KR20180093930A - 통각과민증을 치료하는 방법 - Google Patents

통각과민증을 치료하는 방법 Download PDF

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콘래드 코완
미쉘 코빌리쉬
미쉘 더블유. 락
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트레베나, 인코포레이티드.
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Abstract

본 발명은 통각과민증을 치료, 반전, 또는 예방하기 위해 사용할 수 있는 화합물 및 방법에 관한 것이다.

Description

통각과민증을 치료하는 방법
본 명세서는 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 포함된 2015년 12월 14일에 출원된 미국가출원번호 제62/267,144호에 우선권을 주장한다. 본 명세서는 또한 2012년 3월 23일에 출원된 미국특허출원번호 제13/428,849호, 2012년 2월 9일에 출원된 가출원번호 제61/596,808호, 및 2011년 3월 23일에 출원된 미국가출원번호 제61/466,809호와 관련되고, 이들은 각각 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 포함되었다.
본 명세서는 오피오이드 수용체 리간드(opioid receptor ligand) 역할을 하는 화합물군, 및 그러한 화합물을 통각과민증, 유도 통각과민증을 치료하거나 또는 반전시키고, 침해수용성 민감화(nociceptive sensitization)를 감소시키는 것과 같은 것을 위해 사용하는 방법에 관한 것이다.
오피오이드 수용체(OR)는 모르핀 및 대부분의 임상 진통제를 포함하는 모르핀-유사 오피오이드의 작용을 매개한다. 분자적으로 그리고 약물학적으로 구별되는 세 종류의 오피오이드 수용체 유형이 기술되었다: δ, κ, 및 μ. 또한 이들 각각의 유형은 아형(sub-type)을 가지는 것으로 생각된다. 이러한 세 가지 유형의 오피오이드 수용체 모두 세포 수준에서 동일한 기능성 메커니즘을 공유하는 것으로 보인다. 예를 들어, 오피오이드 수용체의 활성화는 아데닐산염 사이클레이스(cyclase)의 억제를 야기하고 그리고 β-아레스틴을 동원한다.
모르핀의 치료용량이 통증을 느끼는 환자에게 주어졌을 때 상기 환자는 통증이 덜 강하거나, 덜 불쾌하거나, 또는 완전히 사라졌다고 보고한다. 고통 완화를 경험하는 것 외에, 일부 환자는 다행감을 경험한다. 그러나 모르핀이 통증이 없는 개인에게 선택된 통증-완화 용량으로 주어진다면 그 경험이 항상 좋지만은 않은데, 구역이 흔하고 그리고 구토 또한 발생할 수 있다. 졸음, 집중 불가, 지적 활동 곤란, 무관심, 신체활동 감소, 시력 감퇴, 및 무기력이 뒤따를 수 있다. 그에 더하여, 그러한 투여된 모르핀 및 유사한 비편향(non-biased) 리간드는 통각과민증으로 고통받을 수 있다. 만약 원인이 오피오이드 치료에 의한 것이라면, 이는 오피오이드 유발 통각과민증(Opioid Induced Hyperalgesia: OIH)이라 불릴 수 있다.
통각과민증을 야기하지 않는 치료법으로서 사용될 수 있거나 또는 오피오이드로 유발되거나 그렇지 않은 통각과민증을 앓고 있는 사람들을 치료하는 데 사용될 수 있는 새로운 OR 조정자가 필요한 실정이 계속되고 있다. 본 명세서의 구체예는 이러한 필요성에 더하여 다른 필요성도 충족시킨다.
본 명세서는 오피오이드 수용체(OR) 리간드를 기술한다. 본 명세서는 오피오이드 유발 통각과민증과 같은, 하지만 이에 제한되지 않는, 통각과민증을 치료하거나 또는 반전시키는 방법 또한 기술한다. 그에 따라, 일부 구체예에서는 대상에서 통각과민증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서는 대상에서 오피오이드 유발 통각과민증과 같은, 하지만 이에 제한되지 않는, 통각과민증을 반전시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 대상에게 본 명세서에 기술된 어느 화학식의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서는 대상에서 침해수용성 민감화를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 대상에게 본 명세서에 기술된 어느 화학식의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서는 대상에서 통증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 상기 방법은 1차 오피오이드가 대상에서 침해수용성 민감화를 증가시킬 때까지 대상에게 오피오이드 작용제를 투여하고, 그리고 증가된 침해수용성 민감화를 가진 대상에게 본 명세서에 기술된 어느 화학식의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서는 오피오이드에 노출된 대상에서 통증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 상기 방법은 대상에게 오피오이드 작용제를 투여하고, 그리고 단계의 대상에게 오피오이드가 없을 때에 본 명세서에 기술된 어느 화학식의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 어느 화학식의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 I의 화학식을 가진다:
Figure pct00001
I.
상기의 구조에서, 변수 A1, A2, A3, A4, A5, B1, B2, B3, B4, B5, 및 D1은 후에 기술되는 화학 모이어티의 각자의 군으로부터 선택될 수 있다. OR 리간드 유도체 및 모방체(mimetics) 또한 제공된다.
일부 구체예에서, 화합물은
Figure pct00002
의 화학식, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 가지고, 상기 D1은 선택적으로 치환된 아릴이고, 그리고 B5는 선택적으로 치환된 피리딜이다.
본 명세서는 본 명세서에 기술된 대로 하나 이상의 화합물 약학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 약학적 조성물 또한 기술한다. 물론 본 명세서에 기술된 화합물은 하기에서 더 기술되는 대로 고체 또는 용액(예를 들어, 수용액)과 같은 어느 형태로도 쓰일 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물은, 예를 들어, 동결건조 형태 단독으로 또는 적합한 첨가제와 함께 얻어지고 그리고 사용될 수 있다.
일부 구체예에서는 통각과민증, 오피오이드 유발 통각과민증 등의 치료 또는 반전을 위한 약제 제작 용도의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
도 1은 본 명세서에 기술된 편향 리간드가 통각과민증을 유발하지 않는다는 것을 나타낸다.
도 2는 편향 리간드가 오피오이드 유발 통각과민증을 반전시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
본 명세서는 특유의 프로필을 가진 화합물군, OR 리간드를 기술한다. 본 명세서에 기술된 화합물은 오피오이드 수용체(OR)-매개 신호 전달(signal transduction)의 작용제 또는 대항제 역할을 한다. 이러한 수용체의 리간드는 오피오이드 유발 통각과민증 및 침해수용성 민감화와 같은, 하지만 이에 제한되지 않는, 통증 및 통증 관련 질환을 포함하는, OR과 연관된 병리를 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 I 또한 포함하고:
Figure pct00003
;
I
상기에서: A1은 null, CH2, CHR1, CR1R2, CH, CR1, O, S, SO, SO2, NH 또는 NR1이고; A2는 null, CH2, CHR5, CR5R6, CH, CR5, O, S, SO, SO2, NH 또는 NR5이고; A3은 null, CH2, CHR7, CR7R8, O, S, SO, SO2, NH, NR7, CH 또는 CR7이고; A4는 null, CH2, n=2-5인 화학식 C(CH2)n의 고리, CHR9, CR9R10, O, S, SO, SO2, NH, NR9, CH 또는 CR9이고; 그리고 A5는 null, CH2, CHR11, CR11R12, CH2CH2, CHR11CH2, CH2CHR11, CHR11CHR12, O, S, SO, SO2, NH, NR11, CH 또는 CR11이다.
다섯 개의 Aa(구체적으로 A1, A2, A3, A4, A5) 중 두 개 이상이 동시에 null일 수는 없다. A1 내지 A5의 헤테로 원자의 수는 동시에 2를 초과할 수 없고, 그리고 고리 구조에 있는 O-O, S-O; S-S; S-N 단편은 이 조성물로부터 제외되었다.
A1, A2, A3, A4, A5 및 D1에 연결된 탄소를 함유하는 고리는 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 퓨란, 싸이오펜 또는 피리다진과 같은, 하지만 이 예시들에 제한되지 않는, 다른 고리와 융합될 수 있고, 그 결과로 초래된 이중고리는 화학적으로 안정적이고 그리고 합성적으로 접근 가능하다. 또한 상기에서 언급된 융합된 고리는 시아노, 할로겐, 알킬, 분지형 알킬, 할로젠화(halogenated) 알킬, 히드록실, 알킬옥시, 포르밀, 아세틸, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 메르캅타닐(mercaptanyl), 알킬메르캅타닐, 및 그 외 작은 치환군으로 다중 치환(multiply substituted)될 수 있다는 것으로 이해된다. A1 및 A2, A2 및 A3, A3 및 A4, A4 및 A5 사이의 결합은 독립적으로 단일 결합이거나 또는 이중 결합일 수 있다. A1 및 A2, A2 및 A3, A3 및 A4, A4 및 A5 사이의 결합은 동시에 이중 결합일 수 없다.
A2 및 A4는 탄소 교상결합(carbon bridge)에 의해 연결될 수 있다. 그러한 교상결합의 예는 -CH2-, 및 -CH2CH2-를 포함한다.
B1은 CH2, CHR13, CR13R14, O, S, SO, SO2, NH, NR13, CR13 또는 CO이다. B2는 CH2, CHR15, CR15R16, CR15 또는 CO이다. B3은 H, 알킬, 분지형 알킬, 할로겐 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 또는 알킬설포닐이다. B4는 null, C1-C6 알킬, CH2, CH2CH2, CHR19, CR19R20 또는 CO이다. 일부 구체예에서, B4가 알킬일 때는 하나 이상의 수소가 중수소로 대체될 수 있다. B5는 알킬, 분지형 알킬, 할로겐 알킬, 탄소고리-치환된(carbocycle-substituted) 알킬, 아릴, 탄소고리 또는 아릴알킬이다.
아릴, 탄소고리(비-방향족)/헤테로고리(O, N, S를 포함하는 1-3 헤테로 원자를 가진 비-방향족)는 치환되지 않았거나, 또는 작은 치환군으로 치환되었다. 작은 치환군은 시아노, 할로겐, 알킬, 분지형 알킬, 할로겐 알킬, 히드록실, 알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 메르캅타닐, 알킬메르캅타닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴, 아릴알킬, 탄소고리 또는 탄소고리-알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 작은 치환군은 F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, 이차-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF3, NH2, NHMe, NMe2, 메톡시카보닐, 메테인설포닐, Ph, 벤질, MeSO2, 포르밀, 및 아세틸로부터 선택된다.
탄소고리는 이중 결합을 함유할 수 있지만 그는 방향족이 아니어야 한다.
D1은 아릴기이거나 또는 탄소고리이다.
아릴기는 단일고리 방향족이거나 또는 이중고리 방향족이고, 이는 방향족에 헤테로 원자를 함유할 수 있다(예를 들어, 헤테로아릴). 다음의 구조들은 전형적인 아릴기의 몇 가지 예시이지만, 상기 아릴기는 이 예시들에 제한되지 않는다:
Figure pct00004
Figure pct00005
,
Figure pct00006
탄소고리는 단일고리 또는 이중고리 비-방향족 고리계이다. 다음의 구조들은 전형적인 탄소고리의 몇 가지 예시이지만, 상기 탄소고리는 이 예시들에 제한되지 않는다:
Figure pct00007
상기 탄소고리 예시에서 X1, 및 X2는 독립적으로 O, S, N, NH 또는 NR18이다.
아릴기는 독립적으로 시아노, 할로겐, 알킬, 분지형 알킬, 할로겐 알킬, 히드록실, 알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 메르캅타닐, 알킬메르캅타닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 아릴, 아릴알킬, 탄소고리, 탄소고리-알킬, 및/또는 그 외 작은 치환군으로 단일(mono) 또는 다중 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 작은 치환군은 F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, 이차-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF3, NH2, NHMe, NMe2, 메톡시카보닐, 메테인설포닐, Ph, 벤질, 포르밀, 및 아세틸로부터 선택된다.
일부 구체예에서, D1은 아릴이거나, 또는 탄소고리이다.
일부 구체예에서, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, 및 R20은 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, 알킬옥시, 알킬, 분지형 알킬, 할로겐 알킬, 분지형 할로겐 알킬, 아릴, 아릴알킬, 탄소고리, 탄소고리-알킬, 알킬카보닐, 분지형 알킬카보닐, 할로겐 알킬카보닐, 분지형 할로겐 알킬카보닐, 아릴카보닐 또는 알콕시카보닐이다. 일부 구체예에서, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, 및 R20은 결과로 초래된 구조가 안정적일 때마다 독립적으로 F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, 이차-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-i-Pr, 메톡시카보닐, 페닐, 벤질, 포르밀 또는 아세틸이다.
일부 구체예에서, R1 및 R2, R5 및 R6, R7 및 R8, R9 및 R10, R11 및 R12, R13 및 R14, R15 및 R16, R19 및 R20, 또는 R15 및 R19는 단일고리를 형성할 수 있다.
일부 구체예에서, Me는 메틸; Et는 에틸; i-Pr은 i-프로필; t-Bu는 t-부틸; Ph는 페닐이다.
일부 구체예에서, 다음의 화합물은 화합물의 속으로부터 제외될 수 있다: 2-[({2-[2-에틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]페놀; 2-[({2-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]페놀; {2-[2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4일]에틸}[(4-메톡시페닐)메틸]아민; {2-[(4S*, 4R*)-2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸}[(1R)-1-페닐에틸]아민; {2-[(4S*, 4R*)-2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸}[(1S)-1-페닐에틸]아민; 벤질({2-[2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸})아민; 2-[({2-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]페놀; 벤질[2-(2,2-디메틸-4-페닐옥산-4-일)에틸]아민; {2-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥산-4-일]에틸}[(4-메톡시페닐)메틸]아민; [(3,4-디메톡시페닐)메틸]({2-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸})아민; {2-[4-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸}(1-페닐에틸)아민; [(4-클로로페닐)메틸]({2-[4-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸})아민; 벤질({2-[2-에틸-4-(2-메톡시페닐)-2-메톡실옥산-4-일]에틸})아민; [(3,4-디메톡시페닐)메틸]({2-[2-에틸-4-(2-메톡시페닐)-2-메톡시옥산-4-일]에틸})아민; 4-[({2-[4-(2-메톡시페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]-N,N-디메틸아닐린; 벤질({2-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸})아민; {2-[2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸}(1-페닐에틸)아민; [2-(2,2-디메틸-4-페닐옥산-4-일)에틸][(4-메톡시페닐)메틸]아민; {2-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸}[(4-메톡시페닐)메틸]아민; [(3,4-디메톡시페닐)메틸][2-(2,2-디메틸-4-페닐옥산-4-일)에틸]아민
본 명세서는 화학식 II-1 및 II-2의 화학식을 가지는 화합물 또한 기술한다:
Figure pct00008
II-1
Figure pct00009
II-2
상기에서 A2는 CH2, CHR5, CR5R6이고; A4는 CH2, CHR9, CR9R10, 또는 n=2-5인 화학식 C(CH2)n의 고리이다.
또한, 일부 구체예에서, R5 R6, R9, 및 R10은 독립적으로 CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, 이차-Bu, i-Pr, t-Bu, 또는 페닐이다. 또한, R5 및 R6, 또는 R9 및 R10은 단일 탄소고리를 형성할 수 있다.
일부 구체예에서, A2 및 A4는 탄소 교상결합에 의해 연결될 수 있다. 이 교상결합은 -CH2- 또는 -CH2CH2-일 수 있다.
또한, 일부 구체예에서, B3은 다음으로부터 선택된다: H, 알킬, 분지형 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬카보닐, 분지형 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 및 알킬설포닐. 일부 구체예에서, B3은 C1-C5 알킬이다. 일부 구체예에서, B3은 H이다.
또한, 일부 구체예에서, B4는 null, C1-C6 알킬, CH2, CH2CH2, CHR19, CR19R20 또는 CO이다. 또한, R19 및 R20은 n=2-4인 화학식 (CH2)n의 단일고리를 형성할 수 있다. B5는 알킬, 분지형 알킬, 탄소고리, 탄소고리-치환된 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.
또한, 일부 구체예에서, D1은 아릴이다. 아릴기의 예시는 상기에 기술되어 있다.
각각의 아릴기는 독립적으로 F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, 이차-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF3, NH2, NHMe, NMe2, 메톡시카보닐, Ph, 벤질, 포르밀, 또는 아세틸로 단일 또는 다중 치환될 수 있다. 즉 각각의 아릴기는 동일한 치환체로 다중 치환되거나(즉 2 클로로기) 또는 비록 다른 기(group)로라도 그저 다중 치환될 수 있다(예를 들어, 1 클로로 및 1 메틸기를 가진 아릴기는 다중 치환된 것으로 여겨진다).
본 명세서는 화학식 III의 화학식을 가지는 화합물 또한 제공한다:
Figure pct00010
III
상기에서 A2는 CH2, CHR5 또는 CR5R6이고; A4는 CH2, CHR9, CR9R10, 또는 n=2-5인 화학식 C(CH2)n의 고리이다.
또한 R5, R6, R9, 및 R10은 독립적으로 CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, 이차-Bu, i-Pr, t-Bu, 또는 페닐이다. R5 및 R6, 또는 R9 및 R10은 단일 탄소고리를 형성할 수 있다.
A2 및 A4는 탄소 교상결합에 의해 연결될 수 있다. 이 교상결합은 -CH2- 또는 -CH2CH2-일 수 있다.
또한 B3은 H, 알킬, 분지형 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬카보닐, 분지형 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐 또는 알킬설포닐로부터 선택된다.
또한 B4는 null, C1-C6 알킬, CH2, CH2CH2, CHR19, CR19R20 또는 CO이다. 또한, R19 및 R20은 n=2-4인 화학식 (CH2)n의 단일고리를 형성할 수 있다. B5는 알킬, 분지형 알킬, 탄소고리, 탄소고리-치환된 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.
또한 D1은 아릴이다. 아릴기의 예시는 상기에 기술되어 있다.
상기 아릴기는 F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, 이차-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF3, NH2, NHMe, NMe2, 메톡시카보닐, Ph, 벤질, 포르밀, 또는 아세틸로 단일 또는 다중 치환될 수 있다.
본 명세서는 화학식 IV-1, IV-2, 또는 IV-3의 화학식을 가지는 화합물 또한 제공한다:
Figure pct00011
IV-1
Figure pct00012
IV-2
Figure pct00013
IV-3
상기에서 R21 및 R22는 독립적으로 H 또는 CH3이고; A4는 CH2, CR9R10, 또는 n=2-5인 화학식 C(CH2)n의 고리이다.
또한 R9 및 R10은 독립적으로 CH3 또는 CH2CH3이다.
또한 B3은 H, C1-C6 알킬 또는 분지형 알킬이다.
또한 B4는 null, C1-C6 알킬, CH2, CH2CH2, 또는 -CHCH3이다.
B5는 n=2-3인 -(CH2)nCH3, -C(CH3)3, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 아릴 또는 아릴알킬이다.
일부 구체예에서, 아릴기는 하기의 목록으로부터 선택된다:
Figure pct00014
Figure pct00015
,
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
.
각각의 아릴기는, 예를 들어, F, I, Cl, Br, CH3, CN, OH, OMe, OEt, OCF3, CF3, 또는 메테인설포닐로 단일 또는 다중 치환될 수 있다.
또한, 일부 구체예에서, D1은 F, Cl, Br, OCF3, CF3, 또는 CH3으로 독립적으로 단일 또는 다중 치환될 수 있는 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜이다.
본 명세서는 화학식 V-1, V-2, V-3, VI-1, VI-2, 또는 VI-3의 화학식을 가지는 화합물 또한 제공한다:
Figure pct00021
V-1,
Figure pct00022
V-2,
Figure pct00023
V-3,
Figure pct00024
VI-1,
Figure pct00025
VI-2, 또는
Figure pct00026
VI-3
상기에서 D1은 아릴이고, B5는 아릴 EH는 탄소고리이다.
일부 구체예에서, 각각의 아릴기는 하기의 목록으로부터 독립적으로 선택된다:
Figure pct00027
Figure pct00028
,
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
, 또는
Figure pct00036
.
일부 구체예에서, 각각의 아릴기는 독립적으로 단일 또는 다중 치환된다. 일부 구체예에서, 각각의 아릴기는 I, F, Cl, Br, CH3, CN, OH, OMe, OEt, OCF3, CF3, 또는 메테인 설포닐으로 독립적으로 단일 또는 다중 치환될 수 있다. 또한, 일부 구체예에서, 탄소고리는 사이클로헥실, 사이클로헥센일 또는 사이클로펜틸이다.
일부 구체예에서, D1은 선택적으로 단일 또는 다중 치환된 아릴이다. 일부 구체예에서, B5는 선택적으로 단일 또는 다중 치환된 아릴 또는 탄소고리이다. 일부 구체예에서, D1 또는 B5는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다:
Figure pct00037
Figure pct00038
,
Figure pct00039
Figure pct00040
,
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
그리고
상기에서 탄소고리는 사이클로헥실, 사이클로헥센일 또는 사이클로펜틸이다.
일부 구체예에서 D1은 선택적으로 단일 또는 다중 치환된 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜이다. 일부 구체예에서, D1은 선택적으로 하나 이상의 F, Cl, Br, I, OCF3, CH3, 및 CF3으로 치환된다. 일부 구체예에서, D1은 치환되지 않는다.
일부 구체예에서, B5는 선택적으로 단일 또는 다중 치환된
Figure pct00050
,
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
Figure pct00060
,
Figure pct00061
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
, 또는
Figure pct00070
이다.
일부 구체예에서, B5는 하나 이상의 Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3, 메테인설포닐, 및 CF3으로 치환된다. 일부 구체예에서, B5는 두 개 이상의 Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3, 및 메테인설포닐, 또는 그의 조합으로 치환된다. 즉 B5는 두 개 이상의 치환체를 가질 수 있지만 복수의 치환체 모두가 동일할 필요는 없다.
일부 구체예에서, 화학식 VII-1, VII-2, 또는 VII-3의 화학식
Figure pct00071
VII-1,
Figure pct00072
VII-2,
또는
Figure pct00073
VII-3
을 가지는 화합물 또한 제공되고, 상기에서 D1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴이고, B3은 H 또는 알킬이고, B5는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 그리고 R26 및 R27은 각각 수소 또는 그의 동위원소이다. 일부 구체예에서, R26 및 R27은 중수소이다. 일부 구체예에서, R26 및 R27은 독립적으로 알킬이다. 일부 구체예에서 B3은 C1-C5 알킬이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 VIII 또는 그의 거울상체(enantiomer)의 구조를 가지고
Figure pct00074
VIII, 상기에서 D1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 아릴이고, B3은 H 또는 알킬이고, B5는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 그리고 R26 및 R27은 각각 수소 또는 그의 동위원소이다. 일부 구체예에서, R26 및 R27은 중수소이다. 일부 구체예에서, R26 및 R27은 독립적으로 알킬이다. A4는 본 명세서에서 기술된다. 일부 구체예에서, B3은 C1-C5 알킬이다. 일부 구체예에서, 거울상체는 D1에 연결된 탄소에 있는 R 또는 S 거울상체이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 IX 또는 그의 거울상체의 구조를 가진다
Figure pct00075
IX.
일부 구체예에서, 거울상체는 D1에 연결된 탄소에 있는 R 또는 S 거울상체이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 X 또는 그의 거울상체의 구조를 가진다
Figure pct00076
X.
일부 구체예에서, 거울상체는 D1에 연결된 탄소에 있는 R 또는 S 거울상체이다.
본 명세서에 기술된 구조의 일부 구체예에서, D1은 선택적으로 치환된 피리딜기 또는 페닐기이다. 일부 구체예에서, D1은 선택적으로 치환된 4-피리딜기 또는 페닐기이다. 일부 구체예에서, D1은 하나 이상의 H, OH, 알킬 알코올, 할로, 알킬, 아민, 아미드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 또는 아클일설포닐(aklylsulfonyl)으로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, D1은 하나 이상의 H, OH, Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3, CF3으로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 기술된 구조의 일부 구체예에서, B5는 선택적으로 치환된 싸이오펜기이다. 일부 구체예에서, B5는 알콕시기로 치환된다. 일부 구체예에서, B5는 C1-C5 알콕시기로 치환된다. 일부 구체예에서, B5는 메톡시기로 치환된다. 일부 구체예에서, B5는
Figure pct00077
이다. 일부 구체예에서, B5는
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
, 또는
Figure pct00098
이고, 상기에서 R23, R24, 및 R30은 독립적으로 H, OH, 고리, 아릴, 분지형 또는 비분지형 알킬 알코올, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아민, 아미드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 아클일설포닐이고, 그리고 R25는 H 또는 알킬이다. 일부 구체예에서, R23 및 R24는 함께 하나 이상의 B5의 원자에 부착된 아릴 또는 고리를 형성한다. R23, R24, 및 R30은 더 치환될 수도 있다. 일부 구체예에서, R23, R24, 및 R30은 각각 독립적으로 H, NH2, OH, Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3, 페닐, C3-C6 탄소고리, 메테인설포닐, CF3,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
, 또는
Figure pct00101
이고, 상기에서 R29는 H 또는 알킬이다. 일부 구체예에서, R29는 C1-C6 알킬이다. 일부 구체예에서, R23, R24, 및 R30 중 하나는 H이다. 일부 구체예에서, R23, R24, 및 R30 중 적어도 하나는 H이다. 일부 구체예에서, R23, R24, 및 R30 중 둘은 H이다.
다음의 화합물 및 본 명세서에 기술된 그 외 화합물은 OR 매개 신호 전달을 위한 작용제 활성을 가진다: [(4-클로로페닐)메틸]({2-[4-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸})아민; [(3,4-디메톡시페닐)메틸][2-(2,2-디메틸-4-페닐옥산-4-일)에틸]아민; 2-[({2-[2-에틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]페놀; [2-(2,2-디메틸-4-페닐옥산-4-일)에틸][(2-플루오로페닐)메틸]아민; 4-[({2-[4-(2-메톡시페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]-N,N-디메틸아닐린; 2-[({2-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]페놀;[(3-메톡시싸이오펜-2-일)메틸]({2-[(9R)-9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일]에틸})아민. 그 외 예시는 본 명세서에 기술된 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 구체예에서는 본 명세서에 기술된 것과 같은 화합물이 제공된다. 일부 구체예에서는, 실시예에서 기술된 화합물로부터 선택된 화합물이 제공된다. 화합물은 통증을 치료하는 것을 포함하여, 하지만 이에 제한되지 않는, 본 명세서에 기술된 어느 방법에서도 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 통각과민증, 유발 통각과민증 치료 또는 반전, 침해수용성 민감화 감소 등에 사용될 수 있다. 화합물은 그와 같은 것을 위한 제제의 조제에도 사용될 수 있다. 일부 구체예에서는, 통증 치료, 통각과민증, 유발 통각과민증 치료 또는 반전, 침해수용성 민감화 감소 등을 위한 화합물의 용도가 제공된다.
따라서, 본 명세서는 대상 또는 치료가 필요한 대상에 하나 이상의 상기에서 언급된 화합물을 투여하는 것으로 OR 매개 신호 전달에 작용제 활성을 발생시키는 방법을 제공한다.
본 명세서에 기술된 조성물에 있는 다양한 원소는 낮은 빈도로 존재하는 동위원소일 수 있다. 수소는 본 명세서에 기술된 조성물에서 어느 위치에서도 중수소로 대체될 수 있다. 선택적으로, 수소는 삼중 수소로도 대체될 수 있다. 탄소(12C)는 본 명세서에 기술된 조성물에서 어느 위치에서도 13C 또는 14C로 대체될 수 있다. 질소(14N)는 15N로 대체될 수 있다. 산소는 본 명세서에 기술된 조성물에서 어느 위치에서도 17O 또는 18O로 대체될 수 있다. 황(32S)은 본 명세서에 기술된 조성물에서 어느 위치에서도 33S, 34S 또는 36S으로 대체될 수 있다. 염소(35Cl)는 본 명세서에 기술된 조성물에서 어느 위치에서도 37Cl로 대체될 수 있다. 브롬(79Br)은 본 명세서에 기술된 조성물에서 어느 위치에서도 81Br으로 대체될 수 있다.
본 명세서에 기술된 선택된 화합물은 작용제 및 오피오이드 수용체(OR)의 작용제이다. 화합물의 OR 매개 신호를 자극하는 능력은 OR 매개 신호 또는 OR 활성, 또는 그러한 신호/활성의 결여를 검출하기 위한 당업계에 공지된 어느 분석법이라도 사용하여 측정될 수 있다. "OR 활성"이란 신호를 변환(transduce)할 수 있는 OR의 능력을 뜻한다. 그러한 활성은, 예를 들어 이종 세포에서, OR(또는 키메라(chimeric) OR)을 아데닐산염 사이클레이스과 같은 하위 작동체(downstream effector)에 결합시키는 것으로 측정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "자연 리간드-유발 활성"은 OR의 자연 리간드에 의한 OR의 활성화를 뜻한다. 활성은 OR 활성을 측정하기 위한 몇 개의 종점이라도 사용하여 분석될 수 있다.
일반적으로 OR-매개 신호 전달을 조정하는 화합물을 시험하기 위한 분석법은, 간접적으로 또는 직접적으로, 예를 들어 기능, 물리, 또는 화학 효과와 같은, OR의 영향 아래에 있는 어느 파라미터의 결정을 포함한다.
잠재적 활성제, 억제제, 또는 조정자로 처리된 OR을 포함하는 샘플 또는 분석법은 억제의 범위를 검사하기 위해 억제제, 활성제, 또는 조정자를 가지지 않은 대조 샘플과 비교된다. 대조 샘플(억제제로 처리되지 않음)에는 100%의 상대적 OR 활성값이 주어진다. OR의 억제는 OR 활성값이 대조군에 비례하여 약 80%, 50%, 또는 25%일 때 달성된다. OR의 활성화는 OR 활성값이 대조군(활성제로 처리되지 않음)에 비례하여 10%, 150%, 200-500%(즉 대조군에 비례하여 2 내지 5배 높음) 또는, 1000-3000% 또는 그 이상일 때 달성된다.
OR이 기능할 때 화합물의 효과는 상기에 기술된 어느 파라미터라도 검사하는 것으로 측정될 수 있다. OR 활성에 영향을 미치는 어느 적합한 생리적인 변화라도 화합물이 OR 및 자연 리간드-매개 OR 활성에 미치는 영향을 분석하는 데 사용될 수 있다. 무손상 세포 또는 동물을 사용하여 기능적 결과를 알아낼 때, cAMP와 같은 세포내 제2 메신저에서의 변화와 같은 다양한 효과 또한 측정할 수 있다.
OR 활성의 조정자는 상기에서 기술된 대로 재조합의 또는 자연적으로 발생하는 OR 폴리펩타이드를 사용하여 시험된다. 단백질은 분리, 세포에서 발현, 세포로부터 유도된 막에서 발현, 조직 또는 동물에서 발현될 수 있다. 예를 들어, 신경 세포, 면역계의 세포, 형질전환 세포, 또는 막은 상기에서 기술된 GPCR 폴리펩타이드를 시험하는 데 사용될 수 있다. 조정은 본 명세서에서 기술된 시험관 내 또는 체내 분석법 중 하나를 사용하여 시험된다. 신호 전달 또한 이종 신호 전달 도메인에 공유 결합으로 연결된 수용체의 세포외 도메인, 또는 수용체의 막횡단(transmembrane) 및 또는 세포질 도메인에 공유 결합으로 연결된 이종 세포외 도메인과 같은 키메라 분자를 사용하여 가용성 또는 고체 반응으로 시험관 내에서 조사될 수 있다. 또한, 관심 단백질의 리간드-결합 도메인은 리간드 결합을 위한 분석법에 가용성 또는 고체 반응으로 시험관 내에서 사용될 수 있다.
OR, 도메인, 또는 키메라에 결합하는 리간드는 다수의 형식으로 시험될 수 있다. 결합은 용액에서, 이중층 막에서, 고체상에 부착되어, 지방 단층에서, 또는 소포에서 실행될 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에서 기술된 분석법에서, 자연 리간드의 그의 수용체와의 결합은 후보 조정자의 존재 하에 측정된다. 그렇지 않으면, 후보 조정자의 결합이 자연 리간드의 존재 하에 측정될 수 있다. 흔히, 화합물이 수용체로의 자연 리간드의 결합과 경쟁하는 능력을 측정하는 경합 분석법(competitive assays)이 사용된다. 결합은, 예를 들어 분광 특징의 변화(예를 들어, 형광성, 흡광력, 굴절률), 수력학(예를 들어, 형태)의 변화, 또는 색층 분석의 또는 용해성 성질의 변화를 측정하는 것으로 시험될 수 있다.
조정자는 β-아레스틴 동원을 수반하는 분석법을 사용하여 식별될 수도 있다. β-아레스틴은 활성화되지 않은 세포의 세포질 전체에 분배된 조절 단백질의 역할을 한다. 적절한 OR에 결합하는 리간드는 β-아레스틴의 세포질로부터 세포 표면으로의 재분배와 연관되는데, 상기 세포 표면에서 OR과 연관된다. 따라서 수용체 활성화 및 후보 조정자가 리간드-유발 수용체 활성화에 미치는 효과는 세포 표면으로의 β-아레스틴 동원을 모니터하는 것으로 분석될 수 있다. 이는 표지된 β-아레스틴 융합 단백질(예를 들어, β-아레스틴-녹색 형광 단백질(GFP))을 세포 내로 핵내주입하고 그리고 공초점 현미경을 사용하여 이의 분배를 모니터하는 것으로 흔히 실행된다(예를 들어, Groarke et al., J. Biol. Chem. 274(33):23263 69 (1999) 참조).
살아있는 세포에서 OR-단백질 상호작용을 평가하기 위해 사용될 수 있는 또 다른 기술은 생물발광 공명 에너지 전이(BRET)를 수반한다. BRET에 대한 세론은 Kroeger et al., J. Biol. Chem., 276(16):12736 43 (2001)에서 찾을 수 있다.
다른 분석법은 리간드 결합에 의해 활성화 되었을 때, 아데닐산 사이클레이스와 같은 하위 작동체를 활성화 또는 억제하는 것으로, 예를 들어 cAMP와 같은, 세포내 고리 뉴클레오타이드의 수준의 변화를 야기하는 수용체의 활성을 알아내는 것을 수반할 수 있다. 세포내 cAMP의 변화는 면역분석법을 사용하여 측정될 수 있다. Offermanns & Simon, J. Biol. Chem. 270:15175 15180(1995)에 기술된 방법은 cAMP의 수준을 알아내는 데 사용될 수 있다. 또한, Felley-Bosco et al., Am. J. Resp. Cell and Mol. Biol. 11:159 164(1994)에 기술된 방법은 cGMP의 수준을 알아내는 데 사용될 수 있다. 그리고 cAMP를 측정하기 위한 분석법 키트는 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 포함된 미국특허번호 제4,115,538호에 기술되어있다.
전사 수준은 실험 화합물이 리간드-유발 신호 전달에 미치는 효과를 분석하기 위해 측정될 수 있다. 관심 단백질을 함유하는 숙주 세포는 어느 상호작용에라도 효과를 미치기에 충분한 시간동안 자연 리간드의 존재 하에 실험 화합물과 접촉되고, 그런 다음 유전자 발현의 수준이 측정된다. 그러한 상호작용에 효과를 미치기 위한 시간은, 예를 들어 시간 경과(time course)를 진행하고 그리고 전사의 수준을 시간의 함수로서 측정하는 것으로 실증적으로 알아낼 수 있다. 전사량은 당업계의 숙련자에게 적합한 것으로 공지된 어느 방법이라도 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 관심 단백질의 mRNA 발현은 노던블롯을 사용하여 검출되거나 또는 그의 폴리펩타이드 생성물은 면역분석법을 사용하여 식별될 수 있다. 그렇지 않으면, 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 포함된 미국특허번호 제5,436,128호에 기술된 대로 정보제공유전자를 사용하는 전사 기반 분석법이 사용될 수 있다. 정보제공유전자는, 예를 들어, 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라아제, 반딧불이 루시페라아제, 박테리아 루시페라아제, β-갈락토시다아제 및 알칼린 포스파타아제일 수 있다. 뿐만 아니라, 관심 단백질은 녹색 형광 단백질과 같은 제2 정보제공자(reporter)로의 부착을 통해 간접적인 정보제공자로 사용될 수 있다(예를 들어, Mistili & Spector, Nature Biotechnology 15:961 964 (1997) 참조).
그런 다음 전사량은 실험 화합물의 결여 하에 동일한 세포에서의 전사량과 비교되거나, 또는 관심 단백질이 결핍된 실질적으로 동일한 세포에서의 전사량과 비교될 수 있다. 실질적으로 동일한 세포는 그로부터 재조합 세포가 준비되었지만 이종 DNA의 도입에 의해 변경되지 않은 동일한 세포로부터 유도될 수 있다. 전사량의 어느 차이는 실험 화합물이 관심 단백질의 활성을 어떠한 방식으로 변경시켰음을 나타낸다.
약학적 조성물/제제
약학적 조성물은 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 운반체 또는 부형제를 사용하는 표준 기술에 의해 만들어질 수 있다. 제제는 완충제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다. 화합물 및 그의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 매개체로 흡입, 국소, 비강, 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 복강내, 방광내 또는 경막내), 또는 직장을 통하는 것을 포함하는 어느 적합한 경로에 의한 투여를 위해 만들어질 수 있고, 이의 비율은 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 생물학적 관행에 의해 결정된다.
약학적 조성물은, 효과적인 양의 본 명세서에 기술된 하나 이상의 화합물(들)과 함께, 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 희석제, 보존제, 용해화제, 유화제, 보조제 및/또는 그 외 운반체를 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 다양한 완충제 내용물(예를 들어, TRIS 또는 그 외 아민, 탄산염, 인산염, 아미노산, 예를 들어, 글리신아미드 염산염(특히 생리적 pH 범위 내의 것), N-글리실글리신, 인산나트륨 또는 인산칼륨(2염기성, 3염기성) 등 또는 TRIS-HCl 또는 아세트산염), pH 및 이온 강도의 희석제; 세척제 및 용해보조제(예를 들어, 플루로닉, 트윈 20, 트윈 80(폴리소르베이트 80), 크레모포어(Cremophor)와 같은 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜과 같은 폴리올 등), 항산화제(예를 들어, 아스코르브산, 메타중아황산나트륨), 보존제(예를 들어, 티메르솔(Thimersol), 벤질 알코올, 파라벤 등), 및 증량(bulking) 물질(예를 들어, 수크로오스, 락토스, 만니톨와 같은 당, 폴리비닐피롤리돈 또는 덱스트란과 같은 중합체 등)과 같은 첨가제; 및/또는 폴리유산, 폴리글리콜 등과 같은 중합체 화합물의 미립자 조제용 물질 내로 또는 리포솜 내로의 물질의 혼합을 포함할 수 있다. 히알루론산 또한 사용될 수 있다. 그러한 조성물은 본 명세서에 기술된 화합물의 물리적 상태, 안정도, 체내 방출 속도, 및 체내 청소(clearance) 속도에 영향을 미치기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 포함된 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18042) 1435-1712장 참조. 화합물은, 예를 들어, 액체 형태로 준비되거나, 또는 동결건조된 형태와 같은 건조 분말의 형태일 수 있다. 그러한 화합물의 투여의 특정한 방법은 하기에 기술된다.
본 명세서에 기술된 제제에 완충제가 포함될 때, 상기 완충제는 아세트산 나트륨, 탄산나트륨, 구연산염, 글리실글리신, 히스티딘, 글리신, 라이신, 아르기닌, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산나트륨, 및 트리스(하이드록시메틸)-아미노페테인, 또는 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 상기 완충제는 글리실글리신, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 및 인산나트륨 또는 그의 혼합물일 수도 있다.
본 명세서에 기술된 화합물 중 하나의 제제에 약학적으로 허용가능한 보존제가 포함될 때, 상기 보존제는 페놀, m-크레졸, 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 2-페녹시에탄올, 부틸 p-하이드록시벤조에이트, 2-페닐에탄올, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 및 싸이오메로살(thiomerosal), 또는 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 보존제는 페놀 또는 m-크레졸일 수도 있다.
보존제는 약 0.1mg/ml 내지 약 50mg/ml의 농도, 약 0.1mg/ml 내지 약 25mg/ml의 농도, 또는 약 0.1mg/ml 내지 약 10mg/ml의 농도로 존재한다.
약학적 조성물에 보존제를 사용하는 것은 숙련자에게 공지되어 있다. 편의상 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995를 참조했다.
제제는 킬레이트제를 더 포함할 수 있고, 상기 킬레이트제는 에틀렌다이아멘테트라아세트산(ethlenediaminetetraacetic acid: EDTA), 구연산, 및 아스파르트산, 및 그의 혼합물의 염으로부터 선택될 수 있다.
킬레이트제는 0.1mg/ml 내지 5mg/ml, 0.1 mg/ml 내지 2 mg/ml 또는 2mg/ml 내지 5 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
약학적 조성물에 킬레이트제를 사용하는 것은 숙련자에게 공지되어 있다. 편의상 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995를 참조했다.
본 명세서에 기술된 화합물의 제제는 고분자량 중합체 및 저분자 화합물로부터 선택된 용해화제를 더 포함할 수 있고, 그러한 용해화제는 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG 3350), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 상이한 염(예를 들어, 염화나트륨), L-글리신, L-히스티딘, 이미다졸, 아르기닌, 라이신, 아이소류신, 아스파르트산, 트립토판, 및 트레오닌 또는 그의 어느 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용해화제는 L-히스티딘, 이미다졸 또는 아르기닌일 수도 있다.
고분자량 중합체는 0.1mg/ml 내지 50mg/m, 0.1mg/ml 내지 5mg/ml, 5mg/ml 내지 10mg/ml, 10mg/ml 내지 20mg/ml, 20mg/ml 내지 30mg/ml 또는 30mg/ml 내지 50mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
저분자량 화합물은 0.1mg/ml 내지 50mg/m, 0.1mg/ml 내지 5mg/ml, 5mg/ml 내지 10mg/ml, 10mg/ml 내지 20mg/ml, 20mg/ml 내지 30mg/ml 또는 30mg/ml 내지 50mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
약학적 조성물에 용해화제를 사용하는 것은 숙련자에게 공지되어 있다. 편의상 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995를 참조했다.
본 명세서에 기술된 화합물의 제제는 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 계면활성제는 세척제, 에톡실화(ethoxylated) 피마자유, 폴리글리콜화(polyglycolyzed) 글리세라이드, 아세틸화 모노글리세라이드, 소르비탄 지방산 에스테르, 188 및 407과 같은 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 알킬화 및 알콕실화 유도체(트윈, 예를 들어, 트윈-20, 또는 트윈-80)와 같은 폴리옥시에틸렌 유도체, 모노글리세라이드 또는 그의 에톡실화 유도체, 디글리세라이드 또는 그의 에톡실화 유도체, 글리세롤, 콜산 또는 그의 유도체, 레시틴, 알코올 및 인지질, 글리세로인지질(갈락토피란소이드(galactopyransoide)), 스핑고인지질(스핑고미엘린), 및 스핑고당지질(세라마이드, 강글리오사이드), DSS(도큐세이트 나트륨, 도큐세이트 칼슘, 도큐세이트 칼륨, SDS(도데실황산나트륨 또는 라우릴황산나트륨), 디팔미토일 포스파티드산, 카프릴산염 나트륨, 담즙산 및 그의 염 및 글라이신 또는 타우린 접합체, 우루소데옥시콜산, 콜산염 나트륨, 데옥시콜레이트 나트륨, 타우로콜산염 나트륨, 글라이코콜산염 나트륨, N-헥사데실-N,N-디메틸-3-암모니오-1-프로페인설포네이트, 음이온 (알킬-아릴-술폰산) 1가 계면활성제, 팔미토일 리소포스파티딜-L-세린, 리소인지질(예를 들어, 에탄올아민, 콜린, 세린 또는 트레오닌의 1-아실-sn-글리세로-3-포스페이트 에스테르), 알킬, 알콕실(알킬 에스테르), 리소포스파티딜 및 포스파티딜콜린의 알콕시(알킬 에테르)-유도체, 예를 들어, 리소포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 및 콜린인 극성 헤드 그룹(polar head group)의 변형의 라우로일 및 미리스토일 유도체, 에탄올아민, 포스파티드산, 세린, 트레오닌, 글리세롤, 이노시톨, 및 양으로 하전된(positively charged) DODAC, DOTMA, DCP, BISHOP, 리소포스파티딜세린 및 리소포스파티딜트레오닌, 쌍성 이온 계면활성제(예를 들어, N-알킬-N,N-디메틸암모니오-1-프로페인설포네이트, 3-콜아미도-1-프로필디메틸암모니오-1-프로페인설포네이트, 도데실포스포콜린, 미리스토일 리소포스파티딜콜린, 달걀 리졸레시틴), 양이온 계면활성제(4차 암모늄 염기)(예를 들어, 브롬화 세틸-트리메틸암모늄, 염화세틸피리디늄), 비이온 계면활성제, 폴리에틸렌옥사이드/폴리프로필렌옥사이드 블록 공중합체(플루로닉/테트로닉, 트리톤 X-100, 도데실 β-D-글루코피라노시드) 또는 중합체 계면활성제(트윈-40, 트윈-80, Brij-35), 푸시딘산 유도체--(예를 들어, 타우로-디하이드로푸시딘산염 나트륨 등), 장쇄(long-chaing) 지방산 및 그의 염 C6-C12(예를 들어, 올레산 및 카프릴산), 아실카르니틴 및 유도체, 라이신, 아르기닌 또는 히스티딘의 Nα-아실화 유도체, 또는 라이신 또는 아르기닌의 측쇄(side-chain) 아실화 유도체, 라이신, 아르기닌 또는 히스티딘 및 중성 또는 산성 아미노산의 어느 조합이라도 포함하는 다이펩타이드의 Nα-아실화 유도체, 중성 아미노산 및 두 개의 하전된 아미노산의 어느 조합이라도 포함하는 트라이펩타이드의 Nα-아실화 유도체로부터 선택될 수 있거나, 또는 상기 계면활성제는 이미다졸린 유도체의 군, 또는 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
약학적 조성물에 계면활성제를 사용하는 것은 숙련자에게 공지되어 있다. 편의상 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995를 참조했다.
약학적으로 허용가능한 감미료는 본 명세서에 기술된 화합물의 제제의 일부일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 감미료는 사카린, 사카린 나트륨 또는 사카린 칼슘, 아스파탐, 칼륨 아세설팜, 시클람산 나트륨, 알리탐, 디하이드로칼콘 감미료, 모넬린, 스테비오사이드 또는 수크랄로스(4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로오스)와 같은 적어도 하나의 고감미 감미료(intense sweetener), 사카린, 사카린 나트륨 또는 사카린 칼슘, 및 선택적으로 소르비톨, 만니톨, 과당, 수크로오스, 말토오스, 아이소몰트(isomalt), 포도당, 수소화 포도당 시럽(hydrogenated glucose syrup), 자일리톨, 캐러멜, 및 꿀을 포함한다.
고감미 감미료는 편리하게 저농도로 사용된다. 예를 들어, 사카린 나트륨의 경우, 농도는 범위가 최종 제제의 총 부피에 근거하여 0.04%부터 0.1%(w/v)에 이르거나, 또는 저용량(low-dosage) 제제에서 약 0.06%이고 그리고 고용량(high-dosage)의 것에서 약 0.08%이다. 벌크(bulk) 감미료는 범위가 약 10%부터 약 35%, 또는 약 10%부터 15%(w/v)에 이르는 더 많은 양으로 효과적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 기술된 화합물의 제제는, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 또는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995에 기술된 종래의 기술로 준비될 수 있고, 제약업의 그러한 종래 기술은 원하는 최종 생성물을 제공하는데 적절한대로 원료를 용해시키고 그리고 혼합하는 것을 수반한다.
"약학적으로 허용가능한" 또는 "치료적으로 허용가능한"이란 구는 생리적으로 허용할 수 있고(tolerable) 그리고 바람직하게는 일반적으로 인간에게 투여되었을 때 알레르기 또는 유사하게 급성위연동이상항진(gastric upset), 어지럼증 등과 같은 부반응을 초래하지 않는 분자 물질 및 조성물을 뜻한다. 본 명세서에서 사용된 대로, "약학적으로 허용가능한"이란 용어는 동물, 그리고 더 구체적으로 인간에 사용하는 것에 대해 연방 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되었거나 또는 미국 약전 또는 그 외 일반적으로 공인된 약전(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985))에 실려있음을 의미한다.
본 명세서에 기술된 화합물의 투여는 당업계에 공지된 어느 방법이라도 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 투여는 경피, 비경구, 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 두개내, 안와내, 눈(ophthalmic), 심실내, 피막내, 척수내, 수조내, 복강내, 뇌실내, 경막내, 비강, 에어로졸, 좌약에 의한, 또는 경구 투여일 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물의 약학적 조성물은 주사를 위한 투여, 또는 경구, 폐, 비강, 경피, 안구 투여(ocular administration)를 위한 것일 수 있다.
경구 투여를 위해, 본 명세서에 기술된 화합물의 약학적 조성물은 캡슐 또는 정제와 같은 1회 투여량(unit dosage)의 형태로 만들어질 수 있다. 정제 및 캡슐은 예를 들어, 전호화분 옥수수전분(pregelatinised maize starch), 폴리비닐피롤리돈, 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 결합제; 예를 들어, 락토스, 미정질 셀룰로오스, 또는 인산수소칼슘과 같은 충전제; 예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 활석, 또는 실리카와 같은 윤활제; 예를 들어, 감자 녹말 또는 글리콜산염 용성 녹말(sodium starch glycolate)과 같은 붕괴제; 또는 예를 들어, 라우릴황산염나트륨과 같은 습윤제를 포함하는, 약학적으로 허용가능한 부형제로 종래의 방법으로 준비될 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법으로 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제는, 예를 들어 용액, 시럽, 또는 현탁액과 같은 형태를 가지거나, 또는 사용 전에 물 또는 그 외 적합한 매개체와 조성(constitution)되는 건조 생성물로서 제시될 수 있다. 그러한 액상 제제는 예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체, 또는 수소화 식용지와 같은 현탁화제; 예를 들어, 레시틴 또는 아카시아와 같은 약리유화제; 예를 들어, 아몬드유, 유상 에스테르(oily esters), 에틸 알코올, 또는 분별화 식물성 기름과 같은 비수성 매개체; 및 예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산과 같은 보존제를 포함하는, 약학적으로 허용가능한 첨가제로 종래의 방법으로 준비될 수 있다. 제제는 적절하게 완충염, 향미료, 색소, 및/또는 감미제 또한 함유할 수 있다. 원한다면, 경구 투여를 위한 제제는 유효 화합물의 방출조절을 제공하기 위해 적합하게 만들어질 수 있다.
국소 투여를 위해, 본 명세서에 기술된 화합물의 약학적 조성물은 0.1 내지 10 퍼센트, 또는 0.5 내지 5 퍼센트의 유효 화합물(들)을 함유하는 약학적으로 허용가능한 매개체로 만들어질 수 있다. 그러한 제제는 크림, 로션, 설하정, 에어로졸 및/또는 유화액의 형태일 수 있고 그리고 이 목적에 있어 당업계에서 관습적인 대로 매트릭스 또는 저장소(reservoir) 유형의 경피 또는 협측 패치에 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위하여, 본 명세서에 기술된 화합물은 약학적으로 허용가능한 매개체 또는 운반체와 함께 조성물로 정맥내, 피하, 또는 근육내 주사로 투여된다. 상기 화합물은, 예를 들어, 일시주사와 같은 주사 또는 지속주입에 의한 비경구 투여를 위해 만들어질 수 있다. 주사를 위한 제제는 첨가된 보존제와 함께, 예를 들어, 앰플과 같은 1회 투여량의 형태 또는 다회-투여량(multi-dose) 용기로 제시될 수 있다. 조성물은 현탁액, 요액, 또는 유성 또는 수성 매개채에 있는 유화액과 같은 형태일 수 있고, 그리고, 예를 들어, 현탁화제, 안정제, 및/또는 분산제와 같은 제형제(formulatory agents)를 함유할 수 있다. 그렇지 않으면, 유효성분은 사용 전에, 예를 들어, 멸균 주사용 증류수와 같은 적합한 매개체와의 조성을 위한 분말 형태일 수 있다.
주사에 의한 투여를 위해, 화합물(들)은 완충제 또는 보존제와 같은 다른 용질에 더하여 용액을 등장성으로 만들기 위해 충분한 양의 약학적으로 허용가능한 염 또는 포도당 또한 함유할 수 있는 멸균 수성 매개체에 있는 용액에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물의 약학적 조성물은 주사 가능한 투여를 위해 멸균 용액 또는 현탁액을 제공하기 위해 약학적으로 허용가능한 운반체와 만들어질 수 있다. 주사제(injectables)는 용액 또는 현탁액으로서 일반적인 형태, 주사 전에 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태 또는 유화액으로서 준비될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로오스, 만니톨, 락토스, 레시틴, 알부민, 글루탐산 나트륨, 시스테인 염산염, 또는 그 비슷한 것들이다. 그에 더하여, 원한다면, 주사 가능한 약학적 조성물은 습윤제, pH 완충제 등과 같은, 소량의 무독성 보조제를 함유할 수 있다. 원한다면, 흡수 활성제(예를 들어, 리포솜)가 사용될 수 있다. 적합한 약학적 운반체는 E. W. Martin의 "Remington's pharmaceutical Sciences"에 기술되어 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은, 가압포장물(pressurized packs)로부터의 에어로졸 스프레이의 형태 또는, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 그 외 적합한 기체와 같은 적합한 추진제의 사용과 함께 분무기의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공하는 것으로 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기용의, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 믹스 및, 예를 들어, 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제(base)를 함유하여 만들어질 수 있다. 비강내 투여를 위해 본 명세서에 기술된 화합물은, 예를 들어, 액체 스프레이, 분말 또는 점적약제(drops)의 형태로 사용될 수 있다.
화합물은, 예를 들어 코코아버터 또는 그 외 글리세라이드와 같은, 종래의 좌제 기제를 함유하는, 예를 들어, 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 조성물로도 만들어질 수 있다.
뿐만 아니라, 화합물은 데포제(depot preparation)로 만들어질 수 있다. 그러한 지속성 제제는 삽입(예를 들어, 피하 또는 근육내에) 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어 허용가능한 기름에 있는 유화핵) 또는 이온 교환 수지, 또는 예를 들어 난용성(sparingly soluble) 염과 같은 난용성 유도체와 함께 만들어질 수 있다.
조성물은, 원한다면, 유효성분을 함유하는 하나 이상의 1회 투여량 형태를 담을 수 있는 포장물 또는 지급 장치(dispenser device)에 담겨 제시될 수 있다. 상기 포장물은, 예를 들어, 블리스터 포장과 같은, 금속 또는 플라스틱 포일을 포함할 수 있다. 상기 포장물 또는 지급 장치는 투여를 위한 설명서를 동반할 수 있다.
본 명세서에 기술된 화합물은 전구약물이라 불리는 유도체 또한 포함하고, 이는 변형이 통상적인 조작에서 또는 체내에서 부모 화합물에 부착(cleaved)되도록 화합물에 존재하는 기능기를 변형하는 것으로 준비될 수 있다. 전구약물의 예시는 화합물의 히드록실, 아미노, 설프히드릴, 또는 카복실기에 부가된 하나 이상의 분자 모이어티를 포함하고, 그리고 환자에게 투여되었을 때, 각자 유리 히드록실, 아미노, 설프히드릴, 또는 카복실기를 형성하기 위해 체내에서 부착된다. 전구약물의 예시는 알코올의 아세트산염, 포름산염 및 벤조산염 및 본 발명의 화합물에 있는 아민 기능기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 전구약물의 준비 및 사용은 A.C.S. Symposium Series의 T. Higuchi et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 논의되었고, 이 둘 다 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 포함되어 있다.
투여량
본 명세서에 기술된 화합물은 전체적으로 또는 부분적으로 OR-리간드 상호작용에 의해 매개된 하나 이상의 질병 및 질환을 예방, 치료, 또는 제어하기 위해 치료적으로 효과적인 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다. 본 명세서에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 환자에서 효과적인 보호 또는 치료 반응을 끌어내기에 충분한 양으로 환자에게 투여될 수 있다. 이를 달성하기에 충분한 양은 "치료적으로 효과적인 투여량"으로 정의된다. 투여량은 사용된 특정한 화합물의 효능 및 대상의 상태에 더하여, 체중 또는 치료될 영역의 표면적에 의해 결정될 것이다. 투여량의 양은 또한 특정한 대상에 특정한 화합물 또는 벡터의 투여와 동반하는 어느 역효과의 존재, 본질, 및 정도에 의해 결정될 것이다.
그러한 화합물의 독성 및 치료 효능은, 예를 들어, LD50(집단의 50%에 대한 치사용량) 및 ED50(집단의 50%에 치료적으로 효과적인 투여량)을 알아내는 것과 같이, 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학적 시술로 알아낼 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 투여량 비율은 치료 지수이고 그리고 LD50/ED50 비율로 표현될 수 있다. 일부 구체예에서는 큰 치료 지수를 보이는 화합물이 사용된다. 독성 부작용을 보이는 화합물이 사용될 수는 있으나, 정상 세포에 대한 잠재적 손상을 최소화 시키기 위해 이환 조직의 부위에 그러한 화합물을 표적하는, 그리고, 그렇게 함으로써, 부작용을 감소시키는 전달 시스템을 설계하는데 신경을 써야한다.
세포 배양 분석법 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에 사용하기 위한 투여량 범위를 구하는 데 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 그러한 화합물의 투여량은 소량의 독성을 가진 또는 무독성의 ED50을 포함하는 순환 농도(circulating concentrations)의 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 투여량 형태 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 본 명세서에 기술된 어느 화합물에 있어서, 치료적으로 효과적인 투여량은 초기에 세포 배양 분석법으로부터 추산될 수 있다. 투여량은 세포 배양에서 결정된 IC50(증상의 반최고치 억제를 달성하는 실험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 구할 수 있다. 그러한 정보는 인간에 유용한 투여량을 더 정확하게 알아내는 데 사용될 수 있다. 혈장의 수준은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정될 수 있다. 일반적으로, 조정자의 투여량 등가(dose equivalent)는 일반적인 대상에 대해 약 1ng/kg 내지 10mg/kg이다.
본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투여의 양 및 빈도는 환자의 나이, 상태, 및 체격에 더하여, 치료 중인 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 통상의 의사 또는 수의사는 질환을 예방하고, 질환의 진행에 대응하거나 또는 진행을 저지하는 데 필요한 약의 효과적인 양을 손쉽게 알아내고 그리고 처방할 수 있다. 일반적으로 치료적인 양은 0.001mg/kg 내지 10mg/kg 체중, 그리고 특히 0.01mg/kg 내지 1mg/kg 체중일 것이라 생각된다. 필요한 투여량을 하루에 걸쳐 적절한 간격을 두고 2, 3, 4 또는 그 이상의 부분-투여량(sub-doses)을 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 부분-투여량은, 예를 들어, 1회 투여량 형태당 0.01 내지 500mg, 그리고 특히 0.1mg 내지 200mg의 유효성분을 함유하는 1회 투여량 형태로 만들어질 수 있다.
일부 구체예에서, 약학적 제제는 1회 투여량 형태이다. 그러한 형태에서, 제제는 유효 요소의 적절한 양, 예를 들어 원하는 목적을 달성하는 데 효과적인 양을 함유하는 적합한 크기의 1회 투여량으로 세분된다. 제제의 1회 투여량에 있는 유효 화합물의 양은 특정한 적용에 따라 다르거나 또는, 약 0.01mg 내지 약 1000mg, 약 0.01mg 내지 약 750mg, 약 0.01mg 내지 약 500mg, 또는 약 0.01mg 내지 약 250mg으로부터 조정될 수 있다. 사용된 실제 투여량은 환자의 요건 및 치료 중인 질환의 중증도에 따라 다를 수 있다. 특정한 상황을 위한 적절한 투여량 요법(dosage regimen)의 결정은 당업계의 기술 내에 있다. 편의를 위하여, 총 투여량은 분할되어 하루동안 필요한 대로 일부분씩 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 하나 이상의 화합물은 또 다른 화합물과 함께 투여된다. 투여는 순차적이거나 또는 동시에 할 수 있다. 조합은 동일한 투여량 형태 또는 별개의 투여량으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 또 다른 화합물은 또 다른 진통제 또는 통증완화제이다. 일부 구체예에서, 또 다른 화합물은 비-오피오이드 진통제이다. 유용한 비-오피오이드 진통제의 예시는 아스피린, 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜(flubufen), 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜(piroprofen), 카프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜(pramoprofen), 뮤로프로펜, 트리옥사프로펜, 슈프로펜, 아미노프로펜(aminoprofen), 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록식산(bucloxic acid), 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 좀피락(zomepirac), 싸이오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메페남산, 메클로페나민산, 플루페남산, 니플루민산, 톨페남산, 디플루리살(diflurisal), 플루페니살, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 비-스테로이드 소염제 및 그의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 그 외의 적합한 비-오피오이드 진통제는 다음의 비제한적인 진통제, 해열제, 비-스테로이드 소염제를 포함한다: 아스피린, 살리실산 나트륨, 삼살리실산마그네슘 콜린, 살살레이트, 디플루니살, 살리실살리실산(salicylsalicylic acid), 설퍼살라진, 및 올살라진을 포함하는 살리실산 유도체; 아세트아미노펜 및 페나세틴을 포함하는 파라-아미노페놀 유도체; 인도메타신, 설린닥, 및 에토돌락을 포함하는 인돌 및 인딘아세트산; 톨메틴, 디클로페낙, 및 케토롤락을 포함하는 헤테로아릴 아세트산; 메페남산 및 메클로페나민산을 포함하는 안트라닐산(페나메이트(fenamates)); 옥시캄(피록시캄, 테녹시캄), 및 피라졸리딘디온(pyrazolidinediones)(페닐부타존, 옥시펜타르타존)을 포함하는 엔올산(enolic acids); 및 나부메톤을 포함하는 알카논(alkanones). NSAID의 더 상세한 설명을 위해서는 Paul A. Insel의 Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9.sup.th ed 1996); 및 Glen R. Hanson의 Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19.sup.th ed. 1995)을 참조하면 되고, 이는 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 포함되어 있다.
본 명세서에 기술된 화합물은 투여된 Cox-II 억제제일 수도 있다. 유용한 Cox-II 억제제 및 5-리폭시게나아제 억제제에 더하여 그의 조합의 예시는 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 포함되어 있는 미국특허번호 제6,136,839호에 기술되어 있다. Cox-II 억제제의 예는 로페콕시브 및 세레콕시브를 포함하지만 이제 제한되지 않는다.
본 명세서에 기술된 화합물은 편두통 치료제(antimigraine agent)와 함께 투여될 수도 있다. 유용한 편두통 치료제의 예시는 알피로프라이드(alpiropride), 브로모크립틴, 디히드로에르고타민, 돌라세트론, 에르고코르닌, 에르고코르니닌, 에르고크립틴, 에르고노빈, 맥각(ergot), 에르고타민, 플루메드록손 아세트산염(flumedroxone acetate), 포나진, 케탄세린, 리서라이드(lisuride), 로메리진, 메틸에르고노빈, 메틸세르지드, 메토프롤롤, 나라트립탄, 옥세토론, 피조틸린, 프로프라놀롤, 리세페리돈, 리자트립탄, 수마트립탄, 티몰롤, 트라조돈, 졸미트립탄, 및 그의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기술된 화합물은 변비약(anti-constipation agents)과 함께 투여될 수도 있다. 변비약의 예는 완하제 또는 대변 연화제(stool softners)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 변비약의 예는 도큐세이트, 폴락사머 188, 사일륨, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리카르보필, 바이사코딜, 피마자유, 구연산 마그네슘, 수산화 마그네슘, 황산 마그네슘, 2염기 인산 나트륨, 1염기 인산 나트륨, 이인산 나트륨 또는 그의 어느 조합이라도 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
의학 용도
본 명세서에 기술된 조성물은 통증 또는 통증 연관 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다. 본 명세서에 기술된 조성물은 면역 기능 장애, 염증, 식도역류, 신경 및 정신 질환, 비뇨기 및 생식기 질환의 치료, 약물 및 알코올 남용을 위한 약, 위염 및 설사를 치료하기 위한 약, 심혈관제 및 호흡기 질환 및 기침을 치료하기 위한 약에 유용할 수 있다.
일부 구체예에서는 통증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 하나 이상의 화합물은 통증을 치료하기 위해 대상에게 투여된다. 일부 구체예에서, 통증은 수술 후 통증일 수 있다. 일부 구체예에서, 통증은 암에 의한 것이다. 일부 구체예에서, 통증은 신경성 동통이다. 일부 구체예에서, 통증은 무딘힘 외상(blunt force trauma)과 같은, 하지만 이에 제한되지 않는, 외상에 의한 것이다. 일부 구체예에서, 통증은 염증에 의한 것이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 화합물은 통각과민증을 치료 또는 반전시키는 데 사용될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서는 통각과민증을 치료 또는 반전시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 대상에게 하나 이상의 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 투여된다. 본 명세서에서 사용된 대로, 통각과민증은 대상이 통증에 대해 증가된 민감도를 가지는 질환을 뜻한다. 증가된 민감도는 이전의 손상 또는 통증 감각의 부위 또는 다른 부위에서 발생할 수 있다. 일부 구체예에서, 통각과민증은 광범위 통각과민증(즉 대상에서 하나 이상의 부위에 있음) 또는 국소(즉 대상에서 구별된 부위에 있음)이다. 일부 구체예에서, 대상에게는 하나 이상의 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 투여되기 전에 제1 오피오이드가 투여되었다.
일부 구체예에서, 통각과민증은 오피오이드 유발 통각과민증이고, 이는 오피오이드-유발 이상 통증 민감도 또는 오피오이드의 사용으로부터 야기된 질환으로 기술되는 모순 통각과민증으로도 불릴 수 있다. 예를 들어, 오피오이드를 복용하는 개인에게 유해 자극에 증가된 민감도가 생길 수 있고, 이전에는 비-유해 자극이었던 것에 대한 고통스러운 반응(이질통증)으로 발달될 수 있다. 이는 대상이 오피오이드에 노출된 결과이다. 오피오이드 유발 통각과민증("OIH")은 "내성(tolerance)"으로 알려진 것과 별개이고 상이하다. 어느 특정한 이론에 구속되지 않고, 내성은 통각억제 메커니즘의 민감소실에 의한 것인 반면, OIH는 친침해수용성(pronociceptive) 메커니즘의 민감화에 의한 것이다. 그러므로 오피오이드 내성은 대상에게 있는 질환으로 식별되고, 내성은 오피오이드의 복용량을 증가시키는 것으로 최소화될 수 있다. 그에 반해서, OIH를 앓고 있는 대상에서 오피오이드의 복용량을 증가시키는 것은 질환을 악화시킬 뿐이다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 통각과민증 또는 오피오이드 유발 통각과민증을 치료하기 위한 약의 준비를 위해 사용된다.
일부 구체예에서, 오피오이드 유발 통각과민증은 모르핀, 옥시코돈, 하이드로콘, 하이드로몰폰, 펜타닐, 메페리딘, 알펜타닐, 레미펜타닐, 수펜타닐, 에토르핀, 부프레노르핀, 메타돈, 및/또는 헤로인 유발 통각과민증이다. 일부 구체예에서, OIH는 하나 이상의 오피오이드의 조합에 의해 유발된다. 일부 구체예에서, OIH는 모르핀 유발 OIH이다. 일부 구체예에서, OIH는 옥시코돈 유발 OIH이다. 일부 구체예에서, OIH는 하이드로콘 유발 OIH이다. 일부 구체예에서, OIH는 하이드로몰폰 유발 OIH이다. 일부 구체예에서, OIH는 펜타닐 유발 OIH이다. 일부 구체예에서, OIH는 부프레노르핀 유발 OIH이다. 일부 구체예에서, OIH는 헤로인 유발 OIH이다.
일부 구체예에서는, 대상에서 침해수용성 민감화를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 하나 이상의 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 투여된다. 일부 구체예에서, 대상은 증가된 침해수용성 민감화를 앓는다. 일부 구체예에서, 침해수용성 민감화는 또 다른 치료제에 의해 유발된다. 일부 구체예에서, 침해수용성 민감화는 오피오이드 유발 침해수용성 민감화이다. 일부 구체예에서, 오피오이드 유발 침해수용성 민감화는 모르핀, 옥시코돈, 하이드로콘, 하이드로몰폰, 펜타닐, 메페리딘, 알펜타닐, 레미펜타닐, 수펜타닐, 에토르핀, 부프레노르핀, 메타돈, 및/또는 헤로인, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 의한 유발 침해수용성 민감화이다.
일부 구체예에서는, 대상에서 통증을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 오피오이드가 대상의 침해수용성 민감화를 증가시킬 때까지 대상에게 오피오이드 작용제를 투여하고, 그리고나서 증가된 침해수용성 민감화를 가진 대상에게 하나 이상의 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 오피오이드 작용제는 모르핀, 옥시코돈, 하이드로콘, 하이드로몰폰, 펜타닐, 메페리딘, 알펜타닐, 레미펜타닐, 수펜타닐, 에토르핀, 부프레노르핀, 메타돈, 및/또는 헤로인, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 투여된다.
일부 구체예에서는, 통증을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 대상에게 오피오이드 작용제를 투여하고, 그리고나서 오피오이드의 결여 하에 대상에게 투여하고, 그런 다음 대상에게 하나 이상의 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 오피오이드 작용제는 모르핀, 옥시코돈, 하이드로콘, 하이드로몰폰, 펜타닐, 메페리딘, 알펜타닐, 레미펜타닐, 수펜타닐, 에토르핀, 부프레노르핀, 메타돈, 및/또는 헤로인, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 투여된다.
일부 구체예에서, 화합물은 오피오이드 유발 OIH와 같은 OIH를 치료하거나 또는 반전시키기 위한 약의 준비에 사용된다. 일부 구체예에서는, OIH를 치료하거나 또는 반전시키기 위한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다. 오피오이드 유발 OIH의 비제한적인 예는 하기에 기술된다. 일부 구체예에서, 화합물은 침해수용성 민감화를 치료하기 위한 약의 준비에 사용된다. 일부 구체예에서는, 침해수용성 민감화를 치료하기 위한 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다. 일부 구체예에서, 침해수용성 민감화는 오피오이드로 유발된 것이다. 침해수용성 민감화를 유발시킬 수 있는 오피오이드의 비제한적인 예는 본 명세서에 제공된다.
일부 구체예에서, 방법, 용도, 또는 약제의 준비에 사용되는 화합물은
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구체예에서, 화합물은 실시예 1-4에 기술된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구체예에서, 2-[({2-[2-에틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]페놀; 2-[({2-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]페놀; {2-[2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4일]에틸}[(4-메톡시페닐)메틸]아민; {2-[(4S*, 4R*)-2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸}[(1R)-1-페닐에틸]아민; {2-[(4S*, 4R*)-2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸}[(1S)-1-페닐에틸]아민; 벤질({2-[2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸})아민; 2-[({2-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]페놀; 벤질[2-(2,2-디메틸-4-페닐옥산-4-일)에틸]아민; {2-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥산-4-일]에틸}[(4-메톡시페닐)메틸]아민; [(3,4-디메톡시페닐)메틸]({2-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸})아민; {2-[4-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸}(1-페닐에틸)아민; [(4-클로로페닐)메틸]({2-[4-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸})아민; 벤질({2-[2-에틸-4-(2-메톡시페닐)-2-메틸옥산-4-일]에틸})아민; [(3,4-디메톡시페닐)메틸]({2-[2-에틸-4-(2-메톡시페닐)-2-메틸옥산-4-일]에틸})아민; 4-[({2-[4-(2-메톡시페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]-N,N-디메틸아닐린; 벤질({2-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸})아민; {2-[2,2-디메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸}(1-페닐에틸)아민; [2-(2,2-디메틸-4-페닐옥산-4-일)에틸][(4-메톡시페닐)메틸]아민; {2-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸옥산-4-일]에틸}[(4-메톡시페닐)메틸]아민; [(3,4-디메톡시페닐)메틸][2-(2,2-디메틸-4-페닐옥산-4-일)에틸]아민, 또는 그의 어느 조합이라도 투여되지 않았다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 N-((3-메톡시싸이오펜-2-일)메틸)-2-(9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에탄아민; N-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-2-(9-(피리딘-2-일)-6-옥사스피로[4.5]데칸-9-일)에탄아민, 또는 그의 어느 입체이성질체이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 화합물은 화합물 54, 135, 140, 150, 155, 215, 265, 270, 500, 또는 그의 어느 조합이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 본 명세서에 기술된 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 매개체로 흡입, 국소, 비강, 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 복강내, 방광내 또는 경막내), 또는 직장을 통하는 것을 포함하는, 하지만 이에 제한되지 않는, 어느 적합한 경로에 의해서도 투여될 수 있고, 이의 비율은 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 관행에 의해 결정된다.
용어 정의
달리 정의되지 않는 이상, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업계의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기술된 방법 및 물질과 유사하거나 또는 균등한 것이 본 명세서에 기술된 조성물 및 화합물의 실제 사용 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 하기에 기술된다. 본 명세서에서 언급된 모든 출판물, 특허출원, 특허, 및 그 외 참조는 그 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 포함되어 있다. 분쟁이 발생할 경우, 정의를 포함하는 본 발명의 설명이 제한할 것이다. 그에 더하여, 물질, 방법, 및 예시는 실례가 될 뿐이고 제한하려는 의도는 없다. 본 명세서에 기술된 조성물 및 화합물의 기타 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 청구항으로부터 분명하게 나타날 것이다.
본 명세서에 사용된 대로, "치료가 필요한"이란 구는 대상, 동물 또는 포유동물이 특정한 방법 또는 치료가 필요한 것으로 식별되었다는 것을 의미한다. 일부 구체예에서, 상기 식별은 어느 수단의 진단이라도 될 수 있다. 본 명세서에 기술된 어느 방법 및 치료에서, 대상, 동물 또는 포유동물은 치료가 필요할 수 있다. 일부 구체예에서, 대상은 오피오이드 유발 통각과민증과 같은, 하지만 이에 제한되지 않는, 통각과민증이 있는 것으로 식별되었다. 일부 구체예에서, 대상은 증가된 침해수용성 민감화가 있는 것으로 식별되었다. 일부 구체예에서, 증가된 침해수용성 민감화는 오피오이드 유발 침해수용성 민감화이다.
전체적으로 사용된 일반적인 화학 용어는 그의 통상적인 의미를 가진다. 예를 들어, 알킬이란 용어는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소기를 의미한다. "n-알킬"이란 용어는 비분지형 알킬기를 의미한다. "Cx-Cy 알킬"이란 용어는 분지형 또는 비분지형 탄화수소기에서 전부 통틀어 x 내지 y 탄소 원자를 가진 알킬기를 의미한다. 실례로, 하지만 제한 없이, "C1-C4 알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 이차-부틸, 및 삼차-부틸을 포함한, 1 내지 4 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 의미한다. "C1-C4 n-알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 및 n-부틸을 포함한, 1 내지 4 탄소 원자를 가진 직쇄 탄화수소 모이어티를 의미한다. Cx-Cy x는 1 내지 10 그리고 y는 2 내지 20일 수 있다. "C3-C6 사이클로알킬"이란 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 의미한다. "C3-C7 사이클로알킬"이란 용어는 사이클로헵틸 또한 포함한다. 사이클로알킬알킬은 예를 들어, 하지만 제한 없이, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필프로필, 사이클로프로필부틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로부틸프로필, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로펜틸프로필, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 및 사이클로헥실프로필과 같이 알킬 링커 사슬(linker chain)을 통해 연결된 사이클로알킬 모이어티를 의미한다. 각각의 알킬, 사이클로알킬, 및 사이클로알킬알킬기는 선택적으로 본 명세서에 명시된 바와 같이, 하지만 이에 제한 되지는 않게, 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 알킬은 C1-C3, C1-C4, C1-C6, C4-C6, 또는 C1-C10 알킬이다.
"알콕시", "페닐옥시(phenyloxy)", "벤즈옥시(benzoxy)" 및 "피리미디닐옥시(pyrimidinyloxy)"란 용어는 각자 산소 원자를 통해 결합된 알킬기, 페닐기, 벤질기, 또는 피리미디닐기를 의미한다. 각각의 이러한 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬싸이오(alkylthio)", "페닐싸이오(phenylthio)", 및 "벤질싸이오(benzylthio)"란 용어는 각자 황 원자를 통해 결합된 알킬기, 페닐기, 또는 벤질기를 의미한다. 각각의 이러한 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"C1-C4 아실"이란 용어는 포르밀기 또는 카보닐 모이어티를 통해 결합된 C1-C3 알킬기를 의미한다. "C1-C4 알콕시카보닐"이란 용어는 카보닐 모이어티를 통해 결합된 C1-C4 알콕시기를 의미한다.
"할로(halo)"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오드를 의미한다. 일부 구체예에서, 할로기는 플루오로, 클로로, 및 브로모이다. 일부 구체예에서, 할로기는 플루오로 및 클로로이다.
본 명세서에서 사용된 대로, "탄소고리" 또는 "탄소고리 화합물"은, 달리 명시되지 않는 한, 어느 안정적인 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12-원자 단일고리, 이중고리 또는 삼중고리 화합물을 의미하고자 하고, 이 중 어느 것이라도 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있다. 그러한 탄소고리의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로부텐일(cyclobutenyl), 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헵텐일, 사이클로헵틸, 사이클로헵텐일, 아마만틸, 사이클로옥틸, 사이클로옥텐일, 사이클로옥타디엔일, [3.3.0]비사이클로옥테인, [4.3.0]비사이클로노네인, [4.4.0]비사이클로데케인, [2.2.2]비사이클로옥테인, 플루오렌일, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 및 테트라하이드로나프틸을 포함하지만 이제 제한되지 않는다. 상기에 나타낸 바와 같이, 교상결합된 고리(bridged rings) 또한 탄소고리의 정의에 포함된다(예를 들어, [2.2.2]비사이클로옥테인). 교상결합된 고리는 하나 이상의 탄소 원자가 두 개의 인접해 있지 않은 탄소 원자를 연결할 때 발생한다. 일부 구체예에서, 교상결합 하나 또는 두 개의 탄소 원자이다. 교상결합은 항상 단일고리를 삼중고리로 전환시킨다는 것을 주의해야 한다. 고리가 교상결합되었을 때, 고리를 위해 명시된 치환체 또한 교상결합에 존재할 수 있다. 융합된(예를 들어, 나프틸 및 테트라하이드로나프틸) 그리고 스피로(spiro) 고리 또한 포함된다.
"헤테로고리"라는 용어는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 내지 3 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원자 고리라는 의미로 받아들여지고, 상기 고리는 선택적으로 벤조융합(benzofused)된 것이다. 헤테로고리의 예는 퓨라닐(furanyl), 싸이오페닐(티에닐), 피롤일, 피롤리디닐, 피리디닐(pyridinyl), N-메틸피롤일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 티아졸일, 티아졸리디닐, N-아세틸티아졸리디닐, 피리미디닐, 피라진일, 피리다진일 등을 포함한다. 벤조 융합된 헤테로고리 화합물은 이소퀴놀리닐, 벤조옥사졸일, 벤조디옥솔일, 벤조티아졸일, 퀴놀리닐, 벤조퓨라닐, 벤조싸이오페닐, 인도릴 등을 포함하고, 이는 모두 선택적으로 치환될 수 있고, 이는 물론 헤테로고리가 벤조융합되었을 때 벤조고리에 선택적으로 치환되는 것 또한 포함한다.
"고리" 기라는 용어는 탄소고리 화합물, 탄소고리 또는 헤테로탄소고리를 의미하는 것으로 받아들여진다.
본 명세서에서 사용된 대로, "화학식의 고리"라는 구는 언급된 변수로 형성될 수 있는 고리를 의미한다. 예를 들어,
Figure pct00107
의 구조에서, 상기 A는 n=2-5인 화학식 C(CH2)n의 고리일 수 있고, 이는 A가 탄소이고 그리고 구조적으로
Figure pct00108
으로도 나타낼 수 있는 2-5 CH2 기와 함께 자체적으로 고리를 형성한다는 뜻이다. 변수 "A"는 탄소에 제한되지 않고, 헤테로 원자와 같은, 하지만 이제 제한되지 않는, 또 다른 원자일 수 있지만 상기 변수가 사용되는 맥락이 "A"가 어떤 유형의 원자여야 하는지 나타낼 것이다. 이는 그저 비제한적인 예일 뿐이다. 더불어, "A"로 형성된 고리 또한 치환될 수 있다. 모범적인 치환체는 본 명세서에 기술된다.
일부 구체예에서, 헤테로고리는 피리디닐, 인도릴, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 싸이오페닐, 벤조디옥솔일, 및 티아졸리디닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, 이는 모두 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 대로, "방향족 헤테로고리" 또는 "헤테로아릴"이란 용어는 탄소 원자 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들어 1 또는 1-2 또는 1-3 또는 1-4 또는 1-5 또는 1-6 헤테로 원자로 이루어지는 안정적인 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12-원자 단일고리 또는 이중고리 방향족 고리를 의미하고자 한다. 이중고리 헤테로고리 방향족 고리의 경우, 두 개의 고리 중 하나만 방향족이면 되지만(예를 들어, 2,3-디하이드로인돌) 둘 다 방향족일 수도 있다(예를 들어, 퀴놀린). 상기에서 정의된 바와 같이 헤테로고리에 있어서 제2 고리 또한 융합 또는 교상결합될 수 있다. 질소 원자는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다(즉 N 또는 NR, 상기 R은 정의된 대로 H 또는 또 다른 치환체). 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 N→O 그리고 S(O)p, 상기 p = 1 또는 2). 일부 화합물에서, 방향족 헤테로고리에 있는 S 및 0 원자의 총 개수는 1 이상이 아니다.
헤테로고리의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤지미다졸일, 벤조퓨라닐, 벤조싸이오퓨라닐, 벤조싸이오페닐, 벤조옥사졸일, 벤조옥사졸리닐, 벤즈티아졸일, 벤즈트리아졸일, 벤즈테트라졸일, 벤즈이속사졸일, 벤즈이소티아졸일, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸일, 4aH-카르바졸일, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로퓨로[2,3-b]테트라하이드로퓨란, 퓨라닐, 퓨라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸일, 1H-인다졸일, 인돌레닐(indolenyl), 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌일, 3H-인돌일, 이사티노일, 이소벤조퓨라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸일, 이소인돌리닐, 이소인돌일, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸일, 이소옥사졸일, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸일, 1,2,3-옥사디아졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 옥사졸리디닐, 옥사졸일, 옥신돌일, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페라디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸일, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤일, 피롤일, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴뉴클리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸일, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸일, 1,2,4-티아디아졸일, 1,2,5-티아디아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 티아트레닐, 티아졸일, 티에닐, 티에노티아졸일, 티에노옥사졸일, 티에노이미다졸일, 싸이오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 1,2,5-트리아졸일, 1,3,4-트리아졸일, 및 크산테닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
치환된 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시, 또는 알킬싸이오는 각자 할로, 히드록시, 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 1회 이상 독립적으로 치환된 알킬기, 사이클로알킬기, 사이클로알킬알킬기, 알콕시기, 또는 알키싸이오기를 의미한다. 실례로서, 하지만 제한없이, 예는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 5-플루오로-2-브로모펜틸, 3-히드록시프로필옥시, 4-히드록시사이클로헥실옥시, 2-브로모에틸싸이오, 3-에톡시프로필옥시, 3-에톡시-4-클로로사이클로헥실 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 치환은, 하나 이하의 히드록시 및/또는 알콕시 치환체가 동일한 탄소를 통해 부착될 수 있다면, 각각 독립적으로 선택된 할로로 1-5회의 치환, 또는 할로로 1-3회 치환 및 히드록시 및 C1-C3 알콕시로부터 선택된 군으로 독립적인 1-2회의 치환, 또는 히드록시 및 C1-C3 알콕시로부터 선택된 군으로 독립적인 1-3회의 치환을 포함한다.
"치환된 페닐" 및 "치환된 헤테로고리"라는 용어는 어느 경우에서든 고리형 모이어티가 치환된다는 의미로 받아들여진다. 그들은 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다. 그들은 1, 2, 3, 4, 5, 1-3, 1-4, 또는 1-5 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다. 상기 치환체는 독립적으로 할로, C1-C4 알킬과 같은, 하지만 이에 제한되지 않는, 알킬, C1-C4 알콕시와 같은, 하지만 이에 제한되지 않는, 알콕시, 및 C1-C4 알킬싸이오와 같은, 하지만 이에 제한되지 않는, 알킬싸이오일 수 있고, 상기에서 각각의 알킬, 알콕시 및 알킬싸이오 치환체는 독립적으로 C1-C2 알콕시로 또는 다섯 개의 할로기 중 하나로 더 치환될 수 있고; 또는 페닐옥시, 벤질옥시, 페닐싸이오, 벤질싸이오, 및 피리미디닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환되고, 상기 페닐옥시, 벤질옥시, 페닐싸이오, 벤질싸이오, 및 피리미디닐옥시 모이어티는 할로, C1-C2 알킬, 및 C1-C2 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 내지 두 개의 치환체로 더 치환될 수 있고; 또는 C1-C4 아실 및 C1-C4 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환되고, 그리고 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 알킬싸이오로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 하나의 치환체로 더 치환된다. 치환체가 할로일 때, 일부 구체예에서는, 할로기는 플루오로, 클로로, 및 브로모이다. 할로는 요오드일 수도 있다.
DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 대로, "약학적으로 허용가능한"이란 구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 위험편익비에 비례한 그 외 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하는 데 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여량의 형태를 뜻한다.
"약학적 제제(pharmaceutical formulation)"는 운반체, 용매, 부형제 및 염이 제제의 유효성분(예를 들어, 본 명세서에 기술된 화합물)과 양립할 수 있다는 것을 더 의미한다. 당업계의 통상적인 기술자는 "약학적 제제" 및 "약학적 조성물"이란 용어가 일반적으로 교체해서 사용될 수 있고, 그리고 본 명세서의 목적을 위해 그와 같이 사용되는 것으로 이해한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 염"은 부모 화합물이 그의 산성 또는 염기성 염을 만드는 것으로 변경된, 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산성 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 염은 종래의 무독성 염 또는, 예를 들어, 무독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 부모 화합물의 사차 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 그러한 종래의 무독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시데테인 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠술폰산, 벤조산, 중탄산(bicarbonic), 탄산, 구연산, 에데트산, 에테인디술폰산, 에테인술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산(glucoheptonic), 글루콘산, 글루타민산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레조르시놀산, 하이드라밤산(hydrabamic), 브롬화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 젖산, 락토비온산, 라우릴술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메테인술폰산, 납실산, 질산, 옥살산, 파모산(pamoic), 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산(subacetic), 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 황산, 타닌산, 타르타르산, 및 톨루엔술폰산으로부터 선택된 무기 및 유기산으로부터 유도된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 개시는 본 명세서에 기술된 어느 화합물(들)의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용가능한 염은 염화수소 염이다.
약학적으로 허용가능한 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 부모 화합물로부터 종래의 화학법으로 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물에서 화학량적인 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시키는 것으로 준비될 수 있다; 일반적으로, 에테르, 아세테이트 에틸, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴 등. 적합한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, USA, p. 1445 (1990)에서 찾을 수 있다.
전구약물이 약제의 많은 바람직한 특성(예를 들어, 용해성, 생물학적 이용 가능성, 제조 등)을 향상시키는 것으로 알려져있기 때문에 본 명세서에 기술된 화합물은 전구약물의 형태로 전달될 수 있고 그리고 질병의 치료를 위해 이 형태로 투여될 수 있다. "전구약물"은 이러한 전구약물이 포유동물 대상에 투여되었을 때 체내에 본 명세서에 기술된 유효 부모 약물(active parent drug)을 방출하는 어느 공유결합된 운반체라도 포함하는 것으로 의도되었다. 전구약물은 변형이 통상적인 조작에서 또는 체내에서 부모 화합물에 부착되도록 화합물에 존재하는 기능기를 변형하는 것으로 준비된다. 전구약물은 본 명세서에 기술된 화합물을 포함하고, 이에서 히드록시, 아미노, 또는 설프하이드릴기는 전구약물이 포유동물 대상에 투여되었을 때 각자 유리 하이드록실, 유리 아미노, 또는 유리 설프하이드릴기를 형성하기 위해 부착되는 어느 기에 결합된다. 전구약물의 예는 본 명세서에 기술된 화합물에 있는 알코올 및 아민 기능기의 아세트산염, 포름산염, 및 벤조산염 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"안정적인 화합물" 및 "안정적인 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 분리, 및 효과적인 약제로의 형성을 생존할 만큼 충분히 강한 화합물을 나타내는 것으로 받아들여진다.
본 명세서에서 사용된 대로, "치료하는" 또는 "치료"는 증세, 질병, 질환 등의 호전을 야기하는, 예를 들어, 완화, 감소, 조절, 또는 제거와 같은, 어느 효과라도 포함한다. 질병 상태를 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간의 질병 상태의 치료를 의미하고, 그리고 다음을 포함한다: (a) 현존하는 질병 상태의 억제, 즉 그의 발달 또는 그의 임상 증상을 정지; 및/또는 (c) 질병 상태를 경감, 즉 질병 상태의 퇴행을 야기.
본 명세서에 사용된 대로, "예방"은 질병 상태에 노출되었거나 또는 그에 취약하지만 질병 상태의 증상을 아직 경험하거나 또는 보이지 않은 대상에서 질병 상태의 임상 증상이 발달되지 않도록 하는 것, 즉 질병의 발병을 억제한다는 의미이다.
본 명세서에 사용된 대로, "포유동물"은 인간 및 비-인간 환자를 뜻한다.
본 명세서에 사용된 대로, "치료적으로 효과적인 양"이란 용어는 수용체 내에 또는 그에 존재하는 충분한 생물학적 활성, 예를 들어 통증 완화를 유발하기에 충분한 양의 본 명세서에 기술된 화합물, 또는 화합물의 조합을 뜻한다. 일부 구체예에서, 화합물의 조합은 상승적인 조합(synergistic combination)이다. 시너지는, 예를 들어 Chou 및 Talalay에 의해, Adv. Enzyme Regul. vol. 22, pp. 27-55 (1984)에서 기술된 바와 같이, 조합으로 투여되었을 때 화합물의 효과가 단일 제제로서 단독으로 투여되었을 때의 화합물의 부가효과보다 더 클 때 발생한다. 일반적으로, 상승효과는 화합물의 차선의 농도에서 가장 분명하게 보여진다. 시너지는 더 낮은 세포독성, 증가된 통증 감소, 또는 개별적인 구성요소와 비교하여 조합의 그 외 유익한 효과에 관한 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 모든 백분율 및 비율은, 달리 명시되지 않는 한, 무게로 나타낸 것이다.
발명의 내용에 걸쳐, 조성물이 특정한 구성요소를 가지거나, 포함하거나, 또는 그로 이루어진다거나, 또는 과정이 특정한 과정의 단계를 가지거나, 포함하거나, 또는 그로 이루어진다는 부분은, 본 명세서에 기술된 조성물이 또한 인용된 구성요소만을 포함하거나 또는 그를 포함하여 구성되고, 그리고 본 명세서에 기술된 과정이 또한 인용된 과정의 단계만을 포함하거나 또는 그를 포함하여 구성된다는 것으로 생각된다. 또한, 단계의 순서 또는 특정 조치를 취하기 위한 순서는 과정이 사용가능하게 유지되는 한 중요하지 않다. 게다가, 두 개 이상의 단계 또는 조치는 동시에 실행될 수 있다.
모든 거울상체, 부분입체이성질체, 및 그의 혼합물은 본 명세서에 기술된 화합물의 범위 내에 포함된다. 일부 구체예에서, R 거울상체를 포함하는 조성물에는 S 거울상체가 없거나 또는 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, S 거울상체를 포함하는 조성물에는 R 거울상체가 없거나 또는 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 조성물은 R 또는 S 거울상체의 적어도 또는 약 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99%의 거울상체 과잉률을 포함한다.
본 개시 내내 사용된 대로, "a," "an," 및 "the"는 문맥상 명확하게 다르게 표시하지 않는 한 복수형 언급 대상을 포함한다. 그러므로, 예를 들어, "한(a) 조성물"의 언급은 그러한 조성물의 복수에 더하여 단일 조성물을 포함하고, 그리고 "한 치료제"의 언급은 하나 이상의 치료제 및/또는 당업계의 기술자에게 공지된 약학적 제제 및 그의 균등물에 대한 것이다. 따라서, 예를 들어, "한 숙주세포"의 언급은 그러한 숙주세포의 복수를 포함하고, 그리고 "한 항체"의 언급은 하나 이상의 항체 및/또는 당업계의 기술자에게 공지된 균등물에 대한 것이다.
본 명세서에 기술되고 본 명세서의 다양한 구체예에서 사용되는 화합물은, 예를 들어 전체 내용이 참조로서 본 명세서에 포함된 미국특허번호 제8,835,488호에 기술된 것과 같은, 어느 방법에 따라서라도 준비될 수 있다.
하기 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 본 명세서에 기술된 임의의 방법 및 실시예에서 사용될 수 있다. 이들 화합물은 또한 전체적으로 본 명세서에 참고문헌으로 인용된, 예를들어, 미국특허 제8,835,488호에 기술되어 있다.
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실시예
실시예 1: 편향된 리간드는 통각과민증을 유발하지 않는다. 화합물은 오피오이드 유래 통각과민증의 마우스 모델에서 통각과민증을 유도할 수 있는 가능성에 대해 시험되었다. 이 실험에서 마우스(n=8/그룹)에게 4일 동안 하루 두 번 비히클 또는 뮤 오피오이드 작용제를 피하 주사한다. 4가지 약물 치료 일의 각각에서 단일 폰 프레이(von Frey) 모노필라멘트(0.4g)를 반복적으로 자극하는 방법을 사용하여 기계적 이질통의 측정을 얻었다. 5일째에 동물은 추가적인 약물 치료없이 다시 시험된다. 시험을 위해, 모노필라멘트는 뒷 발에 약 1-2초 동안 전달된다. 금단반응이 있으면, 양성 반응으로 기록된다. 이는 각 마우스에 대해 10번 반복된다. 각 마우스의 최종 측정값은 10번의 시도에 대한 자극에 대한 무반응 %이다. 그 결과를 도 1에 나타내었다. 화합물 A는 화합물 265이고 화합물 B는 화합물 54이다.
상기 수치는 지시된 뮤-오피오이드(mu-opioid) 작용제 또는 비히클로 4일 이상 처리한 마우스에서 0.4g 폰 프레이(von Frey) 필라멘트의 10회 적용에 대한 무반응의 퍼센트를 나타낸다. 옥시코돈(Oxycodone)과 펜타닐(fentanyl)은 폰 프레이(von Frey) 필라멘트에 대한 감수성(통각과민증)의 증가를 나타내는, 무반응 %를 감소시켰으나, 편향된 뮤-오피오이드 작용제 화합물 A와 B는 그렇지 않았다.
이러한 결과는 뮤-오피오이드 수용체를 표적으로 하는 편향된 리간드가 펜타닐 및 옥시코돈인 비-편향 리간드와 비교하여 통각과민증을 유도하지 않는다는 것을 입증한다. 이러한 결과는 놀랍고 예상치 못한 것이었다. 따라서, 이들 결과에 기초하여, 상기 화합물은 통각과민증 또는 본 명세서에 기술된 통각과민증 또는 통증 민감화를 갖는 대상을 치료하는 데 사용될 수 있는 것으로 기대된다.
실시예 2: 편향된 리간드가 오피오이드 유래 통각과민증을 반전시킨다. 오피오이드 유래 통각과민증의 마우스 모델에서, 화합물은 오피오이드 유래 통각과민증을 반전시킬 수 있는 가능성에 대해 시험되었다. 이 실험에서 마우스(n=8/그룹)에게 4일 동안 하루에 두 번 비히클 또는 대조 뮤 오피오이드 작용제를 피하 주사하였다. 4가지 약물 치료 일의 각각에 단일 폰 프레이(von Frey) 모노필라멘트(0.4g)를 반복적으로 자극하는 방법을 사용하여 기계적 이질통의 측정을 얻었다. 5일째의 행동 테스트 후, 대조 뮤 오피오이드 작용제를 투여한 동물을 화합물 B로 전환시켰다. 매일 2회 피하 주사가 12일째 계속되었다. 기계적 이질통의 행동 평가는 5일, 6일, 7일, 8일, 10일 및 12일에 행해졌다. 시험을 위해, 모노필라멘트는 약 1-2초 동안 뒷 발로 전달된다. 금단반응이 있으면, 이는 양성 반응으로 기록된다. 이는 각 마우스에 대해 10번 반복된다. 각 마우스의 최종 측정값은 10번의 시도에 대한 자극에 대한 무반응 %이다. 화합물 B(화합물 54)는 오피오이드 유래 통각과민증 활동을 반전시킬 수 있었다. 화합물 140 및 화합물 265는 화합물 54와 같은 편향된 리간드이기 때문에 유사한 결과가 기대된다. 따라서, 생성된 결과는 본 명세서에서 기술된 편향된 리간드가 오피오이드 유래 통각과민증 활동을 반전시킬 수 있음을 입증한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 화합물은 인간 또는 다른 포유동물에서 오피오이드 유래 통각과민증 활동을 반전시키는 데 사용될 수 있다.
실시예 3: 모르핀을 처방받은 인간 피험자는 오피오이드 유래 통각과민증의 증상을 나타낸다. 피험자는 모르핀 투여를 중단하고 화합물 140 또는 화합물 265가 투여된다. 피험자의 오피오이드 유래 통각과민증은 치료 및 경감된다. 피험자는 화합물 140 또는 화합물 265를 계속 복용하고 통증 완화를 유지하면서 통각과민증을 겪지 않는다.
실시예 4: 피험자는 통증 완화를 위한 오피오이드 투여로 인해 통증 민감화가 증가한 것으로 확인된다. 피험자는 오피오이드에서 화합물 140 또는 화합물 265를 포함하는 약학 조성물로 전환된다. 피험자의 통증 민감화는 통증 완화를 유지하면서 감소된다.
상기 실시예는 본 명세서에 기술된 화합물이 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나 이상이 투여된 피험자에서 OIH를 유래하지 않고 통각과민증 또는 증가된 통증 민감화를 유발하지 않고 피험자의 통증을 치료하는 데 사용될 수 있음을 입증한다. 실시예는 또한 본 명세서에서 제공된 편향된 리간드가 인간과 같은, 포유동물에서 오피오이드 유래 통각과민증 활성을 반전시키는 데 사용될 수 있음을 입증한다.
본 발명의 명세서에 기재된 화합물 및 방법이 실시예를 참조하여 기술되었지만, 당업자는 본 발명의 목적 및 범위를 벗어나지 않는 한 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 인식한다.
본 발명의 명세서에 언급되거나 및/또는 응용 데이터 시트에 열거된 상기 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 공보 모두는 그 전체가 본 명세서에서 참조로 인용된다.

Claims (89)

  1. 피험자에게 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 피험자의 통각과민증을 치료 또는 반전시키는 방법:
    Figure pct00142

    I
    상기에서:
    A1이 null, CH2, CHR1, CR1R2, CH, CR1, O, S, SO, SO2, NH 및 NR1으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A2가 null, CH2, CHR5, CR5R6, CH, CR5, O, S, SO, SO2, NH 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A3가 null, CH2, CHR7, CR7R8, O, S, SO, SO2, NH, NR7, CH 및 CR7으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A4가 null, CH2, n=2-5인 화학식 C(CH2)n의 사이클, CHR9, CR9R10, O, S, SO, SO2, NH, NR9, CH 및 CR9으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A5가 null, CH2, CHR11, CR11R12, CH2CH2, CHR11CH2, CH2CHR11, CHR11CHR12, O, S, SO, SO2, NH, NR11, CH 및 CR11으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B1이 CH2, CHR13, CR13R14, O, S, SO, SO2, NH, NR13, CR13 및 CO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B2가 CH2, CHR15, CR15R16, CR15 및 CO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B3가 H, 알킬, 분지형 알킬, 할로젠화 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬카보닐, 분지형 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 및 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B4는 null, C1-C6 알킬, CH2, CH2CH2, CHR19, CR19R20 및 CO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B5가 알킬, 분지형 알킬, 할로젠화 알킬, 카보사이클-치환 알킬, 아릴, 카보사이클 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    D1이 아릴기 또는 사이클이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19 및 R20이 시아노, 할로젠, 하이드록실, 알킬옥시, 알킬, 분지형 알킬, 할로젠화 알킬, 분지형 할로젠화 알킬, 아릴, 아릴알킬, 카보사이클, 카보사이클-알킬, 알킬카보닐, 분지형 알킬카보닐, 할로젠화 알킬카보닐, 분지형 할로젠화 알킬카보닐, 아릴카보닐 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    상기 A1, A2, A3, A4, 및 A5의 5개 중 2개 이상이 동시에 null일 수는 없고,
    상기 A1, A2, A3, A4, A5에서의 헤테로원자의 수는 동시에 2를 초과할 수 없고;
    상기 A1, A2, A3, A4 및 A5 사이의 결합은 S-O, S-S, 또는 S-N일 수 없고; 그리고
    상기 알킬은 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 직쇄 탄소사슬이고; 상기 사이클은 방향족이 아니고;
    상기 각각의 아릴기는 단일고리 방향족기 또는 두고리 방향족기이고; 상기 각각의 사이클은 단일고리 또는 두고리 비방향족 고리 시스템임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 통각과민증은 오피오이드 유래 통각과민증인 것을 특징으로 하는 피험자의 통각과민증을 치료 또는 반전시키는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 오피오이드 유래 통각과민증은 모르핀, 옥시코돈, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 펜타닐, 메페리딘, 알펜타닐, 레미펜타닐, 수펜타닐, 에토르핀, 부프레노르핀, 메타돈, 및/또는 헤로인 유래 통각과민증인 것을 특징으로 하는 피험자의 통각과민증을 치료 또는 반전시키는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 피험자에게 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 투여되기 전에 오피오이드가 투여된 것을 특징으로 하는 피험자의 통각과민증을 치료 또는 반전시키는 방법.
  5. 피험자에게 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 피험자의 통증 민감화를 감소시키는 방법:
    Figure pct00143
    ;
    I
    상기에서:
    A1이 null, CH2, CHR1, CR1R2, CH, CR1, O, S, SO, SO2, NH 및 NR1으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A2가 null, CH2, CHR5, CR5R6, CH, CR5, O, S, SO, SO2, NH 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A3가 null, CH2, CHR7, CR7R8, O, S, SO, SO2, NH, NR7, CH 및 CR7으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A4가 null, CH2, n=2-5인 화학식 C(CH2)n의 사이클, CHR9, CR9R10, O, S, SO, SO2, NH, NR9, CH 및 CR9으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A5가 null, CH2, CHR11, CR11R12, CH2CH2, CHR11CH2, CH2CHR11, CHR11CHR12, O, S, SO, SO2, NH, NR11, CH 및 CR11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B1이 CH2, CHR13, CR13R14, O, S, SO, SO2, NH, NR13, CR13 및 CO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B2가 CH2, CHR15, CR15R16, CR15 및 CO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B3가 H, 알킬, 분지형 알킬, 할로젠화 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬카보닐, 분지형 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 및 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B4는 null, C1-C6 알킬, CH2, CH2CH2, CHR19, CR19R20 및 CO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B5가 알킬, 분지형 알킬, 할로젠화 알킬, 카보사이클-치환 알킬, 아릴, 카보사이클 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    D1이 아릴기 또는 사이클이고;
    R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, 및 R20이 시아노, 할로젠, 하이드록실, 알킬옥시, 알킬, 분지형 알킬, 할로젠화 알킬, 분지형 할로젠화 알킬, 아릴, 아릴알킬, 카보사이클, 카보사이클-알킬, 알킬카보닐, 분지형 알킬카보닐, 할로젠화 알킬카보닐, 분지형 할로젠화 알킬카보닐, 아릴카보닐 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    상기 A1, A2, A3, A4, 및 A5의 5개 중 2개 이상이 동시에 null일 수 없고, 상기 A1, A2, A3, A4, A5에서의 헤테로원자의 수는 동시에 2를 초과할 수 없고; 상기 A1, A2, A3, A4 및 A5 사이의 결합은 S-O, S-S, 또는 S-N일 수 없고; 그리고 상기 알킬은 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 직쇄 탄소사슬이고; 상기 사이클은 방향족이 아니고;
    상기 각각의 아릴기는 단일고리 방향족기 또는 두고리 방향족기이고; 상기 각각의 사이클은 단일고리 또는 두고리 비방향족 고리 시스템임.
  6. 제5항에 있어서, 상기 피험자가 오피오이드 유래 통증 민감화를 갖는 것을 특징으로 하는 피험자의 통증 민감화를 감소시키는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 오피오이드 유래 통증 민감화는 모르핀, 옥시코돈, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 펜타닐, 메페리딘, 알펜타닐, 레미펜타닐, 수펜타닐, 에토르핀, 부프레노르핀, 메타돈, 및/또는 헤로인, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 유래된 통증 민감화인 것을 특징으로 하는 피험자의 통증 민감화를 감소시키는 방법.
  8. 오피오이드가 피험자에서 통증 민감화가 증가될 때까지 오피오이드 작용제를 상기 피험자에게 투여하는 단계; 및
    증가된 통증 민감화를 갖는 피험자에게 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 피험자의 통증을 치료하는 방법:

    Figure pct00144

    I
    상기에서:
    A1이 null, CH2, CHR1, CR1R2, CH, CR1, O, S, SO, SO2, NH 및 NR1으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A2가 null, CH2, CHR5, CR5R6, CH, CR5, O, S, SO, SO2, NH 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A3가 null, CH2, CHR7, CR7R8, O, S, SO, SO2, NH, NR7, CH 및 CR7으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A4가 null, CH2, n=2-5인 화학식 C(CH2)n의 사이클, CHR9, CR9R10, O, S, SO, SO2, NH, NR9, CH 및 CR9으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A5가 null, CH2, CHR11, CR11R12, CH2CH2, CHR11CH2, CH2CHR11, CHR11CHR12, O, S, SO, SO2, NH, NR11, CH 및 CR11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B1이 CH2, CHR13, CR13R14, O, S, SO, SO2, NH, NR13, CR13 및 CO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B2가 CH2, CHR15, CR15R16, CR15 및 CO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B3가 H, 알킬, 분지형 알킬, 할로젠화 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬카보닐, 분지형 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 및 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B4는 null, C1-C6 알킬, CH2, CH2CH2, CHR19, CR19R20 및 CO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B5가 알킬, 분지형 알킬, 할로젠화 알킬, 카보사이클-치환 알킬, 아릴, 카보사이클 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    D1이 아릴기 또는 사이클이고;
    R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, 및 R20는 시아노, 할로젠, 하이드록실, 알킬옥시, 알킬, 분지형 알킬, 할로젠화 알킬, 분지형 할로젠화 알킬, 아릴, 아릴알킬, 카보사이클, 카보사이클-알킬, 알킬카보닐, 분지형 알킬카보닐, 할로젠화 알킬카보닐, 분지형 할로젠화 알킬카보닐, 아릴카보닐 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    상기 A1, A2, A3, A4, 및 A5의 5개 중 2개 이상이 동시에 기가 없을 수 없고, 상기 A1, A2, A3, A4, A5에서의 헤테로원자의 수는 동시에 2를 초과할 수 없고; 상기 A1, A2, A3, A4 및 A5 사이의 결합은 S-O, S-S, 또는 S-N일 수 없고; 그리고 상기 알킬은 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 직쇄 탄소사슬이고; 상기 사이클은 방향족이 아니고;
    상기 각각의 아릴기는 단일고리 방향족기 또는 두고리 방향족기이고; 상기 각각의 사이클은 단일고리 또는 두고리 비방향족 고리 시스템임.
  9. 제8항에 있어서, 상기 오피오이드 작용제는 모르핀, 옥시코돈, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 펜타닐, 메페리딘, 알펜타닐, 레미펜타닐, 수펜타닐, 에토르핀, 부프레노르핀, 메타돈, 및/또는 헤로인, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 피험자의 통증을 치료하는 방법.
  10. a) 피험자에게 오피오이드 작용제를 투여하고; 그리고
    b) 단계 a)에서 오피오이드가 투여되지 않은 경우, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 피험자에게 투여하는:
    단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 오피오이드 노출된 피험자의 통증을 치료하는 방법:

    Figure pct00145

    I
    상기에서:
    A1이 null, CH2, CHR1, CR1R2, CH, CR1, O, S, SO, SO2, NH 및 NR1으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A2가 null, CH2, CHR5, CR5R6, CH, CR5, O, S, SO, SO2, NH 및 NR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A3가 null, CH2, CHR7, CR7R8, O, S, SO, SO2, NH, NR7, CH 및 CR7으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A4가 null, CH2, n=2-5인 화학식 C(CH2)n의 사이클, CHR9, CR9R10, O, S, SO, SO2, NH, NR9, CH 및 CR9으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A5가 null, CH2, CHR11, CR11R12, CH2CH2, CHR11CH2, CH2CHR11, CHR11CHR12, O, S, SO, SO2, NH, NR11, CH 및 CR11으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B1이 CH2, CHR13, CR13R14, O, S, SO, SO2, NH, NR13, CR13 및 CO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B2가 CH2, CHR15, CR15R16, CR15 및 CO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B3가 H, 알킬, 분지형 알킬, 할로젠화 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬카보닐, 분지형 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 및 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B4는 null, C1-C6 알킬, CH2, CH2CH2, CHR19, CR19R20 및 CO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B5가 알킬, 분지형 알킬, 할로젠화 알킬, 카보사이클-치환 알킬, 아릴, 카보사이클 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    D1이 아릴기 또는 사이클이고;
    R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R19, 및 R20이 시아노, 할로젠, 하이드록실, 알킬옥시, 알킬, 분지형 알킬, 할로젠화 알킬, 분지형 할로젠화 알킬, 아릴, 아릴알킬, 카보사이클, 카보사이클-알킬, 알킬카보닐, 분지형 알킬카보닐, 할로젠화 알킬카보닐, 분지형 할로젠화 알킬카보닐, 아릴카보닐 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    상기 A1, A2, A3, A4, 및 A5의 5개 중 2개 이상이 동시에 null일 수 없고, 상기 A1, A2, A3, A4, A5에서의 헤테로원자의 수는 동시에 2를 초과할 수 없고; 상기 A1, A2, A3, A4 및 A5 사이의 결합은 S-O, S-S, 또는 S-N일 수 없고; 그리고 상기 알킬은 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 직쇄 탄소사슬이고; 상기 사이클은 방향족이 아니고;
    상기 각각의 아릴기는 단일고리 방향족기 또는 두고리 방향족기이고; 상기 각각의 사이클은 단일고리 또는 두고리 비방향족 고리 시스템임.
  11. 제11항에 있어서, 상기 오피오이드는 모르핀, 옥시코돈, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 펜타닐, 메페리딘, 알펜타닐, 레미펜타닐, 수펜타닐, 에토르핀, 부프레노르핀, 메타돈, 및/또는 헤로인, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 오피오이드 노출된 피험자의 통증을 치료하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 2-[({2-[2-에틸-2-메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]페놀; 2-[({2-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]페놀; {2-[2,2-다이메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4일]에틸}[(4-메톡시페닐)메틸]아민; {2-[(4S*, 4R*)-2,2-다이메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸}[(1R)-1-페닐에틸]아민; {2-[(4S*, 4R*)-2,2-다이메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸}[(1S)-1-페닐에틸]아민; 벤질({2-[2,2-다이메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸})아민; 2-[({2-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]페놀; 벤질[2-(2,2-다이메틸-4-페닐옥산-4-일)에틸]아민; {2-[2-에틸-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥산-4-일]에틸}[(4-메톡시페닐)메틸]아민; [(3,4-다이메톡시페닐)메틸]({2-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸옥산-4-일]에틸})아민; {2-[4-(4-메톡시페닐)-2,2-다이메틸옥산-4-일]에틸}(1-페닐에틸)아민; [(4-클로로페닐)메틸]({2-[4-(4-메톡시페닐)-2,2-다이메틸옥산-4-일]에틸})아민; 벤질({2-[2-에틸-4-(2-메톡시페닐)-2-메틸옥산-4-일]에틸})아민; [(3,4-다이메톡시페닐)메틸]({2-[2-에틸-4-(2-메톡시페닐)-2-메틸옥산-4-일]에틸})아민; 4-[({2-[4-(2-메톡시페닐)-2,2-다이메틸옥산-4-일]에틸}아미노)메틸]-N,N-다이메틸아닐린; 벤질({2-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸옥산-4-일]에틸})아민; {2-[2,2-다이메틸-4-(4-메틸페닐)옥산-4-일]에틸}(1-페닐에틸)아민; [2-(2,2-다이메틸-4-페닐옥산-4-일)에틸][(4-메톡시페닐)메틸]아민; {2-[4-(4-플루오로페닐)-2,2-다이메틸옥산-4-일]에틸}[(4-메톡시페닐)메틸]아민; 및 [(3,4-다이메톡시페닐)메틸][2-(2,2-다이메틸-4-페닐옥산-4-일)에틸]아민이 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아릴기 또는 사이클기는 1-3개의 헤테로원자를 갖고, 상기 헤테로원자는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 아릴기 또는 각각의 사이클기가 F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF3, 메톡시카보닐, 메테인설포닐, Ph, 벤질, 포르밀, 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 아릴기는
    Figure pct00146

    Figure pct00147
    , 및
    Figure pct00148

    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클은
    Figure pct00149

    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 사이클에서 X1 및 X2는 독립적으로 O, S, N, NH, 및 NR18로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R18은 시아노, 할로젠, 하이드록실, 알킬옥시, 알킬, 분지형 알킬, 할로젠화 알킬, 분지형 할로젠화 알킬, 아릴, 아릴알킬, 카보사이클, 카보사이클-알킬, 알킬카보닐, 분지형 알킬카보닐, 할로젠화 알킬카보닐, 분지형 할로젠화 알킬카보닐, 아릴카보닐 및 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, A2와 A4가 탄소 브릿지(교상결합)로 연결되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 브릿지(교상결합)는 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, D1에 연결된 상기 탄소가 또다른 고리와 결합되는 경우, A1, A2, A3, A4, A5가 벤젠, 피리딘, 피리미딘, 퓨란, 싸이오펜 및 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, A1, A2, A3, A4, A5에 의해 형성된 고리는 시아노, 할로젠, 알킬, 분지형 알킬, 할로젠화 알킬, 하이드록실, 알킬옥시, 포르밀, 아세틸, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 머캡타닐, 및 알킬머캡타닐로 이루어진 군의 구성원으로 독립적으로 다중 치환된 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, 및 R20은 F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, 아이소프로필, tert-부틸, CN, OH, OCH3OCH2CH3, O-i-프로필, 메톡시카보닐, 벤질, CHO, 및 COCH3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2, R5 및 R6, R7 및 R8, R9 및 R10, R11 및 R12, R13 및 R14, R15 및 R16, R19 및 R20, 또는 R15 및 R19는, 독립적으로, 단일고리 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 아릴은 시아노, 할로젠, 알킬, 분지형 알킬, 할로겐화 알킬, 하이드록실, 알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 머캡타닐, 알킬머캡타닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클 및 사이클-알킬로부터 선택된 군으로 독립적으로 다중 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 사이클이 시아노, 할로젠, 알킬, 분지형 알킬, 할로겐화 알킬, 하이드록실, 알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 머캡타닐, 알킬머캡타닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클 및 사이클-알킬로부터 선택된 군으로 독립적으로 다중 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, A1과 A2, A2와 A3, A3와 A4, A4와 A5, A5와 A6, A6와 A1 및 A6와 A7 사이의 결합은 독립적으로 단일결합 또는 이중결합인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, A1과 A2, A2와 A3, A3와 A4, A4와 A5, A5와 A6, A6와 A1 및 A6와 A7 사이의 결합은 동시에 이중결합이 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, 및 R20은 F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, i-프로필, t-부틸, CN, OH, OCH3, OCH2CH3, O-i-프로필, 메톡시카보닐, 페닐, 벤질, 포르밀, 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제1항, 제5항, 제8항, 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 II-2의 화학식, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 것을 특징으로 하는 방법:

    Figure pct00150

    II-2
    상기에서:
    A2가 CH2, CHR5 및 CR5R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A4가 CH2, CHR9, CR9R10 및 n=2-5인, 화학식 C(CH2)n의 사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5, R6, R9 및 R10이 CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    B3가 H, 알킬, 분지형 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬카보닐, 분지형 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐 및 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B4가 null, CH2, CHR19, CR19R20 및 CO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B5가 알킬, 분지형 알킬, 카보사이클, 카보사이클-치환 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  29. 제28항에 있어서, 각각의 아릴기는 F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, Oet, O-iPr, OCF3, NH2, NHMe, NMe2, 메톡시카보닐, 메테인설포닐, Ph, 벤질, 포르밀 및 아세틸 중 하나 이상으로 독립적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제28항에 있어서, N은 헤테로원자에 직접 결합되지 않은 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제28항에 있어서, R5 및 R6, 또는 R9 및 R10이 단일고리 카보사이클을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제28항에 있어서, A2 및 A4는 탄소 브릿지(교상결합)로 연결되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제28항에 있어서, 상기 브릿지(교상결합)는 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제28항에 있어서, 각각의 아릴 또는 사이클은 독립적으로 1-3개의 헤테로원자를 갖고, 상기 헤테로원자는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, 비치환되거나, F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF3, 메톡시카보닐, 메테인설포닐, Ph, 벤질, 포르밀, 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제28항에 있어서, 각각의 아릴은
    Figure pct00151

    Figure pct00152

    Figure pct00153

    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제1항, 제5항, 제8항, 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 III의 화학식, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00154

    III
    상기에서:
    A2는 CH2, CHR5 및 CR5R6로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A4는 CH2, CHR9, CR9R10 및 n=2-5인, 화학식 C(CH2)n의 사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5, R6, R9 및 R10은 CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    B3는 H, 알킬, 분지형 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬카보닐, 분지형 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐 및 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B4는 null, CH2, CHR19, CR19R20 및 CO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B5는 알킬, 분지형 알킬, 카보사이클, 카보사이클-치환 알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    D1은 아릴임.
  37. 제36항에 있어서, 각각의 아릴기가 F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF3, NH2, NHMe 및 NMe2, 메톡시카보닐, 메테인설포닐, Ph, 벤질, 포르밀, 또는 아세틸 중 하나 이상으로 독립적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제36항에 있어서, N은 헤테로원자에 직접 결합되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제36항에 있어서, R5 및 R6, 또는 R9 및 R10은 단일고리 카보사이클을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제36항에 있어서, A2 및 A4는 탄소 브릿지(교상결합)로 연결되는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 브릿지(교상결합)는 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제36항에 있어서, 상기 아릴기 및/또는 사이클기는 1-3개의 헤테로원자를 갖고, 상기 헤테로원자는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 각각의 아릴기 및/또는 사이클기는 F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF3, 메톡시카보닐, 메테인설포닐, Ph, 벤질, 포르밀, 또는 아세틸 중 하나 이상으로 독립적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제36항에 있어서, 각각의 아릴은
    Figure pct00155

    Figure pct00156

    Figure pct00157

    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제1항, 제5항, 제8항, 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IV-1, IV-2, 또는 IV-3의 화학식, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 것을 특징으로 하는 방법:

    Figure pct00158
    IV-1

    Figure pct00159
    IV-2, 또는

    Figure pct00160
    IV-3
    상기에서, R21 및 R22가 독립적으로 H 또는 CH3이고;
    A4가 CH2, CR9R10 및 n=2-5인, 화학식 C(CH2)n의 사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 및 R10이 독립적으로 CH3 또는 CH2CH3이고;
    B3가 H, CH3, 또는 n=2-3인, -(CH2)nCH3이고;
    B4가 null, CH2, C1-C6 알킬, CH2CH2 또는 -CHCH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B5가 n=2-3인, -(CH2)nCH3, -C(CH3)3, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    D1이 페닐 또는 2-피리딜이고, 상기 페닐 또는 2-피리딜은 F, Cl, Br, CF3, OCF3 및 CH3로 이루어진 군의 구성원으로 독립적으로 단일 또는 다중 치환될 수 있고; 그리고
    상기 아릴기는
    Figure pct00161
    Figure pct00162

    Figure pct00163
    Figure pct00164
    Figure pct00165
    Figure pct00166
    Figure pct00167

    로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  46. 제45항에 있어서, 각각의 아릴기, 페닐, 또는 2-피리딜은 F, Cl, Br, CH3, CN, OH, OMe, OEt, CF3, OCF3, 또는 메테인설포닐 중의 하나 이상으로 독립적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제1항, 제5항, 제8항, 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 V-1, V-2, V-3, VI-1, VI-2, 또는 VI-3의 화학식, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00168
    V-1,
    Figure pct00169
    V-2,
    Figure pct00170
    V-3,
    Figure pct00171
    VI-1,
    Figure pct00172
    VI-2,
    Figure pct00173
    VI-3
    D1이 선택적으로 단일 또는 다중 치환된 아릴이고;
    B5가 선택적으로 단일 또는 다중 치환된 아릴 또는 카보사이클이고;
    상기 아릴이
    Figure pct00174
    Figure pct00175
    Figure pct00176

    Figure pct00177
    Figure pct00178
    Figure pct00179
    Figure pct00180
    Figure pct00181

    Figure pct00182
    Figure pct00183
    Figure pct00184
    Figure pct00185

    로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    그리고
    상기 카보사이클은 사이클로헥실, 사이클로헥센일 또는 사이클로펜틸임.
  48. 제47항에 있어서, D1이 독립적으로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜인 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, D1이 F, Cl, Br, I, OCF3, CH3, 또는 CF3 중 하나 이상으로 선택적으로 독립적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제47항 또는 제48항에 있어서, D1이 치환되지 않은 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, B5가 독립적으로 선택적으로 단일 또는 다중 치환된
    Figure pct00186
    ,
    Figure pct00187
    ,
    Figure pct00188
    ,
    Figure pct00189
    ,
    Figure pct00190
    ,
    Figure pct00191
    ,
    Figure pct00192
    ,
    Figure pct00193
    ,
    Figure pct00194
    ,
    Figure pct00195
    ,
    Figure pct00196
    ,
    Figure pct00197
    , 또는
    Figure pct00198
    인 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, B5가 Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3, CF3, 또는 메테인 설포닐 중 하나 이상으로 독립적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, B5가 Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3, CF3, 또는 메테인 설포닐 중 둘 이상으로 독립적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제1항, 제5항, 제8항, 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00199
    ,
    Figure pct00200
    또는
    Figure pct00201
    의 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제1항, 제5항, 제8항, 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IV-1의 화학식, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00202
    IV-1
    상기에서:
    R21 및 R22가 독립적으로 H 또는 CH3이고;
    A4가 n=2-5인, 화학식 C(CH2)n의 선택적으로 치환된 사이클이고;
    B3가 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
    B4가 C1-C6 알킬이고;
    D1이 선택적으로 치환된 아릴이고; 그리고
    B5가 선택적으로 치환된 아릴임.
  56. 제55항에 있어서, 화학식 VII-1의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00203
    VIII,
    상기에서 R26 및 R27이 독립적으로 H 또는 이의 동위원소임.
  57. 제56항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IX의 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00204
    IX.
  58. 제56항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 VII-1의 구조, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure pct00205
    VII-1.
  59. 제58항에 있어서, R26 및 R27이 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제56항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 X의 구조, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00206
    X.
  61. 제55항에 있어서, D1이 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리딜인 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제55항에 있어서, B5가 선택적으로 치환된 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 제55항에 있어서, B5가
    Figure pct00207
    ,
    Figure pct00208
    ,
    Figure pct00209
    ,
    Figure pct00210
    ,
    Figure pct00211
    ,
    Figure pct00212
    ,
    Figure pct00213
    ,
    Figure pct00214
    ,
    Figure pct00215
    ,
    Figure pct00216
    ,
    Figure pct00217
    ,
    Figure pct00218
    ,
    Figure pct00219
    ,
    Figure pct00220
    ,
    Figure pct00221
    ,
    Figure pct00222
    ,
    Figure pct00223
    ,
    Figure pct00224
    ,
    Figure pct00225
    ,
    Figure pct00226
    , 및
    Figure pct00227
    로 이루어진 군으로부터 선택된 선택적으로 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제55항에 있어서, B5가
    Figure pct00228
    ,
    Figure pct00229
    ,
    Figure pct00230
    ,
    Figure pct00231
    ,
    Figure pct00232
    ,
    Figure pct00233
    ,
    Figure pct00234
    ,
    Figure pct00235
    ,
    Figure pct00236
    ,
    Figure pct00237
    ,
    Figure pct00238
    ,
    Figure pct00239
    ,
    Figure pct00240
    ,
    Figure pct00241
    ,
    Figure pct00242
    ,
    Figure pct00243
    ,
    Figure pct00244
    ,
    Figure pct00245
    ,
    Figure pct00246
    ,
    Figure pct00247
    , 및
    Figure pct00248
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 아릴이고, R23, R24, 및 R30이 null, H, OH, 사이클, 아릴, 분지형 또는 비분지형 알킬 알코올, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아민, 아마이드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 알킬설포닐, 아질산염, 알킬설파닐이거나; 또는, R23 및 R24가 함께 B5의 하나 이상의 상기 원자들에 결합된 아릴 또는 사이클을 형성하고; 그리고 R25가 H 또는 선택적으로 치환된 분지형 또는 비분지형 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 제64항에 있어서, R23, R24, 및 R30이 각각 독립적으로 H, NH2, OH, Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3, 페닐, C3-C6 카보사이클, 메테인설포닐, CF3,
    Figure pct00249
    ,
    Figure pct00250
    , 또는
    Figure pct00251
    이고, R29가 H 또는 선택적으로 치환된 분지형 또는 비분지형 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제64항에 있어서, B5가
    Figure pct00252
    인 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 제64항에 있어서, B5가
    Figure pct00253
    인 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제66항에 있어서, R23이 알콕시인 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제66항에 있어서, R24가 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 제66항에 있어서, R23이 메톡시인 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 제55항에 있어서, B3가 H 또는 C1-C5 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  72. 제1항, 제5항, 제8항, 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure pct00254
    의 화학식, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기에서:
    D1은 선택적으로 치환된 아릴이고; 그리고
    B5는 선택적으로 치환된 피리딜임.
  73. 제72항에 있어서, D1은 선택적으로 치환된 피리딜인 것을 특징으로 하는 방법.
  74. 제72항에 있어서, D1은 피리딜인 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 제72항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00255
    의 화학식, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  76. 제72항에 있어서, B5는
    Figure pct00256
    ,
    Figure pct00257
    , 또는
    Figure pct00258
    이고,
    R23, R24 및 R30은 각각 독립적으로 H, OH, 사이클, 아릴, 분지형 또는 비분지형 알킬 알코올, 할로, 분지형 또는 비분지형 알킬, 아민, 아마이드, 시아노, 알콕시, 할로알킬, 알킬설포닐, 아질산염, 또는 알킬설파닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  77. 제76항에 있어서, R23, R24, 및 R30은 각각 독립적으로 H, NH2, OH, Cl, Br, F, I, OMe, CN, CH3, 페닐, C3-C6 카보사이클, 메테인설포닐, CF3,
    Figure pct00259
    ,
    Figure pct00260
    , 또는
    Figure pct00261
    이고, R29는 H 또는 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  78. 제76항에 있어서, R23, R24, 및 R30 중 하나는 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  79. 제76항에 있어서, R23, R24, 및 R30 중 2개는 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  80. 제77항에 있어서, R23은 F인 것을 특징으로 하는 방법.
  81. 제79항에 있어서, R23은 F이고, 그리고 R24 및 R30은 H인 것을 특징으로 하는 방법 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  82. 제72항에 있어서, 상기 선택적으로 치환된 피리딜은 할로 치환된 피리딜인 것을 특징으로 하는 방법.
  83. 제82항에 있어서, 상기 할로 치환된 피리딜은 플루오로 치환된 피리딜인 것을 특징으로 하는 방법.
  84. 제72항에 있어서, 상기 화합물은,
    Figure pct00262
    의 화학식, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  85. 제72항에 있어서, 상기 화합물은,
    Figure pct00263
    의 화학식, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 조성물로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험자가 상기 방법을 필요로 하는 피험자인 것을 특징으로 하는 방법.
  88. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험자가 유도된 통각과민증을 갖는 것으로 확인된 것을 특징으로 하는 방법.
  89. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험자가 오피오이드 유도된 통각과민증을 갖는 것으로 확인된 것을 특징으로 하는 방법.
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