BG108076A - Ацилирани инданил амини и приложението им като фармацевтични средства - Google Patents

Ацилирани инданил амини и приложението им като фармацевтични средства Download PDF

Info

Publication number
BG108076A
BG108076A BG108076A BG10807603A BG108076A BG 108076 A BG108076 A BG 108076A BG 108076 A BG108076 A BG 108076A BG 10807603 A BG10807603 A BG 10807603A BG 108076 A BG108076 A BG 108076A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
methyl
indan
Prior art date
Application number
BG108076A
Other languages
English (en)
Inventor
Hartmut Strobel
Paulus Wohlfart
Alena Safarova
Armin Walser
Teri Suzuki
Ramalinga Dharanipragada
Karl Schoenafinger
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of BG108076A publication Critical patent/BG108076A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/74—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до ацилирани инданил амини с формула, в която R1-R4 имат значенията, посочени в описанието, А е СН2СНОН или СН-(С1-С3-алкил) и R5 е арилна или хетероарилна група, по възможност заместена, както е посочено в описанието. Съединенията са приложими за регулиране на ендотелната азотно окисна синтаза (еNОS) и могат да се използват за производство на медикаменти за лечението на кардиоваскуларни заболявания, стабилна или нестабилна ангина пекторис, коронарни сърдечни заболявания, ангина Рrinymental, остър коронарен синдром, сърдечни нарушения, инфаркт на миокарда, удар, тромбоза, периферна артериална оклузия, ендотелна дисфункция, атеросклероза, рестеноза, ендотелни нарушения след РТСА, хипертензия, есенциална хипертензия, вторична хипертензия, реноваскуларна хипертензия, хроничен гломерулонефрит, еректилна дисфункция, вентрикуларна аритмия , диабет или диабетни компликации, нефропатия или ретинопатия, ангиогенеза, бронхиална астма, хронични ренални нарушения, цироза на черния дроб, остеопороза, прояви на ограничена памет, ограничена способност за учене или за понижаване на кардиоваскуларния риск при жени в постменопауза, или след приемане на контрацептиви. а

Description

Настоящето изобретение се отнася до ацилирани инданил амини съгласно обща формула I, където R1 * * *- R5 и А и В, дадени по- долу в текста, в която и да е тяхна стехиометрична форма или смеси от тях в каквото и да е съотношение и/или фармацевтично приемливи техни соли и тяхното приложение като фармацевтични средства.
(I)
Ендотелна N0 синтаза (eNOS, NOS-III) принадлежи към група от три изоензима, които продуцират азотен окис (NO) чрез окисление на аргинин. Ендотелно освободен N0 е с централна значимост в множество ключови кардиоваскуларни механизми. Той има вазодилатиращ ефект и инхибира агрегацията на тромбоцитите, адхезията на левкоцити към ендотелума и пролиферацията на иницииращите гладко мускулни клетки.
03/398/02/ПБ • · · ·
Ендотелната NO синтаза е обект на физиологична и патофизиологична регулация както на ниво транскрибция, така и на пост- транскрибционно ниво. Ензимът, който вече се намира в ендотелума може да претърпи калций- зависио и калций- независимо активиране чрез фосфорилиране на специфични амино киселини, но също чрез директни взаимодействия със специфични протеини. Стимулатори на това, обикновено преходно, N0 освобождаване, са екстрацелуларен аргинин, 17β- естроген и механичният стимул, влияещ върху луминалната повърхност на ендотелума от кръвния поток (споделен натиск). Последният допълнително води до регулиране на eNOS на транскрибционно ниво. Така например, Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994) 394- 353) е успял посредством упражнения и повишаването на споделения натиск свързан с него, да получи значително повишение на ecNOS.
Дали регулацията на пост- транслационно ниво е релевантно in vivo, не е категорично доказано. Така например, прилагането на висока доза аргинин е последвано само от временно подобрение в ендотелум- зависимата вазорелаксация на пациенти с коронарно сърдечно заболяване.
От друга страна, значимостта на регулацията на eNOS протеина е научно прието. Така, установени са факти, които показват че протективните свойства на HMG- СоА редуктазният инхибитор симвастатин може да се припишат освен на липидното понижение, също частично на едно повишение на eNOS експресия in vivo (Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880- 8885). Допълнително известно е, че единични точкови мутации в 5’- фланкиращият участък
03/398/02/ПБ • · · · · · • · · ·
на eNOS гена (“eNOS промотор”), и редукцията в степента на eNOS генната транскрибция, асоциирана с него, в Японската популация се свързва с повишение на риска на коронарните спазми (Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864- 2870).
Поради това понастоящем се предполага, че транскрибционните и пост- транскрибционни механизми на eNOS регулация са сериозно нарушени в множество заболявания, поспециално при кардиоваскуларните заболявания. Дори и в много ранни стадии на широк кръг кардоваскуларни заболявания е възможна дисфункция на този тип в ендотелиалната обвивка кръвоносните съдове да водят до дефицит на биоактивен N0, което се проявява, тъй като заболяването прогресира под формата на измерими патофизиологични и морфологични изменения. Така, критични етапи в ранната атерогенеза се ускоряват чрез понижаване освобождаването на N0, като например, окислението на протеини с ниска плътност, натрупването и отлагането на моноцити в интимата на съдовете, и пролиферацията на клетките на интимата. Условие за атерогенезата е формирането на плаки от вътрешната страна на кръвоносните съдове, които може на свой ред да водят, чрез понижение на споделения натиск, до по- нататъшно понижение на освобождаването на ендотелен N0 и по- нататъшни вреди в патологията. Доколкото ендотелния N0 е също вазодилататор, неговото понижаване често също води до хипертензия, която може, като независим рисков фактор, да причини друго органово увреждане.
Целта на терапевтичният подход за лечение на тези заболявания следва съответно да бъде да се прекъсне тази верига от събития чрез повишаване на ендотелната N0 експресия.
03/398/02/ПБ • · · · • ·
Експериментите на генен трансфер, които водят in vitro до свръхекспресия на N0 синтаза в по- рано увредени съдове, са фактически способни да повлияят на описаните процеси и поради това са доказателство за правилността на този подход (Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329).
Някои ниско молекулни съединения, които в клетъчни култури може да водят до директен ефект върху eNOS транскрибцията и експресията, са описани в литературата. Статините, които са вече отбелязани, са обаче, само вещества за които е възможно понастоящем да демонстрират такова повишение в eNOS in vivo като страничен ефект. С оглед на известния кръг от странични ефекти на този клас съединения, обаче, не е ясно докъде този ефект е налице в токсикологично непроблемна доза.
Liao et al. претендират в WO 99/47153 и WO 00/03746 за използването на rhoGTPase инхибитори и средства, които влияят на организацията на актиновия цитоскелет за повишаване на eNOS в ендотелните клетки и за лечение на различни заболявания като например, удари или белодробна хипертензия, без обаче, да посочват специфичен начин за постигането му.
Така, съществува силна необходимост от съединения, които регулират eNOS- експресията в ендотелни клетки. Обекта на настоящето изобретение е да предложи съединения, които показват тази способност.
Този обект се постига с ацилирани инданил амини във всяка от яхната стехиометрична форма или смесите им в което и да е • · · ♦ · ·
03/398/02/ПБ
съотношение или фармацевтично приемлива тяхна сол съгласно обща формула (I).
В горната формула,
R1 и R4 са независимо един от друг избрани от групата, състояща се от:
Н; незаместени и най- малко монозаместени СГС1О- алкил, С2Сю-алкенил и С2-С10- алкинил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от F, ОН, СГС8- алкокси, (С1-С8-алкил)меркапто, CN, COOR6, CONR7R8 и незаместени или най- малко монозаместен фенил и хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, СгС3-алкокси и CF3; незаместен и най- малко монозаместен фенил или хетероарил, заместителите на който са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, С^Сз-алкил, СгС3-алкокси и CF3; R9CO; CONR10R11; COOR12;CF3; халогени; псевдохалогени; NR13R14; OR15; S(O)mR,e; SO2NR,7R18; и NO2.
R2 и R3 са независимо един от друг избрани от групата, състояща се от:
Н; халогени; псевдохалогени; незаместени и най- малко монозаместени СгСю- алкил, заместителите на които са избрани от
03/398/02/ПБ групата, състояща се от ОН, фенил и хетероарил; ОН, СгС10- алкокси, фенокси; S(O)mR19; CF3; CN; NO2; (С1-Сю-алкил)амино; ди^-Сюалкил)амино, (СгС6-алкил)-СОМН-; незаместени и най- малко монозаместени фенил- CONH- и фенил-вО2-О-, замесителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СН3 и метокси; (С1-С6-алкил)8О2-О-; незаместен и най- малко монозаместен (С1-С6-алкил)СО, заместителите на който са избрани от групата, състояща се от F, (СгС3-алкил)амино, пиролидинил и пиперидинил; и фенил-СО, фенилната част на който може да бъде заместена с един или повече заместители от групата, <
състояща се от С1-С3-апкил, халогени и метокси;
А е избран от групата, състояща се от СН2, СНОН и СН-(СГС3алкил);
В е избран от групата, състояща се от СН2 и СН-(СгС3-алкил);
R5 е група Аг или група Hetar, като и двете могат да бъдат заместени или носят един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени; псевдохалогени; NH2; незаместени и най- малко монозаместени СГС1О- алкил, С2-С10-алкенил и С2-С10алкинил, СгСю-алкокси; (СгСю-алкил^мино; ди(СгС10- алкил)амино, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от F, ОН, (СгС8-алкил)меркапто; NH2; (С1-С8-алкил)амино, и диССгСвалкандиил; фенил; хетероарил; арил- или хетероарил- заместен Сг С4-алкил; CF3; NO2; ОН; фенокси; бензилокси; (С1-С10-алкил)СОО; S(O)mR19; SH; фениламино; бензиламино; (СгСю-алкил^СОМН-; (Сг С10-алкил)СОМ(С1-С4-алкил)-; фенил-СОМ(СгС4-алкил); фенилСОМ(С1-С4-алкил)-; хетероарил- CONH-; хетероарил- CON(CrC403/398/02/ПБ «е ···· ···· алкил)-; (СгС10-алкил)-СО; фенил-СО; хетероарил-СО; CF3-CO; ОСН2О-; -OCF2O-; -ОСН2СН2О-; -СН2СН2О-; COOR21; CONR22R23; CNH(NH2); SO2NR24R25; R26SO2NH-; R27SO2N((C1-C8-anKnn)-; и заместени или най- малко монозаместени алифатни, мононуклеарни 5- до 7- членни хетероцикли, съдържащи 1 до 3 хетероатома, избрани от групата, състояща се от Ν, О и S, които хетероцикли могат да бъдат заместени от един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, С^Сз-алкил, С^Сз-алкокси, ОН, оксо и CF3, където тези хетероцикли могат незадължително да бъдат кондензирани до посочената група Аг или до група Hetar; където всички арил, хетероарил, фенил, арил- съдържащи, хетероарилсъдържащи и фенил- съдържащи групи, които незадължително се съдържат в посочените заместители от посочената група Аг или посочената група Hetar, могат да бъдат заместени от един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, Ci-Сз-алкил, ОН, СгС3-алкокси и CF3;
R6 е избран от групата, състояща се от:
Н; СГС1О- алкил, който може да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от F, СГС8алкокси и ди(СгС8- алкокси) и ди(СгС8- алкил)амино; арил-( СгС4алкил) и хетероарил- (СГС4- алкил), които може да бъдат заместени с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, СГС4- алкокси и ди(СгС6- алкил )амино;
R7 е избран от групата, състояща се от:
Н; C-i-Сю- алкил, който може да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от F, СГС8алкокси и ди(С!-С8- алкил)амино; арил-( СГС4- алкил) и фенил;
03/398/02/ПБ • · • · · · • · • · · · • · · · · · • · « · · · · • · · · ·· ·· фенил; инданил; и хетероарил; и където всяка от посочените по- горе ароматни групи може да бъде незаместена или носи един или повече заместители от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени Сг
С3- алкил, СГС3- алкокси и CF3;
R8e Н или С1-С10- алкил;
R9 е избран от групата, състояща се от: СрСю- алкил, който може да бъде незаместен или да носи един или повече заместители от групата, състояща се от: F, СГС4- алкокси и ди(СгС3- алкил)амино; и незаместен и най- малко монозаместен фенил и хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от СГС3алкил, СГС3- алкокси, халогени, псевдохалогени и CF3;
R10 независимо има същото значение като R7
R11 независимо има същото значение като R8;
R12 независимо има същото значение като R6;
R13 е избран от групата, състояща се от: Н; С-|-С6- алкил; незаместен или заместен фенил, бензил, хетероарил, ди(СгСбалкил)-СО; фенил-СО и хетероарил-СО, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СГС3алкил, СГС3- алкокси, и CF3 и където един или повече от тези заместители може да са налице;
л л *1 О
R независимо има същото значение като R ;
03/398/02/ПБ
.... 9 • · · ···· ···· • · · ·· ·· ·· ··
R15 е избран от групата, състояща се от: Н; СрС-щ- алкил; (Ci-Сзалкокси)- СгС3- алкил; и незаместен или заместен фенил, бензил, хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псеудохалогени, СГС3- алкил, СГС3- алкокси и CF3, и където един или повече от тези заместители са налице;
R16 е избран от групата, състояща се от: Н; СгСю- алкил, който може да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от F, ОН, СГС8- алкокси; арилокси; (СГС8алкил)меркапто, (СгС8-алкил)амино; CF3 и заместени и незаместени фенил и хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псеудохалогени, СгС3-алкил, Ci-C3- алкокси и CF3, и където един или повече от тези заместители са налице;
R17 независимо има същото значение като R7;
R18 независимо има същото значение като R8;
R19 независимо има същото значение като R16;
R20 независимо има същото значение като R16;
R20 независимо има същото значение като R16;
R21 независимо има същото значение като R6;
R22 независимо има същото значение като R7;
R23 независимо има същото значение като R8;
03/398/02/ПБ • · • · · ·
.... 10 ··· ···· ···· ·· · ·· ·· ·· ··
R24 независимо има същото значение като R7;
R25 независимо има същото значение като R8;
R26 независимо има същото значение като R16;
R27 независимо има същото значение като R16;
хетероарила е 5 до 10- членен, ароматен, моно- или бициклен хетероцикъл, съдържащ един или повече хетероатома, избрани от групата, състояща се от N, 0 и S;
групата Hetar е 5 до 10- членен, ароматен, моно- или бициклен хетероцикъл, съдържащ един или повече хетероатома, избрани от групата, състояща се от N, О и S;
арил е фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
групата Аг е фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
m е 0, 1 или 2;
при условие, че в случаите когато R1 , R2, R3 и R4 всички са Н, R5 е незаместен фенил, незаместен пиридил, фенил монозаместен с халоген, 5- хлоро-2-етоксифенил, 5- хлоро-2-метоксифенил, 5- бромо2-метоксифенил, или квиноксалин- 2- ил; в случаите когато R5 е фенил, А не е СНОН, R1 не е метокси или метил, R2 не е метил или В не е СН-СН3; в случай когато R2 е NO2, R5 не е 3- хлорофенил.
03/398/02/ПБ • · • · · · ,11 ··· ···· ···· • · · ·· ·· ·· ··
Ако в съединението от формула (I), групи или замесители като например, арил, хетероарил, алкил и др. могат да бъдат представени няколко пъти, те всички независимо един от друг имат посочените значения и могат поради това, във всеки индивидуален случай, да бъдат идентични с, или различни един от друг. Един пример е ди(Сг С10- алкил)амино групата, в която алкилните заместители могат да бъдат еднакви или различни.
Алкил, алкенил и алкинилови остатъци могат да бъдат J#;'*·· ** линеарни или разклонени, ациклени или циклени. Това се прилага също когато са част от други групи, например в алкокси групи, алкоксикарбонилни групи или амино групи, или когато те са заместени.
Примери за алкилни групи са метил, етил, пропил, бутил, пентил, хексил, хептил, октил, нонил, децил, п- изомерите на тези остатъци, изопропил, изобутил, изопентил, сек- бутил, терт- бутил, неопентил, 3,3- диметилбутил. Терминът алкил тук включва също циклоалкилни остатъци и цикло- алкил-остатъци (алкил заместен от циклоалкил), съдържащ най- малко три въглеродни атома. Примери за такива циклоалкилни остатъци са циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил и циклооктил. Всички циклоалкилни групи могат да бъдат заместени с една или повече идентични или различни (С^Сд)- алкилни остатъци, по- специално с метил. Примери за заместени циклоалкилни остатъци са 4метилциклохектис, 4- терт- бутилциклохексил или 2,3диметилциклопентил. Нещо повече, доколкото друго не се твърди, терминът алкил тук включва също незаместени алкилни остатъци, а
03/398/02/ПБ • · · · · « • · ,12 ··· ···· ···· ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 така също и алкилни остатъци, които са заместени с един или повече, например един, два, три или четири, идентични или различни остатъци, например арилни групи. В заместени алкилни остатъци, например арилалкил, хидроксиалкил като -(СгС3)-алкил-ОН или хидроксиалкил като -(С1-С3)-алкил-О-(С1-С4)-алкил, заместителите могат да присъстват в която и да е желана позиция.
Примери за алкенил и алкинилни групи са виниловият остатък, 1- пропенил остатък, 2- пропенил остатък (алилов остатък), 2бутенилов остатък, 2- метил-2- пропенилов остатък, 3- метил-2бутенилов остатък, етинилов остатък, 2- пропинилов остатък (пропаргилов остатък), 2- бутинилов остатък или 3- бутинилов остатък. Терминът алкенил тук също включва циклоалкенилови остатъци и цикпоалкенил-алкилови остатъци (алкил цаместен с циклоалкенил) съдържащ най- малко три въглеродни атома. Примери за циклоалкенилови остатъци са циклопентенил, циклохексенил, циклохептенил и циклооктенил. Всички циклоалкенилни групи могат да бъдат заместени с един или повече идентични или различни -(θιС4)-алкилови остатъка, по- специално с метил. Нещо повече, доколкото друго не се твърди, терминът алкенил и алкинил тук включва също незаместени алкенилови и алкинилови остатъци, както и алкенил и алкинилови остатъци, които са заместени с един или повече, например един, два, три или четири, еднакви или различни остатъци, например арилови групи. В заместени алкенил и алкинилови остатъци, например арилалкенил, хидроксиалкенил като -(С2-С3)-алкенил-ОН или алкоксиалкенил като -(С1-С3)-алкил-О-(С2-С4алкенил)-, заместителите могат да присъстват в която и да е желана позиция.
03/398/02/ПБ •· ···· • · · · ,13 • · · «··· ·· · • · · · · · · ··· • ·· ·· ·· ··♦ · · ··· · · · · ···· • · · · · · · ·· · ·
Примери за С3-С5-алкандил са -СН2СН2СН2-, -СН2СН2(СНз)-, -СН2СН2СН2СН2- и -СН2СН2СН2СН2СН2- групи.
Ако друго не се твърди, посочените по- горе фенилни остатъци, нафтил и индонилни остатъци и хетероциклените остатъци (включително хетероарилни остатъци) могат да бъдат незаместени или могат да носят един или повече, например един, два, три или четири, от заместителите, означени в дефинициите по- горе, които могат да бъдат в различни позиции. Ако в съединения от формула (I) нитро групите присъстват като заместители, общо до две нитро групи за предпочитане се намират в молекулата. В монозаместени фенилни остатъци, заместителя може да бъде в позиция 2, позиция 3, или позиция 4, в дизаместени фенилни остатъци заместителите могат да бъдат в 2,3- позиция, 2,4- позиция, 2,5- позиция, 2,6- позиция, 3,4позиция или 3,5- позиция. В тризаместени фенилни остатъци, заместителите могат да бъдат в 2,3,4- позиция, 2,3,5- позиция, 2,3,6позиция, 2,4,6- позиция или 3,4,5- позиция. В четири- заместени фенилни остатъци, заместителите могат да бъдат в 2,3,4,5- позиция, 2,3,4,6- позиция, или 2,3,5,6- позиция. Тотила (=метилфенил) може да бъде 2- тотил, 3- тотил или 4- тотил. Нафтила може да бъде 1нафтил или 2- нафтил. В моно заместените 1- нафтил остатъци, заместителя може да бъде в 2- позиция, 3- позиция, 4- позиция, 5позиция, 6- позиция, 7- позиция или 8- позиция, в монозаместени 2нафтилни остатъци в 1- позиция, 3- позиция, 4- позиция, 5- позиция, 6позиция, 7- позиция или 8- позиция. В по- високо заместени нафтилни радикали, например 1- нафтилни радикали или 2- нафтилни радикали, които носят два или три заместителя, заместителите могат да бъдат ситуирани също в подходяща позиция. Инданиловите остатъци включват индан-1-ил остатъци и индан-2-ил остатъци, които
03/398/02/ПБ ·· .14 могат да бъдат незаместени или да носят един или повече от означените заместители. В случая, когато инданиловите остатъци са заместени, заместителя или заместителите могат да бъдат в която и да е от възможните позиции.
Горните дефиниции, както и тези по- долу, отнасящи се до моновалентни остатъци се прилагат еднакво до дивалентните остатъци фенилен, нафтилен и хетероарилен. Такива дивалентни остатъци могат да бъдат прикрепени към съседни групи чрез който и да е въглероден атом от ядрото. В случая на фениленов остатък, те могат да бъдат в позиция 1,2 (орто- фенилен), 1,3- позиция (метафенилен) или 1,4- позиция (пара- фенилен). В случая на нафтиленов остатък, свободните връзки могат да бъдат в 1,2- позиция (=1,2 нафтилен или 1,2-нафталинедиил) или в 1,3- позиция, 1,4- позиция,
1.5- позиция, 1,6- позиция, 1,7- позиция, 1,8- позиция,2,3- позиция, 2,6позиция или 2,7- позиция. В случая на 5- членно ароматно ядро , съдържащо един хетероатом като например, тиофен или фуран, двете свободни връзки могат да бъдат в 2,3- позиция, 2,4- позиция,
2.5- позиция или 3,4- позиция. Дивалентния остатък, получен от пиридин може да бъде 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5пиридинедиилов остатък. В случая на несиметрични дивалентни остатъци, настоящето изобретение включва всички позиционни изомери, напр. в случая на 2,3- пиридинедиилов остатък, например, то включва съединението в което една съседна група се намира в 2позиция и другата съседна група се намира в 3- позиция, както съединението, в което едната съседна група се намира в 3- позиция и другата съседна група се намира в 2- позиция.
03/398/02/ПБ • · • · · · • · • ·
Доколкото друго не се твърди, хетероарилни остатъци, хетероариленови остатъци, хетероциклилни остатъци и ядра, които са формирани от две групи, свързани към азот, за предпочитане са получени от хетероцикли, които съдържат един, два, три или четири хетероатома, които могат да бъдат идентични или различни; повече се предпочита те да са получени от хетероцикли, които съдържат един, два или три, по- специално един или два хетероатома, които могат да бъдат еднакви или различни.
'Шви»
Доколкото друго не се твърди, хетероциклите може да бъдат моноциклени или полициклени, например, моноциклени, бициклени или трициклени. За предпочитане те са моноциклени или бициклени. Ядрата са за предпочитане 5- членни ядра, 6- членни ядра или 7членни ядра. Примери на моноциклени и бициклени хетероцикпени системи от които остатъците в съединенията от формула (I) могат да бъдат получени, са пирол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, 1,2,3триазол, 1,2,4- триазол, 1,3- диоксол, 1,3- оксазол (=оксазол), 1,2оксазол (=изоксазол), 1,3- тиазол (=тиазол), 1,2- тиазол (=изотиазол), тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиран, тиопиран, 1,4-диоксин, 1,2- оксазин, 1,3- оксазин, 1,4- оксазин, 1,2- тиазин, 1,3тиазин, 1,4- тиазин, 1,2,3- триазин, 1,2,4- триазин, 1,3,5- триазин,
1,2,4,5-тетразин, азепин, 1,2- диазепин, 1,3-диазепин, 1,4- диазепин, 1,3- оксазепин, 1,3- тиазепин, индол, бензотиофен, бензофуран, бензотиазол, бензимидазол, бензодиоксол, квинолин, изоквинолин, цинолин, квиназолин, квиноксалин, фталазин, тиенотиофени, 1,8нафтиридин и други нафтиридини, птеридин или фенотиазин, всеки от тях в наситена форма (перхидро форма) или в частично ненаситена форма (например в дихидро форма или тетрахидро форма) или максимално ненаситена форма, в случай че съответните
03/398/02/ПБ • · · · · · • · .16....
··· ···· ···· • · · ·· ·· · · ·· форми са известни и стабилни. Терминът “арил” и терминът “хетероарил” както са използвани тук, включва бициклени остатъци, в които двата цикъла са ароматни, както и бициклени остатъци, в които само един цикъл е ароматен. Независимо, същото се прилага за термина “група Аг” или термина “група Hetar”, съответно. Подходящи хетероцикли включват, например, стандартните хетероцикли пиролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин. Степента на насищане на хетероциклените групи е означена в техните индивидуални дефиниции. Ненаситените хетероцикли могат да съдържат, например, една, два или три двойни връзки в рамките на ядрената система. 5- членни ядра и 6- членни ядра по- специално също могат да бъдат ароматни.
Заместители, които могат да бъдат получени от тези хетероцикли, мога да бъдат прикрепени чрез който и да е подходящ въглероден атом. Остатъците, получени от азотни хетероцикли, могат да носят водороден атом или заместител ядрото азотен атом, като примерите включват пирол, имидазол, пиролидин, морфолин, пиперазинови остатъци и др. Тези азотни хетероциклени остатъци могат да бъдат прикрепени чрез азотен атом от пръстен, поспециално ако съответния хетероцикъл е свързан към въглероден атом. Например, тиенилов остатък може да присъства като тиенилов остатък или 3- тиенилов остатък, фурилов остатък като 2- фурилов остатък или 3- фурилов остатък, пиридилов остатък като 2- пиридилов остатък, 3- пиридилов остатък или 4- пиридилов остатък, пиперидинилов остатък като 1- пиперидинилов остатък (=пиперидинов остатък), 2- пиперидинилов остатък, 3- пиперидинилов остатък или 4пиперидинилов остатък, (тио)морфолинилов остатък като 2(тио)морфолинилов остатък, 3(тио)морфолинилов остатък или 403/398/02/ПБ • · · · • · ··· ···· ···· ·· · ·· ·· ·· ·· (тио)морфолинилов остатък (=тиоморфолинов остатък). Остатък, получен от 1,3-тиазол или имидазол, който е прикрепен чрез въглероден атом, може да бъде прикрепен чрез 2-та позиция, 4-та позиция или 5-та позиция.
В случаите, когато са заместени хетероциклени групи, те може да носят една или повече, например един, два, три или четири еднакви или различни заместители. Заместители в хетероциклите може да присъстват в която и да е желана позиция, например в 2тиенилов остатък или 2- фурилов остатък в 3- позиция и/или в 4позиция, и/или в 5- позиция,, в 3- тиенилов остатък или 3- фурилов остатък в 3- позиция и/или в 4- позиция, и/или в 5- позиция, и/или в 6позиция,, в 3-пиридилов остатък в 2- позиция, и/или в 4- позиция, и/или 5- позиция, и/или 6- позиция, в 4-пиридилов остатък в 2позиция, и/или 3- позиция, и/или в 5- позиция, и/или 6- позиция. Подходящи азотни хетероцикли могат да присъстват също като Nоксиди или като кватернерни соли, съдържащи потивойон, който е получен от фармацевтично приемлива киселина. Пиридилови остатъци, например, могат да присъстват като пиридин-И-оксиди.
Халогенът е флуор, хлор, бром или йод, за предпочитане флуор или хлор.
Примери за псевдохалогени са CN и Изкато се предпочита CN.
Настоящето изобретение включва всички стереоизомерни форми на съединенията от формула (I). Центровете на асиметрия в съединенията от формула (I) всички независимо един от друг имат S или R конфигурация. Изобретението включва всички възможни
03/398/02/ПБ ...........18....
• · · ···· ·· ·
енантиомери и/или диастереомери, във всички съотношения. Така, съединения съгласно настоящето изобретение, които може да съществуват като енантиомери могат да присъстват в енантиомерна чиста форма, както като лявовъртящи, така и като дясно въртящи антиподи, във формата на рацемати и под форма на смеси от двата енантиомера във всички съотношения. В случая на цис/транс изомерия, изобретението включва както цис, така и транс формата, а също и смеси на тези форми във всички съотношения. Всички тези форми са обект на настоящето изобретение. Получаването на отделните стереоизомери може да бъде осъществено, по желание, чрез разделяне на дадена смес по обичайни методи, например чрез хроматография или кристал ография, чрез използването на стереохимичен обичаен изходен материал за синтеза или чрез стереоселективна синтеза. Незадължително производството може да се осъществи преди разделянето на стереоизомерите. Разделянето на смес от стереоизомери може да се осъществи в етапа на съединенията от формула (I) или в етапа на междинните съединеия по време на синтезата. Настоящето изобретение включва също всички тавтомерни форми на съединенията от формула (I).
В случай когато съединенията съгласно формула (I) съдържат една или повече кисели или основни групи, изобретението включва също техните съответни фармацевтични или токсикологично приемливи соли, по- специално техните фармацевтично използваеми соли. Така, съединенията от формула (I), които съдържат кисели групи, може да присъстват в такива групи и могат да бъдат използвани съгласно изобретението, например, като алкални метални соли, алкалоземни метални соли или като амониеви соли. Попрецизни примери на такива соли включват натриеви соли, калиеви
03/398/02/ПБ a a a a a a a a • · · ·
соли, калциеви соли, магнезиеви соли или амониеви соли или органични амини като например, етиламин, етаноламин, триетаноламин или амино киселини. Съединения от формула (I), които съдържат една или повече основни групи, т.е. групи които съдържат протони, може да присъстват и могат да бъдат използвани съгласно изобретението под формата на техни добавъчни соли с неорганични или органични киселини. Примери за подходящи киселини включват хидроген хлорид, хидроген бромид, фосфорна киселина, сярна киселина, азотна киселина, метансулфонова киселина, р- толуенсулфонова киселина, нафталендисулфонова киселина, оксалова киселина, оцетна киселина, тартарова киселина, млечна киселина, салицилова киселина, бензоена киселина, мравчена киселина, пропионова киселина, пивалова киселина, диетилацетна киселина, малонова киселина, сукцинилова киселина, пимелова киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, сулфаминова киселина, фенилпропионова киселина, глюконова киселина, аскорбинова киселина, изоникотинова киселина, лимонена киселина, адипинова киселина, и други киселини, известни на специалиста в областта. Ако съединенията от формула (I) едновременно съдържат кисели и основни групи в молекулата, изобретението включва също, в допълнение към посочените соли, вътрешни соли или бетаини (цвитерйони). Съответните соли съгласно формула (I) могат да бъдат получени по обичайни методи, които са известни на специалиста в областта, например чрез взаимодействие с органична или неорганична киселина или основа в разтворител или дисперсант, или чрез анионен обмен или катионен обмен с други соли. Настоящето изобретение включва също всички соли от съединенията от формула (I), които притежавайки ниска физиологична конкурентност, не са директно подходящи за
03/398/02/ПБ • · .20 • · · · • · · ···· ···· ·· · ·· ·· ·· ·· използване в лекарства, но които могат да бъдат използвани, например, като междинни съединения за химични реакции или за получаване на фармацевтично приемливи соли.
Настоящето изобретение включва също солвати на съединенията от формула (I), например хидрати или аддукти с алкохоли, активни метаболити от съединенията от формула (II), и също производни и предшевственици на съединенията от формула (I), къито съдържат физиологично толеранте и разградими групи, например естери, амиди и съединения, в които N-Н групата посочена на формула (I) е заместена с една N-алкилна група, като N- метил, или с една N-ацелна група, като N-ацетил или N-аргинил, включително фармацевтично приемливи соли, формирани на функционалните групи, намиращи се в N-ацилната група.
Предпочитаните съединения от формула (I) са онези съединения, в които един или повече от остатъците които съдържат имат значенията, дадени по- долу, с всички комбинации от предпочитани заместители, които са обект на настоящето изобретение. С оглед на всички предпочитани съединения от формула (I), настоящето изобретение включва също всички стереоизомерни форми и техни смеси във всички съотношения, и техните фармацевтично приемливи соли.
В предпочитани варианти на изпълнение на настоящето изобретение, заместителите R1 до R5, А и В и групите арил и хетероарил от формула (I) независимо една от друга, имат следните значения. Доколкото, един или повече от заместителите R1 до R5, и А и В може да имат предпочитаните значения, особено предпочитаните
03/398/02/ПБ • · · · · · .21 ....
·· · · · · · ·· · ·· · · · · · ·· · • · · ···· ···· • · · ·· ·· ·· ·· значения, дори по- предпочитани и от тях, най- предпочитаните значения или специално предпочитани значения, дадени по- долу.
R1 е за предочитане избран от групата, състояща се от: Н, Сг С4-алкил; СгСд-алкокси; CF3; халогени; псевдохалогени; (С^-Сдалкил)- S(O)m_; и незаместени и най- малко монозаместени фенил и хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, СгС3-алкокси и CF3, където хетероарила е избран от групата, състояща се от 5- и 6членни хетероцикли, съдържащи един или повече хетероатоми, избрани от групата, състояща се от N, О, и S; R1 особено се предпочита да бъде Н, халоген или С^Сд-алкил.
R2 е за предпочитане избран от групата, състояща се от групата, състояща се от: Н, халогени; псевдохалогени; и СгС3-алкил; R2 особено се предпочита да бъде Н.
