR-INDAN-2-YL)-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 274 retenční čas: 4,91
Příklad 12: 4-FLUOR-N-(4-HYDROXY-INDAN-2-YL)-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 272 retenční čas: 4,37
Příklad 13: 4-FLUOR-N-(4-ISOPROPOXYINDAN-2-YL)-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 314 retenční čas: 5,21
Příklad 14: N-(5,6-DICHLOR-INDAN-2-YL)-4-FLUOR-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 324 retenční čas: 5,01
Příklad 15A: N-(4-CHLOR-INDAN-2-YL)-4-FLUOR-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 2 90 • Φ φφφφ φφ φφ φφ Φφφφ φ φ · φφφφ φ φ · « · v Φ · ΦΦ · Φ Φ φφφ φ · φ φ φ φ · φ φφ φ φφ φφ φφφφ retenční čas: 4,94 (Rf na preparativní HPLC (Chiralpeak AD, rozpouštědlo acetonítril:isopropanol 9:1))
Příklad 15B: N-(4-CHLOR-INDAN-2-YL)-4-FLUOR-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 290 retenční čas: 16,79 (Rf na preparativní HPLC (Chiralpeak AD, rozpouštědlo acetonítril:isopropanol 9:1))
Jedna ze sloučenin z příkladů 15A a 15B je R enantiomer a druhá z nich je S enantiomer.
Příklad 16A: N-(5-CHLOR-INDAN-2-YL)-4-FLUOR-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 2 90 retenční čas: 7,21 (Rf na preparativní HPLC (Chiralpeak AD, rozpouštědlo acetonitril:isopropanol 9:1))
Příklad 16B: N-(5-CHLOR-INDAN-2-YL)-4-FLUOR-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 290 retenční čas: 20,12 (Rf na preparativní HPLC (Chiralpeak AD, rozpouštědlo acetonitril:isopropanol 9:1))
Jedna ze sloučenin z příkladů 16A a 16B je R enantiomer a druhá z nich je S enantiomer.
Příklad 17: N- ( 4,7-DIMETHOXY-INDAN-2-YL)-4-FLUOR-BENZAMID [M + H+] naměřeno: 316 retenční čas: 4,81
Příklad 18: 4-FLUOR-N-(2-METHYL-INDAN-2-YL)-BENZAMID [M+H4] naměřeno: 270 φ· φφφφ ·* ·· φ« φφφφ • · · · · φ φ · * v · Φ · · ΦΦ Φ Φ φ • Φφ φφφφ « φ φ φ «φ * φφ φφ φφ φφ retenční čas: 2,49 podmínky: b
Příklad 19: 2-AMINO-N-(2-METHYL-INDAN-2-YL)-NIkOTINAMID [M + H + ] naměřeno: 268 retenční čas: 1,75 podmínky: b
Příklad 20: (2-METHYL-INDAN-2-YL)-AMID 2,5-DIMETHYL-l-PYRIDIN-4-YLMETHYL-1H-PYRROL-3-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 360
Retenční čas: 1,89 podmínky: b
Příklad 21: 4-FLUOR-N-(INDAN-2-YL)-BENZAMID
43,70 g (258 mol) hydrochloridu 2-aminoindanu a 53,43 g (528 mmol) triethylaminu se přidá k 250 ml tetrahydrofuranu, přidá se 42,89 g (270 mmol) 4-fluorbenzoylchloridu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Získaná směs se nalije na směs led/kyselina chlorovodíková, získaná sraženina se filtruje, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a suší se ve vakuu. Surový produkt se krystalizuje z methanolu. Získá se 47,8 g (73 %) bílého, krystalického produktu.
teplota tání: 167 °C
MS : [M+H+] : 256, 1 ·♦ · ·· * · · XH-NMR (300 MHz, Ó6-DMSO): 2,96 (dd, 2H, Hl/3), 3,25 (dd, 2H,
H3/1), 4,70 (sextet, ΙΗ, H2), 7,12 - 7,19 (m, 2H, H
4,7/5,6), 7,20 - 7,28 (m, 2H, H5,6/4,7), 7,30 (t, 2H, H3' ,
5'), 7,95 (dd, 2H, H2',6'), 8,68 (d, 1H, NH)
KONDENZACE INDANYLAMINŮ S RŮZNÝMI AROMATICKÝMI KARBOXYLOVÝMI KYSELINAMI
Způsob A:
0,5 mnol (96 mg) hydrochloridu l-ethyl-3-(3-(dimethylamino)propyl)karbodiimidu a 0,5 mmol (87 pl) diisopropylethylaminu (DIPEA) se rozpustí v 2,5 ml dichlormethanu, přidá se k roztoku 0,5 mmol příslušné kyseliny v 2,5ml dichlormethanu (DCM) a míchá se 10 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 0,7 mmol příslušného indanylaminu a míchání pokračuje přes noc. Získaný roztok se potom dvakrát promyje 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a jednou nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a získaný zbytek se odpaří do sucha a rekrystalizuje se ze směsi ethylacetát/hexan nebo methanol-diethylether nebo se čistí pomocí HPLC.
Uvedené retenční časy se získají na HPLC systému Beckmann za použití kolony YMC ODS-AM 4,6x250mm a za eluce gradientem směsi acetonitril/voda/0,1% TFA (0 % acetonitril až 80 % acetonitril během 40 min) pří průtoku 1 ml/min. (pokud není uvedeno jinak).
Přiklad 22: 2-HYDROXY-N-INDAN-2-YL-4-METHYL-BENZAMID teplota tání: 163 °C
Přiklad 23:
4-ETHOXY-2-HYDROXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID ·· ··« « ·« ··»«
teplota táni: 163 °C
Příklad 24: 3-FLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 256,2 retenční čas: 15,48
Příklad 25: 3-ETHOXY-4-METHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 312,2 retenční čas: 15,38
Příklad 26: 4-ETHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H9] naměřeno: 282,2 retenční čas: 16,62
Příklad 27: 4-CHLOR-3-METHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 286,2 retenční čas: 17,60
Příklad 28: 4-ISOPROPYLOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 296,2 retenční čas: 17,96
Příklad 29: 3, 4-DIMETHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 266,2 retenční čas: 17,71
Příklad 30:
4-BUTOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
AA ··· ·* A* «· ·»»· « * A · · A AA ·
A A A A A AA A A A «·< AAAA A * A A [M + H + ] naměřeno: 310,2 retenční čas: 20,83
Příklad 31: 3-CHLOR-4-METHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H + ] naměřeno: 302,2 retenční čas; 17,27
Příklad 32: 4-FENOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 330,2 retenční čas: 20,54
Příklad 33: 3-BROM-4-FLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 334,2 retenční čas: 18,71
Příklad 34: 3-CHLOR-4-METHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 286,2 retenční čas: 19,23
Příklad 35: 3-FLUOR-4-METHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 286,2 retenční čas: 15,75
Příklad 36: 3, 4-DIMETHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 298,2 retenční čas: 13,93 ·« ·»·« ·* ·* φφ φφφ • · φ · ♦ φ · «· • Φ I φ Φ ΦΦ Φ Φ · « ·« ·· · Φ Φ Φ · « « φ « Φ · · ♦ 4 · φ« « «Φ Φ« ·♦ ♦·
ΦΦ ··
Příklad 37: 3-CHLOR-4-FLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [Μ+Η+] naměřeno: 290,2 retenční čas: 18,26
Příklad 38: 2,4-DIMETHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H + ] naměřeno: 266,2 retenční čas: 16,84
Příklad 39: 3,4-DIFLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 274,2 retenční čas: 16,47
Příklad 40: 4-BENZYLOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 344,2 retenční čas: 20,38
Příklad 41: INDAN-2-YLAMID 5-BROM-THIOFEN-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M + H+] naměřeno: 322,2 retenční čas: 18,14 teplota tání: 158,5 °C 'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 2,90-2,98 (m, 2H, H-l/H-3), 3,213,29 (m, 2H, H-3/H1), 4,63 (sext., ÍH, H-2), 7,13-7,19 (m, 2H,
H-4, H-7 nebo H-5, H-6), 7,22-7,28 (m, 3H, H-4, H-7 nebo H-5,
H-6 a H3 ' nebo H4 ' ) , 7,64 (d, ÍH, H4' nebo H3'), 8,73 (d, 1 H,
NH) fcfcfcfc
Příklad 42: 3-BENZYLOXY-4-METHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H*] naměřeno: 374,2
retenční čas: 19, 62
Příklad 43: INDAN-2-YLAMID 4-FLUOR-NAFTALEN-l-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY
[M+H+] naměřeno: 306,2
retenční čas: 18,47
Příklad 44: INDAN-2-YLAMID 5-CHLOR-THIOFEN-2-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY
[M+H+] naměřeno: 278,2
retenční čas: 17, 74
Příklad 45: 4-CHLOR-3-METHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H+] naměřeno: 286,2
retenční čas: 19,14
Příklad 46: 4-CHLOR-3-METHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+]
naměřeno: 302,2
retenční čas: 18,42
Příklad 47: 3-METHOXY-4-METHYL-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H+] naměřeno: 282,2 retenční čas: 18,20
Příklad 48:
2-CHLOR-4,5-DIMETHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID • 0*0 [M+H ] naměřeno: 332,2 retenční čas: 15,27
Příklad 49: 2-METHOXY-4-METHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 282,2 retenční čas: 18,10
Příklad 50: 4-TRIFLUORMETHYLOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 322,2 retenční čas: 19,90
Příklad 51: 3-FLUOR-4-METHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 270,2 retenční čas: 18,09
Příklad 52: 4-METHOXY-3-METHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 282,2 retenční čas: 17,73
Příklad 53: 4-PROPYLOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 296,2 retenční čas: 19,60
Příklad 54: 3,4-DIETHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMTD [M+H+] naměřeno: 326,2 retenční čas: 17,67 « ·
Přiklad 55: 4-(CYKL0HEX-2-ENYL0XY)-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H*] naměřeno: 334,2 retenční čas: 21,53
Příklad 56: INDAN-2-YLAMID 2,3-DIHYDRO-BENZOFURAN-5-KARBOXY
LOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 280,2
retenční čas: 15, 67
Příklad 57: 4-FLUOR-2-TRIFLUORMETHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H+] naměřeno: 324,2
retenční čas: 16, 54
Příklad 58: 3-FLUOR-2-METHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H + ] naměřeno: 270,2
retenční čas: 16, 54
Příklad 59: 4-FLUOR-3-METHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H+j naměřeno: 286,2
retenční čas: 16, 65
Příklad 60: 3,5-DIFLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H+] naměřeno: 274,2
retenční čas: 17, 76
Příklad 61: 2-BROM-4-FLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H+] naměřeno: 334,2 « · retenční čas: 16,73
Příklad 62: 4-FLUOR-3-TRIFLUORMETHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H1] naměřeno: 324,2 retenční čas: 20,31
Příklad 63: INDAN-2-YLAMID 5-ACETYL-THIOFEN-2-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY [M+H+] naměřeno: 2 8 6,2 retenční čas: 14,20
Příklad 64: INDAN-2-YLAMID 5-METHYL-THIOFEN-2-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY [M+H+] naměřeno: 258,2 retenční čas: 15,67
Příklad 65: 2-CHLOR-4-FLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 290,2 retenční čas: 15,70
Příklad 66: INDAN-2-YLAMID 2,2-DIFLUOR-BENZO[1,3]DIOXOL-5KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 318,2 retenční čas: 18,73 teplota tání: 147,5 0C ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 2,91-2,99 (m, 2H, H-l/H-3), 3,223,30 (m, 2H, H-3/H1), 4,69 (sext., 1H, H-2) , 7,13-7,19 (m, • · · ·
H-4, H-7 nebo 1H, H-7'/H6),
2H, H-4, H-7 nebo H-5, H-6), 7,21-7,28 (m, 2H,
H-5, H-6), 7,50 (d, 1H, H-6’/H7'), 7,80 (d,
7,88 (s, 1H, H4 ’ ) , 8,71 (d, 1H, NH)
Příklad 67: 2-FENOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 330,2 retenční čas: 20,77
Příklad 68: 2,4-DIFLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 274,2 retenční čas: 15,93
Příklad 69: 4-CHLOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 272,2 retenční čas: 17,00
Příklad 70: 4-CHLOR-2-HYDROXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 288,2 retenční čas: 20,87
Příklad 71: 2-HYDROXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
ΓΜ+Η+] naměřeno: 254,1 retenční čas: 17,15
Příklad 72: Ν, N’-DI-INDAN-2-YL-FTALAMID [M+H+] naměřeno: 397,2
Retenční čas: 16,89 · « ·
Příklad 73: 2-AMIN0-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 253,1 retenční čas: 19,26
Příklad 74: 2-(INDAN-2-YLAMIN0KARB0NYL)-BENZOOVÁ KYSELINA [M+H+] naměřeno: 282,2 retenční čas: 18,48
Příklad 75: 2-ACETYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 295,2 retenční čas: 13,39
Příklad 76: INDAN-2-YLAMID BENZO[1,3]DIOXOL-5-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY teplota tání: 175,4 °C
Způsob B:
K 0,75 mmol příslušné kyseliny a 271 μΐ (1,575 mmol) diisopropylethylaminu (DIPEA) v 5 ml tetrahydrofuranu se přidá 271 mg (0,825 mmol) O-[ (kyanoethoxykarbonylmethylen)-amino]N, Ν, NN'-tetramethyluroniumtetrafluorborátu (TOTU) (rozpuštěného v 1 ml dimethylformamidu). Po 15 minutách míchání při teplotě místnosti se přidá směs 0,900 mmol příslušného hydrochloridu aminu a 172 pl (1,000 mmol) DIPEA v 1 ml dimethylformamidu. Po 6 hodinách míchání se směs filtruje a odpaří. Zbytek se převede do ethylacetátu a postupně se promyje 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 20 ml 5% vodného roztoku hydro• · · · genuhličitanu sodného. Získaná organická fáze se odpaří a čistí se pomocí preparativní HPLC. (RP 18, acetonitril/voda).
Uvedené retenční časy se získají na HPLC-MS-Systému (HP 1100, Detektor: HP DAD G1315A) za použití Merck Lichro CART 55-2 Purosfere STAR RP 18e 3μ, gradientu acetonitril/voda + 0,1% kyseliny mravenčí (B) (95 % B až 5 % B během 1,25 min, 5 % B během 3,5 min, 5 % B až 95 % B během 0,25 min, a 95 % B během 0,5 min při průtoku 0,75 ml/min.
Příklad 77: 2,5-DIELUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 274 retenční čas: 3,13
Příklad 78: 2,6-DIFLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 274 retenční čas: 3,09
Příklad 79: 2-CHLOR-6-FLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 290 retenční čas: 3,18
Příklad 80: N-INDAN-2-YL-2-FENYLAMINO-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 329 retenční čas: 3,45
Příklad 81: N-INDAN-2-YL-2,3-DIMETHOXY-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 298 retenční čas: 3,17
Příklad 82: N-INDAN-2-YL-2,3,4-TRIMETHOXY-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 328 retenční čas: 3,32
Příklad 83: N-INDAN-2-YL-2,4-DIMETHOXY-BENZAMID [M+H + ] naměřeno: 298 retenční čas: 3,17
Příklad 84: N-INDAN-2-YL-2,6-DIMETHOXY-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 2 98 retenční čas: 3,01
Příklad 85: 2-ETHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 282 retenční čas: 3,31
Příklad 86: INDAN-2-YLAMID BIFENYL-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 314 retenční čas: 3,24
Příklad 87: METHYLESTER N-INDAN-2-YL-FTALAMOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 2 96 retenční čas: 3,01
Příklad 88: 2-(4-FLUOR-BENZOYL)-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H + ] naměřeno: 360 • ♦ retenční čas: 3,29
Příklad 89: 2-ACETYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [MiH+] naměřeno: 280 retenční čas: 3,10
Příklad 90: N-INDAN-2-YL-2,3-DIMETHYL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 2 66 retenční čas: 3,18
Příklad 91: N-1NDAN-2-YL-2,6-DIMETHYL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 266 retenční čas: 3,20,
Příklad 92: 2-BENZYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 328 retenční čas: 3,28
Příklad 93: N-INDAN-2-YL-2-(2-FENETHYL)-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 342 retenční čas: 3,36
Příklad 94: 3-BROM-N-INDAN-2-YL-4-METHYL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 331 retenční čas: 3,32
Příklad 95:
N-INDAN-2-YL-3,4,5-TRIMETHOXY-BENZAMID
· • · [M+H+] naměřeno: 328 retenční čas: 3,10
Příklad 96: N-INDAN-2-YL-3-TRIFLUORMETHYL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 306 retenční čas: 3,27
Příklad 97: 4-KYANO-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 263 retenční čas: 3,06
Příklad 98: 4-ACETYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 295 retenční čas: 2,88
Příklad 99: 4-ETHYLSULFANYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 298 retenční čas: 3,25
Příklad 100: METHYLESTER N-INDAN-2-YL-TEREFTALAMOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 296 retenční čas: 3,12
Příklad 101: 4-BENZOYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 342 retenční čas: 3,25 *
• · 4 4
4*9 · 4 4 ♦ 4 4 · 4 44 44 44 44
Příklad 102: 4-ACETYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M + H+] naměřeno: 280 retenční čas: 3,02
Příklad 103: INDAN-2-YLAM ID 5-FLUOR-1H-INDOL-2-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY [M+H+] naměřeno: 295 retenční čas: 3,14
Příklad 104: INDAN-2-YLAMID 1H-INDOL-3-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 277 retenční čas: 3,06
Příklad 105: INDAN-2-YLAMID 1H-INDOL-5-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 277 retenční čas: 3,05
Příklad 106: INDAN-2-YLAMID 1-METHYL-1H-INDOL-2-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY [M+H+] naměřeno: 291 retenční čas: 3,29
Příklad 107: INDAN-2-YLAMID PYRAZIN-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M + H4-] naměřeno: 240 retenční čas: 2,92
Příklad 108:
2-CHLOR-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID • ·» · ··♦· [M+H + ] naměřeno: 273 retenční čas: 2,95
Přiklad 109: 2-HYDROXY-N-INDAN-2-YL-6-METHYL-NIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 269 retenční čas: 2,86
Příklad 110: PYRIDIN-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY INDAN-2-YLAMID [M+H+] naměřeno: 239 retenční čas: 3,14
Příklad 111: INDAN-2-YLAMID 5-BUTYL-PYRIDIN-2-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY [M+íV] naměřeno: 2 95 retenční čas: 3,49
Příklad 112: INDAN-2-YLAMID 2-FENYL-CHINOLIN-4-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 365 retenční čas: 3,40
Příklad 113: INDAN-2-YLAMID CHINOLIN-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H + ] naměřeno: 289 retenční čas 3,30
Příklad 114: INDAN-2-YLAMID CHINOLIN-4-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 289 tt ** ·· »» ··· • « 9 9 · * V φ «·· · « 99 9 9 9 retenční čas: 2,98
Příklad 115: N-INDAN-2-YL-4-METHANSULFONYL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 316 retenční čas: 2,99
Příklad 116: N-INDAN-2-YL-4-SULFAMOYL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 317 retenční čas: 2,98
Příklad 117: 2-HYDROXY-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 255 retenční čas: 2,80
Příklad 118: N-INDAN-2-YL-2-METHOXY-4-METHYLSULFANYLBENZAMID [M+H+] naměřeno: 314 retenční čas: 3,33
Příklad 119: INDAN-2-YLAMID 1H-BENZIMIDAZOL-5-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+Hh] naměřeno: 278 retenční čas: 2,51
Příklad 120: 1NDAN-2-YLAMID 1H-BENZOTRIAZOL-5-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 279 retenční čas: 2,89 ♦ t II « « * *· 111« ·· « · · · « # »· β « 9 9 9 9 9 » 9 9 9
9 99 99 9 9 9 9
Příklad 121: 2,4,5-TRIFLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [Μ+Η+] naměřeno: 292 retenční čas: 3,21
Příklad 122: N-INDAN-2-YL-N'-(Ξ)-1-FENYL-ETHYL)-FTALAMID [M + H1'] naměřeno: 385 retenční čas: 3,13,
Příklad 123: N-INDAN-2-YL-2-(4-METHYL-BENZOYL)-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 356 retenční čas: 3,29
Příklad 124: INDAN-2-YLAMID 3-(2-CHLOR-FENYL)-5-METHYL-ISOXAZOL-4—KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M + H+] naměřeno: 353 retenční čas: 3,16
Příklad 125: INDAN-2-YLAMID 4-ACETYL-3,5-DIMETHYL-1H-PYRROL2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 297 retenční čas: 2,93
Příklad 126: 4-CYKLOHEXYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H1] naměřeno: 320 retenční čas: 3,48
Příklad 127: 4-BROM-N-INDAN-2-YL-2-METHYL-BENZAMID »* ·* φ · φ · * φ φ · * φ φφφ φ φ ·φ φφφ φφφ φφφφφφφφ φ φφφ φφφφ φφφφ φφ φ φφ «φ φφ φφ »« ·Φ·· »· ·Φν· [Μ+Η+] naměřeno: 330 retenční čas: 3,21
Příklad 128: N-INDAN-2-YL-3-TRIFLUORMETHOXY-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 322 retenční čas: 3,23
Příklad 129: 2,4,6-TRIFLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 292 retenční čas: 3,01
Příklad 130: 4-CHLOR-2-FLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 2 90 retenční čas: 3,21
Příklad 131: TERC-BUTYLESTER N-INDAN-2-YL-FTALAMOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 281 (terč.butyl) retenční čas: 3,14
Příklad 132: INDAN-2-YLAMID 3-CHLOR-THIOFEN-2-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY [MrH+] naměřeno: 278 retenční čas: 3,25
