ES2675510T3 - Compuestos aminoindano y uso de los mismos en el tratamiento del dolor - Google Patents

Compuestos aminoindano y uso de los mismos en el tratamiento del dolor Download PDF

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ES2675510T3 ES12706985.4T ES12706985T ES2675510T3 ES 2675510 T3 ES2675510 T3 ES 2675510T3 ES 12706985 T ES12706985 T ES 12706985T ES 2675510 T3 ES2675510 T3 ES 2675510T3
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Tony Priestley
Roger Astbury Smith
Ashis K. Saha
Sonali Rudra
Arun Kuma Hajra
Dipanwita CHATTERJEE
Carl Henry Behrens
Yigang He
Hui-Yin Li
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o (II):**Fórmula** en la que: A es fenilo o heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros; R1 y R4 son, independientemente, alquilo C1 a C6 o CH2CH2OH; o R1 y R4 se unen para formar un anillo heterocíclico de 4 o 6 miembros; R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alcoxi C1 a C6; R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1 a C6, alquenilo C2 a C6, alquinilo C2 a C6, CF3, OCF3, SCF3, alcoxi C1 a C6, alquiniloxi C2 a C6, alquiltio C1 a C6, NH(alquilo C1 a C6), N (alquilo C1 a C6) (alquilo C1 a C6) y N (alquilo C1 a C6) (alquenilo C2 a C6); o q es 2 y dos grupos R3 se unen para formar un arilo de 6 miembros, un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un heterociclo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre y 4 o 5 átomos de carbono; m es 2 o 3; n es 1 a 3; p es 0 a 2; q es 0, 1 o 2; y X- es un ion halógeno, trifluoroacetato, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, citrato, piruvato, succinato, oxalato, bisulfato, malonato, xinafoato, ascorbato, oleato, nicotinato, sacarinato, adipato, formiato, glicolato, L-lactato, D-lactato, aspartato, malato, L-tartrato, D-tartrato, estearato, 2-furoato, 3-furoato, napadisilato, edisilato, isetionato, D-mandelato, L-mandelato, propionato, tartrato, ftalato, hidroclorato, hidrobromato, nitrato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, mesitilenosulfonato, canforsulfonato o trifluorometanosulfonato.

Description

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DESCRIPCIÓN
Compuestos aminoindano y uso de los mismos en el tratamiento del dolor Antecedentes
Los anestésicos locales tales como la lidocaína son útiles en el alivio del dolor en numerosas aplicaciones, pero adolecen del inconveniente del bloqueo indeseado de la función motora. Son bloqueadores de los canales de sodio no selectivos que no discriminan entre la actividad del canal de sodio requerida para la sensación normal en curso y la actividad similar implicada en la señalización de nociceptores. El bloqueador de canales de sodio catiónico, QX-314, bloquea selectivamente la actividad del canal de sodio en las neuronas de nociceptores cuando se administra en presencia de capsaicina, un agonista para el canal de cationes potencial del receptor transitorio, subfamilia V, miembro 1 (TRPV1). El TRPV1 se expresa preferencialmente periféricamente en nociceptores aferentes primarios de pequeño diámetro y está regulado positivamente en estados de dolor crónico. Sin embargo, TRPV1 no está presente en las neuronas aferentes de gran diámetro que transmiten sensaciones táctiles ni tampoco está presente el TRPV1 en las fibras eferentes de la neurona motora.
QX-314 es el análogo N-etilado de la lidocaína y tiene una carga positiva permanente. No puede atravesar la membrana celular neuronal cuando se aplica externamente y no tiene efecto sobre la actividad del canal de sodio neuronal a menos que se le permita el acceso al citoplasma de la célula a través de canales TRPV1 abiertos, en cuyo caso causa un bloqueo prolongado de la actividad del canal de sodio. Los experimentos de electrofisiología de células individuales de fijación de voltaje ilustraron que QX-314 penetra a través de canales de TRPV1 activados por capsaicina y bloquea la actividad del canal de sodio. La administración perisciática in vivo de una combinación de QX-314/capsaicina produjo un bloqueo nervioso de nociceptores selectivo de larga duración.
imagen1
La afinidad aparente in vitro (IC50) de QX-314 para bloquear la corriente de sodio en las neuronas DRG (cuando se aplica conjuntamente con capsaicina 1 pM y se mide usando el enfoque de fijación de voltaje de células completas) es modesta a 30 pM.
Sigue existiendo la necesidad en la técnica de compuestos que sean útiles en el tratamiento del dolor a largo plazo o crónico y de compuestos para el manejo del dolor que minimicen el deterioro de la función motora.
Resumen de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o (II), en la que R1-R4, X, A, m, n, p, y q se definen en este documento.
imagen2
En otro aspecto, se proporcionan los compuestos de fórmulas (I-A) a (I-D), en las que R1-R4, X, m, n, p, y q se definen en este documento.
imagen3
En otro aspecto más, la invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I) a (I-NN) y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización, la composición farmacéutica también contiene un activador del receptor TRPV1. En otra realización, el activador del receptor TRPV1 es lidocaína.
5 En un aspecto adicional, se proporciona una composición farmacéutica que contiene lidocaína y el siguiente compuesto, en el que X se define en este documento.
imagen4
En otro aspecto más, la invención proporciona una composición farmacéutica que contiene una combinación de, opcionalmente con lidocaína, en la que X se define en este documento:
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imagen5
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto para uso en métodos para tratar el dolor o la picazón que incluyen administrar un compuesto de fórmula (I) y/o (II) a un paciente que lo necesite. En una realización, los métodos también incluyen la administración de un activador del receptor TRPV1.
Otros aspectos y ventajas de la invención serán fácilmente evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la 15 invención.
Breve descripción de los dibujos
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Las figuras 1-11 proporcionan datos comparativos que ilustran el efecto antinociceptivo de QX-314, un agente antinociceptivo conocido, y tres (3) compuestos descritos en este documento que están abarcados por el compuesto de fórmula (I). Las figuras son gráficos de la fuerza de vocalización de retirada de la pata (g) frente al tiempo (horas) para los datos de dolor de pellizco o el % de efecto máximo posible en el caso de los datos del modelo de reflejo de músculo cutáneo del tronco. Cuando se muestra, tres estrellas (***) designan una probabilidad de menos de 0.001. Dos estrellas (**) designan una probabilidad de menos de 0.01. Una estrella (*) designa una probabilidad de menos de 0.05. Las barras (I—I) contenidas dentro del gráfico, si están presentes, representan la diferencia entre la duración de la antinocicepción con y sin lidocaína, si existe. Finalmente, la flecha (^) en los ejes y representa la fuerza más alta aplicada. Estos datos y los datos en los ejemplos ilustran que los compuestos probados para bloqueadores de canales de sodio nuevos y novedosos catiónicos con actividad más potente que QX-314 in vitro y una mayor duración de acción in vivo cuando se administran conjuntamente con estímulos TRPV1 apropiados y en al menos uno ejemplo, incluso sin la administración conjunta de estímulos TRPV1 (véase la tabla 7 en este documento).
La figura 1 ilustra el efecto antinociceptivo de QX-314 usando el modelo de pellizco de rata. Se usaron dos dosis de una solución al 0.5% de QX-314 en presencia y ausencia de una cantidad fija (2%) de lidocaína con la combinación del fármaco que inyecta directamente alrededor del nervio ciático (esto es, perisciatico) de una extremidad posterior. Los diamantes negros (♦) representan los resultados de una inyección de 200 pL de una solución combinada de QX-314 y lidocaína. Los cuadrados negros (■) representan los resultados de una inyección de 100 pL de una solución combinada de QX-314 y lidocaína. Los triángulos invertidos (▼) representan resultados para una inyección de 200 pL de una solución solo de QX-314. Los triángulos (▲) representan los resultados para una inyección de 100 ml de una solución de QX-314 solo. Los círculos negros (•) representan resultados para una inyección de 200 pL de lidocaína solo al 2%.
La figura 2 ilustra el efecto antinociceptivo del compuesto del ejemplo 2, esto es, yoduro de (S)-1, 1 -dietil-2- [2-((indan-2- il)(fenil) amino)-etil] piperidinio, usando el modelo de pellizco de rata. Se usaron dos dosis de una solución al 0.5% de yoduro de (S)-1, 1 -dietil-2- [2-((indan-2-il) (fenil) amino)-etil] piperidinio en presencia y ausencia de cantidad fija (2%) de lidocaína. Los diamantes negros (♦) representan los resultados de una inyección de 200 pL de una solución combinada de yoduro de (S) -1,1 -dietil-2-[2-((indan-2-il) (fenil)amino)-etil] piperidinio (200 pL) y lidocaína. Los círculos negros (•) representan los resultados de una inyección de 100 pL de una solución combinada de yoduro de (S)-1,1-dietil-2-[2- ((indan-2-il) (fenil) amino)-etil] piperidinio y lidocaína. Los triángulos invertidos (▼) representan los resultados de una inyección de 200 pL de solución de yoduro de (S)-1,1-dietil-2-[2-((indan-2-il) (fenil)amino)-etil] piperidinio solo. Los triángulos (▲) representan los resultados de una inyección de 100 pL de una solución de yoduro de (S)-1, 1 -dietil-2- [2- ((indan-2-il) (fenil) amino)-etil]piperidinio .
La figura 3 ilustra el efecto antinociceptivo del compuesto del ejemplo 3, esto es, yoduro de 1,1-dimetil-2-[((indan-2-il) (fenil) amino) metil] piperidinio, usando el modelo de pellizco de rata. Se usaron dos dosis de una solución al 0.5% de yoduro de 1,1-dimetil-2-[((indan-2-il) (fenil) amino) metil] piperidinio en presencia y ausencia de una cantidad fija (2%) de lidocaína. Los círculos negros (•) representan los resultados de una inyección de 200 pL de una solución combinada de yoduro de 1,1-dimetil-2-[((indan-2-il) (fenil)amino)metil] piperidinio y lidocaína. Los cuadrados negros (■) representan los resultados de una inyección de 100 pL de una solución combinada de yoduro de 1,1-dimetil-2-[((indan-2-il) (fenil)amino)metil] piperidinio y lidocaína. Los triángulos (▲) representan los resultados para una solución de 200 pL de una inyección de una solución de yoduro de 1,1 -dimetil-2-[((indan-2-il) (fenil) amino) metil] piperidinio solo. Los triángulos invertidos (▼) representan resultados para una inyección de 100 pL de una solución de yoduro de 1,1-dimetil-2-[((indan- 2-il)(fenil)amino)metil] piperidinio solo.
La figura 4 ilustra el efecto antinociceptivo del yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino)etil]piperidinio (Ejemplo 24) usando el modelo de pellizco de rata. Se usaron dosis de soluciones al 0.25% y al 0.5% de yoduro de 1,1- dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino)etil]piperidinio en presencia y ausencia de cantidades fijas ( 1 y 2%) de lidocaína. Los triángulos invertidos (▼) representan los resultados de una inyección de 200 pL de una solución combinada de yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino)etil]piperidinio (0.5 %) y lidocaína (2%). Los triángulos (▲) representan los resultados de una inyección de 100 pL de una solución combinada de yoduro de 1,1- dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino)etil]piperidinio (0.5% ) y lidocaína (2%). Los diamantes (♦) representan los resultados de una inyección de 200 ml de una solución combinada de yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il) (2- metilfenil) amino) etil] piperidinio (0.25%) y lidocaína (1%). Los círculos rellenos (•) representan los resultados para una inyección de 200 pL de una solución de yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino)etil]piperidinio solo (0.5%). Los cuadrados rellenos (■) representan los resultados de una inyección de 200 pL de una solución de yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino)etil]piperidinio solo.
La figura 5 compara el efecto antinociceptivo de los compuestos de los ejemplos 4, 16, 23 y 24 usando el modelo de pellizco de rata. Se usaron inyecciones de cien pL, independientes, de soluciones combinadas de cada uno de los compuestos indicados (0.5%) en presencia de una cantidad fija (2%) de lidocaína. Los triángulos invertidos (▼) representan resultados para el compuesto del ejemplo 4. Los cuadrados (■) representan resultados para el compuesto del ejemplo 16. Los círculos (•) representan resultados para el compuesto del ejemplo 23. Los triángulos (▲) representan resultados para el compuesto del ejemplo 24.
Las figuras 6-7 ilustran el efecto del volumen de inyección sobre el efecto antinociceptivo de soluciones que contienen el compuesto del ejemplo 24 y lidocaína y es un gráfico de la fuerza de vocalización de retirada de la pata (g) frente al tiempo (horas). La flecha (^) en el eje y representa la fuerza más alta aplicada.
La figura 6 contiene datos para inyecciones de 100 pL de soluciones combinadas al 0.5% del compuesto del ejemplo 24 5 en presencia de una cantidad fija (2%) de lidocaína. Cada círculo (•) representa la respuesta al dolor de un animal individual en función del tiempo, para la cohorte total de seis ratas.
La figura 7 contiene datos para inyecciones de 200 pL de soluciones combinadas al 0.25% del compuesto del ejemplo 24 en presencia de una cantidad fija (1%) de lidocaína. Cada círculo (•) representa la respuesta al dolor de un animal individual en función del tiempo, para la cohorte total de seis ratas.
10 La figura 8 proporciona datos que ilustran el efecto antinociceptivo del compuesto del ejemplo 24, esto es, yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino) etil]piperidinio, que está abarcado por el compuesto de fórmula (I), usando el índice de función ciática y el modelo de huella de rata. La figura es un gráfico de la puntuación de la huella frente al tiempo (horas). Un puntaje de huella de 0 indica que no se soportó peso en la pata inyectada, la pata fue arrastrada o girada con la superficie plantar hacia arriba. Un puntaje de huella de 1-3 reflejaba que el soporte de peso 15 era principalmente en las rodillas, que el tobillo y los dedos de los pies se usaban con moderación, los dedos de los pies estaban curvados y la superficie plantar de la pata se elevaba de forma cóncava. Un puntaje de huella de 4-6 refleja que el soporte de peso es principalmente en las rodillas y el ángulo, con muy poco peso en los dedos de los pies. Un puntaje de huella de 6-10 refleja que la carga de peso se distribuye sobre la rodilla, el tobillo y los dedos de los pies y que hay una pérdida ocasional de las articulaciones de la rodilla. Un puntaje de huella de 11 indica que la distribución del peso 20 es normal y que hay una colocación perfecta de la superficie plantar de la pata. Se usaron dosis de soluciones al 0.25% y al 0.5% de yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino)etil]piperidinio en presencia y ausencia de cantidades fijas (1 y 2%) de lidocaína. Los cuadrados (■) representan los resultados para una inyección de 200 pL de una solución combinada de yoduro de 1, 1 -dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino)etil]piperidinio (0.5% ) y lidocaína (2%). Los círculos (•) representan los resultados de una inyección de 200 pL de una solución combinada de yoduro de 25 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino)etil]piperidinio (0.25% ) y lidocaína (1%). Los triángulos verticales (▲) representan los resultados para una inyección de 200 pL de solución de yoduro de 1,1 -dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2- metilfenil)amino) etil]piperidinio (0.25%). Los triángulos invertidos (▼) representan resultados para una inyección de 200 pL de una solución de lidocaína sola (2%). Tres estrellas (***) designan una probabilidad de menos de 0.001; dos estrellas (**) designan una probabilidad de menos de 0.01; y una estrella (*) designa una probabilidad de menos de 30 0.05.
La figura 9 compara el efecto antinociceptivo del compuesto del ejemplo 43, esto es, (bromuro de (R)-2-[2-(indan-2-il-o- tolil-amino)-etil]-1,1 -dimetil-piperidinio), cuando se administra directamente alrededor del nervio ciático como una inyección unilateral de 200 pL de una solución al 0.2% solo (■) o en combinación con lidocaína (2%, •).
La figura 10 muestra los efectos de una inyección unilateral de 200 pL, alrededor de un nervio ciático, de una solución 35 combinada del compuesto del ejemplo 43, esto es, (bromuro de (R)-2-[2-(indan-2-il-o-tolil-amino)-etil]-1,1 -dimetil- piperidinio, 0.2%) y lidocaína (2%) en la función motora según se evalúa usando el sistema de puntuación de la marcha descrito en este documento. Los datos se representaron gráficamente en la misma escala que se usó para la figura 9 para facilitar la comparación de los cursos de tiempo para la analgesia y el deterioro motora inducida por el compuesto del ejemplo 43.
40 La figura 11 muestra los efectos antinociceptivos de una inyección subcutánea de 100 pL del compuesto del ejemplo 43, esto es, (bromuro de (R)-2-[2-(indan-2-il-o-tolil-amino)-etil]-1, 1 -dimetil-piperidinio, 0.2%), solo (•) o en combinación con lidocaína (2%, ■), en el modelo de dolor reflejo del músculo trunco cutáneo. La solución de combinación dio como resultado en una duración prolongada de la analgesia en comparación con la producida por el compuesto del ejemplo 43 solo. Una inyección similar de 100 pL de lidocaína (2%), sin ejemplo 43, produjo una analgesia breve que alcanzó el 45 100% durante alrededor de 0.5 horas después de la inyección y había regresado al nivel basal en alrededor de 2 horas
(datos no mostrados).
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos que, cuando se utilizan opcionalmente en combinación con un agonista de TRPV1, son capaces de reducir o eliminar el dolor o la picazón provocados por lesión, herida o patología 50 del tejido. Estos nuevos compuestos se cargan permanentemente en virtud de la presencia de un átomo de nitrógeno cuaternario contenido dentro del anillo que contiene nitrógeno, lo que los hace altamente solubles.
Estos compuestos son sales de amonio cuaternario, donde el contraanión es un anión halógeno, esto es, ion cloruro, bromuro o yoduro; o trifluoroacetato, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, citrato, piruvato, succinato, oxalato, un sulfonato, por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, toluenosulfonato tales como p-toluenosulfonato, 55 bencenosulfonato, etanosulfonato, canforsulfonato, 2-mesitilenosulfonato o naftalenosulfonato tales como 2- naftalenosulfonato, bisulfato, malonato, xinafoato, ascorbato, oleato, nicotinato, sacarinato, adipato, formiato, glicolato,
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L-lactato, D-lactato, aspartato, malato, L-tartrato, D-tartrato, estearato, 2-furoato, 3-furoato, napadisilato (naftaleno-1,5- disulfonato o naftaleno-1-(ácido sulfónico)-5-sulfonato), edisilato (etano-1,2-disulfonato o etano-1- (ácido sulfónico)-2- sulfonato), isetionato (2-hidroxietilsulfonato), D-mandelato, L-mandelato, propionato, ftalato, hidroclororato, hidrobromato o nitrato.
Los nuevos compuestos cargados descritos en este documento son incapaces de pasar a través de la membrana celular. Sin embargo, se cree que penetrarán en la célula, en cantidades terapéuticamente eficaces, cuando se permita el acceso a través de canales TRPV1 abiertos. Esta es una ventaja de los compuestos cargados de la invención en comparación con sus moléculas neutras correspondientes que se cree que penetran libremente en todas las membranas celulares.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o (II).
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En estos compuestos, n es 1 a 3; m es 2 o 3; p es 0 a 2; y q es 0, 1 o 2. En una realización, n es 1. En otra realización, n es 2. En otra realización más, n es 3. En una realización adicional, p es 0. En otra realización más, p es 1. En otra realización, p es 2. En aun otra realización, q es 0. En aun una realización adicional, q es 1. En otra realización más, q es 2. En otra realización más, m es 2 y n es 1. En otra realización, m es 2 y n es 2. En una realización adicional, m es 3 y n es 2. En una realización adicional, m es 3 y n es 1. En aun otra realización, m es 2. En otra realización más, m es 3.
A es fenilo o heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros
R1 y R4 son, independientemente, alquilo C1 a C6, o CH2CH2OH. Alternativamente, R1 y R4 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico de 4- a 6-miembros. En una realización, R1 y R4 se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido tales como un éter cíclico, amina, o sulfuro.
R2 es halógeno, o alcoxi C1 a C6. En una realización, R1 y R4 son iguales. En otra realización, R1 y R4 diferentes. En una realización adicional, R1 y/o R4 son metilo, etilo, propilo (n-propilo o i-propilo), butilo, pentilo, hexilo, o similares.
R3 es halógeno, CN, alquilo C1 a C6, alquenilo C2 a C6, alquinilo C2 a C6, CF3, OCF3, SCF3, alcoxi C1 a C6, alquiniloxi C2 a C6, alquiltio C1 a C6, NH(alquilo C1 a C6 ), N(alquilo C1 a C6 )(alquilo C1 a C6 ), y N(alquilo C1 a C6 )(alquenilo C2 a C6). Alternativamente, dos grupos R3 se unen para formar un arilo de 6 miembros, q es 2 y anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros, o heterociclo o heteroarilo de 5- o 6-miembros que contiene de 1 a 3 átomos de oxígeno, nitrógeno, o azufre y 4 o 5 átomos de carbono. En una realización, R3 es halógeno. En otra realización, R3 es cloro o flúor. En una realización adicional, R3 es CN. En otra realización, R3 es CH3.
X- es anión halógeno, trifluoroacetato, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, citrato, piruvato, succinato, oxalato, un sulfonato, por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, toluenosulfonato tal como p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, etanosulfonato, canforsulfonato, 2-mesitilenosulfonato o naftalenosulfonato tal como 2- naftalenosulfonato, bisulfato, malonato, xinafoato, ascorbato, oleato, nicotinato, sacarinato, adipato, formiato, glicolato, L-lactato, D-lactato, aspartato, malato, L-tartrato, D-tartrato, estearato, 2-furoato, 3-furoato, napadiselato (naftaleno-1,5- disulfonato o naftaleno-1- (ácido sulfónico) -5-sulfonato), edisilato (etano-1,2-disulfonato o etano-1)-(ácido sulfónico) -2- sulfonato), isetionato (2-hidroxietilsulfonato), D-mandelato, L-mandelato, propionato, tartrato, ftalato, hidroclorato, hidrobromato y nitrato. En una realización, X es halógeno. En otra realización, X es cloro, bromo o yodo. En otra realización, X es yodo.
En otra realización, el compuesto es de fórmula (I-A), (I-AA) o (II-A), en el que R1, R3, R4, A, X, m, n y q se definen en este documento. En un ejemplo, m es 2 o 3.
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En una realización adicional, el compuesto es de fórmula (IB), (I-BB) o (II-B), en la que R1, R2, R4, A, X, m, n y p se definen en este documento. En un ejemplo, m es 2 o 3.
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En aún otra realización, el compuesto es de fórmula (I-C), (I-CC), o (II-C) en el que R1, R4, A y X se definen en este documento.
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En otra realización, el compuesto es de fórmula (I-E), en la que R1, R4 y X se definen en este documento.
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(I-EEE)
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(I-EEEE)
En aún otra realización, el compuesto es de fórmula (I-F)-(I-FFFF) o (II-F)-(II-FFFF), en el que R1, R4 y X se definen en este documento.
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En otra realización más, el compuesto es de fórmula (I-G), (I-GG) o (II-G), en el que R1, R4, A, X, m y n se definen en este documento. En un ejemplo, m es 2 o 3.
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5 En otra realización, el compuesto es de fórmula (I-H), en la que R1, R4, X, m y n se definen en este documento. En un ejemplo, m es 2 o 3.
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En otra realización más, el compuesto es de fórmula (I-J), en la que R1, R4, X, m y n se definen en este documento. En un ejemplo, m es 2 o 3.
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En otra realización más, el compuesto es de fórmula (I-K), en la que R1, R4, X, m y n se definen en este documento. En un ejemplo, m es 2 o 3.
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En aún otra realización, el compuesto es de fórmula (I-L) o (II-L), en la que R1, R4, X, m, y n se definen en este documento. En un ejemplo, m es 2 o 3.
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(I-L) (H-L)
5 En una realización adicional, el compuesto es de fórmula (I-M) o (II-M), en la que R1, R4, X, m y n se definen en este documento. En un ejemplo, m es 2 o 3.
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En aun una realización adicional, el compuesto es de fórmula (I-N) o (II-N) en la que R1, R4, X, m, y n se definen en este documento. En un ejemplo, m es 2 o 3.
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(1-N) Íll-N)
En otra realización, el compuesto es de fórmula (I-O), (I-OO), (II-O), o (II-OO), en la que R1, R4, X, m, y n se definen en este documento. En un ejemplo, m es 2 o 3.
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(I-OO) (II-OO)
En otra realización más, el compuesto es de fórmula (I-P) o (II-P) en la que R1, R4, X, m y n se definen en este 5 documento. En un ejemplo, m es 2 o 3.
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(I-P) (IIP)
En aún otra realización, el compuesto es de fórmula (I-Q) o (II-Q) en el que R1, R4, X, m, y n se definen en este documento. En un ejemplo, m es 2 o 3.
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10 En una realización adicional, el compuesto es de fórmula (I-R) o (II-R) en la que R1, R4, X, m y n se definen en este documento. En un ejemplo, m es 2 o 3.
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fl-R) hII-R)
En otra realización más, el compuesto es de fórmula (I-S) o (II-S) en la que R1, R4, X, m y n se definen en este documento. En un ejemplo, m es 2 o 3.
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(1-S) (II-S)
En aun otra realización, el compuesto es de fórmula (I-T) o (II-T) donde R1, R4, X, m, y n se definen en este documento. En un ejemplo, m es 2 o 3.
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Algunos compuestos dentro de la presente invención poseen uno o más centros quirales, y la presente invención incluye cada enantiómero separado de tales compuestos así como mezclas de los enantiómeros. Cuando existen centros quirales múltiples en los compuestos de la presente invención, la invención incluye cada posible combinación de centros quirales dentro de un compuesto, así como todas las posibles mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los mismos. Se pretende que todas las formas quirales, diastereoméricas y racémicas de una estructura, a menos que esté específicamente indicada la estereoquímica o la forma isomérica. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos.
Las siguientes definiciones se usan en conexión con los compuestos descritos en este documento. En general, el número de átomos de carbono presentes en un grupo dado se denomina "Cx a Cy", donde x y son los límites inferior y superior, respectivamente. El número de carbonos como se usa en las definiciones en este documento se refiere al esqueleto de carbono y la ramificación de carbono, pero no incluye átomos de carbono de los sustituyentes, tales como sustituciones de alcoxi y similares. A menos que se indique lo contrario, la nomenclatura de los sustituyentes que no se definen explícitamente en este documento se determina nombrando de izquierda a derecha la porción terminal de la funcionalidad seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Como se usa en este documento, "opcionalmente sustituido" significa que se ha reemplazado al menos 1 átomo de hidrógeno del grupo opcionalmente sustituido.
"Alquilo" se refiere a una cadena hidrocarburo que puede ser lineal o ramificada. En una realización, un alquilo contiene de 1 a 6 (inclusive) átomos de carbono. En aun otra realización, un alquilo contiene de 1 a 5 (inclusive) átomos de carbono. En una realización adicional, un alquilo contiene de 1 a 4 (inclusive) átomos de carbono. En otra realización
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más, un alquilo contiene de 1 a 3 (inclusive) átomos de carbono. En otra realización más, un alquilo contiene de 1 o 2 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo que son cadenas hidrocarburo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo, donde se contemplan todos los isómeros de estos ejemplos. "Anillo carbocíclico" se refiere a un radical alquilo cíclico. Los ejemplos de anillos carbocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y una realización, el anillo carbocíclico es de 5 a 6 miembros. A menos que se indique específicamente, los grupos alquilo no están sustituidos, esto es, contienen solo átomos de carbono e hidrógeno.
"Alquenilo" se refiere a una cadena hidrocarburo que es lineal o ramificada y contiene al menos un grado de insaturación (esto es, con uno o más dobles enlaces carbono-carbono). Cada doble enlace alquenilo puede existir en la conformación E o Z. En una realización, un alquenilo contiene de 2 a 6 (inclusive) átomos de carbono o números enteros o intervalos entre ellos. En otra realización, un alquenilo contiene de 2 a 5 (inclusive) átomos de carbono. En una realización adicional, un alquenilo contiene de 2 a 4 (inclusive) átomos de carbono. En aun otra realización, un alquenilo contiene de 2 o 3 átomos de carbono. Un alquenilo contiene al menos 1 doble enlace. En una realización, el alquenilo puede contener de 1 a 3 dobles enlaces, o números enteros entre ellos. Los ejemplos de cadena hidrocarburo de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, eteno, propeno, buteno, penteno y hexeno. "Alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que es de cadena lineal o ramificada y contiene al menos un grado de insaturación, esto es, con uno o más enlaces triples carbono-carbono. En una realización, un alquinilo contiene de 2 a 6 (inclusive) átomos de carbono o números enteros o intervalos entre ellos. En otra realización, un alquinilo contiene de 2 a 5 (inclusive) átomos de carbono. En una realización adicional, un alquinilo contiene de 2 a 4 (inclusive) átomos de carbono. En aun otra realización, un alquinilo contiene de 2 o 3 átomos de carbono. Un alquinilo contiene al menos 1 triple enlace. En una realización, el alquinilo puede contener de 1 a 3 triples enlaces, o números enteros entre ellos. Los ejemplos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etino, propino, butino, pentino y hexino.
"Alcoxi" se refiere a jw O (alquilo), donde el alquilo se define anteriormente. En una realización, un alcoxi contiene de 1 a 6 (inclusive) átomos de carbono o números enteros o intervalos entre ellos. En otra realización, un alcoxi contiene de 1 a 5 (inclusive) átomos de carbono o intervalos entre ellos. En una realización adicional, un alcoxi contiene de 1 a 4 (inclusive) átomos de carbono. En aun otra realización, un alcoxi contiene de 1 a 3 (inclusive) átomos de carbono. En otra realización más, un alcoxi contiene de 1 o 2 átomos de carbono. Los ejemplos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi.
"Alquiniloxi" se refiere a *aa/ O (alquinilo), donde el alquinilo se define anteriormente. Los ejemplos de alquiniloxi incluyen, pero no se limitan a, propiniloxi, butiniloxi, pentiniloxi y hexiniloxi.
"Arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático que contiene átomos de carbono. En una realización, el arilo contiene 6 átomos de carbono, esto es, es un grupo fenilo. "Halógeno" se refiere a F, Cl, Br e I.
El término "heteroátomo" se refiere a un átomo de azufre, nitrógeno u oxígeno.
"Heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo en el anillo. En una realización, el heteroarilo contiene de 1 a 5 átomos de carbono (inclusive) o números enteros o intervalos entre ellos. En una realización adicional, el heteroarilo contiene de 2 a 5 átomos de carbono (inclusive). En otra realización, el heteroarilo contiene de 3 a 5 átomos de carbono (inclusive). En otra realización más, el heteroarilo contiene de 4 o 5 átomos de carbono.
En aún otra realización, el anillo de heteroarilo tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización adicional, el anillo de heteroarilo tiene 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno. En aun otra realización, el anillo de heteroarilo tiene 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, pirazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-triazol. y tetrazol. "Heterociclo" se refiere a un grupo monocíclico o bicíclico en el que al menos 1 átomo del anillo es un heteroátomo. Un heterociclo puede estar saturado o parcialmente saturado. En una realización, el heterociclo contiene de 5 o 6 átomos de carbono (inclusive). Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no están limitados a, morfolina, tiomorfolina, pirrolina, pirrolidina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, ditiolano, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina-1 -ilo, tetrahidropirano, pirano, tiano, tiino, piperazina, oxazina, 5,6-dihidro-4H-1,3- oxazin-2-ilo, tiazina, ditiano y dioxano. En otra realización, el heterociclo contiene de 1 o 2 átomos de nitrógeno. "Alquiltio" se refiere a S (alquilo) donde el alquilo se define anteriormente. En una realización, un alquiltio contiene de 1 a 6 (inclusive) átomos de carbono o números enteros o intervalos entre ellos. Los ejemplos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, SCH2CH2, SCH2CH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH2CH2CH2CH3, SCH2CH2CH2CH3 y SCH2CH2CH2CH3.
"Alquilamino" se refiere a un grupo NH o N, estando el átomo de nitrógeno del grupo unido a 1 o 2 sustituyentes alquilo, respectivamente, en el que el alquilo se define anteriormente. El alquilamino se une a través del átomo de nitrógeno del grupo. En una realización, alquilamino se refiere a NH (alquilo). En otra realización, alquilamino se refiere a N (alquilo) (alquilo), esto es, un "dialquilamino". En una realización adicional, alquilamino se refiere a N (alquilo C1 a C6) (alquilo C1 a C6). En aun una realización adicional, alquilamino se refiere a N (alquilo) (alquenilo). Cuando el átomo de nitrógeno está unido a dos grupos alquilo, cada grupo alquilo se puede seleccionar independientemente. Los ejemplos de
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alquilamino incluyen, pero no se limitan a, N(CH3)2, N(CH2CH3)(CH3), N(CH2CH3)2, N(CH2CH2CH3)2,
N(CH2CH2CH2CH3)2, N(CH(CH3)2)(CH3), y similares.
Un "paciente" o "sujeto" es un mamífero, por ejemplo, un paciente o sujeto humano o veterinario, por ejemplo, ratón, rata, conejillo de Indias, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o primate no humano, tal como un mono, un chimpancé, un babuino o un gorila.
El término % de exceso enantiomérico (% ee) como se usa en este documento, es reconocido por los expertos en el arte que se refiere a la pureza enantiomérica de la muestra, esto es, el porcentaje de un enantiómero frente a otros enantiómeros en la muestra. En una realización, se puede obtener un % ee "alto" de al menos 90, al menos 91, al menos 92, al menos 93, al menos 94, al menos 95, al menos 96, al menos 97, al menos 98, o 100%.
Los términos "comprender", "comprende" y "que comprende" se deben interpretar de forma inclusiva en lugar de exclusivamente. Los términos "consisten", "que consiste" y sus variantes se deben interpretar exclusivamente, en lugar de inclusivamente.
Como se usa en este documento, el término "aproximadamente" significa una variabilidad del 10% de la referencia dada, a menos que se especifique lo contrario.
Los métodos útiles para preparar los compuestos de fórmulas (I) y (II) se exponen en los ejemplos a continuación y se generalizan en los esquemas 1-27. Un experto en el arte reconocerá que los esquemas 1-27 se pueden adaptar para producir los otros compuestos de fórmulas (I) y (II) según la presente invención.
Los siguientes métodos describen la síntesis de los compuestos de fórmulas (I) y (II). Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar ciertas realizaciones de la presente invención, pero no se deben interpretar como limitativos del alcance de esta invención.
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En un aspecto, los compuestos de fórmula (I-OO) se preparan usando las etapas de síntesis proporcionadas en el esquema 1, en el que R1-R4, X, m, q, y p se definen en este documento. En este esquema, un ácido 1a que lleva un grupo protector tal como un grupo butoxicarbonilo (BOC), se convierte en el éster 2a correspondiente. En una realización, el éster 2a se forma usando cloroformiato de isobutilo, diazometano y benzoato de plata u óxido de plata. En otra realización, el ácido 1a protegido es ácido N-Boc-azetidina-2-carboxílico (BOC Sciences, Shirley, NY), ácido Boc-
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pirrolidina-2-carboxílico, ácido Boc-L-pipecólico o ácido N-Boc-azepano-2-carboxílico (AstaTech, Inc., Bristol, PA). El éster 2a se convierte luego en bencilamina 4a. En una realización, la conversión se realiza usando ácido trifluoroacético, seguido de bromuro de bencilo. El compuesto 4a se reduce luego al alcohol correspondiente 5a. En una realización, la reducción se realiza usando hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) o hidruro de litio y aluminio (LAH). El alcohol 5a se convierte entonces en el cloruro correspondiente 6a usando un agente de cloración apropiado. En una realización, el agente de cloración es cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, o una combinación de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina. El cloruro 6a se acopla luego con aminoindano sustituido 7a para proporcionar el compuesto 8a. En una realización, el cloruro 6a se acopla con aminoindano 7a en presencia de NaNH2, t-butóxido de potasio, t-butóxido de sodio o butil litio, entre otros. El grupo bencilo del compuesto 8a se elimina luego mediante hidrogenación para proporcionar el compuesto 9a. En una realización, la hidrogenación se realiza usando formiato de amonio, gas de hidrógeno y Pd/C, o Pd(OH)2. El átomo de N del anillo heterocíclico del compuesto 9a se sustituye para proporcionar el compuesto 11a. En una realización, el átomo de N del anillo heterocíclico del compuesto 9a está sustituido con un grupo R1. En otra realización, la sustitución es una alquilación. En una realización adicional, la alquilación se realiza usando un aldehído tal como propanaldehído, acetaldehído o formaldehído y NaCNBH3. El mismo átomo de N está adicionalmente sustituido con un grupo R4 para proporcionar un compuesto de fórmula (I-OO). En una realización, la sustitución adicional es una alquilación. En otra realización, la sustitución adicional se realiza usando un haluro de alquilo, triflato de alquilo o besilato de alquilo. En una realización adicional, la sustitución adicional se realiza usando 1-yodopropano, yoduro de etilo, yoduro de metilo, triflato de metilo, triflato de etilo, triflato de propilo o besilato de metilo, entre otros.
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El esquema 2, en el que R1-R4, X, q, y p se definen en este documento, representa la síntesis de compuestos de fórmula (IP). En este esquema, el ácido Boc-L-pipecólico 1 se convierte en el compuesto éster 2 correspondiente, esto es, éster tert-butílico del ácido (S)-2-(metoxicarbonilmetil)piperidina-1-carboxílico. En una realización, se forma éster tert- butílico del ácido (S)-2-(metoxicarbonilmetil)piperidina-1-carboxílico usando cloroformiato de isobutilo, diazometano y benzoato de plata. El éster tert-butílico del ácido (S)-2-(metoxicarbonilmetil)piperidina-1-carboxílico se convierte luego en bencilamina 4, esto es, éster metílico del ácido (S)-2-(1 -bencilpiperidin-2-il) acético. En una realización, la conversión se realiza usando ácido trifluoroacético, seguido de tratamiento con bromuro de bencilo. El compuesto 4 luego se
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reduce al alcohol correspondiente 5, esto es, (S)-2-(1-benc¡lpiper¡d¡n-2-¡l)-etanol. En una realización, la reducción se realiza usando hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H). El alcohol 5 se convierte luego en el cloruro correspondiente 6, esto es, (S)-1-bencil-2- ^-cloroetiO-piperidina, usando cloruro de tionilo. El cloruro 6 se acopla luego con aminoindano 7a para proporcionar el compuesto 8b. En una realización, el cloruro 6a se acopla con aminoindano 7a en presencia de NaNH2. El grupo bencilo del compuesto 8b se elimina luego mediante hidrogenación para proporcionar el compuesto 9b. En una realización, la hidrogenación se realiza usando formiato de amonio y Pd/C. El átomo de N del anillo heterocíclico del compuesto 9b se sustituye luego para proporcionar el compuesto 11b. En una realización, el átomo de N del anillo heterocíclico del compuesto 9b está sustituido con un grupo R1. En otra realización, la sustitución es una alquilación. En una realización adicional, la alquilación se realiza usando propanaldehído y NaCNBH3. El mismo átomo de N del compuesto 11b está adicionalmente sustituido con un grupo R4 para proporcionar un compuesto de fórmula (I-P). En una realización, la sustitución adicional es una alquilación. En otra realización, la sustitución adicional se realiza usando un haluro de alquilo. En una realización adicional, la sustitución adicional se realiza usando 1-yodopropano.
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El esquema 3 representa una conversión directa del compuesto 9c a un compuesto de fórmula (I), donde R1 y R4 son iguales y R1-R4, m, n, p, q, y X se definen en este documento. Hacerlo así, se puede evitar la generación del compuesto intermedio 11a o 11b. Esta conversión se realiza usando al menos 2 equivalentes de R1X o R4X, donde X es yodo, bromo o cloro. En una realización, se utilizan al menos 5 equivalentes, al menos 10 equivalentes, al menos 20 equivalentes, al menos 30 equivalentes, al menos 40 equivalentes, al menos 50 equivalentes, al menos 60 equivalentes, al menos 70 equivalentes, al menos 80 equivalentes, al menos 90 equivalentes, y al menos 100 equivalentes de R1X o R4X. En otra realización, la conversión se realiza usando un agente de alquilación. En una realización adicional, la conversión se realiza usando yoduro de metilo, yoduro de etilo, yoduro de propilo, yoduro de bencilo, triflato de metilo, triflato de etilo, triflato de propilo o besilato de metilo.
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De manera similar, el esquema 4 representa una conversión directa del compuesto 9b a un compuesto de fórmula (I-Q), donde R1 y R4 son iguales y R1-R4, p, q y X se definen en este documento. Esta conversión se realiza usando al menos 2 equivalentes de R1X o R4X, donde X es yodo, bromo o cloro. En una realización, la conversión se realiza usando un agente de alquilación. En una realización adicional, la conversión se realiza usando yoduro de metilo, yoduro de etilo o yoduro de propilo.
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Los compuestos de fórmula (I), en la que R1-R4, m, n, p, q, y X se definen en este documento, también se pueden preparar según las transformaciones indicadas en el esquema 5. La etapa inicial de este esquema implica la protección del átomo de N de un compuesto 12a para formar el compuesto 13a protegido. En una realización, el átomo de N del 5 compuesto 12a está protegido usando un grupo bencilo o carbamato opcionalmente sustituido. En otra realización, el átomo de N del compuesto 12a está protegido con un bencilo, p-metoxibencilo o BOC. En una realización adicional, el átomo de N del compuesto 12a se protege usando un haluro de bencilo tal como bromuro de bencilo, bromuro de p- metoxibencilo o anhídrido de boc. El compuesto 13a se convierte luego en cloruro 14a usando reactivos y técnicas conocidas en la técnica. En una realización, el compuesto 13a se clora usando cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, 10 pentacloruro de fósforo o una combinación de tetracloruro de carbono y trifenilfosfina. El compuesto 14a se acopla luego con un aminoindano para formar el compuesto 15a. En una realización, el compuesto 14a se acopla con el compuesto de aminoindano 7a para proporcionar el compuesto 15a. El átomo de N del compuesto 15a se desprotege luego usando reactivos y técnicas estándar en la técnica. En una realización, el átomo de N se desprotege usando formiato de amonio, gas de hidrógeno en presencia de un catalizador tal como Pd-C, Pd(OH)2, ácido trifluoroacético o dioxano-HCl. 15 A ser posible, la desprotección se realiza a temperaturas elevadas para proporcionar el compuesto 16a. El átomo de N del compuesto 16a puede entonces estar sustituido con R1 usando reactivos y técnicas conocidas por los expertos en el arte para proporcionar el compuesto 17a. En una realización, el átomo de N del compuesto 16a está sustituido con R1 usando un aldehído o haluro de alquilo apropiadamente sustituido para proporcionar el compuesto 17a. En una realización, el átomo de N del compuesto 16a puede estar sustituido con R1 usando formaldehído y NaCNBH3. El 20 compuesto 17a puede luego estar sustituido adicionalmente en el átomo de N con R4 para proporcionar un compuesto de fórmula (I). En una realización, la sustitución adicional es una alquilación. En otra realización, la sustitución adicional se realiza usando un haluro de alquilo, triflato de alquilo o besilato de alquilo, tal como R4X, donde X es halógeno, tal como yodo, cloro o bromo, triflato o besilato. En una realización adicional, la sustitución adicional se realiza usando 1- yodopropano, yoduro de etilo, yoduro de metilo, triflato de metilo, triflato de etilo, triflato de propilo o besilato de metilo.
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De manera similar, los compuestos de fórmula (IP), en la que R1-R4, p, q y X se definen en este documento, se pueden preparar según las transformaciones indicadas en el esquema 6. La etapa inicial incluye protección del átomo de N de piperidina-2-metanol (12) para formar (1-bencilpiperidin-2-il) -metanol protegido (13). En una realización, el átomo de N 5 de piperidina-2-metanol está protegido usando un grupo bencilo opcionalmente sustituido. En otra realización, el átomo de N de piperidina-2-metanol está protegido con un grupo bencilo. En una realización adicional, el átomo de N de piperidina-2-metanol está protegido usando un haluro de bencilo tal como bromuro de bencilo. El (1 -bencilpiperidin-2-il) - metanol se convierte luego en 1 -bencil-2- (clorometil) piperidina (14) usando reactivos y técnicas conocidas en la técnica. En una realización, el (1 -bencilpiperidin-2-il) -metanol se clora usando cloruro de tionilo. El compuesto 14 se 10 acopla luego con un aminoindano para formar el compuesto 15b. En una realización, el compuesto 14 se acopla con aminoindano 7a para proporcionar el compuesto 15b. El átomo de N del compuesto 15b se desprotege luego usando reactivos y técnicas estándar en la técnica. En una realización, el átomo de N se desprotege usando formiato de amonio en presencia de un catalizador tal como Pd-C. A ser posible, la desprotección se realiza a temperaturas elevadas para proporcionar el compuesto 16b. El átomo de N del compuesto 16b luego se puede sustituir R1 usando reactivos y 15 técnicas conocidas por los expertos en el arte para proporcionar el compuesto 17b. En una realización, el átomo de N del compuesto 16b está sustituido con R1 usando un aldehído apropiadamente sustituido para proporcionar el compuesto 17b. En una realización, el átomo de N del compuesto 16b puede estar sustituido con R1 usando formaldehído. El compuesto 17b luego se puede sustituir adicionalmente en el átomo de N con R4 para proporcionar un compuesto de fórmula (I-P). En una realización, la sustitución adicional es una alquilación. En otra realización, la 20 sustitución adicional se realiza usando un haluro de alquilo tal como R4X, donde X es yodo, cloro o bromo. En una realización adicional, la sustitución adicional se realiza usando 1-yodopropano.
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El esquema 7 ilustra la realización por la cual un compuesto de fórmula (I-R) se forma a partir del compuesto 9d, esto es, un compuesto de fórmula (I) cuando R3 es F, p es 1, y R1 y R4 son iguales y R1, R2, R4, n, p y X se definen en este documento. En este esquema, el compuesto 9d es R1 o R4 sustituido en el átomo de N. En una realización, al menos 2 equivalentes de R1X o R4X, donde X es un grupo saliente tal como yodo, cloro, bromo, triflato o besilato, se hacen reaccionar con el compuesto 9d. En otra realización, al menos 2 equivalentes de un haluro de alquilo se hacen reaccionar con el compuesto 9d. En una realización adicional, al menos 2 equivalentes de yoduro de metilo, yoduro de etilo, yoduro de propilo, triflato de metilo, triflato de etilo o triflato de propilo se hacen reaccionar con el compuesto 9d.
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El esquema 8 proporciona un resumen de la preparación de un compuesto de fórmula (I-S), en la que R1, R2, R4, p y X se definen en este documento a partir del compuesto 9e. En este esquema, el compuesto 9e es R1 o R4 sustituido en el átomo de N. En una realización, al menos 2 equivalentes de R1X o R4X, donde X es un grupo saliente tal como yodo, cloro o bromo, se hacen reaccionar con el compuesto 9e. En otra realización, al menos 2 equivalentes de un haluro de alquilo se hacen reaccionar con el compuesto 9e. En una realización adicional, al menos 2 equivalentes de yoduro de metilo, yoduro de etilo o yoduro de propilo se hacen reaccionar con el compuesto 9e.
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El esquema 9 proporciona una ruta alternativa a un compuesto de fórmula (I), donde R1 y R4 son iguales o diferentes y R1-R4, m, n, p, q, y X se definen en este documento, mediante el uso de reactivo 18a. Específicamente, el compuesto 7a se hace reaccionar con el compuesto 18a para proporcionar el compuesto 17a. En una realización, la reacción entre los compuestos 7a y 18a se realiza en presencia de sodamida, t-butóxido de potasio, t-butóxido de sodio o butil-litio. Luego se puede realizar la sustitución de R4 del átomo de N para proporcionar un compuesto de fórmula (I). En una realización, la sustitución de R4 es una alquilación en el átomo de N. En otra realización, la sustitución de R4 se realiza usando R4X, en la que X es un grupo saliente tal como yodo, cloro o bromo. En una realización adicional, la sustitución de R4 se realiza usando un haluro de alquilo tal como yoduro de metilo, yoduro de etilo o yoduro de propilo. Hacerlo así proporciona el compuesto de fórmula (I).
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El esquema 10 proporciona una ruta alternativa a un compuesto de fórmula (I-T), donde R1 y R4 son iguales o diferentes y R1-R4, p, q, y X se definen en este documento, mediante el uso del reactivo 18b. Específicamente, el compuesto 7a se hace reaccionar con el compuesto 18b para proporcionar el compuesto 17c. En una realización, la reacción entre los 5 compuestos 7a y 18b se realiza en presencia de sodamida. Luego se puede realizar la sustitución de R4 del átomo de N para proporcionar un compuesto de fórmula (I-T). En una realización, la sustitución de R4 es una alquilación en el átomo de N. En otra realización, la sustitución de R4 se realiza usando R4X, en la que X es un grupo saliente tal como yodo, bromo o cloro. En una realización adicional, la sustitución de R4 se realiza usando un haluro de alquilo tal como yoduro de metilo, yoduro de etilo o yoduro de propilo. Hacerlo así, proporciona el compuesto de fórmula (I-T).
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El esquema 11 proporciona la preparación de un compuesto de fórmula (I-U), donde R1 y son iguales y R2, R3, X, n, p, y q se definen en este documento, mediante el uso del reactivo 20a. Específicamente, el compuesto 20a se reduce en presencia de un ácido para formar el compuesto 21a. En una realización, la reducción se realiza usando reactivos y condiciones estándar tales como gas de hidrógeno en presencia de un catalizador. En una realización, el catalizador es 15 PtO2. El compuesto 20a se protege a continuación usando un grupo protector apropiado para proporcionar el compuesto
22a. En una realización, el grupo protector es un grupo bencilo. En otra realización, el compuesto 22a se prepara usando un haluro de bencilo tal como bromuro de bencilo o bromuro de p-metoxi bencilo. El compuesto 22a luego se oxida para formar el aldehído 23a correspondiente. Esta oxidación se realiza usando reactivos y condiciones conocidas para los expertos en el arte. En una realización, la oxidación se realiza usando cloruro de oxalilo, dimetilsulfóxido 20 (DMSO) y trietilamina. El compuesto 23a se acopla luego con aminoindano 7b para proporcionar el compuesto 24a.
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Esta reacción se realiza por lo general en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio. El átomo de nitrógeno del aminoindano luego se sustituye con un grupo fenilo sustituido con R3. En una realización, la sustitución se realiza usando bromobenceno. En otra realización, la sustitución se realiza en presencia de reactivos catalíticos tales como un t-butóxido, tal como t-butóxido de potasio, sodio o litio, un agente de fosfato tal como 2-diciclohexilfosfino-2'- (N, N- 5 dimetilamino) bifenilo (Dave Phos) y un reactivo de paladio tal como Pd2(dba)3. El grupo bencilo del compuesto 25a se elimina luego usando reactivos de desprotección estándar. En una realización, el compuesto 25a se convierte en el compuesto 26a usando formiato de amonio y un catalizador de paladio tal como Pd/C o Pd(OH)2. El compuesto 26a luego se sustituye con R1/R4 usando un agente de alquilación para proporcionar el compuesto (I-U). En una realización, el agente de alquilación es un haluro de alquilo, triflato de alquilo o besilato de alquilo. En una realización adicional, el 10 agente de alquilación es 1-yodopropano, yoduro de etilo, yoduro de metilo, triflato de metilo, triflato de etilo, triflato de propilo o besilato de metilo, entre otros.
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El esquema 12 proporciona la síntesis del compuesto (I-UU), en el que R1-R4, X, p, y q se definen en este documento, comenzando con piridina-2-propanol (20). Específicamente, el compuesto 20 se reduce usando gas de hidrógeno en 15 presencia de PtO2 y ácido clorhídrico para proporcionar clorhidrato de 3-ciclohexil-propan-1-ol (21). El compuesto 21 se protege entonces con un grupo bencilo usando bromuro de bencilo para proporcionar 3- (1 -bencil-piperidin-2-il) -propan- 1 -ol (22). El compuesto 22 se oxida de este modo para formar el 3- (1 -bencil-piperidin-2-il) -propionaldehído (23) correspondiente usando cloruro de oxalilo, DMSO y trietilamina. El compuesto 23 se acopla luego con aminoindano 7b para proporcionar el compuesto 24b, cuya reacción se realiza en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio.
20 El átomo de nitrógeno de la unidad estructural aminoindano luego se sustituye con un grupo fenilo usando bromobenceno, t-butóxido de potasio, Dave Phos y Pd2(dba)3 para proporcionar el compuesto 25b. El grupo bencilo del compuesto 25a se elimina luego usando reactivos de desprotección estándar tales como formiato de amonio para proporcionar el compuesto 26a. El compuesto 26a se alquila para proporcionar el compuesto (I-UU). En una realización, el agente de alquilación es un haluro de alquilo, triflato de alquilo o besilato de alquilo tal como 1-yodopropano, yoduro 25 de etilo, yoduro de metilo, triflato de metilo, triflato de etilo, triflato de propilo o besilato de metilo, entre otros.
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El esquema 13 representa la preparación del compuesto de fórmula (I-V), donde R1 y R4 son iguales y R1-R4, X, p, y q se definen en este documento. En este esquema, un ácido 1a protegido con Boc se convierte en el éster 2a correspondiente mediante la metilación de la unidad estructural ácido. En una realización, el compuesto 1a se hace 5 reaccionar con un agente de metilación para proporcionar el compuesto 2a. En otra realización, el compuesto 1a se hace reaccionar con yoduro de metilo, triflato de metilo, o besilato de metilo, entre otros. El éster 2a se convierte luego en bencilamina 4a. En una realización, la conversión se realiza usando ácido trifluoroacético, seguido de bromuro de bencilo. El compuesto 4a se reduce luego al alcohol correspondiente 5a. En una realización, la reducción se realiza usando DIBAL-H o LAH. El alcohol 5a se convierte luego en el aldehído correspondiente 23a usando un agente de 10 oxidación. En una realización, el agente de oxidación es cloruro de oxalilo, DMSO y trietilamina. El compuesto 23a se acopla luego con aminoindano sustituido 7b para proporcionar el compuesto 24c. En una realización, el compuesto 23a se acopla con aminoindano 7b en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio. El átomo de N del compuesto 24c se sustituye luego con un grupo fenilo opcionalmente sustituido para proporcionar el compuesto 8c. En una realización, el átomo de N del compuesto 8c está sustituido con bromobenceno. El grupo bencilo del compuesto 8c se elimina luego 15 mediante hidrogenación para proporcionar el compuesto 9f. En una realización, la hidrogenación se realiza usando formiato de amonio, gas de hidrógeno y Pd/C, o Pd(OH)2. El átomo de N del anillo heterocíclico del compuesto 9f se sustituye luego para proporcionar el compuesto (IV). En una realización, la sustitución se realiza usando un agente de alquilación. En una realización adicional, la sustitución se realiza usando un haluro de alquilo, triflato de alquilo o besilato de alquilo. En aun una realización adicional, la sustitución se realiza usando 1-yodopropano, yoduro de etilo, 20 yoduro de metilo, triflato de metilo, triflato de etilo, triflato de propilo o besilato de metilo, entre otros. En aun otra realización, la sustitución se realiza usando al menos 2 equivalentes del agente de alquilación.
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El esquema 14 proporciona la síntesis de un compuesto de fórmula (I-VV), en el que R1-R4, X, p, y q se definen en este documento. En este esquema, el ácido Boc-pirrolidin-2-carboxílico (1c) se convierte en éster 2-metílico del éster 1-tert- butílico del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico (2d) mediante la metilación de la unidad estructural ácido usando yoduro de 5 metilo, metilo triflato o besilato de metilo, entre otros. El éster 2d se convierte luego en éster metílico del ácido 1-bencil- pirrolidina-2-carboxílico (4c) usando ácido trifluoroacético, seguido de bromuro de bencilo. El compuesto 4c luego se reduce al correspondiente (1-bencil-pirrolidin-2-il) -metanol (5c) usando DIBAL-H o LAH. El alcohol 5c se convierte luego en el 1-bencil-pirrolidin-2-carbaldehído correspondiente (23b) usando un agente de oxidación. En una realización, el agente de oxidación es cloruro de oxalilo, DMSO y trietilamina. El compuesto 23b se acopla luego con aminoindano 10 sustituido 7b para proporcionar el compuesto 24d. En una realización, el compuesto 23b se acopla con aminoindano 7b en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio. El átomo de N del compuesto 24d luego se sustituye con un grupo fenilo para proporcionar el compuesto 8d.
En una realización, la sustitución del átomo de N del compuesto 24d se logra usando bromobenceno. El grupo bencilo del compuesto 8d se elimina luego mediante hidrogenación para proporcionar el compuesto 9g. En una realización, la 15 hidrogenación se realiza usando formiato de amonio, gas de hidrógeno y Pd/C, o Pd(OH)2. El átomo de N del anillo heterocíclico del compuesto 9g se alquila luego usando un haluro de alquilo, triflato de alquilo o besilato de alquilo para proporcionar el compuesto de fórmula (I-VV). En una realización, la sustitución se realiza usando 1-yodopropano, yoduro de etilo, yoduro de metilo, triflato de metilo, triflato de etilo, triflato de propilo o besilato de metilo, entre otros. En aun otra realización, la sustitución se realiza usando al menos 2 equivalentes del agente de alquilación.
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En otro aspecto, se preparan compuestos de fórmula (I-W), en la que R1-R4, A, X, m, q y p se definen en este documento. En este esquema, el ácido 1a se convierte en el éster 2b correspondiente como se describe en el esquema 1. El éster 2b se reduce luego al alcohol correspondiente 37a usando un agente reductor apropiado. En una realización, 5 el agente reductor es un agente hidruro tal como hidruro de litio y aluminio o DIBAL-H. El alcohol 37a luego se oxida para formar el aldehído 38a. Esta oxidación se puede realizar usando reactivos y condiciones conocidas para los expertos en el arte. En una realización, la oxidación se realiza usando cloruro de oxalilo, DMSO y trietilamina. El compuesto 38a se acopla luego con aminoindano 7b para proporcionar el compuesto 39a. Esta reacción se puede realizar en presencia de un agente reductor suave tal como triacetoxiborohidruro de sodio. El átomo de nitrógeno del 10 compuesto 39a se sustituye luego con un grupo A-(R3)q para proporcionar el compuesto 40a. En una realización, el compuesto 39a está sustituido con un grupo fenilo opcionalmente sustituido. En otra realización, el compuesto 39a está sustituido con un heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realización adicional, la sustitución se realiza usando bromobenceno. En otra realización, la sustitución se realiza en presencia de reactivos catalíticos tales como un t- butóxido, tal como t-butóxido de potasio, sodio o litio, un agente de fosfato tal como Dave Phos, y un reactivo de paladio 15 tal como Pd2(dba)3. El grupo t-butoxicarbonilo del compuesto 40a se elimina luego usando reactivos de desprotección estándar. En una realización, el compuesto 40a se convierte en el compuesto 41a usando un medio ácido tal como dioxano-HCl o ácido trifluoroacético. El compuesto 41a luego se sustituye con R1/R4, donde R1 y R4 son iguales, usando un agente de alquilación para proporcionar el compuesto (I-W) como se describe para el esquema 1.
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El esquema 16 proporciona la preparación de los compuestos de fórmula (I-WW), en la que R1-R4, A, p, q, y X se definen en este documento. En este esquema, el éster 1-tert-butílico del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico (1c) se convierte en el correspondiente éster tert-butílico del ácido 2-metoxicarbonilmetilpirrolidina-1-carboxílico (2e). En una 5 realización, se forma éster tert-butílico del ácido 2-metoxicarbonilmetilpirrolidina-1-carboxílico usando cloroformiato de isobutilo, diazometano y benzoato de plata. El éster tert-butílico del ácido 2-metoxicarbonilmetilpirrolidina-1-carboxílico (2e) luego se reduce a éster tert-butílico del ácido 2- (2-hidroxietil) pirrolidin-1-carboxílico (37) usando un agente reductor. En una realización, el agente reductor es un agente hidruro tal como hidruro de litio y aluminio. El compuesto 37 luego se oxida para formar el éster tert-butílico del ácido 2- (2-oxoetil) pirrolidina-1 -carboxílico (38). Esta oxidación se 10 realiza usando cloruro de oxalilo, DMSO y trietilamina. El compuesto 38 se acopla luego con aminoindano 7b para proporcionar el compuesto 39b. Esta reacción se puede realizar en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio. El átomo de nitrógeno del compuesto 39b luego se sustituye con un grupo A-(R3)q para proporcionar el compuesto 40b. En una realización, la sustitución se realiza usando bromobenceno opcionalmente en presencia de reactivos catalíticos tales como un t-butóxido, tal como t-butóxido de potasio, sodio o litio, un agente de fosfato tal como Dave Phos, y un 15 reactivo de paladio tal como Pd2(dba)3. El grupo t-butoxicarbonilo del compuesto 40b se elimina luego usando dioxano- HCl o ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto 41b. El compuesto 41b luego se sustituye con R1/R4 usando un agente de alquilación tal como un haluro de alquilo, para proporcionar el compuesto (I-WW).
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El esquema 17 proporciona una segunda ruta para preparar un compuesto de fórmula (I-W), donde R1 y R4 son iguales y R1-R4, A, m, p, q, y X se definen en este documento. Específicamente, el átomo de nitrógeno del compuesto 12b está protegido para proporcionar el compuesto 37a. En una realización, el átomo de nitrógeno está protegido con un grupo protector tal como un grupo t-butoxicarbonilo. El compuesto 37a se oxida luego para formar el aldehído correspondiente 38a. Esta oxidación se realiza usando reactivos y condiciones conocidas para los expertos en el arte. En una realización, la oxidación se realiza usando cloruro de oxalilo, DMSO y trietilamina. El compuesto 38a se acopla luego con aminoindano 7b para proporcionar el compuesto 39a. Esta reacción se puede realizar por lo general en presencia de un agente reductor suave tal como triacetoxiborohidruro de sodio. El átomo de nitrógeno del compuesto 39a se sustituye luego con un grupo A-(R3)q para proporcionar el compuesto 40a. En una realización, el compuesto 39a está sustituido con un grupo fenilo opcionalmente sustituido. En otra realización, el compuesto 39a está sustituido con un heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realización adicional, la sustitución se realiza usando bromobenceno o bromopiridina tal como 2-bromo-piridina, 3-bromo-piridina o 4-bromo-piridina. En otra realización, la sustitución se realiza en presencia de reactivos catalíticos tales como un t-butóxido, tal como t-butóxido de potasio, sodio o litio, un catalizador de fosfina tal como P(i-BuNCH2CH2)3N y un reactivo de paladio tal como Pd2(dba)3. El grupo protector, esto es, el grupo t-butoxicarbonilo, del compuesto 40a se elimina luego usando reactivos de desprotección estándar para proporcionar el compuesto 41a. En una realización, la desprotección se realiza usando un medio ácido tal como dioxano-HCl o ácido trifluoroacético. El compuesto 26a luego se sustituye con R1/R4, donde R1 y R4 son iguales, usando un agente de alquilación para proporcionar el compuesto (I-W). En una realización, el agente de alquilación es un haluro de alquilo, triflato de alquilo o besilato de alquilo. En una realización adicional, el agente de alquilación es 1- yodopropano, yoduro de etilo, yoduro de metilo, triflato de metilo, triflato de etilo, triflato de propilo o besilato de metilo, entre otros.
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El esquema 18 proporciona la preparación de un compuesto de fórmula (I-WWW), donde R1 y R4 son iguales y R1-R4, A, p, q, y X se definen en este documento. Específicamente, el átomo de nitrógeno de piperidina-2-etanol (12c) está
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protegido con un grupo t-butoxicarbonilo para proporcionar el éster tert-butílico del ácido 2- (2-hidroxietil) piperidina-1- carboxílico (37b). El compuesto 37b luego se oxida para formar el éster tert-butílico del ácido 2- (2-oxoetil) piperidina-1 - carboxílico (38b). En una realización, la oxidación se realiza usando cloruro de oxalilo, DMSO y trietilamina. El compuesto 38b se acopla luego con aminoindano 7b para proporcionar el compuesto 39c. Esta reacción se realiza por lo general en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio. El átomo de nitrógeno del compuesto 39c se sustituye luego con un grupo A-(R3)q para proporcionar el compuesto 40c. En una realización, la sustitución se realiza usando un fenilo opcionalmente sustituido. En otra realización, la sustitución se realiza usando un heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realización adicional, la sustitución se realiza usando bromobenceno o bromopiridina tal como 2-bromo-piridina, 3-bromo-piridina o 4-bromo-piridina. En otra realización, la sustitución se realiza en presencia de reactivos catalíticos tales como un t-butóxido, tal como t-butóxido de potasio, sodio o litio, un catalizador de fosfina tal como P(i- BuNCH2CH2)3N, y un reactivo de paladio tal como Pd2(dba)3. El grupo protector, esto es, el grupo t-butoxicarbonilo, del compuesto 40c se elimina luego usando reactivos de desprotección estándar para proporcionar el compuesto 41c. En una realización, la desprotección se realiza usando un medio ácido tal como dioxano-HCl o ácido trifluoroacético. El compuesto 41c luego se sustituye con R1/R4, donde R1 y R4 son iguales, usando un agente de alquilación para proporcionar el compuesto (I-WWW). En una realización, el agente de alquilación es un haluro de alquilo, triflato de alquilo o besilato de alquilo. En una realización adicional, el agente de alquilación es 1-yodopropano, yoduro de etilo, yoduro de metilo, triflato de metilo, triflato de etilo, triflato de propilo o besilato de metilo, entre otros.
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El esquema 19 proporciona una tercera ruta en la preparación del compuesto (I-W), en el que R1-R4, A, m, p, q, y X se definen en este documento, a través del compuesto 39a, que se puede preparar como se describe en este documento. El átomo de nitrógeno del compuesto 39a está sustituido con A-(R3)q para proporcionar el compuesto 40a. En una realización, el compuesto 39a está sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido. En otra realización, el compuesto 39a está sustituido con un heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realización adicional, la sustitución se realiza usando bromobenceno, bromopiridina o bromopirimidina. En otra realización, la sustitución se realiza en presencia de reactivos catalíticos tales como un t-butóxido, tal como t-butóxido de potasio, sodio o litio, un catalizador de fosfina tal como P(i-BuNCH2CH2)3N, o una base fuerte tal como la superbase de Verkade, y un reactivo de paladio como Pd2(dba)3. El grupo protector, esto es, el grupo t-butoxicarbonilo, del compuesto 40a se elimina luego usando reactivos de desprotección estándar para proporcionar el compuesto 41a. En una realización, la desprotección se realiza usando un medio ácido tal como dioxano-HCl o ácido trifluoroacético. El compuesto 41a luego se sustituye con R1/R4, donde R1 y R4 son iguales, usando un agente de alquilación para proporcionar el compuesto (I-W). En una realización, el agente de alquilación es un haluro de alquilo, triflato de alquilo o besilato de alquilo. En una realización adicional, el agente de alquilación es 1-yodopropano, yoduro de etilo, yoduro de metilo, triflato de metilo, triflato de etilo, triflato de propilo o besilato de metilo, entre otros.
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El esquema 20 proporciona otra preparación de compuesto (I-WWW), en la que R1-R4, A, p, q, y X se definen en este documento, a través del compuesto 39c donde el átomo de nitrógeno del compuesto 39c es A-(R3)q sustituido para proporcionar el compuesto 40c. En una realización, la sustitución se realiza usando bromobenceno, bromopiridina o 5 bromopirimidina. En otra realización, la sustitución se realiza en presencia de t-butóxido de sodio, P(i-BuNCH2CH2)3N y Pd2(dba)3. El grupo protector, esto es, el grupo t-butoxicarbonilo, del compuesto 40c se elimina luego usando reactivos de desprotección estándar para proporcionar el compuesto 48a. En una realización, la desprotección se realiza usando dioxano-HCl o ácido triflururético. El compuesto 48a luego se sustituye con R1/R4, donde R1 y R4 son iguales, usando un agente de alquilación para proporcionar el compuesto (I-WWW). En una realización, el agente de alquilación es un 10 haluro de alquilo tal como 1-yodopropano, yoduro de etilo, yoduro de metilo, triflato de metilo, triflato de etilo, triflato de propilo o besilato de metilo, entre otros.
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El esquema 21 proporciona una preparación adicional del compuesto (I-WWW), en la que R1-R4, A, m, p, q, y X se definen en este documento. Específicamente, el átomo de nitrógeno del compuesto 12b está protegido para proporcionar el compuesto 5a. En una realización, el átomo de nitrógeno está protegido con un grupo protector tal como un grupo bencilo usando un reactivo tal como bromuro de bencilo. El compuesto 5a luego se oxida para formar el aldehído 23c correspondiente. Esta oxidación se realiza usando reactivos y condiciones conocidas para los expertos en el arte. En una realización, la oxidación se realiza usando un agente de oxidación tal como cloruro de oxalilo/DMSO, y una base fuerte tal como trietilamina. El compuesto 23c se acopla luego con aminoindano 7b para proporcionar el compuesto 24f. Esta reacción se realiza por lo general en presencia de un agente reductor suave tal como triacetoxiborohidruro de sodio. El átomo de nitrógeno del compuesto 24f luego se sustituye con un grupo A-(R3)q para proporcionar el compuesto 8e. En una realización, el compuesto 24f está sustituido con un fenilo opcionalmente sustituido. En otra realización, el compuesto 24f está sustituido con un heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realización adicional, la sustitución se realiza usando un grupo bromo-arilo o bromo-heterocíclico. En otra realización, la sustitución se realiza usando bromobenceno, bromopiridina o bromotioazol. En otra realización, la sustitución se realiza en presencia de reactivos catalíticos tales como un t-butóxido, tal como t-butóxido de potasio, sodio o litio, una base tal como la superbase de Verkade, y un reactivo de paladio tal como Pd2(dba)3. El grupo protector, esto es, el grupo bencilo, del compuesto 8e se elimina luego usando reactivos de desprotección estándar para proporcionar el compuesto 41a. En una realización, la desprotección se realiza usando cloroformiato de isobutilo. El compuesto 41a luego se sustituye con R1 para proporcionar el compuesto 61c. En una realización, la sustitución de R1 es una alquilación. En otra realización, la alquilación se realiza usando un aldehído tal como propanaldehído, acetaldehído o formaldehído. El compuesto 61c luego se sustituye con R4 usando un agente de alquilación. En una realización, el agente de alquilación es un haluro de alquilo, triflato de alquilo o besilato de alquilo. En una realización adicional, el agente de alquilación es 1-yodopropano, yoduro de etilo, yoduro de metilo, triflato de metilo, triflato de etilo, triflato de propilo o besilato de metilo, entre otros.
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El esquema 22 proporciona aún otra preparación de compuesto (I-WWW), en la que R1-R4, A, X, p, y q se definen en este documento. Específicamente, el átomo de nitrógeno de piperidina-2-etanol (12c) está protegido para proporcionar 2-(1 -bencilpiperidin-2-il) etanol (5). En una realización, el átomo de nitrógeno está protegido con un grupo bencilo usando bromuro de bencilo. El 2- (1 -bencilpiperidin-2-il) etanol luego se oxida para formar (1 -bencilpiperidin-2-il) acetaldehído (23c). En una realización, la oxidación se realiza usando cloruro de oxalilo, DMSO y trietilamina. El (1- bencilpiperidin-2-il) acetaldehído se acopla luego con aminoindano 7b para proporcionar el compuesto 24e. En una
realización, la reacción se realiza en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio. El átomo de nitrógeno del compuesto 24e luego se sustituye con un grupo A-(R3)q para proporcionar el compuesto 8f. En una realización, la sustitución se realiza usando bromobenceno, bromopiridina o bromotioazol, un reactivo catalítico tal como un t-butóxido, tal como t- butóxido de potasio, sodio o litio, una base tal como la superbase de Verkade y un reactivo de paladio tal como 5 Pd2(dba)3. El grupo protector, esto es, el grupo bencilo, del compuesto 8f se elimina luego usando cloroformiato de
isobutilo. El compuesto 41c luego se sustituye con R1 para proporcionar el compuesto 61d. En una realización, la sustitución de R1 se realiza usando un aldehído tal como propionaldehído, acetaldehído o formaldehído. El compuesto 61d luego se sustituye con R4 usando un agente de alquilación tal como un haluro de alquilo, triflato de alquilo o besilato de alquilo para proporcionar el compuesto (I-WWW).
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El esquema 23 proporciona una síntesis de un compuesto por la cual R1 y R4 se unen y R2, R3, A, m, p, q, Y y X se definen en este documento, esto es, compuesto (I-Y). Específicamente, el átomo de nitrógeno del compuesto 41a puede estar sustituido con un grupo -CH2YCH2- opcionalmente sustituido para formar un compuesto de fórmula (I-Y). En una realización, R1 y R4 se unen para formar un carbocíclico, esto es, donde Y es un átomo de carbono. En otra realización, 15 R1 y R4 se unen para formar un anillo heterocíclico. En una realización adicional, R1 y R4 se unen para formar un éter cíclico. En otra realización más, la sustitución del átomo de nitrógeno se realiza usando un 1-halo-2-(2-cloro-alcoxi) - alcano, tal como 1-cloro-2-(2-cloro-etoxi)-etano.
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El esquema 24 proporciona una síntesis de un compuesto, esto es, compuesto (I-YY), por la cual R1 y R4 se unen para 20 formar un anillo heterocíclico y R2, R3, A, p, q, y X se definen en este documento. En una realización, R1 y R4 se unen para formar un éter cíclico. En una realización adicional, la alquilación del átomo de nitrógeno se realiza usando un 1- halo-2-(2-cloro-alcoxi)-alcano tal como 1-cloro-2-(2-cloro-etoxi)-etano.
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El esquema 25 proporciona la preparación de los compuestos de fórmula (I), en la que R1-R4, A, m, n, p, q, y X se 5 definen en este documento. Estos compuestos se preparan primero la aminación de la cetona 70a para proporcionar el compuesto 7c. En una realización, la cetona 70a se amina usando una amina primaria. En otra realización, la cetona 70a se amina usando H2NA-(R3)q. Esta transformación se realiza en presencia de un agente reductor suave tal como Na(OAc)3BH. El compuesto 7c se acopla luego con la amina 58a para proporcionar el compuesto 8f. El grupo saliente de amina 58a puede ser seleccionado por un experto en el arte. En una realización, el grupo saliente es un halógeno, 10 mesilato, tosilato o triflato. En otra realización, el acoplamiento de los compuestos 7c y 58a se realiza usando un alcóxido, tal como los descritos anteriormente. El compuesto 8f se desprotege luego mediante la eliminación del grupo bencilo usando técnicas y reactivos conocidos en la técnica para proporcionar el compuesto 9h. En una realización, la desprotección se realiza a través de una hidrogenación. En otra realización, la hidrogenación se realiza usando formiato de amonio, gas de hidrógeno y Pd/C, o Pd(OH)2. El átomo de anillo de nitrógeno es sucesivamente R1 y luego R4 se 15 sustituye usando los reactivos y las condiciones descritas anteriormente, por ejemplo, las descripciones para los esquemas 1-24, para proporcionar los compuestos 61a y (I), respectivamente.
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El esquema 26 proporciona la preparación de los compuestos de fórmula (I-WWWW), en la que R1-R4, p, q, y X se definen en este documento. Estos compuestos se preparan al aminar la cetona 70a para proporcionar el compuesto 7d. En una realización, la cetona 70a se amina usando amina primaria 71a en presencia de un agente reductor suave tal 5 como Na(OAc)3BH. El compuesto 7d se acopla luego con la amina 58 en presencia de un alcóxido para proporcionar el compuesto 8e. El compuesto 8e se desprotege luego mediante hidrogenación para proporcionar el compuesto 9i. El átomo de anillo de nitrógeno del compuesto 9i es entonces sucesivamente R1 y luego R4 se sustituye usando los reactivos y las condiciones descritas anteriormente, para proporcionar los compuestos 61b y (I-WWWW), respectivamente.
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El esquema 27 proporciona una ruta alternativa al compuesto (I-Z), en la que R1-R3, A, m, p, q, y X se definen en este documento, a través del compuesto 40a. El compuesto 37a se puede preparar como se describe en Tetrahedran, 2007, 63: 3000-3005 y luego se oxida para formar el compuesto 38a. La oxidación se puede realizar usando un agente de 5 oxidación tal como hipoclorito de sodio y catalizador de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1 -il) oxadinilo (TEMPO). El compuesto 40a se prepara luego mediante la adición del compuesto 38a a una solución del compuesto 7c y Na(OAc)3BH. Los inventores encontraron que este orden de adición permitió la producción del compuesto 40a en un exceso enantiomérico elevado (ee). El compuesto 40a se desprotege luego por reducción del grupo BOC usando agentes reductores estándar para formar la diamina 41c. En una realización, el grupo BOC se reduce a un grupo metilo usando 10 hidruro de litio y aluminio. El átomo de nitrógeno del compuesto 41c está entonces R1-sustituido como se discutió anteriormente para otras sustituciones R1/R4 para proporcionar un compuesto de fórmula (I-Z). En una realización, la alquilación se realiza usando un haluro de alquilo tal como bromuro de metilo o yoduro de metilo en un solvente tal como dicloroetano o metil t-butil éter. Esta ruta también se puede usar para preparar el enantiómero (S) del compuesto (I-Z).
15 En una realización, se proporciona un método de preparación del compuesto de fórmula (I), en el que A es fenilo, e incluye (i) conversión de
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(iii) reducción del compuesto 4a a
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(iv) cloración del compuesto 5a para formar
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(v) acoplamiento del compuesto 6a con
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para formar
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(vii) R1 que sustituye el compuesto 9a para formar
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y (viii) R4 que sustituye el compuesto 11 a.
5 En otra realización, se proporciona un método de preparación del compuesto de la invención, en el que A es fenilo, e incluye (i) conversión de
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(ii) conversión del compuesto 2a en
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(iv) cloración del compuesto 5a para formar
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(v) acoplamiento del compuesto 6a con
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5 para formar
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(vi) eliminación del grupo bencilo del compuesto 8a mediante hidrogenación para formar
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(vii) R1 que sustituye el compuesto 9a para formar
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y (viii) R4 que sustituye el compuesto 11 a.
En una realización adicional, un método de preparación de un compuesto de la invención, en el que A es fenilo y el método incluye R1 y R4 que sustituye.
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En un aspecto, el compuesto 9c es
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En aun otra realización, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención, en el que A es 5 fenilo, e incluye (i) protección del átomo de nitrógeno de
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para formar
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(ii) cloración del compuesto 13a para formar
10
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para formar
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(iv) desprotección del compuesto 15a para formar
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5 (v) R1 que sustituye el compuesto 16a para formar
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y (vi) R4 que sustituye el compuesto 17a. En otra realización más, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención, en el que A es fenilo, e incluye (i) protección del átomo de nitrógeno de piperidina-2-metanol para formar
10
(ii) cloración del compuesto 13a para formar
imagen82
imagen83
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para formar
imagen85
(iv) desprotección del compuesto 15a para formar
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5
(v) R1 que sustituye el compuesto 16a para formar
imagen87
y (vi) R4 que sustituye el compuesto 17a.
En aún otra realización, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención, en el que A es 10 fenilo, R3 es 2- F, m es 2, y q es 1, e incluye R1 y R4 que sustituye.
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En un aspecto, el compuesto 9d es
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En aún otra realización, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención, en el que A es fenilo, e incluye (i) acoplamiento
5 para formar
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y (ii) R4 que sustituye el compuesto 17a.
En aun otra realización, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención, en el que A es fenilo, e incluye (i) acoplamiento
10
y
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para formar
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En una realización adicional, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención, en el que m es 3 e incluye (i) reducción
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usando un ácido para formar
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21a .HCI
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ii) protección del compuesto 21a con un grupo bencilo para proporcionar
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(iii) oxidación del compuesto 22a para proporcionar
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10 (iv) acoplamiento del compuesto 23a con
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para proporcionar
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sustituyendo el átomo de nitrógeno del compuesto 24a con un grupo fenilo sustituido con R3 para formar
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(vi) desproteccion del compuesto 25a para proporcionar
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y (v) R1 y R4 que sustituye el compuesto 26a.
5 En aún otra realización, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención, en el que m es 3 e incluye (i) reducir
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usando un ácido para formar
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10 (ii) protección del compuesto 21 a con un grupo bencilo para proporcionar
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(iii) oxidación del compuesto 22a para proporcionar
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para proporcionar
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5 (v) que sustituye el átomo de nitrógeno del compuesto 24a con un grupo fenilo sustituido por R3 para formar
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desprotección del compuesto 25a para proporcionar
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y (v) R1 y R4 que sustituyen el compuesto 26a.
10 En otra realización, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención, en el que A es fenilo, e incluye (i) conversión de
imagen111
imagen112
(iii) reducción del compuesto 4a a
imagen113
(iv) oxidación del compuesto 5a para proporcionar
5
imagen114
(v) acoplamiento del compuesto 23a con
imagen115
para proporcionar
imagen116
10 (v) sustituir el átomo de nitrógeno del compuesto 24c por un grupo fenilo sustituido por R3 para proporcionar
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(vi) desprotección del compuesto 8c para formar
imagen118
y (vii) R1 y R4 que sustituyen el anillo de nitrógeno.
5 En aun otra realización, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención, en el que A es fenilo, e incluye (i) conversión de
imagen119
(ii) conversión del compuesto 2c en
(iii) reducción del compuesto
imagen120
imagen121
(iv) oxidación del compuesto 5c para proporcionar
imagen122
(v) acoplamiento del compuesto 23a con
5
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para proporcionar
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(v) que sustituye el átomo de nitrógeno del compuesto 24c con un grupo fenilo sustituido por R3 para proporcionar
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10 (vi) desprotección del compuesto 8c para formar
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y (vii) R1 y R4 que sustituye el anillo del nitrógeno.
En aun otra realización, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención, e incluye (i) conversión de
imagen127
5 (ii) reducción del compuesto 2b a
imagen128
BOC
37a
(iii) oxidación del compuesto 37a a
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(iv) acoplamiento del acoplamiento del compuesto 38a con
10
imagen130
a
imagen131
(v) acoplamiento del compuesto 39a con un grupo A-(R3)q para formar
imagen132
imagen133
y (vii) R1 y R4 que sustituyen el compuesto 41a.
En aun una realización adicional, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención e incluye
(i) conversión de
5
(ii) reducción del compuesto 2b a
(iii) oxidación del compuesto 37a a
imagen134
10 (iv) acoplamiento del compuesto de acoplamiento 38a con
imagen135
a
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(v) acoplamiento del compuesto 39a con un grupo A-(R3)q para formar
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(vi) desprotección del compuesto 40a para formar
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y (vii) R1 y R4 que sustituyen el compuesto 41a.
5 En otra realización, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención e incluye (i) protección con BOC
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para formar
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10 (ii) oxidación del compuesto 37a para formar
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(iii) acoplamiento del compuesto 38a con
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para formar
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(iv) sustituyendo el compuesto 39a con A-(R3)q para formar
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(v) desprotección del compuesto 40a para formar
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y (vi) R1 y R4 que sustituyen el compuesto 41a.
En aun otra realización, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención, en el que n es 2, e incluye (i) sustituir
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con A-(R3)q para formar
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(ii) desprotección del compuesto 40a para formar
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En aun otra realización, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención, en el que n es 2, e incluye (i) sustituir
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con A-(R3)q para formar
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(ii) desprotección del compuesto 40a para formar
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y (iii) R1 y R4 que sustituyen el compuesto 41a.
En una realización adicional, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención e incluye (i) la 10 protección de
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para formar
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(ii) oxidación del compuesto 5a para formar
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(iii) acoplamiento del compuesto 23a con
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para formar
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5 (iv) que sustituye el compuesto 24f con A-(R3)q para formar
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(v) desprotección del compuesto 8e para formar
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(vi) R1 que sustituye el compuesto 41 a para formar
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y (vii) R4 que sustituye el compuesto 61c.
En una realización adicional, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención, en la que n es 2, e incluye (i) que sustituye
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con A-(R3)q para formar
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(ii) desprotección del compuesto 40a para formar
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5 y (iii) R1 y R4 que sustituye el compuesto 41a.
En una realización adicional, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención e incluye (i) la protección
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para formar
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(ii) oxidación del compuesto 5a para formar
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(iii) acoplamiento del compuesto 23a con
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15 para formar
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(iv) que sustituye el compuesto 24f con A-(R3)q para formar
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(v) desprotección del compuesto 8e para formar
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(vi) R1 que sustituye el compuesto 41 a para formar
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y (vii) R4 que sustituye el compuesto 61c.
En otra realización, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención e incluye hacer 10 reaccionar
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con X"-(CH2)r-Y-(CH2)s-X", en la que r es 1 a 4; s es 1 a 4; Y as CH2, O, o S; y X" es un grupo saliente.
En aun otra realización, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención e incluye hacer 15 reaccionar
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con CICH2CH2OCH2CH2CI.
En una realización adicional, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención e incluye (i) 5 hacer reaccionar
con H2N-A-(R3)q para formar
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(ii) acoplamiento del compuesto 7c con
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para formar
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(iii) desprotección del compuesto 8f para formar
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y (v) R4 que sustituye el compuesto 61a.
En otra realización más, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención e incluye (i) hacer reaccionar
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con
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para formar
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10 (ii) acoplamiento del compuesto 7c con
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para formar
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(iv) R1 que sustituye el compuesto 9h para formar
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y (v) R4 que sustituye el compuesto 61a.
5 En aun otra realización, se proporciona un método de preparación de un compuesto de la invención, en el que R4 es CH3, e incluye (i) oxidación
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10 (ii) acoplamiento del compuesto 38a con
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y (iv) R1 que sustituye el compuesto 41c. En un aspecto, el compuesto 40a se prepara añadiendo el compuesto 38a a una solución que contiene del compuesto 7c y un agente reductor suave. En otro aspecto, el agente reductor suave es Na(OAc)3BH. En un aspecto adicional, el % ee del compuesto 40a es al menos aproximadamente 97% ee.
5 Las composiciones/regímenes farmacéuticos de la invención contienen un compuesto de fórmulas (I) y/o (II) opcionalmente con otros ingredientes farmacéuticamente inertes o inactivos. En una realización, el ingrediente farmacéuticamente inerte o inactivo es uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. La presente invención también contempla combinar el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) con uno o más agentes terapéuticos, esto es, ingredientes activos, como se describe a continuación. En una realización adicional, un compuesto de fórmulas (I) 10 y/o (II) se combina con uno o más ingredientes inertes/inactivos y uno o más agentes terapéuticos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen una cantidad de un compuesto de fórmulas (I) y/o (II) que es eficaz para tratar el dolor o la picazón en un sujeto. Específicamente, la dosificación del compuesto de fórmulas (I) y/o (II) para lograr un efecto terapéutico dependerá de factores tales como la formulación, potencia farmacológica del fármaco, edad, peso y sexo del paciente, condición que se trata, gravedad de los síntomas del paciente, compuesto 15 específico de fórmulas (I) y/o (II), vía de administración y patrón de respuesta del paciente. También se contempla que el tratamiento y la dosificación del compuesto de fórmulas (I) y/o (II) se pueden administrar en forma de dosificación unitaria y que un experto en el arte ajustaría la forma de dosificación unitaria según corresponda para reflejar el nivel relativo de actividad. La decisión sobre la dosificación particular que se empleará (y el número de veces que se administrará por día) queda a discreción del médico con experiencia ordinaria, y puede variarse mediante la valoración 20 de la dosis a las circunstancias particulares para producir el deseado efecto terapéutico.
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En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz es aproximadamente de 0.0001% a aproximadamente 25% p/p. En otra realización, la cantidad terapéuticamente eficaz es menos que aproximadamente 20% p/p, aproximadamente 15% p/p, aproximadamente 10% p/p, aproximadamente 5% p/p, o aproximadamente 1% p/p. En otra realización, la cantidad terapéuticamente eficaz es aproximadamente 0.0001% a aproximadamente 10% p/p. En una realización adicional, la cantidad terapéuticamente eficaz es aproximadamente 0.005 a aproximadamente 5% p/p. En aun otra realización, la cantidad terapéuticamente eficaz es aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5% p/p. En otra realización más, la cantidad terapéuticamente eficaz es aproximadamente 0.01% p/p, aproximadamente 0.05% p/p, aproximadamente 0.1 % p/p, aproximadamente 0.2 % p/p, aproximadamente 0.3% p/p, aproximadamente 0.4% p/p, aproximadamente 0.5% p/p, aproximadamente 0.6% p/p, aproximadamente 0.7% p/p, aproximadamente 0.8 % p/p, aproximadamente 0.8% p/p, aproximadamente 0.9% p/p, aproximadamente 1% p/p, aproximadamente 2% p/p, aproximadamente 3% p/p, aproximadamente 4% p/p, o aproximadamente 5% p/p.
Las cantidades terapéuticamente eficaces pueden proporcionarse en un horario regular, esto es, diariamente, semanalmente, mensualmente o anualmente o en un programa irregular con diferentes días, semanas, meses, de administración, etc. Alternativamente, la cantidad terapéuticamente eficaz para ser administrado puede variar. En una realización, la cantidad terapéuticamente eficaz para la primera dosis es mayor que la cantidad terapéuticamente eficaz para una o más de las dosis posteriores. En otra realización, la cantidad terapéuticamente eficaz para la primera dosis es menos que la cantidad terapéuticamente eficaz para una o más de las dosis posteriores. Las dosis equivalentes se pueden administrar durante diferentes períodos de tiempo, incluyendo, pero no limitando a, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada 2 semanas, aproximadamente cada 3 semanas, aproximadamente cada mes, aproximadamente cada 2 meses, aproximadamente cada 3 meses y aproximadamente cada 6 meses. El número y la frecuencia de las dosis correspondientes a un curso completo de terapia se determinarán según el criterio de un profesional de la salud. Las cantidades terapéuticamente eficaces descritas en este documento se refieren a las cantidades totales administradas durante un período de tiempo dado; esto es, si se administra más de un compuesto de fórmulas (I) y/o (II), las cantidades terapéuticamente eficaces corresponden a la cantidad total administrada.
El compuesto de fórmulas (I) y/o (II) se puede administrar por cualquier ruta, teniendo en cuenta la afección específica para la que se ha seleccionado. Los compuestos de fórmulas (I) y/o (II) se pueden administrar por vía oral, mediante inyección, inhalación (incluyendo por vía oral, intranasal e intratraqueal), ocular, transdérmica (mediante formulaciones de difusión pasiva simples o mediante administración facilitada usando, por ejemplo, iontoforesis, microporación con microagujas, ablación por radiofrecuencia o similares), por vía intravascular, subcutánea, intramuscular, sublingual, intracraneal, epidural, intratecal, rectal, intravesical y vaginal, entre otros. A ser posible, el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) se puede administrar por inyección, por vía transdérmica o tópica. En una realización, la cantidad del compuesto de fórmulas (I) y/o (II) es de aproximadamente 0.05% p/p a aproximadamente 10% p/p de la preparación dependiendo de la ruta de administración. Cuando es para uso ocular, la cantidad del compuesto de fórmulas (I) y/o (II) puede ser de aproximadamente 0.05% p/p a aproximadamente 2.5% p/p.
Cuando se usa para anestesia dérmica, la cantidad del compuesto de fórmulas (I) y/o (II) es de aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 10% p/p. Cuando se usa para administración no ocular, tópica (por ejemplo, oral, nasal, rectal, uretral, vaginal) la cantidad del compuesto de fórmula (I) y/o (II) es de aproximadamente 0.5 % p/p a aproximadamente 5% p/p. Cuando se usa como en una inyección, la cantidad del compuesto de fórmulas (I) y/o (II) es aproximadamente 0.25 % p/p a aproximadamente 3% p/p para inyecciones. Cuando se usa para infusiones (por ejemplo, para anestesia epidural, espinal o regional), la cantidad del compuesto de fórmulas (I) y/o (II) es de aproximadamente 0.1% p/p a aproximadamente 3% p/p.
En una realización, el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) se puede administrar por vía tópica al ojo, por ejemplo, como soluciones, suspensiones o ungüentos. Los ejemplos de portadores oftálmicamente compatibles que se pueden usar incluyen, sin limitación, una solución acuosa, tal como una solución salina, una solución oleosa o ungüentos que contienen conservantes, surfactantes, soluciones reguladoras y reguladores de viscosidad compatibles oftálmicamente. Estas composiciones también pueden contener agentes estabilizantes, agentes antibacterianos, y se pueden fabricar en diferentes unidades de dosificación, apropiadas para administración ocular. También se pueden usar insertos de fármacos, ya sean solubles o insolubles.
En otra realización, el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) se puede administrar por inyección. Las soluciones para inyección o infusión se pueden preparar como soluciones acuosas. A ser posible, el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) está presente en una concentración de aproximadamente 0.1% p/p a aproximadamente 3% p/p. Estas soluciones también pueden contener agentes estabilizantes, agentes antibacterianos, soluciones reguladoras y se pueden fabricar en diferentes ampollas o botellas unitarios de dosificación.
En una realización adicional, el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) se puede administrar por vía rectal. Las unidades de dosificación para administración rectal se pueden preparar en forma de ungüentos o supositorios, que contienen el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) en una mezcla con una base de grasa neutra, o se pueden preparar en forma de cápsulas rectales de gelatina que contienen el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) en una mezcla con, por ejemplo, un
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aceite vegetal o aceite de parafina. Ungüentos, supositorios o cremas que contienen al menos un compuesto de fórmulas (I) y/o (II) son útiles para el tratamiento de hemorroides.
En aun otra realización, el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) se puede administrar por vía transdérmica. Se conocen una variedad de sistemas de administración transdérmica. Para uso en estos sistemas, un compuesto de fórmula (I) y/o (II) se puede mezclar con una variedad de excipientes que pueden incluir, por ejemplo, ajustadores de pH, conservantes y/o potenciadores de la penetración para formar una solución, ungüento, crema, loción o gel. Dicha composición puede formar un constituyente de un sistema de administración transdérmica ("parche", etc.).
Se puede seleccionar un sistema de administración transdérmica que permita o asista a un compuesto de la invención al pasar a través de la capa dérmica y al área objetivo, tal como tejidos musculares o un espacio perineural. Dichos sistemas pueden incluir formulaciones con potenciadores de penetración en la piel. Los ejemplos de potenciadores de penetración en la piel incluyen potenciadores físicos (ultrasonidos, iontoforesis, electroporación, magnetocresis, microagujas), vesículas, sistemas particulados (liposomas, niosomas, transferomas, microemulsiones, nanopartículas de lípidos sólidos) y potenciadores químicos (sulfóxidos, azonas, glicoles, alcanoles, terpenos, etc.). Ejemplos adicionales de potenciadores químicos incluyen, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, isopropanol, etanol, ácido oleico, N- metilpirrolidona, que aumentan la permeabilidad de la piel a los compuestos, y permiten que los compuestos penetren a través de la piel a tejidos más profundos. Para ejemplos adicionales de potenciadores químicos véase, Sagie & Kohane, "Prolonged Sensory-Selective Nerve Blockade", PnAs, 2010(8): 3740-3745, 2010.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmulas (I) y/o (II) pueden formularse limpias o con uno o más portadores farmacéuticos para administración. La cantidad del (los) portador (s) farmacéutico (s) está (n) determinada (s) por la solubilidad y naturaleza química del compuesto de fórmulas (I) y/o (II), la ruta de administración elegida y la práctica farmacológica estándar. El (los) portador (s) farmacéutico (s) puede (n) ser sólido (s) o líquido (s) y puede (n) incorporar portadores tanto sólidos como líquidos. Se conoce una variedad de portadores líquidos apropiados y los puede seleccionar fácilmente un experto en el arte. Tales portadores pueden incluir, por ejemplo, dimetilsulfóxido (DMSO), solución salina, solución salina regulada, ciclodextrina, hidroxipropilciclodextrina (HPpDC), n-dodecil-pD- maltosida (DDM) y mezclas de los mismos. De forma similar, los expertos en el arte conocen una variedad de portadores y excipientes sólidos.
Los compuestos de fórmulas (I) y/o (II) también se pueden administrar junto con otros estabilizadores de membrana (anestésicos locales), por ejemplo para formar mezclas eutécticas.
Aunque el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) se puede administrar solo, también se puede administrar en presencia de uno o más portadores farmacéuticos que son fisiológicamente compatibles. Los portadores pueden estar en forma seca o líquida y deben ser farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas líquidas son por lo general soluciones o suspensiones estériles. Cuando se utilizan portadores líquidos para administración parenteral, son a ser posible líquidos estériles. Los portadores líquidos se utilizan por lo general en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. En una realización, el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) se disuelve en un portador líquido. En otra realización, el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) se suspende en un portador líquido. Un experto en el arte de las formulaciones podría seleccionar un portador líquido apropiado, dependiendo de la ruta de administración. El compuesto de fórmulas (I) y/o (II) se puede formular alternativamente en un portador sólido. En una realización, la composición puede compactarse en una forma de dosis unitaria, esto es, comprimido o comprimido oblongo. En otra realización, la composición se puede añadir a una forma de dosis unitaria, esto es, una cápsula. En una realización adicional, la composición se puede formular para administración en forma de polvo. El portador sólido puede realizar una variedad de funciones, esto es, puede realizar las funciones de dos o más de los excipientes descritos a continuación. Por ejemplo, un portador sólido también puede actuar como un agente aromatizante, lubricante, solubilizante, agente de suspensión, carga, deslizante, auxiliar de compresión, aglutinante, disgregante o material de encapsulación.
La composición también se puede subdividir para contener cantidades apropiadas del compuesto de fórmulas (I) y/o (II). Por ejemplo, la dosificación unitaria puede ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, viales, ampollas, jeringas precargadas o bolsitas que contienen líquidos.
Los ejemplos de excipientes que se pueden combinar con uno o más compuestos de fórmulas (I) y/o (II) incluyen, sin limitación, adyuvantes, antioxidantes, aglutinantes, soluciones reguladoras, recubrimientos, agentes colorantes, adyuvantes de compresión, diluyentes, disgregantes, emulsionantes (por ejemplo, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno), emolientes, materiales de encapsulación, rellenos, agentes aromatizantes, deslizantes, agentes de granulación, lubricantes, quelantes de metales, reguladores osmóticos, reguladores de pH (por ejemplo, hidróxido de sodio), conservantes, solubilizantes, sorbentes, agentes estabilizantes, edulcorantes (tales como sacarina), surfactantes, agentes de suspensión, jarabes, agentes espesantes (por ejemplo, carboxipolimetileno o hidroxipropilmetilcelulosa), potenciadores de la penetración (por ejemplo, hidroxipolietoxidodecano, DMSO, DMAC, DDM, etc.) o reguladores de la viscosidad (tales como polímeros para aumentar la viscosidad). Véase, por ejemplo, los excipientes descritos en el "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 5th Edition, Eds.: Rowe, Sheskey, and Owen, APhA Publications (Washington, DC), December 14, 2005.
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En una realización, las composiciones se pueden utilizar como inhalantes. Para esta vía de administración, las composiciones se pueden preparar como dosis unitarias fluidas usando un compuesto de fórmulas (I) y/o (II) y un portador para administración mediante una bomba atomizadora o mediante polvo seco para insuflación.
En otra realización, las composiciones se pueden utilizar como aerosoles, esto es, por vía oral o intranasal. Para esta vía de administración, las composiciones se formulan para uso en un recipiente de aerosol presurizado junto con un propelente gaseoso o licuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, dióxido de carbono, nitrógeno, propano y similares. También se proporciona la entrega de una dosis medida en una o más actuaciones.
En otra realización, las composiciones se pueden administrar mediante un dispositivo de administración de liberación modificada. La "liberación modificada" como se usa en este documento se refiere a la administración de un compuesto de fórmula (I) y/o (II) que se controla, por ejemplo durante un período de al menos aproximadamente 8 horas (por ejemplo, administración prolongada) a al menos aproximadamente 12 horas (por ejemplo, administración sostenida). Tales dispositivos también pueden permitir la liberación inmediata (por ejemplo, niveles terapéuticos logrados en menos de aproximadamente 1 hora, o en menos de aproximadamente 2 horas). Los expertos en el arte conocen dispositivos de administración de liberación modificada apropiados. Para uso en tales dispositivos de administración de liberación modificada, el compuesto de fórmula (I) y/o (II) se fórmula como se describe en este documento.
En otra realización más, las composiciones se pueden administrar transdérmicamente, esto es, mediante el uso de un parche de elución de fármacos. En una realización, el parche es un parche transdérmico "iontoforético" en el que uno o más medicamentos se administran usando una corriente eléctrica simple o más sofisticada (por ejemplo, controlada por microprocesador) usando, por ejemplo, una batería de a bordo. En otra realización más, el parche es un parche transdérmico "microaguja" que contiene de microagujas recubiertas o que contienen (en forma soluble o no soluble) una composición farmacéutica de la invención. Véanse, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos números 7,798,987 y 7,537,795. Las microagujas pueden ser ellas mismas disolubles o no disolubles; véase, por ejemplo, la tecnología de "microagujas" descrita en Sullivan et al., "Dissolving Polymer Microneedle Patches for Influenza Vaccination", Nature Medicine, 16:915-920 (July 18, 2010 online publication) y Lee et al., "Dissolving Microneedle Patch for Transdermal Delivery of Human Growth Hormone", Small, January 4, 2011 publicación en línea. Otros sistemas de administración transdérmica apropiados incluyen los sistemas de ablación por radiofrecuencia descritos en Sintov et al., "Radiofrequency-Driven Skin Microchanneling as a New Way for Electrically Assisted Transdermal Delivery of Hydrophilic Drugs", Controlled Release 89: 311 -320 (2003), y la Patente de Estados Unidos No. 7,558,625.
Ejemplos adicionales de parches transdérmicos útiles para la administración de los compuestos de fórmula (I) y/o (II) incluyen los descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,411,738 y 5,827,528 y Prausnitz and Langer, "Transdermal drug delivery", Nature Biotechnology, 26(11 ):1261 -1268, November 2006. A ser posible, se aplica un parche a través de un adhesivo apropiado sobre la piel, donde permanece en su lugar durante al menos una hora. En una realización, el parche permanece en su lugar durante aproximadamente 1 hora y se reemplaza semanalmente, para un total de aproximadamente 2 o aproximadamente 3 horas de tiempo de uso. En otra realización, el parche permanece en su lugar durante aproximadamente 2 horas. En una realización adicional, el parche permanece en su lugar durante aproximadamente 3 horas. En otra realización más, el parche permanece en su lugar durante aproximadamente 4 horas. En aun otra realización, el parche permanece en su lugar durante periodos de tiempo más largos o más cortos.
También se contempla la administración de los compuestos de fórmulas (I) y/o (II) con otros medicamentos o agentes terapéuticos. En una realización, los compuestos de fórmulas (I) y/o (II) se combinan con otros medicamentos o agentes terapéuticos en una única composición. Sin embargo, la presente invención no está tan limitada. En otras realizaciones, los compuestos de fórmulas (I) y/o (II) se pueden administrar en una o más formulaciones separadas de otros compuestos de fórmulas (I) y/o (II) u otros medicamentos o agentes terapéuticos como se describe a continuación.
En una realización, los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar el dolor o la picazón cuando se combina un activador del receptor TRPV1. El término "activador del receptor TRPV1" como se usa en este documento se refiere a cualquier agente o estímulo que activa los receptores TRPV1 en nociceptores y permite la entrada de al menos un inhibidor de los canales de iones controlados por voltaje (por ejemplo, sodio o calcio). En una realización, el activador del receptor TRPV1 incluye, pero no se limita a, capsaicina, dihidrocapsaicina y nordihidrocapsaicina, lidocaína, articaína, procaína, tetracaína, mepivicaína, bupivicaína, eugenol, alcanfor, clotrimazol, arvanil (N- araquidonoilvanillamina), anandamida, 2-aminoethoxidifenilborato (2APB), AM404, resiniferatoxina, forbol 12- fenilacetato 13-acetato 20-homovanillato (PPAHV), olvanil (NE 19550), OLDA (N-oleoildopamina), N-
araquidonildopamina (NADA), 6'-yodoresiniferatoxina ( 6'-IRTX), Cl 8 N-aciletanolaminas, derivados de lipoxigenasa (tal como ácido 12-hidroperoxieicosatetraenoico), péptidos inhibidores de nudo de cisteína (ICK) (vanillotoxinas), piperina, MSK1 95 ((N-[2-(3,4-dimetilbencil)-3-(pivaloiloxi)propilo]-2-[4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil]acetamida), JYL79 (N-[2-(3,4- dimetilbencil)-3-(pivaloiloxi)propilo]-N’-(4-hidroxi-3-metoxibencil)tiourea), hidroxi-a-sanshool, 2-aminoetoxidifenil borato, 10-shogaol, oleilgingerol, oleilshogaol, SU200 (N-(4-tert-butilbencil)-N’-(4-hidroxi-3-metoxibencil)tiourea) nonivamida, y acil amidas grasas de tetrahidroisoquinolinas. En otra realización, el activador del receptor TRPV1 es lidocaína, aprindina, benzocaína, butacaína, cocaína, dibucaína, encainida, mexiletina, oxetacaína (oxetazaína), prilocaína, proparacaína, procainamida, n-acetilprocainamida, cloroprocaína (nesacaína, nescaína), diclonina, etidocaína., levobupivacaína, ropivacaína, ciclometiacaína, dimetocaína (larocaína), propoxicaína, trimecaína y simpocaína. En una realización adicional, el activador del receptor TRPV1 es lidocaína. En otra realización, el activador de TRPV1 puede ser
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un detergente o un surfactante, ejemplos de los cuales se pueden encontrar en productos de higiene usados comúnmente tales como jabones y champús (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Véase, Lilja et al. "Surfactant-Induced TRPV1 activity-A Novel Mechanism for Eye Irritation?" Technological Sciences, 99(1 ):174-180, 2007. En otra realización, el activador del receptor TRPV1 es calor o inflamación.
Cuando se utiliza como se describe en este documento, el activador del receptor TRPV1 puede utilizarse en cantidades mayores o menores que el compuesto de fórmula (I) o (II), o una combinación de los mismos. En una realización, la proporción del activador del receptor TRPV1 al compuesto de fórmula (I), fórmula (II), o una combinación de los mismos, es al menos aproximadamente 0.5: 1. En una realización adicional, la proporción del activador del receptor TRPV1 al compuesto de fórmula (I), fórmula (II), o una combinación de los mismos, es al menos aproximadamente 1: 1. En otra realización más, la proporción del activador del receptor TRPV1 al compuesto de fórmula (I), fórmula (II), o una combinación de los mismos, es 25: 1 o inferior. En otra realización, la proporción del activador del receptor TRPV1 al compuesto de fórmula (I), fórmula (II), o una combinación de los mismos, es de aproximadamente 0.5: 1 a aproximadamente 25: 1. En aún otra realización, la proporción del activador del receptor TRPV1 al compuesto de fórmula (I), fórmula (II), o una combinación de los mismos, es menos que aproximadamente 1: 1. En una realización adicional, la proporción del activador del receptor TRPV1 al compuesto de fórmula (I), fórmula (II), o una combinación de los mismos, es al menos aproximadamente 2: 1. En otra realización más, la proporción del activador del receptor TRPV1 al compuesto de fórmula (I), fórmula (II), o una combinación de los mismos, es al menos aproximadamente 3: 1. En aun otra realización, la proporción del activador del receptor TRPV1 al compuesto de fórmula (I), fórmula (II), o una combinación de los mismos, es al menos aproximadamente 4: 1. En otra realización más, la proporción del activador del receptor TRPV1 al compuesto de fórmula (I), fórmula (II), o una combinación de los mismos, es aproximadamente 10: 1. En aun otra realización, la proporción del activador del receptor TRPV1 al compuesto de fórmula (I), fórmula (II), o una combinación de los mismos, es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 a aproximadamente 25 a aproximadamente 1.
También se contempla su uso en las combinaciones farmacéuticas y los métodos descritos a continuación son inhibidores de canales iónicos regulados por voltaje. En una realización, los canales iónicos regulados por voltaje son canales iónicos de sodio o calcio. En una realización adicional, el inhibidor del canal de sodio regulado por voltaje incluye, sin limitación, QX-314, N-metil-procaína (QX-222), N-octil-guanidina, 9-aminoacridina y pancuronio. En otra realización, el inhibidor de los canales de calcio regulados por voltaje incluye, pero no se limita a, D-890 (metoxivepamil cuaternario) y CERM 1 1888 (bepridil cuaternario). En una realización adicional, inhibidores del canal iónico regulados por voltaje tales como riluzol, mexilitina, fenitoína, carbamazepina, procaína, tocainida, prilocaína, diisopiramida, benciclina, quinidina, bretilio, lifarizina, lamotrigina, flunarizina, articaína, bupivicaína, mepivicaína, fluspirileno, orfenadrina, fenbenzamina, bepridil, pimozida, penfluridol, fluspirileno, propiverina, disopiramida, metadona, tolterodina, sales de tridihexetilo, tripelenamina, mepiramina, bromfeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, carbinoxamina, acetato de levometadilo, gallopamilo, verapamilo, devapamilo, tiapamil, emopamil, diclonina, pramoxina, lamotrigina, mibefradil, gabapentina, amilorida, diltiazem, nifedipina, nimodipina, nitrendipina, cocaína, mexiletina, propafenona, quinidina, oxethazaína, articaína, riluzol, benciclina, lifarizina y estricnina se pueden combinar con el compuesto de fórmulas (I) y/o (II).
Los inhibidores permeables a la membrana de los canales iónicos regulados por voltaje también se pueden utilizar en combinación con el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) en las composiciones, combinaciones o métodos descritos en este documento. En una realización, el inhibidor permeable a la membrana de los canales iónicos regulados por voltaje incluye, pero no se limita a, cocaína, carbamazepina, disopiramida, lamotrigina, procainamida, fenitoína, oxcarbazepina, topiramato, zonisamida, tetracaína, aminobenzoato de etilo, prilocaína, fosfato de disopiramida, acetato de flecainida, mexiletina, propafenona, quinidina gluconato, quinidina poligalacturonato, cloroprocaína, dibucaína, diclonina, mepivacaína, pramoxina, procaína, tetracaína, oxethazaína, propitocaína, levobupivacaína, bupivacaína, lidocaína, moricizina, tocainida, proparacaína, ropivacaína, sulfato de quinidina, encainida, ropivacaína, etidocaína, moricizina, quinidina, encainida, flecainida, tocainida, fosfenitoína, cloroprocaína, diclonina, L-(-)-1-butil-2',6'-pipecoloxilidida y pramoxina.
Además, uno o más agentes usados por lo general para tratar el dolor, esto es, analgésicos, pueden usarse junto con una combinación de la invención en los métodos, composiciones y kits descritos en este documento. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), opioides, antidepresivos tricíclicos, inhibidores del transportador de aminas y anticonvulsivos (tales como gabapentinoides).
El compuesto de fórmulas (I) y/o (II) se puede administrar junto con un vasoconstrictor (por ejemplo, epinefrina o vasopresina) cuando se utiliza en soluciones inyectables.
El compuesto de fórmulas (I) y/o (II) se puede combinar con glucosa o dextrosa cuando se utiliza para infusión o como analgésico regional o antipruriginoso.
Además, el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) se puede combinar con agentes espesantes para formar una gelatina, o también puede contener potenciadores de la penetración, para uso en aplicaciones tópicas o dérmicas tales como procedimientos tópicos urogenitales.
Las pulverizaciones para anestesia tópica de la boca y la orofaringe pueden contener el compuesto de fórmulas (I) y/o (II), sacarina y/o alcohol.
Finalmente, el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) se puede formular como una pomada para la administración a membranas mucosas accesibles.
5 Se pueden usar uno o más agentes adicionales por lo general usados para tratar la picazón junto con una combinación de la invención en los métodos, composiciones y kits descritos en este documento. Tales agentes incluyen esteroides tópicos u orales y antihistamínicos.
En una realización, la combinación comprende los siguientes compuestos:
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10 En otra realización, la combinación comprende los siguientes compuestos:
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y lidocaína.
En una realización adicional, la combinación comprende lidocaína y el siguiente compuesto.
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15 También se proporcionan en este documento regímenes, kits o paquetes de formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmulas (I) y/o (II) o composiciones descritas en este documento. Los kits se pueden organizar para indicar una única formulación o combinación de formulaciones que deben tomarse en cada momento deseado.
Adecuadamente, el kit contiene un envase o un recipiente con el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) formulado para la ruta de administración deseada. Adecuadamente, el kit contiene de instrucciones sobre la dosificación y un inserto con 20 respecto al compuesto de fórmulas (I) y/o (II). Opcionalmente, el kit puede contener además instrucciones para controlar niveles locales o circulantes de producto y materiales para realizar tales ensayos que incluyen, por ejemplo, reactivos, placas de pocillos, recipientes, marcadores o etiquetas, y similares. Tales kits se empaquetan fácilmente de una manera apropiada para el tratamiento de una indicación deseada. Por ejemplo, el kit también puede contener instrucciones para el uso de un parche, una bomba de pulverización u otro dispositivo de administración. Otros componentes apropiados 25 para incluir en tales kits serán fácilmente evidentes para un experto en el arte, teniendo en cuenta la indicación deseada y la ruta de administración.
Los compuestos de fórmulas (I) y/o (II) o composiciones descritas en este documento pueden ser una dosis única o para administración discontinua continua o periódica. Para la administración continua, un paquete o kit puede incluir el
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compuesto de fórmulas (I) y/o (II) en cada unidad de dosificación (por ejemplo, solución, loción, comprimido, píldora, parche de elución de fármacos u otra unidad descrita anteriormente o utilizada en administración de fármacos) y, opcionalmente, instrucciones para administrar las dosis a intervalos inferiores a los días, diarios, semanales o mensuales, durante un período de tiempo predeterminado o según lo prescrito. Cuando el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) se debe administrar periódicamente de manera discontinua, un paquete o kit puede incluir placebos durante los periodos en que el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) no se administran. Cuando se desean variar las concentraciones de una composición, de los componentes de la composición, o las relaciones relativas de los compuestos de fórmulas (I) y/o (II) o agentes dentro de una composición a lo largo del tiempo, un paquete o kit puede contener una secuencia de unidades de dosificación que proporcionan la variabilidad deseada.
Se conocen varios paquetes o kits en la técnica para dispensar agentes farmacéuticos para uso oral periódico. En una realización, el paquete tiene indicadores para cada período. En otra realización, el paquete es un paquete de papel de aluminio o blíster, ampolla etiquetada, vial o botella.
El medio de envasado de un kit puede orientarse por sí mismo para administración, tal como un inhalante, jeringa, pipeta, cuentagotas u otro aparato similar, a partir del cual la formulación se puede aplicar a un área afectada del cuerpo, tal como los pulmones, inyectados en un sujeto, o incluso aplicados y mezclados con los otros componentes del kit.
También se pueden proporcionar uno o más componentes de estos kits en formas secas o liofilizadas. Cuando los reactivos o componentes se proporcionan como una forma seca, la reconstitución generalmente es mediante la adición de un solvente apropiado. Se prevé que el solvente también se pueda proporcionar en otro paquete.
Los kits de la presente invención también incluirán por lo general un medio para contener los viales u otros medios de envasado apropiados en un confinamiento cerrado para venta comercial tal como, por ejemplo, envases de plástico inyectados o moldeados por soplado en los que se retengan los viales deseados. Independientemente del número o tipo de paquetes y como se discutió anteriormente, los kits también pueden incluir, o pueden empaquetarse con un instrumento separado para ayudar con la inyección/administración o la colocación de la composición dentro del cuerpo de un animal. Dicho instrumento puede ser un inhalante, jeringa, pipeta, fórceps, cuchara dosificadora, cuentagotas o cualquier medio de administración médicamente aprobado.
En una realización, se proporciona un kit y contiene un compuesto de fórmulas (I) y/o (II). El compuesto de fórmulas (I) y/o (II) puede estar en presencia o ausencia de uno o más de los portadores o excipientes descritos anteriormente. El kit puede contener opcionalmente instrucciones para administrar el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) a un sujeto que tiene dolor o prurito.
En una realización adicional, se proporciona un kit y contiene un compuesto de fórmulas (I) y/o (II) en una segunda unidad de dosificación, y uno o más de los portadores o excipientes descritos anteriormente en una tercera unidad de dosificación. El kit puede contener opcionalmente instrucciones para administrar el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) a un sujeto que tiene dolor o prurito.
Como se discutió anteriormente, los métodos, composiciones y kits de la invención se pueden usar para tratar el dolor o la picazón que resultan de un número de afecciones. El término "dolor" como se usa en este documento incluye todos los tipos de dolor. En una realización, el dolor puede ser agudo o crónico. En otra realización, el dolor puede ser nociceptivo, disfuncional, idiopático, neuropático, somático, visceral, inflamatorio y/o de procedimiento. Por ejemplo, el dolor puede ser de una migraña, dolor de espalda, dolor de cuello, ginecológico, prelaboral o laboral, dolor ortopédico, dolor posaccidente cerebrovascular, dolor posquirúrgico o de procedimiento, neuralgia posherpética, crisis de células falciformes, cistitis intersticial, dolor urológico (tal como uretritis), dolor dental, dolor de cabeza, dolor de una herida o de un procedimiento médico tal como cirugía (tal como bunionectomía o reemplazo de cadera, rodilla u otra articulación), sutura, tratamiento de una fractura, biopsia, y similares. El dolor también puede ocurrir en pacientes con cáncer, que puede deberse a múltiples causas, tales como inflamación, compresión nerviosa y fuerzas mecánicas resultantes de la distensión tisular como consecuencia de la invasión de un tumor y la metástasis tumoral al hueso u otros tejidos.
En una realización, el dolor es dolor neuropático, tal como neuralgia postherpética. En otra realización, el dolor es dolor inflamatorio. En una realización adicional, el dolor es dolor nociceptivo. En aun otra realización, el dolor es dolor por procedimiento. En otra realización más, el dolor es causado por cáncer de esófago, colitis, cistitis, síndrome de intestino irritable, colitis o neuropatía idiopática.
"Dolor somático" incluye dolor de huesos, articulaciones, músculos, piel o tejido conectivo.
El "dolor central" incluye el dolor que surge como consecuencia de un traumatismo cerebral, accidente cerebrovascular o lesión de la médula espinal.
El "dolor visceral" incluye el dolor de los órganos viscerales, tales como el tracto respiratorio o gastrointestinal y el páncreas, el tracto urinario y los órganos reproductores. En una realización, el dolor visceral es el resultado de la implicación tumoral de la cápsula del órgano. En otra realización, el dolor visceral resulta de la obstrucción de la víscera
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hueca. En una realización adicional, el dolor visceral resulta de la inflamación como en la cistitis o la esofagitis por reflujo.
"Dolor idiopático" se refiere a un dolor que no tiene una causa subyacente o se refiere al dolor causado por un estado que permanece sin diagnosticar.
El "dolor disfuncional" se refiere al dolor que ocurre en ausencia de un estímulo nocivo, daño tisular o una lesión del sistema nervioso. En una realización, el dolor disfuncional resulta de afecciones reumatológicas tales como artritis y fibromialgia, cefalea tensional, trastornos del intestino irritable y eritmalgia.
"Dolor nociceptivo" incluye el dolor causado por estímulos nocivos que amenazan o dañan realmente los tejidos del cuerpo. En una realización, el dolor nociceptivo es el resultado de un corte, hematoma, fractura ósea, lesión por aplastamiento, quemaduras, traumatismo, cirugía, trabajo de parto, esguince, golpe, inyección, procedimiento dental, biopsia de piel u obstrucción. En otra realización, el dolor nociceptivo se localiza en la piel, el sistema musculoesquelético u órganos internos.
"Dolor neuropático" es el dolor debido al procesamiento anormal de la entrada sensorial por parte del sistema nervioso periférico o central como consecuencia de una lesión en estos sistemas. En una realización, el dolor neuropático es crónico y no maligno. En una realización, el dolor neuropático se debe a un trauma, cirugía, hernia de un disco intervertebral, lesión de la médula espinal, diabetes, infección por herpes zoster (culebrilla), HIV/SIDA, el cáncer de la última etapa, la amputación (tales como mastectomía), síndrome del túnel carpiano, uso crónico de alcohol, exposición a la radiación y como efecto secundario involuntario de los agentes de tratamiento neurotóxico, tales como ciertos fármacos anti-HIV y quimioterapéuticos. En otra realización, el dolor neuropático se puede describir como "ardor", "eléctrico", "hormigueo" o "punzante".
La frase "dolor inflamatorio" incluye el dolor que resulta de la inflamación causada por cualquier número de factores. En una realización, el dolor inflamatorio se produce debido al daño o inflamación del tejido. En otra realización, el dolor inflamatorio se debe a una lesión (que incluye lesiones de articulaciones, músculos y tendones), procedimientos quirúrgicos, infección y/o artritis.
"Dolor por procedimiento" incluye el dolor que surge de un procedimiento médico. El procedimiento médico puede incluir cualquier tipo de procedimiento médico, dental o quirúrgico. En una realización, el dolor por procedimiento es postoperatorio. En otra realización, el dolor se asocia con una inyección, drenaje de un absceso, cirugía, dermatología, procedimiento dental, procedimiento oftálmico, artroscopia y uso de otros instrumentos médicos, y/o cirugía estética.
Una "migraña" es un dolor de cabeza debido a la activación de fibras sensoriales que inervan las meninges del cerebro.
El término "prurito" se refiere a todos los tipos de sensaciones de picazón y comezón que pueden ser localizados o generalizados, y pueden ser agudos, intermitentes o persistentes. El prurito puede ser idiopático, alérgico, metabólico, infeccioso, inducido por fármacos o debido a estados de enfermedad específicos debido a enfermedad hepática o renal, o cáncer. El "Prurito" es picazón severa, pero como se usa en este documento puede incluir "prurito" como se define anteriormente. En una realización, la picazón puede resultar del estrés, la ansiedad, la radiación UV del sol, trastornos metabólicos y endocrinos (por ejemplo, enfermedad hepática o renal, hipertiroidismo), cáncer, reacciones a fármacos, reacciones a los alimentos, infecciones parasitarias, infecciones fúngicas, reacciones alérgicas, enfermedades de la sangre (por ejemplo, policitemia vera), picaduras de insectos, embarazo, trastornos metabólicos, insuficiencia hepática o renal, eczema, y condiciones dermatológicas tales como dermatitis, eczema, o psoriasis.
El término "tratar", "tratamiento", o cualquier variación de los mismos, pretende incluir la terapia utilizada para remediar un problema o afección de salud en un paciente o sujeto. En una realización, el problema o condición de salud puede eliminarse permanentemente o durante un corto período de tiempo. En otra realización, la gravedad del problema o condición de salud, o de uno o más síntomas característicos del problema o condición de salud, puede disminuirse de forma permanente o durante un corto período de tiempo. La eficacia de un tratamiento de dolor o prurito se puede determinar usando cualquier índice de dolor o prurito estándar, como los descritos en este documento, o se puede determinar en base a la evaluación subjetiva del dolor o prurito del paciente. Un paciente se considera "tratado" si se informa una reducción en el dolor o el prurito, o una reacción reducida a los estímulos que deben causar dolor o prurito.
Para medir la eficacia de cualquiera de los métodos, composiciones o kits descritos en este documento, se puede usar un índice de medición. Los índices que son útiles para la medición del dolor asociado con trastornos musculoesqueléticos, inmunoinflamatorios y neuropáticos incluyen una escala analógica visual (VAS), una escala de Likert, escalas de dolor categóricas, descriptores, el índice de Lequesne, el índice WOMAC y el índice AUSCAN, cada uno de los cuales es bien conocido en la técnica. Tales índices se pueden usar para medir el dolor, el prurito, la función, la rigidez u otras variables.
Una escala analógica visual (VAS) proporciona una medida de una cantidad unidimensional. Una VAS generalmente utiliza una representación de la distancia, tal como una imagen de una línea con marcas de almohadilla dibujadas a intervalos regulares de distancia, por ejemplo, diez intervalos de 1 cm. Por ejemplo, se le puede pedir a un paciente que
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califique una sensación de dolor o prurito eligiendo la mancha en la línea que mejor se corresponde con la sensación de dolor o prurito, donde un extremo de la línea corresponde a "sin dolor" (puntaje de 0 cm) o "sin prurito" y el otro extremo de la línea corresponde a "dolor insoportable" o "prurito insoportable" (puntuación de 10 cm). Este procedimiento proporciona un enfoque simple y rápido para obtener información cuantitativa sobre cómo el paciente experimenta dolor o prurito. Las escalas de VAS y su uso se describen, por ejemplo, en las y Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,709,406 y 6,432,937.
Una escala Likert proporciona de manera similar una medida de una cantidad unidimensional. Generalmente, una escala de Likert tiene valores enteros discretos que varían desde un valor bajo (por ejemplo, 0, lo que significa que no hay dolor) hasta un valor alto (por ejemplo, 7, que significa dolor extremo). A un paciente que experimenta dolor se le pide que elija un número entre el valor bajo y el valor alto para representar el grado de dolor experimentado. Las escalas de Likert y su uso se describen, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,623,040 y 6,766,319.
El índice de Lequesne y el índice de osteoartritis (OA) Western Ontario y McMaster Universities (WOMAC) evalúan el dolor, la función y la rigidez en la rodilla y la cadera de pacientes con OA usando cuestionarios autoadministrados. Tanto el arco de la rodilla como el de la cadera están englobados por el WOMAC, mientras que hay un cuestionario de Lequesne para la rodilla y otro para la cadera. Estos cuestionarios son útiles porque contienen más contenido de información en comparación con la escala VAS o Likert. Tanto el índice WOMAC como los cuestionarios del índice Lequesne se han validado ampliamente en OA, incluso en entornos quirúrgicos (por ejemplo, artroplastia de rodilla y cadera). Sus características métricas no difieren significativamente.
El índice AUSCAN (artritis de la mano australiano-canadiense) emplea un cuestionario autoreportado del paciente válido, confiable y receptivo. En un caso, este cuestionario contiene de 15 preguntas en tres dimensiones (dolor, 5 preguntas, rigidez, 1 pregunta y función física, 9 preguntas). Un índice AUSCAN puede utilizar, por ejemplo, una escala Likert o VAS.
Otros índices apropiados que son útiles para la medición del dolor incluyen the Pain Descriptor Scale (PDS), the Verbal Descriptor Scales (VDS), the Numeric Pain Intensity Scale (NPIS), the Neuropathic Pain Scale (NPS), the Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI), the Present Pain Inventory (PPI), the Geriatric Pain Measure (GPM), the McGill Pain Questionnaire (MPQ), mean pain intensity (Descriptor Differential Scale), numeric pain scale (NPS) global evaluation score (GES) the Short-Form McGill Pain Questionnaire, the Minnesota Multiphasic Personality Inventory, the Pain Profile y Multidimensional Pain Inventory, the Child Heath Questionnaire, y the Child Assessment Questionnaire.
El prurito también se puede medir mediante medidas subjetivas conocidas para los expertos en el arte (VAS, Likert, descriptores y similares). Otro enfoque es medir el rasguño, que es un correlato objetivo del prurito usando un transductor de vibración o medidores sensibles al movimiento.
En una realización, los métodos de tratamiento descritos en este documento incluyen administrar un compuesto de fórmulas (I) y/o (II) a un paciente. Agentes adicionales, opcionales, tales como los descritos anteriormente para uso en la combinación, se pueden administrar al paciente antes, al mismo tiempo o después del compuesto de fórmulas (I) y/o (II).
En otra realización, los métodos descritos en este documento incluyen de este modo la administración de un compuesto de fórmulas (I) y/o (II) y un activador del receptor TRPV1 a un paciente. En una realización, el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) se administra al paciente antes del activador del receptor TRPV1. En otra realización, el activador del receptor TRPV1 se administra al paciente antes del compuesto de fórmulas (I) y/o (II). En una realización adicional, el compuesto de fórmulas (I) y/o (II) y el activador del receptor TRPV1 se administran al paciente al mismo tiempo.
También se contempla por la presente invención la administración de un compuesto de fórmulas (I) y/o (II) después de que se haya activado el receptor TRPV1. Específicamente, este método se realiza después de que se activa el receptor TRPV1. Tal activación puede resultar de la administración de un compuesto o estímulo activador exógeno, o puede surgir como resultado de la activación endógena inducida por un estado fisiopatológico, tal como inflamación, que activa los receptores TRPV1.
Una variedad de ensayos in vivo y modelos animales son útiles para evaluar la capacidad de los compuestos para inhibir el dolor a través de la inhibición interna del canal de sodio. Estos modelos pueden implicar o no la apertura (activación) de los canales de TRPV1 mediante la inducción de dolor a través de medios físicos, mecánicos o químicos (por ejemplo, capsaicina). Los ejemplos de modelos apropiados incluyen, por ejemplo, los descritos Khan et al., Anesthesiology, January 2002, 96(1): 109-116; AM Binshtok et al., Anesthesiology, July 2009, 111(1 ):127-137; CR Reis et al., Anesthesiology, July 2009, 111(1):122-126; P Gerner et al., Anesthesiology, November 2008, 109(5):872-878; y AM Binshtok et al., Nature, October 2007, 449:607-610. Sin embargo, por una variedad de razones que serán fácilmente evidentes para los expertos en el arte, es deseable proporcionar ensayos in vitro que permitan la identificación de compuestos con las propiedades deseadas. En este documento se describen dos de tales ensayos in vitro.
En una realización, se desarrolló un sistema de ensayo basado en FLIPR® (lector de placas de imágenes fluorométricas) modificado que es capaz de discriminar entre la entrada no específica frente a la entrada mediada por
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hTRPVI de los compuestos de ensayo. Ventajosamente, el sistema de ensayo utiliza la apertura activada por calor de los canales de hTRPV1 seguida de una evaluación del bloqueo del canal de sodio interno. El ensayo permite que un compuesto cargado permanentemente entre selectivamente a través de canales de hTRPV1 abiertos y que la potencia de este compuesto en la inhibición de los canales de sodio desde el lado del citoplasma de la misma célula pueda evaluarse y cuantificarse.
El ensayo FLIPR® modificado utiliza células que expresan hTRPV1 funcionalmente.
Como se usa en este documento, el término "expresar funcionalmente" incluye aquellas células que expresan la proteína TRPV1 humana y que responden a estímulos que abren naturalmente este canal, incluyendo, por ejemplo, medios térmicos (por ejemplo, calor) o químico (por ejemplo, Capsaicina, lidocaína) descritos en este documento. Los ensayos apropiados pueden incluir los ensayos de calcio o potencial de membrana descritos en este documento (véase, por ejemplo, el ejemplo 36). Sin embargo, otros ensayos funcionales son conocidos en la técnica (por ejemplo, electrofisiología de fijación de voltaje tal como la utilizada por Binshtok et al., Nature 449(4) 607-610, 2007)
Se puede seleccionar una célula apropiada para la expresión de TRPV1 en cis o en trans y se puede construir usando técnicas conocidas. En una realización, se selecciona una línea celular de neuroblastoma tal como N1E115 [CRL-2263] o ND7/23 [código de catálogo ECACC: 92090903] para la expresión de la hTRPV1. Sin embargo, se puede seleccionar otra línea celular de neuroblastoma, por ejemplo, tal IMR-32 [CRL-127]; Neuro-2a [CRL-131]; NB41A3 [CRL-147]; B104- 1-1 [CRL-1887]; SK-N-AS [CRL-2137]; SKN-F1 [CRL-2142]; SK-N-DZ [CRL-2149]; SH-SY5Y [CRL-2266]; BE(2)-M17 [CRL-2267]; BE(2)-C [CRL-2268]; MC-IXC [CRL-2270]; SK-N-BE(2) (CRL-2271); CHP-212 (CRL-2273]; B35 [CRL- 2754], que están disponibles en American Type Culture Collection, Manassas, Virginia (EE. UU.). Además se pueden seleccionar otras líneas celulares.
Para una descripción de generación de cómo se producen las células, véase en general, por ejemplo, Sambrook et al, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, Ny (US) 2001. En una realización, se puede preparar una línea celular estable usando las técnicas en Sambrook et al, usando secuencias codificantes de hTRPV1 de tipo salvaje (wt) o recombinante. Por ejemplo, la preparación de una de tales líneas celulares se describe en detalle en este documento (véase el ejemplo 32). La preparación de otra línea celular se describe en el documento WO 2007/0066068; el método LipofectAMINE® puede emplearse para la transfección de TRPV1 y hTRPV1 en células de riñón embrionario humano (HEK293) según el protocolo del fabricante (Gibco).
Para crear una línea celular que exprese permanentemente, las células HEK transfectadas con wt-TRPV1 se pueden subclonar en medio que contenga geneticina (0.6 mg/mL) (DMEM que contiene 10% de FCS, 100 U/mL de penicilina, 100 pg/mL de estreptomicina y 250 ng/mL de anfotericina B) y se propagó durante dos semanas para permitir la selección. Para obtener una línea celular única que exprese permanentemente TRPV1, las células transfectadas pueden colocarse en placas de 96 pocillos (1 célula por pocillo) y las colonias cultivadas a partir de células individuales se analizaron posteriormente para determinar la receptividad a capsaicina midiendo los aumentos en el calcio intracelular. Los clones finales seleccionados se toman a través de tres rondas adicionales de clonación de células individuales para asegurar que las líneas celulares se derivan de una sola célula. Las variaciones en esta metodología serán fácilmente evidentes para un experto en el arte. En otra realización, las células se pueden seleccionar a partir de una línea celular estable para expresar la hTRPV1, en trans, por ejemplo, a partir de un vector viral u otro elemento genético apropiado.
En una realización, se selecciona la proteína hTRPV1 que tiene la secuencia de SEQ ID NO: 1 [NCBI Número de acceso NM_080706.3].
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FRSGKLLQVG YTPDGKDDYF WCFRVDEVUW TTWNTNVGII WEDPGNCEGV KRTLSFSLRS
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SRVSGFHWKN FALVPLLREA SARDRQSAQP EEVYLRQFSG SLKPEDAEVF KS PAASGEK
Sin embargo, un experto en el arte puede hacer modificaciones menores a esta secuencia mientras retiene la funcionalidad deseada de la proteína. Alternativamente, se podría seleccionar otra proteína TRPV1 (por ejemplo, de un cobaya, ratón u otra especie) y modificar esa secuencia para usar en la presente invención. Tales modificaciones se pueden realizar por una variedad de razones, que incluyen, por ejemplo, mejorar el rendimiento o la purificación.
Para preparar una célula que expresa hTRPV1, se selecciona una construcción que contiene la secuencia de codificación para la secuencia de hTRVP1 identificada anteriormente. En una realización, la secuencia de codificación es cualquier secuencia que codifica la proteína identificada anteriormente. En otra realización, la secuencia de codificación se selecciona de una de las cuatro variantes de transcripción informadas en NCBI para TRPV1 humana (hTRPV1), (NM_018727.5, NM_080704.3, NM_080705.3, y NM_080706.3). La secuencia de codificación de proteína funcional (ORF-Marco abierto de lectura) para todas las cuatro transcripciones es la misma. En los ejemplos a continuación, la construcción contiene la secuencia de codificación de la proteína funcional solamente. Sin embargo, en otra realización, también se puede usar otra variante, que incluye la variante más larga (variante 3, No. de registro NCBI: NM_080706.3). En aun otra realización, se selecciona otro ORF u otra secuencia que contenga el ORF. En una realización, la secuencia se clona a partir de una construcción existente tal como se describe en los ejemplos a continuación. En otra realización, se usa una secuencia recombinante.
Mientras que es posible el uso de células que están infectadas o transfectadas de manera que expresan hTRPV1 en trans, es deseable el uso de una línea celular que exprese establemente el canal de hTRPV1. Tales líneas celulares pueden ser generadas por un experto en la materia usando la información disponible en este documento y conocida en la técnica.
En una realización, para preparar la línea celular, hTRPV1 se amplifica por PCR a partir de ADNc de IMR322 (una línea celular de neuroblastoma). El producto de PCR obtenido que contiene la secuencia de codificación de proteína de hTRPV1 se clona en un vector de producción bajo el control de un promotor fuerte. Como se ilustra a continuación, se usó el promotor de citomegalovirus humano. Sin embargo, también puede usarse otro promotor con fuerte expresión constitutiva en células huésped de mamífero. Opcionalmente, la secuencia se puede verificar por PCR. Las células que se van a transducir (por ejemplo, las células N1E115) se preparan usando Lipofectamine 2000 (Invitrogen, No. de Catálogo 11668-019), como se describe en este documento. Las células transducidas se pasaron usando métodos convencionales y técnicas de transfección estándar cuando se usaron. Al final de la segunda semana, aparecen colonias estables transfectadas, que luego se expanden y se prueban funcionalmente. El candidato clonal final para el estudio se seleccionó en base a los datos del ensayo funcional. Estos ensayos evalúan la capacidad de la célula para expresar hTRPV1 de una manera funcional, esto es, cuando se pone en contacto con al menos uno de los estímulos a los cuales responde el hTRPV1, se abre el canal de hTRPV1. Por ejemplo, una célula que expresa una hTRPV1 funcional puede responder a la capsaicina, al calor u otros estímulos químicos, mecánicos o físicos característicos de hTRPV1 en su entorno natural. Los ejemplos de ensayos apropiados se describen en el ejemplo 36 a continuación e incluyen los ensayos de calcio y potencial de membrana. Otros ensayos apropiados incluyen enfoques de electrofisiología de fijación de voltaje de una sola célula estándar tales como los utilizados por Binshtok et al., Nature 449(4) 607-610, 2007. El ensayo TRPV1 se realiza usando una plataforma de medición de fluorescencia FLIPR®-384
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(Molecular Devices, Inc.) que funciona en un modo de ensayo de potencial de membrana, u otro sistema apropiado, que usa células que expresan hTRPV1 como se describe en este documento. Los kits de ensayo de potencial de membrana FLIPR® (azul y rojo) están disponibles en Molecular Devices Corp (Sunnyvale, CA, EE. UU.), que proporciona muchos de los colorantes y materiales utilizados en el siguiente ensayo. Sin embargo, materiales similares pueden obtenerse de otras fuentes según sea necesario o deseado.
El ensayo descrito en este documento utilizó un método de activación para el canal TRPV1 que difiere por lo general de lo descrito en la literatura y la técnica (esto es, capsaicina). El uso de capsaicina para abrir el canal de hTRPV1 en las células demostró ser inadecuado ya que erosionaba la ventana de señal a ruido del componente de respuesta de canal de sodio posterior del ensayo en la línea celular hTRPV1-N1E115. Alternativamente, se anticipa que otra línea celular preparada como se describe en este documento podría sustituirse por esta línea celular. Por lo tanto, se debe desarrollar otro método para abrir el canal. Se ha encontrado que el método de activación por calor utilizado en este documento produce un rendimiento robusto y reproducible.
El ensayo se realiza fácilmente en placas de ensayo de múltiples pocillos en las que se añaden las células en medio de crecimiento y se incuban en condiciones que permiten la formación de una monocapa confluente durante un período de horas antes del inicio del ensayo. Se pueden utilizar medios y condiciones de cultivo convencionales. Se preparan placas de ensayo de células duplicadas para cada experimento.
El medio agotado de las placas sembradas de células se elimina el día del ensayo y se reemplaza con Colorante Azul de potencial de membrana (Molecular Devices). El colorante se preparó en solución reguladora de ensayo siguiendo las instrucciones del fabricante. La placa cargada con colorante se incuba a temperatura ambiente (aproximadamente 25 0C) durante aproximadamente 30 minutos para precargar las células con colorante. Opcionalmente, las células pueden cargarse con el colorante simultáneamente con la adición de los compuestos de prueba.
Se prepara una solución reguladora de ensayo ilustrativa usando agua desionizada purificada según la tabla 1. Aunque los componentes precisos se pueden variar, la naturaleza iónica de la solución reguladora de ensayo es deseable para uso en el ensayo. El pH se ajusta a 7.4 usando hidróxido de potasio y el volumen se compone con agua Milli-Q (Millipore) hasta 500 mL. A menos que se mencione lo contrario, todas las diluciones se realizaron en solución reguladora de ensayo.
Tabla 1
Sal
Concentración (mM)
NaCl
150
KCl
3.25
CaCl2 2 H2O
2
MgCl2 6 H2O
3
HEPES
10
Glucosa
11 (198 mg/100 mL)
Los compuestos de ensayo se diluyen en la solución reguladora de ensayo y se añaden a cada pocillo de una "placa de compuesto" específica de 384 pocillos, que sirve como una placa fuente para la adición de compuesto usando la plataforma FLIPR®. La concentración de compuestos en la placa compuesta se ajustó para alcanzar la concentración final deseada cuando se añadió a las células en la "placa celular". Después de completar el período de incubación del colorante, las placas de células cargadas con colorante y las placas fuente del compuesto se insertan en el dispositivo FLIPR® Tetra ™ con una caja de puntas FLIPR® 384 (Molecular Devices, Inc.) según las instrucciones del fabricante. Los compuestos se agregan robóticamente a las placas de células cargadas con colorante usando un software integral para el instrumento FLIPR® Tetra ™.
Inmediatamente después de la adición del compuesto, hTRPV1 se activa, en una de las placas de células duplicadas, por calentamiento. Específicamente, la placa de múltiples pocillos completa que contiene la mezcla de células compuestas se incuba a 47 0C, durante 10 minutos, después de lo cual se devuelven a temperatura ambiente (aproximadamente 25 0C) durante otros 30 minutos. La activación por calor de hTRPV1 se omitió de la placa de células replicadas que se mantuvo simplemente a temperatura ambiente durante los 40 minutos completos.
Se provoca una respuesta de potencial de membrana en las células cargadas con colorante y compuesto mediante la adición de veratridina que es un "agonista" de los canales de sodio conocido. Como se ilustra en un ejemplo en este
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documento, una placa agonista que contiene de veratridina (Sigma) se prepara con anticipación y se inserta en dispositivos apropiados tales como, por ejemplo, el dispositivo FLIPR® TETRA® para una "2a adición" según las instrucciones del fabricante. La concentración de veratridina en la "placa agonista" se ajustó para alcanzar una concentración final de 100 pM cuando se añadió a las células en la placa celular. También se pueden usar concentraciones finales de veratridina mayores o menores de 100 pM, pero la señal medida por el dispositivo FLIPR® Tetra ™ u otro dispositivo apropiado puede variar de acuerdo con lo anterior.
La exposición de las células en la placa celular a la veratridina induce la apertura de canales de sodio en las células y el flujo de iones resultante produce una despolarización del potencial de membrana que se detecta como una señal de fluorescencia por el dispositivo FLIPR® Tetra ™. La actividad de los compuestos de ensayo se determina por su capacidad de atenuar la señal de fluorescencia inducida por veratridina, los compuestos más prometedores son aquellos que muestran una actividad potenciada en la placa de células activadas por calor sobre la placa de células no activadas por calor. Esta actividad diferencial refleja la captación mejorada de compuestos a través de los canales hTRPVI activados por calor y abiertos, y se basa en el hecho de que el bloqueo del canal de sodio requiere que los compuestos de prueba actúen desde el lado citoplásmico de la membrana celular.
Una vez evaluados usando estos ensayos de selección, los compuestos pueden seleccionarse para el estudio en modelos animales. La evaluación rutinaria del efecto analgésico de los compuestos se realizó usando un aparato de prueba de dolor de pellizco de roedor (Bioseb (Francia)). El pellizco de la piel proporciona un estímulo mecánico que puede graduarse y que es particularmente apropiado para evaluar la mecánica aguda (como se describe por Am Binshtok et al., Anesthesiology, July 2009, 111(1 ):127-137). Otro modelo de dolor de roedores por lo general utilizado es el aparato de ensayo plantar Hargreaves (IITC (EE. UU.)) que es particularmente apropiado para evaluar la nocicepción térmica. Otro modelo más utiliza una respuesta refleja del músculo cutáneo del tronco inducido por alfiler-pinchazo (el denominado modelo CTMR) para evaluar la analgesia cutánea después de inyecciones subcutáneas localizadas de un agente anestésico (Khan et al., Anesthesiology, Jan 2002, 96(1): 109-116).
Los siguientes ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden limitar la presente invención.
Ejemplos
A menos que se indique lo contrario, todas las materias primas se compran a proveedores comunes disponibles comercialmente. Los espectros de 1H-RMN se registraron usando trimetilsilano (TMS) como la referencia interna para compuestos disueltos en CDCh. Para compuestos disueltos en DMSO-d6, MeOD y D2O, el instrumento se calibró a 8 2.5, 3.3 y 4.82 ppm respectivamente. Los valores desplazamiento químico se citan en 8 (partes por millón).
Para el análisis de LCMS, se utilizó el instrumento LCMS/MS API 2000 (Applied Biosystem). Las columnas incluidas: Columna V: columna Zorbax® C18, 4.6 x 50 mm, 5 p
Columna W: columna Zorbax® Extend C18, 4.6 x 50 mm, 5 p
Columna X: columna Gemini® NX C18, 4.6 x 50 mm, 5 p
Columna Y: columna Xbridge® C18, 4.6 x 50 mm, 5 p
Columna Z: columna Reprosil®, 4.6 x 50 mm, 5 p
El eluyente (solvente) por lo general incluido (solución reguladora ácida o básica como fase acuosa):
Canal A:
(i) 0.05% del ácido fórmico en agua;
(ii) acetato de amonio 10 mM en agua; o
(iii) TFA al 0.05% en agua.
Canal B: acetonitrilo (fase orgánica).
El detector se midió con UV a dos longitudes de onda: 220 y 260 nm.
Los gradientes de LCMS fueron uno de los siguientes:
1. Monitoreo de reacción de LCMS y método de análisis de compuesto final (para compuestos de polaridad general)
Condición de gradiente: 5 minutos de tiempo de análisis
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Programas de tiempo: P1: acetato de amonio 10 mM en agua/acetonitrilo
Q1: TFA al 0.05% en agua/acetonitrilo,
R1: ácido fórmico al 0.05% en agua/acetonitrilo.
El gradiente varió en acetonitrilo desde 10% a 90% a 10%.
Velocidad de flujo: 1.2 mL/minuto
2. Monitoreo de la reacción de LCMS y método de análisis del compuesto final en 12 minutos de análisis (para compuestos de elución cercana):
Condición de gradiente: 12 minutos de tiempo de análisis
Programas de tiempo: P2: acetato de amonio 10 mM en agua/acetonitrilo
Q2: TFA al 0.05% en agua/acetonitrilo
R2: ácido fórmico al 0.05% en agua/acetonitrilo
El gradiente varió en acetonitrilo de 5% a 90% a 5%
Velocidad de flujo: 1.0 mL/minuto
3. LCMS después del desarrollo del método en las condiciones del gradiente de HPLC son según HPLC. Se obtuvieron los datos del espectro de masas usando lo siguiente:
Técnica de ionización: Potencial de disgregación: Rango de masas:
Tipo de escaneo: Polaridad:
Fuente de iones:
ESI (ionización electrospray) con fuente API (ionización a presión atmosférica) 10-70 V dependiendo de la ionización del compuesto 100-800 amu Q1
+/- ve
pulverizador turbo
Tensión de pulverización de iones: +5500 para el modo + ve y -4500 para el modo -ve Temperatura de la fuente de masa: 200 0C
El análisis de HPLC se llevó a cabo usando los instrumentos Shimadzu® LC-2010, Agilent® serie 1200 y Waters® Alliance® HT. Las columnas incluidas:
(i) Columna Zorbax® SB C18 (50 x 4.6 mm) 1.8 p
(ii) Columna Atlantis® dC18 (150 x 4.6 mm) 5 p
(iii) Columna Gemini® NX C18 (50 x 4.6 mm) 3 p
(iv) Columna XBridge® C18 (50 x 4.6 mm) 3 p
(v) Columna XBridge® C18 (50 x 4.6 mm) 5 p
(vi) Columna XTerra® C18 (250 x 4.6 mm) 5 p
(vii) Columna Gemini® C18 (50 x 4.6 mm) 5 p
(viii) Columna Zorbax® SB-C18 (4.6 x 50 mm) 5 p
(ix) Columna Sunfire®-C18 (150 x 4.6 mm) 5 p.
Las fases móviles incluyeron lo siguiente y los gradientes de fase móvil se cambiaron de A. 90% a 10% a 90%. La 5 velocidad de flujo fue de 1 mL/minuto.
A. TFA al 0.05% en agua, HCOOH al 0.05% en agua, 0.05% del ácido acético en agua, acetato de amonio 10 mM en agua (solución reguladora ácido o básico); y
B. acetonitrilo o metanol (fase orgánica).
El análisis de cromatografía líquida de ultra-rendimiento (UPLC) se llevó a cabo usando los instrumentos Agilent® serie 10 1100 y serie 1200. Las columnas incluidas:
(i) Columna Zorbax® SB C18 (50 x 4.6 mm) 1.8 p
(ii) Columna Zorbax® XDB C18 (50 x 4.6 mm) 1.8 p
(iii) Columna Gemini® NX C18 (50 x 4.6 mm) 3 p
(iv) Columna XBridge® C18 (50 x 4.6 mm) 3 p
15 operando a temperatura ambiente. La fase móvil incluyó los siguientes y los gradientes de fase móvil se cambiaron de A. 95% a 5% a 95%. La velocidad de flujo varió de 0.8 a 1 mL/minuto.
A. TFA al 0.05% en agua, HCOOH al 0.05% en agua
B. Acetonitrilo
Ejemplo 1: Procedimiento general A1-Preparación de yoduro de (S)-1,1,-dipropil-2-[2-((indan-2- 20 il)(fenil)amino)etil]piperidinio
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A una solución agitada del ácido boc-L-pipecólico (1; 15 g, 68.10 mmol) en tetrahidrofurano (THF; 175 mL) se le añadió N-metilmorfolina (9.4 mL, 85.12 mmol) a -30 0C, seguido de la adición de cloroformiato de isobutilo (9.8 mL, 74.90 mmol) 5 gota a gota a -30 °C. La mezcla resultante se agitó a esa temperatura durante 1 hora. A continuación, se añadió una solución de diazometano en éter dietílico a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (rt) durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición del ácido acético glacial (10 mL) y luego se concentró. El residuo se disolvió en éter dietílico (500 mL), se lavó con agua (100 mL) y salmuera (25 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron.
10 El material en bruto se disolvió en metanol (130 mL), se añadió benzoato de plata (4 g) en porciones en condiciones heladas y la mezcla se agitó a rt durante 16 horas. Se añadió una solución de salmuera (50 mL) a la mezcla de reacción y se filtró a través del reactivo de Celite® y se lavó con metanol. La capa orgánica se evaporó al vacío, el residuo se diluyó con acetato de etilo (EtOAc, 470 mL) y se lavó con agua (50 mL) y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía usando gel de sílice de malla 230-400 15 eluyendo con EtOAc al 3% en hexano para proporcionar el compuesto 2 como un líquido.
Rendimiento: 10.2 g (58.28%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-afe): 8 4.51 (s, 1H), 3.81 (d, J= 11 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.55 (d, J= 7 Hz, 2H), 1.58-1.52 (m, 6H), 1.37 (s, 9H);
LCMS: [M+H] = 258.2, RT = 3.55 minutos, (Programa R1, Columna X).
20 B. Éster metílico del ácido (S)-2-(1 -bencil-piperidin-2-il) acético (Compuesto 4)
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A una solución agitada del compuesto 2 (10 g, 38.91 mmol) en diclorometano (DCM; 70 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (TFA; 20 mL) gota a gota en condiciones heladas y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 4 horas El solvente de la mezcla de reacción se evaporó al vacío. El material en bruto se disolvió en acetonitrilo (130 mL), se añadió K2CO3 (27 g, 194.55 mmol) en porciones en condiciones heladas, y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Después se añadió bromuro de bencilo (3, 7 mL, 58.37 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se calentó a 100 °C, durante 16 horas. La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (75 mL) y salmuera (30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía Combiflash® eluyendo con EtOAc al 4.5% -hexano para proporcionar el compuesto 4 como un líquido.
Rendimiento: 6.1 g (63.47%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.32-7.21 (m, 5 H), 3.75 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.30 (d, J= 14 Hz, 1H), 2.872.84 (m, 1 H), 2.69 (dd, J = 15,5 Hz, 1 H), 2.56-2.52 (m, 1 H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.44-1.32 (m, 4H);
LCMS: [M+H] = 248.0, RT = 3.61 minutos (Programa P1, Columna Y).
C. (S)-2-(1 -Bencil-piperidin-2-il) etanol (Compuesto 5)
A una solución agitada del compuesto 4 (6 g, 24,29 mmol) en THF seco (200 mL) se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H; 1.2 M en tolueno, 81 mL, 97.16 mmol) gota a gota a -30 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 0-5 0C, durante 4 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución saturada de NH4Cl (15 mL) a -50 °C. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 5.
Rendimiento: 5.1 g (95.87%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.30-7.18 (m, 5H), 4.40 (s, 1H), 3.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.23 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 3H), 1.40-1.23 (m, 5H);
LCMS: [M+H] = 220.5, RT = 1.78 minutos (Programa P1, Columna Y).
D. (S) -1-Bencil-2- (2-cloroetil) piperidina (Compuesto 6)
Se calentó una solución del compuesto 5 (3.5 g, 15.98 mmol), cloruro de tionilo (6 mL) y cuatro gotas de HCl concentrado en cloroformo (40 mL) a 75 °C, durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía Combiflash® eluyendo con EtOAc al 3.5% en hexano para proporcionar el compuesto 6 como un líquido.
Rendimiento: 3.1 g (81.85%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.30-7.22 (m, 5H), 3.82 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.632.55 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 4H);
LCMS: [M+H] = 237.8, RT = 3.78 minutos (Programa P1, Columna Y).
E. (S) -N- [2- (1 -Bencil-piperidin-2-il) etil] -N-fenilindan-2-il-amina (Compuesto 8)
A una solución agitada de NaNH2 (0.74 g, 18.99 mmol) en tolueno (80 mL) se le añadió una solución del compuesto 7 (2.91 g, 13.92 mmol) en tolueno (10 mL) gota a gota en condiciones heladas y la mezcla se agitó a rt durante 3 horas. A continuación, se añadió una solución del compuesto 6 (3 g, 12.66 mmol) en tolueno (10 mL) a la mezcla de reacción gota a gota en condiciones heladas y la mezcla se calentó a 110 °C, durante 16 horas. Esta mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (70 mL) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía Combiflash® eluyendo con EtOAc al 11.2% en hexano para proporcionar el compuesto 8, que se aisló como un sólido pegajoso.
Rendimiento: 1.5 g (28.90%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.30 -7.10 (m, 11H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.64 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 3.67 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.23-3.15 (m, 5H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.31 (brs, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.671.60 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 2H), 1.35-1.17 (m, 4H);
LCMS: [M+H] = 411.0, RT = 3.20 minutos (Programa P1, Columna Y).
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F. (S) -2-N-Fenil-N- [2- (piperidin-2-il) etil] indan-2-il-amina (Compuesto 9)
Una solución agitada del compuesto 8 (0.55 g, 1.34 mmol) y formiato de amonio (0.85 g, 13.41 mmol) en metanol (30 mL) se purgó con N2 durante 30 minutos. Se añadió un diez por ciento de Pd-C (0.07 g) y se continuó la purga durante 5 minutos adicionales. La mezcla resultante se calentó a 100 0C, durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través del reactivo Celite® y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y el material en bruto se disolvió en una mezcla de acetonitrilo-agua al 50% y se liofilizó para proporcionar el compuesto 9.
Rendimiento: 0.4 g (93.14%);
1H-RMN DMSO-de): 8 7.24-7.10 (m, 6 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.63 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.68-4.60 (m, 1 H), 3.38-3.36 (m, 1 H), 3.24-3.11 (m, 3 H), 2.96 (dd, J = 16,8 Hz, 2 H), 2.93-2.88 (m, 1 H), 2.45-2.35 (m, 2 H), 1.66-1.65 (m, 1 H), 1.471.45 (m, 4 H), 1.27-1.23 (m, 2 H), 0.96-0.93 (m, 1 H);
LCMS: [M+H] = 320.8, RT = 3.03 minutos (Programa P1, Columna Y).
G. (S) -N-Fenil-N- [2- (1 -propilo-piperidin-2-il) etil] indan-2-il-amina (Compuesto 11)
A una solución agitada del compuesto 9 (0.35 g, 1.09 mmol) en metanol (15 mL) se le añadió NaCNBH3 (0.082 g, 1.2 mmol) en condiciones heladas y la mezcla se agitó a rt durante 30 minutos. Se añadió propanaldehído (10; 0.1 mL, 1.37 mmol) a la mezcla de reacción gota a gota en condiciones heladas y la mezcla se agitó a rt durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró usando un rotavapor. El material en bruto se purificó por cromatografía Combiflash® eluyendo con MeOH al 4.6% en DCM para proporcionar el compuesto 11.
Rendimiento: 0.37 g (93.59%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.22-7.15 (m, 6H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.73-6.70 (m, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 6H), 2.99-2.94 (m, 4H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.72-1.53 (m, 10H), 0.85-0.82 (m, 6H);
LCMS: [M+H] = 363.0, RT = 3.44 minutos (Programa P1, Columna Y).
H. yoduro de (S)-1,1-dipropil-2-[2-((indan-2-il)(fenil)amino)etil]piperidinio
A una solución agitada del compuesto 11 (0.25 g, 0.69 mmol) en dicloroetano (DCE, 5 mL) se le añadieron K2CO3 (1.15 g, 8.29 mmol) y 1-yodopropano (3 mL) en un tubo sellado y la mezcla se calentó a 65 0C, durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con DCM. La capa orgánica se concentró usando un rotavapor. El material en bruto se purificó por cromatografía Combiflash® eluyendo con metanol al 5.3% (MeOH) en DCM para proporcionar yoduro de (S) -1, 1 -dipropil-2- [2-((indan-2-il) (fenil) amino) etilo] piperidinio.
Rendimiento: 0.12 g (31.32%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.25-7.16 (m, 6H), 6.87 (d, J= 8 Hz, 2H), 6.73 (t, J= 7 Hz, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.403.35 (m, 2H), 3.27-3.13 (m, 8H), 3.01-2.95 (m, 3H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 10H), 0.87 (t, J= 7 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7 Hz, 3H);
LCMS: [M+] = 405.4, RT = 3.49 minutos;
UPLC: 98.00%, RT = 4.03 minutos, X200nm, Fase móvil (i) TFA al 0.05% en agua, (ii) acetonitrilo; Columna: Zorbax® SB
1.8p.
Alternativamente, el compuesto del ejemplo 1 se puede preparar mediante el método descrito en el esquema 27.
Ejemplo 2: Procedimiento general A2-Preparación de yoduro de (S)-1,1-dietil-2-[2-((indan-2-il)(fenil)amino)etil]piperidinio
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A una mezcla agitada del compuesto 9 (0.15 g, 0.47 mmol) y K2CO3 (0.78 g, 5.63 mmol) en DCE (2 mL) se le añadió yoduro de etilo (2 mL) y se calentó a 65 0C en un tubo sellado por 16 horas La mezcla de reacción se filtró, se lavó con MeOH-DCM y se concentró usando un rotavapor. El material en bruto sólido de color pardusco se purificó usando un 5 cromatógrafo de columna de gel de sílice de malla 230-400 eluyendo con MeOH al 4% en DCM. El material sólido se trituró con eterhexano para proporcionar yoduro de (S)-1,1-dietil-2-[2-((indan-2-il)(fenil)amino)-etil]piperidinio.
Rendimiento: 0.17 g (71.62%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-afe): 8 7.26-7.16 (m, 6H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.39-3.16 (m, 9H), 3.04-2.92 (m, 3H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.66-1.47 (m, 6H), 1.19-1.08 (m, 6H); LCMS: 10 [M+] = 377.8, RT = 3.33 minutos;
HPLC: 97.43%, RT = 2.73 minutos, X200nm, Fase móvil (i) HCOOH al 0.05% en agua, (ii) acetonitrilo; Columna: Zorbax® SB-C18 (4.6 x 50 mm) 1.8 p.
Alternativamente, el compuesto del ejemplo 2 se puede preparar mediante el método descrito en el esquema 27.
Ejemplo 3: Procedimiento B1-Preparación de yoduro de 1,1-dimetil-2-[((indan-2-il)(fenil)amino)metil]piperidinio
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Se añadieron sucesivamente K2CO3 (10.78 g, 78.14 mmol) y bromuro de bencilo (6.85 mL, 57.30 mmol) a una solución agitada de piperidina-2-metanol (12; 6 g, 52.09 mmol) en dimetilformamida (DMF, 50 mL). ) a 0 0C y la mezcla se agitó a rt durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice de malla 230-400 eluyendo con 30% de EtOAc-hexano para proporcionar el compuesto 13.
Rendimiento: 6.0 g (56.6%);
1H-RMN (400 MHz, CDCls): 8 7.37-7.21 (m, 5H), 4.05 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11,4 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11,4 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.69 (brs, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.70-1.54 (m, 4H), 1.40-1.33 (m, 2H).
B. 1-Bencil-2- (clorometil) piperidina (compuesto 14)
A una solución agitada del compuesto 13 (3.6 g, 15.00 mmol) en cloroformo (50 mL) se le añadió cloruro de tionilo (1.34 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo, durante 2 horas y luego se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice de malla 230-400 eluyendo con 10% de EtOAc-hexano para proporcionar el compuesto 14 como un aceite.
Rendimiento: 3.2 g (82.0%);
1H-RMN (400 MHz, CDCls): 8 7.37-7.28 (m, 4H), 7.23-7.21 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.32 (d, J= 13 Hz, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.61 (brs, 1H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.73-1.50 (m, 5H), 1.42-1.33 (m, 1H);
LCMS: [M+H] = 224.2, RT = 3.77 minutos (Programa P1, Columna Y).
C. N-[(1 -Bencil-piperidin-2-il) metil] -N-fenilindan-2-il-amina (compuesto 15)
A una suspensión agitada de sodamida (706 mg, 18.1 mmol) en tolueno (10 mL) se le añadió una solución del compuesto 7 (2.76 g, 13.2 mmol) en tolueno (10 mL) a 0 0C. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 3 horas. Se añadió una solución del compuesto 14 (2.69 g, 12.1 mmol) en tolueno a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se calentó a reflujo, durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice de malla 230-400 eluyendo con 15% de EtOAc-hexano para proporcionar el compuesto 15.
Rendimiento: 1.5 g (31.9%);
1H-RMN (400 MHz, CDCls): 8 7.32-7.27 (m, 4H), 7.23-7.13 (m, 7H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.544.50 (m, 1H), 4.11 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 14,4 Hz, 1H), 3.32 (d, J= 14 Hz, 1H) 3.24-3.04 (m, 5H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.63-1.61 (m, 1H), 1.48-1.31 (m, 4H).
D. N-Fenil-N- (piperidin-2-ilmetil) indan-2-il-amina (compuesto 16)
Una solución del compuesto 15 (1.5 g, 3.79 mmol) en metanol (50 mL) se purgó con argón durante 20 minutos. Luego se añadió formiato de amonio (.,33 g, 37.87 mmol) y la solución se purgó durante otros 10 minutos. Se añadió Pd-C (10%, 216 mg) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo, durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través del reactivo Celite® y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y el material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice de malla 230-400 eluyendo con metanol al 2% -DCM para proporcionar el compuesto 16.
Rendimiento: 1.06 g (92.1%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.21-7.13 (m, 6H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 3.15-2.93 (m, 7H), 2.68-2.66 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 1H), 1.33-1.19 (m, 2H), 1.061.00 (m, 1H).
E. N-[(1 -Metil-piperidin-2-il) metil] -N-fenilindan-2-il-amina (compuesto 17)
A una solución agitada del compuesto 16 (0.2 g, 0.65 mmol) en DCE (10 mL) se le añadieron sucesivamente formaldehído (35% en H2O, 0.08 mL, 0.98 mmol), Na(OAc)3BH (0.415 g, 1.95 mmol) y ácido acético (AcOH, 0.1 mL) en condiciones heladas. La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se basificó con NaOH (1 N). La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice de malla 230-400 eluyendo con metanol al 5% -DCM para proporcionar el compuesto 17.
Rendimiento: 0.12 g (57.4%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.22-7.13 (m, 6H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.61-4.56 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 14, 4 Hz, 1H), 3.15-2.96 (m, 5H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.70
1.59 (m, 2H), 1.47-1.35 (m, 2H), 1.13-1.06 (m, 2H);
5 LCMS: [M+H] = 321.0, RT = 3.32 minutos (Programa P1, Columna Y).
F. yoduro de 1,1-dimetil-2-[((indan-2-il) (fenil) amino) metil] piperidinio
A una solución agitada del compuesto 17 (0.1 g, 0.31 mmol) en DCE (5 mL) se le añadió yoduro de metilo (0.058 mL, 0.94 mmol) y la mezcla resultante se agitó a rt durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cristalización en metanol-éter para proporcionar yoduro de 1,1-dimetil-2-[((indan-2- 10 il)(fenil)amino)metil]piperidinio.
Rendimiento: 0.06 g (41.62%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.27(t, J = 7.76 Hz, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.96 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 3.83 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.06 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.00-2.98 (m, 5H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.33-1.30 (m, 1H);
15 LCMS: [M+] = 335.0, RT = 3.26 minutos;
UPLC: 99.72%, RT = 3.92 minutos, X200nm, Fase móvil (i) TFA al 0.05% en agua, (i) acetonitrilo; Columna: Zorbax® SB - C18 (4.6 x 50 mm) 1.8 ^.
Ejemplo 4: Procedimiento general B2-Preparación de yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((2-fluorofenil)(indan-2- il)amino)etil]piperidinio
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A una solución agitada de (2-fluoro-fenil) -indan-2-il- (2-piperidin-2-il-etil) -amina (100 mg, 0.30 mmol) en CHCh (3 mL) en un tubo sellado se le añadieron yoduro de metilo (97 ^L, 1.48 mmol) y carbonato de potasio (204 mg, 1.48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C, durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de un embudo sinterizado. El filtrado se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice 25 230-400 usando MeOHDCM (1-5%) como eluyente. El sólido se liofilizó para proporcionar yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((2-
fluorofenil)(indan-2-il)amino)-etil]piperidinio.
Rendimiento: 84 mg (57.47%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.33 (t, J = 15 Hz, 1 H), 7.22-7.11 (m, 7 H), 4.23-4.19 (m, 1 H), 3.42 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.31-3.22 (m, 2 H), 3.10-3.07 (m, 1 H), 3.05-3.03 (m, 1 H), 3.01-2.99 (m, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.88-2.85 (m, 2 H), 2.80 (s, 30 3 H), 2.01 -1.97 (m, 1 H), 1.86-1.76 (m, 2 H), 1.69-1.66 (m, 2 H), 1.56-1.53 (m, 2 H), 1.41 -1.34 (m, 3 H);
LC-MS: [M+] = 367, RT = 2.64 minutos;
UPLC: 98.63%, RT = 3.96 minutos, X200nm, Fase móvil: (i) TFA al 0.05% en agua, (ii) acetonitrilo; Columna: Zorbax® SB C18 (50 x 4.6 mm) 1.8^)
Ejemplo 5: Procedimiento general C-Preparación de yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(fenil)amino)etil]pirrolidinio
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A. Indan-2-il- [2- (1 -metil-pirrolidin-2-il) -etil] fenilamina (compuesto 19)
A una suspensión agitada de sodamida (256 mg, 6.58 mmol) en tolueno (10 mL) se le añadió una solución de indan-2-il- fenil-amina (7; 1.0 g, 4.78 mmol) en tolueno (5 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 3 horas. Se añadió una solución de clorhidrato de 2- (2-cloroetil) -1 -metil-pirrolidina (18, 0.808 g, 4.39 mmol) en tolueno (5 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se calentó a reflujo, durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre alúmina neutra eluyendo con metanol al 0.8% -DCM para proporcionar el compuesto 19.
Rendimiento: 0.1 g (7.1%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-afe): 8 7.26-7.14 (m, 6H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H),
3.22-3.14 (m, 4H), 2.97-2.88 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.29-1.23
(m, 2H);
LCMS: [M+H] = 321.0, RT = 3.22 minutos (Programa P1, Columna Y).
B. yoduro de 1,1-Dimetil-2-[2-((indan-2-il)(fenil)amino)etil]pirrolidinio
A una solución agitada del compuesto 19 (0.1 g, 0.31 mmol) en DCE (3 mL) se le añadió yoduro de metilo (0.058 mL, 0.94 mmol) y la mezcla resultante se agitó a rt durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre alúmina neutra eluyendo con metanol al 1% -DCM para proporcionar yoduro de 1, 1 -dimetil-2-[2-((indan-2-il)(fenil)amino)etil]pirrolidinio.
Rendimiento: 0.06 g (41.8%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.24-7.15 (m, 6H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H),
3.59-3.55 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 6H), 3.24-3.13 (m, 4H), 2.98-2.94 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.02-1.94
(m, 3H), 1.67-1.62 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 1H);
LCMS: [M+] = 335.4, RT = 3.65 minutos;
UPLC: 97.93%, RT = 3.37 minutos, X200nm, Fase móvil (i) TFA al 0.05% en agua, (ii) acetonitrilo; Columna: Zorbax® SBC18 (4.6 x 50mm) 1.8p.
Ejemplo 6: Procedimiento general para la preparación de N-(indan-2-il)fenilamina (compuesto 7)
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A una solución agitada de 2-indanona (5 g, 37.83 mmol) en DCM (135 mL) se le añadieron sucesivamente anilina (3.4 mL, 37.83 mmol), AcOH (2.16 mL, 37.83 mmol) y Na(OAc)3BH (11,22 g, 52,96 mmol) en porciones en condiciones heladas. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (450 mL) y se lavó con agua (150 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía Combiflash® y se eluyó con 1.7% de EtOAc en hexano para obtener el compuesto 7.
Rendimiento: 7.1 g (89.80%);
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1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.24-7.21 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.08 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.53 (t, J = 7 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.28 (dd, J = 16, 7 Hz, 2H), 2.79 (dd, J = 16, 7 Hz, 2H);
LCMS: [M+H] = 210.2, RT = 3.72 minutos (Programa P1, Columna Y).
Ejemplo 7: Procedimiento general D-Preparación de yoduro de 1,1-dimetil-2-[3-((indan-2-il)fenil)amino)propilo]piperidinio
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A una solución agitada del compuesto 20 (5 g, 36.4 mmol) en etanol (32 mL) se le añadió HCl concentrado (3.2 mL) y la mezcla de reacción se desgasificó con N2 durante 15 minutos. Luego se añadió óxido de platino (PtO2; 1 g) y se desgasificó durante 5 minutos. Finalmente, la mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente en un aparato Parr, durante 16 horas a una presión de H2 de 45 psi. La mezcla de reacción se filtró a través del reactivo de Celite®, y se lavó con etanol. El filtrado se concentró para producir el producto en bruto 21 que se usó como tal para la siguiente etapa.
Rendimiento: 6.2 g (94.8%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 8.88 (brs, 1 H), 8.71 (brs, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 3.40 (d, J = 4 Hz, 2 H), 3.17 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2.96 (brs, 1 H), 2.81-2.79 (m, 1 H), 1.84 (d, J = 13 Hz, 1 H), 1.71-1.65 (m, 3 H), 1.62-1.58 (m, 1 H), 1.56-1.43 (m, 3 H), 1.40-1.38 (m, 1 H).
B: 3- (1 -Bencil-piperidin-2-il) propan-1-ol (compuesto 22)
A una solución agitada del compuesto 21 (3 g, 16.71 mmol) en etanol (23 mL) se le añadió K2CO3 (11.5 g, 83.55 mmol) en porciones en condiciones heladas. Luego se añadió bromuro de bencilo (2 mL, 16.71 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo, durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró, el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice 230-400 usando MeOH- DCM al 1 -3% como eluyente para producir el compuesto 22.
Rendimiento: 2.6 g (66.7%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.30-7.29 (m, 4 H), 7.23-7.21 (m, 1 H), 4.40 (s, 1 H), 3.91 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.37 (s, 2 H), 3.16 (d, J = 14 Hz, 1 H), 2.62 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2.28 (s, 1 H), 1.99-1.94 (m, 1 H), 1.60-1.48 (m, 4 H), 1.43-1.24 (m, 4 H);
LCMS [M+H]: 234.2, RT = 2.07 minutos, (Programa P1, Columna Y).
C: 3- (1 -Bencil-piperidin-2-il) propionaldehído (compuesto 23)
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10
15
20
25
30
35
40
45
Se añadió cloruro de oxalilo (0.55 mL, 6.44 mmol) a una solución agitada de DMSO (0.92 mL, 12.87 mmol) en DCM seco (40 mL) a -78 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. El compuesto 22 (1 g, 4.29 mmol) disuelto en DCM (15 mL) se le añadió gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C, durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se inactivó añadiendo Et3N (2.9 mL, 21.45 mmol) gota a gota y la solución se agitó a rt durante 15 minutos. Luego se añadió agua a la solución y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para producir el compuesto en bruto 23 que se usó como tal para la siguiente etapa.
Rendimiento: 820 mg (83%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 9.68 (s, 1 H), 7.52-7.31 (m, 5 H), 3.88-3.84 (m, 1 H), 3.55-3.47 (m, 1 H), 3.20-3.16 (m, 1 H), 2.67 (brs, 1 H), 2.33 (brs, 1 H), 2.10-2.01 (m, 1 H), 1.88-1.76 (m, 2 H), 1.72-1.61 (m, 3 H), 1.45-1.21 (m, 4 H).
D: [3- (1 -Bencil-piperidin-2-il) -propilo] indan-2-il-amina (compuesto 24)
A una solución agitada del compuesto 23 (820 mg, 3.55 mmol) en DCM (15 mL) se le añadió 2-amino-indano (472 mg, 3.55 mmol) gota a gota en condiciones heladas. Se añadió ácido acético (0.2 mL) a la mezcla de reacción, seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (2.2 g, 10.65 mmol) en porciones en condiciones heladas. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice 230-400 usando MeOH-DCM al 1-3% como eluyente para producir el compuesto 24.
Rendimiento: 500 mg (40.5%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.29 (d, J = 4 Hz, 4 H), 7.22-7.17 (m, 3 H), 7.12-7.11 (m, 2 H), 3.91 (d, J = 14 Hz, 1 H),
3.59 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.18 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.11 -3.05 (dd, J = 7, 16 Hz, 2 H), 2.75-2.70 (dd, J = 6, 16 Hz, 2 H), 2.63 (brs, 3 H), 2.29 (brs, 1 H), 2.04-1.97 (m, 1 H), 1.58 (brs, 4 H), 1.45-1.28 (m, 5 H), 1.23 (s, 1 H);
LCMS [M+H] = 349.2, RT = 2.89 minutos, (Programa P1, Columna Y)
E: [3- (1 -Bencil-piperidin-2-il) -propilo] indan-2-il-fenilamina (compuesto 25)
A una solución agitada del compuesto 24 (400 mg, 1.15 mmol) en tolueno seco (12 mL) se le añadió bromobenceno (0.12 mL, 1.15 mmol) y butóxido terciario de potasio (322 mg, 2.87 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 30 minutos. Finalmente, se añadieron Dave Phos (90 mg, 0.23 mmol) y Pd2(dba)3 (136 mg, 0.15 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C, durante 16 horas. La cromatografía en capa fina (TLC) mostró que la reacción se había completado. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice 230-400 usando 5-20% de EtOAc-hexano como eluyente produciendo el compuesto 25.
Rendimiento: 290 mg (59.5%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.29-7.21 (m, 6 H), 7.16-7.12 (m, 5 H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.63 (t, J = 7 Hz, 1 H),
3.86 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.17-3.07 (m, 5 H), 2.96-2.90 (dd, J = 6, 16 Hz, 2 H), 2.60-2.58 (m, 1 H), 2.20 (brs, 1 H), 1.98
1.89 (m, 1 H), 1.56 (brs, 2 H), 1.48-1.40 (m, 5 H), 1.30-1.23 (m, 3 H);
LCMS [M+H] = 424.8, RT = 3.14 minutos, (Programa P1, Columna Y).
F: Indan-2-il-fenil- (3-piperidin-2-il-propilo) amina (compuesto 26)
El compuesto 25 (340 mg, 0.80 mmol) y formiato de amonio (506 mg, 8.02 mmol) en metanol (20 mL) se purgó con N2 durante 15 minutos, se añadió catalizador de Pd-C al 10% (68 mg), la purga se continuó durante otros 5 minutos y la mezcla se calentó a 110 °C, durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través del reactivo Celite® y se lavó con metanol. La capa orgánica combinada se concentró en rotavapor. Se añadió una pequeña cantidad de agua al residuo y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró para producir el compuesto 26.
Rendimiento: 248 mg (92.6%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.24-7.23 (m, 2 H), 7.19-7.15 (m, 4 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.66 (t, J = 7 Hz, 1 H),
4.64 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.16-3.13 (m, 4 H), 3.06 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.99-2.93 (dd, J = 7, 16 Hz, 2 H), 2.67-2.61 (m, 2 H),
1.70-1.58 (m, 3 H), 1.51-1.45 (m, 2 H), 1.42-1.27 (m, 4 H), 1.14-1.09 (m, 1 H);
LCMS [M+H] = 335.2, RT =3.73 minutos, (Programa P1, Columna Z).
G: yoduro de 1,1 -dimetil-2-[3-(indan-2-il)fenil)amino)propilo]piperidinio
82
A una solución agitada del compuesto 26 (100 mg, 0.30 mmol) en CHCI3 (3 mL) en un tubo sellado se añadieron yoduro de metilo (97 pL, 1.50 mmol) y carbonato de potasio (207 mg, 1.50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 0C, durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo sinterizado. El filtrado se concentró en un rotavapor y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice 230-400 usando MeOH-DCM (1-3%) como 5 eluyente para producir yoduro de 2-[3-(Indan-2-il-fenil-amino)-propilo]-1,1-dimetil-piperidinio.
Rendimiento: 51 mg (46.9%);
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 8 7.28 (s, 1 H), 7.25 (s, 3 H), 7.16 (t, J = 3 Hz, 2 H), 6.89-6.82 (m, 3 H), 4.52 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.66-3.50 (m, 1 H), 3.38-3.33 (m, 4 H), 3.27-3.13 (m, 4 H), 3.04-2.97 (m, 5 H), 1.87-1.81 (m, 5 H), 1.68-1.61 (m, 1 H), 1.48-1.42 (m, 2 H), 1.29-1.23 (m, 2 H);
10 LCMS [M+] = 363, RT =3.32 minutos.
UPLC: 98.11%, RT = 3.11 minutos, X200nm, Fase móvil: (i) TFA al 0.05% en agua, (ii) Acetonitrilo; Columna: Zorbax® SB C18 (50 x 4.6 mm) 1.8 p
Ejemplo 8: Procedimiento general E-Preparación de yoduro de 1,1-dimetil-2-[((indan-2-il)fenil)amino)metil]pirrolidinio
imagen200
O—
O—
LH
OH
Cw
N O LAH
Me
NflH
1. TFA, UCM
N □ BOC
2. Bromuro de bencilo
THF
KjCOg, CH;CN
2xs clirurc
DMSQ, TEA
UMÍjU,
Q>í~Q ,
Pdndba)3, KO'Bu
NafGAci^BH,
W/ ([ i DAVE-phos.
/ ^ AcOH. DCM \
1.--dioxano
24 d \=
31a
HCOONHí]
10% Pd-C
D>
Mel, K2CO
N N
CHCk 50°C
15 A: éster 1 -tert-butil 2-metílico del ácido pirrolidona-1,2-dicarboxílico
a una solución agitada de éster 1-tert-butílico del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico (5.0 g, 23.25 mmol) y yoduro de metilo (6.0 mL, 93.02 mmol) en DMF (25 mL) Se añadió NaH (60 % p/p, 2.3 g, 57.09 mmol) en porciones a 0 0C. La mezcla resultante se dejó agitar a rt durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua fría y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para 20 proporcionar el compuesto 2d en bruto.
Rendimiento: 5.0 g (93.91%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 4.18-4.13 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.38-3.32 (m, 2 H), 2.22-2.18 (m, 1 H), 1.87-1.78 (m, 3 H), 1.32 (s, 9 H);
LCMS [M+H] = 230.2, RT = 3.28 minutos (Programa P1, Columna Z).
83
B: éster metílico del ácido l-bencil-pirrolidina-2-carboxílico
A una solución agitada del compuesto 2d (6.8 g, 29.69 mmol) en DCM (55 mL) se le añadió TFA (15.2 mL, 20.94 mmol) gota a gota en condiciones heladas. La mezcla resultante se dejó agitar a rt durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el material en bruto se disolvió en acetonitrilo (100 mL) y la mezcla se enfrió a 0 °C. A 5 continuación, se añadió K2CO3 (20.48 g, 148.47 mmol) (el pH se ajustó a básico) y la mezcla se agitó a 0 0C, durante 15 minutos. Se añadió bromuro de bencilo (5.2 mL, 44.54 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo, durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para proporcionar el compuesto 4d en bruto.
10 Rendimiento: 3.0 g (46.11%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.32-7.21 (m, 5 H), 3.85 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.50 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.28-3.24 (m, 1 H), 2.86-2.81 (m, 1 H), 2.38-2.32 (m, 1 H), 2.08-2.03 (m, 1 H), 1.84-1.69 (m, 3 H);
LCMS [M+H] = 219.6, RT = 3.35 minutos (Programa P1, Columna X).
C: (1 -Bencil-pirrolidin-2-il) metanol
15 A una suspensión agitada de LAH (1.03 g, 27.39 mmol) en THF (120 mL) se le añadió una solución del compuesto 4d (3.0 g, 13.69 mmol) en THF (30 mL) en condiciones heladas. La mezcla resultante se dejó agitar a rt durante 4 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución de salmuera y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 5d en bruto.
Rendimiento: 2.5 g (95.54%);
20 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.30-7.19 (m, 5 H), 4.37 (t, J = 5 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.47-3.41 (m, 1 H),
3.32 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.27-3.24 (m, 1 H), 2.76-2.74 (m, 1 H), 2.58-2.55 (m, 1 H), 2.16-2.10 (m, 1 H), 1.86-1.80 (m, 1 H), 1.60-1.55 (m, 3 H);
LCMS: [M+H] = 192.0, RT = 1.67 minutos (Programa P1, Columna Y).
D: 1 -bencilpirrolidina-2-carboxaldehído
25 A una solución agitada de DMSO (2.79 mL, 39.27 mmol) en DCM (120 mL) se le añadió cloruro de oxalilo (1.69 mL, 19.63 mmol) gota a gota a -78 °C y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A continuación, se añadió lentamente una solución del compuesto 5d (2.5 g, 13.08 mmol) en DCM (30 mL) y se agitó a -78 °C, durante 1 hora. Se añadió trietil amina (TEA; 9.1 mL, 65.44 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para proporcionar el compuesto 31a en 30 bruto.
Rendimiento: 2.59 g;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 9.26 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.32-7.23 (m, 5 H), 3.73 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2.98-2.94 (m, 2 H), 2.39-2.32 (m, 1 H), 1.97-1.90 (m, 1 H), 1.83-1.72 (m, 3 H).
E: (1 -Bencil-pirrolidin-2-ilmetil) indan-2-il-amina
35 Se añadieron sucesivamente 2-aminoindano (1.12 g, 8.46 mmoles), Na(OAc)3BH (5.38 g, 25.40 mmoles) y ácido acético (0.5 mL) a 0 0C a una solución agitada del compuesto 31a (1.6 g, 8.46 mmoles) en DCM (30 mL). La mezcla resultante se dejó agitar a rt durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y la capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró y el material en bruto se purificó mediante Combiflash® eluyendo con 8% de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto 24d pegajoso.
40 Rendimiento: 1.5 g (57.94%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.30-7.09 (m, 9 H), 3.96 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.46-3.42 (m, 1 H), 3.25 (d, J = 13 Hz, 1
H), 3.07-2.99 (m, 2 H), 2.78-2.74 (m, 1 H), 2.68-2.55 (m, 5 H), 2.15-2.08 (m, 1 H), 1.87-1.82 (m, 1 H), 1.67-1.55 (m, 3 H);
LCMS [M+H] = 307.0, RT = 3.23 minutos (Programa P1, Columna X).
F: (1 -Bencilpirrolidin-2-ilmetil) indan-2-il-fenilamina (compuesto 33)
45 La mezcla agitada del compuesto 24d (1.0 g, 3.26 mmol), bromobenceno (0.6 mL, 6.53 mmol), KOtBu (0.92 g, 8.16 mmol) y Dave Phos (0.26 g, 0.65 mmol) en 1,4-dioxano (30 mL) se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. A
84
5
10
15
20
25
30
35
continuación, se añadió Pd2(dba)3 (0.3 g, 0.33 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100 0C, durante 1 hora en condiciones de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. El secado sobre Na2SO4, filtración, concentración y cromatografía Combiflash® eluyendo usando 6% de acetato de etilo-hexano proporcionó el compuesto 8d pegajoso.
Rendimiento: 0.24 g (9.62%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-afe): 8 7.30-7.27 (m, 2 H), 7.23-7.13 (m, 9 H), 6.88-6.86 (m, 2 H), 6.76-6.68 (m, 1 H), 4.64
4.60 (m, 1 H), 4.00 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.26-3.22 (m, 2 H), 3.15-3.09 (m, 4 H), 3.04-2.98 (m, 1 H), 2.80-2.77 (m, 2 H), 2.15-2.09 (m, 1 H), 1.82-1.77 (m, 1 H), 1.62-1.57 (m, 2 H), 1.51-1.48 (m, 1 H);
LCMS [M+H] = 383.2, RT = 2.69 minutos (Programa P1, Columna Y).
G: Indan-2-il-fenilpirrolidin-2-il-metilamina (compuesto 34)
La mezcla agitada del compuesto 8d (0.7 g, 1.83 mmol) y HCOONH4 (2.32 g, 36.79 mmol) en MeOH (30 mL) se purgó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió Pd-C al diez por ciento (0.28 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo, durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. El secado sobre Na2SO4, la filtración, concentración y cromatografía Combiflash® eluyendo con 10% de metanol-DCM proporcionó el compuesto 9g.
Rendimiento: 0.35 g (65.50%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.23-7.20 (m, 4 H), 7.15-7.13 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.78 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.61-4.57 (m, 1 H), 3.33-3.30 (m, 1 H), 3.16-3.06 (m, 4 H), 3.01-2.89 (m, 4 H), 1.86-1.67 (m, 3 H), 1.44-1.38 (m, 1 H);
LCMS [M+H] = 293.0, RT = 2.90 minutos (Programa P1, Columna Y).
H: yoduro de 1,1 -dimetil-2-[((indan-2-il) fenil) amino) metil] pirrolidinio
Se añadieron sucesivamente K2CO3 (0.57 g, 4.1 mmol) y yoduro de metilo (0.3 mL, 4.1 mmol) a una solución agitada del compuesto 9g (0.12 g, 0.41 mmol) en CHCl3 (4 mL). La mezcla resultante se calentó a 50 °C, durante 40 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y el material en bruto se purificó por cromatografía Combiflash® eluyendo con metanol al 2.5% -DCM para obtener un sólido de color amarillo que se trituró con pentano y éter para proporcionar yoduro de 2-[(indan-2-il-fenil-amino)-metil]-1, 1 -dimetil-pirrolidinio.
Rendimiento: 0.056 g (30.48%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.32-7.28 (m, 2 H), 7.20-7.10 (m, 6 H), 6.96 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.43-4.38 (m, 1 H), 3.793.74 (m, 1 H), 3.60-3.54 (m, 2 H), 3.52-3.46 (m, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 3.09-2.99 (m, 4 H), 2.92 (s, 3 H), 2.18-2.15 (m, 1 H), 1.97-1.90 (m, 3 H);
LCMS [M+] = 321.2, RT = 2.99 minutos;
UPLC: 97.43%, RT = 4.44 minutos, X200nm, Fase móvil (i) HCOOH al 0.05% en agua, (ii) acetonitrilo; Columna: Gemini® NX C18 (50 x 4.6 mm), 3^.
Ejemplos 9-35
Se prepararon compuestos adicionales enumerados en la tabla 2 de una manera similar, usando los métodos descritos para los ejemplos 1 a 8 y en los esquemas 1 a 27. Los rendimientos y los datos de caracterización de 1H-RMN, LCMS y HPLC para los ejemplos 9 a 35 se proporcionan inmediatamente después de la tabla 2.
Ejemplo 36: Procedimiento general F-Preparación de yoduro de 1,1 -dietil-2-[2-((indan-2-il)(fenil)amino)etil]pirrolidinio
5
10
15
20
25
imagen201
A una solución agitada de éster 1-tert-butílico del ácido pirrolidina-1,2-dicarboxílico 35 (10 g, 46.46 mmol) en THF seco se añadieron gota a gota N-metil morfolina (6.4 mL, 58.1 mmol) e isobutilo cloroformiato (6.7 mL, 65.1 mmol) a -30 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante una hora y se añadió una solución de diazometano (preparada in situ) a -30 °C. La mezcla resultante se dejó agitar a rt durante la noche. El exceso de diazometano se inactivó con ácido acético (15 mL) y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en éter y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (100 mL) y se añadió Ag2Ü (5.5 g) en porciones en condiciones heladas, y luego se dejó agitar a rt durante 2 horas. Se añadió cloroformo, se filtró a través de reactivo Celite® y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y el material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con 1-5% de acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto líquido 36 de color amarillo claro.
Rendimiento: 4.0 g (45%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 3.99-3.95 (m, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.23-3.21 (m, 2 H), 2.72-2.65 (m, 1 H), 2.38-2.34 (m, 1 H), 1.98-1.95 (m, 1 H), 1.81-1.72 (m, 2 H), 1.65-1.63 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H).
B: éster tert-butílico del ácido 2- (2-hidroxietil) pirrolidina-1-carboxílico (compuesto 37)
A una solución agitada de LAH (0.94 g, 24.69 mmol) en THF seco (100 mL) se le añadió una solución del compuesto 36 (3.0 g 12.34 mmol) en THF (40 mL) a 0 °C y se agitó a rt para 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con solución de salmuera y se filtró a través de un lecho de Celite®. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía Combiflash® eluyendo con 2-3% de metanol-DCM para proporcionar el compuesto 37 líquido.
Rendimiento: 1.4 g (52.8%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 4.37 (t, J = 5 Hz, 1 H), 3.73-3.71 (m, 1 H), 3.42-3.37 (m, 2 H), 3.22-3.19 (m, 2 H), 1.831.64 (m, 5 H), 1.43-1.41 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H);
LCMS [M+H] = 216.0, RT = 2.83 minutos, (Programa P1, Columna Y)
C: Éster tert-butílico del ácido 2- (2-oxoetil) pirrolidin-1-carboxílico (compuesto 38)
A una solución agitada de DMSO (2.08 mL, 29.30 mmol) en DCM (60 mL) se le añadió cloruro de oxalilo (1.26 mL, 14.65 mmol) a -78 °C y se agitó durante 15 minutos. A continuación, se añadió una solución del compuesto 37 (2.1 g,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
9.76 mmol) en DCM (30 mL) a -78 °C y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió TEA (4.9 mL, 48.83 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto 38 en bruto.
Rendimiento: 2.3 g (en bruto)
D: éster tert-butílico del ácido 2- [2-((Indan-2-il) amino) etil] pirrolidina-1-carboxílico (compuesto 39)
Se añadieron sucesivamente 2-aminoindano (1.4 mL, 10.80 mmol), Na(OAC)3BH (6.86 g, 32.39 mmol) y ácido acético (2 mL) a una solución agitada del compuesto 38 (2.3 g, 10.80 mmol) en DCM (90 mL) a 0 0C. La mezcla resultante se dejó agitar a rt durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó en DCM y se lavó con NaOH 1 N, agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó. El material en bruto se purificó por cromatografía Combiflash® eluyendo con 3-4% de metanol-DCM para proporcionar el compuesto 39.
Rendimiento: 3.0 g (84.26%).
E: éster tert-butílico del ácido 2- [2-(((indan-2-il) fenil) amino)-etil] pirrolidina-1-carboxílico (compuesto 40)
A una solución agitada del compuesto 39 (1.5 g, 4.54 mmol) en dioxano (22 mL) se le añadieron bromobenceno (1 mL, 9.09 mmol), Dave Phos (0.36 g, 0.91 mmol) y KOtBu (1.28 g, 11.36 mmol) y se purgó con argón durante 15 minutos. Luego se añadió Pd2(dba)3 (0.42 g, 0.45 mmol) y la solución se purgó de nuevo durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó en un microondas durante 1 hora a 100 0C. La mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía Combiflash® eluyendo con 5-6% de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto 40.
Rendimiento: 1.7 g (94.44%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-afe): 8 7.24-7.22 (m, 2 H), 7.18-7.14 (m, 4 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.65 (t, J = 7 Hz, 1 H),
4.66- 4.64 (m, 1 H), 3.62-3.60 (m, 1 H), 3.21-3.14 (m, 6 H), 2.97-2.90 (m, 2 H), 1.82-1.77 (m, 2 H), 1.67-1.65 (m, 2 H), 1.40-1.35 (m, 11 H);
LCMS [M+H] = 407.0, RT = 2.53 minutos, (Programa P1, Columna Y).
F: 2- [2-((Indan-2-il) fenil) amino) etil] pirrolidina (compuesto 41)
Se añadió dioxano-HCl (25 mL) al compuesto 40 (1 g, 2.46 mmol) a 0 0C y se dejó agitar a rt durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó, se diluyó en acetato de etilo y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó para proporcionar el compuesto en bruto 41.
Rendimiento: 0.6 g (en bruto).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.25-7.22 (m, 2 H), 7.18-7.14 (m, 4 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.63 (t, J = 7 Hz, 1 H),
4.67- 4.63 (m, 1 H), 3.21-3.13 (m, 3 H), 3.00-2.95 (m, 2 H), 2.83-2.75 (m, 2 H), 2.66-2.64 (m, 1 H), 1.74-1.71 (m, 1 H),
1.57-1.50 (m, 4 H), 1.08-1.07 (m, 1 H);
LCMS [M+H] = 307.0, RT = 3.01 minutos, (Programa P1, Columna Y).
G: yoduro de 1,1 -dietil-2- [2-((indan-2-il) (fenil) amino) etil] pirrolidinio
A una solución agitada del compuesto 41 (0.3 g, 0.98 mmol) en cloroformo (6 mL) se le añadieron K2CO3 (0.68 g, 4.90 mmol) y yoduro de etilo (0.75 mL, 9.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C, durante 16 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 1-2% de metanol-DCM para proporcionar un compuesto pegajoso. El compuesto se liofilizó y se secó a alto vacío para obtener el compuesto deseado.
Rendimiento: 0.12 g (24.99%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.25-7.16 (m, 6 H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.73 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.65-4.61 (m, 1 H),
3.59-3.55 (m, 1 H), 3.45-3.36 (m, 2 H), 3.25-3.05 (m, 8 H), 3.02-2.94 (m, 2 H), 2.22-2.20 (m, 1 H), 1.92-1.90 (m, 3 H),
1.69-1.64 (m, 2 H), 1.18-1.08 (m, 6 H);
LCMS [M+] = 363.0, RT = 3.07 minutos, (Programa P1, Columna Y);
Ejemplo 37: Procedimiento general G-Preparación de yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(piridina-2- il)amino)etil]piperidinio
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5
A una solución agitada de piperidina-2-etanol (5 g, 38.69 mmol) en DCM (80 mL) se le añadió TEA (6.5 mL, 46.43 mmol), seguido de anhídrido de BOC (9.8 mL, 42.56 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera, 10 luego se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 42 en bruto.
Rendimiento: 10 g (en bruto);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 4.33 (t, J = 5 Hz, 1 H), 4.20-4.18 (m, 1 H), 3.82-3.79 (m, 2 H), 3.37-3.34 (m, 1 H), 2.73 (t, J = 13 Hz, 1 H), 1.79-1.72 (m, 1 H), 1.61-1.47 (m, 7 H), 1.38 (s, 9 H), 1.26-1.22 (m, 1 H);
LCMS [M+H] = 230.2, RT = 2.95 minutos, (Programa P1, Columna Y).
15 B. Éster tert-butílico del ácido 2- (2-oxoetil) piperidina-1-carboxílico (compuesto 43)
A una solución agitada de DMSO (1.86 mL, 26.2 mmol) en DCM (60 mL) se le añadió (COCl)2 (1.13 mL, 13.1 mmol) a - 78 0C y la mezcla de reacción se agitó a -78 0C por 15 minutos. El compuesto 42 (2 g, 8.733 mmol) en DCM (20 mL) se le añadió entonces gota a gota a -78 °C y la solución luego se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Luego se añadió TEA (6.06 mL, 43.66 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y la 20 capa orgánica se lavó con agua y solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 43 pegajoso en bruto.
Rendimiento: 2.4 g (en bruto).
C. Éster tert-butílico del ácido 2- [2-((indan-2-il) amino) etil] piperidina-1-carboxílico (compuesto 44)
A una solución agitada del compuesto 43 (2.4 g, 10.57 mmol) en DCM (50 mL) se le añadieron sucesivamente 2- aminoindano (1.37 mL, 10.57 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (6.72 g, 31.72 mmol) y ácido acético (2 gotas) a 0 5 0C. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se alcalinizó con
NaOH 1N. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna (usando malla de sílice 230-400) eluyendo con metanol al 4-5%-DCM para proporcionar el compuesto 44 deseado.
Rendimiento: 1.6 g (44.4%);
10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.18-7.13 (m, 2 H), 7.11-7.08 (m, 2 H), 4.19 (brs, 1 H), 3.84-3.81 (m, 1 H), 3.52-3.49
(m, 1 H), 3.07-3.02 (m, 2 H), 2.76-2.60 (m, 5 H), 1.86-1.83 (m, 1 H), 1.57-1.50 (m, 7 H), 1.39 (s, 9 H), 1.25-1.23 (m, 1 H);
LCMS [M+H] = 345.0, RT = 3.04 minutos, (Programa P1, Columna Y).
D: éster tert-butílico del ácido 2- [2-((indan-2-il) (piridin-2-il) amino) etil] piperidina-1-carboxílico (compuesto 45)
La mezcla agitada del compuesto 44 (0.6 g, 1.74 mmol), 2-bromo-piridina (0.17 mL, 1.74 mmol) y NaOtBu (0.23 g, 2.44 15 mmol) en tolueno (20 mL) se purgó con argón durante 15 minutos. A continuación, se añadieron Pd2(dba)3 (0.08 g, 0.09 mmol) y P(i-BuNCH2CH2)3N (0.12 mL, 0.35 mmol). La mezcla resultante se desgasificó de nuevo con argón durante 15
minutos y se calentó a 110 0C, durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna (usando gel de sílice de malla 230-400) eluyendo con 120 2% de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto 45 deseado.
Rendimiento: 0.32 g (43.6%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 8.10-8.08 (m, 1 H), 7.51-7.47 (m, 1 H), 7.25-7.23 (m, 2 H), 7.17-7.15 (m, 2 H), 6.62 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.57-6.54 (m, 1 H), 5.29-5.26 (m, 1 H), 4.10-4.08 (m, 1 H), 3.78-3.75 (m, 1 H), 3.36-3.34 (m, 1 H), 3.223.13 (m, 3 H), 2.98-2.91 (m, 2 H), 2.65-2.59 (m, 1 H), 1.83-1.80 (m, 1 H), 1.67-1.61 (m, 1 H), 1.54-1.50 (m, 1 H), 1.4525 1.42 (m, 4 H), 1.32 (s, 9 H), 1.26-1.17 (m, 1 H);
LCMS [M+H] = 422.6, RT = 3.18 minutos, (Programa R1, Columna X).
E. 2- [2-((Indan-2-il) (piridin-2-il) amino) etil] piperidina (compuesto 46)
Se añadió dioxano-HCl (10 mL) al compuesto 45 (0.35 g, 0.83 mmol) a 0 0C. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 3 horas. La mezcla de reacción se secó a presión reducida. El compuesto en bruto se disolvió en acetato de etilo y se 30 lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto deseado 46.
Rendimiento: 0.23 g (87%);
LCMS [M+H] = 322.4, RT = 2.25 minutos, (Programa R1, Columna Z).
F. yoduro de 1, 1 -dimetil-2- [2-((indan-2-il) (piridina-2-il) amino) etil] piperidinio
35 A una solución agitada del compuesto 46 (0.12 g, 0.37 mmol) en cloroformo (5 mL) se le añadieron K2CO3 (0.257 g, 1.87 mmol) y yoduro de metilo (0.12 mL, 1.87 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50 0C, durante 16 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (usando sílice de malla 230-400) eluyendo con 2-3% de metanol-DCM para proporcionar el compuesto deseado.
40 Rendimiento: 0.08 g (44.96%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 8.11 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.27-7.25 (m, 2 H), 7.19-7.17 (m, 2 H), 6.74 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6.63-6.60 (m, 1 H), 5.17-5.10 (m, 1 H), 3.46-3.43 (m, 3 H), 3.28-3.25 (m, 2 H), 3.20-3.13 (m, 2 H), 3.07-2.99 (m, 5 H), 2.85 (s, 3 H), 2.12-2.09 (m, 1 H), 1.92-1.89 (m, 1 H), 1.82-1.76 (m, 1 H), 1.70-1.67 (m, 2 H), 1.601.50 (m, 2 H), 1.40-1.37 (m, 1 H);
45 LCMS [M+] = 350.4, RT = 1.72 minutos (Programa R1, Columna Z)
5
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Ejemplo 38: Procedimiento general H-Preparación de yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(pirimidina-2- il)amino)etil]piperidinio
imagen203
P<Mdba),
super base Verkade:
NaO'Bu. Tolueno
Dioxanc-HC
KXOj, CHJ
DCE
A. Éster tert-butílico del ácido 2- [2-((Indan-2-il) (pirimidin-2-il) amino) etil] piperidina-1-carboxílico (compuesto 47)
A una solución agitada del compuesto 44 (1.2 g, 3.48 mmol) en tolueno seco (35 mL) se le añadieron 2-bromo-pirimidina (0.55 g, 3.48 mmol) y NaOtBu (0.47 g, 4.88 mmol) y la solución se purgó con argón durante 30 minutos. Luego se añadieron Pd2(dba)3 (0.159 g, 0.17 mmol) y la super base de Verkade (0.24 g, 0.70 mmol) y la solución se calentó a reflujo, durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un reactivo de Celite® y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua y solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía Combiflash® eluyendo con 14-15% de acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto 47.
Rendimiento: 0.303 g (20.6%);
1H-RMN (DMSO-de): 8 8.35 (d, J = 5 Hz, 2 H), 7.22 (s, 2 H), 7.16-7.14 (m, 2 H), 6.61 (t, J = 5 Hz, 1 H), 5.47-5.43 (m, 1 H), 4.07 (s, 1 H), 3.77-3.74 (m, 1 H), 3.42-3.39 (m, 1 H), 3.18-3.11 (m, 2 H), 3.03-2.97 (m, 2 H), 2.65 (t, J = 12 Hz, 1 H), 1.89-1.87 (m, 1 H), 1.66-1.63 (m, 1 H), 1.55-1.37 (m, 6 H), 1.31 (s, 9 H), 1.26-1.17 (m, 1 H);
LCMS [M+H] = 423.2, RT = 2.62 minutos, (Programa P1, Columna Y).
B. 2- [2-((Indan-2-il) (pirimidin-2-il) amino) etil] piperidina (compuesto 48)
Al compuesto 47 (0.303 g, 0.72 mmol) se le añadió dioxano-HCl (20 mL) en condiciones heladas y la solución se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró luego a presión reducida y se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO3, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 48 pegajoso.
Rendimiento: 0.21 g (90.83%);
10
15
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 8.34 (d, J = 5 Hz, 2 H), 7.22-7.21 (m, 2 H), 7.16-7.14 (m, 2 H), 6.59 (t, J = 9 Hz, 1 H), 5.37-5.34 (m, 1 H), 4.07 (s, 1 H), 3.77-3.74 (m, 1 H), 3.55-3.53 (m, 2 H), 3.16-3.01 (m, 4 H), 2.9-2.88 (m, 1 H), 1.53-1.45 (m, 5 H), 1.35-1.23 (m, 3 H);
LCMS [M+H] = 322.8, RT = 3.08 minutos, (Programa P1, Columna Y).
C. yoduro de 1, 1 -dimetil-2- [2-((indan-2-il) (pirimidina-2-il) amino) etil] piperidinio
A una solución agitada del compuesto 48 (0.21 g, 0.65 mmol) en CHCl3 (5 mL) se le añadió K2CO3 (0.45 g, 3.26 mmol) seguido de la adición de yoduro de metilo (0.2 mL, 3.26 mmol. La solución se agitó a 50 0C, durante 16 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se filtró a través de un embudo sinterizado y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre alúmina neutra eluyendo con 1-1.5% de metanol-DCM para obtener el compuesto deseado.
Rendimiento: 0.16 g (51.34%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 8.39 (d, J = 5 Hz, 2 H), 7.25-7.24 (m, 2 H), 7.18-7.16 (m, 2 H), 6.68-6.66 (m, 1 H), 5.455.41 (m, 1 H), 3.55-3.51 (m, 2 H), 3.46-3.42 (m, 1 H), 3.26-3.23 (m, 2 H), 3.12-3.05 (m, 7 H), 2.86 (s, 3 H), 2.20-2.17 (m, 1 H), 1.93-1.36 (m, 7 H);
LCMS [M+] = 351, RT = 2.90 minutos, (Programa P1, Columna Y);
UPLC: 99.9% (RT = 4.70 minutos, X22ünm, Fase móvil; A. TFA al 0.05% en agua, B. Acetonitrilo; Columna: Zorbax® SBC18 (50 x 4.6 mm) 1.8^).
Ejemplo 39: Procedimiento general I-Preparación de yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(tiazol-2- il)amino)etil]piperidinio
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A. 2- (1 -bencilpiperidin-2-il) etanol (compuesto 49)
A una solución agitada de piperidina-2-etanol (20 g, 155 mmol) en etanol (240 mL) se le añadió K2CO3 (106 g, 775.1 mmol) seguido de la adición de bromuro de bencilo (18.4 mL, 155.04 mmol) a 0 0C. La mezcla de reacción se agitó a rt durante una noche, se filtró a través de un embudo sinterizado y se concentró. El material en bruto se disolvió en
5
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35
40
45
acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto 49 líquido.
Rendimiento: 25 g (73.65%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.31 (d, J = 13 Hz, 4 H), 7.24-7.19 (m, 1 H), 4.41 (s, 1 H), 3.88 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.54-3.41 (m, 2 H), 3.31-3.23 (m, 1 H), 2.62-2.58 (m, 1 H), 2.45 (s, 1 H), 2.06-2.01 (m, 1 H), 1.83-1.76 (m, 1 H), 1.661.57 (m, 3 H), 1.42-1.26 (m, 4 H);
LCMS [M+H] = 220.4, RT = 2.35 minutos, (Programa P1, Columna Y).
B. (1 -Bencilpiperidin-2-il) acetaldehído (compuesto 50)
Se añadió una solución agitada de DMSO (5.84 mL, 82.2 mmol) en DCM seco (220 mL) (COCl) 2 (3.55 mL, 41.1 mmol) a -78 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Luego se añadió lentamente una solución del compuesto 49 (6 g, 27.4 mmol) en DCM (30 mL) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C, durante 1 hora. Se añadió TEA (13.8 mL, 137 mmol) a -78 °C y la mezcla de reacción se agitó y se dejó llegar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 50 pegajoso.
Rendimiento: 7.0 g (en bruto);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 9.76 (s, 1 H), 7.43-7.21 (m, 5 H), 3.81 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.06 (d, J = 6 Hz, 1 H), 2.92 (s, 1 H), 2.71-2.62 (m, 2 H), 2.58-2.49 (m, 3 H), 2.13-2.03 (m, 1 H), 1.79-1.59 (m, 3 H), 1.44-1.35 (m, 4 H), 1.23-1.16 (m, 1 H).
C. 2- [1 -Bencil-2-((indan-2-il) amino) etil] piperidina (compuesto 51)
A una solución agitada del compuesto 50 (7 g, 32.2 mmol) en DCM (120 mL) se le añadieron sucesivamente 2- aminoindano (4.29 mL, 32.2 mmol), Na(OAc)3BH (20.5 g, 96.7 mmol) y ácido acético (3 mL) a 0 0C. La mezcla resultante se dejó agitar a TA durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se alcalinizó con una solución de NaOH 1N. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía Combiflash® eluyendo con 1-2% de metanol- DCM para proporcionar el compuesto 51.
Rendimiento: 6.6 g (61.37%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.29-7.0 (m, 9 H), 3.91 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.48-3.46 (m, 1 H), 3.21 (s, 1 H), 3.18-3.12 (m, 1 H), 3.05-2.99 (m, 2 H), 2.64 (d, J = 8 Hz, 1 H), 2.62-2.55 (m, 5 H), 2.38 (s, 1 H), 2.01-1.95, (m, 1 H), 1.78 (s, 1 H), 1.74-1.70 (m, 1 H), 1.67-1.60 (m, 3 H), 1.41-1.27 (m, 6 H);
LCMS [M+H] = 334.8, RT = 3.0 minutos, (Programa P1, Columna Y).
D. 2- [1 -Bencil-2-((indan-2-il) (tiazol-2-il) amino) etil] piperidina (compuesto 52)
A una solución agitada del compuesto 51 (2 g, 5.98 mmol) en tolueno seco (35 mL) se le añadieron 2-bromo-tiazol (0.53 mL, 5.98 mmol) y NaOtBu (0.805 g, 8.38 mmol) y la solución se desgasificó con argón durante 30 minutos. Después se añadieron Pd2dba3 (0.274 g, 0.30 mmol) y la base súper de Verkade (0.42 mL, 1.19 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo, durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía Combiflash® eluyendo con 20-22% de acetato de etilo-hexano para proporcionar el compuesto 52.
Rendimiento: 0.688 g (27.42%);
1H-RMN (DMSO-de): 8 7.29-7.20 (m, 9 H), 7.12 (m, 1 H), 6.73 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4.79-4.75 (m, 1 H), 3.82 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.40-3.37 (m, 1 H), 3.35-3.25 (m, 2 H), 3.23-3.07 (m, 3 H), 2.67-2.61 (m, 1 H), 2.5-2.49 (m, 1 H), 2.32-2.26 (m, 1 H), 2.22-1.98 (m, 1 H), 1.97-1.95 (m, 1 H), 1.93-1.82 (m, 3 H), 1.73-1.51 (m, 4 H);
LCMS [M+H] = 418.1, RT = 3.95 minutos, (Programa P1, Columna Y).
E. 2-[2-((Indan-2-il)(tiazol-2-il)amino)etil]piperidina (compuesto 53)
A una solución agitada del compuesto 52 (0.688 g, 1.64 mmol) en DCE (15 mL) se le añadió cloroformiato de isobutilo (0.53 mL, 4.94 mmol) a 0 °C y la solución se calentó a reflujo, durante 9.5 horas. Se añadió metanol (30 mL) y la mezcla
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se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 53.
Rendimiento: 0.53 g (98.78%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-afe): 8 7.4-7.18 (m, 4 H), 7.0 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.52-6.48 (m, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.70-4.67 (m,
1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.73-3.59 (m, 1 H), 3.28-3.10 (m, 3 H), 3.08-2.98 (m, 1 H), 2.78-2.75 (m, 1 H), 1.99-1.97 (m, 1 H), 1.86-1.82 (m, 1 H), 1.78-1.75 (m, 2 H), 1.7-1.68 (m, 2 H), 1.58-1.55 (m, 1 H), 1.39-1.34 (m, 2 H);
LCMS [M+H] = 328, RT = 3.08 minutos, (Programa P1, Columna X).
F. 2- [2-((Indan-2-il) (tiazol-2-il) amino) etil] -1-metilpiperidina (compuesto 54)
A una solución agitada del compuesto 53 (0.53 g, 1.62 mmol) en DCE (25 mL) se le añadieron sucesivamente formaldehído (solución al 35% en H2O, 0.2 mL, 2.43 mmol), Na(OAc)3BH (1.03 g, 4.86 mmol) y ácido acético (0.2 mL) a 0 °C, y la solución se dejó agitar a rt durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se alcalinizó con solución de NaOH 1N. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre alúmina neutra eluyendo 1% metanol-DCM para obtener el compuesto 54.
Rendimiento: 0.25 g (45.25%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.26-7.24 (m, 2 H), 7.18-7.15 (m, 2 H), 7.13 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 4 Hz, 1 H),
4.80-4.76 (m, 1 H), 3.35-3.31 (m, 1 H), 3.31-3.20 (m, 3 H), 3.12-3.06 (m, 2 H), 2.67-2.64 (m, 1 H), 2.03 (s, 3 H), 1.87
1.84 (m, 1 H), 1.75-1.69 (m, 2 H), 1.61 -1.55 (m, 2 H), 1.45-1.38 (m, 1 H), 1.35-1.32 (m, 2 H), 1.23-1.11 (m, 3 H);
LCMS [M+H] = 342, RT = 2.91 minutos, (Programa P1, Columna Y).
G. yoduro de 1, 1 -Dimetil-2- [2-((indan-2-il) (tiazol-2-il) amino) etil] piperidinio
A una solución agitada del compuesto 54 (0.25 g, 0.733 mmol) en DCE (5 mL) se le añadió yoduro de metilo (0.2 mL, 2.93 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se concentró y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre alúmina neutra eluyendo con metanol al 1% -DCM para proporcionar un compuesto sólido. El material sólido se cristalizó en metanol-éter para proporcionar el compuesto deseado como un sólido de color blanco crema.
Rendimiento: 0.146 g (41.24%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.28-7.22 (m, 2 H), 7.19-7.16 (m, 3 H), 6.83 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3.39-3.32 (m, 3 H), 3.23.08 (m, 6 H), 3.01 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.32-2.21 (m, 1 H), 1.86-1.78 (m, 2 H), 1.67 (d, J = 12 Hz, 2 H), 1.52-1.49 (m,
2 H), 1.38-1.35 (m, 1 H);
LCMS [M+] = 356.2, RT = 2.44 minutos, (Programa R1, Columna Z);
UPLC: 99.28% (RT = 4.56 minutos, X26ünm, Fase móvil A. TFA al 0.05% en agua, B. Acetonitrilo; Columna: Zorbax® SBC18 (4.6 x 50 mm) 1.8 p).
Ejemplo 40: Procedimiento general J-Preparación de bromuro de 1, 1 -dimetil-4- [2-((indan-2-il) (2-metilfenil) amino) etil] piperidinio
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A una solución agitada del compuesto 55, que se prepara según el procedimiento general A1 para la preparación del compuesto 8 (excepto que se sustituye el compuesto 7e por el compuesto 7 y la 4- (2-hidroxietil) -1 -metilpiperidina por el compuesto 5, ( 1.2 g, 3.45 mmol) en DCE (20 mL) se le añadió una solución de bromuro de metilo (solución al 25% en tolueno, 5.23 mL, 13.79 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 horas en un tubo sellado. la mezcla se concentró y el material en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (malla 230-400) eluyendo con metanol- DCM al 10% y luego se cristalizó en metanol-éter para proporcionar el compuesto deseado.
Rendimiento: 1.5 g (98.15%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-afe): 8 7.28 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7.17-7.14 (m, 2 H), 7.11-7.09 (m, 2 H), 7.03 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.98-3.94 (m, 1 H), 3.37-3.33 (m, 2 H), 3.24-3.18 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 3.02-2.92 (m, 7 H), 2.79 (dd, J = 15, 8 Hz, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.69-1.66 (m, 2 H), 1.51-1.46 (m, 3 H), 1.27-1.25 (m, 2 H);
LCMS: [M+] = 363.2, RT = 3.30 minutos, (Programa P1, Columna Y);
UPLC: 99.54% (RT = 3.21 minutos, tatranm , Fase móvil: A TFA al 0.05% en agua, B Acetonitrilo; Columna: Zorbax® SB C18 (4.6 x 50 mm) 1.8 p).
Ejemplo 41: Procedimiento general K - Preparación de cloruro de 7-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino)etil]-3-oxa-6- azaspiro[5.5]undecan-6-io
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A una solución agitada de NaOH (78 mg, 195 mmol) en agua (16 mL) se le añadió 1-cloro-2- (2-cloro-etoxi) etano (0.3 mL, 2.6 mmol) y la solución se calentó a reflujo. durante 1 hora. A continuación, se añadió una solución del compuesto 56 (435 mg, 1.3 mmol) en metanol (4-5 gotas) y agua (4 mL) y la solución resultante se calentó a reflujo, durante 16 horas. Se añadió 40% de NaOH a la mezcla de reacción en condiciones de sal de hielo y se extrajo con cloroformo. La solución se secó luego sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre alúmina neutra, eluyendo con metanol al 2-3% -DCM para proporcionar un sólido. El material sólido se trituró con éter seco y se secó al vacío para obtener el compuesto deseado como un sólido de color blanco.
Rendimiento: 88 mg (15.35%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 .33-7.31 (m, 1 H), 7.26-7.21 (m, 4 H), 7.19-7.10 (m, 2 H), 7.07-7.03 (m, 1 H), 4.06-4.02 (m, 1 H), 3.96-3.90 (m, 1 H), 3.84-3.73 (m, 3 H), 3.59-3.49 (m, 5 H), 3.12-3.10 (m, 2 H), 3.02-2.95 (m, 3 H), 2.92-2.81 (m, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 1.97 (brs, 1 H), 1.88 (brs, 1 H), 1.71 (brs, 2 H), 1.58-1.48 (m, 4 H);
LCMS [M+] = 405, RT = 3.32 minutos, (Programa P1, Columna Y);
UPLC: 98.59% (RT = 5.47 minutos, X22ünm, Fase móvil A. TFA al 0.05% en agua, B. Acetonitrilo; Columna: Zorbax® XDB-C18 (4.6 x 50 mm) 1.8p).
Ejemplo 42: Procedimiento general L-Preparación de 1, 1 -dimetil-2- [2-((2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) (indan-2-il) amino) yoduro de etilo] piperidinio
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NafOAC^H
AcOH, DCE
KO Bu
Tolueno
HCOONHz
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)—. Pd-C, Me OH
HCHO, AüOH
Na (OAChBH,
DCE
CHi
DCE
A. N-2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il-N-indan-2-ilamina (compuesto 57)
A una solución agitada de 2-indanona (2 g, 15.1 mmol) en DCE (50 mL) se le añadieron 2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6- ilamina (2.28 g, 15.1 mmol), Na(OAc)3BH (4.81 g, 22.6 mmol), AcOH (1.8 mL) sucesivamente a 0 °C y la mezcla se agitó 5 durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaOH 1 N, agua y salmuera. La solución se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía Combiflash® eluyendo con 9-10% de acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto 57.
Rendimiento: 3.9 g (96.5%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.21-7.11 (m, 4 H), 6.60-6.56 (m, 1 H), 6.14-6.11 (m, 2 H), 5.41 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.1610 4.02 (m, 6 H), 3.32-3.21 (m, 2 H), 2.77-2.71 (m, 2 H);
LCMS [M+H] = 268.2, RT = 3.54 minutos, (Programa P1, Columna Y).
B. 2- [1-Bencil-2-((2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) (indan-2-il) amino) etil] piperidina (compuesto 59)
A una solución agitada del compuesto 57 (1 g, 3.74 mmol) en tolueno seco (25 mL) se le añadió KOtBu (0.63 g, 5.61 mmol) a 0 °C y la solución se calentó a 50 °C, durante 5 horas. Luego se añadió una solución del ácido 2- (115 bencilpiperidin-2-il) -etilo del ácido trifluorometanosulfónico (58) (1.4 g, 4.11 mmol) en tolueno seco (5 mL) a 0 °C y se calentó a reflujo, durante 16 horas. La TLC mostró una conversión incompleta del material de partida, por lo tanto, se añadieron otros 0.5 equivalentes del compuesto 58 y se calentó a reflujo, durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La solución se secó sobre Na2SO4 anhidro,
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se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Combiflash® eluyendo con 7-8% de metanol-DCM para obtener el compuesto 59.
Rendimiento: 1.8 g (68.46%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.28-7.10 (m, 9 H), 6.69-6.67 (m, 1 H), 6.38 (m, 2 H), 4.35-4.34 (m, 1 H), 4.17-4.14 (m, 4 H), 3.67-3.63 (m, 1 H), 3.14-3.07 (m, 4 H), 2.87-2.81 (m, 3 H), 2.49-2.5 (m, 1 H), 2.32-2.28 (m, 1 H), 2.00-1.95 (m, 2 H), 1.61-1.23 (m, 8 H);
LCMS [M+H] = 468.8, RT = 4.37 minutos, (Programa P1, Columna Y).
C. 2- [2-((2,3-Dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) (indan-2-il) amino) etil] piperidina (compuesto 60)
A una solución agitada del compuesto 59 (1.55 g, 31 31 mmol) en metanol (30 mL) se le añadió HCOONH4 (2.08 g, 33.11 mmol) y la solución se purgó con nitrógeno durante 30 minutos. A continuación, se añadió Pd-C al 10% (0.4 g) y la solución se calentó a reflujo, durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un reactivo de Celite® y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La solución se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 60.
Rendimiento: 0.98 g (78.2%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.20-7.11 (m, 4 H), 6.74-6.71 (m, 1 H), 6.47-6.46 (m, 2 H), 4.33-4.29 (m, 1 H), 4.204.15 (m, 4 H), 3.16-3.11 (m, 3 H), 3.07-3.01 (m, 2 H), 2.88-2.81 (m, 3 H), 2.78-2.71 (m, 1 H), 1.75-1.67 (m, 4 H), 1.481.37 (m, 2 H), 1.37-1.34 (m, 1 H), 1.23-1.17 (m, 1 H);
LCMS [M+H] = 469.2, RT = 3.05 minutos, (Programa P1, Columna Y).
D. 2- [2-((2,3-Dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) (indan-2-il) amino) etil] -1 -metilpiperidina (compuesto 61)
A una solución agitada del compuesto 60 (0.5 g, 1.32 mmol) en DCE (25 mL) se le añadieron formaldehído (solución al 35% en H2O, 0.17 mL, 1.98 mmol), Na(OAc)3BH (0.84 g, 3.96) mmol) y AcOH (0.2 mL) sucesivamente a 0 °C y la mezcla se agitó a rt durante 16 horas. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se alcalinizó con NaOH 1N. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera. La solución se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía Combiflash® eluyendo con 5-5.2% de metanol-DCM para proporcionar el compuesto 61.
Rendimiento: 0.25 g (48.2%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.21-7.19 (m, 2 H), 7.13-7.11 (m, 2 H), 6.71-6.69 (m, 1 H), 6.41-6.37 (m, 2 H), 4.364.33 (m, 1 H), 4.19-4.14 (m, 4 H), 3.14-3.01 (m, 4 H), 2.84 (dd, J = 16, 8 Hz, 2 H), 2.67-2.64 (m, 1 H), 1.97 (s, 3 H), 1.91
1.86 (m, 1 H), 1.78 (s, 1 H), 1.58-1.55 (m, 1 H), 1.50-1.33 (m, 5 H), 1.20-1.11 (m, 2 H);
LCMS [M+H] = 393.2, RT = 3.02 minutos, (Programa P1, Columna Y)
E. yoduro de 1, 1 -dimetil-2- [2-((2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) (indan-2-il) amino) etil] piperidinio
A una solución agitada del compuesto 61 (0.25 g, 0.64 mmol) en DCE (3 mL) se le añadió yoduro de metilo (0.15 mL, 2.55 mmol) y la mezcla se agitó a rt durante 40 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se concentró y el material en bruto se purificó por cromatografía Combiflash® eluyendo con 6-7% de metanol-DCM para proporcionar un sólido. El material sólido se trituró con éter y se filtró a través de un embudo sinterizado y se secó a alto vacío para obtener el compuesto deseado.
Rendimiento: 0.185 g (54.39%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.20-7.19 (m, 2 H), 7.14-7.12 (m, 2 H), 6.75-6.73 (m, 1 H), 6.50-6.49 (m, 2 H), 4.344.30 (m, 1 H), 4.19-4.17 (m, 4 H), 3.43-3.40 (m, 1 H), 3.15-3.05 (m, 6 H), 3.03-2.8 (m, 8 H), 1.96-1.94 (m, 1 H), 1.85-1.76
(m, 2 H), 1.69-1.65 (m, 2 H), 1.54-1.51 (m, 1 H), 1.39-1.34 (m, 2 H);
LCMS [M+] = 407, RT = 2.90 minutos, (Programa P1, Columna Y);
HPLC: 99.78% (RT = 3.01 minutos, X22ünm, Fase móvil A. acetato de amonio 10 mM en agua, B. Acetonitrilo; Columna: Gemini® NX-C18 (4.6 x 50 mm) 3p).
Ejemplo 43: Procedimiento general M - Preparación de bromuro de (R)-1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2- metilfenil)amino)etil]piperidinio
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A un matraz de fondo redondo de 250 mL se le cargó el éster tert-butílico del ácido 2- (2-hidroxietil) piperidina-1- 5 carboxílico 37b (5.0 g, 21.80 mmol), diclorometano (7.50 mL), una solución de KBr (0.52 g, 4.36 mmol) en 2.0 mL de agua y TEMPO (0.1 g, 0.64 mmol). La mezcla se enfrió a aproximadamente -5 °C. Se añadió lentamente una solución de NaOCl (31.1 mL, 5.25%, 24.1 mmol) durante 20 minutos mientras se mantenía la temperatura a 0 °C. La mezcla se agitó adicionalmente a 0 °C, durante 20 minutos. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. El extracto de diclorometano combinado se lavó con agua (50 mL), seguido de salmuera. Después de 10 secar sobre MgSO4, la mezcla se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto 38b (4.1 g, 83%) como un aceite incoloro.
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A un matraz de fondo redondo limpio y seco de 250 mL se le cargó triacetoxiborohidruro de sodio (5.59 g, 26.40 mmol), 15 tamices moleculares 4 Á (10.0 g), amina 7e (7.37 g, 33.00 mmol) y diclorometano (20.0 mL). La mezcla se agitó y se enfrió a aproximadamente 0 °C, y se añadió una solución de aldehído 38b (5.0 g, 22.00 mmol) en 40 mL de diclorometano. La mezcla luego se agitó adicionalmente a 0 °C, durante aproximadamente 1 hora y a temperatura ambiente durante 40 minutos adicionales. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado (100 mL). Después de la separación de la capa orgánica, la mezcla se extrajo con diclorometano. Después de secar sobre
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MgSO4, la capa orgánica se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto 40f (7.2 g, 75.3%) como un aceite incoloro.
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A un matraz de fondo redondo limpio y seco de 250 mL se le cargó hidruro de litio y aluminio (1.53 g, 40.27 mmol) y THF (30.0 mL). La mezcla se calentó a reflujo. Se añadió una solución de carbamato 40f (7.0 g, 16.11 mmol) en THF (40.0 mL) gota a gota durante 5 minutos. Después de calentar a reflujo, durante 15 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, y se añadió agua (1.55 mL) lenta y cuidadosamente, seguido de THF (100 mL) y NaOH al 15% (1.55 mL). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1.0 h, se añadió MgSO4 y la mezcla se agitó adicionalmente durante 15 minutos. La mezcla se filtró y se concentró para obtener el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el producto 11e (4.7 g, 84%) como un aceite de color amarillo pálido.
Pureza óptica mediante HPLC quiral: 99.3% ee.
imagen212
A un matraz de fondo redondo limpio y seco de 250 mL se cargó diamina 11e (4.70 g, 13.49 mmol) y bromometano 1.07 M en MTBE (126.0 mL, 134.8 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 h, la mezcla de reacción se filtró. La torta sólida se lavó con MTBE para dar el producto (4.40 g, 73%) como un polvo de color blanco. Pureza óptica mediante HPLC quiral: 99,3% ee.
Ejemplo 44: Procedimiento general N - Preparación de cloruro de (S)-1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2- metilfenil)amino)etil]piperidinio
imagen213
El compuesto del ejemplo 35 (0.185 g, 0.50 mmol) se disolvió en metanol: agua (1: 9, 20 mL) y se trató con resina de forma de cloruro Amberlite IRA-400 durante 2 horas. La solución se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y el residuo se trató con HCl 0.5 N (10 mL) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno, dos veces. El material en bruto se purificó mediante cromatografía Combiflash® (dos veces), eluyendo con metanol al 15% -DCM para proporcionar un compuesto pegajoso que mostró un pH entre 4 y 5. Luego el compuesto se liofilizó durante 16 horas. Después de la liofilización, el material sólido se purificó por cromatografía Combiflash® nuevamente eluyendo con 15% de metanol-DCM para proporcionar un compuesto pegajoso
incoloro que mostró un pH de 6. El compuesto pegajoso se liofilizó durante 16 horas para proporcionar el compuesto deseado como un sólido de color blanco.
Rendimiento: 0.075 g (49.84%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-afe): 8 7.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.15 (m, 4 H), 7.13-7.09 (m, 2 H), 7.04 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5 4.04-4.0 (m, 1 H), 3.43 (d, J = 12 Hz, 1H);3.32-3.26 (m, 1 H), 3.23-3.11 (m, 2 H), 3.01-2.81 (m, 8 H), 2.79 (s, 3 H), 2.31
(s, 3 H), 1.96-1.93 (m, 1 H), 1.79-1.65 (m, 4 H), 1.54-1.49 (m, 1 H), 1.40-1.38 (m, 1 H), 1.28-1.26 (m, 1 H);
LCMS: [M+] = 363.2, RT = 3.14 minutos, (Programa P1, Columna Y);
UPLC: 98.07% (RT = 5.66 minutos, X200nm, Fase móvil: A TFA al 0.05% en agua, B Acetonitrilo; Columna: Zorbax® SBC18 (50 x 4.6 mm) 1.8 p).
10 Ejemplos 45-52
Se prepararon compuestos adicionales enumerados en la tabla 2 de una manera similar, usando los métodos descritos para los ejemplos 36 a 44 y en los esquemas 1 a 27. Los rendimientos y los datos de caracterización de 1H-RMN, LCMS y HPLC para los ejemplos 45-52 se proporcionan inmediatamente después de la tabla 2.
Tabla 2
Ej
Estructura Nombre Programa LC, columna Ruta de síntesis
1
O'■ o yoduro de (S)-1,1-dipropil-2-[2-((indan-2- il) (fenil)amino) etil]piperidinio P1, Y A1 o M
2
rry^Q % 0 yoduro de (S)-1,1-dietil-2-[2-((indan-2- il)(fenil)amino) etil]piperidinio P1, Y A2 o M
3
c°5^ yoduro de 1,1-dimetil-2-[((indan-2- il)(fenil)amino) metil]piperidinio P1, Y B1
4
itx ' yoduro de 1,1 -dimetil-2-[2-((2- fluorofenil)(indan-2-il)amino)etil] piperidinio R1, X B2
5
Sk G>C o yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2- il)(fenil) amino) etil]pirrolidinio P1, Z C
7
rryX? yoduro de 1,1-dimetil-2-[3-((indan-2- il)(fenil)amino) propilo]piperidinio P1, Y D
8
X cog^ yoduro de 1,1-dimetil-2-[((indan-2- il)(fenil)amino) metil]pirrolidinio P1, Y E
9
o>X yoduro de (S)-1,1-dimetil-2-[2-((indan-2- il)(fenil)amino) etil]piperidinio P1, X A2 o M
10
°X' yoduro de (R)-1,1-dimetil-2-[2-((indan-2- il)(fenil)amino) etil]piperidinio P2, Y A2 o M
11
Qv yoduro de (R)-1,1-dietil-2-[2-((indan-2- il)(fenil)amino) etil]piperidinio P1, Y A2 o M
12
a yoduro de (R)-1,1-dipropil-2-[2-((indan-2- il)(fenil)amino) etil]piperidinio P1, Y A2 o M
13
yoduro de 1,1-dietil-2-[((indan-2- il)(fenil)amino) metil]piperidinio P1, Y B1
14
» a>¿. yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((3- fluorofenil)(indan-2-il)amino)etil] piperidinio R1, X B2
15
Co-cf^ F yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((4- fluorofenil)(indan-2-il)amino)etil] piperidinio R1, X B2
16
rrv^ yoduro de 1,1-dietil-2-[2-((2- fluorofenil)(indan-2-il)amino)etil] piperidinio P1, Y B2
17
CsyJ^ yoduro de 1,1-dietil-2-[2-((3- fluorofenil)(indan-2-il)amino)etil] piperidinio P1, Y B2
18
yoduro de 1,1-dietil-2-[2-((4- fluorofenil)(indan-2-il)amino)etil] piperidinio P1, Y B2
19
Q a>¿' yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(3- metilfenil)amino) etil]piperidinio P1, Y B2
20
°>b^ bromuro de 6-[2-((indan-2-il)(fenil)amino) etil]-5-azoniaspiro[4.5] decano P1, Y B2
21
yoduro de 1,1-dietil-2-[2-((indan-2-il)(3- metilfenil)amino) etil]piperidinio P1, Y B2
22
yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(4- metilfenil)amino) etil]piperidinio P1, Y B2
23
Q>-^' yoduro de 1,1-dietil-2-[2-((indan-2-il)(4- metilfenil)amino) etil]piperidinio P1, Y B2
24
yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2- metilfenil)amino) etiljpiperidinio
P1, Z
B2
imagen214
25
imagen215
yoduro de 1,1-dietil-2-[2-((indan-2-il)(2- metilfenil)amino) etiljpiperidinio
P1, Y
26
imagen216
yoduro de 1,1-dietil-2-[3-((indan-2- il)(fenil)amino) propilojpiperidinio
P1, Y
27
imagen217
yoduro de 1,1-dimetil-2-[((indan-2-il)(4- metilfenil)amino) metiljpiperidinio
P1, X
28
imagen218
yoduro de 1,1-dimetil-2-[((4-
fluorofenil)(indan-2-il)amino)metilj
piperidinio
P1, Y
29
imagen219
yoduro de 1,1-dimetil-2-[((indan-2-il)(3- metilfenil)amino) metiljpiperidinio
P1, Y
B2
D
B1
B1
B1
30
yoduro de 1,1-dietil-2-[((indan-2-il)(4- metilfenil)amino) metiljpiperidinio
P1, Y
B1
imagen220
imagen221
32
imagen222
imagen223
imagen224
yoduro de 1,1-dimetil-2-[((3-
fluorofenil)(indan-2-il)amino)metil]
piperidinio
P1, Y
yoduro de (S)-1,1-dimetil-2-[((indan-2- il)(fenil)amino) metil]piperidinio
B2
B1
imagen225
33
imagen226
imagen227
34
imagen228
yoduro de (R)-1,1-dimetil-2-[((indan-2- il)(fenil)amino) metil]piperidinio
yoduro de (S)-1,1-dimetil-2-[2-((indan-2- il)(2-metilfenil)amino) etil]piperidinio
B1
A2 o M
35
imagen229
yoduro de (R)-1,1-dimetil-2-[2-((indan-2- il)(2-metilfenil)amino) etil]piperidinio
A2 o M
36
OMp O 1 yoduro de 1,1-dietil-2-[2-((indan-2- il)(fenil)amino)etil]pirrolidinio P1, Y F
37
Ó ' yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2- il)(piridina-2-il)amino)etil] piperidinio R1, Z G
38
N^N u yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2- il)(pirimidina-2-il)amino)etil]piperidinio P1, Y H
39
1 / v '■ w yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2- il)(tiazol-2-il)amino)etil] piperidinio R1, Z I
40
ó"* °^tí bromuro de 1,1-dimetil-4-[2-((indan-2- il)(2-metilfenil)amino) etil]piperidinio P1, Y J
41
Q>J&' ¿r cloruro 7-[2-((indan-2-il)(2- metilfenil)amino) etil]-3-oxa-6- azaspiro[5.5]undecan-6-io P1, Y K
42
0>^' % yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((2,3- dihidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-il)(indan-2- il)amino)etil] piperidinio P1, Y L
43
0>g3 • bromuro de (R)-1,1-dimetil-2-[2-((indan-2- il)(2-metilfenil)amino) etil]piperidinio P1, X M
44
o * cloruro (S)-1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2- metilfenil)amino) etil]piperidinio P1, Y N
45
¿r yoduro de 1,1-dimetil-4-[2-((indan-2-il)(2- metilfenil)amino) etil]piperidinio P1, Y B1
46
QA b'- 0>¿V bromuro de 1,1 -bis(2-hidroxietil)-2-[2- ((indan-2-il)(2-metilfenil)amino) etil]piperidinio P1, Y B2
47
a [TVVn' 1 yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(6- metilpiridina-2-il)amino)etil]piperidinio P1, Y F
48
aB, rry r1 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(6- metilpiridina-2-il)amino)etil] piperidinio bromuro de P1, V J
49
O 0>C 0 O bromuro de (S)-1,1-dietil-2-[2-((indan-2- il)(fenil)amino) etil]piperidinio P1, Y A2 o M
50
o cloruro 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2- metilfenil)amino) etil]piperidinio P1, W N
51
o cloruro (R)-1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2- metilfenil)amino) etil]piperidinio P1, V N
52
o bromuro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2- il)(2-metilfenil)amino) etil]piperidinio P1, X M
Ejemplo 9: yoduro de (S) -1,1 -dimetil-2- [2-((indan-2-il) (fenil) amino) etil] piperidinio Rendimiento: 0.25 g (66.48%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.25-7.16 (m, 6H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 5 3.44-3.41 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 6H), 3.02-2.92 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.69-1.65
(m, 2H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 2H);
LCMS: m/z = 349.6 [M+], RT = 3.18 minutos;
HPLC: 98.41%, RT = 2.73 minutos, X200nm, Fase móvil (i) TFA al 0.05% en agua (ii) acetonitrilo; Columna: Zorbax® SBC18 (4.6 x 50 mm) 1.8p.
10 Ejemplo 10: yoduro de (R) -1,1 -dimetil-2- [2-((indan-2-il) (fenil) amino) etil] piperidinio
5
10
15
20
25
30
35
40
Rendimiento: 0.1 g (33.35%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.25-7.16 (m, 6H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H),
3.45- 3.42 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 6H), 3.02-2.93 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.42-1.36 (m, 2H);
LCMS: m/z = 349.2 [M+], RT = 8.98 minutos;
HPLC: 96.78%, RT = 2.73 minutos, X200nm, Fase móvil (i) TFA al 0.05% en agua, (ii) acetonitrilo; Columna: Zorbax® SBC18 (4.6 x 50 mm) 1.8 ^.
Ejemplo 11: yoduro de (R) -1, 1 -dietil-2- [2-((indan-2-il) (fenil) amino) etil] piperidinio Rendimiento: 0.23 g (72.29%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.26-7.16 (m, 6H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.68-4.63 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.39-3.16 (m, 9H), 3.02-2.92 (m, 3H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.66-1.47 (m, 6H), 1.10 (t, J = 7 Hz, 6H);
LCMS: m/z = 377.0 [M+], RT = 3.35 minutos;
UPLC: 96.63%, RT = 3.66 minutos, X200nm, Fase móvil (i) TFA al 0.05% en agua, (ii) acetonitrilo; Columna: Zorbax® SBC18 (4.6 x 50 mm) 1.8 ^.
Ejemplo 12: yoduro de (R) -1,1 -dipropil-2- [2-((indan-2-il) (fenil) amino) etil] piperidinio Rendimiento: 0.12 g (32.69%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.25-7.16 (m, 6H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 3H), 3.27-3.13 (m, 8H), 3.01-2.85 (m, 3H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 9H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7 Hz, 3H);
LCMS: m/z = 405.0 [M+], RT = 3.54 minutos;
UPLC: 97.82%, RT = 4.00 minutos, X200nm, Fase móvil (i) TFA al 0.05% en agua, (ii) acetonitrilo; Columna: Zorbax® SBC18 (4.6 x 50 mm) 1.8 ^.
Ejemplo 13: yoduro de 1,1 -dietil-2-[((indan-2-il) (fenil) amino) metil] piperidinio Rendimiento: 0.06 g (21.15%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.33 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.18-7.11 (m, 6H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 4H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.96-2.78 (m, 3H), 2.102.07 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 3H), 1.51-1.39 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7 Hz, 3H);
LCMS: m/z = 363.1 [M+], RT = 3.37 minutos;
HPLC: 95.74%, RT = 11.27 minutos, X200nm, Fase móvil (i) acetonitrilo, (ii) TFA al 0.05% en agua; Columna: Atlantis® dC18 (150 x 4.6 mm) 5 ^.
Ejemplo 14: yoduro de 1, 1 -dimetil-2- [2-((3-fluorofenil) (indan-2-il) amino) etil] piperidinio Rendimiento: 63 mg (44.9%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.27-7.17 (m, 5 H), 1.63 (t, J = 8 Hz, 2 H), 6.46 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4.73-4.66 (m, 1 H),
3.45- 3.39 (m, 2 H), 3.26-3.17 (m, 6 H), 3.03-2.93 (m, 5 H), 2.81 (s, 3 H), 2.00-1.98 (m, 1 H), 1.80 (t, J = 15 Hz, 2 H), 1.67 (d, J = 13 Hz, 2 H), 1.54-1.51 (m, 1 H), 1.45-1.34 (m, 2 H);
LCMS: m/z = 367.2 [M+], RT = 2.66 minutos;
UPLC: 97.81%, RT = 3.97 minutos, X200nm, Fase móvil: (i) TFA al 0.05% en agua, (ii) acetonitrilo; Columna: Zorbax® SB C18 (50 x 4.6 mm) 1.8 ^.
Ejemplo 15: yoduro de 1, 1 -dimetil-2- [2-((4-fluorofenil) (indan-2-il) amino) etil] piperidinio Rendimiento: 0.065 g (46%);
5
10
15
20
25
30
35
40
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.24-7.22 (m, 2 H), 7.16-7.14 (m, 2 H), 7.07 (t, J = 9 Hz, 2 H), 6.97-6.93 (m, 2 H), 4.514.47 (m, 1 H), 3.42 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.32-3.26 (m, 2 H), 3.17-3.09 (m, 4 H), 2.96-2.87 (m, 5 H), 2.80 (s, 3 H), 1.97 (brs, 1 H), 1.81 (t, J = 16 Hz, 2 H), 1.67 (d, J = 12 Hz, 2 H), 1.55-1.51 (m, 1 H), 1.39-1.37 (m, 2 H);
LCMS: m/z = 367.2 [M+], RT = 2.59 minutos;
HPLC: 98.57%, RT = 4.01 minutos, ^204nm, Fase móvil: (i) NH4OAc 10 mM en agua, (ii) acetonitrilo; Columna: Xbridge™ C18 (50 x 4.6 mm) 5 ^.
Ejemplo 16: yoduro de 1,1 -dietil-2- [2-((2-fluorofenil) (indan-2-il) amino) etil] piperidinio Rendimiento: 119 mg (38.53%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.30 (t, J = 16 Hz, 1 H), 7.19-7.09 (m, 7 H), 4.25-4.21 (m, 1 H), 3.54-3.49 (m, 1 H), 3.30 (s, 1 H), 3.28-3.19 (m, 4 H), 3.11-2.97 (m, 4 H), 2.89-2.84 (m, 2 H), 1.87-1.84 (m, 2 H), 1.65 (brs, 4 H), 1.49-1.47 (brs, 2 H), 1.09-1.02 (m, 6 H);
LCMS: m/z = 395.4 [M+], RT = 3.25 minutos;
HPLC: 98.74%, RT = 3.77 minutos, X200nm, Fase móvil: (i) NH4OAc 10 mM en agua, (ii) acetonitrilo; Columna: Xbridge™ C18 (50 x 4.6 mm) 3 ^.
Ejemplo 17: yoduro de 1, 1 -dietil-2- [2-((3-fluor-fenil) (indan-2-il) amino) etil) piperidinio Rendimiento: 0.060 g (35.32%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.27-7.17 (m, 5 H), 6.65-6.59 (m, 2 H), 6.47 (t, J = 9 Hz, 1 H), 4.71-4.68 (m, 1 H), 3.483.46 (m, 1 H), 3.40-3.34 (m, 2 H), 3.30-3.19 (m, 5 H), 3.03-2.93 (m, 4 H), 1.85 (m, 2 H), 1.66-1.44 (m, 7 H), 1.11 (t, J = 6 Hz, 6 H);
LCMS: m/z = 395.4 [M+], RT = 3.25 minutos;
HPLC: 97.91%, RT = 4.28 minutos, X200nm, Fase móvil: (i) NH4OAc 10 mM en agua, (ii) acetonitrilo; Columna: Xbridge™ C18 (50 x 4.6 mm) 5 ^.
Ejemplo 18: yoduro de 1, 1 -dietil-2- [2-((4-fluorofenil) (indan-2-il) amino) etil] piperidinio Rendimiento: 0.101 g (32%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.23 (brs, 2 H), 7.17-7.14 (m, 2 H), 7.07 (t, J = 9 Hz, 2 H), 6.95-6.92 (m, 2 H), 4.51 (m,
1 H), 3.55-3.45 (m, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 3.29-3.23 (m, 2 H), 3.19-3.11 (m, 5 H), 3.01-2.91 (m, 4 H), 1.85 (brs, 2 H), 1.661.62 (m, 4 H), 1.46 (brs, 2 H), 1.11-1.06 (m, 6 H);
LCMS: m/z = 395.4 [M+], RT = 3.21 minutos;
HPLC: 99.51%, RT = 3.71 minutos, X200nm, Fase móvil: (i) NH4OAc 10 mM en agua, (ii) acetonitrilo; Columna: Xbridge™ C18 (50 x 4.6 mm) 3 ^.
Ejemplo 19: yoduro de 1, 1 -dimetil-2- [2-((indan-2-il) (3-metilfenil) amino) etil] piperidinio Rendimiento: 0.053 g (40.47%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.24 (brs, 2 H), 7.16 (t, J = 3 Hz, 2 H), 7.09 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.69-6.66 (m, 2 H), 6.55 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.65-4.61 (m, 1 H), 3.43 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.28-3.22 (m, 2 H), 3.19-3.13 (dd, J = 7, 16 Hz, 3 H), 3.002.91 (m, 5 H), 2.81 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.00 (brs, 1 H), 1.81 (t, J = 14 Hz, 2 H), 1.67 (d, J = 13 Hz, 2 H), 1.54-1.51 (m,
2 H), 1.39-1.36 (m, 2 H);
LCMS: m/z = 363.4 [M+], RT = 1.21 minutos;
HPLC: 95.71%, RT = 3.79 minutos, X200nm, Fase móvil: (i) NH4OAc 10 mM en agua, (ii) acetonitrilo; Columna: Xbridge™ C18 (50 x 4.6 mm) 3^.
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1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.25-7.16 (m, 6 H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.72 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.67-4.64 (m, 1 H),
3.59-3.57 (m, 1 H), 3.50-3.39 (m, 1 H), 3.31 (s, 1 H), 3.26-3.17 (m, 7 H), 3.00-2.96 (m, 2 H), 1.99-1.72 (m, 10 H), 1.49
1.44 (m, 3 H);
LCMS: m/z = 375 [M+], RT = 3.63 minutos;
UPLC: 99.64%, RT = 3.62 minutos, X200nm, Fase móvil: (i) TFA al 0.05% en agua, (ii) acetonitrilo; Columna: Zorbax® SB C18 (50 x 4.6 mm) 1.8^.
Ejemplo 21: yoduro de 1, 1 -dietil-2- [2-((indan-2-il) (3-metilfenil) amino) etil] piperidinio Rendimiento: 0.194 g (47.38%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.25 (brs, 2 H), 7.17 (t, J = 3 Hz, 2 H), 7.09 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 2 H),
6.55 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.65-4.62 (m, 1 H), 3.49-3.46 (m, 1 H), 3.36-3.31 (m, 2 H), 3.25-3.15 (m, 6 H), 3.03-2.90 (m, 4 H),
2.24 (s, 3H), 1.84 (brs, 2 H), 1.66-1.58 (m, 4 H), 1.46 (brs, 2 H), 1.11-1.10 (m, 6 H);
LCMS: m/z = 391.2 [M+], RT = 3.95 minutos;
UPLC: 97.75%, RT = 3.73 minutos, X200nm, Fase móvil: (i) TFA al 0.05% en agua, (ii) acetonitrilo; Columna: Zorbax® SB C18 (50 x 4.6 mm) 1.8 ^.
Ejemplo 22: yoduro de 1, 1 -dimetil-2- [2-((indan-2-il) (4-metilfenil) amino) etil] piperidinio Rendimiento: 0.202 g (73.56%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.23-7.22 (m, 2 H), 7.16-7.14 (m, 2 H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 2 H),
4.54- 4.50 (m, 1 H), 3.42 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.29-3.23 (m, 3 H), 3.16-3.09 (m, 3 H), 2.96-2.88 (m, 5 H), 2.80 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.98 (brs, 1 H), 1.84-1.73 (m, 2 H), 1.67 (d, J = 12 Hz, 2 H), 1.53-1.47 (m, 1 H), 1.39-1.36 (m, 2 H);
LCMS: m/z = 363.2 [M+], RT = 3.33 minutos;
UPLC: 99.25%, RT = 3.38 minutos, X200nm, Fase móvil: (i) TFA al 0.05% en agua, (ii) acetonitrilo; Columna: Zorbax® SB C18 (50 x 4.6 mm) 1.8 ^.
Ejemplo 23: yoduro de 1, 1 -dietil-2- [2-((indan-2-il) (4-metilfenil) amino) etil] piperidinio Rendimiento: 0.318 mg (51.26%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.24-7.22 (m, 2 H), 7.17-7.15 (m, 2 H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 2 H),
4.54- 4.52 (m, 1 H), 3.52-3.48 (m, 1 H), 3.30-3.23 (m, 3 H), 3.21-3.11 (m, 6 H), 3.00-2.90 (m, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.84 (brs, 2 H), 1.65-1.59 (m, 4 H), 1.45 (brs, 2 H), 1.11-1.07 (m, 6 H);
LCMS: m/z = 391.2 [M+], RT = 3.28 minutos;
HPLC: 98.10%, RT = 3.95 minutos, X200nm, Fase móvil: (i) NH4OAc 10 mM en agua, (ii) MeOH; Columna: Xbridge™ C18 (50 x 4.6 mm) 5 ^.
Ejemplo 24: yoduro de 1, 1 -dimetil-2- [2-((indan-2-il) (2-metilfenil) amino) etil] piperidinio Rendimiento: 0.092 g (31.35%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.17 (m, 4 H), 7.12-7.10 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.04-4.01 (m, 1 H), 3.41 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.32-3.22 (m, 2 H), 3.19-3.10 (m, 2 H), 3.02-2.96 (m, 2 H), 2.93-2.84 (m, 2 H), 2.79 (s, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.05-1.93 (m, 1 H), 1.77 (d, J = 14 Hz, 2 H), 1.67 (d, J = 10 Hz, 2 H), 1.53-1.50 (m, 1 H), 1.43-1.37 (m, 1 H), 1.29-1.23 (m, 1 H);
LCMS: m/z = 363.1 [M+], RT = 2.85 minutos;
HPLC: 98.66%, RT = 4.20 minutos, X210nm, Fase móvil: (i) NH4OAc 10 mM en agua, (ii) acetonitrilo; Columna: Xbridge™ C18 (50 x 4.6 mm) 5 ^.
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1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.23 (m, 1 H), 7.20-7.17 (m, 3 H), 7.12-7.10 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.02-3.98 (m, 1 H), 3.50-3.47 (m, 1 H), 3.25-3.17 (m, 6 H), 3.02-2.93 (m, 3 H), 2.87 (d, J = 8 Hz, 2 H), 2.84-2.80 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 1.84-1.79 (m, 2 H), 1.69-1.62 (m, 4 H), 1.49-1.43 (m, 2 H), 1.04 (t, J = 6 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 7 Hz, 3 H);
LCMS: m/z = 391.2 [M+], RT = 3.49 minutos;
HPLC: 99.51%, RT = 8.11 minutos, X210nm, Fase móvil: (i) NH4OAc 10 mM en agua, (ii) acetonitrilo; Columna: XTerra® C18 (250 x 4.6 mm) 5 ^.
Ejemplo 26: yoduro de 1,1-dietil-2-[3 ((indan-2-il) (fenil) amino) propil] piperidinio Rendimiento: 58 mg (33%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.24-7.15 (m, 6 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.69 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.63 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3.59-3.52 (m, 1 H), 3.48-3.42 (m, 1 H), 3.36-3.34 (m, 1 H), 3.19-3.13 (m, 6 H), 3.04-2.93 (m, 4 H), 1.76-1.62 (m, 6 H),
1.46-1.35 (m, 4 H), 1.16 (t, J = 7 Hz, 6 H);
LCMS: m/z = 391.2 [M+], RT = 3.29 minutos;
UPLC: 99.47%, RT = 3.27 minutos, X200nm, Fase móvil: (i) TFA al 0.05% en agua (ii) Acetonitrilo; Columna: Zorbax® SB C18 (50 x 4.6 mm) 1.8 ^.
Ejemplo 27: yoduro de 1,1 -dimetil-2-[((indan-2-il) (4-metilfenil) amino) metil] piperidinio Rendimiento: 193 mg (32%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.18 (t, J = 4 Hz, 2 H), 7.14-7.10 (m, 4 H), 7.02 (d, J = 3 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.33-4.29 (m, 1 H), 3.77 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.38 (d, J = 7 Hz, 2 H), 3.20 (s, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 2.99-2.92 (m, 8 H), 2.24 (s, 3 H), 1.97 (d, J = 13 Hz, 1 H), 1.72-1.63 (m, 4 H), 1.39-1.23 (m, 1 H);
LCMS: m/z = 349 [M+], RT = 1.40 minutos;
UPLC: 99.42%, RT = 4.40 minutos, X200nm, Fase móvil: (i) TFA al 0.05% en agua, (ii) Acetonitrilo; Columna: Zorbax® SB C18 (50 x 4.6 mm) 1.8 ^.
Ejemplo 28: yoduro de 1,1 -dimetil-2-[((4-fluorofenil) (indan-2-il) amino) metil] piperidinio Rendimiento: 164 mg (30%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.19-7.11 (m, 8 H), 4.29-4.25 (m, 1 H), 3.77 (d, J = 11 Hz, 1 H), 3.39-3.35 (m, 2 H), 3.25-3.15 (m, 5 H), 3.01-2.87 (m, 7 H), 1.98 (d, J = 14 Hz, 1 H), 1.78-1.64 (m, 4 H), 1.33-1.30 (m, 1 H);
LCMS: m/z = 353.2 [M+], RT = 3.17 minutos;
UPLC: 99.87%, RT = 3.19 minutos, X200nm, Fase móvil: (i) Ácido acético al 0.05% en agua, (ii) Acetonitrilo; Columna: Gemini® NX C18 (50 x 4.6 mm) 3 ^.
Ejemplo 29: yoduro de 1,1 -dimetil-2-[((indan-2-il) (3-metilfenil) amino) metil] piperidinio Rendimiento: 193 mg (42%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.23-7.13 (m, 5 H), 6.86 (t, J = 8 Hz, 2 H), 6.72 (d, J = 7 Hz, 1 H), 4.46 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 11 Hz, 1 H), 3.42-3.37 (m, 2 H), 3.25 (s, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 3.03 (t, J = 9 Hz, 2 H), 2.98-2.95 (m, 5 H), 2.26 (s, 3 H), 1.95 (d, J = 13 Hz, 1 H), 1.76-1.65 (m, 4 H), 1.35-1.31 (m, 1H);
LCMS: m/z = 348.8 [M+], RT = 3.34 minutos, (Fase móvil: acetato de amonio en agua/acetonitrilo; Columna: X-Bridge);
UPLC: 99.85%, RT = 3.19 minutos, X200nm, Fase móvil: (i) Ácido acético al 0.05% en agua, (ii) Acetonitrilo; Columna: Gemini® NX C18 (50 x 4.6 mm) 3 ^.
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1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.17-7.10 (m, 8 H), 4.14-4.08 (m, 1 H), 3.66-3.60 (m, 2 H), 3.52-3.47 (m, 1 H), 3.393.34 (m, 1 H), 3.25-3.15 (m, 5 H), 3.07-3.01 (m, 1 H), 2.91-2.82 (m, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.12 (d, J = 14 Hz, 1H), 1.89-1.86 (m, 1 H), 1.66 (brs, 3 H), 1.43 (brs, 1 H), 1.16 (t, J = 8 Hz, 3 H), 0.95 (t, J = 7 Hz, 3 H);
LCMS: m/z = 377 [M+], RT = 3.40 minutos;
HPLC: 95.06%, RT = 6.08 minutos, X21ünm, Fase móvil: (i) NH4OAc 10 mM en agua, (ii) Acetonitrilo; Columna: XBridge® C18 (50 x 4.6 mm) 5 p.
Ejemplo 31: yoduro de 1,1-dimetil-2-[((3-fluorofenil) (indan-2-il) amino) metil] piperidinio Rendimiento: 75 mg (25%);
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8 7.28-7.16 (m, 5 H), 6.79 (t, J = 4 Hz, 2 H), 6.64-6.60 (q, J = 6 Hz, 1 H), 4.58 (q, J = 9 Hz, 1 H), 3.86 (d, J = 11 Hz, 1 H), 3.47-3.41 (m, 4 H), 3.21 (s, 3 H), 3.13-3.02 (m, 4 H), 3.00 (s, 3 H), 1.88-1.70 (m, 5 H), 1.35-1.32 (m, 1 H);
LCMS: m/z = 353 [M+], RT = 3.09 minutos;
UPLC: 99.58%, RT = 3.15 minutos, X200nm, Fase móvil: (i) Ácido acético al 0.05% en agua, (ii) Acetonitrilo; Columna: Gemini® NX C18 (50 x 4.6 mm) 3 p.
Ejemplo 32: yoduro de (S) -1,1-dimetil-2-[((indan-2-il) (fenil) amino) metil] piperidinio Rendimiento: 1 g (69.2%);
1H-RMN (DMSO-de): 8 7.27 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7.22-7.20 (m, 2 H), 7.16-7.14 (m, 2 H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.52-4.44 (m, 1 H), 3.85 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.43-3.36 (m, 4 H), 3.21 (s, 3 H), 3.06 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.01 -
2.99 (m, 5 H), 1.96-1.92 (m, 1 H), 1.76-1.69 (m, 4 H), 1.34-1.31 (m, 1 H);
LCMS: m/z = 335.4 [M+], RT = 2.97 minutos;
UPLC: 98.93% (RT = 3.13 minutos; X200nm, Fase móvil A. HCOOH al 0.05% en agua, B. Acetonitrilo; Columna: Gemini NX C18 (50 x 4.6mm) 3 p);
Rotación específica: [-9.3 o] a = 250C (0.60% de solución en MeOH);
HPLC quiral: 100% ee (RT = 5.47 minutos; X254nm. Fase móvil. Hexano: EtOH: DEA: TFA = 60:40:0.1:0.1; Columna: Chiralpak®-IC (4.6 x 250 mm) 5 p).
Ejemplo 33: yoduro de (R) -1,1 -dimetil-2-[((indan-2-il) (fenil) amino) metil] piperidinio Rendimiento: 0.62 g (78%);
1H-RMN (DMSO-de): 8 7.27 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7.22-7.20 (m, 2 H), 7.16-7.14 (m, 2 H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.90 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.52-4.44 (m, 1 H), 3.84 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.43-3.35 (m, 4 H), 3.19 (s, 3 H), 3.06 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3.01 -
2.99 (m, 5 H), 1.96-1.92 (m, 1 H), 1.76-1.69 (m, 4 H), 1.34-1.31 (m, 1 H);
LCMS: m/z = 335.0 [M+], RT = 3.07 minutos;
UPLC: 99.83% (RT = 3.13 minutos; X200nm, Fase móvil A. HCOOH al 0.05% en agua, B. Acetonitrilo; Columna: Gemini NX C18 (50 x 4.6 mm) 3p);
Rotación específica: [+9.3° a = 250C (0.60% de solución en MeOH);
HPLC quiral: 99.3% ee (RT = 5.97 minutos; X254nm, Fase móvil. Hexano: EtOH: DEA: TFA = 60:40:0.1:0.1; Columna: Chiralpak®-IC (4.6 x 250 mm) 5 p).
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1H-RMN (DMSO-de): 8 7.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.17 (m, 4 H), 7.13-7.10 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.05-4.00 (m, 1 H), 3.43-3.40 (m, 1 H), 3.26-3.12 (m, 3 H), 3.02-2.93 (m, 2 H), 2.90-2.82 (m, 5 H), 2.79 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.991.95 (m, 1 H), 1.79-1.66 (m, 4 H), 1.53-1.50 (m, 1 H), 1.40-1.37 (m, 1 H), 1.29-1.23 (m, 1 H);
LCMS: m/z = 363.0 [M+], RT = 3.23 minutos;
HPLC: 99.11% (RT = 4.28 minutos; X212nm, Fase móvil A. NH4OAc 10mM en agua, B. Acetonitrilo; Columna: Xbridge- C18 (50 x 4.6 mm) 5 ^);
Rotación específica: [+13.5° a = 250C (0.599% de solución en MeOH);
HPLC quiral: 100% ee (RT = 8.66 minutos; X212nm. Fase móvil. Hexano: EtOH: DEA: TFA = 70:30:0.1:0.1; Columna: Chiralpak®-IC (4.6 x 250 mm) 5^).
Ejemplo 35: yoduro de (R) -1,1 -dimetil-2- [2-((indan-2-il) (2-metilfenil) amino) etil] piperidinio Rendimiento: 0.4 g (41.9%);
1H-RMN (DMSO-de): 8 7.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 4 H), 7.13-7.10 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.05-4.00 (m, 1 H), 3.43-3.40 (m, 1 H), 3.26-3.12 (m, 3 H), 3.02-2.96 (m, 2 H), 2.91-2.84 (m, 5 H), 2.79 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.991.95 (m, 1 H), 1.79-1.66 (m, 4 H), 1.53-1.50 (m, 1 H), 1.40-1.37 (m, 1 H), 1.29-1.24 (m, 1 H);
LCMS: m/z = 362.8 [M+], RT = 3.20 minutos;
UPLC: 98.82% (RT = 4.86 minutos; X200nm, Fase móvil A. TFA al 0.05% en agua, B. Acetonitrilo; Columna: Zorbax SB C18 (50 x 4.6 mm) 1.8 ^);
Rotación específica: [-14.5o] a = 250C (0.60% de solución en MeOH);
HPLC quiral: 98.5% ee (RT = 12.79 minutos; X212nm, Fase móvil. Hexano: EtOH: DEA: TFA = 70:30:0.1:0.1; Columna: Chiralpak®-IC (4.6 x 250 mm) 5 ^).
Ejemplo 45: yoduro de 1, 1 -dimetil-4- [2-((indan-2-il) (2-metilfenil) amino) etil] piperidinio Rendimiento: 0.081 g (13.9%);
1H-RMN (DMSO-de): 8 7.29-7.27 (m, 1 H), 7.23-7.19 (m, 2 H), 7.16-7.14 (m, 2 H), 7.10-7.08 (m, 2 H), 7.04-7.01 (m, 1 H), 3.98-3.94 (m, 1 H), 3.36-3.31 (m, 2 H), 3.23-3.17 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.01-2.90 (m, 7 H), 2.82-2.76 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.69-1.66 (m, 2 H), 1.50-1.45 (m, 3 H), 1.26 (brs, 2 H);
LCMS [M+] = 363, RT = 3.38 minutos, (Programa PI, Columna Y);
UPLC: 99.47% (RT = 5.02 minutos, X22ünm, Fase móvil A. TFA al 0.05%, B. Acetonitrilo; Columna: Zorbax® XDB-C18 (4.6 x 50 mm) 1.8 ^).
Ejemplo 46: bromuro de 1,1-bis (2-hidroxietil)-2-[2-((indan-2-il) (2-metilfenil) amino) etil] piperidinio Rendimiento: 0.033 g (10%);
1H-RMN (DMSO-de): 8 7.30-7.28 (m, 1 H), 7.24-7.09 (m, 6 H), 7.04 (t, J = 7 Hz, 1 H), 5.35-5.34 (m, 1 H), 5.27-5.24 (m, 1 H), 4.04-4.02 (m, 1 H), 3.73-3.55 (m, 6 H), 3.50 (s, 3 H), 3.41-3.32 (m, 1 H), 3.07-2.95 (m, 5 H), 2.88-2.77 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.95 (brs, 1 H), 1.86-1.83 (m, 2 H), 1.64-1.61 (m, 3 H), 1.46-1.36 (m, 2 H);
LCMS [M+] = 423, RT = 3.19 minutos, (Programa PI, Columna Y);
UPLC: 99.71% (RT = 4.89 minutos, X220nm, Fase móvil: A TFA al 0.05% en agua, B Acetonitrilo; Columna: Zorbax® SBC18 (50 x 4.6 mm) 1.8^).
Ejemplo 47: yoduro de 1, 1 -dimetil-2- [2-((indan-2-il) (6-metilpiridina-2-il) amino) etil] piperidinio Rendimiento: 0.15 g (36.20%);
1H-RMN (DMSO-de): 8 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.25 (m, 2 H), 7.18-7.16 (m, 2 H), 6.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 7 Hz, 1 H), 5.12-5.05 (m, 1 H), 3.46-3.41 (m, 3 H), 3.28-3.22 (m, 2 H), 3.19-3.13 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.02-2.98 (m, 2
5
10
15
20
25
30
35
40
H), 2.86 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.17-2.13 (m, 1 H), 1.97-1.93 (m, 1 H), 1.83-1.77 (m, 1 H), 1.70-1.67 (m, 2 H), 1.61-1.55 (m, 1 H), 1.51-1.37 (m, 2 H);
LCMS [M+] = 364.2, RT = 3.19 minutos, (Programa P1, Columna Y);
UPLC: 99.39% (RT = 4.04 minutos, X220nm, Fase móvil A. TFA al 0.05% en agua, B. Acetonitrilo; Columna: Zorbax® XDB-C18 (4.6 x 50 mm) 1.8^).
Ejemplo 48: bromuro de 1, 1 -dimetil-2- [2-((indan-2-il) (6-metilpiridina-2-il) amino) etil] piperidinio Rendimiento: 0.057 g (18.8%);
1H-RMN (DMSO-de): 8 7.40 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.26-7.25 (m, 2 H), 7.19-7.16 (m, 2 H), 6.54 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 7 Hz, 1 H), 5.10-5.06 (m, 1 H), 3.46-3.42 (m, 3 H), 3.26-3.22 (m, 2 H), 3.19-3.13 (m, 2 H), 3.05-2.98 (m, 5 H), 2.86 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.17-2.13 (m, 1 H), 1.97-1.93 (m, 1 H), 1.83-1.77 (m, 1 H), 1.70-1.57 (m, 3 H), 1.47-1.37 (m, 2 H);
LCMS: [M+] = 364.2, RT = 3.04 minutos, (Programa P1, Columna V);
UPLC: 99.87% (RT = 4.02 minutos, X200nm, Fase móvil A. TFA al 0.05% en agua, B. Acetonitrilo; Columna: Zorbax® SBC18 (4.6 x 50 mm) 1.8 ^).
Ejemplo 49: bromuro de (S) -1,1 -dietil-2- [2-((mdan-2-il) (fenil) ammo) etil] piperidinio Rendimiento: 2.9 g (25%);
1H-RMN (DMSO-de): 8 7.25-7.16 (m, 6 H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.72 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.67-4.63 (m, 1 H), 3.52-3.47 (m, 1 H), 3.40-3.34 (m, 1 H), 3.28-3.16 (m, 8 H), 3.04-2.92 (m, 3 H), 1.88-1.86 (m, 2 H), 1.67-1.47 (m, 6 H), 1.10 (t, J= 6 Hz, 6 H);
LCMS [M+] = 377.0, RT = 3.11 minutos, (Programa PI, Columna Y);
UPLC: 99.77% (RT = 5.08 minutos, X200nm, Fase móvil A. TFA al 0.05% en agua, B. Acetonitrilo; Columna: Zorbax® SBC18 (50 x 4.6 mm) 1.8 ^);
HPLC quiral: 100% ee (RT = 6.47 minutos, X257nm, Fase móvil. MeOH: DEA: TFA = 100:0.1:0.1, Columna: Chiralpak®-IA (4.6 x 250 mm) 5^);
Rotación óptica específica: [-10.8 o] a s 250C (0.39% de solución en CHCh)
Example 50: Cloruro de 1,1-Dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino)etil]piperidinio Rendimiento: 0.14 g (43%);
1H-RMN (DMSO-de): 8 7.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.17 (m, 4 H), 7.12-7.11 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.05-4.01 (m, 1 H), 3.43 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.28-3.12 (m, 4 H), 3.00-2.96 (m, 2 H), 2.92-2.80 (m, 8 H), 2.31 (s, 3 H), 1.99-1.96 (m, 1 H), 1.79-1.65 (m, 4 H), 1.57-1.47 (m, 1 H), 1.41-1.36 (m, 1 H), 1.28-1.26 (m, 1 H);
LCMS: [M+] = 363.2, RT = 2.85 minutos, (Programa P1, Columna W);
UPLC: 99.29% (RT = 5.80 minutos, X200nm, Fase móvil: A TFA al 0.05% en agua, B Acetonitrilo; Columna: Zorbax® SBC18 (50 x 4.6 mm) 1.8^).
Ejemplo 51: cloruro de (R) -1, 1 -dimetil-2- [2-((indan-2-il) (2-metilfenil) amino) etil] piperidinio Rendimiento: 0.033 g (20%);
1H-RMN (DMSO-de): 8 7.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.17 (m, 4 H), 7.13-7.10 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.05-4.01 (m, 1 H), 3.43 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.26-3.10 (m, 3 H), 3.02-2.96 (m, 2 H), 2.93-2.80 (m, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 1.99-1.95 (m, 1 H), 1.79-1.65 (m, 4 H), 1.55-1.47 (m, 1 H), 1.40-1.36 (m, 1 H), 1.29-1.26 (m, 1 H);
LCMS [M+] = 363, RT = 3.53 minutos, (Programa PI, Columna V);
UPLC: 98.46% (RT = 4.94 minutos, X200nm, Fase móvil: A HCOOH al 0.05% en agua, B Acetonitrilo; Columna: Gemini® NX C18 (50 x 4.6 mm) 3^).
Ejemplo 52: bromuro de 1,1 -dimetil-2- [2-((indan-2-il) (2-metilfenil) amino) etil] piperidinio Rendimiento: 0.215 g (42%);
1H-RMN (DMSO-de): 8 7.31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25-7.17 (m, 4 H), 7.12-7.10 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4.05-4.01 (m, 1 H), 3.42 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.26-3.12 (m, 3 H), 3.02-2.96 (m, 2 H), 2.91-2.79 (m, 9 H), 2.31 (s, 3 H), 1.99-1.95 (m, 5 1 H), 1.79-1.65 (m, 4 H), 1.57-1.47 (m, 1 H), 1.43-1.36 (m, 1 H), 1.29-1.26 (m, 1 H);
LCMS: [M+] = 363.4, RT = 1.83 minutos, (Programa P1, Columna V);
UPLC: 99.74% (RT = 5.80 minutos, X200nm, Fase móvil A. TFA al 0.05% en agua, B. Acetonitrilo; Columna: Zorbax® SBC18 (50 x 4.6 mm) 1.8 p).
Ejemplo 53: células que expresan hTRPV1 y ensayos in vitro
10 Se desarrollaron ensayos in vitro para evaluar la inhibición de la respuesta del canal de sodio con compuestos después de la estimulación por calor (47 °C) en células que expresan hTRPV1.
A. Generación de células que expresan hTRPV1
Las siguientes células se desarrollaron como un examen preliminar para ayudar a seleccionar el compuesto que progresaría a una evaluación adicional en un ensayo in vivo.
15 (i) Plásmido para administrar hTRPV1 a las células
Para preparar la línea celular, el marco de lectura abierto que codifica hTRPV1 se amplificó por PCR a partir de una biblioteca de ADNc basada en la línea celular de neuroblastoma humano IMR322 [NCBI dbEST ID: 18353] usando los siguientes cebadores:
(a) TRPV1_KpnIF (Cebador hacia adelante) [SEQ ID NO:2] 5’-
20 AT AAACGGT ACCGCCGCCACCAT GAAGAAAT GGAGCAGCAC-3’
(b) TRPV1_PmeIR (Cebador reverso) [SEQ ID NO:3] 5’-ATCGGTTTAAACTCACTTCTCTCCGGAAGCGGC-3’
El cebador hacia adelante contiene un sitio KpnI [GGTACC (subrayado en (a) arriba] y una secuencia Kozak [GCCGCCACC (doble subrayado en (a)]. El cebador inverso contiene un sitio PmeI [GTTTAAAC, subrayado en (b)].
El marco de lectura abierto de hTRPV1 (correspondiente a NCBI NM_080706.3) es: SEQ ID NO: 4:

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I) o (II):
    imagen1
    en la que:
    A es fenilo o heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros;
    R1 y R4 son, independientemente, alquilo C1 a C6 o CH2CH2OH; o R1 y R4 se unen para formar un anillo heterocíclico de 4 o 6 miembros;
    R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alcoxi C1 a C6;
    R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1 a C6, alquenilo C2 a C6, alquinilo C2 a C6, CF3, OCF3, SCF3, alcoxi C1 a C6, alquiniloxi C2 a C6, alquiltio C1 a C6, NH(alquilo C1 a C6), N (alquilo C1 a C6) (alquilo C1 a C6) y N (alquilo C1 a C6) (alquenilo C2 a C6); o
    q es 2 y dos grupos R3 se unen para formar un arilo de 6 miembros, un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un heterociclo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre y 4 o 5 átomos de carbono;
    m es 2 o 3;
    n es 1 a 3;
    p es 0 a 2;
    q es 0, 1 o 2; y
    X- es un ion halógeno, trifluoroacetato, sulfato, fosfato, acetato, fumarato,
    maleato, citrato, piruvato, succinato, oxalato, bisulfato, malonato, xinafoato, ascorbato, oleato, nicotinato, sacarinato, adipato, formiato, glicolato, L-lactato, D-lactato, aspartato, malato, L-tartrato, D-tartrato, estearato, 2-furoato, 3-furoato, napadisilato, edisilato, isetionato, D-mandelato, L-mandelato, propionato, tartrato, ftalato, hidroclorato, hidrobromato, nitrato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, mesitilenosulfonato, canforsulfonato o trifluorometanosulfonato.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1,
    (b) que contiene al menos 1 centro quiral;
    (c) que es una mezcla de enantiómeros;
    (d) que es un enantiómero R;
    (e) que es un enantiómero S;
    (f) en el que p es 0;
    (g) en el que q es 0;
    (h) en el que n es 1;
    (i) en el que n es 2;
    5
    10
    (j) en el que n es 3;
    (k) en el que m es 3;
    (l) en el que m es 2;
    (m) que tiene la estructura:
    (n) que tiene la estructura:
    (o) que tiene la estructura:
    imagen2
    opcionalmente que tiene la estructura:
    imagen3
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1 que es:
    a)
    imagen4
    b)
    5
    10
    c)
    d)
    e) una mezcla racémica de
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    y
    imagen9
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en Yoduro de (S)-1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(fenil)amino)etil]piperidinio,
    Yoduro de (R)-1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(fenil)amino)etil]piperidinio,
    Yoduro de (S)-1,1-dietil-2-[2-((indan-2-il)(fenil)amino)etil]piperidinio,
    Yoduro de (R)-1,1-dietil-2-[2-((indan-2-il)(fenil)amino)etil]piperidinio,
    Yoduro de (S)-1,1-dipropil-2-[2-((indan-2-il)(fenil)amino)etil]piperidinio,
    Yoduro de (R)-1,1-dipropil-2-[2-((indan-2-il)(fenil)amino)etil]piperidinio,
    Yoduro de (S)-1,1-dimetil-2-[((indan-2-il)(fenil)amino)metil]piperidinio,
    Yoduro de (R)-1,1-dimetil-2-[((indan-2-il)(fenil)amino)metil]piperidinio,
    Yoduro de (S)-1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino)etil]piperidinio,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    Yoduro de 1,1-dimetil-2-[((indan-2-il)(fenil)amino)metil]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(fenil)amino)etil]pirrolidinio,
    Yoduro de 1,1-dietil-2-[((indan-2-il)(fenil)amino)metil]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((2-fluorofenil)(indan-2-il)amino)etil]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((3-fluorofenil)(indan-2-il)amino)etil]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((4-fluorofenil)(indan-2-il)amino)etil]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dietil-2-[2-((2-fluorofenil)(indan-2-il)amino)etil]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dietil-2-[2-((3-fluorofenil)(indan-2-il)amino)etil]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dietil-2-[2-((4-fluorofenil)(indan-2-il)amino)etil]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(3-metilfenil)amino)etil]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dietil-2-[2-((indan-2-il)(3-metilfenil)amino)etil]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(4-metilfenil)amino)etil]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dietil-2-[2-((indan-2-il)(4-metilfenil)amino)etil]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino)etil]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dietil-2-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino)etil]piperidinio,
    Bromuro de 6-[2-((indan-2-il)(fenil)amino)etil]-5-azoniaspiro[4.5]decano,
    Yoduro de 1,1-dimetil-2-[3-((indan-2-il)(fenil)amino)propilo]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dietil-2-[3-((indan-2-il)(fenil)amino)propilo]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dimetil-2-[((indan-2-il)(4-metilfenil)amino)metil]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dimetil-2-[((4-fluorofenil)(indan-2-il) amino)metil]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dimetil-2-[((indan-2-il)(3-metilfenil)amino)metil]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dietil-2-[((indan-2-il)(4-metilfenil)amino)metil]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dimetil-2-[((3-fluorofenil)(indan-2-il) amino)metil]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dimetil-2-[((indan-2-il)(fenil)amino)metil]pirrolidinio,
    Yoduro de 1,1-dietil-2-[2-((indan-2-il)(fenil)amino)etil]pirrolidinio,
    Yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(piridina-2-il)amino)etil]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(pirimidina-2-il)amino)etil]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(tiazol-2-il)amino)etil]piperidinio,
    Bromuro de 1,1-dimetil-4-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino)etil]piperidinio,
    Cloruro de 7-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino)etil]-3-oxa-6-azaspiro[5.5]undecan-6-io,
    Yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)(indan-2-il)amino)etil]piperidinio, Bromuro de (R)-1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino)etil]piperidinio,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    Yoduro de 1,1-dimetil-4-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino)etil]piperidinio,
    Bromuro de 1,1 -bis(2-hidroxietil)-2-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino) etil]piperidinio,
    Yoduro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(6-metilpiridina-2-il)amino)etil]piperidinio,
    Bromuro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(6-metilpiridina-2-il)amino)etil]piperidinio,
    Bromuro de (S)-1,1-dietil-2-[2-((indan-2-il)(fenil)amino)etil]piperidinio,
    Cloruro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino)etil]piperidinio,
    Cloruro de (R)-1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino)etil]piperidinio, y Bromuro de 1,1-dimetil-2-[2-((indan-2-il)(2-metilfenil)amino)etil]piperidinio.
  5. 5. Un régimen que comprende:
    (i) un activador del receptor TRPV1; y
    (ii) dicho compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una combinación de los mismos.
  6. 6. El régimen según la reivindicación 5,
    a) en el que dicho activador del receptor TRPV1 se selecciona del grupo que consiste en capsaicina, dihidrocapsaicina, nordihidrocapsaicina, lidocaína, articaína, procaína, tetracaína, mepivicaína, bupivicaína, eugenol, alcanfor, clotrimazol, N-araquidonoilvanillamina, anandamida, 2-aminoetoxidifenilborato, AM404, resiniferatoxina, forbol 12-fenilacetato 13- acetato 20-homovanillato, olvanil, N-oleoildopamina, N-araquidonildopamina, 6'-yodoresiniferatoxina, una N- aciletanolamina C18, un derivado de la lipoxigenasa, nonivamida, una acilamida grasa de un inhibidor de la tetrahidroisoquinolina nudo de cisteína peptídico, piperina, N-[2-(3,4-dimetilbencil)-3-(pivaloiloxi)propilo]-2-[4-(2- aminoetoxi)-3-metoxifenil]acetamida, N-[2-(3,4-dimetilbencil)-3-(pivaloiloxi)propilo]-N’-(4-hidroxi-3-metoxibencil)tiourea, hidroxi-a-sanshool, 2-aminoetoxidifenil borato, 10-shogaol, oleilgingerol, oleilshogaol, N-(4-tert-butilbencil)-N’-(4-hidroxi- 3-metoxibencil)tiourea, aprindina, benzocaína, butacaína, cocaína, dibucaína, encainida, mexiletina, oxetacaína, prilocaína, proparacaína, procainamida, n-acetilprocainamida, cloroprocaína, diclonina, etidocaína, levobupivacaína, ropivacaína, ciclometiacaína, dimetocaína, propoxicaína, trimecaína y simecaína;
    b) en el que dicho activador del receptor TRPV1 es lidocaína;
    c) que está formulado para administración oral, intramuscular, rectal, cutánea, subcutánea, tópica, transdérmica, sublingual, nasal, vaginal, epidural, intratecal, intravesical u ocular a un sujeto;
    d) que comprende aproximadamente 2% de dicho activador del receptor TRPV1; o
    e) que comprende aproximadamente 0.5% de dicho compuesto de fórmula (I), fórmula (II), o una combinación de los mismos.
  7. 7. Una composición que comprende dicho compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una combinación de los mismos y un portador.
  8. 8. Un método de preparación de dicho compuesto (I) de la reivindicación 1, a) en el que A es fenilo, comprendiendo dicho método:
    (i) convertir
    imagen10
    (ii) convertir dicho compuesto 2a en
    5
    (iii) reducir dicho compuesto 4a a
    (iv) clorar dicho compuesto 5a para formar
    imagen11
    imagen12
    (v) acoplar dicho compuesto 6a con
    imagen13
    para formar
    imagen14
    (vi) eliminación del grupo bencilo del compuesto 8a mediante hidrogenación para formar
    imagen15
    (vii) R1 que sustituye el compuesto 9a para formar
    5
    imagen16
    y
    (viii) R4 que sustituye el compuesto 11a;
    opcionalmente en el que dicho compuesto 1a es
    imagen17
    10 el compuesto 2a es
    imagen18
    BGC
    el compuesto 4a es
    imagen19
    imagen20
    el compuesto 6a es
    5
    el compuesto 8a es
    el compuesto 9a es
    10 y el compuesto 11a es
    imagen21
    imagen22
    imagen23
    imagen24
    b) en el que A es fenilo, comprendiendo dicho método: (vii) R1 y R4 que sustituyen el compuesto 9c:
    imagen25
    opcionalmente en el que dicho compuesto 9c es
    5
  9. 9. Un método de preparación de dicho compuesto (I) de la reivindicación 1, a) en el que A es fenilo, comprendiendo dicho método:
    (i) protección del átomo de nitrógeno de
    imagen26
    10 para formar
    imagen27
    (ii) clorar dicho compuesto 13a para formar
    imagen28
    imagen29
    para formar
    5
    imagen30
    imagen31
    (iv) desprotección del compuesto 15a para formar
    imagen32
    (v) R1 sustituyendo dicho compuesto 16a para formar
    imagen33
    10 y
    (vi) R4 que sustituye el compuesto 17a; opcionalmente, en el que dicho compuesto 12a es piperidina-2-metanol, el compuesto 13a es
    imagen34
    el compuesto 14a es
    5
    el compuesto 15a es
    el compuesto 16a es
    10 y el compuesto 17a es
    imagen35
    imagen36
    imagen37
    imagen38
    b) en el que A es fenilo, R3 es 2-F, m es 2, y q es 1, comprendiendo dicho método: (vi) R1 y R4 que sustituyen el compuesto 9d:
    imagen39
    opcionalmente, en el que el compuesto 9d tiene la siguiente estructura:
    imagen40
    c) en el que A es fenilo, comprendiendo dicho método: 5 (i) acoplamiento
    imagen41
    para formar
    imagen42
    y
    10 (ii) R4 que sustituye el compuesto 17a; opcionalmente en el que dicho compuesto 18a es
    imagen43
    imagen44
    d) en el que m es 3, comprendiendo dicho método: (i) reducción de
    imagen45
    5 usando un ácido para formar
    imagen46
    (ii) protección del compuesto 21a con un grupo bencilo para proporcionar
    imagen47
    (iii) oxidación del compuesto 22a para proporcionar
    10
    imagen48
    (iv) acoplamiento del compuesto 23a con
    imagen49
    para proporcionar
    imagen50
    (v) sustituir el átomo de nitrógeno de dicho compuesto 24a por un grupo fenilo sustituido por R3 para formar
    imagen51
    (vi) desproteger dicho compuesto 25a para proporcionar
    5
    imagen52
    y
    (vii) R1 y R4 que sustituyen dicho compuesto 26a; opcionalmente en el que dicho compuesto 20a es
    imagen53
    el compuesto 21a es
    10
    el compuesto 22a es
    imagen54
    imagen55
    imagen56
    el compuesto 25a es
    5
    y el compuesto 26a es
    imagen57
    imagen58
    imagen59
    10
    o
    e) en el que A es fenilo, comprendiendo dicho método: (i) conversión de
    imagen60
    (ii) conversión de dicho compuesto 2a en
    imagen61
    imagen62
    (iv) oxidación del compuesto 5a para proporcionar
    imagen63
    (v) acoplar dicho compuesto 23a con
    5
    imagen64
    para proporcionar
    imagen65
    (vi) sustituir el átomo de nitrógeno del compuesto 24c por un grupo fenilo sustituido por R3 para proporcionar
    imagen66
    10 y
    imagen67
    y
    (viii) R1 y R4 sustituyendo el anillo de nitrógeno; opcionalmente en el que dicho compuesto 1 a es
    imagen68
    5 compuesto 2c es
    compuesto 4c es
    compuesto 5c es
    10
    compuesto 31 es
    imagen69
    imagen70
    imagen71
    imagen72
    imagen73
    y el compuesto 9f es
    5
  10. 10. Un método de preparación de dicho compuesto (I) de la reivindicación 1,
    a) dicho método que comprende:
    (i) conversión de
    imagen74
    imagen75
    10 (ii) reducción del compuesto 2b a
    imagen76
    imagen77
    (iv) acoplamiento del compuesto de acoplamiento 38a con
    imagen78
    a
    imagen79
    5 (v) acoplamiento del compuesto 39a con un grupo A-(R3)q para formar
    imagen80
    (vi) desprotección del compuesto 40a para formar
    imagen81
    y
    10 (vii) R1 y R4 que sustituyen el compuesto 41 a; opcionalmente en el que: el compuesto 1 a es
    imagen82
    imagen83
    imagen84
    el compuesto 38a es
    5
    el compuesto 39a es
    el compuesto 40a es
    10 y el compuesto 41a es
    imagen85
    imagen86
    imagen87
    imagen88
    b) dicho método que comprende:
    (i) protección con BOC de
    para formar
    imagen89
    imagen90
    (ii) oxidación del compuesto 37a para formar
    5
    (iii) acoplamiento del compuesto 38a con
    imagen91
    imagen92
    para formar
    imagen93
    10 (iv) sustituir el compuesto 39a por A-(R3)q para formar
    imagen94
    y
    imagen95
    (vi) R1 y R4 que sustituyen el compuesto 41 a; opcionalmente en el que: el compuesto 12b es
    5
    el compuesto 37a es
    el compuesto 38a es
    10 el compuesto 39a es
    el compuesto 40a es
    y el compuesto 41a es
    imagen96
    imagen97
    imagen98
    imagen99
    imagen100
    imagen101
    c) en el que n es 2, comprendiendo dicho método:
    (i) sustituyendo
    imagen102
    con A-(R3)q para formar
    imagen103
    5 (ii) desprotección del compuesto 40a para formar
    imagen104
    y
    (iii) R1 y R4 que sustituyen el compuesto 41 a; opcionalmente en el que: el compuesto 39a es
    10
    el compuesto 40a es
    imagen105
    imagen106
    d) dicho método que comprende: (i) protección de
    imagen107
    imagen108
    5 para formar
    imagen109
    (ii) oxidación del compuesto 5a para formar
    imagen110
    (iii) acoplamiento del compuesto 23a con
    10
    imagen111
    para formar
    imagen112
    (iv) sustituir el compuesto 24f por A-(R3)q para formar
    imagen113
    imagen114
    (vi) R1 que sustituye el compuesto 41 a para formar
    imagen115
    5 y
    (vii) R4 que sustituye el compuesto 61c; opcionalmente en el que: el compuesto 12b es
    imagen116
    el compuesto 5a es
    10
    el compuesto 23c es
    imagen117
    imagen118
    el compuesto 24f es
    imagen119
    imagen120
    el compuesto 41a es
    imagen121
    5 y el compuesto 61c es
    imagen122
    e) dicho método comprende reaccionar
    imagen123
    10 r es 1 a 4; s es 1 a 4;
    Y es CH2, O o S; y
    X" es un grupo saliente;
    opcionalmente en el que el compuesto 41 a es
    y X"- (CH2)r-Y- (CH2)s-X" es ClCH2CH2OCH2CH2Cl; f) dicho método que comprende:
    (i) reacción de
    imagen124
    con H2N-A-(R3)q para formar
    imagen125
    imagen126
    (ii) acoplamiento del compuesto 7c con
    5
    imagen127
    para formar
    imagen128
    (iii) desprotección del compuesto 8f para formar
    imagen129
    10 (iv) R1 que sustituye el compuesto 9h para formar
    imagen130
    y
    (v) R4 que sustituye el compuesto 61a; opcionalmente en el que H2N-A-(R3)q es
    compuesto 7c es
    imagen131
    imagen132
    el compuesto 58a es
    5
    compuesto 8f es
    compuesto 9h es
    10 y el compuesto 61a es
    imagen133
    imagen134
    imagen135
    imagen136
    o
    g) en el que R4 es CH3, comprendiendo dicho método: (i) oxidante
    imagen137
    para formar
    5
    imagen138
    (ii) acoplamiento del compuesto 38a con
    imagen139
    para formar
    imagen140
    10 (iii) reducción del compuesto 40a para formar
    imagen141
    y
    (iv) R1 que sustituye el compuesto 41c;
    opcionalmente, en el que el compuesto 40a se prepara añadiendo el compuesto 38a a una solución que comprende el 15 compuesto 7c y un agente reductor suave, opcionalmente en el que dicho agente reductor suave es Na(OAc)3BH;
    opcionalmente en el que el % ee del compuesto 40a es al menos aproximadamente 97% ee.
  11. 11. Un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una combinación de los mismos para uso en el tratamiento del dolor o prurito en un sujeto.
  12. 12. El régimen de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6 para uso en el tratamiento del dolor o prurito en un sujeto.
  13. 13. El compuesto para uso de la reivindicación 11 o régimen para su uso de la reivindicación 12, en el que a) dicho receptor TRPV1 está presente en nociceptores, pruriceptores o una combinación de los mismos;
    (p) dicho dolor es dolor neuropático;
    (q) dicho dolor es dolor inflamatorio;
    5 (r) dicho dolor es dolor nociceptivo;
    (s) dicho dolor es un dolor por procedimiento; o
    (t) dicho dolor es causado por cáncer de esófago, síndrome de intestino irritable o neuropatía idiopática.
  14. 14. El régimen de uso de la reivindicación 12, en el que
    a) la proporción de dicho activador del receptor TRPV1 a dicho compuesto de fórmula (I), fórmula (II), o una 10 combinación de los mismos, es aproximadamente 4: 1; o
    b) la proporción de dicho activador del receptor TRPV1 a dicho compuesto de fórmula (I), fórmula (II), o una combinación de los mismos, es aproximadamente 10: 1.
  15. 15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como medicamento.
    166
    ♦ + + ♦ *
    cJ
    o
    n
    QJ
    aj
    imagen142
    K>
    O
    O
    QX314 (0,5%)+Lidocaína (2%); 100^1 QX314 (0,5%)+Lidocaína (2%); 200|jl QX314 (0,5%); 100|jl QX314 (0.5%); 200 |jl
    Tiempo (h)
    Retirada de la pata/ fuerza de vocalización
    (g)
    OOiOtnouiOCna
    ooooooooo
    imagen143
    Retirada de la pata/fuerza de vocalización(g)
    FIG.2
    *** *** *** *** **■*
    **» *** ****** *** *+* *** *** ***
    imagen144
    Tiempo (h)
    Ej 2 (0.5%)+ Lidocaína (2%); 200pl Ej 2 (0.5%)+Lidocaína (2%); 10Opil E] 2 (0.5%); 200pl -h- Ej 2 (0.5%);100|jl
    Retirada de la pata/fuerza de vocalización(g)
    FIG.3
    *** *** *■*+ »**
    imagen145
    Ej 3(0.5%)+ Lidocaína (2%); 200pl E] 3(0.5%)+ Lidocaína (2%); I00pl Ej 3 (0.5%); 200pl Ej 3(0.5%); 100pl
    Retirada de la pata/fuerza de vocalización (g)
    FIG.4
    *** •**-*
    A**
    *tt *+■*
    ñftft *■** ***
    •fr** AA* A-AA AAA
    AA* ***
    imagen146
    Ej 24 (0.5%) + Lidocaína (2%); 200pl E] 24(0.5%)+ Lidocaína (2%); lOOpI ^ Ej 24(0.25%)+ Lidocaína (1%); 200pl Ej 24 (0.5%); 200pl Ej 24(0.25%); 200pl
    Retirada de la pata/fuerza de vocalización (g)
    FIG.5
    * A A
    imagen147
    imagen148
    0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 24 26 28 30 32 34 36
    Tiempo (h)
    Ej 4 (0.5%) + Lidocaína (2%); 1 OOjjI -1- E] 16 (0.5%) + Lidocaína (2%); 1 OOjjI Ej 23 (0.5%) + Lidocaína (2%); 100gl -á- Ej 24 (0.5%) + Lidocaína (2%); 100|jl
    Retirada de la pata/fuerza de vocalización(g)
    FIG.6
    imagen149
    Tiempo (h)
    * Ej 24 (0.5%)+Lidocaína(2%): 200|jl
    imagen150
    imagen151
    r#*+
    FIG.8
    ***
    rrn
    ***
    fifi*
    k} t4
    Tiempo (horas
    Ej: 24 (0.25%); 20Gpl
    Lidocame (2%); 200pl
    Ej: 24 (0.25%)+Lidocama (1%); 20CM
    Ejl; 24 (0.5%)+Lidocaína (2%); 20Ü|jl
    Retirada de la pata/fuerza de vocalización (g)
    FIG.9
    imagen152
    Tiempo (h)
    imagen153
    % de Efecto posible máximo
    FIG. 11
    imagen154
    Tiempo (horas)
    5
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