R3 е за предпочитане избран от групата, състояща се от: Н, халогени; псевдохалогени; и СгС3-алкил; R3 особено се предпочита да бъде Н.
R4e за предочитане избран от групата, състояща се от: Н, С^-Сдалкил; СгСд-алкокси; CF3; халогени; псевдохалогени; (СгС4-алкил)S(O)m_; и незаместени и най- малко монозаместени фенил и хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, С^Сз-алкил, СгС3-алкокси и CF3, където хетероарила е избран от групата, състояща се от 5- и 6членни хетероцикли, съдържащи един или повече хетероатоми,
03/398/02/ПБ • · · · · · • · .22....
··· · · · · · · 9 9 • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 избрани от групата, състояща се от N, О, и S; R4 особено се предпочита да бъде Н, халоген или СгСд-алкил.
R1 до R4 в частност всеки от тях е Н.
А за предпочитане е избран от рупата, състояща се от СН2 и СН-СН3; В в частност е СН2
R5 е за предпочитане избран от групата, състояща се от: група Аг или група Hetar, като и двете могат да бъдат заместени или носят един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени; CN; NH2; незаместени и най- малко монозаместени (/-Сдал кил, С2-С8-алкинил, СгСд-алкокси; (С!-С8-алкил)амино; ди^-Сзалкил)амино, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от F, С^Сб-алкокси, фенокси, (С1-С6-алкил)меркапто; NH2; (С-|-Сб_алкил)амино, и ди(СгСб-алкил)амино; С3-С5-алкандиил; фенил; хетероарил; фенил- или хетероарил- заместен СгС2-алкил; CF3; ОН; фенокси; бензилокси; ((/-Сб-алкил^ОО; 8(О)т(С2-С6)алкил; в(О)т-фенил; 8(О)т-хетероарил; SH; фениламино; бензиламино; (Сг С6-алкил)-СОМН-; (СгСб-алкил^ОМ^тС^алкил)-; фенил-CONH; фенил-СОМ^тСд-алкил)-; хетероарил- CONH-; хетероарил- CON(Cr Сд-алкил)-; (СгС6-алкил)-СО; фенил-СО; хетероарил-СО; CF3-CO; -ОСН2О-; -OCF2O-; -ОСН2СН2О-; -СН2СН2О-; СООССгСе-алкил); CONH2; - СОИНССгСб-алкил); -СОМСциССгСб-алкил )); CNH(NH2); SO2NH(C1-C6-anKnn); -δΟ2ΝΗ(φβΗΗπ); -8О2М(ди(СгС6-алкил)); (CrC6алкил)8О2М(С1-С6-алкил)-; фенил- SO2NH-; фенил- 8О2М(СГС6алкил)-; хетероарил-8О2М(С1-Св-алкил)-; и заместени или най- малко монозаместени алифатни, мононуклеарни 5- до 7- членни хетероцикли, съдържащи 1 до 3 хетероатома, избрани от групата, .23 ....
03/398/02/ПБ * ♦ ···· • · · · · « ·· · · • · · · · · ·« · « • · · · « · «···« ·· · ·· · · 99·· състояща се от Ν, О и S, които хетероцикли могат да бъдат заместени от един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, СгС3-алкил, СгСг-алкокси, ОН, оксо и CF3, където тези хетероцикли могат незадължително да бъдат кондензирани до посочената група Аг или до група Hetar; където всички хетероарил, фенил, хетероарил- съдържащи и фенил- съдържащи групи, които незадължително се съдържат в посочените заместители от посочената група Аг или посочената група Hetar, могат да бъдат заместени от един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгСг-алкил, OH, Ci-C3алкокси и CF3;
R5 особено се предпочита да бъде избран от групата, състояща се от: фенил или от група Hetar, като и двете могат да бъдат незаместени или носят един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени; CN; NH2; незаместени и наймалко монозаместени СгСб-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, Сг С3-алкокси; (С1-С4-алкил)амино; ди(СгС4-алкил)амино, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от F, СгСг-алкокси, (Сг С6-алкил)меркапто; и NH2; С3-С5-алкандиил; фенил; хетероарил; фенил- или хетероарил- заместен СгС2-алкил; CF3; ОН; (СГС4алкил)СОО; 5(О)т(СгС4)алкил; (Ст-С^алкил^СОИН-; (СГС4алкил)СОМ(С1-С4-алкил)-; (СгС4-алкил)СО; фенил-СО; хетероарилСО; CF3-CO; -ОСН2О-; -OCF2O-; -ОСН2СН2О-; -СН2СН2О-;
СОО(СгС6-алкил); - CONH2; - СОМН(СгС4-алкил); -СОМ(ди(СгС4алкил)); CNH(NH2); -SO2NH2; SO2NH(C1-C4-anKnn); 8Ο2ΝΗ(φβΗΠπ); -5О2М(ди(СгС4-алкил)); (C1-C4-anKnn)SO2N(C1-C4алкил)-; и заместени или най- малко монозаместени алифатни, мононукпеарни 5- до 7- членни хетероцикли, съдържащи 1 до 3 ··«·
03/398/02/ПБ ·· ···· • · · ···· ·· • · * ···· · · · ··· ··.« ♦ · · · *· · ·· Г» ·« »4 хетероатома, избрани от групата, състояща се от N, О и S, които хетероцикли могат да бъдат заместени от един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, СГС3алкил, СгС3-алкокси, ОН, оксо и CF3, където тези хетероцикли могат незадължително да бъдат кондензирани до посочената фенилна група или до група Hetar; където всички хетероарил, фенил, хетероарил- съдържащи и фенил- съдържащи групи, които незадължително се съдържат в посочените заместители от посочената фенилна група или посочената група Hetar, могат да бъдат заместени от един или повече заместители, избрани от w групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, ОН,
СгС3-алкокси и CF3;
R5 особено се предпочита да бъде избран от групата, състояща се от: фенил или от група Hetar, като и двете могат да бъдат незаместени или носят един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от F; CI; Вг; С1-С3-алкил, С2-С3-алкоксиметил, 2амино-3,3,3- трифлуоро пропил-; CF3; С3-С5-алкандиил, фенил; хетероарил; бензил; хетероарил- метил; ОН; СгС3-алкокси; фенокси; трифлуорометокси; 2,2,2- трифлуороетокси; (С1-С4-алкил)СОО; (Сг С3-алкил)меркапто; фенилмеркапто; (СгС3-алкил)сулфонил; фенилсулфонил; NH2; С3-С4-алкиламино; ди(С1-С3-алкил)амино; (Сг С3-алкил)-СОМН-; (CrC3-anKnn)-SO2NH-; (СгСг-алкил^СО; фенил-СО; -ОСН2О-; -OCF2O-; -СН2СН2О-; СОО(СгС4-алкил); -CONH2; -CONH(Cr С4-алкил); -СОМ(ди(С1-С4-алкил)); CN; -SO2NH2; -вОгМН^-С^алкил); -SO2N(fln(C1-C4-anKnn)); пиролидинил; пиперидинил; и тиоморфолинил; където всички хетероарил, фенил, хетероарилсъдържащи и фенил- съдържащи групи, които незадължително се съдържат в посочените заместители от посочената фенилна група
03/398/02/ПБ • · · · • · .< z$..
• · · ···· · · · · • · · ·· ·· ·· ·· или посочената група Hetar, могат да бъдат заместени от един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, ОН, СгС3-алкокси и CF3;
R5 особено се предпочита да бъде избран от групата, състояща се от: 4- флуорофенил, 4- хлорофенил, 4-(СгС3-алкокси)-фенил, 4трифлуорометоксифенил, 2- бромо-4-флуорофенил, 2-хлоро-4флуорофенил, 3,4-диметилфенил, 2,4- диметилфенил, 4-хлоро-2метилфенил, 2-хидрокси-4-метилфенил, 2-хидрокси-4-етоксифенил, 2-метокси-4-метилфенил, 4-феноксифенил, З-флуоро-4-метилфенил, w бензо[1,3]диоксол-5-ил, 2,2-дифлуоро-бензо[1,3]диоксо-5-ил, 2,3дихидробензофуран-5-ил, 1-(4-хлорофенил)-5-трифлуорометил-1 Нпиразол-4-ил, 1 -(4-флуоро-фенил)-3,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил, 1Нбензотриазол-5-ил, 1Н-индол-4-ил, 1Н-индол-6-ил, 1-изопропил-2трифлуорометил-1 Н-бензоимидазол-5-ил, 1 -метил-З-оксо-1,2,3,4тетрахидро-квиноксалин-6-ил, 1-фенил-5-трифлуорометил-1 Нпиразол-4-ил, 2-(2-хидрокси-пиридин-4-ил)-1 Н-бензоимидазол-5-ил, 2(4-циано-фенил)-1Н-бензоимидазол-5-ил, 2,4-диметил-оксазол-5-ил, 2,4-диметил-пиримидин-5-ил, 2,4,-диметил-тиазол-5-ил, 2,5-диметил1Н-пирол-3-ил, 2,5-диметил-1-фенил-1Н-пирол-3-ил, 2,5-диметил-1С пиридин-4-илметил-1Н-пирол-3-ил, 2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил, 2,6дихлоро-пирид-3-ил, 2,6-диметокси-пирид-З-ил, 2,6-диметил-пирид-Зил, 2-амино-4,6-диметил-пирид-3-ил, 2-амино-6-хлоро-пирид-3-ил, 2амино-пирид-3-ил, 2-хлоро-6-митшл-пирид-3-ил, 2-хлоро-пирид-4-ил, 2-циклопропил-4-метил-тиазол-5-ил, 2-диметиламино-4-метил-тиазол5-ил, 2-диметиламино-пирид-4-ил, 2-етил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил, 2хидрокси-6-метил-пирид-З-ил, 2-метил-1Н-бензоимидазол-5-ил, 2метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил, 2-метил-пирид-З-ил, 2-метил-6трифлуорометил-пирид-3-ил, 2-метил-тиазол-5-ил, 2-морфолин-4-ил03/398/02/ПБ • · · · • ·
.. Я6..
·· · · · · ··· ·· · · · · · · · « • ·· ·· · · ··
2- морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил, 2-пиролидин-1 -ил3,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил, 3-амино-5,6-диметил-
3- амино-5-метил-пиразин-2-ил, З-амино-пиразин-2-ил,
3-диметил-фенил, ЗН1Н- бензоимидазол- 5- ил, 32- метил-фенил, 3-метансулфониламиноЗ-морфолин-4-ил-фенил, 3пиридин-4-ил, пиридин-4-ил, пиразин-2-ил,
З-диметиламино-4-метил-фенил, бензоимидазол-5-ил, метансулфониламинофенил, 3- метил-изоксазол-4-ил, пиперидин-1-ил-фенил, З-пиридин-1-ил-фенил, 4-(2,2,2-трифлуороетокси)-фенил, 4,6-диметил-пирид-З-ил, 4-амино-2-етилсулфанилпиримидин-5-ил, 4-амино-2-метил-пиримидин-5-ил, 4-хлоро-Зметансулфониламино-фенил, 4-хлоро-З-сулфамоил-фенил, 4-метил3-метиламино-фенил, 4-метил-тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, 5,6,7,8тетрахидро-квинолин-3-ил, 5-амина-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил, 5метансулфонил-2-метил-фенил, 5-метил-1-фенил-1 Н-пиразол-4-ил, 5метил-изоксазол-3-ил, 5-метил-пирид-З-ил, 5-метил-пиразин-2-ил, 6хлоро-пирид-3-ил, 6-циано-пирид-З-ил, 6-диметиламино-пирид-З-ил, 6-етинил-пирид-З-ил, 6-метоксиметил-пирид-З-ил, 6-метокси-пирид-Зил, 6-метил-2-метиламино-пирид-3-ил, 6-метиламино-пиразин-2-ил, 6метил-пирид-3-ил, б-морфолин-4-ил-пирид-З-ил, 6-пиролидин-1-илпирид-3-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, 6-трифлуорометил-пирид-Зил, пиримидин-4-ил, 4-метилсулфанилфенил, 4-етилсулфанилфенил, 3-метоксикарбонилфенил, 4- метоксикарбонилфенил, 3етоксикарбонилфенил, 4-етоксикарбонилфенил, 2-бромо-4хлорофенил, 2,3-дихлорофенил, 3-хлоро-4-(пропан-2-сулфонил)тиофен-2-ил, 4-бромо-2-хлорофенил, 4-метоксифенил, 4етоксифенил, 3-метоксифенил, 3-етоксифенил, 2-метил-тиофен-З-ил, 3-хлоро-4-метил-тиофен-2-ил, 5-бромо-тиофен-2-ил, 5-хлоро-тиофен2-ил, 5-метил-тиофен-2-ил, 4-метил-тиофен-2-ил, З-метил-тиофен-2ил, 5-ацетил-тиофен-2-ил, переден-3-ил, пиридин-4-ил, 403/398/02/ПБ
флуорометил-фенил, 4-етиламинофенил, 4-метиламинофенил, 2аминофенил, 4-бромо-2-флуоро-фенил, 2-хлоро-фенил, З-хлоро-4метил-фенил, 4-хлоро-З-метил-фенил, 2-хлоро-З-метил-фенил, 2метил-фенил, 2-ацетокси-4-метил-фенил, 2-ацетокси-4-етокси-фенил,
2- ацетокси-4-метокси-фенил, 4-трифлуорометилсулфанил-фенил, нафтален-2-ил, 1,1-диметил-индан-4-ил, 3-изобутириламино-фенил,
3- (2,2-диметилпропиониламино)-фенил, 2-бромофенил, 2- флуорофенил, 3-бромо-5-метил-тиофен-2-ил, З-хлоро-6-флуоробензо[Ь]тиофен-2-ил и 3,4-дихлоро-бензо[Ь]тиофен-2-ил.
Хетероарила е за предпочитане 5 до 10- членен, ароматен, моно- или бициклен хетероцикъл, съдържащ един, два или три хетероатома, избрани от групата, състояща се от групата, съдържаща Ν, О и S; хетероарила за предпочитане е избран от групата, състояща се от: фурил, пиролил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридазинил, пиразинил, пиридил, пиримидинил, бензоимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, квинолинил, изоквинолинил, квиноксалинил, квиназолил, индолил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензотиофенил и индазолил.
Групата Hetar е за предпочитане 5 до 10-членен, моно- или бициклен хетероцикъл, съдържащ един, два или три хетероатома, избрани от групата, състояща се от Ν, О и S; групата Hetar е за предпочитане избрана от групата, състояща се от: фурил, пиролил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридазинил, пиразинил, пиридил, пиримидинил, бензоимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, квинолинил,
03/398/02/ПБ • · изоквинолинил, квиноксалинил, квиназолил, индолил, бензофуранил, бензодиоксилил, бензотиофенил и индазолил.
Арила е за предпочитане фенил.
m е за предпочитане 0 или 2.
Съединенията от формула (I), в които някои или всички от посочените по- горе групи имат предпочитаните значения, попредпочитаните значения, дори повече предпочитаните значения, най- предпочитаните значения или специално предпочитаните значения, посочени по- горе, са също обект на настоящето изобретение.
Най- предпочитани съединения съгласно общата формула (I), във всяка от техните стехиометрични форми или техни смеси в което и да е съотношение или техни фармацевтично приемливи соли, са избрани от групата, състояща се от:
М-индан-2-ил-4-трифлуорометил-бензамид, 5-бромо-тиофен-2С карбоксилно кисел индан-2-иламид, 2-хидрокси- N- индан-2-ил-4метил-бензамид, 4-етилсулфанил- N- индан-2-ил-бензамид, 2,2дифлуоро-бензо[1,3]диоксозол-5-карбоксилно кисел индан-2-иламид, 2,5-диметил-1-пиридин-4-илметил-1 Н-пирол-З-карбоксилно кисел индан-2-иламид, 2,3-дихидро-бензофуран-5-карбоксилно киселиндан-2-иламид, 1 Н-индол-6-карбоксилно кисел индан-2-иламид, оцетно кисел 2-(индан-2-илкарбамоил)-5-метил-фенилов естер, 2амино- М-индан-2-ил-бензамид, 2,5-диметил-1 Н-пирол-З-карбоксилно кисел индан-2-иламид, 5-метил-тиофен-2-карбоксилно кисел индан-203/398/02/ПБ
иламид, 3-хлоро-4-метил-тиофен-2-карбоксилно кисел индан-2иламид, З-метил-тиофен-2-карбоксилно кисел индан-2-иламид, Nиндан-2-ил-4-метиламино-бензамид, N- индан-2-ил-4-метилсулфанилбензамид, 3-хлоро-4-(пропан-2-сулфонил)-тиофен-2-карбоксилно кисел индан-2-иламид, 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилно кисел индан-2-иламид, 5-ацетил-тиофен-2-карбоксилно кисел индан2-иламид и 2-хлоро-М-индан-2-ил-6-метил-никотинамид.
В друг вариант на изпълнение на настоящето изобретение, заместителите R1 до R5, А и В и групите арил и хетероарил съгласно формула (I), имат следните значения:
R1 и R4 независимо един от друг са избрани от групата, състояща се от:
Н, незаместен или най-малко монозаместен СгС10-алкил и С2С10-алкинил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от F, ОН, С1-С6-алкокси, (С1-С6-алкил)меркапто, CN, COOR6 , CONR7R8, незаместен и най- малко монозаместен фенил и хетероарил, заместителите на които а избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, С^Сз-алкил, СгС3-алкокси и CF3; незаместен и най-малкото монозаместен фенил и хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, С^Сз-алкил, СгС3-алкокси и CF3; R9CO; CONR10R11; COOR12; CF3; халогени, псевдохалогени, NR13R14 , OR15 S(O)m R16; S(O)m NR17R18 и NO2;
R2 и R3 независимо един от друг са избрани от групата, състояща се от:
03/398/02/ПБ • · • · • V
Н, халогени, псевдохалогени, незаместен или най-малко монозаместен СтСб-алкил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от ОН, фенил и хетероарил, ОН; СгС6-алкокси, фенокси; S(O)m R19, CF3, CN, NO2; (СгС6-алкил)амино, ди(СгС6алкил)амино, (СгСб-алкилуСОИН-, незаместен и най- малко монозаместен фенил-CONH и фенил-БОг-О-, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СН3 и метокси, (С1-С6-алкил)8О2-О-, незаместени и най-малко монозаместен и CF3; незаместен и най-малкото монозаместен (СГС6алкил)СО, заместителите на които са избрани от групата, състояща 'У* се от F, ди^-Сгалкил^мино, пиролидинил и пиперидинил и фенилСО, фенилната част на който може да бъде заместена с един или повече заместители от групата, състояща се от СгСг-алкил, халогени и метокси;
А е СН2, СНОН или СН-(СгС3-алкил);
В е СН2 или СН-(СгС3-алкил);
R5 е арилна или хетероарилна група, които могат да бъдат С незаместени или да носят един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от: халогени, псевдохалогени, СгСю-алкил и С3С5-алкинил, фенил, фенилзаместен СГС4-алкил, CF3, ОН, СГС1Оалкокси, фенокси, бензилокси, CF3O, (СгС10-алкил)СОО, S(O)mR20, (C-I-C-I0 -алкил)амино, ди(С1-Сю-алкил)амино, (Ci-C10-anKnn)-COCN-, (СгСщ-алкилуСО^СгС^-алкил)-, (С1-С10-алкил)-СО, -CF3-CO, OCF2O-, -ОСН2СН2О-, -СН2СН2О-, фениламино, фенил-СО-, COOR21 · CONR22R23 , SO2 N R24R25; и ароматни или алифатни, мононуклеарни 5- до 7- членни хетероцикли, съдържащи 1 до 3 хетероатома от
03/398/02/ПБ • · · · • · • · · ···· · · • · · ···· ··· ··· ···· ···· ·· · ·· ·· ·· · · групата, състояща се от Ν, О и S , които могат да бъдат заместени с един или повече заместители от групата, състояща се от халогени, СгС3-алкил, СгС3-алкокси и CF3, където всички фенилни групи и фенил съдържащи групи, които може да присъстват в посочените заместители от посочените арилни или хетероарилни групи, могат да бъдат избрани от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, С,-С3алкокси и CF3;
R6 е Н, СгС6-алкил или бензил;
R7e избран от групата, състояща се от фенил- заместен, фенил, инданил и хетероарил; и където всяка от посочените по- горе ароматни групи могат да бъдат заместени или носят един или повече заместителя от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, СгС3-алкокси и CF3;
R8 е Н или СгС6-алкил;
R9 е СгСб-алкил, който може да бъде незаместен или да носи един или повече заместители от групата, състояща се от: F, ди(С!-С3алкил)амино; и незаместени най-малко монозаместен фенил и хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от СгС3-алкил, СгСг-алкокси, халогени, псевдохалогени и CF3;
R10 независимо има същото значение като R7;
R11 независимо има същото значение като R8;
R12 независимо има същото значение като R6;
03/398/02/ПБ
R13 е избран от групата, състояща се от: Н, СгС6-алкил; и незаместен и заместен фенил, бензил, хетероарил, фенил-СО и хетероарил-СО, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, СгС3-алкокси и CF3, и където един или повече от заместителите може да са налице;
R14 е Н или СгС6-алкил;
R15 е избран от групата, състояща се от: Н, СЦ-Сб-алкил; и незаместен фенил, бензил, хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СГС3алкил, СгС3-алкокси и CF3, и където един или повече от заместителите може да са налице;
R16 е избран от групата, състояща се от: СгС3-алкил; CF3 и незаместен и заместен фенил и хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, Сг С3-алкил, СгС3-алкокси и CF3, и където един или повече от заместителите може да са налице;
R17 независимо има същото значение като R7;
R18 независимо има същото значение като R8;
R19 независимо има същото значение като R16;
R20 независимо има същото значение като R16;
03/398/02/ПБ • · • · • ·
R21 независимо има същото значение като R6;
R22 независимо има същото значение като R7;
R23 независимо има същото значение като R8;
R24 независимо има същото значение като R7;
R25 независимо има същото значение като R8;
Хетероарила е 5 до 10- членен, моно- или бициклен хетероцикъл, съдържащ един или повече хетероатома от групата, състояща се от Ν, О и S;
арила е фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
m е 0, 1 или 2;
при условие, че в случаите когато R1, R2, R3 и R4 са всички Н, R5 не е фенил, 5-хлоро-2-етоксифенил, 5-хлоро-2-метоксифенил, 5бромо-2-метоксифенил; или квиноксалин-2-ил; в случаите когато R5 е фенил, А не е СНОН, R7 не е метокси или метил, R2 не е метил или В не е СН-СН3; в случаите когато R2 е NO2, R5 не е 3- хлорофенил.
Съединенията съгласно обща формула (I) и техните предшевственици могат да бъдат изготвени съгласно методите, публикувани в литературата или, съответно, аналогични методи. Подходящи методи са публикувани в, например, Masui et al., Tetrahedron Lett. 39 (1998) 5195, Colette et al., Ann. Chim. (Paris) I
03/398/02/ПБ • · · · • ·
34' • · · ···· ···· t> · · ·· ·· ·· ·· (1976), Cannon et al., J. Med. Chem. 15 (1972) 348, Cannon et al., J. med. Chem. 25 (1982) 1442, US 4 192 888 and Crooks, Chem. Ind. (London) 12 (1974) 495. Инданилови амини, получени съгласно описаните методи могат да бъдат разтворени в разтворител като, например, дихлорометан, THF, толуен или диоксан и да взаимодействат в присъствието на основи като, например, триетиламин, с подходящи производни на карбоксилната киселина, например карбоксихлорид. Тази реакция за предпочитане се осъществява при стайна температура. Обратно, съединенията съгласно обща формула (I) се получават чрез реакция на куплиране на съответният индонилов амин с киселина, който инданилов амин и/или киселина могат да бъдат заместени и/или функционализирани, в присъствието на основи като, например, диизопропилетиламин, и използването на подходящ куплиращ агент като, например, карбодиимини, HATU или ТОТи.Така получените кисели инданил амини могат след това да бъдат функционализирани, с оглед получаване на други желани съединения съгласно общата формула (I). Реакцията, водеща до посочените по- горе ацил инданил амини и използваните реакции за функционализиране, са известни на специалистите в областта.
Всички реакции за синтез на съединенията от формула (I) са сами за себе си добре известни на специалистите в областта и могат да бъдат осъществени при стандартни условия съгласно или аналогично на процедурите, описани в литературата, например в Houben- Weyl, Methoden der Organishen Chemie (methods of Organic Chemistry), Thieme- Verlag, Stuttgart, or Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. В зависимост от обстоятелствата в отделния случай, и с оглед да се избегнат странични реакции по време на синтезата на
35'
03/398/02/ПБ ·· ♦ ·»· ·· 4 «444 4 • · · ···· ·· · • 4 · ···· · · · » · · ·· ·· · · * · съединения от формула (I), може да е необходимо или преимуществено временно блокиране на функционални групи чрез включване на протективни групи и депротектирането им в по- късен стадий на синтезата, или въвеждане на функционални групи под формата на прекурсорни групи, които в по-късен етап на реакцията се превръщат в желаните функционални групи. Такава стратегия на синтезата и протективни групи и прекурсорни групи, които са подходящи в даден случай, са известни на специалистите в областта. По желание, съединенията от формула (I) могат да бъдат пречистени чрез обичайни процедури на пречистване, например чрез рекристализация или хроматография. Изходните съединения за получаване на съединенията от формула (I) са търговско достъпни или могат да бъдат получени съгласно или аналогично на посочените в литературата процедури. Съединенията, получени с посочените погоре методи за синтез по- нататък са обект на настоящето изобретение.
Част от съединенията, попадащи във формула (I) са описани в литературата. Но тяхното използване като фармацевтични съединения не е описано в нито един от тези източници. Съединенията са например описани в Tetrahedron. Lett. (1988), 39(29), 5195- 5198; Tetrahedron Lett. (1998), 39(5/6)q 497-500; JP 09255592; WO 99/26927; WO 97/06158; US 5,538,221; WO 96/24588; Biogr. Med. Chem. Lett. (1996), 6(8), 973- 978; WO 95/30640; EP-A 0 399 422; Helv. Chim. Acta (1977), 60(6), 2089-98; Ann. Chim. (Paris) (1976), 1(5), 26976; Khim. Geterosikl. Soedin. (1974), (12), 1629-38; Chem: Ind (1974), (12), 495; Liebigs Ann. Chem. (1971), 743, 42-49; J. Org. Chem. (1970), 35(4), 1149-54; and ZA-A 6806875.
03/398/02/ПБ ·· ···· ·· ··> е 'fft·· • · < · «· * ··JO · • « · 4 · · · · ·· • « · · 4 · V » · ·· ·· · »4 ♦··· ··
WO 00/51970 описва съединенията съгласно обща формула (II) и тяхното използване за потентирането на холинергична активност.
Z1
X-Y-Q-Z3 (II)
В горната формула:
Z1 и Z2 всеки е арил или ар(ниско)алкил, или са взети заедно да формират ниско алкилен или ниско алкенил, всеки от които може да бъде заместен с арил или може да бъде кондензиран с цикло хидрокарбон, незадължително заместен с ниско алкил, ниско алкокси, арил арилокси или халоген,
Z3 е ниско алкил, ниско алкокси, арил, ариламино или арилокси, всеки от които може да бъде заместен с ниско алкокси или халоген, пиридил, или пиридиламино,
X е СН или N,
Y е единична връзка или -NH-, и
Съгласно определенията на Z1 и Z2 във формула (II), се твърди че предпочитаните ниско алкилени са бутенилен, пентенилен или
03/398/02/ПБ метилпентенилен, предпочитаният хидрокарбон е бензен и предпочитаният арил е фенил.
Освен това, твърди се че сред другите, предочитани съединения съгласно обща формула (II) са тези, които притежават ниско алкилен, който може да бъде заместен с арил или може да бъде кондензиран с бензен, незадължително заместен с ниско алкокси за Z1 и Z2 взети заедно, на арил или ариламино, всеки от които може да бъде заместен с халоген, пиридил, или пиридиламино
О
I ч —С— за Z , СН или N за X, единична връзка или -NH- за Y, и за Q.
Повече предпочитани съединения съгласно общата формула (II) са тези, притежаващи за Z1 и Z2 взети заедно за формиране на метилпентенилен, бутилен кондензиран с бензен или пентенилен, който може да бъде кондензиран с бензен, незадължително заместен с ниско алкокси.
Като пример е предложен 4- флуоро-М-(индан2-ил)бензамид.
Съединенията като такива детайлно описани от WO 00/51970 не са обект на настоящето изобретение.
Настоящето изобретение се отнася също до ацилирани инданилови амини съгласно обща формула (I) във всяка от техните стехиометрични форми или смеси от тях във всяко съотношение и техните фармацевтично приемливи соли за приложение като лекарства.
03/398/02/ПБ са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СН3 и метокси, (С1-С6-алкил)8О2-О-, незаместен и най-малкото монозаместен (СгС6-алкил)СО, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от F, ди(С1-С3-алкил)амино, пиролидинил и пиперидинил и фенил-СО, фенилната част на който може да бъде заместена с един или повече заместители от групата, състояща се от СгС3-алкил, халогени и метокси;
А е СН2, СНОН или СН-^-Сз-алкил);
Be избран от групата, състояща се от СН2 или СН-^-Сзалкил);
R5 е група Аг или Hetar, които могат да бъдат незаместени или да носят един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от: халогени, псевдохалогени, NH2, незаместени и най- малко монозаместени СгСю-алкил, С2-С10-алкенил, С2-С10-алкинил, СГС1Оалкокси, (СгСю-алкил^мино, ди(С1-С10-алкил)амино, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от F, ОН, СгС18-алкокси, арилокси, (СгСв-алкил^еркапто, NH2, (С1-С8-алкил)амино; и ди(СгС8Ч*. алкил)амино; С3-С5-алкандиил; фенил, хетероарил; арил- или хетероарил- заместен СгС4-алкил; CF3, NO2, ОН, фенокси; бензилокси; (СгС10-алкил)СОО; S(O)mR20, SH; фениламино; бензиламино; (СгСю-алкил^СОМН-; (СгСю-алкил^СОКЦСгСд-алкил); фенил-CONH-; фенил-СОМ(С1-С4-алкил)-, хетероарил-CONH-; (Сг С10-алкил)СО; фенил-СО; хетероарил-СО; -CF3-CO; -ОСН2О; -OCF2O-, -ОСН2СН2О-, -СН2СН2О-; COOR21; CONR22R23; CNH(NH)2; SO2N R24R25; R26SO2NR24R25; R26SO2NH-; R27SO2N(C1-C6-anKnn)- и наситени и наймалко мононаситени алифатни, мононуклеарни 5- до 7- членни
03/398/02/ПБ • · • « .40 .· ··..· ····..
хетероцикли, състояща се заместени с от групата, съдържащи 1 до 3 хетероатома, избрани от N, О и S , които хетероцикли могат да бъдат един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, СгС3-алкил, С1-С3-алкокси, ОН, оксо и CF3, където всички хетероцикли може да бъдат кондензирани до посочената група Аг или посочената група Hetar; където всички f**· арилни, хетероарилни, фенилни, арил- съдържащи, хетероарилсъдържащи и фенил- съдържащи групи, които незадължително присъстват в посочените заместители от посочената група Аг или посочената група Hetar, могат да бъдат избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, СГС3- алкокси и CF3;
R6 е избран от групата, състояща се от:
Н, СгСю-алкил, който може да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от F, С»алкокси и ди(СгС4-алкил)амино: арил-(С1-С4-алкил) и хетероарил- (С4-алкил), който може да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, СГС4алкокси и ди(СгС6-алкил)амино;
R7 е избран от групата, състояща се от: Н; С^Сю-алкил, който може да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от F, СгС8-алкокси, диССгСв-алкил^мино и фенил; фенил, инданил и хетероарил; и където всяка от посочените по- горе ароматни групи могат да бъдат заместени или носят един или повече заместителя от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, СгС3-алкокси и CF3;
R8 е Н или СгСю-алкил;
03/398/02/ПБ
R9 е избран от групата, състояща се от: СгС10-алкил, който може да бъде незаместен или да носи един или повече заместители от групата, състояща се от: F, СгС4-алкокси; ди(С1-С3-алкил)амино; и незаместени и най-малко монозаместен фенил и хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от СГС3алкил, СгС3-алкокси, халогени, псевдохалогени и CF3;
R10 независимо има същото значение като R7;
R11 независимо има същото значение като R8;
R12 независимо има същото значение като R6;
R13 е избран от групата, състояща се от: Н, СгС6-алкил; и незаместен и заместен фенил, бензил, хетероарил, (СгС6-алкил)-СО; фенил-СО и хетероарил-СО, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, Сг С3-алкокси и CF3, и където един или повече от заместителите може да са налице;
V
R14 независимо има същото значение като R13;
R15 е избран от групата, състояща се от: Н, СгС10-алкил; (СГС3алкокси)-С1-С3-алкил; и заместен и незаместен фенил, бензил, хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, С1-С3-алкокси и CF3, и където един или повече от заместителите може да са налице;
03/398/02/ПБ • ·· ·
R16 е избран от групата, състояща се от: СЦ-Сю-алкил, който може да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от F, ОН, СЦ-Сд-алкокси, арилокси, (СЦ-Св алкил)меркапто (СгС6-алкил)амино и ди(СгС6-алкил)амино; CF3 и незаместен и заместен фенил и хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, Сг С3-алкил, СгС3-алкокси и CF3, и където един или повече от заместителите може да са налице;
R17 независимо има същото значение като R7;
R18 независимо има същото значение като R8;
R19 независимо има същото значение като R16;
R20 независимо има същото значение като R16;
R21 независимо има същото значение като R6;
R22 независимо има същото значение като R7;
R23 независимо има същото значение като R8;
R24 независимо има същото значение като R7;
R25 независимо има същото значение като R8;
R26 независимо има същото значение като R16;
03/398/02/ПБ • ·
R27 независимо има същото значение като R16;
Хетероарила е 5 до 10- членен, ароматен, моно- или бициклен хетероцикъл, съдържащ един или повече хетероатома от групата, състояща се от Ν, О и S;
Групата Hetar 5 до 10- членен, ароматен, моно- или бициклен хетероцикъл, съдържащ един или повече хетероатома от групата, състояща се от Ν, О и S;
арила е фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
m е 0, 1 или 2;
Като се имат предвид дефинициите, дадени по- горе в контекста на съединенията за използване като фармацевтични средства съгласно обща формула (I), се прилагат същите обяснения, каквито са дадени по- горе в контекста на съединенията.