Příklad 133: N-INDAN-2-YL-2-PYRROL-1-YL-BENZAMID [M+h+] naměřeno: 303 retenční čas: 3,18 • · · · · ·
Příklad 134: INDAN-2-YLAMID ZOL-4-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 319 retenční čas: 3,42
Příklad 135: INDAN-2-YLAMID
LOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 257 retenční čas: 2,98
Příklad 136: 2-ETHYLSULFANYL [M+H+] naměřeno: 2 99 retenční čas: 3,11
Příklad 137: 2-(2,3-DIMETHYL
BENZAMID [M+H] naměřeno: 357 retenční čas: 3,68
Příklad 138: INDAN-2-YLAMID
XYLOVÉ KYSELINY [M+Hb] naměřeno: 331 retenční čas: 3,20
Příklad 139: 2-ACETYLAMINO-6 [M+H+] naměřeno: 329
5-METHYL-2-FENYL-2H-[1,2,3]TRIA3,5-DIMETHYL-ISOXAZOL-4-KARBOXYN-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID
EENYLAMINO)-N-INDAN-2-YL4-DIMETHYLAMINO-NAFTALEN-l-KARBOCHLOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID retenční čas: 2,97 • ·« ·
Příklad 140: 2-CHLOR-N-INDAN-2-YL-6-METHYL-ISONIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 287 retenční čas: 3,11
Příklad 141: 5-CHLOR-6-HYDROXY-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 289 retenční čas: 2,80
Příklad 142: INDAN-2-YLAMID 7-METHOXY-BENZOFURAN-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 308 retenční čas: 3,20
Příklad 143: 2-ELUOR-N-INDAN-2-YL-5-TRIFLUORMETHYL-BENZAMID [M + H+] naměřeno: 324 retenční čas: 3,29
Příklad 144: INDAN-2-YLAMID 5-METHYL-1-FENYL-1H-RYRAZOL-4KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 318 retenční čas: 3,14
Příklad 145: INDAN-2-YLAMID 5-METHYL-PYRAZIN-2-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY [M+H+] naměřeno: 254 retenční čas: 2,97
Příklad 146: 2-(2-KYANO-EENYLSULFANYL)-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
M + H + ] naměřeno: 371
retenční čas: 3,23
Příklad 147: N-INDAN-2-YL-2, 6-DIMETHOXY-NIKOTINAMID
[M+H+] naměřeno: 299
retenční čas: 3,23
Příklad 148: 2-CHLOR-4,5-DIFLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
M + H + ] naměřeno: 308
retenční čas: 3,20
Příklad 149: N-INDAN-2-YL-4-PYRROL-I-YL-BENZAMID
[M+H+] naměřeno: 303
retenční čas: 3,20
Příklad 150: 3,5-DI-TERC-BUTYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M + H + ] naměřeno: 351
retenční čas: 3,62
Příklad 151: 2-CHLOR-N-INDAN-2-YL-6-METHYL-NIKOTINAMID
[M+H+] naměřeno: 287
retenční čas: 3,01
Příklad 152: INDAN-2-YLAMID 3-BENZOYL-PYRIDIN-2-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY
[M+H4] naměřeno: 343 retenční čas: 3,21
Příklad 153: INDAN-2-YLAMID 1H-IND0L-6-KARB0XYL0VÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 277 retenční čas: 3,00
Příklad 154: INDAN-2-YLAMID 1H-INDAZOL-3-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H*] naměřeno: 278 retenční čas: 3,02
Příklad 155: INDAN-2-YLAMID 5-(4-CHLOR-FENYL)-EURAN-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 338 retenční čas: 3,40
Příklad 156: 2,6-DICHLOR-N-INDAN-2-YL-ISONIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 307 retenční čas: 3,22
Příklad 157: N-INDAN-2-YL-4-METHYLAMINO-BENZAMID [M+H1] naměřeno: 267 retenční čas: 3,55
Příklad 158: 4-BUTYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 309 retenční čas: 6,06
Příklad 159: 4-DIMETHYLAMINO-N-INDAN 2-YL-BENZAMID [M+H + ] naměřeno: 281 • · *
retenční čas: : 5,44
Příklad 160: INDAN-2-YLAMID BIFENYL-4-KARBOXYLOVÉ KYSELINY
[M+H+] naměřeno: 314
retenční čas : 3,94
Příklad 161: N-INDAN-2-YL-4-TRIFLUORMETHYL-BENZAM1D
[M+H+] naměřeno: 306
retenční čas: : 3,36
Příklad 162: 4-ETHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H+] naměřeno: 266
retenční čas: : 3, 19
Příklad 163: INDAN-2-YLAMID 1-METHYL-1H-PYRROL-2-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY
[M+H+] naměřeno: 241
retenční čas : 3,00
Příklad 164: INDAN-2-YLAMID 5-BROM-FURAN-2-KARBOXYLOVÉ KYŠE-
LÍNY
[M+H+] naměřeno: 306
retenční čas: : 3,08
Příklad 165: INDAN-2-YLAMID 2-ETHOXY-NAFTALEN-l-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY
[M+H+] naměřeno: 332 retenční čas: 3,19 • * • φ · φ φ ««
Příklad 166: INDAN-2-YLAMID 1H-PYRR0L-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H1] naměřeno: 227
retenční čas: 2,88
Příklad 167: INDAN-2-YLAMID 3-METHYL-THIOFEN-2-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY
[M+H+] naměřeno: 258
retenční čas: 3,08
Příklad 168: INDAN-2-YLAMID THIOFEN-3-KARBOXYLOVÉ KYSELINY
[M+H*] naměřeno: 244
retenční čas: 2, 96
Příklad 169: N-INDAN-2-YL-1-OXY-ISONIKOTINAMID
[M+H+] naměřeno: 255
retenční čas: 2,51
Příklad 170: 6-HYDROXY-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID
[M+H1] naměřeno: 255
retenční čas: 2, 60
Příklad 171: 2-AMINO-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID
[M+H+] naměřeno: 254
retenční čas: 1,55
Příklad 172: 6-AMINO-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID
[M+H+] naměřeno: 254
Φφφ φ φ φφ φφφ retenční čas: 1,62
Příklad 173: N-INDAN-2-YL-6-METHYL-NIKOTINAMID [Μ+Η+] naměřeno: 253 retenční čas: 2,43
Příklad 174: N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 239 retenční čas: 2,63
Příklad 175: N-INDAN-2-YL-ISONIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 239 retenční čas: 2,56
Příklad 176: N-INDAN-2-YL-2-METHYL-NIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 253 retenční čas: 1,59
Příklad 177: 3-ACETYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H + ] naměřeno: 295 retenční čas: 2,83
Příklad 178: N-INDAN-2-YL-4-PENTYLOXY-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 324 retenční čas: 3,41
Příklad 179: N-INDAN-2-YL-4-PROPYL-BENZAMID * · · [M+H+] naměřeno: 280 retenční čas: 3,28
Příklad 180: INDAN-2-YLAMID 3-CHLOR-BENZO[B]THIOFEN-2-KARBOXYLOVŘ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 328 retenční čas: 3,44
Příklad 181: N-INDAN-2-YL-2-FENOXY-NIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 331 retenční čas: 3,20
Příklad 182: 2-DIMETHYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 281 retenční čas: 2,86
Příklad 183: N-INDAN-2-YL-2, 4,6-TRIMETHOXY-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 328 retenční čas: 2,98
Příklad 184: N-INDAN-2-YL-4-(2,2,2-TRIFLUOR-l,1-DIHYDROXYETHYL)BENZAMID [M+H+] naměřeno: 352 retenční čas: 3,01
Příklad 185: INDAN-2-YLAMID 3-AMINO-PYRAZIN-2-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY [M+H+] naměřeno: 255 retenční čas: 4,71 podmínky: a
Příklad 186: INDAN-2-YLAMID 4-METHYL-2-FENYL-TRIAZOL-5-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 335 retenční čas: 5,32 podmínky: a
Příklad 187: 2-AMINO-N-INDAN-2-YL-4,6-DIMETHYL-NIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 282 retenční čas: 3,85 podmínky: a
Příklad 188: 6-KYANO-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 264 retenční čas: 4,31 podmínky: a
Příklad 189: N-INDAN-2-YL-4,6-DIMETHYL-NIKOTINAMID [M+H + ] naměřeno: 267 retenční čas: 3,43 podmínky: a
Příklad 190: N-INDAN-2-YL-1-OXY-NIKOTINAMID [M + H + ] naměřeno: 255 ·· · « retenční čas: 1,44 podmínky: c
Přiklad 191: INDAN-2-YLAMID CHIN0LIN-3-KARB0XYL0VÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 289 retenční čas: 1,71 podmínky: c
Příklad 192: INDAN-2-YLAMID CINNOLIN-4-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 290 retenční čas: 1,64 podmínky: c
Příklad 193: 5-BROM-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 317 retenční čas: 1,74 podmínky: c
Příklad 194: N-INDAN-2-YL-2-METHYLSULFANYL-NIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 285 retenční čas: 1,68 podmínky: c
Příklad 195: N-INDAN-2-YL-2-MERKABTO-NIKOTINAMID + H + ] naměřeno: 271 ·*♦·
Příklad 196: INDAN-2-YLAMID 1H-PYRAZ0L-4-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H1] naměřeno: 228 retenční čas: 1,54 podmínky: c
Příklad 197: INDAN-2-YLAMID CHINOXALIN-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H + ] naměřeno: 290 retenční čas: 1,82 podmínky: c
Příklad 198: INDAN-2-YLAMID [ 1,2,3]THIADIAZOL-4-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY [M+H + ] naměřeno: 246 retenční čas: 1,70 podmínky: c
Příklad 199: N-INDAN-2-YL-2-P-TOLYLSULFANYL-NIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 361 retenční čas: 1,87 podmínky: c
Příklad 200: INDAN-2-YLAMID 5-METHYL-l-(3-TRIFLUORMETHYL-FENYL)-1H[1,2,3]TRIAZOL-4-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H*] naměřeno: 387
00·· retenční čas: 1,93 podmínky: c
Příklad 201: INDAN-2-YLAMID 4-FENYL-[1,2,3]THIADIAZOL-5-KARBOXYLOVÉ KYSELINY + naměřeno: 322 retenční čas: 1,84 podmínky: c
Příklad 202: 5, 6-DICHLOR-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 307 retenční čas: 1,73 podmínky: c
Příklad 203: 2,6-DICHLOR-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID naměřeno: 307 retenční čas: 1,61 podmínky: c
Příklad 204: INDAN-2-YLAMID 1H-IMIDAZOL-4-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 28 8 retenční čas: 0,62 podmínky: c
Příklad 205: N-INDAN-2-YL-4-TRIFLUORMETHYL-NIKOTINAMID ·· ·«·· [M+H+] naměřeno: 307 retenční čas: 1,57 podmínky: c
Příklad 206: N-INDAN-2-YL-2-METHOXY-NIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 269 retenční čas: 1,64 podmínky: c
Příklad 207: INDAN-2-YLAMID 5-METHYL-1H-PYRAZOL-3-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY [M+H+] naměřeno: 242 retenční čas: 1,47 podmínky: c
Příklad 208: INDAN-2-YLAMID 4-METHYL-2-PYRAZIN-2-YL-THIAZOL5-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 337 retenční čas: 1,65 podmínky: c
Příklad 209: INDAN-2-YLAMID 5-METHYL-1-FENYL-1H-PYRAZOL-3KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 318 retenční čas: 1,75 podmínky: c ·· ··«« • ·*
Příklad 210: INDAN-2-YLAMID 2-ETHYL-5-METHYL-2H-PYRAZOL-3KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H9] naměřeno: 270 retenční čas: 1,62 podmínky: c
Příklad 211: INDAN-2-YLAMID 2, 5-DIMETHYL-2H-PYRAZOL-3-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H9] naměřeno: .256, retenční čas: 1,64 podmínky: c
Příklad 212: INDAN-2-YLAMID 4-METHYL-[ 1,2,3 ] TílIAD I AZOL-5-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H9] naměřeno: 260 retenční čas: 1,60 podmínky: c
Příklad 213: N-INDAN-2-YL-5-FENYLETHYNYL-NIKOTINAMID [M+H9] naměřeno: 339 retenční čas: 1,90 podmínky: c
Příklad 214: INDAN-2-YLAMID 3-FENYL-3H-[1,2,3]TRIAZOL-4-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H9] naměřeno: 305 »* ·fc « · • · • · * • · fc
Příklad 215: N-INDAN-2-YL-6-MERKAPTO-NIKOTINAMID [M+H4] naměřeno: 271 retenční čas: 1,59 podmínky: c
Příklad 216: INDAN-2-YLAMID 2,5-DIMETHYL-1H-PYRROL-3-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 255 retenční čas: 1,64 podmínky: c
Příklad 217: INDAN-2-YLAMID 3-METHYL-5-TRIFLUORMETHYL-ISOXAZOL-4-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 311 retenční čas: 1,80 podmínky: c
Příklad 218: INDAN-2-YLAMID 2-METHYL-IMIDAZO[1,2-A]PYRIDIN-3KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 292 retenční čas: 1,42 podmínky: c
Příklad 219: 2,6-DICHLOR-5-FLUOR-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 325 retenční čas: 1,81 φφ φφφ φ φ φ φ ♦ φ φ φφφφ · · * φ φ φ φφφ • φ φ φ φφ podmínky: c
Příklad 220: INDAN-2-YLAMID 1H-PYRROL-3-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 227 retenční čas: 0,87 podmínky: c
Příklad 221: N-INDAN-2-YL-5-METHYL-NIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 253 retenční čas: 1,53 podmínky: c
Příklad 222: 5-HEX-1-YNYL-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 319 retenční čas: 1,91 podmínky: c
Příklad 223: INDAN-2-YLAMID 5-METHYL-2-(4-METHYL-BENZYL)-2HPYRAZOL-3KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M + H+] naměřeno: 346 retenční čas: 1,91 podmínky: c
Příklad 224: INDAN-2-YLAMID 5-METHYL-l-(4-METHYL-BENZYL)-1HPYRAZOL-3KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 346
100 ·· ·'·» ·· ·< ·· ·»«<* 9 » 4 9999 9« 9
4 9 9999 9 9 9 β 4 9449 · 9 9 4 · 94 4* 94 49 retenční cas: 1,93 podmínky: c
Příklad 225: 2-(4-FLUOR-FENOXY)-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 349 retenční čas: 1,92 podmínky: c
Příklad 226: INDAN-2-YLAMID
KYSELINY [M+H+] naměřeno: 243 retenční čas: 1,69 podmínky: c
Příklad 227: INDAN-2-YLAMID
KYSELINY [M+H+] naměřeno: 243 retenční čas: 1,68 podmínky: c
Příklad 228: INDAN-2-YLAMID
KYSELINY [M+H+] naměřeno: 2 91 retenční čas: 1,79
5-METHYL-ISOXAZOL-4-KARBOXYLOVÉ
3-METHYL-ISOXAZOL-4-KARBOXYLOVÉ
1-METHYL-1H-INDOL-3-KARBOXYLOVÉ podmínky: c
101 φφ φφφφ φφ φφ φ » φ φφφ • « φ « φ φφ φφ φφφ* φ·φ φφφφ φφφφ φφ φ φφ φφ φφ φφ
Příklad 229: N-INDAN-2-YL-6-(2,2,2-TRIFLUOR-ETHOXY)-4TRIFLUORMETHYL-NIKOTINAMID [Μ+Η+] naměřeno: 405 retenční čas: 1,93 podmínky: c
Příklad 230: INDAN-2-YLAMID 2,5-DIMETHYL-1-PYRIDIN-4-YLMETHYL-1H-PYRROL-3KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 346 retenční čas: ]m52 podmínky: c
Příklad 231: N-INDAN-2-YL-2-METHOXY-4,6-DIMETHYL-NIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 297 retenční čas: 1,65 podmínky: c
Příklad 232: INDAN-2-YLAMID 5-METHYL-3-FENYL-ISOXAZOL-4-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 319 retenční čas: 1,83 podmínky: c
Příklad 233: INDAN-2-YLAMID 2,4-DIMETHYL-THIAZOL-5-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 273 φφ Φφφφ φφ φφφφ
ΦΦ φφ φ* • φφφφ * φ φ φ Φ Φ ΦΦ Φ Φ * • ΦΦΦ·ΦΦΦΦ I « Φ Φ φ I φφφφ • ΦΦ ·Φ ΦΦ ΦΦ
102 retenční čas: 4,18 podmínky: a
Příklad 234: INDAN-2-YLAMID 2-METHYL-4-TRIFLUORMETHYL-THIAZOL-5-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 327 retenční čas: 4,61 podmínky: a
Příklad 235: INDAN-2-YLAMID 5-TRIFLUORMETHYL-THIENO[3,2-B]PYRIDIN-6KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 363 retenční čas: 4,69 podmínky: a
Příklad 236: N-INDAN-2-YL-6-TRIFLUORMETHYL-NIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 307 retenční čas: 4,67 podmínky: a
Příklad 237: N-INDAN-2-YL-2-METHYL-6-TRIFLUORMETHYLNIKOTINAMID [M+H + ] naměřeno: 321 retenční čas: 4,67 podmínky: a
103
w.
Příklad 238: INDAN-2-YLAMID 4'-PROPYL-BIFENYL-4-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY [M+H+] naměřeno: 356 retenční čas: 3,54 podmínky: c
Příklad 239: 3,5-DIBROM-N-INDAN-2-YL-4-METHYL-BENZAMID [M+H + ] naměřeno: 408 retenční čas: 3,50 podmínky: c
Příklad 240: 3-BROM-N-INDAN-2-YL-4-METHOXY-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 346 retenční čas: 3,09 podmínky: c
Příklad 241: INDAN-2-YLAMID 5-BROM-1H-INDOL-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 355 retenční čas: 3,18 podmínky: c
Příklad 242: 4-(1,3-DIOXO-l,3-DIHYDRO-ISOINDOL-2-YL)-N-INDAN2-YLBENZAMID [M+H+] naměřeno: 383
Příklad 243: METHYLESTER N-INDAN-2-YL-ISOFTALAMOVÉ KYSELINY • ·
0 0
104 [M+H+] naměřeno: 296 retenční čas: 3,01 podmínky: c
Příklad 244: INDAN-2-YLAMID 4,5-DIBROM-THIOFEN-2-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY [M+H+] naměřeno: 400 retenční čas: 3,31 podmínky: c
Příklad 245: 2-(2, 6-DIFLUOR-FENYL)-N-INDAN-2-YL-ACETAMID [M+H+] naměřeno: 288 retenční čas: 3,02 podmínky: c
Příklad 246: N-INDAN-2-YL-4-TRIFLUORMETHYLSULFANYL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 338 retenční čas: 3,25 podmínky: c
Příklad 247: 2-FLUOR-N-INDAN-2-YL-3-TRIFLUORMETHYL-BENZAMID [M+H1] naměřeno: 324 retenční čas: 3,16 podmínky: c
Příklad 248: 5-FLUOR-N-INDAN-2-YL-2-METHYL-BENZAMID ♦ · ·
105 [M+H4] naměřeno: 270 retenční čas: 3,04 podmínky: c
Příklad 249: 2-FLUOR-N-INDAN-2-YL-3-METHYL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 270 retenční čas: 3,10 podmínky: c
Příklad 250: 3-CHLOR-2-FLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 290 retenční čas: 3,10 podmínky: c
Příklad 251: INDAN-2-YLAMID 3-METHYL-1H-INDEN-2-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY [M + H + ] naměřeno: 290 retenční čas: 3,15 podmínky: c
Příklad 252: INDAN-2-YLAMID 7-NITRO-1H-INDOL-2-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY [MtH+] naměřeno: 322 retenční čas: 3,10 podmínky: c
106
Příklad 253: 3-BROM-N-INDAN-2-YL-2-METHOXY-BENZAMID [M + H+] naměřeno: 346 retenční čas: 3,07 podmínky: c
Příklad 254: INDAN-2-YLAMID 5-METHYL-1H-INDOL-2-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY [M+H + ] naměřeno: 291 retenční čas: 3,11 podmínky: c
Příklad 255: INDAN-2-YLAMID 7-METHYL-1H-INDOL-2-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY [M+H+] naměřeno: 291 retenční čas: 3,11 podmínky: c
Příklad 256: N-INDAN-2-YL-4-(2,2,2-TRIFLUOR-ACETYL)-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 334 retenční čas: 2,88 podmínky: c
Příklad 257: 3-CHLOR-N-INDAN-2-YL-2-METHYL-BENZAMID [M+H4] naměřeno: 286 retenční čas: 3,09
107 ·· ·««>
podmínky: c
Příklad 258: N-INDAN-2-YL-2,4,6-TRIISOPROPYL-BENZAMID [M+H4] naměřeno: 365
Příklad 259: 2,3,5-TRICHLOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 340 retenční čas: 3,21 podmínky: c
Příklad 260: INDAN-2-YLAMID 5-ETHYL-1H-INDOL-2-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY [M+H+] naměřeno: 305 retenční čas: 3,18 podmínky: c
Příklad 261: INDAN-2-YLAMID 1-FENYL-5-PROPYL-1H-PYRAZOL-4KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 346 retenční čas: 3,13 podmínky: c
Příklad 262: 2,4-DIGHLOR~5-FLUOR-N-INDAN~2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 324 retenční čas: 3,13 podmínky: c *· ··♦· *· • · · · β · « « · · • * · ···« ··· • · · · · · · ···« ·· · *· ·· · · ««
108
Příklad 263: 4-CHLOR-2,5-DIFLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [Μ+Η+] naměřeno: 308 retenční čas: 3,17 podmínky: c
Příklad 264: 2-CHLOR-N-INDAN-2-YL-3-METHYL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 286 retenční čas: 1,95 podmínky: c
Příklad 265: INDAN-2-YLAMID 3-CHLOR-4-(PROPAN-2-SULFONYL)
THIOFEN-2KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 385 retenční čas: 3,04 podmínky: c
Příklad 266: 2-FLUOR-N-INDAN-2-YL-5-METHYL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 270 retenční čas: 3,08 podmínky: o
Příklad 267: 3-ACETYLAMINO-2-CHLOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 329 retenční čas: 2,75 podmínky: c •« *·*« » * · · » · ♦ · ♦ « * · · · · « 4 · · · • · · 9 9 β · · · • · * ·* V 9 9 9 99
109
Příklad 268: 4-ETHYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 281 retenční čas: 2,94 podmínky: c
Příklad 269: N,N-DIETHYL-3,6-DIFLUOR-N'-INDAN-2-YL-FTALAM1D [M + H+] naměřeno: 373 retenční čas: 2,98 podmínky: c
Příklad 270: INDAN-2-YLAMID AKRIDIN-9-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 339 retenční čas: 2,87 podmínky: c
Příklad 271: INDAN-2YLAMID 9-OXO-9H-FLUOREN-4-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY [M+H+] naměřeno: 340 retenční čas: 3,09 podmínky: c
Příklad 272: 2-BROM-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 316 retenční čas: 2,98 podmínky: c ·« ··*· η ··*
110 • · · « φ 1 * · ·· · · ·· • · · · · · · *♦ ·· «φ ««
Příklad 273: 2-FLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [Μ+Η+] naměřeno: 256 retenční čas: 3,00 podmínky: c
Příklad 274: 2,3, 6-TRIFLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 292 retenční čas: 2,99 podmínky: c
Příklad 275: 2-CHLOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 272 retenční čas: 2,97 podmínky: c
Příklad 276: 2,3-DICHLOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 306 retenční čas: 3,11 podmínky: c
