CN1491207A - 酰化的二氢化茚基胺及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的酰化的二氢化茚基胺，其中R1－R4具有说明书中给出的含义，A是CH2CHOH或CH－(C1－C3－烷基)，B是CH2或CH－(C1－C3－烷基)，R5是可能被说明书中列出的取代基取代的芳基或杂芳基。这些化合物可用于增量调节内皮一氧化氮合酶(eNOS)，因此可用于生产用于治疗心血管疾病、稳定或不稳定型心绞痛、冠心病、重症心绞痛、急性冠状动脉综合征、心衰、心肌梗塞、中风、血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、再狭窄、PTCA后的内皮损伤、高血压、原发性高血压、肺动脉高压、继发性高血压、肾血管性高血压、慢性肾小球肾炎、勃起功能障碍、室性心律失常、糖尿病、糖尿病并发症、肾病、视网膜病、血管生成、支气管哮喘、慢性肾衰竭、肝硬化、骨质疏松症、记忆力差或学习能力低下或用于降低绝经后妇女或服用避孕药后的心血管危险性的药物。

Description

酰化的二氢化茚基胺及其作为药物的用途
本发明涉及任何立体异构体形式或其任意比例的混合物形式的通式(I)的酰化的二氢化茚基胺和/或其可药用盐及其作为药物试剂的用途，其中R1至R5以及A和B的定义在下文中给出。
Figure A0280483600221
内皮NO合酶(eNOS，NOS-III)属于一组由三种同功酶组成的组，这些酶通过氧化精氨酸产生一氧化氮(NO)。内皮释放的NO在许多关键性的心血管机理中是至关重要的。它具有扩血管作用并能抑制血小板的聚集、白细胞向内皮的粘附以及内膜平滑肌细胞的增殖。
内皮NO合酶可在转录和转录后的水平下进行生理和病理调节。已经存在于内皮中的酶可以通过特定氨基酸的磷酸化作用、以及通过与特定蛋白质的直接相互作用而发生钙依赖性和不依赖钙的激活。释放NO的刺激物(通常是短暂的)为细胞外精氨酸、17β-雌激素以及通过血流(剪切应力)施加于内皮腔表面上的机械刺激。后者还导致在转录水平下的对eNOS的调节。因此，例如，Sessa等人(Circ.Research74(1994)349-353)得以借助运动锻炼和伴随此增加的剪切应力来实现eNOS的显著增加。
目前还没有明确地证明在转录后水平下的调节是否是与体内有关。因此，例如，大剂量的施用精氨酸仅仅会使冠心病患者的内皮依赖性血管舒张得到短暂的改善。
另一方面，eNOS蛋白增量调节的重要性已在科学上得到了证实。因此，人们发现HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀的保护性质除了归因于降脂作用外，还可以部分地归因于eNOS体内表达的增加(Endres等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(1998)8880-8885)。另外已知在eNOS基因5′-旁侧区(“eNOS启动子”)中的单点突变以及与此有关的eNOS基因转录率的降低与日本人口中冠状动脉痉挛危险性的增加有关(Nakayama等人，Circulation 99(1999)2864-2870)。
因此现在的假设是，在大量的疾病、特别是心血管疾病中，eNOS调节的转录和转录后机理被严重干扰了。即使在多种心血管疾病的早期，血管内皮层中的这种类型的机能障碍也可能导致生理活性NO的不足，这表现为可检测到的病生理和形态学改变形式的疾病的发展。因此，在早期动脉粥样硬化形成中的关键步骤，例如低密度脂蛋白的氧化、血管内膜中单核细胞的募集和沉积以及内膜细胞的增殖，由于内皮NO释放的减少而被加速。动脉粥样硬化形成的后果是在血管的内侧形成斑块，其反过来又可以通过剪切应力的降低而导致内皮NO释放的进一步下降和病状的进一步恶化。由于内皮NO还是一种血管扩张剂，它的降低还经常会导致高血压，后者作为独立的危险因素可导致进一步的器官损坏。
因此，治疗这些病症的目标必须是通过增加内皮NO的表达来阻断这一连串的事件。可在体外在预先损伤的血管中导致NO合酶过度表达的基因转移实验确实能够阻止所述病症的发展，并因此证实了该方法的正确性(Varenne等人，Hum.Gene Ther.11(2000)1329)。
在文献中公开了某些低分子量的化合物，它们在细胞培养中可以对eNOS的转录和表达产生直接影响。然而，已经提及的他汀类是迄今为止唯一能够作为一种副作用而使eNOS在体内增加的物质。然而考虑到这类物质的副作用的已知范围，还不清楚在毒理学上没有问题的剂量下，这种效果能到什么程度。
Liao等人在WO 99/47153和WO 00/03746中要求保护rhoGTPase抑制剂和可以影响肌动蛋白细胞骨架结构的物质用于增加内皮细胞中的eNOS和用于治疗各种病症例如中风或肺动脉高血压的用途，然而，该专利中没有指明实现这一目的的具体方式。
因此，非常需要一种能够增量调节内皮细胞中的eNOS表达的化合物。本发明的目的在于提供显示这种能力的化合物。
通过通式(I)的酰化的二氢化茚基胺、其任何立体异构体形式或其任意比例的混合物或其可药用盐达到了该目的。
在上式中，
R1和R4彼此独立地选自：H；未取代的和至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基和C2-C10-炔基，其取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、(C1-C8-烷基)巯基、CN、COOR6、CONR7R8和未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，所述苯基和杂芳基的取采基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；R9CO；CONR10R11；COOR12；CF3；卤素；拟卤素；NR13R14；OR15；S(O)mR16；SO2NR17R18；和NO2；
R2和R3彼此独立地选自：H；卤素；拟卤素；未取代的和至少单取代的C1-C10-烷基，其取代基选自OH、苯基和杂芳基；OH；C1-C10-烷氧基；苯氧基；S(O)mR19；CF3；CN；NO2；(C1-C10-烷基)氨基；二(C1-C10-烷基)氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；未取代的和至少单取代的苯基-CONH-和苯基-SO2-O-，其取代基选自卤素、拟卤素、CH3和甲氧基；(C1-C6-烷基)SO2-O-；未取代的和至少单取代的(C1-C6-烷基)CO，其取代基选自F、二(C1-C3-烷基)氨基、吡咯烷基和哌啶基；和苯基-CO，其苯基部分可以被一个或多个选自C1-C3-烷基、卤素和甲氧基的取代基取代；
A选自CH2、CHOH和CH-(C1-C3-烷基)；
B选自CH2和CH-(C1-C3-烷基)；
R5是Ar或Hetar基团，它们都可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素；拟卤素；NH2；未取代的和至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷氧基、(C1-C10-烷基)氨基和二(C1-C10-烷基)氨基，其取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、(C1-C8-烷基)巯基、NH2、(C1-C8-烷基)氨基和二(C1-C8-烷基)氨基；C3-C5-亚烷基；苯基；杂芳基；芳基-或杂芳基-取代的C1-C4-烷基；CF3；NO2；OH；苯氧基；苄氧基；(C1-C10-烷基)COO；S(O)mR20；SH；苯基氨基；苄基氨基；(C1-C10-烷基)-CONH-；(C1-C10-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CON(C1-C4-烷基)-；杂芳基-CONH-；杂芳基-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C10-烷基)-CO；苯基-CO；杂芳基-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COOR21；CONR22R23；CNH(NH2)；SO2NR24R25；R26SO2NH-；R27SO2N(C1-C6-烷基)-；和含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和和至少单不饱和的脂肪族单环的5-至7-元杂环，该杂环可以被一个或多个选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH、氧代和CF3的取代基取代，并且所述杂环可以任选地与所述的Ar或所述的Hetar基团稠合；其中任选地存在于所述Ar或所述Hetar基团的所述取代基上的所有芳基、杂芳基、苯基、含芳基、含杂芳基和含苯基的基团均可以被一个或多个选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3的取代基取代；
R6选自：H；C1-C10-烷基，其可以被一个或多个选自F、C1-C8-烷氧基和二(C1-C8-烷基)氨基的取代基取代；芳基-(C1-C4-烷基)和杂芳基-(C1-C4-烷基)，其可以被一个或多个选自卤素、C1-C4-烷氧基和二(C1-C6-烷基)氨基的取代基取代；
R7选自：H；C1-C10-烷基，其可以被一个或多个选自F、C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基和苯基的取代基取代；苯基；二氢化茚基；和杂芳基；其中上述的芳香族基团中的每一个都是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；
R8是H或C1-C10-烷基；
R9选自：C1-C10-烷基，其可以是未取代的或带有一个或多个选自F、(C1-C4)-烷氧基、二(C1-C3-烷基)氨基的取代基；和未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其取代基选自C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤素、拟卤素和CF3；
R10彼此独立地具有与R7相同的含义；
R11彼此独立地具有与R8相同的含义；
R12彼此独立地具有与R6相同的含义；
R13选自：H；C1-C6-烷基；未取代的和取代的苯基、苄基、杂芳基、(C1-C6-烷基)-CO、苯基-CO和杂芳基-CO，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，并且其中可以存在一个或多个这些取代基；
R14彼此独立地具有与R13相同的含义；
R15选自：H；C1-C10-烷基；(C1-C3-烷氧基)-C1-C3-烷基；和取代的和未取代的苄基、苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，并且其中可以存在一个或多个这些取代基；
R16选自：C1-C10-烷基，其可以被一个或多个选自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、(C1-C8-烷基)巯基、(C1-C8-烷基)氨基和二(C1-C8-烷基)氨基的取代基取代；CF3；和取代的和未取代的苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，并且其中可以存在一个或多个这些取代基；
R17彼此独立地具有与R7相同的含义；
R18彼此独立地具有与R8相同的含义；
R19彼此独立地具有与R16相同的含义；
R20彼此独立地具有与R16相同的含义；
R21彼此独立地具有与R6相同的含义；
R22彼此独立地具有与R7相同的含义；
R23彼此独立地具有与R8相同的含义；
R24彼此独立地具有与R7相同的含义；
R25彼此独立地具有与R8相同的含义；
R26彼此独立地具有与R16相同的含义；
R27彼此独立地具有与R16相同的含义；
杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的芳香族的单-或二环杂环；
基团Hetar是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的芳香族的单-或二环杂环；
芳基是苯基、萘-1-基或萘-2-基；
基团Ar是苯基、萘-1-基或萘-2-基；
m是0、1或2；
条件是，如果R1、R2、R3和R4均为H，则R5不是未取代的苯基、未取代的吡啶基、被卤素单取代的苯基、5-氯-2-乙氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、5-溴-2-甲氧基苯基或喹喔啉-2-基；如果R5是苯基，则A不是CHOH，R1不是甲氧基或甲基，R2不是甲基或B不是CH-CH3；如果R2是NO2，则R5不是3-氯苯基。
在式(I)的化合物中，如果基团或取代基例如芳基、杂芳基、烷基等可以存在数次，则它们均彼此独立地具有所示的含义并因此在每一具体情况下可以彼此相同或不同。一个例子是其中的烷基取代基可以相同或不同的二(C1-C10-烷基)氨基。
烷基、烯基和炔基残基可以是直链或支链、无环的或环状的。这也适用于当它们是其它基团诸如烷氧基、烷氧基羰基或氨基中的一部分时或当它们被取代时。
烷基的例子是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、这些残基的正异构体、异丙基、异丁基、异戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基。在本文中，术语烷基还包括含有至少三个碳原子的环烷基残基和环烷基-烷基残基(被环烷基取代的烷基)。该环烷基残基的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。所有的环烷基均可以被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基残基、尤其是被甲基取代。取代的环烷基残基的例子是4-甲基环己基、4-叔丁基环己基或2，3-二甲基环戊基。此外，除非另有说明，在本文中术语烷基还包括未取代的烷基残基以及被一个或多个、例如一、二、三或四个相同或不同的残基例如芳基取代的烷基残基。在取代的烷基残基中，例如芳基烷基、羟基烷基诸如-(C1-C3)-烷基-OH或烷氧基烷基诸如-(C1-C3)-烷基-O-(C1-C4)-烷基中，取代基可以存在于任何所需的位置。
烯基和炔基的例子是乙烯基残基、1-丙烯基残基、2-丙烯基残基(烯丙基残基)、2-丁烯基残基、2-甲基-2-丙烯基残基、3-甲基-2-丁烯基残基、乙炔基残基、2-丙炔基残基(炔丙基残基)、2-丁炔基残基或3-丁炔基残基。在本文中术语烯基还包括含有至少三个碳原子的环烯基残基和环烯基-烷基残基(被环烯基取代的烷基)。环烯基残基的例子是环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。所有的环烯基可以被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基残基、尤其是被甲基取代。此外，除非另有说明，在本文中术语烯基和炔基还包括未取代的烯基和炔基的残基以及被一个或多个、例如一、二、三、四个相同或不同的残基、例如芳基取代的烯基和炔基的残基。在取代的烯基和炔基的残基中，例如在芳基烯基、羟基烯基诸如-(C2-C3)-烯基-OH或烷氧基烯基诸如(C1-C3-烷基)-O-(C2-C4-烯基)-中，取代基可以存在于任何所需的位置。
C3-C5-亚烷基的例子是-CH2CH2CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2-基团。
如果没有特别的说明，上述的苯基残基、萘基和二氢化茚基的残基和杂环残基(包括杂芳基残基)可以是未取代的或带有一个或多个、例如一、二、三或四个以上定义所示的取代基，这些取代基可以在任何所需的位置。在式(I)化合物中，如果存在硝基作为取代基，优选在分子中总共存在最多两个硝基。在单取代的苯基残基中，取代基可以在2-位、3-位或4-位，在二取代的苯基残基中，取代基可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在三取代的苯基残基中，取代基可以在2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。在四取代的苯基残基中，取代基可以在2，3，4，5-位、2，3，4，6-位或2，3，5，6-位。甲苯基(＝甲基苯基)可以是2-甲苯基、3-甲苯基或4-甲苯基。萘基可以是1-萘基或2-萘基。在单取代的1-萘基残基中，取代基可以在2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位，在单取代的2-萘基残基中，取代基可以在1-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。在高级取代的萘基、例如带有两个或三个取代基的1-萘基或2-萘基中，取代基还可以位于所有可能的位置。二氢化茚基残基包括未取代的或带有一个或多个所示的取代基的二氢化茚-1-基残基和二氢化茚-2-基残基。如果二氢化茚基残基是被取代的，则取代基可以在任何可能的位置。
以上定义以及涉及一价残基的如下定义同样适用于二价残基亚苯基、亚萘基和亚杂芳基。这些二价残基可以通过任何环碳原子连接到相邻的基团上。在亚苯基残基的情况下，可以在1，2-位(邻-亚苯基)、1，3-位(间-亚苯基)或1，4-位(对-亚苯基)。在亚萘基残基的情况下，自由键可以在1，2-位(＝1，2-亚萘基或1，2-萘二基)或在1，3-位、1，4-位、1，5-位、1，6-位、1，7-位、1，8-位、2，3-位、2，6-位或2，7-位。在含有一个杂原子的5-元环芳香族化合物、诸如噻吩或呋喃的情况下，两个自由键可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位或3，4-位。衍生自吡啶的二价残基可以是2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-吡啶二基残基。在不对称的二价残基的情况下，本发明包括所有位置的异构体，即，例如在2，3-吡啶二基残基的情况下，它包括其中的一个相邻基团存在于2-位并且另一个相邻基团存在于3-位的化合物，以及其中的一个相邻基团存在于3-位并且另一个相邻基团存在于2-位的化合物。
除非另有说明，杂芳基残基、亚杂芳基残基、杂环基残基和通过与氮结合的两个基团形成的环优选衍生自含有一、二、三或四个相同或不同的杂原子的杂环；更优选它们衍生自含有一、二或三个、尤其是一或两个相同或不同的杂原子的杂环。除非另有说明，杂环可以是单环或多环、例如单环、双环或三环。优选它们是单环或双环的。所述的环优选为5-元环、6-元环或7-元环。可以衍生出式(I)化合物中出现的残基的单环和双环杂环体系的例子是吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3-间二氧杂环戊烯、1，3-噁唑(＝噁唑)、1，2-噁唑(＝异噁唑)、1，3-噻唑(＝噻唑)、1，2-噻唑(＝异噻唑)、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡喃、噻喃、1，4-二噁英、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、1，3-氧氮杂、1，3-硫氮杂、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、噻吩并噻吩、1，8-萘啶和其它萘啶、蝶啶或吩噻嗪，它们均可为饱和形式(全氢化形式)或部分不饱和形式(例如二氢形式或四氢形式)或最大不饱和的形式，只要相应的形式是已知的、稳定的即可。本文中使用的术语“芳基”和术语“杂芳基”包括其中两个环都是芳香族的二环残基以及其中只有一个环是芳香族的二环残基。这同样适用于术语“Ar基团”或术语“Hetar基”。适宜的杂环包括例如饱和的杂环吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫代吗啉。将杂环基团的饱和度表示在它们各自的定义中。不饱和的杂环在环体系内可以含有例如一、二或三个双键。5-元环和6-元环尤其可以是芳香族的。
衍生自这些杂环的取代基可以通过任何适当的碳原子进行连接。衍生自氮杂环的残基可以在环氮原子上带有氢原子或取代基，其例子包括吡咯、咪唑、吡咯烷、吗啉、哌嗪残基等。这些氮杂环残基还可以通过环氮原子进行连接，尤其如果相应的杂环残基是与碳原子相连的话。例如，噻吩基残基可以以2-噻吩基残基或3-噻吩基残基的形式存在，呋喃基残基可以以2-呋喃基残基或3-呋喃基残基的形式存在，吡啶基残基可以以2-吡啶基残基、3-吡啶基残基或4-吡啶基残基的形式存在，哌啶基残基可以以1-哌啶基残基(＝哌啶子基残基)、2-哌啶基残基、3-哌啶基残基或4-哌啶基残基的形式存在，(硫代)吗啉基残基可以以2-(硫代)吗啉基残基、3-(硫代)吗啉基残基或4-(硫代)吗啉基残基(＝硫代吗啉代残基)的形式存在。衍生自通过碳原子连接的1，3-噻唑或咪唑的残基可以通过2-位、4-位或5-位进行连接。
如果杂环基团是取代的，则它可以带有一个或多个、例如一、二、三或四个相同或不同的取代基。杂环上的取代基可以存在于任何所需的位置，例如在2-噻吩基残基或2-呋喃基残基中，取代基可以在3-位和/或在4-位和/或在5-位，在3-噻吩基残基或3-呋喃基残基中，取代基可以在2-位和/或在4-位和/或在5-位，在2-吡啶基残基中，取代基可以在3-位和/或在4-位和/或在5-位和/或在6-位，在3-吡啶基残基中，取代基可以在2-位和/或在4-位和/或在5-位和/或在6-位，在4-吡啶基残基中，取代基可以在2-位和/或在3-位和/或在5-位和/或在6-位。适宜的氮杂环还可以以N-氧化物或以含有衍生自可药用酸的抗衡离子的季盐的形式存在。例如，吡啶基残基可以以吡啶-N-氧化物的形式存在。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
拟卤素的例子是CN和N3，优选的拟卤素是CN。
本发明包括式(I)化合物的所有立体异构形式。存在于式(I)化合物中的不对称中心都彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的对映体和非对映体以及所有比例的两种或多种立体异构体的混合物、例如对映体和/或非对映体的混合物。因此，以对映体形式存在的本发明的化合物可以以对映体纯的形式(作为左旋和右旋的对映体)、外消旋体的形式和所有比例的两种对映体的混合物形式存在。在顺/反异构体的情况下，本发明包括顺式和反式以及所有比例的这些形式的混合物。所有这些形式都是本发明的目的。如果需要的话，单个立体异构体的制备可以通过用常规方法、例如通过色谱法或结晶法分离混合物，通过使用立体化学单一的原料进行合成或通过立体选择性合成来进行。任选地，衍生化可以在立体异构体的分离之前进行。立体异构体混合物的分离可以在合成过程中在式(I)化合物的阶段或在中间体阶段进行。本发明还包括式(I)化合物的所有互变异构形式。
如果式(I)化合物含有一种或多种酸性或碱性基团，则本发明还包含它们的相应的药理学上或毒理学上可接受的盐，尤其是它们的可药用盐。因此，含有酸性基团的式(I)化合物可以在这些基团上存在例如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐并且可以在本发明中以这些盐的形式使用。该类盐的更具体的例子包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸形成的盐。可以存在含有一种或多种碱性基团、即可以被质子化的基团的式(I)化合物，并且本发明可以以其与无机或有机酸形成的酸加成盐的形式使用。适宜的酸的例子包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水扬酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员已知的其它酸类。如果式(I)化合物在分子内同时含有酸性和碱性基团，除了上面提到的盐类形式之外，本发明还包括内盐或内铵盐(两性离子)。式(I)的各种盐类可通过本领域的技术人员已知的常规方法、例如通过将这些化合物与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触或通过与其它盐类进行阴离子交换或阳离子交换来得到。本发明还包括因生理相容性低而不适于直接用于药物、但可以用作例如化学反应的中间体或用于制备可药用盐的中间体的式(I)化合物的所有盐类。
此外，本发明还包括式(I)化合物的所有溶剂化物，例如水合物或与醇类的加合物、式(II)的化合物的活性代谢物，以及含有生理可耐受的、可裂解的基团例如酯、酰胺的式(I)化合物的衍生物和前药及其中式(I)中所述的N-H基团被N-烷基诸如N-甲基或被N-酰基诸如N-乙酰基或N-精氨酰基代替的化合物，包括在N-酰基内存在的官能团上形成的可药用盐。
优选的式(I)化合物是其中所含的残基中的一种或多种具有以下给出的含义的化合物，优选取代基的定义的所有组合也是本发明的主题。关于式(I)的所有优选的化合物，本发明还包括所有的立体异构形式及其所有比例的混合物和它们的可药用盐。
在本发明的优选实施方案中，式(I)中的取代基R1至R5、A和B以及芳基和杂芳基均彼此独立地具有如下含义。因此，取代基R1至R5以及A和B中的一个或多个可具有以下给出的优选的含义、较优选的含义、更优选的含义、最优选的含义或特别优选的含义。
R1优选选自：H；C1-C4-烷基；C1-C4-烷氧基；CF3；卤素；拟卤素；(C1-C4-烷基)-S(O)m-；和未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，其中杂芳基选自含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-和6-元杂环；R1更优选是H、卤素或C1-C4-烷基。
R2优选选自：H；卤素；拟卤素；和C1-C3-烷基；R2更优选是H。
R3优选选自：H；卤素；拟卤素；和C1-C3-烷基；R3更优选是H。
R4优选选自：H；C1-C4-烷基；C1-C4-烷氧基；CF3；卤素；拟卤素；(C1-C4-烷基)-S(O)m-；和未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，其中杂芳基选自含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-和6-元杂环；R4更优选是H、卤素或C1-C4-烷基；R4最优选是H。
R1至R4特别优选都是H。
A优选选自CH2和CHOH；A尤其是CH2。
B优选选自CH2和CH-CH3；B尤其是CH2。
R5优选选自：Ar或Hetar基团，它们两个都可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素；CN；NH2；未取代的和至少单取代的C1-C8-烷基、C2-C8烯基、C2-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、(C1-C8-烷基)氨基和二(C1-C8-烷基)氨基，其取代基选自F、C1-C6-烷氧基、苯氧基、(C1-C6-烷基)巯基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基和二(C1-C6-烷基)氨基；C3-C5-亚烷基；苯基；杂芳基；苯基-或杂芳基-取代的C1-C2-烷基；CF3；OH；苯氧基；苄氧基；(C1-C6-烷基)COO；S(O)m(C1-C6)-烷基；S(O)m-苯基；S(O)m-杂芳基；SH；苯基氨基；苄基氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；(C1-C6-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CON(C1-C4-烷基)-；杂芳基-CONH-；杂芳基-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C6-烷基)-CO；苯基-CO；杂芳基-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COO(C1-C6-烷基)；-CONH2；-CONH(C1-C6-烷基)；-CON(二(C1-C6-烷基))；CNH(NH2)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6-烷基)；-SO2NH(苯基)；-SO2N(二(C1-C6-烷基))；(C1-C6-烷基)SO2NH-；(C1-C6-烷基)SO2N(C1-C6-烷基)-；苯基-SO2NH-；苯基-SO2N(C1-C6-烷基)-；杂芳基-SO2NH-；杂芳基-SO2N(C1-C6-烷基)-；和含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和和至少单不饱和的脂肪族单环的5-至7-元杂环，该杂环可以被一个或多个选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH、氧代和CF3的取代基取代，其中所述的杂环可任选地与所述的Ar或所述的Hetar基团稠合；其中任选地存在于所述Ar或所述Hetar基团的所述取代基上的所有杂芳基、苯基、含杂芳基和含苯基的基团均可以被一个或多个选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3的取代基取代；
R5较优选选自：苯基或Hetar基团，它们两个都可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素；CN；NH2；未取代的和至少单取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C3-烷氧基、(C1-C4-烷基)氨基和二(C1-C4-烷基)氨基，其取代基选自F、C1-C3-烷氧基、(C1-C3-烷基)巯基和NH2；C3-C5-亚烷基；苯基；杂芳基；苯基-或杂芳基-取代的C1-C2-烷基；CF3；OH；(C1-C4-烷基)COO；S(O)m(C1-C4)-烷基；(C1-C4-烷基)-CONH-；(C1-C4-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C4-烷基)-CO；苯基-CO；杂芳基-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COO(C1-C6-烷基)；-CONH2；-CONH(C1-C4-烷基)；-CON(二(C1-C4-烷基))；CNH(NH2)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C4-烷基)；-SO2NH(苯基)；-SO2N(二(C1-C4-烷基))；(C1-C4-烷基)SO2NH-；(C1-C4-烷基)SO2N(C1-C4-烷基)-；和含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和和至少单不饱和的脂肪族单环的5-至7-元杂环，该杂环可以被一个或多个选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH、氧代和CF3的取代基取代，并且所述的杂环可任选地与所述的苯基或所述的Hetar基团稠合；其中任选地存在于所述苯基或所述Hetar基团的所述取代基上的所有杂芳基、苯基、含杂芳基和含苯基的基团均可以被一个或多个选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3的取代基取代；
R5更优选选自：苯基或Hetar基团，它们两个都可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：F；Cl；Br；C1-C3-烷基；C1-C3-烷氧基甲基；2-氨基-3，3，3-三氟-丙基-；CF3；C3-C5-亚烷基；苯基；杂芳基；苄基；杂芳基-甲基；OH；C1-C3-烷氧基；苯氧基；三氟甲氧基；2，2，2-三氟乙氧基；(C1-C4-烷基)COO；(C1-C3-烷基)巯基；苯基巯基；(C1-C3-烷基)磺酰基；苯基磺酰基；NH2；(C1-C4-烷基)氨基；二(C1-C4-烷基)氨基；(C1-C3-烷基)-CONH-；(C1-C3-烷基)-SO2NH-；(C1-C3-烷基)-CO；苯基-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-CH2CH2O-；COO(C1-C4-烷基)；-CONH2；-CONH(C1-C4-烷基)；-CON(二(C1-C4-烷基))；CN；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C4-烷基)；-SO2N(二(C1-C4-烷基))；吡咯烷基；哌啶基；吗啉基和硫代吗啉基；其中任选地存在于所述苯基或所述Hetar基团的所述取代基上的所有杂芳基、苯基、含杂芳基和含苯基的基团均可以被一个或多个选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3的取代基取代；
R5最优选选自：4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-(C1-C3-烷氧基)-苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-溴-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、3，4-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、2-羟基-4-乙氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、4-苯氧基苯基、3-氟-4-甲基苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、1-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、1-(4-氟-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-6-基、1-异丙基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-基、1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、2-(2-羟基-吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-基、2-(4-氰基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基、2，4-二甲基-噁唑-5-基、2，4-二甲基-嘧啶-5-基、2，4-二甲基-噻唑-5-基、2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基、2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基、2，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯-3-基、2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基、2，6-二氯-吡啶-3-基、2，6-二甲氧基-吡啶-3-基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基、2-氨基-6-氯-吡啶-3-基、2-氨基-吡啶-3-基、2-氯-6-甲基-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-环丙基-4-甲基-噻唑-5-基、2-二甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基、2-二甲基氨基-吡啶-4-基、2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基、2-羟基-6-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基、2-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基、2-甲基-噻唑-5-基、2-吗啉-4-基-吡啶-4-基、2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基、2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基、3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基、3-氨基-5，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-氨基-5-甲基-吡嗪-2-基、3-氨基-吡嗪-2-基、3-二甲基氨基-4-甲基-苯基、3-二甲基氨基-苯基、3H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、3-甲磺酰基氨基-2-甲基-苯基、3-甲磺酰基氨基-苯基、3-甲基-异噁唑-4-基、3-吗啉-4-基-苯基、3-哌啶-1-基-苯基、3-吡咯烷-1-基-苯基、4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基、4，6-二甲基-吡啶-3-基、4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基、4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基、4-氯-3-甲磺酰基氨基-苯基、4-氯-3-氨磺酰基-苯基、4-甲基-3-甲基氨基-苯基、4-甲基-噻唑-5-基、吡啶-2-基、5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基、5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-基、5-甲磺酰基-2-甲基-苯基、5-甲基-1-苯基-1H-吡唑4-基、5-甲基-异噁唑-3-基、5-甲基-吡啶-3-基、5-甲基-吡嗪-2-基、6-氯-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、6-二甲基氨基-吡啶-3-基、6-乙炔基-吡啶-3-基、6-甲氧基甲基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基-2-甲基氨基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、6-吗啉-4-基-吡啶-3-基、6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、嘧啶-4-基、4-甲硫基苯基、4-乙硫基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基苯基、2-溴-4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3-氯-4-(丙烷-2-磺酰基)-噻吩-2-基、4-溴-2-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、2-甲基-噻吩-3-基、3-氯-4-甲基-噻吩-2-基、5-溴-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、3-甲基-噻吩-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-三氟甲基-苯基、4-乙基氨基苯基、4-甲基氨基苯基、2-氨基苯基、4-溴-2-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、4-氯-3-甲基-苯基、2-氯-3-甲基-苯基、2-甲基-苯基、2-乙酰氧基-4-甲基-苯基、2-乙酰氧基-4-乙氧基-苯基、2-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基、4-三氟甲硫基-苯基、萘-2-基、1，1-二甲基-二氢化茚-4-基、3-异丁酰基氨基-苯基、3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、3-溴-5-甲基-噻吩-2-基、3-氯-6-氟-苯并[b]噻吩-2-基和3，4-二氯-苯并[b]噻吩-2-基。
杂芳基优选是含有一、二或三个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的芳香族的单-或二环杂环；杂芳基最优选选自：呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基和吲唑基。
基团Hetar优选是含有一、二或三个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的芳香族的单-或二环杂环；杂芳基最优选选自：呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基和吲唑基。
芳基优选是苯基。
M优选是0或2。
其中的一些或所有的上述基团具有以上定义的优选的含义、较优选的含义、更优选的含义、最优选的含义或特别优选的含义的式(I)化合物也是本发明的目的。
最优选的通式(I)化合物、其任何立体异构体或其任意比例的混合物或其可药用盐选自：
N-二氢化茚-2-基-4-三氟甲基-苯甲酰胺、5-溴-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、2-羟基-N-二氢化茚-2-基-4-甲基-苯甲酰胺、4-乙硫基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、2，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、2，3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、1H-吲哚-6-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、乙酸2-(二氢化茚-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-苯酯、2-氨基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺、2，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、5-甲基-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、3-氯-4-甲基-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、3-甲基-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、N-二氢化茚-2-基-4-甲基氨基-苯甲酰胺、N-二氢化茚-2-基-4-甲硫基-苯甲酰胺、3-氯-4-(丙烷-2-磺酰基)-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、5-乙酰基-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺和2-氯-N-二氢化茚-2-基-6-甲基-烟酰胺。
在本发明的另一种实施方案中，式(I)中的取代基R1至R5、A和B和芳基和杂芳基具有如下的含义。
R1和R4彼此独立地选自：H；未取代的和至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基和C2-C10-炔基，其取代基选自F、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)巯基、CN、COOR6、CONR7R8、未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，所述苯基和杂芳基的取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；R9CO；CONR10R11；COOR12；CF3；卤素；拟卤素；NR13R14；OR15；S(O)mR16；SO2NR17R18；和NO2；
R2和R3彼此独立地选自：H；卤素；拟卤素；未取代的和至少单取代的C1-C6-烷基，其取代基选自OH、苯基和杂芳基；OH；C1-C6-烷氧基；苯氧基；S(O)mR19；CF3；CN；NO2；(C1-C6-烷基)氨基；二(C1-C6-烷基)氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；未取代的和至少单取代的苯基-CONH和苯基-SO2-O-，其取代基选自卤素、拟卤素、CH3和甲氧基；(C1-C6-烷基)SO2-O-；未取代的和至少单取代的(C1-C6-烷基)CO，其取代基选自F、二(C1-C3-烷基)氨基、吡咯烷基和哌啶基；和苯基-CO，其苯基部分可以被一个或多个选自C1-C3-烷基、卤素和甲氧基的取代基取代；
A是CH2、CHOH或CH-(C1-C3-烷基)；
B是CH2或CH-(C1-C3-烷基)；
R5是芳基或杂芳基，它们可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素；拟卤素；C1-C10-烷基；C3-C5-亚烷基；苯基；苯基取代的C1-C4-烷基；CF3；OH；C1-C10-烷氧基；苯氧基；苄氧基；CF3O；(C1-C10-烷基)COO；S(O)mR20；(C1-C10-烷基)氨基；二(C1-C10-烷基)氨基；(C1-C10-烷基)-CONH-；(C1-C10-烷基)-CON(C1-C3-烷基)-；(C1-C10-烷基)-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；苯基氨基；苯基-CO；COOR21；CONR22R23；SO2NR24R25；和含有1至3个选自N、O和S的杂原子的芳香族或脂肪族的单环5-至7-元的杂环，其可以被一个或多个选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3的取代基取代；其中存在于所述的芳基或杂芳基的取代基上的所有苯基和含苯基的基团均可以被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；
R6是H、C1-C6-烷基或苄基；
R7选自：H；C1-C6-烷基，其可以被苯基取代；苯基；二氢化茚基；和杂芳基；并且其中所有的上述芳香族基团均可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；
R8是H或C1-C6-烷基；
R9是C1-C6-烷基，其可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：F；二(C1-C3-烷基)氨基；和未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其取代基选自C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤素、拟卤素和CF3；
R10彼此独立地具有与R7相同的含义；
R11彼此独立地具有与R8相同的含义；
R12彼此独立地具有与R6相同的含义；
R13选自：H；C1-C3-烷基；和未取代的和取代的苯基、苄基、杂芳基、苯基-CO和杂芳基-CO，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，并且其中可以存在一个或多个这些取代基；
R14是H或C1-C6-烷基；
R15选自：H；C1-C6-烷基；和取代的和未取代的苄基、苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，并且其中可以存在一个或多个这些取代基；
R16选自：C1-C6-烷基；CF3；和取代的和未取代的苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，并且其中可以存在一个或多个这些取代基；
R17彼此独立地具有与R7相同的含义；
R18彼此独立地具有与R8相同的含义；
R19彼此独立地具有与R16相同的含义；
R20彼此独立地具有与R16相同的含义；
R21彼此独立地具有与R6相同的含义；
R22彼此独立地具有与R7相同的含义；
R23彼此独立地具有与R8相同的含义；
R24彼此独立地具有与R7相同的含义；
R25彼此独立地具有与R8相同的含义；
杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的单-或二环芳香族杂环；
芳基是苯基、萘-1-基或萘-2-基；
m是0、1或2，
条件是，如果R1、R2、R3和R4都是H，则R5不是苯基、5-氯-2-乙氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、5-溴-2-甲氧基苯基或喹喔啉-2-基；如果R5是苯基，则A不是CHOH，R1不是甲氧基或甲基，R2不是甲基或B不是CH-CH3；如果R2是NO2，则R5不是3-氯苯基。
通式(I)的化合物及其前体可按照文献中公开的方法或相应的类似方法来制备。适当的方法已公开于例如Masui等，Tetrahedron Lett.39(1998)5195、Colette等，Ann.Chim.(Paris)1(1976)269、Cannon等，J.Med.Chem.15(1972)348、Cannon等，J.Med.Chem.25(1982)1442、美国专利4,192,888和Crooks，Chem.Ind.(London)12(1974)495中。按照所公开的方法制备的二氢化茚基胺可溶于溶剂诸如二氯甲烷、THF、甲苯或二噁烷中并且在碱诸如三乙胺的存在下与适宜的甲酸衍生物例如甲酰氯反应。该反应优选在室温下进行。或者，可在碱诸如二异丙基乙基胺的存在下并使用适宜的偶联剂如碳二亚胺、HATU或TOTU，通过二氢化茚基胺与酸的偶联反应得到通式(I)的化合物，其中二氢化茚基胺和/或酸可以是取代的和/或官能化的。然后将所得到的酰基二氢化茚基胺官能化以得到其它所需的通式(I)的化合物。生成上述的酰基二氢化茚基胺的反应和官能化使用的反应都是本领域的技术人员已知的。
合成式(I)化合物的所有反应均是本领域的技术人员本身已知的，并且可以在按照或类似于文献、例如Houben-Weyl，Methoden der OrganischenChemie(有机化学方法)，Thieme-Verlag，Stuttgart，或Organic Reactions，John Wiley&Sons，New York所述的标准条件下进行。根据具体情况，为了避免合成式(I)化合物的过程中的副反应，需要或优选通过引入保护基暂时封闭官能团并在合成的随后阶段将其脱除保护，或以可在随后的反应阶段转化成所需官能团的前体基团的形式引入保护基。适于具体情况的合成策略以及保护基和前体基团都是本领域技术人员已知的。如果需要，通过常规的纯化方法、例如通过重结晶或色谱法将式(I)化合物纯化。制备式(I)化合物的原料化合物是可购买到的或可按照或类似于文献中的方法来制备。用上述的合成方法得到的化合物也是本发明的目的。
式(I)中所包括的部分化合物已在文献中公开了。然而，这些文献均未公开它们作为药用化合物的用途。所述的化合物例如公开于Tetrahedron.Lett.(1998)，39(29)，5195-5198；Tetrahedron.Lett.(1998)，39(5/6)，497-500；JP 09255592；WO 99/26927；WO 97/06158，US 5,583,221；WO 96/24588；Biorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(8)，973-978；WO 95/30640；EP-A 0 399422；Helv.Chim.Acta(1977)，60(6)，2089-98；Ann.Chim.(Paris)(1976)，1(5)，269-76；Khim.Geterosikl.Soedin.(1974)，(12)，1629-38；Chem：Ind(1974)，(12)，495；Liebigs Ann.Chem.(1971)，743，42-49；J.Org.Chem.(1970)，35(4)，1149-54和ZA-A 6806875中。
WO 00/51970公开了通式(II)的化合物及其用于增强胆碱能活性的用途。
Figure A0280483600421
在上式中：
Z1和Z2均为芳基或芳基(低级)烷基，或者合在一起形成低级亚烷基或低级亚烯基，它们均可以被芳基取代或与任选地被低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳氧基或卤素取代的环状烃稠合，
Z3是低级烷基、低级烷氧基、芳基、芳基氨基或芳氧基，它们均可以被低级烷氧基或卤素、吡啶基或吡啶基氨基取代，
X是CH或N，
Y是单键或-NH-，且
Q是
Figure A0280483600422
参照式(II)中Z1和Z2的定义，它指出优选的低级亚烷基是四亚甲基或五亚甲基，优选的低级亚烯基是亚丁烯基、亚戊烯基或甲基亚戊烯基，优选的环状烃是苯且优选的芳基是苯基。
此外，它还指出其中优选的通式(II)化合物是其中的Z1和Z2合在一起形成可被芳基取代或者可以与任选地被低级烷氧基取代的苯稠合的低级亚烯基；Z3是可被卤素、吡啶基或吡啶基氨基取代的芳基或芳基氨基；X是CH或N；Y是单键或-NH-；Q是
Figure A0280483600423
的化合物。
更优选的通式(II)化合物是其中的Z1和Z2合在一起形成甲基亚戊烯基、与苯稠合的亚丁烯基或与任选地被低级烷氧基取代的苯稠合的亚戊烯基的化合物。
作为例子，提供了4-氟-N-(二氢化茚2-基)苯甲酰胺。
WO 00/51970中所公开的化合物不是用于本发明的目的。
本发明还涉及任何立体异构体形式或其任意比例的混合物形式的通式(I)的酰化的二氢化茚基胺及其可药用盐用作药物。
Figure A0280483600431
在上式(I)中，
R1和R4彼此独立地选自：H；未取代的和至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基和C2-C10-炔基，其取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、(C1-C8-烷基)巯基、CN、COOR6、CONR7R8和未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，所述苯基和杂芳基的取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；R9CO；CONR10R11；COOR12；CF3；卤素；拟卤素；NR13R14；OR15；S(O)mR16；SO2NR17R18；和NO2；
R2和R3彼此独立地选自：H；卤素；拟卤素；未取代的和至少单取代的C1-C10-烷基，其取代基选自OH、苯基和杂芳基；OH；C1-C10-烷氧基；苯氧基；S(O)mR19；CF3；CN；NO2；(C1-C10-烷基)氨基；二(C1-C10-烷基)氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；未取代的和至少单取代的苯基-CONH-和苯基-SO2-O-，其取代基选自卤素、拟卤素、CH3和甲氧基；(C1-C6-烷基)SO2-O-；未取代的和至少单取代的(C1-C6-烷基)CO，其取代基选自F、二(C1-C3-烷基)氨基、吡咯烷基和哌啶基；和苯基-CO，其苯基部分可以被一个或多个选自C1-C3-烷基、卤素和甲氧基的取代基取代；
A选自CH2、CHOH和CH-(C1-C3-烷基)；
B选自CH2和CH-(C1-C3-烷基)；
R5是Ar或Hetar基团，它们都可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素；拟卤素；NH2；未取代的和至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷氧基、(C1-C10-烷基)氨基和二(C1-C10-烷基)氨基，其取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、(C1-C8-烷基)巯基、NH2、(C1-C8-烷基)氨基和二(C1-C8-烷基)氨基；C3-C5-亚烷基；苯基；杂芳基；芳基-或杂芳基-取代的C1-C4-烷基；CF3；NO2；OH；苯氧基；苄氧基；(C1-C10-烷基)COO；S(O)mR20；SH；苯基氨基；苄基氨基；(C1-C10-烷基)-CONH-；(C1-C10-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CON(C1-C4-烷基)-；杂芳基-CONH-；杂芳基-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C10-烷基)-CO；苯基-CO；杂芳基-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COOR21；CONR22R23；CNH(NH2)；SO2NR24R25；R26SO2NH-；R27SO2N(C1-C6-烷基)-；和含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和和至少单不饱和的脂肪族单环的5-至7-元杂环，该杂环可以被一个或多个选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH、氧代和CF3的取代基取代，并且所述杂环可以任选地与所述的Ar或所述的Hetar基团稠合；其中任选地存在于所述Ar或所述Hetar基团的所述取代基上的所有芳基、杂芳基、苯基、含芳基、含杂芳基和含苯基的基团均可以被一个或多个选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3的取代基取代；
R6选自：H；C1-C10-烷基，其可以被一个或多个选自F、C1-C8-烷氧基和二(C1-C8-烷基)氨基的取代基取代；芳基-(C1-C4-烷基)和杂芳基-(C1-C4-烷基)，其可以被一个或多个选自卤素、C1-C4-烷氧基和二(C1-C6-烷基)氨基的取代基取代；
R7选自：H；C1-C10-烷基，其可以被一个或多个选自F、C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基和苯基的取代基取代；苯基；二氢化茚基；和杂芳基；其中上述的芳香族基团中的每一个都是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；
R8是H或C1-C10-烷基；
R9选自：C1-C10-烷基，其可以是未取代的或带有一个或多个选自F、(C1-C4)-烷氧基、二(C1-C3-烷基)氨基的取代基；和未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其取代基选自C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤素、拟卤素和CF3；
R10彼此独立地具有与R7相同的含义；
R11彼此独立地具有与R8相同的含义；
R12彼此独立地具有与R6相同的含义；
R13选自：H；C1-C6-烷基；未取代的和取代的苯基、苄基、杂芳基、(C1-C6-烷基)-CO、苯基-CO和杂芳基-CO，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，并且其中可以存在一个或多个这些取代基；
R14彼此独立地具有与R13相同的含义；
R15选自：H；C1-C10-烷基；(C1-C3-烷氧基)-C1-C3-烷基；和取代的和未取代的苄基、苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，并且其中可以存在一个或多个这些取代基；
R16选自：C1-C10-烷基，其可以被一个或多个选自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、(C1-C8-烷基)巯基、(C1-C8-烷基)氨基和二(C1-C8-烷基)氨基的取代基取代；CF3；和取代的和未取代的苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，并且其中可以存在一个或多个这些取代基；
R17彼此独立地具有与R7相同的含义；
R18彼此独立地具有与R8相同的含义；
R19彼此独立地具有与R16相同的含义；
R20彼此独立地具有与R16相同的含义；
R21彼此独立地具有与R6相同的含义；
R22彼此独立地具有与R7相同的含义；
R23彼此独立地具有与R8相同的含义；
R24彼此独立地具有与R7相同的含义；
R25彼此独立地具有与R8相同的含义；
R26彼此独立地具有与R16相同的含义；
R27彼此独立地具有与R16相同的含义；
杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的芳香族的单-或二环杂环；
基团Hetar是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的芳香族的单-或二环杂环；
芳基是苯基、萘-1-基或萘-2-基；
基团Ar是苯基、萘-1-基或萘-2-基；
m是0、1或2；
对于在用作药物的通式(I)化合物的上下文中给出的定义，在以上关于化合物的上下文中给出的解释同样适用。
其中的一个或多个、包括所有的上述基团具有以上定义的优选的含义、较优选的含义、更优选的含义、最优选的含义或特别优选的含义的用作药物的式(I)化合物也是本发明的目的。
在另一个实施方案中，本发明的目的通过用作药物的式(I)化合物来实现，其中取代基R1至R5、A和B和芳基和杂芳基具有如下含义。
R1和R4彼此独立地选自：H；未取代的和至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基和C2-C10-炔基，其取代基选自F、OH、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)巯基、CN、COOR6、CONR7R8、未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，所述苯基和杂芳基的取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；R9CO；CONR10R11；COOR12；CF3；卤素；拟卤素；NR13R14；OR15；S(O)mR16；SO2NR17R18；和NO2；
R2和R3彼此独立地选自：H；卤素；拟卤素；未取代的和至少单取代的C1-C6-烷基，其取代基选自OH、苯基和杂芳基；OH；C1-C6-烷氧基；苯氧基；S(O)mR19；CF3；CN；NO2；(C1-C6-烷基)氨基；二(C1-C6-烷基)氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；未取代的和至少单取代的苯基-CONH和苯基-SO2-O-，其取代基选自卤素、拟卤素、CH3和甲氧基；(C1-C6-烷基)SO2-O-；未取代的和至少单取代的(C1-C6-烷基)CO，其取代基选自F、二(C1-C3-烷基)氨基、吡咯烷基和哌啶基；和苯基-CO，其苯基部分可以被一个或多个选自C1-C3-烷基、卤素和甲氧基的取代基取代；
A是CH2、CHOH或CH-(C1-C3-烷基)；
B是CH2或CH-(C1-C3-烷基)；
R5是芳基或杂芳基，它们可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素；拟卤素；C1-C10-烷基；C3-C5-亚烷基；苯基；苯基取代的C1-C4-烷基；CF3；OH；C1-C10-烷氧基；苯氧基；苄氧基；CF3O；(C1-C10-烷基)COO；S(O)mR20；(C1-C10-烷基)氨基；二(C1-C10-烷基)氨基；(C1-C10-烷基)-CONH-；(C1-C10-烷基)-CON(C1-C3-烷基)-；(C1-C10-烷基)-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；苯基氨基；苯基-CO；COOR21；CONR22R23；SO2NR24R25；和含有1至3个选自N、O和S的杂原子的芳香族或脂肪族的单环5-至7-元的杂环，其可以被一个或多个选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3的取代基取代；其中存在于所述的芳基或杂芳基的取代基上的所有苯基和含苯基的基团均可以被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；
R6是H、C1-C6-烷基或苄基；
R7选自：H；C1-C6-烷基，其可以被苯基取代；苯基；二氢化茚基；和杂芳基；并且其中所有的上述芳香族基团均可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；
R8是H或C1-C6-烷基；
R9是C1-C6-烷基，其可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：F；二(C1-C3-烷基)氨基；和未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其取代基选自C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤素、拟卤素和CF3；
R10彼此独立地具有与R7相同的含义；
R11彼此独立地具有与R8相同的含义；
R12彼此独立地具有与R6相同的含义；
R13选自：H；C1-C3-烷基；和未取代的和取代的苯基、苄基、杂芳基、苯基-CO和杂芳基-CO，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，并且其中可以存在一个或多个这些取代基；
R14是H或C1-C6-烷基；
R15选自：H；C1-C6-烷基；和取代的和未取代的苄基、苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，并且其中可以存在一个或多个这些取代基；
R16选自：C1-C6-烷基；CF3；和取代的和未取代的苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，并且其中可以存在一个或多个这些取代基；
R17彼此独立地具有与R7相同的含义；
R18彼此独立地具有与R8相同的含义；
R19彼此独立地具有与R16相同的含义；
R20彼此独立地具有与R16相同的含义；
R21彼此独立地具有与R6相同的含义；
R22彼此独立地具有与R7相同的含义；
R23彼此独立地具有与R8相同的含义；
R24彼此独立地具有与R7相同的含义；
R25彼此独立地具有与R8相同的含义；
杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的单-或二环芳香族杂环；
芳基是苯基、萘-1-基或萘-2-基；
m是0、1或2。
通式(I)的化合物可用于增量调节内皮NO合酶的表达，并且是可用于治疗各种疾病的有用的药用化合物。在本发明的上下文中，治疗包括治疗以及预防各种疾病。
可以用本发明化合物治疗的疾病的例子包括心血管疾病如稳定和不稳定型心绞痛、冠心病、重症心绞痛(痉挛)、急性冠状动脉综合征、心衰、心肌梗塞、中风、血栓形成、外周动脉闭塞性疾病(PAOD)、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、再狭窄、PTCA后的内皮损伤、高血压，包括原发性高血压、肺动脉高压和继发性高血压(肾血管性高血压、慢性肾小球肾炎)、勃起功能障碍、室性心律失常和降低绝经后妇女或服用避孕药后的心血管危险性。
式(I)化合物还可用于治疗和预防糖尿病和糖尿病并发症(肾病、视网膜病)、血管生成、支气管哮喘、慢性肾衰竭、肝硬化、骨质疏松症、记忆力差或学习能力低下。
优选的适应症是稳定心绞痛、冠心病、高血压、内皮机能障碍、动脉粥样硬化和糖尿病并发症。
式(I)化合物还可用于与其它药物活性化合物、优选能增强通式(I)化合物的效力的化合物联用。该化合物的例子包括：他汀类；ACE-抑制剂；ATI-拮抗剂；精氨酸酶抑制剂；PDE V-抑制剂；Ca拮抗剂；α-阻滞剂；β-阻滞剂；metimazol和类似化合物；精氨酸；四氢生蝶呤；维生素、尤其是维生素C和维生素B6；烟酸。
式(I)化合物及其可药用盐(任选地与其它药物活性化合物联用)可以以药物本身的形式、彼此的混合物形式或药物制剂的形式施用给动物、优选哺乳动物、尤其是人类。因此，本发明的另一个主题是式(I)化合物及其可药用盐用作药物的用途、它们用作内皮NO合酶的转录刺激剂的用途、尤其是它们用于治疗和预防上述综合征的用途以及它们在制备用于这些目的的药物中的用途。此外，本发明的主题是含有有效剂量的至少一种式(I)化合物和/或其可药用盐和可药用载体、即一种或多种可药用载体物质和/或添加剂的药物制剂(或药物组合物)。
本发明的药物可以以丸剂、包衣片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬和软胶囊、水、醇或油溶液、糖浆、乳液或混悬液的形式口服给药或者例如以栓剂的形式直肠给药。还可以进行胃肠外给药，例如以注射或输注用溶液的形式皮下、肌内或静脉内给药。其它适宜的给药形式是例如经皮或局部给药，例如以软膏、酊剂、喷雾剂或经皮治疗系统的形式给药，以鼻喷雾剂或气雾剂混合物的形式吸入给药，或以例如微胶囊、植入剂或棒剂的形式给药。优选的给药形式取决于例如被治疗的疾病及其严重程度。
在药物制剂中，式(I)化合物和/或其可药用盐的量通常是每剂0.2至800mg，优选0.5至500mg，尤其是1至200mg，但是，根据药物制剂的类型，该含量还可以更高。药物制剂通常含有0.5至90重量％的式(I)化合物和/或其可药用盐。药物制剂的制备可以按照本领域已知的方式进行。为此，将一种或多种式(I)化合物和/或其可药用盐与一种或多种固体或液体的药用载体物质和/或添加剂(或辅助物质)一起，并且，如果需要的话，和其它具有治疗或预防作用的药物活性化合物一起制成可用作人用或兽用药的适宜给药形式或剂量形式。
对于丸剂、片剂、糖衣片剂和硬明胶胶囊的生产，可以使用例如乳糖、淀粉，例如玉米淀粉或淀粉衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊和栓剂的载体是例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。对于溶液剂、例如注射用溶液或乳液或糖浆的制备，适宜载体是例如水、生理盐水、醇类诸如乙醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、甘露醇、植物油等。还可以将式(I)化合物及其可药用盐冷冻干燥，并且将形成的冷冻干燥物用于例如制备注射或输注用制剂。用于微胶囊、植入剂或棒剂的适宜载体是例如乙醇酸和乳酸的共聚物。
除了本发明的化合物和载体之外，药物制剂还可含有添加剂例如填料、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于达到储库效果的物质、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。
所要施用的式(I)化合物和/或其可药用盐的剂量取决于个体的情况，并且通常要适合于个体的情况以达到最佳效果。因此，它取决于被治疗病症的性质和严重程度，并且还取决于性别、年龄、体重和被治疗的人类或动物的个体反应，取决于所用化合物的效能和作用持续时间、取决于治疗是是急性的还是慢性的或预防性的，或者取决于除了式(I)化合物之外是否还施用其它的活性物质。通常，对于体重约为75kg的成人，适当地是每日剂量约为0.01至100mg/kg、优选0.1至10mg/kg、尤其是0.3至5mg/kg(在所有情况下都是mg/kg体重)以得到所需的效果。每日剂量可以以单剂量的形式给药，当给药量较大时，可以分成多个、例如二、三、四个单个剂量给药。在某些情况下，根据个体的反应，可能需要向上或向下偏离给定的每日剂量。
除了前面所示的以外，式(I)的化合物还可用于其它目的。非限制性的例子包括诊断目的、用作生物化学的工具以及用于制备其它化合物、例如药物活性化合物的中间体。
将在如下实施例中解释本发明：
实施例：
实施例1：4-氟-N-(4-甲基-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺
将370mg(2.52mmol)2-氨基-4-甲基二氢化茚和257mg(2.52mmol)三乙胺溶于5ml二噁烷，然后加入400mg(2.52mmol)4-氟苯甲酰氯并将混合物在室温(RT)下搅拌2小时。
然后将形成的混合物倒入到冰/HCl-混合物上，用乙酸乙酯萃取并浓缩。将所得到的残余物用制备型HPLC(RP18，乙腈/水，0.1％三氟乙酸)分离。收率：370mg(87％)，mp.：154℃。1H(d6-DMSO，300MHz)：2.20(s，3H，CH3)，2.80-3.00(m，2H，-CH2-)，3.16-3.30(m，2H，-CH2-)，4.69(五重峰，1H，CH-N)，6.92-7.10(m，3H，H5，H6，H7)，7.39(t，2H，CH3’，H5’)，7.94(dd，2H，H2’，H6’)，8.67(d，1H，NH)。
将对映体通过制备型HPLC(Chiralpeak AD，洗脱剂：正庚烷∶异丙醇10∶1)分离：
a)(-)-4-氟-N-(4-甲基-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺
保留时间：8.69
b)(+)-4-氟-N-(4-甲基-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺
保留时间：9.46
按照类似方法得到如下化合物：
实施例2：4-氟-N-(5-甲氧基-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺
mp.：160℃。
实施例3：4-氟-N-(5，6-二甲氧基-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺
mp.：160℃。
实施例4：4-氟-N-(5-氟-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺
mp.：144℃。
实施例5：4-氟-N-(5-甲基-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺
mp.：143℃。
实施例6：乙酸5-乙氧基-2-(二氢化茚-2-基-氨基甲酰基)-苯酯
mp.：139℃。
实施例7：乙酸2-(二氢化茚-2-基-氨基甲酰基)-5-甲基-苯酯
mp.：116℃。
实施例8：4-氟-N-(反-1-羟基-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺
mp.：247℃。
实施例9：苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(5-硝基-二氢化茚-2-基)-酰胺
mp：229℃。
实施例10：苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(6-氯-1-羟基-二氢化茚-2-基)-酰胺
mp：255℃。
实施例11：4-氟-N-(4-氟-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：274
保留时间：4.91
实施例12：4-氟-N-(4-羟基-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：272
保留时间：4.37
实施例13：4-氟-N-(4-异丙氧基-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：314
保留时间：5.21
实施例14：N-(5，6-二氯-二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：324
保留时间：5.01
实施例15A：N-(4-氯-二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：290
保留时间：4.94(制备型HPLC上的Rf(Chiralpeak AD，溶剂：乙腈∶异丙醇9∶1))
实施例15B：N-(4-氯-二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：290
保留时间：16.79(制备型HPLC上的Rf(Chiralpeak AD，溶剂：乙腈∶异丙醇9∶1))
实施例15A和15B的化合物中一种是R对映体，另一种是S对映体。
实施例16A：N-(5-氯-二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：290
保留时间：7.21(制备型HPLC上的Rf(Chiralpeak AD，溶剂：乙腈∶异丙醇9∶1))
实施例16B：N-(5-氯-二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：290
保留时间：20.12(制备型HPLC上的Rf(Chiralpeak AD，溶剂：乙腈∶异丙醇9∶1))
实施例16A和16B的化合物中一种是R对映体，另一种是S对映体。
实施例17：N-(4，7-二甲氧基-二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：316
保留时间：4.81
实施例18：4-氟-N-(2-甲基-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：270
保留时间：2.49
条件：b
实施例19：2-氨基-N-(2-甲基-二氢化茚-2-基)-烟酰胺
[M+H+]实测值：268
保留时间：1.75
条件：b
实施例20：2，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-甲基-二氢化茚-2-基)-酰胺
[M+H+]实测值：360
保留时间：1.89
条件：b
实施例21：4-氟-N-(二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺
将43.70g(258mol)2-氨基二氢化茚盐酸盐和53.43g(528mmol)三乙胺加入到250ml四氢呋喃中，然后加入42.89g(270mmol)4-氟苯甲酰氯并将混合物在室温下搅拌2小时。
然后将形成的混合物倒入到冰/HCl-混合物上，将得到的沉淀过滤，用NaHCO3溶液和水洗涤并真空干燥。将粗产物用甲醇结晶。得到47.8g(73％)白色结晶状产物。
mp.：167℃。
MS：[M+H+]：256.1
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：2.96(dd，2H，H1/3)，3.25(dd，2H，H3/1)，4.70(六重峰，1H，H2)，7.12-7.19(m，2H，H4，7/5，6)，7.20-7.28(m，2H，H5，6/4，7)，7.30(t，2H，CH3′，5′)，7.95(dd，2H，H2′，6′)，8.68(d，1H，NH)。
二氢化茚基胺与各种芳香族羧酸的偶联
方法A：
将0.5mmol(96mg)1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.5mmol(87μl)二异丙基乙基胺(DIPEA)溶于2.5ml二氯甲烷，然后加入0.5mmol相应的酸的2.5ml二氯甲烷(DCM)溶液并在室温下搅拌10分钟。然后加入0.7mmol相应的二氢化茚基胺并继续搅拌过夜。
然后将形成的溶液用2N HCl洗涤2次，用饱和的KHCO3溶液洗涤1次，用MgSO4干燥，过滤，然后将蒸发至干后得到的残余物用乙酸乙酯/己烷混合物或MeOH-二乙醚混合物结晶或用HPLC纯化。
给出的保留时间是在1ml/分钟的流速下在Beckmann HPLC-系统上使用YMC ODS-AM 4.6×250mm-柱和乙腈/水/0.1％TFA-梯度(在40分钟内从0％乙腈至80％乙腈)得到的。(除非另有说明)。
实施例22：2-羟基-N-二氢化茚-2-基-4-甲基-苯甲酰胺
mp.：163℃。
实施例23：4-乙氧基-2-羟基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
mp.：163℃。
实施例24：3-氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：256.2
保留时间：15.48
实施例25：3-乙氧基-4-甲氧基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：312.2
保留时间：15.38
实施例26：4-乙氧基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：282.2
保留时间：16.62
实施例27：4-氯-3-甲基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：286.2
保留时间：17.60
实施例28：4-异丙氧基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：296.2
保留时间：17.96
实施例29：3，4-二甲基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：266.2
保留时间：17.71
实施例30：4-丁氧基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：310.2
保留时间：20.83
实施例31：3-氯-4-甲氧基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：302.2
保留时间：17.27
实施例32：4-苯氧基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：330.2
保留时间：20.54
实施例33：3-溴-4-氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：334.2
保留时间：18.71
实施例34：3-氯-4-甲基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：286.2
保留时间：19.23
实施例35：3-氟-4-甲氧基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：286.2
保留时间：15.75
实施例36：3，4-二甲氧基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：298.2
保留时间：13.93
实施例37：3-氯-4-氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：290.2
保留时间：18.26
实施例38：2，4-二甲基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：266.2
保留时间：16.84
实施例39：3，4-二氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：274.2
保留时间：16.47
实施例40：4-苄氧基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：344.2
保留时间：20.38
实施例41：5-溴-噻吩-2-甲酸-二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：322.2
保留时间：18.14
M.P.：158.5℃。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：2.90-2.98(m，2H，H-1/H-3)，3.21-3.29(m，2H，H-3/H-1)，4.63(六重峰，1H，H-2)，7.13-7.19(m，2H，H-4，H-7或H-5，H-6)，7.22-7.28(m 3H，H-4，H-7或H-5，H-6和H3′或H4′)，7.64(d，1H，H4′或H3′)，8.73(d，1H，NH)。
实施例42：3-苄氧基-4-甲氧基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：374.2
保留时间：19.62
实施例43：4-氟-萘-1-甲酸-二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：306.2
保留时间：18.47
实施例44：5-氯-噻吩-2-甲酸-二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：278.2
保留时间：17.74
实施例45：4-氯-3-甲基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：286.2
保留时间：19.14
实施例46：4-氯-3-甲氧基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：302.2
保留时间：18.42
实施例47：3-甲氧基-4-甲基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：282.2
保留时间：18.20
实施例48：2-氯-4，5-二甲氧基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：332.2
保留时间：15.27
实施例49：2-甲氧基-4-甲基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：282.2
保留时间：18.10
实施例50：4-三氟甲氧基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：322.2
保留时间：19.90
实施例51：3-氟-4-甲基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：270.2
保留时间：18.09
实施例52：4-甲氧基-3-甲基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：282.2
保留时间：17.73
实施例53：4-丙氧基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：296.2
保留时间：19.60
实施例54：3，4-二乙氧基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：326.2
保留时间：17.67
实施例55：4-(环己-2-烯氧基)-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：334.2
保留时间：21.53
实施例56：2，3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：280.2
保留时间：15.67
实施例57：4-氟-2-三氟甲基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：324.2
保留时间：16.54
实施例58：3-氟-2-甲基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：270.2
保留时间：16.54
实施例59：4-氟-3-甲氧基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：286.2
保留时间：16.65
实施例60：3，5-二氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：274.2
保留时间：17.76
实施例61：2-溴-4-氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：334.2
保留时间：16.73
实施例62：4-氟-3-三氟甲基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：324.2
保留时间：20.31
实施例63：5-乙酰基-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：286.2
保留时间：14.20
实施例64：5-甲基-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：258.2
保留时间：15.67
实施例65：2-氯-4-氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：290.2
保留时间：15.70
实施例66：2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：318.2
保留时间：18.73
M.P.147.5℃
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：2.91-2.99(m，2H，H-1/H-3)，3.22-3.30(m，2H，H-3/H-1)，4.69(六重峰，1H，H-2)，7.13-7.19(m，2H，H-4，H-7或H-5，H-6)，7.21-7.28(m，2H，H-4，H-7或H-5，H-6)，7.50(d，1H，H-6′/H7′)，7.80(d，1H，H-7′/H6)，7.88(s，1H，H4′)，8.71(d，1H，NH)。
实施例67：2-苯氧基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：330.2
保留时间：20.77
实施例68：2，4-二氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：274.2
保留时间：15.93
实施例69：4-氯-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：272.2
保留时间：17.00
实施例70：4-氯-2-羟基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：288.2
保留时间：20.87
实施例71：2-羟基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：254.1
保留时间：17.15
实施例72：N，N′-二-二氢化茚-2-基-邻苯二酰胺
[M+H+]实测值：397.2
保留时间：16.89
实施例73：2-氨基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：253.1
保留时间：19.26
实施例74：2-(二氢化茚-2-基氨基羰基)-苯甲酸
[M+H+]实测值：282.2
保留时间：18.48
实施例75：2-乙酰基氨基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：295.2
保留时间：13.39
实施例76：苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
mp.：175.4℃。
方法B：
向0.75mmol相应的酸和271μl(1.575mmol)二异丙基乙基胺(DIPEA)的5ml四氢呋喃溶液中加入271mg(0.825mmol)O-[(氰基-乙氧基羰基亚甲基)-氨基]N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)(溶于1ml DMF)。在室温下搅拌15分钟后，加入0.900mmol相应的胺盐酸盐和172μl(1.000mmol)DIPEA在1ml DMF中的混合物。搅拌6小时后，将混合物过滤并蒸发。将残余物加入到乙酸乙酯中并依次用20ml 1N HCl和20ml5％碳酸氢钠溶液洗涤。将形成的有机相蒸发并通过制备型HPLC(RP18，乙腈/水)纯化。
给出的保留时间是在流速为0.75ml/分钟下在HPLC-MS-系统(HP1100，检测器：HP DAD G1315A)上使用Merck Lichro CART 55-2Purosphere STAR RP18e 3μ，乙腈/水+0.1％甲酸(B)梯度(在1.25分钟内从95％B至5％B，5％B，3.5分钟，在0.25分钟内从5％B至95％B，95％B，0.5分钟)得到的。
实施例77：2，5-二氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：274
保留时间：3.13
实施例78：2，6-二氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：274
保留时间：3.09
实施例79：2-氯-6-氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：290
保留时间：3.18
实施例80：N-二氢化茚-2-基-2-苯基氨基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：329
保留时间：3.45
实施例81：N-二氢化茚-2-基-2，3-二甲氧基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：298
保留时间：3.17
实施例82：N-二氢化茚-2-基-2，3，4-三甲氧基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：328
保留时间：3.32
实施例83：N-二氢化茚-2-基-2，4-二甲氧基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：298
保留时间：3.17
实施例84：N-二氢化茚-2-基-2，6-二甲氧基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：298
保留时间：3.01
实施例85：2-乙氧基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：282
保留时间：3.31
实施例86：联苯-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：314
保留时间：3.24
实施例87：N-二氢化茚-2-基-邻氨甲酰苯甲酸甲酯
[M+H+]实测值：296
保留时间：3.01
实施例88：2-(4-氟-苯甲酰基)-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：360
保留时间：3.29
实施例89：2-乙酰基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：280
保留时间：3.10
实施例90：N-二氢化茚-2-基-2，3-二甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：266
保留时间：3.18
实施例91：N-二氢化茚-2-基-2，6-二甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：266
保留时间：3.20
实施例92：2-苄基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：328
保留时间：3.28
实施例93：N-二氢化茚-2-基-2-(2-苯乙基)-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：342
保留时间：3.36
实施例94：3-溴-N-二氢化茚-2-基-4-甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：331
保留时间：3.32
实施例95：N-二氢化茚-2-基-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：328
保留时间：3.10
实施例96：N-二氢化茚-2-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：306
保留时间：3.27
实施例97：4-氰基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：263
保留时间：3.06
实施例98：4-乙酰基氨基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：295
保留时间：2.88
实施例99：4-乙硫基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：298
保留时间：3.25
实施例100：N-二氢化茚-2-基-对氨甲酰苯甲酸甲酯
[M+H+]实测值：296
保留时间：3.12
实施例101：4-苯甲酰基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：342
保留时间：3.25
实施例102：4-乙酰基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：280
保留时间：3.02
实施例103：5-氟-1H-吲哚-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：295
保留时间：3.14
实施例104：1H-吲哚-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：277
保留时间：3.06
实施例105：1H-吲哚-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：277
保留时间：3.05
实施例106：1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：291
保留时间：3.29
实施例107：吡嗪-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：240
保留时间：2.92
实施例108：2-氯-N-二氢化茚-2-基-烟酰胺
[M+H+]实测值：273
保留时间：2.95
实施例109：2-羟基-N-二氢化茚-2-基-6-甲基-烟酰胺
[M+H+]实测值：269
保留时间：2.86
实施例110：吡啶-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：239
保留时间：3.14
实施例111：5-丁基-吡啶-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：295
保留时间：3.49
实施例112：2-苯基-喹啉-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：365
保留时间：3.40
实施例113：喹啉-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：289
保留时间：3.30
实施例114：喹啉-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：289
保留时间：2.98
实施例115：N-二氢化茚-2-基-4-甲磺酰基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：316
保留时间：2.99
实施例116：N-二氢化茚-2-基-4-氨磺酰基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：317
保留时间：2.98
实施例117：2-羟基-N-二氢化茚-2-基-烟酰胺
[M+H+]实测值：255
保留时间：2.80
实施例118：N-二氢化茚-2-基-2-甲氧基-4-甲硫基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：314
保留时间：3.33
实施例119：1H-苯并咪唑-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：278
保留时间：2.51
实施例120：1H-苯并三唑-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：279
保留时间：2.89
实施例121：2，4，5-三氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：292
保留时间：3.21
实施例122：N-二氢化茚-2-基-N′-(S)-1-苯基-乙基)-邻苯二酰胺
[M+H+]实测值：385
保留时间：3.13
实施例123：N-二氢化茚-2-基-2-(4-甲基-苯甲酰基)-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：356
保留时间：3.29
实施例124：3-(2-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：353
保留时间：3.16
实施例125：4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：297
保留时间：2.93
实施例126：4-环己基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：320
保留时间：3.48
实施例127：4-溴-N-二氢化茚-2-基-2-甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：330
保留时间：3.21
实施例128：N-二氢化茚-2-基-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：322
保留时间：3.23
实施例129：2，4，6-三氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：292
保留时间：3.01
实施例130：4-氯-2-氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：290
保留时间：3.21
实施例131：N-二氢化茚-2-基-邻氨甲酰苯甲酸叔丁酯
[M+H+]实测值：281(-叔丁基)
保留时间：3.14
实施例132：3-氯-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：278
保留时间：3.25
实施例133：N-二氢化茚-2-基-2-吡咯-1-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：303
保留时间：3.18
实施例134：5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：319
保留时间：3.42
实施例135：3，5-二甲基-异噁唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：257
保留时间：2.98
实施例136：2-乙硫基-N-二氢化茚-2-基-烟酰胺
[M+H+]实测值：299
保留时间：3.11
实施例137：2-(2，3-二甲基-苯基氨基)-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：357
保留时间：3.68
实施例138：4-二甲基氨基-萘-1-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：331
保留时间：3.20
实施例139：2-乙酰基氨基-6-氯-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：329
保留时间：2.97
实施例140：2-氯-N-二氢化茚-2-基-6-甲基-异烟酰胺
[M+H+]实测值：287
保留时间：3.11
实施例141：5-氯-6-羟基-N-二氢化茚-2-基-烟酰胺
[M+H+]实测值：289
保留时间：2.80
实施例142：7-甲氧基-苯并呋喃-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：308
保留时间：3.20
实施例143：2-氟-N-二氢化茚-2-基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：324
保留时间：3.29
实施例144：5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：318
保留时间：3.14
实施例145：5-甲基-吡嗪-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：254
保留时间：2.97
实施例146：2-(2-氰基-苯硫基)-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：371
保留时间：3.23
实施例147：N-二氢化茚-2-基-2，6-二甲氧基-烟酰胺
[M+H+]实测值：299
保留时间：3.23
实施例148：2-氯-4，5-二氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：308
保留时间：3.20
实施例149：N-二氢化茚-2-基-4-吡咯-1-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：303
保留时间：3.20
实施例150：3，5-二-叔丁基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：351
保留时间：3.62
实施例151：2-氯-N-二氢化茚-2-基-6-甲基-烟酰胺
[M+H+]实测值：287
保留时间：3.01
实施例152：3-苯甲酰基-吡啶-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：343
保留时间：3.21
实施例153：1H-吲哚-6-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：277
保留时间：3.00
实施例154：1H-吲唑-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：278
保留时间：3.02
实施例155：5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：338
保留时间：3.40
实施例156：2，6-二氯-N--二氢化茚-2-基-异烟酰胺
[M+H+]实测值：307
保留时间：3.22
实施例157：N-二氢化茚-2-基-4-甲基氨基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：267
保留时间：3.55
实施例158：4-丁基氨基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：309
保留时间：6.06
实施例159：4-二甲基氨基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：281
保留时间：5.44
实施例160：联苯-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：314
保留时间：3.94
实施例161：N-二氢化茚-2-基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：306
保留时间：3.36
实施例162：4-乙基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：266
保留时间：3.19
实施例163：1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：241
保留时间：3.00
实施例164：5-溴-呋喃-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：306
保留时间：3.08
实施例165：2-乙氧基-萘-1-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：332
保留时间：3.19
实施例166：1H-吡咯-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：227
保留时间：2.88
实施例167：3-甲基-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：258
保留时间：3.08
实施例168：噻吩-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：244
保留时间：2.96
实施例169：N-二氢化茚-2-基-1-氧基-异烟酰胺
[M+H+]实测值：255
保留时间：2.51
实施例170：6-羟基-N-二氢化茚-2-基-烟酰胺
[M+H+]实测值：255
保留时间：2.60
实施例171：2-氨基-N-二氢化茚-2-基-烟酰胺
[M+H+]实测值：254
保留时间：1.55
实施例172：6-氨基-N-二氢化茚-2-基-烟酰胺
[M+H+]实测值：254
保留时间：1.62
实施例173：N-二氢化茚-2-基-6-甲基-烟酰胺
[M+H+]实测值：253
保留时间：2.43
实施例174：N-二氢化茚-2-基-烟酰胺
[M+H+]实测值：239
保留时间：2.63
实施例175：N-二氢化茚-2-基-异烟酰胺
[M+H+]实测值：239
保留时间：2.56
实施例176：N-二氢化茚-2-基-2-甲基-烟酰胺
[M+H+]实测值：253
保留时间：1.59
实施例177：3-乙酰基氨基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：295
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实施例178：N-二氢化茚-2-基-4-戊氧基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：324
保留时间：3.41
实施例179：N-二氢化茚-2-基-4-丙基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：280
保留时间：3.28
实施例180：3-氯-苯并[b]噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：328
保留时间：3.44
实施例181：N-二氢化茚-2-基-2-苯氧基-烟酰胺
[M+H+]实测值：331
保留时间：3.20
实施例182：2-二甲基氨基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：281
保留时间：2.86
实施例183：N-二氢化茚-2-基-2，4，6-三甲氧基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：328
保留时间：2.98
实施例184：N-二氢化茚-2-基-4-(2，2，2-三氟-1，1-二羟基-乙基)-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：352
保留时间：3.01
实施例185：3-氨基-吡嗪-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：255
保留时间：4.71
条件：a
实施例186：4-甲基-2-苯基-噻唑-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：335
保留时间：5.32
条件：a
实施例187：2-氨基-N-二氢化茚-2-基-4，6-二甲基-烟酰胺
[M+H+]实测值：282
保留时间：3.85
条件：a
实施例188：6-氰基-N-二氢化茚-2-基-烟酰胺
[M+H+]实测值：264
保留时间：4.31
条件：a
实施例189：N-二氢化茚-2-基-4，6-二甲基-烟酰胺
[M+H+]实测值：267
保留时间：3.43
条件：a
实施例190：N-二氢化茚-2-基-1-氧基-烟酰胺
[M+H+]实测值：255
保留时间：1.44
条件：c
实施例191：喹啉-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：289
保留时间：1.71
条件：c
实施例192：噌啉-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：290
保留时间：1.64
条件：c
实施例193：5-溴-N-二氢化茚-2-基-烟酰胺
[M+H+]实测值：317
保留时间：1.74
条件：c
实施例194：N-二氢化茚-2-基-2-甲硫基-烟酰胺
[M+H+]实测值：285
保留时间：1.68
条件：c
实施例195：N-二氢化茚-2-基-2-巯基-烟酰胺
[M+H+]实测值：271
实施例196：1H-吡唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：228
保留时间：1.54
条件：c
实施例197：喹喔啉-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：290
保留时间：1.82
条件：c
实施例198：[1，2，3]噻二唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：246
保留时间：1.70
条件：c
实施例199：N-二氢化茚-2-基-2-对甲苯硫基-烟酰胺
[M+H+]实测值：361
保留时间：1.87
条件：c
实施例200：5-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：387
保留时间：1.93
条件：c
实施例201：4-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：322
保留时间：1.84
条件：c
实施例202：5，6-二氯-N-二氢化茚-2-基-烟酰胺
[M+H+]实测值：307
保留时间：1.73
条件：c
实施例203：2，6-二氯-N-二氢化茚-2-基-烟酰胺
[M+H+]实测值：307
保留时间：1.61
条件：c
实施例204：1H-咪唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：288
保留时间：0.62
条件：c
实施例205：N-二氢化茚-2-基-4-三氟甲基-烟酰胺
[M+H+]实测值：307
保留时间：1.57
条件：c
实施例206：N-二氢化茚-2-基-2-甲氧基-烟酰胺
[M+H+]实测值：269
保留时间：1.64
条件：c
实施例207：5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：242
保留时间：1.47
条件：c
实施例208：4-甲基-2-吡嗪-2-基-噻唑-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：337
保留时间：1.65
条件：c
实施例209：5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：318
保留时间：1.75
条件：c
实施例210：2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：270
保留时间：1.62
条件：c
实施例211：2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：256
保留时间：1.64
条件：c
实施例212：4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：260
保留时间：1.60
条件：c
实施例213：N-二氢化茚-2-基-5-苯基乙炔基-烟酰胺
[M+H+]实测值：339
保留时间：1.90
条件：c
实施例214：3-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：305
实施例215：N-二氢化茚-2-基-6-巯基-烟酰胺
[M+H+]实测值：271
保留时间：1.59
条件：c
实施例216：2，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：255
保留时间：1.64
条件：c
实施例217：3-甲基-5-三氟甲基-异噁唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：311
保留时间：1.80
条件：c
实施例218：2-甲基-咪唑并[1，2-A]吡啶-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：292
保留时间：1.42
条件：c
实施例219：2，6-二氯-5-氟-N-二氢化茚-2-基-烟酰胺
[M+H+]实测值：325
保留时间：1.81
条件：c
实施例220：1H-吡咯-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：227
保留时间：0.87
条件：c
实施例221：N-二氢化茚-2-基-5-甲基-烟酰胺
[M+H+]实测值：253
保留时间：1.53
条件：c
实施例222：5-己-1-炔基-N-二氢化茚-2-基-烟酰胺
[M+H+]实测值：319
保留时间：1.91
条件：c
实施例223：5-甲基-2-(4-甲基-苄基)-2H-吡唑-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：346
保留时间：1.91
条件：c
实施例224：5-甲基-1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：346
保留时间：1.93
条件：c
实施例225：2-(4-氟-苯氧基)-N-二氢化茚-2-基-烟酰胺
[M+H+]实测值：349
保留时间：1.92
条件：c
实施例226：5-甲基-异噁唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：243
保留时间：1.69
条件：c
实施例227：3-甲基-异噁唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：243
保留时间：1.68
条件：c
实施例228：1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：291
保留时间：1.79
条件：c
实施例229：N-二氢化茚-2-基-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-烟酰胺
[M+H+]实测值：405
保留时间：1.93
条件：c
实施例230：2，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：346
保留时间：1.52
条件：c
实施例231：N-二氢化茚-2-基-2-甲氧基-4，6-二甲基-烟酰胺
[M+H+]实测值：297
保留时间：1.65
条件：c
实施例232：5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：319
保留时间：1.83
条件：c
实施例233：2，4-二甲基-噻唑-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：273
保留时间：4.18
条件：a
实施例234：2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：327
保留时间：4.61
条件：a
实施例235：5-三氟甲基-噻吩并[3，2-B]吡啶-6-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：363
保留时间：4.69
条件：a
实施例236：N-二氢化茚-2-基-6-三氟甲基-烟酰胺
[M+H+]实测值：307
保留时间：4.67
条件：a
实施例237：N-二氢化茚-2-基-2-甲基-6-三氟甲基-烟酰胺
[M+H+]实测值：321
保留时间：4.67
条件：a
实施例238：4′-丙基-联苯-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：356
保留时间：3.54
条件：c
实施例239：3，5-二溴-N-二氢化茚-2-基-4-甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：408
保留时间：3.50
条件：c
实施例240：3-溴-N-二氢化茚-2-基-4-甲氧基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：346
保留时间：3.09
条件：c
实施例241：5-溴-1H-吲哚-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：355
保留时间：3.18
条件：c
实施例242：4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：383
实施例243：N-二氢化茚-2-基-间氨甲酰苯甲酸甲酯
[M+H+]实测值：296
保留时间：3.01
条件：c
实施例244：4，5-二溴-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：400
保留时间：3.31
条件：c
实施例245：2-(2，6-二氟-苯基)-N-二氢化茚-2-基-乙酰胺
[M+H+]实测值：288
保留时间：3.02
条件：c
实施例246：N-二氢化茚-2-基-4-三氟甲硫基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：338
保留时间：3.25
条件：c
实施例247：2-氟-N-二氢化茚-2-基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：324
保留时间：3.16
条件：c
实施例248：5-氟-N-二氢化茚-2-基-2-甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：270
保留时间：3.04
条件：c
实施例249：2-氟-N-二氢化茚-2-基-3-甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：270
保留时间：3.10
条件：c
实施例250：3-氯-2-氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：290
保留时间：3.10
条件：c
实施例251：3-甲基-1H-茚-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：290
保留时间：3.15
条件：c
实施例252：7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：322
保留时间：3.10
条件：c
实施例253：3-溴-N-二氢化茚-2-基-2-甲氧基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：346
保留时间：3.07
条件：c
实施例254：5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：291
保留时间：3.11
条件：c
实施例255：7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：291
保留时间：3.11
条件：c
实施例256：N-二氢化茚-2-基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：334
保留时间：2.88
条件：c
实施例257：3-氯-N-二氢化茚-2-基-2-甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：286
保留时间：3.09
条件：c
实施例258：N-二氢化茚-2-基-2，4，6-三异丙基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：365
实施例259：2，3，5-三氯-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：340
保留时间：3.21
条件：c
实施例260：5-乙基-1H-吲哚-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：305
保留时间：3.18
条件：c
实施例261：1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：346
保留时间：3.13
条件：c
实施例262：2，4-二氯-5-氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：324
保留时间：3.13
条件：c
实施例263：4-氯-2，5-二氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：308
保留时间：3.17
条件：c
实施例264：2-氯-N-二氢化茚-2-基-3-甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：286
保留时间：1.95
条件：c
实施例265：3-氯-4-(丙烷-2-磺酰基)-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：385
保留时间：3.04
条件：c
实施例266：2-氟-N-二氢化茚-2-基-5-甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：270
保留时间：3.08
条件：c
实施例267：3-乙酰基氨基-2-氯-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：329
保留时间：2.75
条件：c
实施例268：4-乙基氨基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：281
保留时间：2.94
条件：c
实施例269：N，N-二乙基-3，6-二氟-N′-二氢化茚-2-基-邻苯二酰胺
[M+H+]实测值：373
保留时间：2.98
条件：c
实施例270：吖啶-9-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：339
保留时间：2.87
条件：c
实施例271：9-氧代-9H-芴-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：340
保留时间：3.09
条件：c
实施例272：2-溴-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：316
保留时间：2.98
条件：c
实施例273：2-氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：256
保留时间：3.00
条件：c
实施例274：2，3，6-三氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：292
保留时间：2.99
条件：c
实施例275：2-氯-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：272
保留时间：2.97
条件：c
实施例276：2，3-二氯-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：306
保留时间：3.11
条件：c
实施例277：2，4-二氯-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：306
保留时间：3.07
条件：c
实施例278：5-溴-2-氯-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：351
保留时间：3.12
条件：c
实施例279：2，5-二氯-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：306
保留时间：3.11
条件：c
实施例280：2，6-二氯-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：306
保留时间：3.04
条件：c
实施例281：N-二氢化茚-2-基-2-甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：252
保留时间：2.97
条件：c
实施例282：N-二氢化茚-2-基-2，4，6-三甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：280
保留时间：3.09
条件：c
实施例283：3-氯-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：272
保留时间：3.08
条件：c
实施例284：3-氰基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：263
保留时间：2.94
条件：c
实施例285：3，5-二氯-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：306
保留时间：3.28
条件：c
实施例286：N-二氢化茚-2-基-3-苯氧基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：330
保留时间：3.23
条件：c
实施例287：3-苯甲酰基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：342
保留时间：3.12
条件：c
实施例288：N-二氢化茚-2-基-3-甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：252
保留时间：3.02
条件：c
实施例289：4-溴-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：316
保留时间：3.09
条件：c
实施例290：4-二乙基氨基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：309
保留时间：3.03
条件：c
实施例291：N-二氢化茚-2-基-4-甲氧基-苯甲酰胺
保留时间：2.96
条件：c
实施例292：N-二氢化茚-2-基-4-甲硫基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：284
保留时间：3.04
条件：c
实施例293：N-二氢化茚-2-基-4-戊基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：308
保留时间：3.41
条件：c
实施例294：萘-1-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：288
保留时间：3.09
条件：c
实施例295：萘-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：288
保留时间：3.22
条件：c
实施例296：呋喃-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：228
保留时间：2.84
条件：c
实施例297：噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：244
保留时间：2.94
条件：c
实施例298：5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：307
保留时间：3.00
条件：c
实施例299：4-羟基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：373
保留时间：3.07
条件：c
实施例300：2-氯-N-二氢化茚-2-基-5-甲硫基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：318
保留时间：3.09
条件：c
实施例301：4′-乙基-联苯-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：342
保留时间：3.41
条件：c
实施例302：2，3-二氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：274
保留时间：3.03
条件：c
实施例303：N-二氢化茚-2-基-2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-烟酰胺
[M+H+]实测值：398
保留时间：3.54
条件：c
实施例304：2-溴-5-氯-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：350
保留时间：3.10
条件：c
实施例305：4-己氧基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：338
保留时间：3.45
条件：c
实施例306：3-乙氧基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：282
保留时间：3.06
条件：c
实施例307：N-二氢化茚-2-基-4-甲硫基-3-硝基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：329
保留时间：3.15
条件：c
实施例308：4-羟基-喹啉-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：305
保留时间：2.81
条件：c
实施例309：4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：359
保留时间：3.03
条件：c
实施例310：4-[(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：373
保留时间：3.07
条件：c
实施例311：4，6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：345
保留时间：3.30
条件：c
实施例312：2-氯-N-二氢化茚-2-基-4-甲磺酰基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：350
保留时间：2.88
条件：c
实施例313：2-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：368
保留时间：2.86
条件：c
实施例314：3，4-二氯-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：306
保留时间：3.20
条件：c
实施例315：5-氯-1H-吲哚-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：311
保留时间：3.14
条件：c
实施例316：2，5-二溴-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：394
保留时间：3.13
条件：c
实施例317：4-溴-2-氯-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：350
保留时间：3.12
条件：c
实施例318：5-苄氧基-1H-吲哚-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：383
保留时间：3.23
条件：c
实施例319：3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：292
保留时间：3.25
条件：c
实施例320：2，3，4-三氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：292
保留时间：3.07
条件：c
实施例321：3-氯-4-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：356
保留时间：2.92
条件：c
实施例322：1-(4-氯-苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：381
保留时间：3.27
条件：c
实施例323：4-二己基氨基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：422
保留时间：4.26
条件：c
实施例324：3-氯-6-氟-苯并[b]噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：346
保留时间：3.40
条件：c
实施例325：2，6-二溴-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：394
保留时间：3.06
条件：c
实施例326：5-(二氢化茚-2-基氨基甲酰基)-间苯二甲酸二乙酯
[M+H+]实测值：382
保留时间：3.22
条件：c
实施例327：4-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：331
保留时间：3.21
条件：c
实施例328：4-咪唑-1-基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：304
保留时间：2.37
条件：c
实施例329：3，4-二氯-苯并[b]噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：362
保留时间：3.49
条件：c
实施例330：5-氯-2-氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：291
保留时间：3.12
条件：c
实施例331：2-溴-4-氯-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：350
保留时间：3.12
条件：c
实施例332：3-氯-6-甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：342
保留时间：3.52
条件：c
实施例333：5-氯-7-三氟甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：397
保留时间：3.49
条件：c
实施例334：3，6-二氯-苯并[b]噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：362
保留时间：3.56
条件：c
实施例335：1，1-二甲基-二氢化茚-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：306
保留时间：3.27
条件：c
实施例336：1-(3-氟-苯基)-环戊烷甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：324
保留时间：3.26
条件：c
实施例337：2-(2-氟-联苯-4-基)-N-二氢化茚-2-基-丙酰胺
[M+H+]实测值：360
保留时间：3.27
条件：c
实施例338：3-苯基-6-三氟甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：439
保留时间：3.42
条件：c
实施例339：5，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：337
保留时间：2.91
条件：c
实施例340：5-溴-N-二氢化茚-2-基-2，3-二甲氧基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：376
保留时间：3.20
条件：c
实施例341：1-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：353
保留时间：3.10
条件：c
实施例342：3-氯-4-甲基-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：292
保留时间：3.20
条件：c
实施例343：1-异丙基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：388
保留时间：3.10
条件：c
实施例344：3-氯-2，6-二氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：308
保留时间：3.05
条件：c
实施例345：2，6-二氟-N-二氢化茚-2-基-3-甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：288
保留时间：3.02
条件：c
实施例346：2-氯-6-氟-N-二氢化茚-2-基-3-甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：304
保留时间：3.06
条件：c
实施例347：6-氯-2-氟-N-二氢化茚-2-基-3-甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：304
保留时间：3.06
条件：c
实施例348：N-二氢化茚-2-基-2，5-二甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：266
保留时间：3.07
条件：c
实施例349：4-己基氨基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：337
保留时间：3.31
条件：c
实施例350：4-溴-2-氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：334
保留时间：3.17
条件：c
实施例351：1-(4-硝基-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：417
保留时间：3.13
条件：c
实施例352：2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烷-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：296
保留时间：3.01
条件：c
实施例353：5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：361
保留时间：3.21
条件：c
实施例354：5-氯-3-苯基-1H-吲哚-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：387
保留时间：3.56
条件：c
实施例355：2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-8-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：336
保留时间：2.64
条件：c
实施例356：3-吡啶-2-基-6-三氟甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺；三氟乙酸盐
[M+H+]实测值：440
保留时间：3.41
条件：c
实施例357：2-乙酰基氨基-5-氯-噻吩-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：335
保留时间：3.20
条件：c
实施例358：2-溴-6-氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：334
保留时间：3.01
条件：c
实施例359：2-(2，4-二氯-5-氟-苯基)-N-二氢化茚-2-基-乙酰胺
[M+H+]实测值：338
保留时间：3.17
条件：c
实施例360：2-氯-3，6-二氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：308
保留时间：3.04
条件：c
实施例361：N-二氢化茚-2-基-2-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：320
保留时间：3.14
条件：c
实施例362：2-氯-5-氨磺酰基-噻吩-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：357
保留时间：2.85
条件：c
实施例363：2-氰基-噻吩-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：269
保留时间：2.90
条件：c
实施例364：3-溴-5-甲基-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：336
保留时间：3.24
条件：c
实施例365：2-甲基-噻吩-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：258
保留时间：3.01
条件：c
实施例366：2-乙基-噻吩-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：272
保留时间：3.12
条件：c
实施例367：2-甲基亚磺酰基-噻吩-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：306
保留时间：2.77
条件：c
实施例368：2，5-二甲基-噻吩-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：272
保留时间：3.09
条件：c
实施例369：4-(4-庚基-苄基氨基)-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
[M+H+]实测值：441
保留时间：3.82
条件：c
实施例370：1-(4-氟-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：350
保留时间：3.01
条件：c
实施例371：3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：375
保留时间：3.02
条件：c
实施例372：N-二氢化茚-2-基-3-异丁酰基氨基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：323
保留时间：2.93
条件：c
实施例373：N-二氢化茚-2-基-3-(2-苯氧基-乙酰基氨基)-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：387
保留时间：3.04
条件：c
实施例374：N-二氢化茚-2-基-3-苯基乙酰基氨基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：371
实施例375：3-丁酰基氨基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：323
保留时间：2.93
条件：c
实施例376：3-(环丙烷羰基-氨基)-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：321
保留时间：2.89
条件：c
实施例377：N-[3-(二氢化茚-2-基氨基甲酰基)-苯基]-烟酰胺
[M+H+]实测值：358
保留时间：2.81
条件：c
实施例378：3-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：371
保留时间：3.08
条件：c
实施例379：呋喃-2-甲酸[3-(二氢化茚-2-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺
[M+H+]实测值：347
保留时间：2.92
条件：c
实施例380：3-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：337
保留时间：3.00
条件：c
实施例381：3-(4-甲基-苯甲酰基氨基)-苯甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：371
保留时间：3.06
条件：c
实施例382：3-溴-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
Rf(DIP)＝0.38；MS(CI)：316(M+1)+
[M+H+]实测值：316
实施例383：2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
Rf(MTB)＝0.48；MS(ES-)：335
[M+H+]实测值：337
实施例384：3-(4-氟-苯磺酰基氨基)-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：411
实施例385：5-(二氢化茚-2-基氨基甲酰基)-烟酸
[M+H+]实测值：283
保留时间：1.80
条件：b
实施例386：吡啶-3，5-二甲酸二-二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：398
保留时间：2.32
条件：b
实施例386A：5-氨基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
[M+H+]实测值：320
实施例386B：N-二氢化茚-2-基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：336
Rf(DIP)＝0.20
实施例387：6-氯-N-二氢化茚-2-基-烟酰胺
[M+H+]实测值：273
保留时间：2.19
条件：b
实施例388：N-二氢化茚-2-基-3-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：331
实施例389：4-氟-N-(5-硝基-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺
在5-10℃下，向5.0g(19.6mmol)4-氟-N-(二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺中加入10ml浓硝酸和12ml浓硫酸的硝化混合物，然后在室温下搅拌3小时。将混合物通过倒入到冰/水混合物上、用乙酸乙酯萃取、将有机相用碳酸氢钠溶液洗涤、干燥并蒸发至干来进行后处理。将所得到的残余物用乙酸乙酯/庚烷结晶。收率：3.2g(54％)，mp.：167℃。
实施例390：N-(5-氨基-二氢化茚-2-基)-4-氟苯甲酰胺
将1.20g(4.0mmol)4-氟-N-(5-硝基-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺在100ml乙醇中在Pd/碳催化剂上在室温下氢化。
除去催化剂后得到955mg(约88％)产物，其不经任何进一步的纯化即可用于另外的反应步骤。
实施例391：N-(5-苯甲酰基氨基-二氢化茚-2-基)-4-氟苯甲酰胺
将100mg(0.37mmol)N-(5-氨基-二氢化茚-2-基)-4-氟苯甲酰胺和41.2mg(0.41mmol)三乙胺溶于2.5ml THF，然后加入57.2mg(0.41mmol)苯甲酰氯并将全部混合物在室温下搅拌6小时。然后将混合物倒入到冰/HCl混合物上，滤出沉淀物然后通过制备型HPLC(RP18，乙腈/水，1％三氟乙酸)纯化。收率：80mg(58％)。
[M+H+]实测值：375.1
保留时间：4.92(95％H2O(0.05％TFA)至95％乙腈，4分钟，95％乙腈1.5分钟，Merck Porospher 3μ，2×55mm)。
以类似方式得到：
实施例392：N-(5-乙酰基氨基-二氢化茚-2-基)-4-氟苯甲酰胺
[M+H+]实测值：313.1
保留时间：4.30(95％H2O(0.05％TFA)至95％乙腈，4分钟，95％乙腈1.5分钟，Merck Porospher 3μ，2×55mm)。
实施例393：4-氟-N-(5-(2-甲基丙酰基氨基)-二氢化茚-2-基)苯甲酰胺
[M+H+]实测值：341.1
保留时间：4.68(95％H2O(0.05％TFA)至95％乙腈，4分钟，95％乙腈1.5分钟，Merck Porospher 3μ，2×55mm)。
实施例394：4-氟-N-(5-甲磺酰基氨基-二氢化茚-2-基)苯甲酰胺
[M+H+]实测值：349.2
保留时间：4.47(95％H2O(0.05％TFA)至95％乙腈，4分钟，95％乙腈1.5分钟，Merck Porospher 3μ，2×55mm)。
实施例395：N-(5-苯磺酰基氨基-二氢化茚-2-基)-4-氟苯甲酰胺
[M+H+]实测值：411.2
保留时间：4.89(95％H2O(0.05％TFA)至95％乙腈，4分钟，95％乙腈1.5分钟，Merck Porospher 3μ，2×55mm)。
实施例396：N-(4-溴-二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺和N-(5-溴-二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
将8.0g(31.3mmol)N-(二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺溶于125ml DMF并加入926mg(3.1mmol)氯化铁(III)，然后滴加5.26g(32.9mmol)溴。在室温下搅拌3天后，将混合物倒入到冰上并用乙酸乙酯萃取。干燥并蒸发后，得到6.2g结晶状产物。利用制备型HPLC分离(硅胶，庚烷/乙酸乙酯)从该混合物得到两种异构体。
实施例396A：N-(4-溴-二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺(对映体I)
mp.：169℃。
实施例396B：N-(5-溴-二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺(对映体II)
mp.：140℃。
实施例397：N-(5，6-二溴-二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
在实施例396A和B的合成中以副产物的形式得到的化合物。
[M+H+]实测值：412
保留时间：5.17
条件：a
实施例398A：4-氟-N-[5-(4-氟苯基)-二氢化茚-2-基]-苯甲酰胺
将251mg(1.8mmol)4-氟苯硼酸、500mg(1.5mmol)N-(4-溴-二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺(相对量20％)和N-(5-溴-二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺(相对量80％)的混合物、708mg(2.24mmol)八水合氢氧化钡和50mg四(三苯基膦)-钯在氩气氛下在10ml水和10ml二甲氧基乙烷中形成悬浮液并在80℃下搅拌2小时。将混合物倒入到冰水上，滤出形成的沉淀物并用乙酸乙酯/己烷结晶。得到170mg(27％)4-氟-N-[5-(4-氟苯基)-二氢化茚-2-基]-苯甲酰胺，mp.：193℃。
实施例398B：4-氟-N-[4-(4-氟苯基)-二氢化茚-2-基]-苯甲酰胺
从实施例398A的母液通过制备型HPLC(RP18，乙腈/水，1％三氟乙酸)得到71mg(11％)4-氟-N-[4-(4-氟苯基)-二氢化茚-2-基]-苯甲酰胺，mp.：157℃。
实施例399：N-(5-乙酰基-二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
将2.87g(21.6mmol)三氯化铝在10ml 1，2-二氯乙烷中形成悬浮液，然后加入500mg(4.9mmol)乙酸酐和1.0g N-(二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺并将全部混合物在室温下搅拌2小时。将形成的混合物倒入到冰水/HCl上，用二氯甲烷萃取，将有机相用Na2SO4干燥并蒸发。
收率：1.0g(85％)mp.：148℃。
以类似的方式得到：
实施例400：N-(5-苯甲酰基-二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
mp.：65℃。
实施例401：N-[5-(3-二甲基氨基-丙酰基)-二氢化茚-2-基]-4-氟-苯甲酰胺-三氟乙酸酯
将340mg(0.58mmol)N-(5-乙酰基-二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺溶于20ml干燥乙醇，加入0.1ml浓HCl，接着加入150mg(1.74mmol)N，N-二甲基亚甲基-氯化铵，然后将混合物加热回流8小时。将所得到的混合物倒入到水上，用乙酸乙酯萃取，将蒸发后得到的残余物用制备型HPLC(RP18，乙腈/水，1％三氟乙酸)分离。
收率：90mg无色油状物(17％)。
1H(d6-DMSO，300MHz)：2.86(s，6H，N(CH3)2)3.0-3.1(m，2H，-CH2-)，3.3-3.4(m，2H，-CH2-)，3.4-3.5(m，2H，-CH2-)，3.5-3.58(m，2H，-CH2-)，4.75(六重峰，1H CH-N)，7.3(t，2H，H亚苯基)，7.45(d，1H，H7)，7.85(d，1H，H6)，7.90(s，1H，H4)，7.90-8.00(m，2H，H亚苯基)。
实施例402：4-氟-N-[5-(1-羟基-乙基)-二氢化茚-2-基]-苯甲酰胺
将400mg(1.35mmol)N-(5-乙酰基-二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺溶于10ml乙醇，然后加入100mg(2.7mmol)硼氢化钠。将混合物通过滴加到冰/HCl上进行处理并滤出形成的固体。
收率：300mg(74％)，mp.：135℃。
以类似的方式制得：
实施例403：4-氟-N-[5-(羟基-苯基-甲基)-二氢化茚-2-基]-苯甲酰胺
mp.：70℃。
实施例404：4-氟-N-(5-羟基-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺
将1.45g(5.08mmol)4-氟-N-(5-甲氧基-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺溶于50ml二氯甲烷，然后加入13ml(12.7mmol)三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液)，将全部混合物在室温下搅拌30分钟。将形成的混合物倒入到200ml冰水中，将有机相用水洗涤两次，干燥，蒸发，然后将得到的残余物用二氯甲烷/甲醇98∶2的混合物进行硅胶色谱。
收率：200mg(16％)，mp.：199℃。
实施例405：苯磺酸2-(4-氟苯甲酰基氨基)-二氢化茚-5-基酯
将95mg(0.35mmol)4-氟-N-(5-羟基-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺溶于2ml吡啶，然后加入120mg(0.72mmol)苯磺酰氯并将混合物在70℃下搅拌5小时。
将混合物滴到冰水上并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥，然后将得到的残余物用二氯甲烷/甲醇98∶2的混合物进行硅胶色谱。
收率：40mg(41％)
1H(d6-DMSO，300MHz)：2.91(dd，2H，-CH2-)，3.22(dd，2H，-CH2-)，4.70(六重峰，1H CH-N)，6.75(dd，1H，H6)，6.95(d，1H，H4)，7.20(d，1H，H7)，7.28(t，2H，H亚苯基)，7.68(t，2H，H苯基)，7.80-7.95(m，4H，H亚苯基和H苯基)，8.68(d，NH)。
以类似的方式制得：
实施例406：甲磺酸2-(4-氟苯甲酰基氨基)-二氢化茚-5-基酯
1H(d6-DMSO，300MHz)：2.98(dd，2H，-CH2-)，3.28(dd，2H，-CH2-)，3.38(s，3H，CH3)，4.73(六重峰，1H CH-N)，7.16(dd，1H，H6)，7.23(d，1H，H4)，7.25-7.35(m，3H，H7+H亚苯基)，7.95(ABdd，2H，H亚苯基)，8.70(d，NH)。
实施例407：4-羟基甲基-2-氧基-呋咱-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
将500mg(2.95mmol)2-氨基二氢化茚盐酸盐、514mg(2.95mmol)4-羟基甲基-2-氧基呋咱-3-甲酸乙酯和298mg(2.95mmol)三乙胺在40℃下在5ml甲醇中搅拌4小时。将反应混合物倒入到20g冰/稀HCl上并将形成的沉淀物通过过滤收集，得到495mg白色固体状的4-羟基甲基-2-氧基-呋咱-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺。
Mp.：158℃。
[M+H+]实测值：276
保留时间：4.71
条件：a
实施例408：4-氟-N-(4-碘-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺
将500mg(1.96mmol)N-二氢化茚-2-基-4-氟-苯甲酰胺、336mg(2.74mmol)三氯化铝和2080mg(5.97mmol)苄基三甲基二氯碘化铵在25ml干燥二氯甲烷中在室温下搅拌18小时。随后将反应混合物倒入到40g冰上，将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相蒸发至干。使用正庚烷/乙酸乙酯6∶1作为洗脱剂，通过硅胶色谱实现两种异构体的分离。级分1：4-氟-N-(4-碘-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺，级分2：4-氟-N-(5-碘-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺。
[M+H+]实测值：382
保留时间：0.33
条件：c
实施例409：4-氟-N-(5-碘-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺
按照实施例408得到化合物。
[M+H+]实测值：382
保留时间：0.29
条件：d
实施例410：4-氟-N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-二氢化茚-2-基}-苯甲酰胺
将150mg(0.45mmol)4-溴-N-二氢化茚-2-基-4-氟-苯甲酰胺、1mg乙酸钯(II)、3.4mg三邻甲苯基膦和88mg(0.72mmol)对氟苯乙烯在2ml三乙胺中混合并在回流下搅拌9小时。随后将反应混合物倒入到冰和稀HCl的混合物上，将混合物用乙酸乙酯萃取，然后将形成的溶液干燥并蒸发至干。将残余的油状物用制备型HPLC色谱(RP18，乙腈/水，1％三氟乙酸)纯化。得到152mg(90％)4-氟-N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-二氢化茚-2-基}-苯甲酰胺。
[M+H+]实测值：376
保留时间：5.59
条件：a
以类似的方式制得：
实施例411：N-[4-(2-二甲基氨基甲酰基-乙烯基)-二氢化茚-2-基]4-氟-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：353
保留时间：3.57
条件：a
实施例412：4-氟-N-[4-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-二氢化茚-2-基]-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：395
保留时间：4.53
条件：a
实施例413：N-{4-[2-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-乙烯基]-二氢化茚-2-基}-4-氟-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：435
保留时间：5.33
条件：a
实施例414：4-氟-N-[4-(3-三氟甲基-苯基)-二氢化茚-2-基]-苯甲酰胺
将150mg(0.45mmol)4-溴-N-二氢化茚-2-基-4-氟-苯甲酰胺、102mg(0.54mmol)3-三氟甲基苯硼酸、211mg(0.67mmol)八水合氢氧化钡和20mg四-三苯基膦-钯在10ml 1，2-二甲氧基乙烷和10ml水中形成悬浮液并加热回流7小时。随后将反应混合物蒸发至干，将残余物加入到二氯甲烷中并用水萃取两次。将蒸发有机相后剩余的油状物使用制备型HPLC色谱(RP18，乙腈/水，1％三氟乙酸)纯化。得到80mg(45％)标题化合物。
[M+H+]实测值：400
保留时间：5.36
条件：a
以类似的方式制得：
实施例415：N-[4-(3，5-二氯-苯基)-二氢化茚-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：400
保留时间：5.58
条件：a
实施例416：4-氟-N-(4-噻吩-3-基-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：338
保留时间：5.06
条件：a
实施例417：N-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-二氢化茚-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：372
保留时间：2.98
条件：b
实施例418：N-[4-(2-氯-苯基)-二氢化茚-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：366
保留时间：2.85
条件：b
实施例419：4-氟-N-(4-吡啶-3-基-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐
[M+H+]实测值：333
保留时间：1.78
条件：b
实施例420：4-氟-N-(4-吡啶-4-基-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐
[M+H+]实测值：333
保留时间：1.77
条件：b
实施例421：N-[4-(2，3-二氯-苯基)-二氢化茚-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：400
保留时间：2.96
条件：b
实施例422：N-[4-(3，5-二氟-苯基)-二氢化茚-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：368
保留时间：2.85
条件：b
实施例423：N-[4-(3-氰基-苯基)-二氢化茚-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：357
保留时间：2.65
条件：b
实施例424：N-[4-(2，3-二氟-苯基)-二氢化茚-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：368
保留时间：2.79
条件：b
实施例425：N-[4-(3-氨基甲酰基苯基)-二氢化茚-2-基]-4-氟-苯甲酰胺
[M+H+]实测值：375
保留时间：4.38
条件：a
实施例426：5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
按照方法B制备
[M+H+]实测值：320
Rf(MTB)＝0.3；(甲基叔丁基醚＝MTB)
实施例427：5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
按照方法B制备
[M+H+]实测值：319
Rf(MTB/DIP 1∶1)＝0.2
实施例428：N-(4-乙基-二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
将300mg(0.87mmol)4-溴-N-二氢化茚-2-基-4-氟-苯甲酰胺、20mg四-三苯基膦-钯、痕量的2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚和310mg(0.95mmol)三丁基乙烯基甲锡烷在7.5ml甲苯中加热回流4小时。随后加入1ml吡啶和55mg吡啶氢氟酸络合物(70％HF)并将混合物搅拌16小时。将形成的混合物用甲基-叔丁基醚稀释，用水、1N HCl和饱和的碳酸氢钠萃取，将有机相干燥，然后将蒸发后剩余的油状物用制备型HPLC色谱(RP18，乙腈/水，0.1％三氟乙酸)纯化得到108mg(44％)4-氟-N-(4-乙烯基-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺。将后者在乙醇中用钯碳(10％，干燥的)氢化，在进行制备型HPLC色谱(RP18，乙腈/水，1％三氟乙酸)后得到45mg(40％)N-(4-乙基-二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺。
[M+H+]实测值：284
保留时间：5.22
条件：a
实施例429：N-(4，7-二碘-二氢化茚-2-基)-4-氟-苯甲酰胺
将3.0g 4-氟-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺溶于10ml三氟甲磺酸，然后冷却至0℃并分三次加入2.6g N-碘琥珀酰亚胺。在室温下继续搅拌45分钟。将混合物倒入到冰上，用饱和的Na2CO3水溶液中和并加入50ml饱和的Na2SO3水溶液。将形成的混合物用150ml乙酸乙酯萃取两次，用MgSO4干燥并减压除去溶剂。用乙酸乙酯/正庚烷1∶4进行硅胶色谱得到200mg无定形固体状的所需化合物。Rf＝0.11。
[M+H+]实测值：508
实施例430：3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
a)3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸：将300mg 3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯溶于6ml乙醇/THF 1∶1并加入1.95ml NaOH水溶液。在室温下继续搅拌2天，然后减压除去溶剂。将产物在5ml水中形成悬浮液并用HCl水溶液将pH调节至pH＝6。将产物过滤并减压干燥。得到200mg无色结晶，m.p.208-210℃(分解)；Rf(乙酸乙酯/甲醇10∶1)＝0.53；MS(CI)204(M+1)+。
b)使用方法B)制备3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺，Rf(CH2Cl2/DIP/MTB 5∶5∶2)＝0.23。
[M+H+]实测值：319
实施例431：4-氨基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
a)按照以上所述的方法(实施例430)得到4-氨基-5-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酸。
b)Rf(DIP)＝0.08。然后用方法B得到化合物。
[M+H+]实测值：334
实施例432：N-二氢化茚-2-基-3-吡啶-3-基-苯甲酰胺
将100mg 3-溴-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺、88mg 4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷、93mg乙酸钾和48mg PdCl(dppf)溶于6ml DMF并在80℃下搅拌2小时。将溶液冷却至室温并加入100mg 3-溴-吡啶。然后补加24mg PdCl(dppf)并将混合物在80℃下搅拌3.5小时。将混合物冷却至室温并用20ml乙酸乙酯稀释。将粗混合物用饱和的Na2CO3水溶液洗涤3次(每次5ml)并用MgSO4干燥。减压除去溶剂，用MTB将残余物通过硅胶色谱纯化。得到60mg粘稠油状物。Rf(MTB)＝0.2。
[M+H+]实测值：315
以类似方式制得：
实施例433：N-二氢化茚-2-基-3-吡啶-2-基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
[M+H+]实测值：315
保留时间：1.88
条件：b
实施例434：N-二氢化茚-2-基-3-吡啶-4-基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
[M+H+]实测值：315
保留时间：1.74
条件：b
实施例435：N-二氢化茚-2-基-4-吡啶-3-基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
[M+H+]实测值：315
保留时间：1.75
条件：b
实施例436：N-二氢化茚-2-基-4-吡啶-2-基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
[M+H+]实测值：315
保留时间：1.86
条件：b
实施例437：N-二氢化茚-2-基-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
[M+H+]实测值：315
保留时间：1.73
条件：b
实施例438：N-二氢化茚-2-基-2-吡啶-4-基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
[M+H+]实测值：315
保留时间：1.59
条件：b
实施例439：4-氟-N-(4-三氟甲基-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺
a)4-三氟甲基-二氢化茚-1-酮：将4.5g 3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸溶于15ml SOCl2并将溶液回流2小时。减压除去挥发物并将残余物溶于50ml干燥CH2Cl2。再次减压除去挥发物。将残余物用100ml干燥CH2Cl2溶解并均分成10等份。将每一份用20ml干燥CH2Cl2稀释，然后冷却至-70℃并加入160μl三氟甲磺酸。在4小时内缓慢升温，然后在室温下搅拌18小时。将分开的反应混合物在200ml饱和Na2CO3水溶液中混合并用CH2Cl2萃取3次(每次100ml)。将溶液用MgSO4干燥并减压除去溶剂。用乙酸乙酯/正庚烷1∶8作为洗脱剂，将残余物用硅胶色谱纯化。得到300mg无色油状物。Rf＝0.2；MS(CI)：201(M+1)+。
b)4-三氟甲基-二氢化茚-1，2-二酮2-肟：将33μl甲醇、1.5ml CH2Cl2和2.6ml正庚烷混合并在0℃下加入47μl乙酰氯。然后在0℃下滴加520mg4-三氟甲基-二氢化茚-1-酮的2ml CH2Cl2溶液，随后加入335mg 3-甲基-丁基亚硝酸酯。在0℃下继续搅拌2小时。然后将粗反应混合物用10ml正庚烷稀释，减压除去CH2Cl2，然后将产物过滤并减压干燥。收率：270mg，浅黄色结晶。m.p.185-187℃.；MS(CI)：230(M+1)+。
c)4-三氟甲基-二氢化茚-2-基胺：将460mg 4-三氟甲基-二氢化茚-1，2-二酮2-肟溶于15ml乙酸，然后加入500μl H2SO4(浓)和200mg Pd/C(10％)。将混合物氢化24小时(5巴的H2)。然后通过过滤除去催化剂，减压除去乙酸并将混合物用30ml水稀释。用饱和的Na2CO3水溶液调节pH＝9。然后将产物用乙酸乙酯萃取3次，每次30ml。将溶液用MgSO4干燥并减压除去溶剂。收率：200mg；Rf(乙酸乙酯/甲醇10∶1)＝0.1；MS(CI)：202(M+1)+。
d)按照方法B)制备4-氟-N-(4-三氟甲基-二氢化茚-2-基)-苯甲酰胺。收率：57mg；Rf(DIP)＝0.28；MS(CI)：324(M+1)+。
[M+H+]实测值：324
实施例440：5-氨基-1-(6-乙氧基-哒嗪-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
a)5-氨基-1-(6-乙氧基-哒嗪-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸：将1.0g 5-氨基-1-(6-氯-哒嗪-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯溶于6ml乙醇并加入4.5ml 1NNaOH水溶液。将混合物回流2小时，然后减压除去溶剂。将20ml水加入到残余物中并且用HCl水溶液调节pH＝6。将水溶液用乙酸乙酯萃取3次，每次100ml。将溶液用MgSO4干燥并减压除去溶剂。收率：200mg，粘稠油状物；Rf(DIP)＝0.11；MS(CI)：250(M+1)+。
b)用方法B)合成5-氨基-1-(6-乙氧基-哒嗪-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺。Rf(MTB/DIP 1∶1)＝0.26。
[M+H+]实测值：365
实施例441：1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺
a)3-吡啶-2-基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯，与1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的混合物：将1.0g苯并咪唑-5-甲酸甲酯、1.1g 2-氟吡啶和3.7gCs2CO3溶于60ml干燥DMF。将混合物在120℃下搅拌8小时。冷却至室温后，将混合物倒入200ml水中并在室温下搅拌1小时。将沉淀出的产物过滤并减压干燥。收率：500mg，浅黄色油状物。Rf(MTB)＝0.13；MS(ES+)：254(M+1)+。
b)3-吡啶-2-基-3H-苯并咪唑-5-甲酸，与1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸的混合物：将400mg酯a)的混合物溶于5ml甲醇并加入1.9ml 1NNaOH水溶液。将混合物回流2小时，然后减压除去溶剂。将10ml水加入到残余物中并用HCl水溶液调节pH＝6。将沉淀出的产物过滤并减压干燥。收率：280mg，无定形的固体。Rf(EE)＝0.14；MS(CI)：240(M+1)+。
c)用一般方法B)合成3-吡啶-2-基-3H-苯并咪唑-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺与1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺的混合物。Rf(EE)＝0.13；MS(ES+)：355(M+1)+。
[M+H+]实测值：355
用于以上实施例的色谱条件(HPLC)(除非另有说明)
条件a条件b条件c条件d Merck Porospher 55×2mm，5μ，梯度：95％H2O(0.05％TFA)至95％乙腈，4分钟，95％乙腈，1.5分钟，0.5ml/分钟)YMC J′Sphere ODS H80，33×2.1mm，3μ，梯度：90％H2O(0.05％TFA)至95％乙腈，2.5分钟，95％乙腈，0.8分钟，1ml/分钟)LiChroCart 55-2，PuroSpher STAR；RP18 e(MERCK)，溶剂A：乙腈/水(90∶10)+0.5％甲酸；溶剂B：乙腈/水(10∶90)+0.5％甲酸；梯度：95％B 0.5分钟，在1.75分钟内从95％B至5％B，5％B 2.5分钟；1ml/分钟TLC，硅胶60，F254(Merck)，溶剂：正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1
保留时间以分钟的形式给出(对于所有条件)
eNOS转录活化的测定
eNOS转录的活化按照Li等人在“蛋白激酶Cα和/或ε的活化促进人内皮一氧化氮合酶基因的转录”，Mol.Pharmacol.1998；53：630-637中的详细描述进行测定。
简要地说，将eNOS基因起始密码子的5′端3.5kB长片段克隆，测序并克隆到荧火虫荧光素酶表达质粒中，以通过报道基因的活性监测eNOS启动子的活化。用稳定转染并表达该启动子-报道基因构建体的人内皮细胞系来进行化合物的测试。将细胞和化合物一起培养18小时。
事先将所有化合物溶解在无菌的DMSO中。使在完全培养基中的最终浓度为0.5％DMSO。用标准荧光素酶测试体系(Promega，产品目录号E150)根据生产商的说明书测定这些细胞中的报道基因表达的诱导。将用化合物培养的细胞中的荧光素酶的诱导作用与单独用溶剂培养的细胞相比较。将两种活性的比值(转录诱导比，TIR)对化合物的浓度作图。通常，TIR值从低浓度下的比值1开始(该比值表示没有化合物的效果)，逐渐达到最大的TIR值(TIR(max)，该值表示eNOS转录的增加)。通过作图测定与化合物浓度有关的转录诱导比值的EC50值。
化合物对eNOS转录的效果在第二个基于eNOS蛋白检测的试验中证实。分离初级人脐带静脉内皮细胞(HUVEC)并按照标准方法培养。用化合物将融合的细胞培养18小时，并通过定量蛋白质印迹法测定在eNOS蛋白表达上的效果。用化合物培养后，将HUVEC在含有10mM Tris-HCl，pH8.0、1％SDS和蛋白酶抑制剂的冰冷的溶解缓冲液中溶解。对溶解产物进行标准的变性聚丙烯酰胺凝胶电泳，并印迹到硝化纤维膜上。使用特定的初级单克隆抗体(Transduction Laboratories，英国)和碱性磷酸酶标记的次级抗体(Jackson Labs)，使特定的eNOS蛋白带显色并基于化学荧光检测法进行定量。
结果见下表。
化合物序号 EC-50(μM) TIR(max)
 1a  6.0  2.80
 1b  0.2  3.00
 4  3.0  2.95
 5  30  2.50
 6  1.2  2.55
 7  0.1  2.57
 8  8.0  2.20
 21  0.8  4.10
 22  7.0  2.10
 23  5.0  2.20
 24  2.5  2.88
 25  12  2.70
化合物序号 EC-50(μM) TIR(max)
 26  0.9  3.80
 27  0.2  3.60
 28  2.5  4.40
 29  0.8  3.80
 30  3.0  2.94
 31  6.0  3.05
 32  1.7  4.00
 33  4.0  3.30
 34  1.7  3.40
 41  0.18  2.4
 61  0.7  2.60
 66  0.14  2.7
 69  0.4  4.20
 73  0.7  4.00
 185  27  2.4
 187  4.4  2.5
 189  10  2.2
 203  16  2.7
 216  0.7  2.8
 230  0.820  4
 233  13  2.5
 236  22  2
 237  7.7  2.5
 243  0.110  2.8
 246  0.670  2.5
 248  7.8  2.8
 249  15  2.5
 250  58  2.5
 251  13  2.6
 253  13  2.2
化合物序号 EC-50(μM) TIR(max)
 256  11  2.5
 257  4.3  2.7
 262  5.8  2.8
 263  13  2.5
 264  0.580  2.9
 265  0.183  2.7
 266  22  2.5
 267  2.8  2.5
 268  0.485  3
 272  1.6  2.9
 273  2.6  2.8
 274  21
 275  0.559  3
 276  0.157  3
 277  4.1  3
 281  0.684  3
 282  16  2.3
 283  15  2.5
 286  26  2.6
 287  13  2.9
 289  0.142  2.6
 291  0.238  2.8
 292  0.039  2.9
 293  14  1.7
 294  14  2.2
 295  0.846  2.4
 296  13  2.5
 302  27  2.8
 306  0.263  2.7
 312  16  2.2
化合物序号 EC-50(μM) TIR(max)
 314  12  2.2
 315  16  2.2
 317  0.197  2.9
 319  25  2.4
 320  12  3
 321  9.6  2.5
 322  23  2.3
 324  2.1  1.7
 327  2.6  2.5
 328  24  2.4
 329  2.2  1.5
 330  12  2.2
 331  0.147  2.8
 332  4.0  2
 335  0.943  2.7
 341  22  2.5
 342  0.287  3
 346  26  2.6
 350  0.523  2.9
 358  4.7  2.5
 360  10  2.6
 361  21  2.5
 364  2.1  2.9
 365  0.250  3
 366  37  2.5
 368  17  2.5
 372  1.6  2.7
 375  8.0  2.3
 376  5.3  2.4
 380  2.3  2.6
化合物序号 EC-50(μM) TIR(max)
 381  12  2.5
 382  21  2.5
 386A  5.1  3.3
 386B  0.309  2.5
 387  32  2.6
 388  1.1  2.4
 396A  0.6  3.55
 397  30  1.7
 398B  30  3.46
 404  12  3.50
 405  30  2.80
 408  11  2.5
 411  2.0  2.5
 412  1.0  2.5
 413  8.5  2.5
 427  3.7  2.5
 428  0.841  2.8
 429  0.6  2.8
 432  9.6  2.5
 433  19  2.6
 435  14  2.5
 436  18  2.6
 439  8.9  2.6
动物模型
所有动物试验均按照德国动物保护法和美国国立卫生研究院的“实验室动物看护及使用指南”中所给出的实验动物的使用准则进行的。
动物和治疗(试验A-C)
使用ApoE和eNOS缺乏的小鼠(C57BL/6J背景，Jackson Laboratory，Bar Harbor，Me)。所有动物均为10-12周大且体重为22至28克。手术之前三天将小鼠分成4组(apoE对照组，n＝10-12；使用测试化合物的apoE组，n＝10-12；eNOS对照组，n＝10-12；使用测试化合物的eNOS组，n＝10-12)并接受标准啮齿动物食物(含有4％脂肪和0.001％胆固醇；在下面指定为安慰剂组)或标准啮齿动物食物+测试化合物(10或30mg/kg/天口服)。
A在ApoE敲除小鼠中的抗高血压的效果
使用计算机化的尾部套管系统(Visitech Systems，Apex，Nc)测定有意识的小鼠的血压。在对ApoE缺乏的小鼠和eNOS缺乏的小鼠用试验化合物处理后，将血压与用安慰剂治疗的结果相比较。
B对新内膜形成和动脉粥样化形成的抑制作用(股动脉套)
用相应的化合物(10mg/kg/天，压入食物中)对ApoE缺乏的小鼠治疗3天后，通过腹膜内注射戊巴比妥(60mg/kg)并接着肌肉注射赛拉嗪(2mg/kg)使动物麻醉，然后按照Moroi等人的描述(J Clin Invest.101：1225-32，1998)围绕股动脉装上套。简单地讲，剥离左侧股动脉。围绕动脉安置一个由PE-50管(内径0.56mm，外径0.965mm，Becton Dickinson，Mountain View，Ca)制成的非闭合的2.0mm聚乙烯套并用两根7-0缝线固定。从围绕的组织中分离出右侧股动脉，但不安置套。手术后用相应的化合物连续治疗14天。然后杀死动物。取出主动脉，通过定量蛋白质印迹法进行血管eNOS表达的测定。采集左右两侧的股动脉，在福尔马林中固定并包埋在石蜡中。从左侧股动脉安置套的部分和右动脉的相应部分切20个横向的切片(10微米)。对切片进行标准苏木素和曙红染色。使用图像分析计算机程序(LeicaQWin，Leica Imaging Systems，Cambridge，GB)进行形态测定分析。对每个横切面测定管腔、新内膜和血管中层的面积。为此目的，将新内膜定义为管腔和内部弹性层之间的区域，将血管中层定义为在内部和外部弹性层之间的区域。新内膜的面积和血管中层的面积之间的比值用新内膜/血管中层的比值来表示。
本发明的化合物在该模型中可以减少适应不良性新内膜形成。化合物21可以使新内膜的形成减少了1倍，使新内膜与血管中层的比值由安慰剂组的0.39±0.07减少至化合物组的0.170±0.04。同时，使血管eNOS表达增加了1.1倍。在使用eNOS缺乏的小鼠代替ApoE敲除小鼠的类似实验中，不能观察到本发明化合物的效果。
C在长期治疗中预防动脉粥样硬化斑的形成
将ApoE缺乏的小鼠用压入食物中的相应化合物治疗16周然后处死。从各个小鼠中取出主动脉，在福尔马林中固定并包埋在石蜡中。通过主动脉(从主动脉弓到隔膜)中脂质损伤的形成测定斑块的形成并通过油红O染色进行分析。在该实验中，使用股动脉来定量相应化合物对血管eNOS表达的影响。
本发明的化合物可以减少斑块的形成。例如，化合物21明显减少了斑块的形成(5.2±1％对安慰剂组的13.3±2.6％，数值为总斑块面积占总面积的百分比)。治疗组中血管eNOS的表达增加了1.75倍。
D在患病的ApoE缺乏的小鼠中改善冠状动脉功能
在实验中使用老年雄性野生型C57BL/6J小鼠(Charles River WigaGmbH，Sulzfeld)和6个月大的、重28-36克的apoE缺乏的小鼠(C57BL/6J背景，Jackson Laboratory，Bar Harbor，Me)。将小鼠分成3组(C57BL/6，n＝8；apoE对照组，n＝8；使用相应化合物的apoE组，n＝8)并接受8周的标准啮齿动物食物(含有4％脂肪和0.001％胆固醇)或标准啮齿动物食物+相应的化合物(30mg/kg/天口服)。
用戊巴比妥钠(100mg/kg腹膜内)麻醉小鼠，迅速切除心脏并置于冰冷的灌注缓冲液中。将导管插入主动脉并连接到灌注器上(HUGO SACHSELECTRONICS，Freiburg，德国)，立即开始以60mmHg的恒定灌注压力灌注。以逆行的方式用改性的Krebs碳酸氢盐缓冲液(用95％O2和5％CO2平衡并保持在37.5℃)灌注心脏。
用带斜面的小管(PE 50)经过肺静脉进入左心室并穿过心室壁，通过凹槽端在顶端固定，并连接到尖端-微型测压计(Millar 1.4 French)上。将导管通过相同的肺静脉插入左心房，并将心脏用恒定的10mmHg的前负荷压力和60mmHg后负荷压力转为工作模式。使用超声流量探针(HSE/Transonic Systems Inc.)连续测定主动脉的流出量和心房的流入量。通过心房流量和主动脉流量的差计算冠脉血流量。以1000Hz的采样率将所有血液动力学数据数字化并用专门设计的软件(HEM，Notoeord)在PC机上记录。
使心脏稳定30分钟。在稳定状态期间及容量负荷和压力负荷期间测定所有功能性血液动力学数据。
通过改变前负荷压力构建左心室功能曲线。为了获得前负荷曲线，将后负荷设置为60mmHg并将前负荷以5mmHg的步幅在5到25mmHg的范围内变化。在压力负荷和容量负荷之间，使心脏在基线条件下稳定化。
在该实验装置中，来自ApoE缺乏的动物的离体心脏显示的冠状动脉流量低于C57B16野生小鼠(3.6ml/分钟对4.95ml/分钟)。将ApoE缺乏的动物用本发明的化合物治疗增加了冠状动脉流量。它们还改善了前负荷依赖性冠状动脉流量并降低了室性心律失常的发生率，这表明了它们具有抗局部缺血的功效。就化合物21而言，冠状动脉流量增加至5ml/分钟(该水平与无病的野生小鼠相当)，并且还观察到了前负荷依赖性冠状动脉流量的改善和室性心律失常的发生率的降低。

Claims (17)

1、任何立体异构体形式或其任意比例的混合物形式的通式(I)的酰化的二氢化茚基胺或其可药用盐：
Figure A0280483600021
其中：
R1和R4彼此独立地选自：H；未取代的和至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基和C2-C10-炔基，其取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、(C1-C8-烷基)巯基、CN、COOR6、CONR7R8和未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，所述苯基和杂芳基的取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；R9CO；CONR10R11；COOR12；CF3；卤素；拟卤素；NR13R14；OR15；S(O)mR16；SO2NR17R18；和NO2；
R2和R3彼此独立地选自：H；卤素；拟卤素；未取代的和至少单取代的C1-C10-烷基，其取代基选自OH、苯基和杂芳基；OH；C1-C10-烷氧基；苯氧基；S(O)mR19；CF3；CN；NO2；(C1-C10-烷基)氨基；二(C1-C10-烷基)氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；未取代的和至少单取代的苯基-CONH-和苯基-SO2-O-，其取代基选自卤素、拟卤素、CH3和甲氧基；(C1-C6-烷基)SO2-O-；未取代的和至少单取代的(C1-C6-烷基)CO，其取代基选自F、二(C1-C3-烷基)氨基、吡咯烷基和哌啶基；和苯基-CO，其苯基部分可以被一个或多个选自C1-C3-烷基、卤素和甲氧基的取代基取代；
A选自CH2、CHOH和CH-(C1-C3-烷基)；
B选自CH2和CH-(C1-C3-烷基)；
R5是Ar或Hetar基团，它们都可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素；拟卤素；NH2；未取代的和至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷氧基、(C1-C10-烷基)氨基和二(C1-C10-烷基)氨基，其取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、(C1-C8-烷基)巯基、NH2、(C1-C8-烷基)氨基和二(C1-C8-烷基)氨基；C3-C5-亚烷基；苯基；杂芳基；芳基-或杂芳基-取代的C1-C4-烷基；CF3；NO2；OH；苯氧基；苄氧基；(C1-C10-烷基)COO；S(O)mR20；SH；苯基氨基；苄基氨基；(C1-C10-烷基)-CONH-；(C1-C10-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CON(C1-C4-烷基)-；杂芳基-CONH-；杂芳基-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C10-烷基)-CO；苯基-CO；杂芳基-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COOR21；CONR22R23；CNH(NH2)；SO2NR24R25；R26SO2NH-；R27SO2N(C1-C6-烷基)-；和含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和和至少单不饱和的脂肪族单环的5-至7-元杂环，该杂环可以被一个或多个选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH、氧代和CF3的取代基取代，并且所述杂环可以任选地与所述的Ar或所述的Hetar基团稠合；其中任选地存在于所述Ar或所述Hetar基团的所述取代基上的所有芳基、杂芳基、苯基、含芳基、含杂芳基和含苯基的基团均可以被一个或多个选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3的取代基取代；
R6选自：H；C1-C10-烷基，其可以被一个或多个选自F、C1-C8-烷氧基和二(C1-C8-烷基)氨基的取代基取代；芳基-(C1-C4-烷基)和杂芳基-(C1-C4-烷基)，其可以被一个或多个选自卤素、C1-C4-烷氧基和二(C1-C6-烷基)氨基的取代基取代；
R7选自：H；C1-C10-烷基，其可以被一个或多个选自F、C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基和苯基的取代基取代；苯基；二氢化茚基；和杂芳基；其中上述的芳香族基团中的每一个都是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；
R8是H或C1-C10-烷基；
R9选自：C1-C10-烷基，其可以是未取代的或带有一个或多个选自F、(C1-C4)-烷氧基、二(C1-C3-烷基)氨基的取代基；和未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其取代基选自C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤素、拟卤素和CF3；
R10彼此独立地具有与R7相同的含义；
R11彼此独立地具有与R8相同的含义；
R12彼此独立地具有与R6相同的含义；
R13选自：H；C1-C6-烷基；未取代的和取代的苯基、苄基、杂芳基、(C1-C6-烷基)-CO、苯基-CO和杂芳基-CO，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，并且其中可以存在一个或多个这些取代基；
R14彼此独立地具有与R13相同的含义；
R15选自：H；C1-C10-烷基；(C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基；和取代的和未取代的苄基、苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，并且其中可以存在一个或多个这些取代基；
R16选自：C1-C10-烷基，其可以被一个或多个选自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、(C1-C8-烷基)巯基、(C1-C8-烷基)氨基和二(C1-C8-烷基)氨基的取代基取代；CF3；和取代的和未取代的苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，并且其中可以存在一个或多个这些取代基；
R17彼此独立地具有与R7相同的含义；
R18彼此独立地具有与R8相同的含义；
R19彼此独立地具有与R16相同的含义；
R20彼此独立地具有与R16相同的含义；
R21彼此独立地具有与R6相同的含义；
R22彼此独立地具有与R7相同的含义；
R23彼此独立地具有与R8相同的含义；
R24彼此独立地具有与R7相同的含义；
R25彼此独立地具有与R8相同的含义；
R26彼此独立地具有与R16相同的含义；
R27彼此独立地具有与R16相同的含义；
杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的芳香族的单-或二环杂环；
基团Hetar是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的芳香族的单-或二环杂环；
芳基是苯基、萘-1-基或萘-2-基；
基团Ar是苯基、萘-1-基或萘2-基；
m是0、1或2；
条件是，如果R1、R2、R3和R4均为H，则R5不是未取代的苯基、未取代的吡啶基、被卤素单取代的苯基、5-氯-2-乙氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、5-溴-2-甲氧基苯基或喹喔啉2-基；如果R5是苯基，则A不是CHOH，R1不是甲氧基或甲基，R2不是甲基或B不是CH-CH3；如果R2是NO2，则R5不是3-氯苯基。
2、根据权利要求1所述的任何立体异构体形式或其任意比例的混合物形式的酰化的二氢化茚基胺或其可药用盐，其中，在式(I)中：
R1选自：H；C1-C4-烷基；C1-C4-烷氧基；CF3；卤素；拟卤素；(C1-C4-烷基)-S(O)m-；和未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，其中的杂芳基选自含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-和6-元杂环；
R2和R3彼此独立地选自：H；卤素；拟卤素和C1-C3-烷基；
R4彼此独立地具有与R1相同的含义；
A选自CH2和CHOH；
B选自CH2和CH-CH3；
R5是Ar或Hetar基团，它们两个都可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素；CN；NH2；未取代的和至少单取代的C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、(C1-C8-烷基)氨基和二(C1-C8-烷基)氨基，其取代基选自F、C1-C6-烷氧基、苯氧基、(C1-C6-烷基)巯基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基和二(C1-C6-烷基)氨基；C3-C5-亚烷基；苯基；杂芳基；苯基-或杂芳基-取代的C1-C2-烷基；CF3；OH；苯氧基；苄氧基；(C1-C6-烷基COO；S(O)m(C1-C6-烷基；S(O)m-苯基；S(O)m-杂芳基；SH；苯基氨基；苄基氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；(C1-C6-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CON(C1-C4-烷基)-；杂芳基-CONH-；杂芳基-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C6-烷基)-CO；苯基-CO；杂芳基-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COO(C1-C6-烷基)；-CONH2；-CONH(C1-C6-烷基)；-CON(二(C1-C6-烷基))；CNH(NH2)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6-烷基)；-SO2NH(苯基)；-SO2N(二(C1-C6-烷基))；(C1-C6-烷基)SO2NH-；(C1-C6-烷基)SO2N(C1-C6-烷基)-；苯基-SO2NH-；苯基-SO2N(C1-C6-烷基)-；杂芳基-SO2NH-；杂芳基-SO2N(C1-C6-烷基)-；和含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和和至少单不饱和的脂肪族单环的5-至7-元杂环，该杂环可以被一个或多个选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH、氧代和CF3的取代基取代，其中所述的杂环可任选地与所述的Ar或所述的Hetar基团稠合；其中任选地存在于所述Ar或所述Hetar基团的所述取代基上的所有杂芳基、苯基、含杂芳基和含苯基的基团均可以被一个或多个选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3的取代基取代；
杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的芳香族的单-或二环杂环；
基团Hetar是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的芳香族的单-或二环杂环；
基团Ar是苯基、萘-1-基或萘2-基；且
m是0或2。
3、根据权利要求1或2所述的任何立体异构体形式或其任意比例的混合物形式的酰化的二氢化茚基胺或其可药用盐，其中，在式(I)中：
R1是H、卤素或C1-C4-烷基；
R2和R3都是H；
R4彼此独立地具有与R1相同的含义；
A是CH2；
R5是苯基或Hetar基团，它们两个都可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素；CN；NH2；未取代的和至少单取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C3-烷氧基、(C1-C4-烷基)氨基和二(C1-C4-烷基)氨基，其取代基选自F、C1-C3-烷氧基、(C1-C3-烷基)巯基和NH2；C3-C5-亚烷基；苯基；杂芳基；苯基-或杂芳基-取代的C1-C2-烷基；CF3；OH；(C1-C4-烷基)COO；S(O)m(C1-C4)-烷基；(C1-C4-烷基)-CONH-；(C1-C4-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C4-烷基)-CO；苯基-CO；杂芳基-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COO(C1-C6-烷基)；-CONH2；-CONH(C1-C4-烷基)；-CON(二(C1-C4-烷基))；CNH(NH2)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C4-烷基)；-SO2NH(苯基)；-SO2N(二(C1-C4-烷基))；(C1-C4-烷基)SO2NH-；(C1-C4-烷基)SO2N(C1-C4-烷基)-；和含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和和至少单不饱和的脂肪族单环的5-至7-元杂环，该杂环可以被一个或多个选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH、氧代和CF3的取代基取代，并且所述的杂环可任选地与所述的苯基或所述的Hetar基团稠合；其中任选地存在于所述苯基或所述Hetar基团的所述取代基上的所有杂芳基、苯基、含杂芳基和含苯基的基团均可以被一个或多个选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3的取代基取代；
杂芳基是含有一、二或三个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的芳香族的单-或二环杂环；
基团Hetar是含有一、二或三个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的芳香族的单-或二环杂环；
m是0或2。
4、根据权利要求1至3中的任何一项所述的任何立体异构体形式或其任意比例的混合物形式的酰化的二氢化茚基胺或其可药用盐，其中，在式(I)中：
R1是H、卤素或C1-C4-烷基；
R2和R3都是H；
R4彼此独立地具有与R1相同的含义；
A和B都是CH2；
R5是苯基式Hetar基团，它们两个都可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：F；Cl；Br；C1-C3-烷基；C1-C3-烷氧基甲基；2-氨基-3，3，3-三氟-丙基-；CF3；C3-C5-亚烷基；苯基；杂芳基；苄基；杂芳基-甲基；OH；C1-C3-烷氧基；苯氧基；三氟甲氧基；2，2，2-三氟乙氧基；(C1-C4-烷基)COO；(C1-C3-烷基)巯基；苯基巯基；(C1-C3-烷基)磺酰基；苯基磺酰基；NH2；(C1-C4-烷基)氨基；二(C1-C4-烷基)氨基；(C1-C3-烷基)-CONH-；(C1-C3-烷基)-SO2NH-；(C1-C3-烷基)-CO；苯基-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-CH2CH2O-；COO(C1-C4-烷基)；-CONH2；-CONH(C1-C4-烷基)；-CON(二(C1-C4-烷基))；CN；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C4-烷基)；-SO2N(二(C1-C4-烷基))；吡咯烷基；哌啶基；吗啉基和硫代吗啉基；其中任选地存在于所述苯基或所述Hetar基团的所述取代基上的所有杂芳基、苯基、含杂芳基和含苯基的基团均可以被一个或多个选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3的取代基取代；
杂芳基选自：呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基和吲唑基；
基团Hetar选自：呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基和吲唑基。
5、根据权利要求1至4中的任何一项所述的任何立体异构体形式或其任意比例的混合物形式的酰化的二氢化茚基胺或其可药用盐，其中，在式(I)中：
R1是H、卤素或C1-C4-烷基；
R2、R3和R4都是H；
A和B都是CH2；
R5选自：4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-(C1-C3-烷氧基)-苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-溴-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、3，4-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、2-羟基-4-乙氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、4-苯氧基苯基、3-氟-4-甲基苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、1-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、1-(4-氟-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-6-基、1-异丙基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-基、1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、2-(2-羟基-吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-基、2-(4-氰基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基、2，4-二甲基-噁唑-5-基、2，4-二甲基-嘧啶-5-基、2，4-二甲基-噻唑-5-基、2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基、2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基、2，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯-3-基、2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基、2，6-二氯-吡啶-3-基、2，6-二甲氧基-吡啶-3-基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基、2-氨基-6-氯-吡啶-3-基、2-氨基-吡啶-3-基、2-氯-6-甲基-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-环丙基-4-甲基-噻唑-5-基、2-二甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基、2-二甲基氨基-吡啶-4-基、2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基、2-羟基-6-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基、2-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基、2-甲基-噻唑-5-基、2-吗啉-4-基-吡啶-4-基、2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基、2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基、3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基、3-氨基-5，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-氨基-5-甲基-吡嗪-2-基、3-氨基-吡嗪-2-基、3-二甲基氨基-4-甲基-苯基、3-二甲基氨基-苯基、3H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、3-甲磺酰基氨基-2-甲基-苯基、3-甲磺酰基氨基-苯基、3-甲基-异噁唑-4-基、3-吗啉-4-基-苯基、3-哌啶-1-基-苯基、3-吡咯烷-1-基-苯基、4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基、4，6-二甲基-吡啶-3-基、4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基、4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基、4-氯-3-甲磺酰基氨基-苯基、4-氯-3-氨磺酰基-苯基、4-甲基-3-甲基氨基-苯基、4-甲基-噻唑-5-基、吡啶-2-基、5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基、5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-基、5-甲磺酰基-2-甲基-苯基、5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基、5-甲基-异噁唑-3-基、5-甲基-吡啶-3-基、5-甲基-吡嗪-2-基、6-氯-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、6-二甲基氨基-吡啶-3-基、6-乙炔基-吡啶-3-基、6-甲氧基甲基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基-2-甲基氨基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪2-基、6-甲基-吡啶-3-基、6-吗啉-4-基-吡啶-3-基、6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、嘧啶-4-基、4-甲硫基苯基、4-乙硫基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基苯基、2-溴-4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3-氯-4-(丙烷-2磺酰基)-噻吩-2-基、4-溴-2-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、2-甲基-噻吩-3-基、3-氯-4-甲基-噻吩-2-基、5-溴-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、3-甲基-噻吩-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-三氟甲基-苯基、4-乙基氨基苯基、4-甲基氨基苯基、2-氨基苯基、4-溴-2-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、4-氯-3-甲基-苯基、2-氯-3-甲基-苯基、2-甲基-苯基、2-乙酰氧基-4-甲基-苯基、2-乙酰氧基-4-乙氧基-苯基、2-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基、4-三氟甲硫基-苯基、萘2-基、1，1-二甲基-二氢化茚-4-基、3-异丁酰基氨基-苯基、3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、3-溴-5-甲基-噻吩-2-基、3-氯-6-氟-苯并[b]噻吩-2-基和3，4-二氯-苯并[b]噻吩-2-基。
6、根据权利要求1至5中的任何一项所述的酰化的二氢化茚基胺或其可药用盐，其选自：
N-二氢化茚-2-基-4-三氟甲基-苯甲酰胺、5-溴-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、2-羟基-N-二氢化茚-2-基-4-甲基-苯甲酰胺、4-乙硫基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、2，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、2，3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、1H-吲哚-6-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、乙酸2-(二氢化茚-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-苯酯、2-氨基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺、2，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、5-甲基-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、3-氯-4-甲基-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、3-甲基-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、N-二氢化茚-2-基-4-甲基氨基-苯甲酰胺、N-二氢化茚-2-基-4-甲硫基-苯甲酰胺、3-氯-4-(丙烷-2-磺酰基)-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、5-乙酰基-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺和2-氯-N-二氢化茚-2-基-6-甲基-烟酰胺。
7、权利要求1至6中的任何一项所述的任何立体异构体形式或其任意比例的混合物形式的酰化的二氢化茚基胺或其可药用盐用作药物。
8、任何立体异构体形式或其任意比例的混合物形式的通式(I)的酰化的二氢化茚基胺或其可药用盐在生产用于刺激内皮NO合酶表达的药物中的用途：
Figure A0280483600111
其中：
R1和R4彼此独立地选自：H；未取代的和至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基和C2-C10-炔基，其取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、(C1-C8-烷基)巯基、CN、COOR6、CONR7R8和未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，所述苯基和杂芳基的取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；R9CO；CONR10R11；COOR12；CF3；卤素；拟卤素；NR13R14；OR15；S(O)mR16；SO2NR17R18；和NO2；
R2和R3彼此独立地选自：H；卤素；拟卤素；未取代的和至少单取代的C1-C10-烷基，其取代基选自OH、苯基和杂芳基；OH；C1-C10-烷氧基；苯氧基；S(O)mR19；CF3；CN；NO2；(C1-C10-烷基)氨基；二(C1-C10-烷基)氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；未取代的和至少单取代的苯基-CONH-和苯基-SO2-O-，其取代基选自卤素、拟卤素、CH3和甲氧基；(C1-C6-烷基)SO2-O-；未取代的和至少单取代的(C1-C6-烷基)CO，其取代基选自F、二(C1-C3-烷基)氨基、吡咯烷基和哌啶基；和苯基-CO，其苯基部分可以被一个或多个选自C1-C3-烷基、卤素和甲氧基的取代基取代；
A选自CH2、CHOH和CH-(C1-C3-烷基)；
B选自CH2和CH-(C1-C3-烷基)；
R5是Ar或Hetar基团，它们都可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素；拟卤素；NH2；未取代的和至少单取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷氧基、(C1-C10-烷基)氨基和二(C1-C10-烷基)氨基，其取代基选自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、(C1-C8-烷基)巯基、NH2、(C1-C8-烷基)氨基和二(C1-C8-烷基)氨基；C3-C5-亚烷基；苯基；杂芳基；芳基-或杂芳基-取代的C1-C4-烷基；CF3；NO2；OH；苯氧基；苄氧基；(C1-C10-烷基)COO；S(O)mR20；SH；苯基氨基；苄基氨基；(C1-C10-烷基)-CONH-；(C1-C10-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CON(C1-C4-烷基)-；杂芳基-CONH-；杂芳基-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C10-烷基)-CO；苯基-CO；杂芳基-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COOR21；CONR22R23；CNH(NH2)；SO2NR24R25；R26SO2NH-；R27SO2N(C1-C6-烷基)-；和含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和和至少单不饱和的脂肪族单环的5-至7-元杂环，该杂环可以被一个或多个选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH、氧代和CF3的取代基取代，并且所述杂环可以任选地与所述的Ar或所述的Hetar基团稠合；其中任选地存在于所述Ar或所述Hetar基团的所述取代基上的所有芳基、杂芳基、苯基、含芳基、含杂芳基和含苯基的基团均可以被一个或多个选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3的取代基取代；
R6选自：H；C1-C10-烷基，其可以被一个或多个选自F、C1-C8-烷氧基和二(C1-C8-烷基)氨基的取代基取代；芳基-(C1-C4-烷基)和杂芳基-(C1-C4-烷基)，其可以被一个或多个选自卤素、C1-C4-烷氧基和二(C1-C6-烷基)氨基的取代基取代；
R7选自：H；C1-C10-烷基，其可以被一个或多个选自F、C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基和苯基的取代基取代；苯基；二氢化茚基；和杂芳基；其中上述的芳香族基团中的每一个都是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3；
R8是H或C1-C10-烷基；
R9选自：C1-C10-烷基，其可以是未取代的或带有一个或多个选自F、(C1-C4)-烷氧基、二(C1-C3-烷基)氨基的取代基；和未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其取代基选自C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤素、拟卤素和CF3；
R10彼此独立地具有与R7相同的含义；
R11彼此独立地具有与R8相同的含义；
R12彼此独立地具有与R6相同的含义；
R13选自：H；C1-C6-烷基；未取代的和取代的苯基、苄基、杂芳基、(C1-C6-烷基)-CO、苯基-CO和杂芳基-CO，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，并且其中可以存在一个或多个这些取代基；
R14彼此独立地具有与R13相同的含义；
R15选自：H；C1-C10-烷基；(C1-C3-烷氧基)-C1-C3-烷基；和取代的和未取代的苄基、苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，并且其中可以存在一个或多个这些取代基；
R16选自：C1-C10-烷基，其可以被一个或多个选自F、OH、C1-C8-烷氧基、芳氧基、(C1-C8-烷基)巯基、(C1-C8-烷基)氨基和二(C1-C8-烷基)氨基的取代基取代；CF3；和取代的和未取代的苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，并且其中可以存在一个或多个这些取代基；
R17彼此独立地具有与R7相同的含义；
R18彼此独立地具有与R8相同的含义；
R19彼此独立地具有与R16相同的含义；
R20彼此独立地具有与R16相同的含义；
R21彼此独立地具有与R6相同的含义；
R22彼此独立地具有与R7相同的含义；
R23彼此独立地具有与R8相同的含义；
R24彼此独立地具有与R7相同的含义；
R25彼此独立地具有与R8相同的含义；
R26彼此独立地具有与R16相同的含义；
R27彼此独立地具有与R16相同的含义；
杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的芳香族的单-或二环杂环；
基团Hetar是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的芳香族的单-或二环杂环；
芳基是苯基、萘-1-基或萘-2-基；
基团Ar是苯基、萘1-基或萘2-基；
m是0、1或2。
9、根据权利要求8所述的用途，其中，在式(I)中
R1选自：H；C1-C4-烷基；C1-C4-烷氧基；CF3；卤素；拟卤素；(C1-C4-烷基)-S(O)m-；和未取代的和至少单取代的苯基和杂芳基，其取代基选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和CF3，其中的杂芳基选自含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-和6-元杂环；
R2和R3彼此独立地选自：H；卤素；拟卤素和C1-C3-烷基；
R4彼此独立地具有与R1相同的含义；
A选自CH2和CHOH；
B选自CH2和CH-CH3；
R5是Ar或Hetar基团，它们两个都可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素；CN；NH2；未取代的和至少单取代的C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C1-C8-烷氧基、(C1-C8-烷基)氨基和二(C1-C8-烷基)氨基，其取代基选自F、C1-C6-烷氧基、苯氧基、(C1-C6-烷基)巯基、NH2、(C1-C6-烷基)氨基和二(C1-C6-烷基）氨基；C3-C5-亚烷基；苯基；杂芳基；苯基-或杂芳基-取代的C1-C2-烷基；CF3；OH；苯氧基；苄氧基；(C1-C6-烷基)COO；S(O)m(C1-C6)-烷基；S(O)m-苯基；S(O)m-杂芳基；SH；苯基氨基；苄基氨基；(C1-C6-烷基)-CONH-；(C1-C6-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；苯基-CONH-；苯基-CON(C1-C4-烷基)-；杂芳基-CONH-；杂芳基-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C6-烷基)-CO；苯基-CO；杂芳基-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COO(C1-C6-烷基)；-CONH2；-CONH(C1-C6-烷基)；-CON(二(C1-C6-烷基))；CNH(NH2)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C6-烷基)；-SO2NH(苯基)；-SO2N(二(C1-C6-烷基))；(C1-C6-烷基)SO2NH-；(C1-C6-烷基)SO2N(C1-C6-烷基)-；苯基-SO2NH-；苯基-SO2N(C1-C6-烷基)-；杂芳基-SO2NH-；杂芳基-SO2N(C1-C6-烷基)-；和含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和和至少单不饱和的脂肪族单环的5-至7-元杂环，该杂环可以被一个或多个选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH、氧代和CF3的取代基取代，其中所述的杂环可任选地与所述的Ar或所述的Hetar基团稠合；其中任选地存在于所述Ar或所述Hetar基团的所述取代基上的所有杂芳基、苯基、含杂芳基和含苯基的基团均可以被一个或多个选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3的取代基取代；
杂芳基是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的芳香族的单-或二环杂环；
基团Hetar是含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的芳香族的单-或二环杂环；
基团Ar是苯基、萘-1-基或萘-2-基；且
m是0或2。
10、根据权利要求8或9所述的用途，其中，在式(I)中：
R1是H、卤素或C1-C4-烷基；
R2和R3都是H；
R4彼此独立地具有与R1相同的含义；
A是CH2；
R5是苯基或Hetar基团，它们两个都可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：卤素；CN；NH2；未取代的和至少单取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C3-烷氧基、(C1-C4-烷基)氨基和二(C1-C4-烷基)氨基，其取代基选自F、C1-C3-烷氧基、(C1-C3-烷基)巯基和NH2；C3-C5-亚烷基；苯基；杂芳基；苯基-或杂芳基-取代的C1-C2-烷基；CF3；OH；(C1-C4-烷基)COO；S(O)m(C1-C4)-烷基；(C1-C4-烷基)-CONH-；(C1-C4-烷基)-CON(C1-C4-烷基)-；(C1-C4-烷基)-CO；苯基-CO；杂芳基-CO；CF3-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-OCH2CH2O-；-CH2CH2O-；COO(C1-C6-烷基)；-CONH2；-CONH(C1-C4-烷基)；-CON(二(C1-C4-烷基))；CNH(NH2)；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C4-烷基)；-SO2NH(苯基)；-SO2N(二(C1-C4-烷基))；(C1-C4-烷基)SO2NH-；(C1-C4-烷基)SO2N(C1-C4-烷基)-；和含有1至3个选自N、O和S的杂原子的饱和和至少单不饱和的脂肪族单环的5-至7-元杂环，该杂环可以被一个或多个选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH、氧代和CF3的取代基取代，并且所述的杂环可任选地与所述的苯基或所述的Hetar基团稠合；其中任选地存在于所述苯基或所述Hetar基团的所述取代基上的所有杂芳基、苯基、含杂芳基和含苯基的基团均可以被一个或多个选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3的取代基取代；
杂芳基是含有一、二或三个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的芳香族的单-或二环杂环；
基团Hetar是含有一、二或三个选自N、O和S的杂原子的5至10-元的芳香族的单-或二环杂环；
m是0或2。
11、根据权利要求8至10中的任何一项所述的用途，其中，在式(I)中：
R1是H、卤素或C1-C4-烷基；
R2和R3都是H；
R4彼此独立地具有与R1相同的含义；
A和B都是CH2；
R5是苯基或Hetar基团，它们两个都可以是未取代的或带有一个或多个选自下列的取代基：F；Cl；Br；C1-C3-烷基；C1-C3-烷氧基甲基；2-氨基-3，3，3-三氟-丙基-；CF3；C3-C5-亚烷基；苯基；杂芳基；苄基；杂芳基-甲基；OH；C1-C3-烷氧基；苯氧基；三氟甲氧基；2，2，2-三氟乙氧基；(C1-C4-烷基)COO；(C1-C3-烷基)巯基；苯基巯基；(C1-C3-烷基)磺酰基；苯基磺酰基；NH2；(C1-C4-烷基)氨基；二(C1-C4-烷基)氨基；(C1-C3-烷基)-CONH-；(C1-C3-烷基)-SO2NH-；(C1-C3-烷基)-CO；苯基-CO；-OCH2O-；-OCF2O-；-CH2CH2O-；COO(C1-C4-烷基)；-CONH2；-CONH(C1-C4-烷基)；-CON(二(C1-C4-烷基))；CN；-SO2NH2；-SO2NH(C1-C4-烷基)；-SO2N(二(C1-C4-烷基))；吡咯烷基；哌啶基；吗啉基和硫代吗啉基；其中任选地存在于所述苯基或所述Hetar基团的所述取代基上的所有杂芳基、苯基、含杂芳基和含苯基的基团均可以被一个或多个选自卤素、拟卤素、C1-C3-烷基、OH、C1-C3-烷氧基和CF3的取代基取代；
杂芳基选自：呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基和吲唑基；
基团Hetar选自：呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基和吲唑基。
12、根据权利要求8至11中的任何一项所述的用途，其中，在式(I)中：
R1是H、卤素或C1-C4-烷基；
R2、R3和R4都是H；
A和B都是CH2；
R5选自：4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-(C1-C3-烷氧基)-苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-溴-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、3，4-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、2-羟基-4-乙氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、4-苯氧基苯基、3-氟-4-甲基苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、1-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、1-(4-氟-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-6-基、1-异丙基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1-甲基-3-氧代-1，2，3，4-四氢-喹喔啉-6-基、1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、2-(2-羟基-吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-5-基、2-(4-氰基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基、2，4-二甲基-噁唑-5-基、2，4-二甲基-嘧啶-5-基、2，4-二甲基-噻唑-5-基、2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基、2，5-二甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-基、2，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯-3-基、2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基、2，6-二氯-吡啶-3-基、2，6-二甲氧基-吡啶-3-基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、2-氨基-4，6-二甲基-吡啶-3-基、2-氨基-6-氯-吡啶-3-基、2-氨基-吡啶-3-基、2-氯-6-甲基-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、2-环丙基-4-甲基-噻唑-5-基、2-二甲基氨基-4-甲基-噻唑-5-基、2-二甲基氨基-吡啶-4-基、2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基、2-羟基-6-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基、2-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基、2-甲基-噻唑-5-基、2-吗啉-4-基-吡啶-4-基、2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基、2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基、3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基、3-氨基-5，6-二甲基-吡嗪-2-基、3-氨基-5-甲基-吡嗪-2-基、3-氨基-吡嗪-2-基、3-二甲基氨基-4-甲基-苯基、3-二甲基氨基-苯基、3H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、3-甲磺酰基氨基-2-甲基-苯基、3-甲磺酰基氨基-苯基、3-甲基-异噁唑-4-基、3-吗啉-4-基-苯基、3-哌啶-1-基-苯基、3-吡咯烷-1-基-苯基、4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基、4，6-二甲基-吡啶-3-基、4-氨基-2-乙硫基-嘧啶-5-基、4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基、4-氯-3-甲磺酰基氨基-苯基、4-氯-3-氨磺酰基-苯基、4-甲基-3-甲基氨基-苯基、4-甲基-噻唑-5-基、吡啶-2-基、5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基、5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-基、5-甲磺酰基-2-甲基-苯基、5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基、5-甲基-异噁唑-3-基、5-甲基-吡啶-3-基、5-甲基-吡嗪-2-基、6-氯-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、6-二甲基氨基-吡啶-3-基、6-乙炔基-吡啶-3-基、6-甲氧基甲基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基-2-甲基氨基-吡啶-3-基、6-甲基氨基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、6-吗啉-4-基-吡啶-3-基、6-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、嘧啶-4-基、4-甲硫基苯基、4-乙硫基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基苯基、2-溴-4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3-氯-4-(丙烷-2-磺酰基)-噻吩-2-基、4-溴-2-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、2-甲基-噻吩-3-基、3-氯-4-甲基-噻吩-2-基、5-溴-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、3-甲基-噻吩-2-基、5-乙酰基-噻吩-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-三氟甲基-苯基、4-乙基氨基苯基、4-甲基氨基苯基、2-氨基苯基、4-溴-2-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、4-氯-3-甲基-苯基、2-氯-3-甲基-苯基、2-甲基-苯基、2-乙酰氧基-4-甲基-苯基、2-乙酰氧基-4-乙氧基-苯基、2-乙酰氧基-4-甲氧基-苯基、4-三氟甲硫基-苯基、萘-2-基、1，1-二甲基-二氢化茚-4-基、3-异丁酰基氨基-苯基、3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、3-溴-5-甲基-噻吩-2-基、3-氯-6-氟-苯并[b]噻吩-2-基和3，4-二氯-苯并[b]噻吩-2-基。
13、根据权利要求8至12中的任何一项所述的用途，其中酰化的二氢化茚基胺选自：
N-二氢化茚-2-基-4-三氟甲基-苯甲酰胺、5-溴-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、2-羟基-N-二氢化茚-2-基-4-甲基-苯甲酰胺、4-乙硫基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、2，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吡咯-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、2，3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、1H-吲哚-6-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、乙酸2-(二氢化茚-2-基氨基甲酰基)-5-甲基-苯酯、2-氨基-N-二氢化茚-2-基-苯甲酰胺、2，5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、5-甲基-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、3-氯-4-甲基-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、3-甲基-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、N-二氢化茚-2-基-4-甲基氨基-苯甲酰胺、N-二氢化茚-2-基-4-甲硫基-苯甲酰胺、3-氯-4-(丙烷-2-磺酰基)-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸二氢化茚-2-基酰胺、5-乙酰基-噻吩-2-甲酸二氢化茚-2-基酰胺和2-氯-N-二氢化茚-2-基-6-甲基-烟酰胺。
14、权利要求8至13中的任何一项所述的任何立体异构体形式或其任意比例的混合物形式的化合物或其可药用盐在生产用于治疗心血管疾病、稳定或不稳定型心绞痛、冠心病、重症心绞痛、急性冠状动脉综合征、心衰、心肌梗塞、中风、血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、再狭窄、PTCA后的内皮损伤、高血压、原发性高血压、肺动脉高压、继发性高血压、肾血管性高血压、慢性肾小球肾炎、勃起功能障碍、室性心律失常、糖尿病、糖尿病并发症、肾病、视网膜病、血管生成、支气管哮喘、慢性肾衰竭、肝硬化、骨质疏松症、记忆力差或学习能力低下或用于降低绝经后妇女或服用避孕药后的心血管危险性的药物中的用途。
15、一种药物制剂，其含有有效剂量的至少一种权利要求1至6中的任何一项所定义的任何立体异构体形式或其任意比例的混合物形式的式(I)化合物和/或其可药用盐和可药用载体。
16、根据权利要求15所述的药物制剂，该药物制剂是丸剂、片剂、包衣片、糖衣片剂、颗粒剂、硬或软明胶胶囊、水、醇或油溶液、糖浆剂、乳液或混悬液、栓剂、注射或输注用溶液、软膏、酊剂、喷雾剂、经皮治疗系统、鼻喷雾剂、气雾剂混合物、微胶囊、植入剂或棒剂的形式。
17、合成权利要求1至6中的任何一项所述的化合物的方法，该方法包括在适当的碱和/或适当的偶联剂的存在下将相应的二氢化茚基胺与适当的酸或酰氯进行偶联反应，随后任选地将所得到的化合物官能化。
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