PT2208727E - Éteres diarílicos como antagonista do receptor opióide - Google Patents

Éteres diarílicos como antagonista do receptor opióide Download PDF

Info

Publication number
PT2208727E
PT2208727E PT08153866T PT08153866T PT2208727E PT 2208727 E PT2208727 E PT 2208727E PT 08153866 T PT08153866 T PT 08153866T PT 08153866 T PT08153866 T PT 08153866T PT 2208727 E PT2208727 E PT 2208727E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
mmol
compound
quot
phenoxy
methyl
Prior art date
Application number
PT08153866T
Other languages
English (en)
Inventor
Charles Howard Mitch
James Erwin Fritz
Miles Goodman Siegel
Kumiko Takeuchi
Steven James Quimby
Mark Donald Chappell
Nuria Diaz Buezo
William Glen Holloway
Concepcion Pedregal-Tercero
Dana Rae Smith
Russell Dean Stucky
Chad Nolan Wolfe
Maria-Jesus Blanco-Pillado
Marta Garcia De La Torre
James Edward Junior Matt
Elizabeth Marie Thomas
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PT2208727E publication Critical patent/PT2208727E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

ΡΕ2208727 1
DESCRIÇÃO "ÉTERES DIARÍLICOS COMO ANTAGONISTA DO RECEPTOR OPIÓIDE" A presente invenção situa-se no campo da química medicinal. A invenção relaciona-se especificamente com compostos para a utilização em métodos de tratamento.
Fundamento da Invenção
Existem três tipos de receptores opióides e são geralmente referidos os receptores opióides, mu, kappa e delta. Provas recentes apontam para as interações entre as combinações receptoras diméricas de receptores mu, kappa e/ou delta (denominados heterodímeros) contribuindo também para a actividade opióide. Os receptores opióides e a sua regulação normal ou a sua falta têm sido implicados em estados de doença, incluindo a síndrome do intestino irritável, náusea, vómito, dermatoses pruriginosas, depressão, tabagismo e alcoolismo, disfunção sexual, acidente vascular cerebral e trauma em animais. Portanto, não é surpreendente que a capacidade de se ligar a receptores opióides de forma antagónica, tem demonstrado produzir efeitos de melhoria, prevenção e/ou tratamento em animais incluindo seres humanos que sofrem de um ou mais destes estados de doença.
Mais recentemente, tem sido demonstrado que certos antagonistas dos receptores opióides, aumentam o 2 ΡΕ2208727 consumo de energia metabólica e reduzem o peso em ratos obesos, mantendo a massa muscular. Estas descobertas indicam que um antagonista opióide eficaz pode ser útil na prevenção, tratamento e/ou melhoria do efeito da obesidade. Considerando a percentagem da população obesa nas sociedades ocidentais e os custos indirectos associados com o tratamento dos efeitos e da sintomatologia da obesidade e das Doenças Relacionadas, a importância destes achados não pode ser considerada exagerada.
Apesar de muitos antagonistas opióides terem sido descritos, a pesquisa continua para encontrar antagonistas alternativos e/ou melhorados ou mais eficazes tendo um beneficio global para o doente com poucos ou nenhuns efeitos adversos graves. A Patente dos EUA N°. 4 891 379 descreve antagonistas opióides de fenilpiperidina úteis no tratamento da diabetes e obesidade. Em particular, a Patente dos EUA 4 891 379 descreve o composto LY 255582 representado pela estrutura:
A Patente dos EUA N°. 4 191 771 também descreve compostos úteis como antagonistas opióides. Além disso, os análogos biciclicos de fenilpiperidina foram preparados e 3 ΡΕ2208727 descritos como antagonistas opióides em Wentland, et al., Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11(2001)623-626; ver também, Wentland, et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 11(2001)1717-1721. Finalmente, o pedido de Patente Europeu EP 1 072592 A2, depositada em 18 de Maio de 2000, descreve compostos fenilpiperidina de fórmula 1
em que A, D, R1, R2, R3, X, e n têm os signi ficados indicados na descrição, os quais são úteis na profilaxia e no tratamento de doenças mediadas pelos receptores opióides, tais como prurido. A Patente dos EUA N°. 6 140 352 e as patentes relacionadas descrevem o composto de fórmula
4 ΡΕ2208727 em que as variáveis Xi, X2, X3R1, R3, R4, R5 e R6 são como descritas nesta descrição, como agonistas do receptor beta adrenérgico útil no tratamento da diabetes e obesidade. EP 0827746, WO 97/10825, WO 02/06276 e EP 0921120 referem-se a derivados de aminoálcool como agonistas selectivos de beta3 adrenérgicos, úteis no tratamento da diabetes Tipo II e obesidade. A Patente dos EUA N°. 4 891 379 refere-se a trans-3,4 piperidinas substituidas em 1-substituídas em 3-4-metil-4-(fenil substituído em 3) como antagonistas opióides, capazes de bloquear os receptores mu ou kappa ao nível do cérebro. A Patente dos EUA N° 6 436 959 refere-se a 4-[aril(piperidin-4-il)]aminoben-zamidas como agonistas/antagonistas dos receptores opióides delta, úteis como analgésicos. O WO 99/67204 descreve compostos de fenilo substituídos na posição 1 e 4 úteis no tratamento da dor. O WO 00/40560 descreve derivados de aminoálcool como agonistas beta 3 adrenérgicos, que são úteis para o tratamento e/ou prevenção de perturbações gastrointestinais causadas por contracções da musculatura lisa em seres humanos ou animais.
Para além destas e de outras descrições de compostos úteis como antagonistas dos receptores opióides ou úteis no tratamento da obesidade e/ou da diabetes por outros mecanismos, continua a existir uma necessidade clínica não satisfeita relativamente a um tratamento alternativo, seguro ou/e eficaz ou uma profilaxia de doenças associada aos receptores opióides, em particular, a obesidade e Doenças Relacionadas. ΡΕ2208727 5
Sumário da Invenção A seguinte fórmula I é proporcionada apenas com o objectivo de referência e não faz parte da invenção.
(D em que
ou N; desde que, cada um dos anéis A ou B não tenham mais do que 2 átomos de azoto: E é 0 ou NH; v é 1, 2, ou 3; R1 e R2 são seleccionados independentemente a partir de hidrogénio, Ci-Cg alquilo, C2-C8 alcenilo, C2-C8 alcinilo, arilo, C3-C8 cicloalquilo, C1-C10 alquilarilo, heterocicli-lo, C1-C10 heterocicloalquilo, aril-heterociclilo, C3-C8 cicloalquil-heterociclilo, Ci-Cg alquilC(0)Ci-Cg alquilo, aril-C (0) Ci-C8 alquilo, C3-C8 cicloalquil-C (0) (CH2) n_, C2_C8 alquil-CH(OH)arilo, C2-C8 alquil-CH(OH)cicloalquilo, C2-C8 alquil-CH(OH)heterociclilo C2_C8 alquil-CH(OH)arilo, Ci-Cg alquil-C(0)heterociclico, Ci-Cg alquil-C(0)arilo, ariloxi-Ci-C8 alquilo, benzidrilo, biciclico fundido, Ci-C8 alquilo biciclico fundido, fenil-C(0), fenil-C(0) Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi Ci-Cg alquilo, C0(0)Ci-C8 alquilo, S02Ci-C8 alquilo, 6 ΡΕ2208727 S02Ci-Cio alquilarilo, S02Ci-C8 alquil-heterocíclico, Ci-C8 alquilcicloalquilo, (CH2) nC (0) OR8, (CH2) nC (0) OR8, (CH2)mC(0)-NR8R8 e (CH2) mNS02R8: em que cada um dos grupos alquilo, al-cenilo, cicloalquilo, heterociclo, e os grupos arilo são facultativamente substituídos com de um até cinco grupos seleccionados independentemente a partir de halogéneo, Ci-C8 halogenoalquilo, Ci-C8 tioalquilo, Ci-C8 alquilo, C2-C8 alcenilo, arilo, Ci-C8 alquilarilo, C(0)Ci-C8 alquilo, CO(0)-Ci-C8 alquilo, S02Ci-C8 alquilo, S02Ci-C8 alquilarilo, S02Ci-C8 alquil-heterocíclico, Ci-C8 alquilcicloalquilo, (CH2)nC-(0) OR8, (CH2) nC (0) OR8 e, em que, R1 e R2 podem combinar-se facultativamente, um com o outro, ou com 1 ou 2 átomos adjacentes ao átomo de azoto para formar um heterociclo de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo azoto cujo heterociclo contendo azoto pode ter ainda substituintes seleccionados a partir do grupo consistindo por amina, Ci-C8 alquilo, C2-C8 alcenilo, C2-C8 alcinilo, arilo, Ci-C8 alquilarilo, C(0)Ci-C8 alquilo, CO(0)Ci-C8 alquilo, halogéneo, oxo, Ci-C8 halogenoalquilo; e em que, R1 e R2 podem ligar-se independentemente ao anel A, para formar um heterociclo bicíclico de 4, 5, 6, ou 7 membros contendo azoto, cujo heterociclo bicíclico contendo o azoto pode ter adicionalmente substituintes seleccionados a partir do grupo constituindo por oxo, amino, Ci-C8 alquilo, C2-C8 alcenilo, C2-C8 alcinilo, arilo, Ci-C8 alquilarilo, C(0)Ci-C8 alquilo, CO(0)Ci-C8 alquilo, halogéneo e Ci-C8halogenoalquilo; e, em que, R1 e R2 não são simultaneamente hidrogénio; e desde que, quando v é 2 e, R3 e R3' são os dois hidrogénio ou CH3 e os dois anéis A e B são fenilo, então o grupo-NR1R2 não é 7 ΡΕ2208727 igual a -NHCH2fenilo; e ainda, desde que, quando um dos R1 ou R2 é fenilo substituído facultativamente por -CH2CH2- ou naftilo substituído facultativamente por -CH2CH2- ou hete-rocíclico monocíclico aromático de 5 ou 6 membros substituído facultativamente por -CH2CH2- e v é 1 e os dois anéis A e B são fenilo, então R6 e R7 não são simultaneamente hidrogénio; R3 e R3'são cada um seleccionados independentemente a partir de hidrogénio, Cg-Cs alquilo, C2-C8 alcenilo, C2-Cs alcinilo, arilo, Cg-C8 alquilcicloarilo e Cg-C8 alquilarilo; R4 e R5 são cada um seleccionados independentemente a partir de hidrogénio, Ci-Cs alquilo, C2-Cs alcenilo, C2-Cs alcinilo, C1-C8 alcoxialquilo, Cg-C8 tioalquilo, halogéneo, Ci-Cs halo-genoalquilo, Ci-Cs alcoxi-halogenoalquilo, arilo, Cg-C8 alquilarilo, C(0)Ci-Cs alquilo, ou C0(0)Cg-C8 alquilo, Ci-Cs alquilamina, Cg-Cs alquilcicloalquilo, (CH2) mC (0) Cg-Cs alquilo e (CH2)mNR8R8, em que, cada R4 e R5 está ligado ao seu anel respectivo apenas nos átomos de carbono e em que y é 0, 1, 2, ou 3; e em que z é 0, 1, 2 ou 3; R6 e R7 são cada um seleccionado independentemente a partir de hidrogénio, Cg-C8 alquilo, C2-C8 alcenilo, C2-C8 alcinilo, C(0)Cg-C8 alquilo, hidróxilo Cg-C8 alcoxi, S02Ci-C8 alquilo, S02cg-C8 alquilarilo, SCgCg-Cs alquil-heterocíclico, arilo, Cg-Cs alquilarilo, C3-C7 cicloalquilo, Cg-Cô alquilcicloalquilo, (CH2) nC (0) R8, (CH2) mC (0) NR8R8 e (CH2) mNS02R8: em que cada um dos grupos alquilo, alcenilo e arilo são facultativamente substituídos com um até cinco grupos seleccionados independentemente a partir de Cg-C8 alquilo, C2-C8 alcenilo, arilo e Cg-Cs alquilarilo; e em que, R6 e R7 podem ΡΕ2208727 combinar-se independentemente um com o outro e com o átomo de azoto aos quais estão ligados ou com 1 ou 2 átomos adjacentes ao átomo de azoto para formar um heterociclo de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo azoto, cujo o heterociclo contendo azoto, pode ter substituintes facultativamente seleccionados de entre o grupo consistindo por oxo, cq-Cg alquilo, C2-C8 alcenilo, Cq-Cs alcinilo, arilo, Cq-Cs al-quilarilo, C(0) Cq-Cs alquilo, C0(0) Cq-Cs alquilo, hidróxilo, Ci-Cs alcoxi, Ci-Cs alquilamina, amina, halogéneo e halo-genoalquilo; R8 é hidrogénio, Cq-Cs alquilo, C2-C8 alcenilo, Cq-Cs al- quilarilo, C(0) Cq-Cs alquilo ou C(0)0Cq-C8 alquilo; e em que néO, 1, 2, 3ou4emél, 2 ou 3; ou um diastereómero, racemato, enantiómero, solvato, sal farmaceuticamente aceitável ou uma mistura dos seus diaste-reómeros. A presente invenção proporciona 6-(2-Fluoro-4-{[2-tetra-hidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-nicotinamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento do alcoolismo. A presente invenção também se refere à utilização de 6-(2-Fluoro-4-{ [2-tetra-hidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-nicotinamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento do alcoolismo. A presente invenção proporciona 5-(2-Metoxi-4- 9 ΡΕ2208727 { [2-tetra-hidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi) -pirazino-2-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento da síndrome do intestino irritável.
Num outra forma de realização, a presente invenção proporciona a utilização de 5-(2-Metoxi-4-{[2-tetra-hidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-pirazino-2-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da sindrome do intestino irritável.
Descrição Detalhada da Invenção 0 termo "obesidade" conforme é aqui utilizado tem o significado normalmente entendido como "excessivamente gordo" e inclui a designação clinica de ser obeso tal como definido na e pela literatura médica e brochuras de apoio ou organizações de saúde pública. Por exemplo, Dorland's Illustrated Medicai Dictionary (29th edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia USA.) define obesidade como um aumento do peso corporal, para além da limitação das necessidades esqueléticas e fisicas, como o resultado de uma acumulação excessiva de gordura no corpo. Devido ao facto da decisão da adequação do tratamento de um doente ao composto(s) da presente invenção para um doente deve ser definida por um médico qualificado ou prestador de cuidados de saúde, o doente é inerentemente considerado adequado ou obeso pelo prestador de cuidados de saúde responsável. 10 ΡΕ2208727 O termo "doente" conforme é aqui utilizado inclui seres humanos e animais não humanos tais como animais de companhia (cães e gatos) e animais de criação. O doente preferido do tratamento, melhoria e/ou profilaxia da obesidade e das Doenças Relacionadas é o ser humano.
Os termos "tratamento" e "tratar", tal como aqui utilizados, incluem os seus significados geralmente aceites, ou seja, prevenir, proibir, restringir, aliviar, melhorar, retardar, parar ou reverter a progressão ou gravidade de um estado patológico ou suas sequelas aqui descritas.
Os termos "melhorar", "prevenção", "prevenção de", "profilaxia", "profiláctico" e "prevenir" são aqui utilizados indiferentemente e referem-se a reduzir a gravidade da sintomatologia associada à obesidade e Doenças Relacionadas num doente afectado com as mesmas ou a redução da probabilidade do receptor de um composto da invenção vir a incorrer ou a desenvolver qualquer dos estados patológicos ou suas sequelas aqui descritas. O termo "quantidade eficaz", tal como aqui é utilizado, é sinónimo de "dose eficaz" e significa uma quantidade de um composto da invenção que é suficiente em uma ou mais administrações, para prevenir, melhorar ou 11 ΡΕ2208727 tratar uma patologia ou os seus efeitos nocivos, aqui descritos, ou uma quantidade de um composto da invenção que é suficiente para antagonizar os receptores opióides de modo a atingir os objectivos da invenção. 0 termo "farmaceuticamente aceitável" é aqui utilizado como um adjectivo e substancialmente significa não ser prejudicial para o doente receptor. 0 termo "Ingrediente Activo" tal como aqui é utilizado, significa um composto da invenção ou uma associação de compostos da invenção ou uma associação de um composto da invenção e um co-antagonista do receptor opióide ou uma associação de um composto da invenção em conjunto com qualquer um outro agente anti-obesidade, para perda de peso ou anti-diabético eficaz. 0 termo "formulação", tal como na formulação farmacêutica ou "composição farmacêutica" destina-se a abranger um produto compreendendo o Ingrediente Activo (tal como anteriormente definido) e o(s) ingrediente(s) inerte (s) que constituem o veiculo ou outros componentes do fármaco administrado, assim como, qualquer produto que resulte, directa ou indirectamente, da associação, comple-xação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou a partir de outros tipos de reacções ou interacções de um ou mais dos ingredientes. Deste modo, as formulações farmacêuticas da presente invenção englobam qualquer 12 ΡΕ2208727 composição eficaz preparada por mistura de um composto da presente invenção e um veiculo farmacêutico. As formulações farmacêuticas da presente descrição englobam também um composto da invenção e um co-antagonista dos receptores opióides farmaceuticamente aceitável útil no tratamento e/ou prevenção da obesidade ou Doenças Relacionadas. 0 termo "Doenças Relacionadas", tal como aqui é utilizado refere-se a sintomas, doenças ou patologias causadas por, exacerbadas por, induzidas por ou associadas à condição de ser obeso. Essas doenças, patologias e/ou sintomas incluem mas não se limitam a distúrbios alimentares (bulimia, anorexia nervosa, etc), diabetes, complicações diabéticas, retinopatia diabética, distúrbios sexuais/reprodutivos, depressão relacionada com a obesidade, ansiedade relacionada com a obesidade, ataque epiléptico, hipertensão arterial, hemorragia cerebral, insuficiência cardíaca congestiva, distúrbios do sono, ateros-clerose, artrite reumatóide, acidente vacular cerebral, hiperlipidémia, hipertriglicémia, hiperglicémia e hiperli-poproteinémia. Tal como aqui utilizados, os termos depressão relacionada com a obesidade e a ansiedade relacionada com a obesidade, são patologias respectivamente de depressão e de anxiedade, que são sintomáticas de determinados doentes obesos e, possivelmente provocadas pelo conhecimento ou a auto-consciência da condição de ser obeso e, possivelmente, em conjunto com a reacção real ou percebida de aceitação ou desaprovação pelo próprio indivíduo, pelos indivíduos ou pelo público em geral. A depressão ou 13 ΡΕ2208727 ansiedade relacionadas com a obesidade geralmente podem ser aliviadas ou tratadas como a condição de ser obeso é tratada e/ou prevenida pela administração de um composto descrito. 0 termo "solvente adequado" refere-se a qualquer solvente, ou mistura de solventes, inertes em relação à reacção em curso que solubiliza adequadamente os reagentes para fornecer um meio no qual se efectua a reacção desej ada. 0 termo "solvente comum" significa um solvente que é utilizado para dissolver adequadamente, dois ou mais componentes de uma reacção ou mistura em separado, antes da reacção ou da mistura, que é um solvente comum para mais do que um dos reagente ou dos componentes de uma mistura. 0 termo "heterociclo contendo azoto" refere-se a um sistema de anel biciclico ou monociclico, aromático ou não aromático, que é um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 átomos de azoto para além dos átomos de carbono que completam o anel, ou uma associação de 1 átomo de azoto e 1 ou 2 átomos seleccionados de entre oxigénio e enxofre para além do número de átomos de carbono adequado que completa o anel. Um heterociclo contendo azoto como aqui é utilizado pode ter 0, 1, 2 ou 3 ligações duplas. O termo "Ci-C8 alquilo" ou "Ci-s alquilo" refere-se e inclui todos os grupos, os isómeros estruturais e/ou 14 ΡΕ2208727 homólogos de grupos alquilo contendo desde 1 até 8 átomos de carbono. Quando o termo Ci-C8 alquilo antecede ou prefixa outro grupo, o termo Ci-C8 alquilo apenas limita o número de átomos de carbono no componente alquilo. Por exemplo, o Ci~ C8 alquilarilo, significa um grupo arilo com um grupo substituinte Ci-C8 alquilo em que o número de átomos de carbono no grupo Ci-C8 alquilarilo é efectivamente o número de átomos de carbono no grupo arilo mais o número de átomos de carbono no grupo Ci~C8 alquilo. De modo semlhante, o termo "Ci-Cg alquilcicloalquilo" refere-se a um grupo ciclo-alcano contendo um substituinte Ci-C8 alquilo e, em que, todo o grupo Ci-C8 alquilcicloalcano pode, ele próprio, ser um substituinte ligado ao grupo alquilo ou ao grupo ciclo-alquilo de um substrato. A definição e a utilização aplica-se igualmente a outros homólogos de Ci-C8, tais como, por exemplo, C1-C7, Ci-C6, etc. Em geral, quando necessário, é colocado um traço (-) em determinados grupos que podem requerer para indicar o ponto de ligação com maior clareza. 0 termo "cicloalcano" ou "cicloalquilo" significa cicloalcanos contendo desde 3 até 8 átomos de carbono, ou seja, desde ciclopropano até ciclooctano. 0 termo "halogeno" ou "halogéneo", tal como aqui é utilizado, refere-se a um átomo de halogéneo, incluindo átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "halogenoalcano" ou "halogenoalquilo" significa halogenoalcanos contendo desde 1 até 8 átomos de 15 ΡΕ2208727 carbono e desde 1 até 3 átomos de halogéneo, conforme permitido pelas considerações de valência. Os exemplos incluem cloroetilo, trifluorometilo, 2-cloropropilo, etc. 0 termo "alcenilo", tal como aqui é utilizado refere-se a átomos de cabono lineares e ramificados contendo 1 ou 2 ligações duplas carbono-carbono.
Tal como aqui é utilizado, os termos "alcinilo" refere-se a átomos de carbono lineares ou ramificados contendo 1 ou 2 ligações triplas carbono-carbono.
Tal como aqui é utilizado, o termo "alcoxi" refere-se ao grupo "O-alquilo" em que o alquilo é como anteriormente definido. 0 termo "arilo", tal como aqui é utilizado refere-se a compostos ou grupos contendo o arranjo de electrões 4n+2 pi de Huckel e inclui por exemplo, fenilo, benzilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, benzotiofeno, etc, mas são excluídos os carbazóis e outras estruturas de anel tricíclico fundido.
Tal como aqui é utilizado, o termo "aroxi" ou "ariloxi" refere-se ao grupo "O-arilo", em que, o arilo é como anteriormente definido.
Tal como aqui é utilizado, o termo "bicíclico fundido" significa um sistema de anéis de cicloalcano 16 ΡΕ2208727 fundidos, em que, cada anel tem 4-8 átomos de carbono (ou seja, C8-C16 bicíclico fundido) e o sistema de anel fundido tem desde 0 até 3 átomos de carbono de ponte. Um ou ambos os anéis fundidos podem conter zero ou uma dupla ligação. Os exemplos de biciclicos fundidos incluem, mas não estão limitados, a biciclo[2,2,1]heptilo, biciclo[2,2,1]hepte-nilo.
Tal como aqui é utilizado, o termo "heterocí-clico" ou "heterociclilo" ou "heterociclo" são utilizados indiferentemente e têm o seu significado habitual e incluim grupos heterociclicos mono, bi ou triciclicos ou espiro-cíclico, a não ser que, especificado de outra forma. Os heterociclos, tal como aqui são utilizados, podem conter 1, 2, ou 3 heteroátomos independentemente seleccionados a partir de azoto, oxigénio ou enxofre, excepto se especificado de forma diferente. Os exemplos de grupos heterociclicos aplicáveis à presente descrição incluem, mas não estão limitados a, piranilo, piparazinilo, pirrolidinilo, azapa-nilo, azaflorenilo, isoquinolinilo, indolinilo, tiofeneilo, benztiofeneilo, oxazolilo, morforlinilo, tiomorforlinilo e piperidinilo. Cada um dos grupos heterociclicos podem ser mono ou di substituídos ou conforme especificado, por exemplo, com alquilo, cicloalquilo, arilo, entre outros, tal como definido. Além disso, a substituição pode estar na posição 1 ou heteroátomo como na piperazina, pirrolidina ou num átomo de carbono, ou em ambos.