Příklad.277: 2,4-DICHLOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H + ] naměřeno: 306 retenční čas: 3,07 podmínky: c ·
111
Příklad 278: 5-BROM-2-CHLOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H1] naměřeno: 351 retenční čas: 3,12 podmínky: c
Příklad 279: 2,5-DICHLOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H1] naměřeno: 306 retenční čas: 3,11 podmínky: c
Příklad 280: 2,6-DICHLOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H1] naměřeno: 306 retenční čas: 3,04 podmínky: c
Příklad 281: N-INDAN-2-YL-2-METHYL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 252 retenční čas: 2,97 podmínky: c
Příklad 282: N-INDAN-2-YL-2,4 , 6-TRIMETHYL-BENZAMID [M + H1] naměřeno: 280 retenční čas: 3,09 podmínky: c
Β β
I
..· I
112
Příklad 283: 3-CHLOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H*] naměřeno: 272 retenční čas: 3,08 podmínky: c
Příklad 284: 3-KYANO-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 263 retenční čas: 2,94 podmínky: c
Příklad 285: 3,5-DICHLOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 306 retenční čas: 3,28 podmínky: c
Příklad 286: N-INDAN-2-YL-3-FENOXY-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 330 retenční čas: 3,23 podmínky: c
Příklad 287: 3-BENZOYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 342 retenční čas: 3,12 podmínky: c
113
Příklad 288: N-TNDAN-2-YL-3-METHYL-BENZAMID [M+H4] naměřeno: 252 retenční čas: 3,02 podmínky: c
Příklad 289: 4-BROM-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 316 retenční čas: 3,09 podmínky: c
Příklad 290: 4-DIETHYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 309 retenční čas: 3,03 podmínky: c
Příklad 291: N-INDAN-2-YL-4-METHOXY-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 2,96 retenční čas: c
Příklad 292: N-INDAN-2-YL-4-METHYLSULFANYL-BENZAMID [M+H4] naměřeno: 284 retenční čas: 3,04 podmínky: c
Příklad 293: N-INDAN-2-YL-4-PENTYL-BENZAMID fc fc
114 • •fcfc [M+H+] naměřeno: 308 retenční čas: 3,41 podmínky: c
Příklad 294: INDAN-2-YLAMID NAFTALEN-1-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 288 retenční čas: 3,09 podmínky: c
Příklad 295: INDAN-2-YLAMID NAFTALEN-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 288 retenční čas: 3,22 podmínky: c
Příklad 296: INDAN-2-YLAMID FURAN-3-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 228 retenční čas: 2,84 podmínky: c
Příklad 297: INDAN-2-YLAMID THIOFEN-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 244 retenční čas: 2,94 podmínky: c
Příklad 298: INDAN-2-YLAMID 5-METHOXY-1H-INDOL-2-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY • ι*ι • «
115 [M+H+] naměřeno: 307 retenční čas: 3,00 podmínky: c
Příklad 299: INDAN-2-YLAMID 4-HYDROXY-7-TRIFLUORMETHYL-CHINOLIN-3-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 373 retenční čas: 3,07 podmínky: c
Příklad 300: 2-CHLOR-N-INDAN-2-YL-5-METHYLSULFANYL-BENZAMID [M + H + ] naměřeno: 318 retenční čas: 3,09 podmínky: c
Příklad 301: INDAN-2-YLAMID 4'-ETHYL-BIFENYL-4-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H + ] naměřeno: 342 retenční čas: 3,41 podmínky: c
Příklad 302: ?., 3-DIFLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 274 retenční čas: 3,03 podmínky: c
I
116
Příklad 303: N-INDAN-2-YL-2-(3-TRIFLUORMETHYL-FENYLAMINO)NIKOTINAMID [M+H+] naměřeno: 398 retenční čas: 3,54 podmínky: c
Příklad 304: 2-BROM-S-CHLOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M + H + ] naměřeno: 350 retenční čas: 3,10 podmínky: c
Příklad 305: 4-HEXYLOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 338 retenční čas: 3,45 podmínky: c
Příklad 306: 3-ETHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H + ] naměřeno: 282 retenční čas: 3,06 podmínky: c
Příklad 307: N-INDAN-2-YL-4-METHYLSULFANYL-3-NITRO-BENZAMID [M + H+] naměřeno: 329 retenční čas: 3,15 podmínky: c • *t· » 0
117
Příklad 308: INDAN-2-YLAMID 4-HYDROXY-CHINOLIN-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 305 retenční čas: 2,81 podmínky: c
Příklad 309: 4-(4,6-DIMETHYL-PYRIMIDIN-2-YLAMINO)-N-INDAN-2YLBENZAMID [M+H+] naměřeno: 359 retenční čas: 3,03 podmínky: c
Příklad 310: 4“[(4,6-DIMETHYL-PYRIMIDIN-2-YL)-METHYL-AMINO]N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 373 retenční čas: 3,07 podmínky: c
Příklad 311: INDAN-2-YLAMID 4,6-DICHLOR-1H-INDOL-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 345 retenční čas: 3,30 podmínky: c
Příklad 312: 2-CHLOR-N-INDAN-2-YL-4-METHANSULFONYLBENZAMID [M+H+] naměřeno: 350
18 • ·· · retenční čas: 2,88 podmínky: c
Příklad 313: INDAN-2-YLAMID 2-METHYL-1-FENYL-1H-BENZOIMIDAZOL-5-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 368 retenční čas: 2,86 podmínky: c
Příklad 314: 3,4-DICHLOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 306 retenční čas: 3,20 podmínky: c
Příklad 315: INDAN-2-YLAMID 5-CHLOR-1H-INDOL-2-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY [M+H+] naměřeno: 311 retenční čas: 3,14 podmínky: c
Příklad 316: 2,5-DIBROM-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M + H + ] naměřeno: 394 retenční čas: 3,13 podmínky: c
Příklad 317: 4-BROM-2-CHLOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
119 [Μ + Η + ] naměřeno: 350 retenční čas: 3,12 podmínky: c
Příklad 318: INDAN-2-YLAMID 5-BENZYLOXY-1H-INDOL-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 383 retenční čas: 3,23 podmínky: c
Příklad 319: INDAN-2-YLAMID 3-METHYL-BENZOFURAN-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 292 retenční čas: 3,25 podmínky: c
Příklad 320: 2,3,4-TRIFLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 292 retenční čas: 3,07 podmínky: c
Příklad 321: INDAN-2-YLAMID 3-CHLOR-4-METHANSULFONYL-THIOFEN2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H*] naměřeno: 356 retenční čas: 2,92 podmínky: c « ·
120
Příklad 322: INDAN-2-YLAMID 1-(4-CHLOR-FENYL)-5-PROPYL-1HPYRAZOL-4KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 381 retenční čas: 3,27 podmínky: o
Příklad 323: 4-DIHEXYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 422 retenční čas: 4,26 podmínky: c
Příklad 324: INDAN-2-YLAMID 3-CHLOR-6-FLUOR-BENZO[B]THIOFEN2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 346 retenční čas: 3,40 podmínky: c
Příklad 325: 2,6-DIBROM-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 394 retenční čas: 3,06 podmínky: c
Příklad 326: DIETHYLESTER 5-(INDAN-2-YLKARBAMOYL)-ISOFTALOVÉ
KYSELINY [M+H4] naměřeno: 382 retenční čas: 3,22
121 »«·* podmínky: c
Příklad 327: 4-(2,5-DIMETHYL-PYRROL-l-YL)-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H4] naměřeno: 331 retenční čas: 3,21 podmínky: c
Příklad 328: 4-IMIDAZOL-1-YL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 304 retenční čas: 2,37 podmínky: c
Příklad 329: INDAN-2-YLAMID 3,4-DICHLOR-BENZO[B]THIOFEN-2KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 362 retenční čas: 3,49 podmínky: c
Příklad 330: 5-CHLOR-2-FLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 291 retenční čas: 3,12 podmínky: c
Příklad 331: 2-BROM-4-CHLOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 350
122
retenční čas: 3,12 podmínky: c
Příklad 332: INDAN-2-YLAMID 3-CHLOR-6-METHYL-BENZO[B]THIOFEN- 2 -KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 342 retenční čas: 3,52 podmínky: c
Příklad 333: INDAN-2-YLAMID 5-CHLOR-7-TRIFLUORMETHYL-THIENO[3,2-B]PYRIDIN-3KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 397 retenční čas: 3,49 podmínky: c
Příklad 334: INDAN-2-YLAMID 3,6-DICHLOR-BENZO[B]THIOFEN-2KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M + H + ] naměřeno: 362 retenční čas: 3,56 podmínky: c
Příklad 335: INDAN-2-YLAMID 1,Í-DIMETHYL-INDAN-4-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY [M+H4] naměřeno: 306 retenční čas: 3,27 podmínky: c « · • ·
123
Příklad 336: INDAN-2-YLAMID 1-(3-FLUOR-FENYL)-CYKLOPENTANKARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H + ] naměřeno: 324 retenční čas: 3,26 podmínky: c
Příklad 337: 2-(2-FLUOR-BIFENYL-4-YL)-N-INDAN-2-YL-PROPIONAMID [M+H+] naměřeno: 360 retenční čas: 3,27 podmínky: c
Příklad 338: INDAN-2-YLAMID 3-FENYL-6-TRIFLUORMETHYL-THIENO[3,2-B]PYRIDIN-2KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 439 retenční čas: 3,42 podmínky: c
Příklad 339: INDAN-2-YLAMID 5,6-DIMETHOXY-1H-INDOL-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H4] naměřeno: 337 retenční čas: 2,91 podmínky: c
Příklad 340: 5-BROM-N-INDAN-2-YL-2,3-DIMETHOXY-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 37 6 • 4 4 · · · 4 4 4
124 ···· retenční čas: 3,20 podmínky: c
Přiklad 341: INDAN-2-YLAMID 1-(4-CHLOR-FENYL)-5-METHYL-1HPYRAZOL-4KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 353
retenční čas: 3, 10
podmínky : c
Příklad BOXYLOVÉ 342: INDAN-2-YLAMID KYSELINY 3-CHLOR-4-METHYL-THIOFEN-2-KAR-
[M+H+] naměřeno: 292
retenční čas: 3,20
podmínky : c
Příklad 343: INDAN-2-YLAMID 1-ISOPROPYL-2-TRIFLUORMETHYL-1HBENZOIMIDAZOL-5-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 388 retenční čas: 3,10 podmínky: c
Příklad 344: 3-CHLOR-2,6-DIFLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+Hd naměřeno: 308 retenční čas: 3,05 podmínky: c
Příklad 345: 2,6-DIFLUOR-N-INDAN-2-YL-3-METHYL-BENZAMID
125 *· ·*»· ·· «· ·* »«·« * · · « · » · «· · • · · · ♦ ·· · « « [M+H+] naměřeno: 288 retenční čas: 3,02 podmínky: c
Příklad 346: 2-CHLOR-6-FLUOR-N-INDAN-2-YL-3-METHYL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 304 retenční čas: 3,06 podmínky: c
Příklad 347: 6-CHLOR-2-FLUOR-N-INDAN-2-YL-3-METHYL-BENZAMID [M+H + ] naměřeno: 304 retenční čas: 3,06 podmínky: c
Příklad 348: N-INDAN-2-YL-2,5-DIMETHYL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 266 retenční čas: 3,07 podmínky: c
Příklad 349: 4-HEXYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 337 retenční čas: 3,31 podmínky: c
Příklad 350: 4-BROM-2-FLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
126
[M+H1] naměřeno: 334 retenční čas: 3,17 podmínky: o
Příklad 351: INDAN-2-YLAMID l-(4-NITRO-FENYL)-5-TRIFLUORMETHYL-1H-PYRAZ0L-4-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 417 retenční čas: 3,13 podmínky: c
Příklad 352: INDAN-2-YLAMID 2,3-DIHYDRO-BENZO[1,4]DIOXIN-5KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+Hf] naměřeno: 296 retenční čas: 3,01 podmínky: c
Příklad 353: INDAN-2-YLAMID
KARBOXYLOVÉ KYSELINY
5-TRIFLUORMETHOXY-1H-INDOL-2[M+H ] naměřeno: 361 retenční čas: 3,21 podmínky: c
Příklad 354: INDAN-2-YLAMID 5-CHLOR-3-FENYL-1H-INDOL-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 387 retenční čas: 3,56 ··*
127 podmínky: c
Příklad 355: INDAN-2-YLAMID 2,5-DIOXO-2, 3, 4,5-TETRAHYDRO-1HBENZO[E][1,4]DIAZEPIN-8-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 336 retenční čas: 2,64 podmínky: c
Příklad 356: TRIFLUORACETÁT INDAN-2-YLAMIDU 3-PYRIDIN-2-YL6-TRIFLUORMETHYL-THIENO[3,2-B]PYRIDIN-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY;
[M+H+] naměřeno: 440 retenční čas: 3,41 podmínky: c
Příklad 357: INDAN-2-YLAMID 2-ACETYLAMINO-5-CHLOR-THIOFEN-3KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 335 retenční čas: 3,20 podmínky: c
Příklad 358: 2-BROM-6-FLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 334 retenční čas: 3,01 podmínky: c
Příklad 359: 2-(2,4-DICHLOR-5-FLUOR-EENYL)-N-INDAN-2-YLACETAMID
128
[M+H+] naměřeno: 338 retenční čas: 3,17 podmínky: c
Příklad 360: 2-CHLOR-3,6-DIFLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H + ] naměřeno: 308 retenční čas: 3,04 podmínky: c
Příklad 361: N-INDAN-2-YL-2-METHYL-3-TRIELUORMETHYL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 320 retenční čas: 3,14 podmínky: c
Příklad 362: INDAN-2-YLAMID 2-CHLOR-5-SULFAMOYL-THIOFEN-3KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H4] naměřeno: 357 retenční čas: 2,85 podmínky: c
Příklad 363: INDAN-2-YLAMID 2-KYANO-THIOEEN-3-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 269 retenční čas: 2,90 podmínky: c •fc ···· • · • fcfc
129 ♦ · fcfcfcfc
Příklad 364: INDAN-2-YLAMID 3-BROM-5-METHYL-THIOFEN-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H4] naměřeno: 336 retenční čas: 3,24 podmínky: c
Příklad 365: INDAN-2-YLAMID 2-METHYL-THIOFEN-3-KARBOXYLOVÉ
KYSELINY [M+H+] naměřeno: 258 retenční čas: 3,01 podmínky: c
Příklad 366: INDAN-2-YLAMID 2-ETHYL-THIOFEN-3-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 272 retenční čas: 3,12 podmínky: c
Příklad 367: INDAN-2-YLAMID 2-METHANSULFINYL-THIOFEN-3-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 306 retenční čas: 2,77 podmínky: c
Příklad 368: INDAN-2-YLAMID
LOVE KYSELINY
2,5-DIMETHYL-THIOFEN-3-KARBOXY130 ·· «·»«
[M+H+] naměřeno: 272 retenční čas: 3,09 podmínky: c
Příklad 369: 4-{4-HEPTYL-BENZYLAMINO)-N-INDAN-2-YL-BENZAMID;
SŮL S KYSELINOU TRIFLUOROCTOVOU [M+H+] naměřeno: 441 retenční čas: 3,82 podmínky: c
Příklad 370: INDAN-2-YLAMID 1-(4-FLUOR-FENYL)-3,5-DIMETHYL1H-PYRAZOL-4KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 350 retenční čas: 3,01 podmínky: c
Příklad 371: INDAN-2-YLAMID 3-(4-FLUOR-BENZOYLAMINO)-BENZOOVÉ
KYSELINY [M+H+] naměřeno: 375 retenční čas: 3,02 podmínky: c
Příklad 372: N-INDAN-2-YL-3-ISOBUTYRYLAMINO-BENZAMID [M + H+] naměřeno: 323 retenční čas: 2,93 podmínky: c *
131
Příklad 373: N-INDAN-2-YL-3-(2-FENOXY-ACETYLAMINO)-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 387 retenční čas: 3,04 podmínky: c
Příklad 374: N-INDAN-2-YL-3-FENYLACETYLAMINO-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 371
Příklad 375: 3-BUTYRYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 323 retenční čas: 2,93 podmínky: c
Příklad 376: 3-(CYKLOPROPANKARBONYL-AMINO)-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H+] naměřeno: 321 retenční čas: 2,89 podmínky: c
Příklad 377: N-[3-(INDAN-2-YLKARBAMOYL)-FENYL]-NIKOTINAMID [M + H+] naměřeno: 358 retenční čas: 2,81 podmínky: c
Příklad 378: INDAN-2-YLAMID 3-(3-METHYL-BENZOYLAMINO)-BENZOOVÉ KYSELINY
132 ·· ♦**· *· ·«· ·
[M+H+] naměřeno: 371 retenční čas: 3,08 podmínky: c
Příklad 379: [3-(INDAN-2-YLKARBAMOYL)FENYLI-AMID FURAN-2-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 347 retenční čas: 2,92 podmínky: c
Příklad 380: 3-(2,2-DIMETHYL-PROPIONYLAMINO)-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H+] naměřeno: 337 retenční čas: 3,00 podmínky: c
Příklad 381: INDAN-2-YLAMID 3- (4-METHYL-BENZOYLAMINO)-BENZOOVÉ
KYSELINY [M+H+] naměřeno: 371 retenční čas: 3,06 podmínky: c
Příklad 382: 3-BROM-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
Rf (DIP) = 0,38; MS (Cl): 316 (M+l)+ [M+H+] naměřeno: 316 ·· ··*» «4» 9« 44·« • 4 · · 4 4 4 9 4 β ·« · · 4» 4 4» • · · · · 4 4 4*9 ·· 4 4* «» 49
133
Příklad 383: INDAN-2-YLAMID 2,2-DIMETHYL-3-0X0-3,4-DIHYDRO2H-BENZO[1,4]0XAZIN-6-KARB0XYL0VÉ KYSELINY
Rf (MTB) - 0,48; MS (ES-): 335 [M+H+] naměřeno: 337
Příklad 384: 3-(4-FLUOR-BENZENSULFONYLAMINO)-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H+] naměřeno: 411
Příklad 385: 5-(INDAN-2-YLKARBAMOYL)-NIKOTINOVÁ KYSELINA [M+H+] naměřeno: 283 retenční čas: 1,80 podmínky: b
Příklad 386: BIS-INDAN-2-YLAMID PYRIDIN-3,5-DIKARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 398 retenční čas: 2;32 podmínky: b
Příklad 386A: INDAN-2-YLAMID 5-AMINO-1-PYRIDIN-2-YL-1H-PYRAZOL-4-KARBOXYLOVÉ KYSELINY [M+H+] naměřeno: 320
Příklad 386B: N-INDAN-2-YL-4-(2,2,2-TRIFLUOR-ETHOXY)-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 336
Rf (DIP) = 0,20
134
φ φ « *· φ • · φ φ φ· Φ·
Příklad 387: 6-CHLOR-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID [Μ+Η+] naměřeno: 273 retenční čas: 2,19 podmínky: b
Příklad 388: N-INDAN-2-YL-3-METHANSULFONYLAMINO-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 331
Příklad 389: 4-FLUOR-N-(5-NITRO-INDAN-2-YL)-BENZAMID
K 5,0 g (19,6 mmol) 4-fluor-N-(indan-2-yl)-benzamidu se při teplotě 5 až 10 °C přidá nitrační směs obsahující 10 ml koncentrované kyseliny dusičné a 12 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Směs se zpracuje nalitím do směsi ledu a vody, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se a odpaří se do sucha. Takto získaný zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetát/heptan. Výtěžek: 32 g (54 %), teplota tání: 167 °C
Příklad 390: N-(5-AMINO-INDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID
1,208 (4,0 mmol) 4-fluor-N-(5-nitro-indan-2-yl)-benzamidu se hydrogenuje ve 100 ml ethanolu na palladiu na uhlí jako katalyzátoru při teplotě místnosti. Po odstranění katalyzátoru se získá 955 mg (asi 88 %) produktu, který se použije v dalších reakčních krocích bez dalšího čištění.
Příklad 391: N-(5-BENZOYLAMINO-INDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID
100 mg (0,37 mmol) N-(5-amino-indan-2-yl)-4-fluorbenzamidu a 41,2 mg (0,41 mmol) triethylaminu se rozpustí v 2,5 ml tetrahydrofuranu, přidá se 57,2 mg (0,41 mmol) benzoylchloridu a
135 *· ···· ·· ·· ·« • · · ·«·· · * · · * · ·* · • · · ···· · ·· · 9» ·· ·· ···· • 9 ·· směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Směs se potom nalije do směsi ledu a kyseliny chlorovodíkové, sraženina se odfiltruje a čistí se pomocí preparativní HPLC (RP18, acetonitril/voda, 1 % trifluoroctové kyseliny). Výtěžek: 80 mg (58 %) .
[M+H+] naměřeno: 375,1 retenční čas: 4,92 (95 % H2O (0,05 % TFA) až 95 % acetonitril, 4 minuty, 95 % acetonitril 1,5 minuty, Merck Porospher 3 μ, 2 x 55 mm)
Analogicky se připraví následující sloučeniny:
Příklad 392: N-(5-ACETYLAMINO-INDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID [M+H+] naměřeno: 313,1 retenční čas: 4,30 (95 % H2O (0,05 % TFA) až 95 % acetonitril, minuty, 95 % acetonitril 1,5 minuty, Merck Porospher 3 μ, 2 x 55mm)
Příklad 393: 4-FLUOR-N-(5-(2-METHYLPROPIONYLAMINO)-INDAN-2YL)BENZAMID [M + H+] naměřeno: 341,1 retenční čas: 4,68 (95 % H2O (0,05 % TFA) až 95 % acetonitril, min, 95 % acetonitril 1,5 min, Merck Porospher 3 μ, 2 x 55 mm)
Příklad 394: 4-FLUOR-N-(5-METHANSULFONYLAMINO-INDAN-2YL)BENZAMID [M+H*] naměřeno: 349,2 ·*·» • · · «· · · · ··
136 retenční čas: 4,47 (95 % H20 (0,05 % TFA) až 95 % acetonitril, min, 95 % acetonitril 1,5 min, Merck Porospher 3 μ, 2 x 55 mm)
Příklad 395: N-(5-BENZENSUFONYLAMINO-INDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID [M+H+] naměřeno: 411,2 retenční čas: 4,89 (95 % H2O (0,05 % TFA) až 95 % acetonitril, min, 95 % acetonitril 1,5 min, Merck Porospher 3 μ, 2 x 55 mm)
Příklad 396: N-(4-BROMINDAN-2-YL)-4-FLUOR-BENZAMID A N-(5BROM-INDAN-2-YL)-4-FLUOR-BENZAMID
8,0 g (31,3 mmol) N-(indan-2-yl)-4-fluor-benzamidu se rozpustí v 125 ml dimethylformamidu, přidá se 926 mg (3,1 mmol) chloridu železitého, potom se přikape 5,268 (32,9 mmol) bromu. Po 3 dnech míchání při teplotě místnosti se směs nalije na led a extrahuje se ethylacetátem. Po sušení a odpaření se získá 6,2 g krystlického produktu. Dva izomery se z této směsi získají pomocí preparativní HPLC (silikagel, heptan/ ethylacetát).
Příklad 396A: N-(4-BROM-INDAN-2-YL)-4-FLUOR-BENZAMID (ENANTIOMER 1} teplota tání: 169 °C
Příklad 396B: N-(5-BROM-INDAN-2-YL)-4-FLUOR-BENZAMID (ENANTIOMER II) teplota tání: 140 °C • * · ·
137
Příklad 397: Ν- ( 5,6-DIBROM-INDAN-2-YL)-4-FLUOR-BENZAMID
Sloučenina se získá jako vedlejší produkt při syntéze příkladu 396 A a B.