Съединенията от формула (I) за приложение като лекарства, в които една или повече, включително всички от посочените по- горе групи имат предопределените значения, особено предпочитаните значения, дори по- предпочитаните, най- предпочитаните значения или специално предпочитание значения, посочени по- горе са също обект на настоящето изобретение.
В следващ вариант на изпълнение, обекта на настоящето изобретение е постигнат чрез съединенията от формула (I), за
03/398/02/ПБ
приложение като лекарства, където заместителите R1 до R5, А и В и групите арил и хетероарил имат следните значения:
R1 и R4 независимо един от друг са избрани от групата, състояща се от: Н; незаместен и най- малко монозаместен СгСюалкил, С2-С10- алкенил и С2-С10-алкинил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от F, ОН, СгС6-алкокси, (Ci-C6алкил)меркапто, CN, COOR6, CONR7R8, незаместен и най- малко монозаместен фенил и хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, С1-С3алкил, СгСз-алкокси и CF3; незаместен и най- малко монозаместен фенил или хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, С1-С3-алкил, Сг С3-алкокси и CF3, R9CO; CONR10R11, COOR12 CF3; халогени, псевдохалогени; NR13R14; OR15, S(O)mR16; SO2NR17R18h NO2.
R2 и R3 независимо един от друг са избрани от групата, състояща се от:
Н, халогени, псевдохалогени, незаместен или най-малко монозаместен С1-С6-алкил, заместителите на който са избрани от групата, състояща се от ОН, фенил и хетероарил, ОН; С^Сю-алкокси, фенокси; S(O)mR19, CF3, CN, NO2; (С1-С10-алкил)амино, ди(СгС6алкил)амино, (СгСб-алкил^СОИН-, незаместен и най- малко монозаместен фенил-CONH и фенил-БО2-О-, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СН3 и метокси, (С1-С6-алкил)ЗО2-О-, незаместен и най-малкото монозаместен (С1-С6-алкил)СО, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от F, ди(С1-С3-алкил)амино, пиролидинил и пиперидинил и фенил-СО, фенилната част на който може да бъде
03/398/02/ПБ • ·
заместена с един или повече заместители от групата, състояща се от СгС3-алкил, халогени и метокси;
А е СН2, СНОН или СН-(СгСз-алкил);
В е СН2 или СЩСгСг-алкил);
R5 е арилна или хетероарилна група, които могат да бъдат незаместени или да носят един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от: халогени, псевдохалогени, СгС10-алкил, С3С5-алкандиил, фенил, фенилзаместен СгС4-алкил; CF3, ОН, СгСюалкокси, фенокси; бензилокси; CF3O, (СгСю-алкил^ОО; S(O)mR20, (С-1-С10 -алкил)амино, ди(С1_С1о_алкил)_СОМН··, (C'i-Ci0anKnn)_CON(C-i·· С3-алкил)-; (СгСю-алкил^СО; CF3-CO; -ОСН2О; -OCF2O-, -ОСН2СН2О;-СН2СН2О-; фениламино; фенил-СО; COOR21; CONR22R23; SO2NR24R25; и ароматни или алифатни, мононуклеарни 5- до 7членни хетероцикли, съдържащи 1 до 3 хетероатома, избрани от групата, състояща се от N, О и S , които хетероцикли могат да бъдат заместени с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, С1-С3-алкил, СгС3-алкокси, и CF3; където всички фенилни групи и фенил-съдържащи групи, които може да присъстват в посочените заместители от посочената арилна или хетероарилна групи, могат да бъдат заместени с една или повече групи, избрани халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, СГС3- алкокси и CF3;
R6 е избран от групата, състояща се от: Н, СгС6-алкил или бензил;
03/398/02/ПБ
R7 е избран от групата, състояща се от: Н; С^Сб-алкил, който може да бъде фенил- заместен; фенил, инданил и хетероарил; и където всяка от посочените по- горе ароматни групи могат да бъдат незаместени или да носят един или повече заместителя от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, СгС3-алкокси и CF3;
R8 е Н или С1-С6-алкил;
R9 е избран от групата, състояща се от: СгСб-алкил, който може да бъде незаместен или да носи един или повече заместители от групата, състояща се от: F, ди(С!-С3-алкил)амино; и незаместени и най-малко монозаместени фенил и хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от СгС3-алкил, СГС3алкокси, халогени, псевдохалогени и CF3;
R10 независимо има същото значение като R7;
R11 независимо има същото значение като R8;
R12 независимо има същото значение като R6;
R13 е избран от групата, състояща се от: Н, СгСб-алкил; и незаместен и заместен фенил, бензил, хетероарил, фенил-СО и хетероарил-СО, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, СгС3-алкокси и CF3, и където един или повече от заместителите може да са налице;
R14 е Н или С1-С6-алкил;
03/398/02/ПБ
R15 е избран от групата, състояща се от: Н, СгС10-алкил; и заместен и незаместен фенил, бензил, хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, СгС3-алкокси и CF3, и където един или повече от заместителите може да са налице;
R16 е избран от групата, състояща се от: С1-С6-алкил, CF3, и заместен и незаместен фенил и хетероарил, заместители, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, (/-С3-алкил, (/-(/-алкокси и CF3, и където един или повече от заместителите може да са налице;
R17 независимо има същото значение като R7;
R18 независимо има същото значение като R8;
R19 независимо има същото значение като R16;
R20 независимо има същото значение като R16;
R21 независимо има същото значение като R6;
R22 независимо има същото значение като R7;
R23 независимо има същото значение като R8;
R24 независимо има същото значение като R7;
03/398/02/ПБ
• · ♦ ·
R25 независимо има същото значение като R8;
хетероарила е 5 до 10- членен, ароматен, моно- или бициклен хетероцикъл, съдържащ един или повече хетероатома от групата, състояща се от Ν, О и S;
арила е фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
m е 0, 1 или 2;
Съединението съгласно обща формула (I) може да бъде използвано за регулиране експресията на ендотелна N0 синтаза и са полезни фармацевтични съединения за лечение на различни заболявания. В контекста на настоящето изобретение, лечението включва терапия както и профилактика на съответните заболявания.
Примери на заболявания, които могат да бъдат третирани със съединенията съгласно настоящето изобретение включват кардиоваскуларни заболявания като стабилна и нестабилна ангина пекторис, заболяване на сърдечните съдове, Prinzmetal ангина (спазми), остър коронарен синдром, сърдечни увреждания, инфаркт на миокарда, удар, окпузия на периферните артерии (PAOD), ендотелна дисфункция, атеросклероза, рестеноза, ендотелно увреждане след РТСА, хипертензия, включително есенциална хипертензия, белодробна хипертензия и вторична хипертензия (реноваскуларна хипертензия, хронична гломерулонефроза), еректилна дисфункция, вентрикулярна аритмия и понижаване на кардиоваскуларния риск при жени в постменопауза или след прием на контрацептиви.
03/398/02/ПБ * · · ··
Съединенията от формула (I) могат допълнително да бъдат използвани за лечение и профилактика на диабет и диабетни усложнения (нефропатия, ретинопатия), ангиогенеза, бронхиална астма, хронични увреждания на бъбреците, цироза на черния дроб, остеопороза, ограничени възможности на паметта и ограничена възможност за учене.
Предпочитани индикации са стабилна ангина пекторис, заболяване на сърдечните съдове, хипертензия, ендотелна дисфункция, атеросклероза и диабетни усложнения.
Съединенията съгласно формула (I) могат да бъдат използвани в комбинация с други фармацевтично активни съединения, за предпочитане съединения, които са способни да подсилят ефекта на съединенията съгласно обща формула (I). Примери на такива съединения включват:
статини; АСЕ-инхибитори; АТ1-антагонисти; PDE V-инхибитори; Са-антагонисти; алфа- блокери; бета-блокери; метимазол и аналогични съединения; аргинин; тетрахидробиоптерин; витамини, по- специално витамин С и витамин В6; ниацин.
Съединенията съгласно формула (I и техните фармацевтично приемливи соли, незадължително в комбинация с други фармацевтично активни съединения, могат да бъдат приложени на животни, за предпочитане бозайници, и по- специално на хора, като лекарства сами по себе си, в смеси с друго или под формата на фармацевтични препарати. Други обекти от настоящето изобретение поради това са също съединенията от формула (I) и техните
03/398/02/ПБ ·· ··» фармацевтично приемливи соли за приложение като лекарствени средства, тяхното използване като стимулиращи транскрибцията средство за ендотелна N0 синтаза и в частност тяхното използване за лечение и профилактика на посочените по- горе синдроми, както и тяхното използване за получаване на медикаменти за тези цели. Нещо повече, обекти на настоящето изобретение са фармацевтични препарати (или фармацевтични състави), които включват ефективна доза от най- малко едно съединение от формула (I) и/или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител, напр. едно или повече съединения в качеството им на фармацевтично приемлив носите и/или добавки.
Фармацевтичните средства съгласно изобретението могат да бъдат въвеждани орално, например под формата на прахове, таблетки, покрити със захари таблетки, гранули, твърди или меки желатинови капсули, водни, алкохолни или мастни разтвори, сиропи, емулсии или суспенси, или ректални, например под формата на супозитории. Приложението може да бъде осъществено също парентерално, например субкутанно, интрамускулно или интравенозно под формата на инжекционни разтвори или инфузии. Други подходящи форми за приложение са например, перкутанни или локални приложения, например под формата на мехлеми, тинктури, спрейове или трансдермални терапевтични системи, или инхалационно прилагане под формата на назални спрейове или аерозолни смеси, или, например, микрокапсули, импланти или пръчици. Предпочитаната форма на приложение зависи, например, от заболяването и от неговата сила.
03/398/02/ПБ • · · ·
.. 51 ··· ···· ··· · ·· · ·· ·· ·· ··
Количеството на съединенията от формула (I) и/или техните фармацевтично приемливи соли във фармацевтичните препарати обикновено граничат от 0.2 до 800 mg, за предпочитане от 0.5 до 500 mg, по- специално от 1 до 200 mg, за доза, но в зависимост от типа на фармацевтичния препарат, тя може да бъде и по- висока. Фармацевтичните препарати обикновено включват 0.5 до 90 процента тегловни от съединенията от формула (I) и/или техните фармацевтично приемливи соли. Получаването на фармацевтичните препарати може да се осъществи по начин, известен на специалистите в областта. В този смисъл, едно или повече
J*’**1 съединения от формула (I) и/или техните фармацевтично приемливи соли, заедно с един или повече твърди или течни фармацевтични носещи вещества и/или добавки (или помощни вещества) и, по желание, в комбинация с други фармацевтично активни съединения, притежаващи терапевтично или профилактично действие, са доведени до форми подходящи за прилагане или дозиращи форми, които могат след това да бъдат използвани като лекарства за хора или във ветеринарната медицина.
За получаване на прахове, таблетки, покрити със захари ч- таблетки, гранули, твърди или меки желатинови капсули, възможно е да бъдат използвани например, лактоза, нишесте, например царевично нишесте, или нишестени производни, талк, стеаринова киселина или нейни соли и др. Носители за меки желатинови капсули и супозитории са, например, мазнини, восъци, полутвърди и течни полиоли, природни или втвърдени масла и др. Подходящи носители за получаването на разтвори, например за инжекционни разтвори, или емулсии или сиропи са, например, вода, физиологичен разтвор на натриев хлорид, алкохоли като етанол, глицерол, полиоли, захароза,
03/398/02/ПБ • · · · · ·
.. 52..
инвертна захар, глюкоза, манитол, растителни масла и др. Възможно е също да се лиофилизират съединенията от формула (I) и техните фармацевтично приемливи соли и да се използват получените лиофилизати, например, за получаване на препарати за инжектиране или инфузия. Подходящи носители за микрокапсули, импланти или пръчици са, например, кополимери на гликоловата и млечната киселини.
Освен съединението или съединенията съгласно изобретението и носители, фармацевтичните препарати може да съдържат също добавки, например пълнители, дезинтегранти, свързващи вещества, лубриканти, омокрящи средства, стабилизатори, емулгатори, дисперсанти, консерванти, подсладители, оцветители, ароматизатори, овкусители, уплътнители, разредители, буферни вещества, разтворители, разредители, средства за постигане на депо ефект, соли за изменение на осмотичното налягане, покриващи средства или антиоксиданти.
Дозата на съединението от формула (I) за приложение и/или неговата фармацевтично приемлива сол зависи от индивидуалния случай и както е обичайно, се адаптира спрямо индивидуалните обстоятелства за постигане на оптимален ефект. Така, тя зависи от природата и силата на заболяването, което трябва да бъде лекувано, и също от пола, възрастта и индивидуалните отговори на хората или животните, които трябва да бъдат лекувани, от ефективността и продължителността на действието на използваните съединения, от това дали лечението е остро, хронично или профилактично, или от това дали други активни съединения се прилагат в допълнение към съединенията от формула (I). Най- общо, дневната доза от
03/398/02/ПБ • · • · · ·
53..
··· ···· ···· •· · «· ·· ·· ·· приблизително 0.01 до 100 mg/kg, за предпочитане 0.1 до 10 mg/kg, по- специално 0.3 до 5 mg/kg (във всеки случай mg за kg телесно тегло) е подходящо за прилагане на възрастен, с тегло приблизително 75 kg с оглед получаване на желаните резултати. Дневната доза може да бъде приложена в индивидуална доза, или в случаите когато се прилагат по- големи количества, да бъде разделена на няколко, например две, три или четири отделни дози. В някои случаи, в зависимост от индивидуалния отговор, може да бъде необходимо да се отклони възходящо или низходящо от дадената дневна доза.
Съединенията съгласно формула (I) могат да бъдат използвани също за други цели. Примери, които не ограничават обхвата на изобретението включват диагностични цели, използването като биохимични средства, и като междинни съединения за други съединения, напр. фармацевтично активни съединения.
Настоящето изобретение се илюстрира със следните примери:
Примери:
Пример 1: 4- ФЛУОРО- М-(4-МЕТИЛ-ИНДАН-2-ИЛ)- БЕНЗАМИД
370 mg (2.52 mmol) 2- амино-4-метилиндан и 257 mg (2.52 mmol) триетиламин се разтварят в 5 ml диоксан, добавят се 400 mg (2.52 mmol) 4- флуоробензоилхлорид и сместа се разбърква за 2 часа на стайна температура (RT).
Получената в резултат смес след това се отлива в лед/HCI, екстрахира се с етил ацетат и се концентрира. Така полученият
03/398/02/ПБ • · · ·
54..
··· ···· ···· ·· · ·· ·· ·· ·· остатък се фракционира с преп. HPLC (RP18, ацетонитрил/ вода, 0.1% трифлуороцетна киселина). Добив: 370 mg (87%), т.т.: 154°С 1Н (d6-DMSO, 300MHz): 2.20 (s, ЗН, СН3), 2.80-3.00 (m, 2Н, -СН2-) 3.16- 3.30 (m, 2Н, -СН2-), 4.69 (quint, 1Н, CH-N), 6.92- 7.10 (т, ЗН, Н5, Η6, Н7), 7.39 (t, 2Н, Η3, Н5’), 7.94 (dd, 2Н, Н2, Н6'), 8.67 (d, 1 Η, NH).
Енантиомерите се разделят чрез преп. HPLC (Chiralpeak AD, средство за елуация n-хептан: изопропанол 10:1);
а) (-) -4- Флуоро-М-(4-метил-индан-2-ил)-бензамид време на задържане: 8.69
б) (+) -4- Флуоро-М-(4-метил-индан-2-ил)-бензамид време на задържане: 9.46
Аналогично са получени следните съединения:
Пример 2: 4- ФЛУОРО- М-(5-МЕТОКСИ-ИНДАН-2-ИЛ)- БЕНЗАМИД
т.т. 160°С
Пример 3: 4- ФЛУОРО- М-(5,6-ДИМЕТОКСИ-ИНДАН-2-ИЛ)- БЕНЗАМИД
т.т. 160°С
Пример 4: 4- ФЛУОРО- М-(5-ФЛУОРО-ИНДАН-2-ИЛ)- БЕНЗАМИД
т.т. 144°С
Пример 5; 4- ФЛУОРО- М-(5-МЕТИЛ-ИНДАН-2-ИЛ)- БЕНЗАМИД
т.т. 143°С
Пример 6: ФЕНИЛОВ ЕСТЕР НА 5-ЕТОКСИ-2-(ИНДАН-2-ИЛКАРБАМОИЛ) С
ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
т.т. 139°С
Пример 7: ФЕНИЛОВ ЕСТЕР НА 2-(ИНДАН-2-ИЛКАРБАМОИЛ)-5-МЕТИЛ С
ОЦЕТНА КИСЕЛИНА
03/398/02/ПБ • · · · · · a < 55 a a aaa aaaa a a a a a a a aa a a aa a a
t.t. 116°C
Пример 8: 4- ФЛУОРО- М-(ТРАНС-1-ХИДРОКСИ-ИНДАН-2-ИЛ)- БЕНЗАМИД
т.т. 247°С
Пример 9: БЕН30[1,3]ДИ0КС030Л-5-КАРБ0КСИ КИСЕЛ (5-НИТРО-ИНДАН-2ИЛ)-АМИД
т.т. 229°С
Пример 10 : БЕН30[1,3]ДИ0КС030Л-5-КАРБ0КСИ КИСЕЛ (6-ХЛОР-1ХИДРОКСИ-ИНДАН-2-ИЛ)-АМИД
т.т. 255°С ^ь··'
Пример 11:4- ФЛУОРО- М-(5-ФЛУОРО-ИНДАН-2-ИЛ)- БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 274 време на задържане: 4,91
Пример 12: 4- ФЛУОРО- И-(4-ХИДРОКСИ-ИНДАН-2-ИЛ)- БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 272 време на задържане: 4,37
Пример 13: 4- ФЛУОРО- М-(4-ИЗОПРОПОКСИ-ИНДАН-2-ИЛ)- БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 314 време на задържане: 5,21
Пример 14: 14-(5,6-ДИХЛОРО-ИНДАН-2-ИЛ)-4-ФЛУОРО-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 324 време на задържане: 5,01
Пример 15А: 1М-(4-ДИХЛОРО-ИНДАН-2-ИЛ)-4-ФЛУОРО-БЕНЗАМИД [М + н+] измерено: 290 време на задържане: 4,94 (изт. за преп. HPLC (Chiralpeak AD, разтворител ацетонитрил: изопропанол 9:1))
03/398/02/ПБ
Пример 15В: М-(4-ДИХЛОРО-ИНДАН-2-ИЛ)-4-ФЛУОРО-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 290 време на задържане: 16,79 (изт. за преп. HPLC (Chiralpeak AD, разтворител ацетонитрил: изопропанол 9:1))
Едно от съединенията от примери 15А и 15В е R енантиомер, а другото е S енантиомер.
Пример 16А: М-(5-ДИХЛОРО-ИНДАН-2-ИЛ)-4-ФЛУОРО-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 290 време на задържане:7,21 (изт. за преп. HPLC (Chiralpeak AD, разтворител ацетонитрил: изопропанол 9:1))
Пример 16В: М-(5-ДИХЛОРО-ИНДАН-2-ИЛ)-4-ФЛУОРО-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 290 време на задържане: 20,12 (изт. за преп. HPLC (Chiralpeak AD, разтворител ацетонитрил: изопропанол 9:1))
Едно от съединенията от примери 15А и 15В е R енантиомер, а другото е S енантиомер.
Пример 17: 1М-(4,7-ДИХЛОРО-ИНДАН-2-ИЛ)-4-ФЛУОРО-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 316 време на задържане: 4,81
Пример 18: 4- ФЛУОРО- И-(2-МЕТИЛ-ИНДАН-2-ИЛ)-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 270 време на задържане: 2,49 състояние: b
Пример 19: 2- АМИНО- М-(2-МЕТИЛ-ИНДАН-2-ИЛ)-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 268 време на задържане: 1,75 състояние:b
03/398/02/ПБ π
Пример 20: 2.5-ДИМЕТИЛ-1-ПИРИДИН-4-ИЛМЕТИЛ-1 НПИРОЛ-З-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ (2-МЕТИЛ-ИНДАН-2-ИЛ)-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 360 време на задържане: 1,89 състояние:b
Пример 21: 4- ФЛУОРО- М-(2-МЕТИЛ-ИНДАН-2-ИЛ)-БЕНЗАМИД
43.70 g (258 mol) 2-аминоиндан хидрохлорид и 53.43 g (528 то1)триетиламин се добавят към 250 ml тетрахидрофуран, 42.89 g (270 mol) 4- флуоробензоилхлорид се добавят и сместа се бърка за 2 часа при стайна температура.
Получената смес след това се отлива върху смес от лед/HCI, полученият преципитат се филтрува, промива се с разтвор на NaHCO3 и вода и се изсушава под вакуум. Суровият продукт се кристализира от метанол. Получават се 47.8 g (73%) бял, кристален продукт.
Т.т. 167°С [М + Н+]: 256.1 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.96 (dd, 2H, H1/3), 3.25 (dd, 2H, НЗ/1), 4.70 (sextett, 1 Η, Η2), 7.12- 7.19 (m, 2H, H4, 7/5, 6), 7.20- 7.28 (m, 2Н, Н5, 6/4, 7), 7.30 9t, 2Н, НЗ, 5), 7.95 (dd, 2Н, Н2,6), 8.68 (d, 1 Η, NH).
КУПЛИРАНЕ НА ИНДАНОЛОВИ АМИНИ С РАЗЛИЧНИ АРОМАТНИ КАРБОКСИЛНИ КИСЕЛИНИ
Метод А:
0.5 mmol (96 mg) 1-етил-3-(3-(диметиламино)пропил)карбодиимид и 0.5 mmol (87μΙ) диизопропилметил амин (DIPEA) се разтварят в 2.5 ml
03/398/02/ПБ • · дихлорометан, добавя се към разтвор от 0.5 mmol от съответната киселина в 2.5 ml дихлорометан (DCM) и се разбърква за 10 мин на стайна температура. След това се добавят 0.7 mmol от съответният инданилов амин и разбъркването продължава една нощ.
Полученият разтвор след това се промива 2 х с 2 N HCI и веднъж с наситен разтвор на КНСО3, изсушава се върху MgSO4, филтрува се и остатъка, получен след изпаряване до сухо се кристализира от етил ацетат/хексан или МеОН- диетилетерни смеси или се пречиства с HPLC.
Даденото време на задържане е това, получено на система Beckmann HPLC с помощта на YMC ODS-AM 4.6 х 250 mm- колона и ацетонитрил/вода/0.1% TFA- градиент (0% ацетонитрил до 80% ацетонитрил за 40 мин) в поток от 1 ml/min (доколкото друго не се твърди).
Пример 22: 2-ХИДРОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-4-МЕТИЛ-БЕНЗАМИД
т.т. 163°С
Пример 23: 4-ЕТОКСИ-2-ХИДРОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД
т.т. 163°С
С Пример 24: 3-ФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 256.2 време на задържане: 15.48
Пример 25: 3-ЕТОКСИ-4-МЕТОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-4-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 312.2 време на задържане: 15.38
Пример 26: 4-ЕТОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 282.2
03/398/02/ПБ • · • · · · • · $2,
време на задържане: 16.62
Пример 27: 4-ХЛОРО-3-МЕТИЛ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 286.2 време на задържане: 17.60
Пример 28: 4-ИЗОПРОПИЛКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 296.2 време на задържане: 17.96
Пример 29: 3,4-ДИМЕТИЛ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 266.2 време на задържане: 17.71
Пример 30: 4-БУТОКСИ-И-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 310.2 време на задържане: 20.83
Пример 31: 3-ХЛОРО-4-МЕТОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 302.2 време на задържане: 17.27
Пример 32: 4-ФЕНОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 330.2 време на задържане: 20.54
Пример 33: 3-БРОМО-4-ФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 334.2 време на задържане: 18.71
Пример 34: 3-ХЛОРО-4-МЕТИЛ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 286.2 време на задържане: 19.23
03/398/02/ПБ • · ···· • · . ¢0..
• · · 9 9 9 9 · ·* • · · ♦ · ····· ··· t · Ο · 9 9 9 Λ9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 · · a t 4 ·«··
Пример 35: 3-ФЛУОРО-4-МЕТОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [Μ + Н+] измерено: 286.2 време на задържане: 15.75
Пример 36: 3,4-ДИМЕТОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 298.2 време на задържане: 13.93
Пример 37: 3-ХЛОРО-4-ФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 290.2 време на задържане: 18.26
Пример 38: 2,4-ДИМЕТИЛ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 266.2 време на задържане: 16.84
Пример 39: 3,-ДИФЛУОРО-И-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 274.2 време на задържане: 16.47
Пример 40: 4-БЕНЗИЛОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 344.2 време на задържане: 20.38
Пример 41: 5-БРОМО-ТИОФЕН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ-ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 322.2 време на задържане: 18.14
т.т. 158.5°с 1H-NMR (400 MHz, de-DMSO): 2.90- 2.98 (m, 2H, H-1/H-3), 3.21-3,29 (m, 2H, Н-ЗН-1),
4.63 (sextett, 1 Η, Η-2), 7.13-7.19 (m, 2H, H-4, Н-7 или Н-5, Н-6), 7.22- 7.28 (т, ЗН, Н4,Н-7 или Н-5, Н-6 и НЗ' или Н4), 7.64 (d, 2Н, 1 Η, Н4, или НЗ), 8.738 (d, 1 Η, NH).
Пример 42: 3-БЕНЗИЛОКСИ-4-МЕТОКСИ-1Ч-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 374.2
03/398/02/ПБ • · ♦ ·
време на задържане: 19.62
Пример 43: 4-ФЛУОРО-НАФТАЛЕН-1-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ-ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 306.2 време на задържане: 18.47
Пример 44: 5-ХЛОРО-ТИОФЕН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ-ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 278.2 време на задържане: 17.74
Пример 45: 4-ХЛОРО-3-МЕТИЛ-И-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 286.2 време на задържане: 19.14
Пример 46: 4-ХЛОРО-3-МЕТОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 302.2 време на задържане: 18.42
Пример 47: 3-МЕТОКСИ-4-МЕТИЛ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 282.2 време на задържане: 18.20
Пример 48: 2-ХЛОРО-4,5-ДИМЕТОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 332.2 време на задържане: 15.27
Пример 49: 2-МЕТОКСИ-4-МЕТИЛ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 282.2 време на задържане: 18.10
Пример 50: 4-ТРИФЛУОРОМЕТИЛОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 322.2 време на задържане: 19.90
03/398/02/ПБ
Пример 51: 3-ФЛУОРО-4-МЕТИЛ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 270.2 време на задържане: 18.09
Пример 52: 4-МЕТОКСИ-3-МЕТИЛ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 282.2 време на задържане: 17.73
Пример 53: 4-ПРОПИЛОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 296.2 време на задържане: 19.60
Пример 54: 3,4-ДИТОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 326.2 време на задържане: 17.67
Пример 55:4-(ЦИКЛОХЕКС-2-ЕНИЛОКСИ)-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 334.2 време на задържане: 21.53
Пример 56: 2,3-ДИХИДРО-БЕНЗОФУРАН-5-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ-ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 280.2 време на задържане: 15.67
Пример 57: 4-ФЛУОРО-2-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-Ь1-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 324.2 време на задържане: 16.54
Пример 58: 3-ФЛУОРО-2-МЕТИЛ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 270.2 време на задържане: 16.54
Пример 59: 4-ФЛУОРО-3-МЕТОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД
03/398/02/ПБ • · ’·· :. *· [Μ + Н+] измерено: 286.2 време на задържане: 16.65
Пример 60: 3,5-ДИФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 274.2 време на задържане: 17.76
Пример 61: 2-БРОМО-4-ФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 334.2 време на задържане: 16.73
Пример 62: 4-ФЛУОРО-3-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 324.2 време на задържане: 20.31
Пример 63: 5-АЦЕТИЛ-ТИОФЕН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 286.2 време на задържане: 14.20
Пример 64: 5-МЕТИЛ-ТИОФЕН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 258.2 време на задържане: 15.67
Пример 65: 2-ХЛОРО-4-ФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 290.2 време на задържане: 15.70
Пример 66: 2,2-ДИФЛУОРО-БЕНЗО[1,3]ДИОКСОЛ-5-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ
ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 318.2 време на задържане: 18.73
т.т. 147.5°с
03/398/02/ПБ • · · ·
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 2.91- 2.99 (m, 2H, H-1/H-3), 3.22-3,30 (m, 2H, H-3H-1), 4.69 (sext., 1H, H-2), 7.13- 7.19 (m, 2H, H-4, H-7 или H-5, H-6), 7.21- 7.28 (m, ЗН, H-4, H-7 или H-5, H-6), 7.50 (D, 1 h, H-77H6), 7.88 (s, 1H, H4), 8.71 (d, 1H, NH).
Пример 67: 2-ФЕНОКСИ-И-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [Μ + H+] измерено: 274.2 време на задържане: 15.93
Пример 68: 2,4- ДИФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 274.2 време на задържане: 15.93
Пример 69: 4-ХЛОРО-И-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 272.2 време на задържане: 17.00
Пример 70: 4-ХЛОРО-2-ХИДРОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 288.2 време на задържане: 20.87
Пример 71: 2-ХИДРОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 254.1 време на задържане: 17.15
Пример 72: ЧМ’-ДИ-Н-ИНДАН-2-ИЛ-ФТАЛАМИД [М + Н+] измерено: 397.2 време на задържане: 16.89
Пример 73: 2-АМИНО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 253.1 време на задържане: 19.26
Пример 74: 2-(ИНДАН-2-ИЛАМИНОКАРБОНИЛ)- БЕНЗОЕНА КИСЕЛИНА [М + Н+] измерено: 282.2
03/398/02/ПБ • · · ·
време на задържане: 18.48
Пример 75: 2-АЦЕТИЛАМИНО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 295.2 време на задържане: 13.39
Пример 76: БЕНЗО[1,3]ДИОКСОЛ-5-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД
Т.т. 175.4°С
Метод В:
Към 0.75 mmol от съответната киселина и 271 μΙ (1.575 mmole) диизопропилетиламин (DIPEA) в 5 ml тетрахидрофуран се прибавят 271 mg (0.825 mmole) О-[(цианоетоксикарбонилметилен)-амино]Ν,Ν,Ν’Ν’-тетраметилурониев тетрафлуороборат (TOTU) (разтворени в 1 ml DMF). След разбъркване в продължение на 15 минути при стайна температура, се добавя смес от 0.900 mmol от съответния амино хлорид и 172 μΙ (1.575 mmol) DIPEA в 1 ml DMF. След разбъркване за 6 часа сместа се филтрува и изпарява. Остатъка се отнема в етил ацетат и промива с 20 ml солна 1 η киселина и 20 ml 5% разтвор на натриев хидроген карбонат. Получената органична фаза се изпарява и пречиства чрез препаративна HPLC (RP 18, ацетонитрил/вода№.
Времето за задържане е получено на HPLC-MS-System (HP 1100, Detector G1315A) с помощта на Merck Lichro CART 55-2 Purosphere STAR RP 18e 3μ, ацетонитрил/вода + 0.1% мравчена киселина (В) градиент (95%В до 5% в 1,25 мин, 5%В за 3,5 мин, 5% В бис 95%В в 0.25 мин, и 95%В за 0.5 мин в поток от 0.75 ml/min.
Пример 77: 2,5-ДИФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 274
03/398/02/ПБ време на задържане: 3.13
Пример 78: 2,6-ДИФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 274 време на задържане: 3.09
Пример 79: 2-ХЛОРО-6-ФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 290 време на задържане: 3.18
Пример 80: М-ИНДАН-2-ИЛ-2-ФЕНИЛАМИНО-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 329 време на задържане: 3.45
Пример 81: М-ИНДАН-2-ИЛ-2,3-ДИМЕТОКСИ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 298 време на задържане: 3.17
Пример 82: М-ИНДАН-2-ИЛ-2,3,4-ТРИМЕТОКСИ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 328 време на задържане: 3.32
Пример 83: М-ИНДАН-2-ИЛ-2,4-ДИМЕТОКСИ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 298 време на задържане: 3.17
Пример 84: М-ИНДАН-2-ИЛ-2,6-ДМЕТОКСИ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 298 време на задържане: 3.01
Пример 85: 2-ЕТОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 282 време на задържане: 3.31
03/398/02/ПБ ·♦··
Чг
Пример 86: БИФЕНИЛ-2-КАРБ0КСИЛН0 КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 314 време на задържане: 3.45
Пример 87: МЕТИЛОВ ЕСТЕР НА М-ИНДАН-2-ИЛ-ФТАЛАМИНОВА КИСЕЛИНА [М + Н+] измерено: 296 време на задържане: 3.01
Пример 88: 2-(4-ФЛУОРО-БЕНЗОИЛ)-1Ч-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 360 време на задържане: 3.29
Пример 89: 2-АЦЕТИЛ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 280 време на задържане: 3.10
Пример 90: М-ИНДАН-2-ИЛ-2,3-ДИМЕТИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 266 време на задържане: 3.18
Пример 91: М-ИНДАН-2-ИЛ-2,6-ДИМЕТИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 266 време на задържане: 3.20
Пример 92: 2-БЕНЗИЛ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 328 време на задържане: 3.28
Пример 93: М-ИНДАН-2-ИЛ-2-(2-ФЕНЕТИЛ)-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 342 време на задържане: 3.36
Пример 94: 3-БРОМО-М-ИНДАН-2-ИЛ-4-МЕТИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 331
03/398/02/ПБ
• · · · · · · ·· ·· ·· ·· време на задържане: 3.32
Пример 95: М-ИНДАН-2-ИЛ-3,4,5-ТРИМЕТОКСИ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 328 време на задържане: 3.10
Пример 96: М-ИНДАН-2-ИЛ-3-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 306 време на задържане: 3.27
Пример 97: 4-ЦИАНО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 263 време на задържане: 3.06
Пример 98: 4-АЦЕТИЛАМИНО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 295 време на задържане: 2.88
Пример 99: 4-ЕТИЛСУЛФАНИЛ-Н-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 298 време на задържане: 3.25
Пример 100: МЕТИЛОВ ЕСТЕР НА М-ИНДАН-2-ИЛ-ТЕРЕФТАЛАМОВА КИСЕЛИНА [М + Н+] измерено: 296
Чши време на задържане: 3.12
Пример 101: 4-БЕНЗОИЛ-1Ч-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 342 време на задържане: 3.25
Пример 102: 4-АЦЕТИЛ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 280 време на задържане: 3.02
03/398/02/ПБ • «
...69
’W • · · ···· ··*· ·· · ·· ·· · · ··
Пример 103: 5-ФЛУОРО-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 342 време на задържане: 3.25
Пример 104: 1Н-ИНДОЛ-3-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 342 време на задържане: 3.25
Пример 105: 1Н-ИНДОЛ-5-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 277 време на задържане: 3.05
Пример 106: 1-МЕТИЛИ Н-ИНДОЛ-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 291 време на задържане: 3.29
Пример 107: ПИРАЗИН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 240 време на задържане: 2.92
Пример 108: 2-ХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 273 време на задържане: 2.95
Пример 109: 2-ХИДРОКСИ-И-ИНДАН-2-ИЛ-6-МЕТИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 269 време на задържане: 2.86
Пример 110: ПИРИДИН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 239 време на задържане: 3.14
Пример 111: 5-БУТИЛ-ПИРИДИН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 295
03/398/02/ПБ
време на задържане: 3.49
Пример 112: 2-ФЕНИЛ-КВИНОЛИН-4-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 239 време на задържане: 3.14
Пример 113: КВИНОЛИН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 289 време на задържане: 3.30
Пример 114: КВИНОЛИН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 289 време на задържане: 2.98
ПРИМЕР 115: М-ИНДАН-2-ИЛ-4-МЕТАНСУЛФОНИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 316 време на задържане: 2.99
ПРИМЕР 116: М-ИНДАН-2-ИЛ-4-СУЛФАМОИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 317 време на задържане: 2.98
ПРИМЕР 117: 2-ХИДРОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 255 време на задържане: 2.80
ПРИМЕР 118: М-ИНДАН-2-ИЛ-МЕТОКСИ-4-МЕТИЛСУЛФАНИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 314 време на задържане: 3.33
ПРИМЕР 119: 1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 278 време на задържане: 2.51
03/398/02/ПБ
ПРИМЕР 120: 1Н-БЕНЗОТРИАЗОЛ-5-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 279 време на задържане: 2.89
ПРИМЕР 121: 2,4,5-ТРИФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 292 време на задържане: 3.21
ПРИМЕР 122: М-ИНДАН-2-ИЛ-М’-(з)-1-ФЕНИЛ-ЕТИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 385 време на задържане: 3.13
ПРИМЕР 123: М-ИНДАН-2-ИЛ-2-(4-МЕТИЛ-БЕНЗОИЛ)-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 356 време на задържане: 3.29
ПРИМЕР 124: 3-(2-ХЛОРО-ФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-ИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСИЛНО
КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 353 време на задържане: 3.16
ПРИМЕР 125: 4-АЦЕТИЛ-3,5-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРОЛ-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ
ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 297 време на задържане: 2.93
ПРИМЕР 126: 4-ЦИКЛОХЕКСИЛ-1\1-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 320 време на задържане: 3.48
ПРИМЕР 127: 4-БРОМО-М-ИНДАН-2-ИЛ-МЕТИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 330
03/398/02/ПБ • · • · · · • · .72 • · · · · · · ···· ·· · ·· ·· ·· ·· време на задържане: 3.21
ПРИМЕР 128: М-ИНДАН-2-ИЛ-3-ТРИФЛУОРОМЕТОКСИ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 322 време на задържане: 3.23
ПРИМЕР 129: 2,4,6-ТРИФЛУОРО-1Ч-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 292 време на задържане: 3.01
ПРИМЕР 130: 4-ХЛОРО-2-ФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 290 време на задържане: 3.21
ПРИМЕР 131: ТЕРТ-БУТИЛОВ ЕСТЕР НА М-ИНДАН-2-ИЛ-ФТАЛАМИНОВАТА
КИСЕЛИНА [М + Н+] измерено: 281 (-терт. -бутил) време на задържане: 3.14
ПРИМЕР 132: 3-ТРИХЛОРО-ТИОФЕН-2-КАРБОКСИ КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 278 време на задържане: 3.25
ПРИМЕР 133: 1М-ИНДАН-2-ИЛ-2-ПИРОЛ-1-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 303 време на задържане: 3.18
ПРИМЕР 134: 5-МЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-2Н-[1,2,3]ТРИАЗОЛ-4-КАРБОКСИ КИСЕЛ
ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 319 време на задържане: 3.42
ПРИМЕР 135: 3,5-ДИМЕТИЛ-И30КСА30Л-4-КАРБ0КСИ КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД
03/398/02/ПБ • · • ·
[Μ + Н+] измерено: 257 време на задържане: 2.98
ПРИМЕР 136: 2-ЕТИЛСУЛФАНИЛ-М-ИНДАН-2-ИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 299 време на задържане: 3.11
ПРИМЕР 137: 2-(2,3-ДИМЕТИЛ-ФЕНИЛАМИНО)-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 357 време на задържане: 3.68
ПРИМЕР 138: 4-ДИМЕТИЛАМИНО-НАФТАЛЕН-1-КАРБОКСИ КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 331 време на задържане: 3.20
ПРИМЕР 139: 2-АЦЕТИЛЛАМИНО-6-ХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 329 време на задържане: 2.97
ПРИМЕР 140: 2-ХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-6-МЕТИЛ-ИЗОНИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 287 време на задържане: 3.11
ПРИМЕР 141: 5-ХЛОРО-6-ХИДРОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-6-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 289 време на задържане: 2.80
ПРИМЕР 142: 7-МЕТОКСИ-БЕНЗОФУРАН-2-КАРБОКСИ КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 308 време на задържане: 3.20
ПРИМЕР 143: 2-ФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-5-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ- БЕНЗАМИД
03/398/02/ПБ • · • ·
[Μ + Н+] измерено: 324 време на задържане: 3.29
ПРИМЕР 144: 5-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 318 време на задържане: 3.14
ПРИМЕР 145: 5-МЕТИЛ-ПИРАЗИН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 254 време на задържане: 2.97
С ПРИМЕР 146: 2-(2-ЦИАНО-ФЕНИЛСУЛФАНИЛ)-1\1-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 371 време на задържане: 3.23
ПРИМЕР 147: М-ИНДАН-2-ИЛ-2,6-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 299 време на задържане: 3.23
ПРИМЕР 148: 2-ХЛОРО-4,5-ДИФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 308 време на задържане: 3.20
ПРИМЕР 149: М-ИНДАН-2-ИЛ-4-ПИРОЛ-1-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 303 време на задържане: 3.20
ПРИМЕР 150: 3,5-ДИ-ТЕРТ-БУТИЛ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 351 време на задържане: 3.62
ПРИМЕР 151: 2-ХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-6-МЕТИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 287
03/398/02/ПБ
време на задържане: 3.01
ПРИМЕР 152: З-БЕНЗОИЛ-ПИРИДИН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 343 време на задържане: 3.21
ПРИМЕР 153: 1Н-ИНДОЛ-6-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 277 време на задържане: 3.00
ПРИМЕР 154: 1Н-ИНДАЗОЛ-З-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 278 време на задържане: 3.02
ПРИМЕР 155: 5-(4-ХЛОРО-ФЕНИЛ)ФУРАН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 338 време на задържане: 3.40
ПРИМЕР 156: 2,6-ДИХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-ИЗОНИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 307 време на задържане: 3.22
ПРИМЕР 157: М-ИНДАН-2-ИЛ-4-МЕТИЛАМИНО-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 267 време на задържане: 3.55
ПРИМЕР 158: 4-БУТИЛАМИНО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 309 време на задържане: 6.06
ПРИМЕР 159: 4-ДИМЕТИЛАМИНО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД
03/398/02/ПБ
[Μ + Н+] измерено: 281 време на задържане: 5.44
ПРИМЕР 160: БИФЕНИЛ-4-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 314 време на задържане: 3.94
ПРИМЕР 161: М-ИНДАН-2-ИЛ-4-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 306 време на задържане: 3.36
С ПРИМЕР 162: 4-ЕТИЛ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 266 време на задържане: 3.19
ПРИМЕР 163: 1-МЕТИЛИ Н-ПИРОЛ-2-КАРБОКСИЛ НО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 241 време на задържане: 3.00
ПРИМЕР 164: 5-БРОМО-ФУРАН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 306 време на задържане: 3.08 w ПРИМЕР 165: 2-ЕТОКСИ-НАФТАЛЕН-1-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 332 време на задържане: 3.19
ПРИМЕР 166: 1Н-МЕТИЛ-ПИРОЛ-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 227 време на задържане: 2.88
ПРИМЕР 167: 3-МЕТИЛ-ТИОФЕН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 258
03/398/02/ПБ • · 4 4 4 4
• 4 · · • · 4 4
4 4 · ·· 4 4 време на задържане: 3.08
ПРИМЕР 168: ТИОФЕН-З-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 244 време на задържане: 2.96
ПРИМЕР 169: М-ИНДАН-2-ИЛ-ОКСИ-ИЗОНИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 255 време на задържане: 2.51
ПРИМЕР 170: 6-ХИДРОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 255
W време на задържане: 2.60
ПРИМЕР 171: 2-АМИНО-М-ИНДАН-2-ИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 254 време на задържане: 1.55
ПРИМЕР 172: 6-АМИНО-М-ИНДАН-2-ИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 254 време на задържане: 1.62
ПРИМЕР 173: М-ИНДАН-2-ИЛ-6-МЕТИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 253 време на задържане: 2.43
ПРИМЕР 174: М-ИНДАН-2-ИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 239 време на задържане: 2.63
ПРИМЕР 175: Н-ИНДАН-2-ИЛ-ИЗОНИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 239 време на задържане: 2.56
03/398/02/ПБ *· ·· · ·
β · • ·
ПРИМЕР 176: М-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕТИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 253 време на задържане: 1.59
ПРИМЕР 177: 3-АЦЕТИЛАМИНО-1Ч-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 295 време на задържане: 2.83
ПРИМЕР 178: М-ИНДАН-2-ИЛ-4-ПЕНТИЛОКСИ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 324 време на задържане: 3.41
ПРИМЕР 179: М-ИНДАН-2-ИЛ-4-ПРОПИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 280 време на задържане: 3.28
ПРИМЕР 180: 3-ХЛОРО-БЕНЗО[В]ТИОФЕН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 328 време на задържане: 3.44
ПРИМЕР 181: М-ИНДАН-2-ИЛ-2-ФЕНОКСИ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 331 време на задържане: 3.20
ПРИМЕР 182: 2-ДИМЕТИЛАМИНО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 281 време на задържане: 2.86
ПРИМЕР 183: Н-ИНДАН-2-ИЛ-2,4,6-ТРИМЕТОКСИ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 328 време на задържане: 2.98
03/398/02/ПБ • · · *
ПРИМЕР 184: М-ИНДАН-2-ИЛ-4-(2,2,2-ТРИФЛУОРО-1,1-ДИХИДРОКСИ-ЕТИЛ)БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 352 време на задържане: 3.01
ПРИМЕР 185: З-АМИНО-ПИРАЗИН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 255 време на задържане: 4.71 състояние: а
ПРИМЕР 186: 4-МЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-ТИАЗОЛ-5-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 335 време на задържане: 5.32 състояние: а
ПРИМЕР 187: 2-АМИНО-М-ИНДАН-2-ИЛ-4,6-ДИМЕТИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 282 време на задържане: 3.85 състояние: а
ПРИМЕР 188: 6-ЦИАНО-М-ИНДАН-2-ИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 264 време на задържане: 4.31 състояние: а
ПРИМЕР 189: М-ИНДАН-2-ИЛ-4,6-ДИМЕТИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 267 време на задържане: 3.43 състояние: а
ПРИМЕР 190:1Ч-ИНДАН-2-ИЛ-4-ОКСИ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 255
03/398/02/ПБ
* a
• · · · · • · · • · · • · · • · · · време на задържане: 1.44 състояние:с
ПРИМЕР 191: КВИНОЛИН-З-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 289 време на задържане: 1.71 състояние:с
ПРИМЕР 192: ЦИНОЛИН-4-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 290 време на задържане: 1.64 състояние:с
ПРИМЕР 193: 5-БРОМО-М-ИНДАН-2-ИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 317 време на задържане: 1.74 състояние:с
ПРИМЕР 194: М-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕТИЛСУЛФАНИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 285 време на задържане: 1.68 състояние: с
ПРИМЕР 195: М-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕРКАПТО-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 271
ПРИМЕР 196: 1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 228 време на задържане: 1.54 състояние: с
ПРИМЕР 197: КВИНОКСАЛИН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 290
03/398/02/ПБ •
време на задържане: 1.82 състояние: с
ПРИМЕР 198: [1,2,3]ТИАДИА30Л-4-КАРБ0КСИЛН0 КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 246 време на задържане: 1.70 състояние:с
ПРИМЕР 199: ^ИНДАН-2-ИЛ-2-Р-ТОЛИЛСУЛФАНИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 361 време на задържане: 1.87 състояние: с с
ПРИМЕР 200: 5-МЕТИЛ-1 -(3-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-ФЕНИЛ)-1 Н-[1,2,3]ТРИА30Л-4КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 387 време на задържане: 1.93 състояние: с
ПРИМЕР 201: 4-ФЕНИЛ-[1,2,3]ТИАДИА30Л-5-КАРБ0КСИЛН0 КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 322 време на задържане: 1.84 състояние:с
ПРИМЕР 202: 5,6-ДИХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-2-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 307 време на задържане: 1.73 състояние: с
ПРИМЕР 203: 2,6-ДИХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-2-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 307 време на задържане: 1.61 състояние: с
03/398/02/ПБ • е
ПРИМЕР 204: 1Н-ИМИДАЗОЛ-4-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 288 време на задържане: 0.62 състояние: с
ПРИМЕР 205: М-ИНДАН-2-ИЛ-4-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 307 време на задържане: 1.57 състояние: с
ПРИМЕР 206: М-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕТОКСИ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 269 време на задържане: 1.64 състояние: с
ПРИМЕР 207: 5-МЕТИЛ-1Н-ПИРА30Л-3-КАРБ0КСИЛН0 КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 242 време на задържане: 1.47 състояние: с
ПРИМЕР 208: 4-МЕТИЛ-2-ПИРАЗИН-2-ИЛ-ТИАЗОЛ-5-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ
ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 337 време на задържане: 1.65 състояние: с
ПРИМЕР 209: 5-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРА30Л-3-КАРБ0КСИЛН0 КИСЕЛ ИНДАН2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 3178 време на задържане: 1.75 състояние: с
03/398/02/ПБ • · · · • ·
ПРИМЕР 210: 2-ЕТИЛ-5-МЕТИЛ-2Н-ПИРА30Л-3-КАРБ0КСИЛН0 КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 270 време на задържане: 1.62 състояние: с
ПРИМЕР 211: 2,5-ДИМЕТИЛ-2Н-ПИРАЗОЛ-3-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 256 време на задържане: 1.64 състояние: с
ПРИМЕР 212: 4-МЕТИЛ-[1,2,3]ТИАДИА30Л-5-КАРБ0КСИЛН0 КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 260 време на задържане: 1.60 състояние: с
ПРИМЕР 213: М-ИНДАН-2-ИЛ-5-ФЕНИЛЕТИНИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 339 време на задържане: 1.90 състояние:с
ПРИМЕР 214: 3-ФЕНИЛ-ЗН-[1,2,3]ТРИАЗОЛ-4-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 305
ПРИМЕР 215: М-ИНДАН-2-ИЛ-6-МЕРКАПТО-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 271 време на задържане: 1.59 състояние: с
ПРИМЕР 216: 2,5-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРОЛ-3-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД
03/398/02/ПБ .··.···; ,· Λ4 • ··* · « « a * * * * · [Μ + Н+] измерено: 255 време на задържане: 1.64 състояние: с
ПРИМЕР 217: 3-МЕТИЛ-5-ТРИФЛУ0Р0МЕТИЛ-И30КСА30Л-4-КАРБ0КСИЛН0
КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 311 време на задържане: 1.80 състояние: с
ПРИМЕР 218: 2-МЕТИЛ-ИМИДАЗО[1,2-А]ПИРИДИН-3-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ
ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 305 време на задържане: 1.42 състояние: с
ПРИМЕР 219: 2,6-ДИХЛОРО-5-ФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 325 време на задържане: 1.81 състояние: с
ПРИМЕР 220: 1Н-ПИРОЛ-З-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 227 време на задържане: 0.87 състояние: с
ПРИМЕР 221: М-ИНДАН-2-ИЛ-МЕТИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 235 време на задържане: 1.53 състояние: с
ПРИМЕР 222: 5-ХЕКС-1-ИНИЛ-М-ИНДАН-2-ИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 319 • · · · ·· ····
·* ·· • · ·· •· ·· • ♦ ·· • · ·· ·· · ·
• · · ·
03/398/02/ПБ
време на задържане: 1.91 състояние: с
ПРИМЕР 223: 5-МЕТИЛ-2-(4-МЕТИЛ-БЕНЗИЛ)-2Н-ПИРАЗОЛ-3-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 346 време на задържане: 1.91 състояние:с
ПРИМЕР 224: 5-МЕТИЛ-1-(4-МЕТИЛ-БЕНЗИЛ)-2Н-ПИРАЗОЛ-3-КАРБОКСИЛНО
КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 346 време на задържане: 1.93 състояние:с
ПРИМЕР 225: 2-(4-ФЛУОРО-ФЕНОКСИ)-М-ИНДАН-2-ИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 349 време на задържане: 1.92 състояние:с
ПРИМЕР 226: 5-МЕТИЛ-ИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 243 време на задържане: 1.69 състояние: с
ПРИМЕР 227: З-МЕТИЛ-ИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 243 време на задържане: 1.68 състояние:с
ПРИМЕР 228: 1-МЕТИЛИ Н-ИНДОЛ-З-КАРБОКСИЛ НО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 291 време на задържане: 1.79 състояние: с
03/398/02/ПБ • · · · • « « · ··· · · · · ···· • · · ·· · · ·· ··
ПРИМЕР 229: М-ИНДАН-2-ИЛ-(2,2,2-ТРИФЛУОРО-ЕТОКСИ)-4ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 405 време на задържане: 1.93 състояние: с
ПРИМЕР 230: 2,5-ДИМЕТИЛ-1-ПИРИДИН-4-ИЛ МЕТИЛИ Н-ПИРОЛ-3КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 346 време на задържане: 1.52 състояние: с
ПРИМЕР 231: М-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕТОКСИ-4,6-ДИМЕТИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 297 време на задържане: 1.65 състояние: с
ПРИМЕР 232: 5-МЕТИЛ-3-ФЕТИЛ-И30КСА30Л-4-КАРБ0КСИЛН0 КИСЕЛ ИНДАН2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 319 време на задържане: 1.83 състояние:с
С ПРИМЕР 233: 2.4-ДИМЕТИЛ-ТИАЗОЛ-5-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 273 време на задържане: 4.18 състояние: а
ПРИМЕР 234: 2-МЕТИЛ-4-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-ТИАЗОЛ-5-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ
ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 327 време на задържане: 4.61
03/398/02/ПБ • · · · ··· ···· ···· •· · ·· ·· ·· ·· състояние:а
ПРИМЕР 235: 5-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-ТИЕНО[3,2-В]ПИРИДИН-6-КАРБОКСИЛНО
КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 363 време на задържане: 4.69 състояние: а
ПРИМЕР 236: М-ИНДАН-2-ИЛ-6-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 307 време на задържане: 4.67 състояние: а
ПРИМЕР 237: М-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕТИЛ-6-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 321 време на задържане: 4.67 състояние: а
ПРИМЕР 238: 4’-ПРОПИЛ-БИФЕНИЛ-4-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 356 време на задържане: 3.54 състояние: с
ПРИМЕР 239: 3,5-ДИБРОМО^-ИНДАН-2-ИЛ-4-МЕТИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 408 време на задържане: 3.50 състояние: с
ПРИМЕР 240: 3-БРОМО-М-ИНДАН-2-ИЛ-4-МЕТОКСИ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 346 време на задържане: 3.09 състояние:с
ПРИМЕР 241: 5-БРОМО-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД
03/398/02/ПБ • * · · * * • · • · · ·
[Μ + Н+] измерено: 355 време на задържане: 3.18 състояние: с
ПРИМЕР 242: 4-(1.3-ДИОКСО-1,3-ДИХИДР0-И30ИНД0Л-2-ИЛ)-М-ИНДАН-2-ИЛ-4БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 383
ПРИМЕР 243: МЕТИЛОВ ЕСТЕР НА М-ИНДАН-2-ИЛ-ИЗОФТАЛАМИНОВА
КИСЕЛИНА [М + Н+] измерено: 296 време на задържане: 3.01 състояние: с
ПРИМЕР 244: 4,5-ДИБРОМО-ТИОФЕН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 400 време на задържане: 3.31 състояние: с
ПРИМЕР 245: 2-(2,6-ДИФЛУОРО-ФЕНИЛ)-М-ИНДАН-2-ИЛ-АЦЕТАМИД [М + Н+] измерено: 288 време на задържане: 3.02 състояние:с
W
ПРИМЕР 246: М-ИНДАН-2-ИЛ-4-ТРИФЛУОРОМЕТИЛСУЛФАНИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 338 време на задържане: 3.25 състояние:с
ПРИМЕР 247: 2-ФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-3-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 324 време на задържане: 3.16 състояние:с
03/398/02/ПБ • · · · · · • · • · · · ·· · ···· · · · ·· · ···· ·· · • · · · · · · ···· •· · ·· ·· ·· ·*
ПРИМЕР 248: 5-ФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕТИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 270 време на задържане: 3.04 състояние: с
ПРИМЕР 249: 2-ФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-3-МЕТИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 270 време на задържане: 3.10 състояние:с
ПРИМЕР 250: 3-ХЛОРО-2-ФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено; 290 време на задържане: 3.10 състояние:с
ПРИМЕР 251: 3-МЕТИЛ-1Н-ИНДЕН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 290 време на задържане: 3.15 състояние: с
ПРИМЕР 252: 7-НИТРО-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 322 време на задържане: 3.10 състояние: с
ПРИМЕР 253: 3-БРОМО-М-ИНДАН-2-ИЛ-МЕТОКСИ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 346 време на задържане: 3.07 състояние: с
ПРИМЕР 254: 5-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 291 време на задържане: 3.11
03/398/02/ПБ • · · · ♦ ♦ ·· · ···· ·· · • · · · · · · · · · състояние:с
ПРИМЕР 255: 7-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 291 време на задържане: 3.11 състояние: с
ПРИМЕР 256: М-ИНДАН-2-ИЛ-4-(2,2,2-ТРИФЛУОРО-АЦЕТИЛ)-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 334 време на задържане: 2.88 състояние: с
С ПРИМЕР 257: 2-ХЛОРО-^ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕТИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 286 време на задържане: 3.09 състояние: с
ПРИМЕР 258: М-ИНДАН-2-ИЛ-2,4,6-ТРИИЗОПРОПИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 365
ПРИМЕР 259: 2,3,5-ТРИХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-2-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 340 време на задържане: 3.21 състояние: с w
ПРИМЕР 260: 5-ЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 305 време на задържане: 3.18 състояние: с
ПРИМЕР 261: 1-ФЕНИЛ-5-ПРОПИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ
ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 346 време на задържане: 3.13
03/398/02/ПБ • · · * * · • · ·· ·· · · · ♦ · · · • · · · · · · · « · · · · · · · ···· •· · ·· ·· ·· ·· състояние: с
ПРИМЕР 262: 2,4-ДИХЛОРО-5-ФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 324 време на задържане: 3.13 състояние: с
ПРИМЕР 263: 4-ХЛОРО-2,5-ДИФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 308 време на задържане: 3.17 състояние: с
V ПРИМЕР 264: 2-ХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-3-МЕТИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 286 време на задържане: 1.95 състояние: с
ПРИМЕР 265: 3-ХЛОРО-4-(ПРОПАН-2-СУЛФОНИЛ)-ТИОФЕН-2-КАРБОКСИЛНО
КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 385 време на задържане: 3.04 състояние: с
С ПРИМЕР 266: 2-ФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-5-МЕТИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 270 време на задържане: 3.08 състояние: с
ПРИМЕР 267: 3-АЦЕТИЛАМИНО-2-ХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 329 време на задържане: 2.75 състояние: с
03/398/02/ПБ ·· ···· ·♦ · · • · 4 ·«♦· ·♦ ··· · · · · ··« • > С ·«······ ·· i · » I · · ·· »
ПРИМЕР 268: 4-ЕТИЛАМИНО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [Μ + Н+] измерено: 281 време на задържане: 2.94 състояние: с
ПРИМЕР 269: М,М-ДИЕТИЛ-3,6-ДИФЛУОРО-М'-ИНДАН-2-ИЛ-ФТАЛАМИД [М + Н+] измерено: 373 време на задържане: 2.98 състояние: с
ПРИМЕР 270: АКРИДИН-9-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 339 време на задържане: 2.87 състояние: с
ПРИМЕР 271: 9-ОКСО-9Н-ФЛУОРЕН-4-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 340 време на задържане: 3.09 състояние: с
ПРИМЕР 272: 2-БРОМО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 316 време на задържане: 2.98 ч» състояние: с
ПРИМЕР 273: 2-ФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 256 време на задържане: 3.00 състояние: с
ПРИМЕР 274: 2,3,6-ТРИФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 292 време на задържане: 2.99
03/398/02/ПБ състояние: с
ПРИМЕР 275: 2-ХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 272 време на задържане: 2.97 състояние: с
ПРИМЕР 276: 2,3-ДИХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 306 време на задържане: 3.11 състояние: с
С ПРИМЕР 277: 2,4-ДИХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 306 време на задържане: 3.07 състояние: с
ПРИМЕР 278: 5-БРОМО-2-ХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 351 време на задържане: 3.12 състояние: с
ПРИМЕР 279: 2,5-ДИХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 306
W време на задържане: 3.11 състояние: с
ПРИМЕР 280: 2,6-ДИХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 306 време на задържане: 3.04 състояние: с
ПРИМЕР 281: М-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕТИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 252
03/398/02/ПБ • · • · време на задържане: 2.97 състояние: с
ПРИМЕР 282: М-ИНДАН-2-ИЛ-2,4,6-2-ТРИМЕТИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 280 време на задържане: 3.09 състояние: с
ПРИМЕР 283: 3-ХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 272 време на задържане: 3.08 състояние: с
ПРИМЕР 284: 3-ЦИАНО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 263 време на задържане: 2.94 състояние: с
ПРИМЕР 285: 3,5-ДИХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 306 време на задържане: 3.28 състояние: с
ПРИМЕР 286: М-ИНДАН-2-ИЛ-3-ФЕНОКСИ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 330 време на задържане: 3.23 състояние: с
ПРИМЕР 287: 3-БЕНЗОИЛ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 342 време на задържане: 3.12 състояние: с
ПРИМЕР 288: М-ИНДАН-2-ИЛ-З-МЕТИЛ-БЕНЗАМИД
03/398/02/ПБ : . ....... 95
*· ‘ ·· *..· ·..·· ·’ • · · ·
[Μ + Η+] измерено: 252 време на задържане: 3.02 състояние: с
ПРИМЕР 289: 4-БРОМО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 316 време на задържане: 3.09 състояние: с
ПРИМЕР 290: 4-ДИЕТИЛАМИНО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено; 309 време на задържане: 3.03 състояние: с
ПРИМЕР 291: М-ИНДАН-2-ИЛ-4-МЕТОКСИ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 306 време на задържане: 2.96 състояние: с
ПРИМЕР 292: М-ИНДАН-2-ИЛ-4-МЕТИЛСУЛФАНИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 284 време на задържане: 3.04 състояние: с
ПРИМЕР 293: М-ИНДАН-2-ИЛ-4-ПЕНТИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 308 време на задържане: 3.41 състояние: с
ПРИМЕР 294: НАФТАЛЕН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 288 време на задържане: 3.09 състояние: с
03/398/02/ПБ • · • ·
·· · ·
ПРИМЕР 295: НАФТАЛЕН-2-КАРБ0КСИЛН0 КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 288 време на задържане: 3.22 състояние: с
ПРИМЕР 296: ФУРАН-З-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 228 време на задържане: 2.84 състояние: с
ПРИМЕР 297: ТИОФЕН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 244 време на задържане: 2.94 състояние: с
ПРИМЕР 298: 5-МЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 307 време на задържане: 3.00 състояние: с
ПРИМЕР 299: 4-ХИДРОКСИ-7-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-КВИНОЛИН-3-КАРБОКСИЛНО
КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 373 време на задържане: 3.07 състояние: с
ПРИМЕР 300: 2-ХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-5-МЕТИЛСУЛФАНИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 318 време на задържане: 3.09 състояние: с
ПРИМЕР 301: 4’-ЕТИЛ-БИФЕНИЛ-4-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 304
03/398/02/ПБ ····
време на задържане: 3.41 състояние: с
ПРИМЕР 302: 2,3-ДИФЛУОРО-Н-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 274 време на задържане: 3.03 състояние: с
ПРИМЕР 303: М-ИНДАН-2-ИЛ-2-(3-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-ФЕНИЛАМИНО)-
НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 398 време на задържане: 3.54 състояние: с
ПРИМЕР 304: 2-БРОМО-5-ХЛОРО-Н-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 350 време на задържане: 3.10 състояние: с
ПРИМЕР 305: 4-ХЕКСИЛОКСИ-Н-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 338 време на задържане: 3.45 състояние: с
С ПРИМЕР 306: З-ЕТОКСИ-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 282 време на задържане: 3.06 състояние: с
ПРИМЕР 307: М-ИНДАН-2-ИЛ-4-МЕТИЛСУЛФАНИЛ-3-НИТРО-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 329 време на задържане: 3.15 състояние: с
03/398/02/ПБ ·· ··♦· ♦ · · ·
ПРИМЕР 308: 4-ХИДРОКСИ-КВИНОЛИН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 305 време на задържане: 3.41 състояние: с
ПРИМЕР 309: 4-(4,6-ДИМЕТИЛ-ПИРИМИДИН-2-ИЛАМИНО)-М-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 359 време на задържане: 3.03 състояние: с
ПРИМЕР 310: 4-[(4,6-ДИМЕТИЛ-ПИРИМИДИН-2-ИЛ)-МЕТИЛ-АМИНО]-М-ИНДАН-2ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 373 време на задържане: 3.07 състояние: с
ПРИМЕР 311: 4,6-ДИХЛОРО-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 345 време на задържане: 3.30 състояние: с
ПРИМЕР 312: 2-ХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-4-МЕТАНСУЛФОНИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 350 време на задържане: 2.88 състояние: с
ПРИМЕР 313: 2-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-БЕНЗОИМИДАЗОЛ-5-КАРБОКСИЛНО
КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 368 време на задържане: 2.86
03/398/02/ПБ • · ···· състояние: с
ПРИМЕР 314: 3,4-ДИХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 306 време на задържане: 3.20 състояние: с
ПРИМЕР 315: 5-ХЛОРО-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 311 време на задържане: 3.14 състояние: с
ПРИМЕР 316: 2,5-ДИБРОМО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 394 време на задържане: 3.13 състояние: с
ПРИМЕР 317: 4-БРОМО-2-ХЛОРО-1Ч-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 350 време на задържане: 3.12 състояние: с
ПРИМЕР 318: 5-БЕНЗИЛОКСИ-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 383 време на задържане: 3.23 състояние: с
ПРИМЕР 319: 5-МЕТИЛ-БЕНЗОФУРАН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 292 време на задържане: 3.25 състояние: с
03/398/02/ПБ
100
ПРИМЕР 320: 2,3,4-ТРИФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 292 време на задържане: 3.07 състояние: с
ПРИМЕР 321: 3-ХЛОРО-4-МЕТАНСУЛФОНИЛ-ТИОФЕН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ
ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 356 време на задържане: 2.92 състояние: с
ПРИМЕР 322: 1-(4-ХЛОРО-ФЕНИЛ)-5-ПРОПИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСИЛНО
КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 381 време на задържане: 3.27 състояние: с
ПРИМЕР 323: 4-ДИХЕКСИЛАМИНО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 422 време на задържане: 4.26 състояние: с
ПРИМЕР 324: 3-ХЛОРО-6-ФЛУОРО-БЕНЗО(В)ТИОФЕН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ
ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 346 време на задържане: 3.40 състояние: с
ПРИМЕР 325: 2,6-ДИБРОМО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 394 време на задържане: 3.06 състояние: с
03/398/02/ПБ • ·
• · е
ПРИМЕР 326: ДИЕТИЛОВ ЕСТЕР НА ИЗОФТАЛОВАТА КИСЕЛИНА [М + Н+] измерено: 382 време на задържане: 3.22 състояние: с
5-(ИНДАН-2-ИЛКАРБАМОИЛ)ПРИМЕР 327: 4-(2,5-ДИМЕТИЛ-ПИРОЛ-1-ИЛ)-1М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 331 време на задържане: 3.21 състояние: с
ПРИМЕР 328: 4-ИМИДАЗОЛ-1-ИЛ-И-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 304 време на задържане: 2.37 състояние: с
ПРИМЕР 329: 3,4-ДИХЛОРО-БЕНЗО(В)ТИОФЕН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ
ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 362 време на задържане: 3.49 състояние: с
ПРИМЕР 330: 5-ХЛОРО-2-ФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 291 време на задържане: 3.12 състояние: с
ПРИМЕР 331: 2-БРОМО-4-ХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 350 време на задържане: 3.12 състояние: с
ПРИМЕР 332: 3-ХЛОРО-6-МЕТИЛ-БЕНЗО(В)ТИОФЕН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД
03/398/02/ПБ [Μ + Н+] измерено: 342 време на задържане: 3.52 състояние:с
ПРИМЕР 333: 5-ХЛОРО-7-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-ТИЕНО[3,2-В]ПИРИДИН-3КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 397 време на задържане: 3.49 състояние:с
ПРИМЕР 334: 3,6-ДИХЛОРО-БЕНЗО(В)ТИОФЕН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+1 измерено: 362
W L J Г време на задържане: 3.56 състояние:с
ПРИМЕР 335: 1,1-ДИМЕТИЛ-ИНДАН-4-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 306 време на задържане: 3.27 състояние: с
ПРИМЕР 336: 1-(3-ФЛУОРО-ФЕНИЛ)-ЦИКЛОПЕНТАНКАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 324 време на задържане: 3.26 състояние: с
ПРИМЕР 337: 2-(2-ФЛУОРО-БИФЕНИЛ-4-ИЛ)-М-ИНДАН-2-ИЛ-ПРОПИОНАМИД [М + Н+] измерено: 360 време на задържане: 3.27 състояние: с
ПРИМЕР 338: 3-ФЕНИЛ-6-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-ТИЕНО[3,2-В]ПИРИДИН-2- КАРБОКСИ КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД
03/398/02/ПБ • · · · • · · ·
[Μ + Н+] измерено: 439 време на задържане: 3.42 състояние: с
ПРИМЕР 339: 5,6-ДИМЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 337 време на задържане: 2.91 състояние: с
ПРИМЕР 340: 5-БРОМО-М-ИНДАН-2,3-ДИМЕТОКСИ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 376 време на задържане: 3.20 състояние: с
ПРИМЕР 341: 2-(4-ХЛОРО-ФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4- КАРБОКСИЛНО
КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 353 време на задържане: 3.10 състояние: с
ПРИМЕР 342: 3-ХЛОРО-4-МЕТИЛ-ТИОФЕН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 292 време на задържане: 3.20 състояние: с
ПРИМЕР 343: 1-ИЗОПРОПИЛ-2-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-1Н-БЕНЗОИМИДАЗОЛ-5КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 292 време на задържане: 3.20 състояние: с
ПРИМЕР 344: 3-ХЛОРО-2,6-ДИФЛУОРО-14-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД
03/398/02/ПБ • · [Μ + Н+] измерено: 308 време на задържане: 3.05 състояние: с
ПРИМЕР 345: 2,6-ДИФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-3-МЕТИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 288 време на задържане: 3.02 състояние: с
ПРИМЕР 346: 2-ХЛОРО-6-ФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-3-МЕТИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 304 време на задържане: 3.06 състояние: с
ПРИМЕР 347: 6-ХЛОРО-2-ФЛУОРО-1\1-ИНДАН-2-ИЛ-3-МЕТИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 304 време на задържане: 3.06 състояние: с
ПРИМЕР 348: М-ИНДАН-2-ИЛ-2,5-ДИМЕТИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 266 време на задържане: 3.07 състояние: с
ПРИМЕР 349: 4-ХЕКСИЛАМИНО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 337 време на задържане: 3.31 състояние: с
ПРИМЕР 350: 4-БРОМО-2-ФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 334 време на задържане: 3.17 състояние: с
03/398/02/ПБ • ·
105
• · · ·
ПРИМЕР 351: 1-(4-НИТРО-ФЕНИЛ)-5-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 417 време на задържане: 3.13 състояние: с
ПРИМЕР 352: 2,3-ДИХИДРО-БЕНЗО[1,4]ДИОКСАН-5-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ
ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 296 време на задържане: 3.01 състояние: с
ПРИМЕР 353: 5-ТРИФЛУОРОМЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ
ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 361 време на задържане: 3.21 състояние: с
ПРИМЕР 354: 5-ХЛОРО-3-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 387 време на задържане: 3.56 състояние: с
ПРИМЕР 355: 2,5-ДИОКСО-2,3,4,5-ТЕТРАХИДРО-1Н-БЕНЗО[1][1,4]ДИАЗЕПИН-8КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 336 време на задържане: 2.64 състояние: с
ПРИМЕР 356: 3-ПИРИДИН-2-ИЛ-6-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-ТИЕНО[3,2]ПИРИДИН-2КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД;ТРИФЛУОРОАЦЕТАТ [М + Н+] измерено: 440 време на задържане: 3.41
03/398/02/ПБ • ·
състояние: с
ПРИМЕР 357: 2-АЦЕТИЛАМИНО-5-ХЛОРО-ТИОФЕН-3-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ
ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 335 време на задържане: 3.20 състояние: с
ПРИМЕР 358: 2-БРОМО-6-ФЛУОРО-1\1-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 334 време на задържане: 3.01 състояние: с
ПРИМЕР 359: 2-(2,4-ДИХЛОРО-5-ФЛУОРО-ФЕНИЛ)-М-ИНДАН-2-ИЛ-АЦЕТАМИД [М + Н+] измерено: 338 време на задържане: 3.17 състояние: с
ПРИМЕР 360: 2-ХЛОРО-3,6-ДИФЛУОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 308 време на задържане: 3.04 състояние: с
ПРИМЕР 361: М-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕТИЛ-3-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-БЕНЗАМИД w [М + Н+] измерено: 320 време на задържане: 3.14 състояние: с
ПРИМЕР 362: 2-ХЛОРО-5-СУЛФАМОИЛ-ТИОФЕН-3-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ
ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 357 време на задържане: 2.85 състояние: с
03/398/02/ПБ
ПРИМЕР 363: 2-ЦИАНО-ТИОФЕН-З-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 269 време на задържане: 2.90 състояние: с
ПРИМЕР 364: 3-БРОМО-5-МЕТИЛ-ТИОФЕН-2-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 336 време на задържане: 3,24 състояние: с
ПРИМЕР 365: 2-МЕТИЛ-ТИОФЕН-З-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 258 време на задържане: 3.01 състояние: с
ПРИМЕР 366: 2-ЕТИЛ-ТИОФЕН-З-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 272 време на задържане: 3.12 състояние: с
ПРИМЕР 367: 2-МЕТАНСУЛФОНИЛ-ТИОФЕН-З-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 306 време на задържане: 2.77 състояние: с
ПРИМЕР 368: 2,5-ДИМЕТИЛ-ТИОФЕН-З-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 272 време на задържане: 3.09 състояние: с
03/398/02/ПБ • · · ·
108 • · · ·
ПРИМЕР 369: 4-(4-ХЕПТИЛ-БЕНЗИЛАМИНО)-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД; СОЛ С ТРИФЛУОРОЦЕТНА КИСЕЛИНА [М + Н+] измерено: 441 време на задържане: 3.82 състояние: с
ПРИМЕР 370: 1-(4-ФЛУОРО-ФЕНИЛ)-3,5-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСИ
КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 350 време на задържане: 3.01 състояние:с
ПРИМЕР 371: 3-(4-ФЛУ0Р0-БЕН30ИЛАМИН0)-БЕН30ЕН0 КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 372 време на задържане: 3.02 състояние: с
ПРИМЕР 372: М-ИНДАН-2-ИЛ-З-ИЗОБУТИРИЛАМИНО-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 323 време на задържане: 2.93 състояние: с
ПРИМЕР 373: М-ИНДАН-2-ИЛ-3-(2-ФЕНОКСИ-АЦЕТИЛАМИНО)-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 387 време на задържане: 3.04 състояние: с
ПРИМЕР 374: М-ИНДАН-2-ИЛ-3-ФЕНИЛАЦЕТИЛАМИНО-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 371
ПРИМЕР 375: З-БУТИРИЛАМИНО-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 323 • 0
109
03/398/02/ПБ
• · ·· време на задържане: 2.93 състояние: с
ПРИМЕР 376: 3-(ЦИКЛОПРОПАНКАРБОНИЛ-АМИНО)-М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 321 време на задържане: 2.89 състояние: с
ПРИМЕР 377: ЩЗ-(ИНДАН-2-ИЛКАРБАМОИЛ)-ФЕНИЛ]-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 358 време на задържане: 2.81 състояние:с
ПРИМЕР 378: 3-(3-МЕТИЛ-БЕН30ИЛАМИН0)-БЕН30ЕН0 КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 371 време на задържане: 3.08 състояние: с
ПРИМЕР 379: ФУРАН-2-КАРБОКСИ КИСЕЛ [3-(ИНДАН-2-ИЛКАРБАМОИЛ)ФЕНИЛ]АМИД [М + Н+] измерено: 347 време на задържане: 2.92 състояние: с
ПРИМЕР 380: 3-(2,2-ДИМЕТИЛ-ПРОПИОНИЛАМИНО)-1М-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 337 време на задържане: 3.00 състояние: с
ПРИМЕР 381: 3-(4-МЕТИЛ-БЕН30ИЛАМИН0)-БЕН30ЕН0 КИСЕЛ ИНДАН-2ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 371 време на задържане: 3.06
03/398/02/ПБ • · · · • · ··
състояние: с
ПРИМЕР 382: 3-БРОМО-Н-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД
Rf (DIP) = 0.38; MS (Cl): 316(M +1)+ измерено: 323 [Μ + Η+] измерено: 316
ПРИМЕР 383: 2,2-ДИМЕТИЛ-3-ОКСО-3,4-ДИХИДРО-2Н-БЕНЗО(1,4)ОКСАЗИН-6КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД
Rf (МТВ) = 0.48; MS (ES-): 335 [М + Н+] измерено: 337
ПРИМЕР 384: 3-(4-ФЛУОРО-БЕНЗЕНСУЛФОНИЛАМИНО)-М-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 411
ПРИМЕР 385: 5-(ИНДАН-2-ИЛКАРБАМОИЛ)-НИКОТИНОВА КИСЕЛИНА [М + Н+] измерено: 283 време на задържане: 1.80 състояние: b
ПРИМЕР 386: ПИРИДИН-3,5-ДИКАРБОКСИ КИСЕЛ БИС-ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 398 време на задържане: 2.32 състояние: b
ПРИМЕР 386А: 5-АМИНО-1-ПИРИДИН-2-ИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСИ КИСЕЛ
ИНДАН-2-ИЛАМИД [М + Н+] измерено: 320
ПРИМЕР 386В: М-ИНДАН-2-ИЛ-4-(2,2,2-ТРИФЛУОРО-ЕТОКСИ)-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 316
Rf (DIP) = 0.20
03/398/02/ПБ
···· • · ··
ПРИМЕР 377: 6-ХЛОРО-М-ИНДАН-2-ИЛ-НИКОТИНАМИД [М + Н+] измерено: 273 време на задържане: 2.19 състояние: b
ПРИМЕР 388: Н-ИНДАН-2-ИЛ-3-МЕТАНСУЛФОНИЛАМИНО-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 331
ПРИМЕР 389: 4- ФЛУОРО-М-(5-НИТРО-ИНДАН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
Към 5.0 g (19.6 mmol) 4-флуоро-М-(индан-2-ил)-бензамид се добавя, при 5-10°С, нитрираща смес от 10 ml конц. азотна киселина и 12 ml конц. сярна киселина, оставя се при разбъркване над 3 часа на стайна температура. Сместа се отработва чрез отливане върху смес от вода/лед, екстрахира се с етил ацетат, промива се органичната фаза с разтвор на натриев хидроген карбонат, изсушава се и се изпарява до сухо вещество. Така полученият остатък се кристализира от етил ацетат. Добив 3.2 g (54%), т.т.: 167°С.
Пример 390: М-(5-АМИНО-ИНДАН-2-ИЛ)-4-ФЛУОРОБЕНЗАМИД
1.20 g (4.0 mmol) 4-флуоро-М-(5-нитро-индан-2-ил)-бензамид се хидрогенира в 100 ml етанол и катализатор Rd/ въглерод при стайна температура.
След отстраняване на катализатора, се получават 955 mg (са. 88%) продукт, който се използва по- нататък в етапите на реакцията без по- нататъшно пречистване.
Пример 391: М-(5-БЕНЗОИЛАМИНО-ИНДАН-2-ИЛ)-4-ФЛУОРОБЕНЗАМИД
100 mg (0.37 mmol) М-(5-амино-индан-2-ил)-4-флуоробензамид и
41.2 mg (0.41 mmol) триетиламин се разтваря в 2.5 ml THF, добавят се
03/398/02/ПБ ........ 112
: : .· : :·.*.*· : : : · ; : - · . : :
........ ·..··..·
57.2 mg (o.41 mmol) бензоил хлорид и всичко се разбърква повече от часа при стайна температура. Сместа след това се отлива върху смес от лед/вода, преципитата се отфилтрира и пречиства чрез препаративна HPLC (RP18, ацетонитрил/вода, 1% трифлуорооцетна киселина). Добив: 80 mg (58%) [М + Н+] измерено: 375.1 време на задържане: 4.92 (95% Н2О (0.05% TFA) спрямо 95% ацетонитрил, 4 минути, 95% ацетонитрил 1,5 мин, Merck Porospher 3μ, 2x55 mm).
По сходен начин са получени също:
ПРИМЕР 392: М-(5-АЦЕТИЛАМИНО-ИНДАН-2-ИЛ)-4-ФЛУОРОБЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 313.1 време на задържане: 4.30 (95% Н2О (0.05% TFA) спрямо 95% ацетонитрил, 4 мин, 95% ацетонитрил 1,5 мин, Merck Porospher 3μ, 2x55 mm).
ПРИМЕР 393: 4- ФЛУОРО-М-(5-(2-МЕТИЛПРОПИОНИЛАМИНО)-ИНДАН-2ИЛ)БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 341.1 време на задържане: 4.68 (95% Н2О (0.05% TFA) спрямо 95% ацетонитрил, 4 мин, 95% ацетонитрил 1,5 мин, Merck Porospher 3μ, 2x55 mm).
** ПРИМЕР 394: 4- ФЛУОРО-М-(5-МЕТАНСУЛФОНИЛАМИНО-ИНДАН-2ИЛ)БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 349.2 време на задържане: 4.47 (95% Н2О (0.05% TFA) спрямо 95% ацетонитрил, 4 мин, 95% ацетонитрил 1,5 мин, Merck Porospher 3μ, 2x55 mm).
ПРИМЕР 395: М-(5-БЕНЗЕНСУЛФОНИЛАМИНО-ИНДАН-2-ИЛ)-4ФЛУОРОБЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 411.2
03/398/02/ПБ • · време на задържане: 4.69 (95% Н20 (0.05% TFA) спрямо 95% ацетонитрил, 4 мин, 95% ацетонитрил 1,5 мин, Merck РоговрвегЗц, 2x55 mm).
ПРИМЕР 396: М-(5-БРОМОИНДАН-2-ИЛ)-4-ФЛУОРО-БЕНЗАМИД И N-(5-EPOMOИНДАН-2-ИЛ)-4-ФЛУОРО-БЕНЗАМИД
8.0 g (31.3 mmol) М-(индан-2-ил)-4-флуоро-бензамид се разтварят в 125 ml DMF, добавят се 926 mg (3.1 mmol) Ее(1П)-хлорид, след това се добавят 5.26 g (32.9 mmol) бром на капки. След 3 д разбъркване при стайна температура, сместа се отлива върху лед и се екстрахира с етил ацетат. След изсушаване и изпаряване, се получават 6.2 g от кристалния продукт. Двата изомера се получават от тази смес чрез преп. HPLC- сепариране (силиций, хептан/етил ацетат).
ПРИМЕР 396А: М-(4-БРОМО-ИНДАН-2-ИЛ)-4-ФЛУОРО-БЕНЗАМИД (ЕНАНТИОМЕР I)
т.т. :169°С
ПРИМЕР 396В: М-(4-БРОМО-ИНДАН-2-ИЛ)-4-ФЛУОРО-БЕНЗАМИД (ЕНАНТИОМЕР II)
т.т. :140°С
ПРИМЕР 397: М-(5,6-ДИБРОМО-ИНДАН-2-ИЛ)-4-ФЛУОРО-БЕНЗАМИД
Съединението се получава като страничен продукт при синтезата от Пример 396 А и В.
[М + Н+] измерено: 412 време на задържане: 5.17 състояние: а
ПРИМЕР 398А: 4- ФЛУОРО-М-[5-(4-ФЛУОРОФЕНИЛ)-ИНДАН-2-ИЛ]-БЕНЗАМИД
03/398/02/ПБ • · · ·
251 mg (1.8 mmol) 4-флуоробензен борова киселина, 500 mg (1.5 mmol) от смес на М-(4-бромо-индан-2-ил)-4-флуоро-бензамид (относително количество 20%) и М-(5-амино-индан-2-ил)-4-флуоробензамид (относително количество 80%), 708 mg (2.24 mmol) бариев хидроксид октахидрат и 50 mg тетракис(трифенилфосфин)-паладий се суспендират в 10 ml вода и 10 ml диметоксиетан, в атмосфера на аргон, след което се разбърква в продължение на 2 часа при 80°С. Сместа след това се отлива върху ледена вода, образуваният преципита се отфилтрира и кристализира от етил ацетат/хексан. Получават се 170 mg 4-флуоро-М-[5-(4-флуорофенил-индан-2-ил]бензамид, т.т. 193°С
ПРИМЕР 398В: 4- ФЛУОРО-М-[4-(4-ФЛУОРОФЕНИЛ)-ИНДАН-2-ИЛ]БЕНЗАМИД
От майчината течност от пример 398А, чрез преп. HPLC (RP18, ацетонитрил/вода, 1% трифлуороцетна киселина) се получават 71 mg 4-флуоро-М-[4-(4-флуорофенил)-индан-2-ил]-бензамид, т.т. 157°С.
ПРИМЕР 399: М-(5-АЦЕТИЛ-ИНДАН-2-ИЛ)-4-ФЛУОРО-БЕНЗАМИД
2.87д (21.6 mmol) алуминиев трихлорид се суспендират в 10 ml 1,2- дихлороетан, 500 mg (4.9 mmol) оцетен анхидрид и се добавя 1.0 g М-(индан-2-ил)-4-флуоро-бензамид, след което всичко се разбърква за 2 часа при стайна температура. Получената смес се отлива върху вода/HCI, екстрахира се с дихлорометан, органичната фаза се изсушава с Na2SO4 и се изсушава. Добив: 1.0 g (85%), т.т. 148°С.
03/398/02/ПБ
По аналогичен начин се получават още;
ПРИМЕР 400: М-(5-БЕНЗОИЛ-ИНДАН-2-ИЛ)-4-ФЛУОРО-БЕНЗАМИД
т.т. 65°С
ПРИМЕР 401: М-[5-(ДИМЕТИЛАМИНО-ПРОПИОНИЛ)-ИНДАН-2-ИЛ]-4ФЛУОРО-БЕНЗАМИД-ТРИФЛУОРОАЦЕТАТ
340.0 mg (0.58 mmol) М-(5-ацетил-индан-2-ил)-4-флуоробензамид се разтварят в 20 ml сух етанол,0.1 ml конц. солна киселина, след това се добавят се 150 mg (1.74 mmol) Ν,Νдиметиламониев хлорид, преди сместа да бъде нагрята на обратен хладник за 8 часа. Така получената смес се отлива върху вода, екстрахира се с етил ацетат и остатъка получен след изпаряването се фракционира чрез препаративна HPLC (RP18, ацетонитрил/вода, 1% трифлуороцетна киселина). Добив: 90 mg безцветно масло (17%).
1Н (d6-DMSO, 300MHz): 2.86 (s, 6Н, N(CH3))2 3.0-3.1 (m, 2H, -CH2), 3.3- 3.4 (m, 2Н, -СН2-), 3.5-3.58 (m, 2Н, -СН2-), 4.75(sextett, 1 Η, CH-N), 7.3 (t, 2H, Hphenylen), 7.45 (d, 1H, H7 ), 7.85 (d, 1H, H6), 7.90 (s, 1H, H4), 7.90-8.00 (m, 2H, Hphenylen).
'Wfe»'··
ПРИМЕР 402: 4-ФЛУОРО-М-[5-(1-ХИДРОКСИ-ЕТИЛ)-ИНДАН-2-ИЛ]БЕНЗАМИД
400.0 mg (1.35 mmol) М-(5-ацетил-индан-2-ил)-4-флуоробензамид се разтварят в 10 ml Метанол, след това се добавят се 100 mg (2.7 mmol) натриев борохидрат. Сместа се отработва чрез накапване върху лед/HCI, а получената сол се отфилтрира. Добив: 300 mg (74%), т.т.: 135°С.
03/398/02/ПБ
116 • « •· •· • ·· •· • ·
По аналогичен начин се получават:
ПРИМЕР 403: 4-ФЛУОРО-М-[5-(ХИДРОКСИ-ФЕНИЛ-МЕТИЛ)-ИНДАН-2-ИЛ]БЕНЗАМИД
Т.т. 70°С
ПРИМЕР 404: 4-ФЛУОРО-М-[5-(ХИДРОКСИ-ФЕНИЛ-МЕТИЛ)-ИНДАН-2-ИЛ]БЕНЗАМИД
1.45 g (5.08 mmol) 4-флуоро-М-(5-метокси-индан-2-ил)-бензамид се разтварят в 50 ml дихлорометан, след това се добавят 13 ml (12.7 mmol) боров трибромид, и цялата смес се разбърква за 30 мин на стайна температура. Получената смес се отлива върху 200 ml ледена вода, органичната фаза се промива двукратно с вода, изсушава се, изпарява се и получения остатък се подлага на хроматография върху силиций със смес от дихлорометан/метанол 98:2.
Добив: 200 mg (16%), т.т.: 199°С.
ПРИМЕР 405: 2-(4-ФЛУОРОБЕНЗОИЛАМИНО)-ИНДАН-5-ИЛ ЕСТЕР НА БЕНЗЕНСУЛФОНОВАТА КИСЕЛИНА
95.0 mg (0.35 mmol) 4-флуоро-М-(5-хидрокси-индан-2-ил)бензамид се разтварят в 2 ml пиридин, след това се добавят 120 mg (0.72 mmol) хлорид на бензенсулфоновата киселина и сместа се разбърква за 5 часа при 70°С.
Сместа се накапва върху ледена вода и се екстрахира с етил ацетат. Остатъка, получен след изсушаването с Na2SO4 се подлага на
03/398/02/ПБ
хроматография върху силиций със смес от дихлорометан/метанол 98:2. Добив: 40 mg (41%).
1Н (d6-DMSO, 300MHz): 2.91 (dd, 2Н, -СН2-), 3.22 (dd, 2Н, -СН2~), 4.70(sextett, 1Н, CH-N), 6.75 (dd, 1Н, Н6), 7.20 (d, 1Н, Н7), 7.28(t, 2Н, Hphenylen), ? θθ (t 2Н, Hphenylen), 7.80-7.95 (m, 2Н, Hphenylen и Hphenyl), 8.68 (d, NH).
По аналогичен начин са получени:
ПРИМЕР 406: 2-(4-ФЛУОРОБЕНЗОИЛАМИНО)-ИНДАН-5-ИЛ ЕСТЕР С НА МЕТАНСУЛФОНОВАТА КИСЕЛИНА 1Н (d6-DMSO, 300MHz): 2.98 (dd, 2Н, -СН2-), 3.28 (dd, 2Н, -СН2-), 3.38 (s, ЗН.СНз), 4.73 (sextett, 1Н, CH-N), 7.16 (dd, 1Н, Н6), 7.23 (d, 1 Η, Н4), 7.25- 7.35 (т, ЗН, Н7 + Hphenylen), 7.95 (ABdd, 2Н, Hphenylen), 8.70 (d, NH).
ПРИМЕР 407: 4-ХИДРОКСИМЕТИЛ-2-ОКСИ-ФУРАЗАН-3-КАРБОКСИ
КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД
500 mg (2.95 mmol) 2-аминоиндан хидроксид, 514 mg (2.95 mmol) етил-4-хидроксиметил-2-оксифуран-3-карбоксилат и 298 mg (2.95 mmol) триетиламин, се разбъркват при 40°С в 5 ml метанол за 4 часа. Реакционната смес се отлива върху 20 g лед/разредена солна киселина и полученият преципитат се събира чрез филтруване, като добива възлиза на 495 mg 4-хидроксиметил-2-окси-фуразан-3карбоксикиселинен индан-2-иламид като бяла сол.
Т.т. 158°С [М + Н+] измерено: 412
03/398/02/ПБ • ·
• · · · • · · ·
• · време на задържане: 5.17 състояние: а
ПРИМЕР 408: 4-ФЛУОРО-М-(4-ЙОДО-ИНДАН-2-ИЛ)-БЕНЗАМИД
500 g (1.96 mmol) М-индан-2-ил-4-флуоро-бензамид, 336 mg (2.74 mmol) алуминиев трихлорид и 2080 mg (5.98 mmol) бензилтриметил амониев дихлорид се разбъркват на стайна температура за 18 часа. След това реакционната смес се отлива върху 40 g лед, водната фаза се екстрахира с метиленхлорид и комбинираните органични фази се изпаряват до сухо. Разделянето на двата изомера се постига чрез хроматография върху силиций с помощта на n-хептан/ етилацетат 6:1 като елуент.
Фракция 1: 4- флуоро-М-(4-йодо-индан-2-ил)-бензамид. Фракция 2: 4- флуоро-М-(5-йодо-индан-2-ил)-бензамид.
[М + Н+] измерено: 382 време на задържане: 0.33 състояние: с
ПРИМЕР 409: 4-ФЛУОРО-М-(5-ЙОДО-ИНДАН-2-ИЛ)-БЕНЗАМИД
Съединението се получава по начин съгласно пример 408.
[М + Н+] измерено: 382 време на задържане: 0.29 състояние: d
ПРИМЕР 410: 4-ФЛУОРО-М-{4-[2(4-ФЛУОРО-ФЕНИЛ)-ВИНИЛ]ИНДАН-2-ИЛ}-БЕНЗАМИД
03/398/02/ПБ
500 mg (0.45 mmol) 4-бромо-М-индан-2-ил-4-флуоро-бензамид, 1 mg палади-(П)-ацетат, 3.4 mg три-о-толуол фосфин и 88 mg (0.72 mmol) парафлуоростирен се комбинират в 2 ml триетиламин и се разбъркват на обратен хладник за 9 часа. След това реакционната смес се отлива върху смес от лед и се разрежда със HCI, сместа се екстрахира с етилацетат и полученият разтвор се изсушава и изпарява до сухо. Остатъчното масло се пречиства с помощта на преп. HPLC хроматография. (RP 18, ацетонитрил/вода, 1% трифлуороцетна киселина). Получават се 152 mg (90%) 4- флуоро-N{4-[2-(4-флуоро-фенил)-винил]-индан-2-ил}-бензамид.
[М + Н+] измерено: 376 време на задържане: 5.59 състояние: а
По сходен начин се получават следните съединения:
Пример 411: Щ4-(2-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛ-ВИНИЛ)-ИНДАН-2-ИЛ]-4ФЛУОРО-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 353 време на задържане: 3.57 състояние: а
Пример 412: 4-ФЛУОРО-М-[4-(3-МОРФОЛИН-4-ИЛ-3-ОКСОПРОПЕНИЛ)-ИНДАН-2-ИЛ]-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 395 време на задържане: 4.53 състояние: а
03/398/02/ПБ
12/) • · · ·:::·:· .......
ПРИМЕР 413: М-{4-[2-(4-ХЛОРО-ФЕНИЛКАРБАМОИЛ)-ВИНИЛ]ИНДАН-2-ИЛ}-4-ФЛУОРО-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 435 време на задържане: 5.3 3 състояние:а
ПРИМЕР 414: 4-ФЛУОРО-М-[4-(3-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-ФЕНИЛ)ИНДАН-2-ИЛ]-БЕНЗАМИД
150 mg (0.45 mmoles) 4-бромо-М-индан-2-ил-4-флуоробензамид, 102 mg (0.54 mmoles) 3-трифлуорометилбензенборна киселина, 211 mg (0.67 mmoles) бариев хидроксид октахидрат и 20 mg тетракис-трифенилфосфин-паладий се суспендират в 10 ml 1,2диметоксиетан и 10 ml вода и се нагряват на обратен хладник за 7 часа. След това реакционната смес се изпарява до сухо, остатъка се отнема в метиленхлорид и се екстрахира двукратно с вода. Остатъчното масло след изпаряване на органичната фаза се пречиства с помощта на препаративна HPLC хроматография. (RP 18, ацетонитрил/вода, 1% трифлуороцетна киселина). Получават се 80 mg (45%) от посоченото в заглавието съединение.
[М + Н+] измерено: 400 време на задържане: 5.36 състояние: а
По аналогичен начин се получават:
ПРИМЕР 415: М-[4-(3,5-ДИХЛОРО-ФЕНИЛ)-ИНДАН-2-ИЛ]-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 400 време на задържане: 5.58
03/398/02/ПБ
състояние:а
ПРИМЕР 416: М-[4-(3,5-ДИХЛОРО-ФЕНИЛ)-ИНДАН-2-ИЛ]-БЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 400 време на задържане: 5.58 състояние:а
ПРИМЕР 417: М-[4-(5-ХЛОРО-ТИОФЕН-2-ИЛ)-ИНДАН-2-ИЛ]-4-ФЛУОРОБЕНЗАМИД „ [М + Н+] измерено: 372 време на задържане: 2.98 състояние:а
ПРИМЕР 418: М-[4-(2-ХЛОРО-ФЕНИЛ)-ИНДАН-2-ИЛ]-4-ФЛУОРОБЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 336 време на задържане: 2.85 състояние:b w ПРИМЕР 419: 4-ФЛУОРО-М-(4-ПИРИДИН-3-ИЛ-ИНДАН-2-ИЛ)-БЕНЗАМИД;
СОЛ С ТРИФЛУОРОЦЕТНА КИСЕЛИНА [М + Н+] измерено: 333 време на задържане: 1.78 състояние: b
ПРИМЕР 420: 4-ФЛУОРО-М-(4-ПИРИДИН-4-ИЛ-ИНДАН-2-ИЛ)-БЕНЗАМИД; СОЛ С ТРИФЛУОРОЦЕТНА КИСЕЛИНА
03/398/02/ПБ
···· [Μ + Н+] измерено: 333 време на задържане: 1.77 състояние: b
ПРИМЕР 421: М-[4-(2,3-ДИХЛОРО-ФЕНИЛ)-ИНДАН-2-ИЛ]-4-ФЛУОРОБЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 400 време на задържане: 2.96 състояние: b
ПРИМЕР 422: М-[4-(3,5-ДИФЛУОРО-ФЕНИЛ)-ИНДАН-2-ИЛ]-4-ФЛУОРОБЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 368 време на задържане: 2.85 състояние: b
ПРИМЕР 423: М-[4-(3-ЦИАНО-ФЕНИЛ)-ИНДАН-2-ИЛ]-4-ФЛУОРОБЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 357 време на задържане: 2.65 състояние:b
ПРИМЕР 424: М-[4-(2,3-ДИФЛУОРО-ФЕНИЛ)-ИНДАН-2-ИЛ]-4-ФЛУОРОБЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 368 време на задържане: 2.79
03/398/02/ПБ
123 • · · · състояние: b
ПРИМЕР 425: М-[4-(3-КАРБАМОИЛФЕНИЛ)-ИНДАН-2-ИЛ]-4-ФЛУОРОБЕНЗАМИД [М + Н+] измерено: 375 време на задържане: 4.38 състояние: b
ПРИМЕР 426: 5-ОКСО-1-ФЕНИЛ-4.5-ДИХИДРО-1Н-ПИРАЗОЛ-3КАРБОКСИЛНО КИСЕЛИНДАН-2-ИЛАМИД
- Получен съгласно метод В [М + Н+] измерено: 320
Rf (МТВ)= 0.3; (метил терт. -бутилетер=МТВ)
ПРИМЕР 427: 5-АМИНО-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ
ИНДАН-2-ИЛАМИД
Получен съгласно метод В [М + Н+] измерено: 319
Rf (MTB/DIP 1:1)= 0.2;
ПРИМЕР 428: М-(4-ЕТИЛ-ИНДАН-2-ИЛ)-4-ФЛУОРО-БЕНЗАМИД
300 mg (0.87 mmoles) 4-бромо-М-индан-2-ил-4-флуоробензамид, 20 mg тетракис-трифенилфосфин-паладий, следи от 2,6ди-терт.-бутил-4-метилфенол и 310 mg (0.95 mmoles) трибутилвинилстанан в 7.5 ml толуен, се нагряват на обратен хладник за 4 часа. След това се добавят 1 ml пиридин и 55 mg комплекс пиридин- хидрофлуорна киселина (70% HF) и сместа се разбърква за
03/398/02/ПБ ·· ····
124 ...