Tal como aqui é utilizado, o termo "grupo de 17 ΡΕ2208727 protecção" refere-se a uns grupos úteis para mascarar locais reactivos numa molécula para aumentar a reactividade de outro grupo ou permitir a reacção noutro local ou locais desejado, após o qual o grupo protector pode ser removido. Os grupos de protecção são geralmente utilizados para proteger ou máscarar grupos incluindo mas não limitados a -OH, -NH e -COOH. Os grupos de protecção adequados são conhecidos por um especialista na matéria e estão descritos no Protecting groups in Organic Synthesis, 3rcl edition, Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Eds., John Wiley and Sons, New York, 1999. 0 termo "solvato", tal como aqui é utilizado, é uma forma do composto da descrição em que um cristal ou cristais de um composto da invenção é formado a partir de uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica do composto da descrição e um solvente. Os solventes de solvatação tipicos, incluem por exemplo, água, metanol, etanol, acetona e dimetilformamida.
Nos casos em que um composto da invenção possui grupos funcionais ácidos ou básicos, podem ser formados, vários sais que são mais solúveis em água e/ou fisiologicamente mais adequados do que o composto base. Os sais farmaceuticamente aceitáveis representativos, incluem mas não estão limitados aos, sais alcalinos e alcalino terrosos, tais como litio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, aluminio e outros semelhantes. Os sais são convenientemente preparados a partir do ácido livre por 18 ΡΕ2208727 tratamento do ácido em solução com uma base ou por exposição do ácido a uma resina troca-iónica.
Estão incluídos na definição de sais farmaceu-ticamente aceitáveis os sais de adição de base orgânicos e inorgânicos, relativamente não tóxicos dos compostos da presente invenção e são por exemplo, amónio, amónio quaternário e catiões amina, derivados de bases azotadas de basicidade suficiente para formar sais com os compostos da presente invenção (ver, por exemplo, S. M. Berge, et al. , "Pharmaceutical Salts," J. Phar. Sei., 66: 1-19 (1977 )).
Além disso, o(s) grupo(s) básico(s) do composto da invenção podem reagir com ácidos orgânicos ou inorgânicos adequados para formar sais tais como acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, bromidrato, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, cloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fluoreto, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsa-nilato, hexilresorcinato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodidrato, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, sali-cilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tarta-rato, tosilato, trifluoroacetato, trifluorometanossulfonato e valerato. Os sais preferidos para os objectivos da invenção, incluem o sal cloridrato, o sal bromidrato, o sal bissulfato, o sal do ácido metanossulfónico, o sal do ácido p-toluenossulfónico, bitartarato, o sal acetato e o citra- 19 ΡΕ2208727
Um composto da descrição pode ocorrer como qualquer um dos seus isómeros posicionais, isómeros estereo-químicos ou regio-isómeros, os quais são todos objecto da descrição. Determinados compostos da descrição podem possuir um ou mais centros quirais e, assim, pode existir nas formas opticamente activas. Da mesma forma, quando os compostos contêm um grupo alcenilo ou alcenileno, existe a possibilidade de formas isoméricas cis e trans. Os isómeros R e S e as suas misturas, incluindo misturas racémicas, bem como, as misturas de enantiómeros ou isómeros cis e trans estão contemplados na presente descrição. Os átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes num grupo de substituição tal como um grupo alquilo. Todos esses isómeros, bem como, as suas misturas, destinam-se a ser incluídos na descrição. Se é desejado um estereoisómero especifico, pode ser preparado por métodos bem conhecidos da técnica utilizando reacções estereo-especificas com materiais de partida que contêm os centros assimétricos e já estão resolvidos ou, alternativamente através de métodos que conduzem a misturas dos estereoisómeros e subsequente resolução por métodos conhecidos.
Por exemplo, uma mistura racémica pode reagir com um único enantiómero de um outro composto, ou seja, um agente de resolução quiral. Isto altera a forma racémica numa mistura de estereoisómeros e diastereómeros, porque eles têm diferentes pontos de fusão, diferentes pontos de ebulição e solubilidades diferentes e podem ser separados por métodos convencionais, tais como a cristalização. 20 ΡΕ2208727 O pedido de Patente Internacional PCT WO 02/ 078693 A2 publicado em 10 de Outubro de 2002, descreve compostos de fórmula
em que Ri, R2, R3, R4 e X são tais como aqui descrito, como antaqonistas do receptor 5-HT6 para o tratamento de distúrbios, incluindo distúrbios coqnitivos, distúrbios relacionados com a idade, distúrbios do humor, psicose, etc. Os compostos da presente descrição são úteis, no entanto, para o tratamento e/ou prevenção da obesidade e Doenças Relacionadas. Os compostos da presente descrição demonstraram também inibição de efeitos orexigénicos e portanto, são úteis como supressores do apetite quer como monoterapia quer como terapêutica de associação em conjunto com o exercício fisico e outros medicamentos eficazes na redução do apetite ou perda de peso. A eficácia dos compostos da presente descrição tem sido demonstrada através da sua actividade em vários modelos biológicos, incluindo um ensaio de proximidade de cintilação (ensaio de ligação SPA GTP-gamma) , um ensaio de ligação de receptor opióide ex-vivo, um ensaio de obesidade no rato in vivo e um ensaio de calorimetria indirecta que mede o equilíbrio da energia e o quociente respiratório. Nestes modelos, os compostos da amostra da presente 21 ΡΕ2208727 descrição obtiveram desempenho melhor ou semelhante aos compostos de referência. 0 composto de referência principal é um antigo candidato do ensaio clinico altamente potente, LY 255582, descrito na patente dos E.U.A. N°. 4 891 379, cujo desenvolvimento foi interrompido por falta de biodisponibilidade satisfatória por via oral em seres humanos. A administração oral do LY255582, antagonista do receptor opióide demonstrou produzir fortes reduções na ingestão de alimentos após o tratamento agudo e crónico em ratos. Por outro lado, o tratamento crónico com LY255582 produziu um equilíbrio de energia negativo prolongado levando a uma diminuição da massa corporal total em ratos obesos induzidos por dieta, alimentados com uma dieta rica em gordura. Curiosamente verificou-se que os compostos da amostra da presente descrição, produzem efeitos benéficos melhores ou similares quando comparados com LY255582. Também é interessante a observação secundária de que os compostos da amostra testados da presente descrição apresentaram melhor desempenho nos nossos ensaios quando comparados com Naltrexone HC1®.
Formas de Realização Preferidas da Invenção
Um composto da invenção existe, preferencialmente, como a base livre ou um sal f armaceuticamente aceitável. 0 mais preferido é o sal cloridrato, o sal bissulfato, mesilato ou o sal do ácido oxálico de um composto da invenção. 22 ΡΕ2208727
Preparação de Compostos da Descrição
Num protocolo típico, um benzonitrilo ou piridi-nocarboxamida ou um seu sintão facultativamente substituído, contendo um grupo de saída tal como halogéneo, preferencialmente, flúor, bromo ou cloro ou, um alquilsulfo-nilo ou outro grupo de saída apropriado que reage com um grupo nucleofílico, tal como por exemplo, hidroxifenil-carboxaldeído ou sintão ou um seu derivado. De acordo por exemplo com o Esquema 1,
Esquema 1
o 4-fluorobenzonitrilo facultativamente substituído reage com 4-hidroxibenzaldeído facultativamente substituído para dar o éter, composto 3, em condições básicas. As condições básicas incluem a utilização de bases seleccionadas a partir de bases inorgânicas e orgânicas. Os exemplos de bases inorgânicas úteis incluem, mas não estão limitadas a, carbonato de potássio, hidreto de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato 23 ΡΕ2208727 de cálcio e carbonato de césio. Os exemplos de bases orgânicas incluem, mas não estão limitados a hexametildissi-lazida de potássio, n-butil-lítio, Hexametilfosforotriami-da, (HMPT) e outros semelhantes. As condições básicas são complementadas pela presença de um solvente, preferivelmente um solvente orgânico. Os solventes orgânicos preferidos incluem solventes próticos ou solventes apróticos polares. Os solventes mais preferidos incluem a dimetil-formamida, o metanol, a dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetilo. Uma condição reaccional básica mais preferida envolve a utilização de carbonato de potássio em dimetilacetamida a temperaturas de cerca de 60° a 100°C. O composto nitrilo de fórmula 3 é convertido na carboxamida 4 por meio de processos de hidrólise conhecidos por um especialista na matéria. Por exemplo, o composto de fórmula 3 reager com carbonato de potássio ou outra base adequada, na presença de peróxido de hidrogénio num solvente orgânico adequado, ou seja, DMSO ou DMF. O composto 4, amida resultante, é redutivamente aminado com uma amina substituída adequadamente. A aminação redutiva pode ser realizada em dois passos ou num único passo dependendo da estabilidade da imina intermediária. O composto 4 reage com uma amina primária ou secundária (amina primária apresentada) em metanol como solvente. Os peneiros moleculares podem ser adicionados para aumentar a eficácia da formação de imina. Num segundo passo, o agente de redução, tipicamente, boro-hidreto de sódio ou outro agente de redução de hidreto é adicionado à mistura reaccional. O progresso da reacção pode ser monitorizada por TLC, HPLC, LC-MS ou outra 24 ΡΕ2208727 técnica analítica conhecida de um especialista na matéria para determinar a conclusão substancial de cada passo e o tempo para a adição do reagente seguinte. A aminação redutiva do composto 4 resulta no composto de fórmula 5, que é um composto da descrição. Os análogos dos compostos 3 e 5 com um ou mais grupos R de substituição podem ser preparados utilizando materiais de partida adequadamente substituídos ou por interconversão de funcionalidade dos substituintes. Por exemplo, um grupo R substituinte inicial pode ser protegido e desprotegido apropriadamente para se obter o desejado R substituinte final. Alternativamente, um substituinte inicial R pode ser convertido por meio de reacções conhecidas de 1, 2 ou 3 passos noutros substituintes R desejados.
Um protocolo alternativo ilustrado no Esquema 2 apresenta a utilização do material de partida carboxamida para preparar, por exemplo, compostos com o anel piridinilo B.
Esquema 2
25 ΡΕ2208727 A utilização do material de partida carboxamida é particularmente preferido para compostos da descrição em que o anel B é o grupo piridinilo, piridazinilo, pirazinilo ou pirimidinilo. A carboxamida pode ser introduzida como parte do material de partida, onde o substituto apropriado para o anel B encontra-se disponível comercialmente ou pode ser preparado para determinados grupos tal como discutido nos exemplos. A utilização, por exemplo, de piridinocarbo-xamida, nicotinamida ou seus análogos substituídos, resulta em derivados substituídos ou análogos de compostos de fórmula 4a ou 5a, os quais são também compostos da presente descrição. As aminas primárias e secundárias são úteis para a aminação redutiva para converter o composto (4a) no composto (5a). Os exemplos de aminas úteis incluem, mas não estão limitados a fenetilamina, 3-metilbutilamina, propil-amina, isopropilamina, benzilamina e isopentilamina.
Os compostos preparados por este e outros esquemas aqui descritos ou conhecidos de um especialista na matéria podem ainda ser convertidos no sal de adição de ácido, conforme apresentado, por exemplo, no Esquema 2A.
Esquema 2A
26 ΡΕ2208727 0 Esquema 2Α apresenta a preparação do sal cloridrato (6a') do composto 5a do Esquema 2, em que RNH2 é 3-metilbutilamina ou outro qrupo amina e R4 e R5 são ambos hidroqénio. 0 composto 5a' é dissolvido em etanol e é adicionado um liqeiro excesso (por exemplo, 1,0 a 1,5 equivalentes molar) de ácido clorídrico IN a temperaturas compreendidas entre cerca de 0°C até à temperatura ambiente. A mistura pode ser deixada a cristalizar ao longo do tempo com ou sem arrefecimento, ou pode ser evaporada para dar o sal cloridrato, o qual pode ser ainda purificado por trituração com um solvente orgânico adequado, tal como, tolueno, hexano, éter dietilico ou suas misturas. Alternativamente, pode fazer-se borbulhar HC1 anidro numa solução fria do composto 5a' até que a reacção esteja completa ou a solução estiver saturada e a mistura processada conforme apropriado. Um especialista na matéria tem conhecimento das várias técnicas e nuances para a preparação, isolamento e purificação de sais de adição de ácido, e deve obter resultados comparáveis utilizando métodos appropariate para o substrato especifico sem experimentação injustificada. É proporcionado, um protocolo modificado para a preparação de compostos da descrição, no Esquema 3, em que, a reacção de deslocamento nucleofilico para formar a ligação éter é erealizada no final da síntese em vez de ser mais cedo. ΡΕ2208727 27
Esquema 3 :?} íSoc^o
»A
Com base neste protocolo um aminofenol adequadamente substituído, é aminado redutivamente com benzal-deído, o qual é facultativamente substituído, conforme apropriado. A aminação redutiva é realizada na presença de boro-hidreto de sódio ou outro agente de redução e uma base adequada. Alternativamente, e preferencialmente, é utilizado o dicarbonato de di-terc-butilo (Boc20) para dar a protecção da amina livre incipiente como a amina protegida por Boc. 0 composto 7 fenoxi resultante reage depois com uma fonte de anel B tal como, por exemplo, fenilo ou piridino-carboxamida, benzonitrilo ou piridino-nitrilo ou o seu sintão. 0 acoplamento das fontes dos anéis A e B é realizada sob condições básicas para dar o éter 8a e 8b para o exemplo anterior. 0 produto acoplado onde existe como uma mistura de isómeros como em 8a e 8b, os isómeros podem ser separados ou utilizados directamente no passo seguinte. No passo seguinte, o grupo nitrilo, se presente 28 ΡΕ2208727 como no exemplo actual é hidrolisado para carboxamida como anteriormente mencionado. 0 grupo de protecção pode ser removido pela utilização de ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético, utilizando procedimentos conhecidos de um especialista na matéria. Um especialista na matéria tem conhecimento que os análogos apropriadamente substituídos de um composto de fórmula 10a ou 10b podem ser preparados começando com os materiais de partida adequadamente substituídos ou seus substitutos, que podem ser convertidos nos substituintes desejados.
Os compostos de fórmula I que têm vários comprimentos da cadeia alquilo na cadeia lateral da amina podem ser preparados, por exemplo, por reacções de alongamento de carbonilo. Um exemplo é uma reacção do tipo Wittig modificada, conforme apresentada no Esquema 4.
Esquema 4
f
'í.íiS-TedH
Ϊ) :B8«KSÍ3JHfflS
29 ΡΕ2208727 0 protocolo do Esquema 4 e suas alterações conhecidas permitem a manipulação da cadeia lateral da amina quanto ao comprimento da cadeia e/ou substituintes. De acordo com esse protocolo, 4-hidroxibenzaldeido facultativamente substituído, ou seja, o composto 11 reage com benzonitrilo substituído facultativamente com um grupo de saida adequado, por exemplo, halogéneo, alquilsulfonilo, etc. 0 nicot inonitrilo 12 ou um seu análogo, é então submetido a uma reacção de alongamento de carbonilo, tal como, por exemplo, a reacção de Wittig e suas variações. (Ver Organophosporus Agents in Organic Synthesis, J. I. G. Cadogan, Ed., Academic Press London (1979); ver também J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, Wiley Interscience, New York New York, New York, (1995) . No exemplo apresentado, o aldeído 12 reage com metoximetil trifenilfosfina (dispobilizado pela Aldrich Chemical Company, Mílwaukee, EUA) utilizando uma base forte, tal como, por exemplo, n-butil-lítio, sec-butil-lítio e outros semelhantes, para gerar o carbanião incipiente. 0 éter de vinimetilo 13 resultante é hidrolisado utilizando um ácido forte, tal como, ácido p-toluenossulfónico, HC1 ou ácido sulfúrico para produzir o novo aldeído. 0 aldeído reage com uma amina adequada seguido de redução para dar o produto 14 de aminação redutiva. Os detalhes de cada passo dos esquemas aqui descritos são fornecidos na secção experimental, ou podem ser encontrados em textos de referência de síntese orgânica ou são conhecidos por um especialista na matéria. Algumas reacções, tais como a formação de espécies de ileto para as reacções de Wittig e reacções relacionadas, realizam-se melhor a temperaturas reduzidas compreendidas 30 ΡΕ2208727 entre cerca de -10°C até cerca de -70°C. Outras reacções realizam-se melhor a temperaturas elevadas compreendidas entre cerca de 30°C até cerca de 150°C, e ainda outras reacções realizam-se melhor, à temperatura ambiente compreendidas entre cerca de 15°C até cerca de 30°C.
Os compostos da descrição em que os grupos R1 e R2 se combinam uns com os outros e com o átomo de azoto para formar um heterociclo contendo azoto, podem ser preparados, por exemplo, de acordo com o esquema 5.
Esquema 5
De acordo com o Esquema 5, a aminação redutora do aldeído com a amina é realizada utilizando uma amina cíclica com o tamanho do anel desejado e/ou substituintes. Por exemplo, a reacção do composto amina cíclica facultativamente substituída, tal como, por exemplo, pirrolidina facultativamente substituída (como apresentado) com o aldeído 4 resulta na formação do composto 16 em que o R1 e R2 se combinam para formar a amina heterocíclica contendo azoto. 31 ΡΕ2208727
Os compostos de fórmula I, em que R1 ou R2 se combinam com o anel A, para formar um heterociclo contendo azoto, podem ser preparados como apresentado no seguinte esquema 6.
Esquema 6
0 esquema anterior, apresenta a preparação do anel benzo[d]azepina como um exemplo representativo. Conforme apresentado, a reacção do cloreto de 3-metoxife-nacetilo (17) com dimetilacetal (metilamino)acetaldeido resulta na formação do composto 18. 0 composto (18) é ciclizado para o composto azepin-2-ona 19. 0 composto 19 é reduzido para o composto tetra-hidrobenzo[d]azepin-2-ona, utilizando, por exemplo, o hidreto de aluminio e litio em THF ou paládio a 5% sobre carvão em acetato de etilo. 0 composto é adicionalmente desoxigenado e reduzido para o composto tetra-hidrobenzo[d]azepina 20. 0 composto 20 é protegido inicialmente como trifluoroacetamida, desmetilada com tribrometo de boro num solvente aprótico polar adequado e, em seguida, faz-se reagir com 6-cloronicotinamida, por exemplo, para formar o produto éter correspondente. O grupo 32 ΡΕ2208727 de protecção trifluoroacetamida é removido por hidrólise básica, ou seja, amoniaco em metanol e a substituição no azoto da azepina resulta nos compostos 22 da presente descrição. Estas substituições podem ser efectuadas através da utilização de uma base tal como carbonato de sódio ou de potássio, na presença do electrófilo, ou seja, halogeneto de alquilo, de benzilo ou de arilo. Os procedimentos detalhados para a prática do protocolo anteriormente mencionado, como com outros protocolos anteriormente descritos podem ser encontrados na secção experimental. Também os detalhes para os passos individuais dos protocolos aqui descritos podem ser encontrados na literatura ou são conhecidos de um especialista na matéria.
Os compostos de fórmula I, em que o anel B é um isómero posicionai de piridina, podem ser preparados, por exemplo, conforme apresentado no Esquema 7.
Esquema 7
R* Hi <SH„ OCH* % F
2? 33 ΡΕ2208727
Conforme apresentado anteriormente, a diazotiza-ção seguida por bromação do 2-amino-5-fluoropiridina (23) dá o composto 2-bromo-5-fluoropiridina 24. 0 composto 2-bromo-5-fluoropiridina é convertido no derivado de etoxi-carbonilo por via de uma reacção de hidroxicarbonilação seguida de esterificação do grupo carboxilico incipiente. A reacção de hidroxicarbonilação catalisada por paládio é conhecida por um especialista na matéria e está também descrita nos textos de referência de química orgânica geral. Relativamente a uma variante da reacção de hidroxicarbonilação utilizando o grupo de saída triflato ver Sandro Sacchi e Alessandro Lupi, Palladium Catalyzed Hydroxy-carbonylation of Vinyl and Aryl Triflates: Synthesis of a, β-Unsaturated and Aromatic Carboxylic Acids, Tetrahedron Letters, Vol. 33, No. 21, pp. 3939-3942, (1992). 0 éster resultante pode ser hidrolisado no ácido, o qual é depois convertido na carboxamida por via de uma reacção de acoplamento facilitada por um agente de acoplamento, por exemplo tal como, EDCI. Alternativamente, o composto 2-bromo-5-fluoropiridina pode ser convertido no nitrilo por reacção com cianeto de cobre num solvente polar aprótico, tal como DMF. 0 nitrilo é em seguida hidrolisado tal como, referido anteriormente, para dar a carboxamida 26 correspondente. Um especialista na matéria sabe que as reacções de cianação catalisadas por paládio utilizando cianeto de cobre, uma fonte de paládio e do ligando estão disponíveis para efec-tuar a reacção de cianação, anteriormente mencionada com rendimentos semelhantes ou possivelmente melhorados. 0 composto carboxamida 26 faz-se reagir com um 4-hidroxibenzal- 34 ΡΕ2208727 deído substituído ou não-substituído, protegido como o acetal 28. 0 produto resultante da eterificação é depois aminado redutivamente com uma amina na presença de boro-hidreto de sódio ou outro agente de redução adequado para dar o composto da descrição 29 conforme apresentado. Os compostos de fórmula I em que o anel B é pirazinilo podem ser preparados, por exemplo, de acordo com seguinte esquema (8) :
Esquema 8
ft *
Os compostos em que, R1 e/ou R2 é independentemente um grupo cíclico, ou seja, carbociclo monocí-clico saturado ou insaturado podem ser preparados conforme apresentado seguidamente no Esquema 9. 0 Esquema 9 é afectado pela reacção da amina 33 que incorpora o anel-A, com um halogeno-nicotinamida, por exemplo, 6-cloronicoti-namida ou um halogeno-nicotinonitrilo, para formar o composto 34 da presente invenção.
Esquema 9
ίΐ * 0» 1 35 ΡΕ2208727
Quando é utilizado um halogeno-nicotinonitrilo, a hidrólise do nitrilo resultante para formar o derivado de amida foi anteriormente descrito. A amina 33 é por sua vez preparada por aminação redutiva do 4-hidroxifenacetaldeido e a amina correspondente. 0 fenacetaldeido pode ser adquirido ou preparado a partir do benzaldeido correspondente por reacções de alongamento de carbonilo ou seja, pela reacção Wittig ou Wittig modificada tal como foi mencionada anteriormente. É apresentado um protocolo alternativo no Esquema 10 .
Esquema 10
S-CNs«íisaBíÍtts Oti.MGH Í.TSAÍ, TXF mm
Conforme apresentado no Esquema 10, um substrato de amina contendo o anel A, ou seja, 4-hidroxifenetilamina está protegido na amina utilizando, por exemplo, o grupo de protecção Boc ou outros grupos de protecção de amina típicos. A amina protegida por Boc 35, está acoplada ao componente de anel B, ou seja, ao β-cloronicotinamida (apre- 36 ΡΕ2208727 sentada) ou nicotinonitrilo ou benzonitrilo, ou um seu análogo ou derivado. 0 produto acoplado é depois desprotegido e aminado redutivamente com uma cetona ciclica que tem o grupo R1 e/ou R2 desejado pela estrutura e âmbito da fórmula I. Para o exemplo apresentado 3-hidroxiciclo-hexanona 37 protegida por butildimetilsililo terciário (TBDMS) faz-se reagir com a amina 36 contendo os anéis A e B já posicionados, de modo a formar, após a dessililação, o composto desejado da descrição 38.