[M + H + ] naměřeno: 412 retenční čas: 5,17 podmínky: a
Příklad 398A: 4-FLUOR-N-[5-(4-FLUORFENYL)-INDAN-2-YL]-BENZAMID
251 mg (1,8 mmol) 4-fluorbenzenboronové kyseliny, 500 mg (1,5 mmol) směsi N-(4brom-indan-2-yl)-4-fluor-benzamidu (relativní množství 20 %) a N-(5-brom-indan-2yl)-4-fluor-benzamidu (relativní množství 80 %) , 708 mg (2,24 mmol) oktahydrátu hydroxidu barnatého a 50 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia se v atmosféře argonu suspenduje v 10 ml vody a 10 ml dimethoxyethanu, a míchá se. 2 hodiny při 80 °C. Směs se nalije na led, získaná sraženina se odfiltruje a krystalizuje se ze směsi ethylacetát/hexan. Získá se 170 mg (27 %) 4-fluor-N-[5-(4-fluorfenyl )indan-2-yl]-benzamidu, teplota tání: 193 °C.
Příklad 398B: 4-FLUOR-N-[4-(4-FLUORFENYL)-INDAN-2-YL]-BENZAMID
Z matečných louhů z příkladu 398A se pomocí preparativní HPLC (RP18, acetonitril/voda, 1 % trifluoroctové kyseliny) získá mg (11 %) 4-fluor-N-(4-(4-fluorfenyl)indan-2-yl]-benzamidu, teplota tání: 157 °C.
Příklad 399: N-(5-ACETYL-INDAN-2-YL)-4-FLUOR-BENZAMID
2,87 g (21,6 mmol) chloridu hlinitého se suspenduje v 10 ml
1,2-dichlorethanu, přidá se 500 mg (4,9 mmol) anhydridu octové kyseliny a 1,0 g N-(indan-2-yl)-4-fluor-benzamidu a směs se • * *
138 míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Získaná směs se nalije na směs ledu a kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se suší nad síranem sodným a odpaří se. Výtěžek: 1,0 g (85 %); teplota tání: 148 °C
Analogickým způsobem se připraví následující sloučenina:
Příklad 400: N-(5-BENZ0YL-INDAN-2-YL)-4-FLUOR-BENZAMID teplota tání: 65 °C
Příklad 401: TRIFLUORACETÁT N-[5-(3-DIMETHYLAMINO-PROPIONYL)-INDAN-2-YL]-4-FLUOR-BENZAMIDu
340 mg (0,58 mmol) N-(5-acetyl-indan-2-yl)-4-fluor-benzamidu se rozpustí v 20 ml suchého ethanolu, přidá se 0,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, potom 150 mg (1,74 mmol) N, N-dimethylmethylenamoniumchloridu a směs se zahřívá 8 hodin k varu pod zpětným chladičem. Takto získaná směs se nalije do vody, extrahuje se ethylacetátem, a získaný zbytek se odpaří a izoluje se pomocí preparativní HPLC (RP 18, acetonitril/voda, 1 % trifluoroctové kyseliny).
Výtěžek: 90 mg of bezbarvého oleje (17 %) !H (d6-DMSO, 300MHz): 2,86 (s, 6H, N(CH3)2) 3,0-3,1 (m, 2H, CH2-), 3,3-3,4 (m, 2H, -CH2-) , 3,4-3,5 (m, 2H, -CH2-) , 3,5-3,58 (m, 2H, -CH2-), 4,75 (sextet, 1H CH-N) , 7,3 (t, 2H,
7,45(d, 1H, H7) , 7,85 <d, 1H, Ha), 7,90 (s,lH, H4) , 7,90-8,00 (m, 2H, H Fenylen)
Příklad 402: 4-FLUOR-N-[5-{1-HYDROXY-ETHYL)-INDAN-2-YL]BENZAMID
400 mg (1,35 mmol) N-(5-acetyl-indan-2-yl)-4-fluor-benzamidu se rozpustí v 10 ml methanolu, potom se přidá 100 mg (2,7 • 0 »0 0
·..· ϊ
139 mmol) tetrahydridoboritanu sodného. Směs se zpracuje nakapáním do směsi ledu a kyseliny chlorovodíkové a vyloučená pevná látka se odfiltruje.
Výtěžek: 300 mg (74 %), teplota tání: 135 °C
Analogickým způsobem se připraví také následující sloučenina:
Příklad 403: 4-FLUOR-N-[5-(HYDROXY-FENYL-METHYL)-INDAN-2-YL]BENZAMID teplota tání: 70 °C
Příklad 404: 4-FLUOR-N-(5-HYDROXY-INDAN-2-YL)-BENZAMID
1,45 g (5,08 mmol) 4-fluor-N-(5-methoxy-indan-2-yl)-benzamidu se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, přidá se 13 ml (12,7 mmol) bromidu boritého (1M roztok v dichlormethanu) a získaná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Získaná směs se nalije do 200 ml ledové vody, organická fáze se dvakrát promyje vodou, suší se, odpaří se a získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 98:2,
Výtěžek: 200 mg (16 %), teplota tání: 199 °C
Příklad 405: 2-(4-FLUORBENZOYLAMINO)INDAN-5-YLESTER BENZENSULFONOVÉ KYSELINY mg (0,35 mmol) 4-fluor-N-(5-hydroxy-indan-2-yl)-benzamid se rozpustí v 2 ml pyridinu, přidá se 120 mg (0,72 mmol) benzensulfonové kyseliny a směs se míchá 5 hodin při 70 °C.
Směs se nakape do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem.
Zbytek získaný po sušení nad síranem sodným se čistí pomocí • ·
140 chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 98:2.
Výtěžek: 40 mg (41 %)
H (Č6-DMSO, 300MHz): 2,91 (dd, 2H, -CH2-) , 3,22 (dd, 2H,
-CH2-) , 4,70 (sextet, 1H CH-N), 6,75 (dd, 1H, HĚ) , 6,95 (d, 1H,
H4), 7,20 (d, 1H, H7), 7,28 (t, 2H, HFenylen) 7,68 (t, 2H, HFenyl)
7,80-7,95 (m, 411, HFenylen a HFenyl) ’ 8, 68 (d, NH)
Analogickým způsobem se získá následující sloučenina:
Příklad 406: 2-(4-FLLJORBENZOYLAMINO) INDAN-5-YLESTER METHAN-
SULFONOVÉ KYSELINY
4H (d6-DMSO, 300MHz): 2, 98 (dd, 2H, -CH2-), 3,28 (dd, 2H, -CH2-
), 3,38 (s, 3H, CH3) 4,73 (sextet, 1H CH-N), 7,16 (dd, 1H,
H6), 7,23 <d,lH, H4), 7,25 -7,35 (m,3H, H7 + HFenylen) 7 , 95 (ABdd,
2H, HFenylen) 8,7 0 (d, NH)
Příklad 407: INDAN-2-YLAMID 4-HYDROXYMETHYL-2-OXY-FURAZAN-3KARBOXYLOVÉ KYSELINY
500 mg (2,95 mmol) hydrochoridu 2-aminoindanu, 514 mg (2,95 mmol) ethyl-4-hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3-karboxylátu a 298 mg (2,95 mmol) triethylaminu se 4 hodiny míchá při 40 °C v 5 ml methanolu. Reakční směs se nalije na 20 g směsi ledu a zředěné kyseliny chlorovodíkové a získaná sraženina se odfiltruje a získá se 495 mg indan-2-ylamidu 4-hydroxymethyl2-oxy-furazan-3-karboxylové kyseliny ve formě bílé, pevné látky.
Teplota tání: 158 °C [M+H+] naměřeno: 27 6
141 fc fc fcfcfcfc retenční čas: 4,71 podmínky: a
Příklad 408: 4-FLUOR-N-(4-JOD-INDAN-2-YL)-BENZAMID
500 mg (1,96 mmol) N-indan-2-yl-4-fluor-benzamidu, 336 mg (2,74 mmol) chloridu hlinitého a 2080 mg (5,97 mmol) benzyltrimethylamoniumdichlorjodátu se 8 hodin při teplotě místnosti míchá v 25 ml suchého methylenchoridu. Potom se reakční směs nalije na 40 g ledu, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem a spojené organické fáze se odpaří do sucha. Získají se dva izomery, které se oddělí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí n-heptan/ethylacetát 6:1. Frakce 1: 4-fluor-N-(4-jod-indan-2-yl)-benzanmid. Frakce 2: 4-fluor-N(5-jod-indan-2-yl)-benzamid.
[M+H+] naměřeno: 382 retenční čas: 0,33 podmínky: c
Příklad 409: 4-FLUOR-N-{5-JOD-INDAN-2-YL)-BENZAMID
Sloučenina se získá podle postupu popsaného v příkladu 408 [M+H+] naměřeno: 382 retenční čas: 0,29 podmínky: d
Příklad 410: 4-FLUOR-N-{4-[2-(4-FLUOR-FENYL)-VINYL]-INDAN-2YL]BENZAMID
150 mg (0,45 mmol) 4-brom-N-indan-2-yl-4-fluor-benzamid, 1 mg octanu palladnatého, 3,4 mg tri-o-tolylfosf inu a 88 mg (0,72
142 « A
mmol) para-f luorstyrenu se smísí v 2 ml triethylaminu a směs se míchá 9 hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs nalije na směs ledu a zředěné kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se ethylacetátem a získaný roztok se suší a odpaří do sucha. Získaný olej se čistí pomocí preparativní HPLC {RP18, acetonitril/voda, 1 % trifluoroctové kyseliny).
Získá se 152 mg (90 %) 4-fluor-N-{4-[2-(4-fluor-fenyl)-vinyl]indan-2-yl]-benzamidu.
[M+H+] naměřeno: 376 retenční čas: 5,59 podmínky: a
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
Příklad 411: N-[4-(2-DIMETHYLKARBAMOYL-VINYL)-INDAN-2-YL]-4FLUOR-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 353 retenční čas: 3,57 podmínky: a
Příklad 412: 4-FLUOR-N-[4-(3-MORFOLIN-4-YL-3-OXO-PROPENYL)INDAN-2-YL]-BENZAMID [M+H4] naměřeno: 395 retenční čas: 4,53 podmínky: a
Příklad 413: N-{4-[2-(4-CHLOR-EENYLKARBAMOYL)-VINYL]-INDAN-2YL]-4-FLUOR-BENZAMID * « * ·
3 [M+H+] naměřeno: 435 retenční čas: 5,33 podmínky: a
Příklad 414: 4-FLUOR-N-[4-(3-TRIFLUORMETHYL-FENYL)-INDAN-2YL]-BENZAMID
150 mg (0,45 mmol) 4-bromu-N-indan-2-yl-4-fluor-benzamidu, 102 mg (0,54 mmol) 3-trifluormethylbenzenboronové kyseliny, 211 mg (0,67 mmol) oktahydrátu hydroxidu barnatého a 20 mg tetrakistrifenylfosfinpalladia se suspenduje v 10 ml 1,2-dimethoxyethanu a 10 ml vody a zahřívá se 7 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpaří do sucha, zbytek se převede do dichlormethanu a extrahuje se dvakrát vodou. Olej získaný po odpaření organické fáze se čistí pomocí preparativní HPLC chromatografie (RP18, acetonitril/voda, 1 % trifluoroctové kyseliny). Získá se 80 mg (45 %) sloučeniny uvedené v názvu.
[M+H+] naměřeno: 400 retenční čas: 5,36 podmínky: a
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
Příklad 415: N-[4-(3,5-DICHLOR-FENYL)-INDAN-2-YL]-4FLUORBENZAMID [M+H+] naměřeno: 400 retenční čas: 5,58 podmínky: a
Příklad 416:
4-FLUOR-N-(4-ΤΗIOFEN-3-YL-INDAN-2-YL)-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 338 retenční čas: 5,06 podmínky: a
Příklad 417: N-[4-(5-CHLOR-THIOFEN-2-YL)-INDAN-2-YL]-4-FLUORBENZAMID [M+H+] naměřeno: 372 retenční čas: 2,98 podmínky: b
Příklad 418: N-[4-(2-CHLOR-FENYL)-INDAN-2-YL]-4-FLUORBENZAMID [M+H+] naměřeno: 366 retenční čas: 2,85 podmínky: b
Příklad 419: 4-FLUOR-N-(4-PYRIDIN-3-YL-INDAN-2-YL)-BENZAMID;
SŮL S TRIFLUOROCTOVOU KYSELINOU [M+H+] naměřeno: 333 retenční čas: 1,78 podmínky: b
Příklad 420: 4-FLUOR-N-(4-PYRIDIN-4-YL-INDAN-2-YL)-BENZAMID;
SŮL S TRIFLUOROCTOVOU KYSELINOU [M+H+] naměřeno: 333 retenční čas: 1,77
145 podmínky: b
Příklad 421: N-[4-(2,3-DICHLOR-FENYL)-INDAN-2-YL]-4-FLUORBENZAMID [M+H+] naměřeno: 400 retenční čas: 2,96 podmínky: b
Příklad 422: N-[4-(3,5-DIFLUOR-FENYL)-INDAN-2-YL]-4-FLUORBENZAMID [M+H+] naměřeno: 368 retenční čas: 2,85 podmínky: b
Příklad 423: N-[4-(3-KYANO-FENYL)INDAN-2-YL]-4-FLUOR-BENZAMID [M+H+] naměřeno: 357 retenční čas: 2,65 podmínky: b
Příklad 424: N-[4-(2, 3-DIFLUOR-FENYL)-INDAN-2-YL]-4-FLUORBENZAMID [M+H*] naměřeno: 368 retenční čas: 2,79 podmínky: b
Příklad 425: N-[4-(3-KARBAMOYLFENYL)-INDAN-2-YL]-4-FLUORBENZAMID · · ♦
146 [M+H ] naměřeno: 375 retenční čas: 4,38 podmínky: a
Příklad 426: INDAN-2-YLAMID 5-OXO-l-FENYL-4,5-DIHYDRO-lH-PYRAZOL-3-KARBOXYLOVÉ KYSELINY
Připraví se podle způsobu B.
[M+H + ] naměřeno: 320
Rf(MTB) = 0,3; (methyl tenrc.butylether = MTB)
Příklad 427: INDAN-2-YLAMID 5-AMINO-1-FENYL-1H-PYRAZOL-4KARBOXYLOVÉ KYSELINY
Připraví se podle způsobu B.
[M+H+] naměřeno: 319
Rf (MTB/DIP 1:1} = 0,2
Příklad 428: N-(4-ETHYL-INDAN-2-YL)-4-FLUOR-BENZAMID
300 mg (0,87 mmol) 4-bromu-N-indan-2-yí-4-fluor-benzamidu, 20 mg tetrakistrifenylfosfinpalladia, stopa 2,6-di-terc.butyl-4methylfenolu a 310 mg (0,95 mmol) tributylvinnylstannanu v 7,5 ml toluenu se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá 1 ml pyridinu a 55 mg komplexu pyridinu a fluorovodíku (70 % fluorovodíku) a směs se míchá 16 hodin. Získaná směs se zředí methylterc.-butyletherem, extrahuje se vodou, IN vodným roztokem chlorovodíku a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organické fáze se suší a olej získaný po odpaření se čistí pomocí preparativní HPLC chromatografie (RP18, acetonitril/voda, 0,1 % trifluoroctové ·* ···♦
147
kyseliny) a získá se 108 mg (44 %) 4-fluor-N-(4-vinyl-índan-2yl)-benzamidu. Ten se hydrogenuje v ethanolu na palladiu na aktivním uhlí (10 %, za sucha) a po preparativní HPLC chromatografii (RP18, acetonitril/voda, 1 % trifluoroctové kyseliny) se získá 45 mg (40 %) N-(4-ethyl-indan-2-yl)4-fluor-benzamidu, [M+H+] naměřeno: 284 retenční čas: 5,22 podmínky: a
Příklad 429: N-(4,7-DIJOD-INDAN-2-YL)-4-FLUOR-BENZAMID
3,0 g 4-fluor-N-indan-2-yl-benzamidu se rozpustí v 10 ml trifluormethansulfonové kyseliny ochlazené na 0 °C a ve třech dílech se přidá 2,6 g N-jodsukcinimidu. Míchání pokračuje 45 minut při teplotě místnosti. Směs se nalije na led, neutralizuje se pomocí nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a přidá se 50 ml nasyceného vodného roztoku síranu sodného. Získaná směs se dvakrát extrahuje pomocí 150 ml ethylacetátu, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Po čištění pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethyíacetát/n-heptan 1:4 se získá 200 mg požadované sloučeniny ve formě amorfní pevné látky. Rf= 0,11.
[M+H+] naměřeno: 50 8
Příklad 430: INDAN-2-YLAMID 3-AMINO-1-FENYL-1H-PYRAZOLE-4KARBOXYLOVÉ KYSELINY
a) 3-amino-l-fenyl-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina: 300 mg ethyl-3-amino-l-fenyl-lH-pyrazol-4-karboxylátu se rozpustí v ml směsi ethanol/THF 1:1 a přidá se 1,95 ml vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti dva dny ♦ ·
148 a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se suspenduje v 5 ml vody a pH se upraví na pH 6 pomocí vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Produkt se filtruje a suší se za sníženého tlaku. Získá se 200 mg bezbarvých krystalů o teplotě tání 208 až 210 °C (za rozkladu}; Rf (ethylacetát/methanol 10:1) = 0,53; MS (Cl) 204 (M+l)+
b) indan-2-ylamid 3-amino-l-fenyl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny se připraví pomocí způsobu B) Rf (CH2Cl2/DIP/MTB 5:5:2) = 0,23.
[M+H1·] naměřeno: 319
Příklad 431: INDAN-2-YLAMID 4-AMINO-5-OXO-1-FENYL-2,5-DIHYDRO-1H-PYRROL-3-KARBOXYLOVÉ KYSELINY
a) 4-amino-5-oxo-l-fenyl-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-karboxylové kyseliny se získá podle postupu popsaného výše (příklad 430).
b) Rf (DIP) = 0,08. Sloučenina se připraví za použití způsobu
B.
[MtH+] naměřeno: 334
Příklad 432: N-INDAN-2-YL-3-PYRIDIN-3-YL-BENZAMID
100 mg 3-brom-N-indan-2-yl-benzamidu, 88 mg bis-(pinakolato)diboru, 93 mg octanu draselného a 48 mg PdCl(dppf) se rozpustí v 6 ml dimethylformamidu a míchá se 2 hodiny při 80 °C. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 100 mg 3-brompyridinu. Potom se přidá dalších 24 mg PdCl(dppf) a směs se míchá 3,5 hodiny při 80 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí se 20 ml ethylacetátu. Surová směs se třikrát promyje 5 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědla se odpaří za • «*
149 sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití MTB. Získá se 60 mg viskózního oleje. Rf (MTB) = 0,2.
[M+H+] naměřeno: 315
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
[M+H+] naměřeno: 315 retenční čas: 1,88 podmínky: b
Příklad 434: N-INDAN-2-YL-3-PYRIDIN-4-YL-BENZAMID; SŮL
Ξ TRIFLUOROCTOVOU KYSELINOU [M+H+] naměřeno: 315 retenční čas: 1,74 podmínky: b
Příklad 435: N-INDAN-2-YL-4-PYRIDIN-3-YL-BENZAMID; SŮL
S TRIFLUOROCTOVOU KYSELINOU [M + H + ] naměřeno: 315 retenční čas: 1,75 podmínky: b
Příklad 436: Ν-1NIDAN-2-YL-4-PYRIDIN-2-YL-BENZAMID; SŮL
S TRIFLUOROCTOVOU KYSELINOU [M+H+] naměřeno: 315 retenční čas: 1,86
150 podmínky: b
Příklad 437: N-INDAN-2-YL-4-PYRIDIN-4-YL-BENZAMID; SŮL
S TRIFLUOROCTOVOU KYSELINOU [M+H+] naměřeno: 315 retenční čas: 1,73 podmínky: b
Příklad 438: N-INDAN-2-YL-2-PYRIDIN-4-YL-BENZAMID; SŮL S TRIFLUOROCTOVOU KYSELINOU [M+H+] naměřeno: 315 retenční čas: 1,59 podmínky: b
Příklad 439: 4-FLUOR-N-{4-TRIFLUORMETHYL-MAN-2-YL)BENZAMID
a) 4-trifluormethyl-indan-l-on: 4,5 g 3-(2-trifluormethylfenyl)-propionové kyseliny se rozpustí v 15 ml SOC12 a roztok se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 50 ml suchého dichlormethanu. Těkavé složky se znovu odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 100 ml· suchého dichlormethanu a rozdělí se na 10 stejných dílů. Každý díl se rozpustí v 20 ml suchého dichlormethanu, ochladí se na -70 °C a přidá se 160 μΐ trifluormethansulfonové kyseliny. Směs se pomalu ohřeje během 4 hodin a míchá se 18 hodin při teplotě místnosti. Oddělené reakční směsi se spojí v 200 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a každá se extrahuje třikrát 100 ml dichlormethanu. Roztok se suší pomocí síranu hořečnatého a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek
151 se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/n-heptan 1:8. Získá se 300 mg bezbarvého oleje. Rf = 0,2; MS (Cl): 201 (M+l)+.
b) 2-oxim 4-trifluormethyl-índan-1, 2-dionu: smísí se 33 μί methanolu, 1,5 ml CH2CI2 a 2,6 ml n-heptanu a při 0 °C se přidá 47 μί acetylchloridu. Potom se při 0 °C přikape 520 mg 4-trifluormethyl-indan-l-onu v 2 ml dichlormethanu a přidá se 335 mg
3-methy1-butylnitritu. Směs se míchá 2 hodiny při 0 °C. Surová reakční směs se potom zředí 10 ml n-heptanu, dichlormethan se odpaří za sníženého tlaku a produkt se filtruje a suší se za sníženého tlaku. Získá se 270 mg světle žlutých krystalů o teplotě tání 185 až 187 °C; MS (Cl): 230 (M+l)+.
c) 4-trifluormethyl-indan-2-ylamin: 460 mg 2-oximu 4-trifluormethyl-indan-1,2-dionu se rozpustí v 15 ml kyseliny octové, 500 μί H2SO4 (konc.) a přidá se 200 mg Pd/C (10%). Směs se hydrogenuje 24 hodin při tlaku vodíku 500 kPa. Katalyzátor se odfiltruje, kyselina octová se odpaří za sníženého tlaku a směs se zředí 30 ml vody. Pomocí nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného se pH upraví na 9. Produkt se potom extrahuje třikrát pomocí 30 ml ethylacetátu. Roztok se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 200 mg produktu; Rf (ethylacetát/methanol 10:1) = 0,1; MS (Cl): 202 (M+l)+.
d) 4-fluor-N-(4-trifluormethyl-indan-2-yl)-benzamid se připraví podle způsobu B). Výtěžek 57 mg; Rf (DIP) = 0,28; MS (Cl): 324 (M+l)+ [M+H+] naměřeno: 324
Příklad 440: INDAN-2-YLAMID 5-AMINO-l-(6-ETH0XY-PYRIDAZIN-3YL)-1H-PYRAZOL-4-KARBOXYLOVÉ KYSELINY
152.
a) 5-amino-l-(6-ethoxy-pyridazin-3-yl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina: 1,0 g ethylesteru 5-amino-l(6-chlor-pyridazin3-yl)-lH-pyrazole-4-karboxylové kyseliny se rozpustí v 6 ml ethanolu a přidá se 4,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 20 ml vody a pH se upraví na 6 pomocí vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok se extrahuje třikrát 100 ml ethylacetátu. Roztok se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 200 mg viskózního oleje; Rf (DIP) 0, 11; MS (Cl) : 250 (M+l)+.
b) indan-2-ylamid 5-amino-l-(6-ethoxy-pyridazin-3-yl) -1Hpyrazol-4-karboxylové kyseliny se připraví pomocí způsobu B) .