часа. Получената смес се разрежда с метил-терт.-бутилетер, екстрахира се с вода, 1N HCI и наситен натриев хидрокарбонат, органичните фази се изсушават и полученото масло след изпаряване се пречиства с помощта на препаративна HPLC хроматография. (RP18, ацетонитрил/вода, 0.1% трифлуороцетна киселина), което води до получаване на 108 mg (44%) 4-флуоро-М-(4-винил-индан-2ил)-бензамид. Последният се хидрогенира в етанол с паладий върху активен въглен (10%, сух) за да даде, след преп. HPLC хроматография (RP18, ацетонитрил/вода, 1% трифлуороцетна киселина) 45 mg (40%) от М-(4-етил-индан-2-ил)-4-флуоро-бензамид.
[М + Н+] измерено: 284 време на задържане: 5.22 състояние: а
ПРИМЕР 429: М-(4,7-ДИЙОДО-ИНДАН-2-ИЛ)-4-ФЛУОРО-БЕНЗАМИД
300 mg (0.87 mmoles) 4-флуоро-М-индан-2-ил-бензамид се разтварят в 10 ml трифлуорометан сулфонова киселина, охлаждат се до 0°С и се добавят 2.6 g N-йодосукцинимид на три порции. Разбъркването продължава 45 минути при температура на околната среда. Сместа се отлива върху лед, неутрализира се с помощта на наситен воден разтвор на Na2CO3 и се добавят 50 ml наситен воден разтвор на Na2SO3. Получената смес се екстрахира двукратно с помощта на 150 ml етил ацетат всеки, изсушава се с помощта на MgSO4 и разтвора се отстранява при понижено налягане. Хроматография върху силика гел с помощта на етил ацетат/ п- хептан води до получаване на 200 mg от желаното съединение като амопфна сол. Rf= 0.11.
03/398/02/ПБ ·♦ ····
126 ··»· w[Μ + H+] измерено: 508
ПРИМЕР 430: 3-АМИНО-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД
a) 3-амино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилна киселина: 300 mg етил 3-амино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилат се разтварят в 6 ml етанол /THF 1:1 и се добавят 1.95 ml воден разтвор на NaOH. Разбъркването продължава при стайна температура за 2 дни и разтворителя се отстранява при понижено налягане. Продукта се суспендира в 5 ml вода и pH се довежда до рН=6 с помощта на воден разтвор на HCI. Продукта се филтрира и се изсушава при понижено налягане. Добив 200 mg безцветни кристали, т.т. 208-210°С (разграждане); Rf (етил ацетат/метанол 10:1) = 0.53; MS (Cl) 204 (М+1)+
b) 3-амино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилно кисел индан-2иламид се получава с помощта на метов В). Rf (CH2CH2/DIP/MTB 5:5:2) = 0.23.
[Μ + Н+] измерено: 319
ПРИМЕР 431: 4-АМИНО-5-ОКСО-1-ФЕНИЛ-2,5-ДИХИДРО-1Н-ПИРОЛ3-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД
a) 4-амино-5-оксо-1 -фенил-2,5-дихидро-1 Н-пирол-З-карбоксилна киселина се получава следвайки процедурата, описана по- горе (пример 430).
b) Rf (DIP| = 0.8. Съединението се получава използвайки метод В.
03/398/02/ПБ • ···
.... 126 • ·
[Μ + Н+] измерено: 334
ПРИМЕР 432: М-ИНДАН-2-ИЛ-4-ПИРИДИН-3-ИЛ-БЕНЗАМИД
100 mg 3- бромо-1Ч-индан-2-ил-бензамид, 88 mg бис(пинаколато)-дибор, 93 mg калиев ацетат и 48 mg PdCI (dppf) се разтварят в 6 ml DMF и се разбъркват в продължение на 80°С за 2 часа. Разтворът се охлажда до температура на околната среда и се добавят 100 mg 3- бромо-пиридин. След това се добавят други 24 mg PdCI (dppf) и сместа се разбърква при 80°С за 3.5 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и се разрежда с 20 ml етил ацетат. Суровата смес се промива три пъти с 5 ml наситен воден разтвор на Na2CO3 всеки и се изсушават върху MgSO4. разтворителите се отстраняват при понижено налягане и остатъка се пречиства чрез хроматографиране върху силика гел с помощта на МТВ. Добив 60 mg вискозно масло. Rf (МТВ)=0.2.
[М + Н+] измерено: 315.
По аналогичен начин се получават и следните съединения:
ПРИМЕР 433: М-ИНДАН-2-ИЛ-3-ПИРИДИН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД; СОЛ С ТРИФЛУОРОЦЕТНА КИСЕЛИНА [М + Н+] измерено: 315 време на задържане: 1.88 състояние:b
03/398/02/ПБ • · · · • ·
.... 127
ПРИМЕР 434: М-ИНДАН-2-ИЛ-3-ПИРИДИН-4-ИЛ-БЕНЗАМИД; СОЛ С
ТРИФЛУОРОЦЕТНА КИСЕЛИНА [М + Н+] измерено: 315 време на задържане: 1.74 състояние: b
ПРИМЕР 435: М-ИНДАН-2-ИЛ-4-ПИРИДИН-3-ИЛ-БЕНЗАМИД; СОЛ С
ТРИФЛУОРОЦЕТНА КИСЕЛИНА [М + Н+] измерено: 315 време на задържане: 1.75 състояние: b
ПРИМЕР 436: М-ИНДАН-2-ИЛ-4-ПИРИДИН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД; СОЛ С
ТРИФЛУОРОЦЕТНА КИСЕЛИНА [М + Н+] измерено: 315 време на задържане: 1.86 състояние:b
ПРИМЕР 437: М-ИНДАН-2-ИЛ4-ПИРИДИН-4-ИЛ-БЕНЗАМИД;
СОЛ С
ТРИФЛУОРОЦЕТНА КИСЕЛИНА [М + Н+] измерено: 315 време на задържане: 1.73 състояние: b
ПРИМЕР 438: М-ИНДАН-2-ИЛ-2-ПИРИДИН-4-ИЛ-БЕНЗАМИД; СОЛ С
ТРИФЛУОРОЦЕТНА КИСЕЛИНА
03/398/02/ПБ • · · · • ·
.... 128 ··· ···· ···· • · · ·· ·· ·· ·· [Μ + Н+] измерено: 315 време на задържане: 1.59 състояние: b
ПРИМЕР 439: 4-ФЛУОРО-М-(4-ТРИФЛУОРОМЕТИЛ-ИНДАН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
a) 4- флуорометил-индан-1-он: 4.5 g 3- (2-трифлуорометилфенил)-пропионова киселина се разтварят в 15 ml SOCI2 и разтвора се нагрява на обратен хладник за 2 часа. Летливите вещества се отстраняват при понижено налягане и остатъка се разтваря в 50 ml сух СН2С12. Отново летливите вещества се отстраняват при понижено налягане. Остатъка се разтваря с помощта на 100 ml сух СН2С12 и се разпределя на 10 еднакви части. Всяка част се разрежда с 20 ml сух СН2С12, охлажда се до -70°С и се добавят 160 μΙ трифлуорометан сулфонова киселина. Бавното затопляне за период от 4 часа е последвано от разбъркване на стайна температура за 18 часа. Отделните реакционни смеси се комбинират в 200 ml наситен воден разтвор на СН2С12 и се екстрахират три пъти с 100 ml CH2CI2 всяка. Разтворът се изсушава с помощта на MgSO4 и разтворителя се отстранява при понижено налягане. Остатъка се пречиства с помощта на хроматография върху силика гел с помощта на етил ацетат/ пхептан 1:8 като елуент. Добив 300 mg безцветно масло. Rf =0.2; MS (Cl): 201 (М+1)+.
b) 4- флуорометил-индан-1,2-дион 2-оксим: 33 μΙ метанол, 1.5 ml СН2СН2 и 2.6 ml n-хептан се смесват с 47 μΙ ацетил хлорид, добавен при 0°С. След това на капки се добавят 520 mg 4-трифлуорометилиндан-1-он в 2 ml СН2СН2 при 0°С, последвано от добавянето на 335
03/398/02/ПБ
129
mg 3-метил-бутилнитрил. Разбъркването продължава 2 часа при 0°С. Суровата реакционна смес след това се разрежда с 10 ml п-хептан, СН2СН2 се отстранява при понижено налягане и продукта се филтрува и изсушава при понижено налягане. Добив 270 mgp бледо жълти кристали, т.т.185-187°С; MS (Cl): 230 (М+1)+.
c) 4- флуорометил-индан-2-иламин: 460 mg от 4трифлуорометил-индан-1, 2-дион 2-оксим се разтварят в 15 μΙ H2SO4 (конц.) и се добавят 200 mg Pd/C (10%). Сместа се хидрогенира за 24 часа (5 бара Н2). Катализатора се отстранява след това чрез филтруване, оцетната киселина се отстранява при понижено налягане и сместа се разрежда с 30 ml вода. рН=9 се достига чрез наситен воден разтвор на Na2CO3. Продукта след това се екстрахира три пъти с 30 ml всеки. Разтвора се изсушава с помощта на MgSO4 и разтвора се отстранява при понижено налягане. Добив: 200 mg; Rf (етил ацетат/метанол 10:1) = 0.1; MS (Cl): 202 (М+1)+.
d) 4-флуоро-М-(4-трифлуорометил-индан-2-ил)-бензамид се получава следвайки метод В). Добив 57 mg; Rf (DIP) = 0.28; MS (Cl): 324 (M+1)+.
[M + H+] измерено: 324
ПРИМЕР 440: 5-АМИНО-1-(б-ЕТОКСИ-ПИРИДАЗИН-3-ИЛ)-1НПИРАЗОЛ-4-КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД
а) 5-амино-1 -(6-етокси-пиридазин-3-ил)-1 Н-пиразол-4карбоксилна киселина: 1.0 g етилов естер на 5-амино-1-(6-хлоропиридазин-3-ил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилна киселина се разтварят в 6 ml етанол и се добавят 4.5 ml 1N воден разтвор на NaOH. Сместа се
03/398/02/ПБ • ·
130 ··· · · · · ··· • ·· ·· ·· ··· · · ··· ···· ···· ·· · ·· ·· · · ·· нагрява на обратен хладник за 2 часа, разтворителя след това се отстранява при понижено налягане. Добавят се 20 ml вода към остатъка и рН=6 се достига с помощта на воден разтвор на HCI. Водният разтвор се екстрахира три пъти с 100 ml етил ацетат всеки. Добив 200 mg, вискозно масло; Rf(DIP)= 0.11; MS(CI):250 (М+1)+.
b) 5-амино-1 -(6-етокси-пиридазин-3-ил)-1 Н-пиразол-4-карбокси кисел индан-2-иламид се синтезира с помощта на метод В. Rf(MTB/DIP 1:1)= 0.26.
[М + Н+] измерено: 365
ПРИМЕР 441: 1-ПИРИДИН-2-ИЛ-1Н-БЕНЗОИМИДАЗОЛ-5КАРБОКСИЛНО КИСЕЛ ИНДАН-2-ИЛАМИД
a) метилов естер на 3-пиридин-2-ил-ЗН-бензоимидазол-5карбоксилната киселина като смес с метилов естер на 1-пиридин-2ил-1Н-бензоимидазол-5-карбоксилна киселина: 1.0 g метилов естер на бензоимидазол-5-карбоксилна киселина, 1.1 g 2-флуоридин и 3.7 g Cs2CO3 се разтварят в 60 ml сух DMF. Сместа се разбърква при 120°С за 18 часа. След охлаждане на стайна температура, сместа се отлива в 200 ml вода и се разбърква на стайна температура за 1 час. Преципитиралия продукт се филтрува и изсушава при понижено налягане. Добив 500 mg, бледо жълто масло. Rf (МТВ) = 0.13; MS (ES+): 254 (М+1)+.
b) 3-пиридин-2-ил-ЗН-бензоимидазол-5-карбоксилната киселина като смес с 1-пиридин-2-ил-1Н-бензоимидазол-5-карбоксилна киселина: 400 mg смес на естерите от а) се разтварят в 5 ml метанол и се добавят 1.9 ml от 1N NaOH. Сместа се нагрява на обратен хладник за 2 часа, разтворителя се отстранява при понижено налягане. Преципитиращият продукт се филтрува и изсушава при
03/398/02/ПБ • · • · · ·
.... 131 • · · · · · · ··· • · · ···· ·· · • ·· ·· · · · · · ·· ··· ···· · · ·· ·· · · · ·· ·· · · понижено налягане. Добив 280 mg, аморфна сол. Rf(EE)=0.14; MS(CI):
240 (М+1)+.
с) 3-пиридин-2-ил-ЗН-бензоимидазол-5-карбоксилно кисел индан-2-иламид като смес с 1-пиридин-2-ил-1Н-бензоимидазол-5карбоксилно кисел индан-2-иламид се синтезира с помощта на общата процедура В). Rf (ЕЕ) = 0.13; MS (ES+): 355 (М+1)+.
[М + Н+] измерено: 355
ХРОМАТОГРАФСКИ СЪСТОЯНИЯ (HPLC) ЗА ГОРНИТЕ МЕТОДИ (доколкото друго не е посочено)
Състояние a Merck Porospher 55x2 mm, 5 μ, градиент: 95% H2O (0.05%TFA) спрямо 95% ацетонитрил, 4 мин, 95% ацетонитрил, 1.5 мин, 0.5 ml/min)
Състояние b YMC J’Sphere ODS Н80, 33x2.1 mm, 3 μ, градиент: 90% Н2О (0.05%TFA) спрямо 95% ацетонитрил, 2=5 мин, 95% ацетонитрил, 0.8 мин, 0.5 ml/min)
Състояние c LiChroCart 55-2, PuroSpher Star; RP18 e (Merck), разтворител А: ацетонитрил/ H2O (10:90) + 0.5% мравчена киселина; градиент: 95% В 0.5 мин, 95% В спрмо 5% В в 1.75 мин, 5% В в 2.5 мин.; 1 ml/min)
Състояние d TLC, Силикагел 60, F254 (Merck), разтворител: пхептан: етилацетат= 1:1
Времето за задържане са дадени в минути (за всяко състояние)
Измерване активността на eNOS транскрибцията
Активирането на eNOS транскрибцията се измерва както е описано в подробности в Li et al. “Activation of protein kinase C alpha
03/398/02/ПБ • · • ·
.... 132 ··· · · · · ···· • · · ·· · · · · ·· and/or epsilon enhances transcribtion of the human endotelian nitric oxide synthase gene” Mol. Pharmacol. 1998; 53:630-637.
Накратко, фрагмент c дължина 3.5 кВ 5’ от старт кодона на гена eNOS се клонира, съгласува и клонира в плазмиди, експресиращи луцифераза за наблюдаване на eNOS промотора чрез активността на репортерния ген. Човешка ендотелна клетъчна линия, стабилно трансфектирана и експресираща тази промотор- репортерна структура се използва за тестване на съединението. Клетките се инкубират за 18 часа със съединенията.
Всички съединения се разтварят предварително в стерилен DMSO. Оставя се крайна концентрация на 0.5% DMSO в пълна среда. Индуцирането на експресия на репортерния ген в тези клетки се измерва с помощта на стандартна система за луциферазно изпитване (Promega, Cat. No. Е150) съгласно инструкциите на производителя. Индуцирането на луциферазата в клетки, инкубирани със съединенията се сравнява с тези, инкубирани само с разтворител. Съотношението на двете активности (съотношение на индуцирана транскрибция, TIR) се съпоставя като функция на концентрацията на съединенията. Обикновено, стойностите на TIR при ниски концентрации при съотношение 1, означава че няма влияние на съединението, а нарастване до максималната стойност на TIR означава повишаване на eNOS транскрибцията. Стойностите ЕС50 на TIR като функция на концентрацията на съединенията се определят графично.
Влиянието на съединенията върху eNOS транскрибцията се потвърждава във второ испитване, което е основано на откриването на протеин. Първични човешки ендотелни клетки от умбиликална вена (HUVEC) се изолират и култивират съгласно стандартни
03/398/02/ПБ • · • г
133 • · · ···· ···· ·· · · · · · · · ·· процедури. Клетките се инкубират със съединенията за 18 часа и влиянието на eNOS протеиновата експресия се определя чрез количествена процедура на оцветяване по Western. След инкубиране на съединенията, HUVEC се лизират в ледено студен буфер, съдържащ 10 mM Tris-HCI, pH 8.0, 1% SDS и протеазни инхибитори. Лизата се подлага на стандартна денатурираща поликариламид гелна електрофореза и се оцветява върху нитроцелулозни мембрани. С помощта на специфична първично моноклонално антитяло (Transduction Laboratories, UK) и белязано с алкална фосфатаза вторично антитяло (Jackson Labs), специфичната eNOS протеинова ивица се визуализира и определя количествено с помощта на хемилуминисцентния метод за детекция.
Резултатите са показани на таблицата по- долу.
Съединение № ЕС-50 (μΜ) TIR (max)
1а 6.0 2.80
1Ь 0.2 3.00
4 3.0 2.95
5 30 2.50
6 1.2 2.55
7 0.1 2.57
8 8.0 2.20
21 0.8 4.10
22 7.0 2.10
23 5.0 2.20
24 2.5 2.88
25 12 2.70
26 0.9 3.80
27 0.2 3.60
28 2.5 4.40
03/398/02/ПБ • · · · · ·
.... 134
29 0.8 3.80
30 3.0 2.94
31 6.0 3.05
32 1.7 4.00
33 4.0 3.30
34 1.7 3.40
41 0.18 2.4
61 0.7 2.60
66 0.14 2.7
69 0.4 4.20
73 0.7 4.00
185 27 2.4
187 4.4 2.5
189 10 2.2
203 16 2.7
216 0.7 2.8
230 0.820 4
233 13 2.5
236 22 2
237 7.7 2.5
243 0.110 2.8
246 0.670 2.5
248 7.8 2.8
249 15 2.5
250 58 2.5
251 13 2.6
253 13 2.2
256 11 2.5
257 4.3 2.7
262 5.8 2.8
263 13 2.5
264 0.580 2.9
265 0.183 2.7
···· 135
03/398/02/ПБ ·· ··«· • · · · · • « *··· ♦ ♦ 9 ·· · · · ♦ · · · • · ···· · · · · ·· · · · ♦♦ 9 9 9 9
266 22 2.5
267 2.8 2.5
268 0.485 3
272 1.6 2.9
273 2.6 2.8
274 21
275 0.559 3
276 0.157 3
277 4.1 3
281 0.684 3
282 16 2.3
283 15 2.5
286 26 2.6
287 13 2.9
289 0.142 2.6
291 0.238 2.8
292 0.039 2.9
293 14 1.7
294 14 2.2
295 0.846 2.4
296 13 2.5
302 27 2.8
306 0.26 2.7
312 16 2.2
314 12 2.2
315 16 2.2
317 0.197 2.9
319 25 2.4
320 12 3
321 9.6 2.5
322 23 2.3
324 2.1 1.7
327 2.6 2.5
03/398/02/ПБ ·· ···· ··»· 136
328 24 2.4
329 2.2 1.5
330 12 2.2
331 0.147 2.8
332 4.0 2
335 0.943 2.7
341 22 2.5
342 0.287 3
346 26 2.6
350 0.523 2.9
358 4.7 2.5
360 10 2.6
361 21 2.5
364 2.1 2.9
365 0.250 3
366 37 2.5
368 17 2.5
372 1.6 2.7
375 8.0 2.3
376 5.3 2.4
380 2.3 2.6
381 12 2.5
386А 5.1 3.3
386В 0.309 2.5
387 32 2.6
388 1.1 2.4
396А 0.6 3.55
397 30 1.7
398А 30 3.46
404 12 3.50
405 30 2.80
408 11 2.5
411 2.0 2.5
03/398/02/ПБ • · • · · · • ·
..137
412 1.0 2.5
413 8.5 2.5
427 3.7 2.5
428 0.841 2.8
429 0.6 2.8
432 9.6 2.5
433 19 2.6
435 14 2.5
436 18 2.6
439 8.9 2.6
Модели на животни
Всички експерименти с животни са проведени съгласно Германския закон за защита на животните и ръководството за използване на експериментални животни, както е дадено в Ръководството за отглеждане и използване на лабораторни животни на US националните здравни институти.
Животни и третиране (Експерименти А- С)
Използвани са дефицитни на АроЕ и eNOS мишки (C57BL/6J background. Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me). Животните са на възраст 10-12 седмична възраст и с тегло 22 до 28 грама. Три дни преди операцията мишките се разделят на 4 групи (ароЕ контрола, п=10-12; ароЕ с тест съединение, n=10-12; eNOS контрола, п= 10-12, eNOS с тест съединения, п= 10-12) и получават както стандартна храна за гризачи (съдържаща 4% мазнини и 0.001% холестерол; понататък означени като плацебо група), така и стандартна храна за гризачи + тест съединеие (10 или 30 mg/kg/d р.о.).
03/398/02/ПБ • · · · . . ..Ц8 • · • · · ···· ···· •· · ·· ·· ·· ··
А Анти- хипертензивен ефект в АроЕ нокаутирани мишки
Кръвното налягане на мишките се измерва с помощта на компютърна система Visitech Systems, Apex, Nc. След третиране на АроЕ дефицитна мишка и eNOS дефицитна мишка с тест съединенията, кръвното налягане се сравнява с резултатите, получени с плацебо третиране.
За съединение 21, след 4 месеца третиране на АроЕ дефицитна мишка, кръвното налягане е значително понижено (р<0.05) в групата с 30 mg/kg/d в сравнение с плацебо третирането (92 ± 5 mmHg 115 ± 2 mmHg). Не е наблюдавано редуциране на кръвното налягане при сходно дозиране в eNOS дефицитна мишка след 4 седмици третиране.
В. Инхибиране формирането на неоинтима и атерогенеза (маншет на феморална артерия)
След 3 дни третиране на АроЕ дефицитна мишка със съответното съединение (10 mg/kg/d в храната), животните се анестезират с интраперитонеална инжекция с пентобарбитал (60 mg/kg) и около феморалната артерия се поставя маншет както е описано в Moroi et al. (J. Clin. Invest. 101:1225-32, 1998). Накратко, лявата феморална артерия се дисецира, Не-оклузивен 2.0 mm полиетиленов маншет, направен от РЕ-50 (вътрешен диаметър 0.56 mm, външен диаметър 0.965 mm, becton Dickinson, mountain View, Са) се поставя около артерията и се стяга в мястото с два 7-0 шева. Дясната феморална артерия се изолира от обкръжаващите тъкани на
03/398/02/ПБ • · • · · · • ·
..U9 • · · · · · · ···· • · · ·· ·· ·· ·· маншет не се поставя. Третирането със съответното съединение продължава 14 дни след операцията. След това животните се умъртвяват. Аортата се взима за определяне на васкуларната eNOS експресия чрез количествено оцветяване по Western. Двете феморални артерии се фиксират във формалин и включват в парафин. Правят се 20 кръстосани среза (10 цт) се изрязват от частите с маншета от лявата феморална артерия и от съответния сегмент от дясната артерия. Секторите се подлагат на стандартно оцветяване с хематоксилин и еозин. Провеждат се морфометрични анализи с помощта на компютърна програма за визуален анализ (LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB). За всеки сектор се определят областта на лумена, неоинтимата и средата. В този край, неоинтимата се дефинира като областта между вътрешната и външна еластична плоскост. Съотношението между областта на неоинтимата и областта на средата се изразява кат съотношение неоинтима/среда.
Съединенията съгласно настоящето изобретение редуцират формирането на маладаптивната неоинтима в този модел.Съединение 21 редуцира формирането на неоинтима чрез фактор 2, понижавайки съотношението неоинтима към среда от 0.39 ± 0.07 в плацебо групата до 0.170 ± 0.04 в групата със съединение. Паралелно на това, васкуларната eNOS експресия се повишава чрез фактор 2.1. Не се демонстрира влияние на съединенията съгласно настоящето изобретение по начин, сходен с използването на eNOS дефицитна мишка вместо АроЕ нокаутирана мишка.
С Предотвратяване формирането на атеросклеротична плака при хронично третиране
03/398/02/ПБ • · · ♦ ♦ ·
АроЕ дефицитна мишки се третират в продължение на 16 седмици със съответното съединение, включено в храната и накрая се умъртвяват. Аортите се отстраняват от всяка мишка, фиксират се във формалин и се включват в парафин. Формирането на плаки се измерва чрез формирането на липидни лезии в аортите (от арката на аортата до диафрагмата) и се анализират чрез оцветяване с маслено червено 0. За количествено определяне на влиянието на съответното съединение върху васкуларната eNOS експресия в този експеримент се използват феморалните артерии.
Съединенията съгласно настоящето изобретение редуцират формирането на плаки. По отношение на съединение 21, формирането на плака е значително редуцирано (5.2 ± 1% спрямо 13.3 ± 2.6 в плацебо групата, стойности в размера на общия размер на плаките в % от общата повърхност). Установено е, че васкуларната eNOS експресия е 1.75 кратно регулирана в третираната група.
Д. Подобрение на коронарната функция заболели АроЕ дефицитни мишки
Вексперимента се използват възрастни мишки C57BL/6J див тип (Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld) и АроЕ дефицитни мишки (C57BL/6J background, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) 6 месечна възраст и тегло 28- 36 грама. Мишките се разделят на 3 групи (C57BL/6, п=8, АроЕ control, п=8, АроЕ със съответното съеднинение, п=8) и получават в продължение на 8 месеца или стандартна храна за гризачи (съдържаща 4% мазнини и 0.001% холестерол), или стандартна храна за гризачи + съответното съединение (30 mg/kg/d
03/398/02/ПБ • · · · · · ·· ·» . .Vi I • · · · · · · • · · ···· ··· •·· · · · · ···· ·· · ·· ·· ·· ··
р.о.). Мишките се анестезират с натриев пентобарбитон (100 mg/kg) и сърцата бързо се изрязват и поставят ледено студен перфузионен буфер. Аортата се канюлира и свързва към перфузионен апарат (Hugo Sachs Electronics, Freiburg, Germany), който се включва непосредствено при постоянно перфузионно налягане от 60 mm Hg. Сърцата се подлагат на перфузия по ретрограден начин с модифициран бикарбонатен буфер на Кребс, еквилибрират се с 95% О2 и 5% СО2 и се съхраняват при 37°С.
Малка епруветка (РЕ 50) се прокарва през белодробната вена в левия вентрикулум и през вентрикулярната стена, закотвя се в апекса и се свързва към микроманометър (Millar 1.4 French). Левият атриум се канюлира през същата пулмонарна вена и сърцето се включва на работещ режим с постоянно налягане преди натоварването от 10 mm Hg и след натоварването - 60 10 mm Hg. Протока при входа и изхода на аортата непрекъснато се измерва с помощта на ултразвукови сонди (HSE/Transonic Systems Inc.). Коронарния проток се изчислява като разликата между атриалния и аортния поток. Всички данни за хемодинамиката се дигитализират и се записват с PC с помощта на специализиран софтуер (HEM, Notocord)
Сърцата се оставят да се стабилизират за 30 минути. Всички данни за функционалната хемодинамика се измерват по време на стабилно състояние и по време на натоварване по време и обем. Кривите за функциите на левия вентрикулум се конструират чрез вариращо налягане преди натоварването. За получаване на кривата преди натоварване, след натоварването се поставя на 60 mm Hg и преди натоварването е нагласено на 5 mm Hg етапи за интервал от 5 до 25 mm Hg. Сърцата се оставят да се стабилизират при основните състояния преди натоварването по обем и налягане.
03/398/02/ПБ •0 ···· • ·9 • ·· • ·· • ·· • 0 ·
142 • 0 0 0 0 0 0 • ♦ · t 0 0 0 ·0·0 ·· 0 • · · 0 0 0 0 0 ·« 0 · ·· 0·
Изолираните сърца от АроЕ дефицитни животни показват понижен коронарен проток в сравнение с C57BL16 див тип мишка (3.6 ml/min, спрямо 4.95 ml/min). Третиране на АроЕ дефицитни животни със съединения съгласно изобретението повишават коронарния поток. Те също подобряват зависимостта на потока от натоварването преди и редуцират инцидентите от вентрикулярни аритмии като индикатор за анти- исхемична ефективност. По отношение на съединение 21, коронарния поток е подобрен до 5 ml/min в сравнение с нивата на незаболялите див тип мишки, като се наблюдава и подобрение на зависимият от натоварването преди коронарен поток и редукцията на инцидента от вентрикулярни аритмии.

Claims (20)

  1. Претенции:
    1. Ацилиран инданил амид съгласно обща формула (I) в които и да са стереизомерни форми или смеси от тях в което и да е съотношение или фармацевтично приемлива тяхна сол
    R1 и R4 са независимо един от друг избрани от групата, състояща се от:
    Н; незаместени и най- малко монозаместени СгСю- алкил, С2С10-алкенил и С2-С10- алкинил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от F, ОН, СГС8- алкокси, (СгС8-алкил)меркапто, W CN, COOR , CONR R и незаместени или най- малко монозаместен фенил и хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, СгС3-алкокси и CF3; незаместен и най- малко монозаместен фенил и хетероарил, заместителите на който са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, СгС3-алкокси и CF3; R9CO; CONR10R11; COOR12; CF3; халогени; псевдохалогени; NR13R14; OR15; S(O)mR,e; SO2NR17R18; и NO2.
    03/398/02/ПБ • · · · * · • ·
    R2 и R3 са независимо един от друг избрани от групата, състояща се от:
    Н; халогени; псевдохалогени; незаместени и най- малко монозаместени Ci-C10- алкил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от ОН, фенил и хетероарил; ОН, СГС1О- алкокси, фенокси; S(O)mR19; CF3; CN; NO2; (СгС10-алкил)амино; ди(СгС10алкил)амино, (СгСб-алкил^СОИН-; незаместени и най- малко монозаместени фенил- CONH- и фенил-8О2-О-, замесителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СН3 и метокси; (С1-С6-алкил)8О2-О-; незаместен и най- малко монозаместен (СгС6-алкил)СО, заместителите на който са избрани от групата, състояща се от F, (СгС3-алкил)амино, пиролидинил и пиперидинил; и фенил-СО, фенилната част на който може да бъде заместена с един или повече заместители от групата, състояща се от СЦ-СЦ-алкил, халогени и метокси;
    А е избран от групата, състояща се от СН2, СНОН и СН-(СГС3алкил);
    В е избран от групата, състояща се от СН2 и СН-(СгС3-алкил);
    R5 е група Аг или група Hetar, като и двете могат да бъдат заместени или носят един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени; псевдохалогени; NH2; незаместени и най- малко монозаместени С^-Сю- алкил, С2-Сю-алкенил и С2-С10алкинил, СЦ-Сю-алкокси; (СгС10-алкил)амино; ди(СгС10- алкил)амино, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от F, ОН, (СЦ-Сз-алкил^еркапто; NH2; (СгСв-алкил)амино, и ди(СгС8алкандиил; фенил; хетероарил; арил- или хетероарил- заместен СЦ03/398/02/ПБ
    С4-алкил; CF3; N02; OH; фенокси; бензилокси; (С1-С10-алкил)СОО; S(O)mR19; SH; фениламино; бензиламино; (СгСю-алкил^СОМН-; (Сг С10-алкил)СОМ(С1-С4-алкил)-; фенил-СОМ(С1-С4-алкил); фенилСОЬЦСгСд-алкил)-; хетероарил- CONH-; хетероарил- CON(Ci-C4алкил)-; (С1-С10-алкил)-СО; фенил-СО; хетероарил-СО; CF3-CO; ОСН2О-; -OCF2O-; -ОСН2СН2О-; -СН2СН2О-; COOR21; CONR22R23; CNH(NH2); SO2NR24R25; R26SO2NH-; R27SO2N((C1-C8-ani«/wi)-; и заместени или най- малко монозаместени алифатни, мононуклеарни 5- до 7- членни хетероцикли, съдържащи 1 до 3 хетероатома, избрани от групата, състояща се от Ν, О и S, които хетероцикли могат да бъдат заместени от един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, СгС3-алкил, СгС3-алкокси, ОН, оксо и CF3, където тези хетероцикли могат незадължително да бъдат кондензирани до посочената група Аг или до група Hetar; където всички арил, хетероарил, фенил, арил- съдържащи, хетероарилсъдържащи и фенил- съдържащи групи, които незадължително се съдържат в посочените заместители от посочената група Аг или посочената група Hetar, могат да бъдат заместени от един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, ОН, СгС3-алкокси и CF3;
    R6 е избран от групата, състояща се от:
    Н; СГС1О- алкил, който може да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от F, СгС8алкокси и диССгСе- алкокси) и ди(СгС8- алкил)амино; арил-( СГС4алкил) и хетероарил- (Ci-C4- алкил), които може да бъдат заместени с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, СГС4- алкокси и ди(СгС6- алкил)амино;
    03/398/02/ПБ • · · · • ·
    R7 е избран от групата, състояща се от:
    Н; СтСю- алкил, който може да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от F, СГС8алкокси и ди(СгС8- алкил)амино; арил-( СГС4- алкил) и фенил;
    фенил; инданил; и хетероарил; и където всяка от посочените по- горе ароматни групи може да бъде незаместена или носи един или повече заместители от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени Сг С3- алкил, СГС3- алкокси и CF3;
    R8e Н или CrC-io- алкил;
    R9 е избран от групата, състояща се от: СгСщ- алкил, който може да бъде незаместен или да носи един или повече заместители от групата, състояща се от: F, СГС4- алкокси и ди(СгС3- алкил)амино; и незаместен и най- малко монозаместен фенил и хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от СГС3алкил, СГС3- алкокси, халогени, псевдохалогени и CF3;
    R10 независимо има същото значение като R7
    R11 независимо има същото значение като R8;
    R12 независимо има същото значение като R6;
    R13 е избран от групата, състояща се от: Н; С-|-С6- алкил; незаместен или заместен фенил, бензил, хетероарил, ди(СгС6алкил)-СО; фенил-СО и хетероарил-СО, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СГС303/398/02/ПБ • · • · · · « · .147 • . . ::::··· ........
    алкил, С1-С3- алкокси, и CF3 и където един или повече от тези заместители може да са налице;
    R14 независимо има същото значение като R13;
    R15 е избран от групата, състояща се от: Н; СгСю- алкил; (С-|-С3алкокси)- СГС3- алкил; и незаместен или заместен фенил, бензил, хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псеудохалогени, СГС3- алкил, СГС3- алкокси и CF3, и където един или повече от тези заместители са налице;
    R16 е избран от групата, състояща се от: Н; СрСю- алкил, който може да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от F, ОН, Щ-Сз- алкокси; арилокси; (СГС8алкил)меркапто, (С1-С8-алкил)амино; CF3 и заместени и незаместени фенил и хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псеудохалогени, CrCs-алкил, СГС3- алкокси и CF3, и където един или повече от тези заместители са налице;
    R17 независимо има същото значение като R7;
    R18 независимо има същото значение като R8;
    R19 независимо има същото значение като R16;
    R20 независимо има същото значение като R16;
    R20 независимо има същото значение като R16;
    03/398/02/ПБ . .J.4.8 • · • · • · ·
    R21 независимо има същото значение като R6;
    R22 независимо има същото значение като R7;
    R23 независимо има същото значение като R8;
    R24 независимо има същото значение като R7;
    R25 независимо има същото значение като R8;
    R26 независимо има същото значение като R16;
    R27 независимо има същото значение като R16;
    хетероарила е 5 до 10- членен, ароматен, моно- или бициклен хетероцикъл, съдържащ един или повече хетероатома, избрани от групата, състояща се от N, О и S;
    групата Hetar е 5 до 10- членен, ароматен, моно- или бициклен хетероцикъл, съдържащ един или повече хетероатома, избрани от групата, състояща се от N, О и S;
    арил е фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
    групата Аг е фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
    m е 0, 1 или 2;
    03/398/02/ПБ • ·
    ...149 при условие, че в случаите когато R1, R2, R3 и R4 всички са Н, А и В са СН2, R5 не е 2-хлоро-6Н-тиено[2,3-Ь]пироло-5-ил или 2,3-дихлоро4Н-тиено[3,2-Ь]пирол-5-ил; в случаите когато R1, R2, R3n R4 всички са Н, R5 не е незаместен фенил, незаместен пиридил, фенил монозаместен с халоген, 5-хлоро-2-етоксифенил, 5-хлоро-2метоксифенил, 5-бромо-2-метоксифенил, или квиноксалин-2-ил; в случаите когато R1, R2, R3 и R4 всички са Н, Be СН2, и А е СНОН, R5 не е 2-хлоро-6Н-тиено[2,3-Ь]пиро-5-ил; в случаите когато R1 , R2 и R4 всички са Н, R3 е F, В е СН2 и А е СНОН, R5 не е 2,3-дихлоро-4Нтиено[3,2-Ь]пирол-5-ил; в случаите когато R5 е фенил, А не е СНОН, R1 не е метокси или метил, R2 не е метил или В не е СН-СН3; в случай когато R2 е NO2, R5 не е 3- хлорофенил; в случаите когато R1, R3 и R4 всички са Н, R2 е NO2 и А и В са СН2, R5 не е 3-бромофенил, 4хексилфенил, 4-метилфенил, 3-метилфенил, 2-метилфенил или 4фенилфенил.
  2. 2. Ацилиран инданил амин в която и да е от неговите стереоизомерни форми в което и да е съотношение или фармацевтично приемлива тяхна сол съгласно претенция 1, където във формула (I)
    R1 е от групата, състояща се от: Н, СгС^алкил; СгСд-алкокси; CF3; халогени; псевдохалогени; (СГС4-алкил)- S(O)m.; и незаместени и най- малко монозаместени фенил и хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, С1-С3-алкил, СгС3-алкокси и CF3, където хетероарила е избран от групата, състояща се от 5- и 6- членни хетероцикли, съдържащи един или повече хетероатоми, избрани от групата, състояща се от N, О, и S;
    03/398/02/ПБ
    R2 и R3 са независимо един от друг избрани от групата, състояща се от:
    Н; халогени; псевдохалогени; и С1-С3- алкил;
    R4 независимо има същото значение като R1;
    А е избран от групата, състояща се от СН2 и СНОН;
    В е избран от групата, състояща се от СН2 и СН-СН3;
    R5 е група Аг или група Hetar, които могат да бъдат незаместени или да носят един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от: халогени, CN; NH2, незаместени и най- малко монозаместени СгС8-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, СГС8алкокси, (СгСз-алкил^мино и ди(СгС8-алкил)амино, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от F, СгСб-алкокси, фенокси, (С!-С6-алкил)меркапто, NH2, (СгСб-алкил^мино; и ди(СгС6алкил)амино; С3-С5-алкандиил; фенил, хетероарил; арил- или хетероарил- заместен СГС2-алкил; CF3, ОН, фенокси; бензилокси; (СгСе-алкил^ОО; S(O)m(CrC6)-anKnn; 8(О)т-фенил; S(O)mхетероарил; SH; фениламино; бензиламино; (СгСб-алкилЕСОМН-; (С1-С6-алкил)-СОМ(С1-С4-алкил)-; фенил-CONH-; фенил-СО1Ч(С1-С4алкил)-; хетероарил-СОМН-;хетероарил-СОМ(СгС4-алкил)-; (СГС6алкил)СО; фенил-СО; хетероарил-СО; -CF3-CO; -ОСН2О; -OCF2O-, ОСН2СН2О-, -СН2СН2О-; СОО(СгСб-алкил); -CONH2; -CONH(CrC6алкил); СОМСдиССгСб-алкил)-; CNH(NH)2; SO2NH2; SO^HiCrCeалкил); вОгЬЦСгСб-фенил); 8О2М(ди(С1-С6-алкил)); (СГС6anKHn)SO2NH-; (С1-С6-алкил)8О2М(С1-С6-алкил)-; фенил-8О2МН-; фенил-8О2М(С1-С6-алкил)-; хетероарил- SO2NH-; хетероарил03/398/02/ПБ • · вОгЬЯСгСб-алкил)-; и наситени и най- малко мононаситени алифатни, мононуклеарни 5- до 7- членни хетероцикли, съдържащи 1 до 3 хетероатома, избрани от групата, състояща се от N, О и S , които хетероцикли могат да бъдат заместени с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, СгСзалкил, СГС3-алкокси, ОН, оксо и CF3, където всички хетероцикли може да бъдат кондензирани до посочената група Аг или посочената група Hetar; където всички арилни, хетероарилни, фенилни, арилсъдържащи, хетероарил- съдържащи и фенил- съдържащи групи, които незадължително присъстват в посочените заместители от посочената група Аг или посочената група Hetar, могат да бъдат избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СГС3алкил, СГС3- алкокси и CF3;
    хетероарила е 5 до 10- членно ароматно, моно- или бициклен хетероцикъл, съдържащ един или повече хетероатома, избрани от групата, състояща се от N, О и S;
    групата Hetar<5 до 10- членен, ароматен, моно- или бициклен хетероцикъл, съдържащ един или повече хетероатома от групата, състояща се от N, О и S;
    групата Аг е фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил; m е 0 или 2;
  3. 3. Ацилиран инданил амин в която и да е от неговите стереоизомерни форми в което и да е съотношение или фармацевтично приемлива тяхна сол съгласно претенция 1 или 2, където във формула (I)
    03/398/02/ПБ >152 • ·
    R1 е Н, халоген или СгС4-алкил;
    R2 и R3 всеки е Н;
    R4 независимо има същото значение като R1;
    А е СН2;
    R5 е фенил или група Hetar, като и двете могат да бъдат незаместени или да носят един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от: халогени, CN; NH2, незаместени и най- малко монозаместени СгС6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, СГС3алкокси, (СгС4-алкил)амино и ди(СгС4-алкил)амино, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от F, СгС3-алкокси, фенокси, (СгС3-алкил)меркапто, NH2) С3-С5-алкандиил; фенил, хетероарил; фенил- или хетероарил- заместен (/-Сг-алкил; CF3, ОН, (СгС4-алкил)СОО; 8(О)т(С1-С4)-алкил; (СгС6-алкил)-СОМН-; (СГС6алкил)-СОМ(С1-С4-алкил)-; (СгС4-алкил)-СО; фенил-СО; хетероарилСО; CF3-CO; -ОСН2О-; -OCF2O-; -ОСН2СН2О-, -СН2СН2О-; СООССгСеалкил); -CONH2; -СОМН(СгС4-алкил); СОМ(ди(СгС4-алкил)-; CNH(NH)2; -SO2NH2; -SO2NH(CrC4-anKMn); δΟ2Ν(φβΗΗπ); SO2N(fli/i(Cr С4-алкил)); (C1-C4-anKnn)SO2NH-; (С1-С4-алкил)8О2М(С1-С4-алкил)-; и наситени и най- малко мононаситени алифатни, мононуклеарни 5- до 7- членни хетероцикли, съдържащи 1 до 3 хетероатома, избрани от групата, състояща се от Ν, О и S , които хетероцикли могат да бъдат заместени с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, СгС3-алкил, СгСг-алкокси, ОН, оксо и CF3, където всички хетероцикли може да бъдат кондензирани до посочената група Аг или посочената група Hetar; където всички
    03/398/02/ПБ • · · ·
    153 арилни, хетероарилни, фенилни, арил- съдържащи, хетероарилсъдържащи и фенил- съдържащи групи, които незадължително присъстват в посочените заместители от посочената фенилна или посочената група Hetar, могат да бъдат заместени с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, С^Сз-алкил, ОН, СгС3- алкокси и CF3;
    хетероарила е 5 до 10- членен ароматен, моно- или бициклен хетероцикъл, съдържащ един, два или повече хетероатома, избрани от групата, състояща се от Ν, О и S;
    групата Hetar 5 до 10- членен, ароматен, моно- или бициклен хетероцикъл, съдържащ един или повече хетероатома от групата, състояща се от Ν, О и S;
    m е 0 или 2;
  4. 4. Ацилиран инданил амин в която и да е от неговите стереоизомерни форми в което и да е съотношение или фармацевтично приемлива тяхна сол съгласно претенция 1-3, където във формула (I)
    R1 е Н, халоген или СгСд-алкил;
    R2 и R3 всеки е Н;
    R4 независимо има същото значение като R1;
    А и В всеки е СН2;
    03/398/02/ПБ
    R5 е фенил или група Hetar, като и двете могат да бъдат незаместени или да носят един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от: F; CI; Вг; СгС3-алкил, С2-С3-алкоксиметил, 2амино-3,3,3-трифлуоро-пропил-; CF3; С3-С5-алкандиил, фенил; хетероарил; бензил; хетероарил-метил; ОН; СгС3-алкокси; феникси; трифлуорометокси; 2,2,2-трифлуороетокси; (СгС4-алкил)СОО; (СГС3алкил)меркапто; фенилмеркапто; (С!-С3-алкил)сулфонил; фенилсулфонил; NH2; (СгСд-алкил^мино, ди(СгС4-алкил)амино; (СгСг-алкил^ОМН-ХСгС^алкил)- SO2NH; (СгС4-алкил)-СО; фенилw CO; -ОСН2О-; -OCF2O-; -ОСН2СН2О-, -СН2СН2О-; СОО(СгС4-алкил);
    -CONH2; -СОМН(СгС4-алкил); СОМ(ди(С1-С4-алкил)-; CN; -SO2NH2; SO2NH(Ci-C4-anKnn); 8О2М(ди(СгС4-алкил)); пиролидинил; пиперидинил; морфолинил; и тиоморфолинил; и където всички хетероарил- съдържащи и фенил- съдържащи групи, които незадължително присъстват в посочените заместители от посочената фенилна или посочената Hetar група могат да бъдат заместени с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, С-|-С3-алкил, ОН, СГС3- алкокси и CF3;
    хетероарила е избран от групата, състояща се от : фурил, пиролил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридазинил, пиразинил, пиридил, пиримидинил, бензоимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, квинолил, изоквинолинил, квиноксалинил, квиназолил, индолил, бензофуранил, бензодиоксолил, бензотиофенил и индазолил;
    групата Hetar избрана от групата, състояща се от : фурил, пиролил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил,
    03/398/02/ПБ ·· ···· • · · ♦ · · · ·· ·· имидазолил, пиридазинил, пиразинил, пиридил, пиримидинил, бензоимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, квинолил, изоквинолинил, квиноксалинил, квиназолил, индолил, бензофуранил, бензодиоксолил, бензотиофенил и индазолил.
  5. 5. Ацилиран инданил амин в която и да е от неговите стереоизомерни форми в което и да е съотношение или фармацевтично приемлива тяхна сол съгласно претенция 1-4, където във формула (I)
    R1 е Н, халоген или СГС4-алкил;
    R2 и R3 всеки е Н;
    R4 независимо има същото значение като R1;
    А и В всеки е СН2;
    R5 особено се предпочита да бъде избран от групата, състояща се от: 4- флуорофенил, 4- хлорофенил, 4- бромофенил, 4-(СгС3алкокси)-фенил, 4-трифлуорометоксифенил, 2-бромо-4флуорофенил, 2-хлоро-4-флуорофенил, 3,4-диметилфенил, 2,4диметилфенил, 4-хлоро-2-метилфенил, 2-хидрокси-4-метилфенил, 2хидрокси-4-етоксифенил, 2-метокси-4-метилфенил, 4-феноксифенил, З-флуоро-4-метилфенил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, 2,2-дифлуоробензо[1,3]диоксол-5-ил, 2,3-дихидробензофуран-5-ил, 1-(4хлорофенил)-5-трифлуорометил-1 Н-пиразол-4-ил, 1 -(4-флуорофенил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил, 1Н-бензотриазол-5-ил, 1Ниндол-4-ил, 1 Н-индол-6-ил, 1-изопропил-2-трифлуорометил-1Н
    03/398/02/ПБ
    156 бензоимидазол-5-ил, 1 -метил-З-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-квиноксалин6-ил, 1-фенил-5-трифлуорометил-1Н-пиразол-4-ил, 2-(2-хидроксипиридин-4-ил)-1 Н-бензоимидазол-5-ил, 2-(4-циано-фенил)-1 Нбензоимидазол-5-ил, 2,4-диметил-оксазол-5-ил, 2,4-диметилпиримидин-5-ил, 2,4,-диметил-тиазол-5-ил, 2,5-диметил-1 Н-пирол-3ил, 2,5-диметил-1-фенил-1Н-пирол-3-ил, 2,5-диметил-1-пиридин-4илметил-1 Н-пирол-З-ил, 2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил, 2,6-дихлоропирид-3-ил, 2,6-диметокси-пирид-З-ил, 2,6-диметил-пирид-З-ил, 2амино-4,6-диметил-пирид-3-ил, 2-амино-6-хлоро-пирид-3-ил, 2-аминопирид-3-ил, 2-хлоро-6-митшл-пирид-3-ил, 2-хлоро-пирид-4-ил, 2** циклопропил-4-метил-тиазол-5-ил, 2-диметиламино-4-метил-тиазол-5ил, 2-диметиламино-пирид-4-ил, 2-етил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил, 2хидрокси-6-метил-пирид-З-ил, 2-метил-1Н-бензоимидазол-5-ил, 2метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил, 2-метил-пирид-З-ил, 2-метил-6трифлуорометил-пирид-3-ил, 2-метил-тиазол-5-ил, 2-морфолин-4-илпиридин-4-ил, 2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил, 2-пиролидин-1-илпиридин-4-ил, 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил, 3-амино-5,6-диметилпиразин-2-ил, 3-амино-5-метил-пиразин-2-ил, З-амино-пиразин-2-ил, З-диметиламино-4-метил-фенил, 3-диметил-фенил, ЗНбензоимидазол-5-ил, 1Н- бензоимидазол- 5- ил, 3W метансулфониламино- 2- метил-фенил, 3-метансулфониламинофенил, 3- метил-изоксазол-4-ил, З-морфолин-4-ил-фенил, 3пиперидин-1-ил-фенил, З-пиридин-1-ил-фенил, 4-(2,2,2-трифлуороетокси)-фенил, 4,6-диметил-пирид-З-ил, 4-амино-2-етилсулфанилпиримидин-5-ил, 4-амино-2-метил-пиримидин-5-ил, 4-хлоро-Зметансулфониламино-фенил, 4-хлоро-З-сулфамоил-фенил, 4-метил3-метиламино-фенил, 4-метил-тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, 5,6,7,8тетрахидро-квинолин-3-ил, 5-амина-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил, 5метансулфонил-2-метил-фенил, 5-метил-1-фенил-1 Н-пиразол-4-ил, 503/398/02/ПБ
    157 • · · · метил-изоксазол-3-ил, 5-метил-пирид-З-ил, 5-метил-пиразин-2-ил, 6хлоро-пирид-3-ил, 6-циано-пирид-З-ил, 6-диметиламино-пирид-З-ил, 6-етинил-пирид-З-ил, 6-метоксиметил-пирид-З-ил, 6-метокси-пирид-Зил, 6-метил-2-метиламино-пирид-3-ил, 6-метиламино-пиразин-2-ил, 6метил-пирид-3-ил, 6-морфолин-4-ил-пирид-3-ил, 6-пиролидин-1-илпирид-3-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, 6-трифлуорометил-пирид-Зил, пиримидин-4-ил, 4-метилсулфанилфенил, 4-етилсулфанилфенил, 3-метоксикарбонил фенил, 4- метоксикарбонилфенил, 3етоксикарбонилфенил, 4-етоксикарбонилфенил, 2-бромо-4хлорофенил, 2,3-дихлорофенил, 3-хлоро-4-(пропан-2-сулфонил)тиофен-2-ил, 4-бромо-2-хлорофенил, 4-метоксифенил, 4етоксифенил, 3-метоксифенил, 3-етоксифенил, 2-метил-тиофен-З-ил, 3-хлоро-4-метил-тиофен-2-ил, 5-бромо-тиофен-2-ил, 5-хлоро-тиофен2-ил, 5-метил-тиофен-2-ил, 4-метил-тиофен-2-ил, З-метил-тиофен-2ил, 5-ацетил-тиофен-2-ил, переден-3-ил, пиридин-4-ил, 4флуорометил-фенил, 4-етиламинофенил, 4-метиламинофенил, 2аминофенил, 4-бромо-2-флуоро-фенил, 2-хлоро-фенил, З-хлоро-4метил-фенил, 4-хлоро-З-метил-фенил, 2-хлоро-З-метил-фенил, 2метил-фенил, 2-ацетокси-4-метил-фенил, 2-ацетокси-4-етокси-фенил,
    2- ацетокси-4-метокси-фенил, 4-трифлуорометилсулфанил-фенил, нафтален-2-ил, 1,1-диметил-индан-4-ил, 3-изобутириламино-фенил,
    3- (2,2-диметилпропиониламино)-фенил, 2-бромофенил, 2- флуорофенил, 3-бромо-5-метил-тиофен-2-ил, З-хлоро-6-флуоробензо[Ь]тиофен-2-ил и 3,4-дихлоро-бензо[Ь]тиофен-2-ил.
  6. 6. Ацилиран инданил амин или фармацевтично приемлива тяхна сол съгласнокоято и да е от претенции 1 до 5, избран от групата, състояща се от:
    03/398/02/ПБ • · · · • · · ·
    158
    М-индан-2-ил-4-трифлуорометил-бензамид, 5-бромо-тиофен-2карбоксилно кисел индан-2-иламид, 2-хидрокси- N- индан-2-ил-4метил-бензамид, 4-етилсулфанил- N- индан-2-ил-бензамид, 2,2дифлуоро-бензо[1,3]диоксозол-5-карбоксилно кисел индан-2-иламид, 2,5-диметил-1 -пиридин-4-илметил-1 Н-пирол-З-карбоксилно кисел индан-2-иламид, 2,3-дихидро-бензофуран-5-карбоксилно киселиндан-2-иламид, 1 Н-индол-6-карбоксилно кисел индан-2-иламид, оцетно кисел 2-(индан-2-илкарбамоил)-5-метил-фенилов естер, 2амино- М-индан-2-ил-бензамид, 2,5-диметил-1 Н-пирол-З-карбоксилно кисел индан-2-иламид, 5-метил-тиофен-2-карбоксилно кисел индан-2иламид, 3-хлоро-4-метил-тиофен-2-карбоксилно кисел индан-2иламид, З-метил-тиофен-2-карбоксилно кисел индан-2-иламид, Nиндан-2-ил-4-метиламино-бензамид, N- индан-2-ил-4-метилсулфанилбензамид, 3-хлоро-4-(пропан-2-сулфонил)-тиофен-2-карбоксилно кисел индан-2-иламид, 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилно кисел индан-2-иламид, 5-ацетил-тиофен-2-карбоксилно кисел индан2-иламид и 2-хлоро-М-индан-2-ил-6-метил-никотинамид.
  7. 7. Ацилиран инданил амин съгласно която и да е от претенции 1 до 6 в която и да е от неговите стереоизомерни форми, в което и да е а***
    W съотношение или фармацевтично приемлива тяхна сол за приложение като лекарства.
  8. 8. Ацилиран инданил амин в която и да е от неговите стереоизомерни форми или смес от тях в което и да е съотношение или техните фармацевтично приемливи соли съгласно обща формула (I)
    03/398/02/ПБ • · · · • · • · · ·
    159 • · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · ·· ·· ·· • · · • · · • · · • · · (I) където
    R1 и R4 независимо един от друг са избрани от групата, W състояща се от: Н; незаместен и най- малко монозаместен С^Сщалкил, С2-С10- алкенил и С2-С10-алкинил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от F, ОН, CrCg-алкокси, (Ci-C8алкил)меркапто, CN, COOR6, CONR7R8, незаместен и най- малко монозаместен фенил и хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СГС3алкил, СтС3-алкокси и CF3; незаместен и най- малко монозаместен фенил или хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, Сг С3-алкокси и CF3, R9CO; CONR10R11, COOR12 CF3; халогени, C псевдохалогени; NR13R14; OR15, S(O)mR16; SO2NR17R18 и NO2;
    R2 и R3 независимо един от друг са избрани от групата, състояща се от:
    Н, халогени, псевдохалогени, незаместен или най-малко монозаместен СгС6-алкил, заместителите на който са избрани от групата, състояща се от ОН, фенил и хетероарил, ОН; СгС10-алкокси, фенокси; S(O)mR19, CF3, CN, NO2; (СгС10-алкил)амино, ди(СгС6алкил)амино, (СгС6-алкил)-СОИН-, незаместен и най- малко
    03/398/02/ПБ
    160 монозаместен фенил-CONH и фенил-SOrO-, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СН3 и метокси, (СгС6-алкил)8О2-О-, незаместен и най-малкото монозаместен (СгСб-алкил^О, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от F, ди(СгС3-алкил)амино, пиролидинил и пиперидинил и фенил-СО, фенилната част на който може да бъде заместена с един или повече заместители от групата, състояща се от С1-С3-алкил, халогени и метокси;
    А е избран от групата, състояща се от СН2 , СНОН или СН-(СГ С3-алкил);
    В е избран от групата, състояща се от СН2 или СНЦСгСзалкил);
    R5 е група Аг или Hetar, които могат да бъдат незаместени или да носят един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от: халогени, псевдохалогени, NH2, незаместени и най- малко монозаместени СУ-Сю-алкил, С2-С10-алкенил, С2-Сю-алкинил, СГС1Оалкокси, (С1-С10-алкил)амино, диССгСю-алкил^мино, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от F, ОН, СгС^-алкокси, арилокси, (С1-С8-алкил)меркапто, NH2, (С1-С8-алкил)амино; и ди(СгС8алкил)амино; С3-С5-алкандиил; фенил, хетероарил; арил- или хетероарил- заместен СгС4-алкил; CF3, NO2, ОН, фенокси; бензилокси; (СгС10-алкил)СОО; S(O)mR20, SH; фениламино; бензиламино; (СгС10-алкил)-СОМН-; (СгСш-алкилуСОЬЦСгС^алкил); фенил-CONH-; фенил-СОН(СгС4-алкил)-, хетероарил-CONH-; (Сг С10-алкил)СО; фенил-СО; хетероарил-СО; -CF3-CO; -ОСН2О; -OCF2O-, -ОСН2СН2О-, -СН2СН2О-; COOR21; CONR22R23; CNH(NH)2; SO2N R24R25;
    03/398/02/ПБ • · 9 ··9 • ·
    161
    R26SO2NR24R25; R26SO2NH-; R27SO2N(C1-C6-anKnn)- и наситени и наймалко мононаситени алифатни, мононуклеарни 5- до 7- членни хетероцикли, съдържащи 1 до 3 хетероатома, избрани от групата, състояща се от Ν, О и S , които хетероцикли могат да бъдат заместени с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, С^Сз-алкил, СгС3-алкокси, ОН, оксо и CF3, където всички хетероцикли може да бъдат кондензирани до посочената група Аг или посочената група Hetar; където всички арилни, хетероарилни, фенилни, арил- съдържащи, хетероарилсъдържащи и фенил- съдържащи групи, които незадължително присъстват в посочените заместители от посочената група Аг или посочената група Hetar, могат да бъдат избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, СГС3- алкокси и CF3;
    R6 е избран от групата, състояща се от:
    Н, СгС10-алкил, който може да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от F, СГС8алкокси и ди(СгС4-алкил)амино; арил-(С-|-С4-алкил) и хетероарил- (С4-алкил), който може да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, СГС4алкокси и ди(СгС6-алкил)амино;
    R7 е избран от групата, състояща се от: Н; СгС10-алкил, който може да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от F, СгС8-алкокси, ди(С1-С8-алкил)амино и фенил; фенил, инданил и хетероарил; и където всяка от посочените по- горе ароматни групи могат да бъдат заместени или носят един или повече заместителя от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, С^Сз-алкил, СгС3-алкокси и CF3;
    162
    03/398/02/ПБ
    R8 е Н или С^Сю-алкил;
    R9 е избран от групата, състояща се от: Ci-Сю-алкил, който може да бъде незаместен или да носи един или повече заместители от групата, състояща се от: F, СгС4-алкокси; ди(СгС3-алкил)амино; и незаместени и най-малко монозаместен фенил и хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от СГС3алкил, СгС3-алкокси, халогени, псевдохалогени и CF3;
    w R10 независимо има същото значение като R7;
    R11 независимо има същото значение като R8;
    R12 независимо има същото значение като R6;
    R13 е избран от групата, състояща се от: Н, СгСб-алкил; и незаместен и заместен фенил, бензил, хетероарил, (С^Сб-алкил^СО; фенил-СО и хетероарил-СО, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, Сг С· Сз-алкокси и CF3, и където един или повече от заместителите може да са налице;
    R14 независимо има същото значение като R13;
    R15 е избран от групата, състояща се от: Н, СгС10-алкил; (СГС3алкокси)-СгС3-алкил; и заместен и незаместен фенил, бензил, хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща
    03/398/02/ПБ • · • · • · · ·
    163 се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, СгС3-алкокси и CF3, и където един или повече от заместителите може да са налице;
    R16 е избран от групата, състояща се от: СЦ-Сщ-алкил, който може да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от F, OH, СrCg-алкокси, арилокси, (СГС8алкил)меркапто (СгС6-алкил)амино и ди(СгС6-алкил)амино; CF3 и незаместен и заместен фенил и хетероарил, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, Сг С3-алкил, СгС3-алкокси и CF3, и където един или повече от заместителите може да са налице;
    R17 независимо има същото значение като R7;
    R18 независимо има същото значение като R8;
    R19 независимо има същото значение като R16;
    R20 независимо има същото значение като R16;
    w R21 независимо има същото значение като R6;
    R22 независимо има същото значение като R7;
    R23 независимо има същото значение като R8;
    R24 независимо има същото значение като R7;
    R25 независимо има същото значение като R8;
    164
    03/398/02/ПБ ····
    R26 независимо има същото значение като R16;
    R27 независимо има същото значение като R16;
    хетероарила е 5 до 10- членен, ароматен, моно- или бициклен хетероцикъл, съдържащ един или повече хетероатома от групата, състояща се от N, О и S;
    групата Hetar 5 до 10- членен, ароматен, моно- или бициклен хетероцикъл, съдържащ един или повече хетероатома от групата, състояща се от N, О и S;
    арила е фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
    групата Аг е фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
    m е 0, 1 или 2;
    за производство на медикамент за стимулиране експресията на ендотелна N0- синтаза.
  9. 9. Приложение съгласно претенция 8, където във формула (I)
    R1 е избран от групата, състояща се от: Н, С1-С4-алкил, СГС4алкокси и CF3, халогени; псевдохалогени; (СгС4-алкил)-8(О)т-; и незаместен и най- малко монозаместен фенил или хетероарил, заместителите на който са избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, С!-С3-алкил, СгС3-алкокси и CF3, и където
    03/398/02/ПБ ·· ··· · ·♦··
    165 #«* хетероарила е избран от групата, състояща се от 5- и 6- членни хетероцикли, съдържащи един или повече хетероатома от групата, състояща се от Ν, О и S;
    R2 и R3 независимо един от друг са избрани от групата, състояща се от: Н; халогени; псевдохалогени и СГС3-алкил;
    R4 независимо има същото значение като R1;
    А е избран от групата, състояща се от СН2 и СНОН;
    В е избран от групата, състояща се от СН2 и СН-СН3;
    R5 е за предпочитане избран от групата, състояща се от: група Аг или група Hetar, като и двете могат да бъдат заместени или носят един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени; CN; NH2; незаместени и най- малко монозаместени Ст-Сдал кил, С2-С8-алкинил, СгСе-алкокси; (СгС8-алкил)амино; ди(СгС8алкил)амино, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от F, СгС6-алкокси, фенокси, (СгСб-алкил)меркапто; NH2; (СгСб-алкил^мино, и ди(С1-С6-алкил)амино; С3-С5-алкандиил; фенил; хетероарил; фенил- или хетероарил- заместен СгС2-алкил; CF3; ОН; фенокси; бензилокси; (СгС6-алкил)СОО; 8(О)т(С2-С6)алкил; 8(О)т-фенил; 8(О)т-хетероарил; SH; фениламино; бензиламино; (Сг С6-алкил)-СОМН-; (СгСб-алю/иЦСОЬЦСгСд-алкил)-; фенил-CONH; фенил-СОМ(С1-С4-алкил)-; хетероарил- CONH-; хетероарил- CON(Cr С4-алкил)-; (СгС6-алкил)-СО; фенил-СО; хетероарил-СО; CF3-CO; -ОСН2О-; -OCF2O-; -ОСН2СН2О-; -СН2СН2О-; СООССгСе-алкил); CONH2; - СОМН(СгС6-алкил); -СОМ(ди(СгС6-алкил )); CNH(NH2);
    03/398/02/ПБ ····
    166
    SC^NHiCrCe-anKun); -8О2МН(фенил); -8О2М(ди(С1-Сб-алкил)); (CrC6алкил)8О2М(С1-С6-алкил)-; фенил- SO2NH-; фенил- ЗОгЬЦСгСбалкил)-; хетероарил-8О2М(СгС6-алкил)-; и заместени или най- малко монозаместени алифатни, мононуклеарни 5- до 7- членни хетероцикли, съдържащи 1 до 3 хетероатома, избрани от групата, състояща се от Ν, О и S, които хетероцикли могат да бъдат заместени от един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, СгС3-алкил, С1-С3-алкокси, ОН, оксо и CF3, където тези хетероцикли могат незадължително да бъдат кондензирани до посочената група Аг или до група Hetar; където всички хетероарил, С фенил, хетероарил- съдържащи и фенил- съдържащи групи, които незадължително се съдържат в посочените заместители от посочената група Аг или посочената група Hetar, могат да бъдат заместени от един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, ОН, СГС3алкокси и CF3;
    хетероарила е 5 до 10- членен, ароматен, моно- или бициклен хетероцикъл, съдържащ един или повече хетероатома от групата, състояща се от Ν, О и S;
    групата Hetar 5 до 10- членен, ароматен, моно- или бициклен хетероцикъл, съдържащ един или повече хетероатома от групата, състояща се от Ν, О и S;
    арила е фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
    групата Аг е фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
    03/398/02/ПБ • · · · m е Ο, 1 или 2;
  10. 10. Приложение съгласно претенция 8 или 9, където във формула (I)
    R1 е Н, халоген или СгС4-алкил;
    R2 и R3 всеки е Н;
    R4 независимо има същото значение като R1;
    АеСН2;
    R5 е фенил или от група Hetar, като и двете могат да бъдат незаместени или носят един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени; CN; NH2; незаместени и най- малко монозаместени СгСб-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, СГС3алкокси; (СгС4-алкил)амино; диССгС^алкил^мино, заместителите на които са избрани от групата, състояща се от F, СгС3-алкокси, (Ci-C6алкил)меркапто; и NH2; С3-С5-алкандиил; фенил; хетероарил; фенилили хетероарил- заместен СгС2-алкил; CF3; ОН; (С1-С4-алкил)СОО; 5(О)т(СгС4)алкил; (СгС4-алкил)-СОМН-; (СгС4-алкил)СОМ(СгС4алкил)-; (СгС4-алкил)СО; фенил-СО; хетероарил- CO; CF3-CO; -ОСН2О-; -OCF2O-; -ОСН2СН2О-; -СН2СН2О-; СОО(СгС6-алкил); CONH2; - СОМН(СгС4-алкил); -СОМ(ди(С1-С4-алкил)); CNH(NH2); -SO2NH2; SO2NH(CrC4-anKnn); -8О2ИН(фенил); -SO2N(fln(CrC4алкил)); (С1-С4-алкил)8О2М(С1-С4-алкил)-; и заместени или най- малко монозаместени алифатни, мононуклеарни 5- до 7- членни хетероцикли, съдържащи 1 до 3 хетероатома, избрани от групата,
    03/398/02/ПБ състояща се от Ν, О и S, които хетероцикли могат да бъдат заместени от един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, СгС3-алкил, СгС3-алкокси, ОН, оксо и CF3, където тези хетероцикли могат незадължително да бъдат кондензирани до посочената фенилна група или до група Hetar; където всички хетероарил, фенил, хетероарил- съдържащи и фенил- съдържащи групи, които незадължително се съдържат в посочените заместители от посочената фенилна група или посочената група Hetar, могат да бъдат заместени от един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СГС3-алкил, ОН, С^Сз-алкокси и CF3;
    хетероарила е 5 до 10- членен, ароматен, моно- или бициклен хетероцикъл, съдържащ един или повече хетероатома от групата, състояща се от Ν, О и S;
    групата Hetar е 5 до 10- членен, ароматен, моно- или бициклен хетероцикъл, съдържащ един или повече хетероатома от групата, състояща се от Ν, О и S;
    m е 0, 1 или 2;
  11. 11. Приложение съгласно претенция 8 до 10, където във формула (I)
    R1 е Н, халоген или С1-С4-алкил;
    R2 и R3 всеки е Н;
    03/398/02/ПБ
    169 ····
    R4независимо има същото значение като R1;
    А и В всеки е СН2;
    R5 особено се предпочита да бъде избран от групата, състояща се от: фенил или от група Hetar, като и двете могат да бъдат незаместени или носят един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от F; CI; Вг; СгС3-алкил, С2-С3-алкоксиметил, 2амино-3,3,3-трифлуоро пропил-; CF3; С3-С5-алкандиил, фенил; хетероарил; бензил; хетероарил- метил; ОН; СгС3-алкокси; фенокси; трифлуорометокси; 2,2,2- трифлуороетокси; (СгС4-алкил)СОО; (Сг С3-алкил)меркапто; фенилмеркапто; (СгС3-алкил)сулфонил; фенилсулфонил; NH2; С3-С4-алкиламино; ди(С1-С3-алкил)амино; (Сг С3-алкил)-СОМН-; (C1-C3-anKnn)-SO2NH-; (СгС3-алкил)-СО; фенил-СО; -ОСН2О-; -OCF2O-; -СН2СН2О-; СОО(СгС4-алкил); -CONH2; -CONH(Cr С4-алкил); -СОМ(ди(С1-С4-алкил)); CN; -SO2NH2; -SO2NH(Ci-C4-anKnn); -8О2М(ди(С1-С4-алкил)); пиролидинил; пиперидинил; и тиоморфолинил; където всички хетероарил, фенил, хетероарилсъдържащи и фенил- съдържащи групи, които незадължително се съдържат в посочените заместители от посочената фенилна група или посочената група Hetar, могат да бъдат заместени от един или повече заместители, избрани от групата, състояща се от халогени, псевдохалогени, СгС3-алкил, ОН, СгС3-алкокси и CF3;
    хетероарила е избран от групата, състояща се от : фурил, пиролил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридазинил, пиразинил, пиридил, пиримидинил, бензоимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, квинолил, • · • · · ·
    170
    03/398/02/ПБ изоквинолинил, квиноксалинил, квиназолил, индолил, бензофуранил, бензодиоксолил, бензотиофенил и индазолил;
    групата Hetar избрана от групата, състояща се от : фурил, пиролил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, пиридазинил, пиразинил, пиридил, пиримидинил, бензоимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, квинолил, изоквинолинил, квиноксалинил, квиназолил, индолил, бензофуранил, бензодиоксолил, бензотиофенил и индазолил.
  12. 12. Приложение съгласно претенция 8 до 11, където във формула (I)
    R1 е Н, халоген или СГС4-алкил;
    R2, R3 R4 всеки е Н;
    А и В всеки е СН2;
    R5 е избран от групата, състояща се от: 4- флуорофенил, 4хлорофенил, 4-бромофенил, 4-(С1-С3-алкокси)-фенил, 4трифлуорометоксифенил, 2-бромо-4-флуорофенил, 2-хлоро-4флуорофенил, 3,4-диметилфенил, 2,4- диметилфенил, 4-хлоро-2метилфенил, 2-хидрокси-4-метилфенил, 2-хидрокси-4-етоксифенил, 2-метокси-4-метилфенил, 4-феноксифенил, З-флуоро-4-метилфенил, бензо[1,3]диоксол-5-ил, 2,2-дифлуоро-бензо[1,3]диоксо-5-ил, 2,3дихидробензофуран-5-ил, 1-(4-хлорофенил )-5-трифлуорометил-1 Нпиразол-4-ил, 1-(4-флуоро-фенил)-3,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил, 1Нбензотриазол-5-ил, 1Н-индол-4-ил, 1Н-индол-6-ил, 1-изопропил-203/398/02/ПБ • ·
    171
    W· трифлуорометил-1 Н-бензоимидазол-5-ил, 1 -метил-З-оксо-1,2,3,4тетрахидро-квиноксалин-6-ил, 1 -фенил-5-трифлуорометил-1 Нпиразол-4-ил, 2-(2-хидрокси-пиридин-4-ил)-1 Н-бензоимидазол-5-ил, 2(4-циано-фенил)-1Н-бензоимидазол-5-ил, 2,4-диметил-оксазол-5-ил,
    2,4-диметил-пиримидин-5-ил, 2,4,-диметил-тиазол-5-ил, 2,5-диметил1 Н-пирол-З-ил, 2,5-диметил-1 -фенил-1 Н-пирол-З-ил, 2,5-диметил-1 пиридин-4-илметил-1 Н-пирол-З-ил, 2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил, 2,6дихлоро-пирид-3-ил, 2,6-диметокси-пирид-З-ил, 2,6-диметил-пирид-Зил, 2-амино-4,6-диметил-пирид-3-ил, 2-амино-6-хлоро-пирид-3-ил, 2амино-пирид-3-ил, 2-хлоро-6-митшл-пирид-3-ил, 2-хлоро-пирид-4-ил, 2-циклопропил-4-метил-тиазол-5-ил, 2-диметиламино-4-метил-тиазол5-ил, 2-диметиламино-пирид-4-ил, 2-етил-5-метил-2Н-пиразол-3-ил, 2хидрокси-6-метил-пирид-З-ил, 2-метил-1Н-бензоимидазол-5-ил, 2метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил, 2-метил-пирид-З-ил, 2-метил-6 трифлуорометил-пирид-3-ил, 2-метил-тиазол-5-ил, 2-морфолин-4-илпиридин-4-ил, пиридин-4-ил, пиразин-2-ил
    2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-ил, 2-пиролидин-1 -ил-
    3,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил, 3-амино-5,6-диметил
    3-амино-5-метил-пиразин-2-ил, З-амино-пиразин-2-ил,
    З-диметиламино-4-метил-фенил,
    3-диметил-фенил,
    ЗНбензоимидазол-5-ил,
    1Н- бензоимидазол- 5- ил, 3- метансулфониламино- 2- метил-фенил, 3-метансулфониламинофенил, 3- метил-изоксазол-4-ил, З-морфолин-4-ил-фенил, 3пиперидин-1-ил-фенил, З-пиридин-1-ил-фенил, 4-(2,2,2-трифлуороетокси)-фенил, 4,6-диметил-пирид-З-ил, 4-амино-2-етилсулфанилпиримидин-5-ил, 4-амино-2-метил-пиримидин-5-ил, 4-хлоро-Зметансулфониламино-фенил, 4-хлоро-З-сулфамоил-фенил, 4-метил3-метиламино-фенил, 4-метил-тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, 5,6,7,8тетрахидро-квинолин-3-ил, 5-амина-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил, 5метансулфонил-2-метил-фенил, 5-метил-1-фенил-1 Н-пиразол-4-ил, 503/398/02/ПБ
    .....172 • · метил-изоксазол-3-ил, 5-метил-пирид-З-ил, 5-метил-пиразин-2-ил, 6хлоро-пирид-3-ил, 6-циано-пирид-З-ил, 6-диметиламино-пирид-З-ил, 6-етинил-пирид-З-ил, 6-метоксиметил-пирид-З-ил, 6-метокси-пирид-Зил, 6-метил-2-метиламино-пирид-3-ил, 6-метиламино-пиразин-2-ил, 6метил-пирид-3-ил, 6-морфолин-4-ил-пирид-3-ил, 6-пиролидин-1-илпирид-3-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, 6-трифлуорометил-пирид-Зил, пиримидин-4-ил, 4-метилсулфанилфенил, 4-етилсулфанилфенил, 3-метоксикарбонилфенил, 4- метоксикарбонилфенил, 3етоксикарбонилфенил, 4-етоксикарбонилфенил, 2-бромо-4хлорофенил, 2,3-дихлорофенил, 3-хлоро-4-(пропан-2-сулфонил)** тиофен-2-ил, 4-бромо-2-хлорофенил, 4-метоксифенил, 4етоксифенил, 3-метоксифенил, 3-етоксифенил, 2-метил-тиофен-З-ил, 3-хлоро-4-метил-тиофен-2-ил, 5-бромо-тиофен-2-ил, 5-хлоро-тиофен2-ил, 5-метил-тиофен-2-ил, 4-метил-тиофен-2-ил, З-метил-тиофен-2ил, 5-ацетил-тиофен-2-ил, переден-3-ил, пиридин-4-ил, 4флуорометил-фенил, 4-етиламинофенил, 4-метиламинофенил, 2аминофенил, 4-бромо-2-флуоро-фенил, 2-хлоро-фенил, З-хлоро-4метил-фенил, 4-хлоро-З-метил-фенил, 2-хлоро-З-метил-фенил, 2метил-фенил, 2-ацетокси-4-метил-фенил, 2-ацетокси-4-етокси-фенил,
    2- ацетокси-4-метокси-фенил, 4-трифлуорометилсулфанил-фенил, нафтален-2-ил, 1,1-диметил-индан-4-ил, 3-изобутириламино-фенил,
    3- (2,2-диметилпропиониламино)-фенил, 2-бромофенил, 2- флуорофенил, 3-бромо-5-метил-тиофен-2-ил, З-хлоро-6-флуоробензо[Ь]тиофен-2-ил и 3,4-дихлоро-бензо[Ь]тиофен-2-ил.
  13. 13. Приложение съгласно претенция 8 до 12, където ацилираният инданил амин е избран от групата, състояща се от:
    М-индан-2-ил-4-трифлуорометил-бензамид, 5-бромо-тиофен-2карбоксилно кисел индан-2-иламид, 2-хидрокси- N- индан-2-ил-4• · · ·
    03/398/02/ПБ метил-бензамид, 4-етилсулфанил- N- индан-2-ил-бензамид, 2,2дифлуоро-бензо[1,3]диоксозол-5-карбоксилно кисел индан-2-иламид,
    2,5-диметил-1-пиридин-4-илметил-1 Н-пирол-З-карбоксилно кисел индан-2-иламид, 2,3-дихидро-бензофуран-5-карбоксилно киселиндан-2-иламид, 1 Н-индол-6-карбоксилно кисел индан-2-иламид, оцетно кисел 2-(индан-2-илкарбамоил)-5-метил-фенилов естер, 2амино- М-индан-2-ил-бензамид, 2,5-диметил-1 Н-пирол-З-карбоксилно кисел индан-2-иламид, 5-метил-тиофен-2-карбоксилно кисел индан-2иламид, 3-хлоро-4-метил-тиофен-2-карбоксилно кисел индан-2иламид, З-метил-тиофен-2-карбоксилно кисел индан-2-иламид, Nиндан-2-ил-4-метиламино-бензамид, N- индан-2-ил-4-метилсулфанилбензамид, 3-хлоро-4-(пропан-2-сулфонил)-тиофен-2-карбоксилно кисел индан-2-иламид, 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилно кисел индан-2-иламид, 5-ацетил-тиофен-2-карбоксилно кисел индан2-иламид и 2-хлоро-М-индан-2-ил-6-метил-никотинамид.
  14. 14. Приложение на съединение както е определено в която и да е от претенции 8 до 13 в която и да е от неговите стереоизомерни форми или смеси от тях в което и да е съотношение или фармацевтично приемлива сол за производство на медикамент за лечение на кардиоваскуларни заболявания, стабилна или нестабилна ангина пекторис, коронарно сърдечно заболяване, ангина Prinzmetal, остър коронарен синдром, сърдечна слабост, инфаркт на миокарда, удар, тромбоза, периферна артериална оклузия, ендотелна дисфункция, атеросклероза, рестеноза, ендотелни нарушения след РТСА, хипертензия, есенциална хипертензия, вторична хипертензия, реноваскуларна хипертензия, хронична гломерулонефрит, еректилна дисфункция, вентрикулярна аритмия, диабет или диабетни компликации, нефропатия или ретинопатия, ангиогенеза, бронхиална
    03/398/02/ПБ астма, хронични ренални нарушения, цироза на черния дроб, остеопороза, прояви на ограничена памет, ограничена способност за учене или за понижаване на кардиоваскуларния риск при жени в постменопауза, или след приемане на контрацептиви.
  15. 15. Фармацевтичен препарат включващ ефективна доза от наймалко едно съединение от формула (I), както е определно в която и да е от претенции от 1 до 6 в които и да са стехиометрични форми или смеси от тях в каквото и да е съотношение и/или фармацевтично приемлива тяхна сол и фармацевтично приемлив носител.
  16. 16. Фармацевтичен репарат съгласно претенция 15, който е под формата на прахме, таблетка, покрита със захари таблетка, гранула, твърда или мека желатинова капсула, воден, алкохолен или мастен разтвор, сироп, емулсия или суспенсия, супозитория, разтвор за инжекция или инфузия, мехлем, тинктура, спрей или трансдермална терапевтична система, назален спрей, аерозолна смес, микрокапсула, имплант или пръчица.
  17. 17. Метод за синтез на съединение съгласно която и да е от претенции 1 до 6, който включва реакция на куплиране на съответния инданил амин с подходяща киселина или киселинен хлорид в присъствие на подходяща основа и/или подходящо средство за куплиране, незадължително последвано от функционализиране на така полученото съединение.
  18. 18. Фармацевтичен препарат за стимулиране на експресията на ендотелна N0- синтаза, включващ ефективна доза от съединение ••••175 * ·
    03/398/02/ПБ съгласно която и да е от претенции от 8 до 13 и фармацевтично приемлив носител.
    •'W
  19. 19. Фармацевтичен препарат за лечение на кардиоваскуларни заболявания, стабилна или нестабилна ангина пекторис, коронарно сърдечно заболяване, ангина Prinzmetal, остър коронарен синдром, сърдечна слабост, инфаркт на миокарда, удар, тромбоза, периферна артериална оклузия, ендотелна дисфункция, атеросклероза, рестеноза, ендотелни нарушения след РТСА, хипертензия, есенциална хипертензия, вторична хипертензия, реноваскуларна хипертензия, хронична гломерулонефрит, еректилна дисфункция, вентрикулярна аритмия, диабет или диабетни компликации, нефропатия или ретинопатия, ангиогенеза, бронхиална астма, хронични ренални нарушения, цироза на черния дроб, остеопороза, прояви на ограничена памет, ограничена способност за учене или за понижаване на кардиоваскуларния риск при жени в постменопауза, или след приемане на контрацептиви.
  20. 20. Фармацевтичен препарат съгласно претенции 18 до 19, който е под формата на прахче, таблетка, покрита със захари таблетка, гранула, твърда или мека желатинова капсула, воден, алкохолен или мастен разтвор, сироп, емулсия или суспенсия, супозитория, разтвор за инжекция или инфузия, мехлем, тинктура, спрей или трансдермална терапевтична система, назален спрей, аерозолна смес, микрокапсула, имплант или пръчица.
BG108076A 2001-02-13 2003-08-07 Ацилирани инданил амини и приложението им като фармацевтични средства BG108076A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01102850 2001-02-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108076A true BG108076A (bg) 2005-05-31

Family

ID=8176421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108076A BG108076A (bg) 2001-02-13 2003-08-07 Ацилирани инданил амини и приложението им като фармацевтични средства

Country Status (40)

Country Link
US (3) US7179839B2 (bg)
EP (1) EP1373191B1 (bg)
JP (2) JP5073149B2 (bg)
KR (1) KR100998161B1 (bg)
CN (1) CN1259307C (bg)
AR (1) AR035430A1 (bg)
AU (1) AU2002253010B8 (bg)
BG (1) BG108076A (bg)
BR (1) BR0207211A (bg)
CA (1) CA2437944C (bg)
CR (1) CR7042A (bg)
CZ (1) CZ20032155A3 (bg)
DK (1) DK1373191T3 (bg)
DZ (1) DZ3491A1 (bg)
EC (1) ECSP034729A (bg)
EE (1) EE05217B1 (bg)
ES (1) ES2425939T3 (bg)
HK (1) HK1061015A1 (bg)
HR (1) HRP20030644B1 (bg)
HU (1) HUP0303256A3 (bg)
IL (2) IL157209A0 (bg)
MA (1) MA26981A1 (bg)
MX (1) MXPA03006974A (bg)
MY (1) MY148640A (bg)
NO (1) NO328709B1 (bg)
NZ (1) NZ527470A (bg)
OA (1) OA12444A (bg)
PE (1) PE20020858A1 (bg)
PL (1) PL209114B1 (bg)
PT (1) PT1373191E (bg)
RU (1) RU2339614C2 (bg)
SK (1) SK10102003A3 (bg)
SV (1) SV2006000883A (bg)
TN (1) TNSN03044A1 (bg)
TW (1) TWI243164B (bg)
UA (1) UA75121C2 (bg)
UY (1) UY27166A1 (bg)
WO (1) WO2002064545A1 (bg)
YU (1) YU63003A (bg)
ZA (1) ZA200305413B (bg)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
AR035431A1 (es) * 2001-02-13 2004-05-26 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas, un metodo para su sintesis, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
EP1388342A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004091496A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 The University Of Tennessee Research Foundation Lysophosphatidic acid analogs and inhibition of neointima formation
US7132536B2 (en) * 2003-04-24 2006-11-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triaza- and tetraaza-anthracenedione derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals
GB0318464D0 (en) * 2003-08-07 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1529525A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH ENOS transcription enhancers for use in the cell therapy of ischemic heart diseases
US8309608B2 (en) * 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases
WO2005074643A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Smithkline Beecham Corporation Benzamide compounds useful as rock inhibitors
EP1568698A1 (en) * 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1749000A4 (en) * 2004-05-25 2009-12-30 Metabolex Inc BICYCLIC SUBSTITUTED TRIAZOLE AS PPAR MODULATORS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
DK1773816T3 (en) 2004-06-24 2015-01-26 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2571133C (en) 2004-07-15 2011-04-19 Japan Tobacco Inc. Fused benzamide compound and vanilloid receptor 1 (vr1) activity inhibitor
JP2007277096A (ja) * 2004-07-15 2007-10-25 Astellas Pharma Inc フェネチルニコチンアミド誘導体含有医薬
WO2006040645A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Ranbaxy Laboratories Limited N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma
TWI382013B (zh) * 2004-10-14 2013-01-11 Abbott Gmbh & Co Kg 胺基氫茚多巴胺ｄ３受體拮抗劑
WO2006133459A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indane derivatives as modulators of ion channels
EP1741709A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
US7592461B2 (en) * 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20090105272A1 (en) * 2005-12-24 2009-04-23 Grootenhuis Peter D J Prodrugs of modulators of ABC transporters
JP5409010B2 (ja) 2005-12-28 2014-02-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
US7906508B2 (en) 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
JP5031817B2 (ja) 2006-03-22 2012-09-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １１β−ＨＳＤ１としてのピラゾール
MX2009002019A (es) 2006-08-24 2009-03-09 Novartis Ag Derivados de 2-(pirazin-2-il)-tiazol y 2-(1h-pirazol-3-il)-tiazol asi como compuestos relacionados como inhibidores de la estearoil-coa-desaturasa (scd) para el tratamiento de trastornos metabolicos, cardiovasculares, y otros.
BRPI0718509A2 (pt) 2006-09-22 2015-09-29 Novartis Ag compostos orgânicos heterocíclicos
EP1905764A1 (en) 2006-09-30 2008-04-02 Sanofi-Aventis Substituted 2-Phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals
EP1923062A1 (en) 2006-11-16 2008-05-21 sanofi-aventis Imidazo[2,1-b]thiazoles and their use as pharmaceuticals
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
AU2007336238A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Novartis Ag 2-substituted 5-membered heterocycles as SCD inhibitors
EP1939180A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
EP1939181A1 (en) 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
EA011238B1 (ru) * 2007-04-03 2009-02-27 Марвел Лайфсайнсез Лтд. Средство, обладающее противогипоксическим, противоинсультным, улучшающим память действием
WO2009027392A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Abbott Gmbh & Co. Kg 4-(4-pyridinyl)-benzamides and their use as rock activity modulators
TW200922558A (en) * 2007-09-28 2009-06-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indazole acrylic and amide compound
UY32045A (es) * 2008-08-12 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Compuesto amida
CN101759683B (zh) * 2008-12-25 2011-12-28 哈尔滨誉衡药业股份有限公司 二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
NZ624460A (en) 2009-03-20 2015-12-24 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP2550260A1 (en) * 2010-03-24 2013-01-30 Medical University Of South Carolina Compositions and methods for the treatment of degenerative diseases
BR112012033341B1 (pt) 2010-06-30 2022-08-23 Cyclerion Therapeutics, Inc Estimulantes de sgc
US9061030B2 (en) 2010-11-09 2015-06-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC stimulators
WO2012070015A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Stemergie Biotechnology Sa Inhibitors of the activity of complex iii of the mitochondrial electron transport chain and use thereof for treating diseases
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN103018349B (zh) * 2011-09-22 2015-04-08 北京美迪康信医药科技有限公司 一种二氢化茚酰胺化合物的检测分析方法
EP2760830B1 (en) * 2011-09-27 2016-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
EP2797915B1 (en) 2011-12-27 2016-07-13 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-3-(oxazole/thiazole)-5-(pyrimidin-2-yl)-1(H)-pyrazole derivatives as stimulators of the soluble guanylate cyclase (sGC) for the treatment of e.g. hypertension or heart failure
CN104470518A (zh) 2012-02-27 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
CA2885645A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
LT2970243T (lt) 2013-03-15 2020-03-10 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimuliatoriai
EP2996689A1 (en) * 2013-04-17 2016-03-23 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
EP3092231B1 (en) 2013-12-11 2018-06-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
CN107108581B (zh) * 2014-08-21 2020-06-23 百时美施贵宝公司 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物
US20170291889A1 (en) 2014-09-17 2017-10-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as sgc stimulators
WO2016044445A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
US10844064B2 (en) 2014-09-17 2020-11-24 Cyclerion Therapeutics, Inc. sGC stimulators
CA2963945C (en) 2014-10-07 2023-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP6734860B2 (ja) 2014-11-06 2020-08-05 リソソーマル・セラピューティクス・インコーポレイテッドＬｙｓｏｓｏｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび医療疾患の治療におけるその使用
US20180185368A1 (en) 2014-11-06 2018-07-05 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
ES2958391T3 (es) 2014-11-06 2024-02-08 Bial R&D Invest S A Imidazo[1,5-a]pirimidinas sustituidas y su uso en el tratamiento de trastornos médicos
EP3705469A1 (en) * 2014-12-09 2020-09-09 GOLAN, Ezekiel Binge behavior regulators
US11528924B2 (en) 2014-12-09 2022-12-20 Clearmind Medicine, Inc. Alcoholic beverage substitutes
ITUB20153978A1 (it) * 2015-09-28 2017-03-28 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi.
EP3368524B1 (en) * 2015-10-27 2021-08-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP3368529B1 (en) * 2015-10-27 2022-04-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201601301D0 (en) * 2016-01-25 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
EP3440083A4 (en) 2016-04-06 2019-09-18 Lysosomal Therapeutics Inc. IMIDAZO [1,5-A] PYRIMIDINYL-CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDER
US11124516B2 (en) 2016-04-06 2021-09-21 BIAL-BioTech Investments, Inc. Pyrrolo[1,2-A]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
AU2017246455B2 (en) 2016-04-06 2021-09-30 Bial - R&D Investments, S.A. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
WO2017192931A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMDAZO[1,2-α]PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-α]PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
SG11201809693SA (en) * 2016-05-05 2018-11-29 Lysosomal Therapeutics Inc SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-b]PYRIDAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
IL263996B2 (en) 2016-07-07 2024-03-01 Ironwood Pharmaceuticals Inc Solid configurations of the SGC promoter
WO2018009596A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus prodrugs of sgc stimulators
GB201801355D0 (en) 2018-01-26 2018-03-14 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
WO2019237125A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 The General Hospital Corporation Inhibitors of prolyl-trna-synthetase
US10807973B2 (en) 2018-12-28 2020-10-20 Endogena Therapeutics, Inc. Compounds for use as therapeutically active substances in the treatment of retinal diseases
JP2022523116A (ja) * 2019-02-01 2022-04-21 マーシャル ユニバーシティー リサーチ コーポレーション 一過性受容器電位メラスタチン８（ｔｒｐｍ８）アンタゴニスト及び関連する方法
KR20220016469A (ko) * 2019-05-03 2022-02-09 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크. Kcnt1 억제제 및 사용 방법
TW202144330A (zh) 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
TW202144331A (zh) 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
US11773088B2 (en) 2020-11-02 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. KCNT1 inhibitors and methods of use
WO2023098699A1 (en) * 2021-12-01 2023-06-08 Nanjing Immunophage Biotech Co., Ltd Compounds and their uses as cd38 inhibitors
WO2023211855A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Praxis Precision Medicines, Inc. Kcnt1 inhibitors comprising a thiophene core and methods of use
WO2024123716A1 (en) * 2022-12-05 2024-06-13 Praxis Precision Medicines, Inc. Kcnt1 inhibitors comprising a sulfonamide ring core and methods of use

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670282B2 (de) 1967-10-24 1977-02-24 Antidiabetisch wirksame hydrindensulfonylamino-pyrimidine sowie verfahren zu deren herstellung
US4192888A (en) 1978-04-10 1980-03-11 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and method of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase
AU543804B2 (en) 1980-10-31 1985-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Amides having bicyclic substituents on nitrogen
CA2015473C (en) 1989-04-28 1998-04-14 Iwao Kinoshita Triphenylmethane derivatives
AU632809B2 (en) 1989-05-25 1993-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof
ATE113281T1 (de) 1989-08-02 1994-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung.
JPH03218371A (ja) 1989-08-02 1991-09-25 Takeda Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
AT392915B (de) 1990-03-28 1991-07-10 Chemiefaser Lenzing Ag Verfahren zum abtrennen von wasser aus einer verduennten waesserigen loesung von n-methylmorpholin-n-oxid, n-methylmorpholin und/oder morpholin
GB9010404D0 (en) 1990-05-09 1990-06-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2139088A1 (en) 1993-12-28 1995-06-29 Akihiko Ishida Indane derivatives, processes for preparing the same and synthetic intermediate of the same
US5583221A (en) 1994-05-04 1996-12-10 Eli Lilly And Company Substituted fused and bridged bicyclic compounds as therapeutic agents
US5459274A (en) * 1994-05-13 1995-10-17 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Preparation of N-alkyl-N-pyridinyl-1H-indol-1-amines
TW397812B (en) 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
JPH0971534A (ja) 1995-06-26 1997-03-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
ATE239477T1 (de) 1995-08-02 2003-05-15 Darwin Discovery Ltd Chinolone und deren therapeutische verwendung
CA2225555A1 (en) 1995-08-02 1997-02-13 Chiroscience Limited Quinolones and their therapeutic use
EE9700207A (et) * 1995-08-10 1998-02-16 Astra Aktiebolag Teraapias kasutatavad bitsüklilised amidiini derivaadid
JPH09255592A (ja) 1996-01-17 1997-09-30 Shionogi & Co Ltd 不斉ボラン還元による光学活性アルコールの製造法
SE9701681D0 (sv) * 1997-05-05 1997-05-05 Astra Ab New compounds
CN1158264C (zh) 1997-11-21 2004-07-21 Nps药物有限公司 用于治疗中枢神经系统疾病的代谢性谷氨酸受体拮抗剂
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
AU4990599A (en) 1998-07-14 2000-02-07 Brigham And Women's Hospital Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
HUP0103622A3 (en) 1998-08-20 2003-01-28 Agouron Pharmaceuticals Inc La Non-peptide gnrh agents, methods and intermediates for their preparation and medicaments containing them
US6326379B1 (en) * 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
GB9825554D0 (en) * 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
DE19858191A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Cropscience Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidine und ihre Verwendung als Repellentien
AUPP891299A0 (en) 1999-02-26 1999-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New 6-membered cyclic compounds
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
IT1317826B1 (it) 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
DE10019758A1 (de) * 2000-04-20 2001-10-25 Bayer Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0021831D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6462234B2 (en) * 2000-09-18 2002-10-08 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare (2S)-2-(dipropylamino)-6-ethoxy-2, 3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
CZ20031028A3 (cs) 2000-10-12 2003-08-13 Merck & Co., Inc. Aza- a polyazanaftalenylkarboxamidy
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
AR035431A1 (es) * 2001-02-13 2004-05-26 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas, un metodo para su sintesis, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
PE20020856A1 (es) * 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
CA2440842A1 (en) * 2001-04-16 2002-10-24 Eisai Co., Ltd. Novel 1h-indazole compounds
US7263610B2 (en) * 2002-07-30 2007-08-28 Imagictv, Inc. Secure multicast flow
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) * 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) * 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US8309608B2 (en) * 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EE05217B1 (et) 2009-10-15
ZA200305413B (en) 2004-04-28
HUP0303256A2 (hu) 2004-01-28
KR100998161B1 (ko) 2010-12-06
CN1491207A (zh) 2004-04-21
SV2006000883A (es) 2006-09-28
AU2002253010B2 (en) 2008-02-28
HRP20030644B1 (en) 2012-03-31
RU2339614C2 (ru) 2008-11-27
MA26981A1 (fr) 2004-12-20
HK1061015A1 (en) 2004-09-03
UY27166A1 (es) 2002-07-31
EP1373191B1 (en) 2013-06-05
AU2002253010B9 (en) 2008-07-31
CZ20032155A3 (cs) 2003-11-12
DZ3491A1 (fr) 2002-08-22
PL366660A1 (en) 2005-02-07
BR0207211A (pt) 2004-01-27
HRP20030644A2 (en) 2005-08-31
KR20030077617A (ko) 2003-10-01
MXPA03006974A (es) 2004-04-02
JP5215975B2 (ja) 2013-06-19
NO20033565L (no) 2003-10-13
EP1373191A1 (en) 2004-01-02
IL157209A (en) 2010-04-15
CN1259307C (zh) 2006-06-14
RU2003127682A (ru) 2005-03-10
UA75121C2 (en) 2006-03-15
PL209114B1 (pl) 2011-07-29
JP2010100622A (ja) 2010-05-06
NO20033565D0 (no) 2003-08-12
IL157209A0 (en) 2004-02-19
CA2437944A1 (en) 2002-08-22
US20100183712A1 (en) 2010-07-22
US8163751B2 (en) 2012-04-24
HUP0303256A3 (en) 2010-04-28
DK1373191T3 (da) 2013-08-26
ECSP034729A (es) 2003-10-28
US20070082897A1 (en) 2007-04-12
JP5073149B2 (ja) 2012-11-14
OA12444A (fr) 2006-05-23
JP2004518719A (ja) 2004-06-24
ES2425939T3 (es) 2013-10-18
US7179839B2 (en) 2007-02-20
TNSN03044A1 (en) 2005-12-23
CA2437944C (en) 2010-12-14
AU2002253010B8 (en) 2009-04-02
TWI243164B (en) 2005-11-11
US20030055093A1 (en) 2003-03-20
EE200300369A (et) 2003-10-15
PE20020858A1 (es) 2002-11-07
US7713963B2 (en) 2010-05-11
YU63003A (sh) 2006-05-25
WO2002064545A1 (en) 2002-08-22
MY148640A (en) 2013-05-15
SK10102003A3 (sk) 2004-01-08
NO328709B1 (no) 2010-05-03
CR7042A (es) 2004-04-15
PT1373191E (pt) 2013-07-17
AR035430A1 (es) 2004-05-26
NZ527470A (en) 2005-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG108076A (bg) Ацилирани инданил амини и приложението им като фармацевтични средства
JP4537653B2 (ja) アシル化１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミンおよび医薬としてのその使用
CA2494302C (en) Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
AU2002253010A1 (en) Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
JP2004518720A (ja) アシル化６，７，８，９−テトラヒドロ−５ｈ−ベンゾシクロヘプテニルアミンおよび医薬としてのその使用
AU2002250920A1 (en) Acylated 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl amines and their use as pharmaceutical
ZA200410273B (en) Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals