KR100998161B1 - 아실화 인다닐 아민 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I에 따른 아실화 인다닐 아민에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112010033443383-pct00014
상기식에서,
R1 내지 R4는 명세서에 기재된 의미를 갖고,
A는 CH2, CHOH 또는 CH-(C1-C3-알킬)이며,
B는 CH2 또는 CH-(C1-C3-알킬)이고,
R5는 명세서에 나열된 치환체로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다.
이들 화합물은 내피 산화질소 신타제(eNOS)의 상향조절에 유용하므로, 심혈관 질환, 안정성 또는 불안정성 협심증, 관상동맥성 심장 질환, 프린즈메탈 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 심부전증, 심근경색증, 뇌졸중, 혈전증, 말초동맥 폐쇄증, 내피 기능장애, 죽상동맥경화증, 재협착, PTCA후 내피 손상, 고혈압, 본태성 고혈압, 폐고혈압, 이차성 고혈압, 신혈관성 고혈압, 만성 사구체신염, 발기부전, 심실 부정맥, 당뇨병 또는 당뇨병 합병증, 신장병증 또는 망막병증, 혈관형성증, 천식 기관지염, 만성 신부전증, 간 경화증, 골다공증, 제한된 기억 수행, 제한된 학습 능력을 치료하거나, 폐경후 또는 피임약 복용후 여성의 심혈관 위험을 저하시키기 위한 약제 제조에 유용할 수 있다.
아실화 인다닐 아민, 내피 산화질소 신타제(eNOS), 심혈관 질환, ApoE, 아르기닌

Description

아실화 인다닐 아민 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Acylated indanyl amines and a pharmaceutical composition comprising them}
본 발명은 입체이성체형 또는 임의의 비율의 이의 혼합형의 화학식 I의 아실화 인다닐 아민 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112003029762799-pct00001
상기식에서,
R1 내지 R5 및 A와 B는 하기 정의된다.
내피 NO 신타제(eNOS, NOS-III)는 아르기닌의 산화에 의해 산화질소(NO)를 생산하는 3개의 동종효소 그룹에 속한다. 내피로 방출되는 NO는 몇몇 중요한 심혈관 기작에서 상당히 중요하다. 이는 혈관확장 효과를 갖고, 혈소판 응집, 백혈구의 내피 부착 및 내막 평활근 세포의 증식을 억제한다.
내피 NO 신타제는 전사 및 전사후 수준 모두에서 생리학적 및 병태생리학적 조절을 한다. 내피내 이미 존재하는 효소는 특이적 아미노산의 인산화를 통해서 뿐만 아니라 특이적 단백질과의 직접적 상호작용에 의해 칼슘-의존성 및 칼슘-비의존성 작용을 수행할 수 있다. 이의 통상의 일과성 NO 방출의 자극원은 세포외 아르기닌, 17β-에스트로겐 및 혈류에 의한 내피의 장관벽에 미치는 기계적 자극(전단 응력)이다. 부가적으로 기계적 자극은 전사 수준에서 eNOS의 조절을 유도한다. 따라서, 예를 들어, 운동 훈련의 방법 및 이와 관련된 전단 응력의 증가에 의해 ecNOS의 현저한 증가를 수득할 수 있었다[참고문헌: Sessa et al., Circ. Research 74 (1994) 349-353].
전사후 수준에서의 조절이 생체내에서 관련있는지는 명백하게 증명되지 않았다. 따라서, 예를 들면 높은 용량의 아르기닌 투여후 관상동맥경화증인 환자에서 내피-의존성 혈관이완의 오직 일과성 개선이 있다.
다른 한편, eNOS 단백질의 상향조절의 중요성이 과학적으로 수용되었다. 따라서, HMG-CoA 리덕타제 억제제 심바스타틴의 보호적 특성이 지질 저하 이외에 부분적으로 생체내 eNOS 발현 증가에도 기여할 수 있다는 것이 발견되었다[참고문헌: Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880-8885]. 일본 사람들에서, eNOS 유전자의 5'-플랭킹 영역("eNOS 프로모터")내 단일 점 돌연변이, 및 이와 관련된 eNOS 유전자 전사율의 감소가 관상동맥 수축 위험의 증가와 관련된다는 것이 추가로 공지되어 있다[참고문헌: Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864-2870].
따라서, eNOS 조절의 전사 및 전사후 기작이 다수의 질환, 특히 심혈관 질환 에 심각한 장애를 일으킨다는 것이 최근의 가설이다. 광범위한 심혈관 질환의 상당한 초기 단계에서 조차, 내피 내층 혈관에서 이러한 유형의 기능장애가 생체활성 NO의 결핍을 유도할 수 있고, 이는 측정할 수 있는 병태생리학적 및 형태학적 변화 형태에서 질환의 진행으로서 나타난다. 따라서, 초기 죽종형성에서 결정적인 단계는 내피 NO 방출의 감소, 예를 들어 저밀도 지단백질의 산화, 혈관 내막에서 단핵세포의 점증 및 분해, 및 내막 세포의 증식에 의해 가속화된다. 죽종형성의 결과로 혈관의 안쪽에 플라크가 형성되고, 이는 차례로 전단 응력의 감소를 통하여 내피 NO 방출의 추가의 감소 및 병리학에서의 추가의 악화를 야기할 수 있다. 또한 내피 NO는 혈관확장제이므로, 이의 감소는 종종 고혈압을 야기하고, 이는 독립적인 위험 인자로서 추가의 기관 손상을 또한 야기할 수 있다.
따라서 이러한 질환의 치료에 대한 치료적 접근의 목적은 내피 NO 발현을 증가시킴으로써 일련의 발병을 저지하는 것이어야 한다. 앞서 손상된 혈관에서 시험관내 NO 신타제의 과발현을 야기하는 유전자 전이 실험은 실제로 기재된 과정에 반작용할 수 있으므로 이러한 접근의 교정의 증거가 된다[참고문헌: Varenne et al., Hum. Gene r. 11 (2000) 1329].
세포 배양물에서 eNOS 전사 및 발현에 직접적으로 영향을 미칠 수 있는 다소 저분자량의 화합물이 문헌에 기재되어 있다. 그러나, 이미 언급된 종류는, 지금까지 부작용으로서 생체내 eNOS의 증가를 나타낼 수 있는 물질들 뿐이다. 그러나, 이러한 종류의 물질의 공지된 부작용의 범위에 있어서, 이러한 부작용이 어느정도 독성학적으로 문제되지 않는 용량으로 존재하는지는 명백하지 않다.
리아오(Liao) 등은 WO 99/47153 및 WO 00/03746에서 내피 세포에서 eNOS를 증가시키고, 예를 들어 뇌졸중 또는 폐고혈압과 같은 각종 질환의 치료를 위해서 액틴 세포골격의 구조에 영향을 미치는 rhoGTPase 억제제 및 제제의 용도를 청구하고 있지만, 이를 달성하는 특이적 방법은 제시하고 있지 않다.
따라서, 내피 세포에서 eNOS-발현을 상향조절하는 화합물을 강하게 필요로 하고 있다. 본 발명의 목적은 이러한 능력을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.
당해 목적은 입체이성체형 또는 임의의 비율의 이의 혼합형으로의 화학식 I에 따른 아실화 인다닐 아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 달성된다.
화학식 I
Figure 112003029762799-pct00002
상기식에서,
R1 및 R4는 서로 독립적으로 H; 비치환된 및 적어도 단일치환된 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐[여기서, 치환체는 F, OH, C1-C8-알콕시, (C1-C8-알킬)머캅토, CN, COOR6, CONR7R8, 및 비치환된 및 1회 이상 치환된 페닐 및 헤테로아릴{여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}로 이루어진 그룹에서 선택된다]; 비치환된 및 적어도 단일치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; R9CO; CONR10R11; COOR12; CF3; 할로겐; 슈도할로겐; NR13R14; OR15; S(O)mR16; SO2NR17R18; 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 H; 할로겐; 슈도할로겐; 비치환된 및 적어도 단일치환된 C1-C10-알킬[여기서, 치환체는 OH, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; OH; C1-C10-알콕시; 페녹시; S(O)mR19; CF 3; CN; NO2; (C1-C10-알킬)아미노; 디(C1-C10-알킬)아미노; (C1-C6-알킬)-CONH-; 비치환된 및 적어도 단일치환된 페닐-CONH- 및 페닐-SO2-O-[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, CH3 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; (C1-C6-알킬)SO2-O-; 비치환된 및 적어도 단일치환된 (C1-C6-알킬)CO[여기서, 치환체는 F, 디(C1-C3-알킬)아미노, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; 및 페닐-CO[여기서, 페닐 부분은 C1-C3-알킬, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
A는 CH2, CHOH 및 CH-(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
B는 CH2 및 CH-(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R5는 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar이고, 이들 모두는 비치환되거나, 할로겐; 슈도할로겐; NH2; 비치환된 및 적어도 단일치환된 C1-C10-알킬, C2-C 10-알케닐, C2-C10-알키닐, C1-C10-알콕시, (C1-C10-알킬)아미노, 디(C1-C 10-알킬)아미노[여기서, 치환체는 F, OH, C1-C8-알콕시, 아릴옥시, (C1-C8-알킬)머캅토, NH 2, (C1-C8-알킬)아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; C3-C5 -알칸디일; 페닐; 헤테로아릴; 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 C1-C4-알킬; CF3; NO 2; OH; 페녹시; 벤질옥시; (C1-C10-알킬)COO; S(O)mR20; SH; 페닐아미노; 벤질아미노; (C1-C10-알킬)-CONH-; (C1-C10-알킬)-CON(C1-C4-알킬)-; 페닐-CONH-; 페닐-CON(C 1-C4-알킬)-; 헤테로아릴-CONH-; 헤테로아릴-CON(C1-C4-알킬)-; (C1-C10-알킬)-CO; 페닐-CO; 헤테로아릴-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2 CH2O-; COOR21; CONR22R23; CNH(NH2); SO2NR24R25; R26SO2NH-; R27SO2 N(C1-C6-알킬)-; N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 및 적어도 단일 불포화된 지방족 단핵 5- 내지 7-원의 헤테로사이클[여기서, 헤테로사이클은 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, 옥소 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체 로 치환될 수 있고, 상기 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar에 임의로 축합될 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고, 여기서, 상기 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar의 치환체에 임의로 존재하는 모든 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 아릴-함유, 헤테로아릴-함유 및 페닐-함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
R6은 H; F, C1-C8-알콕시, 및 디(C1-C8-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; 할로겐, C1-C 4-알콕시, 및 디(C1-C6-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 아릴-(C1-C4-알킬) 및 헤테로아릴-(C1-C4-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R7은 H; F, C1-C8-알콕시, 디(C1-C8-알킬)아미노 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; 페닐; 인다닐; 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 언급된 방향족 그룹 각각은 비치환되거나 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고,
R8은 H 또는 C1-C10-알킬이며,
R9는 비치환되거나 F, (C1-C4)-알콕시, 디(C1-C3-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있는 C1-C10-알킬; 및 비치환된 및 적어도 단일치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 C1-C3-알킬, C1-C3 -알콕시, 할로겐, 슈도할로겐, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R10은 독립적으로 R7과 동일한 의미를 가지며,
R11은 독립적으로 R8과 동일한 의미를 갖고,
R12은 독립적으로 R6과 동일한 의미를 가지며,
R13은 H; C1-C6-알킬; 비치환된 및 치환된 페닐, 벤질, 헤테로아릴, (C 1-C6-알킬)-CO, 페닐-CO, 및 헤테로아릴-CO[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R14는 독립적으로 R13과 동일한 의미를 가지며,
R15는 H; C1-C10-알킬; (C1-C3-알콕시)-C1 -C3-알킬; 및 치환되고 비치환된 벤질, 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1 -C3-알콕시, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R16은 F, OH, C1-C8-알콕시, 아릴옥시, (C1-C8-알킬)머캅토, (C1-C8-알킬)아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; CF3; 및 치환되고 비치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R17은 독립적으로 R7과 동일한 의미를 갖고;
R18은 독립적으로 R8과 동일한 의미를 가지며,
R19는 독립적으로 R16과 동일한 의미를 갖고,
R20은 독립적으로 R16과 동일한 의미를 가지며,
R21은 독립적으로 R6과 동일한 의미를 갖고,
R22는 독립적으로 R7과 동일한 의미를 가지며,
R23은 독립적으로 R8과 동일한 의미를 갖고,
R24는 독립적으로 R7과 동일한 의미를 가지며,
R25는 독립적으로 R8과 동일한 의미를 갖고,
R26은 독립적으로 R16과 동일한 의미를 가지며,
R27은 독립적으로 R16과 동일한 의미를 갖고,
헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원의 방향족 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이며,
그룹 Hetar은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원의 방향족 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고,
아릴은 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이며,
그룹 Ar은 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이고,
m은 0, 1 또는 2이며,
단, R1, R2, R3 및 R4가 모두 H인 경우, R5은 비치환된 페닐, 비치환된 피리딜, 할로겐으로 단일치환된 페닐, 5-클로로-2-에톡시페닐, 5-클로로-2-메톡시페닐, 5-브로모-2-메톡시페닐, 또는 퀴녹살린-2-일이 아니고; R5가 페닐인 경우, A는 CHOH가 아니며, R1은 메톡시 또는 메틸이 아니고, R2는 메틸이 아니거나 B는 CH-CH3 가 아니고; R2가 NO2인 경우, R5는 3-클로로페닐이 아니다.
화학식 I의 화합물에서, 예를 들어 아릴, 헤테로아릴, 알킬 등과 같은 그룹 또는 치환체가 수회 존재할 수 있는 경우, 이들은 모두 서로 독립적으로 기술된 의미를 가지므로, 각각의 경우에서 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 하나의 예로 디(C1-C10-알킬)아미노 그룹에서 알킬 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄의 아실릭 또는 사이클릭일 수 있다. 또한, 이들이 다른 그룹, 예를 들어 알콕시 그룹, 알콕시 카보닐 그룹 또는 아미노 그룹내 일부분인 경우거나, 이들이 치환된 경우도 적용된다.
알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 이들 잔기의 n-이성체, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸부틸이다. 또한, 본원의 용어 알킬은 특히 사이클로알킬 잔기 및 하나 이상의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬-알킬-잔기(사이클로알킬로 치환된 알킬)를 포함한다. 이러한 사이클로알킬 잔기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 모든 사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 잔기, 특히 메틸로 치환될 수 있다. 치환된 사이클로알킬 잔기의 예로는 4-메틸사 이클로헥실, 4-3급 부틸사이클로헥실 또는 2,3-디메틸사이클로펜틸이다. 추가로, 달리 언급하지 않는 한, 본원의 용어 알킬은 또한 비치환된 알킬 잔기 뿐만 아니라 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 잔기, 예를 들어, 아릴 그룹으로 치환된 알킬 잔기를 포함한다. 치환된 알킬 잔기, 예를 들어 아릴알킬, -(C1-C3)-알킬-OH와 같은 하이드록시 알킬 또는 -(C1-C3)-알킬-O-(C 1-C4)-알킬과 같은 알콕시알킬에서, 치환체는 임의의 바람직한 위치에 존재할 수 있다.
알케닐 및 알키닐 그룹의 예로는 비닐 잔기, 1-프로페닐 잔기, 2-프로페닐 잔기(알릴 잔기), 2-부테닐 잔기, 2-메틸-2-프로페닐 잔기, 3-메틸-2-부테닐 잔기, 에티닐 잔기, 2-p프로피닐 잔기(프로파르길 잔기), 2-부티닐 잔기 또는 3-부티닐 잔기이다. 본원의 용어 알케닐은 특히 사이클로알케닐 잔기 및 3개 이상의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐-알킬-잔기(사이클로알케닐로 치환된 알킬)를 포함한다. 사이클로알케닐 잔기의 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐이다. 모든 사이클로알케닐 그룹은 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 잔기, 특히 메틸로 치환될 수 있다. 추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원의 용어 알케닐 및 알키닐은 또한 비치환된 알케닐 및 알키닐 잔기 뿐만 아니라 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 잔기, 예를 들어 아릴 그룹으로 치환된 알케닐 및 알키닐 잔기를 포함한다. 치환된 알케닐 및 알키닐 잔기, 예를 들어 아릴알케닐, -(C2-C3)-알케닐-OH와 같은 하이드록시알케닐 또는 (C1-C3-알킬)-O-(C2-C4-알케닐)-과 같은 알콕시알케닐에서, 치환체 는 임의의 바람직한 위치에 존재할 수 있다.
C3-C5-알칸디일의 예로는 -CH2CH2CH2-, -CH2 -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2CH2- 그룹이다.
달리 언급되지 않는 한, 상기 언급된 페닐 잔기, 나프틸 및 인다닐 잔기 및 헤테로사이클릭 잔기(헤테로아릴 잔기 포함)는 비치환되거나, 상기 정의에서 기술된 치환체의 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 임의의 바람직한 위치에 함유할 수 있다. 화학식 I의 화합물에서 니트로 그룹이 치환체로서 존재하는 경우, 전체에서 2개 이하의 니트로 그룹만이 바람직하게는 분자내에 존재한다. 단일치환된 페닐 잔기에서, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치일 수 있고, 이치환된 페닐 잔기에서, 치환체는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치일 수 있다. 삼치환된 페닐 잔기에서, 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치일 수 있다. 사치환된 페닐 잔기에서, 치환체는 2,3,4,5-위치, 2,3,4,6-위치 또는 2, 3,5,6-위치일 수 있다. 톨릴(=메틸페닐)은 2-톨릴, 3-톨릴 또는 4-톨릴일 수 있다. 나프틸은 1-나프틸 또는 2-나프틸일 수 있다. 단일치환된 1-나프틸 잔기에서, 치환체는 2-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 또는 8-위치일 수 있고, 단일치환된 2-나프틸 잔기에서는 1-위치, 3-위치, 4-위치, 5-위치, 6-위치, 7-위치 또는 8-위치일 수 있다. 보다 많이 치환된 나프틸 잔기, 예를 들어, 2 또는 3개의 치환체를 함유하는 1-나프틸 잔기 또는 2-나프틸 잔기에서, 치환체들은 또한 모든 가능한 위치에서 치환될 수 있다. 인다닐 잔기는 비치환되거나 지시된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있는 인단-1-일 잔기 및 인단-2-일 잔기를 포함한다. 인다닐 잔기가 치환된 경우, 치환체 또는 치환체들은 임의의 위치에서 가능할 수 있다.
1가 잔기에 관련한 상기의 정의 뿐만 아니라 하기 정의는 2가 잔기 페닐렌, 나프틸렌 및 헤테로아릴렌에 동일하게 적용된다. 이들 2가 잔기는 임의의 환 탄소 원자에 인접한 그룹에 결합될 수 있다. 페닐렌 잔기의 경우, 이들은 1,2-위치(오르토-페닐렌), 1,3-위치(메타-페닐렌) 또는 1,4-위치(파라-페닐렌)일 수 있다. 나프틸렌 잔기의 경우, 유리 결합들은 1,2-위치(= 1,2-나프틸렌 또는 1,2-나프탈린디닐) 또는 1,3-위치, 1,4-위치, 1,5-위치, 1,6-위치, 1,7-위치, 1,8-위치, 2,3-위치, 2,6-위치 또는 2,7-위치일 수 있다. 헤테로원자, 예를 들어 티오펜 또는 푸란을 함유하는 5-원 환 방향족의 경우, 2개의 유리 결합들은 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치 또는 3,4-위치일 수 있다. 피리딘으로부터 유도된 2가 잔기는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-피리딘디닐 잔기일 수 있다. 비대칭 2가 잔기의 경우, 본 발명은 모든 위치의 이성체, 즉 2,3-피리딘디닐 잔기의 경우 예를 들어 하나의 인접 그룹이 2-위치에 존재하고, 다른 인접 그룹이 3-위치에 존재하는 화합물 뿐만 아니라 하나의 인접 그룹이 3-위치에 존재하고, 다른 인접 그룹이 2-위치에 존재하는 화합물을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 잔기, 헤테로아릴렌 잔기, 헤테로사이클릴 잔기 및 질소 원자에 결합된 2개의 그룹으로 형성된 환은 바람직하게는 동일하거나 상이할 수 있는, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 유도된다; 보다 바람직하게는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 또는 3개, 특히 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 유도된다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭, 예를 들어 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있다. 바람직하게는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 바람직하게는 환들은 5-원 환, 6-원 환 또는 7-원 환이다. 화학식 I의 화합물에 존재하는 잔기를 유도할 수 있는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭계의 예로는 각각의 형태가 공지되어 있고 안정적인 경우, 포화 형태(퍼하이드로 형태) 또는 부분적으로 불포화된 형태(예를 들어, 디하이드로 형태 또는 테트라하이드로 형태) 또는 최대 불포화된 형태의 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3-디옥솔, 1,3-옥사졸(= 옥사졸), 1,2-옥사졸(= 이속사졸), 1,3-티아졸(= 티아졸), 1,2-티아졸(= 이소티아졸), 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피란, 티오피란, 1,4-디옥신, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4,5-테트라진, 아제핀, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 1,3-옥사제핀, 1,3-티아제핀, 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 티에노티오펜, 1,8-나프틸리딘 및 다른 나프틸리딘, 프테리딘, 또는 페노티아진이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴" 및 용어 "헤테로아릴"은 두개의 사이클이 방향족인 바이사이클릭 잔기 뿐만 아니라 오직 하나의 사이클이 방향족인 바이사이클릭 잔기를 포함한다. 독립적으로, 용어 "그룹 Ar" 또는 용어 "그룹 Hetar"도 각각 동일하게 적용된다. 적절한 헤테로사이클은, 예를 들어 포화 헤테로사이클 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린을 포함한다. 헤테로사이클릭 그룹의 포화도는 이들 각각의 정의로 제시된다. 불포화 헤테로사이클은, 예를 들어 환계내 1, 2 또는 3개의 이중결합을 함유할 수 있다. 또한 5-원 환 및 6-원 환은 특히 방향족일 수 있다.
헤테로사이클로부터 유도될 수 있는 치환체들은 임의의 적절한 탄소 원자를 통하여 결합될 수 있다. 질소 헤테로사이클로부터 유도된 잔기는 수소 원자 또는 환 질소 원자 상의 치환체를 함유할 수 있고, 예를 들어 피롤, 이미다졸, 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진 잔기 등을 포함한다. 이들 질소 헤테로사이클릭 잔기는 특히 각각의 헤테로사이클릭 잔기가 탄소 원자에 결합되는 경우, 또한 환 질소 원자를 통하여 결합될 수 있다. 예를 들면, 티에닐 잔기는 2-티에닐 잔기 또는 3-티에닐 잔기로서, 푸릴 잔기는 2-푸릴 잔기 또는 3-푸릴 잔기로서, 피리딜 잔기는 2-피리딜 잔기, 3-피리딜 잔기 또는 4-피리딜 잔기로서, 피페리디닐 잔기는 1-피페리디닐 잔기(= 피페리디노 잔기), 2-피페리디닐 잔기, 3-피페리디닐 잔기 또는 4-피페리디닐 잔기로서, (티오)모르폴리닐 잔기는 2-(티오)모르폴리닐 잔기, 3-(티오)모르폴리닐 잔기 또는 4-(티오)모르폴리닐 잔기(= 티오모르폴리노 잔기)로서 존재할 수 있다. 탄소 원자를 통하여 결합된 1,3-티아졸 또는 이미다졸로부터 유도된 잔기는 2-위치, 4-위치 또는 5-위치를 통하여 결합될 수 있다.
헤테로사이클릭 그룹이 치환된 경우, 이는 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 치환체를 함유할 수 있다. 헤테로사이클내 치환체들 은 임의의 바람직한 위치, 예를 들어 3-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치에서 2-티에닐 잔기 또는 2-푸릴 잔기, 2-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치에서 3-티에닐 잔기 또는 3-푸릴 잔기, 3-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에서 2-피리딜 잔기, 2-위치 및/또는 4-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에서 3-피리딜 잔기, 2-위치 및/또는 3-위치 및/또는 5-위치 및/또는 6-위치에서 4-피리딜 잔기에 존재할 수 있다. 적절한 질소 헤테로사이클은 또한 N-옥사이드 또는 약제학적으로 허용되는 산으로부터 유도된 짝이온을 함유하는 4급 염으로서 존재할 수 있다. 피리딜 잔기는 예를 들어 피리딘-N-옥사이드로서 존재할 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
슈도할로겐의 예로는 CN 및 N3이고, 바람직한 슈도할로겐은 CN이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체형을 포함한다. 화학식 I의 화합물에 존재하는 대칭 중심은 모두 서로 독립적으로 S 배열 또는 R 배열을 갖는다. 본 발명은 모든 가능한 에난티오머 및 부분입체이성체, 2개 이상의 입체이성체들의 혼합물, 예를 들어 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들의 모든 비율의 혼합물을 포함한다. 따라서, 에난티오머로서 존재할 수 있는 본 발명에 따른 화합물은 좌회전성과 우회전성 대칭형 모두의 에난티오머 순수형, 라세미체형 및 2개의 에난티오머들의 모든 비율의 혼합형으로 존재할 수 있다. 시스/트랜스 이성체의 경우, 본 발명은 시스형 및 트랜스형 뿐만 아니라 모든 비율의 혼합형을 포함한다. 모든 이들 형이 본 발명의 목적이다. 각각의 입체이성체는 경우에 따라서 통상적 인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 혼합물 분리에 의해서, 합성을 위해 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용에 의해서, 또는 입체선택적 합성에 의해서 제조할 수 있다. 임의로 입체이성체의 분리전 유도화할 수 있다. 입체이성체 혼합물은 화학식 I의 화합물의 단계 또는 합성 중의 중간 단계에서 분리할 수 있다. 또한 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 토우토머형을 포함한다.
