JP3090500B2 - ピリド〔３，４−ｂ〕ピロロ〔１，２−ｅ〕〔１，４，５〕オキサジアゼピンおよび関連する同族体 - Google Patents
ピリド〔３，４−ｂ〕ピロロ〔１，２−ｅ〕〔１，４，５〕オキサジアゼピンおよび関連する同族体Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【０００１】本発明は、鎮痛剤として有用な式I
【化５】 〔式中、Ｘは水素、ハロゲンまたは低級アルキルであ
り、Ｙは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ1は水素、低級
アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ジ低級ア
ルキルアミノ低級アルキルまたは
り、Ｙは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ1は水素、低級
アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ジ低級ア
ルキルアミノ低級アルキルまたは
【化６】 （式中、Ｒ3は水素、低級アルキルまたはアリール低級
アルキルである）でありそしてＲ2は水素、低級アルキ
ルまたはアリール低級アルキルである〕の化合物に関す
るものである。
アルキルである）でありそしてＲ2は水素、低級アルキ
ルまたはアリール低級アルキルである〕の化合物に関す
るものである。
【０００２】別に説明しない限り、明細書の発明の詳細
な説明および特許請求の範囲を通じて次の定義を適用す
る。
な説明および特許請求の範囲を通じて次の定義を適用す
る。
【０００３】低級アルキルなる用語は、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味
する。該低級アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第
２ブチル、第３ブチルおよび直鎖状および分枝鎖状のペ
ンチルおよびヘキシルを包含する。
原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味
する。該低級アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第
２ブチル、第３ブチルおよび直鎖状および分枝鎖状のペ
ンチルおよびヘキシルを包含する。
【０００４】ハロゲンなる用語は、弗素、塩素、臭素ま
たは沃素を意味する。アリールなる用語は、置換されて
いないフェニル基または独立して低級アルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフ
ルオロメチルである１個、２個または３個の置換基で置
換されたフェニル基を意味する。
たは沃素を意味する。アリールなる用語は、置換されて
いないフェニル基または独立して低級アルキル、ハロゲ
ン、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシまたはトリフ
ルオロメチルである１個、２個または３個の置換基で置
換されたフェニル基を意味する。
【０００５】本発明の化合物は、以下に記載する合成ス
キームを使用して製造される。 〔合成スキーム〕以下に示す合成工程の記載において、
Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の定義は、別に説明しない
限りは上述した通りである。
キームを使用して製造される。 〔合成スキーム〕以下に示す合成工程の記載において、
Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の定義は、別に説明しない
限りは上述した通りである。
【０００６】工程Ａ 式IIの化合物を４−クロロ−３−フルオロピリジンと反
応させて式IIIの化合物を得る。
応させて式IIIの化合物を得る。
【０００７】
【化７】 この反応は、典型的には、約２０〜１５０℃の間の温度
で、アルコール溶剤、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノールなど、または極性の非プロトン性溶
剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホラミドまたはジメチルスルホキ
シド中において行われる。
で、アルコール溶剤、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノールなど、または極性の非プロトン性溶
剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホラミドまたはジメチルスルホキ
シド中において行われる。
【０００８】工程Ｂ 化合物IIIをオキシ塩化燐およびジメチルホルムアミド
と反応させて式IVの化合物を得る。
と反応させて式IVの化合物を得る。
【０００９】
【化８】 この反応は、普通、ビルスマイアー反応（Vilsmeier re
action）を実施するために使用される条件下で行うこと
ができる。典型的には、この反応は、約２０〜１００℃
の温度でハロゲン化炭化水素のような適当な溶剤中で行
われる。
action）を実施するために使用される条件下で行うこと
ができる。典型的には、この反応は、約２０〜１００℃
の温度でハロゲン化炭化水素のような適当な溶剤中で行
われる。
【００１０】工程Ｃ 当業者に知られている慣用の方法で化合物IVを硼水素化
ナトリウムで還元して式Ｖの化合物を得る。
ナトリウムで還元して式Ｖの化合物を得る。
【００１１】
【化９】
【００１２】工程Ｄ 当業者に知られている慣用の方法で式IVの化合物を式
Ｒ1−Ｍｇ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは塩素または臭素で
ある）のグリニヤール試薬と反応させて式VIの化合物を
得る。
Ｒ1−Ｍｇ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは塩素または臭素で
