JP6889186B2 - 疼痛を治療するための重水素化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年7月1日に出願された米国仮出願番号第62/357,396に対する優先権を主張するものであり、ここに引用することによりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。
本発明は通常、一部の疾患及び病状の治療及び処置方法に関する。より具体的には、本発明は、重要な位置に1個以上の重水素で置換されたN−[(3−メトキシチオフェン−2−イル)メチル]−2−[(9R)−9−ピリジン−2−イル−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル]エチルアミンを有し、機能上選択的なμ−オピオイド受容体アゴニスト活性を示し、且つ様々な疼痛、又は関連疾患及び病状の治療に有用な新規化合物、及びその医薬組成物並びにその製造方法と用途を提供する。
本発明は、疼痛(例えば、急性疼痛、急性激痛、慢性疼痛、術後痛、中程度〜重度の術後痛)の治療、予防、緩和又は管理に有用な新規な化学物質を提供する。これら化合物は、生化学的に有効であり、且つ生理活性を持ち、及び以下に示されるN−[(3−メトキシチオフェン−2−イル)メチル]−2−[(9R)−9−ピリジン−2−イル−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル]エチルアミン、a.k.a.Oliceridineよりも改善された薬物動態学、治療学及び毒物学的性質を有する。
Oliceridine(TRV130)は、下記の合成経路に従って合成され、MadKoo(Chapel Hill, NC)から購入されたものである。
下記の合成経路に従い、D3−oliceridineを合成した。
ブト−3−エン−1−オール(100g、1.38mol)の溶液に、ジクロロメタン(DCM)(1,200mL)中のシクロペンタノン(232g、2.77mol)を添加した。よく撹拌された懸濁液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(TFA)(1,000mL)の溶液を60minかけて添加した。溶液を室温下で12時間撹拌した。反応物溶液を濃縮した。余分をMeOH(2,000mL)に溶解し、Na2CO3(300g)を添加し、室温下で2時間撹拌し、濾過して濃縮した。CH2Cl2(2×500mL)で粗生成物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮し、化合物6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−オール(20g、粗生成物)を得た。
6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−オール(20g、粗生成物)の溶液にTHF(200mL)中のPCC(20g)及びシリカゲル(20g)を添加した。溶液を室温下で12時間撹拌した。反応物溶液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(flash chromatography)(SiO2;20:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、無色透明液体である6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−オン(10g、4.7%収率、2工程、1H NMR確認)を得た。
6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−オン(10g、64.8mmol)の溶液に、トルエン(100mL)中の2−シアノ酢酸メチル(9.6g、97.2mmol)、AcOH(0.8g、14mmol)及びNH4OAc(1.2g、16.2mmol)を添加した。ディーンスターク(Dean−stark)で水がそれ以上収集されなくなるまで溶液を還流下で4時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で徐々にクエンチし、EtOAc(2×100mL)で混合物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;20:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、無色透明液体であるメチル2−シアノ−2−(6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イリデン)アセテート(8g、55%収率、1H NMR確認)を得た。
無水THF(50mL)に2−ブロモピリジン(5.3g、34.1mmol)の溶液を添加した。よく撹拌された懸濁液を0℃に冷却し、クロロ(1−メチルエチル)マグネシウム(17mL、34.1mmol)の溶液を0.5時間かけて添加した。溶液を室温下で4時間撹拌した。CuI(2g、3.41mmol)を添加し、室温下で0.5時間撹拌した。無水THF(50mL)中のメチル2−シアノ−2−(6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イリデン)アセテート(8g、34.1mmol)を添加した。得られた混合物を室温下で16時間撹拌し、それを100gの氷及び2N HCl(50mL)に注いだ。次いで、EtOAc(3×50mL)で水層を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;5:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、無色透明液体であるメチル2−シアノ−2−(9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)アセテート(4g、38%収率、lH NMR確認)を得た。
メチル2−シアノ−2−(9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)アセテート(4g、12.7mmol)の溶液をエチレングリコール(50mL)中のKOH(1.4g、25.4mmol)に添加した。溶液を120℃下で4時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で徐々にクエンチし、EtOAc(2×100mL)で混合物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;4:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、白色固体である2−(9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)アセトニトリル(3g、90%収率、1H NMR確認)を得た。
2−(9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)アセトニトリル(6.5g)の溶液をキラル分離によって精製し、白色固体である(R)−2−(9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)アセトニトリル(3g、45%収率、1H NMR確認)を得た。
0℃下でTHF(100mL)に(R)−2−(9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)アセトニトリル(2.9g、11.3mmol)の溶液を添加し、これにLiAlH(1.3g、33.9mmol)を添加した。溶液を室温下で14時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で徐々にクエンチし、EtOAc(2×50mL)で混合物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;2:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、白色固体である(R)−2−(9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)エチルアミン(2.9g、粗生成物、1H NMR確認)を得た。
0℃下でジクロロメタン(DCM)(20mL)に3−メトキシチオフェン−2−カルバルデヒド(2g、14.1mmol)の溶液を添加し、これにBBr3(1.43mL、15.5mmol)を添加した。溶液を室温下で14時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で徐々にクエンチし、DCM(2×50mL)で混合物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;5:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、白色固体である3−ヒドロキシチオフェン−2−カルバルデヒド(1.5g、80%収率、1H NMR確認)を得た。
3−ヒドロキシチオフェン−2−カルバルデヒド(1.5g、11.7mmol)の溶液に、DMF(15mL)中のK2CO3(3.2g、23.4mmol)及びヨードメタン−D3(2g、14.1mmol)を添加した。溶液を室温下で4時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EA(2×100mL)で混合物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;10:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、白色固体である3−D3−メトキシチオフェン−2−カルバルデヒド(1.3g、80%収率、1Η NMR確認)を得た。
3−D3−メトキシチオフェン−2−カルバルデヒド(300mg、2.4mmol)の溶液に、ジクロロメタン(DCM)(5mL)中の(R)−2−(9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)エチルアミン(600mg、3.12mmol)及びNa2SO4(1.4g、10mmol)を添加し、混合物を室温下で14時間撹拌した。NaBH4(92mg、2.4mmol)を添加し、混合物を室温下で0.5時間撹拌した。MeOH(5mL)を添加した。溶液を室温下で4時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、EA(2×50mL)で混合物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を分取HPLC(Pre−HPLC)により精製し、白色固体である(R)−N−((3−D3−メトキシチオフェン−2−イル)メチル)−2−(9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)エチルアミン(0.2g、30%収率)を得た。HPLC純度は95.0%であった。LC−MS:[M+H]=390。1H NMR(CDC13):8.55(B, 1H), 7.63(t, 1H), 7.30−7.27(m, 1H), 7.12−7.07(m, 2H), 6.76(d, 1H), 3.82−3.73(m, 4H), 2.65−2.56(m, 1H), 2.44−2.30(m, 2H), 2.20−2.15(m, 2H), 2.04−1.59(m, 6H), 1.48−1.38(b, 1H), 1.26−1.10(m, 3H). 0.88−0.67(m, 2H)。
下記の合成経路に従い、D4−oliceridineを合成した。
ブト−3−エン−1−オール100g、1.38mol)の溶液に、ジクロロメタン(DCM)(1200mL)中のシクロペンタノン(232g、2.77mol)を添加した。よく撹拌された懸濁液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(TFA)(1000mL)の溶液を60minかけて添加した。溶液を室温下で12時間撹拌した。反応物溶液を濃縮した。残分をMeOH(2000mL)に溶解し、Na2CO3(300g)を添加し、室温下で2時間撹拌し、濾過して濃縮した。CH2Cl2(2×500mL)で粗生成物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮し、化合物6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−オール(20g、粗生成物)を得た。
6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−オール(20g、粗生成物)の溶液にTHF(200mL)中のPCC(20g)及びシリカゲル(20g)を添加した。溶液を室温下で12時間撹拌した。反応物溶液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;20:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、無色透明液体である6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−オン(10g、4.7%収率、2工程、1HNMR確認)を得た。
ステンレス鋼製密封管にピリジン1−オキシド(10g、105mmol)、K2CO3(10g、72mmol)とD2O(50mL)及びN2保護雰囲気を充填した。溶液を190℃下で6時間撹拌し、室温まで冷却した。反応物溶液を濃縮した。残分をD2O(50mL)に溶解し、190℃下で6時間撹拌した。反応物の処理工程を3回繰り返した。CHCl3(5×40mL)で混合物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮し、化合物D5−ピリジン1−オキシド(8g、粗生成物)を得た。
POCl3(100mL)にD5−ピリジン1−オキシド(8g、粗生成物)の溶液を添加した。溶液を90℃下で4時間撹拌した。反応物溶液を濃縮した。残分を氷水に溶解し、酢酸エチル(EA)(3×50mL)で抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮し、化合物2−クロロ−D4−ピリジン(8g、粗生成物)を得た。
CH3CN(100mL)に2−クロロ−D4−ピリジン(8g、粗生成物)の溶液を添加した。よく撹拌された懸濁液を0℃に冷却し、ブロモトリメチルシラン(25mL)の溶液を5minかけて添加した。溶液を90℃下で72時間撹拌した。反応物溶液を濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;50:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、化合物2−ブロモ−D4−ピリジン(6g、37%収率、3工程、1H NMR確認)を得た。
6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−オン(10g、64.8mmol)の溶液に、トルエン(100mL)中の2−シアノ酢酸メチル(9.6g、97.2mmol)、AcOH(0.8g、14mmol)及びNH4OAc(1.2g、16.2mmol)を添加した。溶液をディーンスタークで水がそれ以上収集されなくなるまで還流下で4時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で徐々にクエンチし、EtOAc(2×100mL)で混合物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;20:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、無色透明液体であるメチル2−シアノ−2−(6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イリデン)アセテート(8g、55%収率、1H NMR確認)を得た。
無水THF(40mL)に2−ブロモ−D4−ピリジン(3.6g、20mmol)の溶液を添加した。よく撹拌された懸濁液を0℃に冷却し、クロロ(1−メチルエチル)マグネシウム(15mL、30mmol)の溶液を0.5時間かけて添加した。溶液を室温下で4時間撹拌した。CuI(0.4g、2mmol)を添加し、室温下で0.5時間撹拌した。無水THF(40mL)中のメチル2−シアノ−2−(6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イリデン)アセテート(4.7g、20mmol)を添加した。得られた混合物を室温下で16時間撹拌し、それを100gの氷及び2N HCl(50mL)に注いだ。次いで、EtOAc(3×50mL)で水層を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;5:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、無色透明液体であるメチル2−シアノ−2−(9−(D4−ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)アセテート(2.5g、40%収率、1H NMR確認)を得た。
メチル2−シアノ−2−(9−(D4−ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)アセテート(2.5g、7.8mmol)の溶液に、エチレングリコール(50mL)中のKOH(0.9g、15.7mmol)を添加した。溶液を120℃下で4時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で徐々にクエンチし、EtOAc(2×100mL)で混合物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;4:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、白色固体である2−(9−(D4−ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)アセトニトリル(1.8g、90%収率、LCMS確認)を得た。
2−(9−(D4−ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)アセトニトリル(6g)の溶液をキラル分離によって精製し、白色固体である(R)−2−(9−(D4−ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)アセトニトリル(2.6g、45%収率、1H NMR確認)を得た。
0℃下でTHF(60mL)に(R)−2−(9−(D4−ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)アセトニトリル(2.6g、10mmol)の溶液を添加し、LiAlH(1.3g、34mmol)を添加した。溶液を室温下で6時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で徐々にクエンチし、EtOAc(3×50mL)で混合物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;2:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、白色固体である(R)−2−(9−(D4−ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)エチルアミン(2.4g、粗生成物、LCMS確認)を得た。
0℃下でジクロロメタン(DCM)(20mL)に3−メトキシチオフェン−2−カルバルデヒド(2g、14.1mmol)の溶液を添加し、BBr3(1.43mL、15.5mmol)を添加した。溶液を室温下で14時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で徐々にクエンチし、ジクロロメタン(DCM)(2×50mL)で混合物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;5:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、白色固体である3−ヒドロキシチオフェン−2−カルバルデヒド(1.5g、80%収率、1HNMR確認)を得た。
3−ヒドロキシチオフェン−2−カルバルデヒド(0.2g、1.56mmol)の溶液に、DMF(5mL)中のK2CO3(150mg、3.12mmol)及びヨードメタン(244mg、1.72mmol)を添加した。溶液を室温下で4時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、EA(2×50mL)で混合物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;10:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、白色固体である3−メトキシチオフェン−2−カルバルデヒド(0.2g、80%収率、LCMS確認)を得た。
3−メトキシチオフェン−2−カルバルデヒド(600mg、4.8mmol)の溶液に、ジクロロメタン(DCM)(15mL)中の(R)−2−(9−(D4−ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)エチルアミン(1.2g、6.2mmol)及びNa2SO4(2.8g、20mmol)を添加し、混合物を室温下で14時間撹拌した。NaBH4(200mg、4.9mmol)を添加し、混合物を室温下で0.5時間撹拌した。MeOH(5mL)を添加した。溶液を室温下で4時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、EA(2×50mL)で混合物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、無色透明液体である(R)−N−((3−メトキシチオフェン−2−イル)メチル)−2−(9−(D4−ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)エチルアミン(0.3g、12%収率)を得た。HPLC純度は99.4%であった。LC−MS:[M+H]=391。1H NMR(MeOD):7.16(d, 1H), 6.86(d, 1H), 3.77−3.72(m, 5H), 3.67(S, 2H), 2.48−2.37(m, 3H), 2.01−1.86(m, 3H), 1.75−1.38(m, 9H), 1.10−1.08(m, 1H), 0.75−0.68(m, 1H)(図1)。
下記の合成経路に従い、D7−oliceridineを合成した。
ブト−3−エン−1−オール100g、1.38mol)の溶液に、ジクロロメタン(DCM)(1,200mL)中のシクロペンタノン(232g、2.77mol)を添加した。よく撹拌された懸濁液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(TFA)(1000mL)の溶液を60minかけて添加した。溶液を室温下で12時間撹拌した。反応物溶液を濃縮した。余分をMeOH(2,000mL)に溶解し、Na2CO3(300g)を添加し、室温下で2時間撹拌し、濾過して乾燥した。CH2Cl2(2×500mL)で粗生成物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮し、化合物6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−オール(20g、粗生成物)を得た。
6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−オール(20g、粗生成物)の溶液にTHF(200mL)中のPCC(20g)及びシリカゲル(20g)を添加した。溶液を室温下で12時間撹拌した。反応物溶液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;20:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、無色透明液体である6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−オン(10g、4.7%収率、2工程、1H NMR確認)を得た。
ステンレス鋼製密封管にピリジン1−オキシド(10g、105mmol)、K2CO3(10g、72mmol)とD2O(50mL)及びN2保護雰囲気を充填した。溶液を190℃下で6時間撹拌し、室温まで冷却した。反応物溶液を濃縮した。残分をD2O(50mL)に溶解し、190℃下で6時間撹拌した。反応物の処理工程を3回繰り返した。CHCl3(5×40mL)で混合物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮し、化合物D5−ピリジン1−オキシドを得た。
POCl3(100mL)にD5−ピリジン1−オキシド(8g、粗生成物)の溶液を添加した。溶液を90℃下で4時間撹拌した。反応物溶液を濃縮した。残分を氷水に溶解し、EA(3×50mL)で抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮し、化合物2−クロロ−D4−ピリジン(8g、粗生成物)を得た。
CH3CN(100mL)に2−クロロ−D4−ピリジン(8g、粗生成物)の溶液を添加した。よく撹拌された懸濁液を0℃に冷却し、ブロモトリメチルシラン(25mL)の溶液を5minかけて添加した。溶液を90℃下で72時間撹拌した。反応物溶液を濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;50:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、化合物2−ブロモ−D4−ピリジン(6g、37%収率、3工程、1H NMR確認)を得た。
6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−オン(10g、64.8mmol)の溶液に、トルエン(100mL)中の2−シアノ酢酸メチル(9.6g、97.2mmol)、AcOH(0.8g、14mmol)及びNH4OAc(1.2g、16.2mmol)を添加した。溶液をディーンスタークで水がそれ以上収集されなくなるまで還流下で4時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で徐々にクエンチし、EtOAc(2×100mL)で混合物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4 により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;20:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、無色透明液体であるメチル2−シアノ−2−(6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イリデン)アセテート(8g、55%収率、1H NMR確認)を得た。
無水THF(40mL)に2−ブロモ−D4−ピリジン(3.6g、20mmol)の溶液を添加した。よく撹拌された懸濁液を0℃に冷却し、クロロ(1−メチルエチル)マグネシウムの溶液(15mL、30mmol)を0.5時間かけて添加した。溶液を室温下で4時間撹拌した。CuI(0.4g、2mmol)を添加し、室温下で0.5時間撹拌した。無水THF(40mL)中のメチル2−シアノ−2−(6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イリデン)アセテート(4.7g、20mmol)を添加した。得られた混合物を室温下で16時間撹拌し、それを100gの氷及び2N HCl(50mL)に注いだ。次いで、EtOAc(3×50mL)で水層を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;5:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、無色透明液体であるメチル2−シアノ−2−(9−(D4−ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)アセテート(2.5g、40%収率、1H NMR確認)を得た。
メチル2−シアノ−2−(9−(D4−ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)アセテート(2.5g、7.8mmol)の溶液に、エチレングリコール(50mL)中のKOH(0.9g、15.7mmol)を添加した。溶液を120℃下で4時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で徐々にクエンチし、EtOAc(2×100mL)で混合物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;4:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、白色固体である2−(9−(D4−ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)アセトニトリル(1.8g、90%収率、LCMS確認)を得た。
2−(9−(D4−ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)アセトニトリル(6g)の溶液をキラル分離によって精製し、白色固体である(R)−2−(9−(D4−ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)アセトニトリル(2.6g、45%収率、1H NMR確認)を得た。
0℃下でTHF(60mL)に(R)−2−(9−(D4−ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)アセトニトリル(2.6g、10mmol)の溶液を添加し、LiAlH(1.3g、34mmol)を添加した。溶液を室温下で6時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で徐々にクエンチし、EtOAc(3×50mL)で混合物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;2:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、白色固体である(R)−2−(9−(D4−ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)エチルアミン(2.4g、粗生成物、LCMS確認)を得た。
0℃下でジクロロメタン(DCM)(20mL)に3−メトキシチオフェン−2−カルバルデヒド(2g、14.1mmol)の溶液を添加し、BBr3(1.43mL、15.5mmol)を添加した。溶液を室温下で14時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で徐々にクエンチし、ジクロロメタン(DCM)(2×50mL)で混合物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;5:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、白色固体である3−ヒドロキシチオフェン−2−カルバルデヒド(1.5g、80%収率、1H NMR確認)を得た。
3−ヒドロキシチオフェン−2−カルバルデヒド(1.5g、11.7mmol)の溶液に、DMF(15mL)中のK2CO3(3.2g、23.4mmol)及びヨードメタン−D3(2g、14.1mmol)を添加した。溶液を室温下で4時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EA(2×100mL)で混合物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;10:1ヘキサン:EtOAc)により精製し、白色固体である3−D3−メトキシチオフェン−2−カルバルデヒド(1.3g、80%収率、1Η NMR確認)を得た。
3−D3−メトキシチオフェン−2−カルバルデヒド(300mg、2.4mmol)の溶液に、DCM(15mL)中の(R)−2−(9−(D4−ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)エチルアミン(1.2g、6.2mmol)及びNa2SO4(2.8g、20mmol)を添加し、混合物を室温下で14時間撹拌した。NaBH4(200mg、4.9mmol)を添加し、混合物を室温下で0.5時間撹拌した。MeOH(5mL)を添加した。溶液を室温下で4時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、EA(2×50mL)で混合物を抽出した。合併した有機層をNa2SO4により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、無色透明液体である(R)−N−((3−D3−メトキシチオフェン−2−イル)メチル)−2−(9−(D4−ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル)エチルアミン(D7−oliceridine)(0.3g、12%収率)を得た。HPLC純度は99.1%であった。LC−MS:[M+H]=394。1H NMR(MeOD):7.16(d, 1H), 6.85(d, 1H), 3.75−3.72(m, 2H), 3.63(S, 2H), 2.47−2.36(m, 3H), 1.99−1.86(m, 3H), 1.75−1.38(m, 9H), 1.38−1.11(m, 1H), 0.75−0.68(m, 1H)(図2)。
もう一つの合成経路に従い、Oliceridineを合成した。
ディーンスターク蒸留装置及び冷却器を備えた100mL丸底フラスコに、化合物2(6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−オン)(6g、39mmol)、化合物1(シアノ酢酸メチル)(4.1mL、46.7mmol)、酢酸アンモニウム(780mg、10.1mmol)、酢酸(0.44mL、7.8mmol)及びベンゼン(40mL)を充填した。混合物をディーンスタークで水がそれ以上収集されなくなるまで(2時間)還流し、冷却し、ベンゼン(30mL)を添加し、水(50mL)で有機物を洗浄した。CH2Cl2(3×50mL)で水層を抽出した。合併した有機層を飽和NaHCO3(100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過して濃縮した。順相SiO2クロマトグラフィー(7%〜60% EtOAc/ヘキサン)で精製し、無色油である3を得た。
N2下、0℃下で、2−ブロモピリジン(14.4mL、150mmol)のTHF(75mL)中の溶液をイソプロピルマグネシウムクロライドの溶液(75mL、THF中で2M)に滴下し、次に混合物を室温下で3時間撹拌し、化合物3(16g、150mmol)をTHF(60mL)中の溶液に30min以内に添加した前に、ヨウ化銅(2.59g、13.6mmol)を添加し、且つ室温下でさらに30minを撹拌した。次いで、混合物を室温下で18h撹拌した。反応混合物を200gの氷/2N HCl(100mL)混合物に注いだ。生成物をΕt2Ο(3×300mL)で抽出し、食塩水(200mL)で洗浄し、(Na2SO4)乾燥して濃縮した。残分をフラッシュクロマトグラフィー(100gシリカゲルカラム、ヘキサン中のEtOAcにより溶出:3% 2CV;3−25%、12 CV;25−40% 6CV)により精製し、琥珀色の油である4を得た。
エチレングリコール(300mL)を化合物4(15.43g、49mmol)に添加し、次に水酸化カリウム(5.5g、98mmol)を添加し、得られた混合物を120℃に加熱し、3時間後、反応混合物を冷却し、水(300mL)を添加し、生成物をEt2O(3×400mL)で抽出し、水(200mL)で洗浄し、(Na2SO4)乾燥して濃縮し、残分をフラッシュクロマトグラフィー(340gシリカゲルカラム、ヘキサン中のEtOAcにより溶出:3% 2CV;3−25%、12 CV;25−40% 6CV)により精製し、5を得た。
下記の分取SFC条件下でキラルHPLCカラムにより、ラセミ2−[9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル]アセトニトリル5を分離した。機器:SFC−80(Thar, Waters);カラム:Chiralpak AD−H(D aicel);カラム温度:40℃;移動相:メタノール/CO2=40/60;流速:70g/min;背圧(Back pressure):120バール;スタック注入(stack injection)のサイクル時間:6.0min;1針当たりの注入容量:225mg。これらの条件下で、2−[9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ−9−イル]アセトニトリル6(4.0g)を分離し、所望の異性体を提供した。
N2下、−78℃下で、DIBAL(トルエンでは1M、12mL、12mmol)を化合物6(2.56g、10mmol)のトルエン(100mL、0.1M)中の溶液に添加した。得られた混合物を撹拌し、室温まで加熱した。2時間後、HPLCは反応が終了したことを示した。水(1mL)、MeOH(2mL)及びNa2SO4(3g)で反応をクエンチした。濾液を濃縮し、油である7を得た。
フラスコに化合物7(500mg、1.92mmol)、18mLCH2Cl2及び硫酸ナトリウム(1.3g、9.6mmole)を添加した。次に、化合物8(2.4mmole)を添加し、混合物を一晩撹拌した。NaBH4(94mg、2.4mmol)を反応混合物に添加し、10min撹拌し、次にMeOH(6.0mL)を添加し、1時間撹拌し、最後に水でクエンチした。有機物を分離して蒸発させた。Gilson分取HPLCにより粗い残分を精製した。所望の画分を収集、濃縮、凍結乾燥した。凍結乾燥後に、残分をCH2Cl2と2N NaOHの間に分配し、有機層を収集し、濃縮し、化合物9(oliceridine)を得た。
下記の合成経路に従い、D10−oliceridineを合成した。
下記の合成経路に従い、D6−oliceridineを合成した。
下記の合成経路に従い、D8−oliceridineを合成した。
D6−oliceridine、D6−oliceridine−a、D8−oliceridine、D10−oliceridine及び他の重水素化oliceridineのoliceridineに対するインビトロ薬物代謝及び薬物動態評価を、ヒト肝ミクロソーム懸濁液、CYP−3A4又はCYP−2D6において実施した。安定性経時変化試料を調製し、且つ内部標準(IS)として575ng/mLのカルブタミド、100ng/mLのロキサピン及び10ng/mLのlongdaysinを含有するアセトニトリルを用いたタンパク質沈殿法により直ちに抽出した。試料を、質量分析計質量分析計と組み合わせたWaters Acquity UPLCシステムで分析した。抽出した各イオンクロマトグラムのピーク面積をかかる比較に用いた。
D6−oliceridine−a及びoliceridineの酸化生成物及び反応性代謝産物の形成に関するインビトロ評価を、CYP3A4及びCYP−2D6において実施した。安定性経時変化試料を調製し、且つ内部標準(IS)として575ng/mLのカルブタミド、100ng/mLのロキサピン及び10ng/mLのlongdaysinを含有するアセトニトリルを用いたタンパク質沈殿法により直ちに抽出した。試料を、質量分析計と組み合わせたWaters Acquity UPLCシステムで分析した。抽出した各イオンクロマトグラムのピーク面積をかかる比較に用いた。
GPCRバイオセンサーアッセイでオピオイド受容体μアゴニスト測定のために化合物を測定した(図19):OPRM1−cAMP−アゴニスト(DiscoverX Corp、California)。EC80フォルスコリンの存在下で試料で細胞を培養し、応答を誘導した。培地を細胞から吸引し、15μL 2:1 HBSS/10mM Hepes:cAMP XS+Ab試薬に交換した。試料母液の中間希釈を行うことで、4X EC80フォルスコリンを含有するアッセイ緩衝液中の4X試料を生成した。5μLの4X試料を細胞に添加し、37℃又は室温下で30又は60minを培養した。最終試験溶媒濃度が1%であった。
重水素化合物の薬物動態学(PK)試験を、雄Sprague Dawleyラットで実施した。5% Solutol HS及び90%滅菌生理食塩水(0.9%塩)に、5%DMSO中の試験化合物を配合し、投与後、各規定時間ごとに0min、2min、5min、10min、20min、30min、1時間、2時間、3時間、4時間、24時間でIVボーラスで各化合物を2mg/kg投与した。各時点で各ラットから血液試料を150〜175μL採取した。血液を採血管に採取し、遠心分離して血清を得るまで湿った氷上に置いた。血清を標識エッペンドルフチューブに入れ、−20℃で保存した。血液採取の4時間後に流体置換(fluid replacement)として食塩水を投与した。生物学的分析をLC−MS / MSシステムで実施した。
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