하나 이상의 산성 또는 염기성 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물의 경우에서, 본 발명은 또한 이의 상응하는 약제학적으로 또는 독성학적으로 허용되는 염, 특히 약제학적으로 이용할 수 있는 이의 염을 포함한다. 따라서, 산성 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물은 이들 그룹상에 존재할 수 있고, 예를 들어 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 암모늄염으로서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 염의 보다 정확한 예로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들어 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 그룹, 즉 양성자화될 수 있는 화학식 I의 화합물이 존재할 수 있고, 무기 또는 유기산과의 이의 부가염의 형태로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적절한 산에 대한 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리사이클산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸락트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 설파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 당해 기술분야 숙련가에게 공지된 기타 산을 포함한다. 화학식 I의 화합물이 분자내 산성 및 염기성 그룹을 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 또한 상기 언급된 염 형태 이외에 분자내염 또는 베타인(양쪽성이온)을 포함한다. 화학식 I에 따른 각각의 염은 당해 기술분야 숙련가에게 공지된 통상적인 방법, 예를 들어 이들은 용매 또는 분산제에서 유기 또는 무기산과 접촉시킴으로써, 또는 기타 염과의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해서 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 혼화성으로 인하여 약제학적으로 직접 사용하기에 적합하지 않지만, 예를 들어 화학 반응을 위한 중간물질로서 또는 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위해 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다.
추가로 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들어 수화물 또는 알콜과의 부가물, 화학식 II의 화합물의 활성 대사산물, 및 생리학적으로 허용되고 분해될 수 있는 그룹, 예를 들어 에스테르, 아미드 및 화학식 I에 제시된 N-H 그룹이 N-알킬 그룹(예. N-메틸), N-아실 그룹(예. N-아세틸 또는 N-아르기니닐)으로 치환되고, N-아실 그룹내에 존재하는 작용 그룹상에 형성된 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 화합물을 함유하는 화학식 I의 화합물의 유도체 및 프로드럭을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 본 발명의 목적인 바람직한 치환체 정의와 함께 여기에 함유된 하나 이상의 잔기가 하기 의미를 갖는 화합물들이다. 화학식 I의 모든 바람직한 화합물에 있어서, 본 발명은 또한 모든 입체이성체형 및 모든 비율의 이의 혼합형 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 치환체 R1 내지 R5, A와 B 및 화학식 I의 그룹 아릴 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 하기 의미를 갖는다. 따라서, 하나 이상의 치환체 R1 내지 R5 및 A와 B는 바람직한 의미, 보다 바람직한 의미, 매우 바람직한 의미, 가장 바람직한 의미 또는 하기 제시된 특히 바람직한 의미를 가질 수 있다.
R1은 바람직하게는 H; C1-C4-알킬; C1-C4-알콕시; CF3; 할로겐; 슈도할로겐; (C1-C4-알킬)-S(O)m-; 및 비치환된 및 적어도 단일치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 및 6-원의 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R1은 보다 바람직하게는 H, 할로겐 또는 C1-C4-알킬이다.
R2는 바람직하게는 H; 할로겐; 슈도할로겐; 및 C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R2는 보다 바람직하게는 H이다.
R3은 바람직하게는 H; 할로겐; 슈도할로겐; 및 C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R3은 보다 바람직하게는 H이다.
R4는 바람직하게는 H; C1-C4-알킬; C1-C4-알콕시; CF3; 할로겐; 슈도할로겐; (C1-C4-알킬)-S(O)m-; 및 비치환된 및 적어도 단일치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 및 6-원의 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R4는 보다 바람직하게는 H, 할로겐 또는 C1-C4-알킬이고; R4는 가장 바람직하게는 H이다.
R1 내지 R4 특히 각각 H이다.
A는 바람직하게는 CH2 및 CHOH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; A는 특히 CH2이다.
B는 바람직하게는 CH2 및 CH-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; B는 특히 CH2이다.
R5는 바람직하게는 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 비치환되거나 할로겐; CN; NH2; 비치환된 및 적어도 단일치환된 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C1-C8-알콕시, (C1-C8-알킬)아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노[여기서, 치환체는 F, C1-C6-알콕시, 페녹시, (C1-C6-알킬)머캅토, NH2, (C1-C6-알킬)아미노, 및 디(C1-C6-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; C3-C5-알칸디일; 페닐; 헤테로아릴; 페닐- 또는 헤테로아릴-치환된 C1 -C2-알킬; CF3; OH; 페녹시; 벤질옥시; (C1-C6-알킬)COO; S(O)m (C1-C6)-알킬; S(O)m-페닐; S(O)m-헤테로아릴; SH; 페닐아미노; 벤질아미노; (C1-C6-알킬)-CONH-; (C 1-C6-알킬)-CON(C1-C4-알킬)-; 페닐-CONH-; 페닐-CON(C1-C4-알킬)-; 헤테로아릴-CONH-; 헤테로아릴-CON(C1-C4-알킬)-; (C1-C6-알킬)-CO; 페닐-CO; 헤테로아릴-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C 6-알킬); -CONH2; -CONH(C1-C6-알킬); -CON(디(C1-C6-알킬)); CNH(NH2); -SO2NH2; -SO2 NH(C1-C6-알킬); -SO2NH(페닐); -SO2N(디(C1-C6-알킬)); (C1-C6-알킬)SO2NH-; (C1-C6-알킬)SO 2N(C1-C6-알킬)-; 페닐-SO2NH-; 페닐-SO2N(C1-C6-알킬)-; 헤테로아릴-SO2NH-; 헤테로아릴-SO2 N(C1-C6-알킬)-; 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 및 적어도 단일 불포화된 지방족 단핵 5- 내지 7-원의 헤테로사이클[여기서, 헤테로사이클은 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, 옥소 및 CF 3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar에 임의로 축합될 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 함 유할 수 있고; 여기서, 상기 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar의 치환체내 임의로 존재하는 모든 헤테로아릴, 페닐, 헤테로아릴-함유 및 페닐-함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
R5는 보다 바람직하게는 페닐 또는 그룹 Hetar로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 비치환되거나, 할로겐; CN; NH2; 비치환된 및 적어도 단일치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C3-알콕시, (C1-C4-알킬)아미노, 디(C1-C4-알킬)아미노[여기서, 치환체는 F, C1-C3-알콕시, (C 1-C3-알킬)머캅토, 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; C3-C5-알칸디일; 페닐; 헤테로아릴; 페닐- 또는 헤테로아릴-치환된 C1-C2-알킬; CF3; OH; (C1-C 4-알킬)COO; S(O)m(C1-C4)-알킬; (C1-C4-알킬)-CONH-; (C1-C4-알킬)-CON(C1-C4 -알킬)-; (C1-C4-알킬)-CO; 페닐-CO; 헤테로아릴-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C6-알킬); -CONH2; -CONH(C1-C4-알킬); -CON(디(C1-C4-알킬)); CNH(NH2); -SO2NH2; -SO2NH(C1-C4-알킬); -SO2NH(페닐); -SO2N(디(C1-C4-알킬)); (C1-C 4-알킬)SO2NH-; (C1-C4-알킬)SO2N(C1-C4-알킬)-; 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 및 적어도 단일 불포화된 지방족 단핵 5- 내지 7-원의 헤테로 사이클[여기서, 헤테로사이클은 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, 옥소 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 페닐 또는 그룹 Hetar에 임의로 축합될 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고, 여기서 상기 페닐 또는 그룹 Hetar의 치환체에 임의로 존재하는 모든 헤테로아릴, 페닐, 헤테로아릴-함유 및 페닐-함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시, 및 CF 3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며,
R5는 매우 보다 바람직하게는 페닐 또는 그룹 Hetar로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 비치환되거나 F; Cl; Br; C1-C3-알킬; C1-C3 -알콕시메틸; 2-아미노-3,3,3-트리플루오로-프로필-; CF3; C3-C5-알칸디일; 페닐; 헤테로아릴; 벤질; 헤테로아릴-메틸; OH; C1-C3-알콕시; 페녹시; 트리플루오로메톡시; 2,2,2-트리플루오로에톡시; (C1-C4-알킬)COO; (C1-C3-알킬)머캅토; 페닐머캅토; (C1-C3-알킬)설포닐; 페닐설포닐; NH2; (C1-C4-알킬)아미노; 디(C1-C4 -알킬)아미노; (C1-C3-알킬)-CONH-; (C1-C3-알킬)-SO2NH-; (C1-C3-알킬)-CO; 페닐-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C4-알킬); -CONH2; -CONH(C1-C4-알킬); -CON(디(C1-C4-알킬)); CN; -SO2NH2; -SO2NH(C1-C4-알킬); -SO2N(디(C1-C4-알킬)); 피롤리디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고; 여기서, 상기 페닐 또는 상기 그룹 Hetar의 상기 치환체내 임의로 존재하는 모든 헤테로아릴, 페닐, 헤테로아릴-함유 및 페닐-함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
R5는 가장 바람직하게는 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-(C1-C3-알콕시)-페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-브로모-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 2-하이드록시-4-메틸페닐, 2-하이드록시-4-에톡시페닐, 2-메톡시-4-메틸페닐, 4-페녹시페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 1-(4-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-6-일, 1-이소프로필-2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 1-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-일, 1-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(2-하이드록시-피리미딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-5-일, 2-(4-시아노-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일, 2,4-디메틸-옥사졸-5-일, 2,4-디메틸-피리미딘-5-일, 2,4-디메틸-티아졸-5-일, 2,5-디메틸-1H-피롤-3-일, 2,5-디메틸-1-페닐-1H-피롤-3-일, 2,5-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-1H-피롤-3-일, 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일, 2,6-디클로로-피리드-3-일, 2,6-디메톡시-피리드-3-일, 2,6-디메틸-피리드-3-일, 2-아미노-4,6-디메틸-피리드-3-일, 2-아미노-6-클로로-피리드- 3-일, 2-아미노-피리드-3-일, 2-클로로-6-메틸-피리드-3-일, 2-클로로-피리드-4-일, 2-사이클로프로필-4-메틸-티아졸-5-일, 2-디메틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일, 2-디메틸아미노-피리드-4-일, 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일, 2-하이드록시-6-메틸-피리드-3-일, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일, 2-메틸-피리드-3-일, 2-메틸-6-트리플루오로메틸-피리드-3-일, 2-메틸-티아졸-5-일, 2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일, 2-모르폴린-4-일-피리미딘-5-일, 2-피롤린-1-일-피리딘-4-일, 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 3-아미노-5,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아미노-5-메틸-피라진-2-일, 3-아미노-피라진-2-일, 3-디메틸아미노-4-메틸-페닐, 3-디메틸아미노-페닐, 3H-벤조이미다졸-5-일, 1H-벤조이미다졸-5-일, 3-메탄설포닐아미노-2-메틸-페닐, 3-메탄설포닐아미노-페닐, 3-메틸-이속사졸-4-일, 3-모르폴린-4-일-페닐, 3-피페리딘-1-일-페닐, 3-피롤린-1-일-페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐, 4,6-디메틸-피리드-3-일, 4-아미노-2-에틸설파닐-피리미딘-5-일, 4-아미노-2-메틸-피리미딘-5-일, 4-클로로-3-메탄설포닐아미노-페닐, 4-클로로-3-설파닐-페닐, 4-메틸-3-메틸아미노-페닐, 4-메틸-티아졸-5-일, 피리딘-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-일, 5-메탄설포닐-2-메틸-페닐, 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 5-메틸-피리드-3-일, 5-메틸-피라진-2-일, 6-클로로-피리드-3-일, 6-시아노-피리드-3-일, 6-디메틸아미노-피리드-3-일, 6-에티닐-피리드-3-일, 6-메톡시메틸-피리드-3-일, 6-메톡시-피리드-3-일, 6-메틸-2-메틸아미노-피리드-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리드-3-일, 6-모르폴린-4-일-피리드-3-일, 6- 피롤린-1-일-피리드-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리드-3-일, 피리미딘-4-일, 4-메틸설파닐페닐, 4-에틸설파닐페닐, 3-메톡시카보닐페닐, 4-메톡시카보닐페닐, 3-에톡시카보닐페닐, 4-에톡시카보닐페닐, 2-브로모-4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3-클로로-4-(프로판-2-설포닐)-티오펜-2-일, 4-브로모-2-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 2-메틸-티오펜-3-일, 3-클로로-4-메틸-티오펜-2-일, 5-브로모-티오펜-2-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-2-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 3-메틸-티오펜-2-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-에틸아미노페닐, 4-메틸아미노페닐, 2-아미노페닐, 4-브로모-2-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-4-메틸-페닐, 4-클로로-3-메틸-페닐, 2-클로로-3-메틸-페닐, 2-메틸-페닐, 2-아세톡시-4-메틸-페닐, 2-아세톡시-4-에톡시-페닐, 2-아세톡시-4-메톡시-페닐, 4-트리플루오로메틸설파닐-페닐, 나프탈렌-2-일, 1,1-디메틸-인단-4-일, 3-이소부티릴아미노-페닐, 3-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-페닐, 2-브로모페닐, 2-플루오로페닐, 3-브로모-5-메틸-티오펜-2-일, 3-클로로-6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일 및 3,4-디클로로-벤조[b]티오펜-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
헤테로아릴은 바람직하게는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원의 방향족 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 헤테로아릴은 가장 바람직하게는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
그룹 Hetar은 바람직하게는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원의 방향족 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 그룹 Hetar은 가장 바람직하게는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
아릴은 바람직하게는 페닐이다.
m은 바람직하게는 0 또는 2이다.
상기 언급된 몇몇 또는 모든 그룹이 바람직한 의미, 보다 바람직한 의미, 더욱 보다 바람직한 의미, 가장 바람직한 의미, 또는 특히 상기 정의된 바람직한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이 또한 본 발명의 목적이다.
임의의 입체이성체형 또는 임의의 비율의 이들 혼합형의 화학식 I에 따른 가장 바람직한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
N-인단-2-일-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드, 5-브로모-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드, 2-하이드록시-N-인단-2-일-4-메틸-벤즈아미드, 4-에틸설파닐-N-인단-2-일-벤즈아미드, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 인단-2-일아미 드, 2,5-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-1H-피롤-3-카복실산 인단-2-일아미드, 2,3-디하이드로-벤조푸란-5-카복실산 인단-2-일아미드, 1H-인돌-6-카복실산 인단-2-일아미드, 아세트산 2-(인단-2-일카바모일)-5-메틸-페닐 에스테르, 2-아미노-N-인단-2-일-벤즈아미드, 2,5-디메틸-1H-피롤-3-카복실산 인단-2-일아미드, 5-메틸-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드, 3-클로로-4-메틸-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드, 3-메틸-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드, N-인단-2-일-4-메틸아미노-벤즈아미드, N-인단-2-일-4-메틸설파닐-벤즈아미드, 3-클로로-4-(프로판-2-설포닐)-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드, 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 인단-2-일아미드, 5-아세틸-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드, 및 2-클로로-N-인단-2-일-6-메틸-니코틴아미드.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 I에 따른 치환체 R1 내지 R5, A와 B 및 그룹 아릴 및 헤테로아릴은 하기 의미를 갖는다.
R1 및 R4는 서로 독립적으로 H; 비치환된 및 적어도 단일치환된 C1-C10 -알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐[여기서, 치환체는 F, OH, C 1-C6-알콕시, (C1-C6-알킬)머캅토, CN, COOR6, CONR7R8로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], 비치환된 및 적어도 단일치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; 비치환된 및 적어도 단일치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; R9CO; CONR10R11; COOR12; CF3; 할로겐; 슈도할로겐; NR13R14; OR15; S(O)mR 16; SO2NR17R18; 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 H; 할로겐; 슈도할로겐; 비치환된 및 적어도 단일치환된 C1-C6-알킬[여기서, 치환체는 OH, 페닐, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; OH; C1-C6-알콕시; 페녹시; S(O)mR19; CF 3; CN; NO2; (C1-C6-알킬)아미노; 디(C1-C6-알킬)아미노; (C1-C6-알킬)-CONH-; 비치환된 및 적어도 단일치환된 페닐-CONH 및 페닐-SO2-O-[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, CH3 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; (C1-C6-알킬)SO2-O-; 비치환된 및 적어도 단일치환된 (C1-C6-알킬)CO[여기서, 치환체는 F, 디(C1-C3-알킬)아미노, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; 및 페닐-CO[여기서, 페닐 부분은 C1-C3-알킬, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
A는 CH2, CHOH 또는 CH-(C1-C3-알킬)이고,
B는 CH2 또는 CH-(C1-C3-알킬)이며,
R5는 아릴 또는 헤테로그룹으로, 이들은 비치환되거나 할로겐; 슈도할로겐; C1-C10-알킬; C3-C5-알칸디일; 페닐; 페닐치환된 C1-C4-알킬; CF3; OH; C1-C10-알콕시; 페녹시; 벤질옥시; CF3O; (C1-C10-알킬)COO; S(O)mR20; (C1-C10-알킬)아미노; 디(C1-C10-알킬)아미노; (C1-C10-알킬)-CONH-; (C1-C10-알킬)-CON(C1-C3-알킬)-; (C1-C10-알킬)-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; 페닐아미노; 페닐-CO; COOR21; CONR22R23; SO2NR24R25; 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 지방족 단핵 5- 내지 7-원의 헤테로사이클[여기서, 헤테로사이클은 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 치환체내에 존재할 수 있는 모든 페닐 그룹 및 페닐-함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있고,
R6은 H, C1-C6-알킬 또는 벤질이며,
R7은 H; 페닐-치환될 수 있는 C1-C6-알킬; 페닐; 인다닐; 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 언급된 각각의 방향족 그룹은 비치환되거나 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF 3로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고,
R8은 H 또는 C1-C6-알킬이며,
R9는 비치환되거나 F; 디(C1-C3-알킬)아미노; 및 비치환된 및 적어도 단일치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 할로겐, 슈도할로겐, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있는 C1-C6-알킬이고,
R10은 독립적으로 R7과 동일한 의미를 가지며,
R11은 독립적으로 R8과 동일한 의미를 갖고,
R12는 독립적으로 R6과 동일한 의미를 가지며,
R13은 H; C1-C6-알킬; 및 비치환된 및 치환된 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 페닐-CO, 및 헤테로아릴-CO[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1 -C3-알 콕시, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R14는 H 또는 C1-C6-알킬이며,
R15는 H; C1-C6-알킬; 및 치환되고 비치환된 벤질, 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R16은 C1-C6-알킬; CF3; 및 치환되고 비치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R17은 독립적으로 R7과 동일한 의미를 갖고,
R18은 독립적으로 R8과 동일한 의미를 가지며,
R19는 독립적으로 R16과 동일한 의미를 갖고,
R20은 독립적으로 R16과 동일한 의미를 가지며,
R21은 독립적으로 R6과 동일한 의미를 갖고,
R22는 독립적으로 R7과 동일한 의미를 가지며,
R23은 독립적으로 R8과 동일한 의미를 갖고,
R24는 독립적으로 R7과 동일한 의미를 가지며,
R25는 독립적으로 R8과 동일한 의미를 갖고,
헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원의 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클이며,
아릴은 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이고,
m은 0, 1 또는 2이며,
단, R1, R2, R3 및 R4가 모두 H인 경우, R5 는 페닐, 5-클로로-2-에톡시페닐, 5-클로로-2-메톡시페닐, 5-브로모-2-메톡시페닐; 또는 퀴녹살린-2-일이 아니고; R5가 페닐인 경우, A는 CHOH가 아니고, R1은 메톡시 또는 메틸이 아니며, R2는 메틸이 아니거나 B는 CH-CH3가 아니며; R2가 NO2인 경우, R5는 3-클로로페닐이 아니다.
화학식 I에 따른 화합물 및 이의 전구체는 문헌에 기재된 방법 또는 각각 유사 방법에 따라서 제조될 수 있다. 적절한 방법은 예를 들어 문헌[참고문헌: Masui et al., Tetrahedron Lett. 39 (1998) 5195, Colette et al., Ann. Chim. (Paris) 1 (1976) 269, Cannon et al., J. Med. Chem. 15 (1972) 348, Cannon et al., J. Med. Chem. 25 (1982) 1442, US 4,192,888 and Crooks, Chem. Ind. (London) 12 (1974) 495]에 기재되어 있다. 기재된 방법에 따라 제조된 인다닐 아민은 용매, 예를 들어 디클로로메탄, THF, 톨루엔 또는 디옥산중에 용해될 수 있고, 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 적절한 카복실산 유도체, 예를 들어 카복실산 클로라이드와 반응될 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 실온에서 이루어진다. 또는, 화학식 I에 따른 화합물은 각각의 인다닐 아민과 산을 커플링 반응시킴으로써 수득되고, 상기 인다닐 아민 및/또는 산은 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민의 존재하에 적절한 커플링 제제, 예를 들어 카보디이미드, HATU 또는 TOTU의 사용으로 치환되고/거나 작용화될 수 있다. 이와같이 수득된 아실 인다닐 아민을 화학식 I에 따른 추가의 목적하는 화합물을 수득하기 위해서 이어서 작용화시킬 수 있다. 상기 언급된 아실 인다닐 아민을 유도하는 반응 및 작용화에서 사용된 반응은 당해 기술분야 숙련가에게 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물의 모든 합성 반응은 숙련가에게 익히 자체 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[참고문헌: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, or Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York]에 기재된 방법에 따르거나 유사한 표준 조건하에서 이루어질 수 있다. 화학식 I의 화합물의 합성 동안 부가 반응을 피하기 위해서 각각의 경우의 환경에 따라 보호 그룹을 도입함으로써 작용 그룹을 일시적으로 차단하고 이들을 합성의 마지막 단계에서 탈보호시키거나, 마지막 반응 단 계에서 목적하는 작용 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태의 작용 그룹을 도입할 필요가 있거나 유리할 수 있다. 각각의 경우에 적절한 이러한 합성 전략 및 보호 그룹 및 전구체 그룹은 숙련가에게 공지되어 있다. 경우에 따라서, 화학식 I의 화합물은 통상적인 정제 방법, 예를 들어 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해서 정제될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 출발 화합물은 시판중이거나 문헌의 방법에 따르거나 유사하게 제조될 수 있다. 상기 언급된 합성 방법으로 수득된 화합물이 본 발명의 추가의 목적이다.
화학식 I에 속하는 화합물의 일부는 문헌에 기재되어 있다. 그러나, 약제학적 화합물로서의 이의 용도는 어떠한 참고문헌에도 기재되어 있지 않다. 상기 화합물은 예를 들어 문헌[참고문헌: Tetrahedron.Lett. (1998), 39(29), 5195-5198; Tetrahedron.Lett. (1998), 39(5/6), 497-500; JP 09255592; WO 99/26927; WO 97/06158, US 5,583,221; WO 96/24588; Biorg.Med.Chem.Lett. (1996),6(8), 973-978; WO 95/30640; EP-A 0 399 422; Helv. Chim. Acta (1977), 60(6), 2089-98; Ann. Chim. (Paris) (1976), 1(5), 269-76; Khim. Geterosikl.Soedin. (1974), (12), 1629-38; Chem:Ind (1974), (12), 495; Liebigs Ann. Chem. (1971), 743, 42-49; J. Org. Chem. (1970), 35(4), 1149-54; 및 ZA-A 6806875]에 기재되어 있다.
WO 제00/51970호는 화학식 II에 따른 화합물 및 콜린성 활성의 효능에 대한 이의 용도가 기재되어 있다.
Figure 112003029762799-pct00003
상기식에서,
Z1 및 Z2는 각각 아릴 또는 아르(저급)알킬이거나, 함께 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌을 형성하고, 이들 각각은 아릴로 치환될 수 있거나, 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 아릴옥시 또는 할로겐으로 치환된 사이클릭 탄화수소에 축합될 수 있고,
Z3은 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 아릴아미노 또는 아릴옥시이고, 이들 각각은 저급 알콕시 또는 할로겐, 피리딜 또는 피리딜아미노로 치환될 수 있으며,
X는 CH 또는 N이고,
Y는 단일 결합 또는 -NH-이며,
Q는
Figure 112003029762799-pct00004
이다.
화학식 II에서 Z1 및 Z2의 정의에 있어서, 바람직한 저급 알킬렌은 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌이고, 바람직한 저급 알케닐렌은 부테닐렌, 펜테닐렌 또는 메틸펜테닐렌이며, 바람직한 사이클릭 탄화수소는 벤젠이고, 바람직한 아릴은 페닐인 것으로 언급된다.
추가로, 특히 화학식 II에 따른 바람직한 화합물은 Z1과 Z2가 아릴로 치환될 수 있거나, 저급 알콕시로 임의로 치환된 벤젠과 축합될 수 있는 저급 알케닐렌을 함께 형성하고, Z3은 각각 할로겐, 피리딜 또는 피리딜아미노로 치환될 수 있는 아릴 또는 아릴아미노이며, X는 CH 또는 N이고, Y는 단일 결합 또는 -NH-이며 Q는
Figure 112003029762799-pct00005
인 것으로 언급된다.
화학식 II에 따른 보다 바람직한 화합물은 Z1 및 Z2가 함께 메틸펜테닐렌, 벤젠과 축합된 부테닐렌, 또는 비치환되거나 저급 알콕시로 치환된 벤젠과 축합될 수 있는 펜테닐렌을 형성하는 것들이다.
예로서, 4-플루오로-N-(인단2-일)벤즈아미드가 제공된다.
WO 제00/51970호에 명백하게 기재되어 있는 화합물은 본 발명의 목적이 아니다.
또한, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 임의의 입체이성체형 또는 임의의 비율의 이의 혼합형의 화학식 I에 따른 아실화 인다닐 아민 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112003029762799-pct00006
상기식에서,
R1 및 R4는 서로 독립적으로 H; 비치환된 및 적어도 단일치환된 C1-C10 -알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐[여기서, 치환체는 F, OH, C 1-C8-알콕시, (C1-C8-알킬)머캅토, CN, COOR6, CONR7R8로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], 및 비치환된 및 적어도 단일치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; R9 CO; CONR10R11; COOR12; CF3; 할로겐; 슈도할로겐; NR13R14; OR15; S(O)mR16; SO2NR17R18; 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2 및 R3이 서로 독립적으로 H; 할로겐; 슈도할로겐; 비치환되거나 적어도 단일치환된 C1-C10-알킬[여기서, 치환체는 OH, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; OH; C1-C10-알콕시; 페녹시; S(O)mR19; CF 3; CN; NO2; (C1-C10-알킬)아미노; 디(C1-C10-알킬)아미노; (C1-C6-알킬)-CONH-; 비치환되거나 적어도 단일치환된 페닐-CONH- 및 페닐-SO2-O-[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, CH3 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; (C1-C6-알킬)SO2-O-; 비치환되거나 적어도 단일치환된 (C1-C6-알킬)CO[여기서, 치환체는 F, 디(C1-C3-알킬)아미노, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; 및 페닐-CO[여기서, 페닐 부분은 C1-C3-알킬, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
A는 CH2, CHOH 및 CH-(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
B는 CH2 및 CH-(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R5는 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar이고, 이들 모두는 비치환되거나, 할로겐; 슈도할로겐; NH2; 비치환되거나 적어도 단일치환된 C1-C10-알킬, C2 -C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C1-C10-알콕시, (C1-C10-알킬)아미노, 디(C1-C 10-알킬)아미노[여기서, 치환체는 F, OH, C1-C8-알콕시, 아릴옥시, (C1-C8-알킬)머캅토, NH 2, (C1-C8-알킬)아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; C3-C5 -알칸디일; 페닐; 헤테로아릴; 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 C1-C4-알킬; CF3; NO2 ; OH; 페녹시; 벤질옥시; (C1-C10-알킬)COO; S(O)mR20; SH; 페닐아미노; 벤질아미노; (C1-C10-알킬)-CONH-; (C1-C10-알킬)-CON(C1-C4-알킬)-; 페닐-CONH-; 페닐-CON(C 1-C4-알킬)-; 헤테로아릴-CONH-; 헤테로아릴-CON(C1-C4-알킬)-; (C1-C10-알킬)-CO; 페닐-CO; 헤테로아릴-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2 CH2O-; COOR21; CONR22R23; CNH(NH2); SO2NR24R25; R26SO2NH-; R27SO2 N(C1-C6-알킬)-; 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는, 포화되거나 하나 이상 불포화된 지방족 단핵 5 내지 7원의 헤테로사이클[여기서, 헤테로사이클은 할로겐, C1-C3-알킬, C1 -C3-알콕시, OH, 옥소 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고, 상기 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar에 임의로 축합될 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고, 여기서 상기 그룹 A 또는 그룹 Hetar의 치환체에 임의로 존재하는 모든 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 아릴 함유, 헤테로아릴 함유 및 페닐 함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있고,
R6은 H; F, C1-C8-알콕시 및 디(C1-C8-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; 할로겐, C1-C 4-알콕시 및 디(C1-C6-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 아릴-(C1-C4-알킬) 및 헤테로아릴-(C1-C4-알킬)이며,
R7은 H; F, C1-C8-알콕시, 디(C1-C8-알킬)아미노 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; 페닐; 인다 닐; 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 언급된 방향족 그룹 각각은 비치환되거나 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3 -알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고,
R8은 H 또는 C1-C10-알킬이며,
R9는 비치환되거나 F, (C1-C4)-알콕시, 디(C1-C3-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있는 C1-C10-알킬; 및 비치환되거나 적어도 단일치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 C1-C3-알킬, C1-C 3-알콕시, 할로겐, 슈도할로겐 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R10은 독립적으로 R7과 동일한 의미를 가지며,
R11은 독립적으로 R8과 동일한 의미를 갖고,
R12는 독립적으로 R6과 동일한 의미를 가지며,
R13이 H; C1-C6-알킬; 치환되고 비치환된 페닐, 벤질, 헤테로아릴, (C1 -C6-알킬)-CO, 페닐-CO 및 헤테로아릴-CO[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체 가 존재할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R14는 독립적으로 R13과 동일한 의미를 가지며,
R15는 H; C1-C10-알킬; (C1-C3-알콕시)-C1 -C3-알킬; 및 치환되고 비치환된 벤질, 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1 -C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R16은 F, OH, C1-C8-알콕시, 아릴옥시, (C1-C8-알킬)머캅토, (C1-C8-알킬)아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; CF3; 및 치환되고 비치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R17은 독립적으로 R7과 동일한 의미를 갖고,
R18은 독립적으로 R8과 동일한 의미를 가지며,
R19는 독립적으로 R16과 동일한 의미를 갖고,
R20은 독립적으로 R16과 동일한 의미를 가지며,
R21은 독립적으로 R6과 동일한 의미를 갖고,
R22는 독립적으로 R6과 동일한 의미를 가지며,
R23은 독립적으로 R8과 동일한 의미를 갖고,
R24는 독립적으로 R7과 동일한 의미를 가지며,
R25는 독립적으로 R8과 동일한 의미를 갖고,
R26은 독립적으로 R16과 동일한 의미를 가지며,
R27은 독립적으로 R16과 동일한 의미를 갖고,
헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원의 방향족 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이며,
그룹 Hetar은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원의 방향족 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고,
아릴은 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이고,
그룹 Ar은 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이며,
m은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I에 따른 약제로서 사용하기 위한 당해 화합물과 관련하여 상기 주어진 정의에 있어서, 화합물과 관련하여 상기 기재된 것과 동일한 설명이 그대로 적용된다.
상기 언급된 그룹 모두를 포함하여 하나 이상이 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖거나 보다 바람직한 의미를 갖거나 더욱 보다 바람직한 의미를 갖거나 가장 바람직한 의미를 갖거나 특히 바람직한 의미를 갖는 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또한 본 발명의 목적이다.
추가의 양태에서, 본 발명의 목적은 치환체 R1 내지 R5, A와 B 및 그룹 아릴 및 헤테로아릴이 하기 정의를 갖는 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 의해 달성된다.
R1 및 R4는 서로 독립적으로 H; 비치환된 및 적어도 단일치환된 C1-C10 -알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐[여기서, 치환체는 F, OH, C 1-C6-알콕시, (C1-C6-알킬)머캅토, CN, COOR6, CONR7R8로 이루어진 그룹으로부터 선택된다], 비치환된 및 적어도 단일치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C10-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; 비치환된 및 적어도 단일치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; R9CO; CONR10R11; COOR12; CF3; 할로겐; 슈도할로겐; NR13R14OR15; S(O)mR 16; SO2NR17R18; 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 H; 할로겐; 슈도할로겐; 비치환된 및 적어도 단일치환된 C1-C6-알킬[여기서, 치환체는 OH, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; OH; C1-C6-알콕시; 페녹시; S(O)mR19; CF 3; CN; NO2; (C1-C6-알킬)아미노; 디(C1-C6-알킬)아미노; (C1-C6-알킬)-CONH-; 비치환된 및 적어도 단일치환된 페닐-CONH 및 페닐-SO2-O-[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, CH3 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; (C1-C6-알킬)SO2-O-; 비치환된 및 적어도 단일치환된 (C1-C6-알킬)CO[여기서, 치환체는 F, 디(C1-C3-알킬)아미노, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; 및 페닐-CO[여기서, 페닐 부분은 C1-C3-알킬, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
A는 CH2, CHOH 또는 CH-(C1-C3-알킬)이고,
B는 CH2 또는 CH-(C1-C3-알킬)이며,
R5는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고, 이는 비치환되거나, 할로겐; 슈도할로 겐; C1-C10-알킬; C3-C5-알칸디일; 페닐; 페닐 치환된 C1 -C4-알킬; CF3; OH; C1-C10-알콕시; 페녹시; 벤질옥시; CF3O; (C1-C10-알킬)COO; S(O)mR20 ; (C1-C10-알킬)아미노; 디(C1-C10-알킬)아미노; (C1-C10-알킬)-CONH-; (C1-C 10-알킬)-CON(C1-C3-알킬)-; (C1-C10-알킬)-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH 2O-; -CH2CH2O-; 페닐아미노; 페닐-CO; COOR21; CONR22R23; SO2NR24R25; 및 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는 방향족 또는 지방족 단핵 5 내지 7-원의 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 치환체에 존재할 수 있는 모든 페닐 그룹 및 페닐 함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C 3-알콕시 및 CF3으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있고,
R6은 H, C1-C6-알킬 또는 벤질이며,
R7은 H; 페닐 치환될 수 있는 C1-C6-알킬; 페닐; 인다닐; 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 위에서 언급된 방향족 그룹 각각은 비치환되거나, 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고,
R8은 H 또는 C1-C6-알킬이며,
R9는 비치환되거나 F; 디(C1-C3-알킬)아미노; 및 비치환된 및 적어도 단일치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 할로겐, 슈도할로겐 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있는 C1-C6-알킬이고,
R10은 독립적으로 R7과 동일한 의미를 가지며,
R11은 독립적으로 R8과 동일한 의미를 갖고,
R12는 독립적으로 R6과 동일한 의미를 가지며,
R13은 H; C1-C6-알킬; 및 비치환된 및 치환된 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 페닐-CO 및 헤테로아릴-CO[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C 3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R14는 H 또는 C1-C6-알킬이며,
R15는 H; C1-C6-알킬; 및 치환되고 비치환된 벤질, 페닐 및 헤테로아릴[여기 서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R16은 C1-C6-알킬; CF3; 및 치환되고 비치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R17은 독립적으로 R7과 동일한 의미를 갖고,
R18은 독립적으로 R8과 동일한 의미를 가지며,
R19는 독립적으로 R16과 동일한 의미를 갖고,
R20은 독립적으로 R16과 동일한 의미를 가지며,
R21은 독립적으로 R6과 동일한 의미를 갖고,
R22는 독립적으로 R7과 동일한 의미를 가지며,
R23은 독립적으로 R8과 동일한 의미를 갖고,
R24는 독립적으로 R7과 동일한 의미를 가지며,
R25는 독립적으로 R8과 동일한 의미를 갖고,
헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원의 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클이며,
아릴은 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이고,
m은 0, 1 또는 2이다.
화학식 I에 따른 화합물은 내피 NO 신타제의 발현을 상향조절하는데 사용될 수 있으며, 다양한 질환을 치료하기 위한 유용한 약제학적 화합물이다. 본 발명에 관하여, 치료는 각각의 질환의 치료 및 예방을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물로 치료될 수 있는 질환의 예는 심장혈관 질환, 예를 들어 안정성 또는 불안정성 협심증, 관상동맥성 심장 질환, 프린즈메탈 협심증(연축), 급성 관상동맥 증후군, 심부전증, 심근경색증, 뇌졸중, 혈전증, 말초동맥 폐쇄증(PAOD), 내피 기능장애, 죽상동맥경화증, 재협착증, PTCA 후 내피 손상, 본태성 고혈압을 포함하는 고혈압, 폐고혈압 및 이차고혈압(신혈관성 고혈압, 만성 사구체신염), 발기부전, 심실 부정맥을 포함하고, 폐경후 또는 피임약 복용후 여성의 심혈관 위험을 저하시킨다.
화학식 I의 화합물은 당뇨병 및 당뇨병 합병증(신장병증, 망막병증), 혈관형성, 천식 기관지염, 만성 신부전증, 간 경화증, 골다공증, 제한 기억 능력 또는 제한 학습 능력의 치료 및 예방에 추가로 사용될 수 있다.
바람직한 적응증은 안정성 협심증, 관상동맥성 심장 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 죽상동맥경화증 및 당뇨병 합병증이다.
화학식 I의 화합물은 또한 약제학적 활성 화합물, 바람직하게는 화학식 I에 따른 화합물의 효과를 증강시킬 수 있는 화합물과 배합하여 사용될 수도 있다. 이러한 화합물의 예로는 스타틴; ACE-억제제; AT1-길항제; 아르기나제 억제제; PDE V-억제제; Ca 길항제; α-차단제; β-차단제; 메티마졸 및 유사 화합물; 아르기닌; 테트라하이드로비옵테린; 비타민, 특히 비타민 C 및 비타민 B6; 니아신을 포함한다.
임의로 기타의 약제학적으로 활성인 화합물과 배합하는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 특히 사람에게 그 자체의 약제로서 서로 혼합한 형태 또는 약제학적 제제의 형태로 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 과제는 화학식 I의 화합물 및 약제로서 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 이의 염, 내피 NO 신타제용 전사 자극제로서의 이의 용도 및 특히 상기 언급된 증후군의 치료 및 예방 뿐만 아니라 이러한 목적에 대한 약제를 제조하기 위한 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명의 과제는 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체, 즉 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 물질 및/또는 첨가제를 포함하는 약제학적 제제(또는 약제학적 조성물)에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제는 예를 들면, 환제, 정제, 피복 정제, 당의정, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 수성, 알콜성 또는 유성 용액제, 시럽제, 에멀션제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여되거나, 예를 들어 좌제 형태로 직장 투여될 수 있 다. 또한, 주사 또는 주입용 용액제 형태로 비경구, 예를 들어 피하, 근육내 또는 정맥내 투여될 수도 있다. 다른 적합한 투여 형태는 예를 들면, 경피 또는 국소 투여, 예를 들어 연고, 팅크제, 스프레이 또는 경피성 치료 시스템 형태, 또는 비내 스프레이 또는 에어로졸 혼합물 형태의 흡입 투여, 또는 예를 들어 미세캡슐제, 이식물 또는 로드이다. 바람직한 투여 형태는 예를 들면, 치료되는 질환 및 이의 중증도에 좌우된다.
약제학적 제제 중의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양은 용량당 통상적으로 0.2 내지 800mg, 바람직하게는 0.5 내지 500mg, 특히 1 내지 200mg의 범위이지만, 약제학적 제제의 유형에 따라 더 많을 수도 있다. 약제학적 제제는 통상적으로 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 0.5 내지 90중량% 포함한다. 약제학적 제제는 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 이를 위하여 하나 이상의 고체 또는 액체의 약제학적 담체 물질 및/또는 부가제(또는 보조 물질)와 함께 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, 필요한 경우, 치료 작용 또는 예방 작용을 갖는 기타의 약제학적 활성 화합물과 배합하여 적합한 투여 형태 또는 투약 형태로 제조한 다음, 이를 사람 또는 수의 약제로서 사용할 수 있다.
환제, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제의 제조를 위하여, 예를 들면, 락토스, 전분, 예를 들어 옥수수 전분 또는 전분 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제 및 좌제용 담체는, 예를 들어 지방, 왁스, 반고형 및 액상 폴리올, 천연 또는 경화유 등이다. 용제, 예를 들어 주 사용제 또는 에멀션제 또는 시럽제 제조에 적합한 담체는 예를 들면, 물, 생리 염화나트륨 용액, 알콜, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 폴리올, 수크로스, 불활성 당, 글루코스, 만니톨, 식물성 오일 등이다. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 동결건조시키고, 수득한 동결건조물을 예를 들면, 주사 또는 주입용 제제를 제조하는데 사용할 수도 있다. 미세캡슐제, 이식물 또는 막대에 적합한 담체는 글리콜산 및 락트산의 공중합체이다.
본 발명에 따른 화합물 또는 화합물들 및 담체 이외에도, 약제학적 제제는 또한 예를 들어 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 분산제, 방부제, 감미제, 착색제, 향미제, 방향제, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 디폿(depot) 효과 수득용 제제, 삼투압 변경용 염, 피복제 또는 항산화제를 함유할 수도 있다.
투여되는 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용량은 개별적인 경우에 따라 달라지고, 통상적으로는 최적의 효과를 달성하는 개별적인 환경에 적응시킨다. 따라서, 치료되는 질환의 특성 및 중증도, 또한 치료되는 사람 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 각각의 반응성, 사용되는 화합물 작용의 효능 및 내구성, 요법이 급성인지 만성인지 예방용인지의 여부, 기타의 활성 화합물이 화학식 I의 화합물 이외에 투여되는지의 여부에 좌우된다. 일반적으로, 약 0.01 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg, 특히 0.3 내지 5mg/kg의 일일 용량(각각의 경우 kg체중당 mg)이 목적하는 결과를 수득하기 위하여 체중이 약 75kg인 성인에게 투여하는데 적합하다. 일일 용량은 단일 용량으로 투여될 수 있 거나, 특히 더 많은 양이 투여되는 경우, 수개, 예를 들어 2, 3 또는 4개의 개별 용량으로 나눌 수 있다. 몇몇 경우에는, 개별적인 반응에 따라, 주어진 일일 용량으로부터 상향하여 또는 하향하여 벗어날 필요가 있을 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물은 또한 상기 기재된 것 이외의 다른 목적으로 사용될 수도 있다. 비제한적인 예로는 진단 목적, 생화학적 기구로서의 용도 및 추가의 화합물, 예를 들어 약제학적으로 활성인 화합물의 제조용 중간물질로서의 용도를 포함한다.
본 발명은 지금부터 하기 실시예로 예시될 것이다.
실시예 1: 4-플루오로-N-(4-메틸-인단-2-일)-벤즈아미드
370mg(2.52mmol)의 2-아미노-4-메틸인단 및 257mg(2.52mmol)의 트리에틸아민을 5ml 디옥산중에 용해시키고, 400mg(2.52mmol)의 4-플루오로벤조일클로라이드를 첨가하고 혼합물을 실온(RT)에서 2시간 동안 교반하였다.
이어서 수득한 혼합물을 빙/HCl-혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여 농축시켰다. 이어서 수득된 잔사를 예비 HPLC(RP18, 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로 아세트산)로 분획하였다. 수율: 370mg(87%), mp.:154℃
1H (d6-DMSO, 300MHz): 2.20 (s, 3H, CH3), 2.80-3.00 (m, 2H, -CH2-), 3.16-3.30 (m, 2H, -CH2-), 4.69 (5중선, 1H, CH-N), 6.92-7.10 (m, 3H, H5, H6 , H7), 7.39 (t, 2H, H3', H5'), 7.94 (dd, 2H, H2', H6' ), 8.67 (d, 1H, NH)
에난티오머를 예비 HPLC(키랄피크 AD, 용출제 n-헵탄:이소프로판올 10:1)로 분리하였다:,
a) (-)-4-플루오로-N-(4-메틸-인단-2-일)-벤즈아미드
체류시간: 8.69
b) (+)-4-플루오로-N-(4-메틸-인단-2-일)-벤즈아미드
체류시간: 9.46
하기 화합물을 유사 방법으로 수득하였다:
실시예 2: 4-플루오로-N-(5-메톡시-인단-2-일)-벤즈아미드
mp.: 160℃
실시예 3: 4-플루오로-N-(5,6-디메톡시-인단-2-일)-벤즈아미드
mp.: 160℃
실시예 4: 4-플루오로-N-(5-플루오로-인단-2-일)-벤즈아미드
mp.: 144℃
실시예 5: 4-플루오로-N-(5-메틸-인단-2-일)-벤즈아미드
mp.: 143℃
실시예 6: 아세트산 5-에톡시-2-(인단-2-일카바모일)-페닐 에스테르
mp.: 139℃
실시예 7: 아세트산 2-(인단-2-일카바모일)-5-메틸-페닐 에스테르
mp.: 116℃
실시예 8: 4-플루오로-N-(트랜스-1-하이드록시-인단-2-일)-벤즈아미드
mp.: 247℃
실시예 9: 벤조[1,3]디옥솔-5-카복실리카시드 (5-니트로-인단-2-일)-아미드
mp: 229℃
실시예 10: 벤조[1,3]디옥솔-5-카복실리카시드 (6-클로르-1-하이드록시-인단-2-일)-아미드
mp: 255℃
실시예 11: 4-플루오로-N-(4-플루오로-인단-2-일)-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 274
체류시간: 4.91
실시예 12: 4-플루오로-N-(4-하이드록시-인단-2-일)-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 272
체류시간: 4.37
실시예 13: 4-플루오로-N-(4-이소프로폭시-인단-2-일)-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 314
체류시간: 5.21
실시예 14: N-(5,6-디클로로-인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 324
체류시간: 5.01
실시예 15A: N-(4-클로로-인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 290
체류시간: 4.94(예비 HPLC상의 Rf(키랄피크 AD, 용매 아세토니트릴:이소프로 판올 9:1))
실시예 15B: N-(4-클로로-인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 290
체류시간: 16.79(예비 HPLC상이 Rf(키랄피크 AD, 용매 아세토니트릴:이소프로판올 9:1))
실시예 15A 및 15B 중 하나의 화합물은 R 에난티오머이고 다른 하나는 S 에난티오머이다.
실시예 16A: N-(5-클로로-인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 290
체류시간: 7.21(예비 HPLC상의 Rf(키랄피크 AD, 용매 아세토니트릴:이소프로판올 9:1))
실시예 16B: N-(5-클로로-인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 290
체류시간: 20.12(예비 HPLC상의 Rf(키랄피크 AD, 용매 아세토니트릴:이소프로판올 9:1))
실시예 16A 및 16B 중 하나의 화합물은 R 에난티오머이고 다른 하나는 S 에 난티오머이다.
실시예 17: N-(4,7-디메톡시-인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 316
체류시간: 4.81
실시예 18: 4-플루오로-N-(2-메틸-인단-2-일)-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 270
체류시간: 2.49
조건: b
실시예 19: 2-아미노-N-(2-메틸-인단-2-일)-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 268
체류시간: 1.75
조건: b
실시예 20: 2,5-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-1H-피롤-3-카복실산(2-메틸-인단-2-일)-아미드
[M+H+] 측정치: 360
체류시간: 1.89
조건: b
실시예 21: 4-플루오로-N-(인단-2-일)-벤즈아미드
43.70g(258몰)의 2-아미노인단 하이드로클로라이드 및 53.43g(528mmol)의 트리에틸아민을 250ml의 테트라하이드로푸란에 첨가하고, 42.89g(270mmol)의 4-플루오로벤조일클로라이드를 첨가하여 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
이어서 수득한 혼합물을 빙/HCl-혼합물에 붓고 수득된 침전물을 여과하여 NaHCO3-용액 및 물로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 조생성물을 메탄올로부터 결정화하였다. 47.8g(73%)의 백색 결정 생성물을 수득하였다.
mp.:167℃
MS: [M+H+]:256.1
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.96 (dd, 2H, H1/3), 3.25 (dd, 2H, H3/1), 4.70 (6중선, 1H, H2), 7.12 - 7.19 (m, 2H, H4,7/5,6), 7.20 - 7.28 (m, 2H, H5,6/4,7), 7.30 (t, 2H, H3', 5'), 7.95 (dd, 2H, H2',6'), 8.68 (d, 1H, NH)
인다닐 아민과 각종 방향족 카복실산의 커플링
방법 A:
0.5mmol(96mg)의 1-에틸-3-(3-(디메틸아미노)프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 및 0.5mmol(87㎕) 디이소프로필에틸 아민(DIPEA)을 2.5ml의 디클로로메탄중에 용해시키고, 2.5ml의 디클로로메탄(DCM)중의 0.5mmol의 각각의 산 용액에 첨가하여 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 0.7mmol의 각각의 인다닐 아민을 첨가하고 밤새 교반을 계속하였다.
이어서 수득한 용액을 2N HCl로 2회 및 포화 KHCO3-용액으로 1회 세척하고 MgSO4로 건조 여과시켜 건조상태까지 증발시킨 후 수득된 잔사를 에틸 아세테이트/헥산- 또는 MeOH-디에틸에테르-혼합물로 결정화하거나 HPLC로 정제하였다.
주어진 체류 시간은 1ml/분의 유속하에서 YMC ODS-AM 4.6x250mm-칼럼 및 아세토니트릴/물/0,1%TFA-구배(40분내 0% 아세토니트릴 내지 80% 아세토니트릴)를 사용하는 벡크만(Beckmann) HPLC-시스템상에서 수득된 것이다.(달리 언급되지 않는 한)
실시예 22: 2-하이드록시-N-인단-2-일-4-메틸-벤즈아미드
mp.: 163℃
실시예 23: 4-에톡시-2-하이드록시-N-인단-2-일-벤즈아미드
mp.: 163℃
실시예 24: 3-플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 256.2
체류시간: 15.48
실시예 25: 3-에톡시-4-메톡시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 312.2
체류시간: 15.38
실시예 26: 4-에톡시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 282.2
체류시간: 16.62
실시예 27: 4-클로로-3-메틸-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 286.2
체류시간: 17.60
실시예 28: 4-이소프로필옥시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 296.2
체류시간: 17.96
실시예 29: 3,4-디메틸-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 266.2
체류시간: 17.71
실시예 30: 4-부톡시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 310.2
체류시간: 20.83
실시예 31: 3-클로로-4-메톡시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 302.2
체류시간: 17.27
실시예 32: 4-페녹시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 330.2
체류시간: 20.54
실시예 33: 3-브로모-4-플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 334.2
체류시간: 18.71
실시예 34: 3-클로로-4-메틸-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 286.2
체류시간: 19.23
실시예 35: 3-플루오로-4-메톡시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 286.2
체류시간: 15.75
실시예 36: 3,4-디메톡시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 298.2
체류시간: 13.93
실시예 37: 3-클로로-4-플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 290.2
체류시간: 18.26
실시예 38: 2,4-디메틸-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 266.2
체류시간: 16.84
실시예 39: 3,4-디플루오르-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 274.2
체류시간: 16.47
실시예 40: 4-벤질옥시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 344.2
체류시간: 20.38
실시예 41: 5-브로모-티오펜-2-카복실산- 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 322.2
체류시간: 18.14
M.P.: 158.5℃
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 2,90-2,98 (m, 2H, H-1/H-3), 3,21-3,29 (m, 2H, H-3/H-1), 4,63 (6중선, 1H, H-2), 7,13-7,19 (m, 2H, H-4,H-7 또는 H-5, H-6), 7,22-7,28 (m, 3H, H-4,H-7 또는 H-5, H-6 및 H 3' 또는 H4'), 7,64 (d, 1H,H 4' 또는 H3'), 8,73 (d, 1H, NH)
실시예 42: 3-벤질옥시-4-메톡시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 374.2
체류시간: 19.62
실시예 43: 4-플루오로-나프탈렌-1-카복실산- 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 306.2
체류시간: 18.47
실시예 44: 5-클로로-티오펜-2-카복실산- 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 278.2
체류시간: 17.74
실시예 45: 4-클로로-3-메틸-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 286.2
체류시간: 19.14
실시예 46: 4-클로로-3-메톡시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 302.2
체류시간: 18.42
실시예 47: 3-메톡시-4-메틸-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 282.2
체류시간: 18.20
실시예 48: 2-클로로-4,5-디메톡시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 332.2
체류시간: 15.27
실시예 49: 2-메톡시-4-메틸-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 282.2
체류시간: 18.10
실시예 50: 4-트리플루오로메틸옥시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 322.2
체류시간: 19.90
실시예 51: 3-플루오로-4-메틸-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 270.2
체류시간: 18.09
실시예 52: 4-메톡시-3-메틸-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 282.2
체류시간: 17.73
실시예 53: 4-프로필옥시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 296.2
체류시간: 19.60
실시예 54: 3,4-디에톡시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 326.2
체류시간: 17.67
실시예 55: 4-(사이클로헥스-2-에닐옥시)-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 334.2
체류시간: 21.53
실시예 56: 2,3-디하이드로-벤조푸란-5-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 280.2
체류시간: 15.67
실시예 57: 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 324.2
체류시간: 16.54
실시예 58: 3-플루오로-2-메틸-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 270.2
체류시간: 16.54
실시예 59: 4-플루오로-3-메톡시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 286.2
체류시간: 16.65
실시예 60: 3,5-디플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 274.2
체류시간: 17.76
실시예 61: 2-브로모-4-플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 334.2
체류시간: 16.73
실시예 62: 4-플루오로-3-트리플루오르메틸-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 324.2
체류시간: 20.31
실시예 63: 5-아세틸-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 286.2
체류시간: 14.20
실시예 64: 5-메틸-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 258.2
체류시간: 15.67
실시예 65: 2-클로로-4-플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 290.2
체류시간: 15.70
실시예 66: 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 318.2
체류시간: 18.73
M.P.: 147.5℃
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 2,91-2,99 (m, 2H, H-1/H-3), 3,22-3,30 (m, 2H, H-3/H-1), 4,69 (6중선, 1H, H-2), 7,13-7,19 (m, 2H, H-4,H-7 또는 H-5, H-6), 7,21-7,28 (m, 2H, H-4,H-7 또는 H-5, H-6), 7,50 (d, 1H, H-6'/H7'), 7,80 (d, 1H, H-7'/H6), 7,88 (s, 1H, H4'), 8,71 (d, 1H, NH)
실시예 67: 2-페녹시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 330.2
체류시간: 20.77
실시예 68: 2,4-디플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 274.2
체류시간: 15.93
실시예 69: 4-클로로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 272.2
체류시간: 17.00
실시예 70: 4-클로로-2-하이드록시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 288.2
체류시간: 20.87
실시예 71: 2-하이드록시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 254.1
체류시간: 17.15
실시예 72: N,N'-디-인단-2-일-프탈아미드
[M+H+] 측정치: 397.2
체류시간: 16.89
실시예 73: 2-아미노-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 253.1
체류시간: 19.26
실시예 74: 2-(인단-2-일아미노카보닐)-벤조산
[M+H+] 측정치: 282.2
체류시간: 18.48
실시예 75: 2-아세틸아미노-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 295.2
체류시간: 13.39
실시예 76: 벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 인단-2-일 아미드
mp.: 175.4 ℃
방법 B:
0.75mmol의 각각의 산 및 5㎖의 테트라하이드로푸란중의 271㎕(1.575mmole)의 디이소프로필에틸아민(DIPEA)에 271mg(0.825mmol)의 O-[(시아노-에톡시카보닐메틸렌)-아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU)(1ml DMF중에 용해된)를 제공하였다. 실온에서 15분 교반한 후, 0.900mmol의 각각의 아민 하이드로클로라이드 및 1ml의 DMF중의 172㎕(1.000mmol)의 DIPEA의 혼합물을 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 여과 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 20ml 1n HCL 및 20ml 5% 탄산수소나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 수득한 유기상을 증발시켜 예비 HPLC를 통해 정제하였다.(RP 18, 아세토니트릴/물).
주어진 체류시간을 0,75ml/분의 유속하에 Merck Lichro CART 55-2 Purosphere STAR RP 18e 3μ, 아세토니트릴/물+0.1% 포름산 (B) 구배(1.25분에서 95%B 내지 5% B, 3.5분 동안 5%B, 0.25분에서 5% B 내지 95%B, 및 0.5분 동안 95%B)를 사용하는 HPLC-MS-시스템(HP 1100, 검출기: HP DAD G1315A)상에서 수득하였다.
실시예 77: 2,5-디플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 274
체류시간: 3.13
실시예 78: 2,6-디플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 274
체류시간: 3.09
실시예 79: 2-클로로-6-플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 290
체류시간: 3.18
실시예 80: N-인단-2-일-2-페닐아미노-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 329
체류시간: 3.45
실시예 81: N-인단-2-일-2,3-디메톡시-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 298
체류시간: 3.17
실시예 82: N-인단-2-일-2,3,4-트리메톡시-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 328
체류시간: 3.32
실시예 83: N-인단-2-일-2,4-디메톡시-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 298
체류시간: 3.17
실시예 84: N-인단-2-일-2,6-디메톡시-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 298
체류시간: 3.01
실시예 85: 2-에톡시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 282
체류시간: 3.31
실시예 86: 비페닐-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 314
체류시간: 3.24
실시예 87: N-인단-2-일-프탈람산 메틸 에스테르
[M+H+] 측정치: 296
체류시간: 3.01
실시예 88: 2-(4-플루오로-벤조일)-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 360
체류시간: 3.29
실시예 89: 2-아세틸-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 280
체류시간: 3.10
실시예 90: N-인단-2-일-2,3-디메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 266
체류시간: 3.18
실시예 91: N-인단-2-일-2,6-디메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 266
체류시간: 3.20
실시예 92: 2-벤질-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 328
체류시간: 3.28
실시예 93: N-인단-2-일-2-(2-펜에틸)-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 342
체류시간: 3.36
실시예 94: 3-브로모-N-인단-2-일-4-메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 331
체류시간: 3.32
실시예 95: N-인단-2-일-3,4,5-트리메톡시-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 328
체류시간: 3.10
실시예 96: N-인단-2-일-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 306
체류시간: 3.27
실시예 97: 4-시아노-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 263
체류시간: 3.06
실시예 98: 4-아세틸아미노-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 295
체류시간: 2.88
실시예 99: 4-에틸설파닐-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 298
체류시간: 3.25
실시예 100: N-인단-2-일-테레프탈람산 메틸 에스테르
[M+H+] 측정치: 296
체류시간: 3.12
실시예 101: 4-벤조일-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 342
체류시간: 3.25
실시예 102: 4-아세틸-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 280
체류시간: 3.02
실시예 103: 5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 295
체류시간: 3.14
실시예 104: 1H-인돌-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 277
체류시간: 3.06
실시예 105: 1H-인돌-5-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 277
체류시간: 3.05
실시예 106: 1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 291
체류시간: 3.29
실시예 107: 피라진-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 240
체류시간: 2.92
실시예 108: 2-클로로-N-인단-2-일-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 273
체류시간: 2.95
실시예 109: 2-하이드록시-N-인단-2-일-6-메틸-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 269
체류시간: 2.86
실시예 110: 피리딘-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 239
체류시간: 3.14
실시예 111: 5-부틸-피리딘-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 295
체류시간: 3.49
실시예 112: 2-페닐-퀴놀린-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 365
체류시간: 3.40
실시예 113: 퀴놀린-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 289
체류시간: 3.30
실시예 114: 퀴놀린-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 289
체류시간: 2.98
실시예 115: N-인단-2-일-4-메탄설포닐-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 316
체류시간: 2.99
실시예 116: N-인단-2-일-4-설파모일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 317
체류시간: 2.98
실시예 117: 2-하이드록시-N-인단-2-일-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 255
체류시간: 2.80
실시예 118: N-인단-2-일-2-메톡시-4-메틸설파닐-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 314
체류시간: 3.33
실시예 119: 1H-벤즈이미다졸-5-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 278
체류시간: 2.51
실시예 120: 1H-벤조트리아졸-5-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 279
체류시간: 2.89
실시예 121: 2,4,5-트리플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 292
체류시간: 3.21
실시예 122: N-인단-2-일-N'-(S)-1-페닐-에틸)-프탈아미드
[M+H+] 측정치: 385
체류시간: 3.13
실시예 123: N-인단-2-일-2-(4-메틸-벤조일)-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 356
체류시간: 3.29
실시예 124: 3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-이속사졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 353
체류시간: 3.16
실시예 125: 4-아세틸-3,5-디메틸-1H-피롤-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 297
체류시간: 2.93
실시예 126: 4-사이클로헥실-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 320
체류시간: 3.48
실시예 127: 4-브로모-N-인단-2-일-2-메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 330
체류시간: 3.21
실시예 128: N-인단-2-일-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 322
체류시간: 3.23
실시예 129: 2,4,6-트리플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 292
체류시간: 3.01
실시예 130: 4-클로로-2-플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 290
체류시간: 3.21
실시예 131: N-인단-2-일-프탈람산 3급-부틸 에스테르
[M+H+] 측정치: 281 (-3급.- 부틸)
체류시간: 3.14
실시예 132: 3-클로로-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 278
체류시간: 3.25
실시예 133: N-인단-2-일-2-피롤-1-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 303
체류시간: 3.18
실시예 134: 5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 319
체류시간: 3.42
실시예 135: 3,5-디메틸-이속사졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 257
체류시간: 2.98
실시예 136: 2-에틸설파닐-N-인단-2-일-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 299
체류시간: 3.11
실시예 137: 2-(2,3-디메틸-페닐아미노)-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 357
체류시간: 3.68
실시예 138: 4-디메틸아미노-나프탈렌-1-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 331
체류시간: 3.20
실시예 139: 2-아세틸아미노-6-클로로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 329
체류시간: 2.97
실시예 140: 2-클로로-N-인단-2-일-6-메틸-이소니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 287
체류시간: 3.11
실시예 141: 5-클로로-6-하이드록시-N-인단-2-일-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 289
체류시간: 2.80
실시예 142: 7-메톡시-벤조푸란-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 308
체류시간: 3.20
실시예 143: 2-플루오로-N-인단-2-일-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 324
체류시간: 3.29
실시예 144: 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 318
체류시간: 3.14
실시예 145: 5-메틸-피라진-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 254
체류시간: 2.97
실시예 146: 2-(2-시아노-페닐설파닐)-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 371
체류시간: 3.23
실시예 147: N-인단-2-일-2,6-디메톡시-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 299
체류시간: 3.23
실시예 148: 2-클로로-4,5-디플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 308
체류시간: 3.20
실시예 149: N-인단-2-일-4-피롤-1-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 303
체류시간: 3.20
실시예 150: 3,5-디-3급 부틸-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 351
체류시간: 3.62
실시예 151: 2-클로로-N-인단-2-일-6-메틸-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 287
체류시간: 3.01
실시예 152: 3-벤조일-피리딘-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 343
체류시간: 3.21
실시예 153: 1H-인돌-6-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 277
체류시간: 3.00
실시예 154: 1H-인다졸-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 278
체류시간: 3.02
실시예 155: 5-(4-클로로-페닐)-푸란-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 338
체류시간: 3.40
실시예 156: 2,6-디클로로-N-인단-2-일-이소니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 307
체류시간: 3.22
실시예 157: N-인단-2-일-4-메틸아미노-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 267
체류시간: 3.55
실시예 158: 4-부틸아미노-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 309
체류시간: 6.06
실시예 159: 4-디메틸아미노-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 281
체류시간: 5.44
실시예 160: 비페닐-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 314
체류시간: 3.94
실시예 161: N-인단-2-일-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 306
체류시간: 3.36
실시예 162: 4-에틸-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 266
체류시간: 3.19
실시예 163: 1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 241
체류시간: 3.00
실시예 164: 5-브로모-푸란-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 306
체류시간: 3.08
실시예 165: 2-에톡시-나프탈렌-1-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 332
체류시간: 3.19
실시예 166: 1H-피롤-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 227
체류시간: 2.88
실시예 167: 3-메틸-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 258
체류시간: 3.08
실시예 168: 티오펜-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 244
체류시간: 2.96
실시예 169: N-인단-2-일-1-옥시-이소니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 255
체류시간: 2.51
실시예 170: 6-하이드록시-N-인단-2-일-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 255
체류시간: 2.60
실시예 171: 2-아미노-N-인단-2-일-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 254
체류시간: 1.55
실시예 172: 6-아미노-N-인단-2-일-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 254
체류시간: 1.62
실시예 173: N-인단-2-일-6-메틸-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 253
체류시간: 2.43
실시예 174: N-인단-2-일-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 239
체류시간: 2.63
실시예 175: N-인단-2-일-이소니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 239
체류시간: 2.56
실시예 176: N-인단-2-일-2-메틸-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 253
체류시간: 1.59
실시예 177: 3-아세틸아미노-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 295
체류시간: 2.83
실시예 178: N-인단-2-일-4-펜틸옥시-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 324
체류시간: 3.41
실시예 179: N-인단-2-일-4-프로필-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 280
체류시간: 3.28
실시예 180: 3-클로로-벤조[B]티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 328
체류시간: 3.44
실시예 181: N-인단-2-일-2-페녹시-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 331
체류시간: 3.20
실시예 182: 2-디메틸아미노-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 281
체류시간: 2.86
실시예 183: N-인단-2-일-2,4,6-트리메톡시-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 328
체류시간: 2.98
실시예 184: N-인단-2-일-4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디하이드록시-에틸)-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 352
체류시간: 3.01
실시예 185: 3-아미노-피라진-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 255
체류시간: 4.71
조건: a
실시예 186: 4-메틸-2-페닐-티아졸-5-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 335
체류시간: 5.32
조건: a
실시예 187: 2-아미노-N-인단-2-일-4,6-디메틸-니코틴아미드
[M+H+) 측정치: 282
체류시간: 3.85
조건: a
실시예 188: 6-시아노-N-인단-2-일-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 264
체류시간: 4.31
조건: a
실시예 189: N-인단-2-일-4,6-디메틸-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 267
체류시간: 3.43
조건: a
실시예 190: N-인단-2-일-1-옥시-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 255
체류시간: 1.44
조건: c
실시예 191: 퀴놀린-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 289
체류시간: 1.71
조건: c
실시예 192: 시놀린-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 290
체류시간: 1.64
조건: c
실시예 193: 5-브로모-N-인단-2-일-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 317
체류시간: 1.74
조건: c
실시예 194: N-인단-2-일-2-메틸설파닐-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 285
체류시간: 1.68
조건: c
실시예 195: N-인단-2-일-2-머캅토-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 271
실시예 196: 1H-피라졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 228
체류시간: 1.54
조건: c
실시예 197: 퀴녹살린-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 290
체류시간: 1.82
조건: c
실시예 198: [1,2,3]티아디아졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 246
체류시간: 1.70
조건: c
실시예 199: N-인단-2-일-2-P-톨릴설파닐-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 361
체류시간: 1.87
조건: c
실시예 200: 5-메틸-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 387
체류시간: 1.93
조건: c
실시예 201: 4-페닐-[1,2,3]티아디아졸-5-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 322
체류시간: 1.84
조건: c
실시예 202: 5,6-디클로로-N-인단-2-일-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 307
체류시간: 1.73
조건: c
실시예 203: 2,6-디클로로-N-인단-2-일-니코틴아미드
[M+H+) 측정치: 307
체류시간: 1.61
조건: c
실시예 204: 1H-이미다졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 288
체류시간: 0.62
조건: c
실시예 205: N-인단-2-일-4-트리플루오로메틸-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 307
체류시간: 1.57
조건: c
실시예 206: N-인단-2-일-2-메톡시-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 269
체류시간: 1.64
조건: c
실시예 207: 5-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 242
체류시간: 1.47
조건: c
실시예 208: 4-메틸-2-피라진-2-일-티아졸-5-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 337
체류시간: 1.65
조건: c
실시예 209: 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 318
체류시간: 1.75
조건: c
실시예 210: 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 270
체류시간: 1.62
조건s: c
실시예 211: 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 256
체류시간: 1.64
조건: c
실시예 212: 4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 260
체류시간: 1.60
조건: c
실시예 213: N-인단-2-일-5-페닐에티닐-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 339
체류시간: 1.90
조건: c
실시예 214: 3-페닐-3H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 305
실시예 215: N-인단-2-일-6-머캅토-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 271
체류시간: 1.59
조건: c
실시예 216: 2,5-디메틸-1H-피롤-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 255
체류시간: 1.64
조건: c
실시예 217: 3-메틸-5-트리플루오로메틸-이속사졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 311
체류시간: 1.80
조건: c
실시예 218: 2-메틸-이미다조[1,2-A]피리딘-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 292
체류시간: 1.42
조건: c
실시예 219: 2,6-디클로로-5-플루오로-N-인단-2-일-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 325
체류시간: 1.81
조건: c
실시예 220: 1H-피롤-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 227
체류시간: 0.87
조건: c
실시예 221: N-인단-2-일-5-메틸-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 253
체류시간: 1.53
조건: c
실시예 222: 5-헥스-1-이닐-N-인단-2-일-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 319
체류시간: 1.91
조건: c
실시예 223: 5-메틸-2-(4-메틸-벤질)-2H-피라졸-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 346
체류시간: 1.91
조건: c
실시예 224: 5-메틸-1-(4-메틸-벤질)-1H-피라졸-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 346
체류시간: 1.93
조건: c
실시예 225: 2-(4-플루오로-페녹시)-N-인단-2-일-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 349
체류시간: 1.92
조건: c
실시예 226: 5-메틸-이속사졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 243
체류시간: 1.69
조건: c
실시예 227: 3-메틸-이속사졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 243
체류시간: 1.68
조건: c
실시예 228: 1-메틸-1H-인돌-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 291
체류시간: 1.79
조건: c
실시예 229: N-인단-2-일-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-4-트리플루오로메틸-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 405
체류시간: 1.93
조건: c
실시예 230: 2,5-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-1H-피롤-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 346
체류시간: 1.52
조건: c
실시예 231: N-인단-2-일-2-메톡시-4,6-디메틸-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 297
체류시간: 1.65
조건: c
실시예 232: 5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 319
체류시간: 1.83
조건: c
실시예 233: 2,4-디메틸-티아졸-5-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 273
체류시간: 4.18
조건: a
실시예 234: 2-메틸-4-트리플루오로메틸-티아졸-5-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 327
체류시간: 4.61
조건: a
실시예 235: 5-트리플루오로메틸-티에노[3,2-B]피리딘-6-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 363
체류시간: 4.69
조건: a
실시예 236: N-인단-2-일-6-트리플루오로메틸-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 307
체류시간: 4.67
조건: a
실시예 237: N-인단-2-일-2-메틸-6-트리플루오로메틸-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 321
체류시간: 4.67
조건: a
실시예 238: 4'-프로필-비페닐-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 356
체류시간: 3.54
조건: c
실시예 239: 3,5-디브로모-N-인단-2-일-4-메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 408
체류시간: 3.50
조건: c
실시예 240: 3-브로모-N-인단-2-일-4-메톡시-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 346
체류시간: 3.09
조건: c
실시예 241: 5-브로모-1H-인돌-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 355
체류시간: 3.18
조건: c
실시예 242: 4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 383
실시예 243: N-인단-2-일-이소프탈람산 메틸 에스테르
[M+H+] 측정치: 296
체류시간: 3.01
조건: c
실시예 244: 4,5-디브로모-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 400
체류시간: 3.31
조건: c
실시예 245: 2-(2,6-디플루오로-페닐)-N-인단-2-일-아세트아미드
[M+H+] 측정치: 288
체류시간: 3.02
조건: c
실시예 246: N-인단-2-일-4-트리플루오로메틸설파닐-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 338
체류시간: 3.25
조건: c
실시예 247: 2-플루오로-N-인단-2-일-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 324
체류시간: 3.16
조건: c
실시예 248: 5-플루오로-N-인단-2-일-2-메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 270
체류시간: 3.04
조건: c
실시예 249: 2-플루오로-N-인단-2-일-3-메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 270
체류시간: 3.10
조건: c
실시예 250: 3-클로로-2-플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 290
체류시간: 3.10
조건: c
실시예 251: 3-메틸-1H-인덴-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 290
체류시간: 3.15
조건: c
실시예 252: 7-니트로-1H-인돌-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 322
체류시간: 3.10
조건: c
실시예 253: 3-브로모-N-인단-2-일-2-메톡시-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 346
체류시간: 3.07
조건: c
실시예 254: 5-메틸-1H-인돌-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 291
체류시간: 3.11
조건: c
실시예 255: 7-메틸-1H-인돌-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 291
체류시간: 3.11
조건: c
실시예 256: N-인단-2-일-4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 334
체류시간: 2.88
조건: c
실시예 257: 3-클로로-N-인단-2-일-2-메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 286
체류시간: 3.09
조건: c
실시예 258: N-인단-2-일-2,4,6-트리이소프로필-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 365
실시예 259: 2,3,5-트리클로로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 340
체류시간: 3.21
조건: c
실시예 260: 5-에틸-1H-인돌-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 305
체류시간: 3.18
조건: c
실시예 261: 1-페닐-5-프로필-1H-피라졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 346
체류시간: 3.13
조건: c
실시예 262: 2,4-디클로로-5-플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 324
체류시간: 3.13
조건: c
실시예 263: 4-클로로-2,5-디플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 308
체류시간: 3.17
조건: c
실시예 264: 2-클로로-N-인단-2-일-3-메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 286
체류시간: 1.95
조건: c
실시예 265: 3-클로로-4-(프로판-2-설포닐)-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 385
체류시간: 3.04
조건: c
실시예 266: 2-플루오로-N-인단-2-일-5-메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 270
체류시간: 3.08
조건: c
실시예 267: 3-아세틸아미노-2-클로로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 329
체류시간: 2.75
조건: c
실시예 268: 4-에틸아미노-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 281
체류시간: 2.94
조건: c
실시예 269: N,N-디에틸-3,6-디플루오로-N'-인단-2-일-프탈아미드
[M+H+] 측정치: 373
체류시간: 2.98
조건: c
실시예 270: 아크리딘-9-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 339
체류시간: 2.87
조건: c
실시예 271: 9-옥소-9H-플루오렌-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 340
체류시간: 3.09
조건: c
실시예 272: 2-브로모-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 316
체류시간: 2.98
조건: c
실시예 273: 2-플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 256
체류시간: 3.00
조건: c
실시예 274: 2,3,6-트리플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 292
체류시간: 2.99
조건: c
실시예 275: 2-클로로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 272
체류시간: 2.97
조건: c
실시예 276: 2,3-디클로로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 306
체류시간: 3.11
조건: c
실시예 277: 2,4-디클로로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 306
체류시간: 3.07
조건: c
실시예 278: 5-브로모-2-클로로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 351
체류시간: 3.12
조건: c
실시예 279: 2,5-디클로로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 306
체류시간: 3.11
조건: c
실시예 280: 2,6-디클로로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 306
체류시간: 3.04
조건: c
실시예 281: N-인단-2-일-2-메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 252
체류시간: 2.97
조건: c
실시예 282: N-인단-2-일-2,4,6-트리메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 280
체류시간: 3.09
조건: c
실시예 283: 3-클로로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 272
체류시간: 3.08
조건: c
실시예 284: 3-시아노-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 263
체류시간: 2.94
조건: c
실시예 285: 3,5-디클로로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 306
체류시간: 3.28
조건: c
실시예 286: N-인단-2-일-3-페녹시-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 330
체류시간: 3.23
조건: c
실시예 287: 3-벤조일-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 342
체류시간: 3.12
조건: c
실시예 288: N-인단-2-일-3-메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 252
체류시간: 3.02
조건: c
실시예 289: 4-브로모-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 316
체류시간: 3.09
조건: c
실시예 290: 4-디에틸아미노-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 309
체류시간: 3.03
조건: c
실시예 291: N-인단-2-일-4-메톡시-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 2.96
체류시간: c
실시예 292: N-인단-2-일-4-메틸설파닐-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 284
체류시간: 3.04
조건: c
실시예 293: N-인단-2-일-4-펜틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 308
체류시간: 3.41
조건: c
실시예 294: 나프탈렌-1-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 288
체류시간: 3.09
조건: c
실시예 295: 나프탈렌-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 288
체류시간: 3.22
조건: c
실시예 296: 푸란-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 228
체류시간: 2.84
조건: c
실시예 297: 티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 244
체류시간: 2.94
조건: c
실시예 298: 5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 307
체류시간: 3.00
조건: c
실시예 299: 4-하이드록시-7-트리플루오로메틸-퀴놀린-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 373
체류시간: 3.07
조건: c
실시예 300: 2-클로로-N-인단-2-일-5-메틸설파닐-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 318
체류시간: 3.09
조건: c
실시예 301: 4'-에틸-비페닐-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 342
체류시간: 3.41
조건: c
실시예 302: 2,3-디플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 274
체류시간: 3.03
조건: c
실시예 303: N-인단-2-일-2-(3-트리플루오로메틸-페닐아미노)-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 398
체류시간: 3.54
조건: c
실시예 304: 2-브로모-5-클로로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 350
체류시간: 3.10
조건: c
실시예 305: 4-헥실옥시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 338
체류시간: 3.45
조건: c
실시예 306: 3-에톡시-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 282
체류시간: 3.06
조건: c
실시예 307: N-인단-2-일-4-메틸설파닐-3-니트로-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 329
체류시간: 3.15
조건: c
실시예 308: 4-하이드록시-퀴놀린-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 305
체류시간: 2.81
조건: c
실시예 309: 4-(4,6-디메틸-피리미딘-2-일아미노)-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 359
체류시간: 3.03
조건: c
실시예 310: 4-[(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)-메틸-아미노]-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 373
체류시간: 3.07
조건: c
실시예 311: 4,6-디클로로-1H-인돌-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 345
체류시간: 3.30
조건: c
실시예 312: 2-클로로-N-인단-2-일-4-메탄설포닐-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 350
체류시간: 2.88
조건: c
실시예 313: 2-메틸-1-페닐-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 368
체류시간: 2.86
조건: c
실시예 314: 3,4-디클로로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 306
체류시간: 3.20
조건: c
실시예 315: 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 311
체류시간: 3.14
조건: c
실시예 316: 2,5-디브로모-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 394
체류시간: 3.13
조건: c
실시예 317: 4-브로모-2-클로로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 350
체류시간: 3.12
조건: c
실시예 318: 5-벤질옥시-1H-인돌-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 383
체류시간: 3.23
조건: c
실시예 319: 3-메틸-벤조푸란-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 292
체류시간: 3.25
조건: c
실시예 320: 2,3,4-트리플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 292
체류시간: 3.07
조건: c
실시예 321: 3-클로로-4-메탄설포닐-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 356
체류시간: 2.92
조건: c
실시예 322: 1-(4-클로로-페닐)-5-프로필-1H-피라졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 381
체류시간: 3.27
조건: c
실시예 323: 4-디헥실아미노-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 422
체류시간: 4.26
조건: c
실시예 324: 3-클로로-6-플루오로-벤조[B]티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 346
체류시간: 3.40
조건: c
실시예 325: 2,6-디브로모-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 394
체류시간: 3.06
조건: c
실시예 326: 5-(인단-2-일카바모일)-이소프탈산 디에틸 에스테르
[M+H+] 측정치: 382
체류시간: 3.22
조건: c
실시예 327: 4-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 331
체류시간: 3.21
조건: c
실시예 328: 4-이미다졸-1-일-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 304
체류시간: 2.37
조건: c
실시예 329: 3,4-디클로로-벤조[B]티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 362
체류시간: 3.49
조건: c
실시예 330: 5-클로로-2-플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 291
체류시간: 3.12
조건: c
실시예 331: 2-브로모-4-클로로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 350
체류시간: 3.12
조건: c
실시예 332: 3-클로로-6-메틸-벤조[B]티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 342
체류시간: 3.52
조건: c
실시예 333: 5-클로로-7-트리플루오로메틸-티에노[3,2-B]피리딘-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 397
체류시간: 3.49
조건: c
실시예 334: 3,6-디클로로-벤조[B]티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 362
체류시간: 3.56
조건: c
실시예 335: 1,1-디메틸-인단-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 306
체류시간: 3.27
조건: c
실시예 336: 1-(3-플루오로-페닐)-사이클로펜탄카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 324
체류시간: 3.26
조건: c
실시예 337: 2-(2-플루오로-BI페닐-4-일)-N-인단-2-일-프로피온아미드
[M+H+] 측정치: 360
체류시간: 3.27
조건: c
실시예 338: 3-페닐-6-트리플루오로메틸-티에노[3,2-B]피리딘-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 439
체류시간: 3.42
조건: c
실시예 339: 5,6-디메톡시-1H-인돌-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 337
체류시간: 2.91
조건: c
실시예 340: 5-브로모-N-인단-2-일-2,3-디메톡시-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 376
체류시간: 3.20
조건: c
실시예 341: 1-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 353
체류시간: 3.10
조건: c
실시예 342: 3-클로로-4-메틸-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 292
체류시간: 3.20
조건: c
실시예 343: 1-이소프로필-2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 388
체류시간: 3.10
조건: c
실시예 344: 3-클로로-2,6-디플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 308
체류시간: 3.05
조건: c
실시예 345: 2,6-디플루오로-N-인단-2-일-3-메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 288
체류시간: 3.02
조건: c
실시예 346: 2-클로로-6-플루오로-N-인단-2-일-3-메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 304
체류시간: 3.06
조건: c
실시예 347: 6-클로로-2-플루오로-N-인단-2-일-3-메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 304
체류시간: 3.06
조건: c
실시예 348: N-인단-2-일-2,5-디메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 266
체류시간: 3.07
조건: c
실시예 349: 4-헥실아미노-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 337
체류시간: 3.31
조건: c
실시예 350: 4-브로모-2-플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 334
체류시간: 3.17
조건: c
실시예 351: 1-(4-니트로-페닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 417
체류시간: 3.13
조건: c
실시예 352: 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 296
체류시간: 3.01
조건: c
실시예 353: 5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 361
체류시간: 3.21
조건: c
실시예 354: 5-클로로-3-페닐-1H-인돌-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 387
체류시간: 3.56
조건: c
실시예 355: 2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[E][1,4]디아제핀-8-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 336
체류시간: 2.64
조건: c
실시예 356: 3-피리딘-2-일-6-트리플루오로메틸-티에노[3,2-B]피리디딘-2-카복실산 인단-2-일아미드; 트리플루오로-아세테이트
[M+H+] 측정치: 440
체류시간: 3.41
조건: c
실시예 357: 2-아세틸아미노-5-클로로-티오펜-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 335
체류시간: 3.20
조건: c
실시예 358: 2-브로모-6-플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 334
체류시간: 3.01
조건: c
실시예 359: 2-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)-N-인단-2-일-아세트아미드
[M+H+] 측정치: 338
체류시간: 3.17
조건: c
실시예 360: 2-클로로-3,6-디플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 308
체류시간: 3.04
조건: c
실시예 361: N-인단-2-일-2-메틸-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 320
체류시간: 3.14
조건: c
실시예 362: 2-클로로-5-설파모일-티오펜-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 357
체류시간: 2.85
조건: c
실시예 363: 2-시아노-티오펜-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 269
체류시간: 2.90
조건: c
실시예 364: 3-브로모-5-메틸-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 336
체류시간: 3.24
조건: c
실시예 365: 2-메틸-티오펜-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 258
체류시간: 3.01
조건: c
실시예 366: 2-에틸-티오펜-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 272
체류시간: 3.12
조건: c
실시예 367: 2-메탄설피닐-티오펜-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 306
체류시간: 2.77
조건: c
실시예 368: 2,5-디메틸-티오펜-3-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 272
체류시간: 3.09
조건: c
실시예 369: 4-(4-헵틸-벤질아미노)-N-인단-2-일-벤즈아미드; 트리플루오로-아세트산과의 염
[M+H+] 측정치: 441
체류시간: 3.82
조건: c
실시예 370: 1-(4-플루오로-페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 350
체류시간: 3.01
조건: c
실시예 371: 3-(4-플루오로-벤조일아미노)-벤조산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 375
체류시간: 3.02
조건: c
실시예 372: N-인단-2-일-3-이소부티릴아미노-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 323
체류시간: 2.93
조건: c
실시예 373: N-인단-2-일-3-(2-페녹시-아세틸아미노)-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 387
체류시간: 3.04
조건: c
실시예 374: N-인단-2-일-3-페닐아세틸아미노-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 371
실시예 375: 3-부티릴아미노-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 323
체류시간: 2.93
조건: c
실시예 376: 3-(사이클로프로판카보닐-아미노)-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 321
체류시간: 2.89
조건: c
실시예 377: N-[3-(인단-2-일카바모일)-페닐]-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 358
체류시간: 2.81
조건: c
실시예 378: 3-(3-메틸-벤조일아미노)-벤조산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 371
체류시간: 3.08
조건: c
실시예 379: 푸란-2-카복실산 [3-(인단-2-일카바모일)-페닐]-아미드
[M+H+] 측정치: 347
체류시간: 2.92
조건: c
실시예 380: 3-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 337
체류시간: 3.00
조건: c
실시예 381: 3-(4-메틸-벤조일아미노)-벤조산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 371
체류시간: 3.06
조건: c
실시예 382: 3-브로모-N-인단-2-일-벤즈아미드
Rf (DIP) = 0.38; MS (CI) : 316 (M+1)+
[M+H+] 측정치: 316
실시예 383: 2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 인단-2-일아미드
Rf (MTB) = 0.48; MS (ES-) : 335
[M+H+] 측정치: 337
실시예 384: 3-(4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-N-인단-2-일-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 411
실시예 385: 5-(인단-2-일카바모일)-니코틴산
[M+H+] 측정치: 283
체류시간: 1.80
조건: b
실시예 386: 피리딘-3,5-디카복실산 비스-인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 398
체류시간: 2.32
조건: b
실시예 386A: 5-아미노-1-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
[M+H+] 측정치: 320
실시예 386B: N-인단-2-일-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 336
Rf (DIP) = 0.20
실시예 387: 6-클로로-N-인단-2-일-니코틴아미드
[M+H+] 측정치: 273
체류시간: 2.19
조건: b
실시예 388: N-인단-2-일-3-메탄설포닐아미노-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 331
실시예 389: 4-플루오로-N-(5-니트로-인단-2-일)-벤즈아미드
5.0g(19.6mmol)의 4-플루오로-N-(인단-2-일)-벤즈아미드에 5 내지 10℃에서 10ml의 농축 질산 및 12ml의 농축 황산의 니트로화 혼합물을 제공한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙/물 혼합물상에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 탄산수소나트륨 용액으로 유기상을 세척하고, 건조상태까지 건조 및 증발시킴으로써 후처리하였다. 이로서 수득된 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화하였다. 수율: 3.2g(54%), mp.: 167℃
실시예 390: N-(5-아미노-인단-2-일)-4-플루오로벤즈아미드
1.20g(4.0mmol)의 4-플루오로-N-(5-니트로-인단-2-일)-벤즈아미드를 실온에서 Pd/탄소 촉매상에 100ml의 에탄올 중에서 수소화하였다.
촉매 제거후, 955mg(ca.88%)의 생성물을 수득하였고, 이를 어떠한 추가의 정제없이 추가 반응에 사용하였다.
실시예 391: N-(5-벤조일아미노-인단-2-일)-4-플루오로벤즈아미드
100mg(0.37mmol)의 N-(5-아미노-인단-2-일)-4-플루오로벤즈아미드 및 41.2mg(0.41mmol)의 트리에틸아민을 2.5ml THF중에 용해시키고, 57.2mg(0.41mmol)의 벤조일 클로라이드를 첨가하여 전체를 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 빙/HCl 혼합물상에 붓고, 침전물을 여과 분리한 후 예비 HPLC (RP18, 아세토니트릴/물, 1% 트리플루오로아세트산)로 정제하였다. 수율: 80mg(58%)
[M+H+] 측정치: 375.1
체류시간: 4.92 (95% H20 (0,05%TFA) 내지 95% 아세토니트릴, 4분, 95% 아세토니트릴 1,5분, Merck Porospher 3μ 2x55mm)
하기를 유사 방법으로 수득하였다:
실시예 392: N-(5-아세틸아미노-인단-2-일)-4-플루오로벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 313.1
체류시간: 4.30 (95% H20 (0,05%TFA) 내지 95% 아세토니트릴, 4분, 95% 아세토니트릴 1.5분, Merck Porospher 3μ 2x55mm)
실시예 393: 4-플루오로-N-(5-(2-메틸프로피오닐아미노)-인단-2-일)벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 341.1
체류시간: 4.68 (95% H20 (0,05%TFA) 내지 95% 아세토니트릴, 4분, 95% 아세토니트릴 1.5분, Merck Porospher 3μ 2x55mm)
실시예 394: 4-플루오로-N-(5-메탄설포닐아미노-인단-2-일)벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 349.2
체류시간: 4.47 (95% H20 (0.05%TFA) 내지 95% 아세토니트릴, 4분, 95% 아세토니트릴 1.5분, Merck Porospher 3μ 2x55mm)
실시예 395: N-(5-벤젠설포닐아미노-인단-2-일)-4-플루오로벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 411.2
체류시간: 4.89 (95% H20 (0.05%TFA) 내지 95% 아세토니트릴, 4분, 95% 아세토니트릴 1.5분, Merck Porospher 3μ 2x55mm)
실시예 396: N-(4-브로모인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드 및 N-(5-브로모-인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드
8.0g(31.3mmol)의 N-(인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드를 125ml DMF중에 용해시키고, 926mg(3.1mmol)의 Fe(III)-클로라이드를 첨가한 후 5.26g(32,9mmol)의 브롬을 적가하였다. 실온에서 3d 교반한 후, 상기 혼합물을 빙에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조 및 증발후, 6.2g의 결정 생성물을 수득하였다.
2개의 이성체를 예비 HPLC-분리(실리카, 헵탄/에틸 아세테이트)의 방법으로 상기 혼합물로부터 수득하였다.
실시예 396A: N-(4-브로모-인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드 (에난티오머 I)
mp.: 169℃
실시예 396b: N-(5-브로모-인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드 (에난티오머 II)
mp.: 140℃
실시예 397: N-(5,6-디브로모-인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드
상기 혼합물을 실시예 396A 및 B의 합성에서 부생성물로서 수득하였다.
[M+H+] 측정치: 412
체류시간: 5.17
조건: a
실시예 398A: 4-플루오로-N-[5-(4-플루오로페닐)-인단-2-일]-벤즈아미드
251mg(1.8mmol)의 4-플루오로벤젠 붕소산, 500mg(1.5mmol)의 N-(4-브로모-인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드(상대량 20%)와 N-(5-브로모-인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드(상대량 80%)의 혼합물, 708mg(2.24mmol)의 바륨 하이드록사이드 옥타하이드레이트 및 50mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐을 아르곤 대기하에서 10ml의 물 및 10ml의 디메톡시에탄중에 현탁시키고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음물에 붓고, 형성된 침전물을 여과 분리하여 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하였다. 170mg(27%) 4-플루오로-N-[5-(4-플루오로페닐)-인단-2-일]-벤즈아미드(mp.: 193℃)를 수득하였다.
실시예 398B: 4-플루오로-N-[4-(4-플루오로페닐)-인단-2-일]-벤즈아미드
실시예 398A의 모액으로부터 예비 HPLC(RP18, 아세토니트릴/물,1% 트리플루오로아세트산)에 의해 71mg(11%)의 4-플루오로-N-[4-(4-플루오로페닐)-인단-2-일]-벤즈아미드를 수득하였다. mp.: 157℃.
실시예 399: N-(5-아세틸-인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드
2.87g (21.6mmol)의 알루미늄 트리클로라이드를 10ml의 1,2-디클로로에탄중에 현탁시키고, 500mg(4.9mmol)의 아세트산 무수물 및 1.0g의 N-(인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드를 첨가하여 전체를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 얼음물/HCl상에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하여 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다.
수율:1.0g(85%) mp.: 148℃
하기를 유사 방법으로 수득하였다:
실시예 400: N-(5-벤조일-인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드
mp.: 65℃
실시예 401: N-[5-(3-디메틸아미노-프로피오닐)-인단-2-일]-4-플루오로-벤즈아미드-트리플루오로아세테이트
340mg(0.58mmol)의 N-(5-아세틸-인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드를 20ml의 무수 에탄올, 0.1ml의 농축 HCl에 용해시킨 후, 혼합물을 8시간 동안 환류 가열하기 전에 150mg(1.74mmol)의 N,N-디메틸메틸렌-염화암모늄을 첨가하였다. 이로써 수득된 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여 증발후 수득된 잔사를 예비 HPLC (RP18, 아세토니트릴/물, 1% 트리플루오로아세트산)의 방법으로 분획하였다.
수율: 90mg의 무색 오일(17%)
1H (d6-DMSO, 300MHz): 2.86 (s, 6H, N(CH3)2) 3.0-3.1 (m, 2H, -CH2 -), 3.3-3.4 (m, 2H, CH2-), 3.4-3.5 (m, 2H, -CH2-), 3.5-3.58 (m, 2H, -CH2-), 4.75 (6중선, 1H CH-N), 7.3 (t, 2H, H페닐렌), 7.45(d, 1H, H7), 7.85 (d,1H, H6), 7.90 (s,1H, H4), 7.90-8.00 (m, 2H, H페닐렌)
실시예 402: 4-플루오로-N-[5-(1-하이드록시-에틸)-인단-2-일]-벤즈아미드
400mg(1.35mmol)의 N-(5-아세틸-인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드를 10ml의 메탄올에 용해시킨 후, 100mg(2.7mmol)의 수소화붕소나트륨을 첨가하였다. 상기 혼합물을 빙/HCl로 적가함으로써 후처리하고 수득한 고체를 여과 분리하였다.
수율: 300mg(74%), mp.: 135℃
하기를 유사 방법으로 수득하였다:
실시예 403: 4-플루오로-N-[5-(하이드록시-페닐-메틸)-인단-2-일]-벤즈아미드
mp.: 70℃
실시예 404: 4-플루오로-N-(5-하이드록시-인단-2-일)-벤즈아미드
1.45g(5.08mmol)의 4-플루오로-N-(5-메톡시-인단-2-일)-벤즈아미드를 50ml의 디클로로메탄중에 용해시키고, 13ml(12.7mmol)의 붕소 트리브로마이드(디클로로메탄 중의 1M)를 첨가하여 전체를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 200ml의 얼음물에 붓고, 유기상을 물로 2회 세척하여 건조, 증발시키고 수득된 잔사를 디클로로메탄/메탄올 98:2의 혼합물로 실리카 상에서 크로마토그래피하였다.
수율: 200mg(16%), mp.: 199℃
실시예 405: 벤젠설폰산 2-(4-플루오로벤조일아미노)-인단-5-일 에스테르
95mg(0.35mmol)의 4-플루오로-N-(5-하이드록시-인단-2-일)-벤즈아미드를 2ml의 피리딘중에 용해시키고, 120mg(0.72mmol)의 벤젠설폰산 클로라이드를 첨가하여 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다.
상기 혼합물을 얼음물에 적가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. Na2SO4로 건조시킨 후 수득된 잔사를 디클로로메탄/메탄올 98:2의 혼합물로 실리카 상에서 크로마토그래피하였다.
수율: 40mg(41%)
1H (d6-DMSO, 300MHz): 2.91 (dd, 2H, -CH2-), 3.22 (dd, 2H, -CH2-), 4.70 (6중선, 1H CH-N), , 6.75 (dd, 1H, H6), 6.95 (d,1H, H4), 7.20 (d,1H, H7), 7.28 (t, 2H, H페닐렌), 7.68 (t, 2H, H페닐), 7.80-7.95 (m, 4H, H페닐렌 및 H페닐), 8.68 (d, NH)
하기를 유사 방법으로 수득하였다:
실시예 406: 메탄설폰산 2-(4-플루오로벤조일아미노)-인단-5-일 에스테르
1H (d6-DMSO, 300MHz): 2.98 (dd, 2H, -CH2-), 3.28 (dd, 2H, -CH2-), 3.38 (s, 3H, CH3) 4.73 (6중선, 1H CH-N), 7.16 (dd, 1H, H6), 7.23 (d,1H, H4), 7.25-7.35 (m,3H, H7 + H페닐렌), 7.95 (ABdd, 2H, H페닐렌), 8.70 (d, NH)
실시예 407: 4-하이드록시메틸-2-옥시-푸라잔-3-카복실산 인단-2-일아미드
500mg(2,95mmole)의 2-아미노인단 하이드로클로라이드, 514mg(2,95mmole)의 에틸-4-하이드록시메틸-2-옥시푸라잔-3-카복실레이트 및 298mg(2,95mmole)의 트리에틸아민을 5ml의 메탄올중에서 40℃로 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20g의 빙/희석된 HCl에 붓고 수득한 침전물을 여과에 의해 수거하여 백색 고체로서 495mg의 4-하이드록시메틸-2-옥시-푸라잔-3-카복실산 인단-2-일아미드를 수득하였다.
Mp.: 158℃
[M+H+] 측정치: 276
체류시간: 4.71
조건: a
실시예 408: 4-플루오로-N-(4-요오도-인단-2-일)-벤즈아미드
500mg(1,96mmole)의 N-인단-2-일-4-플루오로-벤즈아미드, 336mg(2,74mmole)의 알루미늄 트리클로라이드 및 2080mg(5,97mmole)의 벤질트리메틸암모늄 디클로로 요오디네이트를 25ml의 무수 메틸렌클로라이드중에서 실온으로 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40g 빙에 붓고 수성 상을 메틸렌클로라이드로 추출하여 합한 유기상을 건조상태까지 증발시켰다. 2개의 이성체의 분리는 용출액으로서 n-헵탄/에틸아세테이트 6:1을 사용하는 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 이루어졌다. 분획물 1: 4-플루오로-N-(4-요오도-인단-2-일)-벤즈아미드, 분획물 2: 4-플루오로-N-(5-요오드-인단-2-일)-벤즈아미드.
[M+H+] 측정치: 382
체류시간: 0.33
조건: c
실시예 409: 4-플루오로-N-(5-요오도-인단-2-일)-벤즈아미드
상기 화합물을 실시예 408에 따라 수득하였다.
[M+H+] 측정치: 382
체류시간: 0.29
조건: d
실시예 410: 4-플루오로-N-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-인단-2-일}-벤즈아미드
150mg(0.45mmole)의 4-브로모-N-인단-2-일-4-플루오로-벤즈아미드, 1mg의 팔라듐-(II)-아세테이트, 3.4mg 트리-o-톨릴 포스핀 및 88mg(0.72mmole)의 파라-플루 오로스티렌을 2ml의 트리에틸아민중에 합하고, 9시간 동안 환류하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙 및 희석된 HCl의 혼합물에 붓고 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하여 수득한 용액을 건조상태까지 건조 증발시켰다. 잔사 오일을 예비 HPLC 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. (RP18, 아세토니트릴/물,1% 트리플루오로아세트산) 152mg(90%)의 4-플루오로-N-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-인단-2-일}-벤즈아미드를 수득하였다.
[M+H+] 측정치: 376
체류시간: 5.59
조건: a
하기를 유사 방법으로 수득하였다:
실시예 411: N-[4-(2-디메틸카바모일-비닐)-인단-2-일]-4-플루오로-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 353
체류시간: 3.57
조건: a
실시예 412: 4-플루오로-N-[4-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로페닐)-인단-2-일]-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 395
체류시간: 4.53
조건: a
실시예 413: N-{4-[2-(4-클로로-페닐카바모일)-비닐]-인단-2-일}-4-플루오로-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 435
체류시간: 5.33
조건: a
실시예 414: 4-플루오로-N-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-인단-2-일]-벤즈아미드
150mg(0.45mmole)의 4-브로모-N-인단-2-일-4-플루오로-벤즈아미드, 102mg(0.54mmole)의 3-트리플루오로메틸벤젠붕소산, 211mg(0.67mmole)의 바륨하이드록사이드 옥타하이드레이트 및 20mg의 테트라키스-트리페닐포스폰-팔라듐을 10ml의 1,2-디메톡시에탄 및 10ml의 물중에 현탁시키고, 7시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 건조상태까지 증발시키고, 잔사를 메틸렌클로라이드에 흡수시켜 물로 2회 추출하였다. 유기상의 증발후 오일 잔류물을 예비 HPLC 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. (RP18, 아세토니트릴/물,1% 트리플루오로아세트산). 80mg(45%)의 표제 화합물을 수득하였다.
[M+H+] 측정치: 400
체류시간: 5.36
조건: a
하기를 유사 방법으로 수득하였다:
실시예 415: N-[4-(3,5-디클로로-페닐)-인단-2-일]-4-플루오로-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 400
체류시간: 5.58
조건: a
실시예 416: 4-플루오로-N-(4-티오펜-3-일-인단-2-일)-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 338
체류시간: 5.06
조건: a
실시예 417: N-[4-(5-클로로-티오펜-2-일)-인단-2-일]-4-플루오로-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 372
체류시간: 2.98
조건: b
실시예 418: N-[4-(2-클로로-페닐)-인단-2-일]-4-플루오로-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 366
체류시간: 2.85
조건: b
실시예 419: 4-플루오로-N-(4-피리딘-3-일-인단-2-일)-벤즈아미드; 트리플루오로-아세트산과의 염
[M+H+] 측정치: 333
체류시간: 1.78
조건: b
실시예 420: 4-플루오로-N-(4-피리딘-4-일-인단-2-일)-벤즈아미드; 트리플루오로-아세트산과의 염
[M+H+] 측정치: 333
체류시간: 1.77
조건: b
실시예 421: N-[4-(2,3-디클로로-페닐)-인단-2-일]-4-플루오로-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 400
체류시간: 2.96
조건: b
실시예 422: N-[4-(3,5-디플루오로-페닐)-인단-2-일]-4-플루오로-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 368
체류시간: 2.85
조건: b
실시예 423: N-[4-(3-시아노-페닐)-인단-2-일]-4-플루오로-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 357
체류시간: 2.65
조건: b
실시예 424: N-[4-(2,3-디플루오로-페닐)-인단-2-일]-4-플루오로-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 368
체류시간: 2.79
조건: b
실시예 425: N-[4-(3-카바모일페닐)-인단-2-일]-4-플루오로-벤즈아미드
[M+H+] 측정치: 375
체류시간: 4.38
조건: a
실시예 426: 5-옥소-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복실산 인단-2-일아미드
방법 B에 따라 제조.
[M+H+] 측정치: 320
Rf(MTB) = 0.3; (메틸 3급-부틸에테르 = MTB)
실시예 427: 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
방법 B에 따라 제조.
[M+H+] 측정치: 319
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0.2
실시예 428: N-(4-에틸-인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드
300mg(0.87mmole)의 4-브로모-N-인단-2-일-4-플루오로-벤즈아미드, 20mg의 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐, 미량의 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페놀 및 7.5ml의 톨루엔중의 310mg(0.95mmole)의 트리부틸비닐스타난을 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 1ml의 피리딘 및 55mg의 피리딘 하이드로플루오르산 복합체(70% HF)를 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 메틸-3급-부틸에테르로 희석시켜 물, 1N HCl 및 포화 탄산수소화나트륨으로 추출하고, 유기상을 건조시켜 증발후 잔존하는 오일을 예비 HPLC 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다(RP18, 아세토니트릴/물, 0,1% 트리플루오로아세트산). 108mg(44%)의 4-플루오로-N-(4-비닐-인단-2-일)-벤즈아미드를 수득하였다. 후자를 목탄(10%, 무수)상에서 팔라듐을 사용하여 에탄올 중에서 수소화하여 예비 HPLC 크로마토그래피(RP18, 아세토니트릴/물,1% 트리플루오로아세트산)후 45mg(40%)의 N-(4-에틸-인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드를 수득하였다.
[M+H+] 측정치: 284
체류시간: 5.22
조건: a
실시예 429: N-(4,7-디요오도-인단-2-일)-4-플루오로-벤즈아미드
3.0g의 4-플루오로-N-인단-2-일-벤즈아미드를 10ml의 트리플루오로메탄 설폰산중에 용해시켜 0℃로 냉각시키고, 2.6g의 N-요오도석신이미드를 3회 분할하여 첨가하였다. 주위 온도에서 45분 동안 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 빙에 붓고, 포화 수성 Na2CO3 용액을 사용하여 중화시키고, 50ml의 포화 수성 Na2SO3 용액을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 150ml의 에틸 아세테이트를 각각 사용하여 2회 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시켜 용매를 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:4를 사용한 실리카겔상의 크로마토그래피로 비결정 고체로서 200mg의 목적하는 화합물을 수득하였다. Rf = 0.11.
[M+H+] 측정치: 508
실시예 430: 3-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
a) 3-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산: 300mg의 에틸 3-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실레이트를 6ml의 에탄올/THF 1:1중에 용해시키고 1.95ml의 수용액 NaOH를 첨가하였다. 주위 온도에서 2일 동안 교반을 계속하였고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물을 5ml의 물중에 현탁시키고, pH를 수용액 HCl을 사용하여 pH=6으로 조절하였다. 생성물을 여과하고 감압하에 건조시켰다. 수율: 200mg의 무색 결정, m.p. 208-210℃(분해); Rf (에틸 아세테이트/메탄올 10:1) = 0.53; MS (CI) 204 (M+1)+
b) 3-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 인단-2-일아미드를 방법 B)를 사용하여 제조하였다. Rf (CH2Cl2/DIP/MTB 5:5:2) = 0.23.
[M+H+] 측정치: 319
실시예 431: 4-아미노-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복실산 인단-2-일아미드
a) 4-아미노-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복실산을 상기 기재된 방법(실시예 430)에 따라 수득하였다.
b) Rf(DIP) = 0.08. 이어서 상기 화합물을 방법 B를 사용하여 수득하였다.
[M+H+] 측정치: 334
실시예 432: N-인단-2-일-3-피리딘-3-일-벤즈아미드
100mg의 3-브로모-N-인단-2-일-벤즈아미드, 88mg의 비스-(피나콜라토)-디보르, 93mg의 칼륨 아세테이트 및 48mg의 PdCl(dppf)을 6ml의 DMF중에 용해시키고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 100mg의 3-브로모-피리딘을 첨가하였다. 이어서, 24mg의 PdCl(dppf)을 추가로 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 20ml의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 조혼합물을 5ml의 포화 수용액 Na2CO3로 각각 3회 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 MTB를 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 60mg의 점성 오일. Rf (MTB) = 0.2.
[M+H+] 측정치: 315
하기를 유사 방법으로 수득하였다:
실시예 433: N-인단-2-일-3-피리딘-2-일-벤즈아미드; 트리플루오로-아세트산과의 염
[M+H+] 측정치: 315
체류시간: 1.88
조건: b
실시예 434: N-인단-2-일-3-피리딘-4-일-벤즈아미드; 트리플루오로-아세트산과의 염
[M+H+] 측정치: 315
체류시간: 1.74
조건: b
실시예 435: N-인단-2-일-4-피리딘-3-일-벤즈아미드; 트리플루오로-아세트산과의 염
[M+H+] 측정치: 315
체류시간: 1.75
조건: b
실시예 436: N-인단-2-일-4-피리딘-2-일-벤즈아미드; 트리플루오로-아세트산과의 염
[M+H+] 측정치: 315
체류시간: 1.86
조건: b
실시예 437: N-인단-2-일-4-피리딘-4-일-벤즈아미드; 트리플루오로-아세트산과의 염
[M+H+] 측정치: 315
체류시간: 1.73
조건: b
실시예 438: N-인단-2-일-2-피리딘-4-일-벤즈아미드; 트리플루오로-아세트산과의 염
[M+H+] 측정치: 315
체류시간: 1.59
조건: b
실시예 439: 4-플루오로-N-(4-트리플루오로메틸-인단-2-일)-벤즈아미드
a) 4-트리플루오로메틸-인단-1-온: 4.5g의 3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산을 15ml의 SOCl2중에 용해시키고, 상기 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 50ml의 무수 CH2Cl2중에 용해시켰다. 다시, 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔사를 100ml의 무수 CH2Cl2를 사용하여 용해시키고, 10등량부로 나누었다. 각각의 부를 20ml의 무수 CH2Cl2로 희석시키고, -70℃로 냉각시켜 160㎕의 트리플루오르메탄 설폰산을 첨가하였다. 4시간에 걸쳐 서서히 승온시킨 후, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 각각의 반응 혼합물을 200ml의 포화 수용액 Na2CO3에 합하고, 각각 100ml의 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 상기 용액을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:8을 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 300mg의 무색 오일. Rf = 0.2; MS (CI) : 201 (M+1)+.
b) 4-트리플루오로메틸-인단-1,2-디온 2-옥심: 33㎕의 메탄올, 1.5ml의 CH2Cl2 및 2.6ml의 n-헵탄을 혼합하고, 47㎕의 아세틸 클로라이드를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 2ml CH2Cl2중의 520mg의 4-트리플루오로메틸-인단-1-온을 0℃에서 적가한 후, 335mg의 3-메틸-부틸니트리트를 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 조반응 혼합물을 10ml의 n-헵탄으로 희석시키고, CH2Cl2를 감압하에 제거하고 생성물을 감압하에 여과 건조시켰다. 수율: 270mg의 담황색 결정. m.p. 185-187℃; MS (CI) : 230 (M+1)+.
c) 4-트리플루오로메틸-인단-2-일아민: 460mg의 4-트리플루오로메틸-인단-1,2-디온 2-옥심을 15ml의 아세트산중에 용해시키고, 500㎕의 H2SO4(농축) 및 200mg의 Pd/C(10%)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안(H2 5바) 수소화하였다. 이어서 촉매를 여과 제거하고, 아세트산을 감압하에 제거하며 혼합물을 30ml의 물로 희석시켰다. 포화 수용액 Na2CO3를 사용하여 pH = 9로 조절하였다. 이어서 생성물을 각각 30ml의 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출하였다. 상기 용액을 MgSO4를 사용하여 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 수율 200mg; Rf (에틸 아세테이트/메탄올 10:1) = 0.1; MS (CI) : 202 (M+1)+.
d) 4-플루오로-N-(4-트리플루오로메틸-인단-2-일)-벤즈아미드를 방법 B)에 따라서 제조하였다. 수율: 57mg; Rf (DIP) = 0.28; MS (CI) : 324 (M+1)+
[M+H+] 측정치: 324
실시예 440: 5-아미노-1-(6-에톡시-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카복실산 인단-2-일아미드
a) 5-아미노-1-(6-에톡시-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카복실산: 1.0g의 5-아미노-1-(6-클로로-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스테르를 6ml의 에탄올중에 용해시키고, 1N 수용액 NaOH 4.5ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 20ml의 물을 잔사에 첨가하고, 수용액 HCl을 사용하여 pH = 6으로 조절하였다. 수용액을 각각 100ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 상기 용액을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 수율: 200mg, 점성 오일; Rf (DIP) = 0.11; MS (CI) : 250 (M+1)+.
b) 5-아미노-1-(6-에톡시-피리다진-3-일)-1H-피라졸-4-카복실산 인단-2-일아미드를 방법 B)를 사용하여 합성하였다. Rf(MTB/DIP 1:1) = 0.26.
[M+H+] 측정치: 365
실시예 441: 1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 인단-2-일아미드
a) 1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르와의 혼합물로서 3-피리딘-2-일-3H-벤조이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르: 1.0g의 벤조이미다졸-5-카복실산 메틸 에스테르, 1.1g의 2-플루오로피리딘 및 3.7g의 Cs2CO3를 60ml의 무수 DMF중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 200ml의 물에 붓고 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하고 감압하에 건조시켰다. 수율: 500mg, 담황색 오일. Rf(MTB) = 0.13; MS(ES+):254(M+1)+
b) 1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-5-카복실산과의 혼합물로서 3-피리딘-2-일-3H-벤조이미다졸-5-카복실산: 400mg의 에스테르 혼합물 a)를 5ml의 메탄올중에 용해시키고, 1N 수용액 NaOH 1.9ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 10ml의 물을 잔사에 첨가하고, 수용액 HCl을 사용하여 pH = 6으로 조절하였다. 침전 생성물을 여과하고, 감압하에 건조시켰다. 수율: 280mg. 비결정 고체. Rf (EE) = 0.14; MS (CI) : 240 (M+1)+.
c) 1-피리딘-2-일-1H-벤조이미다졸-5-카복실산 인단-2-일아미드와의 혼합물로서 3-피리딘-2-일-3H-벤조이미다졸-5-카복실산 인단-2-일아미드를 방법 B)를 사용하여 합성하였다. Rf(EE) = 0.13; MS(ES+):355(M+1)+
[M+H+] 측정치: 355
상기 실시예에 있어서 크로마토그래피 조건(HPLC)
(달리 기재되지 않는 한)
조건 a Merck Porospher 55×2mm, 5μ, 구배: 95% H2O(0,05% TFA) 내지 95% 아세토니트릴, 4분, 95% 아세토니트릴 1,5분, 0,5ml/분)
조건 b YMC J'Sphere ODS H80, 33×2.1mm, 3μ, 구배: 90% H2O(0,05%TFA) 내지 95% 아세토니트릴, 2,5분, 95% 아세토니트릴 0.8분, 1ml/분)
조건 c LiChroCart 55-2, PuroSpher STAR; RP 18e(MERCK), 용매 A: 아세토니트릴/물(90:10)+0.5% 포름산; 용매 B: 아세토니트릴/물(10:90)+0.5% 포름산; 구배: 95% B 0,5분, 95% B 내지 5% B 1,75분, 5% B 2,5분; 1ml/분
조건 d TLC, 실리카겔 60, F254(Merck), 용매: n-헵탄:에틸아세테이트=1:1
체류 시간은 분으로 주어진다(각 조건에 있어서)
eNOS 전사의 활성 측정
eNOS 전사의 활성을 문헌[참고문헌: Li et al., "Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene", Mol. Pharmacol. 1998; 53: 630-637]에 상세히 기재된 바와 같이 측정하였다.
간단하게는, eNOS 유전자의 개시 코돈의 3.5kB 장쇄 단편 5'를 클로닝하고 서열화하여 리포터 유전자 활성에 의한 eNOS 프로모터의 활성을 모니터하기 위해서 반딧불 루시퍼라제 발현 플라스미드에서 클로닝하였다. 안정적으로 형질감염되고, 이 프로모터-리포터 작제물을 발현시키는 사람 내피 세포주를 화합물 시험용으로 사용하였다. 세포를 화합물과 함께 18시간 동안 배양하였다.
모든 화합물을 멸균 DMSO중에 미리 용해시켰다. 완전 배지에서 0.5%의 DMSO 최종 농도가 가능하였다. 이들 세포에서 리포터 유전자 발현의 유도를 제조자의 지시에 따라서 표준 루시퍼라제 분석 시스템(Promega, Cat. No E150)을 사용하여 측정하였다. 화합물과 함께 배양된 세포에서 루시퍼라제 유도를 용매 단독으로 배양된 것과 비교하였다. 두가지 모두의 활성비(전사 유도비, TIR)를 화합물 농도의 함수로서 플롯팅하였다. 전형적으로, TIR 값은 어떠한 화합물의 영향도 나타내지 않는 1의 비율의 낮은 농도로 시작하여 eNOS 전사의 증가를 나타내는 최대 TIR 값 TIR(max)까지 증가하였다. 화합물 농도의 함수로서 전사 유도비의 EC50 값을 그래프로 측정하였다.
eNOS-전사에 대한 화합물의 영향을 eNOS 단백질 검출을 기초로 한 2차 분석으로 결정하였다. 원발성 사람 제대정맥 코드 내피 세포(HUVEC)를 분리하고 표준 방법에 따라서 배양하였다. 융합 세포를 화합물과 18시간 동안 배양하고, eNOS 단 백질 발현에 대한 영향을 웨스턴블롯 방법으로 정량적으로 측정하였다. 화합물 배양후, HUVEC를 10mM 트리스-HCl, pH 8.0, 1% SDS 및 프로테아제 억제제를 함유하는 빙냉 완충액에서 용해시켰다. 상기 용해질을 표준 변성 폴리아크릴아미드 겔 전기영동하고, 니트로셀룰로스막에 블롯팅하였다. 특이적 1차 모노클로날 항체(Transduction Laboratories, UK), 알칼리 포스파타제 표지된 2차성 항체(Jackson Labs)를 사용하여 특이적 eNOS 단백질 밴드를 가시화시키고, 화학형광 검출법을 기초로 하여 정량하였다.
결과를 하기 표에 나타낸다.
Figure 112003029762799-pct00007
Figure 112003029762799-pct00008
Figure 112003029762799-pct00009
Figure 112003029762799-pct00010
Figure 112003029762799-pct00011

동물 모델
모든 동물 실험을 독일 동물 보호법, 미국 국립 건강연구소의 실험 동물의 관리와 사용에 대한 지침에 주어진 바와 같이 실험 동물의 사용 지침에 따라서 수행하였다.
동물 및 처리(실험 A-C)
ApoE 및 eNOS 결핍 마우스(C57BL/6J 백그라운드, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me)를 사용하였다. 모든 동물은 10 내지 12주령이었고, 중량이 22 내지 28g이었다. 외과수술 3일전 마우스를 4개의 그룹(apoE 대조군, n=10-12; 시험 화합물과의 apoE, n=10-12; eNOS 대조군, n=10-12; 시험 화합물과의 eNOS, n=10-12)으로 나누고, 표준 설치류 식사(4% 지방 및 0.001% 콜레스테롤 함유; 하기 위약 그룹으로서 지칭) 또는 표준 설치류 식사 + 시험 화합물(10 또는 30mg/kg/d 경구 투여) 중의 하나를 받았다.
A. ApoE 녹아웃 마우스에서 항-고혈압 효과
컴퓨터 테일-커프 시스템(computerized tail-cuff system)(Visitech Systems, Apex, Nc)을 사용하여 의식있는 마우스에서 혈압을 측정하였다. ApoE 결핍 마우스 및 eNOS 결핍 마우스를 시험 화합물로 처리한 후의 혈압을 위약 처리하여 수득된 결과와 비교하였다.
화합물 21에 있어서, ApoE 결핍 마우스의 처리 4개월 후, 혈압은 30mg/kg/d 그룹에서 위약 처리와 비교하여 현저하게 낮았다(92 ±5 mmHg 대 115 ±2 mmHg)(p〈 0.05). eNOS 결핍 마우스에서 처리 4주후 유사 투여량에서 어떠한 혈압 감소도 관찰할 수 없었다.
B. 신생혈관내막 형성 및 죽종형성의 억제(대퇴 동맥 커프)
ApoE 결핍 마우스를 각각의 화합물로 처리한 3일후(식사내 촉진된 10mg/kg/d), 동물을 펜토바르비탈 복막내 주사(60mg/kg) 후, 자일라진의 근육내 주사(2mg/kg)로 마취시키고, 커프를 문헌[참고문헌: Moroi et al., J Clin Invest. 101:1225-32, 1998]에 기재된 바와 같이 대퇴 동맥 주위에 위치시켰다. 간단하게는, 좌대퇴 동맥을 해부하였다. PE-50 튜브로 제조된 비-폐쇄 2.0mm 폴리에틸렌 커프(내부 직경 0.56mm, 외부 직경 0.965mm, Becton Dickinson, Mountain View, Ca)를 동맥 주위에 위치시키고, 2개의 7-0 봉합으로 위치내 고정시켰다. 우대퇴 동맥을 주위 조직으로부터 분리하였지만 커프를 위치시키지는 않았다. 외과수술 후, 각각의 화합물로 14일 동안 계속 처리하였다. 이어서 상기 동물을 희생시켰다. 정량적 웨스턴 블롯팅에 의해 혈관 eNOS 발현을 측정하기 위해 대동맥을 취하였다. 두개의 대퇴 동맥을 채취하여 포르말린으로 고정시키고 파라핀에 봉입하였다. 좌대퇴 동맥의 커프된 부위 및 우대퇴의 상응하는 절편으로부터 20개의 횡단면(10μm)을 절단하였다. 횡단면을 표준 헤마토자일린 및 에오신 염색시켰다. 화상 분석 컴퓨터 프로그램(LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB)을 사용하여 형태계측 분석을 수행하였다. 각각의 횡단면에 있어서, 관내강, 신생혈관내막 및 중막의 면적을 측정하였다. 이를 위해서, 신생혈관내막은 관내강 및 내탄성막 사이의 면적으로서 정의하고, 중막은 내탄성막과 외탄성막 사이의 면적으로서 정의하였다. 신생혈관내막 면적과 중막 면적 사이의 비를 신생혈관내막/중막 비로서 표현하였다.
본 발명에 따른 화합물은 이 모델에서 부적응 신생혈관내막 형성을 감소시킨다. 화합물 21은 인자 2만큼 신생혈관내막 형성을 감소시켰는데, 즉 신생혈관내막 대 중막의 비를 위약 그룹에서의 0.39 ±0.07에서 화합물 그룹에서 0.170 ±0.04로 감소시켰다. 병행해서, 혈관 eNOS 발현은 인자 2.1만큼 증강되었다. ApoE 녹아웃 마우스 대신 eNOS 결핍 마우스를 사용하는 유사 설정에서는 본 발명에 따른 화합물의 어떠한 효과도 증명할 수 없었다.
C. 만성 치료에서 죽상경화 플라크 형성의 예방
ApoE 결핍 마우스를 식사내 촉진된 각각의 화합물로 16주 동안 처리하여 최종적으로 희생시켰다. 각각의 마우스로부터 대동맥을 제거하여 포르말린으로 고정시키고 파라핀에 봉입하였다. 플라크 형성을 대동맥(대동맥궁으로부터 횡경막까지)내 지질 병변 형성을 통하여 측정하였고, 오일 레드 오(oil red O) 염색으로 분석하였다. 혈관 eNOS 발현에 대한 각각의 화합물의 영향을 정량하기 위해서, 대퇴 동맥을 이 실험에서 사용하였다.
본 발명의 따른 화합물은 플라크 형성을 감소시킨다. 화합물 21에 있어서, 플라크 형성이 현저하게 감소되었다(5.2 ±1% 대 위약 그룹에서 13.3 ±2.6, %전체 표면내 총 플라크 크기의 값). 혈관 eNOS 발현은 치료 그룹에서 1.75배 상향 조절된 것으로 발견되었다.
D. 감소된 ApoE 결핍 마우스에서 관상 동맥 작용의 개선
늙은 수컷 야생형 C57BL/6J 마우스(Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld), 및 6월령 및 중량 28 내지 36g의 apoE 결핍 마우스(C57BL/6J 백그라운드, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me)를 이 실험에서 사용하였다. 마우스를 3개의 그룹(C57BL/6, n=8; apoE 대조군, n=8; 각각의 화합물과의 apoE, n=8)으로 나누고, 표준 설치류 식사(4% 지방 및 0,001% 콜레스테롤 함유) 또는 표준 설치류 식사 + 각각의 화합물(30mg/kg/d p.o.) 중의 하나를 제공하였다.
마우스를 나트륨 펜토바르비톤(100mg/kg i.p.)으로 마취시키고, 심장을 신속하게 절개하여 빙냉 관류 완충액내에 위치시켰다. 대동맥을 삽관시키고, 60mm/Hg의 일정한 관류 압력으로 즉시 개시되는 관류 장치(HUGO SACHS ELECTRONICS, Freiburg, Germany)와 연결하였다. 심장을 변형된 크렙(Kreb) 중탄산염 완충액으로 역행 방식으로 관류시키고, 95% O2 및 5% CO2로 평형화하여 37.5℃로 유지시켰다.
벨브가 있는 소형 튜브(PE 50)를 폐정맥을 통해 좌심실내로 관통시키고 심실벽을 통하여 잡아당겨 가늘고 긴 끝에 의해서 심장끝에 고정시키고, 팁-마이크로마노미터(tip-micromanometer)(Miller 1.4 French)에 연결하였다. 좌심방을 동일한 폐정맥을 통하여 삽관시키고, 심장을 10mmHg의 일정한 전-부하 압력과 60mmHg의 후-부하 압력을 갖는 작동 모드로 개폐하였다. 대동맥 유출량 및 심방 유입량을 초음파 혈류량 프로브(HSE/Transonic Systems Inc.)를 사용하여 연속적으로 측정하였다. 관상 혈류량을 심방 혈류량 및 대동맥 혈류량 사이의 차이로서 계산하였다. 모든 혈류역학 데이타를 1000Hz의 샘플링률로 계수화하고 특수화된 소프트웨어(HEM, Notocord)를 사용하여 PC로 기록하였다.
심장을 30분 동안 안정화시켰다. 모든 기능의 혈류역학 데이타를 정상상태 동안, 및 용적- 및 압력 부하 동안 측정하였다.
좌심실 기능 커브를 전-부하 압력의 변화에 따라 작성하였다. 전-부하 커브의 수득을 위해서, 후-부하를 60mmHg로 설정하였고, 전-부하를 5 내지 25mmHg의 범위에 걸쳐 5mmHg 단계씩 조절하였다. 심장을 압력- 및 용적-부하 사이의 기준 상태로 안정화시켰다.
ApoE 결핍 동물로부터 분리된 심장은 이 설정에서 C57B16 야생형 마우스와 비교하여 보다 낮은 관상 혈류량(3.6ml/분 대 4.95ml/분)을 나타냈다. 본 발명에 따른 화합물로의 ApoE 결핍 동물의 처리는 관상 혈류량을 증가시킨다. 또한, 이들은 전-부하 의존성 관상 혈류량을 개선시키고, 항-허혈성 효능을 위한 지표로서의 심실 부정맥의 발병을 감소시킨다. 화합물 21에 관해서, 관상 혈류량은 비-질환의 야생형 마우스의 수준과 필적하는 5ml/분으로 개선되었고, 전-부하 의존성 관상 혈류량에서 개선 및 심실 부정맥의 발병률의 감소가 또한 관찰되었다.

Claims (29)

  1. 화학식 I에 따른 아실화 인다닐 아민 또는 이의 입체이성체형 또는 이의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112010033443383-pct00012
    상기식에서,
    R1 및 R4는 서로 독립적으로 H; 비치환된 및 1회 이상 치환된 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐[여기서, 치환체는 F, OH, C1-C8-알콕시, (C1-C8-알킬)머캅토, CN, COOR6, CONR7R8, 및 비치환된 및 1회 이상 치환된 페닐 및 헤테로아릴{여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}로 이루어진 그룹에서 선택된다]; 비치환된 및 1회 이상 치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; R9CO; CONR10R11; COOR12; CF3; 할로겐; 슈도할로겐; NR13R14; OR15; S(O)mR16; SO2NR17R18; 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 H; 할로겐; 슈도할로겐; 비치환된 및 1회 이상 치환된 C1-C10-알킬[여기서, 치환체는 OH, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; OH; C1-C10-알콕시; 페녹시; S(O)mR19; CF3; CN; NO2; (C1-C10-알킬)아미노; 디(C1-C10-알킬)아미노; (C1-C6-알킬)-CONH-; 비치환된 및 1회 이상 치환된 페닐-CONH- 및 페닐-SO2-O-[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, CH3 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; (C1-C6-알킬)SO2-O-; 비치환된 및 1회 이상 치환된 (C1-C6-알킬)CO[여기서, 치환체는 F, 디(C1-C3-알킬)아미노, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; 및 페닐-CO[여기서, 페닐 부분은 C1-C3-알킬, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    A는 CH2, CHOH 및 CH-(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    B는 CH2 및 CH-(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R5는 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar이고, 여기서 그룹 Ar 및 그룹 Hetar는 비치환되거나, 할로겐; 슈도할로겐; NH2; 비치환된 및 1회 이상 치환된 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C1-C10-알콕시, (C1-C10-알킬)아미노, 및 디(C1-C10-알킬)아미노[여기서, 치환체는 F, OH, C1-C8-알콕시, 아릴옥시, (C1-C8-알킬)머캅토, NH2, (C1-C8-알킬)아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; C3-C5-알칸디일; 페닐; 헤테로아릴; 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 C1-C4-알킬; CF3; NO2; OH; 페녹시; 벤질옥시; (C1-C10-알킬)COO; S(O)mR20; SH; 페닐아미노; 벤질아미노; (C1-C10-알킬)-CONH-; (C1-C10-알킬)-CON(C1-C4-알킬)-; 페닐-CONH-; 페닐-CON(C1-C4-알킬)-; 헤테로아릴-CONH-; 헤테로아릴-CON(C1-C4-알킬)-; (C1-C10-알킬)-CO; 페닐-CO; 헤테로아릴-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COOR21; CONR22R23; CNH(NH2); SO2NR24R25; R26SO2NH-; R27SO2N(C1-C6-알킬)-; 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 및 1회 이상 불포화된 지방족의 단핵 5- 내지 7-원의 헤테로사이클[여기서, 헤테로사이클은 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, 옥소 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar에 축합되거나 축합되지 않을 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고, 여기서 상기 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar의 치환체내에 존재하거나 존재하지 않는 모든 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 아릴-함유, 헤테로아릴-함유 및 페닐-함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
    R6은 H; F, C1-C8-알콕시, 및 디(C1-C8-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; 할로겐, C1-C4-알콕시, 및 디(C1-C6-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 아릴-(C1-C4-알킬) 및 헤테로아릴-(C1-C4-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R7은 H; F, C1-C8-알콕시, 디(C1-C8-알킬)아미노 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; 페닐; 인다닐; 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 언급된 방향족 그룹의 각각은 비치환되거나 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고,
    R8은 H 또는 C1-C10-알킬이며,
    R9는 비치환되거나 F, (C1-C4)-알콕시 및 디(C1-C3-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있는 C1-C10-알킬; 및 비치환된 및 1회 이상 치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 할로겐, 슈도할로겐, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R10은 독립적으로 R7과 동일한 의미를 가지며,
    R11은 독립적으로 R8과 동일한 의미를 갖고,
    R12은 독립적으로 R6과 동일한 의미를 가지며,
    R13은 H; C1-C6-알킬; 비치환된 및 치환된 페닐, 벤질, 헤테로아릴, (C1-C6-알킬)-CO, 페닐-CO, 및 헤테로아릴-CO[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R14는 독립적으로 R13과 동일한 의미를 가지며,
    R15는 H; C1-C10-알킬; (C1-C3-알콕시)-C1-C3-알킬; 및 치환된 및 비치환된 벤질, 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R16은 F, OH, C1-C8-알콕시, 아릴옥시, (C1-C8-알킬)머캅토, (C1-C8-알킬)아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; CF3; 및 치환된 및 비치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R17은 독립적으로 R7과 동일한 의미를 갖고,
    R18은 독립적으로 R8과 동일한 의미를 가지며,
    R19는 독립적으로 R16과 동일한 의미를 갖고,
    R20은 독립적으로 R16과 동일한 의미를 가지며,
    R21은 독립적으로 R6과 동일한 의미를 갖고,
    R22는 독립적으로 R7과 동일한 의미를 가지며,
    R23은 독립적으로 R8과 동일한 의미를 갖고,
    R24는 독립적으로 R7과 동일한 의미를 가지며,
    R25는 독립적으로 R8과 동일한 의미를 갖고,
    R26은 독립적으로 R16과 동일한 의미를 가지며,
    R27은 독립적으로 R16과 동일한 의미를 갖고,
    헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원의 방향족, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이며,
    그룹 Hetar은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원의 방향족, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고,
    아릴은 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이며,
    그룹 Ar은 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이고,
    m은 0, 1 또는 2이며,
    단, R1, R2, R3 및 R4가 모두 H이고, A와 B가 CH2인 경우, R5는 2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-일, 2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일, 2-[(2-(피리딘-4-일)-에틸]-페닐, 5-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일, 4-[(1-사이클로헥실)-에틸)아미노]-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일 또는 4-(2-메틸-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-페닐이 아니고; R1, R2, R3 및 R4가 모두 H인 경우, R5는 비치환된 페닐, 비치환된 피리딜, 할로겐으로 단일치환된 페닐, 5-클로로-2-에톡시페닐, 5-클로로-2-메톡시페닐, 5-브로모-2-메톡시페닐, 또는 퀴녹살린-2-일이 아니며; R1, R2, R3 및 R4가 모두 H이고, B가 CH2이며 A가 CHOH인 경우, R5는 2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-일 또는 2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일이 아니고; R1, R2 및 R4가 모두 H이고, R3이 F이며 B가 CH2이고 A가 CHOH인 경우, R5는 2,3-디클로로-4H-티에노[3,2-b]피롤-5-일이 아니며; R5가 페닐인 경우, A는 CHOH가 아니고, R1은 메톡시 또는 메틸이 아니며, R2는 메틸 또는 에틸이 아니거나 B는 CH-CH3가 아니고; R2가 NO2인 경우, R5는 3-클로로페닐이 아니며; R1, R3 및 R4가 모두 H이고, R2가 NO2이며 A와 B가 CH2인 경우, R5는 3-브로모페닐, 4-헥실페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐 또는 4-페닐페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I에서
    R1이 H; C1-C4-알킬; C1-C4-알콕시; CF3; 할로겐; 슈도할로겐; (C1-C4-알킬)-S(O)m-; 및 비치환된 및 1회 이상 치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 및 6-원의 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 H; 할로겐; 슈도할로겐; 및 C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R4는 독립적으로 R1과 동일한 의미를 갖고,
    A는 CH2 및 CHOH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    B는 CH2 및 CH-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar이고, 여기서 그룹 Ar 및 그룹 Hetar는 비치환되거나 할로겐; CN; NH2; 비치환된 및 1회 이상 치환된 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C1-C8-알콕시, (C1-C8-알킬)아미노, 및 디(C1-C8-알킬)아미노[여기서, 치환체는 F, C1-C6-알콕시, 페녹시, (C1-C6-알킬)머캅토, NH2, (C1-C6-알킬)아미노, 및 디(C1-C6-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; C3-C5-알칸디일; 페닐; 헤테로아릴; 페닐- 또는 헤테로아릴-치환된 C1-C2-알킬; CF3; OH; 페녹시; 벤질옥시; (C1-C6-알킬)COO; S(O)m(C1-C6)-알킬; S(O)m-페닐; S(O)m-헤테로아릴; SH; 페닐아미노; 벤질아미노; (C1-C6-알킬)-CONH-; (C1-C6-알킬)-CON(C1-C4-알킬)-; 페닐-CONH-; 페닐-CON(C1-C4-알킬)-; 헤테로아릴-CONH-; 헤테로아릴-CON(C1-C4-알킬)-; (C1-C6-알킬)-CO; 페닐-CO; 헤테로아릴-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C6-알킬); -CONH2; -CONH(C1-C6-알킬); -CON(디(C1-C6-알킬)); CNH(NH2); -SO2NH2; -SO2NH(C1-C6-알킬); -SO2NH(페닐); -SO2N(디(C1-C6-알킬)); (C1-C6-알킬)SO2NH-; (C1-C6-알킬)SO2N(C1-C6-알킬)-; 페닐-SO2NH-; 페닐-SO2N(C1-C6-알킬)-; 헤테로아릴-SO2NH-; 헤테로아릴-SO2N(C1-C6-알킬)-; 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 및 1회 이상 불포화된 지방족, 단핵 5- 내지 7-원의 헤테로사이클[여기서, 헤테로사이클은 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, 옥소 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar에 축합되거나 축합되지 않을 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있으며, 여기서 상기 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar의 치환체내에 존재하거나 존재하지 않는 모든 헤테로아릴, 페닐, 헤테로아릴-함유 및 페닐-함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며,
    헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원의 방향족, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고,
    그룹 Hetar은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원의 방향족, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이며,
    그룹 Ar은 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이고,
    m은 0 또는 2인, 아실화 인다닐 아민 또는 이의 입체이성체형 또는 이의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I에서
    R1이 H, 할로겐 또는 C1-C4-알킬이고,
    R2 및 R3이 각각 H이며,
    R4가 독립적으로 R1과 동일한 의미를 갖고,
    A는 CH2이며,
    R5는 페닐 또는 그룹 Hetar이고, 여기서 페닐 및 그룹 Hetar는 비치환되거나 할로겐; CN; NH2; 비치환된 및 1회 이상 치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C3-알콕시, (C1-C4-알킬)아미노, 및 디(C1-C4-알킬)아미노[여기서, 치환체는 F, C1-C3-알콕시, (C1-C3-알킬)머캅토, 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; C3-C5-알칸디일; 페닐; 헤테로아릴; 페닐- 또는 헤테로아릴-치환된 C1-C2-알킬; CF3; OH; (C1-C4-알킬)COO; S(O)m(C1-C4)-알킬; (C1-C4-알킬)-CONH-; (C1-C4-알킬)-CON(C1-C4-알킬)-; (C1-C4-알킬)-CO; 페닐-CO; 헤테로아릴-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C6-알킬); -CONH2; -CONH(C1-C4-알킬); -CON(디(C1-C4-알킬)); CNH(NH2); -SO2NH2; -SO2NH(C1-C4-알킬); -SO2NH(페닐); -SO2N(디(C1-C4-알킬)); (C1-C4-알킬)SO2NH-; (C1-C4-알킬)SO2N(C1-C4-알킬)-; 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 및 1회 이상 불포화된 지방족 단핵 5- 내지 7-원의 헤테로사이클[여기서, 헤테로사이클은 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, 옥소 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 페닐 또는 그룹 Hetar에 축합되거나 축합되지 않을 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고, 여기서 상기 페닐 또는 그룹 Hetar의 치환체내에 존재하거나 존재하지 않는 모든 헤테로아릴, 페닐, 헤테로아릴-함유 및 페닐-함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
    헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원의 방향족, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이며,
    그룹 Hetar은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원의 방향족, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고,
    m은 0 또는 2인, 아실화 인다닐 아민 또는 이의 입체이성체형 또는 이의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 I에서
    R1이 H, 할로겐 또는 C1-C4-알킬이고,
    R2 및 R3은 각각 H이며,
    R4는 독립적으로 R1과 동일한 의미를 갖고,
    A 및 B는 각각 CH2이며,
    R5는 페닐 또는 그룹 Hetar이고, 여기서 페닐 및 그룹 Hetar는 비치환되거나 F; Cl; Br; C1-C3-알킬; C1-C3-알콕시메틸; 2-아미노-3,3,3-트리플루오로-프로필-; CF3; C3-C5-알칸디일; 페닐; 헤테로아릴; 벤질; 헤테로아릴-메틸; OH; C1-C3-알콕시; 페녹시; 트리플루오로메톡시; 2,2,2-트리플루오로에톡시; (C1-C4-알킬)COO; (C1-C3-알킬)머캅토; 페닐머캅토; (C1-C3-알킬)설포닐; 페닐설포닐; NH2; (C1-C4-알킬)아미노; 디(C1-C4-알킬)아미노; (C1-C3-알킬)-CONH-; (C1-C3-알킬)-SO2NH-; (C1-C3-알킬)-CO; 페닐-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C4-알킬); -CONH2; -CONH(C1-C4-알킬); -CON(디(C1-C4-알킬)); CN; -SO2NH2; -SO2NH(C1-C4-알킬); -SO2N(디(C1-C4-알킬)); 피롤리디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고, 여기서 상기 페닐 또는 그룹 Hetar의 치환체내에 존재하거나 존재하지 않는 모든 헤테로아릴, 페닐, 헤테로아릴-함유 및 페닐-함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
    헤테로아릴은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    그룹 Hetar은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 아실화 인다닐 아민 또는 이의 입체이성체형 또는 이의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 I에서
    R1이 H, 할로겐 또는 C1-C4-알킬이고,
    R2, R3 및 R4가 각각 H이며,
    A 및 B가 각각 CH2이고,
    R5는 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-(C1-C3-알콕시)-페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-브로모-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 2-하이드록시-4-메틸페닐, 2-하이드록시-4-에톡시페닐, 2-메톡시-4-메틸페닐, 4-페녹시페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 1-(4-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-6-일, 1-이소프로필-2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 1-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-일, 1-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-5-일, 2-(4-시아노-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일, 2,4-디메틸-옥사졸-5-일, 2,4-디메틸-피리미딘-5-일, 2,4-디메틸-티아졸-5-일, 2,5-디메틸-1H-피롤-3-일, 2,5-디메틸-1-페닐-1H-피롤-3-일, 2,5-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-1H-피롤-3-일, 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일, 2,6-디클로로-피리드-3-일, 2,6-디메톡시-피리드-3-일, 2,6-디메틸-피리드-3-일, 2-아미노-4,6-디메틸-피리드-3-일, 2-아미노-6-클로로-피리드-3-일, 2-아미노-피리드-3-일, 2-클로로-6-메틸-피리드-3-일, 2-클로로-피리드-4-일, 2-사이클로프로필-4-메틸-티아졸-5-일, 2-디메틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일, 2-디메틸아미노-피리드-4-일, 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일, 2-하이드록시-6-메틸-피리드-3-일, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일, 2-메틸-피리드-3-일, 2-메틸-6-트리플루오로메틸-피리드-3-일, 2-메틸-티아졸-5-일, 2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일, 2-모르폴린-4-일-피리미딘-5-일, 2-피롤리딘-1-일-피리딘-4-일, 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 3-아미노-5,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아미노-5-메틸-피라진-2-일, 3-아미노-피라진-2-일, 3-디메틸아미노-4-메틸-페닐, 3-디메틸아미노-페닐, 3H-벤조이미다졸-5-일, 1H-벤조이미다졸-5-일, 3-메탄설포닐아미노-2-메틸-페닐, 3-메탄설포닐아미노-페닐, 3-메틸-이속사졸-4-일, 3-모르폴린-4-일-페닐, 3-피페리딘-1-일-페닐, 3-피롤리딘-1-일-페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐, 4,6-디메틸-피리드-3-일, 4-아미노-2-에틸설파닐-피리미딘-5-일, 4-아미노-2-메틸-피리미딘-5-일, 4-클로로-3-메탄설포닐아미노-페닐, 4-클로로-3-설파모일-페닐, 4-메틸-3-메틸아미노-페닐, 4-메틸-티아졸-5-일, 피리딘-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-일, 5-메탄설포닐-2-메틸-페닐, 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 5-메틸-피리드-3-일, 5-메틸-피라진-2-일, 6-클로로-피리드-3-일, 6-시아노-피리드-3-일, 6-디메틸아미노-피리드-3-일, 6-에티닐-피리드-3-일, 6-메톡시메틸-피리드-3-일, 6-메톡시-피리드-3-일, 6-메틸-2-메틸아미노-피리드-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리드-3-일, 6-모르폴린-4-일-피리드-3-일, 6-피롤리딘-1-일-피리드-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리드-3-일, 피리미딘-4-일, 4-메틸설파닐페닐, 4-에틸설파닐페닐, 3-메톡시카보닐페닐, 4-메톡시카보닐페닐, 3-에톡시카보닐페닐, 4-에톡시카보닐페닐, 2-브로모-4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3-클로로-4-(프로판-2-설포닐)-티오펜-2-일, 4-브로모-2-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 2-메틸-티오펜-3-일, 3-클로로-4-메틸-티오펜-2-일, 5-브로모-티오펜-2-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-2-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 3-메틸-티오펜-2-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-에틸아미노페닐, 4-메틸아미노페닐, 2-아미노페닐, 4-브로모-2-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-4-메틸-페닐, 4-클로로-3-메틸-페닐, 2-클로로-3-메틸-페닐, 2-메틸-페닐, 2-아세톡시-4-메틸-페닐, 2-아세톡시-4-에톡시-페닐, 2-아세톡시-4-메톡시-페닐, 4-트리플루오로메틸설파닐-페닐, 나프탈렌-2-일, 1,1-디메틸-인단-4-일, 3-이소부티릴아미노-페닐, 3-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-페닐, 2-브로모페닐, 2-플루오로페닐, 3-브로모-5-메틸-티오펜-2-일, 3-클로로-6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일 및 3,4-디클로로-벤조[b]티오펜-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 아실화 인다닐 아민 또는 이의 입체이성체형 또는 이의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, N-인단-2-일-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드, 5-브로모-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드, 2-하이드록시-N-인단-2-일-4-메틸-벤즈아미드, 4-에틸설파닐-N-인단-2-일-벤즈아미드, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 인단-2-일아미드, 2,5-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-1H-피롤-3-카복실산 인단-2-일아미드, 2,3-디하이드로-벤조푸란-5-카복실산 인단-2-일아미드, 1H-인돌-6-카복실산 인단-2-일아미드, 아세트산 2-(인단-2-일카바모일)-5-메틸-페닐 에스테르, 2-아미노-N-인단-2-일-벤즈아미드, 2,5-디메틸-1H-피롤-3-카복실산 인단-2-일아미드, 5-메틸-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드, 3-클로로-4-메틸-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드, 3-메틸-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드, N-인단-2-일-4-메틸아미노-벤즈아미드, N-인단-2-일-4-메틸설파닐-벤즈아미드, 3-클로로-4-(프로판-2-설포닐)-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드, 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 인단-2-일아미드, 5-아세틸-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드, 및 2-클로로-N-인단-2-일-6-메틸-니코틴아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 아실화 인다닐 아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제5항에 있어서, 화학식 I에서 R5가 4-플루오로페닐, 2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일, 5-브로모-티오펜-2-일, 4-브로모-2-클로로-페닐 및 2-브로모-4-클로로-페닐로 이루어진 그룹에서 선택되는, 아실화 인다닐 아민 또는 이의 입체이성체형 또는 이의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 I에서 그룹 R1, R2, R3 및 R4가 각각 H이고, 그룹 A 및 B가 각각 CH2인, 아실화 인다닐 아민 또는 이의 입체이성체형 또는 이의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, 4-브로모-2-클로로-N-인단-2-일-벤즈아미드 및 2-브로모-4-클로로-N-인단-2-일-벤즈아미드로 이루어진 그룹에서 선택된 아실화 인다닐 아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제8항에 있어서, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 인단-2-일아미드인 아실화 인다닐 아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제8항에 있어서, 5-브로모-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드인 아실화 인다닐 아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 화학식 I에 따른 아실화 인다닐 아민 또는 이의 입체이성체형 또는 이의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 관상동맥성 심장 질환, 심부전증, 혈전증, 죽상동맥경화증, 재협착증, 고혈압, 발기부전, 당뇨병, 신장병증, 망막병증, 혈관형성증 또는 골다공증의 치료를 위한 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure 112010033443383-pct00013
    상기식에서,
    R1 및 R4는 서로 독립적으로 H; 비치환된 및 1회 이상 치환된 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐[여기서, 치환체는 F, OH, C1-C8-알콕시, (C1-C8-알킬)머캅토, CN, COOR6, CONR7R8, 및 비치환된 및 1회 이상 치환된 페닐 및 헤테로아릴{여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}로 이루어진 그룹에서 선택된다]; 비치환된 및 1회 이상 치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; R9CO; CONR10R11; COOR12; CF3; 할로겐; 슈도할로겐; NR13R14; OR15; S(O)mR16; SO2NR17R18; 및 NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 H; 할로겐; 슈도할로겐; 비치환된 및 1회 이상 치환된 C1-C10-알킬[여기서, 치환체는 OH, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; OH; C1-C10-알콕시; 페녹시; S(O)mR19; CF3; CN; NO2; (C1-C10-알킬)아미노; 디(C1-C10-알킬)아미노; (C1-C6-알킬)-CONH-; 비치환된 및 1회 이상 치환된 페닐-CONH- 및 페닐-SO2-O-[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, CH3 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; (C1-C6-알킬)SO2-O-; 비치환된 및 1회 이상 치환된 (C1-C6-알킬)CO[여기서, 치환체는 F, 디(C1-C3-알킬)아미노, 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; 및 페닐-CO[여기서, 페닐 부분은 C1-C3-알킬, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    A는 CH2, CHOH 및 CH-(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    B는 CH2 및 CH-(C1-C3-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R5는 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar이고, 여기서 그룹 Ar 및 그룹 Hetar는 비치환되거나, 할로겐; 슈도할로겐; NH2; 비치환된 및 1회 이상 치환된 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C1-C10-알콕시, (C1-C10-알킬)아미노 및 디(C1-C10-알킬)아미노[여기서, 치환체는 F, OH, C1-C8-알콕시, 아릴옥시, (C1-C8-알킬)머캅토, NH2, (C1-C8-알킬)아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; C3-C5-알칸디일; 페닐; 헤테로아릴; 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 C1-C4-알킬; CF3; NO2; OH; 페녹시; 벤질옥시; (C1-C10-알킬)COO; S(O)mR20; SH; 페닐아미노; 벤질아미노; (C1-C10-알킬)-CONH-; (C1-C10-알킬)-CON(C1-C4-알킬)-; 페닐-CONH-; 페닐-CON(C1-C4-알킬)-; 헤테로아릴-CONH-; 헤테로아릴-CON(C1-C4-알킬)-; (C1-C10-알킬)-CO; 페닐-CO; 헤테로아릴-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COOR21; CONR22R23; CNH(NH2); SO2NR24R25; R26SO2NH-; R27SO2N(C1-C6-알킬)-; 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 및 1회 이상 불포화된 지방족의 단핵 5- 내지 7-원의 헤테로사이클[여기서, 헤테로사이클은 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, 옥소 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar에 축합되거나 축합되지 않을 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고, 여기서 상기 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar의 치환체내에 존재하거나 존재하지 않는 모든 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 아릴-함유, 헤테로아릴-함유 및 페닐-함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
    R6은 H; F, C1-C8-알콕시, 및 디(C1-C8-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; 할로겐, C1-C4-알콕시, 및 디(C1-C6-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 아릴-(C1-C4-알킬) 및 헤테로아릴-(C1-C4-알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R7은 H; F, C1-C8-알콕시, 디(C1-C8-알킬)아미노 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; 페닐; 인다닐; 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 언급된 방향족 그룹의 각각은 비치환되거나 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고,
    R8은 H 또는 C1-C10-알킬이며,
    R9는 비치환되거나 F, (C1-C4)-알콕시 및 디(C1-C3-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있는 C1-C10-알킬; 및 비치환된 및 1회 이상 치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 할로겐, 슈도할로겐, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R10은 독립적으로 R7과 동일한 의미를 가지며,
    R11은 독립적으로 R8과 동일한 의미를 갖고,
    R12은 독립적으로 R6과 동일한 의미를 가지며,
    R13은 H; C1-C6-알킬; 비치환된 및 치환된 페닐, 벤질, 헤테로아릴, (C1-C6-알킬)-CO, 페닐-CO, 및 헤테로아릴-CO[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R14는 독립적으로 R13과 동일한 의미를 가지며,
    R15는 H; C1-C10-알킬; (C1-C3-알콕시)-C1-C3-알킬; 및 치환된 및 비치환된 벤질, 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R16은 F, OH, C1-C8-알콕시, 아릴옥시, (C1-C8-알킬)머캅토, (C1-C8-알킬)아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; CF3; 및 치환된 및 비치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R17은 독립적으로 R7과 동일한 의미를 갖고;
    R18은 독립적으로 R8과 동일한 의미를 가지며,
    R19는 독립적으로 R16과 동일한 의미를 갖고,
    R20은 독립적으로 R16과 동일한 의미를 가지며,
    R21은 독립적으로 R6과 동일한 의미를 갖고,
    R22는 독립적으로 R7과 동일한 의미를 가지며,
    R23은 독립적으로 R8과 동일한 의미를 갖고,
    R24는 독립적으로 R7과 동일한 의미를 가지며,
    R25는 독립적으로 R8과 동일한 의미를 갖고,
    R26은 독립적으로 R16과 동일한 의미를 가지며,
    R27은 독립적으로 R16과 동일한 의미를 갖고,
    헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원의 방향족, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이며,
    그룹 Hetar은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원의 방향족, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고,
    아릴은 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이며,
    그룹 Ar은 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이고,
    m은 0, 1 또는 2이다.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 I에서
    R1이 H; C1-C4-알킬; C1-C4-알콕시; CF3; 할로겐; 슈도할로겐; (C1-C4-알킬)-S(O)m-; 및 비치환된 및 1회 이상 치환된 페닐 및 헤테로아릴[여기서, 치환체는 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 및 6-원의 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 H; 할로겐; 슈도할로겐; 및 C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R4는 독립적으로 R1과 동일한 의미를 갖고,
    A는 CH2 및 CHOH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    B는 CH2 및 CH-CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar이고, 여기서 그룹 Ar 및 그룹 Hetar는 비치환되거나 할로겐; CN; NH2; 비치환된 및 1회 이상 치환된 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C1-C8-알콕시, (C1-C8-알킬)아미노, 및 디(C1-C8-알킬)아미노[여기서, 치환체는 F, C1-C6-알콕시, 페녹시, (C1-C6-알킬)머캅토, NH2, (C1-C6-알킬)아미노, 및 디(C1-C6-알킬)아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; C3-C5-알칸디일; 페닐; 헤테로아릴; 페닐- 또는 헤테로아릴-치환된 C1-C2-알킬; CF3; OH; 페녹시; 벤질옥시; (C1-C6-알킬)COO; S(O)m(C1-C6)-알킬; S(O)m-페닐; S(O)m-헤테로아릴; SH; 페닐아미노; 벤질아미노; (C1-C6-알킬)-CONH-; (C1-C6-알킬)-CON(C1-C4-알킬)-; 페닐-CONH-; 페닐-CON(C1-C4-알킬)-; 헤테로아릴-CONH-; 헤테로아릴-CON(C1-C4-알킬)-; (C1-C6-알킬)-CO; 페닐-CO; 헤테로아릴-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C6-알킬); -CONH2; -CONH(C1-C6-알킬); -CON(디(C1-C6-알킬)); CNH(NH2); -SO2NH2; -SO2NH(C1-C6-알킬); -SO2NH(페닐); -SO2N(디(C1-C6-알킬)); (C1-C6-알킬)SO2NH-; (C1-C6-알킬)SO2N(C1-C6-알킬)-; 페닐-SO2NH-; 페닐-SO2N(C1-C6-알킬)-; 헤테로아릴-SO2NH-; 헤테로아릴-SO2N(C1-C6-알킬)-; 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 및 1회 이상 불포화된 지방족, 단핵 5- 내지 7-원의 헤테로사이클[여기서, 헤테로사이클은 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, 옥소 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar에 축합되거나 축합되지 않을 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있으며, 여기서 상기 그룹 Ar 또는 그룹 Hetar의 치환체내에 존재하거나 존재하지 않는 모든 헤테로아릴, 페닐, 헤테로아릴-함유 및 페닐-함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며,
    헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원의 방향족, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고,
    그룹 Hetar은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원의 방향족, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이며,
    그룹 Ar은 페닐, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일이고,
    m은 0 또는 2인 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 I에서
    R1이 H, 할로겐 또는 C1-C4-알킬이고,
    R2 및 R3이 각각 H이며,
    R4가 독립적으로 R1과 동일한 의미를 갖고,
    A는 CH2이며,
    R5는 페닐 또는 그룹 Hetar이고, 여기서 페닐 및 그룹 Hetar는 비치환되거나 할로겐; CN; NH2; 비치환된 및 1회 이상 치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C3-알콕시, (C1-C4-알킬)아미노, 및 디(C1-C4-알킬)아미노[여기서, 치환체는 F, C1-C3-알콕시, (C1-C3-알킬)머캅토, 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]; C3-C5-알칸디일; 페닐; 헤테로아릴; 페닐- 또는 헤테로아릴-치환된 C1-C2-알킬; CF3; OH; (C1-C4-알킬)COO; S(O)m(C1-C4)-알킬; (C1-C4-알킬)-CONH-; (C1-C4-알킬)-CON(C1-C4-알킬)-; (C1-C4-알킬)-CO; 페닐-CO; 헤테로아릴-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C6-알킬); -CONH2; -CONH(C1-C4-알킬); -CON(디(C1-C4-알킬)); CNH(NH2); -SO2NH2; -SO2NH(C1-C4-알킬); -SO2NH(페닐); -SO2N(디(C1-C4-알킬)); (C1-C4-알킬)SO2NH-; (C1-C4-알킬)SO2N(C1-C4-알킬)-; 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 및 1회 이상 불포화된 지방족, 단핵 5- 내지 7-원의 헤테로사이클[여기서, 헤테로사이클은 할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, OH, 옥소 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 페닐 또는 그룹 Hetar에 축합되거나 축합되지 않을 수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고, 여기서 상기 페닐 또는 그룹 Hetar의 치환체내에 존재하거나 존재하지 않는 모든 헤테로아릴, 페닐, 헤테로아릴-함유 및 페닐-함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
    헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원의 방향족, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이며,
    그룹 Hetar은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10-원의 방향족, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고,
    m은 0 또는 2인 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 I에서
    R1이 H, 할로겐 또는 C1-C4-알킬이고,
    R2 및 R3은 각각 H이며,
    R4는 독립적으로 R1과 동일한 의미를 갖고,
    A 및 B는 각각 CH2이며,
    R5는 페닐 또는 그룹 Hetar이고, 여기서 페닐 및 그룹 Hetar는 비치환되거나 F; Cl; Br; C1-C3-알킬; C1-C3-알콕시메틸; 2-아미노-3,3,3-트리플루오로-프로필-; CF3; C3-C5-알칸디일; 페닐; 헤테로아릴; 벤질; 헤테로아릴-메틸; OH; C1-C3-알콕시; 페녹시; 트리플루오로메톡시; 2,2,2-트리플루오로에톡시; (C1-C4-알킬)COO; (C1-C3-알킬)머캅토; 페닐머캅토; (C1-C3-알킬)설포닐; 페닐설포닐; NH2; (C1-C4-알킬)아미노; 디(C1-C4-알킬)아미노; (C1-C3-알킬)-CONH-; (C1-C3-알킬)-SO2NH-; (C1-C3-알킬)-CO; 페닐-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C4-알킬); -CONH2; -CONH(C1-C4-알킬); -CON(디(C1-C4-알킬)); CN; -SO2NH2; -SO2NH(C1-C4-알킬); -SO2N(디(C1-C4-알킬)); 피롤리디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 및 티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고, 여기서 상기 페닐 또는 그룹 Hetar의 치환체내에 존재하거나 존재하지 않는 모든 헤테로아릴, 페닐, 헤테로아릴-함유 및 페닐-함유 그룹은 할로겐, 슈도할로겐, C1-C3-알킬, OH, C1-C3-알콕시, 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
    헤테로아릴은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    그룹 Hetar은 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 벤조티오페닐, 및 인다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 I에서
    R1이 H, 할로겐 또는 C1-C4-알킬이고,
    R2, R3 및 R4가 각각 H이며,
    A 및 B가 각각 CH2이고,
    R5는 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-(C1-C3-알콕시)-페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-브로모-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 2-하이드록시-4-메틸페닐, 2-하이드록시-4-에톡시페닐, 2-메톡시-4-메틸페닐, 4-페녹시페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 1-(4-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1-(4-플루오로-페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-6-일, 1-이소프로필-2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 1-메틸-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-일, 1-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 2-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-1H-벤조이미다졸-5-일, 2-(4-시아노-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일, 2,4-디메틸-옥사졸-5-일, 2,4-디메틸-피리미딘-5-일, 2,4-디메틸-티아졸-5-일, 2,5-디메틸-1H-피롤-3-일, 2,5-디메틸-1-페닐-1H-피롤-3-일, 2,5-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-1H-피롤-3-일, 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일, 2,6-디클로로-피리드-3-일, 2,6-디메톡시-피리드-3-일, 2,6-디메틸-피리드-3-일, 2-아미노-4,6-디메틸-피리드-3-일, 2-아미노-6-클로로-피리드-3-일, 2-아미노-피리드-3-일, 2-클로로-6-메틸-피리드-3-일, 2-클로로-피리드-4-일, 2-사이클로프로필-4-메틸-티아졸-5-일, 2-디메틸아미노-4-메틸-티아졸-5-일, 2-디메틸아미노-피리드-4-일, 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-일, 2-하이드록시-6-메틸-피리드-3-일, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 2-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일, 2-메틸-피리드-3-일, 2-메틸-6-트리플루오로메틸-피리드-3-일, 2-메틸-티아졸-5-일, 2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일, 2-모르폴린-4-일-피리미딘-5-일, 2-피롤리딘-1-일-피리딘-4-일, 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 3-아미노-5,6-디메틸-피라진-2-일, 3-아미노-5-메틸-피라진-2-일, 3-아미노-피라진-2-일, 3-디메틸아미노-4-메틸-페닐, 3-디메틸아미노-페닐, 3H-벤조이미다졸-5-일, 1H-벤조이미다졸-5-일, 3-메탄설포닐아미노-2-메틸-페닐, 3-메탄설포닐아미노-페닐, 3-메틸-이속사졸-4-일, 3-모르폴린-4-일-페닐, 3-피페리딘-1-일-페닐, 3-피롤리딘-1-일-페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐, 4,6-디메틸-피리드-3-일, 4-아미노-2-에틸설파닐-피리미딘-5-일, 4-아미노-2-메틸-피리미딘-5-일, 4-클로로-3-메탄설포닐아미노-페닐, 4-클로로-3-설파모일-페닐, 4-메틸-3-메틸아미노-페닐, 4-메틸-티아졸-5-일, 피리딘-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-일, 5-메탄설포닐-2-메틸-페닐, 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 5-메틸-피리드-3-일, 5-메틸-피라진-2-일, 6-클로로-피리드-3-일, 6-시아노-피리드-3-일, 6-디메틸아미노-피리드-3-일, 6-에티닐-피리드-3-일, 6-메톡시메틸-피리드-3-일, 6-메톡시-피리드-3-일, 6-메틸-2-메틸아미노-피리드-3-일, 6-메틸아미노-피라진-2-일, 6-메틸-피리드-3-일, 6-모르폴린-4-일-피리드-3-일, 6-피롤리딘-1-일-피리드-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리드-3-일, 피리미딘-4-일, 4-메틸설파닐페닐, 4-에틸설파닐페닐, 3-메톡시카보닐페닐, 4-메톡시카보닐페닐, 3-에톡시카보닐페닐, 4-에톡시카보닐페닐, 2-브로모-4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3-클로로-4-(프로판-2-설포닐)-티오펜-2-일, 4-브로모-2-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 2-메틸-티오펜-3-일, 3-클로로-4-메틸-티오펜-2-일, 5-브로모-티오펜-2-일, 5-클로로-티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-2-일, 4-메틸-티오펜-2-일, 3-메틸-티오펜-2-일, 5-아세틸-티오펜-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-에틸아미노페닐, 4-메틸아미노페닐, 2-아미노페닐, 4-브로모-2-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-4-메틸-페닐, 4-클로로-3-메틸-페닐, 2-클로로-3-메틸-페닐, 2-메틸-페닐, 2-아세톡시-4-메틸-페닐, 2-아세톡시-4-에톡시-페닐, 2-아세톡시-4-메톡시-페닐, 4-트리플루오로메틸설파닐-페닐, 나프탈렌-2-일, 1,1-디메틸-인단-4-일, 3-이소부티릴아미노-페닐, 3-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-페닐, 2-브로모페닐, 2-플루오로페닐, 3-브로모-5-메틸-티오펜-2-일, 3-클로로-6-플루오로-벤조[b]티오펜-2-일 및 3,4-디클로로-벤조[b]티오펜-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 아실화 인다닐 아민이 N-인단-2-일-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드, 5-브로모-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드, 2-하이드록시-N-인단-2-일-4-메틸-벤즈아미드, 4-에틸설파닐-N-인단-2-일-벤즈아미드, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 인단-2-일아미드, 2,5-디메틸-1-피리딘-4-일메틸-1H-피롤-3-카복실산 인단-2-일아미드, 2,3-디하이드로-벤조푸란-5-카복실산 인단-2-일아미드, 1H-인돌-6-카복실산 인단-2-일아미드, 아세트산 2-(인단-2-일카바모일)-5-메틸-페닐 에스테르, 2-아미노-N-인단-2-일-벤즈아미드, 2,5-디메틸-1H-피롤-3-카복실산 인단-2-일아미드, 5-메틸-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드, 3-클로로-4-메틸-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드, 3-메틸-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드, N-인단-2-일-4-메틸아미노-벤즈아미드, N-인단-2-일-4-메틸설파닐-벤즈아미드, 3-클로로-4-(프로판-2-설포닐)-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드, 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 인단-2-일아미드, 5-아세틸-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드, 및 2-클로로-N-인단-2-일-6-메틸-니코틴아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 화학식 I에서 R5가 4-플루오로페닐, 2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일, 5-브로모-티오펜-2-일, 4-브로모-2-클로로-페닐 및 2-브로모-4-클로로-페닐로 이루어진 그룹에서 선택되는 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 화학식 I에서 그룹 R1, R2, R3 및 R4가 각각 H이고, 그룹 A 및 B가 각각 CH2인 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 아실화 인다닐 아민이 4-브로모-2-클로로-N-인단-2-일-벤즈아미드 및 2-브로모-4-클로로-N-인단-2-일-벤즈아미드로 이루어진 그룹에서 선택되는 약제학적 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 아실화 인다닐 아민이 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-카복실산 인단-2-일아미드인 약제학적 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 아실화 인다닐 아민이 5-브로모-티오펜-2-카복실산 인단-2-일아미드인 약제학적 조성물.
  23. 제12항에 있어서, 환제, 정제, 피복 정제, 당의정, 과립제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 수성, 알콜성 또는 유성 용액제, 시럽제, 에멀션제 또는 현탁제, 좌제, 주사 또는 주입용 용액제, 연고, 팅크제, 스프레이, 경피성 치료 시스템 형태, 비내 스프레이, 에어로졸 혼합물, 미세캡슐제, 이식물 또는 로드 형태인 약제학적 조성물.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 제12항에 있어서, 관상동맥성 심장 질환, 심부전증, 혈전증, 죽상동맥경화증, 재협착증 또는 고혈압 치료용 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 관상동맥성 심장 질환, 심부전증 또는 죽상동맥경화증 치료용 약제학적 조성물.
  28. 삭제
  29. 각각의 인다닐 아민을 염기, 커플링제 또는 이들 둘다의 존재하에 산 또는 산 염화물과 커플링 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 합성 방법.
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PL (1) PL209114B1 (ko)
PT (1) PT1373191E (ko)
RU (1) RU2339614C2 (ko)
SK (1) SK10102003A3 (ko)
SV (1) SV2006000883A (ko)
TN (1) TNSN03044A1 (ko)
TW (1) TWI243164B (ko)
UA (1) UA75121C2 (ko)
UY (1) UY27166A1 (ko)
WO (1) WO2002064545A1 (ko)
YU (1) YU63003A (ko)
ZA (1) ZA200305413B (ko)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
MY136316A (en) * 2001-02-13 2008-09-30 Sanofi Aventis Deutschland Acylated 6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzocycloheptenyl amines and their use as pharmaceutical.
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
EP1388342A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1613298A4 (en) * 2003-04-11 2007-10-03 Univ Tennessee Res Foundation LYSOPHOSPHATIDE ACID ANALOGUES AND INHIBITION OF NEOINTIMA FORMATION
US7132536B2 (en) * 2003-04-24 2006-11-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triaza- and tetraaza-anthracenedione derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals
GB0318464D0 (en) * 2003-08-07 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1529525A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH ENOS transcription enhancers for use in the cell therapy of ischemic heart diseases
US8309608B2 (en) * 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases
WO2005074643A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Smithkline Beecham Corporation Benzamide compounds useful as rock inhibitors
EP1568698A1 (en) * 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
US20060014785A1 (en) * 2004-05-25 2006-01-19 Metabolex, Inc. Bicyclic, substituted triazoles as modulators of ppar and methods of their preparation
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
NZ587547A (en) * 2004-06-24 2012-09-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
EP2314585B1 (en) 2004-07-15 2012-09-12 Japan Tobacco, Inc. Condensed benzamide compounds as inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VR1) activity
JP2007277096A (ja) * 2004-07-15 2007-10-25 Astellas Pharma Inc フェネチルニコチンアミド誘導体含有医薬
WO2006040645A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Ranbaxy Laboratories Limited N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma
NZ555121A (en) * 2004-10-14 2011-01-28 Abbott Gmbh & Co Kg 6-amino(aza)indane compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 recptor
ZA200800191B (en) * 2005-06-09 2009-04-29 Vertex Pharmaceuicals Inc Indane derivatives as modulators of ion channels
EP1741709A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
US7592461B2 (en) * 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20090105272A1 (en) * 2005-12-24 2009-04-23 Grootenhuis Peter D J Prodrugs of modulators of ABC transporters
PL3219705T3 (pl) 2005-12-28 2020-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne amorficznych postaci n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)-5-hydroksyfenylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu
US7906508B2 (en) 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
MY149622A (en) 2006-03-22 2013-09-13 Hoffmann La Roche Pyrazoles as 11-beta-hsd-1
EP2086970B1 (en) * 2006-08-24 2014-02-26 Novartis AG 2-(pyrazin-2-yl)-thiazole and 2-(1h pyrazol-3-yl)-thiazole derivatives as well as related compounds as stearoyl-coa desaturase (scd) inhibitors for the treatment of metabolic, cardiovascular and other disorders
BRPI0718509A2 (pt) 2006-09-22 2015-09-29 Novartis Ag compostos orgânicos heterocíclicos
EP1905764A1 (en) 2006-09-30 2008-04-02 Sanofi-Aventis Substituted 2-Phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals
EP1923062A1 (en) 2006-11-16 2008-05-21 sanofi-aventis Imidazo[2,1-b]thiazoles and their use as pharmaceuticals
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
EP1939180A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
CN101595105B (zh) 2006-12-20 2013-01-23 诺瓦提斯公司 作为scd抑制剂的2-取代的5元杂环化合物
EP1939181A1 (en) 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
EA011238B1 (ru) * 2007-04-03 2009-02-27 Марвел Лайфсайнсез Лтд. Средство, обладающее противогипоксическим, противоинсультным, улучшающим память действием
ES2453950T3 (es) * 2007-08-27 2014-04-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4-(4-Piridinil)-benzamidas y su uso como moduladores de la actividad de ROCK
TW200922558A (en) * 2007-09-28 2009-06-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indazole acrylic and amide compound
UY32045A (es) * 2008-08-12 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Compuesto amida
CN101759683B (zh) * 2008-12-25 2011-12-28 哈尔滨誉衡药业股份有限公司 二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
NZ624460A (en) 2009-03-20 2015-12-24 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
EP2550260A1 (en) * 2010-03-24 2013-01-30 Medical University Of South Carolina Compositions and methods for the treatment of degenerative diseases
MX2012015252A (es) 2010-06-30 2013-05-30 Ironwood Pharmaceuticals Inc Estimuladores de sgc.
CN107266433A (zh) 2010-11-09 2017-10-20 铁木医药有限公司 sGC刺激剂
JP2014503504A (ja) * 2010-11-24 2014-02-13 ステマージ バイオテクノロジー エスエー ミトコンドリアの電子伝達系の複合体ｉｉｉの活性の阻害剤、及び疾患を治療するためのその使用
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN103018349B (zh) * 2011-09-22 2015-04-08 北京美迪康信医药科技有限公司 一种二氢化茚酰胺化合物的检测分析方法
US9493412B2 (en) 2011-09-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
CN104066731B (zh) 2011-12-27 2016-06-15 铁木医药有限公司 可用作sgc刺激剂的2-苄基、3-(嘧啶-2-基)取代的吡唑类
IL265430B1 (en) 2012-02-27 2024-04-01 Vertex Pharma Pharmaceutical preparations containing a solid dispersion of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and uses thereof
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
EP2897953B8 (en) 2012-09-19 2019-06-26 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
ES2911276T3 (es) 2013-03-15 2022-05-18 Cyclerion Therapeutics Inc Estimuladores de sGC
WO2014170350A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Albert Ludwigs Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
CN106304835A (zh) 2013-12-11 2017-01-04 铁木医药有限公司 sGC刺激剂
WO2015106268A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
ES2838573T3 (es) 2014-08-21 2021-07-02 Bristol Myers Squibb Co Derivados de benzamida ligados como inhibidores potentes de ROCK
WO2016044447A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as sgc stimulators
WO2016044445A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
MX2017003518A (es) 2014-09-17 2017-07-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
MX2017005940A (es) 2014-11-06 2018-01-11 Lysosomal Therapeutics Inc Pyrazolo [1, 5-a] pirimidinas sustituidas y su uso en el tratamiento de trastornos médicos.
CA2966581A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
EP3215510B1 (en) 2014-11-06 2023-06-07 Bial-R&D Investments, S.A. Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
WO2016092546A1 (en) 2014-12-09 2016-06-16 Ezekiel Golan Binge behavior regulators
WO2016092547A1 (en) 2014-12-09 2016-06-16 Ezekiel Golan Alcoholic beverage substitutes
ITUB20153978A1 (it) * 2015-09-28 2017-03-28 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi.
JP6917988B2 (ja) * 2015-10-27 2021-08-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 血漿カリクレイン阻害薬としてのヘテロアリールカルボキサミド誘導体
EP3368524B1 (en) * 2015-10-27 2021-08-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201601301D0 (en) * 2016-01-25 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
CA3020305A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Imidazo [1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
EP3440081A4 (en) 2016-04-06 2019-09-18 Lysosomal Therapeutics Inc. PYRROLO [1,2-A] PYRIMIDINYL CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
KR20180133461A (ko) 2016-04-06 2018-12-14 리소소말 테라퓨틱스 인크. 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 카르복스아미드 화합물 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도
EP3452455A4 (en) 2016-05-05 2019-11-13 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMDAZO [1,2-] PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO [1,2-] PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF ILLNESSES
JP7164774B2 (ja) * 2016-05-05 2022-11-02 ビアル－アール・アンド・ディ・インベストメンツ・ソシエダーデ・アノニマ 置換イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、置換イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン、関連化合物、および医学的障害の治療におけるその使用
CN109563087A (zh) 2016-07-07 2019-04-02 铁木医药有限公司 sGC刺激剂的固体形式
CN109476686B (zh) 2016-07-07 2022-01-18 赛克里翁治疗有限公司 sGC刺激剂的磷前药
GB201801355D0 (en) 2018-01-26 2018-03-14 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
WO2019237125A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 The General Hospital Corporation Inhibitors of prolyl-trna-synthetase
US10807973B2 (en) * 2018-12-28 2020-10-20 Endogena Therapeutics, Inc. Compounds for use as therapeutically active substances in the treatment of retinal diseases
EP3917510A4 (en) * 2019-02-01 2022-11-16 Marshall University Research Corporation POTENTIAL TRANSIENT RECEPTOR 8 (TRPM8) MELASTATIN ANTAGONISTS AND RELATED METHODS
AU2020267355A1 (en) * 2019-05-03 2022-01-06 Praxis Precision Medicines, Inc. KCNT1 inhibitors and methods of use
TW202144330A (zh) 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
TW202144331A (zh) 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
US11773088B2 (en) 2020-11-02 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. KCNT1 inhibitors and methods of use
WO2023098699A1 (en) * 2021-12-01 2023-06-08 Nanjing Immunophage Biotech Co., Ltd Compounds and their uses as cd38 inhibitors
WO2023211855A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Praxis Precision Medicines, Inc. Kcnt1 inhibitors comprising a thiophene core and methods of use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997006158A1 (en) * 1995-08-10 1997-02-20 Astra Aktiebolag Bicyclic amidine derivatives useful in therapy

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670282B2 (de) 1967-10-24 1977-02-24 Antidiabetisch wirksame hydrindensulfonylamino-pyrimidine sowie verfahren zu deren herstellung
US4192888A (en) 1978-04-10 1980-03-11 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and method of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase
AU543804B2 (en) 1980-10-31 1985-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Amides having bicyclic substituents on nitrogen
CA2015473C (en) 1989-04-28 1998-04-14 Iwao Kinoshita Triphenylmethane derivatives
AU632809B2 (en) 1989-05-25 1993-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof
ATE113281T1 (de) 1989-08-02 1994-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung.
JPH03218371A (ja) 1989-08-02 1991-09-25 Takeda Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
AT392915B (de) 1990-03-28 1991-07-10 Chemiefaser Lenzing Ag Verfahren zum abtrennen von wasser aus einer verduennten waesserigen loesung von n-methylmorpholin-n-oxid, n-methylmorpholin und/oder morpholin
GB9010404D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2139088A1 (en) * 1993-12-28 1995-06-29 Akihiko Ishida Indane derivatives, processes for preparing the same and synthetic intermediate of the same
US5583221A (en) 1994-05-04 1996-12-10 Eli Lilly And Company Substituted fused and bridged bicyclic compounds as therapeutic agents
US5459274A (en) * 1994-05-13 1995-10-17 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Preparation of N-alkyl-N-pyridinyl-1H-indol-1-amines
TW397812B (en) 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
JPH0971534A (ja) 1995-06-26 1997-03-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
AU695132B2 (en) 1995-08-02 1998-08-06 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
ES2193252T3 (es) 1995-08-02 2003-11-01 Darwin Discovery Ltd Quinolonas y su uso terapeutico.
JPH09255592A (ja) 1996-01-17 1997-09-30 Shionogi & Co Ltd 不斉ボラン還元による光学活性アルコールの製造法
SE9701681D0 (sv) * 1997-05-05 1997-05-05 Astra Ab New compounds
JP2001524468A (ja) 1997-11-21 2001-12-04 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 中枢神経系疾患を治療するための代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
AU4990599A (en) 1998-07-14 2000-02-07 Brigham And Women's Hospital Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
EE200100102A (et) 1998-08-20 2002-06-17 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Mittepeptiidsed GnRH agensid, nende valmistamise meetodid ja vaheühendid
US6326379B1 (en) * 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
GB9825554D0 (en) * 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
DE19858191A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Cropscience Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidine und ihre Verwendung als Repellentien
AUPP891299A0 (en) 1999-02-26 1999-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New 6-membered cyclic compounds
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
IT1317826B1 (it) 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
DE10019758A1 (de) * 2000-04-20 2001-10-25 Bayer Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0021831D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2001288329A1 (en) * 2000-09-18 2002-04-02 Pharmacia Ab Process to prepare (2s)-2-(dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-1h-indene-5- carboxamide
DE60138635D1 (de) 2000-10-12 2009-06-18 Merck & Co Inc Aza- und polyaza naphthalenyl karboxamide als inhibitoren der hiv-integrase
MY136316A (en) 2001-02-13 2008-09-30 Sanofi Aventis Deutschland Acylated 6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzocycloheptenyl amines and their use as pharmaceutical.
PE20020856A1 (es) * 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
DE60234510D1 (de) * 2001-04-16 2010-01-07 Eisai R&D Man Co Ltd 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen
US7263610B2 (en) * 2002-07-30 2007-08-28 Imagictv, Inc. Secure multicast flow
US7338956B2 (en) * 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) * 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US8309608B2 (en) * 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997006158A1 (en) * 1995-08-10 1997-02-20 Astra Aktiebolag Bicyclic amidine derivatives useful in therapy

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