ES2425939T3 - Indanilaminas aciladas y su uso como productos farmacéuticos - Google Patents

Indanilaminas aciladas y su uso como productos farmacéuticos Download PDF

Info

Publication number
ES2425939T3
ES2425939T3 ES02722067T ES02722067T ES2425939T3 ES 2425939 T3 ES2425939 T3 ES 2425939T3 ES 02722067 T ES02722067 T ES 02722067T ES 02722067 T ES02722067 T ES 02722067T ES 2425939 T3 ES2425939 T3 ES 2425939T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
methyl
indan
alkyl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02722067T
Other languages
English (en)
Inventor
Hartmut Strobel
Paulus Wohlfart
Alena Safarova
Armin Walser
Teri Suzuki
Ramalinga M. Dharanipragada
Karl Schoenafinger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2425939T3 publication Critical patent/ES2425939T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/74—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Una indanilamina acilada de acuerdo con la fórmula general (I) en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es H, halógeno o alquilo C1-C4; R2 y R3 son cada uno H; R4 tiene, de modo independiente, el mismo significado que R1; A y B son cada uno CH2; R5 es fenilo o un grupo Hetar, dos los cuales pueden no estar sustituidos o pueden llevar uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: F; Cl; Br, alquilo C1-C3; alcoxi C1-C3-metilo; 2-amino-3,3,3-trifluoro-propilo; CF3, alcan C3-C5-diílo; fenilo; heteroarilo; bencilo; heteroaril-metilo; OH; alcoxi C1-C3, fenoxi; trifluorometoxi; 2,2,2-trifluoroetoxi; (alquil C1-C4)COO; (alquil C1-C3)mercapto; fenilmercapto; (alquil C1-C3)sulfonilo; fenilsulfonilo; NH2; (alquil C1-C4)amino; di(alquil C1-C4)amino; (alquil C1-C3)-CONH-; (alquil C1-C3)-SO2NH-; (alquil C1-C3)-CO; fenil-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO(alquil C1-C4); -CONH2; -CONH(alquil C1-C4); -CON(di(alquil C1-C4)); CN; -SO2NH2; -SO2NH(alquil C1-C4); -SO2N(di(alquil C1-C4)); pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; y tiomorfolinilo; en donde todos los heteroarilo, fenilo, grupos que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están opcionalmente presentes en dichos sustituyentes de dicho fenilo o dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C3, OH, alcoxi C1-C3 y CF3; heteroarilo es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: pirrolilo, tienilo, tiazoiilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo y pirimidinilo; el grupo Hetar es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: furilo, pirrolilo, tienilo, tlazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, benzotiofenilo e indazolilo; siempre que, en caso de que R1, R2, R3 y R4 sean todos H, R5 no sea fenilo no sustituido, piridilo no sustituido, fenilo monosustituido con halógeno, 5-cloro-2-etoxifenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 5-bromo-2-metoxifenilo o quinoxalin-2-ilo; en caso de que R5 sea fenilo, R1 no sea metilo.

Description

Indanilaminas aciladas y su uso como productos farmacéuticos
La presente invención se refiere a indanilamina aciladas de la fórmula general (I), con las definiciones de R1 a R5 y A y B dados más abajo en el texto, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o sus mezclas en cualquier relación y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y su uso como agentes farmacéuticos.
La NO sintasa endotelial (eNOS, NOS-III) pertenece a un grupo de tres isoenzimas que producen óxido nítrico (NO) por oxidación de arginina. El NO liberado por vía endotelial es de vital importancia en una cantidad de mecanismos cardiovasculares clave. Tiene un efecto vasodilatador e inhibe la agregación de plaquetas, la adhesión de leucocitos al endotelio y la proliferación de células de la musculatura lisa íntima.
La NO sintasa endotelial es objeto de regulación fisiológica y patofisiológica tanto a nivel transcripcional como a nivel postranscripcional. La enzima ya presente en el endotelio se puede someter a una activación dependiente e independiente de calcio a través de la fosforilación de aminoácidos específicos, pero también a interacciones directas con proteínas específicas. Los estimuladores de ello, usualmente liberación de NO transitoria, son arginina extracelular, 17β-estrógeno y el estímulo mecánico ejercido sobre la superficie luminal del endotelio por el flujo sanguíneo (estrés por cizallamiento). El último lleva adicionalmente a la regulación de eNOS a nivel transcripcional. Así, por ejemplo, Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994) 349-353) fueron capaces por medio de ejercicio, entrenamiento y aumento del estrés por cizallamiento asociado por ello de obtener un marcado incremento de ecNOS.
Si la regulación el nivel postranscripcional es relevante in vivo, no se probó de forma no ambigua. Así, por ejemplo, la administración de una dosis de arginina alta es seguida sólo por una mejora transitoria en la vasorrelajación dependiente del endotelio en pacientes con enfermedad cardíaca coronaria.
Por otro lado, la importancia de la regulación hacia arriba de la proteína eNOS está científicamente aceptada. Así, hay hallazgos que muestran que las propiedades de protección del inhibidor de HMG-CoA reductasa simvastatina se pueden atribuir, además de la reducción de lípidos, también en parte a un incremento de la expresión de eNOS in vivo (Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880-8885). Además, se sabe que mutaciones puntuales individuales en la región flanqueante 5' del gen eNOS ("promotor eNOS") y la reducción en la tasa de la transcripción del gen eNOS asociada con ello, en la población japonesa se asocia con un incremento del riesgo de espasmos coronarios (Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864-2870).
Por ello, se asume actualmente que los mecanismos transcripcional y postranscripcional de la regulación de eNOS se ven gravemente perturbados en una gran cantidad de trastornos, en especial en trastornos cardiovasculares. Incluso en etapas muy tempranas de una amplia variedad de trastornos cardiovasculares, es posible para una disfunción de este tipo en el recubrimiento del endotelio que los vasos sanguíneos lleven a una deficiencia de NO bioactivo, que se manifiesta como los progresos del trastorno en forma de cambios patofisiológicos y morfológicos mensurables. Así, críticas etapas en la aterogénesis temprana se aceleran por una reducción de la liberación de NO endotelial, como, por ejemplo, la oxidación de lipoproteínas de baja densidad, el reclutamiento y la deposición de monocitos en la íntima de los vasos y la proliferación de células íntimas. Una consecuencia de la aterogénesis es la formación de placas en el interior de los vasos sanguíneos, que pueden llevar, a su vez, a través de una disminución del estrés por cizalladura, a otra reducción de la liberación de NO endotelial y a otro deterioro de la patología. Como el NO endotelial también es un vasodilatador, su reducción también lleva con frecuencia a hipertensión, que, como un factor de riesgo independiente, puede causar otro daño orgánico.
El objeto de un enfoque terapéutico al tratamiento de estos trastornos debe ser, conforme a ello, la interrupción de esta cadena de eventos por aumento de la expresión de NO endotelial. Los experimentos de transferencia de genes que llevan in vitro a la sobreexpresión de la NO sintasa en vasos previamente dañados son capaces de hecho de contrarrestar los procesos descritos y, así, son evidencia de que este enfoque es correcto (Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329).
Algunos compuestos de bajo peso molecular que, en cultivos celulares, pueden llevar a un efecto directo sobre la transcripción y la expresión de eNOS se revelan en la literatura. Las estatinas que ya fueron mencionadas son, sin embargo, las únicas sustancias para las que fue posible hasta ahora mostrar tal incremento de eNOS in vivo como
efecto colateral. En vista del rango conocido de efectos colaterales de esta clase de sustancias, sin embargo, no queda claro hasta dónde está presente este efecto en una dosis toxicológicamente no problemática.
Liao et al. reivindican en los documentos WO 99/47153 y WO 00/03746 el uso de inhibidores de rhoGTPasa y agentes que influyen sobre la organización del citoesqueleto de actina para aumentar eNOS en células endoteliales y para la terapia de diversos trastornos tales como, por ejemplo, accidentes cerebrovasculares o hipertensión pulmonar, sin indicar, sin embargo, una vía específica para lograrlo.
Así, existe una fuerte necesidad de compuestos que regulen hacia arriba la expresión de eNOS en células endoteliales. El objeto de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que muestren esta capacidad.
Este objeto se logra por medio de indanilamina aciladas en cualquiera de las formas estereoisoméricas o sus mezclas en cualquier relación o su sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la fórmula general (I).
En la fórmula anterior,
R1 es H, halógeno o alquilo C1-C4;
R2 y R3 son cada uno H;
R4 tiene, de modo independiente, el mismo significado que R1;
A y B son cada uno CH2;
R5 es fenilo o un grupo Hetar dos los cuales pueden no estar sustituidos o pueden llevar uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: F; Cl; Br; alquilo C1-C3; alcoxi C1-C3-metilo; 2-amino-3,3,3-trifluoro-propil-; CF3; alcan C3-C5-diílo; fenilo; heteroarilo; bencilo; heteroaril-metilo; OH; alcoxi C1-C3; fenoxi; trifluorometoxi; 2,2,2trifluoroetoxi; (alquil C1-C4)COO; (alquil C1-C3)mercapto; fenilmercapto; (alquil C1-C3)sulfonilo; fenilsulfonilo; NH2; (alquil C1-C4)amino; di(alquil C1-C4)amino; (alquil C1-C3)-CONH-; (alquil C1-C3)-SO2NH-; (alquil C1-C3)-CO; fenil-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO(alquil C1-C4); -CONH2; -CONH(alquil C1-C4); -CON(di(alquil C1-C4)); CN; -SO2NH2; SO2NH(alquil C1-C4); -SO2N(di(alquil C1-C4)); pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; y tiomorfolinilo; en donde todos los heteroarilo, fenilo, grupos que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están opcionalmente presentes en dichos sustituyentes de dicho fenilo o dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C3, OH, alcoxi C1-C3 y CF3;
heteroarilo es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: pirrolilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo y pirimidinilo;
el grupo Hetar es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, benzotiofenilo e indazolilo;
siempre que, en caso de que R1, R2, R3 y R4 sean todos H, R5 no sea fenilo no sustituido, piridilo no sustituido, fenilo monosustituido con halógeno, 5-cloro-2-etoxifenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 5-bromo-2-metoxifenilo o quinoxalin-2-ilo; en caso de que R5 sea fenilo, R1 no es metilo.
Si en los compuestos de la fórmula (I), los grupos o sustituyentes tales como, por ejemplo, arilo, heteroarilo, alquilo, etc., pueden estar presentes varias veces, todos independientemente entre sí tienen los significados indicados y, por ello, en cada caso individual, pueden ser idénticos o diferentes entre sí. Un ejemplo es el grupo di(alquil C1-C4)amino en donde los sustituyentes alquilo pueden ser idénticos o diferentes.
Los residuos de alquilo pueden ser lineales o ramificados, acíclicos o cíclicos. Esto también se aplica cuando son parte de otros grupos, por ejemplo, en grupos alcoxi, grupos alcoxicarbonilo o grupos amino o cuando están sustituidos.
Los ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, butilo, los n-isómeros de estos residuos, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo. EL término alquilo aquí también incluye expresamente residuos de cicloalquilo y residuos de cicloalquil-alquilo (alquilo sustituido con cicloalquilo) que contiene al menos tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales residuos de cicloalquilo son ciclopropilo y ciclobutilo. Todos los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o varios residuos de alquilo (C1-C4) idénticos o diferentes, en particular con metilo. Por otra parte, a menos que se establezca otra cosa, el término alquilo incluye aquí también residuos alquilo no sustituidos, así como residuos de alquilo que están sustituidos con uno o varios, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro residuos idénticos o diferentes, por ejemplo, grupos arilo. En residuos de alquilo sustituidos, por ejemplo, arilalquilo o alcoxialquilo tales como –alquil (C1)O-alquilo (C1-C3), los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier posición deseada.
Los ejemplos de alcan C3-C5-diílo son grupos -CH2CH2CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH2- y -CH2CH2CH2CH2CH2-.
Si no se establece otra cosa, los residuos de fenilo y los residuos heterocíclicos antes mencionados (incluyendo residuos de heteroarilo) pueden no estar sustituidos o pueden llevar uno o varios, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro de los sustituyentes indicados en la definición anterior que pueden estar en cualquier posición deseada. En residuo de fenilo monosustituidos, el sustituyente puede estar en la posición 2, la posición 3 o la posición 4, en los residuos de fenilo disustituidos, los sustituyentes pueden estar en la posición 2,3, la posición 2,4, la posición 2,5, la posición 2,6, la posición 3,4 o la posición 3,5 En los residuos de fenilo trisustituidos, los sustituyentes pueden estar en la posición 2,3,4, la posición 2,3,5, la posición 2,3,6, la posición 2,4,5, la posición 2,4,6 o la posición 3,4,5. En residuos de fenilo tetrasustituidos, los sustituyentes pueden estar en la la posición 2,3,4,5, la posición 2,3,4,6 o la posición 2,3,5,6. El tolilo (= metilfenilo) puede ser 2-tolilo, 3-tolilo o 4-tolilo.
A menos que se establezca otra cosa, los residuos de heteroarilo se derivan de heterociclos que contienen uno o dos heteroátomos que pueden ser idénticos o diferentes. A menos que se establezca otra cosa, los heterociclos pueden ser monocíclicos o bicíclicos. Los anillos son anillos de 5 o anillos de 6 miembros. Los ejemplos de sistemas heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos de los que se pueden derivar los residuos que se producen en los compuestos de la fórmula (I), son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, 1,3-oxazol (= oxazol), 1,2-oxazol (= isoxazol), 1,3-tiazol (= tiazol), 1,2tiazol (= isotiazol), piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,4-oxazina, 1,4-tiazina, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzotiazol, bencimidazol, benzodioxol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, cada uno de ellos en forma saturada (forma perhidro) o en forma parcialmente insaturada (por ejemplo, en la forma dihidro o la forma tetrahidro) o en forma máximamente insaturada, en caso de que las formas respectivas sean conocidas y estables y están comprendidas por la definición de los compuestos de la fórmula (I). La expresión "grupo Hetar" tal como se usa en la presente comprende residuos bicíclicos en los que ambos ciclos son aromáticos, así como los residuos bicíclicos en los que sólo un ciclo es aromático. Los heterociclos apropiados incluyen, por ejemplo, los heterociclos saturados pirrolidina, piperidina, morfolina y tiomorfolina. El grado de saturación de grupos heterocíclicos se indica en sus definiciones individuales. Los heterociclos insaturados pueden contener, por ejemplo, dos o tres enlaces dobles dentro del sistema de anillos. Los anillos de 5 miembros y anillos de 6 miembros también pueden ser en particular aromáticos.
Los sustituyentes que se pueden derivar de estos heterociclos se pueden unir por medio de cualquier átomo de carbono apropiado. Los residuos derivados de heterociclos nitrogenados pueden llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente en un átomo de nitrógeno del anillo y los ejemplos incluyen residuos de pirrol, imidazol, pirrolidina, morfolina, etc. Aquellos residuos heterocíclicos nitrogenados también se pueden unir por medio de un átomo de nitrógeno del anillo, en particular si el respectivo residuo heterocíclico se une a un átomo de carbono. Por ejemplo, un residuo de tienilo puede estar presente como residuo de 2-tienilo o residuo de 3-tienilo, un residuo de furilo como residuo de 2-furilo o 3-furilo, un residuo de piridilo como residuo de 2-piridilo, residuo de 3-piridilo o residuo de 4-piridilo, un residuo de piperidinilo como residuo de 1-piperidinilo (= residuo de piperidino), residuo de 2-piperidinilo, residuo de 3-piperidinilo o residuo de 4piperidinilo, un residuo de (tio)morfolinilo como residuo de 2-(tio)morfolinilo, residuo de 3-(tio)morfolinilo o residuo de 4(tio)morfolinilo (= residuo de tiomorfolino). Un residuo derivado de 1,3-tiazol o imidazol que se une por medio de un átomo de carbono se puede unir a través de la posición 2, la posición 4 o la posición 5.
En el caso de un grupo heterocíclico esté sustituido, puede llevar uno o varios, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes idénticos o diferentes. Los sustituyentes en heterociclos pueden estar presentes en cualquier posición deseada, por ejemplo, en un residuo de 2-tienilo o residuo de 2-furilo en la posición 3 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5, en un residuo de 3-tienilo o residuo de 3-furilo en la posición 2 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5, en un residuo de 2-piridilo en la posición 3 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6, en un residuo de 3piridilo en la posición 2 y/o en la posición 4 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6, en un residuo de 4-piridilo en la posición 2 y/o en la posición 3 y/o en la posición 5 y/o en la posición 6. Los heterociclos nitrogenados apropiados también pueden estar presentes como N-óxidos o como sales cuaternarias que contienen un contraión que se deriva de un ácido farmacéuticamente aceptable. Los residuos de piridilo, por ejemplo, pueden estar presentes como piridin-Nóxidos.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia, flúor o cloro.
La presente invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula (I). Los centros de asimetría que están presentes en los compuestos de la fórmula (I) tienen todos, de modo independiente entre sí, la configuración S o la configuración R. La invención incluye todos los posibles enantiómeros y diastereómeros y mezclas de dos o más estereoisómeros, por ejemplo, mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en todas las proporciones. Así, los compuestos de acuerdo con la presente invención que pueden existir como enantiómeros pueden estar presentes en forma enantioméricamente pura, tanto como antípodas levorrotativas como dextrorrotativas, en forma de racematos y en forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las proporciones. En el caso de un isomerismo cis/trans, la invención incluye tanto la forma cis como la forma trans, así como mezclas de estas formas en todas las proporciones. Todas estas formas son un objeto de la presente invención. La preparación de estereoisómeros individuales se puede llevar a cabo, si se desea, por separación de una mezcla por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización, por uso de materiales de partida estereoquímicamente uniformes para la síntesis o por síntesis estereoselectiva. Opcionalmente se puede llevar a cabo una derivación antes de una separación de estereoisómeros. La separación de una mezcla de estereoisómeros se puede llevar a cabo en la etapa de los compuestos de la fórmula (I) o en la etapa de un intermediario durante la síntesis. La presente invención también incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I).
En el caso en que los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) contengan uno o varios grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus correspondientes sales farmacéutica o toxicológicamente aceptables, en particular sus sales de utilidad farmacéutica. Así, los compuestos de la fórmula (I) que contienen grupos ácidos pueden estar presentes en estos grupos y se pueden usar de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o como sales de amonio. Los ejemplos más precisos de tales sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoníaco o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen uno o varios grupos básicos, es decir, grupos que se pueden protonar, pueden estar presentes y se pueden usar de acuerdo con la invención en forma de sus sales por adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos apropiados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico y otros ácidos conocidos por los expertos en la técnica. Si los compuestos de la fórmula (I) contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención también incluye, además de las formas salinas mencionadas, sales internas o betaínas (zwitteriones). Las respectivas sales de acuerdo con la fórmula (I) se pueden obtener por medio de métodos convencionales que son conocidos por los expertos en la técnica como, por ejemplo, al ponerlos en contacto con un ácido orgánico o inorgánico o base en un disolvente o dispersante o por un intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de la fórmula (I) que, debido a una baja compatibilidad fisiológica, no son directamente apropiadas para usar en productos farmacéuticos pero que se pueden usar, por ejemplo, como intermediarios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también incluye todos los solvatos de compuestos de la fórmula (I), por ejemplo, hidratos o aductos con alcoholes, metabolitos activos de los compuestos de la fórmula (II) y también derivados y profármacos de los compuestos de la fórmula (I) que contienen grupos fisiológicamente tolerables y clivables, por ejemplo, ésteres, amidas y compuestos en los que el grupo N-H representado en la fórmula (I) está reemplazado con un grupo N-alquilo como N-metilo o con un grupo N-acilo, tales como N-acetilo o N-argininilo, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables formadas en grupos funcionales presentes en el grupo N-acilo.
Los grupos preferidos de la fórmula (I) son aquellos compuestos en los que uno o varios de los residuos contenidos en la presente tienen los significados dados más abajo, donde todas las combinaciones de las definiciones preferidas de sustituyentes son un objeto de la presente invención. Con respecto a todos los compuestos preferidos de la fórmula (I), la presente invención también incluye todas las formas estereoisoméricas y sus mezclas en todas las proporciones y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En formas de realización preferidas de la presente invención, los sustituyentes R1 a R5 de la fórmula (I), de modo independiente entre sí, tienen los siguientes significados. Por ende, uno o varios de los sustituyentes R1 a R5 pueden tener los significados preferidos dados más abajo.
R4 es preferentemente H.
R1 a R4 son cada uno, en particular, H.
R5 está seleccionado preferentemente del grupo que consiste en: 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-alcoxi (C1-C3)-fenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 4cloro-2-metilfenilo, 2-hidroxi-4-metilfenilo, 2-hidroxi-4-etoxifenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 4-fenoxifenilo, 3-fluoro-4metilfenilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 1-(4-cloro-fenil)-5trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo, 1-(4-fluoro-fenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1-isopropil-2trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-ilo, 1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo, 2-(2-hidroxi-piridin-4-il)-1H-benzoimidazol-5ilo, 2-(4-ciano-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilo, 2,4-dimetil-oxazol-5-ilo, 2,4-dimetil-pirimidin-5-ilo, 2,4-dimetil-tiazol-5-ilo, 2,5dimetil-1H-pirrol-3-ilo, 2,5-dimetil-1-fenil-1H-pirrol-3-ilo, 2,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-1H-pirrol-3-ilo, 2,5-dimetil-2H-pirazol3-ilo, 2,6-dicloro-pirid-3-ilo, 2,6-dimetoxi-pirid-3-ilo, 2,6-dimetil-pirid-3-ilo, 2-amino-4,6-dimetil-pirid-3-ilo, 2-amino-6-cloropirid-3-ilo, 2-amino-pirid-3-ilo, 2-cloro-6-metil-pirid-3-ilo, 2-cloro-pirid-4-ilo, 2-ciclopropil-4-metil-tiazol-5-ilo, 2dimetilamino-4-metil-tiazol-5-ilo, 2-dimetilamino-pirid-4-ilo, 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-ilo, 2-hidroxi-6-metil-pirid-3-ilo, 2metil-1H-benzoimidazol-5-ilo, 2-metil-3H-benzoimidazol-5-ilo, 2-metil-pirid-3-ilo, 2-metil-6-trifluorometil-pirid-3-ilo, 2-metiltiazol-5-ilo, 2-morfolin-4-il-piridin-4-ilo, 2-morfolin-4-il-pirimidin-5-ilo, 2-pirrolidin-1-il-piridin-4-ilo, 3,5-dimetil-1H-pirazol-4
ilo, 3-amino-5,6-dimetil-pirazin-2-ilo, 3-amino-5-metil-pirazin-2-ilo, 3-amino-pirazin-2-ilo, 3-dimetilamino-4-metil-fenilo, 3dimetilamino-fenilo, 3H-benzoimidazol-5-ilo, 1H-benzoimidazol-5-ilo, 3-metansulfonilamino-2-metil-fenilo, 3metansulfonilamino-fenilo, 3-metil-isoxazol-4-ilo, 3-morfolin-4-il-fenilo, 3-piperidin-1-il-fenilo, 3-pirrolidin-1-il-fenilo, 4(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenilo, 4,6-dimetil-pirid-3-ilo, 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-ilo, 4-amino-2-metil-pirimidin-5-ilo, 4cloro-3-metansulfonilamino-fenilo, 4-cloro-3-sulfamoil-fenilo, 4-metil-3-metilaminofenilo, 4-metil-tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo, 5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-ilo, 5-metansulfonil-2-metil-fenilo, 5-metil-1-fenil-1H-pirazol4-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-metil-pirid-3-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, 6-ciano-pirid-3-ilo, 6-dimetilaminopirid-3-ilo, 6-metoximetil-pirid-3-ilo, 6-metoxi-pirid-3-ilo, 6-metil-2-metilamino-pirid-3-ilo, 6-metilamino-pirazin-2-ilo, 6metil-pirid-3-ilo, 6-morfolin-4-il-pirid-3-ilo, 6-pirrolidin-1-il-pirid-3-ilo, 6-trifluorometil-pirid-3-ilo, pirimidin-4-ilo, 4metilsulfanilfenilo, 4-etilsulfanilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 4etoxicarbonilfenilo, 2-bromo-4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-cloro-4-(propan-2-sulfonil)-tiofen-2-ilo, 4-bromo-2clorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 2-metil-tiofen-3-ilo, 3-cloro-4-metil-tiofen-2-ilo, 5bromo-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen-2-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo, 3-metil-tiofen-2-ilo, 5-acetil-tiofen-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 4-trifluorometil-fenilo, 4-etilaminofenilo, 4-metilaminofenilo, 2-aminofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-4-metil-fenilo, 4-cloro-3-metil-fenilo, 2-cloro-3-metil-fenilo, 2-metil-fenilo, 2-acetoxi-4-metilfenilo, 2-acetoxi-4-etoxi-fenilo, 2-acetoxi-4-metoxi-fenilo, 1,1-dimetil-indan-4-ilo, 3-isobutirilamino-fenilo, 2-bromofenilo, 2fluorofenilo, 3-bromo-5-metil-tiofen-2-ilo, 3-cloro-6-fluoro-benzo[b]tiofen-2-ilo y 3,4-dicloro-benzo[b]tiofen-2-ilo.
Los compuestos de la fórmula (I), en los que algunos o todos los grupos antes mencionados tienen los significados preferidos definidos con anterioridad, también son un objeto de la presente invención.
Los compuestos de máxima preferencia de acuerdo con la fórmula general (I), en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o sus mezclas en cualquier relación o sus sales farmacéuticamente aceptables, están seleccionados del grupo que consiste en:
N-indan-2-il-4-trifluorometil-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico, 2-hidroxi-N-indan-2-il-4metil-benzamida, 4-etilsulfanil-N-indan-2-il-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 2,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-1H-pirrol-3-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 2,3dihidro-benzofuran-5-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 1H-indol-6-carboxílico, éster 2-(indan-2-ilcarbamoil)-5-metilfenílico de ácido acético, 2-amino-N-indan-2-il-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 2,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 3-cloro-4-metil-tiofen-2-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico, N-indan-2-il-4-metilamino-benzamida, N-indan-2-il-4-metilsulfanilbenzamida, indan-2-ilamida del ácido 3-cloro-4-(propan-2-sulfonil)-tiofen-2-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 5-metil1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 5-acetil-tiofen-2-carboxílico y 2-cloro-N-indan-2-il-6-metilnicotinamida.
En otra forma de realización de la presente invención, los sustituyentes R1 a R5, A y B de acuerdo con la fórmula (I) tienen los siguientes significados.
R1 y R4 están seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en:
H; alquilo C1-C4 no sustituido y halógenos;
R2 y R3 son H;
A es CH2;
B es CH2;
R5 es un grupo fenilo o Hetar' que puede no estar sustituido o que puede llevar uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: F, Cl, Br; CN; alquilo C1-C3; alcan C3-C5-diílo; fenilo; alquilo C1 sustituido con fenilo; CF3; OH; alcoxi C1-C3; fenoxi; CF3O; (alquil C1-C4)COO; S(O)mR20; (alquil C1-C4)amino; di(alquil C1-C4)amino; (alquil C1-C3)-CONH-; (alquil C1-C3)-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; fenil-CO; COOR21; CONR22R23; SO2NR24R25; heterociclos aromáticos seleccionados del grupo que consiste en pirrolilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo y pirimidinilo, que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes del grupo que consiste en halógenos, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF3; y heterociclos alifáticos seleccionados del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo; en donde todos los grupos fenilo y los grupos que contienen fenilo que pueden estar presentes en dichos sustituyentes de dichos grupos fenilo o Hetar' puede estar sustituido con uno o varios grupos seleccionados de halógenos, CN, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF3;
R20 está seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C1-C3 y fenilo sustituido o no sustituido, cuyos sustituyentes están seleccionados del grupo que consiste en halógenos, CN, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF3 y en donde uno o varios de estos sustituyentes pueden estar presentes;
R21 es alquilo C1-C4;
R22 está seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo C1-C4; R24 está seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo C1-C4;
R25 es H o alquilo C1-C4;
Hetar' es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, benzotiofenilo e indazolilo;
m es 0 ó 2,
siempre que, en caso de que R1, R2, R3 y R4 sean todos H, R5 no sea fenilo no sustituido, piridilo no sustituido, fenilo monosustituido con halógeno, 5-cloro-2-etoxifenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 5-bromo-2-metoxifenilo o quinoxalin-2-ilo; en caso de que R5 sea fenilo, R1 no es metilo.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) y sus precursores se pueden preparar de acuerdo con los métodos publicados en la literatura o, respectivamente, métodos análogos. Los métodos apropiados se han publicado en, por ejemplo, Masui et al., Tetrahedron Lett. 39 (1998) 5195, Colette et al., Ann. Chim, (París) 1 (1976) 269, Cannon et al., J. Med. Chem. 15 (1972) 348, Cannon et al., J. Med. Chem. 25 (1982) 1442, patente US 4.192.888 y Crooks, Chem. Ind. (Londres) 12 (1974) 495. Las indanilaminas preparadas de acuerdo con los métodos revelados se pueden disolver en un disolvente tales como, por ejemplo, diclorometano, THF, tolueno o dioxano y se pueden hacer reaccionar en presencia de una base tales como, por ejemplo, trietilamina, con un derivado de ácido carboxílico apropiado, por ejemplo, un cloruro de ácido carboxílico. Esta reacción se lleva a cabo preferentemente a temperatura ambiente. De modo alternativo, los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) se obtienen por medio de una reacción de acoplamiento de la respectiva indanilamina con un ácido, cuya indanilamina y/o ácido pueden estar sustituidos y/o funcionalizados, en presencia de una base como, por ejemplo, diisopropiletilamina y el uso de un reactivo de acoplamiento apropiado tales como, por ejemplo, carbodiimidas, HATU o TOTU. Las acilindanilaminas así obtenidas se pueden funcionalizar luego, a fin de obtener otros compuestos deseados de acuerdo con la fórmula general (I). La reacción que lleva a las acilindanilaminas antes mencionadas y las reacciones usadas en la funcionalización son conocidas por los expertos en la técnica.
Todas las reacciones para la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) son per se bien conocidos para los expertos en la técnica y se pueden llevar a cabo en condiciones estándar de acuerdo o análogamente a los procedimientos descritos en la literatura, por ejemplo, en Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Métodos de Química Orgánica), Thieme-Verlag, Stuttgart u Organic Reactions, John Wiley & Sons, Nueva York. Según las circunstancias del caso individual, a fin de evitar reacciones colaterales durante la síntesis de un compuesto de la fórmula (I), puede ser necesario o ventajoso bloquear temporalmente los grupos funcionales introduciendo grupos protectores y desprotegerlos en una posterior etapa de la síntesis o introducir grupos funcionales en forma de grupos precursores que, en una posterior etapa de reacción, se convierten en los grupos funcionales deseados. Estas estrategias de síntesis y grupos protectores y grupos precursores que son apropiados en un caso individual son conocidas por los expertos en la técnica. Si se desea, los compuestos de la fórmula (I) se pueden purificar por procedimientos de purificación habituales, por ejemplo, por recristalización o cromatografía. Los compuestos de partida para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) son asequibles en comercios o se pueden preparar de acuerdo o análogamente a los procedimientos de la literatura. Los compuestos obtenidos con los métodos de síntesis antes mencionados son otro objeto de la presente invención.
El compuesto de la fórmula (I) en la que R1, R2, R3 y R4 son todos H y R5 es fenilo no sustituido, se revela en Chem. Ind. (1974), (12), 495, por ejemplo, que se refiere a un método de síntesis de compuestos indano por reacción de ninhidrina con amidas. El compuesto de la fórmula (I) en la que R1, R2, R3 y R4 son todos H y R5 es 5-cloro-2-etoxifenilo, 5-cloro-2metoxifenilo o 5-bromo-2-metoxifenilo, se revelan en el documento ZA-A 6806875 que se refiere a derivados indano sustituidos con pirimidinilaminosulfonilo que tienen un efecto antidiabético. El compuesto de la fórmula (I) en la que R1, R2, R3 y R4 son todos H y R5 es quinoxalin-2-ilo, se revela en el documento WO 99/26927 que se refiere a antagonistas metabotrópicos del receptor de glutamato con actividad sobre el SNC. El compuesto de la fórmula (I), en la que R1 es metilo, R2, R3 y R4 son todos H y R5 es fenilo y otros 2-benzoilaminoindanos sustituidos con metilo, se revelan en Helv. Chim. Acta (1977), 60(6), 2089-98 y Ann. Chim. (París) (1976), 1(5), 269-76, que se refiere a la reacción de trióxido de nitrógeno y nitrosocloruros con indeno y sus homólogos. Otros compuestos indano determinados no comprendidos por la definición anterior de los compuestos de la fórmula (I) se revelan en Tetrahedron Lett. (1998), 39(29), 5195-5198; Tetrahedron Lett. (1998), 39(5/6), 497-500; JP 09255592; WO 97/06158, US 5,583,221; WO 96/24588; Biorg. Med. Chem. Lett. (1996),6(8), 973-978; WO 95/30640; EP-A 0 399 422; Khim. Geterotsikl. Soedin. (1974), (12), 1629-38; Liebigs Ann. Chem. (1971), 743, 42-49; y J. Org. Chem. (1970), 35(4), 1149-54.
El documento WO 00/51970 revela compuestos de acuerdo con la fórmula general (II) y su uso para la potenciación de la actividad colinérgica.
En la fórmula anterior: Z1 y Z2 son cada uno arilo o aralquilo (inferior) o se toman juntos para formar alquileno inferior o alquenileno inferior,
cada uno de los cuales puede estar sustituido con arilo o puede estar condensado con un hidrocarburo cíclico opcionalmente sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, ariloxi o halógeno, Z3 es alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, arilamino o ariloxi, cada uno de los cuales puede estar sustituido con alcoxi
inferior o halógeno, piridilo o piridilamino, X es CH o N, Y es un enlace simple o -NH-y Q es
Haciendo referencia a la definición de Z1 y Z2 en la fórmula (II), se establece que los alquilenos inferiores preferidos son tetrametileno o pentametileno, los alquenilenos preferidos son butenileno, pentenileno o metilpentenileno, un hidrocarburo cíclico preferido es benceno y un arilo preferido es fenilo.
Por otra parte, se establece que, entre otros, los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula general (II) son aquellos que tienen alquenileno inferior que se pueden sustituir con arilo o se pueden condensar con benceno opcionalmente sustituido con alcoxi inferior para Z1 y Z2 para tomar juntos para formar arilo o arilamino, cada uno de los cuales puede estar sustituido con halógeno, piridilo o piridilamino para Z3, CH o N para X, un enlace simple o -NH- para Y y
para Q.
Los compuestos de mayor preferencia de acuerdo con la fórmula general (II) son aquellos que tienen Z1 y Z2 tomados juntos para formar metilpentenileno, butenileno condensado con benceno o pentenileno que se puede condensar con benceno opcionalmente sustituido con alcoxi inferior.
Como un ejemplo, se proporciona 4-fluoro-N-(indan-2-il)benzamida.
Los compuestos revelados explícitamente por el documento WO 00/51970 no son un objeto de la presente invención.
La presente invención también se refiere a indanilaminas aciladas de acuerdo con la fórmula general (I) tal como se definió con anterioridad en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o sus mezclas en cualquier relación y sus sales farmacéuticamente aceptables para usar como productos farmacéuticos.
La presente invención también se refiere al uso de indanilaminas aciladas de acuerdo con la fórmula general (I) en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o sus mezclas en cualquier relación y sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la estimulación de la expresión de la NO-sintasa endotelial,
en donde en la fórmula (I), R1 es H, halógeno o alquilo C1-C4;
R2 y R3 son cada uno H;
R4 tiene, de modo independiente, el mismo significado que R1;
A y B son cada uno CH2;
R5 es fenilo o un grupo Hetar dos los cuales pueden no estar sustituidos o pueden llevar uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: F; Cl; Br; alquilo C1-C3; alcoxi C1-C3-metilo; 2-amino-3,3,3-trifluoro-propilo; CF3; alcan C3-C5-diílo; fenilo; heteroarilo; bencilo; heteroaril-metilo; OH; alcoxi C1-C3; fenoxi; trifluorometoxi; 2,2,2trifluoroetoxi; (alquil C1-C4)COO; (alquil C1-C3)mercapto; fenilmercapto; (alquil C1-C3)sulfonilo; fenilsulfonilo; NH2; (alquil C1-C4)amino; di(alquil C1-C4)amino; (alquil C1-C3)-CONH-; (alquil C1-C3)-SO2NH-; (alquil C1-C3)-CO; fenil-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO(alquil C1-C4); -CONH2; -CONH(alquil C1-C4); -CON(di(alquil C1-C4)); CN; -SO2NH2; SO2NH(alquil C1-C4); -SO2N(di(alquil C1-C4)); pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; y tiomorfolinilo; en donde todos los heteroarilo, fenilo, grupos que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están opcionalmente presentes en dichos sustituyentes de dicho fenilo o dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C3, OH, alcoxi C1-C3 y CF3;
heteroarilo es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: pirrolilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo y pirimidinilo;
el grupo Hetar es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, benzotiofenilo e indazolilo.
Con respecto a las definiciones dadas con anterioridad en el contexto de los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) para usar como productos farmacéuticos y para usar para la preparación de un medicamento para la estimulación de la expresión de la NO-sintasa endotelial, se aplican las mismas explicaciones que las expuestas con anterioridad en el contexto con los compuestos como tales.
Los compuestos de la fórmula (I) para usar como producto farmacéutico y para usar para la preparación de un medicamento para la estimulación de la expresión de la NO-sintasa endotelial, en donde uno o varios, incluyendo todos los grupos antes mencionados tienen los significados preferidos también son un objeto de la presente invención.
En otra forma de realización, el objeto de la presente invención se logra por medio de compuestos de la fórmula (I) para usar como producto farmacéutico y para usar para la preparación de un medicamento para la estimulación de la expresión de la NO-sintasa endotelial, en donde los sustituyentes R1 a R5, A y B tienen los siguientes significados.
R1 y R4 están seleccionados, de modo independiente entre sí, del grupo que consiste en:
H; alquilo C1-C4 no sustituido y halógenos;
R2 y R3 son H;
A es CH2;
B es CH2;
R5 es un grupo fenilo o Hetar' que puede no estar sustituido o que puede llevar uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: F, Cl, Br; CN; alquilo C1-C3; alcan C3-C5-diílo; fenilo; alquilo C1 sustituido con fenilo; CF3; OH; alcoxi C1-C3; fenoxi; CF3O; (alquil C1-C4)COO; S(O)mR20; (alquil C1-C4)amino; di(alquil C1-C4)amino; (alquil C1-C3)-CONH-; (alquil C1-C3)-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; fenil-CO; COOR21; CONR22R23; SO2NR24R25; heterociclos aromáticos seleccionados del grupo que consiste en pirrolilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo y pirimidinilo, que pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes del grupo que consiste en halógenos, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF3; y heterociclos alifáticos seleccionados del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo; en donde todos los grupos fenilo y grupos que contienen fenilo que pueden estar presentes en dichos sustituyentes de dichos grupos fenilo o Hetar' pueden estar sustituidos con uno o varios grupos seleccionados de halógenos, CN, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF3;
R20 está seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C1-C3 y fenilo sustituido y no sustituido, cuyos sustituyentes están seleccionados del grupo que consiste en halógenos, CN, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF3 y en donde uno o varios de estos sustituyentes pueden estar presentes;
R21 es alquilo C1-C4;
R22 está seleccionado del grupo que consiste en: H y alquilo C1-C4;
R23 es H o alquilo C1-C4; R25 es H o alquilo C1-C4;
Hetar' es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, benzotiofenilo e indazolilo;
m es 0 ó 2.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) se pueden usar para regular hacia arriba la expresión de la NO sintasa endotelial y son compuestos farmacéuticos útiles para el tratamiento de diversas enfermedades. En el contexto de la presente invención, el tratamiento incluye la terapia, así como la prevención de las enfermedades respectivas.
Los ejemplos de enfermedades que se pueden tratar con los compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen enfermedades cardiovasculares como angina pectoris estable e inestable, enfermedad cardíaca coronaria, angina de Prinzmetal (espasmo), síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis, enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD), disfunción endotelial, aterosclerosis, reestenosis, daño del endotelio después de PTCA, hipertensión que incluye hipertensión esencial, hipertensión pulmonar e hipertensión secundaria (hipertensión renovascular, glomerulonefritis crónica), disfunción eréctil, arritmia ventricular y la reducción del riesgo cardiovascular de mujeres posmenopáusicas o después de la ingestión de anticonceptivos.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar adicionalmente en la terapia y la prevención de diabetes y complicaciones diabéticas (nefropatía, retinopatía), angiogénesis, asma bronquial, insuficiencia renal crónica, cirrosis hepática, osteoporosis, rendimiento de la memoria restringido o una capacidad restringida de aprendizaje.
Las indicaciones preferidas son angina pectoris estable, enfermedad cardíaca coronaria, hipertensión, disfunción endotelial, aterosclerosis y complicaciones diabéticas.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) también se pueden usar en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, con preferencia, compuestos que son capaces de mejorar el efecto de los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I). Los ejemplos de tales compuestos incluyen:
estatinas; inhibidores de ACE; antagonistas de AT1; inhibidores de argininasa; inhibidores de PDE V; antagonistas de Ca; alfa-bloqueantes; beta-bloqueantes; metimazol y compuestos análogos; arginina; tetrahidrobiopterina; vitaminas, en particular vitamina C y vitamina B6; niacina.
Los compuestos de la fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otros farmacéuticamente activos, se pueden administrar en animales, con preferencia mamíferos y en particular seres humanos, como productos farmacéuticos propiamente dichos, en mezclas entre sí o en forma de preparaciones farmacéuticas. Otros objetos de la presente invención también son, por ello, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables para usar como productos farmacéuticos, su uso como agente de estimulación de la transcripción para la NO sintasa endotelial y en particular su uso en la terapia y la prevención de los síndromes antes mencionados, así como su uso para preparar medicamentos para estos fines. Por otra parte, los objetos de la presente invención son preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que comprenden una dosis efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un portador farmacéuticamente aceptable, es decir, una o varias sustancias portadoras farmacéuticamente aceptables y/o aditivos.
Los productos farmacéuticos de acuerdo con la invención se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, en forma de píldoras, comprimidos, comprimidos recubiertos, comprimidos recubiertos con azúcar, gránulos, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas, jarabes, emulsiones o suspensiones o rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios. La administración también se puede llevar a cabo por vía parenteral, por ejemplo, por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa en forma de soluciones para inyección o infusión. Otras formas de administración apropiadas son, por ejemplo, la administración percutánea o tópica, por ejemplo, en forma de ungüentos, tinturas, sprays o sistemas terapéuticos transdérmicos o la administración inhalativa en forma de sprays nasales o mezclas en aerosol, o, por ejemplo, microcápsulas, implantes o varillas. La forma de administración preferida depende, por ejemplo, de la enfermedad por tratar y su gravedad.
La cantidad de compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables en las preparaciones farmacéuticas varía normalmente de 0,2 a 800 mg, con preferencia, de 0,5 a 500 mg, en particular de 1 a 200 mg, por dosis, pero según el tipo de preparación farmacéutica, también puede ser mayor. Las preparaciones farmacéuticas comprenden usualmente 0,5 al 90% en peso de los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. La producción de las preparaciones farmacéuticas se puede llevar a cabo de una manera conocida en sí. Para este fin, uno o varios compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con una o varias sustancias portadoras farmacéuticas sólidas o líquidas y/o aditivos (o sustancias auxiliares) y, si se desea, en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos con acción terapéutica o preventiva, se llevan a una
forma de administración apropiada o forma de dosificación apropiada que luego se puede usar como un producto farmacéutico en medicina humana o veterinaria.
Para la producción de píldoras, comprimidos, comprimidos recubiertos con azúcar y cápsulas de gelatina dura, es posible usar, por ejemplo, lactosa, almidón, por ejemplo, almidón de maíz o derivados de almidón, talco, ácido esteárico
o sus sales, etc. Los portadores para cápsulas de gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o endurecidos, etc. Los portadores apropiados para la preparación de soluciones, por ejemplo, de soluciones para inyección o emulsiones o jarabes son, por ejemplo, agua, solución fisiológica de cloruro de sodio, alcoholes tales como etanol, glicerol, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa, manitol, aceites vegetables, etc. También es posible liofilizar los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y usar los liofilizados resultantes, por ejemplo, para obtener preparaciones para inyección o infusión. Los portadores apropiados para microcápsulas, implantes o varillas son, por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico.
Además, el compuesto o los compuestos de acuerdo con la invención y portadores, las preparaciones farmacéuticas también pueden contener aditivos, por ejemplo, rellenos, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizantes, emulsionantes, dispersantes, conservantes, endulzantes, colorantes, saborizantes, aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tamponantes, disolventes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto de depósito, sales para alterar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o antioxidantes.
La dosificación del compuesto de la fórmula (I) para administrar y/o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables depende del caso individual y, como es habitual, debe ser adaptada a las circunstancias individuales para lograr un efecto óptimo. Así, depende de la naturaleza y la gravedad del trastorno por tratar y también del sexo, la edad, el peso y la capacidad de respuesta individual del ser humano o del animal por tratar, de la eficacia y la duración de la acción los compuestos usados, si la terapia es aguda o crónica o preventiva o si otros compuestos activos se administran además de los compuestos de la fórmula (I). En general, una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, con preferencia de 0,1 a 10 mg/kg, en particular de 0,3 a 5 mg/kg (en cada caso, mg por kg de peso corporal) es apropiada para administrar a un adulto que pesa aproximadamente 75 kg a fin de obtener los resultados deseados. La dosis diaria se puede administrar en una dosis simple o, en particular cuando se administran cantidades mayores, se pueden dividir en varias dosis individuales, por ejemplo, dos, tres o cuatro. En algunos casos, según la respuesta individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia debajo de la dosis diaria administrada.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) también se pueden usar para otros fines que los indicados con anterioridad. Los ejemplos no limitativos incluyen fines diagnósticos, el uso de herramientas bioquímicas y como intermediarios para la preparación de otros compuestos, por ejemplo, compuestos farmacéuticamente activos.
La presente invención se ilustrará ahora en los siguientes ejemplos:
Ejemplos:
EJEMPLO 1: 4-FLUORO-N-(4-METIL-INDAN-2-IL)-BENZAMIDA
370 mg (2,52 mmol) de 2-amino-4-metilindano y 257 mg (2,52 mmol) de trietilamina se disolvieron en 5 ml de dioxano, se añadieron 400 mg (2,52 mmol) de cloruro de 4-fluorobenzoílo y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente (TA).
La mezcla resultante se vertió luego en una mezcla de hielo/HCl, se extrajo con acetato de etilo y se concentró. El residuo así obtenido se fraccionó cen HPLC prep. (RP18, acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0,1%). Rendimiento: 370 mg (87%), p. f.:154 °C 1H (d6-DMSO, 300 MHz): 2,20 (s, 3H, CH3), 2,80-3,00 (m, 2H, -CH2-), 3,16-3,30 (m, 2H, -CH2-), 4,69 (quint, 1H, CH-N), 6,92-7,10 (m, 3H, H5, H6, H7), 7,39 (t, 2H, H3', H5'), 7,94 (dd, 2H, H2', H6'), 8,67 (d, 1H, NH)
Los enantiómeros se separaron por HPLC prep. (Chiralpeak AD, agente de elución n-heptano:isopropanol 10: 1):
1. a) (-)-4-Fluoro-N-(4-metil-indan-2-il)-benzamida
tiempo de retención: 8,69
2. b) (+)4-Fluoro-N-(4-metbil-indan-2-il)-benzamida
tiempo de retención: 9,46
Los siguientes compuestos se obtuvieron de un modo análogo:
EJEMPLO 6: ÉSTER 5-ETOXI-2-(INDAN-2-ILCARBAMOIL)-FENÍLICO DE ÁCIDO ACÉTICO
p. f.: 139 °C
EJEMPLO 7: ÉSTER 2-(INDAN-2-ILCARBAMOIL)-5-METIL-FENÍLICO DE ÁCIDO ACÉTICO
p. f.: 116 °C
EJEMPLO 11: 4-FLUORO-N-(4-FLUORO-INDAN-2-IL)-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 274 tiempo de retención: 4,91
EJEMPLO 15A: N-(4-CLORO-INDAN-2-IL)-4-FLUORO-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 290 tiempo de retención: 4,94 (Rf en HPLC prep. (Chiralpeak AD, disolvente acetonitril:isopropanol 9:1))
EJEMPLO 15B: N-(4-CLORO-INDAN-2-IL)-4-FLUORO-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 290 tiempo de retención: 16,79 (Rf en HPLC prep. (Chiralpeak AD, disolvente acetonitrilo:isopropanol 9:1)) Uno de los compuestos de los ejemplos 15A y 15B es el enantiómero R y el otro es el enantiómero S.
EJEMPLO 21: 4-FLUORO-N-(INDAN-2-IL)-BENZAMIDA
43,70 g (258 mol) de clorhidrato de 2-aminoindano y 53,43 g (528 mmol) de trietilamina se añadieron a 250 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 42,89 g (270 mmol) de cloruro de 4-fluorobenzoílo y la mezcla se agitó durante 2 h a TA.
La mezcla resultante se vertió luego en una mezcla de hielo/HCl, el precipitado obtenido se filtró, se lavó con una solución de NaHCO3 y agua y se secó al vacío. El producto crudo se cristalizó en metanol. Se obtuvieron 47,8 g (73%) de un producto cristalino blanco.
p. f.: 167 °C MS: [M+H+]:256,1 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 2,96 (dd, 2H, H1/3), 3,25 (dd, 2H, H3/1), 4,70 (sextett, 1H, H2), 7,12 - 7,19 (m, 2H,
H4,7/5,6), 7,20 - 7,28 (m, 2H, H5,6/4,7), 7,30 (t, 2H, H3', 5'), 7,95 (dd, 2H, H2',6'), 8,68 (d, 1H, NH)
ACOPLAMIENTO DE INDANILAMINAS CON DIVERSOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS AROMÁTICOS Método A:
0,5 mmol (96 mg) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida y 0,5 mmol (87 µl) de diisopropiletilamina (DIPEA) se disolvieron en 2,5 ml de diclorometano, se añadieron a una solución de 0,5 mmol del ácido respectivo en 2,5 ml de diclorometano (DCM) y se agitaron durante 10 min a temperatura ambiente. Se añadieron luego 0,7 mmol de la respectiva indanilamina y se continuó agitando durante la noche.
La solución resultante se lavó luego 2 x con HCl 2 N y una vez con una solución saturada de KHCO3, se secó sobre MgSO4, se filtró y el residuo obtenido después de evaporar hasta sequedad se cristalizó en acetato de etilo/hexano- o mezclas de MeOH-éter dietílico o se purificó con HPLC.
Los tiempos de retención dados son aquellos obtenidos en un sistema de HPLC Beckmann usando una columna YMC ODS-AM 4,6x250 mm y gradiente de acetonitrilo / agua / 0,1% de TFA (0% de acetonitrilo a 80% de acetonitrilo en 40 min) bajo un flujo de 1 ml/min. (a menos que se establezca otra cosa).
EJEMPLO 22: 2-HIDROXI-N-INDAN-2-IL-4-METIIL-BENZAMIDA
p. f.: 163 °C
EJEMPLO 23: 4-ETOXI-2-HIDROXI-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
p. f.: 163 °C
EJEMPLO 24: 3-FLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 256,2 tiempo de retención: 15,48
EJEMPLO 25: 3-ETOXI-4-METOXI-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA EJEMPLO 26: 4-ETOXI-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 282,2 tiempo de retención: 16,62
EJEMPLO 27: 4-CLORO-3-METIIL-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 286,2 tiempo de retención: 17,60
EJEMPLO 28: 4-ISOPROPILOXI-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 296,2 tiempo de retención: 17,96
EJEMPLO 29: 3,4-DIMETIL-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 266,2 tiempo de retención: 17,71
EJEMPLO 31: 3-CLORO-4-METOXI-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 302,2 tiempo de retención: 17,27
EJEMPLO 32: 4-FENOXI-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 330,2 tiempo de retención: 20,54
EJEMPLO 33: 3-BROMO-4-FLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 334,2 tiempo de retención: 18,71
EJEMPLO 34: 3-CLORO-4-METIL-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 286,2 tiempo de retención: 19,23
EJEMPLO 35: 3-FLUORO-4-METOXI-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 286,2 tiempo de retención: 15,75
EJEMPLO 36: 3,4-DIMETOXI-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 298,2 tiempo de retención: 13,93
EJEMPLO 37: 3-CLORO-4-FLUORO-N-INDAN-Z-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 290,2 tiempo de retención: 18,26
EJEMPLO 38: 2,4-DIMETIL-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA EJEMPLO 39: 3,4-DIFLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 274,2 tiempo de retención: 16,47
EJEMPLO 41: INDAN-2-ILAMIDA DEL ÁCIDO 5-BROMO-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 322,2 tiempo de retención: 18,14
P. f.: 158,5 °C
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 2,90-2,98 (m, 2H, H-1/H-3), 3,21-3,29 (m, 2H, H-3/H-1), 4,63 (sext, 1H, H-2), 7,13-7,19 (m, 2H, H-4,H-7 o H-5, H-6), 7,22-7,28 (m, 3H, H-4,H-7 o H-5, H-6 y H 3' o H4'), 7,64 (d, 1H,H 4' o H3'), 8,73 (d, 1H, NH)
EJEMPLO 44: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-CLORO-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 278,2 tiempo de retención: 17,74
EJEMPLO 45: 4-CLORO-3-METIL-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 286,2 tiempo de retención: 19,14
EJEMPLO 46: 4-CLORO-3-METOXI-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 302,2 tiempo de retención: 18,42
EJEMPLO 47: 3-METOXI-4-METIL-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 282,2 tiempo de retención: 18,20
EJEMPLO 48: 2-CLORO-4,5-DIMETOXI-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 332,2 tiempo de retención: 15,27
EJEMPLO 49: 2-METOXI-4-METIL-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 282,2 tiempo de retención: 18,10
EJEMPLO 50: 4-TRIFLUOROMETILOXI-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 322,2 tiempo de retención: 19,90
EJEMPLO 51: 3-FLUORO-4-METIIL-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 270,2 tiempo de retención: 18,09
EJEMPLO 52: 4-METOXI-3-METIL-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 282,2
EJEMPLO 53: 4-PROPILOXI-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 296,2 tiempo de retención: 19,60
EJEMPLO 54: 3,4-DIETOXI-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 326,2 tiempo de retención: 17,67
EJEMPLO 56: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 2,3-DIHIDRO-BENZOFURAN-5-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 280,2 tiempo de retención: 15,67
EJEMPLO 57: 4-FLUORO-2-TRIFLUOROMETIL-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 324,2 tiempo de retención: 16,54
EJEMPLO 58: 3-FLUORO-2-METIIL-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 270,2 tiempo de retención: 16,54
EJEMPLO 59: 4-FLUORO-3-METOXI-N-INDAN-Z-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 286,2 tiempo de retención: 16,65
EJEMPLO 60: 3,5-DIFLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 274,2 tiempo de retención: 17,76
EJEMPLO 61: 2-BROMO-4-FLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 334,2 tiempo de retención: 16,73
EJEMPLO 62: 4-FLUORO-3-TRIFLUORMETIL-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 324,2 tiempo de retención: 20,31
EJEMPLO 63: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-ACETIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 286,2 tiempo de retención: 14,20
EJEMPLO 64: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-METIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 258,2 tiempo de retención: 15,67
EJEMPLO 65: 2-CLORO-4-FLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 290,2
EJEMPLO 66: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 2,2-DIFLUORO-BENZO[1,3]DIOXOL-5-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 318,2 tiempo de retención: 18,73
P. f.: 147,5 °C
1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 2,91-2,99 (m, 2H, H-1/H-3), 3,22-3,30 (m, 2H, H-3/H-1), 4,69 (sext., 1H, H-2), 7,13-7,19 (m, 2H, H-4,H-7 o H-5, H-6), 7,21-7,28 (m, 2H, H-4,H-7 o H-5, H-6), 7,50 (d, 1H, H-6'/H7'), 7,80 (d, 1H, H-7'/H6), 7,88 (s, 1H, H4'), 8,71 (d, 1H, NH)
EJEMPLO 67: 2-FENOXI-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 330,2 tiempo de retención: 20,77
EJEMPLO 68: 2,4-DIFLUORO-N-INDAN-Z-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 274,2 tiempo de retención: 15,93
EJEMPLO 69: 4-CLORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 272,2 tiempo de retención: 17,00
EJEMPLO 70: 4-CLORO-2-HIDROXI-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 288,2 tiempo de retención: 20,87
EJEMPLO 71: 2-HIDROXI-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 254,1 tiempo de retención: 17,15
EJEMPLO 73: 2-AMINO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 253,1 tiempo de retención: 19,26
EJEMPLO 75: 2-ACETILAMINO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido. 295,2 tiempo de retención: 13,39
EJEMPLO 76: INDAN-1-ILAMIDA DE ÁCIDO BENZO[1,3]DIOXOL-5-CARBOXÍLICO [0126] p. f.: 175,4 °C Método B:
A 0,75 mmol del respectivo ácido y 271 µl (1,575 mmol) de diisopropiletilamina (DIPEA) en 5 ml de tetrahidrofurano se añadieron 271 mg (0,825 mmol) de tetrafluoroborato de O-[(ciano-etoxicarbonilmetilen)-amino]-N,N,N'N'-tetrametiluronio (TOTU) (disuelto en 1 ml de DMF). Después de 15 min de agitación a temperatura ambiente, se añadió una mezcla de 0,900 mmol del respectivo clorhidrato de amina y 172 µl (1,000 mmol) de DIPEA en 1 ml de DMF. Tras agitar durante 6 h, la mezcla se filtró y se evaporó. El residuo se extrajo en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con 20 ml en HCl y 20 ml de solución al 5% de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica resultante se evaporó y se purificó por HPLC prep. (RP 18, acetonitrilo/agua).
Los tiempos de retención dados se obtuvieron en un sistema HPLC-MS (HP 1100, Detector: HP DAD G1315A) usando a Merck Lichro CATA 55-2 Purosphere STAR RP 18e 3µ, un gradiente de acetonitrilo / agua + 0,1% de ácido fórmico (B) (95% de B a 5% de B en 1,25 min, 5% de B durante 3,5 min, 5% de B a 95% de B en 0,25 min y 95% de B durante 0,5 min bajo un flujo de of 0,75 ml/min
EJEMPLO 77: 2,5-DIFLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 274 tiempo de retención: 3,13
EJEMPLO 78: 2,6-DIFLUORO-N-INDAN-Z-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 274 tiempo de retención: 3,09
EJEMPLO 79: 2-CLORO-6-FLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA [M+H+] medido: 290 tiempo de retención: 3,18
EJEMPLO 81: N-INDAN-2-IL-2,3-DIMETOXI-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 298 tiempo de retención: 3,17
EJEMPLO 82: N-INDAN-2-IL-2,3,4-TRIMETOXI-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 328 tiempo de retención: 3,32
EJEMPLO 83: N-INDAN-2-IL-2,4-DIMETOXI-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 298 tiempo de retención: 3,17
EJEMPLO 84: N-INDAN-2-IL-2,6-DIMETOXI-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 298 tiempo de retención: 3,01
EJEMPLO 85: 2-ETOXI-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 282 tiempo de retención: 3,31
EJEMPLO 86: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 314 tiempo de retención: 3,24
EJEMPLO 87: ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO N-INDAN-2-IL-FTALÁMICO
[M+H+] medido: 296 tiempo de retención: 3,01
EJEMPLO 88: 2-(4-FLUORO-BENZOIL)-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 360 tiempo de retención: 3,29
EJEMPLO 89: 2-ACETIL-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA EJEMPLO 90: N-INDAN-2-IL-2,3-DIMIETIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 266 tiempo de retención: 3,18
EJEMPLO 91: N-INDAN-2-IL-2,6-DIMETIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 266 tiempo de retención: 3,20
EJEMPLO 92: 2-BENCIL-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 328 tiempo de retención: 3,28
EJEMPLO 94: 3-BROMO-N-INDAN-2-IL-4-METIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 331 tiempo de retención: 3,32
EJEMPLO 95: N-INDAN-2-IL-3,4,5-TRIMETOXI-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 328 tiempo de retención: 3,10
EJEMPLO 96: N-INDAN-2-IL-3-TRIFLUOROMETIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 306 tiempo de retención: 3,27
EJEMPLO 97: 4-CIANO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 263 tiempo de retención: 3,06
EJEMPLO 98: 4-ACETILAMINO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 295 tiempo de retención: 2,88
EJEMPLO 99: 4-ETILSULFANIL-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 298 tiempo de retención: 3,25
EJEMPLO 100: ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO N-INDAN-2-IL-TEREFTALÁMICO
[M+H+] medido: 296 tiempo de retención: 3,12
EJEMPLO 101: 4-BENZOIL-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 342 tiempo de retención: 3,25
EJEMPLO 102: 4-ACETIL-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA EJEMPLO 103: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-FLUORO-1H-INDOL-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 295 tiempo de retención: 3,14
EJEMPLO 104: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 1H-INDOL-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 277 tiempo de retención: 3,06
EJEMPLO 105: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 1H-INDOL-5-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 277 tiempo de retención: 3,05
EJEMPLO 106: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 1-METIL-1H-INDOL-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 291 tiempo de retención: 3,29
EJEMPLO 107: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO PIRAZIN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 240 tiempo de retención: 2,92
EJEMPLO 108: 2-CLORO-N-INDAN-2-IL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 273 tiempo de retención: 2,95
EJEMPLO 109: 2-HIDROXI-N-INDAN-2-IL-6-METIL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 269 tiempo de retención: 2,86
EJEMPLO 110: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO PIRIDIN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 239 tiempo de retención: 3,14
EJEMPLO 112: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 2-FENIL-QUINOLIN-4-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 365 tiempo de retención: 3,40
EJEMPLO 113: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO QUINOLIN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 289 tiempo de retención: 3,30
EJEMPLO 114: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO QUINOLIN-4-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 289 tiempo de retención: 2,98
EJEMPLO 115: N-INDAN-2-IL-4-METANESULFONIL-BENZAMIDA EJEMPLO 116: N-INDAN-2-IL-4-SULFAMOIL-BENZAMlDA
[M+H+] medido: 317 tiempo de retención: 2,98
EJEMPLO 117: 2-HIDROXI-N-INDAN-2-IL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 255 tiempo de retención: 2,80
EJEMPLO 118: N-INDAN-2-IL-2-METOXI-4-METILSULFANIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 314 tiempo de retención: 3,33
EJEMPLO 119: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 1H-BENCIMIDAZOL-5-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 278 tiempo de retención: 2,51
EJEMPLO 121: 2,4,5-TRIFLUORO-N-INDAN-2-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 292 tiempo de retención: 3,21
EJEMPLO 123: N-INDAN-2-IL-2-(4-METIIL-BENZOIL)-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 356 tiempo de retención: 3,29
EJEMPLO 124: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 3-(2-CLORO-FENIL)-5-METIL-ISOXAZOL-4-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 353 tiempo de retención: 3,16
EJEMPLO 125: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 4-ACETIL-3,5-DIMETIL-1H-PIRROL-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 297 tiempo de retención: 2,93
EJEMPLO 127: 4-BROMO-N-INDAN-2-IL-2-METIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 330 tiempo de retención: 3,21
EJEMPLO 128: N-INDAN-2-IL-3-TRIFLUOROMETOXI-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 322 tiempo de retención: 3,23
EJEMPLO 129: 2,4,6-TRIFLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 292 tiempo de retención: 3,01
EJEMPLO 130: 4-CLORO-2-FLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA EJEMPLO 131: ÉSTER TETA-BUTÍLICO DE ÁCIDO N-INDAN-2-IL-FTALÁMICO
[M+H+] medido: 281 (-terc.- butilO) tiempo de retención: 3,14
EJEMPLO 132: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 3-CLORO-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 278 tiempo de retención: 3,25
EJEMPLO 133: N-INDAN-2-IL-2-PIRROL-1-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 303 tiempo de retención: 3,18
EJEMPLO 135: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 3,5-DIMETIL-ISOXAZOL-4-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 257 tiempo de retención: 2,98
EJEMPLO 136: 2-ETILSULFANIL-N-INDAN-2-IL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 299 tiempo de retención: 3,11
EJEMPLO 139: 2-ACETILAMINO-6-CLORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 329 tiempo de retención: 2,97
EJEMPLO 140: 2-CLORO-N-INDAN-2-IL-6-METIL-ISONICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 287 tiempo de retención: 3,1
EJEMPLO 141: 5-CLORO-6-HIDROXI-N-INDAN-2-IL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 289 tiempo de retención: 2,80
EJEMPLO 142: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 7-METOXI-BENZOFURAN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 308 tiempo de retención: 3,20
EJEMPLO 143: 2-FLUORO-N-INDAN-2-IL-5-TRIFLUOROMETIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 324 tiempo de retención: 3,29
EJEMPLO 144: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-METIL-1-FENIL-1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 318 tiempo de retención: 3,14
EJEMPLO 145: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-METIL-PIRAZIN-2-CARBOXÍLICO EJEMPLO 146: 2-(2-CIANO-FENILSULFANIL)-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 371 tiempo de retención: 3,23
EJEMPLO 147: N-INDAN-2-IL-2,6-DIMETOXI-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 299 tiempo de retención: 3,23
EJEMPLO 148: 2-CLORO-4,5-DIFLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 308 tiempo de retención: 3,20
EJEMPLO 149: N-INDAN-2-IL-4-PIRROL-1-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 303 tiempo de retención: 3,20
EJEMPLO 151: 2-CLORO-N-INDAN-2-IL-6-METIL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 287 tiempo de retención: 3,01
EJEMPLO 152: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 3-BENZOIL-PIRIDIN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 343 tiempo de retención: 3,21
EJEMPLO 153: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 1H-INDOL-6-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 277 tiempo de retención: 3,00
EJEMPLO 154: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 1H-INDAZOL-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 278 tiempo de retención: 3,02
EJEMPLO 155: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-(4-CLORO-FENIL)-FURAN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 338 tiempo de retención: 3,40
EJEMPLO 156: 2,6-DICLORO-N-INDAN-2-IL-ISONICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 307 tiempo de retención: 3,22
EJEMPLO 157: N-INDAN-2-IL-4-METILAMINO-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 267 tiempo de retención: 3,55
EJEMPLO 158: 4-BUTILAMINO-N-INDAN-2-IL-BENZANIDA EJEMPLO 159: 4-DIMETILAMINO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 281 tiempo de retención: 5,44
EJEMPLO 160: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 314 tiempo de retención: 3,94
EJEMPLO 161: N-INDAN-2-IL-4-TRIFLUOROMETIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 306 tiempo de retención: 3,36
EJEMPLO 162: 4-ETIL-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 266 tiempo de retención: 3,19
EJEMPLO 163: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 1-METIL-1H-PIRROL-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 241 tiempo de retención: 3,00
EJEMPLO 164: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-BROMO-FURAN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 306 tiempo de retención: 3,08
EJEMPLO 166: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 1H-PIRROL-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 227 tiempo de retención: 2,88
EJEMPLO 167: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 3-METIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 258 tiempo de retención: 3,08
EJEMPLO 168: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO TIOFEN-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 244 tiempo de retención: 2,96
EJEMPLO 169: N-INDAN-2-IL-1-OXI-ISONICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 255 tiempo de retención: 2,51
EJEMPLO 170: 6-HIDROXI-N-INDAN-2-IL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 255 tiempo de retención: 2,60
EJEMPLO 171: 2-AMINO-N-INDAN-2-IL-NICOTINAMIDA EJEMPLO 172: 6-AMINO-N-INDAN-2-IL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 254 tiempo de retención: 1,62
EJEMPLO 173: N-INDAN-2-IL-6-METIIL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 253 tiempo de retención: 2,43
EJEMPLO 174: N-INDAN-2-IL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 239 tiempo de retención: 2,63
EJEMPLO 175: N-INDAN-2-IL-ISONICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 239 tiempo de retención: 2,56
EJEMPLO 176: N-INDAN-2-IL-2-METIL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 253 tiempo de retención: 1,59
EJEMPLO 177: 3-ACETILAMINO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 295 tiempo de retención: 2,83
EJEMPLO 179: N-INDAN-2-IL-4-PROPIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 280 tiempo de retención: 3,28
EJEMPLO 180: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 3-CLORO-BENZO[B]TIOFEN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 328 tiempo de retención: 3,44
EJEMPLO 181: N-INDAN-2-IL-2-FENOXI-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 331 tiempo de retención: 3,20
EJEMPLO 182: 2-DIMETILAMINO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 281 tiempo de retención: 2,86
EJEMPLO 183: N-INDAN-2-IL-2,4,6-TRIMETOXI-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 328 tiempo de retención: 2,98
EJEMPLO 185: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 3-AMINO-PIRAZIN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 255 tiempo de retención: 4,71 condición: a
EJEMPLO 186: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 4-METIIL-2-FENIL-TIAZOL-5-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 335 tiempo de retención: 5,32 condición: a
EJEMPLO 187: 2-AMINO-N-INDAN-2-IL-4,6-DIMETIL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 282 tiempo de retención: 3,85 condición: a
EJEMPLO 188: 6-CIANO-N-INDAN-2-IL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 264 tiempo de retención: 4,31 condición: a
EJEMPLO 189: N-INDAN-2-IL-4,6-DIMETIL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 267 tiempo de retención: 3,43 condición: a
EJEMPLO 190: N-INDAN-2-IL-1-OXI-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 255 tiempo de retención: 1,44 condición: c
EJEMPLO 191: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO QUINOLIN-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 289 tiempo de retención: 1,71 condición: c
EJEMPLO 193: 5-BROMO-N-INDAN-2-IL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 317 tiempo de retención: 1,74 condición: c
EJEMPLO 194: N-INDAN-2-IL-2-METILSULFANIL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 285 tiempo de retención: 1,68 condición: c
EJEMPLO 196: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 228 tiempo de retención: 1,54 condición: c
EJEMPLO 197: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO QUINOXALIN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 290 tiempo de retención: 1,82 condición: c
EJEMPLO 199: N-INDAN-2-IL-2-P-TOLILSULFANIL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 361 tiempo de retención: 1,87 condición: c
EJEMPLO 202: 5,6-DICLORO-N-INDAN-2-IL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 307 tiempo de retención: 1,73 condición: c
EJEMPLO 203: 2,6-DICLORO-N-INDAN-2-IL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 307 tiempo de retención: 1,61 condición: c
EJEMPLO 204: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 1H-IMIDAZOL-4-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 288 tiempo de retención: 0,62 condición: c
EJEMPLO 205: N-INDAN-2-IL-4-TRIFLUOROMETIL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 307 tiempo de retención: 1,57 condición: c
EJEMPLO 206: N-INDAN-2-IL-2-METOXI-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 269 tiempo de retención: 1,64 condición: c
EJEMPLO 207: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-METIL-1H-PIRAZOL-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 242 tiempo de retención: 1,47 condición: c
EJEMPLO 208: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 4-METIL-2-PIRAZIN-2-IL-TIAZOL-5-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 337 tiempo de retención: 1,65 condición: c
EJEMPLO 209: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-METIL-1-FENIL-1H-PIRAZOL-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 318 tiempo de retención: 1,75 condición: c
EJEMPLO 210: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 2-ETIL-5-METIL-2H-PIRAZOL-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 270 tiempo de retención: 1,62 condición: c
EJEMPLO 211: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 2,5-DIMETIL-2H-PIRAZOL-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 256 tiempo de retención: 1,64 condición: c
EJEMPLO 216: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 2,5-DIMETIL-1H-PIRROL-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 255 tiempo de retención: 1,64 condición: c
EJEMPLO 217: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 3-METIL-5-TRIFLUOROMETIIL-ISOXAZOL-4-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 311 tiempo de retención: 1,80 condición: c
EJEMPLO 219: 2,6-DICLORO-5-FLUORO-N-INDAN-2-IL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 325 tiempo de retención: 1,81 condición: c
EJEMPLO 220: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 1H-PIRROL-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 227 tiempo de retención: 0,87 condición: c
EJEMPLO 221: N-INDAN-2-IL-5-METIL-MICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 253 tiempo de retención: 1,53 condición: c
EJEMPLO 223: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-METIL-2-(4-METIL-BENCIL)-2H-PIRAZOL-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 346 tiempo de retención: 1,91 condición: c
EJEMPLO 224: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-METIL-1-(4-METIL-BENCIL)-1H-PIRAZOL-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 346 tiempo de retención: 1,93 condición: c
EJEMPLO 225: 2-(4-FLUORO-FENOXI)-N-INDAN-2-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 349 tiempo de retención: 1,92 condición: c
EJEMPLO 226: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-METIL-ISOXAZOL-4-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 243 tiempo de retención: 1,69 condición: c
EJEMPLO 227: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 3-METIL-ISOXAZOL-4-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 243 tiempo de retención: 1,68 condición: c
EJEMPLO 228: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 1-METIL-1H-INDOL-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 291 tiempo de retención: 1,79 condición: c
EJEMPLO 229: N-INDAN-2-IL-6-(2,2,2-TRIFLUORO-ETOXI)-4-TRIFLUOROMETIL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 405 tiempo de retención: 1,93 condición: c
EJEMPLO 230: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 2,5-DIMETIL-1-PIRIDIN-4-ILMETIL-1H-PIRROL-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 346 tiempo de retención: 1,52 condición: c
EJEMPLO 231: N-INDAN-2-IL-2-METOXI-4,6-DIMETIL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 297 tiempo de retención: 1,65 condición: c
EJEMPLO 232: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-METIL-3-FENIL-ISOXAZOL-4-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 319 tiempo de retención: 1,83 condición: c
EJEMPLO 233: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 2,4-DIMETIL-TIAZOL-5-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 273 tiempo de retención: 4,18 condición: a
EJEMPLO 234: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 2-METIL-4-TRIFLUOROMETIL-TIAZOL-5-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 327 tiempo de retención: 4,61 condición: a
EJEMPLO 236: N-INDAN-2-IL-6-TRIFLUOROMETIL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 307 tiempo de retención: 4,67 condición: a
EJEMPLO 237: N-INDAN-2-IL-2-METIL-6-TRIFLUOROMETIL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 321 tiempo de retención: 4,67 condición: a
EJEMPLO 238: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 4'-PROPIL-BIFENIL-4-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 356 tiempo de retención: 3,54 condición: c
EJEMPLO 239: 3,5-DIBROMO-N-INDAN-2-IL-4-METIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 408 tiempo de retención: 3,50 condición: c
EJEMPLO 240: 3-BROMO-N-INDAN-2-IL-4-METOXI-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 346 tiempo de retención: 3,09 condición: c
EJEMPLO 241: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-BROMO-1H-INDOL-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 355 tiempo de retención: 3,18 condición: c
EJEMPLO 243: ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO N-INDAN-2-IL-ISOFTALÁMICO
[M+H+] medido: 296 tiempo de retención: 3,01 condición: c
EJEMPLO 244: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 4,5-DIBROMO-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 400 tiempo de retención: 3,31 condición: c
EJEMPLO 247: 2-FLUORO-N-INDAN-2-IL-3-TRIFLUOROMETIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 324 tiempo de retención: 3,16 condición: c
EJEMPLO 248: 5-FLUORO-N-INDAN-2-IL-2-METIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 270 tiempo de retención: 3,04 condición: c EJEMPLO 249: 2-FLUORO-N-INDAN-2-IL-3-METIL-BENZAMIDA [M+H+] medido: 270 tiempo de retención: 3,10 condición: c EJEMPLO 250: 3-CLORO-2-FLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA [M+H+] medido: 290 tiempo de retención: 3,10 condición: c EJEMPLO 253: 3-BROMO-N-INDAN-2-IL-2-METOXI-BENZAMIDA [M+H+] medido: 346 tiempo de retención: 3,07 condición: c EJEMPLO 254: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-METIL-1IH-INDOL-2-CARBOXÍLICO [M+H+] medido: 291 tiempo de retención: 3,11 condición: c EJEMPLO 255: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 7-M[ETIL-1H-INDOL-2-CARBOXÍLICO [M+H+] medido: 291 tiempo de retención: 3,11 condición: c