ある）のグリニヤール試薬と反応させて式VIの化合物を
得る。
【００１３】
【化１０】
【００１４】工程Ｅ 化合物ＶまたはVIを、水素化ナトリウムのような強塩基
の助けにより環化させて化合物Ｉを得る。典型的には、
この反応は、約２５〜１３０℃の温度で適当な溶剤、例
えばジメチルホルムアミド中で行われる。
の助けにより環化させて化合物Ｉを得る。典型的には、
この反応は、約２５〜１３０℃の温度で適当な溶剤、例
えばジメチルホルムアミド中で行われる。
【００１５】
【化１１】 本発明の化合物Ｉは、哺乳動物における苦痛を軽減する
能力のために、鎮痛剤として有用である。化合物の活性
度は、鎮痛剤に対する標準試薬であるマウスの２−フェ
ニル−１,４−ベンゾキノン−誘起身もだえ（ＰＱＷ）
試験〔Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. ９５，７２９
（１９５７）〕において証明される。
能力のために、鎮痛剤として有用である。化合物の活性
度は、鎮痛剤に対する標準試薬であるマウスの２−フェ
ニル−１,４−ベンゾキノン−誘起身もだえ（ＰＱＷ）
試験〔Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. ９５，７２９
（１９５７）〕において証明される。
【００１６】マウスにおけるフェニルキノン−誘起身も
だえ（ＰＱＷ）の阻止 エチルアルコールの５％水溶液中の０.１２５％濃度
のフェニル−ｐ−ベンゾキノンを、マウスに投与（１０
m1／kg、ｉ.ｐ.）する。これによって、特有の“身もだ
え”が起る。この身もだえは、胴のねじれおよび屈曲を
伴う１または２本以上の足の内部回転、腹部壁の縮小、
脊柱全湾および背の弓なり屈曲として定義される。全体
で２８匹の雄のＣＤ−１チャーレスリバー（Charles Ri
ver）マウス（１８〜３０ｇ）を時間−応答に対して使
用する。試験前動物宿舎にいる間、動物に食物および水
を自由に与える。化合物は２０mg／kg scで試験するそ
して化合物は蒸留水を使用して製造しそして不溶性であ
る場合は、表面活性剤であるツウィーン８０ １滴を加
える。化合物は、１０ml／kgの投与容量で投与する。
だえ（ＰＱＷ）の阻止 エチルアルコールの５％水溶液中の０.１２５％濃度
のフェニル−ｐ−ベンゾキノンを、マウスに投与（１０
m1／kg、ｉ.ｐ.）する。これによって、特有の“身もだ
え”が起る。この身もだえは、胴のねじれおよび屈曲を
伴う１または２本以上の足の内部回転、腹部壁の縮小、
脊柱全湾および背の弓なり屈曲として定義される。全体
で２８匹の雄のＣＤ−１チャーレスリバー（Charles Ri
ver）マウス（１８〜３０ｇ）を時間−応答に対して使
用する。試験前動物宿舎にいる間、動物に食物および水
を自由に与える。化合物は２０mg／kg scで試験するそ
して化合物は蒸留水を使用して製造しそして不溶性であ
る場合は、表面活性剤であるツウィーン８０ １滴を加
える。化合物は、１０ml／kgの投与容量で投与する。
【００１７】２０匹のマウス（１グループ当り５匹）
に、フェニルキノン注射前の種々な予備処理時間（例え
ば、１５、３０、４５および６０分）に試験化合物を投
与する。比較対照動物（１グループ当り２匹）に、等容
量のベヒクルを与える。フェニルキノンの投与後、マウ
スを別々に１ｌのビーカに入れそして５分経過させる。
それから、マウスを１０分間観察しそしてそれぞれの動
物について身もだえの数を記録する。阻止％を計算する
式は次の通りである。
に、フェニルキノン注射前の種々な予備処理時間（例え
ば、１５、３０、４５および６０分）に試験化合物を投
与する。比較対照動物（１グループ当り２匹）に、等容
量のベヒクルを与える。フェニルキノンの投与後、マウ
スを別々に１ｌのビーカに入れそして５分経過させる。
それから、マウスを１０分間観察しそしてそれぞれの動
物について身もだえの数を記録する。阻止％を計算する
式は次の通りである。
【００１８】
【数１】
【００１９】最高の阻止％を示す時間を、ピーク時間と
みなす。投与量−応答を、重要な化合物または７０％ま
たはそれ以上身もだえを阻止する化合物に対して留保す
る。投与量−応答は、１グループ当り１０匹の動物を、
薬剤活性のピーク時間において試験する以外は時間−応
答と同じ方法で行う。４つの薬剤グループおよび一つの
ベヒクル対照グループに分割した５０匹の動物を使用す
る。マウスに、普通、それぞれの先の投与量の２倍にな
るようにして薬剤を４回投与する。ＥＤ50を、コンピュ
ーター線状回帰分析により計算する。
みなす。投与量−応答を、重要な化合物または７０％ま
たはそれ以上身もだえを阻止する化合物に対して留保す
る。投与量−応答は、１グループ当り１０匹の動物を、
薬剤活性のピーク時間において試験する以外は時間−応
答と同じ方法で行う。４つの薬剤グループおよび一つの
ベヒクル対照グループに分割した５０匹の動物を使用す
る。マウスに、普通、それぞれの先の投与量の２倍にな
るようにして薬剤を４回投与する。ＥＤ50を、コンピュ
ーター線状回帰分析により計算する。
【００２０】本発明の若干の化合物および参照化合物に
対する本試験の結果は表１に示される通りである。
対する本試験の結果は表１に示される通りである。
【００２１】
【表１】
【００２２】本発明の化合物の有効量を、種々な方法に
よって、例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、滅
菌した溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしてある
場合においては、滅菌した溶液の形態で静脈内的に患者
に投与することができる。遊離塩基の最終生成物は、そ
れ自体でも有効であるけれども、安定性、結晶化の容易
さ、増大された溶解性などのために薬学的に許容し得る
酸付加塩の形態で処方しそして投与することができる。
よって、例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、滅
菌した溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしてある
場合においては、滅菌した溶液の形態で静脈内的に患者
に投与することができる。遊離塩基の最終生成物は、そ
れ自体でも有効であるけれども、安定性、結晶化の容易
さ、増大された溶解性などのために薬学的に許容し得る
酸付加塩の形態で処方しそして投与することができる。
【００２３】本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩を製
造するのに適した酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸、ならびに有機
酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマール酸および修酸を包含する。
造するのに適した酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸、ならびに有機
酸、例えば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマール酸および修酸を包含する。
【００２４】本発明の活性化合物は、例えば不活性の希
釈剤または可食担体と一緒に経口的に投与することがで
きる、または、化合物をゼラチンカプセルに封入するこ
とができる、または、化合物を圧縮して錠剤にすること
ができる。経口的治療投与の目的に対して、本発明の活
性化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ、カプ
セル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハース、チ
ューインガムなどの形態で使用することができる。これ
らの製剤は、活性化合物少なくとも０.５％を含有しな
ければならないが、この含有量は特定の形態に依存する
ものでありそして有利には単位の重量の約４〜７０％の
間の範囲にすることができる。このような組成物中の活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、経口的
投与単位形態が活性化合物１.０〜３００mgを含有する
ように製造される。
釈剤または可食担体と一緒に経口的に投与することがで
きる、または、化合物をゼラチンカプセルに封入するこ
とができる、または、化合物を圧縮して錠剤にすること
ができる。経口的治療投与の目的に対して、本発明の活
性化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ、カプ
セル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハース、チ
ューインガムなどの形態で使用することができる。これ
らの製剤は、活性化合物少なくとも０.５％を含有しな
ければならないが、この含有量は特定の形態に依存する
ものでありそして有利には単位の重量の約４〜７０％の
間の範囲にすることができる。このような組成物中の活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、経口的
投与単位形態が活性化合物１.０〜３００mgを含有する
ように製造される。
【００２５】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどはま
た次の成分、すなわち、結合剤、例えば微小結晶性セル
ロース、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形剤、例え
ば殿粉またはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、
プリモゲル、とうもろこし殿粉など、滑沢剤、例えばス
テアリン酸マグネシウムまたはステロテックス、滑走剤
例えばコロイド二酸化珪素および甘味剤、例えばシュク
ロースまたはサッカリン、または風味剤、例えば薄荷、
サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料を含有すること
もできる。使用単位形態がカプセルである場合は、それ
は、上述した型の物質のほかに、脂肪油のような液状担
体を含有することができる。他の投与単位形態は、例え
ばコーティングのような投与単位の物理的形態を変性す
る他の種々な物質を含有することができる。すなわち、
錠剤またはピルを、糖、シェラックまたは他のエンテリ
ック被覆剤で被覆することができる。シロップは、活性
化合物のほかに、甘味剤としてのシュクロースを含有し
そして防腐剤、染料、色素およびフレーバーを含有する
ことができる。これらの種々な組成物を製造するために
使用される物質は、薬学的に純粋でありそして使用され
る量において非毒性でなければならない。
た次の成分、すなわち、結合剤、例えば微小結晶性セル
ロース、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形剤、例え
ば殿粉またはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、
プリモゲル、とうもろこし殿粉など、滑沢剤、例えばス
テアリン酸マグネシウムまたはステロテックス、滑走剤
例えばコロイド二酸化珪素および甘味剤、例えばシュク
ロースまたはサッカリン、または風味剤、例えば薄荷、
サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料を含有すること
もできる。使用単位形態がカプセルである場合は、それ
は、上述した型の物質のほかに、脂肪油のような液状担
体を含有することができる。他の投与単位形態は、例え
ばコーティングのような投与単位の物理的形態を変性す
る他の種々な物質を含有することができる。すなわち、
錠剤またはピルを、糖、シェラックまたは他のエンテリ
ック被覆剤で被覆することができる。シロップは、活性
化合物のほかに、甘味剤としてのシュクロースを含有し
そして防腐剤、染料、色素およびフレーバーを含有する
ことができる。これらの種々な組成物を製造するために
使用される物質は、薬学的に純粋でありそして使用され
る量において非毒性でなければならない。
【００２６】非経口的治療投与の目的に対しては、本発
明の化合物を溶液または懸濁液に混合することができ
る。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.１％を
含有しなければならない。しかしながら、これらの含量
は、製剤の重量の約０.５〜３０％の間に変化すること
ができる。このような組成物中における活性化合物の量
は適当な投与量が得られるような量である。本発明によ
る好ましい組成物および製剤は、非経口的投与単位が活
性化合物０.５〜１００mgを含有するように製造され
る。
明の化合物を溶液または懸濁液に混合することができ
る。これらの製剤は、活性化合物少なくとも０.１％を
含有しなければならない。しかしながら、これらの含量
は、製剤の重量の約０.５〜３０％の間に変化すること
ができる。このような組成物中における活性化合物の量
は適当な投与量が得られるような量である。本発明によ
る好ましい組成物および製剤は、非経口的投与単位が活
性化合物０.５〜１００mgを含有するように製造され
る。
【００２７】溶液または懸濁液はまた次の成分、すなわ
ち、滅菌した希釈剤、例えば注射用の水、生理食塩水溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、
プロピレングリコールまたは他の合成溶剤、抗菌剤、例
えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、抗酸化
剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナトリウ
ム、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝
剤例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および緊張性
の調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース
を含有することができる。非経口的製剤は、ガラスまた
はプラスチックから製造された使い捨て注射器または多
数回投与バイアル中に封入することができる。
ち、滅菌した希釈剤、例えば注射用の水、生理食塩水溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、
プロピレングリコールまたは他の合成溶剤、抗菌剤、例
えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、抗酸化
剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナトリウ
ム、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝
剤例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および緊張性
の調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース
を含有することができる。非経口的製剤は、ガラスまた
はプラスチックから製造された使い捨て注射器または多
数回投与バイアル中に封入することができる。
【００２８】本発明の化合物の例は、次の化合物を包含
する。 ５Ｈ,１０Ｈ−ピリド〔３,４−ｂ〕ピロロ〔１,２−
ｅ〕〔１,４,５〕オキサジアゼピン； ５−メチル−５Ｈ,１０Ｈ−ピリド〔３,４−ｂ〕ピロロ
〔１,２−ｅ〕〔１,４,５〕オキサジアゼピン； ５−メチル−１０−（１−メチル−４−ピペリジニル）
−５Ｈ,１０Ｈ−ピリド〔３,４−ｂ〕ピロロ〔１,２−
ｅ〕〔１,４,５〕オキサジアゼピン； ５−メチル−１０−（４−ピペリジニル）−５Ｈ,１０
Ｈ−ピリド〔３,４−ｂ〕ピロロ〔１,２−ｅ〕〔１,４,
５〕オキサジアゼピン； ５−メチル−１０−（１−ベンジル−４−ピペリジニ
ル）−５Ｈ,１０Ｈ−ピリド〔３,４−ｂ〕ピロロ〔１,
２−ｅ〕〔１,４,５〕オキサジアゼピン； ５−メチル−１０−（１−フェニルエチル−４−ピペリ
ジニル）−５Ｈ,１０Ｈ−ピリド〔３,４−ｂ〕ピロロ
〔１,２−ｅ〕〔１,４,５〕オキサジアゼピン; ５−メチル−１０−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロピ
ル）−５Ｈ,１０Ｈ−ピリド〔３,４−ｂ〕ピロロ〔１,
２−ｅ〕〔１,４,５〕オキサジアゼピン；および５−メ
チル−１０−フェニル−５Ｈ,１０Ｈ−ピリド〔３,４−
ｂ〕ピロロ〔１,２−ｅ〕〔１,４,５〕オキサジアゼピ
ン。
する。 ５Ｈ,１０Ｈ−ピリド〔３,４−ｂ〕ピロロ〔１,２−
ｅ〕〔１,４,５〕オキサジアゼピン； ５−メチル−５Ｈ,１０Ｈ−ピリド〔３,４−ｂ〕ピロロ
〔１,２−ｅ〕〔１,４,５〕オキサジアゼピン； ５−メチル−１０−（１−メチル−４−ピペリジニル）
−５Ｈ,１０Ｈ−ピリド〔３,４−ｂ〕ピロロ〔１,２−
ｅ〕〔１,４,５〕オキサジアゼピン； ５−メチル−１０−（４−ピペリジニル）−５Ｈ,１０
Ｈ−ピリド〔３,４−ｂ〕ピロロ〔１,２−ｅ〕〔１,４,
５〕オキサジアゼピン； ５−メチル−１０−（１−ベンジル−４−ピペリジニ
ル）−５Ｈ,１０Ｈ−ピリド〔３,４−ｂ〕ピロロ〔１,
２−ｅ〕〔１,４,５〕オキサジアゼピン； ５−メチル−１０−（１−フェニルエチル−４−ピペリ
ジニル）−５Ｈ,１０Ｈ−ピリド〔３,４−ｂ〕ピロロ
〔１,２−ｅ〕〔１,４,５〕オキサジアゼピン; ５−メチル−１０−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロピ
ル）−５Ｈ,１０Ｈ−ピリド〔３,４−ｂ〕ピロロ〔１,
２−ｅ〕〔１,４,５〕オキサジアゼピン；および５−メ
チル−１０−フェニル−５Ｈ,１０Ｈ−ピリド〔３,４−
ｂ〕ピロロ〔１,２−ｅ〕〔１,４,５〕オキサジアゼピ
ン。
【００２９】以下の実施例は、本発明を説明するために
示すものである。 実施例１ Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−メチル−
１Ｈ−ピロール−１−アミン イソプロパノール２５m1に、順次に４−クロロ−３−フ
ルオロピリジン（４.０ｇ）、エーテル性ＨＣｌ数滴お
よびイソプロパノール２０m1中のＮ−メチルアミノピロ
ール（３.０ｇ）の溶液を加える。
示すものである。 実施例１ Ｎ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−メチル−
１Ｈ−ピロール−１−アミン イソプロパノール２５m1に、順次に４−クロロ−３−フ
ルオロピリジン（４.０ｇ）、エーテル性ＨＣｌ数滴お
よびイソプロパノール２０m1中のＮ−メチルアミノピロ
ール（３.０ｇ）の溶液を加える。
【００３０】混合物を４時間還流（１００℃）下で撹拌
し、水１００m1に注加しそして数分撹拌する。ｐＨをＮ
ａ2ＣＯ3で１０に調整しそして混合物をエーテル（２
×）で抽出する。エーテル溶液を水で洗浄し次に乾燥
（飽和ＮａＣｌ、無水のＭｇＳＯ4）する。
し、水１００m1に注加しそして数分撹拌する。ｐＨをＮ
ａ2ＣＯ3で１０に調整しそして混合物をエーテル（２
×）で抽出する。エーテル溶液を水で洗浄し次に乾燥
（飽和ＮａＣｌ、無水のＭｇＳＯ4）する。
【００３１】濾過後、溶剤を蒸発により除去して油７ｇ
を得、これを、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィ
ー）によって１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを使用
してシリカゲルカラム上で溶離する。所望のフラクショ
ンを合しそして濃縮して濃厚な油（２.６ｇ）を得る。
これを、エーテルに溶解しそしてエーテル性マレイン酸
で酸性にしてｐＨ１にする。得られた沈殿を集めそして
乾燥して生成物３.５ｇを得る。融点１５５〜１５８℃
（分解）。この物質をエタノール／エーテル（１：１
０）から再結晶して生成物２.３ｇを得る。融点１５７
〜１５８℃(分解)。 Ｃ10Ｈ10ＦＮ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対する分析値： 計算値： Ｃ ５４.７２％ Ｈ ４.５９％ Ｎ １３.６８％ 実測値： Ｃ ５４.６５％ Ｈ ４.５８％ Ｎ １３.６２％
を得、これを、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィ
ー）によって１０％酢酸エチル／ジクロロメタンを使用
してシリカゲルカラム上で溶離する。所望のフラクショ
ンを合しそして濃縮して濃厚な油（２.６ｇ）を得る。
これを、エーテルに溶解しそしてエーテル性マレイン酸
で酸性にしてｐＨ１にする。得られた沈殿を集めそして
乾燥して生成物３.５ｇを得る。融点１５５〜１５８℃
（分解）。この物質をエタノール／エーテル（１：１
０）から再結晶して生成物２.３ｇを得る。融点１５７
〜１５８℃(分解)。 Ｃ10Ｈ10ＦＮ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対する分析値： 計算値： Ｃ ５４.７２％ Ｈ ４.５９％ Ｎ １３.６８％ 実測値： Ｃ ５４.６５％ Ｈ ４.５８％ Ｎ １３.６２％
【００３２】実施例２ １−（３−フルオロ−４−ピリジニルメチルアミノ）−
１Ｈ−ピロール−２−カルボクスアルデヒド 冷ジメチルホルムアミド１４m1に、１５分でオキシ塩化
燐（１８m1）を滴加する。得られたペーストを周囲温度
で１０分撹拌しそしてその後、ジクロロエタン１００m1
中のＮ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−メチ
ル−１Ｈ−ピロール−１−アミン（１５.８ｇ）の溶液
を加える。
１Ｈ−ピロール−２−カルボクスアルデヒド 冷ジメチルホルムアミド１４m1に、１５分でオキシ塩化
燐（１８m1）を滴加する。得られたペーストを周囲温度
で１０分撹拌しそしてその後、ジクロロエタン１００m1
中のＮ−（３−フルオロ−４−ピリジニル）−Ｎ−メチ
ル−１Ｈ−ピロール−１−アミン（１５.８ｇ）の溶液
を加える。
【００３３】９０℃で２時間撹拌した後、混合物を水１
５０m1中のＮａＯＣＯＣＨ3・３Ｈ2Ｏ（５０ｇ）の溶液
に注加する。５分撹拌した後、ｐＨをＮａ2ＣＯ3で８に
調整しそして混合物を酢酸エチル（３×）で抽出する。
有機層を水（２×）で洗浄し次に乾燥（飽和ＮａＣｌ、
無水のＭｇＳＯ4）する。
５０m1中のＮａＯＣＯＣＨ3・３Ｈ2Ｏ（５０ｇ）の溶液
に注加する。５分撹拌した後、ｐＨをＮａ2ＣＯ3で８に
調整しそして混合物を酢酸エチル（３×）で抽出する。
有機層を水（２×）で洗浄し次に乾燥（飽和ＮａＣｌ、
無水のＭｇＳＯ4）する。
【００３４】濾過後、溶剤を蒸発により除去して油１６
ｇを得、これをＨＰＬＣによって酢酸エチルを使用して
シリカゲルカラム上で溶離する。所望のフラクションを
合しそして濃縮して濃厚な油を得る。この油を、冷却に
より固化させて固体１２.８ｇを得る。融点６９〜７０
°。 Ｃ11Ｈ10ＦＮ3Ｏに対する分析値： 計算値： Ｃ ６０.２７％ Ｈ ４.６０％ Ｎ １９.１７％ 実測値： Ｃ ６０.０８％ Ｈ ４.５９％ Ｎ １９.１２％
ｇを得、これをＨＰＬＣによって酢酸エチルを使用して
シリカゲルカラム上で溶離する。所望のフラクションを
合しそして濃縮して濃厚な油を得る。この油を、冷却に
より固化させて固体１２.８ｇを得る。融点６９〜７０
°。 Ｃ11Ｈ10ＦＮ3Ｏに対する分析値： 計算値： Ｃ ６０.２７％ Ｈ ４.６０％ Ｎ １９.１７％ 実測値： Ｃ ６０.０８％ Ｈ ４.５９％ Ｎ １９.１２％
【００３５】実施例３ １−（３−フルオロ−４−ピリジニルメチルアミノ）−
１Ｈ−ピロール−２−メタノール エタノール１００m1中の１−（３−フルオロ−４−ピリ
ジニルメチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボク
スアルデヒド（５.０ｇ）の冷溶液に、ＮａＢＨ4（２.
０ｇ）を加える。５℃で１時間撹拌しそしてそれから周
囲温度でさらに１時間撹拌した後、混合物を濃縮して油
を得、この油を水１００m1と一緒に５分撹拌しその後酢
酸エチルで抽出する。この有機層を水で洗浄しそして乾
燥（飽和ＮａＣｌ、無水のＭｇＳＯ4）する。
１Ｈ−ピロール−２−メタノール エタノール１００m1中の１−（３−フルオロ−４−ピリ
ジニルメチルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボク
スアルデヒド（５.０ｇ）の冷溶液に、ＮａＢＨ4（２.
０ｇ）を加える。５℃で１時間撹拌しそしてそれから周
囲温度でさらに１時間撹拌した後、混合物を濃縮して油
を得、この油を水１００m1と一緒に５分撹拌しその後酢
酸エチルで抽出する。この有機層を水で洗浄しそして乾
燥（飽和ＮａＣｌ、無水のＭｇＳＯ4）する。
【００３６】濾過後、溶剤を蒸発により除去して油を
得、この油を、ＨＰＬＣによって酢酸エチルを使用して
シリカゲルカラム上で溶離する。所望のフラクションを
合しそして濃縮して油を得る。この油を放置により固化
させて生成物４.０ｇを得る。融点８４〜８６℃。 Ｃ11Ｈ12ＦＮ3Ｏに対する分析値： 計算値： Ｃ ５９.７２％ Ｈ ５.４７％ Ｎ １８.９９％ 実測値： Ｃ ５９.９２％ Ｈ ５.５１％ Ｎ １８.８７％
得、この油を、ＨＰＬＣによって酢酸エチルを使用して
シリカゲルカラム上で溶離する。所望のフラクションを
合しそして濃縮して油を得る。この油を放置により固化
させて生成物４.０ｇを得る。融点８４〜８６℃。 Ｃ11Ｈ12ＦＮ3Ｏに対する分析値： 計算値： Ｃ ５９.７２％ Ｈ ５.４７％ Ｎ １８.９９％ 実測値： Ｃ ５９.９２％ Ｈ ５.５１％ Ｎ １８.８７％
【００３７】実施例４ ５−メチル−５Ｈ,１０Ｈ−ピリド〔３,４−ｂ〕ピロロ
〔１,２−ｅ〕〔１,４,５〕オキサジアゼピン ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）７５m1中の１−（３−
フルオロ−４−ピリジニルメチルアミノ）−１Ｈ−ピロ
ール−２−メタノール（４.４ｇ）の溶液に、ＮａＨ
（０.９２ｇ）を加える。
〔１,２−ｅ〕〔１,４,５〕オキサジアゼピン ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）７５m1中の１−（３−
フルオロ−４−ピリジニルメチルアミノ）−１Ｈ−ピロ
ール−２−メタノール（４.４ｇ）の溶液に、ＮａＨ
（０.９２ｇ）を加える。
【００３８】８０℃で２時間撹拌した後、混合物を冷却
し、氷水２００m1に注加し、５分撹拌し次に酢酸エチル
で抽出する。有機層を水で洗浄しそして乾燥（飽和Ｎａ
Ｃｌ、無水のＭｇＳＯ4）する。
し、氷水２００m1に注加し、５分撹拌し次に酢酸エチル
で抽出する。有機層を水で洗浄しそして乾燥（飽和Ｎａ
Ｃｌ、無水のＭｇＳＯ4）する。
【００３９】濾過後、溶剤を蒸発により除去して固体
（４.０ｇ）を得る。融点１３０℃。この固体を、ＨＰ
ＬＣによって酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム上
で溶離する。所望のフラクションを濃縮して固体３.０
ｇ（融点１３８〜１３９℃）を得る。この物質をエーテ
ル／ヘキサン（１：１）から再結晶して結晶２.３ｇを
得る。融点１３８〜１３９℃。 Ｃ11Ｈ11Ｎ3Ｏに対する分析値： 計算値： Ｃ ６５.６５％ Ｈ ５.５１％ Ｎ ２０.８８％ 実測値： Ｃ ６５.５３％ Ｈ ５.５２％ Ｎ ２０.８８％
（４.０ｇ）を得る。融点１３０℃。この固体を、ＨＰ
ＬＣによって酢酸エチルを使用してシリカゲルカラム上
で溶離する。所望のフラクションを濃縮して固体３.０
ｇ（融点１３８〜１３９℃）を得る。この物質をエーテ
ル／ヘキサン（１：１）から再結晶して結晶２.３ｇを
得る。融点１３８〜１３９℃。 Ｃ11Ｈ11Ｎ3Ｏに対する分析値： 計算値： Ｃ ６５.６５％ Ｈ ５.５１％ Ｎ ２０.８８％ 実測値： Ｃ ６５.５３％ Ｈ ５.５２％ Ｎ ２０.８８％
【００４０】実施例５ 〔１−（３−フルオロ−４−ピリジニルメチルアミノ）
−α−（１−メチル−４−ピペリジニル）〕−１Ｈ−ピ
ロール−２−メタノール テトラヒドロフラン２５m1中のマグネシウム片（１.７
ｇ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン３０m1中の４−ク
ロロ−１−メチルピペリジン（９.５ｇ）の溶液を加え
る。（反応は、数滴のジブロモエタンおよび加熱によっ
て開始する）。１時間還流下で撹拌した後、混合物を冷
却しそしてその後はげしく撹拌しながら、テトラヒドロ
フラン５０m1中の１−（３−フルオロ−４−ピリジニル
メチルアミノ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボクスアル
デヒド（７.３ｇ）の溶液を加える。
−α−（１−メチル−４−ピペリジニル）〕−１Ｈ−ピ
ロール−２−メタノール テトラヒドロフラン２５m1中のマグネシウム片（１.７
ｇ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン３０m1中の４−ク
ロロ−１−メチルピペリジン（９.５ｇ）の溶液を加え
る。（反応は、数滴のジブロモエタンおよび加熱によっ
て開始する）。１時間還流下で撹拌した後、混合物を冷
却しそしてその後はげしく撹拌しながら、テトラヒドロ
フラン５０m1中の１−（３−フルオロ−４−ピリジニル
メチルアミノ)−１Ｈ−ピロール−２−カルボクスアル
デヒド（７.３ｇ）の溶液を加える。
【００４１】周囲温度でさらに１時間撹拌した後、混合
物を氷冷ＮＨ4Ｃｌ溶液に注加し、５分撹拌しそして酢
酸エチル（３×）で抽出する。有機層を水（２×）で洗
浄しそして次に乾燥（飽和ＮａＣｌ、無水のＭｇＳ
Ｏ4）する。
物を氷冷ＮＨ4Ｃｌ溶液に注加し、５分撹拌しそして酢
酸エチル（３×）で抽出する。有機層を水（２×）で洗
浄しそして次に乾燥（飽和ＮａＣｌ、無水のＭｇＳ
Ｏ4）する。
【００４２】濾過後、溶剤を蒸発により除去して濃厚な
油７.０ｇを得、この油を、ＨＰＬＣによって５０％メ
タノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルカラム
上で溶離する。所望のフラクションを合しそして濃縮し
て固体４.０ｇを得る。融点１３８〜１４０℃。この物
質をヘキサン／エーテル（１：１）から再結晶して固体
３.５ｇを得る。融点１４７〜１４８℃。 Ｃ17Ｈ23ＦＮ4Ｏに対する分析値： 計算値： Ｃ ６４.１３％ Ｈ ７.２８％ Ｎ １７.６０％ 実測値： Ｃ ６３.８３％ Ｈ ７.２５％ Ｎ １７.２７％
油７.０ｇを得、この油を、ＨＰＬＣによって５０％メ
タノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルカラム
上で溶離する。所望のフラクションを合しそして濃縮し
て固体４.０ｇを得る。融点１３８〜１４０℃。この物
質をヘキサン／エーテル（１：１）から再結晶して固体
３.５ｇを得る。融点１４７〜１４８℃。 Ｃ17Ｈ23ＦＮ4Ｏに対する分析値： 計算値： Ｃ ６４.１３％ Ｈ ７.２８％ Ｎ １７.６０％ 実測値： Ｃ ６３.８３％ Ｈ ７.２５％ Ｎ １７.２７％
【００４３】実施例６ ５−メチル−１０−（１−メチル−４−ピペリジニル）
−５Ｈ,１０Ｈ−ピリド〔３,４−ｂ〕ピロロ〔１,２−
ｅ〕〔１,４,５〕オキサジアゼピン ジメチルホルムアミド２５m1中のＮａＨ（１.０ｇ）の
懸濁液に、ジメチルホルムアミド８０m1中の〔１−（３
−フルオロ−４−ピリジニルメチルアミノ）−α−（１
−メチル−４−ピペリジニル）〕−１Ｈ−ピロール−２
−メタノール（６.０ｇ）の溶液を加える。
−５Ｈ,１０Ｈ−ピリド〔３,４−ｂ〕ピロロ〔１,２−
ｅ〕〔１,４,５〕オキサジアゼピン ジメチルホルムアミド２５m1中のＮａＨ（１.０ｇ）の
懸濁液に、ジメチルホルムアミド８０m1中の〔１−（３
−フルオロ−４−ピリジニルメチルアミノ）−α−（１
−メチル−４−ピペリジニル）〕−１Ｈ−ピロール−２
−メタノール（６.０ｇ）の溶液を加える。
【００４４】８０℃で１０時間撹拌した後に、混合物を
冷却し、氷水２００m1に注加し、５分撹拌しそして酢酸
エチルで抽出する。有機層を水（２×）で洗浄し次に乾
燥（飽和ＮａＣｌ、無水のＭｇＳＯ4）する。
冷却し、氷水２００m1に注加し、５分撹拌しそして酢酸
エチルで抽出する。有機層を水（２×）で洗浄し次に乾
燥（飽和ＮａＣｌ、無水のＭｇＳＯ4）する。
【００４５】濾過後、溶剤を蒸発により除去して油５.
２ｇを得る。この油を、ＨＰＬＣによって３０％メタノ
ール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルカラム上で
溶離する。所望のフラクションを合しそして濃縮して油
（２.６ｇ）を得、これを酢酸エチルを使用してアルミ
ナカラム上で溶離する。所望のフラクションを合しそし
て濃縮して油２.１ｇを得る。この油は、放置によって
固化する。融点３８〜４０℃。 Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏに対する分析値： 計算値： Ｃ ６８.４３％ Ｈ ７.４３％ Ｎ １８.７８％ 実測値： Ｃ ６８.０９％ Ｈ ７.６４％ Ｎ １８.３６％
２ｇを得る。この油を、ＨＰＬＣによって３０％メタノ
ール／ジクロロメタンを使用してシリカゲルカラム上で
溶離する。所望のフラクションを合しそして濃縮して油
（２.６ｇ）を得、これを酢酸エチルを使用してアルミ
ナカラム上で溶離する。所望のフラクションを合しそし
て濃縮して油２.１ｇを得る。この油は、放置によって
固化する。融点３８〜４０℃。 Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏに対する分析値： 計算値： Ｃ ６８.４３％ Ｈ ７.４３％ Ｎ １８.７８％ 実測値： Ｃ ６８.０９％ Ｈ ７.６４％ Ｎ １８.３６％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラリー・デイビス アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08557．サージヤンツビル．バードレイ ン．ピー・オー・ボツクス129 (56)参考文献 特開 昭60−115590（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 498/14 A61K 31/553 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｘは水素、ハロゲンまたは低級アルキルであ
り、Ｙは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１は水素、低級
アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ジ低級ア
ルキルアミノ低級アルキルまたは 【化２】 （式中、Ｒ３は水素、低級アルキルまたはアリール低級
アルキルである）でありそしてＲ２は水素、低級アルキ
ルまたはアリール低級アルキルである〕の化合物または
その薬学的に許容し得る酸付加塩。 - 【請求項２】 ＸおよびＹがそれぞれ水素であり、Ｒ１
が水素または 【化３】 （式中、Ｒ３は低級アルキルである）でありそしてＲ２
が低級アルキルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ２およびＲ３がメチルである請求項２
記載の化合物。 - 【請求項４】 化合物が５−メチル−５Ｈ，１０Ｈ−ピ
リド〔３，４−ｂ〕ピロロ〔１，２−ｅ〕〔１，４，
５〕オキサジアゼピンまたは５−メチル−１０−（１−
メチル−４−ピペリジニル）−５Ｈ，１０Ｈ−ピリド
〔３，４−ｂ〕ピロロ〔１，２−ｅ〕〔１，４，５〕オ
キサジアゼピンまたはそれらの薬学的に許容し得る酸付
加塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 活性成分としての請求項１記載の化合物
およびそれに対する適当な担体からなる鎮痛剤。 - 【請求項６】 式VI 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは請求項１に記載の定義
を有する）の化合物を強塩基の存在下において環化させ
ることからなる請求項１記載の化合物の製法。
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|---|---|---|---|
| US529082 | 1990-05-25 | ||
| US07/529,082 US5015637A (en) | 1990-05-25 | 1990-05-25 | Pyrido[3,4-b]pyrrolo[1,2-e][1,4,5]oxadiazepines |
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|---|---|
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| JP3090500B2 true JP3090500B2 (ja) | 2000-09-18 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03148201A Expired - Fee Related JP3090500B2 (ja) | 1990-05-25 | 1991-05-24 | ピリド〔３，４−ｂ〕ピロロ〔１，２−ｅ〕〔１，４，５〕オキサジアゼピンおよび関連する同族体 |
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| PT (1) | PT97762B (ja) |
| ZA (1) | ZA913951B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08502900A (ja) * | 1993-05-27 | 1996-04-02 | ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ ワシントン | サイクリックｇｍｐ−結合性、サイクリックｇｍｐ−特異的ホスホジエステラーゼの物質および方法 |
| US8347435B2 (en) | 2010-04-18 | 2013-01-08 | Chang Jun Yu | Pillow with positionable inserts |
| KR101551571B1 (ko) * | 2014-04-28 | 2015-09-08 | 김종율 | 이중 구조의 베개 속을 구비한 기능성 베개 |
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|---|---|---|---|---|
| TWI316939B (en) * | 2001-12-18 | 2009-11-11 | Syngenta Participations Ag | Process for the preparation of organic compounds |
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|---|---|---|---|---|
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| US4045448A (en) * | 1976-02-26 | 1977-08-30 | American Hoechst Corporation | Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepine and benzoxazocine derivatives |
| EP0031115A1 (en) * | 1979-12-21 | 1981-07-01 | Sandoz Ag | New pyrrolobenzotriazepines, their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4608374A (en) * | 1983-11-07 | 1986-08-26 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents |
| US4794110A (en) * | 1987-07-20 | 1988-12-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 5-Aryl-11-substituted-5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepined as analgesic and hypotensive agents |
| US4879382A (en) * | 1988-07-25 | 1989-11-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrido(3,4-f)pyrrolo(1,2-b)(1,2,5)triazepines |
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
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