Rf (MTB/DIP 1:1) =0,26 [M+H+] naměřeno: 365
Příklad 441: INDAN-2-YLAMID 1-PYRIDIN-2-YL-1H-BENZOIMIDAZOL5-KARBOXYLOVÉ KYSELINY
a) methylester 3-pyridin-2-yl-3H-benzoimidazole-5-karboxylové kyseliny jako směs s methylesterem l-pyridin-2-yl-lH-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny: 1,0 g methylesteru benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny, 1,1 g 2-fluorpyridinu a 3,7 g uhličitanu česného se rozpustí v 60 ml suchého dimethylformamidu. Směs se míchá 8 hodin při 120 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs nalije do 200 ml vody a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Vysrážený produkt se filtruje a suší za sníženého tlaku. Získá se 500 mg světle žlutého oleje. Rf (MTB) = 0,13; MS (ES+): 254 (M+l)+
b) 3-pyridin-2-yl-3H-benzoimidazol-5-karboxylová kyselina jako směs s l-pyridin-2-yl-lH-benzoimidazol-5-karboxylovou kyselí153 *· *···
«« ·**« nou: 400 mg směsí esterů a) se rozpustí v 5 ml methanolu a přidá se 1,9 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 10 ml vody a pomocí vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na 6. Vysrážený produkt se filtruje a suší za sníženého tlaku. Získá se 280 mg amorfní pevné látky. Rf (EE) = 0,14; MS (Cl): 240 (M+l)+.
c) indan-2-ylamid 3-pyridin-2-yl-3H-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny jako směs s indan-2-ylamidem l-pyridin-2-yl-lHbenzoimídazol-5-karboxylové kyseliny se syntetizuje pomocí obecného postupu B). Rf (EE) = 0,13; MS (ES+) : 355 (M+l)+.
[M + H+] naměřeno: 355
CHROMATOGRAFICKÉ PODMÍNKY (HPLC) PRO VÝŠE UVEDENÉ PŘÍKLADY (pokud není uvedeno jinak) podmínky a podmínky b podmínky c
Merck Porospher 55x2mm, 5μ, gradient: 95 % H2O (0,05 % TFA) až 95 % acetonitril, 4 min, 95 % acetonitril 1,5 min, 0,5 ml/min)
YMC J'Sphere ODS H80, 33x2,lmm, 3μ, gradient:
% H20 (0, 05 % TFA) až 95 % acetonitril, 2,5 min, 95 % acetonitril 0,8 min, 1 ml/mín)
LiChroCart 55-2, PuroSpher STAR; RP 18e (MERCK), rozpouštědlo A: acetonítril/voda (90: 10) + 0,5 % kyseliny mravenčí; rozpouštědlo B: acetonitril/voda (10:90) + 0,5 % kyseliny mravenčí; gradient: 95 % B 0,5 min, 95 % B až 5 % B během 1,75 min, 5 % B 2,5 min; 1 ml/min • 4 ·9· ·
9· #«·· » · 4 9 9 · · « · ·« * « · • 9 9 99* * 9 • « « · » 9 9 · · · ·
9 4« ** *β *·
154 podmínky d TLC, Silikagel 60, F254 (Merck), Rozpouštědlo:
n-heptan:ethylacetát = 1:1 retenční časy jsou uvedené v minutách (pro všechny podmínky)
Měření aktivace eNOS transkripce
Aktivace eNOS transkripce se měří podle postupu popsaného podrobně v Li a kol. Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene, Mol. Pharmacol. 1998; 53: 630-637.
V krátkosti se 3,5kB dlouhý fragment 5' výchozího kodonu genu eNOS klonuje, sekvenuje a klonuje do luciferázových expresních plasmidů světlušek za účelem sledování eNOS promotéru aktivitou reportérového genu. Pro testování sloučeniny se použije stabilně transfekovaný humánní endoteliální buněčný kmen exprimující tento komplex promotér-reportér. Buňky se sloučeninami inkubují 18 hodin.
Všechny sloučeniny se nejprve rozpustí v sterilním dimethylsulfoxidu. Použije se finální koncentrace 0,5 % DMSO v úplném médiu. Indukce exprimace reportérového genu v těchto buňkách se měří za použití standardního luciferázového testovacího systému (Promega, kat. č. E150) podle instrukcí výrobce. Indukce luciferázy v buňkách inkubovaných se sloučeninami se porovná s indukcí v buňkách inkubovaných se samotným rozpouštědlem. Poměr obou aktivit {transkripční indukční poměr, TIR) se vynese jako funkce koncentrace sloučeniny. Typicky hodnoty TIR začínají při nízkých koncentracích na poměru 1, což znamená, že sloučenina nemá žádný účinek, a zvyšují se na maximální
155 • 4 ···· ·· »· ·· ·«·* · ·»···«· · ··· · · ·· ··· • « * «»······ · ·*· ·»·· ·»·· ·· * ·· ·· ·· *· hodnotu TIR, označenou jako TIR(max), což znamená vzrůst transkripce eNOS. Hodnoty ECr)0 transkripčních indukčních poměrů jako funkce koncentrace sloučeniny se určí graficky.
Vliv sloučenin na transkripci eNOS se potvrdil při druhém testu založeném na detekci proteinu eNOS. Endoteliální buňky primární humánní pupeční šňůry (HUVEC) se izolují a kultivují podle běžného postupu. Buňky ve stavu konfluence se inkubují se sloučeninami 18 hodin a vliv na exprimaci proteinu eNOS se určí pomocí kvantitativního postupu Westernblotting. Po inkubaci všech sloučenin se HUVEC lyžují v ledově studeném lyzním pufru obsahujícím 10 mM Tris-HCl, pH 8,0, 1 % SDS a a inhibitory proteázy. Lyzát se podrobí standardní denaturační polyakrylamidové gelové elektroforéze a natečkuje se na nitrocelulózové membrány. Za použití specifické primární monoklonální protilátky (Transduction Laboratories, UK) a alkalickou fosfatázou značené sekundární protilátky (Jackson Labs), se vizualizuje specifický pás eNOS proteinu a kvantifikuje se pomocí chemifluorescenční detekční metody.
Výsledky jsou uvedené v tabulce níže
Sloučenina číslo ec50 (μΜ) TIR (max)
la 6, 0 2, 80
lb 0,2 3,00
3, 0 2,95
5 30 2,50
6 1/2 2,55
7 0,1 2,57
8 8,0 2,20
21 0,8 4, 10
22 7,0 2,10
23 5,0 2,20
24 2,5 2,88
25 12 2,70
26 0,9 3,80
27 0,2 3, 60
28 2,5 4,40
156 * · · · • « · ·
Sloučenina číslo ec50 (μΜ) TIR(max)
29 0,8 3,80
30 3,0 2, 94
31 6, 0 3,05
32 1,7 4,00
33 4,0 3,30
34 1,7 3,40
41 0,18 2,4
61 0,7 2,60
66 0, 14 2,7
69 0,4 4,20
73 0,7 4,00
185 27 2,4
187 4,4 2,5
189 10 2,2
203 16 2,7
216 0,7 2,8
230 0, 820 4
233 13 2,5
236 22 2
237 7,7 2,5
243 0, 110 2,8
246 0,670 2,5
248 7,8 2,8
249 15 2,5
250 58 2,5
251 13 2,6
253 13 2,2
256 11 2,5
257 4,3 2,7
262 5, 8 2,8
263 13 2,5
264 0, 580 2,9
265 0, 183 2,7
266 22 2,5
267 2,8 2,5
268 0,485
272 1, 6 2,9
273 2,6 2,8
274 21
275 0, 559 3
276 0,157 3
277 4,1 3
281 0, 684
282 16 2,3
157 ··*· * a * « A * * · ·*
Sloučenina číslo EC50 (μΜ) TIR(max)
283 15 2,5
286 26 2, 6
287 13 2,9
289 0, 142 2,6
291 0,238 2,8
292 0, 039 2,9
293 14 1, 7
294 14 2,2
295 0,846 2,4
296 13 2,5
302 27 2,8
306 0,263 2,7
312 16 2,2
314 12 2,2
315 16 2,2
317 0,197 2,9
319 25 2,4
320 12 3
321 9,6 2,5
322 23 2,3
324 2,1 1,7
327 2,6 2,5
328 24 2,4
329 2,2 1,5
330 12 2,2
331 0, 147 2,8
332 4,0 2
335 0, 943 2,7
341 22 2,5
342 0,287 3
346 26 2, 6
350 0, 523 2,9
358 4,7 2,5
360 10 2, 6
361 21 2,5
364 2,1 2,9
365 0,250 3
366 37 2,5
368 17 2,5
372 1,6 2,7
375 8,0 2,3
376 5,3 2,4
380 2,3 2,6
381 12 2,5
« ·
158
Sloučenina číslo EC50 (μΜ) TÍH(max)
38 2 21 2,5
386A 5,1 3,3
386B 0,309 2,5
387 32 2, 6
388 1,1 2,4
396A 0, 6 3,55
397 30 1,7
398B 30 3,4 6
404 12 3,50
405 30 2,80
408 11 2,5
411 2, 0 2,5
412 1,0 2,5
413 8, 5 2,5
427 3,7 2,5
428 0,841 2,8
429 0,6 2,8
432 9,6 2,5
433 19 2,6
435 14 2,5
436 18 2,6
439 8,9 2,6
MODELY NA ZVÍŘATECH
Všechny pokusy na zvířatech byly prováděny v souladu s Německým zákonem na ochranu zvířat a podle příruček pro použití pokusných zvířat, jak je uvedeno v Guide for the Care and Use of Laboratory Animals of the US National Institutes of Health.
Zvířata a postupy (Pokusy A až C)
Použijí se ApoE a eNOS deficíentní myši (C57BL/6J pozadí, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me). Všechna zvířata jsou stará 10 až 12 týdnů a váží 22 až 28 g. Tři dny před chirurgickým zákrokem se zvířata rozdělí do 4 skupin (apoE kontrola, n=1012; apoE s testovanými sloučeninami, n=10-12; eNOS kontrola, n=10-12; eNOS s testovanými sloučeninami; n=10-12) a dostává····
159 jí buď standardní krmívo pro hlodavce (obsahující 4 % tuku a 0,001 -o cholesterolu; dále označované jako placebo skupina) nebo standardní krmivo pro hlodavce + testovanou sloučeninu (10 nebo 30 mg/kg/den p.o.)
A. Antihypertenzní účinek na myši s vyřazenou funkci genu ApoE (ApoE „knockout myši)
Krevní tlak se určí u myší při vědomí za použití komputerizovaného systému s ocasní manžetou (Visitech Systems, Apex, Nc). Po ošetření ApoE deficientních myší a eNOS deficientních myší testovanými sloučeninami se krevní tlak porovná s výsledky získanými u myší léčených placebem.
Pro sloučeninu 21 se po 4 měsících léčby ApoE deficientních myší krevní tlak výrazně snížil (p < 0,05) u skupiny, která dostávala 30 mg/kg/den ve srovnání se skupinou léčenou placebem (92 ± 5 mmHg proti 115 + 2 mmHg) . K žádnému snížení tlaku nedošlo při podobném dávkování u eNOS deficientních myší po týdnech léčby.
B. Inhibice vzniku neointimy a aterogeneze (manžeta na stehenní tepně)
Po 3 dnech léčby ApoE deficientních myší příslušnou sloučeninou (10 mg/kg/den v krmivu) se zvířata anestetizují pomocí intraperitoneální injekce pentobarbitalu (60 mg/kg) a potom intramuskulární injekce xylazinu (2 mg/kg) a okolo stehenní tepny se umístí manžeta podle postupu popsaného v Moroi a kol. (J. Clin. Invest. 101:1225-32, 1998). Ve stručnosti - levá stehenní tepna se rozřízne. Okolo tepny se umístí neokluzní 2,0mm polyethylenová manžeta vyrobená z trubičky z PE-50 (vnitřní průměr 0,56 mm, vnější průměr 0,965 mm, Becton Díckinson, Mountain View, Ca) a podváže se pomocí dvou stehů 7-0. Pravá β *
160 stehenní tepna se izoluje od okolních tkání, ale neumístí se manžeta. Léčba příslušnou sloučeninou pokračuje 14 dní po zákroku. Zvířata se utratí. Vyjme se aorta za účelem určení vaskulární eNOS exprese pomocí kvantitativního tečkového westernového přenosu („western dot blotting'')- Obě stehenní tepny se vyjmou, fixují se ve formalínu a zalijí se do parafinu. Z části levé stehenní tepny s manžetou a z odpovídající části pravé tepny se nařeže 20 příčných řezů (10 pm). Řezy se standardním způsobem obarví hematoxylinem a eosinem. Morfometrická analýza se provede za použití počítačového programu pro obrazovou analýzu (LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB) . Pro každý řez se určí plocha průsvitu cévy, neointimy (nové vnitřní vrstvy) a medie (svalového obalu cévy). Pro tento účel se neointima definuje jako plocha mezi lumenem a vnitřní elatickou blánou a media je definována jako plocha mezi vnitřní a vnější elastickou blánou. Poměr mezi plochou neointimy a plochou medie je vyjádřen jako poměr neointima/media.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu snižují na tomto modelu maladaptivní vznik neointimy. Sloučenina 21 snižuje tvorbu neointimy o faktor 2 za snížení poměru neointima/media z 0,39 ± 0,07 u placebo skupiny na 0,170 ± 0,04 u skupiny léčenou sloučeninou podle předkládaného vynálezu. Paralelně byla exprese vaskulární eNOS zlepšena o faktor 2,1. K žádnému efektu sloučenin podle předkládaného vynálezu nedošlo při podobném uspořádání za použití eNOS deficientních myší místo myší s vyřazenou funkcí genu ApoE (ApoE „knockout).
• «
161
C. Prevence vzniku aterosklerotického plátu při chronické léčbě
ApoE deficientní myši se léčí 16 týdnů příslušnou sloučeninou přítomnou v krmivu a nakonec se utratí. Každé myši se vyjme aorta, fixuje se ve formalinu a zalije do parafinu. Tvorba plátů se měří pomocí vzniku lipidových lézí v aortě (od oblouku aorty k diafragmě) a analyzuje se pomocí barvení olejovou 0 červení. Za účelem kvantifikace účinku příslušné sloučeniny na vaskulární expresi eNOS se při tomto testu použijí stehenní tepny,
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu snižují tvorbu plátů. Sloučenina 21 výrazně snižuje tvorbu plátů (5,2 ± 1 % oproti 13,3 ± 2,6 u skupiny léčené placebem, hodnota celkové velikosti plátu v % celkového povrchu). Bylo zjištěno, že vaskulární eNOS exprese je l,75krát vyšší u léčené skupiny.
D. Zlepšení koronární funkce u nemocných ApoE deficientních myší
Při tomto testu se použijí staří samci divokého typu C57BL/6J myší (Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld), a apoE deficientní myši (C57BL/6J původ, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) ve věku 6 měsíců o hmotnosti 28 až 36 g. Myši se rozdělí do 3 skupin (C57BL/6, n=8; apoE kontrola, n=8; apoE s příslušnou sloučeninou, n=8) a dostávají 8 týdnů buď standardní krmivo pro hlodavce (obsahující 4 % tuku a 0,001 % cholesterolu) nebo standardní krmivo pro hlodavce + příslušnou sloučeninu (30 mg/kg/den p.o.).
Myši se anestetizují pentobarbitonem sodným (100 mg/kg i.p.) a rychle se jim vyjmou srdce a umístí se do ledově studeného perfuzního pufru. Aorta se kanyluje a připojí se k perfuzní
162
aparatuře (HUGO SACHS ELECTRONICS, Freiburg, Germany), která se okamžitě nastartuje při konstantním perfuzním tlaku 60 mm Hg. Srdce se promývají modifikovaným Krebsovým hydrogenuhličitanovým pufrem ekvilíbrovaným 95 % O2 a 5 % CO2 při 37,5
Zkosené malé trubičky (PE 50) se protáhnou plicní žílou do levé komory a protlačí se přes komorovou stěnu, upevní se na vrcholu pomocí rýhovaného konce a připojí se k mikrornanometru (Millar 1.4 French). Levá předsíň se kanyluje přes stejnou plicní žílu a srdce se zapojí do pracovního módu s konstantním tlakem před naplněním 10 mm Hg a tlakem po naplnění 60 mm Hg. Výtok z aorty a vtok do předsíně se kontinuálně měří za použití ultrazvukové průtokové sondy (HSE/ Transonic Systems lne.). Koronární tok se vypočte jako rozdíl mezi předsíňovým tokem a aortálním tokem. Všechna hemodynamická data se digitalizují při 1000 Hz a zaznamenávají se pomocí PC za použití speciálního software (HEM, Notocord).
Srdce se nechají 30 minut stabilizovat. Všechna funkční hemodynamická data se měří během ustáleného stavu a při zátěži objemem a tlakem.
Funkční křivky levé komory se sestrojí pomocí změn tlaku před naplněním. Za účelem získání křivek tlaku před naplněním se tlak po naplnění nastaví na 60 mm Hg a tlak před naplněním se nastaví na kroky o velikosti 5 mm Hg v rozmezí 5 až 25 mm Hg. Srdce se nechají stabilizovat za podmínek základní linie mezi tlakem a objemem plnění.
Izolovaná srdce ApoE deficientních myší vykazují při tomto nastavení nízký koronární tok ve srovnáním s divokým typem myší
C571316 (3,6 ml/min oproti 4,95 ml/min). Léčba ApoE deficientních myší sloučeninami podle předkládaného vynálezu zvyšuje • 00«
163 koronární tok. Také zlepšují závislý koronární tok před naplněním a snižují výskyt ventrikulárních arytmií, což je indikátor antiischemického působení. Sloučenina 21 zvyšuje koronární tok na 5 mí/min, což je srovnatelné s hladinami zdravých myší divokého typu a dále bylo pozorováno také zlepšení závislého koronárního toku před naplněním a snížení výskytu ventrikulárních arytmií.

Claims (19)

  1. NÁROKY
    1. Acylovaný indanylamin obecného vzorce I v jakékoli stereoizomerní formě nebo ve formě směsi těchto forem v jakémkoli poměru nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl (i) kde
    R1 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
    atom vodíku; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku a alkynylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (alkyl)merkaptoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoskupina, skupina COOR6, skupina CONR7R8, a nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou • *
    165 vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3; skupina R9CO; skupina COUR16?;11; skupina COOR12; skupina CF3; atomy halogenů; pseudohalogeny; skupina NR13R14; skupina OR15; skupina S(O)mR16; skupina SO2NR17Rls; a skupina N02;
    Ft a R jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
    atom vodíku; atomy halogenů; pseudohalogeny; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, jejíž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, fenylová skupina, a heteroarylová skupina; hydroxylová skupina; alkoxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; fenoxyskupina; skupina S(O)raR19; skupina CF3; skupina CN; skupina NO2; (alkyl}aminoskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina (alkyl)CONH- obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná skupina fenylCONH- a skupina fenyl-SO2-O~, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, methylová skupina a methoxyskupina; skupina (alkyl) S02-0- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná skupina (alkyl)CO obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jejíž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoři atom fluoru, di(alky 1)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, pyrrolidinylová skupina a piperidinylová skupina; a skupina fenyl-CO, jejíž fenylová část může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atomy halogenů a methoxyskupina;
    166 • * φ · φ φ
    A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2, skupina CHOH a skupina CH-(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku;
    B je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2 a skupina CH-(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku;
    R5 je skupina Ar nebo skupina Hetar, kdy obě tyto skupiny mohou být nesubstituovaná nebo nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří: atomy halogenů; pseudohalogeny; skupina NH2; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aryloxyskupina, (alkyl)merkaptoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina NH2, (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku; alkandiylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; fenylová skupina; heteroarylová skupina; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná arylovou skupinou nebo heteroarylovou skupinou; skupina CF3; skupina N02; skupina OH; fenoxyskupina; benzyloxyskupina; skupina (alkyl)COO obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina SfOJmR20; skupina SH; fenylaminoskupina ; benzylaminoskupina; skupina (alkyl)-CONH- obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina (al· kyl)-CON (alkyl) - obsahující v první alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina fenyl-CONH-; sku167 »«« · »· pina fenyl-CON(alkyl}- obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina heteroaryl-CONH-; skupina heteroarylCON(alkyl)- obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)-CO obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina fenyl-CO; skupina heteroaryl-CO; skupina CF3CO; skupina -OCH2O-; skupina -OCF2O-; skupina -OCH2CH2O-; skupina -CH2CH2O-; skupina COOR21; skupina CONR22R23; skupina CNH(NH2); skupina SO2NR24R25; skupina R26SO2NH-; skupina R27SO2N(alkyl)- obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; a nasycený nebo alespoň mononenasycený alifatický, jednojaderný pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kdy tento heterocyklus může být substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina OH, oxoskupina a skupina CF3, kde jmenované heterocykly mohou být popřípadě kondenzované ke jmenované skupině Ar nebo ke jmenované skupině Hetar; a kde každá arylová skupina, heteroarylová skupina, fenylová skupina, skupiny obsahující arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a fenylovou skupinu, které jsou popřípadě přítomny ve jmenovaných substituentech jmenovaných skupin Ar nebo Hetar, mohou být substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3;
    R6 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
    atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, alkoxyskupina
    168 • ·* ·
    9t 4 4*4 obsahující 1 až 8 atomu uhlíku, a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku; skupina aryl(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a skupina heteroaryl-(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
    R7 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku a fenylová skupina; fenylová skupina; indanylová skupina; a heteroarylová skupina; a kde každá z výše uvedených aromatických skupin může být nesubstituovaná nebo může nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3;
    R8 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
    R9 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di (alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; a nesubstituovaná a alespoň monosubsti·· 0 0*0
    0» *00*
    00 0«
    0« · 0*00 ·» 0 0*0 0 · 0 0 *0« *00 00··0·00 0 000 00*0 ♦ 0 0 * «· * 00 *0 * 00
    169 tuovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrané ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atomy halogenů, pseudohalogeny, a skupina CF3;
    R10 má nezávisle stejný význam jako R7;
    R11 má nezávisle stejný význam jako R8;
    R12 má nezávisle stejný význam jako R6;
    R je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří: atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nesubstituovaná a substituovaná fenylová skupina, benzylová skupina, heteroarylová skupina, skupina (alkyl)-CO obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina fenyl-CO, a skupina heteroaryl-CO, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3, a kde může být přítomen jeden nebo více těchto substituentů;
    R14 má nezávisle stejný význam jako R13;
    R15 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; (alkoxy)alkylová skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; a substituovaná a nesubstituovaná benzylová skupina, fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3, a kde může být přítomen jeden nebo více těchto substituentů;
    17 0 ·· ···· 99 9· 99 9999
    9 9 9 9 9 9 9 · * «
    9 9 9 9 9 99 9 9 9
    9 9 9 9 9 ·· · 9 9 9 ·· « *· ·» ·· ··
    R16 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahujíc! 1 až 10 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aryloxyskupina, ( alky1)merkaptoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a di (alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku; skupina CF3; a substituovaná a nesubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3
    atomy uhlíku a skupina CF3, a kde mů. nebo více těchto substituentů; R17 má nezávisle stejný význam jako R7; Rie má nezávisle stejný význam jako R8; R19 má nezávisle stejný význam jako R16; R20 má nezávisle stejný význam jako R16; R21 má nezávisle stejný význam jako R6; R22 má nezávisle stejný význam jako R7; R23 má nezávisle stej ný význam jako R8; R24 má nezávisle stejný význam jako R7; r25 má nezávisle stejný význam jako Re; R26 má nezávisle stejný význam jako R16; R27 má nezávisle stejný význam jako R16;
    9 9 · «· 9 9 9 9 9 9
    171 heteroarylová skupina je pětičlenný až desetičlenný, aromatický, mono- nebo bicyklický heterocyklus obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
    skupina Hetar je pětičlenný až desetičlenný, aromatický, mononebo bicyklický heterocyklus obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
    arylová skupina je fenylová skupina, naft-l-ylová skupina nebo naft-2-ylová skupina;
    skupina Ar je fenylová skupina, naft-l-ylová skupina nebo naft2-ylová skupina;
    m je 0, 1 nebo 2;
    s podmínkou, že v případě, že R1, R2, R3 a R4 jsou všechny atom vodíku a A a B jsou skupina CH2, R5 není 2-chlor-6Hthieno[2,3-b]pyrrol-5-ylová skupina nebo 2,3-dichlor-4H-thieno [3,2-b] pyrroí-5-ylová skupina; v případě, že R1, R2, R3 a R4 jsou všechny atom vodíku, R5 není nesubstituovaná fenylová skupina, nesubstituovaná pyridylová skupina, fenylová skupina monosubstituovaná atomem halogenu, 5-chlor-2-ethoxyfenylová skupina, 5-chlor-2-methoxyfenylová skupina, 5-brom-2-methoxyfenylová skupina nebo chinoxalin-2-ylová skupina; v případě, že R1, R2, R3 a R4 jsou všechny atom vodíku, B je skupina CH2 a A je skupina CHOH, R5 není 2-chlor-6H-thieno[2,3b]pyrrol-5ylová skupina nebo 2,3-dichlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-ylová skupina; v případě, že R1, R2 a R4 jsou všechny atom vodíku, R3 je atom fluoru, B je skupina CH2 a A je skupina CHOH, R5 není 2,3-dichlor-4H-thieno[3,2b]pyrrol-5-ylová skupina; v případě, že R5 je fenylová skupina, A není skupina CHOH, R1 není
    0 ·
    172 methoxyskupina nebo methylová skupina, R2 není methylová skupina nebo B není skupina CH-CH3; v případě, že R2 je nitroskupina, R5 není 3-chlorfenylová skupina; v případě, že R1, RJ a R4 jsou všechny atom vodíku, R2 není nitroskupina a A a B jsou skupina CH2, R5 není 3-bromfenylová skupina, 4-hexylfenylová skupina, 4-methylfenylová skupina, 3-methylfenylová skupina, 2-methylfenylová skupina nebo 4-fenylfenylová skupina .
  2. 2. Acylovaný indanylamin v jakékoli stereoizomerní formě nebo jejich směsi v jakémkoli poměru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, kde ve vzorci I
    R1 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina CF3; atomy halogenů; pseudohalogeny; skupina (alkyl)-S(0)m obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3, a kde heteroarylová skupina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří pětíčlenné a šestičlenné heterocykly obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
    R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; atomy halogenů; pseudohalogeny; a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
    R4 má nezávisle stejný význam, jako R1;
    A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2 a skupina CHOH;
    α ·
    173
    Β je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2 a skupina CHCH-3;
    RJ íe vybrána ze skupiny, kterou tvoří: skupina Ar nebo skupina Hetar, kdy obě tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří: atomy halogenů; skupina CN; skupina NH2; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, di (alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenoxyskupina, (alkyl)merkaptoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina NH2, (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; alkandiylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; fenylová skupina; heteroarylová skupina; fenylovou skupinou nebo heteroarylovou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; skupina CF3; skupina OH; fenoxyskupina; benzyloxyskupina; skupina (alkyl)C00 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; S (0) m-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; S (0)m-fenylová skupina; S (0)mheteroarylová skupina; skupina SH; fenylaminoskupina; benzylaminoskupina; skupina (alkyl)-CONH- obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina (alkyl)CON(alkyl)- obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové částí 1 až 4 atomy uhlíku; skupina fenyl-CONH-; skupina fenyl-CON(alkyl)obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina heteroaryl-CONH-; skupina heteroaryl-CON(alkyl}- obsahující · ···♦
    174 v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)-CO obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina fenylCO; skupina heteroaryl-CO; skupina CF3-CO; skupina -OCH2O-; skupina -OCF20-; skupina -OCH2CH2O-; skupina -CH2CH2O-; skupina COO(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina -CONH2; skupina -CONH(alkyl·) obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina -CON(di(alkyl)) obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina CNH(NH2); skupina -SO2NH2; skupina -SO2NH (alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina -SO2NH ( fenyl} ; skupina -SO2N(di(alkyl)) obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; skupina (alkyl) SO2NH- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; skupina (-alkyl)SO2N(alkyl)- obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina fenyl-SO2NH-; skupina fenyl-SO2N (alkyl) - obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina heteroarylSO2NH-; skupina heteroaryl-S02N(alkyl)- obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; a nasycený nebo alespoň mononenasycený alifatický, monojaderný pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kdy heterocyklus může být substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina OH, oxoskupina a skupina CF3, kde jmenovaný heterocyklus může být popřípadě kondenzovaný ke jmenované skupině Ar nebo jmenované skupině Hetar; kde všechny heteroarylové skupiny, fenyiové skupiny, skupiny obsahující heteroarylovou skupinu a skupiny obsahující fenylovou skupinu, které jsou popřípadě přítomny ve jmenovaných substituentech jmenované skupiny Ar nebo jmenované skupiny Hetar, mohou být substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halo175 genů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3;
    heteroarylová skupina je pětičlenný až desetičlenný, aromatický, mono- nebo bicyklický heterocyklus obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
    skupina Hetar je pětičlenný až desetičlenný, aromatický, mononebo bicyklický heterocyklus obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
    skupina Ar je fenylová skupina, naft-l-ylová skupina nebo naft-2-ylová skupina;
    m je 0 nebo 2.
  3. 3. Acylovaný indanylamin v jakékoli stereoizomerní formě nebo jejich směsi v jakémkoli poměru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 nebo 2, kde ve vzorci I
    R je atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    R2 a R3 jsou každá atom vodíku;
    R4 má nezávisle stejný význam, jako R1;
    A je skupina CH2;
    R' je vybraná ze skupiny, kterou tvoří: fenylová skupina nebo skupina Hetar, kdy každá tato skupina může být nesubstituovaná nebo může nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů; skupina CN; skupina
    176 • · * fcfcfc
    NH2; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a di (alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, (alkyl)merkaptoskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina NH2; alkandiylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; fenylová skupina; heteroarylová skupina; fenylovou skupinou nebo heteroarylovou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; skupina CF2; skupina OH; skupina (alkyl)COO obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; S (O) „.alkýlová skupina obsahující v alkylové Části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)CONH- obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)CON(alkyl)- obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)-CO obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina fenyl-CO; skupina heteroaryl-CO; skupina CF3-CO; skupina -OCH2O-; skupina -OCF2O-; skupina -OCH2CH2O-; skupina -CH2CH2O-; skupina COO(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina -CONH2; skupina -CONH(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina CON (di(alkyl)) obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina CNH(NH2); skupina -SO2NH2; skupina -SO2NH (al kyl) obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -S02NH(fenyl); skupina -SO2N(di(alkyl)) obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)SO2NH- obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)SO2N (alkyl)- obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; a nasycený a alespoň mononenasycený alifatický monojaderný pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus φ φ
    177 obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kdy heterocykly mohou být substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina OH, oxoskupina a skupina CF3, a kde jmenované heterocykly mohou být popřípadě kondenzované ke jmenované fenylové skupině nebo ke jmenované skupině Hetar; a kde každá heteroarylová skupina, fenylová skupina, skupina obsahující heteroarylovou skupinu a skupina obsahující fenylovou skupinu, která je popřípadě přítomna ve jmenovaných substituentech jmenované fenylové skupiny nebo jmenované skupiny Hetar, může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3;
    heteroarylová skupina je pětičlenný až desetičlenný, aromatický, mono- nebo bicyklický heterocyklus obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
    skupina Hetar je pětičlenný až desetičlenný, aromatický, mononebo bicyklický heterocyklus obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
    m je 0 nebo 2.
  4. 4. Acylovaný indanylamin v jakékoli stereoizomerní formě nebo jejich směsi v jakémkoli poměru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 až 3, kde ve vzorci I «4
    178
    R1 je atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    R2 a R3 jsou každá atom vodíku;
    IC má nezávisle stejný význam, jako R1;
    A a B jsou každá skupina CH2;
    R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina nebo skupina Hetar, kdy obě tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru; atom chloru; atom bromu; alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku; 2-amino-3 , 3 , 3 - trifluorpropylová skupina; skupina CF3; alkandiylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; fenylová skupina; heteroarylová skupina; benzylová skupina; heteroaryl-methylová skupina; skupina OH; alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; fenoxyskupina; trifluormethoxyskupina; 2,2,2-trifíuorethoxyskupina; skupina (alkyl)C00 obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; (alkyl)merkaptoskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; fenylmerkaptoskupina; (alkyl)sulfonylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; fenylsulfonylová skupina; skupina NH2; (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; di(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)-CONHobsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; skupina (alkyl)-SO2NH- obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; skupina (alkyl)-CO obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; skupina fenyl-CO; skupina -OCH20-; skupina -OCF2O-; skupina -CH2CH2O-; skupina C00(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -CONH2; skupina -CONH(alkyl·) obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina ·*·♦ « · · ·
    179
    CON(di(alky1)) obsahující v každé aíkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina CN; skupina -SO2NH2; skupina -SO2NH (alkyl) obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -SO2N(di(alkyl)) obsahující v každé aíkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; pyrrolidinylová skupina; piperidinylová skupina; morfolinylová skupina; a thiomorfolinylová skupina; a kde každá heteroarylová skupina, fenylová skupina, skupina obsahující heteroarylovou skupinu a skupina obsahující fenylovou skupinu, která je popřípadě přítomná ve jmenovaných substituentech jmenované fenylové skupiny nebo jmenované skupiny Hetar, může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3;
    heteroarylová skupina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří: furylová skupina, pyrrolylová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, benzoimidazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolylová skupina, indolylová skupina, benzofuranylová skupina, benzodioxolylová skupina, benzothiofenylová skupina, a indazolylová skupina;
    skupina Hetar je vybrána ze skupiny, kterou tvoří: furylová skupina, pyrrolylová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, benzoimidazolylová • · · · • ·« · · · · · * · · 9 • · · · · · · ♦ · ft
    9 9 9 99 9 9 99 9 9
    180 skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, chínoxalinylová skupina, chinazolylová skupina, indolylová skupina, benzofuranylová skupina, benzodioxolylová skupina, benzothiofenylová skupina, a indazolylová skupina.
  5. 5. Acylovaný indanylamin ve všech svých stereoizomerních formách nebo jejich směsi v jakémkoli poměru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 až 4, kde ve vzorci I
    R1 je atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    R2, R3 a R4 jsou každá atom vodíku;
    A a B jsou každá skupina CH2;
    R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří 4-fluorfenylová skupina,
    4-chlorfenylová skupina, 4-bromfenylová skupina, 4-(alkoxy)fenylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku, 4-trifluormethoxyfenylová skupina, 2-brom-4-fluorfenylová skupina, 2-chlor-4-fluorfenylová skupina, 3,4dimethylfenylová skupina, 2,4-dimethylfenylová skupina, 4chlor-2-methylfenylová skupina, 2-hydroxy~4-methylfenylová skupina, 2-hydroxy-4-ethoxyfenylová skupina, 2-methoxy-4methylfenylová skupina, 4-fenoxyfenylová skupina, 3-fluor-4methylfenylová skupina, benzo[1,3]díoxol-5-ylová skupina, 2,2difluor-benzo[1,3]dioxol-5-ylová skupina, 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylová skupina, 1-{4-chlor-fenyl)-5-trifluormethyl-lHpyrazol-4-ylová skupina, 1-(4-fluor-fenyl)-3,5-dimethyl-lHpyrazol-4-ylová skupina, lH-benzotriazol-5-ylová skupina, 1Hindol-4-ylová skupina, lH-indol-6-ylová skupina, 1-isopropyl2-trifluormethyl-lH-benzoimidazol-5-ylová skupina, l-methyl-3oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-ylová skupina, l-fenyl-5181 • 4 »»·· trifluormethyl-lH-pyrazol-4-ylová skupina, 2-(2-hydroxy-pyridin-4-yl)-lH-benzoiinidazol-5-ylová skupina, 2(4-kyan-fenyl) lH-benzoimidazol-5-ylová skupina, 2,4-dimethyl-oxazol-5-ylová skupina, 2,4-dimethylpyrimidin-5-ylová skupina, 2, 4-dinethylthiazol-5-ylová skupina, 2,5-dímethyl-lH-pyrrol-3-ylová skupina, 2,5-dimethyl-l-fenyl-lH-pyrrol-3-ylová skupina, 2,5dimethyl-l-pyridin-4-ylmethyl-lH-pyrrol-3-ylová skupina, 2,5dimethyl-2H-pyrazol-3-ylová skupina, 2,6-dichlor-pyrid-3-ylová skupina, 2,6-dimethoxy-pyrid-3-ylová skupina, 2,6-dimethylpyrid-3-ylová skupina, 2-amino-4,6-dimethyl-pyrid-3-ylová skupina, 2-amino-6-chlor-pyrid-3-ylová skupina, 2-amino-pyrid-3ylová skupina, 2-chlor-6-methyl-pyrid-3-ylová skupina, 2chlor-pyrid-4-ylová skupina, 2-cyklopropyl-4-methyl-thiazol-5ylová skupina, 2-dimethylamino-4-methyl-thiazol-5-ylová skupina, 2-dimethylamino-pyrid-4-ylová skupina, 2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-ylová skupina, 2-hydroxy-6-methyl-pyrid-3-ylová skupina, 2-methyl-lH-benzoimidazol-5-ylová skupina, 2-methyl3H-benzoimidazol-5-ylová skupina, 2-methyl-pyrid-3-ylová skupina, 2-methyl-6-trifluormethyl-pyrid-3-ylová skupina, 2methyl-thiazol-5-ylová skupina, 2-morfolin-4-yl-pyrídin-4-ylová skupina, 2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-ylová skupina, 2pyrrolidin-l-yl-pyridin-4-ylová skupina, 3, 5-dimethyl-lH-pyrazol-4-ylová skupina, 3-amino-5, 6-dimethylpyrazin-2-ylová skupina, 3-amino-5-methyl-pyrazin-2-ylová skupina, 3-aminopyrazin-2-ylová skupina, 3-dimethylamino-4-methyl-fenylová skupina, 3-dimethylamíno-fenylová skupina, 3H-benzoimidazol~5ylová skupina, lH-benzoimidazol-5-ylová skupina, 3-methansulfonylamino-2-methyl-fenylová skupina, 3-methansulfonylaminofenylová skupina, 3-methyl-isoxazol-4-ylová skupina, 3-morfolin-4-yl-fenylová skupina, 3-piperidin-l-yl-fenylová skupina, 3-pyrrolidin-l-yl-fenylová skupina, 4-(2,2,2-trifluorethoxy)-fenylová skupina, 4,6-dimethyl-pyrid-3-ylová skupina, φ* Φ*φφ φφ φφφφ • · * φ · φ φ φφ φ • φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φφφφ φφφφ φφ φ φφ φφ φφ φφ
    182
    4- amino-2-ethylsulfanyl-pyrimidin-5-ylová skupina, 4-amino-2methyl-pyrimidin-5-ylová skupina, 4-chlor-3-methansulfonylamino-fenylová skupina, 4-chlor-3-sulfamoyl-fenylová skupina, 4methyl-3-methylaminofenylová skupina, 4-methyl-thiazol-5-ylová skupina, pyrídin-2-ylová skupina, 5,6,Ί, 8-tetrahydro-chinolin3-ylová skupina, 5-amino-l-fenyl-lH-pyrazol-4-ylová skupina,
    5- methansulfonyl-2-methyl-fenylová skupina, 5-methyl-l-fenyllH-pyrazol-4-ylová skupina, 5-methyl-isoxazol-3-ylová skupina,
    5-methyl-pyrid-3-ylová skupina, 5-methyl-pyrazin-2-ylová skupina, 6-chlor-pyrid-3-ylová skupina, 6-kyan-pyrid-3-ylová skupina, 6-dimethylamíno-pyrid-3-ylová skupina, 6-ethynyl-pyrid3-ylová skupina, 6-methoxymethyl-pyrid-3-ylová skupina, 6methoxy-pyrid-3-ylová skupina, 6-methyl-2-methylamino-pyrid-3ylová skupina, 6-methylamino-pyrazin-2-ylová skupina, 6-methylpyrid-3-ylová skupina, 6-morfolin-4-yl-pyrid-3-ylová skupina, 6pyrrolidin-l-yl-pyrid-3-ylová skupina, imidazo[1,2-a]pyridin2-ylová skupina, 6-trifluormethyl-pyrid-3-ylová skupina, pyrimidin-4-ylová skupina, 4-methylsulfanylfenylová skupina, 4ethylsulfanylfenylová skupina, 3-methoxykarbonylfenylová skupina, 4-methoxykarbonylfenylová skupina, 3-ethoxykarbonylfenylová skupina, 4-ethoxykarbonylfenylová skupina, 2-brom-4chlorfenylová skupina, 2,3-dichlorfenylová skupina, 3-chlor-4(propan-2-sulfonyl}-thiofen-2-ylová skupina, 4-brom-2-chlorfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 4-ethoxyfenylová skupina, 3-methoxyfenylová skupina, 3-ethoxyfenylová skupina, 2-methyl-thiofen-3-ylová skupina, 3-chlor-4-methyl-thiofen-2ylová skupina, 5-brom-thiofen-2-ylová skupina, 5-chlor-thiofen-2-ylová skupina, 5-methyl-thiofen-2-ylová skupina, 4methyl-thiofen-2-ylová skupina, 3-methyl-thiofen-2-ylová skupina, 5-acetyl-thiofen-2-ylová skupina, pyridin-3-ylová skupina, pyridin-4-ylová skupina, 4-trifluormethyl-fenylová skupina, 4-ethylaminofenylová skupina, 4-methylaminofenylová sku···*
    183 pina, 2-aminofenylová skupina, 4-brom-2-fluoru-fenylová skupina, 2-chlor-fenylová skupina, 3-chlor-4-methyl-fenylová skupina, 4-chlor-3-methyl-fenylová skupina, 2-chlor-3-methylfenylová skupina, 2-methyl-fenylová skupina, 2-acetoxy-4-methylfenylová skupina, 2-acetoxy-4-ethoxy-fenylová skupina, 2acetoxy-4-methoxy-fenylová skupina, 4-trifluormethylsulfanylfenylová skupina, naftalen-2-ylová skupina, 1,1-dimethylindan-4-ylová skupina, 3-isobutyrylamino-fenylová skupina, 3(2,2-dimethylpropionylamino)-fenylová skupina, 2-bromfenylová skupina, 2-fluorfenylová skupina, 3-brom-5-methyl-thiofen-2ylová skupina, 3-chlor-6-fluor-benzo[b]thiofen-2-ylová skupina a 3,4-dichlor-benzo[b]thiofen-2-ylová skupina.
  6. 6. Acylovaný indanylamin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vybraný ze skupiny, kterou tvoří
    N-indan-2-yl-4-trifluormethyl-benzamid, indan-2-ylamid 5-bromu-thiofen-2-karboxylové kyseliny, 2-hydroxy-N-indan-2-yl-4methyl-benzamid, 4-ethylsulfanyl-N-indan-2-ylbenzamid, indan2-ylamid 2,2-difluor-benzo[1, 3]dioxol-5-karboxylové kyseliny, indan-2-ylamid 2,5-dimethyl-l-pyridin-4-ylmethyl-lH-pyrrol-3karboxylové kyseliny, indan-2-ylamid 2,3-dihydro-benzofuran-5karboxylové kyseliny, indan-2-ylamid lH-indol-6-karboxylové kyseliny, 2-(indan-2-ylkarbamoyl)-5-methylfenylester kyseliny octové, 2-amino-N-indan-2-yl-benzamid, indan-2-ylamid 2,5dimethyl-lH-pyrrol-3-karboxylové kyseliny, indan-2-ylamid 5-methyl-thiofen-2-karboxylové kyseliny, indan-2-ylamid 3-chlor4-methyl-thiofen-2-karboxylové kyseliny, 3-methyl-thiofen-2karboxylové kyseliny indan-2-ylamid, N-indan-2-yl-4-methylamino-benzamid, N-indan-2-y1-4-methylsulfanylbenzamid, indan2-ylamid 3-chlor-4-(propan-2-sulfonyl)-thiofen-2-karboxylové kyseliny, indan-2-ylamid 5-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-karboφφ»· * · • *
    184 ·· xylové kyseliny, indan-2-ylamid 5-acetyl-thiofen-2-karboxylové kyseliny, a 2-chlor-N-indan-2-yl-6-methyl-nikotinamid.
  7. 7. Acylovaný indanylamin podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 ve všech svých stereoizomerních formách nebo jejich směsi v jakémkoli poměru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako léčivo.
  8. 8. Použití acylovaného indanylamínu ve všech stereoizomerních formách nebo jejich směsí v jakémkoli poměru nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí obecného vzorce I kde
    R1 a R4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří:
    atom vodíku; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku a alkynylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, kde substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (alkyl)merkaptoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, kyanoskupina, skupina COOR6, skupina CONR7R8, a nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž ·· »000 •0 »···
    185
    00 «0 * 0 « · « 0 0 »0 0 • 0 0 0 0 00 00« • 00 0000 0 0 0 0 »· 0 00 0* 00 □» substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3; skupina R9CO; skupina CONR10!^11; skupina COOR12; skupina CF3; atomy halogenů; pseudohalogeny; skupina NR13R14; skupina OR15; skupina S(O)mR16; skupina SO2NR17R18; a skupina N02;
    R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří;
    atom vodíku; atomy halogenů; pseudohalogeny; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, jejíž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří hydroxylová skupina, fenylová skupina, a heteroarylová skupina; hydroxylová skupina; alkoxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; fenoxyskupina; skupina S(O)mR19; skupina CF3; skupina CN; skupina NO2; (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina (alkyl)CONH- obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná skupina fenylCONH- a skupina fenyl-SO2-O-, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, methylová skupina a methoxyskupina; skupina (alkyl) SO2-O- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná skupina (alkyl)CO obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jejíž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy • φ ··»· • φ
    186 uhlíku, pyrrolidinylová skupina a piperidinylová skupina; a skupina fenyl-CO, jejíž fenylová část může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atomy halogenů a methoxyskupina;
    A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2, skupina CHOH a skupina CH-(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku;
    B je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2 a skupina CH-(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku;
    R je skupina Ar nebo skupina Hetar, kdy obě tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří: atomy halogenů; pseudohalogeny; skupina NH2; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aryloxyskupina, (alkyl)merkaptoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina NH2, (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku; alkandiylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; fenylová skupina; heteroarylová skupina; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná arylovou skupinou nebo heteroarylovou skupinou; skupina CF3; skupina NO2; skupina OH; fenoxyskupina; benzyloxy187 • 9 • * skupina; skupina (alkyl)COO obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina S(O)mR20; skupina SH; fenylaminoskupina; benzylaminoskupina; skupina (alkyl)-CONH- obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina (alkyl)-CON(alkyl)- obsahující v první alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina fenyl-CONH-; skupina fenyl-CON(alky1)- obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina heteroaryl-CONH-; skupina heteroarylCON(alkyl)- obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)-CO obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku; skupina fenyl-CO; skupina heteroaryl-CO; skupina CF3CO; skupina -OCH2O~; skupina -OCF2O~; skupina -OCH2CH2O~; skupina -CH2CH2O-; skupina COOR21; skupina CONR22R23; skupina CNH(NH2); skupina SO2NR24R25; skupina R26SO2NH-; skupina R27SO2N(alkyl)- obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; a nasycený nebo alespoň mononenasycený alifatický, jednojaderný pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kdy tento heterocyklus může být substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina OH, oxoskupina a skupina CF3, kde jmenované heterocykly mohou být popřípadě kondenzované ke jmenované skupině Ar nebo ke jmenované skupině Hetar; a kde každá arylová skupina, heteroarylová skupina, fenylová skupina, skupiny obsahující arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a fenylovou skupinu, které jsou popřípadě přítomny ve jmenovaných substituentech jmenovaných skupin Ar nebo Hetar, mohou být substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenu, pseudohalogeny, alkylová skupina obsa188 hující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3;
    R je vybrana ze skupiny, kterou tvoří:
    atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku; skupina aryl(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a skupina heteroaryl-(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituovaná jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;
    R7 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku a fenylová skupina; fenylová skupina; indanylová skupina; a heteroarylová skupina; a kde každá z výše uvedených aromatických skupin může být nesubstituovaná nebo může nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina
    CF3;
    189 « » • « 4 ·
    Rb je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku;
    R9 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která může být nesubstituovaná nebo může nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, di{alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; a nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrané ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atomy halogenů, pseudohalogeny, a skupina CF3;
    R má nezávisle stejný význam jako R ;
    R11 má nezávisle stejný význam jako R8;
    R12 má nezávisle stejný význam jako R6;
    R13 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří: atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; nesubstituovaná a substituovaná fenylová skupina, benzylová skupina, heteroarylová skupina, skupina (alkyl)-CO obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupina fenyl-CO, a skupina heteroaryl-CO, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3, a kde může být přítomen jeden nebo více těchto substituentů;
    R14 má nezávisle stejný význam jako R13;
    R15 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; (alkoxy)alkylová • · · ·
    190 skupina obsahující v alkoxylové části i v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; a substituovaná a nesubstituovaná benzylová skupina, fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3, a kde může být přítomen jeden nebo více těchto substituentů;
    R16 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, která může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aryloxyskupina, (alkyl)merkaptoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku; skupina CF3; a substituovaná a nesubstituovaná fenylová skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3, a kde může být přítomen jeden nebo více těchto substituentů;
    R17 má nezávisle stejný význam jako R7; R18 má nezávisle stejný význam jako R8; R19 má nezávisle stejný význam j ako R16; r2 0 má nezávisle stejný význam jako R16; R21 má nezávisle stejný význam jako R6; R22 má nezávisle stejný význam jako R7;
    0 ··
    0 «
    0 ·
    191
    R23 má nezávisle stej ný význam jako R8; má nezávisle stejný význam jako R7; R23 má nezávisle stej ný význam jako R8; r2G má nezávisle stej ný význam jako R16; r27 má nezávisle stej ný význam jako R16;
    heteroarylová skupina je pětičlenný až desetičlenný, aromatický, mono- nebo bicyklický heterocyklus obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
    skupina Hetar je pětičlenný až desetičlenný, aromatický, mononebo bicyklický heterocyklus obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
    arylová skupina je fenylová skupina, naft-l-ylová skupina nebo naft-2-ylová skupina;
    skupina Ar je fenylová skupina, naft-l-ylová skupina nebo naft2-ylová skupina;
    m je 0, 1 nebo 2;
    pro výrobu léčiva pro stimulaci exprimace endoteliální NO-syntázy.
  9. 9. Použití podle nároku 8, kde ve vzorci I
    R1 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina CF3; atomy halogenů;
    pseudohalogeny; skupina (alkyl)-S(O)m obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; a nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná fenylová « · · · • · ·
    192 skupina a heteroarylová skupina, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3, a kde heteroarylová skupina je vybraná ze skupiny, kterou tvoří pětičlenné a šestičlenné heterocykly obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
    R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; atomy halogenů; pseudohalogeny; a alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
    R4 má nezávisle stejný význam, jako R1;
    A je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2 a skupina CHOH;
    B je vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina CH2 a skupina CHCH3;
    R“ je skupina Ar nebo skupina Hetar, kdy obě tyto skupiny mohou být nesubstituovaná nebo mohou nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří: atomy halogenů; skupina CN; skupina NH2; nesubstituovaná a alespoň monosubstituované alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenoxyskupina, (alkyl) merkaptoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina NH2, (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 6
    193 atomů uhlíku, a di (alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; alkandiylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; fenylová skupina; heteroarylová skupina; fenylovou skupinou nebo heteroarylovou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; skupina CF3; skupina OH; fenoxyskupina; benzyloxyskupina; skupina (alkyl)C00 obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; S (O) m-al kýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; S(0)m-fenylová skupina; S (0) raheteroarylová skupina; skupina SH; fenylaminoskupina; benzylaminoskupina; skupina (alkyl)-CONHobsahující v alkylové částí 1 až 6 atomů uhlíku; skupina (alkyl)CON(alkyl)- obsahující v první alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina fenyl-CONH-; skupina fenyl-CON(alkyl}- obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina heteroarylCONH-; skupina heteroaryl-CON(alkyl)- obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)-CO obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina fenyl-CO; skupina heteroaryl-CO; skupina CF3-CO; skupina -OCH2O-; skupina -OCF2O-; skupina -OCH2CH2O-; skupina -CH2CH2O-; skupina C00(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina -CONH2; skupina -CONH(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina -CON(di(alkyl)) obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina CNH(NH2); skupina -SO2NH2; skupina -SO2NH (alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina -SO2NH ( fenyl) ; skupina -SO2N(di(alkyl)) obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; skupina {alkyl)SO2NH- obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; skupina (-alkyl)SO2N (alkyl·)- obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina fenyl-S02NH-; skupina fenyl-S02N (alkyl)obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina heteroaryl-S02NH-; skupina heteroaryl-S02N(alkyl)- obsahující a fc* fc * a fc ·
    194 v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; a nasycený nebo alespoň mononenasycený alifatický, monojaderný pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kdy heterocyklus může být substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina OH, oxoskupina a skupina CF3, kde jmenovaný heterocyklus může být popřípadě kondenzovaný ke jmenované skupině Ar nebo jmenované skupině Hetar; kde všechny heteroarylové skupiny, fenylové skupiny, skupiny obsahující heteroarylovou skupinu a skupiny obsahující fenylovou skupinu, které jsou popřípadě přítomny ve jmenovaných substituentech jmenované skupiny Ar nebo jmenované skupiny Hetar, mohou být substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3;
    heteroarylová skupina je pětičlenný až desetičlenný, aromatický, mono- nebo bicyklický heterocyklus obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
    skupina Hetar je pětičlenný až desetičlenný, aromatický, mononebo bicyklický heterocyklus obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
    skupina Ar je fenylová skupina, naft-l-ylová skupina nebo naft-2-ylová skupina;
    m je 0 nebo 2.
    • ·
    195
    1.0. Použití podle nároku 8 nebo 9, kde ve vzorci I
    R1 je atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    R2 a R3 jsou každá atom vodíku;
    R4 má nezávisle stejný význam, jako R1;
    A je skupina CH2;
    R5 je fenylová skupina nebo skupina Hetar, kdy každá tato skupina může být nesubstituovaná nebo může nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoři atomy halogenů; skupina CN; skupina NH2; nesubstituovaná a alespoň monosubstituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, {alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, jejichž substituenty jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoři atom fluoru, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, (alkyl)merkaptoskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a skupina NH2; alkandiylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; fenylová skupina; heteroarylová skupina; fenylovou skupinou nebo heteroarylovou skupinou substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku; skupina CF3; skupina OH; skupina (alkyl)COO obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; S (O) m^alkyiová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)CONH- obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)CON(alkyl)- obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)-CO obsahující v alkylové části 1 až 4 ·*·· * ··
    196 atomy uhlíku; skupina fenyl-CO; skupina heteroaryl-CO; skupina CF3-CO; skupina -OCH?O-; skupina -OCF2O-; skupina -OCH2CH2O-; skupina -CH2CH2O-; skupina COO(alkyl) obsahující v aíkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; skupina -CONH2; skupina -CONH(alkyl) obsahující v aíkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -CON(di(alkyl)} obsahující v každé aíkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina CNH(NH2); skupina -SO2NH2; skupina -SO2NH (alkyl) obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -SO2NH(fenyl); skupina -SO2N(di(alkyl}) obsahující v každé aíkylové částí 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl) SO2NH- obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)SO2N (alkyl)- obsahující v každé aíkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; a nasycený a alespoň mononenasycený alifatický monojaderný pětičlenný až sedmičlenný heterocyklus obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, kdy heterocykly mohou být substituované jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina OH, oxoskupina a skupina CF3, a kde jmenované heterocykly mohou být popřípadě kondenzované ke jmenované fenylové skupině nebo ke jmenované skupině Hetar; a kde každá heteroarylová skupina, fenylová skupina, skupina obsahující heteroarylovou skupinu a skupina obsahující fenylovou skupinu, která je popřípadě přítomna ve jmenovaných substituentech jmenované fenylové skupiny nebo jmenované skupiny Hetar, může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina OH, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a skupina CF3;
    heteroarylová skupina je pětičlenný až desetičlenný, aromatický, mono- nebo bicyklický heterocyklus obsahující je197
    AAAA
    AA AAAA den, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
    skupina Hetar je pětičlenný až desetičlenný, aromatický, mononebo bicyklický heterocyklus obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku a atom síry;
    m je 0 nebo 2.
  10. 11. Použití podle kteréhokoli z nároků 8 až 10, kde ve vzorci I
    R1 je atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    R2 a R3 jsou každá atom vodíku;
    R'4 má nezávisle stejný význam, jako R1;
    A a B jsou každá skupina CH2;
    R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina nebo skupina Hetar, kdy obě tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou nést jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom fluoru; atom chloru; atom bromu; alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; alkoxymethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku; 2-amino-3 , 3 , 3-trif luorpropyíová skupina; skupina CF3; alkandiylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku; fenylová skupina; heteroarylová skupina; benzylová skupina; heteroaryl-methylová skupina; skupina OH; alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; fenoxyskupina; trifluormethoxyskupina; 2,2,2-trifluorethoxyskupina; skupina (alkyl)COO obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; (alkyí)merkaptoskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; fenylmerkap198 φφ ·ΦΦ· • ·· φ φφ toskupina; (alkyl)sulfonylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; fenylsulfonylová skupina; skupina NH2; (alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; di(alkyl)aminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina (alkyl)-CONHobsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; skupina (alkyl)-SO2NH- obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; skupina (alkyl)-CO obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku; skupina fenyl-CO; skupina -OCH2O-; skupina -0CF2O-; skupina -CH2CH2O-; skupina COO(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -CONH2; skupina -CONH(alkyl) obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina CON(di(alkyl)) obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; skupina CN; skupina -SO2NH2; skupina -SO2NH (alkyl) obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; skupina -SO2N (di(alkyl)) obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku; pyrrolidinylová skupina; piperidinylová skupina; morfolinylová skupina; a thiomorfolinylová skupina; a kde každá heteroarylová skupina, fenylová skupina, skupina obsahující heteroarylovou skupinu a skupina obsahující fenylovou skupinu, která je popřípadě přítomná ve jmenovaných substituentech jmenované fenylové skupiny nebo jmenované skupiny Hetar, může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atomy halogenů, pseudohalogeny, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, skupina OH, alkoxyskupina obsahující '1 až 3 atomy uhlíku, a skupina CF3;
    heteroarylová skupina je vybrána ze skupiny, kterou Lvoří: furylová skupina, pyrrolylová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, benzoimiφφ *««φ φ φ φ ·♦
    199 dazolylová skupina, benzthiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolylová skupina, indolylová skupina, benzofuranylová skupina, benzodioxolylová skupina, benzothiofenylová skupina, a indazolylová skupina;
    skupina Hetar je vybrána ze skupiny, kterou tvoří: furylová skupina, pyrrolylová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, benzoimidazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, chinolinylová skupina, isochinolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolylová skupina, indolylová skupina, benzofuranylová skupina, benzodioxolylová skupina, benzothiofenylová skupina, a indazolylová skupina.
  11. 12. Použití podle kteréhokoli z nároků 8 až 11, kde ve vzorci I
    R1 je atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
    R2, R3 a R4 jsou každá atom vodíku;
    A a B jsou každá skupina CH2;
    R5 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří 4-fluorfenylová skupina, 4-chlorfenylová skupina, 4-bromfenylová skupina, 4-(alkoxy)fenylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku, 4-trifluormethoxyfenylová skupina, 2-brom-4-fluorfenylová skupina, 2-chlor-4-fluorfenylová skupina, 3,4-dimethylfenylová skupina, 2,4-dimethylfenylová skupina, 4-chlor-2methylfenylová skupina, 2-hydroxy-4-methylfenylová skupina, 2200 ·· ··** ·· hydroxy-4-ethoxyfenylová skupina, 2-methoxy-4-methylfenylová skupina, 4-fenoxyfenylová skupina, 3-fluor-4-methylfenylová skupina, benzo[1,3]dioxol-5-ylová skupina, 2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-ylová skupina, 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylová skupina, 1-(4-chlor-fenyl)-5-trifluormethyl-lH-pyrazol-4-ylová skupina, 1-(4-fluor-fenyl}-3,5-dimethyl-IH-pyrazol-4-ylová skupina, lH-benzotriazol-5-ylová skupina, lH-indol-4-ylová skupina, lH-indol-6-ylová skupina, l-isopropyl-2-trifluormethyl-lH-benzoimidazol-5-ylová skupina, l-methyl-3-oxo1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-6-ylová skupina, l-fenyl-5trifluormethyl-lH-pyrazol-4-ylová skupina, 2-(2-hydroxy-pyridin-4-yl}-lH-benzoimidazol-5-ylová skupina, 2(4-kyan-fenyl)lH-benzoimidazol-5-ylová skupina, 2,4-dimethyl-oxazol-5-ylová skupina, 2,4-dimethylpyrimidin-5-ylová skupina, 2,4-dimethylthiazol-5-ylová skupina, 2,5-dimethyl-lH-pyrrol-3-ylová skupina, 2,5-dimethyl-l-fenyl-lH-pyrrol-3-ylová skupina, 2,5dimethyl-l-pyridin-4-ylmethyl-lH-pyrrol-3-ylová skupina, 2,5dimethyl-2H-pyrazol-3-ylová skupina, 2,6-dichlor-pyrid-3-ylová skupina, 2,6-dimethoxy-pyrid-3-ylová skupina, 2,6-dimethylpyrid-3-ylová skupina, 2-amino-4,6-dimethyl-pyrid-3-ylová skupina, 2-amino-6-chlor-pyrid-3-ylová skupina, 2-amino-pyrid-3ylová skupina, 2-chlor-6-methyl-pyrid-3-ylová skupina, 2chlor-pyrid-4-yiová skupina, 2-cyklopropyl-4-methyl-thiazol-5ylová skupina, 2-dimethylamino-4-methyl-thiazol-5-ylová skupina, 2-dimethylamino-pyrid-4-ylová skupina, 2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazol~3-ylová skupina, 2-hydroxy-6-methyl-pyrid-3-ylová skupina, 2-methyl-lH-benzoimidazol-5-ylová skupina, 2-methyl3H-benzoimidazol-5-ylová skupina, 2-methyl-pyrid-3-ylová skupina, 2-methyl-6-trifluormethyl-pyrid-3-ylová skupina, 2methyl-thíazol-5-ylová skupina, 2-morfolin-4-yl-pyridin-4-ylová skupina, 2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-ylová skupina, 2pyrrolidin-l-yl-pyridin-4-ylová skupina, 3,5-dimethyl-lH-py·* «·β« • * * »· ♦ · ····
    201 razol-4-ylová skupina, 3-amino-5,6-dimethylpyrazin-2-ylová skupina, 3-amino-5-methyl-pyrazin-2-ylová skupina, 3-aminopyrazin-2-ylová skupina, 3-dimethylamino-4-methyl-fenylová skupina, 3-dimethylamino-fenylová skupina, 3H-benzoimidazol-5ylová skupina, lH-benzoimidazol-5-ylová skupina, 3-methansulf onylamino-2-methyl-fenylová skupina, 3-methansulf onylaminofenylová skupina, 3-methyl-isoxazol-4-ylová skupina, 3-morfolin-4-yl-fenylová skupina, 3-piperidin-l-yl-fenylová skupina, 3-pyrrolidin-l-yl-fenylová skupina, 4-(2,2,2-trifluorethoxy) -fenylová skupina, 4,6-dimethyl-pyrid-3-ylová skupina,
    4- amino-2-ethylsulfanyl-pyrimidin-5-ylová skupina, 4-amino-2methyl-pyrimidin-5-ylová skupina, 4-chlor-3-methansulfonylamino-fenylová skupina, 4-chlor-3-sulfamoyl-fenylová skupina, 4methyl-3-methylaminofenylová skupina, 4-methyl-thíazol-5-ylová skupina, pyridin-2-ylová skupina, 5,6,7,8-tetrahydro-chinolin3-ylová skupina, 5-amino-l-fenyl-lH-pyrazol-4-ylová skupina,
    5- methansulfonyl-2-methyl-fenylová skupina, 5-methyl-l-fenyllH-pyrazol-4-ylová skupina, 5-methyl-isoxazol-3-ylová skupina, 5-methyl-pyrid-3-ylová skupina, 5-methyl-pyrazin-2-ylová skupina, 6-chlor-pyrid-3-ylová skupina, 6-kyan-pyrid-3-ylová skupina, 6-dimethylamino-pyrid-3-ylová skupina, 6-ethynyl-pyrid3-ylová skupina, 6-methoxymethyl-pyrid-3-ylová skupina, 6methoxy-pyrid-3-ylová skupina, 6-methyl-2-methylamino-pyrid-3ylová skupina, 6-methylamino-pyrazin-2-ylová skupina, 6-methylpyrid-3-ylová skupina, 6-morfolin-4-yl-pyrid-3-ylová skupina, 6pyrrolidin-l-yl-pyrid-3-ylová skupina, imidazo[1,2-a]pyridin2-ylová skupina, 6-trifluormethyl-pyrid-3-ylová skupina, pyrimidin-4-ylová skupina, 4-methylsulfanylfenylová skupina, 4ethylsulfanylfenylová skupina, 3-methoxykarbonylfenylová skupina, 4-methoxykarbonylfenylová skupina, 3-ethoxykarbonylfenylová skupina, 4-ethoxykarbonylfenylová skupina, 2-brom-4chlorfenylová skupina, 2,3-dichlorfenylová skupina, 3-chlor-4···· • · • * ♦· • · » · · • · · · · ·· ·« ·· ♦*
    202 (propan-2-sulfonyl)-thiofen-2-ylová skupina, 4-brom-2-chlorfenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina, 4-ethoxyfenylová skupina, 3-methoxyfenylová skupina, 3-ethoxyfenylová skupina, 2-methyl-thiofen-3-ylová skupina, 3-chlor-4-methyl-thiofen-2ylová skupina, 5-brom-thiofen-2-ylová skupina, 5-chlor-thiofen-2-ylová skupina, 5-methyl-thiofen-2-ylová skupina, 4methyl-thiofen-2-ylová skupina, 3-methyl-thiofen-2-ylová skupina, 5-acetyl-thiofen-2-ylová skupina, pyridin-3-ylová skupina, pyridin-4-ylová skupina, 4-trifluormethyl-fenylová skupina, 4-ethylaminofenylová skupina, 4-methylaminofenylová skupina, 2-aminofenylová skupina, 4-brom-2-fluoru-fenylová skupina, 2-chlor-fenylová skupina, 3-chlor-4-methyl-fenylová skupina, 4-chlor-3-methyl-fenylová skupina, 2-chlor-3-methylfenylová skupina, 2-methyl-fenylová skupina, 2-acetoxy-4-methylfenylová skupina, 2-acetoxy-4-ethoxy-fenylová skupina, 2acetoxy-4-methoxy-fenylová skupina, 4-trifluormethylsulfanylfenylová skupina, naftalen-2-ylová skupina, 1,1-dimethylindan-4-ylová skupina, 3-isobutyrylamino-fenylová skupina, 3(2,2-dimethylpropionylamino)-fenylová skupina, 2-bromfenylová skupina, 2-fluorfenylová skupina, 3-brom-5-methyl-thiofen-2ylová skupina, 3-chlor-6-fluor-benzo[b]thiofen-2-ylová skupina a 3,4-dichlor-benzo[b]thiofen-2-ylová skupina.
  12. 13. Použití podle kteréhokoli z nároků 8 až 12, kde jmenovaný acylovaný indanylamin je vybraný ze skupiny, kterou tvoří
    N-indan-2-yl-4-trifluormethyl-benzamid, indan-2-ylamid 5-bromu-thiofen-2-karboxylové kyseliny, 2-hydroxy-N-indan-2~yl-4methyl-benzamid, 4-ethylsulfanyl-N-indan-2-ylbenzamid, indan2-ylamid 2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-karboxylové kyseliny, indan-2-ylamid 2,5-dimethyl-l-pyridin-4-ylmethyl-lH-pyrrol-3karboxylové kyseliny, indan-2-ylamid 2,3-dihydro-benzofuran-5karboxylové kyseliny, indan-2-ylamid lH-indol-6-karboxylové
    203 « ·φ φφ φ* φφφφ kyseliny, 2-(indan-2-ylkarbamoyl)-5-methylfenylester kyseliny octové, 2-amino-N-indan-2-yl-benzamid, indan-2-ylamid 2,5dímethyl-lH-pyrrol-3-karboxylové kyseliny, indan-2-ylamid 5-methyl-thiofen-2-karboxylové kyseliny, indan-2-ylamid 3-chlor4-methyl-thiofen-2-karboxylové kyseliny, 3-methyl-thiofen-2karboxylové kyseliny indan-2-ylamid, N-indan~2-yl-4-methylamino-benzamid, N-indan-2-yl-4-methylsulfanylbenzamid, indan2-ylamid 3-chlor-4-(propan-2-sulfonyl)-thiofen-2-karboxylové kyseliny, indan-2-ylamid 5-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny, indan-2-ylamid 5-acetyl-thiofen-2-karboxylové kyseliny, a 2-chlor-N-indan-2-yl-6-methyl-nikotinamid.
  13. 14. Použití sloučeniny definované podle kteréhokoli z nároků 8 až 13 v kterékoli stereoizomerní formě nebo jejích směsi v jakémkoli poměru nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro léčení kardiovaskulárních onemocnění, stabilní a nestabilní angíny pektoris, koronárního srdečního onemocnění, Prinzmetalovy angíny, akutního koronárního syndromu, selhání srdce, infarktu myokardu, mrtvice, trombózy, periferního arteriálního okluzního onemocnění, endoteliální dysfunkce, ateroskíerózy, restenózy, endoteliálního poškození po PTCA, hypertenze, esenciální hypertenze, plicní hypertenze, sekundární hypertenze, renovaskulární hypertenze, chronické glomerulonefritidy, poruchy erekce, ventrikulární arytmie, diabetů, komplikací diabetů, nefropatie, retinopatie, angiogeneze, bronchiáíního astmatu, chronického selhání ledvin, cirrhosy jater, osteoporózy, omezené funkce paměti nebo omezené schopnosti učení, nebo pro snížení kardiovaskulárního ohrožení žen po menopauze nebo po podávání antikoncepce.
  14. 15. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I definované podle kteréhokoli z nároků 1 až 6
    204
    9» ·«** «9 ·♦·· v kterékoli steroizomerní formě nebo jejich směsi v jakémkoli poměru a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
  15. 16. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že je ve formě pilulek, tablet, lakovaných tablet, tablet potažených cukrem, granulí, tvrdých nebo měkkých želatinových tobolek, vodného, alkoholového nebo olejového roztoku, sirupu, emulze nebo suspenze, čípků, roztoku pro injekce nebo infuzi, masti, tinktury, spreje, transdermálních léčebných systémů, nosního spreje, aerosolové směsi, mikrokapsulí, implantátů nebo tyčinek.
  16. 17. Způsob syntézy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že sestává z kondenzační reakce příslušného índanylaminu s vhodnou kyselinou nebo chloridem kyseliny v přítomnosti vhodné báze a/nebo vhodného kondenzačního činidla, po které popřípadě následuje funkcionalizace takto získané sloučeniny.
  17. 18. Farmaceutická kompozice pro stimulaci exprimace endoteliální NO-syntázy, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 8 až 13 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  18. 19. Farmaceutická kompozice pro léčení kardiovaskulárních onemocnění, stabilní a nestabilní angíny pektoris, koronárního srdečního onemocnění, Prinzmetalovy angíny, akutního koronárního syndromu, selhání srdce, infarktu myokardu, mrtvice, trombózy, periferního arteriálního okluzního onemocnění, endoteliální dysfunkce, aterosklerózy, restenózy, endoteliálního poškození po PTCA, hypertenze, esenciální hypertenze, plicní hypertenze, sekundární hypertenze, renovaskulární hypertenze, chronické glomerulonefritidy, poruchy erekce, «0 #«««
    00 ·000 « 0 · « 0 0
    0 0 0 • ·
    205
    0« 0 0 00 •
    0 0 0
    0 0 ventrikulární arytmie, diabetů, komplikací diabetů, nefropatie, retinopatie, angiogeneze, bronchiálního astmatu, chronického selhání ledvin, cirrhosy jater, osteoporózy, omezené funkce paměti nebo omezené schopnosti učení, nebo snížení kardiovaskulárního ohrožení žen po menopauze nebo po podávání antikoncepce, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 8 až 13 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  19. 20. Farmaceutická kompozice podle nároku 18 nebo 19, vyznačující se tím, že je ve formě pilulek, tablet, lakovaných tablet, tablet potažených cukrem, granulí, tvrdých nebo měkkých želatinových tobolek, vodného, alkoholového nebo olejového roztoku, sirupu, emulze nebo suspenze, čípků, roztoku pro injekce nebo infuzí, masti, tinktury, spreje, transdermálních léčebných systémů, nosního spreje, aerosolové směsi, mikrokapsulí, implantátů nebo tyčinek.
CZ20032155A 2001-02-13 2002-02-12 Acylované indanylaminy a jejich použití jako léčiv CZ20032155A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01102850 2001-02-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032155A3 true CZ20032155A3 (cs) 2003-11-12

Family

ID=8176421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032155A CZ20032155A3 (cs) 2001-02-13 2002-02-12 Acylované indanylaminy a jejich použití jako léčiv

Country Status (40)

Country Link
US (3) US7179839B2 (cs)
EP (1) EP1373191B1 (cs)
JP (2) JP5073149B2 (cs)
KR (1) KR100998161B1 (cs)
CN (1) CN1259307C (cs)
AR (1) AR035430A1 (cs)
AU (1) AU2002253010B8 (cs)
BG (1) BG108076A (cs)
BR (1) BR0207211A (cs)
CA (1) CA2437944C (cs)
CR (1) CR7042A (cs)
CZ (1) CZ20032155A3 (cs)
DK (1) DK1373191T3 (cs)
DZ (1) DZ3491A1 (cs)
EC (1) ECSP034729A (cs)
EE (1) EE05217B1 (cs)
ES (1) ES2425939T3 (cs)
HK (1) HK1061015A1 (cs)
HR (1) HRP20030644B1 (cs)
HU (1) HUP0303256A3 (cs)
IL (2) IL157209A0 (cs)
MA (1) MA26981A1 (cs)
MX (1) MXPA03006974A (cs)
MY (1) MY148640A (cs)
NO (1) NO328709B1 (cs)
NZ (1) NZ527470A (cs)
OA (1) OA12444A (cs)
PE (1) PE20020858A1 (cs)
PL (1) PL209114B1 (cs)
PT (1) PT1373191E (cs)
RU (1) RU2339614C2 (cs)
SK (1) SK10102003A3 (cs)
SV (1) SV2006000883A (cs)
TN (1) TNSN03044A1 (cs)
TW (1) TWI243164B (cs)
UA (1) UA75121C2 (cs)
UY (1) UY27166A1 (cs)
WO (1) WO2002064545A1 (cs)
YU (1) YU63003A (cs)
ZA (1) ZA200305413B (cs)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
MY136316A (en) * 2001-02-13 2008-09-30 Sanofi Aventis Deutschland Acylated 6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzocycloheptenyl amines and their use as pharmaceutical.
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
EP1388342A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20040204383A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-14 Gabor Tigyi Lysophosphatidic acid analogs and inhibition of neointima formation
US7132536B2 (en) * 2003-04-24 2006-11-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triaza- and tetraaza-anthracenedione derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals
GB0318464D0 (en) * 2003-08-07 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1529525A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH ENOS transcription enhancers for use in the cell therapy of ischemic heart diseases
US8309608B2 (en) * 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases
JP2007519754A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
EP1568698A1 (en) * 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
US20060014785A1 (en) * 2004-05-25 2006-01-19 Metabolex, Inc. Bicyclic, substituted triazoles as modulators of ppar and methods of their preparation
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP2522659A3 (en) 2004-06-24 2013-11-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP2007277096A (ja) * 2004-07-15 2007-10-25 Astellas Pharma Inc フェネチルニコチンアミド誘導体含有医薬
RU2392278C2 (ru) 2004-07-15 2010-06-20 Джапан Тобакко Инк. Конденсированное производное бензамида и ингибитор активности подтипа 1 рецептора ваниллоида (vr1)
WO2006040645A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Ranbaxy Laboratories Limited N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma
CN101039900B (zh) * 2004-10-14 2012-03-21 艾博特股份有限两合公司 适合用于治疗应答多巴胺d3受体调节的疾病的6-氨基(氮杂)茚满化合物
KR20080019693A (ko) * 2005-06-09 2008-03-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 이온 채널 조절인자로서의 인단 유도체
EP1741709A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
US7592461B2 (en) * 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP1979367A2 (en) * 2005-12-24 2008-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin-4-one derivatives as modulators of abc transporters
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
US7906508B2 (en) 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
RU2402517C2 (ru) 2006-03-22 2010-10-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Пиразолы в качестве ингибиторов 11-бета-hsd-1
EP2086970B1 (en) * 2006-08-24 2014-02-26 Novartis AG 2-(pyrazin-2-yl)-thiazole and 2-(1h pyrazol-3-yl)-thiazole derivatives as well as related compounds as stearoyl-coa desaturase (scd) inhibitors for the treatment of metabolic, cardiovascular and other disorders
RU2009114857A (ru) 2006-09-22 2010-10-27 Новартис АГ (CH) Гетероциклические органические соединения
EP1905764A1 (en) 2006-09-30 2008-04-02 Sanofi-Aventis Substituted 2-Phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals
EP1923062A1 (en) 2006-11-16 2008-05-21 sanofi-aventis Imidazo[2,1-b]thiazoles and their use as pharmaceuticals
EP1939180A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
EA200900820A1 (ru) 2006-12-20 2010-02-26 Новартис Аг 2-замещенные 5-членные гетероциклы в качестве ингибиторов стеароил-соа-десатуразы (ссд)
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
EP1939181A1 (en) 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
EA011238B1 (ru) * 2007-04-03 2009-02-27 Марвел Лайфсайнсез Лтд. Средство, обладающее противогипоксическим, противоинсультным, улучшающим память действием
CA2697382A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Abbott Gmbh & Co. Kg 4-(4-pyridinyl)-benzamides and their use as rock activity modulators
TW200922558A (en) * 2007-09-28 2009-06-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indazole acrylic and amide compound
TW201010977A (en) * 2008-08-12 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Amide compound
CN101759683B (zh) * 2008-12-25 2011-12-28 哈尔滨誉衡药业股份有限公司 二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
PT3330255T (pt) 2009-03-20 2021-01-13 Vertex Pharma Processo para a fabricação de modeladores do regulador da condutância transmembranar da fibrose quística
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
CA2794018C (en) * 2010-03-24 2016-05-10 Medical University Of South Carolina Compositions and methods for the treatment of degenerative diseases
WO2012003405A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
MX341531B (es) 2010-11-09 2016-08-22 Ironwood Pharmaceuticals Inc Derivados de triazol como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble gcs.
CA2818925A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Stemergie Biotechnology Sa Inhibitors of the activity of complex iii of the mitochondrial electron transport chain and use thereof for treating diseases
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN103018349B (zh) * 2011-09-22 2015-04-08 北京美迪康信医药科技有限公司 一种二氢化茚酰胺化合物的检测分析方法
WO2013048928A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
CA2861804C (en) 2011-12-27 2021-10-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl,3(pyrimidin-2-yl)substituted pyrazoles useful as sgc stimulators
US20130224293A1 (en) 2012-02-27 2013-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
CA2885645A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
AU2014227862C1 (en) 2013-03-15 2019-05-30 Cyclerion Therapeutics, Inc. sGC stimulators
WO2014170350A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Albert Ludwigs Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
CN106304835A (zh) 2013-12-11 2017-01-04 铁木医药有限公司 sGC刺激剂
US20160324856A1 (en) 2014-01-13 2016-11-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of neuromuscular disorders
US10112939B2 (en) 2014-08-21 2018-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Tied-back benzamide derivatives as potent rock inhibitors
MX2017003518A (es) 2014-09-17 2017-07-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
WO2016044445A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
AU2015317824A1 (en) 2014-09-17 2017-03-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. Pyrazole derivatives as sGC stimulators
RU2749213C2 (ru) 2014-10-07 2021-06-07 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы модуляторов регулятора трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе
US20180185368A1 (en) 2014-11-06 2018-07-05 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
EP3215510B1 (en) 2014-11-06 2023-06-07 Bial-R&D Investments, S.A. Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
EP3215511B1 (en) 2014-11-06 2024-04-17 Bial-R&D Investments, S.A. Substituted pyrazolo(1,5-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
DK3230255T3 (da) 2014-12-09 2020-06-22 Ezekiel Golan Regulatorer af uhæmmet adfærd
US11528924B2 (en) 2014-12-09 2022-12-20 Clearmind Medicine, Inc. Alcoholic beverage substitutes
ITUB20153978A1 (it) * 2015-09-28 2017-03-28 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi.
EP3368524B1 (en) * 2015-10-27 2021-08-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
US10399961B2 (en) * 2015-10-27 2019-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201601301D0 (en) * 2016-01-25 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
MX2018012207A (es) 2016-04-06 2019-03-28 Lysosomal Therapeutics Inc Compuestos de pirrol[1,2-a]pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos.
WO2017176961A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Imidazo [1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
CA3020287A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
US11345698B2 (en) 2016-05-05 2022-05-31 Bial—R&D Investments, S.A. Substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, related compounds, and their use in the treatment of medical disorders
AU2017261291C1 (en) * 2016-05-05 2022-05-26 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines, substituted imidazo[1,5-b]pyridazines, related compounds, and their use in the treatment of medical disorders
MA45588A (fr) 2016-07-07 2019-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Formes solides d'un stimulateur de la gcs
CA3029374A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus prodrugs of sgc stimulators
GB201801355D0 (en) 2018-01-26 2018-03-14 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
US11708353B2 (en) 2018-06-08 2023-07-25 The General Hospital Corporation Inhibitors of prolyl-tRNA-synthetase
US10807973B2 (en) * 2018-12-28 2020-10-20 Endogena Therapeutics, Inc. Compounds for use as therapeutically active substances in the treatment of retinal diseases
JP2022523116A (ja) * 2019-02-01 2022-04-21 マーシャル ユニバーシティー リサーチ コーポレーション 一過性受容器電位メラスタチン８（ｔｒｐｍ８）アンタゴニスト及び関連する方法
JP2022530989A (ja) * 2019-05-03 2022-07-05 プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド Ｋｃｎｔ１阻害剤および使用する方法
TW202144331A (zh) 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
TW202144330A (zh) 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
US11773088B2 (en) 2020-11-02 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. KCNT1 inhibitors and methods of use
WO2023098699A1 (en) * 2021-12-01 2023-06-08 Nanjing Immunophage Biotech Co., Ltd Compounds and their uses as cd38 inhibitors
WO2023211855A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Praxis Precision Medicines, Inc. Kcnt1 inhibitors comprising a thiophene core and methods of use
WO2024123716A1 (en) * 2022-12-05 2024-06-13 Praxis Precision Medicines, Inc. Kcnt1 inhibitors comprising a sulfonamide ring core and methods of use
WO2024159288A1 (pt) * 2023-01-30 2024-08-08 Eurofarma Laboratórios S.A. Amidas bloqueadoras de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670282B2 (de) 1967-10-24 1977-02-24 Antidiabetisch wirksame hydrindensulfonylamino-pyrimidine sowie verfahren zu deren herstellung
US4192888A (en) 1978-04-10 1980-03-11 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and method of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase
AU543804B2 (en) 1980-10-31 1985-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Amides having bicyclic substituents on nitrogen
CA2015473C (en) * 1989-04-28 1998-04-14 Iwao Kinoshita Triphenylmethane derivatives
AU632809B2 (en) 1989-05-25 1993-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof
EP0411507B1 (en) 1989-08-02 1994-10-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrazole derivatives, their production and use
JPH03218371A (ja) 1989-08-02 1991-09-25 Takeda Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体
US5073566A (en) 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
AT392915B (de) 1990-03-28 1991-07-10 Chemiefaser Lenzing Ag Verfahren zum abtrennen von wasser aus einer verduennten waesserigen loesung von n-methylmorpholin-n-oxid, n-methylmorpholin und/oder morpholin
GB9010404D0 (en) 1990-05-09 1990-06-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2139088A1 (en) 1993-12-28 1995-06-29 Akihiko Ishida Indane derivatives, processes for preparing the same and synthetic intermediate of the same
US5583221A (en) 1994-05-04 1996-12-10 Eli Lilly And Company Substituted fused and bridged bicyclic compounds as therapeutic agents
US5459274A (en) * 1994-05-13 1995-10-17 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Preparation of N-alkyl-N-pyridinyl-1H-indol-1-amines
TW397812B (en) 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
JPH0971534A (ja) 1995-06-26 1997-03-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
CA2225555A1 (en) 1995-08-02 1997-02-13 Chiroscience Limited Quinolones and their therapeutic use
EP0841929B1 (en) 1995-08-02 2003-05-07 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
EE9700207A (et) * 1995-08-10 1998-02-16 Astra Aktiebolag Teraapias kasutatavad bitsüklilised amidiini derivaadid
JPH09255592A (ja) 1996-01-17 1997-09-30 Shionogi & Co Ltd 不斉ボラン還元による光学活性アルコールの製造法
SE9701681D0 (sv) * 1997-05-05 1997-05-05 Astra Ab New compounds
AU771358B2 (en) 1997-11-21 2004-03-18 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor antagonists for treating central nervous system diseases
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
AU4990599A (en) 1998-07-14 2000-02-07 Brigham And Women's Hospital Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
BR9913374A (pt) 1998-08-20 2001-05-15 Agouron Pharmaceticals Inc Compostos de gnrh não peptìdicos, composição farmacêutica e métodos para regular a secreção de gonadotropinas em mamìferos
US6326379B1 (en) * 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
GB9825554D0 (en) * 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
DE19858191A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Cropscience Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidine und ihre Verwendung als Repellentien
AUPP891299A0 (en) 1999-02-26 1999-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New 6-membered cyclic compounds
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
IT1317826B1 (it) 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
DE10019758A1 (de) * 2000-04-20 2001-10-25 Bayer Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0021831D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2001288329A1 (en) * 2000-09-18 2002-04-02 Pharmacia Ab Process to prepare (2s)-2-(dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-1h-indene-5- carboxamide
EE200300145A (et) 2000-10-12 2003-06-16 Merck & Co., Inc. Asa- ja polüasanaftalenüülkarboksamiidid ja farmatseutiline kompositsioon
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
MY136316A (en) 2001-02-13 2008-09-30 Sanofi Aventis Deutschland Acylated 6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzocycloheptenyl amines and their use as pharmaceutical.
PE20020856A1 (es) * 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
CN1300116C (zh) * 2001-04-16 2007-02-14 卫材株式会社 1h－吲唑化合物
US7263610B2 (en) * 2002-07-30 2007-08-28 Imagictv, Inc. Secure multicast flow
US7186735B2 (en) * 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) * 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US8309608B2 (en) * 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases

Also Published As

Publication number Publication date
IL157209A0 (en) 2004-02-19
BR0207211A (pt) 2004-01-27
ZA200305413B (en) 2004-04-28
AU2002253010B2 (en) 2008-02-28
MY148640A (en) 2013-05-15
ECSP034729A (es) 2003-10-28
HRP20030644A2 (en) 2005-08-31
DK1373191T3 (da) 2013-08-26
NO328709B1 (no) 2010-05-03
MXPA03006974A (es) 2004-04-02
AU2002253010B8 (en) 2009-04-02
UA75121C2 (en) 2006-03-15
EE200300369A (et) 2003-10-15
US8163751B2 (en) 2012-04-24
TNSN03044A1 (en) 2005-12-23
AR035430A1 (es) 2004-05-26
JP5215975B2 (ja) 2013-06-19
US20070082897A1 (en) 2007-04-12
NO20033565L (no) 2003-10-13
WO2002064545A1 (en) 2002-08-22
SV2006000883A (es) 2006-09-28
PL209114B1 (pl) 2011-07-29
TWI243164B (en) 2005-11-11
DZ3491A1 (fr) 2002-08-22
US20100183712A1 (en) 2010-07-22
KR100998161B1 (ko) 2010-12-06
US7713963B2 (en) 2010-05-11
RU2339614C2 (ru) 2008-11-27
JP2010100622A (ja) 2010-05-06
IL157209A (en) 2010-04-15
AU2002253010B9 (en) 2008-07-31
HRP20030644B1 (en) 2012-03-31
JP5073149B2 (ja) 2012-11-14
SK10102003A3 (sk) 2004-01-08
CR7042A (es) 2004-04-15
CN1491207A (zh) 2004-04-21
PE20020858A1 (es) 2002-11-07
EP1373191A1 (en) 2004-01-02
ES2425939T3 (es) 2013-10-18
MA26981A1 (fr) 2004-12-20
NO20033565D0 (no) 2003-08-12
NZ527470A (en) 2005-04-29
JP2004518719A (ja) 2004-06-24
EP1373191B1 (en) 2013-06-05
HUP0303256A2 (hu) 2004-01-28
KR20030077617A (ko) 2003-10-01
YU63003A (sh) 2006-05-25
HK1061015A1 (en) 2004-09-03
US20030055093A1 (en) 2003-03-20
RU2003127682A (ru) 2005-03-10
CA2437944C (en) 2010-12-14
UY27166A1 (es) 2002-07-31
HUP0303256A3 (en) 2010-04-28
CA2437944A1 (en) 2002-08-22
PT1373191E (pt) 2013-07-17
US7179839B2 (en) 2007-02-20
BG108076A (bg) 2005-05-31
CN1259307C (zh) 2006-06-14
OA12444A (fr) 2006-05-23
PL366660A1 (en) 2005-02-07
EE05217B1 (et) 2009-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032155A3 (cs) Acylované indanylaminy a jejich použití jako léčiv
JP4537653B2 (ja) アシル化１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミンおよび医薬としてのその使用
JP4319836B2 (ja) アシル化６，７，８，９−テトラヒドロ−５ｈ−ベンゾシクロヘプテニルアミンおよび医薬としてのその使用
JP4778230B2 (ja) アシルアミノ−置換複素芳香族化合物および医薬としてのそれらの使用
AU2002253010A1 (en) Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
AU2002250920A1 (en) Acylated 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl amines and their use as pharmaceutical
NZ538090A (en) Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
KR20060002725A (ko) 아실화 아릴사이클로알킬아민 및 약제로서 이들의 용도
US7105513B2 (en) Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals