CN109689646B - 用于治疗疼痛的氘代化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供对于治疗疼痛或其相关疾病或病症有用的新型化合物,和其药物组合物及制备方法和用途。
Description
优先权要求和相关专利申请
本申请要求于2016年7月1日提交的美国临时申请序列号62/357,396的优先权的权益,其全部内容通过参考以其整体引入本文。
技术领域
本发明通常涉及用于某些疾病和病况的治疗和处置方法。更具体地,本发明提供包括在关键位置具有一个以上的氘取代的N-[(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]-2-[(9R)-9-吡啶-2-基-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基]乙胺的新型化合物,其显示功能上选择性的μ-阿片样物质受体激动剂活性并且可用于治疗各种疼痛或相关疾病和病况;以及其药物组合物及制备方法和用途。
背景技术
疼痛是医生出诊的最常见的原因之一,这是因为疼痛是许多医学病况中的主要症状。如果没有适当地治疗,疼痛会影响人的生活质量和一般功能。疼痛治疗和管理是外科手术、重症监护、事故和急诊医学以及全科医学中的重要方面。然而,即使在先进的医疗环境中,疼痛的治疗不足也广泛存在。
通常可以用例如镇痛剂和麻醉剂等药物来治疗急性疼痛。阿片类药物例如可以提供短效、中效或长效镇痛。然而,当长期使用时,与阿片样物质相关的不良反应会是严重的,包括药物耐受性、化学品依赖症(chemical dependency)、转用(diversion)和成瘾。
对于提供改善的临床有效性与减少的副作用的创新的疼痛治疗和管理疗法以及治疗方法,存在迫切且不断增长的需要。
发明内容
发明要解决的问题
本发明提供新型化合物,所述新型化合物是生物化学上有效的并且有生理活性,并且具有在N-[(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]-2-[(9R)-9-吡啶-2-基-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基]乙胺之上的改善的药物代谢动力学和毒理学性质。
一方面,本发明通常涉及具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的形式:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’各自独立地选自H和D,并且R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’中的至少一个为D。
另一方面,本发明通常涉及一种药物组合物,其包括对于治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动物中的疼痛(例如,急性疼痛、急性重度疼痛、慢性疼痛、术后疼痛、中度至重度的术后疼痛)或者其相关疾病或病症有效的、具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的形式,和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’各自独立地选自H和D,并且R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’中的至少一个为D。
又一方面,本发明通常涉及包括本文中公开的药物组合物的单位剂型。单位剂量适合于向患有疼痛(例如,急性疼痛、急性重度疼痛、慢性疼痛、术后疼痛、中度至重度的术后疼痛)以及相关疾病和病况的受试者给药。
又一方面,本发明通常涉及用于治疗、减轻或预防疾病或病症的方法。所述方法包括:向有需要的受试者给药包括对于治疗、预防或减轻疼痛(例如,急性疼痛、急性重度疼痛、慢性疼痛、术后疼痛、中度至重度的术后疼痛)或者其相关疾病或病症有效的、具有下式的化合物或其药学上可接受的形式的药物组合物:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’各自独立地选自H和D,并且R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’中的至少一个为D。
在某些优选的实施方案中,治疗的方法包括向有需要的受试者给药包括具有下式的化合物或其药学上可接受的形式的药物组合物与一种以上的其它疼痛减轻剂或疼痛预防剂的组合:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’各自独立地选自H和D,并且R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’中的至少一个为D。
附图说明
图1.D4-oliceridine(奥瑞尼定)的1H NMR光谱。
图2.D7-oliceridine的1H NMR光谱。
图3.D10-oliceridine的HPLC纯度测定。
图4.D10-oliceridine的1H NMR光谱。
图5.D10-oliceridine的质谱光谱。
图6.D6-oliceridine的HPLC纯度测定。
图7.D6-oliceridine的质谱光谱。
图8.D6-oliceridine-a的HPLC纯度测定。
图9.D6-oliceridine-a的1H NMR光谱。
图10.D6-oliceridine-a的质谱光谱。
图11.D8-oliceridine的1H NMR光谱。
图12.D8-oliceridine的质谱光谱。
图13.在微粒体中温育的氘代化合物和Oliceridine。
图14.在微粒体中温育的氘代化合物和Oliceridine。
图15.在微粒体中温育的氘代化合物和Oliceridine。
图16.在微粒体中温育的氘代化合物和Oliceridine。
图17.在CYP2D6中温育的氘代化合物和Oliceridine。
图18.在CYP2D6中温育的氘代化合物和Oliceridine。
图19.在GPCR上的阿片样物质受体μ激动剂测定的典型曲线。
具体实施方式
除非另有定义,本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。有机化学的一般原理以及特定的官能部分和反应性记载于“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:2006中。
如本文使用的,公开的化合物的“给药”涵盖了如本文所讨论的使用任何适宜的制剂或给药途径将如本文所述的化合物,或其前药或其它药学上可接受的衍生物递送至受试者。
如本文使用的,术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期的应用的本文所述的化合物或药物组合物的量,包括但不限于疾病治疗,如以下所示。在一些实施方案中,所述量对于缓解疼痛,例如,一种以上的急性疼痛、急性重度疼痛、慢性疼痛、术后疼痛、中度至重度的术后疼痛有效。治疗有效量可以根据预期的应用或所治疗的受试者和疾病状况而变化,例如,期望的生物学终点、化合物的药物代谢动力学、所治疗的疾病、给药模式以及患者的体重和年龄,其可以容易地由本领域普通技术人员确定。该术语也适用于在靶细胞中将诱导例如细胞迁移的减少等特定的响应的剂量。具体剂量将取决于例如所选的具体化合物、受试者的种类和他们的年龄/现有的健康状况或健康状况的风险、所遵循的给药方案、疾病的严重性、是否与其它药剂组合给药、给药的时间、给药的组织和携带其的物理递送系统而变化。
如本文使用的,术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”疾病或病症是指在发生之前或之后减少、延迟或改善这样的病况的方法。治疗可以针对疾病和/或潜在病理的一种以上的效果或症状。治疗的目的在于获得有益的或期望的结果,包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处是指根除或改善所治疗的潜在病症。此外,通过根除或改善与潜在病症相关的一种以上的生理症状来实现治疗益处,从而在患者中观察到改善,尽管该患者仍然可患有潜在的病症。对于预防益处,可以将药物化合物和/或组合物给药至处于发展特定疾病的风险中的患者,或给药至报告疾病的一种以上的生理症状的患者,即使该疾病的诊断可能尚未作出。治疗可以是任何减少,并且可以是但不限于疾病或疾病的症状的完全消融。与等同的未处理对照相比,这样的减少或预防的程度为通过任何标准技术测量的至少5%、10%、20%、40%、50%、60%、80%、90%、95%或100%。
如本文使用的,术语“治疗效果”是指如本文所述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病况的出现,延迟或消除疾病或病况的症状的发作,减缓、停止或逆转疾病或病况的进展,或其任何组合。
如本文使用的,术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解并且包括在人体内容易分解以留下母体化合物或其盐的酯。这样的酯可以充当如本文定义的前药。药学上可接受的酯包括但不限于酸性基团的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基酯,所述酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、次膦酸、亚磺酸、磺酸和硼酸。酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。可以与母体化合物的羟基或羧酸基团形成酯。
如本文使用的,术语“药学上可接受的烯醇醚”包括但不限于式–C=C(OR)的衍生物,其中R可以选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。药学上可接受的烯醇酯包括但不限于式–C=C(OC(O)R)的衍生物,其中R可以选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。
如本文使用的,公开的化合物的“药学上可接受的形式”包括但不限于公开的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物。在一个实施方案中,“药学上可接受的形式”包括但不限于公开的化合物的药学上可接受的盐、异构体、前药和同位素标记的衍生物。在一些实施方案中,“药学上可接受的形式”包括但不限于公开的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、前药和同位素标记的衍生物。
在某些实施方案中,药学上可接受的形式是药学上可接受的盐。如本文使用的,术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与受试者的组织接触而没有过度的毒性、刺激和过敏反应等,并且相当于合理的利益/风险比的那些盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如,Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细地描述了药学上可接受的盐。本文提供的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适宜的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸如盐酸,氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中使用的其它方法如离子交换形成的氨基的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(苯sulfonate)、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸酯、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、和戊酸盐等。在一些实施方案中,可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸等。
所述盐可以在公开的化合物的分离和纯化期间原位制备,或单独制备,如通过使母体化合物的游离碱或游离酸分别与适宜的碱或酸反应。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝等。其它药学上可接受的盐包括,当合适时,使用抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺,取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂等,如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中,药学上可接受的碱加成盐可以选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
在某些实施方案中,药学上可接受的形式是“溶剂化物”(例如,水合物)。如本文使用的,术语“溶剂化物”是指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的化合物。溶剂化物可以是公开的化合物或其药学上可接受的盐。当溶剂是水时,溶剂化物是“水合物”。药学上可接受的溶剂化物和水合物是例如可以包括1至约100、或1至约10、或1至约2、约3或约4个溶剂或水分子的复合物。应当理解的是,如本文使用的术语“化合物”涵盖了化合物和化合物的溶剂化物,以及其混合物。
在某些实施方案中,药学上可接受的形式是前药。如本文使用的,术语“前药(prodrug)”(或“前药(pro-drug)”)是指在体内转化以产生公开的化合物或所述化合物的药学上可接受的形式的化合物。当给药至受试者时,前药可以是无活性的,但是例如通过水解(例如在血液中水解)在体内转化为活性化合物。在某些情况下,前药具有在母体化合物之上的改进的物理性质和/或递送性质。前药可以在给药至受试者时增加化合物的生物利用度(例如,通过允许在口服给药后增强血液的吸收),或者其相对于母体化合物增强向感兴趣的生物区室(例如脑或淋巴系统)的递送。示例性前药包括相对于母体化合物具有增强的水溶性或通过肠膜的主动运输的公开化合物的衍生物。
前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见例如Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。前药的讨论提供于Higuchi,T.,等人,"Pro-drugs as Novel DeliverySystems",A.C.S.SymposiumSeries,Vol.14和Bioreversible Carriers in DrugDesign,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,二者均以其全部内容通过参考引入本文。前药的示例性优点可包括但不限于其物理性质,例如相比于母体化合物在生理pH下的肠胃外给药的水溶性增加,或者其可以增强从消化道的吸收,或者其可以增强长期储存的药物稳定性。
如本文使用的,术语“药学上可接受的”赋形剂、载体或稀释剂是指涉及将目标药剂从一个器官或身体的一部分输送或运输至另一个器官或身体的一部分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物,例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体在与制剂的其它成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括:糖,如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;粉末状黄蓍胶;麦芽;明胶;滑石;赋形剂,如可可脂和栓剂蜡;油,如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油;二醇,如丙二醇;多元醇,如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇;酯,如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,如氢氧化镁和氢氧化铝;藻酸;无热原水;等渗盐水;林格氏溶液;乙醇;磷酸盐缓冲溶液;和药物制剂中采用的其它无毒的相容性物质。润湿剂、乳化剂和润滑剂,如月桂基硫酸钠、硬脂酸镁和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物,以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
如本文使用的,术语“受试者”是指任何动物(例如,哺乳动物),包括但不限于人、非人灵长类动物和啮齿动物等,其将是特定治疗的接受者。通常,在指人受试者时,术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
如本文使用的,“低剂量”是指比为了用于治疗任何人类疾病或病况的给定的给药途径而配制的特定化合物的最低标准推荐剂量低至少5%(例如,至少10%、20%、50%、80%、90%、或甚至95%)的剂量。例如,降低葡萄糖水平并且配制用于通过吸入给药的药剂的低剂量将不同于配制用于口服给药的相同药剂的低剂量。
如本文使用的,“高剂量”意指比用于治疗任何人类疾病或病况的特定化合物的最高标准推荐剂量高至少5%(例如,至少10%、20%、50%、100%、200%或甚至300%)的剂量。
本发明的化合物在其制备之后优选分离和纯化,以获得含有按重量计等于或大于95%的量的组合物(“基本上纯的”),然后如本文所述使用或配制。在某些实施方案中,本发明的化合物纯度大于99%。
本文还涵盖本发明的化合物的溶剂化物和多晶型物。本发明的化合物的溶剂化物包括例如水合物。
本发明的详细说明
本发明提供可以用于治疗、预防、减轻或管理疼痛(例如,急性疼痛、急性重度疼痛、慢性疼痛、术后疼痛、中度至重度的术后疼痛)的新型化学实体。这些化合物是生物化学上有效的并且有生理活性,具有在以下示出的N-[(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]-2-[(9R)-9-吡啶-2-基-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基]乙胺,a.k.a.Oliceridine,之上的改善的药物代谢动力学、治疗学和毒理学性质。
本文中公开的化合物是以上化合物的氘取代形式,其中氢在分子的关键位置用氘取代。这样的关键的氘取代导致对所选化合物的药物代谢动力学、治疗学和毒理学特性的积极的影响。本文中公开的化合物是G蛋白偏向性配体(G protein biased ligand)。根据具体目的选择取代位置从而影响分子的药物代谢动力学、治疗学和毒理学性质。所得化合物具有1至3处氘取代并且在疼痛(例如,急性疼痛、急性重度疼痛、慢性疼痛、术后疼痛、中度至重度的术后疼痛)的治疗中在安全性、疗效和耐受性方面显示更期望的特性。
Oliceridine(a.k.a.TRV130)是靶向μ-阿片样物质受体(MOR)的静脉内G蛋白偏向性配体。该化合物是功能上选择性的μ-阿片样物质受体激动剂并且正在开发用于治疗其中优选静脉内治疗的中度至重度的急性疼痛(例如,急性术后疼痛、急性疼痛管理)。Oliceridine是具有与吗啡相似的效力和疗效的有效镇痛剂,但是显示比作为鸦片中的主要的精神活性生物碱的吗啡少得多的β-抑制蛋白2募集和受体内化,因此显示更少的不良反应(呼吸抑制和GI功能障碍(GI dysfunction))。(Chen等人.2013J.Med.Chem.56(20):8019-31;DeWire等人.2013J.Pharmacol.Exp.Ther.344(3):708-17;Soergel等人.2013J.Clin.Pharmacol.54(3):351-7.)
体外或体内药物代谢动力学研究显示,oliceridine具有相对短的半衰期。在用选择性氘代进行药物优化期间,惊奇地发现,对于某些化合物,代谢减少并且半衰期增长。特别地,发现药物主要通过CYP2D6代谢。在用CYP2D6温育之后,发现选择性氘代的oliceridine化合物的药物代谢动力学性质显著地改善。例如,当用CYP2D6温育氘代化合物时,半衰期增长至200%并且药物暴露(AUC)大幅增加。当治疗患者时,这些性质允许增强的药物疗效和改善的给药方案。
该公开的发明的另一益处与人类中的CYP2D6的遗传多态性相关。对于通过CYP2D6大量代谢的药物,某些个体将迅速地消除这些药物(超快代谢者)而其它个体消除缓慢(弱代谢者)。如果药物代谢过快,则药物暴露和疗效二者会大幅度降低,而如果药物代谢过慢,则会导致毒性,导致某些患者经历降低的疗效而其它患者经历增加的毒性。由于CYP2D6是主要负责oliceridine的代谢的主要的P450酶,因此期望减少通过该特定的酶的代谢并且将其分配至其它途径。这将降低具有强的或不足的CYP2D6活性的个体之间的药物代谢动力学(PK)和药效动力学(PD)的变异。其最终可以使在安全性和疗效方面的潜在问题最小化。
进一步的发现是oliceridine的代谢产生反应性代谢产物(例如,乙醛),其可以引起肝毒性和其它副作用,并且选择性氘代减少了这样的反应性代谢产物的形成。选择性氘代优化了Oliceridine化合物的代谢特性(profiles),这导致改善的疗效和副作用。
因此,公开的发明揭示了,与oliceridine相比,选择性氘代的oliceridine化合物在药物疗效和安全性方面均具有更期望的药物性质。
一方面,本发明通常涉及具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的形式:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’各自独立地选自H和D,并且R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’中的至少一个为D。
在某些实施方案中,R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11和R12各自为H,R7和R7’各自为D,具有以下结构式:
表1.式(II)的实例
表1的化合物的示例性结构:
在某些实施方案中,R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11和R12各自为H,R6和R6’为D,具有以下结构式:
表2.式(III)的实例
表2的化合物的示例性结构:
在某些实施方案中,R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11和R12各自为H,R6、R6’、R7和R7’各自为D,具有以下结构式:
表3.式(IV)的实例
表3的化合物的示例性结构:
在某些实施方案中,R4、R5、R9、R10、R11和R12各自为H,R1、R2、R3、R6、R6’、R7和R7’各自为D,具有以下结构式:
表4.式(V)的实例
在某些实施方案中,R9、R10、R11和R12各自为H,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7和R7’各自为D,具有以下结构式:
表5.式(VI)的实例
表5的化合物的示例性结构:
在某些实施方案中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’各自独立地选自H和D,各R4、R5、R6、R6’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’中的至少一个为D,具有以下结构式:
表6.式(VII)的实例
表6的化合物的示例性结构:
另一方面,本发明通常涉及一种药物组合物,其包括对于治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动物中的疼痛(例如,急性疼痛、急性重度疼痛、慢性疼痛、术后疼痛、中度至重度的术后疼痛)或者其相关疾病或病症有效的、具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的形式,和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’各自独立地选自H和D,并且R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’中的至少一个为D。
又一方面,本发明通常涉及包括本文中公开的药物组合物的单位剂型。单位剂量适合于向患有疼痛(例如,急性疼痛、急性重度疼痛、慢性疼痛、术后疼痛、中度至重度的术后疼痛)以及相关疾病和病况的受试者给药。
又一方面,本发明通常涉及用于治疗、减轻或预防疾病或病症的方法。所述方法包括:向有需要的受试者给药包括对于治疗、预防或减轻疼痛(例如,急性疼痛、急性重度疼痛、慢性疼痛、术后疼痛、中度至重度的术后疼痛)或者其相关疾病或病症有效的、具有下式的化合物或其药学上可接受的形式的药物组合物:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’各自独立地选自H和D,并且R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’中的至少一个为D。
在某些实施方案中,疼痛为中度疼痛。在某些实施方案中,疼痛为重度疼痛。在某些实施方案中,疼痛为急性疼痛。在某些实施方案中,疼痛为慢性疼痛。在某些实施方案中,疼痛为急性重度疼痛。在某些实施方案中,疼痛为术后疼痛。在某些实施方案中,疼痛为中度至重度的术后疼痛。
在某些实施方案中,可以从使用本文中公开的化合物、药物组合物、单位剂型和治疗方法的治疗获益的疾病和病况包括可以通过功能上选择性的μ-阿片样物质受体激动剂解决的任何疾病和病症。
在某些优选的实施方案中,治疗的方法包括向有需要的受试者给药包括具有下式的化合物或其药学上可接受的形式的药物组合物与一种以上的其它疼痛减轻剂或疼痛预防剂的组合:
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’各自独立地选自H和D,并且R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’中的至少一个为D。
在某些优选的实施方案中,一种以上的其它疼痛减轻剂或疼痛预防剂选自阿片样物质。
在某些优选的实施方案中,一种以上的其它疼痛减轻剂或疼痛预防剂选自例如羟考酮、美沙酮、羟吗啡酮、吗啡、丁丙诺啡、哌替啶、酮咯酸、他喷他多、齐考诺肽、芬太尼、氢吗啡酮、他喷他多、氢可酮、布洛芬和可乐定。
可以采用任何合适的给药途径,例如,胃肠外、静脉内、皮下、肌内、心室内、体内、腹膜内、直肠或口服给药。对于特定患者的最适宜的给药方式将取决于所治疗的疾病或病况的性质和严重程度,或所使用的治疗的性质和活性化合物的性质。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中,将本文所述的化合物或其衍生物与如下所述的至少一种惰性常规赋形剂(或载体)混合:柠檬酸钠或磷酸二钙或(i)填充剂或增量剂(extender),例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸,(ii)粘合剂,例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶,(iii)湿润剂,例如甘油,(iv)崩解剂,例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠,(v)溶液阻滞剂(solution retarder),例如石蜡,(vi)吸收促进剂,例如季铵化合物,(vii)润湿剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯,(viii)吸附剂,例如高岭土和膨润土,和(ix)润滑剂,例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,剂型还可以包括缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以用作使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等这样的赋形剂的软填充和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。可以制备具有例如肠溶包衣和本领域已知的其它物质等包衣和外壳的固体剂型如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外,液体剂型可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂,例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂,如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油,特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯,或这些物质的混合物等。除了这样的惰性稀释剂以外,组合物还可以包括另外的试剂,例如润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂或芳香剂。
本文中公开的材料、组合物和组分可以用于、可以结合使用、可以用于制备公开的方法和组合物,或者是公开的方法和组合物的产物。应当理解的是,当公开这些材料的组合、子集、相互作用、组等时,尽管可能没有明确地公开这些化合物的每种不同的单独和集合组合以及排列的特定参考,但是每个都在本文中特别考虑和描述。例如,如果公开和讨论了一种方法并且讨论了可以对包括于该方法中的多个分子进行的多种修改,则特别考虑该方法的每种组合和排列以及可行的修改,除非相反地指明。同样地,也特别考虑和公开了这些的任何子集或组合。该概念适用于本公开的所有方面,包括但不限于使用公开的组合物的方法中的步骤。因此,如果存在可以进行的多种另外的步骤,则应当理解的是,这些额外的步骤各自可以利用公开的方法的任何特定的方法步骤或方法步骤的组合来进行,并且每个这样的组合或组合的子集是特别考虑的并且应当被认为是公开的。
本发明的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。本发明考虑所有这样的化合物,包括顺式异构体和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其其它混合物,这些均落入本发明的范围内。另外的不对称碳原子可以存在于取代基例如烷基中。所有这样的异构体及其混合物都旨在包括在本发明中。
根据本发明可以使用包含多种异构体比例中的任一种的异构体混合物。例如,在仅两种异构体组合的情况下,包含50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0异构体比例的混合物是本发明考虑的。本领域普通技术人员将容易地理解,对于更复杂的异构体混合物考虑类似的比例。
例如,如果期望本发明的化合物的特定对映异构体,则其可以通过不对称合成或通过用手性助剂衍生来制备,其中分离所得非对映异构体混合物并且将辅助基团裂解以提供纯的期望的对映异构体。可选地,当分子包含碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时,用合适的光学活性酸或碱形成非对映异构盐,接着通过分级结晶或本领域公知的色谱方法拆分由此形成的非对映异构体,并且随后回收纯的对映异构体。
实施例
Oliceridine的合成(合成路线1)
Oliceridine(TRV130)根据以下合成路线合成并且购自MadKoo(Chapel Hill,NC)。
(R)-N-((3-D3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙胺为白色固体。(0.2g,30%收率)HPLC纯度为97.5%。LC-MS:[M+H]=387。1H NMR(CDCl3):8.55(B,1H),7.61(t,1H),7.30-7.26(m,1H),7.12-7.04(m,2H),6.76(d,1H),3.78-3.71(m,7H),2.55-2.34(m,3H),2.15-2.09(m,1H),2.00-1.89(m,2H),1.78-1.26(m,9H),1.13-1.10(b,1H),1.26-1.10(m,3H).0.72-0.64(m,1H)。
D3-oliceridine的合成
根据以下合成路线合成D3-oliceridine:
6-氧杂螺[4.5]癸-9-醇(C)的制备
向丁-3-烯-l-醇(100g,1.38mol)的溶液添加在二氯甲烷(DCM)(1,200mL)中的环戊酮(232g,2.77mol)。将充分搅拌的悬浮液冷却至0℃并且经60min添加三氟乙酸(TFA)(1,000mL)的溶液。将溶液在室温下搅拌12小时。将反应物溶液浓缩。将残余物溶解在MeOH(2,000mL)中,在其中添加Na2CO3(300g),并且在室温下搅拌2小时、过滤并浓缩。用CH2Cl2(2×500mL)萃取粗产物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩,从而得到化合物6-氧杂螺[4.5]癸-9-醇(20g,粗品)。
6-氧杂螺[4.5]癸-9-酮(2)的制备
向6-氧杂螺[4.5]癸-9-醇(20g,粗品)的溶液添加在THF(200mL)中的PCC(20g)和硅胶(20g)。将溶液在室温下搅拌12小时。将反应物溶液浓缩。将粗产物经由快速色谱法(flash chromatography)(SiO2;20:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到为无色澄清液体的6-氧杂螺[4.5]癸-9-酮(10g,4.7%收率,2步,1HNMR确认)。
2-氰基-2-(6-氧杂螺[4.51癸-9-叉基)乙酸甲酯(3)的制备
向6-氧杂螺[4.5]癸-9-酮(10g,64.8mmol)的溶液添加在甲苯(100mL)中的2-氰基乙酸甲酯(9.6g,97.2mmol)、AcOH(0.8g,14mmol)和NH4OAc(1.2g,16.2mmol)。将溶液在回流下搅拌4小时直至在迪安-斯达克(Dean-stark)中不再收集到水。将反应混合物用水(100mL)缓慢地猝灭,并且用EtOAc(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2;20:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到为无色澄清液体的2-氰基-2-(6-氧杂螺[4.5]癸-9-叉基)乙酸甲酯(8g,55%收率,1H NMR确认)。
2-氰基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙酸甲酯(4)的制备
在无水THF(50mL)中添加2-溴吡啶(5.3g,34.1mmol)的溶液。将充分搅拌的悬浮液冷却至0℃并且经0.5小时添加氯(1-甲基乙基)镁(17mL,34.1mmol)的溶液。将溶液在室温下搅拌4小时。在其中添加CuI(2g,3.41mmol),并且在室温下搅拌0.5小时。在其中添加在无水THF(50mL)中的2-氰基-2-(6-氧杂螺[4.5]癸-9-叉基)乙酸甲酯(8g,34.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时并且将其倒入100g冰和2N HCl(50mL)中。然后用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2;5:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到为无色澄清液体的2-氰基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙酸甲酯(4g,38%收率,lH NMR确认)。
2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(5)的制备
向2-氰基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙酸甲酯(4g,12.7mmol)的溶液添加在乙二醇(50mL)中的KOH(1.4g,25.4mmol)。将溶液在120℃下搅拌4小时。将反应混合物用水(100mL)缓慢地猝灭,并且用EtOAc(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2;4:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到为白色固体的2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(3g,90%收率,1H NMR确认)。
(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.51癸-9-基)乙腈(6)的制备
将2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(6.5g)的溶液通过手性分离纯化,从而得到为白色固体的(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(3g,45%收率,1H NMR确认)。
(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.51癸-9-基)乙胺(7)的制备
在0℃下在THF(100mL)中添加(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(2.9g,11.3mmol)的溶液并且在其中添加LiAlH(1.3g,33.9mmol)。将溶液在室温下搅拌14小时。将反应混合物用水(20mL)缓慢地猝灭,并且用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2;2:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到为白色固体的(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙胺(2.9g,粗品,1H NMR确认)。
3-羟基噻吩-2-甲醛(B)的制备
在0℃下在二氯甲烷(DCM)(20mL)中添加3-甲氧基噻吩-2-甲醛(2g,14.1mmol)的溶液并且在其中添加BBr3(1.43mL,15.5mmol)。将溶液在室温下搅拌14小时。将反应混合物用水(20mL)缓慢地猝灭,并且用DCM(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2;5:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到为白色固体的3-羟基噻吩-2-甲醛(1.5g,80%收率,1H NMR确认)。
3-D3-甲氧基噻吩-2-甲醛(8)的制备
向3-羟基噻吩-2-甲醛(1.5g,11.7mmol)的溶液添加在DMF(15mL)中的K2CO3(3.2g,23.4mmol)和碘甲烷-D3(2g,14.1mmol)。将溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入水(100mL)中并且用EA(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2;10:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到为白色固体的3-D3-甲氧基噻吩-2-甲醛(1.3g,80%收率,1ΗNMR确认)。
(R)-N-((3-D3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-
9-基)乙胺的制备
向3-D3-甲氧基噻吩-2-甲醛(300mg,2.4mmol)的溶液添加在二氯甲烷(DCM)(5mL)中的(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙胺(600mg,3.12mmol)和Na2SO4(1.4g,10mmol),并且将混合物在室温下搅拌14小时。在其中添加NaBH4(92mg,2.4mmol),并且将混合物在室温下搅拌0.5小时。在其中添加MeOH(5mL)。将溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入水(20mL)中并且用EA(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由制备HPLC(Pre-HPLC)纯化,从而得到为白色固体的(R)-N-((3-D3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙胺(0.2g,30%收率)。HPLC纯度为95.0%。LC-MS:[M+H]=390。1H NMR(CDC13):8.55(B,1H),7.63(t,1H),7.30-7.27(m,1H),7.12-7.07(m,2H),6.76(d,1H),3.82-3.73(m,4H),2.65-2.56(m,1H),2.44-2.30(m,2H),2.20-2.15(m,2H),2.04-1.59(m,6H),1.48-1.38(b,1H),1.26-1.10(m,3H).0.88-0.67(m,2H)。
D4-oliceridine的合成
根据以下合成路线合成D4-oliceridine:
6-氧杂螺[4.5]癸-9-醇(C)的制备
向丁-3-烯-l-醇(100g,1.38mol)的溶液添加在二氯甲烷(DCM)(1200mL)中的环戊酮(232g,2.77mol)。将充分搅拌的悬浮液冷却至0℃并且经60min添加三氟乙酸(TFA)(1000mL)的溶液。将溶液在室温下搅拌12小时。将反应物溶液浓缩。将残余物溶解在MeOH(2000mL)中,在其中添加Na2CO3(300g),并且在室温下搅拌2小时、过滤并浓缩。用CH2Cl2(2×500mL)萃取粗产物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩,从而得到化合物6-氧杂螺[4.5]癸-9-醇(20g,粗品)。
6-氧杂螺[4.5]癸-9-酮(2)的制备
向6-氧杂螺[4.5]癸-9-醇(20g,粗品)的溶液添加在THF(200mL)中的PCC(20g)和硅胶(20g)。将溶液在室温下搅拌12小时。将反应物溶液浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2;20:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到为无色澄清液体的6-氧杂螺[4.5]癸-9-酮(10g,4.7%收率,2步,1HNMR确认)。
D5-吡啶1-氧化物(INT-2)的制备
向不锈钢密封管中装入吡啶1-氧化物(10g,105mmol)、K2CO3(10g,72mmol)和D2O(50mL)以及N2保护。将溶液在190℃下搅拌6小时并且冷却至室温。将反应物溶液浓缩。将残余物溶解在D2O(50mL)中并且在190℃下搅拌6小时。处理反应物的过程重复3次。用CHCl3(5×40mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩,从而得到化合物D5-吡啶1-氧化物(8g,粗品)。
2-氯-D4-吡啶(INT-3)的制备
在POCl3(100mL)中添加D5-吡啶1-氧化物(8g,粗品)的溶液。将溶液在90℃下搅拌4小时。将反应物溶液浓缩。将残余物溶解在冰水中并且用乙酸乙酯(EA)(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩,从而得到化合物2-氯-D4-吡啶(8g,粗品)。
2-溴-D4-吡啶(INT-4)的制备
在CH3CN(100mL)中添加2-氯-D4-吡啶(8g,粗品)的溶液。将充分搅拌的悬浮液冷却至0℃并且经5min添加溴代三甲基硅烷(25mL)的溶液。将溶液在90℃下搅拌72小时。将反应物溶液浓缩。将残余物经由快速色谱法(SiO2;50:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到化合物2-溴-D4-吡啶(6g,37%收率,3步,1H NMR确认)。
2-氰基-2-(6-氧杂螺[4.5]癸-9-叉基)乙酸甲酯(3)的制备
向6-氧杂螺[4.5]癸-9-酮(10g,64.8mmol)的溶液添加在甲苯(100mL)中的2-氰基乙酸甲酯(9.6g,97.2mmol)、AcOH(0.8g,14mmol)和NH4OAc(1.2g,16.2mmol)。将溶液在回流下搅拌4小时直至在迪安-斯达克中不再收集到水。将反应混合物用水(100mL)缓慢地猝灭,并且用EtOAc(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2;20:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到为无色澄清液体的2-氰基-2-(6-氧杂螺[4.5]癸-9-叉基)乙酸甲酯(8g,55%收率,1H NMR确认)。
2-氰基-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙酸甲酯(4)的制备
在无水THF(40mL)中添加2-溴-D4-吡啶(3.6g,20mmol)的溶液。将充分搅拌的悬浮液冷却至0℃并且经0.5小时添加氯(l-甲基乙基)镁(15mL,30mmol)的溶液。将溶液在室温下搅拌4小时。在其中添加CuI(0.4g,2mmol),并且在室温下搅拌0.5小时。在其中添加在无水THF(40mL)中的2-氰基-2-(6-氧杂螺[4.5]癸-9-叉基)乙酸甲酯(4.7g,20mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时并且将其倒入至100g冰和2N HCl(50mL)中。然后用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2;5:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到为无色澄清液体的2-氰基-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙酸甲酯(2.5g,40%收率,1H NMR确认)。
2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(5)的制备
向2-氰基-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙酸甲酯(2.5g,7.8mmol)的溶液添加在乙二醇(50mL)中的KOH(0.9g,15.7mmol)。将溶液在120℃下搅拌4小时。将反应混合物用水(100mL)缓慢地猝灭,并且用EtOAc(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2;4:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到为白色固体的2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(1.8g,90%收率,LCMS确认)。
(R)-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(6)的制备
将2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(6g)的溶液通过手性分离纯化,从而得到为白色固体的(R)-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(2.6g,45%收率,1H NMR确认)。
(R)-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙胺(7)的制备
在0℃下在THF(60mL)中添加(R)-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(2.6g,10mmol)的溶液并且在其中添加LiAlH(1.3g,34mmol)。将溶液在室温下搅拌6小时。将反应混合物用水(20mL)缓慢地猝灭,并且用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2;2:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到为白色固体的(R)-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙胺(2.4g,粗品,LCMS确认)。
3-羟基噻吩-2-甲醛(B)的制备
在0℃下在二氯甲烷(DCM)(20mL)中添加3-甲氧基噻吩-2-甲醛(2g,14.1mmol)的溶液,并且添加BBr3(1.43mL,15.5mmol)。将溶液在室温下搅拌14小时。将反应混合物用水(20mL)缓慢地猝灭,并且用二氯甲烷(DCM)(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2;5:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到为白色固体的3-羟基噻吩-2-甲醛(1.5g,80%收率,1HNMR确认)。
3-甲氧基噻吩-2-甲醛(8)的制备
向3-羟基噻吩-2-甲醛(0.2g,1.56mmol)的溶液添加在DMF(5mL)中的K2CO3(150mg,3.12mmol)和碘甲烷(244mg,1.72mmol)。将溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入水(20mL)中,并且用EA(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2;10:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到为白色固体的3-甲氧基噻吩-2-甲醛(0.2g,80%收率,LCMS确认)。
(R)-N-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-
9-基)乙胺的制备
向3-甲氧基噻吩-2-甲醛(600mg,4.8mmol)的溶液添加在二氯甲烷(DCM)(15mL)中的(R)-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙胺(1.2g,6.2mmol)和Na2SO4(2.8g,20mmol),并且将混合物在室温下搅拌14小时。在其中添加NaBH4(200mg,4.9mmol),并且将混合物在室温下搅拌0.5小时。在其中添加MeOH(5mL)。将溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入水(20mL)中,并且用EA(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由制备HPLC纯化,从而得到为无色澄清液体的(R)-N-((3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙胺(0.3g,12%收率)。HPLC纯度为99.4%。LC-MS:[M+H]=391。1HNMR(MeOD):7.16(d,1H),6.86(d,1H),3.77-3.72(m,5H),3.67(S,2H),2.48-2.37(m,3H),2.01-1.86(m,3H),1.75-1.38(m,9H),1.10-1.08(m,1H),0.75-0.68(m,1H)(图1)。
D7-oliceridine的合成
根据以下合成路线合成D7-oliceridine。
6-氧杂螺[4.5]癸-9-醇(C)的制备
向丁-3-烯-l-醇(100g,1.38mol)的溶液添加在二氯甲烷(DCM)(1,200mL)中的环戊酮(232g,2.77mol)。将充分搅拌的悬浮液冷却至0℃并且经60min添加TFA(1000mL)的溶液。将溶液在室温下搅拌12小时。将反应物溶液浓缩。将残余物溶解在MeOH(2,000mL)中,在其中添加Na2CO3(300g),并且在室温下搅拌2小时、过滤并干燥。用CH2Cl2(2×500mL)萃取粗产物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩,从而得到化合物6-氧杂螺[4.5]癸-9-醇(20g,粗品)。
6-氧杂螺[4.5]癸-9-酮(2)的制备
向6-氧杂螺[4.5]癸-9-醇(20g,粗品)的溶液添加在THF(200mL)中的PCC(20g)和硅胶(20g)。将溶液在室温下搅拌12小时。将反应物溶液浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2;20:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到为无色澄清液体的6-氧杂螺[4.5]癸-9-酮(10g,4.7%收率,2步,1H NMR确认)。
D5-吡啶1-氧化物(INT-2)的制备
向不锈钢密封管中装入吡啶1-氧化物(10g,105mmol)、K2CO3(10g,72mmol)和D2O(50mL)以及N2保护。将溶液在190℃下搅拌6小时并且冷却至室温。将反应物溶液浓缩。将残余物溶解在D2O(50mL)中,并且在190℃下搅拌6小时。处理反应物的过程重复3次。用CHCl3(5×40mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩,从而得到化合物D5-吡啶1-氧化物。
2-氯-D4-吡啶(INT-3)的制备
在POCl3(100mL)中添加D5-吡啶1-氧化物(8g,粗品)的溶液。将溶液在90℃下搅拌4小时。将反应物溶液浓缩。将残余物溶解在冰水中并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩,从而得到化合物2-氯-D4-吡啶(8g,粗品)。
2-溴-D4-吡啶(INT-4)的制备
在CH3CN(100mL)中添加2-氯-D4-吡啶(8g,粗品)的溶液。将充分搅拌的悬浮液冷却至0℃,并且经5min添加溴代三甲基硅烷(25mL)的溶液。将溶液在90℃下搅拌72小时。将反应物溶液浓缩。将残余物经由快速色谱法(SiO2;50:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到化合物2-溴-D4-吡啶(6g,37%收率,3步,
1H NMR确认)。
2-氰基-2-(6-氧杂螺[4.5]癸-9-叉基)乙酸甲酯(3)的制备
向6-氧杂螺[4.5]癸-9-酮(10g,64.8mmol)的溶液添加在甲苯(100mL)中的2-氰基乙酸甲酯(9.6g,97.2mmol)、AcOH(0.8g,14mmol)和NH4OAc(1.2g,16.2mmol)。将溶液在回流下搅拌4小时,直至在迪安-斯达克中不再收集到水。将反应混合物用水(100mL)缓慢地猝灭,并且用EtOAc(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2;20:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到为无色澄清液体的2-氰基-2-(6-氧杂螺[4.5]癸-9-叉基)乙酸甲酯(8g,55%收率,1H NMR确认)。
2-氰基-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙酸甲酯(4)的制备
在无水THF(40mL)中添加2-溴-D4-吡啶(3.6g,20mmol)的溶液。将充分搅拌的悬浮液冷却至0℃,并且经0.5小时添加氯(l-甲基乙基)镁的溶液(15mL,30mmol)。将溶液在室温下搅拌4小时。在其中添加CuI(0.4g,2mmol),并且在室温下搅拌0.5小时。在其中添加在无水THF(40mL)中的2-氰基-2-(6-氧杂螺[4.5]癸-9-叉基)乙酸甲酯(4.7g,20mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时并且将其倒入100g冰和2N HCl(50mL)中。然后用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2;5:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到为无色澄清液体的2-氰基-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙酸甲酯(2.5g,40%收率,1H NMR确认)。
2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(5)的制备
向2-氰基-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙酸甲酯(2.5g,7.8mmol)的溶液添加在乙二醇(50mL)中的KOH(0.9g,15.7mmol)。将溶液在120℃下搅拌4小时。将反应混合物用水(100mL)缓慢地猝灭,并且用EtOAc(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2;4:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到为白色固体的2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(1.8g,90%收率,LCMS确认)。
(R)-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(6)的制备
将2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(6g)的溶液通过手性分离纯化,从而得到为白色固体的(R)-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(2.6g,45%收率,1H NMR确认)。
(R)-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙胺(7)的制备
在0℃下在THF(60mL)中添加(R)-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(2.6g,10mmol)的溶液并且添加LiAlH(1.3g,34mmol)。将溶液在室温下搅拌6小时。将反应混合物用水(20mL)缓慢地猝灭,并且用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2;2:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到为白色固体的(R)-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙胺(2.4g,粗品,LCMS确认)。
3-羟基噻吩-2-甲醛(B)的制备
在0℃下在二氯甲烷(DCM)(20mL)中添加3-甲氧基噻吩-2-甲醛(2g,14.1mmol)的溶液并且添加BBr3(1.43mL,15.5mmol)。将溶液在室温下搅拌14小时。将反应混合物用水(20mL)缓慢地猝灭,并且用二氯甲烷(DCM)(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2;5:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到为白色固体的3-羟基噻吩-2-甲醛(1.5g,80%收率,1H NMR确认)。
3-D3-甲氧基噻吩-2-甲醛(8)的制备
向3-羟基噻吩-2-甲醛(1.5g,11.7mmol)的溶液添加在DMF(15mL)中的K2CO3(3.2g,23.4mmol)和碘甲烷-D3(2g,14.1mmol)。将溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入水(100mL)中,并且用EA(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2;10:1己烷:EtOAc)纯化,从而得到为白色固体的3-D3-甲氧基噻吩-2-甲醛(1.3g,80%收率,1ΗNMR确认)。
(R)-N-((3-D3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]
癸-9-基)乙胺(D7-oliceridine)的制备
向3-D3-甲氧基噻吩-2-甲醛(300mg,2.4mmol)的溶液添加在DCM(15mL)中的(R)-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙胺(1.2g,6.2mmol)和Na2SO4(2.8g,20mmol),并且将混合物在室温下搅拌14小时。在其中添加NaBH4(200mg,4.9mmol),并且将混合物在室温下搅拌0.5小时。在其中添加MeOH(5mL)。将溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入水(20mL)中并且用EA(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由制备HPLC纯化,从而得到为无色澄清液体的(R)-N-((3-D3-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(D4-吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙胺(D7-oliceridine)(0.3g,12%收率)。HPLC纯度为99.1%。LC-MS:[M+H]=394。1H NMR(MeOD):7.16(d,1H),6.85(d,1H),3.75-3.72(m,2H),3.63(S,2H),2.47-2.36(m,3H),1.99-1.86(m,3H),1.75-1.38(m,9H),1.38-1.11(m,1H),0.75-0.68(m,1H)(图2)。
Oliceridine的合成(合成路线2)
根据另一合成路线合成Oliceridine。
步骤1.化合物3的合成
向装配有迪安-斯达克蒸馏装置和冷凝器的100mL圆底烧瓶中装入化合物2(6-氧杂螺[4.5]癸-9-酮)(6g,39mmol)、化合物1(氰基乙酸甲酯)(4.1mL,46.7mmol)、乙酸铵(780mg,10.1mmol)、乙酸(0.44mL,7.8mmol)和苯(40mL)。将混合物回流直至在迪安-斯达克中不再收集到水(2小时)、冷却、添加苯(30mL)并且用水(50mL)洗涤有机物。用CH2Cl2(3×50mL)萃取水层。将合并的有机相用饱和NaHCO3(100mL)、盐水(100mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩。通过正相SiO2色谱(7%至60%EtOAc/己烷)纯化,从而得到为无色油的3。
步骤2.化合物4的合成
在N2下、在0℃下,将2-溴吡啶(14.4mL,150mmol)在THF(75mL)中的溶液逐滴添加至异丙基氯化镁的溶液(75mL,在THF中为2M)中,然后将混合物在室温下搅拌3小时,在30min内添加化合物3(16g,150mmol)在THF(60mL)中的溶液之前,添加碘化铜(2.59g,13.6mmol)并且允许在室温下搅拌另外30min。然后将混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物倒入200g冰/2NHCl(100mL)混合物中。将产物用Εt2Ο(3×300mL)萃取,用盐水(200mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残余物通过快速色谱法(100g硅胶柱,通过在己烷中的EtOAc洗脱:3%2CV;3-25%,12CV;25-40%6CV)纯化,从而得到为琥珀色油的4。
步骤3.化合物5的合成
将乙二醇(300mL)添加至化合物4(15.43g,49mmol)中,接着是氢氧化钾(5.5g,98mmol),将所得混合物加热至120℃,在3小时之后,将反应混合物冷却并且添加水(300mL),将产物通过Et2O(3×400mL)萃取,用水(200mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并且浓缩,将残余物通过快速色谱法(340g硅胶柱,通过在己烷中的EtOAc洗脱:3%2CV;3-25%,12CV;25-40%6CV)纯化,从而得到5。
步骤4.化合物6的合成
在以下制备SFC条件下通过手性HPLC柱分离外消旋2-[9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基]乙腈5:仪器:SFC-80(Thar,Waters);柱:Chiralpak AD-H(Daicel);柱温:40℃;流动相:甲醇/CO2=40/60;流速:70g/min;反压(Backpressure):120巴;重迭进样(stack injection)的循环时间:6.0min;每针进样量:225mg。在这些条件下,分离2-[9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基]乙腈6(4.0g),从而提供期望的异构体。
步骤5.化合物7的合成
在N2下、在-78℃下,将DIBAL(在甲苯中为1M,12mL,12mmol)添加至化合物6(2.56g,10mmol)在甲苯(100mL,0.1M)中的溶液中。将所得混合物搅拌并且使其加温至室温。在2小时之后,HPLC显示反应已经完成。用水(1mL)、MeOH(2mL)和Na2SO4(3g)猝灭反应。将滤液浓缩,从而得到为油的7。
步骤6.化合物9的合成
向烧瓶中添加化合物7(500mg,1.92mmol)、18mLCH2Cl2和硫酸钠(1.3g,9.6mmole)。然后添加化合物8(2.4mmole),并且将混合物搅拌过夜。将NaBH4(94mg,2.4mmol)添加至反应混合物中,搅拌10min,然后添加MeOH(6.0mL),搅拌1小时,并且最后用水猝灭。将有机物分离出来并且蒸发。通过Gilson制备HPLC纯化粗残余物。收集、浓缩并且冻干期望的级分。在冻干之后,将残余物在CH2Cl2与2N NaOH之间分配,并且收集并浓缩有机层,从而得到化合物9(oliceridine)。
D10-oliceridine的合成
根据以下合成路线合成D10-oliceridine。
D10-oliceridine的最终产物的分析数据:LC-MS(ESI),m/z=397.5(M+1)。1H NMR(400Hz,CDCl3)δ8.54(d,J=3.9,1H),7.60(m,1H),7.27(d,J=8,1H),7.08(m,1H),7.03(d,J=5.4,1H),6.76(d,J=5.4,1H),3.76(s,3H),3.73(s,2H),2.50(td,J=11.6,5.0,1H),2.09(m,2H),1.92(m,1H),1.71(m,1H),1.60(m,1H),1.45(m,2H),1.34(m,1H)。
D6-oliceridine的合成
根据以下合成路线合成D6-oliceridine。
D6-oliceridine的最终产物的分析数据:LC-MS(ESI),m/z=393.3(M+1)。1H NMR(400Hz,CDCl3)δ8.54(d,J=3.7,1H),7.60(m,1.6,1H),7.28(d,J=8,1H),7.10(m,1H),7.05(d,J=5.4,1H),6.76(d,J=5.4,1H),3.76(s,3H),3.74(m,2H),2.54(td,J=11.6,5.2,1H),2.42(d,J=13.6,1H),2.31(d,J=13.6,1H),2.12(td,J=11.6,5.2,1H),1.96(m,1H),1.90(d,J=13.7,1H),1.72(m,3H),1.48(d,J=13.4,1H),1.08(d,J=13.3,1H),0.66(d,J=13.5,1H)。
D6-oliceridine-a的合成
D6-oliceridine的最终产物的分析数据:LC-MS(ESI),m/z=393.3(M+1)。1H NMR(400Hz,CDCl3)δ8.54(d,J=3.1,1H),7.61(m,1.6,1H),7.28(d,J=8,1H),7.10(m,1H),7.05(d,J=5.4,1H),6.76(d,J=5.4,1H),3.78(s,3H),3.74(m,4H),2.42(d,J=13.4,1H),2.42(d,J=13.6,1H),2.31(d,J=13.7,1H),2.12(d,J=13.7,1H),1.96(m,1H),1.90(d,J=13.7,1H),1.72(m,3H),1.48(d,J=13.4,1H),1.08(d,J=13.3,1H),0.66(d,J=13.5,1H)。
D8-oliceridine的合成
根据以下合成路线合成D8-oliceridine。
D6-oliceridine的最终产物的分析数据:LC-MS(ESI),m/z=395.3(M+1)。1H NMR(400Hz,CDCl3)δ8.55(dd,J=4.5,1.2,1H),7.62(m,1H),7.32(d,J=8,1H),7.13(m,1H),7.08(d,J=5.4,1H),6.79(d,J=5.4,1H),3.80(s,3H),3.74(d,J=3.3,2H),2.42(d,J=13.4,1H),2.43(d,J=13.8,1H),2.31(d,J=13.8,1H),1.95(d,J=7.8,1H),1.90(d,J=13.7,1H),1.74(m,3H),1.51(d,J=13.4,1H),1.10(d,J=13.3,1H),0.70(d,J=13.5,1H)。
体外药物代谢和药物代谢动力学评价
D6-oliceridine、D6-oliceridine-a、D8-oliceridine、D10-oliceridine和其它氘代oliceridine相对于oliceridine的体外药物代谢和药物代谢动力学评价在人肝微粒体悬浮液、CYP-3A4或CYP-2D6中进行。制备稳定性时间过程样品,并且立即通过使用包含575ng/mL氨磺丁脲、100ng/mL洛沙平和10ng/mLlongdaysin的乙腈作为内标(IS)的蛋白沉淀法提取。在与质谱仪连接的WatersAcquity UPLC系统上分析样品。分别提取的离子色谱图的峰面积比用于相对比较。
样品制备根据以下过程来进行:制备在100mM磷酸钾缓冲液pH=7.4(包含3.3mMMgCl2)中的组合溶液并且将oliceridine用作参比。将300μL的以上2.0μΜ组合溶液添加至1.5mL的Eppendof管中。将样品放入37℃培养箱10分钟。然后,添加300μL的37℃预热的在100mM磷酸钾缓冲液pH 7.4(包含3.3mMMgCl2)中的0.35mg/mL的人肝微粒体(或37.5pmol/mL CYP3A4或25pmol/mLCYP2D6)和2.6mM NADPH,从而激发酶活性。将50.0μL的反应混合物放入150μL的具有100ng/mL洛沙平和10ng/ml longdaysin(IS)的乙腈中,在0'、15'、30'、60'、2小时、3小时和4小时停止反应。将样品涡旋并且在13,000g下离心约5min,然后取上清液并且保存在-20℃冷冻箱中。在取完最后的样品之后,将它们在-20℃下放置至少1小时。将所有样品放入至约4℃下的冰箱中30min。将样品涡旋。然后将约100μL的上清液转移至96孔板的相应的孔。将样品用100μL的在水中的0.1%FA稀释。将样品涡旋并且短暂地离心用于LC-HRAM分析。将样品室保持在约4℃。可以根据温育时间和酶浓度相应地对实验方案稍作修改。
图13-18示出剩余的化合物的百分比对温育时间。在用人肝微粒体、CYP3A4或CYP2D6温育之后,观察到oliceridine与选择性氘代的oliceridine化合物的药物代谢动力学性质显著地不同。例如,当用CYP2D6温育oliceridine与D6-oliceridine-a时,半衰期之间的差增加了200%并且在30min时的浓度约等于400%。另一相似的实例为当用CYP2D6温育oliceridine与D8-oliceridine时,半衰期之间的差增加了200%并且在30min时的浓度约等于400%。当用人肝微粒体温育oliceridine与D6-oliceridine-a时,氘代化合物的半衰期增加了29%。温育60min之后的氘代化合物的浓度比非氘代化合物高32%。这些结果表明选择性氘代的oliceridine化合物具有更长的半衰期和更大的AUC。该实质差异表明选择性氘代的oliceridine化合物的优异的DMPK性质可以导致改善的疗效。
另一重要的关键改善与CYP2D6的多态性相关。对于通过CYP2D6代谢的药物,某些个体迅速地消除这些药物(超快代谢者)而其它个体消除缓慢(弱代谢者)。如果药物代谢过快,则会降低暴露和疗效,而如果药物代谢过慢,则会导致毒性。CYP2D6是负责oliceridine的代谢的主要的P450酶。因此,期望减少通过CYP2D6的代谢,这是因为这将降低具有强的或不足的CYP2D6活性的个体之间的药物代谢动力学(PK)和药效动力学(PD)的变异。来自使用CYP2D6的温育的实验数据显示使氘代oliceridine的通过代谢的降解最小化。其可以最终使安全性风险最小化并且使药物的疗效最大化。
对氧化产物和反应性代谢产物的形成的评价
D6-oliceridine-a和oliceridine的氧化产物和反应性代谢产物的形成的体外评价在CYP3A4和CYP-2D6中进行。制备稳定性时间过程样品并且立即通过使用包含575ng/mL氨磺丁脲、100ng/mL洛沙平和10ng/mL longdaysin的乙腈作为内标(IS)的蛋白沉淀法提取。在与质谱仪连接的Waters Acquity UPLC系统上分析样品。分别提取的离子色谱图的峰面积比用于相对比较。
样品制备根据以下过程来进行:制备在100mM磷酸钾缓冲液pH=7.4(包含3.3mMMgCl2)中的组合溶液。将300μL的以上2.0μΜ组合溶液添加至1.5mL的Eppendof管中。将样品放入37℃培养箱10min。然后,添加300μL的37℃预热的在100mM磷酸钾缓冲液pH 7.4(包含3.3mM MgCl2)中的37.5pmol/mLCYP3A4或25pmol/mL CYP2D6以及2.6mM NADPH,从而激发酶活性。将50.0μL的反应混合物放入至150μL的具有100ng/mL洛沙平和10ng/mLlongdaysin(IS)的乙腈中,在0和15min停止反应。将样品涡旋并且在13,000g下离心约5min,然后取上清液并且保存在-20℃冷冻箱中。在取完最后的样品之后,将它们在-20℃下放置至少1小时。将所有样品放入至约4℃下的冰箱中30min。将样品涡旋。然后,将约100μL的上清液转移至96孔板的相应的孔。将样品用100μL的在水中的0.1%FA稀释。将样品涡旋并且短暂地离心用于LC-HRAM分析。将样品室保持在约4℃。
通过用酶温育化合物来产生氧化产物和反应性代谢产物。N-脱烷基化形成作为反应性代谢产物的乙醛。氧化产生羟基oliceridine代谢产物。以下示出反应和代谢产物的结构。
表7列出D6-oliceridine-a、D8-oliceridine和oliceridine在15min温育之后的氧化产物和乙醛代谢产物的相对丰度。
表7.氧化产物和乙醛代谢产物的相对丰度
定量实验结果表明,对于选择性氘代的化合物D6-oliceridine-a,氧化产物和反应性代谢产物的形成均减少。在15分钟温育之后,与使用CYP3A5和CYP2D6的oliceridine相比,在D8-oliceridine-a的五元环上具有一个氧的代谢产物的浓度降低至73%和67%(参见表7)。与oliceridine相比,脱烷基化产物反应性乙醛代谢产物降低至58%和33%。对于D6-oliceridine-a,获得了相似的结果。这些结果进一步支持来自体外药物代谢动力学研究的观察,即选择性氘代的化合物如D6-oliceridine-a和D8-oliceridine显示优于oliceridine的DMPK性质。
实验结果表明,选择性氘代的化合物产生更少的反应性代谢产物,可以导致更好的安全特性。
阿片样物质受体μ激动剂测定
在GPCR生物传感器试验上测试化合物的阿片样物质受体u激动剂测定(图19):OPRM1-cAMP-激动剂(DiscoverX Corp,California)。在EC80福司可林的存在下用样品温育细胞从而诱导响应。将培养基从细胞吸出并且用15μL 2∶1 HBSS/10mM Hepes:cAMP XS+Ab试剂替换。进行样品母液的中间稀释,从而产生在包含4X EC80福司可林的试验缓冲液中的4X样品。将5μL的4X样品添加至细胞并且在37℃或室温下温育30或60min。最终试验溶媒浓度为1%。
实验结果表明,与oliceridine相比,选择性氘代的化合物在阿片样物质受体μ激动剂测定上具有相似的生物活性(参见表8)。
表8.来自生物活性测量的EC50结果
化合物 | EC 50(nM) |
Oliceridine | 2.2 |
D4-Oliceridine | 1.7 |
D6-Oliceridine | 2.1 |
D6-Oliceridine-a | 1.1 |
D7-Oliceridine | 1.9 |
D10-Oliceridine | 1.7 |
体内药物代谢和药物代谢动力学评价
在雄性Sprague Dawley大鼠上进行氘代化合物的药物代谢动力学(PK)研究。在5%SolutolHS和90%无菌盐水(0.9%盐)中配制在5%DMSO中的受试化合物,并且以2mg/kg经由IV推注按照规定时间在给药后0min、2min、5min、10min、20min、30min、1小时、2小时、3小时、4小时、24小时给予各化合物。在各时间点从各只大鼠收集150-175μL的血液样品。将血液收集至血液收集管中并且放置在湿冰上直至离心得到血清。将血清置于标记的Eppendorf管中并且在-20℃下保存。在4小时血液收集之后给予盐水作为补液(fluidreplacement)。在LC-MS/MS系统上进行生物分析工作。
本文参考附图在优选实施方案中描述了申请人的公开,其中相同的附图标记表示相同或相似的要素。在整个说明书中对“一个实施方案”、“实施方案”或类似语言的引用意味着与实施方案有关记载的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此,贯穿本说明书的短语“在一个实施方案中”、“在实施方案中”和相似的语言的出现可以但不一定全部指代相同的实施方案。
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除非另有定义,本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料也可以用于本公开的实践或试验,现在描述优选的方法和材料。除了公开的特定顺序以外,本文所述的方法可以以逻辑上可行的任何顺序进行。
参考引用
在本公开中提及了对其他文件的参考和引用,如专利、专利申请、专利出版物、期刊、书籍、论文、网页内容。所有这样的文献为了所有目的通过以其整体通过引用在此并入本文。被称为通过引用并入本文但与本文中明确提出的现有定义、陈述或其它公开材料相冲突的任何材料或其部分仅被并入至在所并入的材料与本公开材料之间不发生冲突的程度。在冲突的情况下,冲突以有利于作为优选公开的本公开来解决。
等同
代表性实施例旨在帮助说明本发明,并且不旨在,也不应解释为限制本发明的范围。实际上,除了本文所示和所述的那些以外,本发明的各种修改和其许多进一步的实施方案从包括本文包括的实施例和参考的科学和专利文献的该文件的全部内容对于本领域技术人员将变得显而易见。实施例包含可以在其各种实施方案及其等同物中适应于本发明的实践的重要的附加信息、示例和指导。
Claims (7)
2.一种药物组合物,其包括对于治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动物中的疼痛或者其相关疾病或病症有效的、权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,和药学上可接受的载体或稀释剂。
3.一种单位剂型,其包括权利要求2所述的药物组合物。
4.一种权利要求2所述的药物组合物在制备用于治疗、预防或减轻疼痛或者其相关疾病或病症的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途,其中所述化合物与一种以上的其它疼痛减轻剂或疼痛预防剂组合给药。
6.根据权利要求5所述的用途,其中所述一种以上的其它疼痛减轻剂或疼痛预防剂选自阿片样物质。
7.根据权利要求5所述的用途,其中所述一种以上的其它疼痛减轻剂或疼痛预防剂选自羟考酮、美沙酮、羟吗啡酮、吗啡、丁丙诺啡、哌替啶、酮咯酸、他喷他多、齐考诺肽、芬太尼、氢吗啡酮、氢可酮、布洛芬和可乐定。
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