As condições reaccionais preferidas para cada passo das reacções ou esquemas aqui descritos são fornecidos na secção experimental, ou conhecidos de um especialista na matéria, ou sugeridas na literatura ou determinável com um minimo de experimentação de rotina por um especialista na matéria, após alguns ou todos os ensinamentos descritos e/ou aqui referenciados. Os substi-tuintes tais como os grupos "R" e "R'" utilizados nos esquemas têm apenas o objectivo de ilustrar e não se destinam a limitar o âmbito do número e/ou do tipo dos substituin-tes. Um especialista na matéria, conhece os tipos de subs-tituintes e suas multiplicidades que são adequadas e/ou possíveis para uma determinada posição. Em geral, embora um substrato ou composto específico seja utilizado para fins de ilustração, sem limitação implícita na capacidade de trabalho do esquema específico para outros compostos dentro do âmbito da invenção a não ser que assim seja estabelecido . 37 ΡΕ2208727
Esquema 11
cs
Certos compostos da presente descrição podem também ser obtidos através de protocolos tais como o do Esquema 11. Por exemplo, os compostos da descrição contendo grupos "y" diferentes de hidrogénio podem ser mais facilmente obtidos por uma adição de Michael do nitrometano num aldeído, por exemplo, o aldeído 39, que tem os substituintes desejados do anel A. 0 produto resultante é reduzido para dar a amina saturada. Quando r é metilo, o produto de 41 é desprotegido por reacção com BBr3, seguindo os procedimentos aqui descritos e/ou conhecidos de um especialista na matéria. A hidroxiamina resultante é facultativamente proteqida por exemplo, utilizando um grupo Boc para dar o composto 42. 0 composto de amina protegida 42 reage depois com benzamida ou nicotinonitrilo ou nicotinamida apropriadamente substituídos para dar o composto da descrição depois de processamento adicional conforme previa-mente descrito. 38 ΡΕ2208727 Método de Utilização da Invenção
Conforme mencionado anteriormente, os compostos da presente descrição são úteis para bloquear o efeito agonista ao nivel dos receptores opióides mu, kappa, e/ou delta. Assim como, a presente descrição também fornece um método para bloquear um receptor mu, kappa, delta ou suas associações de receptores (heterodimero), num mamífero compreendendo a administração ao referido mamífero de uma dose de um composto da descrição bloqueadora de um receptor. 0 termo "dose bloqueadora do receptor", como aqui é utilizado, significa uma quantidade de um composto da descrição necessária para bloquear um receptor mu, kappa ou delta ou suas associações de receptores (heterodimero), após a administração a um mamífero necessitado do bloqueio de um receptor mu, kappa ou delta ou suas associações de receptores (heterodimero).
Os compostos da descrição ou suas associações, são eficazes numa larga gama de dosagem. Por exemplo, a dosagem diária irá normalmente cair no intervalo de cerca de 0,05 até cerca de 250 mg/kg de peso corporal. No tratamento de seres humanos adultos, é preferido o intervalo desde cerca de 0,5 até cerca de 100 mg/kg, em doses únicas ou divididas. No entanto, será entendido que a quantidade do composto realmente administrada será determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, in- 39 ΡΕ2208727 cluindo a patologia a tratar, a escolha do composto a ser administrado, a idade, o peso e da resposta individual do doente, da gravidade da sintomatologia do doente e da via de administração escolhida. Portanto, os intervalos de dosagem acima referidos não se destinam, de modo algum, a limitar o âmbito da invenção. Os compostos podem ser administrados através de uma variedade de vias de administração, tais como, a via oral, transdérmica, subcutânea, in-tranasal, intramuscular e intravenosa.
Tem sido demonstrado que uma variedade de funções fisiológicas estão sujeitas aos, ou são influenciadas pelos, receptores mu, kappa, ou delta ou associações de receptores (heterodimeros) ao nivel cerebral. Como tal, acredita-se que, os compostos da presente descrição, têm a capacidade para tratar distúrbios associadas com estes receptores ou suas associações, tais como, perturbações alimentares, sobredosagem de opiáceos, depressão, tabagismo, alcoolismo, disfunções sexuais, choque, acidente vascular cerebral e traumatismo ao nivel da medula e traumatismo craniano. Verificou-se que os compostos da presente descrição, apresentam excelente actividade num ensaio de ligação ao receptor opióide onde se determina a capacidade dos compostos para bloquear os receptores mu, kappa, delta ou suas associações (heterodimero).
Ensaio de Ligação GTP-y-S
Um formato de ensaio GTP-y-S baseado em SPA foi 40 ΡΕ2208727 desenvolvido com base em formatos de ensaio realizados anteriormente com opióides (Emmerson et ai., J. Pharm Exp Ther 278,1121,1996; Horng et al., Society for Neuroscience Abstracts, 434,6, 2000) e muscarinicos (DeLapp et al., JPET 289, 946, 1999) . As membranas foram re-suspensas em HEPES a 20 mM, NaCl a 100 mM, MgCl2 a 5 mM, DTT a 1 mM, e EDTA a 1 mM. Foram adicionados, cinquenta (50) mL de GTP-y-[35S], composto, suspensão de membrana (20 micrograma/poço) e grânulos de SPA revestidos com aglutinina do germem de trigo (1 mg/poço), para limpar o fundo de placas de ensaio com 96 poços. Foi adicionado, GDP (200 mM) à solução de membrana antes da adição nas placas de ensaio. As placas foram seladas e incubadas durante quatro horas à temperatura ambiente e, em seguida, foram colocadas num frigorifico de um dia para o outro para permitir que os grânulos se depositem. A estabilidade do sinal a 4°C foi determinada como sendo >60 horas. As placas foram aquecidas até à temperatura ambiente e contadas num contador de cintilação Wallac Microbeta. Para os ensaios de antagonistas, foram adicionados agonistas específicos, nas concentrações seguintes: (MOR) DAMGO 1 micromolar, (DOR) DPDPE 30 nM, (KOR) 1169593 300 nM. Kb foram determinados pela equação de Cheng-Prusoff (ver Cheng e Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22, 3099, 1973). Os resultados obtidos para uma amostra representativa dos compostos da descrição no Ensaio de Ligação GTP-X-S estão apresentados na tabela I seguinte. 41 ΡΕ2208727
Os compostos marcados com um asterisco (*) são fornecidos apenas como referência e não fazem parte da invenção.
Tabela 1
Antagonismo de GTP-y-S In-vitro
Kb (nM)
Composto # Mu (nM) Delta (nM) _Kappa_ 475* 0,843 7,859 17,489 476* 0,281 3,378 8, 900 478* 0,410 4,498 5, 779 271* 0,200 0,400 4,400 479* 0,503 6, 855 30,101 252* 0,177 2,166 14,121 253* 0,068 0,355 0,708 256* 0,072 0,894 0, 677 Ligação ao Receptor ex—vivo
Com o objectivo de estabelecer uma ponte entre a afinidade de ligação in vitro e a potência antagonista relativamente à potência e eficácia in vivo os requerentes desenvolveram um ensaio de ligação do receptor ex vivo em cérebro de rato. Este ensaio mede a diferença da associação (ligação) de um radioligante de receptor opióide de alta afinidade não selectivo (3H-diprenorfina) em tecido do cérebro isolado a partir de animais que receberam o tratamento com veiculo versus composto (menos ligação de 3H-di- 42 ΡΕ2208727 prenorfina = associação maior do composto com os receptores opióides). Estudos utilizando o ensaio de ligação a rece-ptor ex-vivo demonstraram uma correlação positiva entre a actividade (potência e duração da actividade), que também se correlaciona com a eficácia nas 24 horas em ratos obesos induzidos por dieta alimentar. Métodos. Um ensaio de ligação ao receptor opióide ex vivo mede a ligação de 3H-diprenorfina (rádioligante de afinidade para os receptores mu, delta e kappa 0,1-0,4 nM) no corpo estriado/núcleo accumbens no rato; uma região do cérebro que contém uma elevada densidade de receptores mu. delta e kappa, após a administração oral de compostos. Experimentalmente, é administrada uma dose de rastreio de 7 mg/kg, per os do composto ou veiculo a ratos. Seis horas após a administração do composto, os animais são sacrificados e corpo estriado/núcleo accumbens é isolado e homogeneizado em 10 volumes (peso/volume) de tampão de ligação. O homogeneizado é em seguida utilizado num ensaio de ligação de homogeneizado utilizando uma concentração de saturação de 3H-diprenorfina durante 30 minutos. A homogeneização e ensaio são efectuado a 4°C, para minimizar a redistribuição do composto na porção de ligação in vitro do ensaio. Os resultados estão apresentados (Tabela 2) como a % de inibição de ligação diprenorfina, com base na diferença na ligação especifica entre animais tratados com o composto versus animais de controlo tratados só com veiculo. 43 ΡΕ2208727
Tabela 2 % de Inibição da Ligação a [3H]~: ex vivo as 6 horas
Composto do 7 mg/kg de composto de teste
Exemplo N°. 228* >65% 309* >60% 271* >40% 253* >40% 481* 83% 229* 77% 420* 75% 447* 62% 263* 62% 238* 59% 446* 55% 227* 55% 405* 55% 431* 54% 294* 50% 256* 40% 272* 79% 248* 58% 240* 38% LY255582* >40%
Naltrexona®* <40% 44 ΡΕ2208727
Ensaio de Alimentação Aguda (Ensaio de Obesidade no Rato) A eficácia dos compostos da presente descrição, foi adicionalmente verificada através dos resultados de um ensaio de Obesidade no Rato apresentados na Tabela 3. Os resultados dos ensaios demonstram que os compostos da presente descrição atingem a inibição dos receptores opióides a um nivel comparável a, ou superior, ao obtido com um composto candidato clinico anterior LY255582 descrito e reivindicado na patente dos E.U.A. 4 891 379.
Tabela 3 Composto do Doses em μg/kg para atingir Exemplo N°. inibição eficaz 290* 3 227* 0,3 228* 0,3 271* 0,3 263* <3 309* <3 253* <3 LY255582* 1 Naltrexona®* >10
Ensaio de Calorimetria Indireta o
Foram medidos por calorimetria indirecta 45 ΡΕ2208727 consumo de energia (EE) e o quociente respiratório (RQ) em vinte e quatro horas, utilizando um sistema de calorimetria de circuito aberto (Oxymax, Colombo Int Instruments. Corp, EUA) . RQ é a razão entre o volume de CO2 produzido (VCO2) e o volume de O2 consumido (VO2) . EE foi calculado como o produto do valor calorífico de oxigénio (CV) e VO2 por quilograma de peso corporal, onde CV = 3,815 1 1,232 (RQ). 0 total de calorias dispendidas foram calculadas para determinar a utilização de combustível por dia. Para calcular a proporção de proteína, gordura e hidrato de carbono que é utilizado durante o esse mesmo período de 24 horas, utilizou-se a proposta de Flatt (ver, Flatt JP 1991 Assessment of daily and cumulative carbohydrate and fat balances in mice. J Nutr Biochem 2:193-202.) e as fórmulas, assim como outras constantes derivadas (ver Elia M, Livesey G 1992 Energy expenditure and fuel selection in biological Systems: the theory and practice of calculations based on indirect calorimetry and tracer methods. World Rev Nutr Diet 70:68-131). Também foi medido o consumo de alimentos ao longo do período de 24 horas. A dose mínima eficaz (MED) para a inibição do consumo de alimentos é descrita como a menor dose que causou uma redução no consumo de alimentos que foi significativamente diferente no grupos de controlo tratados com veículo. Os resultados obtidos para uma amostra de compostos da descrição com o ensaio de calorimetria indirecta são apresentados seguidamente na Tabela 4. 46 ΡΕ2208727
Composto do Exemplo Tabela 4 A inibição da alimentação Rato Obeso Induzido por Dieta Dose Minima Eficaz (MED) mg/kg, p.o. Balanço Energético1 Rato Obeso Induzido por Dieta Dose da amostra 3 mg/kg, p.o. kcal/kg/dia 2901 3 -65 2271 0,3 -68 2281 0,3 -81 2711 0,3 -35 2631 <3 -56 3091 <3 -39 2531 <3 -19 LY2555821 1 -36 Naltrexona®1 >10 Não significativo 1
Balanço energético = ingestão calórica menos utilização (kcal/kg/dia) 0 ensaio de calorimetria indirecto anterior demonstra que a dose minima eficaz para inibir o consumo de alimentos a um nivel significativamente diferente do nivel conseguido com uma dose de controlo com veiculo foi comparável ou melhor para os compostos da presente descrição em comparação com um composto de referência.
Formulação
Um composto da presente descrição é preferencialmente apresentado sob a forma de uma formulação farmacêutica compreendendo um veiculo, diluente ou excipiente 47 ΡΕ2208727 farmaceuticamente aceitável e um composto da descrição. Essas composições conterão desde cerca de 0,1 por cento em peso até cerca de 90,0 por cento em peso do composto da descrição (Ingrediente Activo). Como tal, a presente descrição também proporciona formulações farmacêuticas compreendendo um composto da descrição e um seu veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
No fabrico das composições da presente descrição, o ingrediente activo será habitualmente misturado com um veiculo ou diluido por um veiculo, ou incluido num suporte que pode estar na forma de uma cápsula, saqueta, papel ou outro recipiente. Quando o veiculo funciona como um diluente, pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que actua como um veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo. Assim, a composição pode estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquetas, hóstias, elixires, emulsões, soluções, xaropes, suspensões, aerossóis (como um sólido ou num meio líquido), e cápsulas de gelatina moles e duras.
Os exemplos de veículos, excipientes e diluentes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, goma adragante, gelatina, xarope, metilcelulose, metil e propil-hidroxibenzoatos, talco, estearato de magnésio, água e óleo mineral. As formulações podem também incluir agentes molhantes, tensioactivos e agentes de suspensão, agentes conservantes, 48 ΡΕ2208727 agentes edulcorantes ou agentes aromatizantes. As formulações da presente descrição podem ser formulados de modo a proporcionar uma libertação imediata, prolongada ou retardada do ingrediente activo após administração ao doente pela utilização de procedimentos bem conhecidos da técnica.
Para a administração oral, o Ingrediente Activo, um composto da presente descrição, pode ser misturado com veiculos e diluentes e moldado em comprimidos ou encerrado em cápsulas de gelatina.
As composições são preferencialmente formuladas numa forma de dosagem unitária, contendo cada dose desde cerca de 1 até cerca de 500 mg, mais usualmente cerca de 5 até cerca de 300 mg, do Ingrediente Activo. O termo "dose unitária" refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como doses unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um suporte farmacêutico adequado. A fim de ilustrar mais completamente o funcionamento da presente invenção, são fornecidos os seguintes exemplos de formulação. Os exemplos são apenas ilustrativos e, não se destinam a limitar o âmbito da invenção. As formulações podem utilizar como Ingrediente Activo qualquer dos compostos da presente invenção. 49 ΡΕ2208727 FORMULAÇÃO 1 Cápsulas de gelatina dura são preparadas utilizando os seguintes ingredientes:
Composto Quantidade por Concentração em cápsula (mg) peso (%) Ingrediente Activo 250 55 Amido seco 200 43 Estearato de magnésio 10 2
Os ingredientes acima mencionados são misturados e introduzidos em cápsulas de gelatina em quantidades de 460 mg. FORMULAÇÃO 2 Cápsulas contendo cada um 20 mg de medicamento, são preparadas conforme se segue:
Composto Quantidade por Concentração em cápsula (mg) peso (%) Ingrediente Activo 20 10 Amido 89 44,5 Celulose microcristalina 89 44,5 Estearato de magnésio 2 1 São misturados, ingrediente activo, celulose, amido e estearato de magnésio, passados através de um 50 ΡΕ2208727 peneiro U.S. de malha N°45 e introduzidos numa cápsula de gelatina. FORMULAÇÃO 3 Cápsulas contendo cada uma 100 mg de ingrediente activo são preparadas conforme se segue:
Composto Quantidade por Concentração cápsula (mg) em peso (%) Ingrediente Activo 100 30 Monooleato de polioxietileno-sorbitano 50 mcg 0,02 amido em pó 250 69,98
Os ingredientes acima referidos são misturados completamente e colocados em cápsulas de gelatina vazias. FORMULAÇÃO 4
Comprimido contendo cada um 10 mg de ingrediente activo são preparados conforme se segue:
Composto Quantidade por Concentração em cápsula (mg) peso (%) Ingrediente Activo 10 10 Amido 45 45 Celulose microcristalina 35 35 Polivinilpirrolidona (como 4 4 solução a 10% em água) Carboximetilamido de sódio 4,5 4,5 Estearato de magnésio 0,5 0,5 Talco 1 1 51 ΡΕ2208727 0 ingrediente activo, amido e celulose são passados através de um peneiro U.S. de malha N°45, e misturados completamente. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes que são então passados através de um peneiro U.S. de malha N°14. 0 grânulo assim produzido é seco a 50-60°C e passado através de um peneiro U.S. de malha N°18. 0 carboximetilamido de sódio, estearato de magnésio e talco, previamente passados através de um peneiro U.S. de malha N°60 são então adicionados aos grânulos que, após mistura, são comprimidos numa máquina de compressão para comprimidos para dar um comprimido pesando 100 mg. FORMULAÇÃO 5
Uma formulação para comprimidos pode ser preparada utilizando os seguintes ingredientes:
Composto Quantidade por Percentagem em cápsula (mg) peso (%) Ingrediente Activo 250 38 Celulose microcristalina 400 60 Silica fumada 10 1,5 Ácido esteárico 5 0,5
Os componentes são misturados e comprimidos para formar comprimidos pesando cada um 665 mg. 52 ΡΕ2208727 FORMULAÇÃO 6 São preparadas, suspensões contendo cada uma 5 mg de medicamento por dose de 5 ml, conforme se segue:
Composto Quantidade por 5 ml de suspensão (ml) Ingrediente Activo 5 Carboximetilcelulose sódica 50 Xarope 1,25 Solução de ácido benzóico 0,10 Aromatizante q. v. Corante q.v. Água q.b. para 5 ml 0 medicamento é passado através de um peneiro U.S. de malha N° 45 e misturado com carboximetilcelulose sódica e xarope para formar uma pasta uniforme. A solução de ácido benzóico, o aromatizante e o corante são diluidos com alguma quantidade de água e adicionados à pasta com agitação. Depois é adicionado quantidade suficiente de água para produzir o volume requerido. FORMULAÇÃO 7 É preparada uma solução para aerossol contendo os seguintes componentes: 53 ΡΕ2208727
Composto Concentração em peso (percentagem) Inqrediente Activo 0,25 Etanol 29,75 Propelente 22 (clorodifluorometano) 70,0 0 composto activo é misturado com etanol e a mistura é adicionada a uma porção de Propelente 22, arrefecida até -30°C e transferida para um dispositivo de enchimento. A quantidade requerida é então introduzida num recipiente de aço inoxidável e diluida posteriormente com a restante quantidade de propelente. As unidades da válvula são então adaptadas ao recipiente.
Os Exemplos marcados com um asterisco (*) são fornecidos apenas como referência e não fazem parte da invenção.
Exemplo 221* 6-[4-(2-Benzilamino-etil)-2-metil-fenoxi]-nicotinamida
Passo 1 6-(4-Formil-2-metil-fenoxi)-nicotinonitrilo
54 ΡΕ2208727
Misturar 4-hidroxi-3-metil-benzaldeído (401 mg, 2,94 mmol), K2CO3 (570 mg, 4,12 mmol) e 6-cloronicotino-nitrilo (408 mg, 2,94 mmol) em DMF (6 ml), aguecer a 100°C. Depois de 4 h arrefecer até à temperatura ambiente e verter sobre água. Extrair a fase aguosa com EtOAc. Secar a fase orgânica sobre Na2S04 e eliminar o solvente. Secar sob vácuo a 45 °C de um dia para o outro para obter o composto em epígrafe (680 mg, 9 7 % ) · 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : 9,99 (s, 1H) , 8,43 (d, 1H, J = 2, 5 Hz) , 7, 97 (dd, 1H, J = 2,5 e 8,8 Hz) , 7,84 (bs, 1H), 7, 80 (dd, 1H , J = 2 ,5 e 8,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8 ,4 Hz), 7, 11 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 2,24 (s, 3H) .
Passo 2 6-[4-(2-Metoxi-vinil)-2-metil-fenoxi]-nicotinotritrilo
Suspender cloreto de (metoximetil)trifenilfos-fónio (1,14 g, 3,34 mmol) em THF (11 mL) sob N2 e arrefecer a mistura a 0°C, adicionar lentamente KHMDS 0,5 M em tolueno (6,7 mL, 3,34 mmol) e agitar a 0°C durante 30 min. Arrefecer a mistura a -78°C e adicionar uma solução de aldeído do passo 1 anterior (663 mg, 2,78 mmol) em THF (2 mL). Aguecer a mistura lentamente até à temperatura ambiente e agitar durante 1 h. Adicionar água e extrair a fase aquosa com Et20. Secar a fase orgânica sobre MgSCq. 55 ΡΕ2208727
Eliminar o solvente e purificar por cromatografia flash sobre silica gel (eluente: gradiente de EtOAc/hexano desde 10/90 até 20/80,), para obter o composto em epígrafe (530 mg, 76%) MS de electropulverização iónica M+l = 267. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz, mistura de isómeros) : 8,47-8,45 (m, 2H) , 7, 92-7, 86 (m, 2H) , 7,50-7,45 (m, 1H) , 7,15-6,93 (m, 8H) , 6,14 (d, 1H , J = 7,1 Hz), 5,79 (d, 1H, J= 13,2 Hz), 5,20 (d, 1H, J= 7,1 Hz), 3,78 (s, 3H) , 3,68 (s, 3H) , 2,11 (s, 3H ), 2,10 (s, 3H).
Passo 3 6-[4-(2-Benzilamino-etil)-2-metil-fenoxi]-nicotinonitrilo
Misturar o composto do passo 2 do exemplo 221, (6-[4-(2-metoxi-vinil)-2-metil-fenoxi]-nicotinamida) (125 mg, 0,50 mmol) e p-TsOH (9 mg, 0,05 mmol) em i-PrOH (0,7 mL) e H2O (0,7 mL) . Aquecer a mistura a refluxo durante 4 horas. Arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Adicionar NaHC03 (sat) e extrair a fase aquosa com Et20. Secar a fase orgânica sobre MgS04 para dar um óleo (120 mg). Dissolver o óleo (66 mg) em 1,2-DCE (3,2 mL) e adicionar benzilamina (40 μΕ) , AcOH (97 mL) e NaBH(OAc)3 (119 mg), agitar a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Diluir com CH2Cl2e adicionar NaHC03 saturado, extrair a fase aquosa com CH2C12, misturar as fases 56 ΡΕ2208727 orgânicas e secar sobre Na2SC>4. Eliminar o solvente e purificar por cromatografia flash sobre silica gel (eluente: EtOAc/hexano, 75/25) para dar o composto em epigrafe (16 mg) . MS de electropulverização iónica M+l = 344. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 8,45 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 2,5 e 8,9 Hz), 7,35-7,23 (m, 5H) , 7,13- 7,07 (m, 2H) , 7, 00 -6, 94 (m, 2H) , 3,82 (s, 2H) , 2,92 (t, 2H, J= 7,4 Hz), 2,82 (t, 2H, J= 7,4 Hz), 2,10 (s, 3H).
Passo 4
Misturar, nitrilo, 6-[4-(2-benzilamino-etil)-2-metil-fenoxi]nicotinonitrilo (composto do passo 3 do exemplo 219,) (13 mg, 0,04 mmol) , H202(5 μΐ.) e K2C03 (3 mg, 0,02 mmol) em DMSO (0,2 ml) e agitar a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionar água e extrair a fase aquosa com EtOAc. Secar a fase orgânica sobre Na2S04 e eliminar o solvente. Purificar por cromatografia flash (eluente: CHCl3/EtOH a 0,5%/NH4OH a 0,05%) para dar o composto em epigrafe (7 mg, 52%). MS de electropulverização iónica M+l = 362. 1H-NMR (metanol-d4, 300 MHz): 8,59 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 8,24 (dd, 1H, J= 2,5 e 8,0 Hz), 7,33-7,21 (m, 5H) , 7,15-7,07 (m, 2H) , 6,98 -6,93 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,83 (s, 4H), 2,09 (s, 3H).
Exemplo 222* Síntese de 6-[2-Metil-4-(fenetilamino-metil)-fenoxi]nicotinamida ΡΕ2208727 57
Η
νη2
Passo 1 Síntese de 6-(4-Formil-2-metil-fenoxi)-nicotinamida
Uma solução de 4-hidroxi-3-metilbenzaldeído (1,0 equiv.) em DMF (solução a 0,2M) foi tratada com K2CO3 (1,5 equiv.) e 6-cloronicotinamida (1,0 equiv.)· A mistura reaccional foi colocada no interior do forno de microondas e em seguida irradiada durante 5 min. Após terminar a reacção, a mistura foi arrefecida, vertida em H20 e extraida com acetato de etilo, as fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água e solução saturada de cloreto de sódio. Depois da secagem dos extractos sobre sulfato de magnésio e evaporação sob vácuo, o produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre silica gel usando CHC13: EtOH a 7%:NH4OH a 0,7%, para dar o composto em epígrafe como um sólido, rendimento de 40% 1H-NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 9,94 (s, 1H) , 8,59 (d, J= 2,2 58 ΡΕ2208727
Hz, 1H) , 8,29 (dd, J= 8,8, 2,6 Hz, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,80 (dd, J= 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,10 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 2,22. (S, 3H) . 13C-NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 191,6, 167,3, 165,3, 157,2, 147,6, 140,0, 134,1, 133,4, 132,2, 129,5, 125,0, 122,7, 111,6, 16,8.
Passo 2
Uma mistura de aldeído do passo 1 anterior (1 equiv), fenetilamina (1 equiv), peneiros moleculares de 4Á (10% em peso) em metanol (0,1M) foi agitada de um dia para o outro sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente. No dia seguinte foi adicionado NaBH4 (5 equiv) e a mistura reaccional foi agitada durante 3 horas. A reacção pode ser monitorizada por MS de electropulverização. A mistura da reacção foi removida por filtração e o solvente foi evaporado para dar um resíduo, o qual foi purificado por meio de SCX ou cromatografia flash.
Rendimento de 99% XH NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: : 8,60 (d, J= 2,7 Hz, 1H) , 8,24 (dd, J= 8,9, 2,7 Hz, 1H) , 7,30 (dd, . J= 8,6 , 1, 6 Hz , 2H) , 7,27 (d t J= 17,5 Hz, 3H) , 7,22 (d, J= 14,2 Hz, 3H) , 7,02- 6,93 (m , 2H), 3,77 (s , 2H), r 2,85 (s, 4H), 2, 12 (s, 3H). 13C NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 168 ,2, 165,5, 150 ,7, 147,4, 139,5, 139, 4, 136, 6, 131, 2, 130 ,3, 128,2, 128 ,1, 127,1, 125,8, : 124,3, 121,4, 109,7, , 52,2, 49 ,9, 35,2 , 14, . 9. MS (APCI): (M++l) 362 ,2. ΡΕ2208727 59
Exemplo 223* Síntese de 6-[2-Fluoro-4-(fenetilamino-metil)-fenoxi]nicotinamida
Passo 1 Síntese de 6-(2-Fluoro-4-formil-fenoxi)-nicotinamida
Utilizando um procedimento semelhante ao do passo 1 do exemplo 221, e utilizando 4-hidroxi-3-fluorobenzal-deído foi preparado o composto acima mencionado com um rendimento de 38%. NMR (CDC13, 200 MHz) δ: 9,99 (s, 1H) , 8,52 (d, J =1,9 Hz, 1H), 8,25 (dd, J =8,6. 2,4 Hz, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,6 Hz, 1H). MS (electropulverização): (M++l) 261,1.
Passo 2 0 composto do passo 1 do exemplo 221 foi reduti- 60 ΡΕ2208727 vamente aminado com fenetilamina utilizando procedimentos semelhantes aos descritos anteriormente para se obter o composto em epígrafe com um rendimento de 8%. XH NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8, 57 (dd , J= 2,4, 0, 8 Hz, 1H) , 8,27 (dd, J= 8 ,6, 2 ,4 Hz, 1H) , 7,32- 7, 14 (m, 9H) r 7,08 (dd, J= 8,6, 0,8 Hz . 1H) , 3,79 (s, 2H) , 2 ,84 (s, 4H) . 13C NMR (CD3OD, 200 MHz) ( 5: 168,7, 165, 3, 154, 9 (d, 1<7"cf= 246, 5) , 147,6, 139 ,9, 139 ,8, 139, 2 (d, 3<JCf= 6/ ,2 ), 128,7, 128,5, 127,1, 126, 3 . 124,9 (d , 3Jcf = 3,4; ), 123,9 r 116, 7 (d, 2Jcf=18, 6) , 110,3, 52,4, 50,4, 35, 8 . MS (electropulverização): (M++l) 366
Exemplo 225* Síntese de 6-[2-Cloro-4-(fenetilamino-metil)-fenoxi]nicotinamida
nh2 Síntese de 6-(2-Cloro-4-formil-fenoxi)-nicolinamida
NH2 ΡΕ2208727 61
Rendimento de 7,4% NMR (CD3OD, 200 MHz) õ: 9,95 (s, 1H) , 8,56 Hz, 1H) , 8,34-8,28 (m, 1H) , 8,05 (d, J= 1,8 Hz, (dd, J= 8,4, 1,8 Hz, 1H) , 7,46 (d, J= 8,4 Hz, 7,15 (m, 1H) . MS (electropulverização): (M++l)277.2 (d, J= 2,9 1H) , 7,92 1H), 7,20-
Passo 2 O composto do passo 1 do exemplo 225 vamente aminado com a fenetilamina utilizando semelhantes aos descritos anteriormente para dar em epigrafe com um rendimento de 87% • XH NMR (CD3OD, 200 MHz) õ: 8, r 57 (d, J= 2,4 Hz, (dd, J= 8,6, 2,4 H z, 1H), 7, 49 (d, J= 1,9 Hz, 7,18 (m , 8H) , 7,05 (dd, J= 8, 6, 0,5 Hz, 1H), , 3,1 2,83 (s , 4H) . 13C NMR (CD3OD , 300 MHz) õ: 168 , 6, 165,3, 148 140,0, 139, 9, 139, 0, 130, 5, 128 ,7, 128,6, 128 126, 3, 125,3, 124,0 , 110,5, . 52,2, 50 ,4, 35,7 r MS (APCI): (M++l) 382,1. é reduti-processos o composto 1H), 8,27 1H), 7,34- '8 (s, 2H) , , 6, 147,6, ,5, 127,2,
Exemplo 227* Síntese de 6-[2-Metil-4-(3-metil-butilamino-metil)-fenoxi]nicotinamida 62 ΡΕ2208727
Utilizando o aldeido do passo 1 do Exemplo 222 e o 3-metilbutilamina em vez de fenetilamina dá o composto em epigrafe.
Rendimento de 99% XH NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 8,! 58 (dd, J= 2, 6 , 0,7 Hz, 1H); 8,22 (dd, J= 8 ,4, 2,2 Hz, 1H) ; 7,28 (s, 1H) ; 7,22 (dd, J= 8,0, 1, 8 Hz, 1H); 7,01- 6,90 (ir l, 2H) ; 3,73 (s, 2H), 2, 63 (d, J= 7,7 Hz, 1H) ; 2,59 (d, J= 9,1 Hz, 1H) ; 2,11 (s, 3H); 1,67-1, 51 (m, 1H) , ? 1,4 8-1, 36 (m, 2H) ; 0, 89 (d, J= 6, 6 Hz, 6H) . 13C NMR (CDCI3, 30 0 MH 'z) δ: 166,2, 164 , 9, 149, 4 , 14 ( 5,4, 138,3, 137,0, 130,2, 129, 5, 125,9, 122 ,8, 120,7 , 10Í 3,4, 52,7, 4 6,9, 38, 2, 25,1, 21 / 7, 15,3. MS (APCI): (M++l) 328,1-
Exemplo 228* Síntese de 6-[2-Fluoro-4-(3-metil-butilamino-metil)- fenoxi]nicotinamida
Utilizando o composto do passo 1, do Exemplo 223 e o 3-metilbutilamina, foi preparado o composto em epígrafe por aminação redutiva, tal como descrito anteriormente.
Rendimento de 99% 63 ΡΕ2208727 XH NMR (CD3OD, 200 ΜΗζ) δ: 8,58 (dd, J= 2,7, 0,8 Hz, 1H) , 8,28 (dd, J= 8, 6, 2,4 Hz, 1H) , 7, 30 -7,21 (m, 3H) , 7, 09 (dd, J= 8,9, 0 , 8 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H) r 2,65-2,57 (m, 2H) , 1,70- 1,53 (m, 1H), 1 , 49-1,39 (m, 2H) , 0, 91 (d, J= 6, 4 Hz, 7H) . 13C NMR (CD3OD, 200 MHz) δ: 168, 7, 165,3, 154, 9 (d, 1JCf= 246 ,2), 147,7, 139,8, 139 , 6, 139 ,4 (d, 3Jcf = 6. ,2) , 125,4, 124 ,9 (d, 3Jcf = = 3,4), 123 , 9, 116, r 7 (d, 2J"cf : = 18 , 9) , 110,3, 52, 7, 38, 6, 26, 5, 22,1. MS (APCI) : (M++l) 332,1
Exemplo 229* Síntese de 6-[2-Cloro-4-(3-metil-butilamino-metil)- fenoxi]nicotinamida
Utilizando o composto do passo 1, do Exemplo 225, e o 3-metilbutilamina, dá o composto em epígrafe
Rendimento de 73%. NMR (CD3OD, 200 ΜΗζ) δ: 8,57 (dd, J= 2,4, 0,8 Hz, 1H) , 8,28 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H) , 7,54 (d, J= 2,2 Hz, 1H) , 7,36 (dd, J= 8,3, 1,9 Hz, 1H) , 7,22 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,06 (dd, J= 8,9, 0,8 Hz, 1H) , 3,78 (s, 2H) , 2,62 (t, J= 7,8 Hz, 2H) , 1,63 (hep, J= 6,7 Hz, 1H) , 1,49-1,38 (m, 2H) , 0,91 (d, J= 6,4 Hz, 6H) . 13C NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ: 167,2, 163, 9, 147,2, 146, 3, 64 ΡΕ2208727 138,4, 137, 6, 129, 1, 127,1, 123, 9, 122, 6, 109, 1. MS (APCI): (M++l) 348,1
Exemplo 238* Síntese de 6-{4-[(3,3-Dimetil-butilamino)-metil]-2-metil- fenoxi}-nicotinamida
A reacção do composto do passo 1 do Exemplo 222 e 3,3-dimetil-butilamina seguindo o processo do passo 2 do exemplo 222, dá o composto em epígrafe, rendimento de 61%. NMR (CD3OD, 200 MHz) õ: 8,60 (dd, J= 2,4, 0,5 Hz, 1H) , 8,24 (dd, J= 8,9, 2,7 Hz, 1H) , 7,29-7,21 (m, 2H) , 7,01 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 6,93 (dd, J= 8,9, 0,8 Hz, 1H) , 3,74 (s, 2H) , 2, 67-2,59 (m, 2H) , 2,12 (s, 3H) , 1,51-1,43 (m, 2H) , 0, 92 (s, 9H) . 13C NMR (CD3OD, 300 MHz) õ: 168,2, 165,5, 150,7, 147,5, 139,4, 136,7, 131,3, 130,3, 127,1, 124,32, 121,4, 109,6, 52, 6, 44,7, 42,7, 29, 1, 28,5, 14, 9.
Exemplo 240* Síntese do 6-(4-Butilaminometilo-2-metil-fenoxi)-nicotinamida 65 ΡΕ2208727
A aminação redutiva do composto do Exemplo 222, passo 1 e butilamina seguindo o processo do passo 2 do exemplo 222, dá o composto em epígrafe, rendimento de 56%. NMR (CD3OD, 200 MHz) õ: 8,61 (dd, J= 2,7, 0,8 Hz, 1H) , 8,25 (dd, J= 8,9, 2,7 Hz, 1H) , 7,29-7,20 (m, 2H) , 7,00 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 6,93 (dd, J= 8,9, 0,8 Hz, 1H) , 3,73 (s, 2H) , 2, 63-2,55 (m, 2H) , 2,12 (s, 3H) , 1, 65-1,46 (m, 2H) , 1,41-1,24 (m, 2H) , 0,93 (t, J= 7,3 Hz, 3H) . 13C NMR (CD3OD, 300 MHz) õ: 167,3, 164, 6, 149, 8, 1446, 5, 138,4, 135,9, 130,3, 129,3, 126,2, 123,4, 120,4, 108,7, 51,5, 30,2, 19,2, 14,0, 12,0. MS (APCI): (M++l) 314,2
Exemplo 243* Síntese de 3-Fluoro-4-[4-(fenetilamino-metil)-fenoxi]- benzamida
o NH,
O ΡΕ2208727 66
Passo 1 Síntese de 3-Fluoro-4-(4-formil-fenoxi)-benzonitrilo
A reacção de deslocamento básica de 4-hidroxi-benzaldeído e 3,4-difluorobenzonitrilo utilizando carbonato de potássio em DMF anidro a temperaturas de refluxo dá o composto anteriormente mencionado.
Rendimento de 32% XH NMR (CDC13, 200 MHz) δ: 9,92 (s, 1H) , 7,95 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,76 (dd, J= 10,2, 1,8 Hz, 1H), 7, 64-7,58 (m, 1H) , 7,34 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,18 (d, J= 8,8 Hz, 2H) . MS (APCI): (M+-l) 240,0.
Passo 2 Síntese de 3-Fluoro-4-(4-formil-fenoxi)-benzamida
A hidrólise do composto do passo 1 utilizando peróxido de hidrogénio e carbonato de potássio em DMSO, tal como descrito anteriormente dá o composto anterior com um 67 ΡΕ2208727 rendimento de 99%. 2H NMR (CD3OD, 200 MHz) õ: 9,89 (s, 1H) , 7, 94-7, 89 (m, 2H) , 7, 84-7,74 (m, 2H) , 7,32-7,23 (m, 1H) , 7,12 (d, J= 8,8 Hz, 2H) . MS (APCI): (M++l) 260,1
Passo 3 A reacção de fenetilamina com o composto do passo 2 do Exemplo 243, sob condições de aminação redutiva dá o composto em epígrafe, rendimento de 47%. 2H NMR (CD3OD, 200 MHz) õ: 11 , 68 (dd, J= 11, 5, 2,0 Hz r 1H) , 11, 52 (ddd, J= 8,5, 1, 8, 1,0 Hz, 1H) , i: 1,03 -10,74 (m r 7H) , 10, 61- 10,47 (m , 3H) , 5 , 65 (s, 2H) , 4, 25 (s, 4H) . 13C NMR (CD3OD, 300 MH ~-z) õ: 167, 8, 154, 4, 152,2 (d, VCF = 247 ,0) , 146,4 (d, 2Jcf- = 11,4) , 13 >8,6, 134,1 , 128,9 r 12 8,8, 127 ,3, 127,2, 124, 9, 123 ,2 (d, 3Jcf- = 3 ,7) , 118,8 r 11 6, 9, 115 ,2 (d, 2 J3F : = 19, 7) , 51, 2, 49, 0 , 34 ,2.
Exemplo 246* Síntese de 3-Fluoro-4-{2-metil-4-[(3-metil-butilamino)-metil]-fenoxij-benzamida
ΡΕ2208727 68
Passo 1 Síntese de 3-Fluoro-4-(4-formil-2-metil-fenoxi)- benzonitrilo
H
Rendimento de 38%. 3H nmr (CDCls, 300 MHz' ) õ: (dd, J = 8.3, 1, 6 Hz, 1H) , 7,47 - 7 ,43 (m, 1H) , 7, 02 (- 8,3 Hz, 1H), 2 ,37 (s, 3H) . 13C NMR (CDC13, . 30 0 MHz õ) 252, D , 146, 9 (d, 2Jcf = 11 128, 6, 120,3, 120, 0, 1 19, 9 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 9,9, 1, 9 Hz, 1H) , = 8,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 89, 9, 157,4, 152,0 (d, 1 JC¥= 132,2, 132,0, 129,0, 128,7, 3Jcf = 1,4), 116,7, 116,3 (d, 1), 15,0.
Passo 2 Síntese de 3-Fluoro-4-(4-formil-2-metil-fenoxi)-benzamida
ΝΗ, rendimento de 88%. 69 ΡΕ2208727 3H NMR (CD3OD, 200 ΜΗζ) δ: 9,87 (s, 1Η) , 7, 84-7,82 (m, 2Η) , 7,77-7, 68 (m, 2Η) , 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H) . 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H). MS (electropulverização): (M++l) 274,0
Passo 3 A reacção de 3-metilbutilamina e o composto do passo 2 do Exemplo 246, sob condições de aminação redutiva proporciona o composto em epigrafe.
Rendimento de 68% 3H NMR (CD3OD, 200 1 HHz) δ : 7,76 (dd, J \—1 \—1 II • 1, 6 Hz, 1H) , 7, 61 (d, J= 8 ,1 Hz, 1H) , 7, 29 (s, 1H) , 7,19 (d, J= 7,8 Hz . 1H) . 6, 89-6, 75 (m, 2H) , 3, 71 (s, 2H) , 2, 64- 2,56 (m, 2H) , 2,21 (s, 3H), 1, 68 -1,51 (m ., 1H) , 1,48 -1,37 (m. 2H) , 0, 90 (d, < J= 6,5 Hz, , 6H) . 13C NMR (CD3OD , 200 MHz) δ: 167,2 , 150 ,8 (d, 1 Jcf- 245 ,8) , 150, ! 9, 146,6 (d, 2J CF — 11) , 134,5 , 130, ,0, 127,6, 127,2 (d, 3Jcf = 5,5), 125,7, 122, 5 (d, 3J CF = 3,1) , 117 ,2, 116,0, 114, 4 (d, 2 J"cf = 19, 6) , 50 , 9 , 451, 36,4, 24,5, 20, 0, 13, 0 . MS (electropulverização): (M++l) 345,4.
Exemplo 247* 4-(4-Benzilaminometilfenoxi)-benzamida o
N ΡΕ2208727 70
Passo 1 4-(4-Formil-fenoxi)-benzonitrilo
Misturar 4-fluorobenzonitrilo (3,96 g, 32,7 mmol) , 4-hidroxibenzaldeído (3,99 g, 32,7 inmol) , dimetil-acetamida (100 mL) e carbonato de potássio (6,8 g, 49 mmol), agitar e aquecer a 130°C. Arrefecer, após 18 h, até à temperatura ambiente, remover parcialmente o solvente sob vácuo, e diluir com 100 mL de água. Extrair a solução aquosa com éter dietilico (3x 150 mL), lavar a fase orgânica com água (2x 100 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (100 mL) . Secar a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrar e concentrar sob vácuo. Purificar por meio de um sistema Biotage Flash 40 L, utilizando um gradiente: hexanos/acetato de etilo 5:95 até hexanos/ace-tato de etilo 50:50 para dar o composto em epigrafe (3,6 g, 49%) na forma de um sólido branco: ΧΗ NMR (clorofórmio-d) : 9,95 (s, 1H) , 7,92 (d, 2H) , 7,68 (d, 2H) , 7,14 (m, 4H) .
Passo 2 4-(4-Formil-fenoxi)-benzamida
71 ΡΕ2208727
Misturar 4-(4-Formil-fenoxi)-benzonitrilo (3,6 g, 16,1 mmol), sulfóxido de dimetilo (25 mL) , carbonato de potássio (2,1 g, 15,2 mmol), e 3 mL de solução de peróxido de hidrogénio a 30%. Agitar 18 horas à temperatura ambiente. Diluir com 100 mL de água, extrair com acetato de etilo (3x 100 mL). Lavar a fase orgânica com 100 mL de água e 50 mL de solução saturada de cloreto de sódio. Secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob vácuo. Purificar através de um sistema Biotage Flash 40 L utilizando como solvente de eluição hexano/acetato de etilo 75:25 para dar 3,0 g (77%) do composto em epigrafe: 1R NMR (clorofórmio-d) : 9,95 (s, 1H) , 7,88 (m, 4H) , 7,12 (m, 4H) , 5,29-5,14 (br m, 2H) .
Passo 3
Misturar 4-(4-Formil-fenoxi)-benzamida do passo 2 do Exemplo 247, (0,1 g, 41 mmol), benzilamina (0,040 g, 0,38 mmol), peneiros moleculares de 4Â (1 g) em metanol (5 mL) e agitar durante 18 h à temperatura ambiente. Adicionar boro-hidreto de sódio (0,058 g, 1,52 mmol), agitar 66 h à temperatura ambiente. Filtrar através de uma coluna SCX de 5 g, eluir primeiro com diclorometano/metanol 1:1. Eliminar as primeiras lavagens, em seguida eluir com diclorometa-no/amónia 2M em metanol 1:1. Recolher os eluentes e concentrar sob vácuo. Purificar por Chromatotron, sobre uma placa de silica de 2 mm, eluindo com diclorome- 72 ΡΕ2208727 tano/etanol/hidróxido de amónio 90:10:1 para dar o composto em epígrafe (0,058 g, 46%): espectro de massa (pulverização iónica): m/z = 333,06 (M+l): NMR (DMSO-d6) : 7,82 (m, 3H) , 7,39-7,18 (m, 8H) , 7,02-6, 97 (m, 4H) , 3,67-3,66 (2s,
Exemplo 248* 4-(4-Fenetilaminometilfenoxi)-benzamida
Misturar 4-(4-Formil-fenoxi)-benzamida (a partir do passo 2 do Exemplo 247,) (0,39 g, 1,6 inmol) , fenetil- amina (0,15 g, 1,2 mmol) , 20 mL de metanol e 2 g de peneiros moleculares de 3Â, e agitar à temperatura ambiente sob azoto durante 5 h. Adicionar boro-hidreto de sódio (0,18 g, 4,8 mmol) e agitar à temperatura ambiente durante 18 h à temperatura ambiente. Filtrar a mistura reaccional através de Celite e adsorver sobre sílica gel. Purificar através de Biotage Flash 40S, eluindo com clorofór-mio/etanol/hidróxido de amónio 95:5:0,5 para dar 0,27 g (93%) do composto em epígrafe: espectro de massa (pulverização iónica) : m/z = 347,28 (M+l); tempo de retenção no HPLC: 6,01 min (método por HPLC nesta experiência e em experimentações subsequentes: ACN/TFA a 0,1% em água 5:95- 73 ΡΕ2208727 95:5 durante 10 minutos, utilizando uma coluna Zorbax de 15 cm, correndo a 1 mL/minuto, conjunto de detector de ultravioleta a 254 nM).
Exemplo 249* 6-[4-(Benzilamino-metil)-fenoxi]-nicotinamida
N
Passo 1 6-(4-Formil-fenoxi)-nicotinamida
Misturar 6-cloronicotinamida (4,53 g, 28,9 mmol), 4-hidroxibenzaldeido (3,5 g, 28,9 mmol), carbonato de potássio (6 g, 43,4 mmol) e dimetilformamida (200 mL) . Aquecer a mistura reaccional a 130°C sob atmosfera de azoto, e agitar durante 18 h. Diluir a mistura reaccional com 200 mL de água, extrair com éter dietilico (4x 100 mL) e diclorometano (2x 100 mL). Misturar as fases orgânicas e secar sobre sulfato de magnésio. Filtrar e concentrar sob vácuo. Adsorver o residuo sobre silica gel e purificar por ΡΕ2208727 74
Biotage Flash até 10 0% de epígrafe como d6) : 10,0 (s, 7, 95 (m, 2H), 40L (eluir com hexanos/acetato de etilo 50:50 acetato de etilo) para dar o composto em um sólido branco (3,2 g, 46%) : 1H NMR (DMSO-1H), 8,59 (d, 1H). 8,26-8,22 (dd, 1H), 7,98-7,10-7,07 (d, 1H) , 6,15-5,65 (br m, 2H) .
Passo 2
Misturar 6-(4-Formil-fenoxi)-nicotinamida (0,097 g, 0,4 mmol) em 5 mL de metanol com benzilamina (0,4 mmol), e 1 g de peneiros moleculares de 3Â. Agitar durante 18 h. Adicionar boro-hidreto de sódio (0,076 g, 2 mmol), e agitar durante 18 h. Lavar as reacções através de uma coluna SCX de 5 g, a primeira lavagem com clorofórmio/metanol 1:1, em seguida recolher as lavagens com clorofórmio/amónia 2M em metanol 1:1. Adsorver o material recolhido sobre sílica, em seguida purificar por meio de um sistema CombiFlash ISCO® 16x (utilizando um cartucho de sílica de 10 g, eluir com clorofórmio/etanol/hidróxido de amónio 98:2:0,2, gradiente clorofórmio/etanol/hidróxido de amónio, 90:10:1). 1H NMR (DMSO-dg) : 8,58 (d, 1H) , 8,22 (m, 1H) , 8,0 (s, 1H) , 7,46 (s, 1H), 7,27-7,38 (m, 6H), 7,20 (m, 1H) 7,02-7,08 (m, 3H), 3, 67-3, 68 (d, 4H) . TLC Rf (clorofórmio/etanol/hidróxido de amónio 90:10:1): 0,31.
Os seguintes exemplos foram sintetizados de uma forma semelhante ao Exemplo 249: 75 ΡΕ2208727
Exerrplo Nome espectro de massa (M+) HPIC r.t., min Pureza o 0 252* 6—{4—[(3-Trifluorometil-benzilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida 364 0,87 99 253* 6—{4—[(2-Tiofen-2-il-etilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida 353 0,78 99 256* 6-(4—{[2-(3-Fluoro-fenil)-etil-amino]-metil}-fenoxi)-nicotinamida 366 0,83 100 263* 6—{4—[(3,3-Dimetil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida 328 5,87 97,2 271* 6—{4—[(3-Metil-butilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida 314 5,79 99 272* 6—{4—[(2-Ciclo-hexil-etilamino)-metil]-fenoxi}-nicotinamida 354 6,05 96 forma : Os seguintes exemplos semelhante ao Exemplo 248: foram sintetizados de uma Exerrplo Nome espectro de massa (M+) HPIC r.t., min Pureza o "o 290* 4-(4-Pentilaminometil-fenoxi)-benzamida 351 0,84 95,5 294* 4-(4-{[2-(4-Fluoro-fenil)-etil-amino] 365 6,02 99,8 metil]-fenoxi)-benzamida
Exemplo 309* 6—{4—[(2-Ciclopentil-etilamino)-metil]-fenoxi]-nicotinamida
76 ΡΕ2208727
Misturar 6-(4-formil-fenoxi)-nicotinamida (0,61 g, 2,54 mmol) com 2-Ciclopentil-etilamina (0,38 g, 3,3 mmol) , 2 g de peneiros moleculares de 3Â e 10 mL de metanol. Agitar durante 18 h sob atmosfera de azoto. Adicionar boro-hidreto de sódio (0,5 g, 13,2 mmol) e agitar durante 24 h. Filtrar através de Celite, remover o solvente sob vácuo. Dividir o residuo entre água (50 mL) e acetato de etilo (100 mL). Secar a fase orgânica (sulfato de sódio), filtrar e concentrar sob vácuo. Adsorver sobre silica gel e purificar sobre um sistema ISCO® 100 g (eluindo com hidróxido de clorofórmio/etanol/hidróxido de amónio de 95:5:0,5 a 90:10:1) para dar 0,45 g de produto. Tempo de retenção no HPLC: 5,93 min (98,7% de pureza), ESMS (M+): 340.
Procedimentos Gerais e Intermediários
Procedimento Geral para Substituições Aromáticas Nucleofílicas
Dissolver o aldeido correspondente (1 equiv), 6- cloronicotinonitrilo (1 equiv) e K2CO3 (2,5 equiv) em DMF anidro (0,2M) e aquecer a cerca de 110°C sob atmosfera de azoto durante cerca de 1 hora (a reacção pode ser monitorizada por TLC). Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional é vertida em água e extraída com acetato de etilo (3x50 mL). A fase orgânica combinada é seca sobre Na2S04, filtrado e concentrado sob vácuo (o tolueno pode ser adicionado para auxiliar a evaporação de 77 ΡΕ2208727 DMF). A mistura em bruto é purificada por meio de cromatografia flash utilizando como eluente hexanos/acetato de etilo (4:1). 6-(2-Etoxi-4-formil-fenoxi) nicotinonitrilo
Rendimento de 90%. XH NMR (CHC13- d3) δ : 9,95 (s, 1H, . CHO), 8, 37 (dd, 1H, J= 2,6, 0, .7 Hz), 7, 90 (dd, 1H, J= 8, 8, 2, 6 Hz) , 7,50-7 , 33 (m, 2H), Ί, .32 (m, 1H) , 7,10 (dd, 1H, J= 8,8, 0, 7 Hz), 4 , 03 (q, 2H, J=7,0 Hz), 1, 14 (t, 3H, J= = 7,0 hz: ) . 13C NMR (CHC13 -d3) δ: 190,9, 164, r 9, 151 ,3, 151,7, 146 ,8, 142,1, 135,0, 124, 8, 123,1, 116 , 6, 112 ,0, 111,6, 104 ,3, 64,4, 14,3. 6-(2,6-Dimetil-4-formil-fenoxi)nicotinonitrilo
CN rendimento de 88%. NMR (CHCl3-d3) δ: 9,93 (s, 1H, CHO) , 8,37 (dd, 1H, J=2,4, 0,7 Hz), 7,92 (dd, 1H, J= 8,8, 2,4 Hz), 7,64 (s, 2H) , 7,09 78 ΡΕ2208727 (dd, 1H, J=8,8, 0,7 Hz), 2,14 (s, 6H) . 13C NMR (CHCl3-d3) δ: 191,3, 164,2, 154,4, 152,2, 142,5, 134,0, 132,0, 130,4, 116,5, 111,1, 104,3, 16,4. 6-(5-Metoxi-4-formil-fenoxi)nicotinonitrilo
Rendimento de 12%. 3H NMR (CHCl3-d3) δ: 10,38 (s, 1H, CHO) , 8,44 (dd, 1H, J=2,7, 0,7 Hz), 7,92 (dd, 1H, J=2,7 , CO co N , 7,84 (d, 1H, J=8, 8 Hz), 7,05 (dd, 1H, J= 8,8, 0,7 Hz) , 6,78 ! (m, 2H) , 3,89 (s, 3H). 13C NMR (CHCl3-d3) δ: 187,4, 163,7, 162,2, 157,8, 151,0, 141,6, 129,2, 121,5, 115,4, 112,7, 111,5, 104,2, 104,0, 54, 9.
Procedimento Geral: Substituição Aromática
Nucleofilica de 6-cloronicotinamida
Uma solução de 4-hidroxi-3-metilbenzaldeído (1,0 equiv) em DMF (solução a 0,2M) foi tratada com K2C03 (1,5 equiv) e 6-cloronicotinamida (1,0 equiv). A mistura reaccional foi colocada no interior do forno de microondas e em seguida irradiada durante 5 min. Após terminar a reacção, a mistura foi arrefecida, vertida em H20 e extraida com acetato de etilo e as fases orgânicas 79 ΡΕ2208727 combinadas foram lavadas por duas vezes com água e solução saturada de cloreto de sódio. Depois da secagem dos extractos sobre sulfato de magnésio e evaporação sob vácuo, o produto em bruto foi purificado por cromatografia de silica gel utilizando CHCl3:EtOH a 7%:NH40H a 0,7%, para dar o composto em epígrafe como um sólido. 6-(4-Formil-2,5-dimetil-fenoxi)nicotinamida
CONH2
Rendimento de 38%. XH NMR (MeOH-d4) δ: 9,90 (s, 1H, CHO) , 8,51 (dd, 1H, J= 2,6, 0,7 Hz), 8,25 (dd, 1H, J= 8,8, 2,6 Hz), 7,68 (s, 2H) , 7,10 (dd, 1H, J=8,8, 0,7 Hz), 2,14 (s, 6H) . MS (electropulverização): 271,0 (M++l).
Procedimento Geral: Aminação Redutiva
Uma mistura de aldeído (1 equiv), amina (1 equiv), peneiros moleculares de 4Â (1 000% em peso) em metanol (0,1M) foi deixada em agitação de um dia para o outro sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente. No dia seguinte, foi adicionado NaBH4 (5 equiv) e a mistura reaccional foi agitada durante 3 horas. A reacção pode ser monitorizada por MS de electropulverização. A mistura reaccional foi removida por filtração e o solvente foi 80 ΡΕ2208727 evaporado para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash ou SCX, dependendo da situação.
Procedimento Geral: Hidrólise do Nitrilo até Carboxamida
Uma solução do nitrilo correspondente (1,0 equiv) em DMSO (solução a 0,2 M) foi tratada com K2CO3 (0,5 equiv) e H202 a 33% (1,0-2,0 equiv) a 0°C. A reacção foi monitorizada por TLC e foi adicionado mais H202, se necessário. Após 12 h, a reacção foi vertida em H20 e extraída com acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água e solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de sódio e evaporação sob vácuo o produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando o eluente apropriado (tipicamente clorofórmio/etanol/NH4OH, 92,3/7/0,7) para dar o composto em epígrafe como um sólido.
Procedimento Geral: Sal Metanossulfonato A uma solução do composto orgânico correspondente (1,0 equiv) em THF (solução a 0,1M) foi tratada com ácido metanossulfónico (1 equiv), para dar o sal sulfonato desejado depois da purificação.
Exemplo 332* 6-[4-(4-Benzil-piperazin-l-ilmetil)-fenoxi]-nicotinamida ΡΕ2208727 81
Passo 1
N 6-(4-Formil-fenoxi)-nicotinamida
Misturar 4-hidroxi-benzaldeído (7,201 g, 59,0 mmol), 6-cloronicotinamida (9,605 g, 57,5 mmol) e carbonato de potássio (19,86 g, 143,7 mmol) em dimetilacetamida (190 mL) . Agitar e aquecer a 130°C. Após 18 h, arrefecer até à temperatura ambiente e diluir com água (600 mL). Extrair da fase aquosa com acetato de etilo (3x 500 mL) . Lavar os extractos combinados de acetato de etilo com água (lx) e solução saturada de cloreto de sódio (lx), sucessivamente, secar sobre sulfato de magnésio anidro, filtrar e concentrar. A purificação de cromatografia sobre em silica gel (acetato de etilo:hexanos -> acetato de etilo 1:1) para proporcionar 6,852 g (49%, pureza de 90%) do composto em epígrafe como um sólido branco: espectro de massa (electropulverização): m/z = 243,0 (M+l); XH NMR (metanol- d4) : 9,97 (s, 1H) , 8,70 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8 Hz), 8,06-8,02 (m, 2H) , 7,42-7,37 (m, 2H) , 7,19 (d, 1H, J = 9,3 Hz) . 82 ΡΕ2208727
Passo 2 6-[4-(4-Benzil-piperazin-l-ilmetil)-fenoxi]-nicotinamida
O
Misturar 6-(4-formil-fenoxi)-nicotinamida (a partir do passo 1 anterior) (0,300 g, 1,24 mmol) e 1-benzilpiperazina (0,35 mL, 2,01 mmol) em metanol (12 mL) e agitar à temperatura ambiente. Após 15h, adicionar boro-hidreto de sódio (0,108 g, 2,85 mmol) e agitar. Após lh, filtrar o precipitado branco e secar sob vácuo para dar 0,283 g (57%) do composto em epígrafe como um sólido branco: espectro de massa de alta resolução (electropul-verização) : m/z calculada para C14H27N4O2 403,2134, encontrado 403,2128: 1H NMR (DMSO-d6) : 8,63 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,27 (dd, 1H, J= 2,4, 8,3 Hz), 8,05 (s br, 1H) , 7,50 (s br, 1H) , 7,39-7,23 (m, 7H) , 7,15-7,06 (m, 3H) , 3,48 (m, 4H), 2,41 (s br, 8H).
Exemplo 380* 6-[4-(Fenetilaminometil)fenoxi]nicotinamidina
N ΡΕ2208727 83
Parte A: 4-(Fenetilaminometil)fenol
Dissolver 4-hidroxibenzaldeído (1,00 g, 8,12 mmol) em metanol (40,6 mL). Adicionar peneiros moleculares de 3Â e fenetilamina (1,02 mL, 8,12 mmol). Agitar à temperatura ambiente durante 17 horas. Adicionar NaBH4 (0,341 g, 9,01 mmol). Depois de cinco horas, filtrar e concentrar. Purificar por meio de lavagem em coluna SCX de 10 g com metanol e eluir com NH3 2,0M em metanol para dar o composto em epigrafe como um sólido quase branco: HRMS calculado para Ci5Hi8NO 228,1388 (M+H)+, encontrado 228,1387, tempo de 0,74 min, MS TOF ES+ 228,1 (M+H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron), acetonitrilo em água contendo 0,01% de HC1 concentrado a 1,0 mL/min, 30-99% durante 19 min], tR= 1,4 min., pureza de 100%.
Parte B: Éster terc-butílico do ácido (4-hidroxibenzil)fenetilcarbâmico
84 ΡΕ2208727
Suspender 4-(fenetilaminometil)fenol (0,750 g, 3,30 mmol) em diclorometano (10 mL). Adicionar uma solução de (BOC) 20 (1, 08 g, 4,95 mmol) em diclorometano (6,5 mL) .
Desactivar depois de 19 horas, com NaOH 1,0N (75 mL) . Extrair com diclorometano (2x 200 mL). Lavar a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio (1 x 75 mL) , secar sobre Na2S04, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo em hexanos a 20-30% para dar o composto em epigrafe (0,570 g, 52,8%): MS ES+ 328,3 (M+H)+, pico de base ES+ 272,1 (M+2H- C(CH3)3)+, ES" 326, 3 (M-H)"; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron), acetonitrilo em água contendo 0,01% de HC1 concentrado a 1,0 mL/min, de 30-99% durante 19 min] , tR= 14,7 min, pureza de 100%.
Parte C: 6-Cloronicotinamidina
Suspender cloreto de amónio (1,16 g, 21,6 mmol) em tolueno (10 mL) . Arrefecer até 0°C e adicionar lentamente A1(CH3)3 2,0M em tolueno (10,8 mL, 21,6 mmol) (ver Tetrahedron Lett. 1990. 31 (14), 1969-1972) . Após terminar a libertação de gás, adicionar uma solução de 6-cloronicotinonitrilo (1,00 g, 7,22 mmol) em tolueno (52 mL) . Aquecer a 80°C de um dia para o outro. Arrefecer a 85 ΡΕ2208727 mistura reaccional, e em seguida verter lentamente na suspensão de silica gel (40 g) em CHC13 (200 mL) . Agitar durante 10 minutos antes de filtrar. Filtrar e lavar o tampão de silica com metanol (2x 100 mL). Concentrar o filtrado e purificar através de coluna SCX de 10 g lavando com metanol e, em seguida, eluir com NH3 2,0M em metanol para dar 0 composto em epígrafe (0,458 g, 40 ,8%) : MS ES+ 155,9 (M+H)+: HPLC [ YMC- -Pack Pro C-18 (150 X 4,6 mm, S-5 micron), acetonitrilo em água contendo 0, 01% de HC1 concentrado a 1,0 mL/min, de 30-99% durante 19 minutos], tR= 1,2 min, pureza de 97,2%.
Parte D: Éster terc-butílico do ácido [(6-cloropiridin-3-il)iminometil]carbâmico
Suspender 6-cloronicotinamidina (0,442 g, 2,84 mmol) em THF (28 mL) . Adicionar uma solução de (BOO2O (0, 620 g, 5,68 mmol) em THF (4 mL) . Concentrar após 16,5 horas. Purificar por cromatografia flash, eluindo com 10-30% de acetato de etilo em diclorometano para dar o composto em epígrafe (0,685 g, 94,3%): MS ES+ 256,0 (M+H)+, pico de base ES + 199, 9 (M+2H-C (CH3) 3) +, ES" 254,1 (Μ-ΗΓ; HPLC[YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron), 86 ΡΕ2208727 acetonitrilo em água contendo HC1 concentrado a 0,01% em 1,0 mL/min, de 30-99% durante 19 minutos], tR= 1,5 min, 100% de pureza.
Parte E: 6-[4-(Fenetilaminometil)fenoxi]nicoti- namidina
Retomar éster terc-butílico do ácido (4-hidroxibenzil)fenetilcarbâmico (0,0900 g, 0,275 mmol), éster terc-butilico do ácido [(6-cloropiridina-3-il)iminometil]carbâmico (0,0703 g, 0,275 mmol) e K2C03 (0,0950 g, 0, 687 mmol) em DMF (2,7 mL) . Aquecer a 60°C durante 3 horas. Em seguida, aumentar a temperatura até 80°C durante um período adicional de 22 horas. Concentrar a mistura de reacção. Adicionar acetato de etilo ao sólido resultante, agitar e filtrar. Concentrar o filtrado. Adicionar diclorometano (0,50 mL) ao sólido, e em seguida TFA (0,42 mL). Agitar durante 3,5 horas à temperatura ambiente. Concentrar a mistura reaccional. Purificar por cromatografia flash 40, eluindo com (NH3 2,0M em metanol) a 70% em acetato de etilo. Carregar o produto numa coluna SCX de 5 g. Lavar com metanol e eluir com NH3 7,0M em metanol para dar o composto em epígrafe (0,0165 g, 17,3%): MS ES+ 347.0 (M+H)", pico de base ES+ 243, 0 (M+2H-CH2CH2C6H5)+: HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron) , acetonitrilo em água contendo 0,01% de HC1 concentrado a 1.0 mL/min, de 30-99% durante 19 minutos], tR= 4,7 min, 100% de pureza. ΡΕ2208727 87
Exemplo 382* 5-[4-(Fenetilaminometil)fenoxi]piridino-2-carboxiamida
Parte A: 2-Bromo-5-fluoropiridina
A um balão de 3 tubuladuras, equipado com um funil de adição e um termómetro, adicionar HBr a 48% (44,4 mL) e arrefecer a <0°C num banho de acetona/CC>2. Adicionar 2-amino-5-fluoropiridina (10 g, 89,2 mmol) durante 12 minutos. Com a temperatura <0°C, adicionar Br2 (13,4 mL, 268 mmol) durante 20 minutos. Arrefecer a mistura reaccional até <-10°C. Adicionar uma solução de NaNC>2 (15,5 g, 223 mmol) em água (50 mL) durante 1,5 horas Agitar durante mais 30 minutos. Adicionar uma solução de NaOH (33,6 g , 838 mmol) em água (50 mL) durante 30 minutos.
Remover o banho de acetona/C02 e deixar que a mistura reaccional aqueça até 5°C. Extrair a solução com éter (3x 150 mL) . Lava-se a fase orgânica com água (lx 75 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (lx 75 mL) . Secar a fase orgânica sobre Na2S04, filtrar e concentrar para dar 88 ΡΕ2208727 um sólido de cor vermelho-alaranjado como o composto em epígrafe (14,1 g, 89,8%): TOF MS EI+ 176,9 (M+H)+, HRMS calculado para 174,9433 de C5H3NBrF, encontrado 174,9438, tempo 2,27 min; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron), TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água a 1,0 mL/min, de 30-99% durante 19 minutos], tR= 7,9 min, 100% de pureza.
Parte B: 5-Fluoropiridino-2-carboxamida
Retomar 2-bromo-5-fluoropiridina (0,750 g, 4,26 mmol) e CuCN (0, 954 g, 10,7 mmol) em DMF (10,7 mL) . Aquecer a refluxo durante 5 horas. Arrefecer a mistura reaccional a 100°C. Adicionar uma solução de FeCl3-6H20 (0,654 g) em solução de HC1 a 10% (30 mL) e agitar durante 15,5 horas.
Arrefece-se a mistura reaccional a 80°C e filtrar. Adicionar NaOH 1,0N até que a mistura reaccional se torne básica e extrair com diclorometano (3x 200 mL). Lavar a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio (lx 75 mL), secar sobre Na2S04, filtrar e concentrar para dar o composto em epígrafe (0,186 g, 31,2%): TOF MS EI+ 140,0 (M)+, pico de base EI+ 97,0 (M-CONH)+, HRMS calculado para C6H5N2OF 140,0386, encontrado 140,0378, tempo 3,40 min; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron), acetonitrilo em água contendo 0,01% de HC1 concentrado a 89 ΡΕ2208727 1,0 mL/min, de 30-99% durante 19 minutos], tR= 7,5 min, 100% de pureza.
Parte C: Éster terc-butílico do ácido [4—(6— carbamoilpiridin-3-iloxi)benzil]fenetilcarbâmico
Dissolver o éster terc-butilico do ácido (4-hidroxibenzil)fenetilcarbâmico (0,0915 g, 0,279 mol) em DMF (0, 090 mL) . Adicionar NaH (em óleo mineral a 80%) (0,0092 g, 0,307 mmol). Agitar durante 30 minutos antes da adição de 5-fluoropiridina-2-carboxamida (0,0391 g, 0,279 mmol). Aquece-se a 80°C durante 3 dias. Carregar a mistura reaccional directamente numa coluna flash 40 e eluir com acetato de etilo a 35%, NH3 2,0M a 3% em metanol e hexanos a 62% para dar o composto em epigrafe (0,103 g, 82,4%): MS ES+ 448,5 (M+H)+, pico de base ES+ 392,3 (M+2H-C (CH3) 3) ; HPLC[YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron) , acetonitrilo em água contendo 0,01% de HC1 concentrado a 1,0 mL/min, de 5-95% durante 19 minutos, de 95% durante 19,01-25 minutos], tR= 19,5 min, pureza de 100%.
Parte D: 5-[4-(Fenetilaminometil)fenoxi]piridino-2-carboxamida
Dissolver éster terc-butilico do ácido [4-(6- 90 ΡΕ2208727 carbamoilpiridin-3-iloxi)benzil]fenetilcarbâmico (0,0979 g, 0,219 iranol) em diclorometano (2,2 mL). Em seguida adicionar TFA (2,2 mL) . Agitar à temperatura ambiente durante 5 horas. Carregar a mistura reaccional directamente numa coluna SCX. Lavar com metanol a 33% (NH3 2,0M em metanol) em metanol. Eluir com (NH3 2,0M em metanol) a 66% em metanol para dar o composto em epígrafe (0,744 g, 97,9%): TOF MS ES+ 348,2 (M+H)+, pico de base ES+ 227, 1 (M- NHCH2CH2C6H5)+, HRMS calculado para C21H22N3O2 348,1712 (M+H)+, encontrado 348,1700, tempo 0,33 min; HPLC[YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm. S-5 micron) , acetonitrilo em água contendo 0,01% de HC1 concentrado a 1,0 mL/min, de 5-95% durante 19 minutos], tR= 9,0 min, 100% de pureza.
Exemplo 387* 5-[4-(Fenetilaminometil)fenoxi]-pirazino-2-carboxamida
Parte A: 5-Cloropirazino-2-carboxamida
C ΡΕ2208727 91
Suspender cloreto de amónio (0,465 g, 8,69 mmol) em tolueno (14 mL). Arrefecer a 0°C e adicionar lentamente A1(CH3)3 2,0M em tolueno (4,3 mL, 8,69 mmol). Após terminar a libertação de gás, adicionar éster metilico do ácido 5-cloropirazino-2-carboxílico, (0,500 g, 2,89 mmol). Aquecer a 50°C de um dia para o outro. Arrefecer a mistura reaccional à temperatura ambiente e, em seguida, verter lentamente sobre uma suspensão de sílica gel (10 g) em CHC13 (50 mL) . Agitar durante 10 minutos antes de filtrar. Lavar o tampão de sílica com metanol (2x 100 mL) antes de o concentrar. Retomar o sólido resultante em diclorometano e lavar com água (30 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (40 mL) . Secar a fase orgânica sobre Na2S04, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo a 50% em hexanos para dar o composto em epígrafe (0,155 g, 34,0%): TOF MS EI+ 157,0 (M+), HRMS calculado para C5H4N30C1 157,0043 (M+H)+, encontrado 157,0047, tempo 4,19 min; HPLC[YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron), TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água em 1,0 mL/min, de 5-95% durante 19 minutos], tR= 7,1 min, pureza de 100%.
Parte B: Éster terc-butilico do ácido [4-(5-carbamoilpirazin-2-iloxi)benzil]fenetilcarbâmico
92 ΡΕ2208727
Retomar 5-cloropirazino-2-carboxamida (0,0527 g, 0,334 mmol), éster terc-butílico do ácido (4-hidroxi-benzil)fenetilcarbâmico (Exemplo 380, Parte B) (0,110 g, 0,334 mmol) e K2CO3 (0,116 g, 0,836 mmol) em DMF (0,80 mL) . Aquecer a 140°C durante 21,5 horas. Concentrar a mistura reaccional e, em seguida, purificar por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo a 50% em hexanos para dar o composto em epígrafe (0,019 g, 12,7%): MS ES+ 448,8 (M+H)+, pico de base MS ES+ 392,8 (M-C (CH3) 3)+; HPLC[YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron) , TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água em 1,0 mL/min, de 30-99% durante 19 minutos], tR= 14,8 min, 100% de pureza.
Parte C: 5-[4-(fenetilaminometil)fenoxi]-pirazino-2-carboxamida
Dissolver o éster terc-butilico do ácido [ 4 — (5 — carbamoilpinazin-2-iloxi)benzil]fenetilcarbâmico (0,015 g, 0,0334 mmol) em diclorometano (1 mL). Adicionar TFA (1 mL). Agitar à temperatura ambiente durante 6 horas. Carregar directamente numa coluna SCX (5 g) . Lavar a coluna com metanol e, em seguida, eluir com NH3 2,0M em metanol para dar o composto em epígrafe (11,5 mg, 98%) : MS ES+ 348,9 93 ΡΕ2208727 (M+H)+; HPLC YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron) , TFA a 0,1%/acetonitrilo aem TFA a 0,1%/água em 1,0 mL/min, de 5-95% durante 19 minutos], tR= 9,4 min, 98,4 de pureza.
Exemplo 388* 5-(4-{[2-(4-Fluorofenil)etilamino]-metilj-fenoxi)-piridino- 2-carboxamida
Parte A: 5-Fluoropiridino-2-carboxilato de etilo
Adicionar a um agitador de Parr 2-bromo-5-fluoropiridina (Exemplo 382, Parte A) (7,00 g, 39,8 mmol) , NaOAc (13,1 g, 159 mmol), etanol absoluto (100 mL) e [1,1— bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II):diclorometa no (1,62 g, 1,99 mmol). Carregar o recipiente de reacção com 50 psi de CO. Aquecer a 90°C durante 18,25 horas. Arrefece-se a mistura reaccional antes da filtração através de uma almofada de Celite®. Lavar a almofada com acetato de etilo e, em seguida, concentrar o filtrado. Purificar por 94 ΡΕ2208727 cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo a 25% em hexanos para dar o composto em epígrafe (4,62 g, 68,6%): MS ES+ 169,9 (M+H)+, pico de base MS ES+ 141,8 (M+H-CH2CH3)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron) , TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água em 1,0 mL/min, de 5-95% durante 19 min], IR= 10,3 min, pureza 97,0.
Parte B: Ácido 5-fluoropiridino-2-carboxilico
Dissolver 5-fluoropiridino-2-carboxilato de etilo (4,60 g, 27,2 mmol) em THF (34 mL) e metanol (34 mL) .
Adicionar NaOH 1,0N (32,6, 32,6 mmol) e agitar à tempe ratura ambiente durante 1,3 horas. Concentrar a mistura reaccional. Em seguida, adicionar HC1 1,0N (32,6 ml), agitar e concentrar. Retomar o sólido em 20% de metanol, 3% de AcOH e 77% de diclorometano e filtrar através de um tampão de silica. Lavar o tampão com o solvente listado anteriormente até que todo o produto elua para dar o composto em epigrafe (3,8 g, 100%): MS ES+ 142,03 (M+H)+, HRMS calculado para C6H5NO2F 142,0304 (M+H)+, encontrado 142,0306, tempo 0,46 min, 0,51; HPLC[YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron), TFA a 0, 1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água em 1,0 mL/min, de 5-95% durante 19 minutos], tR= 6,3 min, 100% de pureza. 95 ΡΕ2208727
Parte Cl: 5-Fluoropiridino-2-carboxamida
Retomar o ácido 5-fluoropiridino-2-carboxílico (3,82 g, 27,1 mmol) em THF (67,7 mL). Adicionar N-hidroxi-succinimida (3,43 g, 29,8 mmol) e cloridrato de 1 — (3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5,71 g, 29,8 mmol). Adicionar DMF (15 mL) para dissolver a goma formada. Agitar durante 3 horas à temperatura ambiente antes de adicionar cloreto de amónio (2,17 g, 40,6 mmol). Fazer borbulhar o gás amoniaco durante cinco minutos. Selar o recipiente de reacção e agitar a mistura reaccional de um dia para o outro antes de a concentrar. Retomar o sólido em água (150 mL) e extrair com acetato de etilo (4x 225 mL) . Secar a fase orgânica sobre Na2SC>4, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia flash, eluindo com 25% de acetato de etilo, 1% (NH3 2,0M em metanol) e 74% de diclorometano para dar o composto em epígrafe (3,06 g, 80,7%) : TOF MS EI + 140,0 (M)+, TOF MS EI+ 97,0 (M+H-CONH2) , HRMS calculado para C6H5N2OF 140,0386, encontrado 140,0394, tempo 3,4 min; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron) , TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água em 1,0 mL/min, de 5-95% durante 19 minutos], tR= 7,1 min, 100% de pureza. ΡΕ2208727 96
Parte C2: 4-[1,3]Dioxolan-2-il-fenol
Misturar 4-hidroxibenzaldeído (1,23 g, 10,1 mmol), imidazole (1,37 g, 20,2 mmol) e cloreto de tri-isopropilsililo (2,60 mL, 12,1 mmol) em DMF (10 mL) e agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. Interromper a reacção com solução aquosa de NH4C1 saturada (50 mL) e extrair com EtOAc (3x 100 mL). Lavar as fases orgânicas com H20 e solução saturada de cloreto de sódio (50 mL cada). Misturar as fases orgânicas, secar sobre MgS04, concentrar e purificar por cromatografia flash, eluindo com Et20 a 2,5%/hexanos para dar 4-tri-isopropilsililoxibenzaldeído (2,78 g, 99%).
Aquecer a refluxo uma mistura de aldeido (2,1033 g, 7,55 mmol), p-Ts0H-H20 (14,4 mg, 0, 076 mmol) e etilenoglicol (4,2 mL, 75,5 mmol) em benzeno (75 mL) de um dia para o outro, enquanto se remove azeotropicamente a H20 formada. Arrefecer e lavar com K2CC>3 a 10% (2x 50 mL) e solução saturada de cloreto de sódio que contém 10% de K2CC>3 (50 mL) . Extrair novamente as fases aquosas com benzeno e Et20 (100 mL cada). Concentrar as fases orgânicas combinadas, após secagem sobre Na2S04 para dar (4- [1,3]dioxolan-2-il-fenoxi)triisopropilsilano. 97 ΡΕ2208727
Dissolver o éter silílicolo em THF (70 mL) e tratar com fluoreto de tetra-butilamónio 1,0M (TBAF) em THF (8,0 mL) à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrar e dissolver o resíduo em Et20 (100 mL) e lavar com H20 (2x 50 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (50 mL) . Extrair de novo as fases aquosas com Et20 (2x 100 mL) . Misturar as fases orgânicas, secar sobre MgS04, concentrar e purificar por cromatografia flash, eluindo com 20-30% de EtOAc/hexanos para dar o composto em epígrafe (0,9799 g, 78%) : HRMS calculada para C9H10O3 166, 0630 (M)+, encontrado 166, 0648, tempo 4,69 min: IV (cm-1) 3278 (OH), Anal. Calculada para C9H10O3O, 6H20: C,61,08; H, 6,38. Encontrado: C,61,21; H,6,58 .
Os seguintes 2-substituído-4-[1,3]dioxolan-2-il-fenóis foram preparados de forma semelhante: 2-Cloro-4-[1,3]dioxolan-2-il-fenol: HRMS EI+ calculado para C9H9O3CI 156, 00 (M-C2H40)+, encontrado 156, 00, tempo 4,69 min. 4-[1,3]Dioxolan-2-il-2-fluorofenol: HRMS calculado para C9H9O3F 184,0536 (M)+, encontrado 184,0525, tempo 4,24 min: IV (cm-1) 3573 (OH). 4-[1,3]Dioxolan-2-il-2-metoxifenol: HRMS calculado para C10H12O4 196, 0736 (M)+, encontrado 196, 0727, tempo 5,02 min: IV (cm-1) 3497 (OH). 4-[1,3]Dioxolan-2-il-2-metilfenol: HRMS calculado para CioHi203 180, 0786 (M)+, encontrado 180,0785, tempo 4,97 min: IV (cm-1) 3409 (OH) 98 ΡΕ2208727 4-[1,3]Dioxolan-2-il-2-etoxifenol: HRMS calculado para C11H14O4 210,0892 (M)+, encontrado 210,0886, tempo 5,20 min; IV (cm-1) 3400 (OH) .
Parte D: 5-(4-formilfenoxi)piridino-2-carboxamida
Dissolver 4-[ 1,3]dioxolan-2-ilfenol (Parte C2, 0,471 g, 2,85 mmol) em DMF (89,5 mL). Adicionar NaH (80% em óleo mineral) (0,128 g, 4,28 mmol). Agitar à temperatura ambiente durante cerca de uma hora antes da adição de 5-fluoropiridino-2-carboxamida (0,400 g, 2,85 mmol). Aquecer a 80°C durante 4,5 horas antes de se concentrar até à secura para formar 5-(4-[1,3]dioxolan-2-ilfenoxi)-piridino-2-carboxamida
Retomar o produto acetal em ácido fórmico a 88% (9,5 mL). Agitar à temperatura ambiente durante cerca de 3 horas antes de se concentrar. Purificar por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo a 35% em diclorometano para dar o composto em epígrafe (0,744 g) : MS ES+ 242,8 (M+H)+; HPLC[YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron) , TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/ água em 1,0 mL/min, de 5-95% durante 19 minutos], tR = 11,0 min, 89,1% de pureza. 99 ΡΕ2208727
Parte E: 5-(4—{[2-(4-Fluorofenil)etilamino]- metil}-fenoxi)-piridino-2-carboxamida
Suspender 5-(4-formilfenoxi)piridino-2-carboxa-mida (0,0271 g, 0,112 mmol) em metanol (2,1 mL). Adicionar 4-fluorofenetilamina (0,015 mL, 0,112 mmol) e peneiros moleculares de 3Â. Agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionar NaBH4 (em ligeiro excesso) e agitar durante 3 horas adicionais. Carregar a mistura reaccional directamente numa coluna SCX de 5 g. Lavar a coluna com metanol e eluir com NH3 2,0M em metanol. Purificar por cromatografia flash, eluindo com 70% de acetato de etilo, 5% de (NH3 2,0M em metanol) e 25% de hexanos para dar o composto em epigrafe (0,0370 g, 90,5%): TOF MS ES+ 366,2 (M+H)+, pico de base TOF MS ES+ 227,1 (M-NHCH2CH2C6H4F)+, HRMS calculado para C2iH2iN302F 366, 1618 (M+H)+, encontrado 366,1621, tempo 0,42 min; HPLC[YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron), TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água em 1,0 mL/min, de 5-95% durante 19 minutos], tR= 10,2 min, 100% de pureza.
Exemplo 389*
Metanossulfonato de 5-{4-[(3-metilbutilamino)metil]fenoxi}- piridino-2-carboxamida 100 ΡΕ2208727
Suspender 5-(4-formilfenoxi)piridino-2-carboxa-mida (0,0429 g, 0,160 mmol) em metanol (1,5 mL). Adicionar isoamilamina (0,0185 mL, 0,112 mmol) e peneiros moleculares de 3Â. Agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionar NaBH4 (com ligeiro excesso) e agitar durante mais 3 horas antes de filtrar. Adicionar ao filtrado solução aguosa saturada de NaHC03 (20 mL) . Extrair com diclorometano (3x 50 mL) . Secar a fase orgânica sobre Na2SC>4, Filtrar e concentrar. Purificar por cromatograf ia flash, eluindo com 5% (NH3 2,0M em metanol), 70% de acetato de etilo e 25% de hexanos para dar o composto em epígrafe como uma base livre (0,0323 g) . Redissolver o produto em THF (1 mL) e adicionar uma solução de metanossulfonato a 1,27M em THF (0,0298 mL) para dar o composto em epígrafe (0,039 g, 64,6%): MS ES+ 314,0 M+H)+, pico de base MS ES+ 226, 9 (M-NHCH2CH2CH (CH3) 2)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron) . TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água em 1,0 mL/min, de 5-95% durante 19 minutos], tR= 9,3 min, pureza de 96,0%.
Exemplo 403*
Metanossulfonato de 5-{2-fluoro-4-[(3-metilbutilamino)metil]fenoxi}-piridino-2-carboxamida 101 ΡΕ2208727
Parte A: 5-(4-[1,3]Dioxolan-2-il-2-fluorofenoxi)-piridino-2-carboxamida
Retomar 4-[1,3]dioxolan-2-il-2-fluorofenol (Exemplo 388, Parte C2) (0,400 g, 2,14 mmol), 5-fluoropiridino- 2-carboxamida (Exemplo 388, Parte C) (0,299 g, 2,14 mmol) e K2CO3 (0,514 g, 2,85 mmol) em DMF (5,3 mL). Aquecer a 100°C de um dia para o outro antes de concentrar até à secura. Absorver o alcatrão negro em diclorometano e filtrar através de um tampão de sílica gel. Lavar o tampão com acetato de etilo (3x 150 mL). Concentrar o filtrado. Purificar por cromatografia flash, eluindo com 30-35% de acetato de etilo em diclorometano até que a 5-fluoropiridino-2-carboxamida elua da coluna. Em seguida eluir com acetato de etilo a 100% para dar o composto em epígrafe (0,317 g. 48,8%): MS ES+ 305,0 (M+H)+; TLC [sílica gel 60 F254, acetato de etilo em diclorometano a 30%] Rf= 0,16. 102 ΡΕ2208727
Parte B: 5-(2-Fluoro-4-formilfenoxi)piridino-2-carboxamida
Retomar 5-(4-[1,3]dioxolan-2-il-2-fluorofenoxi)-piridino-2-carboxamida (0,316 g, 1,04 inmol) em ácido fórmico a 88% (5,2 mL) . Agitar à temperatura ambiente durante 1,25 horas antes de diluir com água. Extrair com diclorometano (2x 50 mL). Lavar a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio (lx 25 mL) , secar sobre Na2S04, filtrar e concentrar para dar o composto em epigrafe (0,269 g, 99,6%): TOF MS ES+ 261,1 (M+H)+, HRMS calculado para C13H10N2O3F 261,0675 (M+H) + , encontrado 261,0682, tempo 0,37 min; HPLC[YMC-Pack Pro C- •18 (150 x 4, 6 mm, S-5 micron), TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água em 1,0 mL/min, de 20-99% durante 23 min] , tR 9,0 min, pureza de 100%.
Parte C: Metanossulfonato de 5-{2-fluoro-4-[(3-metilbutilamino)metil]fenoxi}-piridino-2-carboxamida
103 ΡΕ2208727
Utilizando um método semelhante ao Exemplo 389, utilizando 5- (2 — fluoro-4-formilfenoxi)piridino-2-carbo- xamida (0,0326 g, 0,125 mmol) e isoamilamina (0,0145 mL, 0,125 mmol) obtém-se o composto em epígrafe (0,0412 g, 69%) : TOF MS ES+ 332,2 (M+H)+, HRMS calculado para C18H23N3O2F 332,1774 (M+H)+, encontrado 332,1787, tempo 0,39 min; HPLC[YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron), TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água a 1,0 mL/min, de 20-99% durante 23 min], tR= 6,7 min, pureza de 100%.
Exemplo 404*
Metanossulfonato de 5-{2-metil-4-[(3-metilbutilamino) metil]fenoxi}-pirazino-2-carboxamida
Parte A: 5-Cloropirazino-2-carbonitrilo
Dissolver 5-cloropirazino-2-carboxamida (Exemplo 389, Parte A) (0, 0878 g, 0,557 mmol) em P0C13 (5,6 mL) e aquecer a refluxo durante 35 minutos. Concentrar a mistura 104 ΡΕ2208727 reaccional. Retomar o óleo escuro em solução aquosa saturada de NaHCCb (15 mL) e extrair com diclorometano (2x 25 mL) . Lavar a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio (lx 15 mL) , secar sobre Na2SC>4, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo a 10% em hexanos para dar o composto em epigrafe (0,0498 g, 64,0%): CG/MS, MS ES+ 139 (M)+, tempo 10.6 min, 100% da % total; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4.6 mm, S-5 micron) , TFA a 0, 1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água a 1,0 mL/min, de 20 -99% durante 23 min], tR 8,2 min, pureza de 100%.
Parte B: 5-(4-[1,3]dioxolan-2-il-2-metilfenoxi)-pirazino-2-carbonitrilo
Retomar 4-[1,3]dioxolan-2-il-2-metilfenol (Exemplo 388, Parte C2) (0,288 g, 2,06 mmol), 5-cloropirazino-2- carbonitrilo (0,372 g, 2,06 mmol) e K2CO3 (0,428 g, 3,10 mmol) em DMF (13,8 mL). Aquecer a 100°C durante 45 minutos. Arrefecer até 80°C e agitar de um dia para o outro. Diluir a mistura reaccional com diclorometano (100 mL) . Lavar a fase orgânica com solução aquosa saturada de NaHCCb (2x 25 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL) . Secar sobre Na2C03, filtrar e concentrar. Purificar por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo a 30% em hexanos para dar o composto em epigrafe (0,560 g, 105 ΡΕ2208727 95,58%) : TLC [em sílica gel 60 F254, acetato de etilo a 30% em hexanos] Rf= 0,52.
Parte C: 5-(4-[1,3] Dioxolan-2-il-2-metilfenoxi)-pirazino-2-carboxamida
Retomar 5-(4-[1,3]dioxolan-2-il-2-metilfenoxi)-pirazino-2-carbonitrilo (0,082 g, 0,305 mmol) e K2CO3 (0,020 g, 0,152 mmol) em DMSO (3,0 ml). Adicionar H2O2 a 30% (0, 090 mL, 0,792 mmol) e agitar à temperatura ambiente durante 1,5 horas antes de se desactivar com água (10 mL) . Extrair com acetato de etilo (50 mL). Lavar a fase orgânica com água (lx 10 mL) , secar sobre Na2SC>4, filtrar e
concentrar. Purificar por cromatografia flash, eluindo com acetato de etilo a 40% em diclorometano para dar o composto em epígrafe (0,063 g, 68,6%): MS ES+ 302,0 (M+H)+; TLC
[sílica gel 60 F254, acetato de etilo a 40% em diclorometano] Rf= 0,17.
Parte D: 5-(4-Formil-2-metilfenoxi)-pirazino-2-carboxamida
•N σ 106 ΡΕ2208727
Utilizando um método semelhante ao (Exemplo 403, Part B), a reacção de 5-(4-[1,3]dioxolan-2-il-2-metil-fenoxi)-pirazino-2-carboxamida (0,055 g, 0,183 mmol) dá o composto em epígrafe (0,047 g, 100%): HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (4,6 mm 150x. S-5 micron) , TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água a 1,0 mL/min, de 20-99% durante 23 min], tR 8,6 min, 100% de pureza; TLC [em sílica gel 60 F254, acetato de etilo a 30% em diclorometano] Rf= 0,22.
Parte E: Metanossulfonato de 5-{2-metil-4-[(3-metilbutilamino)metil]fenoxi}-pirazino-2-carboxamida
Utilizando um método semelhante ao do Exemplo 389, a reacção de 5-(4-formil-2-metilfenoxi)-pirazino-2-carboxamida (0,0441 g, 0,171 mmol) e isoamilamina (0,020 mL, 0,171 mmol) dá o composto em epígrafe (0,0563 g, 77,5%): TOP MS ES+ 329,2 (M+H)+, HRMS calculado para C18H25N4O2 329, 1978 M+H)+, encontrado 329, 1985, tempo 0,39
min; HPLC[YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron), TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água a 1,0 mL/min, de 20-99% durante 23 min], tR= min 6,4, 94,1% de pureza. 107 ΡΕ2208727
Exemplo 405* 5-(2-Fluoro-4-pentilaminometilfenoxi)-piridino-2- carboxamida
Colocar 5- (2 — fluoro-4-formilfenoxi)piridino-2-carboxamida (Exemplo 403, Parte B) (0,040 g, 0,154 mmol), amilamina (0,0139 g, 0,154 mmol) e peneiros moleculares de 3Â, num frasco. Adicionar metanol (1,5 mL) , tapar e agitar de um dia para o outro. Adicionar NaBH4 (em excesso em duas porções) e agitar até terminar a libertação de gases. Carregar directamente uma coluna SCX de 5 g. Lavar com metanol (10 mL), em seguida eluir com NH3 2,0M em metanol. Purificar, colocando o produto num cartucho para 5 g de carga e eluir através de uma coluna ISCO® de 10 g com 50 % de acetato de etilo, 5% (NH3 2,0M em metanol) e 45% de hexanos para dar o composto em epígrafe (0,0387 g, 76,0%: TOF MS ES+ 332,2 (M+H)+, HRMS calculado para C18H23N3O2F 332,1774 (M+H)”, encontrado 332,1765, tempo 0,39 min; HPLC
[YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron) , TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água a 1,0 mL/min, de 20-99% durante 23 min], tR= 6,9 min, pureza de 100%. ΡΕ2208727 108
Exemplo 414* 6-{2-Metoxi-4-[(3-metilbutilamino)metil]fenoxijnicotinamida
Parte A: 6-(4-Formil-2-metoxifenoxi)nicotinoni- trilo
Retomar vanilina (1,0 g, 6,57 iranol), 6-cloro-nicotinonitrilo (0,911 g, 6,57 inmol) e K2C03 (1,36 g, 9,86 iranol) em DMF (16,4 mL). Agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, e, em seguida, aquecer a 100°C durante 3 horas. Arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente antes de se desactivar com água (75 mL) . Extrair com diclorometano (2x 150 mL) . Lavar a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio (lx 75 mL) , secar sobre MgS04, filtrar e concentrar para dar o composto em epigrafe (1,65 g, 98,8%): TOF MS ES+ 255, 1 ((M+H)+, HRMS calculado para C14HHN2O3 255, 0770 (M+H)+, encontrado 255, 0776, tempo 0,38 min; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron) , TFA a 0, 1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água a 1,0 mL/min, de 20-99% durante 23 min], tR = 12,2 mm, pureza de 100%. ΡΕ2208727 109
Parte B: 6-(4-Formil-2-metoxifenoxi)nicotinamida
Utilizando um método semelhante ao (Exemplo 404, Parte C) , o 6-(4-formil-2-metoxifenoxi)nicotinonitrilo (1,53 g, 6,00 mmol) dá o composto em epígrafe (1,59 g, 97,5%): MS ES+ 273,0 (M+H)~, MS ES" 271,1 (M-H)": HPLC [ YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm. S-5 micron) , TFA a 0, 1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água a 1,0 mL/min, de 20-99% durante 23 min], tR= 7,2 min, pureza de 98,6%.
Parte C: 6-{2-Metoxi-4-[(3-metilbutilamino)me- til]fenoxi}nicotinamida
Utilizando um método semelhante ao do Exemplo 405, a reacção de 6-(4-formil-2-metoxifenoxi)nicotinamida (0,0423 g, 0,155 mmol) e isoamilamina (0,020 g, 0,171 mmol) dá o composto em epígrafe (0,0162 g, 30,3%): TOF MS ES+ 344,2 (M+H)+, HRMS calculado para C19H26N3O3 344,1974 (M+H)+, 110 ΡΕ2208727 encontrado 344,1949, tempo 0,39 min; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron) , TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água a 1,0 mL/min, de 20-99% durante 23 min], tR= 5,9 min, pureza de 100%.
Exemplo 420* 6-(2-Metoxi-4-pentilaminometilfenoxi)nicotinamida
Utilizar um método semelhante ao do Exemplo 405, a reacção de 6- (4-formil-2-metoxifenoxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,050 g, 0,184 mmol) e amilamina (0,016 g, 0,184 mmol) dá o composto em epígrafe (0,0426 g, 67,5%): TOF MS ES" 344,2 (M+H)+, HRMS calculado para C19H26N3O3 344,1974 (M+H)+, encontrado 344,1963, tempo 0,41 min; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron), TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água a 1,0 mL/min, de 20-99% durante 23 min], tR= 6,1 min., pureza de 100%.
Exemplo 424* 6-{4-[(3,3-Dimetilbutilamino)metil]-2-metoxifenoxi}nicotinamida 111 ΡΕ2208727
Utilizando um método semelhante ao do Exemplo 405, utilizando 6-(4-formil-2-metoxifenoxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,050 g, 0,184 mmol) e 3,3-dimetilbutilamina (0,0186 g, 0,184 mmol) dá o composto em epigrafe (0,0205 g, 31,3%): TOF MS ES" 358,2 (M+H)", HRMS calculado para C20H28N3O3 358,2131 (M+H)-, encontrado 358,2131, tempo 0,41 min; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron) , TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água a 1,0 mL/min, de 20-99% durante 23 min], tR= 6,8 min, pureza de 100%.
Exemplo 427* 6-(2-Metoxi-4-{[2-(tetra-hidropiran-4-il)etilamino]metil}fenoxi)nicotinamida
Utilizando um método semelhante ao do Exemplo 405, a reacção de 6-(4-formil-2-metoxifenoxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,050 g, 0,184 mmol) e 2-(tetra- 112 ΡΕ2208727 hidropiran-4-il) etilamina (0,0237 g, 0,184 inmol) dá o composto em epígrafe (0,0545 g, 77,0%): TOF MS ES+ 386,2 (M+H)+, HRMS calculado para C21H28N3O4 386,2080 (M+H)+, encontrado 386,2076, tempo 0,39 min; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron) , TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água a 1,0 mL/min, de 20-99% durante 23 min], tR= 4,3 min, pureza de 100%.
Exemplo 431* 6—(4—{[2-(2-fluorof enil)etilamino]-metil}-2-metoxifenoxi)nicotinamida
Utilizando um método semelhante ao do Exemplo 405, a reacção de 6-(4-formil-2-metoxifenoxi)nicotinamida (Exemplo 414, Parte B) (0,050 g, 0,184 mmol) e 2-fluorofe-netilamina (0,0256 g, 0,184 mmol) dá o composto em epígrafe (0,0615 g, 84,7%): TOF MS ES+ 396,2 (M+H)+, HRMS calculado para C22H23N3O3F 396, 1723 (M+H)+, encontrado 396, 1722, 0,39 min; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron), TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água a 1,0 mL/min, de 20-99% durante 23 min], tR= 6,8 min, pureza de 98,9%. 113 ΡΕ2208727
Exemplo 440*
Metanossulfonato de 6-(2-metoxi-4-{[2-(tetra-hidropiran-4-il)etilamino]metil}fenoxi)nicotinamida
Dissolver 6- (2-metoxi-4-{[2-(tetra-hidropiran-4-il)etilamino]metil}fenoxi)nicotinamida (Exemplo 427) (0,612, 1,59 mmol) em THF (4 mL) e algumas gotas de metanol para formar uma solução límpida. Adicionar ácido metanos-sulfónico a 1,27M (1,25 mL, 1,59 inmol) em THF. Agitar durante 10 minutos, em seguida concentrar para dar o composto em epígrafe (0,749 g, »100%) : TOF MS ES+ 386,2 (M+H)+, HRMS calculado para C21H28N3O4 386,2080 (M+H)+, encontrado 386,2083, tempo 0,62 min; HPLC [Waters XTerra™ MS C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron), TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água a 1,0 mL/min, de 5-95% durante 15 min], tR= 6,6 min, pureza de 100%.
Exemplo 446*
Metanossulfonato de 6-{4-[(3,3-dimetilbutilamino)metil]-2- metoxifenoxi}nicotinamida 114 ΡΕ2208727
Utilizando um procedimento semelhante ao do Exemplo 440, mas utilizando 6-{4-[ (3,3-dimetilbutilamino) metil]-2-metoxifenoxi}nicotinamida (Exemplo 424) é obtido o composto em epígrafe.
Exemplo 447* 6- (2-Fenetil-2,3,4,5-tetra-hidro-l.ff-benzo [c] azepin-7- iloxi)nicotinamida
7-Metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-benzo[c]-
Parte A: azepin-l-ona
Dissolver 4-hidroxitetralona (50 g, 284 mmol) em ácido metanossulf ónico (400 mL) e arrefecer até 2°C num banho de gelo. Adicionar azida sódica (24 g, 369 mmol) em 115 ΡΕ2208727 porções de 3 g durante um período de 3 horas, mantendo a temperatura abaixo de 5°C. Agitar a solução fria durante mais uma hora e, retirando o banho de gelo, deixar aquecer gradualmente até a temperatura ambiente. Agitar a solução durante 16 horas. Verter a mistura em 3 L de gelo picado e adicionar solução aquosa saturada de NaHCCb até ser atingido um pH 8. Adicionar EtOAc (4 L) e extrair por 3 vezes. Secar a fase orgânica sobre MgSCq e concentrar até um sólido branco. A cromatografia num coluna Biotage® 75 S (eluente hexanos/EtOAc 10:01) proporciona o composto em epígrafe como um sólido branco (27,3 g, 50% do valor teórico). ΧΗ NMR (DMS0-dff) δ 7,90 (br t, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 6,89 (m, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 2,90 (m, 2H) , 2,59 (t, 2H) , 1,83 ( m, 2H) .
Parte B: 7-Metoxi-2,3,4,5,5-tetra-hidro-benzo[c]- azepina
\
O
Adicionar 7-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-benzo[c]-azepin-l-ona do passo A (10 g, 53 mmol) a THF (50 mL) sob uma atmosfera de azoto. Agitar e arrefecer a solução até 0°C num banho de gelo e adicionar gota-a-gota o complexo THF-borano (156 ml, 1,0M em THF, 156 mmol). Após a adição estar completa, aquecer a solução a refluxo durante 2 horas e depois arrefecer até à temperatura ambiente. Desactivar a 116 ΡΕ2208727 reacção com uma solução HC1 a 1,0N. Ajustar o pH para 9 com uma solução de NaOH a 1,0N e adicionar 300 mL de EtOAc. Extrair a solução, secar a fase orgânica sobre MgS04 e concentrar até obter um óleo amarelo. A cromatografia numa coluna Biotage ® 75 S (MeOH a 10%/DCM) produz o composto em epígrafe como um sólido branco (4,2 g# 45% do valor teórico). ΧΗ NMR (DMSO-d&/> δ 7,00 (d, 1H) , 6, 63 (s, 1H) , 6,59 (dd, 1H) , 3,69 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 3, 02 (t, 2H) , 2,72 (m, 2H), 1,55 (m, 2H). MS (EI) 178,2 m/z (M+l).
Bromidrato de 2,3,4,5-tetra-hidro-lJí-
Parte C: benzo[c]azepin-7-ol
Dissolver o produto do Passo B anterior (4,2 g, 22 mmol) em CH2CI2 (50 mL) e adicionar BBr3 (67 mmol, 6,4 mL) em CH2CI2 (20 mL) a -78°C sob uma atmosfera de azoto. Agitar a mistura reaccional a -70°C durante 2 horas e em seguida à temperatura ambiente durante 16 horas. Arrefecer a solução límpida à temperatura de -78°C e adicionar cuidadosamente metanol (15 mL) . Concentrar a solução até obter um sólido castanho. Dissolvido o sólido em metanol (50 mL), adicionar CH2C12 (40 mL). Concentrar a solução até metade do volume e adicionar hexanos (40 mL) . Concentrar novamente até metade do volume e adicionar EtOAc (2 0 mL) . Concentrar até um volume de 20 mL e filtrar para se obter um sólido granulado branco (4,2 g, 45% do valor teórico): 117 ΡΕ2208727 ΧΗ NMR (DMSO-d5) δ 9,52 (s, 1H) , 8,70 (br, 2H) , 7,19 (d, 1H) , 6,58 (m, 2H) , 4,23 (s, 2H) , 3,33 (m, 2H) , 2,88 (m, 2H), 1,70 (m, 2H). MS (ES) 164,1 m/z (M+l). Análise elementar Calculada C 49,19, H 5,78, N 5,55, Encontrado C 49, 48, H 5,78, N 5,55.
Parte D: W-terc-Butoxicarboni.1-2,3,4,5-tetra- hidro-líf-benzo [ c] azepin-7-ol
HO
Misturar o produto do Passo C anterior (6,50 g, 26 mmol) com CH2Cl2(100 mL) para formar uma suspensão. Adicionar trietilamina (79 mmol) e arrefecer a suspensão até 5°C num banho de gelo. Dissolver dicarbonato de di-terc-butilo em CH2C12 (20 mL) e adicionar gota-a-gota à solução. Remover o banho de gelo e deixar a solução em agitação à temperatura ambiente durante quatro horas. Concentrar a solução até um sólido castanho. Adicionar 40 ml de uma solução de CtbC^/EtOAc 1:1 e filtrar. Concentrar o filtrado até se obter um óleo castanho e cromatografar (EtOAc a 20%/hexanos) para dar um sólido branco (6,3 g, 90% do valor teórico) : NMR (DMSO-d5) δ 9, 15 (s, 1H) , 6, 97 (d, 1H) , 6, 60 (s, 1H) , 6,49 (d, 1H) , 4, 23 (s, 2H) , . 3, 52 (br m, 2H) , 2,72 (br m, 2H) , 1,59 (br m, 2H) , 1,33 (s, 9H) . 13C NMR (DMSO-d&) δ 156, 24, 142, 99, 129, 41, 116, 41, 111,57, 78,29, 50,95, 49,57, 34,58, 28,02. Anal. Calculada para 118 ΡΕ2208727 C15H2iN03: C, 68,42; H, 8,04; N, 5,32. Encontrado: C, 68,54; H, 8,15; N, 5,24.
Parte E: 6- (2,3, 4,5-Tetra-hidro-lií-benzo [c] aze-pin-7-iloxi)nicotinamida
Adicionar NaH a 80% em óleo mineral (28,3 mg, 0,94 mmol) a uma solução do benzazepinol na Parte D (124,3 mg, 0,47 mmol) em DMF anidro (2,0 mL) e agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionar 6-cloronico-tinamida (147,8 mg, 0,94 mmol) numa única porção e agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois aquecer a 80°C durante 3 horas. Desactivar a reacção com água e concentrar. Purificar por cromatografia flash, eluindo com CH2C12 a 40% em EtOAc.
Dissolver o produto anteriormente acoplado com CH2C12 (2,5 mL) e tratar com ácido trifluoroacético (2,5 mL) à temperatura ambiente durante uma hora. Concentrar a mistura e purificar através de uma coluna SCX, lavar com metanol e, em seguida, eluir com NH3 2,0M em MeOH para dar o composto em epígrafe (109,3 mg, 82% para 2 passos): MS ES+ 284,0 (M-H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S- 5 micron), TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água a 1,0 mL/min, de 5-95% durante 19 min] , tR= 6,99 min, pureza de 100%. 119 ΡΕ2208727
Parte F: 6- (2-Fenetil-2,3, 4,5-tetra-hidro-lJí- benzo[c]azepin-7-iloxi)nicotinamida
Misturar 6-(2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[c]aze-pin-7-iloxi)nicotinamida (Parte E, 112,9 mg, 0,40 mmol), K2CO3 (110,1 mg, 0,80 mmol) e brometo de fenetilo (82 μΐι, 0,60 mmol) em DMF (2,0 mL) . Aquecer a 70-80°C de um dia para o outro. Remover azeotropicamente o DMF com xilenos. Purificar por cromatografia flash, eluindo com EtOAc/ CH2CI2/NH3 a 2,0M em MeOH, 75:19:6 e depois com EtOAc/hexa-nos/NH3 a 2,0M em MeOH, 60:30:10. Purificar por cromato-grafia de fase reversa, eluindo com TFA a 0,1%/acetonitrilo 0-99% e TFA a 0,1%/água para dar o composto em epígrafe (44,9 mg, 27% a partir do Passo D) : MS ES+ 284,0 (M-H)+; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron) , TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água a 1,0 mL/min, de 5-95% durante 19 min] , tR= 9,85 min, pureza de 100%; Anal. Calculada para C24H25N3O2O,1H20-0, IMeOH: C, 73,75; H, 6,57; N, 10,71. Encontrado: C, 73,45; H, 6,62; N, 10,72.
Intermediários para os Exemplos 475-480
Intermediário 1
Cl 120 ΡΕ2208727 São dissolvidos, 3-cloro-4-hidroxibenzaldeido (2 g, 12,8 mmol), nitrometano (4,68 g, 76,6 mmol) e acetato de amónio (3,93 g, 51,1 mmol), em 20 mL de ácido acético e a mistura reaccional é aquecida a 110°C. Após 3,5 h, a mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é repartido entre EtOAc e água. Separar as fases e lavar a fase orgânica com solução saturada de cloreto de sódio. Secar com sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida. A cromatografia em sílica gel, utilizando hexano:diclorometano:EtOAc numa proporção de 60:35:5 proporcionou 1,26 g (49%) do composto em epígrafe. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 7,90 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,92 (s, 1H) ,
Intermediário 2
A uma solução de hidreto de lítio e alumínio (0,325 g, 8,55 mmol) em 30 mL de THF a 0°C adicionar tricloreto de alumínio (1,14 g, 8,55 mmol). Depois de 5 min é adicionado, o intermediário 1 (0,57 g, 2,85 mmol), gota a gota em 15 mL de THF e a reacção é mantida em agitação durante 18 h. São adicionados 100 mL de água e 10 mL de HC1 a 5N e a mistura reaccional é extraída com n-butanol:tolueno 3:1. As fases orgânicas combinadas são 121 ΡΕ2208727 lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. A cromatografia de troca-iónica SCX, proporcionou 335 mg (68%) do composto em epigrafe. MS (APCI) : (M++l), 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) : 7,14 (m, 1H) , 6,92 (m, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 2,86 (d, 1H, J = 7,48, 7,05 Hz), 2,69 (t, 1H, J = 7,48, 7,05 Hz), 2,59 (d, 1H, J = 7,48, 7,05 Hz), 2,50 (d, 1H, J = 7,48, 7,05 Hz).
Intermediário 3
A uma solução do intermediário 2 (400 mg, 2,32 mmol) em 15 mL de THF é adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (557 mg, 2,56 mmol) e bicarbonato de sódio (234 mg, 2,79 mmol) . Depois de 18 h, a mistura reaccional é repartida entre EtOAc e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é separada e lavada com ácido cítrico 1M e solução saturada de cloreto de sódio. É seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografia em sílica gel utilizando-se EtOAc a 5 - 10% em diclorometano proporcionou 430 mg (68%) do composto em epígrafe. MS (APCI): (M++l - grupo Boc), 1 H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 7,14 (d, 1H, J = 1,5 Hz) , 6, 99 (dd, 1H, J = 8,3, 1, 9 Hz) , 6,94 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,32 (m, 2H) , 2,70 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 1,43 (s, 9H). ΡΕ2208727 122
Intermediário 4
Uma solução do intermediário 3 (700 mg, 2,57 mmol), 6-cloronicotinonitrilo (392 mg, 2,83 mmol) e hidreto de sódio (113 mg, 2,83 mmol) é agitada durante 18 h. A mistura reaccional é repartida entre acetato de etilo e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é separada, lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografia em silica gel utilizando acetato de etilo a 0 - 10% em diclorometano proporcionou 895 mg (93%) do composto em epigrafe. MS (APCI) : (M++l-grupo Boc) 274, ΧΗ- NMR (CDC13, 400 MHz) : 8, 42 (d, 1H, J = 1,9 Hz) , 7,94 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz) , 7, 32 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,08 -7,25 (m, 3H ), 4,61 (bs, 1H) r 3,39 (m, 2H) , 2,81 (t, 2H, J = 6.84Hz), 1.43 (s, 9H) .
Intermediário 5
123 ΡΕ2208727 A uma solução do intermediário 4 (875 mg, 2,34 mmol) em DMSO foi adicionado carbonato de potássio (161 mg, 1,17 mmol) seguido pela adição da solução de peróxido de hidrogénio a 30% (10 ml) e a mistura reaccional foi deixada em agitação durante 18 h. A mistura reaccional foi repartida entre acetato de etilo e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio antes de ser seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar 827 mg (90%) do composto em epígrafe. 1H· -NMR (CDC13, 400 MHz) : 8,55 (bs, 1H) , 8,21 (dd, 1H, J = 8, 8, 2,4 Hz), 7,32 (bs, \—1 V \—1 (bs, 2H) , 7,04 (d, 1H, J : = 8,8 Hz ), 4, 63 (bs, 1H) , 3,39 (m, 2H) , 2,81 (t , 2H, J = 6 . 84Hz), 1,44 (s, 9H) . Intermediário 6 0 f*T JL. Cl Uma solução do intermediário 5 (827 mg, 2,11 mmol) em TFA a 25% em cloreto de metileno foi agitada durante 18 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e purificada utilizando cromatografia troca-iónica SCX, para dar 587 mg (95%) do composto em epígrafe. MS (APCI) : (M++l) 292. 1H-NMR (CDC13 com MeOH (d-4), 400 MHz) : 8,49 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,21 (dd, 1H, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,11 (m, 2H) , 6,96 124 ΡΕ2208727 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,72 (t, 2H, J = 6,8 Hz) .
Exemplo 475* 6-[4-(2-Benzilamino-etil)-2-cloro-fenoxi]-nicotinamida
0 intermediário 6 (100 mg, 0,342 mmol) e benzaldeido (435 mg, 0,411 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de metanol enquanto se agitava durante 18 h. Foi adicionado NaBH4 (29,4 mg, 0,68 mmol) e a reacção manteve-se durante mais 4 h. 0 NaBH4 foi neutralizado com algumas gotas de ácido acético e a mistura reaccional foi carregada directamente numa coluna SCX de 2 g para purificação para dar 103 mg (79%) do composto em epigrafe. MS (APCI): (M++l, M++3) 382,384 . 1H-NMR (CDCls, 400 MHz) : 8,53 (d, 1H, J = 2,44Hz), 8,19 (dd, 1H, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,29-7,33 (m, 6H) , 7,14 - 7,16 (m, 2H) , 7,03 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3, 83 (s, 2H) , 2,92 (m, 2H) , 2,83 (m, 2H) . ** Pureza por HPLC: 94%, ** Tempo de retenção de HPLC: 1,745 minutos.
Os seguintes compostos foram preparados pelo método descrito para a síntese do Exemplo 475: 125 ΡΕ2208727
Exemplo Nome Massa NMR/MS/IC/MS 476* 6-{2-Cloro-4-[2-(2-metil-benzilamino)-etil]-fenoxi}-nicotinamida 395 (AFCI) : (M"+l, M++3) 396, 398 dí-NMR (CDC13, 400 MHz) : 8,53 (d, 1H, J = 2,44Hz), 8,19 (dd, 1H, J= 8,3, 2,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J= 1,95Hz), 7,26 (m, 1H), 7,12-7,18 (m, 5H), 7,03 (d, 1H, J=7,8 Hz), 3,80 (s, 2H), 2,97 (t, 2H, J = 6.84Hz), 2,84 (t, 2H, J= 6.84Hz ), 2,32 (s, 3H) . ** Pureza por HPIC: 94,6% ** Tempo de retenção no HPIC: 1,842 min. 478* 6-{2-Cloro-4-[2-(3-fluoro-benzilamino)-etil]-fenoxi}-nicotinamida 399 (AFCI) : (Μ*·+1, M*+3) 400, 402 ^-NMR (CDCI3 com D4 MeOH, 400 MHz) : 8,49 (d, 1H, J = 2,44Hz), 8,17 (dd, 1H, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,90-7,25 (m, 8H), 3,75 (s, 2H), 2,76 - 2,84 (m, 4H) . ** Pureza por HPIC: 93,8% ** Tempo de retenção no HPIC: 1,799 min. 479* 6-{2-Cloro-4-[2-(3-cloro-benzilamino)-etil] -fenoxi}-nicotinamida 416 (AFCI) : (NO, M*+2) 416, 418 ^-NMR (CDCI3 com D4 MeOH, 400 MHz) : 8,46 (d, 1H, J= 1,95Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,04-7,22 (m, 7H), 6,88 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,68 (s, 2H), 2,73 -2,78 (m, 4H) . **Pureza por HPIC: 93,4% **Tempo de retenção no HPIC: 1,857 min. **Condições de HPIC: (ACN/(TFA a 0,1% em água) 10/90 a 90/10 Coluna Water's Xterra MS C18 4,6 mm x 50 mm x 5 micron.
Intermediários para os Exemplo 481-482
Intermediário 1
O
Cl 126 ΡΕ2208727
Foram dissolvidos, 3-cloro-4-hidroxibenzaldeido (100 mg, 0,64 mmol) e 3,3-dimetil-l-butilamina (56 mg, 0,55 mmol) em 2 ml de metanol contendo peneiros moleculares de 3Â. Depois de 18 horas, foi adicionado boro-hidreto de sódio (41 mg, 1,28 mmol) e a reacção continuou durante mais 4 h. A reacção foi desactivada pela adição de algumas gotas de ácido acético e purificada por cromatografia de troca-iónica SCX, para dar 50 mg (37,6%) do composto em epigrafe. MS (APCI): (M++l) 242, 1H-NMR (CDCls, 400 MHz): 7,29 (d, 1H, J = 1, 95 Hz) , 7,10 (dd, 1H, J = 8,3, 1, 95 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,72 (s, 2H) , 2, , 67 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 1,48 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 0,89 (s, 9H) . Intermediário 2
A uma solução do intermediário 1 (50 mg, 0,2 mmol) em 2 mL de THF foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (56,5 mg, 0,26 mmol) e bicarbonato de sódio (26 mg, 0,31 mmol) . Após 18 h, a mistura reaccional foi repartida entre EtOAc e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é separada e lavada com ácido cítrico 1M e solução saturada de cloreto de sódio, após o que foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografia em sílica gel utilizando EtOAc a 0 - 5% em diclorometano deu 34 mg (48%) do composto em epígrafe. 1H-NMR (CDC13, 400 127 ΡΕ2208727 ΜΗζ) : 7,21 (s, 1Η) , 7,04 (m, 1H) , 6,96 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,52 (s, 1H) , 4,31 (bs, 2H) , 3,14 (m, 2H ), 1,56 (m, 11H) , 0,85 (s, 9H).
Intermediário 3
Uma solução do intermediário 2 (110 mg, 0,32 mmol), foi agitada com 6 -cloronicotinonitrilo (49 mg, 0,35 mmol) e hidreto de sódio (14,2 mg, 0,35 mmol) durante 18 h. A mistura reaccional foi repartida entre acetato de etilo e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi separada, lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografia em silica gel usando acetato de etilo a 0-5% em hexanos: diclorometano 60:40 deu 23 mg (16%) do composto em epígrafe. MS (APCI): (M++l- grupo Boc) 344, 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 8,42 (dd, 1H, J = 2,2, 0,88 Hz), 7,95 (dd, 1H, J = 8,37, 2,2 Hz), 7,36 (s, 1H) , 7,15 -7,20 (m, 2H) , 7,09 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,40 (bs, 2H) , 3,19 (m, 2H), 1,48 (bs, 11H), 0,89 (s, 9H)
Intermediário 4
128 ΡΕ2208727 A uma solução do intermediário 3 (244 mg, 0,55 mmol) em 5 mL de DMSO foi adicionado carbonato de potássio (38 mg, 0,275 mmol) seguido por solução de peróxido de hidrogénio a 30% (2 mL) e a reacção foi deixada a agitar durante 18 h. A mistura reaccional foi repartida entre acetato de etilo e solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio antes de ser seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar 218 mg (86%) do composto em epigrafe. MS (APCI): (M++l-grupo Boc) 362.
Exemplo 481* 6-{2-Cloro-4-[(3,3-dimetilbutilamino)-metil]-fenoxi}- nicotinamida
Uma solução do intermediário 4 (218 mg, 0,47 mmol) em 2,5 mL de TFA a 20% em cloreto de metileno, foi agitada durante 18 h. Depois da mistura reaccional ser concentrada a pressão reduzida, a cromatografia troca-iónica SCX, seguida de cromatografia em silica gel utilizando NH3 metanol 2N a 5-10% em diclorometano deu 151 mg (88%) do composto em epigrafe. MS (APCI) : (M++l) 362, 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 8,53 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 7,95 129 ΡΕ2208727 (dd, 1H, OO 00 II •"O 2, 64 Hz) , 7,48 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 8,36, 2,2 Hz) , 7,16 (d, 1H, J = 7, 92 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 9,24 Hz) , 5, 93 (vbs , 2H) , 3,80 (s, 2H) , 2,67 (m, 2H ) , 1,45 (m, 2H) , 0,91 (s, 9H). Pureza: 94, 2%, Tempo de retenção: 1,802 minutos.
Exemplo 719* 5-(2-Metoxi-4-pentilaminometilfenoxi)pirazino-2-carboxamida
Parte A: carboxamida 5-(4-Formil-2-metoxifenoxi)-pirazino-2-
Dissolver 5-cloropirazino-2-carboxamida (Exemplo 387, Parte A) (0,374 g, 2,34 mmol) e vanilina (0,361 g, 2,34 mmol) em DMF (23,7 mL). Adicionar K2CO3 (0,821 g, 8,94 mmol) e aquecer a 100°C durante 1,5 horas. Concentrar a mistura reaccional. Retomar o sólido em água (50 mL) e extrair com diclorometano (3 X 100 mL) . Secar a fase orgânica sobre Na2S04, filtrar e concentrar para dar o composto em epígrafe (0, 625 g, 96,4%): TOF MS ES+ 274,1 (M+H) +, HRMS calculado para C13H12N3O4 274,0828 (M+H)+, 130 ΡΕ2208727 encontrado 274,0829, tempo 0,55 min; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron) , TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água a 1,0 mL/min, 5-95 durante 19 min], tR= 10,2 min, pureza de 98,1%.
Parte B: 5-(2-Metoxi-4-pentilaminometilfenoxi)pi-raz ino-2-carboxamida
Colocar 5-(4-formil-2-metoxifenoxi)-pirazino-2-carboxamida (Exemplo 719, Parte A) (0,200 g, 0,732 mmol), amilamina (0,0670 g, 0,769 mmol) e peneiros moleculares de 3Â num frasco. Adicionar metanol (3,6 mL), tapar e agitar de um dia para o outro. Adicionar NaBH4 (cerca de 3-5 eq. em duas porções) e agitar até terminar a libertação de gases. Carregar a mistura reaccional directamente numa coluna ISCO® de 25 g pré-carregada. Secar a coluna numa estufa a vácuo à temperatura ambiente. Purificar por eluição através de uma coluna ISCO® de 40 g com ( (NH3 2,0M em metanol) a 5% em acetato de etilo) de 60% a 90% em hexanos. Concentrar as fracções que contêm o produto. Retomar o sólido em acetato de etilo (50 mL) e lavar com NaOH 1,0N para dar o composto em epígrafe (0,180 g, 71,7%): TOF MS ES+ 345,2 (M+H)+, HRMS calculado para C18H25N4O3 345,1927 (M+H)“, encontrado 345,1926, tempo 0,52 min: HPLC
[C-18 Waters XTerra™ (150 x 4,6 mm, S-5 micron), TFA a 0,1%/acetonitrilo em TFA a 0,1%/água a 1,0 mL/min, de 5-95% durante 23 min], tR= 10,4 min, pureza de 100%. 131 ΡΕ2208727
Exemplo 720* 5-(2-Metoxi-4-{[2-(tetra-hidropiran-4-il)etilamino]metil}fenoxi)-pirazino-2-carboxamida
Colocar 5-(4-Formil-2-metoxifenoxi)-pirazino-2-carboxamida (Exemplo 719, Parte A) (0,200 g. 0,732 mmol), 2-(tetra-hidropiran-4-il) etilamina (0,0993 g, 0,769 inmol) e peneiros moleculares de 3Â num frasco. Adicionar metanol (3,6 mL), tampar e agitar de um dia para o outro. Adicionar
NaBH4 (cerca de 3-5 eq. em duas porções) e agitar até terminar a libertação de gases Carregar a mistura reaccional directamente numa coluna ISCO® de 25 g pré- caregada. Secar a coluna numa estufa de vácuo à temperatura ambiente. Purificar por eluição através de uma coluna ISCO® de 40 g (NH3 2,0M em metanol) a 5% a 20% em acetato de etilo). Concentrar as fracções contendo o produto. Retomar o sólido em acetato de etilo (50 mL) e lavar com NaOH 1,0N para dar o composto em epígrafe (0,168 g, 59,4%): TOF MS ES+ 387,2031 (M+H)\ HRMS calculado para C20H27N4O4 387,2032 (M+H)+, encontrado 387,2031, tempo 0,52 min; HPLC [Waters XTerra™ C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 micron) , TFA a 0, 1%/acetonitrilo em TFA de 0,1%/água a 1,0 mL/min, de 5-95% durante 23 min], tR= 8,7 min, pureza de 100%. 132 ΡΕ2208727
Exemplo 757*
Metanossulfonato de 6-(2-fluoro-4-{[2-(tetra-hidropiran-4-il)etilamino]metil}fenoxi)nicotinamida
Colocar 6-(2-fluoro-4-formilfenoxi)nicotinamida (Exemplo 223, passo 1) (0,700 g, 2,69 mmol), 2-(tetra- hidropiran-4-il)etilamina (0,348 g, 2,69 mmol) e peneiros moleculares de 3Ã, num frasco. Adicionar metanol (13,5 mL), tampar e agitar de um dia para o outro. Adicionar NaBH4 (0,204 g, 5,38 mmol) e agitar até terminar a libertação de gases. Filtrar a mistura reaccional e depois concentrar. Purificar por cromatografia, eluir com (NH3 2,0M em metanol) a 0% a 20% em acetato de etilo durante 1 hora a 20 mL/min para dar 6-(2-fluoro-4-{[2-(tetra-hidropiran-4-il)etilamino]metil}fenoxi)nicotinamida (0,717 g, 71,3%). Dissolver o composto em diclorometano:metanol (10 mL) e adicionar 1 equivalente de ácido metanossulfónico 0,50M em diclorometano. Agitar a solução por um curto periodo de tempo antes de se concentrar para dar o composto em epigrafe (0,904 g): TOF MS ES+ 374,2 (M+H)+, HRMS calculado para C20H25N3O3F 374,1880 (M+H)+, encontrado 374,1881, tempo 0,55 min; HPLC [YMC-Pack Pro C-18 (150 x 4,6 mm, S-5 133 ΡΕ2208727 0,05%/água a 1,0 durante 18], tR= micron), TFA a 0,05%/acetonitrilo em TFA a mL/min, de 10-20% durante 5 min, de 20-95% 8,7 min, pureza de 100%.
Lisboa, 4 de setembro de 2012

Claims (4)

  1. ΡΕ2208727 1 REIVINDICAÇÕES 1. 6-(2-Fluoro-4-{[2-(tetra-hidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-nicotinamida ou um seu sal far-maceuticamente aceitável, para o tratamento do alcoolismo.
  2. 2. Utilização de 6-(2-Fluoro-4-{[2-(tetra-hi-dro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-nicotinamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento do alcoolismo.
  3. 3. 5-(2-Metoxi-4-{[2-tetra-hidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-pirazino-2-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento da sindrome do intestino irritável.
  4. 4. Utilização de 5-(2-Metoxi-4-{[2-tetra-hidro-piran-4-il)-etilamino]-metil}-fenoxi)-pirazino-2-carboxa-mida ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da sindrome do intestino irritável. Lisboa, 4 de setembro de 2012 1 ΡΕ2208727 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * U3 40S1379A * m 4181771 A * EP 1072S92 A2 * US 61403S2 A * £F 0827746 A * WOS71882SÂ ♦ WO 9208278 A ♦ S» 0821120 A ♦ US 6430059 B ♦ «©9987204 A ♦ W00840S8ÔA » «ÍD02S7S59SA2 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição IHAkiíIkhí «I «L SssígsíiàsaTsí MeéiGimf Ofommtsby Isífere, 2001,νϋί. 11,023-626 Wmfàmii st at Lems, 2001; ,: vc& 11,1717-1721 Qsdassfs Sãíistetsd UeàkM Ddk>r:ary. W.B. Sayn- êm Coíttpsíiy ProSsEíing grDLsps srs Orgarac SynSsssís. M Wfey and Sons. 1SSS S, $t, Sergs «£ sL ptejmscessOGai Ssfts, J. Phsr. Sm.,. 1977,^1.66, 1-19 Oíprssphespms Agerets srs Ofsete Synfeesis, Âs-sdssTite Press, 1979 J. Mareh, Ãdvsfsced Ongaste OsemfeÉfy. W6sy íoter-sdersa, 189S Sandr© Saechí; Alessandra Lapí, Csá- sfyz&é HyâfQ}Q?c®ii3Qti$^m «f ¥fttyl mà ®}7 7n-SsSss: Spflttwsés of s, p-ítosstoá«tf sncf Amn&tsc CmtBxyiki:AcÂfe, Tetefeester? Ls&srs, 19S2, wd, 33 í27J, 3939-8942 * EmoraraaR si sL J. Pfmm Βφ 73w, 1998, «d. :2?S, 1121 * Homg et ai., BíXfsiy for Mmsmszfsmis Ateteds,, 2000.404.0 * DeLapp «8 aí> JPET, 1 998, «A 288, S4S * Ctoms ; FrasofL Bbcítsm. Phstmssst.,, 1973. voí, 22,308® * Fístt OP. Assessssmrsi: ofOsií? and cssndsSvs c&rbo- hsísteie ar>S fsâ ba&ncss m ϊτηοβ, JNn6rBktàxm< 1991, 2. 183502 * 1IS4 ; Lrvasey s, Energy expetei&fre and fce? se- iedíors sn bfetogical systesss: 8» Swory and prsdice ©f cafcuSsiíforvs faased on Mreet csisoiimetrj· and tecer mel&ods. Wt&kl Rw Mdr SM, 1982, vcl 70.. 68-13? « TtiMhaâmt £.«&, 1990, voí. 31 S'14), 19SS-1972
PT08153866T 2002-09-19 2003-09-17 Éteres diarílicos como antagonista do receptor opióide PT2208727E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41215802P 2002-09-19 2002-09-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2208727E true PT2208727E (pt) 2012-10-11

Family

ID=32030816

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT08153866T PT2208727E (pt) 2002-09-19 2003-09-17 Éteres diarílicos como antagonista do receptor opióide
PT03751877T PT1562595E (pt) 2002-09-19 2003-09-17 Éteres diarílicos como antagonistas de receptor de opióides

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT03751877T PT1562595E (pt) 2002-09-19 2003-09-17 Éteres diarílicos como antagonistas de receptor de opióides

Country Status (30)

Country Link
US (3) US7381719B2 (pt)
EP (2) EP1562595B1 (pt)
JP (1) JP4646628B2 (pt)
KR (1) KR101025633B1 (pt)
CN (1) CN1305852C (pt)
AR (1) AR042423A1 (pt)
AT (1) ATE395915T1 (pt)
AU (1) AU2008246245B2 (pt)
BR (1) BRPI0314308B8 (pt)
CA (1) CA2499690C (pt)
CY (2) CY1108228T1 (pt)
DE (1) DE60321207D1 (pt)
DK (2) DK2208727T3 (pt)
EA (1) EA008861B1 (pt)
EC (1) ECSP055684A (pt)
ES (2) ES2305491T3 (pt)
HK (2) HK1083188A1 (pt)
HR (1) HRP20050253B1 (pt)
MX (1) MXPA05003093A (pt)
MY (1) MY140236A (pt)
NO (1) NO330740B1 (pt)
NZ (1) NZ538459A (pt)
PE (1) PE20050080A1 (pt)
PL (1) PL212616B1 (pt)
PT (2) PT2208727E (pt)
SI (2) SI1562595T1 (pt)
TW (1) TWI287012B (pt)
UA (1) UA80437C2 (pt)
WO (1) WO2004026305A1 (pt)
ZA (1) ZA200502276B (pt)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
US20030170917A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-11 Roche Diagnostics Corporation Compounds, antibodies, reagent kits, methods of producing antibodies, and methods of detecting analytes
DE60321207D1 (en) * 2002-09-19 2008-07-03 Lilly Co Eli Diaryläther als opioid-rezeptor antagonisten
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RU2423353C1 (ru) 2002-12-20 2011-07-10 Глэксо Груп Лимитед Новые производные бензазепина
ES2294475T3 (es) 2003-03-07 2008-04-01 Eli Lilly And Company Derivados de nicotinamida g-sustituidos como antagonistas de receptores de opioides.
WO2005020882A2 (ja) 2003-08-29 2005-03-10 Ono Pharmaceutical Co Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途
CN101407471A (zh) 2003-08-29 2009-04-15 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
WO2005061442A1 (en) * 2003-12-12 2005-07-07 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
MXPA06007198A (es) * 2003-12-22 2006-09-04 Lilly Co Eli Antagonistas de receptor opioide.
KR101154830B1 (ko) 2003-12-24 2012-06-18 프로시디온 리미티드 Ｇｐｃｒ 수용체 효능제로서의 헤테로사이클릭 유도체
JP2007528898A (ja) 2004-03-12 2007-10-18 イーライ リリー アンド カンパニー オピオイド受容体拮抗物質
ES2347577T3 (es) 2004-03-12 2010-11-02 Eli Lilly And Company Antagonistas de receptores opioides.
WO2005090303A1 (en) 2004-03-15 2005-09-29 Eli Lilly And Company 4- (5- (aminomethyl) -indole-1-ylmethyl) -benzamide derivatives and related compounds as opioid receptor antagonists for the treatment of obesity
US7378448B2 (en) 2004-03-15 2008-05-27 Eli Lilly And Company Diphenylether amide derivatives as opioid receptor antagonists
GB0408083D0 (en) * 2004-04-08 2004-05-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20060115A1 (es) 2004-07-23 2006-03-23 Basf Ag 2-(piridin-2-il)-pirimidinas como agentes fungicidas
EP2374455A3 (en) 2004-08-19 2012-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7786141B2 (en) 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
RU2007124373A (ru) * 2004-11-29 2009-01-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы мускариновых рецептеров
US7906549B2 (en) 2004-12-13 2011-03-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
EP2527337A1 (en) * 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
US7939528B2 (en) 2005-10-13 2011-05-10 Glaxosmithkline Llc Heterocycle compounds
CA2632512A1 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
CA2627630A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Novartis Ag Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
RU2008130094A (ru) * 2005-12-22 2010-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы мускариновых рецепторов
CN101426499A (zh) * 2006-02-22 2009-05-06 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
WO2007100670A1 (en) * 2006-02-22 2007-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Spiro condensed piperidnes as modulators of muscarinic receptors
BRPI0712823A2 (pt) 2006-06-23 2012-07-24 Abbott Lab derivados de ciclopropil amina como moduladores de receptor de histamina h3
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
EP2040706A2 (en) * 2006-06-29 2009-04-01 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
CN101522614B (zh) * 2006-08-09 2014-06-25 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为阿片样物质受体的拮抗剂或反向激动剂的化合物
JP2010500412A (ja) * 2006-08-15 2010-01-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン受容体の調節剤
CN101573121A (zh) 2006-08-18 2009-11-04 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
AU2007297285A1 (en) 2006-09-08 2008-03-20 Pfizer Products Inc. Diaryl ether derivatives and uses thereof
CA2669311C (en) * 2006-11-13 2011-09-20 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
US8093246B2 (en) * 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
IL180134A0 (en) 2006-12-17 2007-07-04 David Ovadia Process for the preparation of substituted cyanophenoxy-pyrimidinyloxy -phenyl acrylate derivatives
US20080186971A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
EP2152671A1 (en) * 2007-05-22 2010-02-17 Prosidion Limited Bicyclic aryl and heteroaryl compounds for the treatment of metabolic disorders
JP2010538055A (ja) * 2007-09-07 2010-12-09 プロシディオン・リミテッド 二環式アリールおよびヘテロアリール受容体モジュレーター
EP2200989A1 (en) * 2007-09-12 2010-06-30 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Isoquinolinyl and isoindolinyl derivatives as histamine-3 antagonists
WO2009045519A1 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2252581B1 (en) * 2008-01-22 2012-06-20 Eli Lilly And Company Kappa selective opioid receptor antagonist
WO2010067233A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Pfizer Inc. 1,2,4 triazolo [4, 3 -a] [1,5] benzodiazepin-5 (6h) -ones as agonists of the cholecystokinin-1 receptor (cck-ir)
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
BR112012006069A8 (pt) * 2009-09-18 2017-10-10 Adolor Corp Método para tratar ou prevenir constipação induzida e disfunção intestinal induzida por opióide em um humano, e, uso de uma quantidade terapeuticamente efetiva de composto
WO2012064396A2 (en) 2010-08-21 2012-05-18 Georgetown University Novel ezrin inhibitors and methods of making and using
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
WO2012075232A1 (en) * 2010-12-04 2012-06-07 Trevena, Inc. Opioid receptor ligands and methods of using and making the same
SI2688403T1 (sl) 2011-03-23 2017-08-31 Trevena, Inc. Ligandi opioidnih receptorjev in metode uporabe in izdelave istega
GB201118876D0 (en) * 2011-11-01 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2013086496A2 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 Research Triangle Institute 1-substituted 4-arylpiperazine as kappa opioid receptor antagonists
CN104220427A (zh) 2012-02-03 2014-12-17 巴斯夫欧洲公司 杀真菌嘧啶化合物
WO2013113791A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113720A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113778A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
BR112015022227A2 (pt) * 2013-03-14 2017-07-18 Celtaxsys Inc inibidores de leucotrieno a4 hidrolase
CN108366997A (zh) 2015-12-14 2018-08-03 特维娜有限公司 治疗痛觉过敏的方法
CN106117190B (zh) * 2016-06-21 2019-03-29 山东川成医药股份有限公司 一种倍福普兰的合成方法
US10316021B2 (en) 2016-11-28 2019-06-11 Pfizer Inc. Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands
CN108299411B (zh) * 2017-01-13 2021-02-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4,4-二苯基哌啶类化合物或其可药用盐、药物组合物及用途
CN110520129A (zh) 2017-02-17 2019-11-29 特维娜有限公司 含有5元氮杂杂环的δ阿片受体调节化合物及其使用和制备方法
CA3052479A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Trevena, Inc. 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
ES2894128T3 (es) * 2017-07-12 2022-02-11 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores aminoheterocíclicos de cinco miembros y aminoheterocíclicos bicíclicos de 5,6 o 6,6 miembros de ROCK para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
AU2019323712A1 (en) * 2018-08-24 2021-02-25 Xeniopro GmbH Aromatic molecules for use in the treatment of pathological conditions
WO2023179542A1 (en) * 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191771A (en) 1974-09-06 1980-03-04 Eli Lilly And Company Analgesic method using 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines
SE417011B (sv) * 1979-03-05 1981-02-16 Saab Scania Ab Malanordning
US4346091A (en) * 1980-05-27 1982-08-24 Shell Oil Company Insecticidal combinations
US4546983A (en) * 1981-09-18 1985-10-15 Tvi Energy Corporation Multi-spectral target
US4422646A (en) * 1981-09-18 1983-12-27 Tvi Energy Corporation Infrared target for military applications and its use
US4659089A (en) * 1981-09-18 1987-04-21 Tvi Energy Corporation Multi-spectral target
DE3851081T2 (de) * 1987-04-16 1995-02-16 Lilly Co Eli Piperidine als Opioid-Antagoniste.
US4891379A (en) * 1987-04-16 1990-01-02 Kabushiki Kaisha Kobe Seikosho Piperidine opioid antagonists
US4792142A (en) * 1987-11-13 1988-12-20 Davies Robert M Thermal target device
US5065032A (en) * 1990-09-10 1991-11-12 Custom Training Aids Thermal integrated target
US5319213A (en) * 1992-04-06 1994-06-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Thermal target test board
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
ATE215369T1 (de) 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
US5969369A (en) * 1997-08-29 1999-10-19 Fogarty; Charles M. Infrared emissive module
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
SE9802209D0 (sv) * 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
AUPP796798A0 (en) * 1998-12-30 1999-01-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
US6436959B1 (en) * 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides
GB9828442D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6337475B1 (en) * 2000-02-24 2002-01-08 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Thermal silhouette target and zeroing technique
CN1441800A (zh) * 2000-07-13 2003-09-10 伊莱利利公司 β3肾上腺素能激动剂
US6825220B2 (en) 2000-11-10 2004-11-30 Eli Lilly And Company 3-Substituted oxindole β 3 agonists
US7507767B2 (en) * 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
EP1379239B1 (en) 2001-03-29 2007-09-12 Eli Lilly And Company N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
GB0109103D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Pfizer Ltd Novel compounds
DE60321207D1 (en) * 2002-09-19 2008-07-03 Lilly Co Eli Diaryläther als opioid-rezeptor antagonisten
ES2294475T3 (es) 2003-03-07 2008-04-01 Eli Lilly And Company Derivados de nicotinamida g-sustituidos como antagonistas de receptores de opioides.
EP1606275B1 (en) 2003-03-07 2008-08-27 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
US6767015B1 (en) * 2003-06-05 2004-07-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Thermal target
WO2005061442A1 (en) 2003-12-12 2005-07-07 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
MXPA06007198A (es) 2003-12-22 2006-09-04 Lilly Co Eli Antagonistas de receptor opioide.
JP2007528898A (ja) 2004-03-12 2007-10-18 イーライ リリー アンド カンパニー オピオイド受容体拮抗物質
ES2347577T3 (es) 2004-03-12 2010-11-02 Eli Lilly And Company Antagonistas de receptores opioides.
US7378448B2 (en) 2004-03-15 2008-05-27 Eli Lilly And Company Diphenylether amide derivatives as opioid receptor antagonists
WO2005090303A1 (en) 2004-03-15 2005-09-29 Eli Lilly And Company 4- (5- (aminomethyl) -indole-1-ylmethyl) -benzamide derivatives and related compounds as opioid receptor antagonists for the treatment of obesity

Also Published As

Publication number Publication date
CN1305852C (zh) 2007-03-21
EA008861B1 (ru) 2007-08-31
DE60321207D1 (en) 2008-07-03
US20080269296A1 (en) 2008-10-30
WO2004026305A9 (en) 2004-05-13
ES2392200T3 (es) 2012-12-05
DK1562595T3 (da) 2008-08-18
EA200500508A1 (ru) 2005-08-25
ATE395915T1 (de) 2008-06-15
AR042423A1 (es) 2005-06-22
TW200422297A (en) 2004-11-01
US7531557B2 (en) 2009-05-12
EP2208727A1 (en) 2010-07-21
JP4646628B2 (ja) 2011-03-09
CY1113362T1 (el) 2016-06-22
DK2208727T3 (da) 2012-09-17
PE20050080A1 (es) 2005-03-12
MXPA05003093A (es) 2005-07-13
ECSP055684A (es) 2005-05-30
US20080255152A1 (en) 2008-10-16
US7381719B2 (en) 2008-06-03
HRP20050253B1 (hr) 2013-11-08
EP1562595B1 (en) 2008-05-21
EP2208727B1 (en) 2012-08-29
MY140236A (en) 2009-12-31
HRP20050253A2 (en) 2005-12-31
JP2006511474A (ja) 2006-04-06
CY1108228T1 (el) 2014-02-12
NO20051871L (no) 2005-04-18
AU2003269980A1 (en) 2004-04-08
KR20050043977A (ko) 2005-05-11
NZ538459A (en) 2008-04-30
SI2208727T1 (sl) 2012-11-30
WO2004026305A1 (en) 2004-04-01
CA2499690C (en) 2011-05-24
AU2008246245A1 (en) 2008-12-11
AU2008246245B2 (en) 2010-08-19
TWI287012B (en) 2007-09-21
KR101025633B1 (ko) 2011-03-30
NO330740B1 (no) 2011-06-27
ES2305491T3 (es) 2008-11-01
BR0314308A (pt) 2005-07-05
HK1142322A1 (en) 2010-12-03
US7560463B2 (en) 2009-07-14
AU2003269980B2 (en) 2008-10-16
CA2499690A1 (en) 2004-04-01
UA80437C2 (en) 2007-09-25
BRPI0314308B8 (pt) 2021-05-25
EP1562595A1 (en) 2005-08-17
ZA200502276B (en) 2006-11-29
PL212616B1 (pl) 2012-10-31
PL376057A1 (en) 2005-12-12
CN1681498A (zh) 2005-10-12
PT1562595E (pt) 2008-07-28
SI1562595T1 (sl) 2008-10-31
NO20051871D0 (no) 2005-04-18
US20060217372A1 (en) 2006-09-28
HK1083188A1 (en) 2006-06-30
BRPI0314308B1 (pt) 2018-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2208727E (pt) Éteres diarílicos como antagonista do receptor opióide
EP1697307B1 (en) Opioid receptor antagonists
ES2379362T3 (es) Antagonistas del receptor opioide
ES2312972T3 (es) Antagonistas del receptor de opiodes.
ES2294475T3 (es) Derivados de nicotinamida g-sustituidos como antagonistas de receptores de opioides.
ES2390459T3 (es) Antagonistas de receptores de opioides
JPWO2003029199A1 (ja) ベンゼン誘導体、その製造法および用途
NO340728B1 (no) Kjemiske forbindelser, fremstilling av disse, farmasøytiske preparater omfattende disse samt slike forbindelser for anvendelse i behandling av sykdommer
BRPI0307351B1 (pt) composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para preparar um composto
CA2499490A1 (en) Amide and sulfonamide ligands for the estrogen receptor
MXPA06006614A (en) Opioid receptor antagonists