ES2294475T3 - Derivados de nicotinamida g-sustituidos como antagonistas de receptores de opioides. - Google Patents

Derivados de nicotinamida g-sustituidos como antagonistas de receptores de opioides. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos, en la que X es C o N; p es 0, 1, 2, ó 3; n es 0, 1, ó 2; los grupos R1 y R2 son de manera independiente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, pentilo, isopropilo o un grupo.

Description

Derivados de nicotinamida 6-sustituidos como antagonistas de receptores de opioides.
La presente invención pertenece al campo de la química médica. La invención se refiere de manera específica a compuestos útiles como antagonistas opioides, a los procedimientos de tratamiento, a los procedimientos de uso, y a las composiciones farmacéuticas de los mismos.
Antecedentes
Se informa generalmente de tres tipos de receptores opioides, los receptores opioides mu, kappa, y delta. Evidencias recientes se centran en la interacción entre las combinaciones del receptor dímero de las combinaciones de los receptores mu, kappa y/o delta (denominados heterodímeros) pues también contribuye a la actividad opioide. Los receptores opioides y su regulación normal, o la ausencia de la misma, se han implicado en los estados de enfermedad entre los que se incluyen síndrome del intestino irritable, náuseas, vómitos, dermatosis prurítica, depresión, adición al tabaco y al alcohol, disfunción sexual, apoplejía y trauma en animales. Por tanto, no es sorprendente que se haya demostrado que la capacidad de enlazar de manera antagonista los receptores opiodes produce efectos mejoradores, preventivos y o de tratamiento en animales entre los que se incluyen seres humanos afectados por uno o más de estos estados de enfermedad.
Más recientemente, se ha encontrado que los antagonistas de los receptores opioides aumentan el consumo de energía metabólica, y reducen el peso en ratas obesas, manteniendo a la vez la masa muscular. Estos hallazgos indican que un antagonista opioide efectivo puede ser útil en la prevención, tratamiento o mejoramiento de los efectos de la obesidad. Considerando el porcentaje de población que es obesa en las sociedades occidentales, y el coste indirecto asociado con el tratamiento de los efectos y síntomas de la obesidad y las enfermedades relacionadas, no puede exagerarse el impacto de estos hallazgos.
Aunque se han descrito muchos antagonistas opioides (ver los Documentos WO 95 35316, WO 96 36620, WO 99 33806 o WO 01 46198), la investigación continúa buscando antagonistas alternativos y/o mejorados o más efectivos que tengan un beneficio completo con pocos o ningún efecto secundario principal. La Patente de los Estados Unidos Nº 4.981.379 describe antagonistas opioides de fenilpiperidina útiles para el tratamiento de la diabetes y la obesidad. Se interrumpió el desarrollo clínico de un compuesto reivindicado en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.191.771 debido a unas malas propiedades de biodisponibilidad oral. Se ha preparado e informado de análogos bicíclicos de la fenilpiperidina como antagonistas opioides en Wentland, y col., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 623-626; véase también Wentland, y col., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 1717-1721. Finalmente, la solicitud de Patente Europea número EP 1 072592A2, presentada el 18 de mayo de 2000, describe compuestos de fenilpiperidina de fórmula I
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en la que A, D, R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y n tienen los significados que se proporcionan en la descripción, que son útiles en la profilaxis y tratamiento de las enfermedades mediadas por receptores opioides, tales como el prurito.
A pesar de estas y otras descripciones de compuestos útiles como antagonistas de los receptores opioides, permanece una necesidad médica no cumplida de un tratamiento o profilaxis seguro, efectivo y/o alternativo de las enfermedades asociadas con los receptores opioides, en concreto la obesidad y las enfermedades relacionadas.
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Resumen de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
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o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero farmacéuticamente aceptable o una mezcla del mismo, en la que
X es C o N;
p es 0, 1, 2, ó 3;
n es 0,1, ó 2;
los grupos R^{1} y R^{2} son de manera independiente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, pentilo, isopropilo o un grupo
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que se sustituyen de manera opcional por halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, tioalquilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{8} amino, fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{8} sustituido, heterociclo C_{4}-C_{8} o heterociclo alquilo C_{1}-C_{4}; o se combina con un grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, tioalquilo C_{1}-C_{8}, alquilamino C_{1}-C_{8}, fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{8} sustituido, heterociclo C_{4}-C_{8} o heterociclo alquilo C_{1}-C_{4} para formar un biciclo sustituido o no sustituido,
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o los grupos R^{1} y R^{2} se combinan entre sí y con el nitrógeno del átomo al cual están enlazados para formar un grupo
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que se sustituyen de manera opcional por halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, tioalquilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{8} amino, fenilo, fenilalquilo C_{1}-C_{8} sustituido, heterociclo C_{4}-C_{8} o heterociclo alquilo C_{1}-C_{4};
R^{3} y R^{3'} se seleccionan cada uno de manera independiente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, fenilo, arilo, y alquil C_{1}-C_{8} arilo;
R^{4}, R^{5}, y R^{6} se seleccionan cada uno de manera independiente entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxilo C_{1}-C_{8}, halo, haloalquilo C_{1}-C_{8}, fenilo, arilo, alquil C_{1}-C_{8} arilo, (CH_{2})_{m}NSO_{2} alquilo C_{1}-C_{8}, (CH_{2})_{m}NSO_{2} fenilo; (CH_{2})_{m}NSO_{2} arilo, -C(O) alquilo C_{1}-C_{8} o -C(O)O alquilo C_{1}-C_{8}; en el que cada uno de R^{4}, R^{5}, y R^{6} está enlazado a su anillo respectivo sólo en los átomos de carbono, y en el que y es 0, 1, 2, ó 3; y en el que z es 0, 1, 2, ó 3.
R^{7} y R^{7'} se seleccionan cada uno de manera independiente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, C(O) alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{8}, SO_{2} alquilo C_{1}-C_{8}, SO_{2} alquil C_{1}-C_{8} arilo; SO_{2} heterociclo alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, alquil C_{1}-C_{8} arilo, (CH_{2})_{m}NSO_{2}R^{8}, en el que los grupos alquilo, alquenilo, y arilo se sustituyen cada uno de manera opcional con de uno a cinco grupos seleccionados de manera independiente entre alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, fenilo y alquil C_{1}-C_{8} arilo; y en el que R^{7} y R^{7'} pueden combinarse de manera independiente entre sí, y con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar un heterociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene nitrógeno, dicho heterociclo que contiene nitrógeno puede tener de manera adicional sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por oxo, amino, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, fenilo, alquil C_{1}-C_{8} arilo, C(O) alquilo C_{1}-C_{8}, CO(O) alquilo C_{1}-C_{8}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{8}, halo, y haloalquilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquil C_{5}-C_{8} arilo, (CH_{2})_{m}NSO_{2} alquilo C_{1}-C_{8}; (CH_{2})_{m}NSO_{2} fenilo, (CH_{2})_{m}NSO_{2} arilo, -C(O) alquilo C_{1}-C_{8}, o -C(O)O alquilo C_{1}-C_{8}; y m es 1, 2;
o un compuesto seleccionado entre:
6-{1-[2-(4-Metoxi-benzo[b]tiofen-3-il)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida;
6-{5-[2-(3-Metoxi-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida;
6-{1-[2-(3-Metoxi-fenil)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida;
6-{5-[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida;
6-{1-[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida;
Isopropil éster del ácido 3-[6-(5-carbamoil-piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino]-propiónico;
Isopropil éster del ácido 3-[5-(5-carbamoil-piridin-2-iloxi)-indan-1-ilamino]-propiónico;
6-{2-[(5-Fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-amino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida;
6-{2-[(5-Fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-amino]-indan-4-iloxi}-nicotinamida;
6-{5-[(Benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[(Benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida;
6-[5-(3-Hidroxi-propilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida;
6-[1-(3-Hidroxi-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
Terc-butilamida del ácido 2-[6-(5-carbamoil-piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidro-
isoquinolina-3-carboxílico;
6-[1-(3-Acetilamino-pirrolidin-1-il)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-{1-[2-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida;
6-(1-Ciclopropilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida;
6-(1-Ciclooctilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida;
6-(1-Ciclobutilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida;
6-{1-[(1-Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida;
6-[1-(3-Ciclohexilamino-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[1-(2-Ciclohex-1-enil-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[1-(4-Hidroxi-ciclohexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[1-(2-Carbamoil-ciclohexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[1-(Ciclopropilmetil-amino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[1-(3-Butoxi-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[1-(3-Butoxi-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-{1-[3-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida;
6-[1-(3-Azepan-1-il-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-{1-[(2-Hidroxi-ciclooctilmetil)-amino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida;
6-[1-(Biciclohexil-2-ilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[1-(2-Hidroxi-ciclohexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-{5-[(2-Ciclopropil-etilamino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi}-nicotinamida;
6-[5-(2-Hidroxi-2-fenil-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida;
6-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[2-(3-Hidroxi-butilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[2-(5-Hidroxi-pentilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[2-[(Ciclohex-3-enilmetil)-amino]-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[2-[(Biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetil)-amino]-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[2-(2-Benciloxi-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[2-[3-(5-Metil-furan-2-il)-butilamino]-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[2-[3-(4-isopropil-fenil)-2-metil-propilamino]-indan-5-iloxi]-nicotinamida; o
6-[2-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida.
La presente invención proporciona también un procedimiento para usar un compuesto de fórmula I para la prevención, tratamiento y/o mejora de los síntomas de la obesidad y las enfermedades relacionadas que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I a un paciente en necesidad del mismo.
La presente invención proporciona también una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en asociación con un vehículo, diluyente y/o excipiente.
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento y/o la profilaxis de la obesidad y las enfermedades relacionadas entre las que se incluyen trastornos de la alimentación (bulimia, anorexia nerviosa, etc), diabetes, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, transtornos sexuales/reproductivos, depresión, ansiedad, ataque epiléptico, hipertensión, hemorragia cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos del sueño, aterosclerosis, artritis reumatoide, apoplejía, hiperlipidemia, hipertriglicemia, hiperglicemia, e hiperlipoproteinemia, abuso de sustancias, sobredosis de droga, transtornos compulsivos del comportamiento (tales como lamedura de la pata en el perro), comportamientos adictivos tales como el juego.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) útil para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la prevención y/o la mejora de los síntomas asociados con la obesidad y las enfermedades relacionadas.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero farmacéuticamente aceptable o una mezcla del mismo, útil como supresor del apetito.
Descripción detallada de la invención
Tal como se usa en el presente documento, el término "paciente" incluye animales humanos y no humanos tales como los animales de compañía (perros y gatos y similares) y animales de granja.
El paciente o sujeto preferido del tratamiento, mejora y/o prevención de la obesidad y enfermedades relacionadas es un ser humano.
Los términos "tratamiento" y "tratar", tal como se usan en el presente documento, incluyen sus significados generalmente aceptados, es decir, es decir, evitando, impidiendo, restringiendo, aliviando, mejorando, ralentizando, o invirtiendo la progresión o la gravedad de una dolencia patológica o secuelas de la misma, descritas en el presente documento.
Los términos "mejoramiento", "prevención", "prevención de", "profilaxis", "profiláctico" y "prevenir" se usan en el presente documento de manera intercambiable, y se refieren a reducir la gravedad de los síntomas asociados con la obesidad y las enfermedades relacionadas en un paciente afectado con las mismas, o reducir la posibilidad en que el receptor de un compuesto de fórmula I incurrirá o desarrollará cualquiera de las dolencias patológicas, o secuelas de las mismas, descritas en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término "cantidad efectiva" es sinónimo de "dosis efectiva" y significa una cantidad de un compuesto de fórmula I que es suficiente en una o más administraciones para prevenir, mejorar o tratar una dolencia, o los efectos perjudiciales de la misma, descritos en el presente documento, o una cantidad de un compuesto de fórmula I que es suficiente para antagonizar los receptores opioides para conseguir los objetivos de la invención.
El término "farmacéuticamente aceptable" se usa en el presente documento como un adjetivo, y significa sustancialmente no perjudicial para el paciente receptor.
El término "ingrediente activo" tal como se usa en el presente documento significa un compuesto de fórmula I o una combinación de compuestos de fórmula I o una combinación de un compuesto de fórmula I y un coantagonista del receptor opioide.
El término "formulación", tal como en formulación farmacéutica, o en "composición farmacéutica", se pretende que abarque un producto que comprenda el ingrediente activo y el(los) ingrediente(s) inerte(s) que conforma(n) el vehículo, así como cualquier producto que resulte, de manera directa o indirecta, de la combinación, complejación o agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. De acuerdo con esto, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición efectiva fabricada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéutico. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención abarcan también un compuesto de fórmula I y un coantagonista farmacéuticamente aceptable de los receptores opioides útil para el tratamiento y/o prevención de la obesidad y/o las enfermedades relacionadas.
El término "enfermedades relacionadas" tal como se usa en el presente documento se refiere a dichos síntomas, enfermedades o dolencias producidas por, exacerbadas por, inducidas por o adjuntas a la dolencia de ser obeso. Dichas enfermedades, dolencias y/o síntomas, incluyen pero no se limitan a transtornos de la alimentación (bulimia, anorexia nerviosa, etc), diabetes, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, trastornos sexual/reproductivo, depresión (concretamente la inducida por la conciencia y la pérdida de autoestima asociada con la obesidad), ansiedad, ataque epiléptico, hipertensión, hemorragia cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos del sueño, aterosclerosis, artritis reumatoide, apoplejía, hiperlipidemia, hipertriglicemia, hiperglicemia, e hiperlipoproteinemia.
El término "solvente adecuado" se refiere a cualquier solvente, o mezcla de solventes, inertes para la reacción en curso que solubilizan lo suficientemente los reactivos para dar como resultado un medio dentro del cual la reacción deseada se lleva a cabo de manera razonable.
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El término "solvente mutuo" significa un solvente que se usa para disolver de manera suficiente dos o más componentes de una reacción o mezcla, por separado antes de la reacción o mezcla, esto es, un solvente común a más de un reactivo o componente de una mezcla.
El término "heterociclo que contiene nitrógeno" se refiere a un monociclo que es un anillo de 4, 5, 6, ó 7 miembros que contiene 1, 2, ó 3 átomos de nitrógeno de manera adicional a los átomos de carbono que completan el tamaño del anillo, o una combinación de 1 átomo de nitrógeno y 1, ó 2 átomos seleccionados entre oxígeno, y azufre de manera adicional al número apropiado de átomos de carbono que completan el tamaño del anillo Un heterociclo que contiene nitrógeno tal como se usa aquí puede tener 0, 1, ó 3 dobles enlaces
El término alquilo C_{1}-C_{8} se refiere a, e incluye todos los grupos, isómeros estructurales y/o homólogos de, grupos alquilo que tienen entre 1 y 8 átomos de carbono. Cuando el término alquilo C_{1}-C_{8} precede o prefija otro grupo, el término alquilo C_{1}-C_{8} limita únicamente el número de átomos de carbono en el componente alquilo. Por ejemplo, alquil C_{1}-C_{8} arilo significa un grupo arilo que tiene un grupo alquilo C_{1}-C_{8} sustituyente de tal forma que el número de átomos de carbono en el grupo alquil C_{1}-C_{8} arilo es efectivamente el número de átomos de carbono en el grupo arilo más el número de átomos de carbono en el grupo alquilo C_{1}-C_{8}. De manera similar, el término alquil C_{1}-C_{8} cicloalcano, se refiere a un grupo cicloalcano que tiene un sustituyente alquilo C_{1}-C_{8}, y en el que el grupo alquil C_{1}-C_{8} cicloalcano entero puede ser por sí mismo un sustituyente ligado a cualquiera del grupo alquilo o del grupo cicloalquilo a un sustrato.
El término "cicloalcano" significa un grupo alquilo cíclico que tiene entre 3 y 8 átomos de carbono, es decir, desde ciclopropano a ciclooctano a no ser que se indique otra cosa.
El término "halo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un halógeno entre los que se incluyen flúor, cloro, bromo o yodo.
Tal como se usan en el presente documento los términos "alquenilo" se refieren a átomos de carbono lineales o ramificados que tienen 1 ó 2 dobles enlaces carbono-carbono.
Tal como se usan en el presente documento los términos "alquinilo" se refieren a átomos de carbono lineales o ramificados que tienen 1 ó 2 triples enlaces carbono-carbono.
Tal como se usa en el presente documento el término "alcoxilo" se refiere al grupo "O-alquilo" en el que alquilo es tal como se ha indicado para la situación específica, o tal como se ha definido anteriormente.
El término "arilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a los compuestos o grupos que tienen el orden electrónico 4n + 2 pi que cumple la regla de Huckel, e incluye fenilo, bencilo, naftilo, pero excluye los carbazoles.
Tal como se usa en el presente documento, el término "grupo protector" se refiere a un grupo útil para enmascarar emplazamientos reactivos en una molécula para mejorar la reactividad de otro grupo o permitir la reacción en otro u otros emplazamientos deseados, tras de lo cual se puede eliminar el grupo protector. Se usan normalmente los grupos protectores para proteger o enmascarar grupos entre los que se incluyen, pero no se limitan a -OH, -NH, y -COOH. Una persona experta en la técnica conoce los grupos protectores y se describen en Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Eds.; John Wiley and Sons, Nueva York, 1999.
Tal como se usa en el presente documento, el término "solvato" es una forma del compuesto de la invención en la que se ha formado un cristal o cristales de un compuesto de la invención a partir de una cantidad estequiométrica o no estequiométrica del compuesto de fórmula 1 y un solvente. Los solventes de solvatación típicos incluyen por ejemplo, agua, metanol, etanol, acetona y dimetilformamida.
En aquellos ejemplos en los que un compuesto de la invención posee grupos funcionales ácidos o básicos, se pueden formar diversas sales que sean más solubles en agua y/o más fisiológicamente adecuadas que el compuesto padre. Las sales representativas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a las sales alcalinas y alcalinotérreas tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares. Las sales se preparan de manera conveniente a partir del ácido libre tratando el ácido en solución con una base o exponiendo el ácido a una resina de intercambio iónico.
Se incluyen dentro de la definición de sales farmacéuticamente aceptables las sales de adición de base inorgánicas y orgánicas, relativamente no tóxicas, de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, cationes de amonio, amonio cuaternario, y amina, derivados de bases nitrogenadas de suficiente basicidad para formar sales con los compuestos de esta invención (véase, por ejemplo, S. M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)). Además, se puede(n) hacer reaccionar el(los) grupo(s) básico(s) del(de los) compuesto(s) de la invención con ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados para formar sales tales como acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromhidrato, camsilato, carbonato; cloruro, clavunalato, citrato, cloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fluoruro, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicoliarsanilato, hexilresorcinato, clorhidrato, hidroxinaftoato, iodhidrato, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, tosilato, tifluoroacetato, trifluorometano sulfonato, y valerato.
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Se puede producir un compuesto de la invención tal como se ilustra mediante la fórmula I en forma de uno cualquiera de sus isómeros posicionales, isómeros estereoquímicos o regioisómeros, todos los cuales son objeto de esta invención. Algunos compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales, y de esta manera, pueden existir en formas ópticamente activas. Así mismo, cuando los compuestos contienen un grupo alquenilo o alquenileno, existe la posibilidad de las formas cis y trans-isoméricas de los compuestos. Se contemplan en esta invención los isómeros R y S y las mezclas de los mismos, entre las que se incluyen las mezclas racémicas así como las mezclas de los enantiómeros o los isómeros cis y trans. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétrico adicionales en un grupo sustituyente tal como un grupo alquilo. Se pretende que dichos isómeros, así como las mezclas de los mismos, se incluyan en la invención. Si se desean estereoisómeros concretos, se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica usando reacciones estereoespecíficas con materiales de partida que contengan los centros asimétricos y estén ya resueltos o, alternativamente mediante procedimientos que conduzcan a mezclas de estereoisómeros y a la resolución posterior mediante procedimientos conocidos. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar una mezcla racémica con un enantiómero único de algún otro compuesto, es decir, un agente de resolución quiral. Este cambia la forma racémica a una mezcla de estereoisómeros y diastereómeros, y puesto que tienen diferentes puntos de fusión, diferentes puntos de ebullición, y diferentes solubilidades, se pueden separar mediante medios convencionales, tales como, por ejemplo, cristalización o cromatografía.
El(los) compuesto(s) de la presente invención ha(n) mostrado inhibición de efectos orexigénicos, y son de esta manera útiles como supresores del apetito, bien como terapia única o en combinación con ejercicio y/u otros supresores efectivos del apetito, o medicaciones para la pérdida de peso.
Se ha demostrado la eficacia de los compuestos de la presente invención mediante su actividad en diversos modelos de actividad biológica entre los que se incluyen un ensayo de enlace SPA GTP-gamma-S y otros ensayos.
Formas de realización preferidas de la invención
Un compuesto de fórmula I existe de manera preferible como una sal farmacéuticamente aceptable. La más preferida es el clorhidrato o la sal de bisulfato, o la sal de ácido oxálico del compuesto de fórmula I.
Aunque los grupos R^{4}, R^{5} y R^{6} pueden existir como sustituyentes múltiples en sus respectivos sustratos de anillo, una forma de realización preferida de la invención implica compuestos en los que cada uno de R^{4}, R^{5}, y R^{6} están ausentes, o están sustituidos de manera única o doble en sus respectivos sustratos de anillo. Las formas de realización preferidas del compuesto de fórmula I incluyen las subestructuras Ia, Ib e Ic tal como se muestra a continuación:
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Para los grupos R^{1} y R^{2}
Los grupos R^{1} y R^{2} preferidos se seleccionan de manera independiente a partir del grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, propilo, fenilo, e isopropilo. También se seleccionan de manera independiente los grupos preferidos R^{1} y R^{2} a partir del grupo constituido por:
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cada uno de los cuales se sustituye de manera opcional con un grupo seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, tioalquilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{8} amino, fenilo; fenilo sustituido con alquilo C_{1}-C_{8}, heterociclo C_{4}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{4} heterociclo; o se combina con un grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno, haloalquilo C_{1}-C_{8}, tioalquilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{8} amino, fenilo sustituido con alquilo C_{1}-C_{8}, heterociclo C_{4}-C_{8} o alquil C_{1}-C_{4} heterociclo para formar un biciclo sustituido o no sustituido.
También se prefieren los grupos R^{1} y R^{2}, que se combinan entre sí y con el nitrógeno del átomo al cual están enlazados para formar un grupo, seleccionado entre el grupo constituido por
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cada uno de los cuales se sustituye de manera opcional con un grupo seleccionado entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, haloalquilo C_{1}-C_{8}, tioalquilo C_{1}-C_{8}, alquil C_{1}-C_{8} amino, fenilo, fenilo sustituido con alquilo C_{1}-C_{8}, heterociclo C_{4}-C_{8} o alquil C_{1}-C_{4} heterociclo.
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Grupos R^{3} y R^{3'} preferidos
Un R^{3} preferido es hidrógeno. Se selecciona un grupo R^{3'} preferido entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo y bencilo.
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Grupos R^{4} preferidos
Se selecciona un grupo R^{4} preferido entre el grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alcoxilo C_{1}-C_{5}, alquil C_{1}-C_{5} amino, fenilo, alquil C_{1}-C_{5} fenilo, alquil C_{1}-C_{5} cicloalquilo, y tioalquilo C_{1}-C_{5}. Más preferido es un grupo R^{4} seleccionado entre el grupo constituido por metilo, etilo, isopropilo, bromo, fluoro, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, tiometilo, fenilo, y bencilo. Se selecciona un grupo R^{4} más preferido entre el grupo constituido por metilo, etilo, isopropilo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, y bencilo.
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Grupos R^{5} preferidos
Se selecciona un grupo R^{5} preferido entre el grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alcoxilo C_{1}-C_{5}, alquil C_{1}-C_{5} amino, fenilo, alquil C_{1}-C_{5} fenilo, alquil C_{1}-C_{5} cicloalquilo, y tioalquilo C_{1}-C_{5}. Más preferido es un grupo R^{5} seleccionado entre el grupo constituido por metilo, etilo, isopropilo, bromo, cloro, fluoro, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, tiometilo, fenilo, y bencilo. Se selecciona un grupo R^{5} más preferido entre el grupo constituido por metilo, etilo, isopropilo, fluoro, bromo, cloro, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo.
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Grupos R^{6} preferidos
Se selecciona un grupo R^{6} preferido entre el grupo constituido por halo, alquilo C_{1}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{5}, alcoxilo C_{1}-C_{5}, alquil C_{1}-C_{5} amino, fenilo, alquil C_{1}-C_{5} fenilo, alquil C_{1}-C_{5} cicloalquilo, y tioalquilo C_{1}-C_{5}. Más preferido es un grupo R^{6} seleccionado entre el grupo constituido por metilo, etilo, isopropilo, bromo, cloro, fluoro, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, tiometilo, fenilo, y bencilo. Se selecciona un grupo R^{6} más preferido entre el grupo constituido por metilo, etilo, isopropilo, fluoro, bromo, cloro, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, trifluorometoxilo, y bencilo.
Aunque los grupos R^{4}, R^{5} y R^{6} pueden existir como sustituyentes múltiples, en sus respectivos sustratos de anillo, una forma de realización preferida de la invención implica compuestos en los que cada uno de R^{4}, R^{5} y R^{6} está ausente o está sustituido de manera única o doble en su respectivo sustrato de anillo. En cualquier caso, se incluye cualquier número necesario de átomos de hidrógeno en el anillo respectivo para satisfacer los requerimientos de valencia.
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Grupos R^{7} y R^{7'} preferidos
Se prefieren los grupos R^{7} y R^{7'} que se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, propilo, pentilo, isopropilo, fenilo y bencilo.
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Los R^{7} y R^{7'} más preferidos son átomos de hidrógeno
Valores preferidos para n y m, p, y z
Un valor preferido para n es 0, 1, ó 2.
Un valor preferido para m es 1 ó 2.
Un valor preferido para p es 0, 1, 2, ó 3.
Un valor preferido para y o Z es 0, ó 1 ó 2.
Anillos A y C preferidos
Un anillo A preferido es ciclopentano, o ciclohexano. Un anillo C preferido es fenilo, o piridina.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen, pero no se limitan a los compuestos seleccionados entre el grupo constituido por
6-(8-Pentilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Pentilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Pentilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(1-Pentilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-(1-Pentilamino-indan-4-iloxi)-nicotinamida,
6-(8-Bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(1-Bencilamino-indan-4-iloxi)-nicotinamida,
6-(8-Fenetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Fenetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Fenetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(1-Fenetilamino-indan-4-iloxi)-nicotinamida,
6-{8-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{5-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{5-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi}-nicotinamida,
6-{3-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-indan-4-iloxi}-nicotinamida,
6-[8-(3-Metil-butilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi-]-nicotinamida,
6-[5-(3-Metil-butilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(3-Metil-butilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-nicotinamida,
6-[8-(4-Metil-ciclohexilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(4-Metil-ciclohexilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(4-Metil-ciclohexilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(4-Metil-ciclohexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(4-Metil-ciclohexilamino)-indan-4-iloxi]-nicotinamida,
6-(7-Pentilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(6-Pentilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(6-Pentilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(7-Pentilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(7-Bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(6-Bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(6-Bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(7-Bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(7-Fenetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(6-Fenetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(6-Fenetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(7-Fenetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-{7-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{6-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{6-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi}-nicotinamida,
6-{7-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi}-nicotinamida,
6-[7-(3-Metil-butilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[6-(3-Metil-butilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[6-(3-Metil-butilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-nicotinamida,
6-[7-(3-Metil-butilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-nicotinamida,
6-[7-(4-Metil-ciclohexilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[6-(4-Metil-ciclohexilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-nicotinamida,
6-[7-(4-Metil-ciclohexilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-nicotinamida,
6-[7-(3-Fenil-propilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[6-(3-Fenil-propilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[6-(3-Fenil-propilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-nicotinamida,
6-[7-(3-Fenil-propilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(2-Metilsulfanil-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2-Metilsulfanil-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-{5-[2-(3-Metoxi-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[2-(3-Metoxi-fenil)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-[5-(2-Dimetilamino-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2-Dimetilamino-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(2-Pirrolidin-1-il-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi-]-nicotinamida,
6-[1-(2-Pirrolidin-1-il-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(2-Piridin-2-il-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2-Piridin-2-il-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(1,2-Difenil-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-{5-[2-(4-Fluoro-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-[5-(2-Acetilamino-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2-Acetilamino-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-{5-[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
Isopropil éster del ácido 3-[6-(5-carbamoil-piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino]-propiónico,
Isopropil éster del ácido 3-[5-(5-Carbamoil-piridin-2-iloxi)-indan-1-ilamino]-propiónico,
6-(2-Pentilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-(2-Pentilamino-indan-4-iloxi)-nicotinamida,
6-(2-Bencilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-(2-Bencilamino-indan-4-iloxi)-nicotinamida,
6-[2-(3-Fenil-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[2-(3-Fenil-propilamino)-indan-4-iloxi]-nicotinamida,
6-[2-(3-Metil-butilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[2-(3-Metil-butilamino)-indan-4-iloxi]-nicotinamida,
6-[2-(2-Fenil-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[2-(2-Fenil-propilamino)-indan-4-iloxi]-nicotinamida,
6-(2-Fenetilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-(2-Fenetilamino-indan-4-iloxi)-nicotinamida,
6-{2-[(5-Fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-amino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-{2-[(5-Fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-amino]-indan-4-iloxi}-nicotinamida,
6-[2-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[2-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino)-indan-4-iloxi]-nicotinamida,
6-{5-[(Benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[(Benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-[5-(2-Metoxi-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2-Metoxi-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-{5-[2-(3-Trifluorometil-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[2-(3-Trifluorometil-fenil)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-[5-(2-m-Tolil-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-{5-[2-(4-Fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[2-(4-Fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-[5-(3-Hidroxi-propilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(3-Hidroxi-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(2,2,2-Trifluoro-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2,2,2-Trifluoro-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(2,2-Difenil-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(4-Fenil-piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(4-Fenil-piperidin-1-il)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(Bencil-metil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(Bencil-metil-amino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-(5-Tiomorfolin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(1-Tiomorfolin-4-il-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
Terc-butilamida del ácido 2-[6-(5-carbamoil-piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidro-
isoquinolina-3-carboxílico,
Terc-butilamida del ácido 2-[6-(5-carbamoil-piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidro-
isoquinolina-3-carboxílico,
6-[5-(5-Oxo-[1,4]diazepan-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(5-Oxo-[1,4]diazepan-1-il)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(Metil-fenetil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(3-Acetilamino-pirrolidin-1-il)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(3-Fenil-piperidin-1-il)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(3-Fenil-pirrolidin-1-il)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(3-Propilamino-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(3,3-Dimetil-butilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-(1-Decilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-[1-(2-Etil-hexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-{1-[(Tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-(1-Cicloheptilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-{1-[2-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-(1-Ciclopropilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-[1-(1,3-Dimetil-butilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-(1-Ciclooctilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-[1-(2,3-Dimetil-ciclohexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-(1-Ciclobutilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-(1-Ciclopentilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-[1-(Ciclohexilmetil-amino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-{1-[(1-Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-[1-(3-Ciclohexilamino-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(3-Metil-ciclohexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-(1-Ciclohexilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-[1-(1-Isopropil-2-metil-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2-Ciclohex-1-enil-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2-Metil-butilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(4-Hidroxi-ciclohexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(1,4-Dimetil-pentilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(1-Ciclohexil-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(3,3,5-Trimetil-ciclohexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2-Carbamoil-ciclohexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(Ciclopropilmetil-amino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(3-Butoxi-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluoro-butilamino)-indan-6-iloxi]-nicotinamida,
6-{1-[3-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-[1-(3-Azepan-1-il-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2,2,3,3,3-Pentafluoro-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-{1-[(2-Hidroxi-ciclooctilmetil)-amino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-[1-(Biciclohexil-2-ilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2-Hidroxi-ciclohexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-{1-[2-(2-Metil-ciclohexil)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[2-(4-Metil-ciclohexil)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-[1-(2-Ciclopentil-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(Fenetilamino-metil)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[8-(Fenetilamino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[3-(Fenetilamino-metil)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(Fenetilamino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(Bencilamino-metil)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[8-(Bencilamino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[3-(Bencilamino-metil)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(Bencilamino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-nicotinamida,
6-{1-[(3-Metil-butilamino)-metil]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-{8-[(3-Metil-butilamino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi-}-nicotinamida,
6-{3-[(3-Metil-butilamino)-metil]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-{5-[(3-Metil-butilamino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi-}-nicotinamida,
6-{1-[(2-Ciclohexil-etilamino)-metil]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-{8-[(2-Ciclohexil-etilamino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-nafta-len-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{5-[(2-Ciclohexil-etilamino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[(Ciclohexilmetil-amino)-metil]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-{8-[(Ciclohexilmetil-amino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{3-[(Ciclohexilmetil-amino)-metil]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-{5-[(Ciclohexilmetil-amino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[(2-Ciclopentil-etilamino)-metil]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
y una sal, solvato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
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Los compuestos más preferidos de la invención incluyen compuestos seleccionados entre el grupo constituido por:
6-(8-Pentilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Pentilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Pentilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(1-Pentilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-(1-Pentilamino-indan-4-iloxi)-nicotinamida,
6-(B-Bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(1-Bencilamino-indan-4-iloxi)-nicotinamida,
6-(8-Fenetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Fenetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Fenetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(1-Fenetilamino-indan-4-iloxi)-nicotinamida,
6-{8-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
y una sal, solvato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Preparación del compuesto de la invención
Se pueden preparar los compuestos de fórmula I tal como se describe en los siguientes Esquemas y Ejemplos. Se conocen bien en la técnica los compuestos empleados como materiales de partida iniciales en la síntesis de los compuestos de la invención, en la extensión de que no estén comercialmente disponibles, se sintetizan fácilmente usando las referencias específicas proporcionadas, o mediante los procedimientos estándar comúnmente empleados por aquellas personas expertas en la técnica, y/o se encuentran en los textos generales de referencia.
De manera más concreta, los compuestos de la invención se producen de acuerdo con los esquemas 1 a 10 que se describen en detalle a continuación, o en procedimientos análogos a los anteriores. Estas reacciones se llevan a cabo a menudo siguiendo procedimientos conocidos, metodologías, o procedimientos análogos de los anteriores. Los ejemplos de dichos procedimientos conocidos y procedimientos incluyen aquellos descritos en textos generales de referencia tales como Comprehensive Organic Transformations, VCH Publihers Inc, 1989; Compendium of Organic Synthetic Methods, Volúmenes 1-10, 1974-2002, Wiley Interscience; Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanism, and Structure, 5ª Edición, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley Interscience, 2001; Advanced Organic Chemistry, 4ª Edición, Parte B, Reactions and Synthesis, Francis A. Carey and Richard J. Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2000, etc, y las referencias citadas en dicho documento.
Los compuestos de la presente invención se preparan generalmente comenzando con una reacción de acoplamiento para formar el enlace éter entre los grupos arilo Ar^{2} y Ar^{3}. El apéndice o sustituyente alquilamino del anillo bicíclico Ar^{2} se forma mediante la aminación reductiva de una funcionalidad ceto ya presente en el anillo, seguida por la elaboración del sustituyente para formar el grupo deseado. Se obtiene a continuación el compuesto final mediante la elaboración de un grupo ciano o amido en el anillo Ar^{3}. De manera alternativa se forma la cadena secundaria en Ar^{2} mediante el desplazamiento de un sustituyente de haluro de alquilo en el anillo Ar^{2}. El sustituyente de haluro de alquilo se introduce él mismo mediante un grupo hidroxilo o un grupo ceto reducido. Se proporcionan en los esquemas a continuación los detalles de los procedimientos específicos.
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Esquema 1
13
Tal como se muestra en el esquema 1, algunos compuestos de la presente invención se preparan comenzando con un compuesto 1 de hidroxitetralona sustituido de manera opcional. El compuesto de tetralona proporciona el marco de la estructura 6,6-bicíclica que representa Ar^{2} en la fórmula 1. La hidroxitetralona 1 se hace reaccionar normalmente con un compuesto de halonicotinonitrilo o halonicotinamida 2 para dar como resultado el compuesto con enlace éter 3. Se pueden emplear diversos isómeros posicionales de hidroxitetralona, halonicotinonitrilo, o halonicotinamida para llevar a cabo la preparación de los isómeros de posición o los análogos del compuesto 3. Los sustituyentes de halógeno preferidos para la reacción de desplazamiento son fluoro, cloro, o bromo. La reacción de desplazamiento se lleva a cabo de manera preferible bajo condiciones básicas tales como con carbonato de sodio o potasio en un solvente polar adecuado tal como por ejemplo, dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF), dimetil sulfóxido (DMSO) y similares. La reacción se lleva a cabo normalmente a temperaturas que oscilan entre la temperatura ambiente y las temperaturas de reflujo, dependiendo de los sustratos concretos. A continuación el éter 3 se amina de forma reductiva con una amina adecuada para formar el compuesto 4 ó 5. El uso de una amina primaria da como resultado la amina 4, que puede convertirse de manera adicional en la amina terciaria 5 usando los procedimientos conocidos por una persona experta en la técnica y/o los descritos en la sección experimental. De manera alternativa, cuando se desea una amina terciaria, y no es probable que la reacción se vea afectada por consideraciones estéricas, se puede usar una amina secundaria en la etapa de aminación reductiva para dar como resultado el compuesto 5 o el análogo del
mismo.
Se puede llevar a cabo la preparación del análogo de benzamida de los compuestos de fórmula 4 ó 5 usando la benzamida o el benzonitrilo sustituidos apropiadamente tal como se muestra a continuación en el esquema 2.
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Esquema 2
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14 
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Para los Esquemas 1 y 2, en los que el anillo de C de fórmula I se introduce mediante el nitrilo, el nitrilo resultante puede convertirse en la amida mediante hidrólisis básica en presencia de peróxido de hidrógeno. Una persona experta en la técnica conoce los detalles de éste y otros procedimientos de hidrólisis del nitrilo en amida, y/o se describen en la sección experimental. Cuando se usa el nitrilo en la reacción inicial, puede ser preferible para algunos sustratos que la conversión en la amida se efectúe antes de la etapa de aminación reductiva, tal como en el Esquema 1.
Se puede preparar de manera similar el análogo de indano (en el que el anillo A es un anillo de 5 miembros) de los compuestos de fórmula I, usando la 2-hidroxi indanona deseada como material de partida en un esquema similar al Esquema 2 anterior. Tal como con el Esquema 1, el producto acoplado 7 se amina reductivamente con amonio o una amina sustituida deseada para dar como resultado el compuesto 8 ó 9 directamente.
Los compuestos de fórmula I en los que la hidroxitetralona o la hidroxiindanona o la hidroxitetrahidroquinolona sustituida de manera apropiada no está comercialmente disponible, se pueden conseguir comenzando a partir del correspondiente compuesto de metoxilo 10 tal como se muestra en el Esquema 3.
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Esquema 3
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15 
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La protección del grupo hidroxilo como grupo metoxilo en el compuesto 10 permite la inserción de la cadena secundaria de amino en el anillo bicíclico mediante una reacción de desplazamiento de un haluro intermedio. Tal como se muestra en el Esquema 3, el compuesto de tetralona o indanona 10 se reduce al alcohol 11 usando agentes reductores conocidos tales como los reactivos de borohidruro, por ejemplo, borohidruro de sodio, o los agentes reductores de hidruro de aluminio, por ejemplo NaAlH_{4}. Una persona experta en la técnica conoce los procedimientos y condiciones para efectuar dichas reducciones, y se pueden encontrar en los textos generales de referencia de química orgánica descritos en el presente documento o se describen en la sección experimental. A continuación se desplaza el alcohol 11 con una fuente de nucleófilo para dar como resultado un grupo saliente tal como por ejemplo, cloruro o bromuro u otro éster sulfonato. La formación del grupo saliente de cloruro, por ejemplo, se lleva a cabo haciendo reaccionar el intermedio 11 con, por ejemplo, cloruro de tionilo en un solvente adecuado tal como tolueno o diclorometano a temperaturas que oscilan entre las temperaturas ambienta a reflujo. El cloruro resultante 12 se desplaza con una amina en un solvente aprótico polar adecuado para dar como resultado cualquiera de las aminas primaria, secundaria, o terciaria dependiendo de si la fuente de amina que reacciona es amonio, amina primaria o secundaria. Se puede proteger el hidrógeno reactivo de una amina primaria o secundaria 13 (en la que uno o ambos R^{1} y R^{2} son hidrógeno) como grupo Boc después de la metilación para formar el compuesto 15. Se puede hacer reaccionar el compuesto 15 con una fuente de nicotinamida o nicotinonitrilo o benzamida o benzonitrilo tal como se desee. En el Esquema 3 se muestra el uso de 3-halonicotinamida sustituida de manera opcional. Una persona experta en la técnica es consciente de que se pueden introducir otras fuentes del grupo Ar3 de acuerdo con la fórmula I tal como se describe en el presente documento o tal como se describe en la sección experimental.
A continuación, se muestra en el Esquema 4 una modificación del protocolo del Esquema 3 en la que el acoplamiento para formar el esqueleto de un compuesto de fórmula I se efectúa antes de la formación de la cadena secundaria de amino.
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Esquema 4
16
De acuerdo con el Esquema 4, el material de partida 10 se desmetila para dar como resultado el compuesto de hidroxilo 18. Se puede llevar a cabo la desmetilación mediante el uso de HBr al 48% o tribromuro de boro. Se han descrito anteriormente los detalles de los procedimientos para efectuar la desmetilación, una persona experta en la técnica los conoce y/o se describen en la sección experimental en el presente documento. A continuación se acopla el compuesto de hidroxilo 18 con una benzamida o nicotinonitrilo u otra fuente del anillo de C de un compuesto de fórmula I. Se muestra en el esquema anterior el uso de halonicotinonitrilo para dar como resultado el compuesto de éter 19. Se han descrito anteriormente y en la sección experimental las condiciones para efectuar la reacción de acoplamiento. El éter 19 se amina reductivamente en el grupo carbonilo para dar como resultado el compuesto de amina 17. Se puede convertir la amina 17 en el compuesto 20 en el que ambos R^{1} y R^{2} no son átomos de hidrógeno siguiendo los procedimientos conocidos por una persona experta en la técnica.
Se pueden preparar los compuestos de fórmula I en los que la longitud de la cadena de alquilo de la cadena secundaria de amino, es decir, p es 1, siguiendo el protocolo del Esquema 5 a continuación o las variaciones conocidas del mismo.
Esquema 5
17
Tal como se muestra en el Esquema 5, se puede hacer reaccionar la 5,5-metoxi indanona (21) con carbonato de dimetilo en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio para dar como resultado el éster metílico del ácido 5-metoxi-indan-1-oxo-carboxílico (22). Se puede reducir el éster de indanona 22 al metil éster de indano 23 usando paladio sobre carbono en presencia de un donante de electrones tal como ácido perclórico, y un solvente adecuado tal como ácido acético. El metil éster de indano resultante 23 se reduce de manera adicional al alcohol de metoxiindano 24 usando hidruro de aluminio y litio u otros agentes reductores adecuados. Se puede proteger el grupo hidroxilo libre del compuesto 24 usando grupos protectores de OH adecuados antes de la reacción de desmetilación de 24 para dar como resultado el producto 25. Se puede llevar a cabo la eliminación del grupo metoxilo del alcohol de metoxiindano protegido usando HBr concentrado, por ejemplo, HBr al 48%. De manera alternativa, se puede usar tribromuro de boro. A continuación, se acopla el compuesto de hidroxilo 25 resultante con una fuente de nicotinonitrilo, nicotinamida, benzonitrilo o benzamida. Una fuente adecuada en cada caso es un haluro sustituido de manera apropiada. El Esquema 5, por ejemplo, muestra el uso de una halonicotinamida. Un halógeno preferido es el cloruro. Se ha descrito anteriormente la reacción de acoplamiento para formar el enlace éter, y da como resultado el éter 26 tras la desprotección según sea apropiado. La oxidación de la funcionalidad alcohólica del éter 26 da como resultado el aldehído 27. Los procedimientos específicos para la oxidación del alcohol incluyen la oxidación de Swern. Se puede llevar a cabo la oxidación de Swern añadiendo el alcohol 26 a una solución/mezcla fría formada añadiendo dimetil sulfóxido a una solución de cloruro de oxalilo en un solvente adecuado tal como diclorometano. En los textos generales de referencia se proporcionan los procedimientos detallados para efectuar la oxidación de Swern y otros procedimientos de oxidación de alcoholes, una persona experta en la técnica los conoce, y/o se describen en la sección experimental en el presente documento. A continuación el aldehído 27 se amina reductivamente con la amina deseada para dar como resultado el compuesto 28.
Se pueden preparar los compuestos de fórmula I en los que p es 2 mediante el procedimiento reseñado en los esquemas 7 u 8 a continuación o mediante procedimientos análogos obtenidos mediante modificaciones conocidas por una persona experta en la técnica.
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Esquema 6
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18 
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Se puede convertir el compuesto 29 del Esquema 6 en el compuesto 30 mediante una serie de reacciones que se inician con la formación de un acrilonitrilo mediante la modificación Horner-Emmons-Wadsworth de la reacción de Witting usando dietilfosfonoacetonitrilo dietilcianometil fosfonato para formar un intermedio de acrilonitrilo (véase J. Org. Chem 30, 505 (1965) y también J. Am. Chem. Soc., 83 1733 (1961). Se puede reducir el intermedio de acrilonitrilo o el derivado sustituido del mismo al nitrilo saturado 30 usando por ejemplo hidrogenación con un catalizador de cloruro de paladio (II), y borohidruro de sodio en un solvente prótico tal como metanol. Para su referencia, véase Jelliman, C., y col, J. Med. Chem., 43 (22) 4051-4062 (2000). Se puede reducir el nitrilo 30 al derivado de etilamina 31 mediante hidrogenación usando Níquel Raney e hidróxido de amonio en THF tal como se describe en Jelliman y col., más arriba. Se puede desmetilar el compuesto de etilamina 31 para formar el compuesto de hidroxilo 32. Se puede hacer reaccionar el compuesto de hidroxilo 32 directamente con una fuente de nicotinamida o una fuente de benzamida o sintón para dar como resultado un compuesto de la invención. De manera alternativa se protege el compuesto de hidroxilo 32 en la amina antes del acoplamiento con una fuente de nicotinamida o benzamida o sintón. El compuesto protegido 33 se acopla con una fuente del anillo "C" para dar como resultado el compuesto acoplado y protegido 34. A continuación se desprotege el compuesto 34 para dar como resultado el compuesto deseado de la invención 35 que él mismo se puede convertir en el resto de derivados de amina sustituidos tales como el compuesto 36 siguiendo los procedimientos que conoce una persona experta en la técnica o descritos en el presente documento. Una persona experta en la técnica es consciente de que se pueden preparar los compuestos de fórmula I en los que R^{3} y/o R^{3'} son diferentes de hidrógeno mediante la alquilación en el átomo de carbono libre de metino del intermedio de acrilonitrilo procedente del compuesto 29, o el nitrilo 30 para dar como resultado los derivados sustituidos de un compuesto de fórmula I. Se pueden llevar a cabo dichas alquilaciones siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos en Synthesis, 516 (1975).
En un procedimiento alternativo, se pueden preparar los compuestos de fórmula I en los que p es 2 siguiendo un esquema tal como el Esquema 7.
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Esquema 7
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19 
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Tal como se muestra en el Esquema 7, la metoxitetralona 37 se somete a una sustitución nucleofílica de tipo Knoevenagel con cianoacetato de etilo para dar como resultado, tras la eliminación del agua, el compuesto de acetato de acrilonitrilo 38 de acuerdo con los procedimientos descritos en Mukhopadhyay y col. J. Chem Res, Synop 1993, 12, 476-477. Se pueden encontrar otros ejemplos de reacción de Knoevenagel en Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis por Bradford P. Mundy y Michael G, Ellerd, Wiley InterScience Publishers, 1988, Nueva York, Nueva York y referencias citadas en dicho documento. A continuación se somete el compuesto 38 a una secuencia de descarboxilación y reducción para dar como resultado el compuesto de aminoetilo 40 de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en New y col., Synthesis 1983, 388. El compuesto de 4-metoxiaminoetilo resultante 40 se desmetila a continuación para dar como resultado el compuesto de hidroxilo 41 usando como agente desmetilante, por ejemplo, tribromuro de boro o HBr al 48%. A continuación se hace reaccionar el compuesto de hidroxilo 41 con una fuente de halonicotinamida o halobenzamida sustituida de manera apropiada (se muestra, por ejemplo, la 4-clorobenceno-carboxamida) o sintón de la misma, para dar como resultado el compuesto de éter 42. Se puede elaborar el compuesto de éter 42 para obtener las aminas sustituidas mediante procedimientos conocidos por una persona experta en la técnica.
En un procedimiento alternativo más, se pueden preparar los compuestos de fórmula I en los que p es 2 siguiendo un esquema tal como el Esquema 8.
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Esquema 8
20
De acuerdo con el Esquema 8, se puede hidrolizar el compuesto 28 (Esquema 5) para dar el ácido 29. El ácido 29 se convierte de manera adicional en el intermedio de haluro de ácido, por ejemplo, cloruro de acilo, usando por ejemplo, cloruro de tionilo en un solvente aprótico. El haluro de acilo intermedio se convierte a continuación en el intermedio de diazocetona mediante reacción con diazometano. El intermedio de diazocetona se convierte en un intermedio de éster de metilo que, tras la reacción de Arndt-Eistert, da como resultado el ácido 43. Los procedimientos para convertir el ácido 29 en el ácido 43 son similares a los empleados y descritos en Waals, E. J., y col, Tetrahedron Letters, 1986, (27) 1127-1130 y las referencias de dicho documento. A continuación se reduce el ácido 43 al alcohol usando, por ejemplo, hidruro de aluminio y litio. El intermedio de alcohol se convierte en un intermedio de cloruro, mediante reacción con cloruro de tionilo u otro agente clorante. El intermedio de cloruro se desplaza con amonio o amina para dar como resultado la amina primara o sustituida 44, de manera respectiva. A continuación, el compuesto de metoxiamina se desmetila en el grupo metoxi para formar el alcohol 45. A continuación se acopla el alcohol 45 con una fuente de halonicotinamida, halobenzamida u otra amida heterocíclica o sintón, sustituida de manera apropiada para dar como resultado el compuesto 46, un compuesto de la invención.
Se pueden preparar los compuestos de fórmula I en los que p de la cadena secundaria de amina es 3 tal como se muestra en el esquema 9.
Esquema 9
21
Tal como se muestra en el esquema 9, el compuesto 22 cuya formación se ha descrito anteriormente, se puede convertir en el ácido 23 mediante hidrólisis básica seguida por trabajo ácido. Se puede reducir el ácido 23 al aldehído 47. Una persona experta en la técnica conoce los procedimientos para la reducción de ácidos a aldehídos. A continuación se hace reaccionar el aldehído 47 con ácido malónico en presencia de una base para dar como resultado el ácido acrílico 48. El ácido acrílico 48 se reduce en una o dos etapas al derivado de propanol 49. A continuación se convierte el derivado de propanol 49 en la amina primaria o la amina sustituida dependiendo de si se usa amonio o una amina sustituida para reaccionar con el derivado de cloruro de propilo 50 formado a partir de una reacción de halogenación o del derivado de propanol 49. La halogenación del derivado de propanol 49 se efectúa con cloruro de tionilo u otro agente clorante. A continuación se desplaza el cloruro 50 con una fuente de amina para dar como resultado el componente de amina deseado 51. Se puede reducir el grupo metoxilo de la amina 51 al grupo hidroxilo usando los procedimientos descritos en el presente documento para dar como resultados el compuesto de fenoxilo 52. Se puede acoplar el compuesto de fenoxilo 52 con una fuente de nicotinamida, benzamida, sintón de la misma, u otra fuente del anillo C del compuesto de fórmula I para dar como resultado el compuesto 53, un compuesto de la invención.
Procedimiento de uso de la invención
Tal como se ha señalado anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles en el bloqueo de de los efectos de los antagonistas en los receptores opioides mu, kappa, y/o delta. Como tal, la presente invención proporciona también un procedimiento para bloquear los receptores o la combinación de receptores mu, kappa, delta (heterodímero) del mismo en mamíferos, que comprende administrar a un mamífero que requiere el bloqueo de los receptores mu, kappa, delta o las combinaciones de mu, kappa, y/o delta, una dosis bloqueante del receptor de un compuesto de fórmula I.
El término "dosis de bloqueo del receptor", tal como se usa en el presente documento, significa una cantidad de un compuesto de fórmula I necesaria para bloquear un receptor o la combinación de receptores mu, kappa, o delta (heterodímero) del mismo tras la administración a un mamífero que requiere el bloqueo del receptor o la combinación de receptores mu, kappa, o delta (heterodímero) del mismo.
Los compuestos de fórmula I o las combinaciones de los mismos, son efectivos sobre un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones por día estarán comprendidas dentro del intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 250 mg/kg de peso corporal. En el tratamiento de los humanos adultos se prefiere el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg, en dosis únicas o divididas. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrada estará determinada por un médico a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen la dolencia que se va a tratar, la elección del compuesto que se va a administrar, la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y la ruta de administración escogida, y por tanto, los intervalos de dosificación anteriores no se pretende que limiten de ninguna manera el alcance de la invención. Se pueden administrar los compuestos mediante una variedad de rutas tales como las rutas oral, transdermal, subcutánea, intranasal, intramuscular e intravenosa.
Una variedad de funciones fisiológicas han demostrado estar sujetas a o influenciadas por los receptores o las combinaciones de receptores mu, kappa, o delta (heterodímeros) en el cerebro. Como tales, se cree que los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de tratar una variedad de transtornos en mamíferos asociada con estos receptores o combinaciones de los mismos, tales como transtornos de la alimentación, sobredosis de opioides, depresión, hábito de fumar, alcoholismo, disfunción sexual, shock, apoplejía, daño espinal y traumatismo en la cabeza. Como tal, la presente invención proporciona procedimientos para tratar los transtornos anteriores mediante el bloqueo del efecto del antagonista en el receptor o la combinación de receptores mu, kappa, delta (heterodímero) del mismo. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención muestran excelente actividad en un ensayo de enlace del receptor opioide que mide la capacidad de los compuestos para bloquear el receptor o la combinación de receptores mu, kappa, delta (heterodímero) de los mismos.
Ensayo de enlace GTP-\gamma-S
Se desarrolló un formato de ensayo GTP-\gamma-S^{35} basado en el ensayo de centelleo por proximidad (SPA) basado en formatos de ensayo anteriores de opioide (Emmerson y col., J. Pharm Exp Ther 278, 1121, 1996; Homg y col., Society for Neuroscience Abstracts, 434.6, 2000), y muscarínico (DeLapp y col., JPET 289, 946, 1999). Se volvieron a suspender las membranas en HEPES 20 mM, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 5 mM, DTT 1 mM, y EDTA 1 mM. Se añadieron quince ml de GTP-\gamma-[35S], el compuesto, la suspensión de membranas (20 microgramos/pocillo), y perlas de SPA recubiertas de aglutinina de gérmen de trigo (1 mg/pocillo) a placas de ensayo de 96 pocillos con la parte inferior transparente. Se añadió GDP (200 mM) a la solución de membranas antes de la adición a las placas de ensayo. Se sellaron las placas y se incubaron durante cuatro horas a temperatura ambiente y a continuación se colocaron en un refrigerador durante la noche para dejar sedimentar las perlas. Se determinó que la estabilidad de la señal a 4ºC era > 60 horas. Se calentaron las placas a temperatura ambiente y se contaron en un contador por centelleo Wallac Microbeta. Para los ensayos con antagonistas, se añadieron los agonistas específicos a las siguientes concentraciones: (MOR) DAMGO 1 micromolar, (DOR) DPDPE 30 nm, (KOR) U69593 300 nm. Se determinaron las Kb mediante la ecuación de Cheng-Prusoff (véase Cheng y Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22, 3099, 1973). En la tabla 1 a continuación se muestran los resultados obtenidos para una muestra de compuestos de la invención en el Ensayo de Enlace GTP-\gamma-S.
TABLA 1
22
Formulación
Aunque es posible administrar un compuesto de la invención directamente sin ninguna formulación, los compuestos se emplean de manera preferible en forma de una formulación farmacéutica que comprende un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención. Dichas composiciones contendrán entre aproximadamente 0,1 por ciento en peso y aproximadamente 90,0 por ciento en peso de un compuesto presente. Como tal, la presente invención proporciona también formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente del mismo farmacéuticamente aceptable.
En la fabricación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo se mezclará usualmente con un vehículo, o se diluirá mediante un vehículo, o se encerrará dentro de un vehículo que puede estar en forma de cápsula, bolsita, papel u otro contenedor. Cuando el vehículo sirve como diluyente, este puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De esta manera, la composición puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, comprimidos gruesos, bolsitas, sellos, elíxires, emulsiones, soluciones, jarabes, suspensiones, aerosoles (como un medio sólido o en líquido, y cápsulas de gelatina blandas y duras).
Los ejemplos de vehículos, excipientes, y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, tragacanto, gelatina, jarabe, metil celulosa, metil y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio, agua, y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir también agentes humectantes, agentes emulsificantes y suspensores, agentes conservantes, agentes endulzantes o agentes aromatizantes. Se pueden formular las formulaciones de la invención de tal manera que proporcionen una liberación rápida, continua, o retardada del ingrediente activo tras la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Para la administración oral, se puede premezclar idealmente un compuesto de esta invención con vehículos y diluyentes y moldearse en comprimidos o encerrarse en cápsulas de gelatina.
Las composiciones se formulan de manera preferible en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación entre aproximadamente 1 y aproximadamente 500 mg, más usualmente aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg, del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo farmacéutico adecuado.
Con el fin de ilustrar de manera más completa la operativa de esta invención, se proporcionan los siguientes ejemplos de formulación. Las formulaciones pueden emplear como compuestos activos cualquiera de los compuestos de la presente invención.
Formulación 1
Se prepararon cápsulas de gelatina dura usando los siguientes ingredientes:
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23 
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Los ingredientes anteriores se mezclan y rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.
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Formulación 2
Las cápsulas, conteniendo cada una 20 mg de medicamento, se fabrican como sigue:
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24 
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Se mezclan el ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio, se pasan a través de un tamiz U. S de malla Nº 45 y con esto se rellena una cápsula de gelatina dura.
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Formulación 3
Las cápsulas, conteniendo cada una 100 mg de ingrediente activo, se fabrican como sigue:
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25 
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Se mezclan minuciosamente los ingredientes anteriores y se introducen en cápsulas vacías de gelatina.
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Formulación 4
Los comprimidos, conteniendo cada uno 10 mg de ingrediente activo, se preparan como sigue
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26 
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El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz U. S. de malla Nº 45 y se mezclan minuciosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes que se pasan a continuación a través de un tamiz U. S. de malla Nº 14. El gránulo producido de esta manera se seca a 50-60ºC y se pasa a través de un tamiz U. S. de malla Nº 18. El carboximetilalmidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco, que se habían pasado previamente a través de un tamiz U. S. de malla Nº 60, se añadieron a continuación al granulo que, tras la mezcla, se comprimió en una empastilladora para dar como resultado un comprimido que pesa 100 mg.
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Formulación 5
Se puede preparar una fórmula de comprimido usando los ingredientes a continuación:
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27 
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Los componentes se mezclan y comprimen para formar comprimidos pesando cada uno 665 mg.
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Formulación 6
Las suspensiones, conteniendo cada una 5 mg de medicamento por 5 ml de dosis, se fabrican como sigue:
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El medicamento se pasa a través de un tamiz U. S. de malla Nº 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa de sodio y el jarabe para formar una pasta uniforme. La solución de ácido benzoico, el aroma y el color se diluyen con algo de agua y se añaden a la pasta con agitación. A continuación se añade agua suficiente para producir el volumen requerido.
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Formulación 7
Se prepara una solución para aerosol que contiene los siguientes componentes:
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29 
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Se mezcla el compuesto activo con etanol y se añade la mezcla a una porción del Propelente 22, se enfría a -30ºC y se transfiere a un dispositivo de relleno. A continuación se alimenta la cantidad requerida a un contenedor de acero inoxidable y se diluye de manera adicional con la cantidad restante de propelente. A continuación se instalan las unidades de válvula en el contenedor.
Sección Experimental
Intermedio 1
5-(8-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida
30
Combinar 7-hidroxi-1-tetralona (J. Med. Chem. (1998), 41(7), 1068-1083), (3,37 g, 20,7 mmol), 6-cloronicotinamida (disponible de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Estados Unidos de América) (2,95 g, 18,8 mmol, K_{2}CO_{3} (3,91 g, 28,3 mmol), DMA (dimetilacetamida) (45 ml) y tolueno (25 ml) en un matraz de fondo redondo, equipado con una trampa Dean-Stark, condensador, y entrada de nitrógeno. Poner a reflujo la suspensión durante 2-3 horas antes de enfriar hasta temperatura ambiente. Eliminar los sólidos mediante filtración, lavar los sólidos con EtOAc, y concentrar el filtrado/lavados en un evaporador rotatorio. Disolver el aceite remanente en EtOAc, lavar con agua (2 x) y salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar. Triturar el sólido de color marrón resultante con EtOAc en ebullición, enfriar, y recoger el sólido mediante filtración para dar 4,76 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Espectro de masas (ion spray): m/z = 283 (M+1); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,56 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,05 (m, 2H).
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Intermedio 2
6-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida
31
Usando un procedimiento similar al del Intermedio 1, usando 6-hidroxi-1-tetralona (5,00 g, 30,8 mmol), 6-cloronicotinamida (4,38 g, 28,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (5,81 g, 42,0 mmol) se proporciona el compuesto del título (5,7 g) en forma de un sólido de color amarillo. Espectro de masas (ion spray): m/z = 283 (M+1); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,63 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 2,92 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,03 (m, 2H).
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Intermedio 3
6-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida
32
Usando un procedimiento similar al del Intermedio 1, usando 5-hidroxi-1-tetralona (2,68 g, 16,5 mmol), 6-cloronicotinamida (2,34 g, 15,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (3,11 g, 22,5 mmol) se proporciona el compuesto del título (2,34 g) en forma de un sólido de color amarillo. Espectro de masas (ion spray): m/z = 283 (M+1); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,55 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 2,66 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 1,96 (m, 2H).
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Intermedio 4
6-(1-Oxo-indan-5-iloxi)-nicotinamida
33
Usando un procedimiento similar al del Intermedio 1, usando 5-hidroxi-1-indanona (2,44 g, 16,5 mmol), 6-cloronicotinamida (2,34 g, 15,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (3,11 g, 22,5 mmol) se proporciona el compuesto del título (1,90 g) en forma de un sólido de color amarillo. Espectro de masas (ion spray): m/z = 269 (M+1); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,63 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 3,07 (t, 2H), 2,64 (t, 2H).
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Intermedio 5
6-(1-Oxo-indan-4-iloxi)-nicotinamida
34 
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Usando un procedimiento similar al del Intermedio 1, usando 4-hidroxi-1-indanona (2,44 g, 16,5 mmol), 6-cloronicotinamida (2,34 g, 15,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (3,11 g, 22,5 mmol) se proporciona el compuesto del título (1,22 g) en forma de un sólido de color amarillo. Espectro de masas (ion spray): m/z = 269 (M+1); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,57 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,55-7,46 (M, 4H), 7,19 (d, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,61 (t, 2H).
Intermedio 6
6-(3-Oxo-indan-5-iloxi)-nicotinamida
35 
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Usando un procedimiento similar al del Intermedio 1, usando 6-hidroxi-1-indanona (J. Med. Chem. (1998), 41(7), 1068-1083) (2,07 g, 13,9 mmol), 6-cloronicotinamida (2,08 g, 13,3 mmol) y K_{2}CO_{3} (2,75 g, 19,9 mmol) se proporciona el compuesto del título (1,36 g) en forma de un sólido de color amarillo. Espectro de masas (ion spray): m/z = 269 (M+1); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,57 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 3,10 (t, 2H), 2,68 (t, 2H).
Intermedio 7
6-(7-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida 
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36 
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Combinar 7-metoxi-2-tetralona (5,00 g, 28,3 mmol), tiofenol (3,39 g, 30,8 mmol), K_{2}CO_{3} (213 mg, 1,54 mmol), y NMP (15 ml) en un matraz de fondo redondo equipado con entrada de nitrógeno. Calentar hasta 180ºC. durante seis horas y a continuación agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. Tratar la mezcla de reacción con NaOH ac 1N. (20 ml) y agua (20 ml) antes de extraer con Et_{2}O. Ajustar la mezcla alcalina hasta pH 4 con HCl ac 1N. y extraer con Et_{2}O (3 x). Secar (MgSO_{4}) la capa etérea y concentrar para dar un sólido de color amarillo. Purificar el material bruto sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/DCM al 5%, para dar 7-hidroxi-2-tetralona (1,88 g) como un sólido de color rojo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,09 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,54 (t, 2H).
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo A, usando 7-hidroxi-2-tetralona (1,88 g, 11,6 mmol), 6-cloronicotinamida (1,81 g, 11,6 mmol) y K_{2}CO_{3} (2,40 g, 17,4 mmol) se proporciona el compuesto del título (742 mg), tras purificación sobre gel de sílice (THF/DCM al 30%), como una espuma de color ámbar. Espectro de masas (ion spray): m/z = 283 (M+1); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,57 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,96 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,45 (t, 2H).
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Intermedio 8
6-(6-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida
37
Usando un procedimiento similar al del Intermedio 1, usando 6-hidroxi-2-tetralona (Journal of Organic Chemistry (1999), 64(26), 9719-9721.) (1,55 g, 9,55 mmol), 6-cloronicotinamida (1,49 g, 9,55 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,98 g, 14,3 mmol) se proporciona el compuesto del título (1,32 g), tras purificación sobre gel de sílice (THF/DCM al 50%), como una espuma color ámbar. Espectro de masas (ion spray): m/z = 283 (M+1); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,59 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,43 (t, 2H).
Intermedio 9
6-(6-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida
38
Usando un procedimiento similar al del Intermedio 1, usando 5-hidroxi-2-tetralona (J. Med. Chem. (1978), 21(9), 913-22.) (1,98 g, 12,1 mmol), 6-cloronicotinamida (1,90 g, 12,1 mmol) y K_{2}CO_{3} (2,52 g, 18,2 mmol) se proporciona el compuesto del título (1,80 g), tras purificación sobre gel de sílice (THF/DCM al 50%), como una espuma color ámbar. Espectro de masas (ion spray): m/z = 283 (M+1); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,55 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,34 (t, 2H).
Intermedio 10
6-(7-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida
39
Usando un procedimiento similar al del Intermedio 1, usando 8-hidroxi-2-tetralona (J. Med. Chem. (1978), 21(9), 913-22.) (1,55 g, 9,55 mmol), 6-cloronicotinamida (1,49 g, 9,55 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,98 g, 14,3 mmol) se proporciona el compuesto del título (652 mg), tras purificación sobre gel de sílice (THF/DCM al 50%), como una espuma color amarillo. Espectro de masas (ion spray): m/z = 283 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,52 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,02 (m, 2H), 5,92 (amplio, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,61 (t, 2H).
Intermedio 11
6-(3,3-Dimetil-1-oxo-indan-5-iloxi)-nicotinamida
40
Añadir gota a gota una solución de BBr_{3} (8,14 g, 32,5 mmol) disuelto en DCM (10 ml) a una solución de 5-Metoxi-3,3-dimetil-1-indanona (Patente de los Estados Unidos Nº 6.313.107) (2,47 g, 13,0 mmol) disuelto en DCM (20 ml) y enfriado hasta -78ºC. bajo nitrógeno. Tras agitar a -78ºC. durante una hora, retirar el baño frío y agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. Enfriar la mezcla de reacción a -78ºC. y detener la reacción con NaHCO_{3} saturado acuoso. Diluir la mezcla con agua y extraer con EtOAc (2 x). Lavar los extractos con agua y salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar en un evaporador rotatorio hasta dar un sólido de color ámbar oscuro. Triturar el sólido con Et_{2}O en ebullición, enfriar, y recoger 5-hidroxi-3,3-dimetil-1-indanona (1,54 g) como un sólido de color castaño.
Añadir NaH (aceite al 60%, 196 mg, 4,91 mmol) a una mezcla de 5-hidroxi-3,3-dimetil-1-indanona (787 mg, 4,46 mmol) y DMSO (10 ml) agitando a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Tras diez minutos, añadir 6-cloronicotinonitrilo (619 mg, 4,46 mmol) disuelto en DMSO (10 ml) y agitar la mezcla resultante a 60ºC. durante toda la noche. Detener la reacción con NH_{4}Cl saturado acuoso y extraer con EtOAc (2 x). Lavar los extractos con agua y salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar en un evaporador rotatorio hasta un sólido oleoso de color marrón. Purificar sobre gel de sílice (EtOAc/DCM al 10%) para dar 877 mg de 6-(3,3-Dimetil-1-oxo-indan-5-iloxi)-nicotinonitrilo en forma de un sólido de color amarillo.
Añadir H_{2}O_{2} acuoso al 30% (3,15 ml) a una suspensión de 6-(3,3-Dimetil-1-oxo-indan-5-iloxi)-nicotinonitrilo (877 mg, 3,15 mmol), K_{2}CO_{3} (218 mg, 1,57 mmol) y DMSO (10 ml) agitando bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Tras cuatro horas, diluir la mezcla de reacción con agua (100 ml) y extraer con EtOAc (2 x). Lavar los extractos con agua y salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar en un evaporador rotatorio para dar 876 mg del compuesto del título como un sólido de color crema. Espectro de masas (ion spray): m/z = 297 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,62 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,91 (amplio, 2H), 2,63 (s, 2H), 1,43 (s, 6H).
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Intermedio 12
6-(4-Metil-1-oxo-indan-5-iloxi)-nicotinamida
41
Añadir gota a gota una solución de BBr_{3} (14,8 g, 59,1 mmol) disuelto en DCM (50 ml) a una solución de 5-Metoxi-4-metil-1-indanona (Tetrahedron (1970), 26(11), 2599-608) (4,17 g, 23,6 mmol) disuelto en DCM (50 ml) y enfriado hasta -78ºC. bajo nitrógeno. Tras agitar a -78ºC. durante una hora, retirar el baño frío y agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. Enfriar la mezcla de reacción a -78ºC. y detener la reacción con NaHCO_{3} saturado acuoso. Diluir la mezcla con agua y extraer con EtOAc (2 x). Lavar los extractos con agua y salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar en un evaporador rotatorio para dar 5-hidroxi-4-metil-1-indanona (2,60 g) como un sólido de color ámbar.
Añadir K_{2}CO_{3} (1,24 g, 9,00 mmol) a una mezcla de 5-hidroxi-4-metil-1-indanona (973 mg, 6,00 mmol), 6-cloronicotinonitrilo (831 mg, 6,00 mmol) y DMSO (15 ml) agitando a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Calentar la mezcla hasta 55ºC. durante tres días. Detener la reacción con NH_{4}Cl saturado acuoso y extraer con EtOAc (2 x). Lavar los extractos con agua y salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar en un evaporador rotatorio hasta una espuma de color marrón. Purificar sobre gel de sílice (EtOAc/DCM al 10%) para dar 1,22 g de 6-(4-Metil-1-oxo-indan-5-iloxi)-nicotinonitrilo en forma de un sólido amarillo.
Añadir H_{2}O_{2} acuoso al 30% (3,6 ml) a una suspensión de 6-(4-Metil-1-oxo-indan-5-iloxi)-nicotinonitrilo (1,22 mg, 4,61 mmol), K_{2}CO_{3} (319 mg, 2,31 mmol) y DMSO (20 ml) agitando bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Tras 2,5 horas, diluir la mezcla de reacción con agua (100 ml) y extraer con EtOAc (2 x). Lavar los extractos con agua y salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar en un evaporador rotatorio para dar 1,07 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Espectro de masas (ion spray): m/z = 283 (M+1); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,55 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,03 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,07 (s, 3H).
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Intermedio 13
6-(5-Cloro-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida
42
Añadir NaBH_{4} (79,4 mg, 2,10 mmol) a una suspensión de 6-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida (Intermedio 2, 395 mg, 1,40 mmol) en MeOH (10 ml), agitando a temperatura ambiente. Tras 24 horas, concentrar la mezcla de reacción y volver a disolver en EtOAc. Lavar con KOH acuoso al 5%, agua, y salmuera antes de secar (MgSO_{4}) y concentrar hasta un sólido. Purificar el material sobre gel de sílice (THF/DCM al 50%) para dar 6-(5-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida (288 mg) como un sólido de color blanco. Espectro de masas (ion spray): m/z = 285 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,58 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 5,95 (amplio, 2H), 4,80 (t, 1H), 2,82-2,74 (m, 2H), 2,03-1,77 (m, 4H), 1,68 (s, 1H).
Cargar el matraz con 6-(5-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida (288 mg, 1,01 mmol) y SOCl_{2} (5 ml) y calentar hasta 50ºC. bajo atmósfera de nitrógeno con agitación. Tras 3,5 horas, concentrar en un evaporador rotatorio para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo. Dada su inestabilidad, usar este material sin más purificación.
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Intermedio 14
6-(1-Cloro-indan-5-iloxi)-nicotinamida 
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43 
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Usando un procedimiento similar al del Intermedio 13, usando 6-(1-Oxo-indan-5-iloxi)-nicotinamida (Intermedio 4, 500 mg, 1,86 mmol) y NaBH_{4} (105 mg, 2,79 mmol) da 6-(1-Hidroxi-indan-5-iloxi)-nicotinamida (346 mg) como un sólido de color blanco. Espectro de masas (ion spray): m/z = 271 (M+1); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,58 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,03 (t, 1H), 2,93-2,86 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 1H), 2,38-2,30 (m, 1H), 1,84-1,72 (m, 1H), 1,33 (s, 1H). Convertir 6-(1-Hidroxi-indan-5-iloxi)-nicotinamida en el compuesto del título usando un procedimiento similar al del Intermedio 13. Dada su inestabilidad, usar este material sin más purificación.
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Intermedio 15
6-(2-Amino-indan-5-iloxi)-nicotinamida 
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44 
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Poner a reflujo una mezcla de 5-metoxi-2-aminoindano preparado de acuerdo con Hajduk, Philip J., et al.; J. Med. Chem. 1999, 42, 3852-3859. (2,76 g, 16,9 mmol) y HBr acuoso al 48% durante tres horas antes de enfriar y concentrar en un evaporador rotatorio. Tratar el 5-hidroxi-2-aminoindano bruto con THF (50 ml), K_{2}CO_{3} acuoso 1 M (42 ml), y Boc_{2}O (4,05 g, 18,6 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. Verter la mezcla en NH_{4}Cl saturado acuoso y extraer con EtOAc (2 x). Lavar los extractos combinados con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar hasta una espuma de color marrón. Purificar sobre gel de sílice (EtOAc/DCM al 10%) para dar N-Boc-5-hidroxi-2-aminoindano (2,50 g) como un sólido de color castaño.
Combinar N-Boc-5-hidroxi-2-aminoindano (2,50 g, 10,0 mmol), 6-cloronicotinamida (1,49 g, 9,55 mmol, K_{2}CO4 (1,90 g, 14,3 mmol), DMA (25 ml) y tolueno (20 ml) en un matraz de fondo redondo, equipado con una trampa Dean-Stark, condensador, y entrada de nitrógeno. Poner a reflujo la suspensión durante dos horas antes de enfriar hasta temperatura ambiente. Eliminar los sólidos mediante filtración, lavar los sólidos con EtOAc, y concentrar el filtrado/lavados en un evaporador rotatorio. Disolver el aceite remanente en EtOAc, lavar con agua (2 x) y salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar. Purificar el material sobre gel de sílice (THF/DCM al 20%) para dar terc-butil éster del ácido [5-(5-carbamoil-piridin-2-iloxi)-indan-2-il]-carbámico (870 mg) como un sólido de color amarillo claro.
Añadir TFA (5,37 g, 47,1 mmol) a una suspensión de terc-butil éster del ácido [5-(5-carbamoil-piridin-2-iloxi)-indan-2-il]-carbámico (870 mg, 2,35 mmol) en DCM (30 ml) y agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. Concentrar la mezcla en un evaporador rotatorio y purificar en una columna de intercambio catiónico (5 g, Varian) para dar el compuesto del título (479 mg) como un sólido de color blanco. Espectro de masas (ion spray): m/z = 270 (M+1); ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}): 8,61 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,72 (m, 2H).
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Intermedio 16
6-(2-Amino-indan-4-iloxi)-nicotinamida
45
Usando un procedimiento similar al del Intermedio 15, usando 4-metoxi-2-aminoindano (J. Med; Chem. (1985), 28(4), 515-18, 6,64 g, 40,6 mmol) proporciona el compuesto del título (2,26 g) como un sólido color blanco. Espectro de masas (ion spray): m/z = 270 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,54 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,19 (br s, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,71 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H).
Intermedio 17
6-(1-Aminometil-indan-5-iloxi)-nicotinamida
46
Disolver sodio metálico (1,51 g, 66,0 mmol) en EtOH abs. (50 ml) y DME (100 ml) y añadir la solución resultante gota a gota a una mezcla de 5-metoxi-1-indanona (3,57 g, 22,0 mmol), isocianuro de tosilmetilo (6,45 g, 33,0 mmol) y DME (150 ml) enfriado hasta -5ºC. bajo nitrógeno. Tras completar la adición (cerca de. una hora), dejar que la mezcla alcance lentamente la temperatura ambiente y agitar durante toda la noche. Tras enfriar hasta 0ºC., detener cuidadosamente la reacción con agua y extraer con EtOAc (2 x). Lavar los extractos combinados con agua y salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar. Purificar sobre gel de sílice (tolueno) para dar 5-metoxi-indan-1-carbonitrilo (2,55 g) como un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,31 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,05 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,07 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,39 (m, 1H).
Someter a la mezcla de 5-metoxi-indan-1-carbonitrilo (1,49 g, 8,60 mmol), níquel de Raney (500 mg), amoniaco anhidro (10 ml), y EtOH abs. (50 ml) a 900 libras (407,7 kg) de hidrógeno gas y calentar a 80ºC. durante cinco horas. Tras enfriar y purgar con nitrógeno, eliminar el catalizador mediante filtración y concentrar el filtrado en un evaporador rotatorio. Suspender este material en DCM (30 ml) y enfriar a -78ºC. antes de añadir una solución de BBr_{3}/DCM (8 ml) gota a gota. Tras completar la adición, dejar que la mezcla se caliente hasta temperatura ambiente y agitar durante 2,5 horas. Enfriar de nuevo hasta -78ºC. y detener cuidadosamente la reacción con MeOH antes de concentrar. Tratar este material con THF (35 ml), K_{2}CO_{3} acuoso 1 M (21,5 ml), y Boc_{2}O (2,25 g, 10,3 mmol) y agitar vigorosamente a temperatura ambiente durante toda la noche. Verter la mezcla de reacción en NH4Cl saturado acuoso y extraer con EtOAc (2 x). Lavar los extractos combinados con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar hasta una espuma de color amarillo. Purificar sobre gel de sílice (EtOAc/DCM al 10%) para dar N-Boc-1-aminometil-indan-5-ol (945 mg) como una espuma de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,98 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,69 (br s, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,88-2,72 (m 2H), 2,20 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Calentar a la mezcla de N-Boc-1-aminometil-indan-5-ol (1,13 g, 4,29 mmol), 6-cloronicotinamida (671 mg, 4,29 mmol, K_{2}CO_{3} (889 mg, 6,43 mmol), y DMSO (10 ml) a 100ºC. durante 19 horas. Verter la mezcla de reacción en NH_{4}Cl saturado acuoso y extraer con EtOAc. Lavar los extractos con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar hasta una espuma de color marrón. Purificar sobre gel de sílice (EtOAc/DCM al 30%) para dar terc-butil éster del ácido [5-(5-carbamoil-piridin-2-iloxi)-indan-1-ilmetil]-carbámico (847 mg) como un sólido de color amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,61 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (m, 3H), 6,03 (br s, 2H), 4,65 (br s, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,98-2,83 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Añadir TFA (6,54 g, 57,4 mmol) a una suspensión de terc-butil éster del ácido [5-(5-carbamoil-piridin-2-iloxi)-indan-1-ilmetil]-carbámico (1,05 g, 2,87 mmol) en DCM (20 ml) y agitar a temperatura ambiente durante cuatro horas. Concentrar la mezcla en un evaporador rotatorio y purificar en una columna de intercambio catiónico (10 g, Varian) para dar el compuesto del título (519 mg) como un sólido de color blanco. Espectro de masas (ion spray): m/z = 284 (M+1); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,58 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,44 (br s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,71 (br s, 2H).
Intermedio 18
6-(3-Aminometil-indan-5-iloxi)-nicotinamida
47
Usando un procedimiento similar al del Intermedio 17, usando 6-metoxi-1-indanona dio el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masas (ion spray): m/z = 284 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,59 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,12 (br s, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,99-2,84 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,40 (br s, 2H).
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Intermedio 19
6-(8-Aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida
48
Usando un procedimiento similar al del Intermedio 17, usando 6-metoxi-1-tetralona dio el compuesto del título como sólido de color ámbar claro. Espectro de masas (ion spray): m/z = 298 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,58 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,01 (br s, 2H), 2,93 (d, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 1,91-1,70 (m, 8H).
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Intermedio 20
6-(5-Aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida
49
Usando un procedimiento similar al del Intermedio 17, usando 5-metoxi-1-tetralona dio el compuesto del título como un sólido de color canela claro. Espectro de masas (ion spray): m/z = 298 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,57 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,23-7,12 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 2H), 5,83 (br s, 2H), 3,03-2,82 (m, 3H), 2,62-2,47 (m, 2H), 1,88-1,66 (m, 4H), 1,34 (br s, 2H).
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Intermedio 21
6-(5-Aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida
50
Usando un procedimiento similar al del Intermedio 17, usando 6-metoxi-1-tetralona dio el compuesto del título hasta una espuma de color blanco. Espectro de masas (ion spray): m/z = 298 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,59 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,92 (br s, 2H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,78-2,73 (m, 2H), 1,89-1,69 (m, 4H), 1,34 (br s, 2H).
Intermedio 22
Terc-butil éster del ácido [5-(5-Ciano-piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbámico 
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51 
\vskip1.000000\baselineskip
Combinar N-Boc-1-aminometil-indan-5-ol (descrito en la preparación del Intermedio 17) (5,80 g, 20,9 mmol), 6-cloronicotinonitrilo (2,89 g, 20,9 mmol), K_{2}CO_{3} (4,33 g, 31,3 mmol) y DMA (50 ml) y calentar hasta 100ºC durante 4,5 horas. Tras enfriar, verter la mezcla de reacción en NH_{4}Cl saturado, acuoso y extraer con EtOAc (2 x). Lavar los extractos con salmuera, secar (MgSO_{4}) y concentrar hasta una espuma de color marrón. Purificar sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano al 30%) para dar el compuesto del título (7,88 g) como una espuma de color amarillo claro. Espectro de masas (ion spray): m/z = 380 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,45 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,51-3,25 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,62-2,39 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
Intermedio 23
4-(1-Oxo-indan-5-iloxi)-benzonitrilo
52 
\vskip1.000000\baselineskip
Combinar 5-Hidroxiindanona (2,0 g, 13,50 mmol), 4-Fluorobenzonitrilo (1,55 g, 12,80 mmol), K_{2}CO_{3} (2,65 g, 19,20 mmol) y tolueno/DMA (20 ml/40 ml), poner a reflujo bajo nitrógeno usando una trampa Dean-Stark. Tras 4,0 horas, enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y añadir acetato de etilo. Lavar varias veces con LiCl al 10% y solución de salmuera, a continuación secar la capa orgánica con Na_{2}SO_{4} seguido por concentración. Someter a cromatografía instantánea usando como eluyente 4/1 y a continuación 1/1 de hexanos/acetato de etilo para dar 1,64 g, 6,57 mmol (rendimiento del 49%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}); 2,7-2,8 (2H, m), 3,1-3,2 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 7,7-7,8 (1H, m); MS m/z 250 (M+1).
Intermedio 24
4-(1-Oxo-indan-5-iloxi)-benzamida
53 
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Combinar 4-(1-Oxo-indan-5-iloxi)-benzonitrilo (1,64 g, 6,58 mmol), alcohol terc-butílico (50 ml), y KOH molido (1,85 g, 32,89 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Agitar la reacción durante 24 horas y a continuación concentrar bajo presión reducida. Añadir Acetato de etilo a la mezcla de reacción y lavar con salmuera. Secar la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}. Se separa por precipitación un sólido de color amarillo anaranjado para dar como resultado 101,0 mg, 0,38 mmol (rendimiento del 5,7%) del compuesto del título: Sin caracterización - Caracterizado mediante reacción secuencial.
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Intermedio 25
4-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-benzonitrilo
54
Combinar 6-Hidroxitetralona (4,42 g, 27,24 mmol), 4-Fluorobenzonitrilo (3,0 g, 24,76 mmol), K_{2}CO_{3} (5,1 g, 37,14 mmol) y tolueno/DMA (30 ml/90 ml), a continuación se mantiene a reflujo bajo nitrógeno usando una trampa Dean Stark. Tras 4 horas, enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y añadir a un embudo de decantación. Añadir acetato de etilo y lavar la capa orgánica varias veces con agua, a continuación una solución de salmuera, y secar la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}. Someter a cromatografía instantánea usando como eluyente 4/1 de hexanos/acetato de etilo para dar 5,34 g, 20,3 mmol (rendimiento del 82%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}); 2,1-2,2 (2H, m), 2,6-2,7 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 6,85 (1H, s), 6,9-7,0 (1H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 8,05-8,10 (1H, m); MS m/z 264 (M+1).
Intermedio 26
4-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-benzamida
55
Combinar 4-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-benzonitrilo (5,34, 20,3 mmol), alcohol t-butílico (100 ml), y KOH (5,7 g, 101,5 mmol). Tras la reacción, agitar durante 72 horas a temperatura ambiente, concentrar bajo presión reducida y a continuación añadir acetato de etilo. Lavar la fase orgánica con agua, una solución de salmuera, y a continuación secar la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}. Someter a cromatografía instantánea usando como eluyente 2/1 de CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo para dar 5,20 g, 18,5 mmol (rendimiento del 91%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}); 2,1-2,2 (2H, m), 2,6-2,7 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 5,6-6,2 9 (2H, br m), 6,85 (1H, s), 6,9-7,0 (1H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,8-7,9 (2H, m), 8,05-8,10 (1H, m); MS m/z 284 (M+3).
Intermedio 27
Éster metílico del ácido 6-metoxi-1-oxo-indan-2-carboxílico
56
Combinar NaH (5,4 g, 122,1 mmol), THF anhidro (150 ml), y carbonato de dimetilo (6,6 ml, 81,3 mmol). Mientras se somete a reflujo la reacción bajo atmósfera de nitrógeno, añadir gota a gota 5-Metoxiindanona (3,46 g, 21,33 mmol) durante una hora. Tras la mezcla de reacción a reflujo durante 12 horas, detener la reacción usando ácido acético y a continuación añadir acetato de etilo a la mezcla de reacción en un embudo de decantación. Lavar la capa orgánica varias veces con agua y secar la capa orgánica con Na_{2}SO_{4} seguido por concentración bajo presión reducida. Someter a cromatografía instantánea usando 1:1 Hexanos:Acetato de etilo para dar como resultado 3,14 g, 14,3 mmol (rendimiento del 67%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}); 3,3-3,4 (1H, dd), 3,5-3,6 (1H, dd), 3,7-3,8 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,9 (3H, s), 6,8-7,0 (2H, m), 7,7-7,8 (1H, m); TLC 2:1 Hexanos:Acetato de etilo R_{f}: = 0,4.
Intermedio 28
Éster metílico del ácido 5-Metoxi-indan-2-carboxílico
57
Combinar en un agitador Parr éster metílico del ácido 6-metoxi-1-oxo-indan-2-carboxílico (3,14 g, 14,25 mmol), se añadió ácido acético (150 ml), ácido perclórico (0,8 ml) y Pd-C al 5% (0,14 mmol). Una vez que se ha introducido la reacción en el agitador Parr bajo 40 atm (4 x 10^{6} N/m^{2}) de presión de H_{2} a temperatura ambiente durante 12 horas, filtrar la mezcla de reacción a través de un tapón de Celite usando como eluyente acetato de etilo. A continuación añadir el filtrado a un embudo de decantación y lavar con agua, a continuación con salmuera, y secar la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}. Tras concentrar bajo presión reducida, someter a cromatografía instantánea usando 8:1 de Hexanos:Acetato de etilo para dar 1,9 g, 9,21 mmol (rendimiento del 65%) del compuesto del título como un aceite transparente: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}); 3,2-3,4 (5H, m), 3,7 (3H, s), 3,8 (3H, s), 6,7-6,8 (2H, m), 7,1-7,2 (1H, m); TLC 1:1 Hexanos:Acetato de etilo R_{f}: = 0,6.
Intermedio 29
(5-Metoxi-indan-2-il)-metanol
58
Combinar éster metílico del ácido 5-metoxi-indan-2-carboxílico (Intermedio 28, 1,90 g, 9,21 mmol), LiAlH_{4} (0,70 g, 18,43 mmol), y THF anhidro (60 ml). Tras la reacción, agitar bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas, detener rápidamente la mezcla de reacción con 5 ml de agua desionizada. Filtrar la mezcla a través de un tapón de Celite usando como eluyente EtOAc, y lavar la capa orgánica con salmuera, y secar sobre Na_{2}SO_{4}. Tras concentrar bajo presión reducida, someter la mezcla a cromatografía instantánea para dar 1,43 g, 8,0 mmol (rendimiento del 87%) del compuesto del título como un aceite transparente: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}); 1,4-1,6 (1H, br s), 2,6-2,8 (3H, m), 2,9-3,2 (2H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,8 (3H, s), 6,7-6,8 (2H, m), 7,1-7,2 (1H, m); TLC 1:1 Hexanos:Acetato de etilo R_{f}: = 0,4.
Intermedio 30
2-Hidroximetil-indan-5-ol
59
Combinar (5-Metoxi-indan-2-il)-metanol (117,0 mg, 0,65 mmol), y HBr(ac) al 48%. Tras la reacción mantener a reflujo durante 30 minutos, enfriar hasta temperatura ambiente y extraer el producto con acetato de etilo. Lavar con salmuera y secar sobre Na_{2}SO_{4}. Tras concentrar la capa orgánica bajo presión reducida, someter a cromatografía instantánea usando como eluyente 2/1 de Hexanos/Acetato de etilo para dar 67,3 mg, 0,41 mmol (rendimiento del 63%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}); 2,6-2,8 (3H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 6,6-6,8 (2H, m), 7,0-7,1 (1H, m); TLC 1:1 Hexanos:Acetato de etilo R_{f}: = 0,3.
Intermedio 31
6-(2-Hidroximetil-indan-5-iloxi)nicotinamida
60
Combinar en un matraz de fondo redondo equipado con un agitador, trampa Dean Stark rellena con tolueno, y condensador de reflujo, 2-Hidroximetil-indan-5-ol (630,2 mg, 3,84 mmol), K_{2}CO_{3} (690,0 mg, 5,0 mmol), 6-Cloronicotinamida (600,0 mg, 3,84 mmol) y una solución de DMA:Tolueno (15:5 ml). Tras mantener la reacción a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 5 horas, concentrar bajo presión reducida y a continuación añadir acetato de etilo. Lavar la capa orgánica varias veces con agua, a continuación salmuera, y secar sobre Na_{2}SO_{4}. Tras concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, someter a cromatografía instantánea usando como eluyente THF al 20%, 7% de NH_{3}-MeOH 1 N, DCM al 73% para dar como resultado 481,1 mg, 1,69 mmol (rendimiento del 44%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}); 1,8-2,2 (4H, m), 2,6-2,8 (3H, m), 3,6-3,8 (2H, br d), 3,9-4,0 (1H, m), 6,1-6,6 (2H, br d), 6,8-7,0 (3H, m), 7,2-7,3 (1H, m), 8,1-8,2 (1H, m), 8,6 (1H, s); MS m/z 285 (M+1).
Intermedio 32
6-(2-Formil-indan-5-iloxi)-nicotinamida 
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61 
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Combinar DCM (3 ml) y cloruro de oxalilo (41 \muL) bajo atmósfera de nitrógeno a -78ºC., y a continuación añadir DMSO (49 \muL) en DCM (2 ml). Tras la solución, agitar durante 15 minutos, añadir 6-(2-Hidroximetil-indan-5-iloxi)nicotinamida (33,1 mg, 0,116 mmol) en DCM (2 ml). Tras 15 minutos, añadir Et_{3}N (97 \muL, 0,70 mmol). Tras la reacción se calienta gradualmente hasta temperatura ambiente durante las siguientes 5 horas, a continuación detener la reacción con agua. Añadir la mezcla a un embudo de decantación y extraer el producto con DCM. Lavar la fase orgánica con salmuera y a continuación secar sobre Na_{2}SO_{4}. Tras concentrar bajo presión reducida, someter a cromatografía instantánea usando como eluyente THF/CH_{2}Cl_{2} al 10%, lo que proporciona 27,4 mg, 0,10 mmol (rendimiento del 84%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}); 3,1-3,2 (2H, m), 3,2-3,4 (3H, m), 6,8-7,0 (4H, m), 7,1-7,3 (1H, m), 8,8-8,9 (1H, m), 8,4 (1H, s), 9,7 (1H, s); TLC 1:6 THF:CH_{2}Cl_{2} R_{f}: = 0,7.
Intermedio 33
2-Terc-butildimetilsililoxifenetil amina 
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62 
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A una solución de TBDMSCl (2,1 equiv) y DBU (2,1 equiv) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 M), añadir el alcohol (1 equiv). Agitar la mezcla de reacción resultante bajo N_{2} a temperatura ambiente durante 3 horas. Lavar la mezcla de reacción con agua, HCl al 0,5% y solución saturada acuosa de NaHCO_{3}, separar la capa orgánica, y secar sobre NaSO_{4} anhidro. La evaporación del solvente proporciona un residuo que se purifica mediante cromatografía instantánea usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/ NH_{3} 2 M en metanol, (0,6/0,35/0,05) para dar el compuesto del título. Rendimiento del 92%.
^{1}H RMN (CHCl_{3}-d_{3}) \delta: 7,29 (s, 5H), 4,65 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 2,83 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 1,40 (bs, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), -0,10 (s, 3H).
Intermedio 34
6-(5-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-fenil-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida 
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63 
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Se preparó el compuesto de acuerdo con el Procedimiento General IV y se usó sin más purificación en la síntesis del Ejemplo 219.
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Intermedio 35
Bencil-(2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)-amina
64
Disolver 2-Metoxi-5,7,8,9-tetrahidro-benzociclohepten-6-ona (preparado de acuerdo con JCS Perkin Trans. 1, 1992, 1475-1481, 83 mg, 0,44 mmol) en 1 ml de 19:1 metanol/ácido acético como solvente, y tratar la solución con bencilamina (60 \muL, 65 mg, 0,60 mmol) y NaCNBH_{3} (80 mg, 1,27 mmol). Agitar la mezcla de reacción durante toda la noche, a continuación diluir con 25 ml de diclorometano. Lavar la capa orgánica con 25 ml de solución acuosa de carbonato de potasio al 10%, los 25 ml de salmuera, secar sobre MgSO_{4} y evaporar para dar como resultado 103 mg de producto, usado en las reacciones posteriores sin más purificación; 80% de rendimiento del bruto.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,2-7,4: m, 5H; 7,15: m, 1H; 6,6-6,7: m, 2H; 3,8-3,9: m, 2H; 3,78: s, 3H; 2,9: m, 2H; 2,65-2,8: m, 3H; 1,5-2,05: m, 5H.
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Intermedio 36
(2-Metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)-fenetil-amina
65
El compuesto se preparó de manera análoga al Intermedio 35 usando fenetilamina y se usó en las reacciones posteriores sin más purificación, 76% de rendimiento del bruto.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,15-7,35: m, 5H; 7,03: m, 1H; 6,03: m, 2H; 3,79: s, 3H; 2,6-3,0: m, 8H; 1,4-2,0: m, 5H.
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Intermedio 37
Terc-butil éster del ácido bencil-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)-carbámico
66
Se disolvió el intermedio 35 (100 mg, 0,35 mmol) en 10 ml de HBr acuoso al 48% y se calentó a reflujo durante 2 horas. A continuación se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche, a continuación se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en 4 ml de dioxano/1 ml de NaOH acuoso 1 N, y se añadió anhídrido BOC (100 mg, 0,46 mmol) y se agitó la mezcla bifásica de reacción durante 9 días a temperatura ambiente. Y se añadió una porción adicional de anhídrido BOC (100 mg, 0,46 mmol) y se agitó la reacción durante 2 días a temperatura ambiente. A continuación se vertió la reacción en 25 ml de NH_{4}Cl saturado acuoso, y se extrajo la fase acuosa con 25 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se secó la capa orgánica con MgSO_{4} y se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos al 20%) para dar 30 mg del material deseado; rendimiento del 23% a partir del Intermedio 35.
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Intermedio 38
Terc-butil éster del ácido (2-Hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)-fenetil-carbámico
67
Se preparó el compuesto de manera análoga al Intermedio 37 a partir del intermedio 36; rendimiento del 23% a partir del intermedio 36.
Procedimiento general I
68
Agitar (agitador orbital) un vial de 4 ml con tapón roscado cargado con tamices moleculares (circa, 200 mg), una solución de amina (0,10 M/MeOH, 100 \mumol, 1000 \muL) y una solución de aldehído (1,0 M/MeOH, 200 \mumol, 200 \muL) a temperatura ambiente durante la noche. Tratar la mezcla con una solución de NaBH_{3}CN (0,50 M/MeOH, 250 \mumol, 500 \muL) y agitar tres horas más. Eliminar los tamices moleculares mediante filtración y concentrar el filtrado bajo corriente de nitrógeno. Volver a disolver el filtrado en AcH/MeOH al 5% y purificar con una resina de intercambio catiónico (500 mg, Varian). Purificar los productos de manera adicional en HPLC en fase inversa (columna C18, ACN/agua al 10% (tampón de TFA al 0,01%) a ACN/agua al 95% durante 15 minutos) y una base libre en intercambio catiónico.
Procedimiento general II
69
Agitar (agitador orbital) un vial de 4 ml con tapón roscado cargado con amina (120 \mumol), una solución de aldehído o suspensión de cetona (0,10 M/THF, 100 \mumol, 1000 \muL) y una solución de Ti(^{i}PrO)_{4} (0,40 M/THF, 200 \mumol, 500 \muL) a temperatura ambiente durante la noche. Tratar la reacción con una solución de TiCl_{4}/DCM 1,0 M (200 \mumol, 200 \muL) y agitar durante ocho horas más antes de añadir NaBH_{3}CN (0,50 M/MeOH, 200 \mumol, 400 \muL) y agitar durante la noche. Detener rápidamente la reacción con NaOH ac. 2 N (1 ml), agitar durante una hora y centrifugar en centrífuga. Eliminar el sobrenadante por decantación y concentrar el sobrenadante bajo corriente de nitrógeno. Volver a disolver el filtrado en AcH/MeOH al 5% y purificar con una resina de intercambio catiónico (500 mg, Varian). Purificar los productos de manera adicional en HPLC en fase inversa (columna C18, ACN/agua al 10% (tampón de TFA al 0,01%) a ACN/agua al 95% durante 15 minutos) y una base libre en intercambio catiónico.
Procedimiento general III
70
Agitar (agitador orbital) un vial de 4 ml con tapón roscado cargado con amina (120 \mumol), K_{2}CO_{3} (34 mg, 250 \mumol), NaI (3 mg, 20 \mumol), y una suspensión de cloruro de alquilo bruto (0,05 M/CAN, 100 \mumol, 2000 \muL) a temperatura ambiente durante la noche. Eliminar los sólidos mediante filtración y concentrar el filtrado bajo corriente de nitrógeno. Volver a disolver el filtrado en AcOH/MeOH al 5% y purificar con una resina de intercambio catiónico (500 mg, Varian). Purificar los productos de manera adicional en HPLC en fase inversa (columna C18, ACN/agua al 10% (tampón de TFA al 0,01%) a ACN/agua al 95% durante 15 minutos) y una base libre en intercambio catiónico.
Procedimiento general IV
71
Añadir Ti(O^{i}Pr)_{4} (2 equiv) a una mezcla de amina (1,5 equiv.), añadir cetona (1 equiv.) en THF (0,04 M) a 0ºC y agitar la mezcla de reacción resultante durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. El día siguiente añadir una solución de TiCl_{4} 1,0 M en CH_{2}Cl_{2} (2 equiv.) y después de 2,5 horas añadir NaCNBH_{4} diluido con acetato de etilo. Eliminar el sólido mediante filtración y separar la capa orgánica, secar sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y evaporar el solvente para dar como resultado un residuo que se purifica mediante cromatografía instantánea usando EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en metanol, 0,6/0,35/0,05) para dar como resultado el compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 1 6-[1-(3-Metil-butilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida
72
Añadir Ti(^{i}PrO)_{4} (1,70 g, 6,00 mmol) a una suspensión de 6-(1-oxo-indan-5-iloxi)-nicotinamida (Intermedio 4, 805 mg, 3,00 mmol), isoamil amina (314 mg, 3,60 mmol) y THF (10 ml) y agitar durante toda la noche bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Tratar la mezcla de reacción con una solución de TiCl_{4} (1,0M/DCM, 6,00 ml, 6,00 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante tres horas antes de añadir NaBH_{3}CN (377 mg, 6,00 mmol) disuelto en MeOH (5 ml). Tras tres horas más, detener rápidamente la reacción con NaOH ac. 2N, volviendo la suspensión básica. Agitar la suspensión durante una hora y filtrar a través de un filtro para ayudar a retirar lo sólidos, y lavar con EtOAc. Separar las capas en el filtrado/lavado y lavar la capa orgánica con salmuera antes de secar (MgSO_{4}) y concentrar. Purificar sobre gel de sílice (5%( NH3 1N/MeOH)/45% EtOAc/DCM) para obtener 491 mg del compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masas (ion spray): m/z = 340 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,59 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,97-6,94 (m, 2H), 5,87 (br. S, 2H), 4,25 (t, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 2,46 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,44 (m, 2H), 0,92 (d, 6H).
Ejemplo 2 6-[1-(2-Tiofen-2-il-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida
73
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1, usando 6-(1-oxo-indan-5-iloxi)-nicotinamida (Intermedio 4, 268 mg, 1,00 mmol), 2-tiofenoetilamina (152 mg, 1,20 mmol), Ti(^{i}PrO)_{4} (568 mg, 2,00 mmol), TiCl_{4} (1,0M/DCM, 2,00 ml, 2,00 mmol), y NaBH_{3}CN (125 mg, 2,00 mmol) proporciona el compuesto del título (196 mg) como un sólido de color blanco. Espectro de masas (ion spray): m/z = 380 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,58 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,16 (d, 1H). 6,99 (s, 1H), 6,96-6,93 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 5,81 (br. s, 2H), 4,28 (t, 1H), 3,11-2,96 (m, 5H), 2,83 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 1,87 (m, 1H).
Ejemplo 3 6-{1-[2-(4-Metoxi-benzo[b]tiofen-3-il)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida 
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74 
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Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1, usando 6-(1-oxo-indan-5-iloxi)-nicotinamida (Intermedio 4, 97 mg, 0,362 mmol), sal de clorhidrato de 2-(4-metoxi-benzo[b]tiofen-3-il)-etilamina (J. Heterocycl. Chem. (1973), 10(3), 297-305, 93 mg, 0,435 mmol), Et_{3}N (44 mg, 0,435 mmol), Ti(^{i}PrO)_{4} (206 mg, 0,725 mmol), TiCl_{4} (1,0M/DCM, 0,725 ml, 0,725 mmol), y NaBH_{3}CN (45 mg, 0,725 mmol) proporciona el compuesto del título (83 mg) como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masas (ion spray): m/z = 460 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,58 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,94-6,91 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 5,82 (br. s, 2H), 4,30 (t, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,29 (t, 2H), 3,09 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,90 (m, 1H).
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Ejemplo 4 6-[5-(2-Tiofen-2-il-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida 
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75 
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Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1, usando 6-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida (Intermedio 2, 546 mg, 2,00 mmol), 2-tiofenoetilamina (305 mg, 2,40 mmol), Ti(^{i}PrO)4 (1,14 g, 4,00 mmol), TiCl_{4} (1,0M/DCM, 4,00 ml, 4,00 mmol), y NaBH_{3}CN (251 mg, 4,00 mmol) proporciona el compuesto del título (491 mg) como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masas (ion spray): m/z = 394 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,58 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,95-6,89 (m, 3H), 6,85 (m, 2H), 5,87 (br. s, 2H), 3,81 (t, 1H), 3,12-3,02 (m, 3H), 2,98 (m, 1H), 2,83-2,68 (m, 2H), 1,98-1,82 (m, 3H), 1,73 (m, 1H).
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Ejemplo 5 6-{1-[2-(3-Cloro-fenil)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida 
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76 
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Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1, usando 6-(1-oxo-indan-5-iloxi)-nicotinamida (Intermedio 4, 805 mg, 3,00 mmol), 2-(3-clorofenil)etilamina (560 mg, 3,60 mmol), Ti(^{i}PrO)_{4} (1,70 g, 6,00 mmol), TiCl_{4} (1,0M/DCM, 6,00 ml, 6,00 mmol), y NaBH_{3}CN (377 mg, 6,00 mmol) proporciona el compuesto del título (738 mg) como un sólido de color blanco. Espectro de masas (ion-spray): m/z = 408 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,58 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,25-7,18 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 6,98-6,93 (m, 3H), 5,89 (br. s, 2H), 4,26 (t, 1H), 3,03-2,96 (m, 3H), 2,87-2,78 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
Ejemplo 6 6-{5-[2-(3-Cloro-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida 
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Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1, usando 6-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida (Intermedio 2, 846 mg, 3,00 mmol), 2-(3-clorofenil)etilamina (560 mg, 3,60 mmol), Ti(^{i}PrO)4 (1,70 g, 6,00 mmol), TiCl_{4} (1,0 M/ DCM, 6,00 ml, 6,00 mmol), y NaBH_{3}CN (377 mg, 6,00 mmol) proporciona el compuesto del título (1,16 g) como un sólido de color blanco. Espectro de masas (ion spray): m/z = 422 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,58 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,24-7,17 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,87 (br. s, 2H), 3,79 (t, 1H), 3,06-2,91 (m, 2H), 2,83-2,67 (m, 4H), 1,97-1,79 (m, 3H), 1,73 (m, 1H).
Ejemplo 7 6-{1-[2-(2-Fluoro-fenil)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida 
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78 
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Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1, usando 6-(1-oxo-indan-5-iloxi)-nicotinamida (Intermedio 4, 805 mg, 3,00 mmol), 2-(2-fluorofenil)etilamina (501 mg, 3,60 mmol), Ti(^{i}PrO)_{4} (1,70 g, 6,00 mmol), TiCl_{4} (1,0 M/DCM, 6,00 ml, 6,00 mmol), y NaBH_{3}CN (377 mg, 6,00 mmol) proporciona el compuesto del título (398 mg) como un sólido de color blanco. Espectro de masas (ion spray): m/z = 392 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,58 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,09-7,00 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,94 (d, 2H), 5,93 (br. s, 2H), 4,28 (t, 1H), 3,04-2,95 (m, 3H), 2,92-2,87 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
Ejemplo 8 6-(5-[2-(2-Fluoro-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida 
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79 
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Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1, usando 6-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida (Intermedio 2, 846 mg, 3,00 mmol), 2-(2-fluorofenil)etilamina (501 mg, 3,60 mmol), Ti(^{i}PrO)_{4} (1,70 g, 6,00 mmol), TiCl_{4} (1,0 M/DCM, 6,00 ml, 6,00 mmol), y NaBH_{3}CN (377 mg, 6,00 mmol) proporciona el compuesto del título (1,01 g) como un sólido de color blanco. Espectro de masas (ion spray): m/z = 406 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,59 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,26-7,16 (m, 2H), 7,09-6,99 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,89 (br. s, 2H), 3,81 (t, 1H), 3,07-2,85 (m, 4H), 2,83-2,67 (m, 2H), 1,98-1,80 (m, 3H), 1,73 (m, 1H).
Ejemplo 9 6-[1-(2,2-Difenil-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida 
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80 
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Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1, usando 6-(1-oxo-indan-5-iloxi)-nicotinamida (Intermedio 4, 536 mg, 2,00 mmol), 2,2-difeniletilamina (473 mg, 2,40 mmol), Ti(^{i}PrO)_{4} (1,14 g, 4,00 mmol), TiCl_{4} (1,0 M/DCM, 4,00 ml, 4,00 mmol), y NaBH_{3}CN (251 mg, 4,00 mmol) proporciona el compuesto del título (608 mg) como un sólido color blanco. Espectro de masas (ion spray): m/z = 450 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,57 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,33-7,18 (m, 11H), 6,98-6,90 (m, 3H), 5,85 (br. s, 2H), 4,33-4,23 (m, 2H), 3,41-3,31 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
Ejemplo 10 6-[5-3-Fenil-propilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida 
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81 
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Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1, usando 6-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida (Intermedio 2, 564 mg, 2,00 mmol), 3-fenilpropilamina (324 mg, 2,40 mmol), Ti(^{i}PrO)_{4} (1,14 g, 4,00 mmol), TiCl_{4} (1,0 M/DCM, 4,00 ml, 4,00 mmol), y NaBH_{3}CN (251 mg, 4,00 mmol) proporciona el compuesto del título (558 mg) como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masas (ion spray): m/z = 402 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,59 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,99 (br. s, 2H), 3,74 (t, 1H), 2,84-2,64 (m, 6H), 2,00-1,79.(m, 5H), 1,72 (m, 1H).
Ejemplo 11 6-[1-(3-Fenil-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida 
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82 
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Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1, usando 6-(1-oxo-indan-5-iloxi)-nicotinamida (Intermedio 4, 805 mg, 3,00 mmol), 3-fenilpropilamina (486 mg, 3,60 mmol), Ti(^{i}PrO)_{4} (1,70 g, 6,00 mmol), TiCl_{4} (1,0 M/DCM, 6,00 ml, 6,00 mmol), y NaBH_{3}CN (377 mg, 6,00 mmol) proporciona el compuesto del título (681 mg) como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masas (ion spray): m/z = 388 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,59 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,85 (br. s, 2H), 4,23 (t, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,78 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,87 (m, 3H).
Ejemplo 12 6-(1-Hexilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida
83
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 1, usando 6-(1-oxo-indan-5-iloxi)-nicotinamida (Intermedio 4, 1,11 g, 4,14 mmol), n-hexilamina (502 mg, 4,96 mmol), Ti(^{i}PrO)_{4} (2,35 g, 8,27 mmol), TiCl_{4} (1,0 M/DCM, 8,27 ml, 8,27 mmol), y NaBH_{3}CN (520 mg, 8,27 mmol) proporciona el compuesto del título (495 mg) como un sólido de color castaño. Espectro de masas (ion spray): m/z = 354 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,59 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,92 (br. s, 2H), 4,24 (t, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,73 (t, 2H), 2,45 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,53 (m, 3H), 1,32 (m, 5H), 0,89 (t, 3H).
Ejemplo 13 6-{1-[(2,2-Difenil-etil)-metil-amino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida
84
Añadir paraformaldehído (57 mg) y NaBH_{3}CN (46 mg, 0,734-mmol) a una solución de 6-[1-(2,2-Difenil-etilamino)-indan-5-iloxi)-nicotinamida (ejemplo 9, 110 mg, 0,245 mmol) en AcOH/MeOH al 5% (3 ml) y agitar a temperatura ambiente durante dos días. Concentrar la mezcla de reacción y repartir el residuo restante entre EtOAc y K_{2}CO_{3} ac. 1 M. Separar las capas y lavar la orgánica con K_{2}CO_{3} ac. 1 M y salmuera antes de secar (MgSO_{4}) y concentrar. Purificar sobre gel de sílice ((NH_{3} 1 N/MeOH al 5%)/EtOAc/DCM al 45%) para dar 74 mg del compuesto del título como un sólido de color blanco. Espectro de masas (ion spray): m/z = 464 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,54 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,30-7,15 (m, 10H), 6,95-6,81 (m, 4H), 5,81 (br. s, 2H), 4,39 (t, 1H), 4,20 (t, 1H), 3,02 (d, 2H), 2,94-2,75 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,06 (m, 2H).
Ejemplo 14 6-[1-(2-m-Tolil-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida
85
Añadir Ti(^{i}Pro)4 (1,70 g, 6,00 mmol) a una suspensión de 6-(1-oxo-indan-5-iloxi)-nicotinamida (Intermedio 4,805 mg, 3,00 mmol), 2-(3-metilfenil)etilamina (446 mg, 3,30 mmol) y THF (20 ml) y agitar durante seis horas bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Tras enfriar en baño hielo/agua, tratar la mezcla de reacción con una solución de TiCl_{4} (1,0 M/DCM, 6,00 ml, 6,00 mmol) y agitar a 0-5ºC. durante dos horas antes de añadir NaBH_{3}CN (377 mg, 6,00 mmol) disuelto en MeOH (5 ml). Dejar calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente a medida que se calienta el baño de refrigeración y agitar durante toda la noche. Detener la reacción con NaOH ac. 2N, volviendo básica la suspensión. Agitar la suspensión durante una hora y filtra a través de un filtro para ayudar a eliminar los sólidos, lavarla con EtOAc. Separar las capas en el filtrado/lavado y lavar la capa orgánica con salmuera antes de secar (MgSO_{4}) y concentrar. Purificar sobre gel de sílice ((NH_{3} 1 N/MeOH) al 5%/ EtOAc/DCM al 45%) para dar 849 mg del compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masas (ion spray): m/z = 388 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,59 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,05-7,01 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,93 (d, 2H), 5,96 (br. s, 2H), 4,26 (t, 1H), 3,02-2,94 (m, 3H), 2,86-2,76 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,84 (m, 1H).
Ejemplo 15 6-[1-(Hexil-metil-amino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida. 2103035. AG2-A02084-114
86
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 13, usando 6-(1-hexilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida (ejemplo 12, 490 mg, 1,38 mmol), paraformaldehído (443 mg), y NaBH_{3}CN (261 mg, 4,16 mmol) proporciona el compuesto del título (373 mg) como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masas (ion spray): m/z = 368 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,59 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,98-6,93 (m, 3H), 5,89 (br. s, 2H), 4,42 (t, 1H), 2,97-2,78 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,36-1,22 (m, 6H), 0,88 (t, 3H).
Ejemplo 16 6-[1-(2-Ciclohexil-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida
87
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 14, usando 6-(1-oxo-indan-5-iloxi)-nicotinamida (Intermedio 4, 536 mg, 2,00 mmol), clorhidrato de 2-ciclohexiletilamina ((Synthesis (1983), (5), 388-9), 393 mg, 2,40 mmol), Et_{3}N (243 mg, 2,40 mmol), Ti(^{i}PrO)4 (1,14 g, 4,00 mmol), TiCl_{4} (1,0 M/DCM, 4,00 ml, 4,00 mmol), y NaBH_{3}CN (251 mg, 4,00 mmol) proporciona el compuesto del título (628 mg) en forma de un sólido de color amarillo. Espectro de masas (ion spray): m/z = 380 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,59 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,89 (br. s, 2H), 4,24 (t, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 2,45 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,74-1,62 (m, 5H), 1,43 (m, 2H), 1,38-1,13 (m, 4H), 0,93 (m, 2H).
Ejemplo 17 6-(3,3-Dimetil-1-fenetilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida
88
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 14, usando 6-(3,3-dimetil-1-oxo-indan-5-iloxi)-nicotinamida (Intermedio 11, 100 mg, 0,337 mmol), fenetilamina (49 mg, 0,405 mmol), Ti(^{i}PrO)_{4} (192 mg, 0,675 mmol), TiCl_{4} (1,0 M/DCM, 0,675 ml, 0,675 mmol), y NaBH_{3}CN (42 mg, 0,675 mmol) proporciona el compuesto del título (90 mg) como un sólido de color blanco. Espectro de masas (ion spray): m/z = 402 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,60 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,32-7,19 (m, 6H), 6,95-6,88 (m, 3H), 6,25 (br. s, 2H), 4,31 (t, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
Ejemplo 18 6-(1-Fenetilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida
89
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 14, usando 6-(1-oxo-indan-5-iloxi)-nicotinamida (Intermedio 4, 805 mg, 3,00 mmol), fenetilamina (436 mg, 3,60 mmol), Ti(^{i}PrO)_{4} (1,70 g, 6,00 mmol), TiCl_{4} (1,0M/DCM, 6,00 ml, 6,00 mmol), y NaBH_{3}CN (377 mg, 6,00 mmol) proporciona el compuesto del título (984 mg) como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masas (ion spray): m/z = 374 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,59 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,33-7,19 (m, 6H), 6,98 (s, 1H), 6,95-6,91 (m, 2H), 5,99 (br. s, 2H), 4,26 (t, 1H), 3,04-2,94 (m, 3H), 2,88-2,74 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 1,84 (m, 1H).
Ejemplo 19 6-(4-Metil-1-fenetilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida
90
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 14, usando 6-(4-metil-1-oxo-indan-5-iloxi)-nicotinamida (Intermedio 12, 100 mg, 0,354 mmol), fenetilamina (52 mg, 0,425 mmol), Ti(^{i}PrO)_{4} (201 mg, 0,708 mmol), TiCl_{4} (1,0 M/DCM, 0,708 ml, 0,708 mmol), y NaBH_{3}CN (44 mg, 0,708 mmol) proporciona el compuesto del título (112 mg) como un sólido de color blanco. Espectro de masas (ion spray): m/z = 388 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,57 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,32-7,19 (m, 5H), 7,14 (d, 1H), 6,91-6,87 (m, 2H), 6,03 (br. s, 2H), 4,28 (t, 1H), 3,01 (t, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,86 (m, 1H).
Ejemplo 20 6-{1-[Metil-(3-metil-butil)-amino]-indan-5-iloxi)-nicotinamida
91
Calentar a suspensión de 6-(1-oxo-indan-5-iloxi)-nicotinamida (Intermedio 4, 268 mg, 1,00 mmol), metil isoamilamina (121 mg, 1,20 mmol), Ti(^{i}PrO)_{4} (426 mg, 1,50 mmol), y THF (0,5 ml) a 50ºC. durante toda la noche. Diluir la mezcla con MeOH (5 ml), añadir NaBH_{3}CN (94 mg, 1,50 mmol), y agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Detener rápidamente la reacción con NaOH ac. 2N (10 ml) y agitar durante circa de una hora. Eliminar los sólidos mediante filtración y lavar la torta del filtro con EtOAc. Separar las capas en el filtrado/lavado y lavar la capa orgánica con salmuera antes de secar (MgSO4) y concentrar. Volver a disolver el filtrado en AcOH/MeOH al 5% y purificar con una resina de intercambio catiónico (2 g, Varian). Purificar el producto de manera adicional en HPLC en fase inversa (columna C18, CAN/agua al 10% (tampón de TFA al 0,01%) a ACN/agua al 95% durante 15 minutos) y base libre con K_{2}CO_{3} ac. 1 M/EtOAc para dar el compuesto del título (151 mg) como un sólido de color blanco. Espectro de masas (ion spray): m/z = 354 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,60 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,98-6,92 (m, 3H), 6,09 (br. s, 2H), 4,42 (t, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,41 (m 2H), 0,88 (d, 6H).
Ejemplo 21 6-[1-(Metil-fenetil-amino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida
92
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 13, usando 6-(1-fenetilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida (ejemplo 18, 980 mg, 2,62 mmol), paraformaldehído (1,03 g), y NaBH_{3}CN (494 mg, 7,87 mmol) proporciona el compuesto del título (930 mg) como un sólido de color amarillo claro. Espectro de masas (ion spray): m/z = 388 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,59 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,30-7,17 (m, 6H), 6,97-6,91 (m, 3H), 5,79 (br. s, 2H), 4,45 (t, 1H), 2,96-2,74 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,09 (m, 2H).
Ejemplos 22-200
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Ejemplo 201 6-{5-[(3-Metil-butilamino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida. 2116496 
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Añadir isovaleraldehído (64,5 mg, 0,750 mmol) a una solución de 6-(5-aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida (intermedio 21, 148 mg, 0,500 mmol) disuelto en MeOH (5 mL) y agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas antes de añadir NaBH_{4} (38 mg, 1,00 mmol). Tras agitar durante dos horas más, concentrar la mezcla de reacción y volver a disolver en EtOAc. Lavar la solución de EtOAc con KOH ac. al 5% y salmuera antes de secar (MgSO_{4}) y concentrar. Purificar sobre gel de sílice ((NH^{3} 1 N /MeOH) al 5% / DCM) para dar 123 mg del compuesto del título hasta una espuma de color blanco.
Espectro de masas (ion spray): m/z = 368 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,59 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,82 (br. s, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,85 (m, 3H), 1,74 (m 1H), 1,62 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 0,90 (d, 6H).
Ejemplo 202 6-{5-[(3,3-Dimetil-butilamino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi}-nicotinamida 
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Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 201, usando 6-(5-aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida (intermedio 20, 148 mg, 0,500 mmol), 3,3-dimetilbutiraldehído (75 mg, 0,750 mmol), y NaBH_{4} (38 mg, 1,00 mmol) proporciona el compuesto del título (130 mg) hasta una espuma de color blanco. Espectro de masas (ion spray): m/z = 382 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,55 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,22-7,14 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 5,76 (br. s, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,71-2,55 (m, 3H), 2,49-2,41 (m, 1H), 1,85-1,65 (m, 4H), 1,42 (t, 2H), 0,90 (s, 9H).
Ejemplo 203 6-(5-Hexilaminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida 
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113 
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Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 201, usando 6-(5-aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida (intermedio 20, 148 mg, 0,500 mmol), hexanal (75 mg, 0,750 mmol), y NaBH_{4} (38 mg, 1,00 mmol) proporciona el compuesto del título (110 mg) como un cristal incoloro. Espectro de masas (ion spray): m/z = 382 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,57 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,05 (br. s, 2H), 3,01)m, 1H), 2,90-2,79 (m, 2H), 2,69-2,55 (m, 3H), 2,50-2,42 (m, 1H), 1,84-1,64 (m, 4H), 1,49 (m, 2H), 1,29 (m, 6H), 0,89 (t, 3H).
Ejemplo 204 6-(5-Ciclohexilaminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida 
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114 
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Añadir NaBH_{3}CN (63 mg, 1,00 mmol) a una solución de 6-(5-aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida (intermedio 20, 148 mg, 0,500 mmol) y ciclohexanona (98 mg, 1,00 mmol) disuelta en AcOH/MeOH al 5% (5 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Concentrar la mezcla de reacción y volver a disolver en EtOAc. Lavar the solutiva solución de EtOAc con KOH ac. al 5% y salmuera antes de secar (MgSO_{4}) y concentrar. Purificar sobre gel de sílice ((NH3 1 N/MeOH) al 5%/DCM) para dar 145 mg del compuesto del título hasta una espuma de color blanco. Espectro de masas (ion spray): m/z = 380 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,56 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,22-7,14 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 5,79 (br. s, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,96-2,79 (m, 2H), 2,63-2,41 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,85-1,67 (m, 6H), 1,31-1,04 (m, 6H).
Ejemplo 205 6-(5-Ciclopentilaminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida 
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115 
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Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 204, usando 6-(5-aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida (intermedio 20, 297 mg, 1,00 mmol), ciclopentanona (168 mg, 2,00 mmol), y NaBH_{3}CN (125 mg, 2,00 mmol) proporciona el compuesto del título (137 mg) hasta una espuma de color blanco. Espectro de masas (ion spray): m/z = 366 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,56 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,22-7,15 (m 2H), 6,93-6,89 (m, 2H), 5,82 (br. s, 2H), 3,11 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,92-2,78 (m, 2H), 2,63-2,42 (m, 2H), 1,91-1,50 (m, 10H), 1,35 (m, 2H).
Ejemplo 206 6-[5-(Isopropilamino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-nicotinamida 
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116 
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Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 204, usando 6-(5-aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida (intermedio 20, 297 mg, 1,00 mmol), acetona (116 mg, 2,00 mmol), y NaBAH_{3}CN (125 mg, 2,00 mmol) proporciona el compuesto del título (139 mg) hasta una espuma color blanco. Espectro de masas (ion spray): m/z = 340 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,57 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 6,90-6,87 (m, 2H), 6,27 (br. s, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,91-2,75 (m, 3H), 2,62-2,41 (m, 2H), 1,83-1,63 (m, 4H), 1,07 (d, 6H).
Ejemplo 207 6-{5-[(Tetrahidro-piran-4-ilamino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi}-nicotinamida
117
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 204, usando 6-(5-aminometil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida (intermedio 20, 238 mg, 0,800 mmol), tetrahidro-4H-piran-4-ona (160 mg, 1,60 mmol), y NaBH_{3}CN (100 mg, 1,60 mmol) proporciona el compuesto del título (138 mg) hasta una espuma de color blanco. Espectro de masas (ion spray): m/z = 382 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,57 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 2H), 5,86 (br. s, 2H), 4,00 (d, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,15-2,78 (m, 3H), 2,65-2,41 (m, 2H), 1,97-1,46 (m, 9H).
Ejemplo 208 6-(5-[(4-Metil-pentilamino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi-}-nicotinamida
118
Añadir NaH (suspensión en aceite al 60%, 30 mg, 0,750 mmol) a una solución de terc-butil éster del ácido [5-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbámico (Intermedio 22, 189 mg, 0,500 mmol) y DMF (5 ml) agitando a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Tras 20 minutos, añadir 1-bromo-4-metilpentano (247 mg, 1,50 mmol) y calentar la mezcla hasta 60ºC. durante toda la noche. Tras enfriar, verter la mezcla en agua y extraer con EtOAc (2 x). Lavar los extractos con agua y salmuera antes de secar ((MgSO4) y concentrar. Purificar sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano al 20%) para dar 111 mg de terc-butil éster del ácido [5-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-(4-metil-pentil)-carbámico como un cristal incoloro.
Añadir H2O2 ac. al 30% (239 \muL) a una suspensión de terc-butil éster del ácido [5-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-(4-metil-pentil)-carbámico (111 mg, 0,239 mmol), K_{2}CO_{3} (16 mg, 0,120 mmol) y DMSO (3 ml) agitando en un baño de hielo/agua. Tras 1,5 horas, verter la mezcla de reacción en agua y extraer con EtOAc. Lavar los extractos con agua y salmuera antes de secar (MgSO_{4}) y concentrar para dar terc-butil éster del ácido [5-(5-carbamoil-piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-(4-metil-pentil)-carbámico (114 mg) hasta una espuma de color blanco. Usar este material sin más purificación.
Añadir TFA (540 mg, 4,73 mmol) a una solución de terc-butil éster del ácido [5-(5-Carbamoil-piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-(4-metil-pentil)-carbámico (114 mg, 0,236 mmol) y DCM (3 ml) agitando bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Tras 18 horas, concentrar la mezcla, volver a disolver en EtOAc y lavar con K_{2}CO_{3} ac. 1 M, agua, y salmuera. Secar (MgSO_{4}), concentrar, y purificar sobre gel de sílice ((NH3 1 N/MeOH) al 5%/DCM) para dar el compuesto del título (80 mg) como un sólido de color crema. Espectro de masas (ion spray): m/z = 382 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,56 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,04 (br. s, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,90-2,79 (m, 2H), 2,68-2,55 (m, 3H), 2,49-2,41 (m, 1H), 1,84-1,64 (m, 4H), 1,57-1,46 (m, 3H), 1,19 (m, 2H), 0,87 (d, 6H).
Ejemplo 209 6-{5-[(2-Ciclopropil-etilamino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi}-nicotinamida
119
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 208, usando terc-butil éster del ácido [5-(5-ciano-piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil]-carbámico (Intermedio 22, 379 mg, 1,00 mmol), 2-ciclopropil-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (Tetrahedron (1986), 42(4), 1093-108, 721 mg, 3,00 mmol), y NaH (suspensión en aceite al 60%, 80 mg, 2,00 mmol) proporciona el compuesto del título (135 mg) hasta una espuma de color blanco. Espectro de masas (ion spray): m/z = 366 (M+1); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,56 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,23-7,15 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 5,77 (br. s, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,94-2,74 (m, 4H), 2,64-2,43 (m, 2H), 1,87-1,58 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 0,68 (m, 1H), 0,44 (m, 2H), 0,07 (m, 2H).
Ejemplo 210 4-{1-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-indan-5-iloxi}-benzamida
120
En un matraz de fondo redondo, combinar 4-(1-Oxo-indan-5-iloxi)-benzamida (Intermedio 24, 45,0 mg, 0,17 mmol), m-Fluorofenetilamina (33 \muL, 0,25 mmol), THF (5 mL), y Ti(OiPr)_{4} (0,1 mL, 0,27 mmol) a 0ºC. bajo atmósfera de nitrógeno. Agitar la reacción durante 3 horas y añadir a continuación TiCl_{4} (0,3 mL, 0,27 mmol) a 0ºC. Durante las siguientes 2 horas, calentar la reacción hasta temperatura ambiente y a continuación añadir BH_{3}SMe_{2} (0,09 mL, 0,17 mmol). Agitar la reacción a temperatura ambiente durante 12 horas, a continuación añadir NaOH 1 N (ac) y agitar durante 2 horas. Centrifugar y decantar la reacción en un embudo de decantación y lavar la fase orgánica con agua y secar sobre Na_{2}SO_{4}. Concentrar la reacción bajo presión reducida y purificar usando cromatografía en fase inversa (5% a 95% tampón de TFA al 0,001% en acetonitrilo/agua) para dar 3,8 mg, 0,01 mmol (rendimiento del 6%) del compuesto del título:
Ejemplo 211 4-(1-Fenetilamino-indan-5-iloxi)-benzamida
121
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 210, usando Fenetilamina (32 \muL, 0,25 mmol) da 4,0 mg (rendimiento del 6%) del compuesto del título:
Ejemplo 212 4-(5-Bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-benzamida
122
Combinar 4-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-benzamida (Intermedio 26, 120,0 mg, 0,43 mmol), Bencilamina (70 uL, 0,64 mmol), THF (3 mL), y Ti(OiPr)_{4} (0,2 mL, 0,68 mmol) at 0ºC. Agitar la reacción durante 12 horas dejando llegar a ésta hasta la temperatura ambiente y a continuación añadir TiCl_{4} (0,7 mL, 0,68 mmol) a 0ºC. Tras la reacción agitar durante 3 horas, añadir BH_{3}SMe_{2} a temperatura ambiente. Tras la reacción agitar durante 72 horas, añadir NaOH 1 N ac (6 mL) a temperatura ambiente. Tras la adición, se forma un precipitado. Dejar agitar la reacción durante 12 horas más, centrifugar, y eliminar mediante decantación las capas acuosa y orgánica. Separar la capa orgánica y concentrar. Añadir la mezcla orgánica a una columna SCX de 2 g, lavar con MeOH, y eluir con NH_{3} 1 N en MeOH. Purificar usando cromatografía en fase inversa (5% a 95% tampón de TFA al 0,001% en acetonitrilo/agua) para dar 19,4 mg, 0,05 mmol (rendimiento del 12%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}); 1,7-1,8 (2H, m), 1,9-2,1 (3H, m), 2,6-2,9 (2H, m), 3,8-4,0 (3H, m), 6,7-6,9 (2H, m), 6,9-7,0 (2H, m), 7,2-7,5 (6H, m), 7,7-7,9 (2H,m); MS m/z 284 (M de SM+3).
Ejemplo 213 4-{5-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-benzamida
123
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 212, usando m-Fluorofenetilamina (84 \muL, 0,64 mmol) da 26,5 mg (rendimiento del 15%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}); 1,6-1,8 (1H, m), 1,8-2,0 (3H, m), 2,5-3,0 (6H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 5,6-6,1 (2H, br d), 6,6-7,0 (7H, m), 7,1-7,3 (2H, m), 7,7-7,9 (2H, m); MS m/z 250 (M de SM+3).
Ejemplo 214 4-[5-(3-Metil-butilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-benzamida
124
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 212, usando Isoamilamina (74 \muL, 0,64 mmol) da 45,0 mg (rendimiento del 30%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}); 0,8-1,0 (6H, m), 1,3-1,5 (2H, m), 1,5-1,8 (2H, m), 1,8-2,0 (3H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 5,8-6,2 (2H, br s), 6,7-6,9 (2H, m), 6,9-7,0 (2H,m), 7,2-7,4 (1H,m), 7,7-7,8 (2H, m); MS m/z 353 (M +1) y 284 (M de SM+3).
Ejemplo 215 4-(5-Fenetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-benzamida
125
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 212, usando Fenetilamina (80 \muL, 0,64 mmol) da 21,7 mg (rendimiento del 13%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}); 1,5-2,2 (5H, m), 2,5-3,1 (6H, m), 3,2-3,4 (1H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 6,7-6,9 (2H, m), 6,9-7,1 (2H, m), 7,1-7,4 (6H,m), 7,7-7,9 (2H,m); MS m/z 284 (M de SM+3).
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Ejemplo 216 4-(5-Pentilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-benzamida
126
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 212, usando Pentilamina (75 \muL, 0,64 mmol) da 73,6 mg (rendimiento del 49%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}); 0,8-1,0 (3H, m), 1,2-1,4 (4H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-1,8 (1H, m), 1,8-2,0 (3H, m), 2,6-2,9 (4H, m), 3,7-3,8 (1H, m),6,1-6,4 (2H, br s), 6,7-6,9 (2H,m), 6,9-7,1 (2H, m), 7,2-7,4 (1H, m), 7,7-7,9 (2H,m); MS m/z 284 (M de SM+3).
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Ejemplo 217 4-[5-(4-Metil-ciclohexilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-benzamida
127
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 212, usando 4-Metilciclohexilamina (85 \muL, 0,64 mmol) da 95,0 mg (rendimiento del 58%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}); 0,9-1,2 (6H, m), 1,3-1,6 (4H, m), 1,6-2,0 (7H, m), 2,6-3,0 (3H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 6,2-6,4 (2H, br s), 6,7-7,0 (4H, m), 7,3-7,4 (1H,m), 7,7-7,9 (2H,m); MS m/z 284 (M de SM+3).
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Ejemplo 218 6-[5-(2-Fenil-propilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida
128
Preparado de acuerdo con el Procedimiento General IV usando el intermedio 2 y 2-metil-fenetilamina, para dar un rendimiento del 50%.
^{1}H RMN (MeOD-d_{4}) \delta: 8,56 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,17 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,40-7,10 (m, 5H), 7,02-6,75 (m, 4H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 3H), 2,70-2,60 (m, 2H), 1,95-1,60 (m, 4H), 1,30 (m, 4H).
^{13}C RMN (MeOD-d_{4}) \delta: 167,2, 164,8, 164,7, 151,2, 151,1, 146,4, 143,9, 143,8, 138,5, 138,4, 138,3, 134,3, 134,2, 128,7, 128,4, 127,4, 126,0, 125,9, 125,3, 123,6, 120,1, 119,9, 117,4, 117,3, 109,3, 54,1, 53,0, 52,8, 51,5, 38,9, 38,5, 28,0, 27,9, 26,6, 26,2, 18,4, 18,3, 17,6, 17,3.
MS (Electrospray): 402,2 (M^{+}+1):
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Ejemplo 219 6-[5-(2-Hidroxi-2-fenil-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi-]-nicotinamida
129
A una solución del derivado de sililo (Intermedio 34) en THF se le añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M. Se agitó la solución resultante durante toda la noche. Se añadió Agua y acetato de etilo. Se extrajo la capa acuosa con más acetato de etilo. Se secó la fase orgánica combinada y se evaporó para dar como resultado un bruto que se purificó mediante cromatografía en columna.
rendimiento del 98%.
^{1}H RMN (MeOD-d_{4}) \delta: 8,56 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,17 (dd, 1H, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,55-7,25 (m, 6H), 7,02-6,80 (m, 3H), 4,00-3,80 (m, 1H), 3,00-2,60 (m, 4H), 2,00-1,60 (m, 6H).
^{13}C RMN (MeOD-d_{4}) \delta: 168,1, 165,7, 152,2, 147,3, 143,2, 139,5, 139,3, 135,1, 129,7, 127,9, 127,1, 125,6, 124,5, 121,0, 120,9, 118,4, 110,3, 72,6, 71,8, 54,9, 54,4, 53,9, 53,5, 28,9, 27,7, 27,5, 18,4, 18,2.
MS (Electrospray): 404,2 (M^{+}+1).
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Ejemplo 220 6-(6-Bencilamino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-iloxi)-nicotinamida
130
Una solución de Intermedio 37 (30 mg, 0,08 mmol) en DMSO (0,5 mL) se trató con K_{2}CO_{3} (15 mg, 0,11 mmol) y 6-cloronicotinamida (13 mg, 0,08 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 100ºC. durante 6 horas, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 25 mL de CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las capas orgánicas con 25 mL de agua, 25 mL de salmuera, a continuación se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar 30 mg de material bruto. Se purificó parcialmente este material mediante cromatografía instantánea usando como solvente 2:1 de acetato de etilo/hexanos para dar 8 mg de producto contaminado con 6-cloronicotinamida. Se disolvió el producto en 1 mL de CH_{2}Cl_{2} y se trató con 20 \muL de ácido trifluoroacético. Tras 2 horas, se añadieron 20 \muL más de ácido trifluoroacético y se agitó la reacción durante toda la noche. A continuación se diluyó la mezcla de reacción con metanol y vertió sobre una columna de intercambio catiónico fuerte de 500 mg. Se lavó la columna con metanol, y se eluyó el producto con amonio 2N/metanol. La evaporación del eluyente dio 4,5 mg de producto final, o un rendimiento del 14% a partir del intermedio 37.
Ejemplo 221 6-(6-Fenetilamino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-iloxi)-nicotinamida 
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131 
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El compuesto se prepara de manera análoga a la del ejemplo 220 comenzando a partir del intermedio 38 para dar 6,7 mg del producto, rendimiento del 21%.
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Ejemplo 222 6-[2-(2-Ciclohexil-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida 
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132 
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Se preparó el compuesto anterior de acuerdo con el Procedimiento General V usando el Intermedio 15 y ciclohexano-acetaldehído.
MS ES^{+} (M+H)^{+} 380.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,55 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 8,15 (dd, 1H, J = 7,8, 2,44 Hz), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,87-6,94 (m, 3H), 3,67 (p, J = 6,84 Hz, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,66-2,83 (m, 4H), 0,89-1,69 (m, 13H).
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Ejemplo 223 6-[2-(2-Ciclopentil-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida 
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133 
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Se preparó el compuesto anterior de acuerdo con el Procedimiento General V usando el Intermedio 15 y ciclopentano-acetaldehído.
MS ES^{+} (M+H^{+}
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 8,57 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 8,15 (dd, 1H, J = 2,44, 8,30 Hz), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,88-6,95 (m, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,66-2,84 (m, 4H), 1,10-1,79 (m, 11H).
\newpage
Ejemplos 224-246
134
135
Ejemplo 247 6-{2-[(3-Metil-butilamino)-metil]-indan-5-iloxi}-nicotinamida 
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136 
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Combinar 6-(2-Formil-indan-5-iloxi)-nicotinamida (Intermedio 32, 25,3 mg, 0,09 mmol), MeOH (2,4 mL), trimetilortoformiato (1,6 mL), e isopentil amina (9 \muL, 0,08 mmol). Tras la reacción agitar a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 4,5 horas, añadir NaBH_{4} (4,1 mg, 0,11 mmol), a continuación agitar a temperatura ambiente durante otras 12 horas. Tras este tiempo, concentrar bajo presión reducida y a continuación añadir acetato de etilo. Lavar la fase orgánica con agua, salmuera, y secar sobre Na_{2}SO_{4}. Tras concentrar la mezcla bajo presión reducida, añadir a una columna SCX de 2 g, lavar con MeOH y eluir con NH3-MeOH 1 N. Tras concentración, someter a cromatografía instantánea usando NH3-MeOH 1 N al 2%, THF al 20%, DCM al 38% para dar 7,0 mg, 0,02 mmol (rendimiento del 25%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (500 MHz, d-Metanol); 0,9 (6H, d), 1,4-1,5 (2H, m), 1,6-1,7 (1H, m), 2,6-2,8 (6H, m), 3,1-3,2 (2H, m), 3,3-3,4 (1H, m), 6,8 (1H, d), 6,9 (1H, s), 7,1 (1H, d), 7,2 (1H, s), 8,1 (1H, d), 8,5 (1H, s); TLC NH3-MeOH 1 N al 2%: THF al 20%: CH_{2}Cl_{2} al 78%: R_{f}: = 0,27.
Ejemplo 248 6-[2-(3-Fenetilamino-metil)-indan-5-iloxi]-nicotinamida 
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Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 247, usando Fenetilamina (20 \muL, 0,16 mmol) da 17,0 mg (rendimiento del 27%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}); 2,6-3,2 (12H, d), 6,8-7,0 (3H, m), 7,1-7,4 (7H, m), 7,9 (1H, d), 8,5 (1H, s); TLC NH3-MeOH 1 N al 2%: THF al 20%: CH_{2}Cl_{2} al 78%: R_{f}: = 0,31.
Ejemplo 249 6-[2-(Bencilamino)-metil]-indan-5-iloxi]-nicotinamida 
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Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 247, usando Bencilamina (22 \muL, 0,20 mmol) da 41,7 mg (rendimiento del 56%) del compuesto del título: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}); 2,6-2,8 (5H, m), 3,0-3,2 (2H, m), 3,8 (2H, s), 6,8-7,0 (3H, m), 7,2-7,4 (6H, m), 7,9 (1H, d), 8,5 (1H, s); TLC NH3-MeOH 1 N al 2%: THF al 20%: CH_{2}Cl_{2} al 78%: R_{f}: = 0,43

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula (I)
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139 
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o una sal, solvato, enantiómero, racemato, diastereómero farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos, en la que
X es C o N;
p es 0, 1, 2, ó 3;
n es 0,1, ó 2;
los grupos R1 y R2 son de manera independiente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, pentilo, isopropilo o un grupo
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140 
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que se sustituye de manera opcional por halógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, tioalquilo C1-C8, alquil C1-C8 amino, fenilo, fenilalquilo C1-C8 sustituido, heterociclo C4-C8 o heterociclo alquilo C1-C4; o se combina con un grupo seleccionado entre alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, tioalquilo C1-C8, alquilamino C1-C8, fenilo, fenilalquilo C1-C8 sustituido, heterociclo C4-C8 o heterociclo alquilo C1-C4 para formar un biciclo sustituido o no sustituido.
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o los grupos R1 y R2 se combinan entre sí y con el nitrógeno del átomo al cual están enlazados para formar un grupo
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141 
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que se sustituye de manera opcional por halógeno, alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, tioalquilo C1-C8, alquil C1-C8 amino, fenilo, fenilalquilo C1-C8 sustituido, heterociclo C4-C8 o heterociclo alquilo C1-C4;
R3 y R3' se seleccionan cada uno de manera independiente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, fenilo, arilo, y alquil C1-C8 arilo;
R4, R5, y R6 se seleccionan cada uno de manera independiente entre alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxilo C1-C8, halo, haloalquilo C1-C8, fenilo, arilo, alquil C1-C8 arilo, (CH2)mNSO2 alquilo C1-C8, (CH2)mNSO2 fenilo; (CH2)mNSO2 arilo, -C(O) alquilo C1-C8 o -C(O)O alquilo C1-C8; en el que cada R4, R5, y R6 están enlazados a su anillo respectivo sólo en los átomos de carbono, y en el que y es 0, 1, 2, ó 3; y en el que z es 0, 1, 2, ó 3.
R7 y R7' se seleccionan cada uno de manera independiente entre hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, C(O) alquilo C1-C8, hidroxilo, alcoxilo C1-C8, SO2 alquilo C1-C8, SO2 alquil C1-C8 arilo; SO2 heterociclo alquilo C1-C8, arilo, alquil C1-C8 arilo, (CH2)mNSO2R8, en el que los grupos alquilo, alquenilo, y arilo se sustituyen cada uno de manera opcional con uno a cinco grupos seleccionados de manera independiente entre alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, fenilo y alquil C1-C8 arilo; y en el que R7 y R7' pueden combinarse de manera independiente uno respecto del otro, y con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados para formar un heterociclo que contiene 4, 5, 6 ó 7 miembros de nitrógeno cuyo heterociclo que contiene nitrógeno puede tener de manera adicional sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por oxo, amino, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, fenilo, alquil C1-C8 arilo, C(O) alquilo C1-C8, CO(O) alquilo C1-C8, hidroxilo, alcoxilo C1-C8, halo, y haloalquilo;
R8 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquil C5-C8 arilo, (CH2)mNSO2 alquilo C1-C8; (CH2)mNSO2 fenilo, (CH2)mNSO2 arilo, -C(O) alquilo C1-C8, o -C(O)O alquilo C1-C8;
y m es 1,ó 2; o un compuesto seleccionado entre:
6-{1-[2-(4-Metoxi-benzo[b]tiofen-3-il)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida;
6-{5-[2-(3-Metoxi-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida;
6-{1-[2-(3-Metoxi-fenil)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida;
6-{5-[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida;
6-{1-[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida;
Isopropil éster del ácido 3-[6-(5-carbamoil-piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino]-propiónico;
Isopropil éster 3-[5-(5-carbamoil-piridin-2-iloxi)-indan-1-ilamino]-propiónico;
6-{2-[(5-Fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-amino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida;
6-{2-[(5-Fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-amino]-indan-4-iloxi}-nicotinamida;
6-{5-[(Benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[(Benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida;
6-[5-(3-Hidroxi-propilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida;
6-[1-(3-Hidroxi-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
Terc-butilamida del ácido 2-[6-(5-carbamoil-piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidro-
isoquinolina-3-carboxílico;
6-[1-(3-Acetilamino-pirrolidin-1-il)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-{1-[2-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida;
6-(1-Ciclopropilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida;
6-(1-Ciclooctilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida;
6-(1-Ciclobutilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida;
6-{1-[(1-Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida;
6-[1-(3-Ciclohexilamino-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[1-(2-Ciclohex-1-enil-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[1-(4-Hidroxi-ciclohexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[1-(2-Carbamoil-ciclohexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[1-(Ciclopropilmetil-amino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[1-(3-Butoxi-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[1-(3-Butoxi-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-{1-[3-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida;
6-[1-(3-Azepan-1-il-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-{1-[(2-Hidroxi-ciclooctilmetil)-amino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida;
6-[1-(Biciclohexil-2-ilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[1-(2-Hidroxi-ciclohexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-{5-[(2-Ciclopropil-etilamino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi}-nicotinamida;
6-[5-(2-Hidroxi-2-fenil-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida;
6-[2-(Ciclopropilmetil-amino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[2-(3-Hidroxi-butilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[2-(5-Hidroxi-pentilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[2-[(Ciclohex-3-enilmetil)-amino]-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[2-[(Biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetil)-amino]-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[2-(2-Benciloxi-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[2-[3-(5-Metil-furan-2-il)-butilamino]-indan-5-iloxi]-nicotinamida;
6-[2-[3-(4-isopropil-fenil)-2-metil-propilamino]-indan-5-iloxi]-nicotinamida; o
6-[2-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-metil-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que y es 1, ó 2, y R^{4} se selecciona de manera independiente entre el grupo constituido por fluoro, cloro, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, fenilo, y bencilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el que z es 0, 1, ó 2, y R^{4}, R^{5}, y R^{6} se seleccionan de manera independiente entre el grupo constituido por fluoro, cloro, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, fenilo, y bencilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-3 en el que R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo,
142
en las que n es 0, 1, ó 2.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-4 en el que R^{7} y R^{7'} se seleccionan cada uno de manera independiente entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, etilo, propilo, pentilo, isopropilo, fenilo, bencilo,
143
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-5 en el que R^{7} y R^{7'} son cada uno hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que m es 1, n es 0 ó 1, y es 0 ó 1 y z es 0 ó 1.
8. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 seleccionado entre:
6-(8-Pentilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Pentilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Pentilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(1-Pentilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-(1-Pentilamino-indan-4-iloxi)-nicotinamida,
6-(8-Bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(1-Bencilamino-indan-4-iloxi)-nicotinamida,
6-(8-Fenetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Fenetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Fenetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(1-Fenetilamino-indan-4-iloxi)-nicotinamida,
6-{8-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{5-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{5-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi}-nicotinamida,
6-{3-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-indan-4-iloxi}-nicotinamida-,
6-[8-(3-Metil-butilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi-]-nicotinamida,
6-[5-(3-Metil-butilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(3-Metil-butilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-nicotinamida,
6-[8-(4-Metil-ciclohexilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(4-Metil-ciclohexilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(4-Metil-ciclohexilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(4-Metil-ciclohexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(4-Metil-ciclohexilamino)-indan-4-iloxi]-nicotinamida,
6-(7-Pentilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(6-Pentilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(6-Pentilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(7-Pentilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(7-Bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(6-Bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(6-Bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(7-Bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(7-Fenetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(6-Fenetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(6-Fenetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(7-Fenetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-{7-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{6-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{6-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi}-nicotinamida,
6-{7-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi}-nicotinamida,
6-[7-(3-Metil-butilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[6-(3-Metil-butilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[6-(3-Metil-butilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-nicotinamida,
6-[7-(3-Metil-butilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-nicotinamida,
6-[7-(4-Metil-ciclohexilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[6-(4-Metil-ciclohexilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-nicotinamida,
6-[7-(4-Metil-ciclohexilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-nicotinamida,
6-[7-(3-Fenil-propilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[6-(3-Fenil-propilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[6-(3-Fenil-propilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-nicotinamida,
6-[7-(3-Fenil-propilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(2-Metilsulfanil-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2-Metilsulfanil-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-{5-[2-(3-Metoxi-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[2-(3-Metoxi-fenil)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-[5-(2-Dimetilamino-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2-Dimetilamino-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(2-Pirrolidin-1-il-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi-]-nicotinamida,
6-[1-(2-Pirrolidin-1-il-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(2-Piridin-2-il-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2-Piridin-2-il-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(1,2-Difenil-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-{5-[2-(4-Fluoro-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[2-(4-Fluoro-fenil)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-[5-(2-Acetilamino-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2-Acetilamino-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-{5-[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-il)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
Isopropil éster del ácido 3-[6-(5-carbamoil-piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino]-propiónico,
Isopropil éster del ácido 3-[5-(5-Carbamoil-piridin-2-iloxi)-indan-1-ilamino]-propiónico,
6-(2-Pentilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-(2-Pentilamino-indan-4-iloxi)-nicotinamida,
6-(2-Bencilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-(2-Bencilamino-indan-4-iloxi)-nicotinamida,
6-[2-(3-Fenil-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[2-(3-Fenil-propilamino)-indan-4-iloxi]-nicotinamida,
6-[2-(3-Metil-butilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[2-(3-Metil-butilamino)-indan-4-iloxi]-nicotinamida,
6-[2-(2-Fenil-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[2-(2-Fenil-propilamino)-indan-4-iloxi]-nicotinamida,
6-(2-Fenetilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-(2-Fenetilamino-indan-4-iloxi)-nicotinamida,
6-{2-[(5-Fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-amino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-{2-[(5-Fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-amino]-indan-4-iloxi}-nicotinamida,
6-[2-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[2-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino)-indan-4-iloxi]-nicotinamida,
6-{5-[(Benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[(Benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-amino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-[5-(2-Metoxi-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2-Metoxi-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-{5-[2-(3-Trifluorometil-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[2-(3-Trifluorometil-fenil)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-[5-(2-m-Tolil-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-{5-[2-(4-Fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[2-(4-Fluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-[5-(3-Hidroxi-propilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(3-Hidroxi-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(2,2,2-Trifluoro-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2,2,2-Trifluoro-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(2,2-Difenil-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(4-Fenil-piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(4-Fenil-piperidin-1-il)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(Bencil-metil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(Bencil-metil-amino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-(5-Tiomorfolin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(1-Tiomorfolin-4-il-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
Terc-butilamida del ácido 2-[6-(5-carbamoil-piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidro-
isoquinolina-3-carboxílico,
Terc-butilamida del ácido 2-[6-(5-carbamoil-piridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il]-1,2,3,4-tetrahidro-
isoquinolina-3-carboxílico,
6-[5-(5-Oxo-[1,4]diazepan-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(5-Oxo-[1,4]diazepan-1-il)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(Metil-fenetil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(3-Acetilamino-pirrolidin-1-il)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(3-Fenil-piperidin-1-il)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(3-Fenil-pirrolidin-1-il)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(3-Propilamino-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(3,3-Dimetil-butilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-(1-Decilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-[1-(2-Etil-hexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-{1-[(Tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-(1-Cicloheptilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-{1-[2-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-(1-Ciclopropilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-[1-(1,3-Dimetil-butilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-(1-Ciclooctilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-[1-(2,3-Dimetil-ciclohexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-(1-Ciclobutilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-(1-Ciclopentilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-[1-(Ciclohexilmetil-amino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-{1-[(1-Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-[1-(3-Ciclohexilamino-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(3-Metil-ciclohexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-(1-Ciclohexilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-[1-(1-Isopropil-2-metil-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2-Ciclohex-1-enil-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2-Metil-butilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(4-Hidroxi-ciclohexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(1,4-Dimetil-pentilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(1-Ciclohexil-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(3,3,5-Trimetil-ciclohexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2-Carbamoil-ciclohexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(Ciclopropilmetil-amino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(3-Butoxi-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluoro-butilamino)-indan-6-iloxi]-nicotinamida,
6-{1-[3-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-propilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-[1-(3-Azepan-1-il-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2,2,3,3,3-Pentafluoro-propilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-{1-[(2-Hidroxi-ciclooctilmetil)-amino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-[1-(Biciclohexil-2-ilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(2-Hidroxi-ciclohexilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-{1-[2-(2-Metil-ciclohexil)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[2-(4-Metil-ciclohexil)-etilamino]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-[1-(2-Ciclopentil-etilamino)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(Fenetilamino-metil)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[8-(Fenetilamino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[3-(Fenetilamino-metil)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(Fenetilamino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-nicotinamida,
6-[1-(Bencilamino-metil)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[8-(Bencilamino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi]-nicotinamida,
6-[3-(Bencilamino-metil)-indan-5-iloxi]-nicotinamida,
6-[5-(Bencilamino-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi]-nicotinamida,
6-{1-[(3-Metil-butilamino)-metil]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-{8-[(3-Metil-butilamino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi-}-nicotinamida,
6-{3-[(3-Metil-butilamino)-metil]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-{5-[(3-Metil-butilamino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi-}-nicotinamida,
6-{1-[(2-Ciclohexil-etilamino)-metil]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-{8-[(2-Ciclohexil-etilamino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-nafta-len-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{5-[(2-Ciclohexil-etilamino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[(Ciclohexilmetil-amino)-metil]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-{8-[(Ciclohexilmetil-amino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi}-nicotinamida,
6-{3-[(Ciclohexilmetil-amino)-metil]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
6-{5-[(Ciclohexilmetil-amino)-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi}-nicotinamida,
6-{1-[(2-Ciclopentil-etilamino)-metil]-indan-5-iloxi}-nicotinamida,
o una sal, solvato o enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 seleccionado entre:
6-(8-Pentilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Pentilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Pentilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(1-Pentilamino-indan-5-iloxi)-nicotinamida,
6-(1-Pentilamino-indan-4-iloxi)-nicotinamida,
6-(B-Bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Bencilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(1-Bencilamino-indan-4-iloxi)-nicotinamida,
6-(8-Fenetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Fenetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
6-(5-Fenetilamino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-nicotinamida,
6-(1-Fenetilamino-indan-4-iloxi)-nicotinamida,
6-{8-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-nicotinamida,
o una sal, solvato o enantiómero o mezcla diasteromérica del mismo farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal, solvato, enantiómero o mezcla diasteromérica del mismo farmacéuticamente aceptable en asociación con un vehículo, diluyente y/o excipiente.
11. El uso de un compuesto tal como se ha definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1-9 o una sal, solvato, enantiómero o mezcla diasteromérica del mismo farmacéuticamente aceptable en asociación con un vehículo, diluyente y/o excipiente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la obesidad y las enfermedades relacionadas.
12. El uso de un compuesto tal como se ha definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1-9 o una sal, solvato, enantiómero o mezcla diasteromérica del mismo farmacéuticamente aceptable en asociación con un vehículo, diluyente y/o excipiente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o mejora de los síntomas asociados con la obesidad y las enfermedades relacionadas.
13. El uso de acuerdo con la Reivindicación 11 ó 12 en el que las enfermedades relacionadas se seleccionan entre el grupo constituido por diabetes, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, aterosclerosis, hiperlipidemia, hipertriglicemia, hiperglicemia, e hiperlipoproteinemia, síndrome del intestino irritable, náuseas, vómitos, depresión, adicción al tabaco y al alcohol, disfunción sexual, abuso de sustancias, sobredosis de droga, transtornos adictivos del comportamiento, comportamientos compulsivos, y apoplejía.
14. Un procedimiento no terapéutico de supresión del apetito en un paciente en necesidad del mismo, en el que se va a administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se ha definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1-9 o una sal, solvato, enantiómero o mezcla diasteromérica del mismo farmacéuticamente aceptable en asociación con un vehículo, diluyente y/o excipiente.
15. El uso de un compuesto tal como se ha definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1-9 o una sal, solvato, enantiómero o mezcla diasteromérica del mismo farmacéuticamente aceptable en asociación con un vehículo, diluyente y/o excipiente en la fabricación de un medicamento para la supresión del apetito.
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