DE19624291A1 - Pharmazeutische Mittel, die Isoxazolodiazepinone enthalten - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel, die Isoxazolodiazepinone enthalten.

Es ist bekannt, daß ω-Aminopropyl- bzw. (β-Aminoethyl)amino- isoxazole ausgeprägte hypertensive Aktivitäten aufweisen. Dannhardt et al. beschreiben in Arch. Pharm., 324, 141-148 (1991), daß diese blutdruckerhöhende Wirkung insbesondere der freien Beweglichkeit der Aminoalkyl- bzw. Aminoheteroalkyl-Sub­ stituenten zuzuschreiben ist. Sie zeigten unter anderem, daß ringgeschlossene Isoxazolodiazepine keine derartige Aktivität aufweisen, während vergleichbare offenkettige Verbindungen den Blutdruck stark erhöhten.

In derselben Veröffentlichung beschreiben Dannhardt et al. auch die Synthese von Isoxazolodiazepinonen, welche als Zwischenprodukte zu Herstellung von Isoxazolodiazepinen dienen. Es wurde festgestellt, daß auch die Isoxazolodiazepinone als ringgeschlossene Verbindungen keine Hypertension bewirken.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte Isoxazolodiazepinone dagegen pharmakologische Wirkungen besitzen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also pharmazeutische Mittel, enthaltend wenigstens ein Isoxazolodiazepinon der Formel I

worin R₁ für Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, das gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Halogen, CN, NO₂, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl, Acyl, OH, COOH oder einer Gruppe der Formel -NR₄R₅, worin R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, OH, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl stehen,
R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, die für R₄ und R₅ angegebenen Bedeutungen besitzen,
und physiologisch verträgliche Salze und Ester davon, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Träger- und/oder Zusatzstoffen.

Die pharmazeutisch verträglichen Salze können im vorliegenden Fall Säureadditions- oder Basenadditionssalze sein. Für Säureadditionssalze verwendet man anorganische Säuren, beispielsweise wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organische Säuren, beispielsweise wie Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Gluconsäure.

Zu Basenadditionssalzen zählen Salze der Verbindungen der Formel I mit anorganischen Basen, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder mit organischen Basen, beispielsweise Mono-, Di- oder Triethanolamin.

Zu den Estern der Verbindungen der Formel I zählen insbesondere physiologisch leicht hydrolysierbare Ester, beispielsweise Alkyl-, Pivaloyloximethyl-, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl- und Methoxymethylester.

Der Ausdruck "Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl" umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- oder t-Butyl, n-Penthyl, Neopentyl oder n-Hexyl.

"Cycloalkyl" umfaßt cyclische Alkylgruppen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Soweit nicht anders angegeben, steht "Alkyl" in den vorstehend genannten Resten vorzugsweise für C₁-C₈-Alkyl, insbesondere für C₁-C₆-Alkyl und besonders bevorzugt für C₁-C₃-Alkyl.

Der Ausdruck "Halogen" umfaßt ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom und insbesondere ein Fluor- oder Chloratom.

Der Ausdruck "Aryl, Aryloxy, Arylthio oder Arylsulfonyl" umfaßt aromatische Reste, vorzugsweise Naphthyl und insbesondere Phenyl.

"Acyl" steht für RCO, wobei R vorzugsweise die oben für "Alkyl" und "Aryl" angegebenen Bedeutungen besitzt. Acetyl ist besonders bevorzugt.

"Alkoxycarbonyl" steht für ROCO, wobei R vorzugsweise die oben für "Alkyl" angegebenen Bedeutungen besitzt. Acetoxycarbonyl ist besonders bevorzugt.

Der Ausdruck "Aralkyl" steht vorzugsweise für Benzyl.

Der Ausdruck "Heteroaryl" umfaßt aromatische Reste, die wenigstens ein unter O, N oder S ausgewähltes Heteroatom enthalten. Vorzugsweise handelt es sich um einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, die ein, zwei oder drei Heteroatome enthält. Bevorzugte Beispiele sind Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Thiazol, Thiadiazol, Furan, Oxazol, Isoxazol, Pyridin, Pyrimidin, Benzofuran oder Chinolin.

Eine bevorzugte Ausführungsform stellen die Verbindungen der Formel I dar, worin R₁ für Alkyl, Aryl oder Heteroaryl, vorzugsweise Aryl und insbesondere Phenyl steht, wobei diese Reste gegebenenfalls, wie oben beschrieben, substituiert sind. Bevorzugte Substituenten sind ausgewählt unter Halogen, Trifluormethyl, CN, NO₂, OH und, falls R₁ für Aryl oder Heteroaryl steht, auch Alkyl und Alkoxy.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen die oben genannten Substituenten in o- und/oder p-Position der Phenylgruppe. Dies gilt insbesondere für Halogene, insbesondere Fluor oder Chlor.

Die Reste R₂ und R₃ stehen vorzugsweise für Wasserstoff und Alkyl und insbesondere für Wasserstoff.

Ganz besondere Mittel enthalten 3-Phenyl-5,6,7,8-tetra­ hydro-isoxazolo-(5,4-e)-1,4-diazepin-4-on und/oder 3-(4-Chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-isoxazolo-(5,4-e)-1,4-diazepin-4--on.

Die Synthese der Isoxazolodiazepinone der Formel I kann beispielsweise nach einem Verfahren erfolgen, das von Dannhardt et al. in Arch. Pharm. 324, 141-148 (1991) beschrieben wurde. Hierbei setzt man Cyanessigsaureamid, Natriumethanolat und Hydroxamsäurechloride zu 3-substituierten 5-Aminoisoxazol-4-carbonsäure­ amiden um. Das Natriumsalz des CH-aciden Cyanessigsäureamids reagiert mit dem aus überschüssigem Ethanolat und Hydroxamsäurechlorid entstandenen Nitriloxid in einer 1,3-dipolaren Cycloaddition zum 5-Amino-isoxazolo-4-(N-β-hydroxy­ ethylcarboxamid. Mit Thionylchlorid/Pyridin wird die Hydroxygruppe durch Chlorid substituiert. Anschließend erfolgt der Ringschluß zum Isoxazolodiazepinon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als potente Liganden für purinerge Rezeptoren erwiesen. Bevorzugt werden solche Verbindungen, die eine purinerge antagonistische Wirkung ausüben. Diese erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen somit ein ähnliches Wirkungsspektrum, wie andere dem Fachmann bekannte Purinrezeptor-Antagonisten, ohne allerdings hierauf beschränkt zu sein. Die Wirkung erstreckt sich dabei von der Beeinflussung der glatten Muskulatur über das zentrale Nerven- und cardiovaskuläre System bis zur Sekretion.

In einer besonderen Ausführungsform verwendet man erfindungsgemäße Isoxazolodiazepinone, die vorzugsweise an P1-Rezeptoren, auch Adenosinrezeptoren genannt, binden. Derartige Verbindungen konkurrieren daher mit anderen, teilweise bekannten Adenosinrezeptorliganden, wie beispielsweise Adenosin, 2-Chloradenosin, Theophyllin oder Coffein. Somit vermögen die erfindungsgemäßen Substanzen die Wirkung von Adenosinrezeptorliganden zu verändern, insbesondere zu verringern oder sogar zu hemmen. Auch aus diesem Aspekt ergeben sich für den Fachmann eine Reihe von Einsatzmöglichkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen.

In einer weiteren besonderen Ausführungsform verwendet man erfindungsgemäße Isoxazolodiazepinone, die P1 (Adenosin)- antagonistische Wirkung ausüben. Derartige Verbindungen können die Wirkung von P1-Agonisten, wie 2-Chloradenosin abschwächen oder sogar hemmen. Andererseits können sie die Wirkung von teilweise bekannten P1-Antagonisten, beispielsweise Methylxanthine und deren Derivate, substituieren und/oder verstärken.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, die an Adenosin A1- und/oder Adenosin A2-Rezeptoren binden. In diesem Zusammenhang sind insbesondere Adenosin A1-Antagonisten und/oder Adenosin A2-Agonisten bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher bei der Behandlung von Erkrankungen brauchbar, die auf bestimmte Wirkungen dieser Verbindungen, insbesondere auf die oben beschriebenen Rezeptor-vermittelten Effekte ansprechen. Sie können natürlich auch zur Prävention derartiger Erkrankungen dienen.

Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Erkrankungen zur Anwendung kommen, bei denen ein Relaxieren der glatten Muskulatur therapeutische Bedeutung besitzt. Insbesondere ist dabei an ein Relaxieren der glatten Muskulatur der Atmungswege zu denken. Solche Bronchodilatatoren kommen vorzugsweise zur Prävention oder Behandlung von Erkrankungen zur Anwendung, die mit Dyspnoe (Atemnot) oder Apnoe (Atemstillstand) einhergehen. Zu derartige Krankheiten gehören beispielsweise sämtliche Formen von Asthma, Bronchitis, insbesondere Emphysembronchitis.

Die erfindungsgemäßen Isoxazolodiazepinone können entweder einzeln oder in Kombination als therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Sie können als solche verabreicht werden, im allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer Formulierungen verabreicht, das heißt, als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Die Verbindungen oder Mittel können oral oder parenteral (intramuskulär, subkutan, intravenös etc.) verabreicht werden, vorzugsweise werden sie jedoch in oralen Dosierungsformen gegeben.

Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trägers bzw. Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungsart ab. Orale Mittel können beispielsweise als Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Exzipienten enthalten, wie Bindemittel (z. B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid), disintegrierende Mittel (z. B. Stärke) oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Orale flüssige Präparate können in Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder Sprays usw. vorliegen oder können als Trockenpulver zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vorliegen. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Mittel können einem Säugetier (Mensch und Tier) in Dosen von etwa 0,5 mg bis etwa 1000 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturangaben sind unkorrigiert. Die IR-Spektren kristalliner Substanzen wurden als KBr-Preßling aufgenommen, die öligen Substanzen als Film. Die NMR-Spektren sind, sofern nicht anders vermerkt, 200 MHz-Spektren, aufgenommen in CDCl₃-Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard. Die IR-Spektren sind in cm^-1 und die NMR-Spektren in δ(ppm) angegeben. Die nachfolgenden Herstellungsbeispiele sind schematisch in Fig. 1 dargestellt. Die Bedeutungen der darin verwendeten Reste R₁ und R₂ werden in Fig. 2 angegeben.

Beispiel 1 5-Amino-3-methylisoxazolo-4-(N-β-hydroxyethyl)carboxamid 1a Acedaldehydoxim

Acetaldehyd (44 g, 1 mol) wird in die Mischung von Hydroxylamin, HCl (69 g) und Natriumcarbonat (53 g) in Wasser (200 ml) eingetropft. Das gebildete Oxim wird ca. 15 min. nach der letzten Zugabe mit Ether extrahiert und nach Einengen der Lösung wird der Rückstand destilliert. Es werden 49,8 g Acetaldehydoxin (84% Ausbeute) mit Siedepunkt 115°C erhalten.

Acethydroxamsäurechlorid/Acetonitriloxid/Isoxazol

In die Lösung von Acetaldehydoxim (18 g) in Methylenchlorid (120 ml) wird bei -15°C ein mäßiger Strom von Chlorgas eingeleitet, bis die anfangs erscheinende blaue Farbe nach blaugrün umschlägt. Nach weiteren 15 min. wird mit einem trockenen Stickstoffstrom überschüssiges Chlor ausgetrieben und anschließend bei Raumtemperatur Methylenchlorid im Vakuum weitgehend entfernt. Nach Zugabe von Ethanol (50 ml) wird diese Lösung zur Lösung des Natriumsalzes des Cyanessigsäureamids, bereitet aus Natrium (2,3 g), Ethanol (50 ml) und (N-β-hydroxyethyl)cyanessigsäureamid (18 g), unter Kühlung rasch zugetropft. Nach 2 h Rühren bei RT wird Ethanol abgedampft und der Rückstand mit Wasser (50 ml) versetzt. Der gebildete Niederschlag von 5-Amino-3-methylisoxazolo-4-(N-β-hydroxyethyl)­ carboxamid 1a wird abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert (6,6 g, Schmelzpunkt 164,5°C).

IR 3455, 3405, 3295, 1653, 1555, 1531.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 7,4 (s, br., 2H, NH₂); 6,6 (t, br., 1H, NH); 4,8 (t, br., 1H, OH); 3,7-3,3 (m, 4H, CH₂-CH₂); 2,3 (s, 3H, CH₃).
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) 170,26; (170,24); 162,71; (162,63); 155,75; 86,60; 59,24; (40,19); 40,07; 10,68.

Beispiel 2 5-Amino-3-phenylisoxazol-4-(N-β-hydroxyethyl)carboxamid 1b

2,3 g Natrium (0,1 Mol) werden in 50 ml abs. Ethanol gelöst. Man gibt unter Eiskühlung 18 g (0,1 Mol) Cyanessigsäure-(N-β-hydroxyethyl)­ amid zu, rührt 10 min. und tropft anschließend unter weiterer Kühlung 15,5 g (0,1 Mol) Benzhydroxamsäurechlorid, in 40 ml Ethanol gelöst, zu. Die Suspension wird 2 h bei RT gerührt, das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und die verbleibende, zähe, gelbbraune Masse wird mit 150 ml Wasser angeteigt. Man extrahiert mehrfach mit insgesamt 500 ml Essigsäureethylester, trocknet die organische Phase über Na₂SO₄ und rotiert ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester als Eluens (R = 0,3, aus CH₂Cl₂ auftragen, es ist ein relativ großes Auftragevolumen notwendig) gereinigt. Das nach SC anfallende Produkt kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden. Analytische Proben werden aus Ether umkristallisiert.
Ausbeute 14,5 g (59%), Schmp. 100-1001°C (Ether).

IR: 3440, 3400 (NH₂, NH), 1650 (CO) cm⁴.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 2,93 (s, br., 1H, austauschbar, OH 3,34 (t, 2H, J = 6 Hz, CH₂); 3,61 (t, 2H, J = 6 Hz, CH₂); 5,64 (s, br., 1H, austauschbar, NH); 6,55 (s, 2H, austauschbar, NH₂); 7,49-7,7 (m, 5H, Arom.).

Beispiel 3 5-Amino-3-(4-chlorphenyl)isoxazol-4-(N-β- hydroxyethyl)carboxamid 1c

4,6 g (0,2 Mol) Natrium werden in 100 ml abs. Ethanol gelöst und unter Eiskühlung mit 36 g (0,2 Mol) Cyanessigsäure-(N-β-hydrox­ ethyl)amid versetzt. Man rührt 10 min. nach und gibt anschließend unter weiterer Kühlung 38 g (0,2 Mol) 4-Chlorbenzhydroxamsäurechlorid portionsweise, über 15 min. verteilt, als Feststoff zu. Die Suspension wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der honigartige, organgegefärbte Rückstand mit 200 ml Wasser angeteigt. Man extrahiert mehrfach mit insgesamt 1000 ml Essigsäureethylester, trocknet die organischen Phasen über Na₂SO₄ und rotiert ein. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 300 ml CH₂Cl₂ und 30 ml Essigsäureethylester suspendiert, abgesaugt und zweimal mit je 50 ml CH₂Cl₂ gewaschen. Umkristallisation aus CHCl₃ ergibt 16 g Reinprodukt 1c. Die beim Absaugen angefallene Mutterlauge wird zusammen mit der Mutterlauge der Umkristallisation direkt auf eine mit Kieselgel/CH₂Cl₂ gepackte Säule aufgetragen, nicht umgesetztes Hydroxamsäurechlorid wird zurückgewonnen.
Ausbeute 27,8 g (50%), Schmp. 158°C (CHCl₃).

IR: 3420, 3400 (NH, NH₂), 1660 (CO); 1610 (C=N) cm^-1.
1H-NMR: δ (ppm) = 2,5 (s, br., 1H, austauschbar OH); 3,39 (t, 2H, J = 6 Hz, CH₂); 3,65 (t, 2H, J = 6 Hz, CH₂); 5,56 (s, br., 1H, austauschbar, NH); 6,39 (s, br., 2H, austauschbar, NH₂); 7,48-7,6 (m, 4H, Arom.).

Beispiel 4 5-Amino-3-methylisoxazolo-4-(N-β-chloroethyl)carboxamid 2a

β-Hydroxyethylcarboxamid 1a (5g) wird in CHCl₃/Pyridin (3,5 g Pyridin in 30 ml CHCl₃) suspendiert und mit Thionylchlorid (3,05 g) tropfenweise versetzt und 30 min zum Rückfluß erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Nach dem Abkühlen wird mit Chloroform verdünnt und mit Wasser (2 x 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂S₂O₄sicc.) und eingeengt. Aus Diisopropylether erhält man Kristalle mit Schmelzpunkt 185°C (1,8 g, 3,2%).

IR: 3435, 3320, 1653, 1555, 1517.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 6,2 (s, br., 2H, NH₂); 5,86 (t, br., 1H, NH); 3,8-3,6 (m, 4H, ABCD, CH₂-CH₂); 2,41 (s, 3H, CH₃).
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): 172,4; 164,3; 156,6; 89,1; 61,86; 45,22; 41,24; 13,1.

Beispiel 5 5-Amino-3-phenylisoxazol-4-(N-β-chlorethyl)carboxamid 2b

10 g (40 mmol) 1b werden in 60 ml trockenem CHCl₃ und 7 g trockenem Pyridin gelöst. Man tropft unter gutem Rühren und mit aufgesetztem Rückflußkühler 7,1 g (60 mmol) Thionylchlorid zu (Wärmeentwicklung, Dunkelfärbung) und refluxiert anschließend 30 min. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 200 ml CHCl₃ und schüttelt mit Wasser (2 × 60 ml) aus. Die organische Phase wird über Na₂SO₄ getrocknet und einrotiert. Der feste Rückstand wird aus CHCl₃ umkristallisiert. Aus der noch erhebliche Mengen Produkt enthaltenden Mutterlauge wird weiteres 2b durch SC an Kieselgel mit Ether/CHCl₃ (8 : 2) als Eluens (R = 0,65) erhalten.
Ausbeute 5,1 g (48%), Schmp. 159°C (CHCl₃/Ether).

IR: 3380, 3240 (NH, NH₂), 1645 (CO) cm^-1. 1H-NMR: δ (ppm) = 3,44-3,67 (m, 4H, CH₂); 5,67 (s, br., 1H, austauschbar NH); 6,49 (s, br., 2H, austauschbar, NH₂); 7,49-7,7 (m, 5H, Arom.)

Beispiel 6 5-Amino-3-(4-chlorphenyl)isoxazol-4-(N-β-chlorethyl)carboxamid 2c

Synthese analog 2b. Da 2b erheblich schlechter in CHCl₃ löslich ist, muß zur Säulenchromatographie aus einem großen Volumen CHCl₃ aufgetragen werden.
SC (SiO₂/Ether/CH₂Cl₂7 : 3, R = 0,55).
Ausbeute 45%, Schmp. 190°C CHCl₃.

IR: 3420, 3380 (NH, NH₂), 1660 (C=), 1610 (C=N) cm^-1
1H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) = 3,2-3,6 (m, 4H, CH₂); 6,5 (s, br., 2H, austauschbar, NH₂); 6,7 (s, br., 1H, austauschbar, NH); 7,2-7,8 (m, 4H, Arom.).

Beispiel 7 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-isoxazolo(5,4-e)-1,4-diazepin-4-on 3a

β-Chloroethylcarboxamid 2a (10 g) wird in Xylol (300 ml) suspendiert und unter Rühren auf 100-110°C erhitzt. Bei 100°C gibt man in die stark gerührte Lösung Natrium (4 g) in Stücken, die aufschmelzen und sich zu einer Metallsuspension zerteilen. Das Xylol wird 4 h unter Rückfluß gehalten, dann läßt man abkühlen und filtriert. Der metallfreie Rückstand wird vorsichtig auf Eiswasser (150 ml) gegossen. Das ausfallende Produkt wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen werden 4 g (48% Ausbeute) 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro­ isoxazolo(5,4-e)-1,4-diazepin-4-on 3a vom Schmelzpunkt 174,7°C erhalten.

IR: 3315, 3195, 1638, 1568.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 6,02 (s, br., 2H, 2 NH); 3,8-3,6 (m, 4H, ABCD, CH₂-CH₂); 2,41 (s, 3H, CH₃).
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): 170,62; 160,70; 159,73; 84,28; 67,60; 54,16; 12,32.

Beispiel 8 3-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-isoxazolo(5,4-e)-1,4-diazepin-4-on 3b

2 g (7,5 mmol) 2b werden in 60 ml trockenem Xylol suspendiert und auf 120°C erwärmt (klare Lösung). Man gibt unter intensivem Rühren 500 mg Natrium (kleine Stückchen) zu und steigert die Temperatur auf max. 130°C (Feuchtigkeitsausschluß). Es tritt leichte Gasentwicklung ein; das Beginnen der Umsetzung läßt sich durch ausfallendes NaCl erkennen. Zur Optimierung der Reaktionszeit muß das Verschwinden des Eduktus kontrolliert werden. Zu kurze Reaktionszeit ergibt Gemische aus noch vorhandenem Edukt und gebildetem Produkt, die nur sehr schwer zu trennen sind. Zu lange Reaktionszeiten führen durch Auftreten mehrerer Nebenprodukte zu starken Ausbeuteverlusten. Dünnschichtchromatographisch läßt sich der Reaktionsverlauf nur schlecht verfolgen, da Edukt und Produkt sehr ähnliches Laufverhalten zeigen (SiO₂/Ether, R = 0,4). Man entnimmt deshalb kleine Proben, saugt von suspendiertem Na und NaCl ab, rotiert ein und nimmt H-NMR-Spektren auf. Im vorliegenden Fall beträgt die Reaktionszeit 2-2,5 h. Die noch heiße Lösung wird abgesaugt, der Rückstand mehrfach mit trockenem THF nachgewaschen, die Xylol- und THF-Phasen werden vereinigt und im Vakuum einrotiert. Der trockene Rückstand wird in 100 ml CH₂Cl₂ aufgenommen und mit Wasser (2 × 20 ml) ausgeschüttelt. Man trocknet über Na₂SO₄ und rotiert ein. Ist der Rückstand DC- kontrolliert, einheitlich und nach H-NMR eduktfrei, genügt zur weiteren Reinigung einfaches umkristallisieren aus Ether. Sind schon Nebenprodukte entstanden (laufen auf dem DC unterhalb des Produktes) muß säulenchromatographisch gereinigt werden.
(SiO₂/THF/CH₂Cl₂ 2 : 0,8)
Ausbeute 1,5 g (87%), Schmp. 143°C (Ether).

IR: 3450 (NH), 1650 (CO), cm^-1.
1H-NMR: δ (ppm) = 3,74-4,4 (m, 4H, CH₂); 6,32 (s, br., 2H).
MS (70 eV): m/z = 229 (100, M⁺), 228 (93), 186 (88), 185 (22), 155 (17), 144 (27), 143 (33), 129 (21), 128 (13), 110 (44), 93 (46), 77 (74).

Beispiel 9 3-(4-Chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-isoxazolo(5,4-e)-1,4- diazepin-4-on 3c

Die Synthese erfolgt analog 3a ausgehend von 2c.
Ausbeute 80%, Schmp. 141°C (Ether).

IR: 3380, 3260 (NH), 1650 (CO), 1620 (C = N) cm^-1.
1H-NMR: δ (ppm) = 3,87-3,95 (m, 2H, CH₂); 4,22-4,29 (m, 2H, CH₂); 6,4 (s, br., 2H, austauschbar, NH); 7,39-7,63 (AA′BB′, 4H, J = 7 Hz, Arom.).
C-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) = 53,0 (CH₂-NH); 66,5 (CH₂- NHCO); 80,6 (C-4); 127,9, 129,3, 130,7, 134,4, (Arom.); 158,6, 159,7 (C-3, C-5); 171,4 (CO).
MS (70 eV): m/z-263(42, M⁺), 262 (23), 220 (42), 219 (8), 190(9), 177 (20), 163 (11), 137 (20), 127 (34), 111 (22), 110 (33), 75 (22), 72 (30), 71 (57), 43 (35), 42 (100), 41 (58).

Claims (17)

1. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens ein Isoxazolodiazepinon der Formel I worin R₁ für Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, das gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Halogen, CN, NO₂, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl, Acyl, OH, COOH oder einer Gruppe der Formel -NR₄R₅, worin R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, OH, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl stehen,
R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, die für R₄ und R₅ angegebenen Bedeutungen besitzen, und physiologisch verträgliche Salze und Ester davon, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Träger- und/oder Zusatzstoffen.

2. Mittel nach Anspruch 1, wobei R₁ für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht.

3. Mittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei R₁ für gegebenenfalls substituiertes Aryl, vorzugsweise Phenyl, steht.

4. Mittel nach einem der Ansprüche 2 oder 3, wobei der (die) Substituent(en) ausgewählt ist (sind) unter Halogen, Trifluormethyl, CN, NO₂, OH und, falls R für Aryl oder Heteroaryl steht, auch Alkyl und Alkoxy.

5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der (die) Substituent(en) in o- und/oder p-Position steht (stehen).

6. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff stehen.

7. Mittel nach Anspruch 5, enthaltend wenigstens eine der Verbindungen 3-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-isoxazolo- (5,4-e)-1,4-diazepin-4-on und 3-(4-Chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-isoxazolo- (5,4-e)-1,4-diazepin-4-on.

8. Verwendung eines Isoxazolodiazepinons der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Behandlung von Krankheiten, die auf Liganden für purinerge Rezeptoren ansprechen.

9. Verwendung nach Anspruch 7 zur Behandlung von Krankheiten, die auf Purinrezeptor-Antagonisten ansprechen.

0. Verwendung nach Anspruch 7 zur Behandlung von Krankheiten, die auf Liganden für Adenosinrezeptoren ansprechen.

11. Verwendung nach Anspruch 9 zur Behandlung von Krankheiten, die auf Adenosinrezeptor-Antagonisten ansprechen.

12. Verwendung nach einem der Ansprüche 9 oder 10 zur Behandlung von Krankheiten, die auf Liganden für Adenosin A₁- und/oder Adenosin A₂-Rezeptoren ansprechen.

13. Verwendung nach Anspruch 11 zur Behandlung von Krankheiten, die auf Adenosin A₁-Antagonisten und/oder A₂-Antagonisten ansprechen.

14. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 12 zur Behandlung von Krankheiten, die auf ein Relaxieren der glatten Muskulatur ansprechen.

15. Verwendung nach Anspruch 13 zur Behandlung von Krankheiten, die auf ein Relaxieren der glatten Muskulatur der Atmungswege ansprechen.

16. Verwendung nach Anspruch 14 zur Behandlung von Krankheiten, die mit Dyspnoe oder Apnoe einhergehen.

17. Verwendung nach Anspruch 15 zur Behandlung von Asthma, Bronchitis, insbesondere Emphysembronchitis.