EJEMPLO 257: 3-CLORO-N-INDAN-2-IL-2-METIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 286 tiempo de retención: 3,09 condición: c
EJEMPLO 258: N-INDAN-2-IL-2,4,6-TRIISOPROPIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 365
EJEMPLO 259: 2,3,5-TRICLORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 340 tiempo de retención: 3,21 condición: c
EJEMPLO 260: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-ETIL-1H-INDOL-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 305 tiempo de retención: 3,18 condición: c
EJEMPLO 261: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 1-FENIL-5-PROPIL-1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 346 tiempo de retención: 3,13 condición: c
EJEMPLO 262: 2,4-DICLORO-5-FLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 324 tiempo de retención: 3,13 condición: c
EJEMPLO 263: 4-CLORO-2,5-DIFLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 308 tiempo de retención: 3,17 condición: c
EJEMPLO 264: 2-CLORO-N-INDAN-2-IL-3-METIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 286 tiempo de retención: 1,95 condición: c
EJEMPLO 265: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 3-CLORO-4-(PROPAN-2-SULFONIL)-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 385 tiempo de retención: 3,04 condición: c
EJEMPLO 266: 2-FLUORO-N-INDAN-2-IL-5-METIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 270 tiempo de retención: 3,08
EJEMPLO 267: 3-ACETILAMINO-2-CLORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 329 tiempo de retención: 2,75 condición: c
EJEMPLO 268: 4-ETILAMINO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 281 tiempo de retención: 2,94 condición: c
EJEMPLO 269: N,N-DIETIL-3,6-DIFLUORO-N'-INDAN-2-IL-PATALAMIDA
[M+H+] medido: 373 tiempo de retención: 2,98 condición: c
EJEMPLO 272: 2-BROMO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 316 tiempo de retención: 2,98 condición: c
EJEMPLO 273: 2-FLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 256 tiempo de retención: 3,00 condición: c
EJEMPLO 274: 2,3,6-TRIFLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 292 tiempo de retención: 2,99 condición: c
EJEMPLO 275: 2-CLORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 272 tiempo de retención: 2,97 condición: c
EJEMPLO 276: 2,3-DICLORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 306 tiempo de retención: 3,11 condición: c
EJEMPLO 277: 2,4-DICLORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 306 tiempo de retención: 3,07
EJEMPLO 278: 5-BROMO-2-CLORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 351 1 tiempo de retención: 3,12 condición: c
EJEMPLO 279: 2,5-DICLORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 306 tiempo de retención: 3,11 condición: c
EJEMPLO 280: 2,6-DICLORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 306 tiempo de retención: 3,04 condición: c
EJEMPLO 281: N-INDAN-2-IL-2-METIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 252 tiempo de retención: 2,97 condición: c
EJEMPLO 282: N-INDAN-2-IL-2,4,6-TRIMETIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 280 tiempo de retención: 3,09 condición: c
EJEMPLO 283: 3-CLORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 272 tiempo de retención: 3,08 condición: c
EJEMPLO 284: 3-CIANO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 263 tiempo de retención: 2,94 condición: c
EJEMPLO 285: 3,5-DICLORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 306 tiempo de retención: 3,28 condición: c
EJEMPLO 286: N-INDAN-2-IL-3-FENOXI-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 330 tiempo de retención: 3,23
EJEMPLO 287: 3-BENZOIL-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 342 tiempo de retención: 3,12 condición: c
EJEMPLO 288: N-INDAN-2-IL-3-METIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 252 tiempo de retención: 3,02 condición: c
EJEMPLO 289: 4-BROMO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 316 tiempo de retención: 3,09 condición: c
EJEMPLO 290: 4-DIETILAMINO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 309 tiempo de retención: 3,03 condición: c
EJEMPLO 291: N-INDAN-2-IL-4-METOXI-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 2,96 tiempo de retención: c
EJEMPLO 292: N-INDAN-2-IL-METILSULFANIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 284 tiempo de retención: 3,04 condición: c
EJEMPLO 296: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO FURAN-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 228 tiempo de retención: 2,84 condición: c
EJEMPLO 297: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO TIOFEN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 244 tiempo de retención: 2,94 condición: c
EJEMPLO 298: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-METOXI-1H-INDOL-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 307 tiempo de retención: 3,00 condición: c
EJEMPLO 299: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 4-HIDROXI-7-TRIFLUOROMETIL-QUINOLIN-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 373 tiempo de retención: 3,07 condición: c
EJEMPLO 300: 2-CLORO-N-INDAN-2-IL-5-METILSULFANYIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 318 tiempo de retención: 3,09 condición: c
EJEMPLO 301: INDAN--2-ILAMIDA DE ÁCIDO 4'-ETIL-BIFENIL-4-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 342 tiempo de retención: 3,41 condición: c
EJEMPLO 302: 2,3-DIFLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 274 tiempo de retención: 3,03 condición: c
EJEMPLO 304: 2-BROMO-5-CLORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 350 tiempo de retención: 3,10 condición: c
EJEMPLO 306: 3-ETOXI-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 282 tiempo de retención: 3,06 condición: c
EJEMPLO 308: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 4-HIDROXI-QUINOLIN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 305 tiempo de retención: 2,81 condición: c
EJEMPLO 311: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 4,6-DICLORO-1H-INDOL-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 345 tiempo de retención: 3,30 condición: c
EJEMPLO 312: 2-CLORO-N-INDAN-2-IL-4-METANESULFONIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 350 tiempo de retención: 2,88 condición: c
EJEMPLO 313: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 2-METIL-1-FENIL-1H-BENZOIMIDAZOL-5-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 368 tiempo de retención: 2,86 condición: c
EJEMPLO 314: 3,4-DICLORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 306 tiempo de retención: 3,20 condición: c
EJEMPLO 315: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-CLORO-1H-INDOL-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 311 tiempo de retención: 3,14 condición: c
EJEMPLO 316: 2,5-DIBROMO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 394 tiempo de retención: 3,13 condición: c
EJEMPLO 317: 4-BROMO-2-CLORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 350 tiempo de retención: 3,12 condición: c
EJEMPLO 319: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 3-METIL-BENZOFURAN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 292 tiempo de retención: 3,25 condición: c
EJEMPLO 320: 2,3,4-TRIFLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 292 tiempo de retención: 3,07 condición: c
EJEMPLO 321: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 3-CLORO-4-METANSULFONIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 356 tiempo de retención: 2,92 condición: c
EJEMPLO 322: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 1-(4-CLORO-FENIL)-5-PROPIL-1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 381 tiempo de retención: 3,27 condición: c
EJEMPLO 324: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 3-CLORO-6-FLUOROBENZO[B]TIOFEN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 346 tiempo de retención: 3,40 condición: c
EJEMPLO 325: 2,6-DIBROMO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 394 tiempo de retención: 3,06 condición: c
EJEMPLO 326: ÉTER DIETÍLICO DE ÁCIDO 5-(INDAN-2-ILCARBAMOIL)-ISOFTÁLICO
[M+H+] medido: 382 tiempo de retención: 3,22 condición: c
EJEMPLO 327: 4-(2,5-DIMETIL-PIRROL-1-IL)-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 331 tiempo de retención: 3,21 condición: c
EJEMPLO 328: 4-IMIDAZOL-1-IL-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 304 tiempo de retención: 2,37 condición: c
EJEMPLO 329: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 3,4-DICLORO-BENZO[B]TIOFEN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 362 tiempo de retención: 3,49 condición: c
EJEMPLO 330: 5-CLORO-2-FLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 291 tiempo de retención: 3,12 condición: c
EJEMPLO 331: 2-BROMO-4-CLORO-N-1NDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 350 tiempo de retención: 3,12 condición: c
EJEMPLO 332: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 3-CLORO-6-METIL-BENZO[B]TIOFEN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 342 tiempo de retención: 3,52 condición: c
EJEMPLO 334: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 3,6-DICLORO-BENZO[B]TIOFEN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 362 tiempo de retención: 3,56 condición: c
EJEMPLO 335: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 1,1-DIMETIL-INDAN-4-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 306 tiempo de retención: 3,27 condición: c
EJEMPLO 339: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5,6-DIMETOXI-1H-INDOL-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 337 tiempo de retención: 2,91 condición: c
EJEMPLO 340: 5-BROMO-N-INDAN-2-IL-2,3-DIMETOXI-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 376 tiempo de retención: 3,20 condición: c
EJEMPLO 341: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 1-(4-CLORO-FENIL)-5-METIL-1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 353 tiempo de retención: 3,10 condición: c
EJEMPLO 342: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 3-CLORO-4-METIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 292 tiempo de retención: 3,20 condición: c
EJEMPLO 343: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 1-ISOPROPIL-2-TRIFLUOROMETIL-1H-BENZOIMIDAZOL-5-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 388 tiempo de retención: 3,10 condición: c
EJEMPLO 344: 3-CLORO-2,6-DIFLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 308 tiempo de retención: 3,05 condición: c
EJEMPLO 345: 2,6-DIFLUORO-N-INDAN-2-IL-3-METIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 288 tiempo de retención: 3,02 condición: c [M+H+] medido: 304 tiempo de retención: 3,06 condición: c
EJEMPLO 347: 6-CLORO-2-FLUORO-N-INDAN-2-IL-3-METIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 304 tiempo de retención: 3,06 condición: c
EJEMPLO 348: N-INDAN-2-IL-2,5-DIMETIL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 266 tiempo de retención: 3,07 condición: c
EJEMPLO 350: 4-BROMO-2-FLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 334 tiempo de retención: 3,17 condición: c
EJEMPLO 353: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-TRIFLUOROMETOXI-1H-INDOL-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 361 tiempo de retención: 3,21 condición: c
EJEMPLO 354: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-CLORO-3-FENIL-1H-INDOL-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 387 tiempo de retención: 3,56 condición: c
EJEMPLO 357: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 2-ACETILAMINO-5-CLORO-TIOFEN-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 335 tiempo de retención: 3,20 condición: c
EJEMPLO 358: 2-BROMO-6-FLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 334 tiempo de retención: 3,01 condición: c
EJEMPLO 360: 2-CLORO-3,6-DIFLUORO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 308 tiempo de retención: 3,04 condición: c [M+H+] medido: 320 tiempo de retención: 3,14 condición: c
EJEMPLO 362: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 2-CLORO-5-SULFAMOIL-TIOFEN-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 357 tiempo de retención: 2,85 condición: c
EJEMPLO 363: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 2-CIANO-TIOFEN-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 269 tiempo de retención: 2,90 condición: c
EJEMPLO 364: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 3-BROMO-5-METIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 336 tiempo de retención: 3,24 condición: c
EJEMPLO 365: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 2-METIL-TIOFEN-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 258 tiempo de retención: 3,01 condición: c
EJEMPLO 366: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 2-ETIL-TIOFEN-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 272 tiempo de retención: 3,12 condición: c
EJEMPLO 368: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 2,5-DIMETIL-TIOFEN-3-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 272 tiempo de retención: 3,09 condición: c
EJEMPLO 370: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 1-(4-FLUORO-FENIL)-3,5-DIMETIL-1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO
[M+H+] medido: 350 tiempo de retención: 3,01 condición: c
EJEMPLO 372: N-INDAN-2-IL-3-ISOBUTIRILAMINO-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 323 tiempo de retención: 2,93 condición: c [M+H+] medido: 371
EJEMPLO 375: 3-BUTIRILAMINO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 323 tiempo de retención: 2,93 condición: c
EJEMPLO 376: 3-(CICLOPROPANCARBONIL-AMINO)-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 321 tiempo de retención: 2,89 condición: c
EJEMPLO 382: 3-BROMO-N-INDAN-2-IL-BENZAMIDA
Rf (DIP) = 0,38; MS (CI): 316 (M+1)+ [M+H+] medido: 316
EJEMPLO 386A: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-AMINO-1-PIRIDIN-2-IL-1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO
[M+H]+ medido: 320
EJEMPLO 386B: N-INDAN-2-IL-4-(2,2,2-TRIFLUORO-ETOXI)-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 336 Rf (DIP) = 0,20
EJEMPLO 387: 6-CLORO-N-INDAN-2-IL-NICOTINAMIDA
[M+H+] medido: 273 tiempo de retención: 2,19 condición: b
EJEMPLO 388: N-INDAN-2-IL-3-METANSULFONILAMINO-BENZAMIDA
[M+H+] medido: 331
EJEMPLO 396: N-(4-BROMOINDAN-2-IL)-4-FLUORO-BENZAMIDA Y N-(5-BROMO-INDAN-2-IL)-4-FLUORO-BENZAMIDA
8,0 g (31,3 mmol) de N-(indan-2-il)-4-fluoro-benzamida se disolvieron en 125 ml de DMF, se añadieron 926 mg (3,1 mmol) de cloruro de Fe (III), luego se añadieron 5,26 g (32,9 mmol) de bromo gota a gota. Después de 3 d de agitación a TA, la mezcla se vertió en hierro y se extrajo con acetato de etilo. Después de secar y evaporar, se obtuvieron 6,2 g de un producto cristalino. Los dos isómeros se obtuvieron de esta mezcla por medio de una separación por HPLC prep. (sílice, heptano/acetato de etilo).
EJEMPLO 396A: N-(4-BROMO-INDAN-2-IL)-4-FLUORO-BENZAMIDA (ENANTIÓMERO I)
p. f.: 169 °C
EJEMPLO 396B: N-(5-BROMO-INDAN-2-IL)-4-FLUORO-BENZAMIDA (ENANTIÓMERO II)
p. f.: 140 °C
EJEMPLO 408: 4-FLUORO-N-(4-YODO-INDAN-2-IL)-BENZAMIDA
500 mg (1,96 mmoles) de N-indan-2-il-4-fluoro-benzamida, 336 mg (2,74 mmoles) de cloruro de aluminio y 2080 mg (5,97 mmoles) de dicloroyodinato de benciltrimetilamonio se agitaron en 25 ml de cloruro de metileno seco a TA durante
18 h. Posteriormente, la mezcla de reacción se vertió en 40 g de hielo, la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno y las fases orgánicas combinadas se evaporaron hasta sequedad. La separación de los dos isómeros se logró por cromatografía en sílice usando n-heptano / acetato de etilo 6:1 como eluyente. Fracción 1: 4-fluoro-N-(4-yodo-indan-2il)-benzamida. Fracción 2: 4-fluoro-N-(5-iodo-indan-2-il)-benzamida.
[M+H+] medido: 382
tiempo de retención: 0,33
condición: c
EJEMPLO 409: 4-FLUORO-N-(5-IODO-INDAN-2-IL)-BENZAMIDA
El compuesto se obtuvo de acuerdo con el ejemplo 408 [M+H+] medido: 382 tiempo de retención: 0,29 condición: d
EJEMPLO 426: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-OXO-1-FENIL-4,5-DIHIDRO-1H-PIRAZOL-3-CARBOXÍLICO
preparado de acuerdo con el método B [M+H+] medido: 320 Rf(MTB) = 0,3; (éter metilterc.-butílico = MTB)
EJEMPLO 427: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-AMINO-1-FENIL-1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO
preparado de acuerdo con el método B [M+H+] medido: 319 Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,2
EJEMPLO 428: N-(4-ETIL-INDAN-2-IL)-4-FLUORO-BENZAMIDA
300 mg (0,87 mmoles) de 4-bromo-N-indan-2-il-4-fluoro-benzamida, 20 mg de tetrakistrifenilfosfina-paladio, una traza de 2,6-di-terc.-butil-4-metilfenol y 310 mg (0,95 mmoles) de tributilvinilestanano en 7,5 ml de tolueno se calentaron a reflujo durante 4 h. Posteriormente, se añadieron 1 ml de piridina y 55 mg de de complejo de piridina-ácido fluorhídrico (70% de HF) y la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla resultante se diluyó con éter metilterc.-butílico, se extrajo con agua, HCl 1 N e hidrógeno-carbonato de sodio, las fases orgánicas se secaron y el aceite residual después de la evaporación se purificaron usando cromatografía por HPLC prep.. (RP18, acetonitrilo/agua, 0,1% de ácido trifluoroacético) para dar 108 mg (44%) de 4-fluoro-N-(4-vinil-indan-2-il)-benzamida. La última se hidrogenó en etanol con paladio sobre carbón (10%, seco) para dar, después de de cromatografía por HPLC prep.. (RP18, acetonitrilo/agua, 1% de ácido trifluoroacético) 45 mg (40%) de N-(4-etil-indan-2-il)-4-fluoro-benzamida
[M+H+] medido: 284
tiempo de retención: 5,22
condición: a
EJEMPLO 429: N-(4,7-DIIODO-INDAN-2-IL)-4-FLUORO-BENZAMIDA
3,0 g de 4-fluoro-N-indan-2-il-benzamida se disolvieron en 10 ml de ácido trifluorometansulfónico, se enfrió hasta 0 °C y se añadieron 2,6 g de N-yodosuccinimida en tres porciones. La agitación se continuó durante 45 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hielo, se neutralizó usando solución acuosa saturada de Na2CO3 y se añadieron 50 ml de una solución acuosa saturada de Na2SO3. La mezcla resultante se extrajo dos veces usando 150 ml de acetato de etilo de cada uno, se secó usando MgSO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. La cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/n-heptano 1:4 dio 200 mg del compuesto deseado en forma de un sólido amorfo. Rf = 0,11.
[M+H+] medido: 508
EJEMPLO 430: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 3-AMINO-1-FENIL-1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO
a) Ácido 3-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico: 300 mg de 3-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo se disolvieron en 6 ml de etanol/TF 1:1 y se añadieron 1,95 ml de una solución acuosa de NaOH. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 2 días y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se suspendió en 5 ml de agua y el pH se ajustó a pH = 6 usando solución acuosa de HCl. El producto se filtró y se secó a presión reducida. Rendimiento 200 mg de cristales incoloros, p. f. 208-210 °C (descomposición); Rf (acetato de etilo/metanol 10:1) = 0,53; MS (CI) 204 (M+1)+
b) Se preparó indan-2-ilamida de ácido 3-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico usando el método B) Rf (CH2Cl2/DIP/MTB 5:5:2) = 0,23.
[M+H+] medido: 319
EJEMPLO 431: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 4-AMINO-5-OXO-1-FENIL-2,5-DIHIDRO-1H-PIRROL-3-CARBOXÍLICO
1) El ácido 4-amino-5-oxo-1-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxílico se obtuvo según el procedimiento descrito con anterioridad (ejemplo 430). 2) Rf (DIP) = 0,08. El compuesto se obtuvo luego usando el método B. [M+H+] medido: 334
EJEMPLO 432: N-INDAN-2-IL-3-PIRIDIN-3-IL-BENZAMIDA
100 mg de 3-bromo-N-indan-2-il-benzamida, 88 mg de bis-(pinacolato)-diboro, 93 mg de acetato de potasio y 48 mg de PdCl(dppf) se disolvieron en 6 ml de DMF y se agitaron a 80 °C durante 2 h. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 100 mg de 3-bromo-piridina. A continuación, se añadieron otros 24 mg de PdCl(dppf) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3,5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con 20 ml de acetato de etilo. La mezcla cruda se lavó tres veces con 5 ml de una solución acuosa saturada de Na2CO3 por vez y se secó sobre MgSO4. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando MTB. Rendimiento 60 mg de un aceite viscoso. Rf (MTB) = 0,2.
[M+H+] medido: 315
Se obtuvieron de un modo análogo:
EJEMPLO 433: N-INDAN-2-IL-3-PIRIDIN-2-IL-BENZAMIDA; SAL CON ÁCIDO TRIFLUOROACÉTICO
[M+H+] medido: 315 tiempo de retención: 1,88 condición: b
EJEMPLO 434: N-INDAN-2-IL-3-PIRIDIN-4-IL-BENZAMIDA; SAL CON ÁCIDO TRIFLUOROACÉTICO
[M+H+] medido: 315 tiempo de retención: 1,74 condición: b
EJEMPLO 435: N-INDAN-2-IL-4-PIRIDIN-3-IL-BENZAMIDA; SAL CON ÁCIDO TRIFLUOROACÉTICO
[M+H+] medido: 315 tiempo de retención: 1,75 condición: b
EJEMPLO 436: N-INDAN-2-IL-4-PIRIDIN-2-IL-BENZAMIDA; SAL CON ÁCIDO TRIFLUOROACÉTICO
[M+H+] medido: 315 tiempo de retención: 1,86 condición: b
EJEMPLO 437: N-INDAN-2-IL-4-PIRIDIN-4-IL-BENZAMIDA; SAL CON ÁCIDO TRIFLUOROACÉTICO
[M+H+] medido: 315 condición: b
EJEMPLO 438: N-INDAN-2-IL-2-PIRIDIN-4-IL-BENZAMIDA; SAL CON ÁCIDO TRIFLUOROACÉTICO
[M+H+] medido: 315
tiempo de retención: 1,59
condición: b
EJEMPLO 439: 4-FLUORO-N-(4-TRIFLUOROMETIL-INDAN-2-IL)-BENZAMIDA (Reference ejemplo)
a) 4-trifluorometil-indan-1-ona: 4,5 g de ácido 3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico se disolvieron en 15 ml de SOCl2 y la solución se calentó a reflujo durante 2 h. Las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se disolvió en 50 ml de CH2Cl2 seco. Nuevamente, las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió usando 100 ml de CH2Cl2 seco y se dividió en 10 partes iguales. Cada parte se diluyó con 20 ml de CH2Cl2 seco, se enfrió hasta -70 °C y se añadieron 160 µl de ácido trifluorometansulfónico. Al lento calentamiento durante un período de 4 h le siguió agitación a temperatura ambiente durante 18 h. Las mezclas de reacción separadas se combinaron en 200 ml de una solución acuosa saturada de Na2CO3 y se extrajo tres veces con 100 ml de CH2Cl2 por vez. La solución se secó usando MgSO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/ n-heptano 1:8 como eluyente. Rendimiento 300 mg de un aceite incoloro. Rf = 0,2; MS (CI) : 201 (M+1)+.
b) 4-trifluorometil-indan-1,2-diona 2-oxima: 33 µl de metanol, 1,5 ml de CH2Cl2 y 2,6 ml de n-heptano se mezclaron y se añadieron 47 µl de cloruro de acetilo a 0 °C. Siguió la adición gota a gota de 520 mg de 4-trifluorometil-indan-1-ona en 2 ml de CH2Cl2 a 0 °C seguido por la adición de 335 mg de 3-metil-butilnitrito. Se continuó agitando durante 2 h a 0 °C. La mezcla de reacción cruda se diluyó luego con 10 ml de n-heptano, el CH2Cl2 se eliminó a presión reducida y el producto se filtró y se secó a presión reducida. Rendimiento 270 mg, cristales amarillos pálidos. p. f. 185-187 °C; MS (CI): 230 (M+1)+.
c) 4-trifluorometil-indan-2-ilamina: 460 mg de 4-trifluorometil-indan-1,2-diona 2-oxima se disolvieron en 15 ml de ácido acético, se añadieron 500 µl de H2SO4 (conc.) y 200 mg de Pd/C (10%). La mezcla se hidrogenó durante 24 h (5 bar de H2). El catalizador luego se eliminó por filtración, el ácido acético se eliminó a presión reducida y la mezcla se diluyó con 30 ml de agua. pH = 9 se ajustó usando una solución acuosa saturada de Na2CO3. El producto se extrajo luego tres veces usando 30 ml de acetato de etilo por vez. La solución se secó usando MgSO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. Rendimiento 200 mg; Rf (acetato de etilo/metanol 10:1) = 0,1; MS (CI): 202 (M+1)+.
d) La 4-fluoro-N-(4-trifluorometil-indan-2-il)-benzamida se preparó de acuerdo con el método B). Rendimiento 57 mg; Rf (DIP) = 0,28; MS (CI): 324 (M+1)+
[M+H+] medido: 324
EJEMPLO 440: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 5-AMINO-1-(6-ETOXI-PIRIDAZIN-3-IL)-1H-PIRAZOL-4-CARBOXÍLICO
1.
Ácido 5-amino-1-(6-etoxi-piridazin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxílico: 1,0 g de éster etílico de ácido 5-amino-1-(6-cloropiridazin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxílico se disolvieron en 6 ml de etanol y se añadieron 4,5 ml de una solución acuosa 1 N de NaOH. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, el disolvente luego se eliminó a presión reducida. Se añadieron 20 ml de agua al residuo y el pH = 6 se ajustó usando una solución acuosa de HCl. La solución acuosa se extrajo tres veces con 100 ml de acetato de etilo por vez. La solución se secó usando MgSO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. Rendimiento 200 mg, aceite viscoso; Rf (DIP) = 0,11; MS (CI) : 250 (M+1)+.
2.
La indan-2- ilamida de ácido 5-amino-1-(6-etoxi-piridazin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxílico se sintetizó usando el método B). Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,26.
[M+H+] medido: 365
EJEMPLO 441: INDAN-2-ILAMIDA DE ÁCIDO 1-PIRIDIN-2-IL-1H-BENZOIMIDAZOL-5-CARBOXÍLICO
1.
Éster metílico de ácido 3-piridin-2-il-3H-benzoimidazol-5-carboxílico como una mezcla con éster metílico de ácido 1piridin-2-il-1H-benzoimidazol-5-carboxílico: 1,0 g de éster metílico de ácido benzoimidazol-5-carboxílico, 1,1 g de 2fluoropiridina y 3,7 g de Cs2CO3 se disolvieron en 60 ml de DMF seca. La mezcla se agitó a 120 °C durante 8 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en 200 ml de agua y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El producto precipitado se filtró y se secó a presión reducida. Rendimiento 500 mg, aceite amarillo pálido. Rf (MTB) = 0,13; MS (ES+) : 254 (M+1)+
2.
Ácido 3-piridin-2-il-3H-benzoimidazol-5-carboxílico como una mezcla con ácido 1-piridin-2-il-1H-benzoimidazol-5carboxílico: 400 mg de una mezcla de ésteres a) se disolvieron en 5 ml de metanol y se añadieron 1,9 ml de una
solución acuosa 1 N de NaOH. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, el disolvente se eliminó a presión reducida. Se añadieron 10 ml de agua al residuo y el pH = 6 se ajustó usando una solución acuosa de HCl. El producto precipitado se filtró y se secó a presión reducida. Rendimiento 280 mg. Sólido amorfo. Rf (EE) = 0,14; MS (CI): 240 (M+1)+.
3. Indan-2-ilamida de ácido 3-piridin-2-il-3H-benzoimidazol-5-carboxílico como una mezcla con indan-2-ilamida de ácido 1-piridin-2-il-1H-benzoimidazol-5-carboxílico se sintetizó usando el procedimiento general B). Rf (EE) = 0,13; MS (ES+) : 355 (M+1)+.
[M+H+] medido: 355
CONDICIONES CROMATOGRÁFICAS (HPLC) PARA LOS EJEMPLOS ANTERIORES (a menos que se indique otra cosa)
condición a
Merck Porospher 55x2 mm, 5 µ, gradiente: 95% de H2O (0,05% de TFA) a 95% de acetonitrilo, 4 min, 95% de acetonitrilo 1,5 min, 0,5 ml/min)
condición b
YMC J'Sphere ODS H80, 33x2,1 mm, 3 µ, gradiente: 90% H2O (0,05% de TFA) a 95% de acetonitrilo, 2,5 min, 95% de acetonitrilo 0,8 min, 1 ml/min)
condición c
LiChroCart 55-2, PuroSpher STAR; RP 18 e (MERCK), disolvente A: acetonitrilo/agua (90:10) + 0,5% de ácido fórmico; disolvente B: acetonitrilo/agua (10:90) + 0,5% de ácido fórmico; gradiente: 95% de B 0,5 min, 95% de B a 5% de B en 1,75 min, 5% de B 2,5 min; 1 ml/min
condición d
TLC, Silicagel 60, F254 (Merck), disolvente: n-heptano:acetato de etilo = 1:1
Los tiempos de retención se dan en minutos (para cada condición)
Medición de la activación de la transcripción de eNOS
La activación de la transcripción de eNOS se midió tal como se describió en detalle en Li et al. "Activation of protein kinase C alfa and/or epsylon enhances transcription of the human endotelial nitric oxide synthase gene", Mol. Pharmacol. 1998; 53: 630-637.brevemente, se clonó un fragmento de 3,5 kB de longitud 5' del codón de partida del gen eNOS, se secuenció y se clonó en plásmidos de expresión de luciferasa de luciérnaga para controlar la activación del promotor eNOS por actividad del gen reportero. Se usó una línea celular endotelial humana estable transfectada y que expresa este constructo de promotor-reportero para el ensayo del compuesto. Las células se incubaron durante 18 h con compuestos.
Todos los compuestos se disolvieron antes en DMSO estérilo. Se permitió una concentración final de 0,5% de DMSO en medio completo. La inducción de la expresión del gen reportero en estas células se midió usando un sistema de ensayo de luciferasa estándar (Promega, Cat. N.º E150) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La inducción de la luciferasa en células incubadas con compuestos se comparó con aquellas incubadas con disolvente solo. La relación de ambas actividades (relación de inducción de transcripción, IIR) se graficó en función de la concentración del compuesto. Típicamente, los valores TIR se iniciaron en bajas concentraciones a una relación 1, indicando ningún efecto de compuesto y se extendieron hasta que un valor TIR máximo TIR(max) indique el aumento de la transcripción de eNOS. Los valores de EC50 de las relaciones de inducción de la transcripción en función de la concentración del compuesto se determinaron gráficamente.
El efecto de los compuestos sobre la transcripción de eNOS se confirmó en un segundo ensayo en base a la detección de la proteína eNOS. Se aislaron células endoteliales de la cuerda de la vena umbilical humana primaria (HUVEC) y se cultivaron de acuerdo con procedimientos estándar. Las células confluentes se incubaron con compuestos durante 18 h y el efecto sobre la expresión de proteína eNOS se determinó por medio de un procedimiento de Western blot cuantitativo. Después de la incubación de los compuestos, se lisaron HUVEC en tampón helado de lisis que contenía 10 mM de Tris-HCl, pH 8,0, 1% de SDS e inhibidores de proteasa. El lisado se sometió a electroforesis en gel de poliacrilamida desnaturalizante estándar y se sometió a blot de membranas de nitrocelulosa. Usando un anticuerpo monoclonal primario específico (Transduction Laboratories, Reino Unido) y anticuerpo secundario rotulado con fosfatasa alcalina (Jackson Labs), se visualizó una banda de proteína eNOS específica y se cuantificó en base a un método de detección de quimiofluorescencia.
Los resultados se muestran en la siguiente tabla.
Compuesto N.º
EC-50 (µM) TIR(max)
1ª
6,0 2,80
1b
0,2 3,00
6
1,2 2,55
7
0,1 2,57
21
0,8 4,10
22
7,0 2,10
23
5,0 2,20
24
2,5 2,88
25
12 2,70
26
0,9 3,80
27
0,2 3,60
28
2,5 4,40
29
0,8 3,80
31
6,0 3,05
32
1,7 4,00
33
4,0 3,30
34
1,7 3,40
41
0,18 2,4
61
0,7 2,60
66
0,14 2,7
69
0,4 4,20
73
0,7 4,00
185
27 2,4
187
4,4 2,5
189
10 2,2
203
16 2,7
Compuesto N.º
EC-50 (µM) TIR(max)
216
0,7 2,8
230
0,820 4
233
13 2,5
236
22 2
237
7,7 2,5
243
0,110 2,8
248
7,8 2,8
249
15 2,5
250
58 2,5
253
13 2,2
257
4,3 2,7
262
5,8 2,8
263
13 2,5
264
0,580 2,9
265
0,183 2,7
266
22 2,5
267
2,8 2,5
268
0,485 3
272
1,6 2,9
273
2,6 2,8
274
21
275
0,559 3
276
0,157 3
277
4,1 3
281
0,684 3
282
16 2,3
Compuesto N.º
EC-50 (µM) TIR(max)
283
15 2,5
286
26 2,6
287
13 2,9
289
0,142 2,6
291
0,238 2,8
292
0,039 2,9
296
13 2,5
302
27 2,8
306
0,263 2,7
312
16 2,2
314
12 2,2
315
16 2,2
317
0,197 2,9
319
25 2,4
320
12 3
321
9,6 2,5
322
23 2,3
324
2,1 1,7
327
2,6 2,5
328
24 2,4
329
2,2 1,5
330
12 2,2
331
0,147 2,8
332
4,0 2
335
0,943 2,7
341
22 2,5
Compuesto N.º
EC-50 (µM) TIR(max)
342
0,287 3
346
26 2,6
350
0,523 2,9
358
4,7 2,5
360
10 2,6
361
21 2,5
364
2,1 2,9
365
0,250 3
366
37 2,5
368
17 2,5
372
1,6 2,7
375
8,0 2,3
376
5,3 2,4
382
21 2,5
386ª
5,1 3,3
386B
0,309 2,5
387
32 2,6
388
1,1 2,4
396ª
0,6 3,55
408
11 2,5
427
3,7 2,5
428
0,841 2,8
429
0,6 2,8
432
9,6 2,5
433
19 2,6
435
14 2,5
Compuesto N.º
EC-50 (µM) TIR(max)
436
18 2,6
Modelos animales
Todos los experimentos animales se realizaron de acuerdo con la ley alemana de protección de animales y las directivas para el uso de animales experimentales tal como se brinda en la Guide for the Care and Use of Laboratory Animals de los US National Institutes of Health.
Animales y tratamiento (experimentos A - C)
Se usaron ratones deficientes de ApoE y eNOS (antecedente C57BL/6J, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me). Todos los animales tenían 10 -12 semanas de edad y pesaban 22 a 28 g. Tres días antes de la cirugía, los ratones se dividieron en 4 grupos (apoE control, n=10-12; apoE con compuestos de ensayo, n = 10-12; eNOS control, n=10-12; eNOS con compuestos de ensayo, n=10-12) y recibieron una comida para roedores estándar (que contenía 4 % de grasa y 0,001 % de colesterol; a continuación, designado como grupo placebo) o una comida para roedores estándar + compuesto de ensayo (10 ó 30 mg/kg/d p.o.).
A. Un efecto antihipertensivo en ratones knockout ApoE
Se determinó la presión sanguínea en ratones conscientes usando un sistema tail-cuff computadorizado (Visitech Sistems, Apex, Nc). Después del tratamiento de ratones deficientes de ApoE y ratones deficientes de eNOS con los compuestos de ensayo, se comparó la presión sanguínea con los resultados obtenidos con un tratamiento con placebo.
Para el compuesto 21, después de 4 meses de tratamiento de ratones deficientes de ApoE, la presión sanguínea se redujo de modo significativo (p<0,05) en el grupo de 30 mg/kg/d en comparación con el tratamiento con placebo (92 ± 5 mmHg versus 115 ± 2 mmHg). No se pudo observar una reducción de la presión sanguínea con una dosis similar en ratones deficientes de eNOS después de 4 semanas de tratamiento.
B. Inhibición de la formación de la neoíntima y aterogénesis (manguito de la arteria femoral)
Después de 3 días de tratamiento de ratones deficientes de ApoE con el respectivo compuesto (10 mg/kg/d comprimido en comida), se anestesió a los animales con una inyección intraperitoneal de pentobarbital (60 mg/kg) seguido de una inyección intramuscular de xilazina (2 mg/kg) y se colocó un manguito alrededor de la arteria femoral tal como se describió en Moroy et al. (J Clin Invest. 101:1225-32, 1998). Brevemente, se diseccionó la arteria femoral izquierda. Se colocó un manguito no oclusivo de 2,0 mm de polietileno hecho de tubos PE-50 (diámetro interno 0,56 mm, diámetro externo 0,965 mm, Becton Dickinson, Mountain View, Ca) alrededor de la arteria y se cosió en el lugar con dos suturas 7-0. La arteria femoral derecha se aisló de los tejidos cincundantes pero no se colocó un manguito. El tratamiento con el respectivo compuesto se continuó durante 14 días después de la cirugía. Luego los animales fueron sacrificados. Se extrajo la aorta para la determinación de las expresiones vasculares de eNOS por western blot cuantitativo. Ambas arterias femorales se recogieron, se fijaron en formalina y se embebieron en parafina. Se cortaron 20 secciones transversales (10 µm) de la porción con manguito de la arteria femoral izquierda y del correspondiente segmento de la arteria derecha. Se sometieron las secciones a tinción estándar con hematoxilina y eosina. Se realizaron análisis morfométricos usando un programa de ordenador de análisis por imágenes (LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, Gran Bretaña). Para cada sección transversal, se determinaron el área del lumen, la neoñintima y la media. Para este fin, la neoíntima se definió como el área entre el lumen y la lámina elástica interna y la media se definió como el área entre la lámina elástica interna y externa. La relación entre el área de la neoíntima y el área de la media se expresó como relación de neoíntima/media.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención reducen la formación mal adaptada de la neoíntima en este modelo. El compuesto 21 redujo la formación de la neoíntima en un factor de 2, reduciendo la relación de neoíntima a media de 0,39 ± 0,07 en el grupo de placebo a 0,170 ± 0,04 en el grupo de compuesto. En paralelo, la expresión de eNOS vascular se mejoró en un factor de 2,1. No se pudo demostrar un efecto de los compuestos de acuerdo con la presente invención en un ensayo similar usando ratones deficientes de eNOS en vez de ratones knockout ApoE.
C. Prevención de la formación de placa aterosclerótica en el tratamiento crónico
Los ratones deficientes ApoE se trataron durante 16 semanas con el respectivo compuesto comprimido en comida y finalmente se sacrificaron. Las aortas se eliminaron de cada ratón, se fijaron en formalina y se embebieron en parafina. La formación de placa se midió por medio de lesiones lipídicas en las aortas (del arco aórtico al diafragma) y se analizó por tinción de rojo O. Para cuantificar el efecto del respectivo compuesto sobre la expresión de eNOS vascular, se usaron arterias femorales en este experimento.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención reducen la formación de placa. Respecto del compuesto 21, se redujo significativamente la formación de placa (5,2 ± 1% versus 13,3 ±2,6 en el grupo de placebo, los valores en el tamaño de placa general en % de la superficie total). Se halló que la expresión de eNOS vascular era 1,75 veces regulada hacia arriba en el grupo de tratamiento.
D. Mejora de la función coronaria en ratones enfermos deficientes de ApoE
Se usaron en los experimentos ratones C57BL/6J viejos machos de tipo salvaje (Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld) y ratones deficientes apoE (antecedentes C57BL/6J, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) de 6 meses de edad y que pesaban 28 a 36 g. Los ratones se dividieron en 3 grupos (C57BL/6, n=8; apoE control, n=8; apoE con el respectivo compuesto, n=8) y recibieron durante 8 semanas ya sea una comida para roedores estándar (con 4% de grasa y 0,001% de colesterol) o una comida para roedores estándar + respectivo compuesto (30 mg/kg/d p.o.).
Los ratones se anestesiaron con pentobarbitona sódica (100 mg/kg i.p.) y los corazones se cortaron rápidamente y se colocaron en un tampón de perfusión helado. La aorta se encanuló y se conectó con un aparato de perfusión (HUGO SACHS ELECTRONICS, Freiburg, Alemania) que se inició inmediatamente a una presión de perfusión constante de 60 mm Hg. Los corazones de perfundieron de una forma retrógrada con tampón modificado de bicarbonato de Krebs, equilibrado con 95% de O2 y 5% de CO2 y se mantuvo a 37,5° C.
Un pequeño tubo biselado (PE 50) se pasó a través de una vena pulmonar en el ventrículo izquierdo y se empujó a través de la pared ventricular, se ancló en el ápice por un extremo estriado y se conectó a un micromanómetro de punta (Millar 1,4 French). La aurícula izquierda se encanuló a través de la misma vena pulmonar y el corazón se cambió al modo de trabajo con una presión de precarga constante de 10 mm Hg y una presión después de la carga de 60 mm Hg. La salida aórtica y la entrada auricular se midieron continuamente usando sondas de flujo ultrasónico (HSE/Transonic Systems Inc.). Se calculó el flujo coronario como la diferencia entre el flujo auricular y el flujo aórtico. Se digitaron todos los datos hemodinámicos a una velocidad de muestreo de 1000 Hz y se registraron con una PC usando software especializado (HEM, Notocord).
Los corazones se dejaron estabilizar durante 30 min. Todos los datos hemodinámicos funcionales se midieron durante el estado estable y durante la carga de volumen y presión.
Las curvas de la función ventricular izquierda se construyeron variando la presión de precarga. Para la adquisición de las curvas de precarga, se fijó la poscarga a 60 mm Hg y la precarga se ajustó en etapas de 5 mm Hg en un rango de 5 a 25 mm Hg. Los corazones se dejaron estabilizar en condiciones de líneas de base entre carga de presión y de volumen.
Los corazones aislados de animales deficientes de ApoE mostraron un flujo coronario menor en este ensayo en comparación con los ratones de tipo salvaje C57B16 (3,6 ml/min versus 4,95 ml/min). El tratamiento de animales deficientes de ApoE con los compuestos de acuerdo con la presente invención incrementa el flujo coronario. Esto también mejora e flujo coronario dependiente de la precarga y reduce la incidencia de arritmias ventriculares como un indicador para la eficacia antiisquémica. Respecto del compuesto 21, se mejoró el flujo coronario a 5 ml/min comparable con los niveles de ratones de tipo salvaje no enfermos y también se observaron la mejora en el flujo coronario dependiente de la precarga y la reducción de la incidencia de las arritmias ventriculares.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una indanilamina acilada de acuerdo con la fórmula general (I) en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
    en donde
    R1 es H, halógeno o alquilo C1-C4;
    R2 y R3 son cada uno H;
    R4 tiene, de modo independiente, el mismo significado que R1;
    A y B son cada uno CH2;
    R5 es fenilo o un grupo Hetar, dos los cuales pueden no estar sustituidos o pueden llevar uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: F; Cl; Br, alquilo C1-C3; alcoxi C1-C3-metilo; 2-amino-3,3,3-trifluoro-propilo; CF3, alcan C3-C5-diílo; fenilo; heteroarilo; bencilo; heteroaril-metilo; OH; alcoxi C1-C3, fenoxi; trifluorometoxi; 2,2,2trifluoroetoxi; (alquil C1-C4)COO; (alquil C1-C3)mercapto; fenilmercapto; (alquil C1-C3)sulfonilo; fenilsulfonilo; NH2; (alquil C1-C4)amino; di(alquil C1-C4)amino; (alquil C1-C3)-CONH-; (alquil C1-C3)-SO2NH-; (alquil C1-C3)-CO; fenil-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO(alquil C1-C4); -CONH2; -CONH(alquil C1-C4); -CON(di(alquil C1-C4)); CN; -SO2NH2; SO2NH(alquil C1-C4); -SO2N(di(alquil C1-C4)); pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; y tiomorfolinilo; en donde todos los heteroarilo, fenilo, grupos que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están opcionalmente presentes en dichos sustituyentes de dicho fenilo o dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C3, OH, alcoxi C1-C3 y CF3;
    heteroarilo es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: pirrolilo, tienilo, tiazoiilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo y pirimidinilo;
    el grupo Hetar es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: furilo, pirrolilo, tienilo, tlazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, benzotiofenilo e indazolilo;
    siempre que, en caso de que R1, R2, R3 y R4 sean todos H, R5 no sea fenilo no sustituido, piridilo no sustituido, fenilo monosustituido con halógeno, 5-cloro-2-etoxifenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 5-bromo-2-metoxifenilo o quinoxalin-2-ilo; en caso de que R5 sea fenilo, R1 no sea metilo.
  2. 2. Una indanilamina acilada en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en la fórmula (I)
    R1 es H, halógeno o alquilo C1-C4;
    R2, R3 y R4 son cada uno H;
    A y B son cada uno CH2;
    R5 está seleccionado del grupo que consiste en: 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-(alcoxi C1-C3)-fenilo, 4trifluorometoxifenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 2-hidroxi-4-metilfenilo, 2-hidroxi-4-etoxifenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 4-fenoxifenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1Hpirazol-4-ilo, 1-(4-fluoro-fenil)-3,5-dimetl-1H-pirazol-4-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1-isopropil-2-trifluorometil-1Hbenzoimidazol-5-ilo, 1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo, 2-(2-hidroxi-piridin-4-il)-1H-benzoimidazol-5-ilo, 2-(4-cianofenil)-1H-benzoimidazol-5-ilo, 2,4-dimetil-oxazol-5-ilo, 2,4-dimetil-pirimidin-5-ilo, 2,4-dimetil-tiazol-5-ilo, 2,5-dimetil-1Hpirrol-3-ilo, 2,5-dimetil-1-fenil-1H-pirrol-3-ilo, 2,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-1H-pirrol-3-ilo, 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilo, 2,6dicloro-pirid-3-ilo, 2,6-dimetoxi-pirid-3-ilo, 2,6-dimetil-pirid-3-ilo, 2-amino-4,6-dimetil-pirld-3-ilo, 2-amino-6-cloro-pirid-3-ilo, 2-amino-pirid-3-ilo, 2-cloro-6-metil-pirid-3-ilo, 2-cloro-pirid-4-ilo, 2-ciclopropil-4-metil-tiazol-5-ilo, 2-dimetilamino-4-metiltiazol-5-ilo, 2-dimetilamino-pirid-4-ilo, 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-ilo, 2-hidroxi-6-metil-pirid-3-ilo, 2-metil-1Hbenzoimidazol-5-ilo, 2-metil-3H-benzolmidazol-5-ilo, 2-metil-pirid-3-ilo, 2-metil-6-trifluorometil-pirid-3-ilo, 2-metil-tiazol-5ilo, 2-morfolin-4-il-piridin-4-ilo, 2-morfolin-4-il-pirimidin-5-ilo, 2-pirrolidin-1-il-piridin-4-ilo, 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 3
    amino-5,6-dimetil-pirazin-2-ilo, 3-amino-5-metil-pirazin-2-ilo, 3-amino-pirazin-2-ilo, 3-dimetilamino-4-metil-fenilo, 3dimetilamino-fenilo, 3H-benzoimidazol-5-ilo, 1H-benzoimidazol-5-ilo, 3-metansulfonilamino-2-metil-fenilo, 3metansulfonilamino-fenilo, 3-metil-isoxazol-4-ilo, 3-morfolin-4-il-fenilo, 3-piperidin-1-il-fenilo, 3-pirrolidin-1-il-fenilo, 4(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenilo, 4,6-dimetil-pirid-3-ilo, 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-ilo, 4-amino-2-metilpirimidin-5-ilo, 4cloro-3-metansulfonilamino-fenilo, 4-cloro-3-sulfamoil-fenilo, 4-metil-3-metilamino-fenilo, 4-metil-tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo, 5-amino-1-fenil-1H-pirdzol-4-ilo, 5-metansulfonil-2-metil-fenilo, 5-metil-1-fenil-1H-pirazol4-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-metil-pirid-3-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, 6-ciano-pirid-3-ilo, 6-dimetilaminopirid-3-ilo, 6-metoximetil-pirid-3-ilo, 6-metoxi-pirid-3-ilo, 6-metil-2-metitamino-pirid-3-ilo, 6-metilamino-pirazin-2-ilo, 6metil-pirid-3-ilo, 6-morfolin-4-il-pirid-3-ilo, 6-pirrolidin-1-il-pirid-3-ilo, 6-trifluorometil-pirid-3-ilo, pirimidin-4-ilo, 4metilsulfanilfenilo, 4-etilsulfanilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 4etoxicarbonilfenilo, 2-bromo-4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-cloro-4-(propan-2-sulfonil)-tiofen-2-ilo, 4-bromo-2clorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 2-metil-tiofen-3-ilo, 3-cloro-4-metil-tiofen-2-ilo, 5bromo-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo, 3-metil-tiofen-2-ilo, 5-acetil-tiofen-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 4-trifluorometil-fenilo, 4-etilaminofenilo, 4-metilaminofenilo, 2-aminofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-4-metil-fenilo, 4-cloro-3-etil-fenilo, 2-cloro-3-metil-fenilo, 2-metil-fenilo, 2-acetoxi-4-metilfenilo, 2-acetoxi-4-etoxi-fenilo, 2-acetoxi-4-metoxi-fenilo, 1,1-dimetil-indan-4-ilo, 3-isobutirilamino-fenilo, 2-bromofenilo, 2fluorofenilo, 3-bromo-5-metil-tiofen-2-ilo, 3-cloro-6-fluoro-benzo[b]tiofen-2-ilo y 3,4-dicloro-benzo[bltiofen-2-ilo.
  3. 3. Una indanilamina acilada en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde en la fórmula (I) cada uno de los grupos R1, R2, R3 y R4 es H.
  4. 4. Una indanilamina acilada en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde en la fórmula (I) R5 está seleccionado del grupo que consiste en 4-fluorofenilo, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 5-bromotiofen-2-ilo, 4-bromo-2-cloro-fenilo y 2-bromo-4-cloro-fenilo.
  5. 5.
    Una indanilamina acilada o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, seleccionada del grupo que consiste en: N-indan-2-il-4-trifluorometil-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico, 2-hidroxi-N-indan-2-il-4-metil-benzamida, 4-etilsulfanil-N-indan-2-il-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 2,5-dimetil-1-piridin-4ilmetil-1H-pirrol-3-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 1H-indol-6-carboxílico, éster 2-(indan-2-ilcarbamoil)-5-metil-fenílico de ácido acético, 2-amino-N-indan-2-il-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 2,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico, indan2-ilamida del ácido 3-cloro-4-metil-tiofen-2-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico, N-indan-2il-4-metilamino-benzamida, N-indan-2-il-4-metilsulfanil-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 3-cloro-4-(propan-2sulfonil)-tiofen-2-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 5-acetil-tiofen-2-carboxílico y 2-cloro-N-indan-2-il-6-metil-nicotinamida.
  6. 6.
    Una indanilamina acilada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, seleccionada del grupo que consiste en 4-bromo-2-cloro-N-indan-2-il-benzamida y 2-bromo-4-cloro-N-indan-2-il-benzamida.
  7. 7.
    Una indanilamina acilada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es indan-2-ilamida del ácido 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico.
  8. 8.
    Una indanilamina acilada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es indan-2-ilamida del ácido 5bromotiofen-2-carboxílico.
  9. 9.
    Una indanilamina acilada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar como producto farmacéutico.
  10. 10.
    El uso de una indanilamina acilada en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la fórmula general (I),
    en donde R1 es H, halógeno o alquilo C1-C4;
    R2 y R3 son cada uno H;
    R4 tiene, de modo independiente, el mismo significado que R1;
    A y B son cada uno CH2;
    R5 es fenilo o un grupo Hetar dos los cuales pueden no estar sustituidos o pueden llevar uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: F; Cl; Br; alquilo C1-C3; alcoxi C1-C3-metilo; 2-amino-3,3,3-trifluoro-propilo; CF3; alcan C3-C5-diílo; fenilo; heteroarilo; bencilo; heteroaril-metilo; OH; alcoxi C1-C3; fenoxi; trifluorometoxi; 2,2,2trifluoroetoxi; (alquil C1-C4)COO; (alquil C1-C3)mercapto; fenilmercapto; (alquil C1-C3)sulfonilo; fenilsulfonilo; NH2; (alquil C1-C4)amino; di(alquil C1-C4)amino; (alquil C1-C3)-CONH-; (alquil C1-C3)-SO2NH-; (alquil C1-C3)-CO; fenil-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO(alquil C1-C4); -CONH2; -CONH(alquil C1-C4); -CON(di(alquil C1-C4)); CN; -SO2NH2; SO2NH(alquil C1-C4); -SO2N(di(alquil C1-C4)); pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo; y tiomorfolinilo; en donde todos los heteroarilo, fenilo, grupos que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están opcionalmente presentes en dichos sustituyentes de dicho fenilo o dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C3, OH, alcoxi C1-C3 y CF3;
    heteroarilo es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: pirrolilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo y pirimidinilo;
    el grupo Hetar es un heterociclo aromático seleccionado del grupo que consiste en: furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, benzotiofenilo e indazolilo;
    para la preparación de un medicamento para la estimulación de la expresión de la NO-sintasa endotelial.
  11. 11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde en la fórmula (I)
    R1 es H, halógeno o alquilo C1-C4;
    R2, R3 y R4 son cada uno H;
    A y B son cada uno CH2;
    R5 está seleccionado del grupo que consiste en: 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-(alcoxi C1-C3)-fenilo, 4trifluorometoxifenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 2-hidroxi-4-metilfenilo, 2-hidroxi-4-etoxifenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 4-fenoxifenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1Hpirazol-4-ilo, 1-(4-fluoro-fenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1-isopropil-2-trifluorometil-1Hbenzoimidazol-5-ilo, 1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo, 2-(2-hidroxi-piridin-4-il)-1H-benzolmidazol-5-ilo, 2-(4-cianofenil)-1H-benzoimidazol-5-ilo, 2,4-dimetil-oxazol-5-ilo, 2,4-dimetil-pirimidin-5-ilo, 2,4-dimetil-tiazol-5-ilo, 2,5-dimetil-1Hpirrol-3-ilo, 2,5-dimetil-1-fenil-1H-pirrol-3-ilo, 2,5-dimetil-1-piridin-ilmetil-1H-pirrol-3-ilo, 2,5-dlmetil-2H-pirazol-3-ilo, 2,6dicloro-pirid-3-ilo, 2,6-dimetoxi-pirid-3-ilo, 2,6-dimetil-pirid-3-ilo, 2-amino-4,6-dimetil-pirid-3-ilo, 2-amino-6-cloro-pirid-3-ilo, 2-amino-pirid-3-ilo, 2-cloro-6-metil-pirid-3-ilo, 2-cloro-pirid-4-ilo, 2-ciclopropil-4-metil-tiazol-5-ilo, 2-dimetilamino-4-metiltiazol-5-ilo, 2-dimetilamino-pirid-4-ilo, 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-ilo, 2-hidroxi-8-metil-pirid-3-ilo, 2-metil-1Hbenzoimidazol-5-ilo, 2-metil-3H-benzoimidazol-5-ilo, 2-metil-pirid-3-ilo, 2-metil-6-trifluorometil-pirid-3-ilo, 2-metil-tiazol-5ilo, 2-morfolin-4-il-piridin-4-ilo, 2-morfolin-4-il-pirimidin-5-ilo, 2-pirrolidin-1-il-piridin-4-ilo, 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 3amino-5,6-dimetil-pirazin-2-ilo, 3-amino-5-metil-pirazin-2-ilo, 3-amino-pirazin-2-ilo, 3-dimetilamino-4-metil-fenilo, 3dimetilamino-fenilo, 3H-benzoimidazol-5-ilo, 1H-benzoimidazol-5-ilo, 3-metansulfonilamino-2-metil-fenilo, 3metansulfonilamino-fenilo, 3-metil-isoxazol-4-ilo, 3-morfolin-4-il-fenilo, 3-piperidin-1-il-fenilo, 3-pirrolidin-1-il-fenilo, 4(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenilo, 4,6-dimetil-pirid-3-ilo, 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-ilo, 4-amino-2-metilpirimidin-5-ilo, 4cloro-3-metansulfonilamino-fenilo, 4-cloro-3-sulfamoil-fenilo, 4-metil-3-metilamino-fenilo, 4-metil-tiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo, 5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-ilo, 5-metansulfonil-2-metil-fenilo, 5-metil-1-fenil-1H-pirazol4-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-metil-pirid-3-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, 6-ciano-pirid-3-ilo, 6-dimetilaminopirid-3-ilo, 6-metoximetil-pirid-3-ilo, 6-metoxi-pirid-3-ilo, 6-metil-2-metilamino-pirid-3-ilo, 6-metilamino-pirazin-2-ilo, 6metil-pirid-3-ilo, 6-morfolin-4-il-pirid-3-ilo, 6-pirrolidin-1-il-pirid-3-ilo, 6-trifluorometil-pirid-3-ilo, pirimidin-4-ilo, 4metilsulfanilfenilo, 4-etilsulfanilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 4etoxicarbonilfenilo, 2-bromo-4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-cloro-4-(propan-2-sulfonil)-tiofen-2-ilo, 4-bromo-2clorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 2-metil-tiofen-3-ilo, 3-cloro-4-metil-tiofen-2-ilo, 5bromo-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo, 3-metil-tiofen-2-ilo, 5-acetil-tiofen-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 4-trifluorometil-fenilo, 4-etilaminofenilo, 4-metilaminofenilo, 2-aminofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-4-metil-fenilo, 4-cloro-3-metil-fenilo, 2-cloro-3-metil-fenilo, 2-metil-fenilo, 2-acetoxi-4-metilfenilo, 2-acetoxi-4-etoxi-fenilo, 2-acetoxi-4-metoxi-fenilo, 1,1-dimetil-indan-4-ilo, 3-isobutirilamino-fenilo, 2-bromofenilo, 2fluorofenilo, 3-bromo-5-metil-tiofen-2-ilo, 3-cloro-6-fluoro-benzo[b]tiofen-2-ilo y 3,4-dicloro-benzo[b]tiofen-2-ilo.
  12. 12.
    El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, en donde en la fórmula (I) cada uno de los grupos R1, R2, R3 y R4 es H.
  13. 13.
    El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde en la fórmula (I) F5 está seleccionado del grupo que consiste en 4-fluorofenilo, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 5-bromo-tiofen-2-ilo, 4-bromo-2-cloro-fenilo y 2-bromo-4-cloro-fenilo.
  14. 14.
    El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde la indanilamina acilada está seleccionada del grupo que consiste en: N-indan-2-il-4-trifluorometil-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 5-bromotiofen-2-carboxílico, 2-hidroxi-N-indan-2-il-4-metil-benzamida, 4-etilsulfanil-N-indan-2-il-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 2,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-1H-pirrol-3carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 2,3-dihidro-benzofuran-5-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 1H-indol-6carboxílico, éster 2-(indan-2-ilcarbamoil)-5-metil-fenílico del ácido acético, 2-amino-N-indan-2-il-benzamida, indan-2ilamida del ácido 2,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 5-metiltiofen-2-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 3-cloro-4-metil-tiofen-2-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico, N-indan-2-il-4metilamino-benzamida, N-indan-2-il-4-metilsulfanil-benzamida, indan-2-ilamida del ácido 3-cloro-4-(propan-2-sulfonil)tiofen-2-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico, indan-2-ilamida del ácido 5-acetiltiofen-2-carboxílico y 2-cloro-N-indan-2-il-6-metil-nicotinamida.
  15. 15.
    El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde la indanilamina acilada está seleccionada del grupo que consiste en 4-bromo-2-cloro-N-indan-2-il-benzamida y 2-bromo-4-cloro-N-indan-2-ilbenzamida.
  16. 16.
    El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en donde la indanilamina acilada es indan-2ilamida del ácido 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico.
  17. 17.
    El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en donde la indanilamina acilada es indan-2ilamida del ácido 5-bromo-tiofen-2-carboxílico.
  18. 18.
    El uso de un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17 en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, angina pectoris estable o inestable, enfermedad cardíaca coronaria, angina de Prinzmetal, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis, enfermedad oclusiva arterial periférica, disfunción endotelial, aterosclerosis, reestenosis, daño del endotelio después de PTCA, hipertensión, hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión renovascular, glomerulonefritis crónica, disfunción eréctil, arritmia ventricular, diabetes, complicaciones diabéticas, nefropatía, retinopatía, angiogénesis, asma bronquial, insuficiencia renal crónica, cirrosis hepática, osteoporosis, rendimiento de la memoria restringido o una capacidad restringida de aprendizaje o para reducir el riesgo cardiovascular de mujeres posmenopáusicas o después de la ingesta de anticonceptivos.
  19. 19.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el medicamento es para el tratamiento de angina pectoris estable o inestable, enfermedad cardíaca coronaria, síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, trombosis, enfermedad oclusiva arterial periférica, disfunción endotelial, aterosclerosis, reestenosis, daño del endotelio después de PTCA, hipertensión o complicaciones diabéticas.
  20. 20.
    Una preparación farmacéutica que comprende una dosis efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una de sus mezclas en cualquier relación, y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un portador farmacéuticamente aceptable.
  21. 21.
    Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, que está en forma de una píldora, comprimido, comprimido recubierto, comprimido recubierto con azúcar, gránulo, cápsula de gelatina dura o blanda, solución acuosa, alcohólica u oleosa, jarabe, emulsión o suspensión, supositorio, solución para inyección o infusión, ungüento, tintura, spray, sistemas terapéuticos transdérmicos, spray nasal, mezcla en aerosol, microcápsula, implante o varilla.
  22. 22.
    Un método para la síntesis de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende la reacción de acoplamiento de la respectiva indanilamina con un ácido apropiado o cloruro de ácido en presencia de una base apropiada y/o un agente de acoplamiento apropiado, opcionalmente seguido de una funcionalización del compuesto así obtenido.
ES02722067T 2001-02-13 2002-02-12 Indanilaminas aciladas y su uso como productos farmacéuticos Expired - Lifetime ES2425939T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01102850 2001-02-13
EP01102850 2001-02-13
PCT/EP2002/001444 WO2002064545A1 (en) 2001-02-13 2002-02-12 Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2425939T3 true ES2425939T3 (es) 2013-10-18

Family

ID=8176421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02722067T Expired - Lifetime ES2425939T3 (es) 2001-02-13 2002-02-12 Indanilaminas aciladas y su uso como productos farmacéuticos

Country Status (40)

Country Link
US (3) US7179839B2 (es)
EP (1) EP1373191B1 (es)
JP (2) JP5073149B2 (es)
KR (1) KR100998161B1 (es)
CN (1) CN1259307C (es)
AR (1) AR035430A1 (es)
AU (1) AU2002253010B8 (es)
BG (1) BG108076A (es)
BR (1) BR0207211A (es)
CA (1) CA2437944C (es)
CR (1) CR7042A (es)
CZ (1) CZ20032155A3 (es)
DK (1) DK1373191T3 (es)
DZ (1) DZ3491A1 (es)
EC (1) ECSP034729A (es)
EE (1) EE05217B1 (es)
ES (1) ES2425939T3 (es)
HK (1) HK1061015A1 (es)
HR (1) HRP20030644B1 (es)
HU (1) HUP0303256A3 (es)
IL (2) IL157209A0 (es)
MA (1) MA26981A1 (es)
MX (1) MXPA03006974A (es)
MY (1) MY148640A (es)
NO (1) NO328709B1 (es)
NZ (1) NZ527470A (es)
OA (1) OA12444A (es)
PE (1) PE20020858A1 (es)
PL (1) PL209114B1 (es)
PT (1) PT1373191E (es)
RU (1) RU2339614C2 (es)
SK (1) SK10102003A3 (es)
SV (1) SV2006000883A (es)
TN (1) TNSN03044A1 (es)
TW (1) TWI243164B (es)
UA (1) UA75121C2 (es)
UY (1) UY27166A1 (es)
WO (1) WO2002064545A1 (es)
YU (1) YU63003A (es)
ZA (1) ZA200305413B (es)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
AR035431A1 (es) * 2001-02-13 2004-05-26 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas, un metodo para su sintesis, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
EP1388342A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004091496A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 The University Of Tennessee Research Foundation Lysophosphatidic acid analogs and inhibition of neointima formation
US7132536B2 (en) * 2003-04-24 2006-11-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triaza- and tetraaza-anthracenedione derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals
GB0318464D0 (en) * 2003-08-07 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1529525A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH ENOS transcription enhancers for use in the cell therapy of ischemic heart diseases
US8309608B2 (en) * 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases
WO2005074643A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Smithkline Beecham Corporation Benzamide compounds useful as rock inhibitors
EP1568698A1 (en) * 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1749000A4 (en) * 2004-05-25 2009-12-30 Metabolex Inc BICYCLIC SUBSTITUTED TRIAZOLE AS PPAR MODULATORS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
DK1773816T3 (en) 2004-06-24 2015-01-26 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2571133C (en) 2004-07-15 2011-04-19 Japan Tobacco Inc. Fused benzamide compound and vanilloid receptor 1 (vr1) activity inhibitor
JP2007277096A (ja) * 2004-07-15 2007-10-25 Astellas Pharma Inc フェネチルニコチンアミド誘導体含有医薬
WO2006040645A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Ranbaxy Laboratories Limited N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma
TWI382013B (zh) * 2004-10-14 2013-01-11 Abbott Gmbh & Co Kg 胺基氫茚多巴胺ｄ３受體拮抗劑
WO2006133459A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indane derivatives as modulators of ion channels
EP1741709A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
US7592461B2 (en) * 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20090105272A1 (en) * 2005-12-24 2009-04-23 Grootenhuis Peter D J Prodrugs of modulators of ABC transporters
JP5409010B2 (ja) 2005-12-28 2014-02-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
US7906508B2 (en) 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
JP5031817B2 (ja) 2006-03-22 2012-09-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １１β−ＨＳＤ１としてのピラゾール
MX2009002019A (es) 2006-08-24 2009-03-09 Novartis Ag Derivados de 2-(pirazin-2-il)-tiazol y 2-(1h-pirazol-3-il)-tiazol asi como compuestos relacionados como inhibidores de la estearoil-coa-desaturasa (scd) para el tratamiento de trastornos metabolicos, cardiovasculares, y otros.
BRPI0718509A2 (pt) 2006-09-22 2015-09-29 Novartis Ag compostos orgânicos heterocíclicos
EP1905764A1 (en) 2006-09-30 2008-04-02 Sanofi-Aventis Substituted 2-Phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals
EP1923062A1 (en) 2006-11-16 2008-05-21 sanofi-aventis Imidazo[2,1-b]thiazoles and their use as pharmaceuticals
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
AU2007336238A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Novartis Ag 2-substituted 5-membered heterocycles as SCD inhibitors
EP1939180A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
EP1939181A1 (en) 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
EA011238B1 (ru) * 2007-04-03 2009-02-27 Марвел Лайфсайнсез Лтд. Средство, обладающее противогипоксическим, противоинсультным, улучшающим память действием
WO2009027392A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Abbott Gmbh & Co. Kg 4-(4-pyridinyl)-benzamides and their use as rock activity modulators
TW200922558A (en) * 2007-09-28 2009-06-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indazole acrylic and amide compound
UY32045A (es) * 2008-08-12 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Compuesto amida
CN101759683B (zh) * 2008-12-25 2011-12-28 哈尔滨誉衡药业股份有限公司 二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
NZ624460A (en) 2009-03-20 2015-12-24 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP2550260A1 (en) * 2010-03-24 2013-01-30 Medical University Of South Carolina Compositions and methods for the treatment of degenerative diseases
BR112012033341B1 (pt) 2010-06-30 2022-08-23 Cyclerion Therapeutics, Inc Estimulantes de sgc
US9061030B2 (en) 2010-11-09 2015-06-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC stimulators
WO2012070015A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Stemergie Biotechnology Sa Inhibitors of the activity of complex iii of the mitochondrial electron transport chain and use thereof for treating diseases
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN103018349B (zh) * 2011-09-22 2015-04-08 北京美迪康信医药科技有限公司 一种二氢化茚酰胺化合物的检测分析方法
EP2760830B1 (en) * 2011-09-27 2016-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
EP2797915B1 (en) 2011-12-27 2016-07-13 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-3-(oxazole/thiazole)-5-(pyrimidin-2-yl)-1(H)-pyrazole derivatives as stimulators of the soluble guanylate cyclase (sGC) for the treatment of e.g. hypertension or heart failure
CN104470518A (zh) 2012-02-27 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
CA2885645A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
LT2970243T (lt) 2013-03-15 2020-03-10 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimuliatoriai
EP2996689A1 (en) * 2013-04-17 2016-03-23 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
EP3092231B1 (en) 2013-12-11 2018-06-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
CN107108581B (zh) * 2014-08-21 2020-06-23 百时美施贵宝公司 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物
US20170291889A1 (en) 2014-09-17 2017-10-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as sgc stimulators
WO2016044445A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
US10844064B2 (en) 2014-09-17 2020-11-24 Cyclerion Therapeutics, Inc. sGC stimulators
CA2963945C (en) 2014-10-07 2023-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP6734860B2 (ja) 2014-11-06 2020-08-05 リソソーマル・セラピューティクス・インコーポレイテッドＬｙｓｏｓｏｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび医療疾患の治療におけるその使用
US20180185368A1 (en) 2014-11-06 2018-07-05 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
ES2958391T3 (es) 2014-11-06 2024-02-08 Bial R&D Invest S A Imidazo[1,5-a]pirimidinas sustituidas y su uso en el tratamiento de trastornos médicos
EP3705469A1 (en) * 2014-12-09 2020-09-09 GOLAN, Ezekiel Binge behavior regulators
US11528924B2 (en) 2014-12-09 2022-12-20 Clearmind Medicine, Inc. Alcoholic beverage substitutes
ITUB20153978A1 (it) * 2015-09-28 2017-03-28 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi.
EP3368524B1 (en) * 2015-10-27 2021-08-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP3368529B1 (en) * 2015-10-27 2022-04-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201601301D0 (en) * 2016-01-25 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
EP3440083A4 (en) 2016-04-06 2019-09-18 Lysosomal Therapeutics Inc. IMIDAZO [1,5-A] PYRIMIDINYL-CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDER
US11124516B2 (en) 2016-04-06 2021-09-21 BIAL-BioTech Investments, Inc. Pyrrolo[1,2-A]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
AU2017246455B2 (en) 2016-04-06 2021-09-30 Bial - R&D Investments, S.A. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
WO2017192931A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMDAZO[1,2-α]PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-α]PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
SG11201809693SA (en) * 2016-05-05 2018-11-29 Lysosomal Therapeutics Inc SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-b]PYRIDAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
IL263996B2 (en) 2016-07-07 2024-03-01 Ironwood Pharmaceuticals Inc Solid configurations of the SGC promoter
WO2018009596A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus prodrugs of sgc stimulators
GB201801355D0 (en) 2018-01-26 2018-03-14 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
WO2019237125A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 The General Hospital Corporation Inhibitors of prolyl-trna-synthetase
US10807973B2 (en) 2018-12-28 2020-10-20 Endogena Therapeutics, Inc. Compounds for use as therapeutically active substances in the treatment of retinal diseases
JP2022523116A (ja) * 2019-02-01 2022-04-21 マーシャル ユニバーシティー リサーチ コーポレーション 一過性受容器電位メラスタチン８（ｔｒｐｍ８）アンタゴニスト及び関連する方法
KR20220016469A (ko) * 2019-05-03 2022-02-09 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크. Kcnt1 억제제 및 사용 방법
TW202144330A (zh) 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
TW202144331A (zh) 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
US11773088B2 (en) 2020-11-02 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. KCNT1 inhibitors and methods of use
WO2023098699A1 (en) * 2021-12-01 2023-06-08 Nanjing Immunophage Biotech Co., Ltd Compounds and their uses as cd38 inhibitors
WO2023211855A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Praxis Precision Medicines, Inc. Kcnt1 inhibitors comprising a thiophene core and methods of use
WO2024123716A1 (en) * 2022-12-05 2024-06-13 Praxis Precision Medicines, Inc. Kcnt1 inhibitors comprising a sulfonamide ring core and methods of use

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670282B2 (de) 1967-10-24 1977-02-24 Antidiabetisch wirksame hydrindensulfonylamino-pyrimidine sowie verfahren zu deren herstellung
US4192888A (en) 1978-04-10 1980-03-11 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and method of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase
AU543804B2 (en) 1980-10-31 1985-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Amides having bicyclic substituents on nitrogen
CA2015473C (en) 1989-04-28 1998-04-14 Iwao Kinoshita Triphenylmethane derivatives
AU632809B2 (en) 1989-05-25 1993-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof
ATE113281T1 (de) 1989-08-02 1994-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung.
JPH03218371A (ja) 1989-08-02 1991-09-25 Takeda Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
AT392915B (de) 1990-03-28 1991-07-10 Chemiefaser Lenzing Ag Verfahren zum abtrennen von wasser aus einer verduennten waesserigen loesung von n-methylmorpholin-n-oxid, n-methylmorpholin und/oder morpholin
GB9010404D0 (en) 1990-05-09 1990-06-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2139088A1 (en) 1993-12-28 1995-06-29 Akihiko Ishida Indane derivatives, processes for preparing the same and synthetic intermediate of the same
US5583221A (en) 1994-05-04 1996-12-10 Eli Lilly And Company Substituted fused and bridged bicyclic compounds as therapeutic agents
US5459274A (en) * 1994-05-13 1995-10-17 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Preparation of N-alkyl-N-pyridinyl-1H-indol-1-amines
TW397812B (en) 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
JPH0971534A (ja) 1995-06-26 1997-03-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
ATE239477T1 (de) 1995-08-02 2003-05-15 Darwin Discovery Ltd Chinolone und deren therapeutische verwendung
CA2225555A1 (en) 1995-08-02 1997-02-13 Chiroscience Limited Quinolones and their therapeutic use
EE9700207A (et) * 1995-08-10 1998-02-16 Astra Aktiebolag Teraapias kasutatavad bitsüklilised amidiini derivaadid
JPH09255592A (ja) 1996-01-17 1997-09-30 Shionogi & Co Ltd 不斉ボラン還元による光学活性アルコールの製造法
SE9701681D0 (sv) * 1997-05-05 1997-05-05 Astra Ab New compounds
CN1158264C (zh) 1997-11-21 2004-07-21 Nps药物有限公司 用于治疗中枢神经系统疾病的代谢性谷氨酸受体拮抗剂
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
AU4990599A (en) 1998-07-14 2000-02-07 Brigham And Women's Hospital Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
HUP0103622A3 (en) 1998-08-20 2003-01-28 Agouron Pharmaceuticals Inc La Non-peptide gnrh agents, methods and intermediates for their preparation and medicaments containing them
US6326379B1 (en) * 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
GB9825554D0 (en) * 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
DE19858191A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Cropscience Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidine und ihre Verwendung als Repellentien
AUPP891299A0 (en) 1999-02-26 1999-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New 6-membered cyclic compounds
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
IT1317826B1 (it) 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
DE10019758A1 (de) * 2000-04-20 2001-10-25 Bayer Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0021831D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6462234B2 (en) * 2000-09-18 2002-10-08 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare (2S)-2-(dipropylamino)-6-ethoxy-2, 3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
CZ20031028A3 (cs) 2000-10-12 2003-08-13 Merck & Co., Inc. Aza- a polyazanaftalenylkarboxamidy
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
AR035431A1 (es) * 2001-02-13 2004-05-26 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas, un metodo para su sintesis, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
PE20020856A1 (es) * 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
CA2440842A1 (en) * 2001-04-16 2002-10-24 Eisai Co., Ltd. Novel 1h-indazole compounds
US7263610B2 (en) * 2002-07-30 2007-08-28 Imagictv, Inc. Secure multicast flow
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) * 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) * 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US8309608B2 (en) * 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EE05217B1 (et) 2009-10-15
ZA200305413B (en) 2004-04-28
HUP0303256A2 (hu) 2004-01-28
KR100998161B1 (ko) 2010-12-06
CN1491207A (zh) 2004-04-21
SV2006000883A (es) 2006-09-28
AU2002253010B2 (en) 2008-02-28
HRP20030644B1 (en) 2012-03-31
RU2339614C2 (ru) 2008-11-27
MA26981A1 (fr) 2004-12-20
HK1061015A1 (en) 2004-09-03
UY27166A1 (es) 2002-07-31
EP1373191B1 (en) 2013-06-05
AU2002253010B9 (en) 2008-07-31
CZ20032155A3 (cs) 2003-11-12
DZ3491A1 (fr) 2002-08-22
PL366660A1 (en) 2005-02-07
BR0207211A (pt) 2004-01-27
HRP20030644A2 (en) 2005-08-31
KR20030077617A (ko) 2003-10-01
MXPA03006974A (es) 2004-04-02
JP5215975B2 (ja) 2013-06-19
NO20033565L (no) 2003-10-13
EP1373191A1 (en) 2004-01-02
IL157209A (en) 2010-04-15
CN1259307C (zh) 2006-06-14
RU2003127682A (ru) 2005-03-10
UA75121C2 (en) 2006-03-15
PL209114B1 (pl) 2011-07-29
JP2010100622A (ja) 2010-05-06
NO20033565D0 (no) 2003-08-12
IL157209A0 (en) 2004-02-19
CA2437944A1 (en) 2002-08-22
US20100183712A1 (en) 2010-07-22
US8163751B2 (en) 2012-04-24
HUP0303256A3 (en) 2010-04-28
DK1373191T3 (da) 2013-08-26
ECSP034729A (es) 2003-10-28
US20070082897A1 (en) 2007-04-12
JP5073149B2 (ja) 2012-11-14
OA12444A (fr) 2006-05-23
JP2004518719A (ja) 2004-06-24
US7179839B2 (en) 2007-02-20
TNSN03044A1 (en) 2005-12-23
CA2437944C (en) 2010-12-14
AU2002253010B8 (en) 2009-04-02
TWI243164B (en) 2005-11-11
US20030055093A1 (en) 2003-03-20
EE200300369A (et) 2003-10-15
PE20020858A1 (es) 2002-11-07
US7713963B2 (en) 2010-05-11
YU63003A (sh) 2006-05-25
WO2002064545A1 (en) 2002-08-22
MY148640A (en) 2013-05-15
BG108076A (bg) 2005-05-31
SK10102003A3 (sk) 2004-01-08
NO328709B1 (no) 2010-05-03
CR7042A (es) 2004-04-15
PT1373191E (pt) 2013-07-17
AR035430A1 (es) 2004-05-26
NZ527470A (en) 2005-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2425939T3 (es) Indanilaminas aciladas y su uso como productos farmacéuticos
ES2355132T3 (es) 1,2,3,4-tetrahidronaftilaminas y su uso como agentes farmacéuticos.
ES2304432T3 (es) 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenilaminas aciladas y su uso como productos farmaceuticos.
US7186735B2 (en) Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
ES2373651T3 (es) Cicloalquenilaminas aciladas heteroaril-condensadas y su uso como compuestos farmacéuticos.
EP1534275B1 (en) Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
CA2494628C (en) Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7105513B2 (en) Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals