CN117964684A - Masp-2抑制剂和使用方法 - Google Patents

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R·H·勒穆斯
S·B·瓦德拉
N·S·卡特沙尔
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F·A·格鲁斯维茨
J·哈拉夫
T·L·利特尔
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Abstract

本公开内容涉及MASP‑2抑制剂和使用方法，尤其提供具有MASP‑2抑制活性的化合物、此类化合物的组合物以及制备和使用此类化合物的方法。

Description

MASP-2抑制剂和使用方法
本申请是申请日为2019年5月28日，申请号为201980050586.3，名称为“MASP-2抑制剂和使用方法”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年5月29日提交的美国临时申请序列号62677472、2018年5月29日提交的美国临时申请序列号62677538、2018年5月29日提交的美国临时申请序列号62677495和2018年5月29日提交的美国临时申请序列号62677514的权益。前述每一个相关申请都以其整体通过引用并入本文中。
关于序列表的陈述
与本申请相关的序列表以文本格式提供，代替纸件副本，并在此通过引用并入说明书中。包含序列表的文本文件名是MP_1_0281_PCT_SequenceListing_20190528。文本文件是7KB，在2019年5月28日创建，并且在本说明书提交时通过EFS-Web提交。
领域
本公开内容大体上涉及用于医学领域的组合物和方法。更具体地，本公开内容提供甘露聚糖-结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2(MASP-2)的小分子合成抑制剂，包括相对于凝血酶对MASP-2具有选择性的小分子抑制剂，其组合物，及其制备和使用方法。
背景
补体系统在炎症反应中起作用，并且由于组织损伤或微生物感染而被激活。必须严格调节补体激活以确保选择性靶向侵入微生物并避免自身造成的损伤(Ricklin等人,Nat.Immunol.11:785-797,2010)。目前，广泛接受的是补体系统可以通过三种不同的途径激活：经典途径、凝集素途径和旁路途径。经典途径通常由结合到外来颗粒(即抗原)的宿主抗体组成的复合物触发，并且通常需要预先暴露于抗原以产生特异性抗体应答。由于经典途径的激活依赖于宿主先前的适应性免疫应答，经典途径是获得性免疫系统的一部分。相反，凝集素和旁路途径都不依赖于获得性免疫，并且是先天性免疫系统的一部分。
已显示甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2(MASP-2)是凝集素途径功能所需要的，该途径是主要补体激活途径之一(Vorup-Jensen等人,J.Immunol 165:2093-2100,2000；Ambrus等人,JImmunol.170:1374-1382,2003；Schwaeble等人,PNAS108:7523-7528,2011)。重要的是，抑制MASP-2似乎不干扰抗体依赖性经典补体激活途径，该途径是对感染的获得性免疫应答的关键组成部分。如美国专利No.9,011,860(转让给Omeros公司)(其在此通过引用并入)所述，公开了已产生靶向人MASP-2的完全人单克隆抗体，其以高亲和力结合人MASP-2并阻断凝集素途径补体活性，因此可用于治疗各种凝集素补体途径相关的疾病和病症。
MASP-2依赖性补体激活已被暗示为有助于许多急性和慢性疾病状态的发病机理。因此，需要适合于施用以治疗患有MASP-2补体途径相关疾病和病症的对象的小分子化合物。
哺乳动物免疫的重要蛋白是甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2(MASP-2)，其已显示为凝集素途径功能所需要的，该途径是主要补体激活途径之一(Vorup-Jensen等人,J.Immunol 165:2093-2100,2000；Ambrus等人,J Immunol.170:1374-1382,2003；Schwaeble等人,PNAS108:7523-7528,2011)。抑制MASP-2似乎不干扰抗体依赖性经典补体激活途径，该途径是对感染的获得性免疫应答的关键组成部分。抑制人MASP-2以阻断凝集素途径补体活性可用于治疗各种凝集素补体途径相关的疾病和病症。
需要鉴定MASP-2小分子抑制剂的治疗性化合物和方法，因为它们对于治疗各种凝集素补体途径相关的疾病和病症是重要的，所述疾病和病症包括不能用大分子生物抑制剂适当或有效治疗的疾病。
概述
本公开内容尤其提供式(I-1)和(I-2)化合物：
或其盐；其中各变量如下文所定义。
本公开内容还提供包含式(I-1)或(I-2)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
式(I-1)或(I-2)的化合物可用于治疗MASP-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗MASP-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗MASP-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(I-1)或(I-2)的化合物或其盐。
本公开内容尤其提供式(IIA)和(IIB)的化合物：
或其盐；其中各变量如下文所定义。还描述式(IIA)或(IIB)的化合物的各种实施方案。
本公开内容还提供包含式(IIA)或(IIB)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
式(IIA)或(IIB)的化合物可用于治疗MASP-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗MASP-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗MASP-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(IIA)或(IIB)的化合物或其盐。
本公开内容尤其提供式(III)的化合物：
或其盐；其中各变量如下文所定义。还描述式(III)的化合物的各种实施方案。
本公开内容还提供包含式(III)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
式(III)的化合物可用于治疗MASP-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗MASP-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗MASP-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(III)的化合物或其盐。
本公开内容尤其提供式(IV)的化合物：
或其盐；其中各变量如下文所定义。还描述式(IV)的化合物的各种实施方案。
本公开内容还提供包含式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
式(IV)的化合物可用作MASP-2抑制剂。式(IV)的化合物可用于治疗。式(IV)的化合物可用于治疗MASP-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗MASP-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗MASP-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(IV)的化合物或其盐。
本公开内容尤其提供式(VA)或(VB)的化合物：
或其盐；其中各变量如下文所定义。还描述式(VA)或(VB)的化合物的各种实施方案。
本公开内容还提供包含式(VA)或(VB)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
式(VA)和(VB)的化合物可用作MASP-2抑制剂。式(VA)和(VB)的化合物可用于治疗。式(VA)和(VB)的化合物可用于治疗MASP-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗MASP-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗MASP-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(VA)或(VB)的化合物或其盐。
本公开内容尤其提供式(VIA)或(VIB)的化合物：
或其盐；其中各变量如下文所定义。还描述式(VIA)或(VIB)的化合物的各种实施方案。
本公开内容还提供包含式(VIA)或(VIB)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
式(VIA)和(VIB)的化合物可用作MASP-2抑制剂。式(VIA)和(VIB)的化合物可用于治疗。式(VIA)和(VIB)的化合物可用于治疗MASP-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗MASP-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗MASP-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(VIA)或(VIB)的化合物或其盐。
本公开内容尤其提供式(VIIA)或(VIIB)的化合物：
或其盐；其中各变量如下文所定义。还描述式(VIIA)或(VIIB)的化合物的各种实施方案。
本公开内容还提供包含式(VIIA)或(VIIB)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
式(VIIA)和(VIIB)的化合物可用作MASP-2抑制剂。式(VIIA)和(VIIB)的化合物可用于治疗。式(VIIA)和(VIIB)的化合物可用于治疗MASP-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗MASP-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗MASP-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(VIIA)或(VIIB)的化合物或其盐。
本公开内容尤其提供了具有MASP-2抑制活性的小分子化合物，尤其是用于治疗用途的小分子化合物。具有MASP-2抑制活性的小分子化合物采用多种分子间相互作用与酶-抑制剂复合物中的MASP-2丝氨酸蛋白酶结构域相互作用。在某些方面，使用经验性推导的规则集，用完全特异性(specificity)和通过MASP-2结合位点内分子间相互作用的数目和类型进行的描述来描述小分子。抑制剂遵循一个或多个相互作用规则。
在某些方面，本公开内容提供具有MASP-2抑制活性的小分子化合物，用于治疗用途，其中所述化合物具有以下相互作用(a)至(e)中的一个或多个，例如1、2、3、4或5个：
a)所述化合物通过H-键与MASP-2中的PRO 606、ASP 627、SER 628、ARG 630、SER633、SER 654、GLY 656、SER 657、CYS 660和GLN 665中的一个或多个结合；
b)所述化合物通过离子或静电相互作用或氢键键合结合至MASP-2中的ASP 627和ARG 630中的一个或多个；
c)所述化合物在MASP-2中通过水分子与MASP-2中的TYR 602、TYR 607、ASP 627、SER 628、SER 657、ASN 659、GLU 662、TRP 655、GLY656、CYS660、GLN 665、TYR 666、VAL 668和ARG 630中的一个或多个相互作用；
d)所述化合物通过π-π相互作用与MASP-2中的PHE 529、TYR 607和TRP 655中的一个或多个相互作用；和
e)所述化合物通过范德华接触与MASP-2中的ALA 468、ALA 469、HIS 483、ASP526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、LEU 575、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、GLY 634、GLY 635、VAL 653、SER654、TRP 655、GLY656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY 667和TYR 669中的一个或多个相互作用。
在一些实施方案中，所述化合物不是内源性MASP-2配体。
在一些实施方案中，所述化合物是合成小分子MASP-2抑制剂。
在一些实施方案中，相比于凝血酶，所述化合物选择性地抑制MASP-2。
描述了通过相互作用规则定义的化合物的各个实施方案。本公开内容提供包含此类化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。所述化合物可用作MASP-2抑制剂。所述化合物可用于治疗。所述化合物可用于治疗MASP-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗MASP-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗MASP-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的通过本文所述的相互作用规则定义的化合物。
本公开内容尤其提供式(VIII)的化合物：
或其盐；其中所述式的各元素可以具有如下所述的值。还描述了式(VIII)的化合物的各个实施方案。本公开内容还提供包含式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。式(VIII)的化合物可用作MASP-2抑制剂。式(VIII)的化合物可用于治疗。式(VIII)的化合物可用于治疗MASP-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗MASP-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗MASP-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(VIII)的化合物或其盐。
本公开内容尤其提供药效团模型，其用于描述小分子化合物，包括抑制MASP-2的合成化合物和参照此类药效团模型采用特异性定义的化合物。
在一些实施方案中，作为MASP-2抑制剂有活性的化合物可以包括一个药效团元素或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22个药效团元素的组合，优选表1中列出的3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个药效团元素的组合。在一些实施方案中，所述化合物可以具有与表1中列出的那些对应的药效团元素，其中药效团元素的(x,y,z)坐标在四个标准偏差内，优选在三个标准偏差内，更优选在两个标准偏差内和最优选在一个标准偏差内，如表1中所列。
在一些实施方案中，提供包含药效团元素组合的化合物，所述药效团元素组合包括：
(a)S1药效团组，其包含CA1和N1药效团元素或CA1和C5药效团元素；和/或
(b)S2药效团组，其包含H4和O2药效团元素；和/或
(c)S3药效团组，其包含C2药效团元素和N2或H3药效团元素；
其中：
C2和C5为疏水基团；
CA1为芳环；
H3和H4为氢键供体；
N1和N2为正的可离子化基团；和
O2为氢键受体；
其中C2、C5、CA1、H3、H4、N1、N2、和O2具有下表3、4或5中给出的范围内的坐标。
在一些实施方案中，提供包含药效团元素组合的化合物，所述药效团元素组合包括：
(a)S1药效团组，其包含CA1和N1药效团元素或CA1和C5药效团元素；
(b)S2药效团组，其包含H4和O2药效团元素；和
(c)S3药效团组，其包含C2药效团元素和N2或H3药效团元素。
描述了通过药效团模型定义的小分子化合物的各个实施方案。本公开内容提供包含此类化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。所述化合物可用作MASP-2抑制剂。所述化合物可用于治疗。所述化合物可用于治疗MASP-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗MASP-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗MASP-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的由药效团模型定义的化合物。
本公开内容还提供具有MASP-2抑制活性的小分子化合物，其中所述化合物与MASP-2的结合位点相互作用，其中所述化合物通过参考“结合规则”或“规则集”定义，所述“结合规则”或“规则集”使用结晶学上得到的MASP-2酶共晶体结构和MASP-2酶内的结合位点的虚拟对接模型得出。在某些方面，描述了小分子MASP-2抑制剂可接近的MASP-2结合位点的氨基酸和它们各自的原子。通过使用各种化合物和它们的分子间相互作用，可以设计一组“结合规则”或“规则集”，通过该“结合规则”或“规则集”来具体描述MASP-2抑制剂。
在某些方面，通过规则集描述小分子MASP-2抑制剂。具有MASP-2抑制活性的化合物采用多种分子间相互作用与MASP-2的结合位点例如酶-抑制剂复合物相互作用。在某些方面，用完全特异性和通过结合位点的MASP-2氨基酸残基的原子和抑制剂分子的原子之间的计算机模拟的(in silico)分子间相互作用的数量和类型进行的完整描述来描述分子。使用结晶学上得到的MASP-2酶共晶体结构和MASP-2酶内的结合位点的虚拟对接模型凭经验得到这些规则。在某些情况下，可以使用多个MASP-2酶-抑制剂模型，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30或甚至更多的蛋白模型以产生规则集。
在一些实施方案中，本公开内容提供具有MASP-2抑制活性的化合物，其中所述化合物与结合位点相互作用，所述相互作用为(a)至(e)中的一个或多个：
a)所述化合物通过H-键与MASP-2的结合位点(SEQ ID NO:1)中的一个或多个氨基酸残基相互作用；
b)所述化合物在SEQ ID NO:1的结合位点中通过离子或静电相互作用或氢键键合相互作用；
c)所述化合物在SEQ ID NO:1的结合位点中通过水分子相互作用；
d)所述化合物通过π-π相互作用与SEQ ID NO:1的结合位点中的一个或多个氨基酸残基相互作用；和/或
e)所述化合物通过范德华接触与SEQ ID NO:1的结合位点中的一个或多个氨基酸残基相互作用，其中所述化合物不是内源性配体或底物。
在某些方面，所述化合物具有相互作用(a)-(e)中的1、2、3、4或5个。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了一种鉴定能够抑制MASP-2的小分子的方法，所述方法包括：
a)使用计算机模拟对接筛选小分子库以筛选候选小分子，其中选择性鉴定所述候选小分子在MASP-2模型的结合位点靶向和结合MASP-2的能力；以及
b)通过一种或多种体外测定，测试/评价步骤(a)中鉴定的候选试剂靶向和结合MASP-2结合位点的能力，从而鉴定能够抑制MASP-2的小分子。
在某些方面，候选小分子包含如步骤(b)中鉴定的独特化学骨架(chemicalscaffold)，并且就它们抑制MASP-2的能力进行了优化。
当阅读下面的详细描述和附图时，这些和其它方面、目的和实施方案将变得更加明显。
附图简述
图1是示例抑制性化合物(1129)的原子与MASP-2氨基酸的原子的一个实施方案的示意图，如通过LigPlot+软件的氢键计算参数设置(的氢键供体和受体之间的最大距离；和最大接触距离为/>的疏水与任何接触之间(例如范德华相互作用)的非键合接触参数)使用源自相应结晶MASP-2-化合物共结构的模型计算的。
图2是示例抑制性化合物(1034)的原子与MASP-2氨基酸的原子的一个实施方案的示意图，如通过LigPlot+软件的氢键计算参数设置(的氢键供体和受体之间的最大距离；和最大接触距离为/>的疏水与任何接触之间(例如范德华相互作用)的非键合接触参数)使用源自相应结晶MASP-2-化合物共结构的模型计算的。
图3是示例抑制性化合物(1024)的原子与MASP-2氨基酸的原子的一个实施方案的示意图，如通过LigPlot+软件的氢键计算参数设置(的氢键供体和受体之间的最大距离；和最大接触距离为/>的疏水与任何接触之间(例如范德华相互作用)的非键合接触参数)使用源自相应结晶MASP-2-化合物共结构的模型计算的。
图4是示例抑制性化合物(1059)的原子与MASP-2氨基酸的原子的一个实施方案的示意图，如通过LigPlot+软件的氢键计算参数设置(的氢键供体和受体之间的最大距离；和最大接触距离为/>的疏水与任何接触之间(例如范德华相互作用)的非键合接触参数)使用源自相应结晶MASP-2-化合物共结构的模型计算的。
图5是示例抑制性化合物(1088)的原子与MASP-2氨基酸的原子的一个实施方案的示意图，如通过LigPlot+软件的氢键计算参数设置(的氢键供体和受体之间的最大距离；和最大接触距离为/>的疏水与任何接触之间(例如范德华相互作用)的非键合接触参数)使用源自相应结晶MASP-2-化合物共结构的模型计算的。
图6是示例抑制性化合物(1036)的原子与MASP-2氨基酸的原子的一个实施方案的示意图，如通过LigPlot+软件的氢键计算参数设置(的氢键供体和受体之间的最大距离；和最大接触距离为/>的疏水与任何接触之间(例如范德华相互作用)的非键合接触参数)使用源自相应结晶MASP-2-化合物共结构的模型计算的。
图7是示例抑制性化合物(1081)的原子与MASP-2氨基酸的原子的一个实施方案的示意图，如通过LigPlot+软件的氢键计算参数设置(的氢键供体和受体之间的最大距离；和最大接触距离为/>的疏水与任何接触之间(例如范德华相互作用)的非键合接触参数)使用源自相应结晶MASP-2-化合物共结构的模型计算的。
图8是示例抑制性化合物(1063)的原子与MASP-2氨基酸的原子的一个实施方案的示意图，如通过LigPlot+软件的氢键计算参数设置(的氢键供体和受体之间的最大距离；和最大接触距离为/>的疏水与任何接触之间(例如范德华相互作用)的非键合接触参数)使用源自相应结晶MASP-2-化合物共结构的模型计算的。
图9是示例抑制性化合物(1065)的原子与MASP-2氨基酸的原子的一个实施方案的示意图，如通过LigPlot+软件的氢键计算参数设置(的氢键供体和受体之间的最大距离；和最大接触距离为/>的疏水与任何接触之间(例如范德华相互作用)的非键合接触参数)使用源自相应结晶MASP-2-化合物共结构的模型计算的。
图10是示例抑制性化合物(1030)的原子与MASP-2氨基酸的原子的一个实施方案的示意图，如通过LigPlot+软件的氢键计算参数设置(的氢键供体和受体之间的最大距离；和最大接触距离为/>的疏水与任何接触之间(例如范德华相互作用)的非键合接触参数)使用源自相应结晶MASP-2-化合物共结构的模型计算的。
图11是示例抑制性化合物(1037)的原子与MASP-2氨基酸的原子的一个实施方案的示意图，如通过LigPlot+软件的氢键计算参数设置(的氢键供体和受体之间的最大距离；和最大接触距离为/>的疏水与任何接触之间(例如范德华相互作用)的非键合接触参数)使用源自相应结晶MASP-2-化合物共结构的模型计算的。
图12是示例抑制性化合物(1118)的原子与MASP-2氨基酸的原子的一个实施方案的示意图，如通过LigPlot+软件的氢键计算参数设置(的氢键供体和受体之间的最大距离；和最大接触距离为/>的疏水与任何接触之间(例如范德华相互作用)的非键合接触参数)使用源自相应结晶MASP-2-化合物共结构的模型计算的。
图13是示例抑制性化合物(1090)的原子与MASP-2氨基酸的原子的一个实施方案的示意图，如通过LigPlot+软件的氢键计算参数设置(的氢键供体和受体之间的最大距离；和最大接触距离为/>的疏水与任何接触之间(例如范德华相互作用)的非键合接触参数)使用源自相应结晶MASP-2-化合物共结构的模型计算的。
图14是示例抑制性化合物(1007)的原子与MASP-2氨基酸的原子的一个实施方案的示意图，如通过LigPlot+软件的氢键计算参数设置(的氢键供体和受体之间的最大距离；和最大接触距离为/>的疏水与任何接触之间(例如范德华相互作用)的非键合接触参数)使用源自相应结晶MASP-2-化合物共结构的模型计算的。
图15是示例抑制性化合物(1021)的原子与MASP-2氨基酸的原子的一个实施方案的示意图，如通过LigPlot+软件的氢键计算参数设置(的氢键供体和受体之间的最大距离；和最大接触距离为/>的疏水与任何接触之间的非键合接触参数，例如范德华相互作用)使用源自相应结晶MASP-2-化合物共结构的模型计算。
图16是示例抑制性化合物(1097)的原子与MASP-2氨基酸的原子的一个实施方案的示意图，如通过LigPlot+软件的氢键计算参数设置(的氢键供体和受体之间的最大距离；和最大接触距离为/>的疏水与任何接触之间(例如范德华相互作用)的非键合接触参数)使用源自相应结晶MASP-2-化合物共结构的模型计算的。
图17是示例抑制性化合物(1089)的原子与MASP-2氨基酸的原子的一个实施方案的示意图，如通过LigPlot+软件的氢键计算参数设置(的氢键供体和受体之间的最大距离；和最大接触距离为/>的疏水与任何接触之间的非键合接触参数，例如范德华相互作用)使用源自相应结晶MASP-2-化合物共结构的模型计算。
图18是示例抑制性化合物美拉加群(美拉加群)的原子与MASP-2氨基酸的原子的一个实施方案的示意图，如通过LigPlot+软件的氢键计算参数设置(的氢键供体和受体之间的最大距离；和最大接触距离为/>的疏水与任何接触之间(例如范德华相互作用)的非键合接触参数)使用源自相应结晶MASP-2-化合物共结构的模型计算的。
图19是显示化合物(14)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图20是显示化合物(54)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图21是显示化合物(1042)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图22是显示化合物(2018)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图23是显示化合物(1149)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图24是显示化合物(1031)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图25是显示化合物(1153)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图26是显示化合物(1025)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图27是显示化合物(1012)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图28是显示化合物(1078)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图29是显示化合物(1145)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图30是显示化合物(1050)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图31是显示化合物(1253)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图32是显示化合物(1257)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图33是显示化合物(1297)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图34是显示化合物(1304)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图35是显示化合物(1306)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图36是显示化合物(1307)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图37是显示化合物(1328)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图38是显示化合物(1334)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图39是显示化合物(1335)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图40是显示化合物(1338)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图41是显示化合物(1345)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图42是显示化合物(1351)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图43是显示化合物(1353)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图44是显示化合物(1360)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图45是显示化合物(1367)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图46是显示化合物(1368)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图47是显示化合物(1371)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图48是显示化合物(1372)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图49是显示化合物(1373)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图50是显示化合物(1492)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图51是显示化合物(1399)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图52是显示化合物(1406)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图53是显示化合物(1411)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图54是显示化合物(1433)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图55是显示化合物(1435)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图56是显示化合物(1441)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图57是显示化合物(1450)与MASP-2结合的图，显示通过LigPlot+软件计算的氢键。
图58为描绘与凝血酶结合的美拉加群的图。
图59为显示与凝血酶结合的美拉加群和与MASP-2结合的MASP-2选择性化合物(1065)叠加的图。
图60为显示与MASP-2的SP结构域结合的化合物(1065)的图。
图61为显示与凝血酶结合的化合物(1334)的图。
图62为显示与MASP-2的SP结构域结合的化合物(1334)的图。
图63为显示与MASP-2结合的化合物(1334)和与凝血酶结合的化合物(1334)叠加的图。
图64是示例MASP-2的S3-S4结合袋的图。
图65是示例凝血酶的S3-S4结合袋的图。
图66是示出代表MASP-2结合子袋的图。
图67是描述S1和S2区域的药效团元素之间的距离的描绘。S2区域包括H4、O1、O2和CA6。S1区域面积由H2、O4、CA1、C3、C5、C7和N1构成。显示文本中所述的距离。
图68是描绘描述S1和S2区域的药效团元素之间的角度的图。
图69是描绘文本中使用的扭转角的定义的图。
图70是描绘文本中使用的扭转角的定义的图。
图71是描绘文本中使用的扭转角的定义的图。
图72是描绘描述S2、S4和RM区域的药效团元素之间的距离的图。
图73是描绘文本中使用的角度的定义的图。
图74是描绘文本中使用的扭转角的定义的图。
图75是描绘文本中使用的扭转角的定义的图。
图76是示例本公开内容的方法的一个实施方案的流程图。
描述
I.定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述的那些类似或等同的方法和材料可用于本发明的实践或测试，但合适的方法和材料描述如下。此外，材料、方法和实例仅是示例性的，而不意图是限制性的。
在以上概述、本部分描述和以下权利要求书中，提及了本发明的特定特征和方面，包括方法步骤。本说明书中的本发明的公开内容包括在所公开的本发明的实施方案内的这些特定特征的所有可能的组合，至少达到这样的组合不矛盾的程度。例如，如果描述呈现实施方案的方面A、B和C，则应当理解，这也公开了包括方面A和B、方面B和C、以及方面A和C的特定实施方案，以及具有方面A、B和C的实施方案。
a.一般定义
术语“一种”、“一个”或“该”不仅包括具有一个成员的方面，而且包括具有多于一个成员的方面。例如，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数指代物，除非上下文另外清楚地指明。因此，例如，提及“一个细胞”包括多个这样的细胞，并且提及“该试剂”包括提及本领域技术人员已知的一种或多种试剂。
考虑到测量的性质或精度，术语“约”和“大约”是指对于测量的量的可接受的误差度。典型的示例性误差度在给定值或给定值范围的百分之20(％)内；优选地，在10％内；和更优选在5％内。任何提及“约X”都具体地表示至少X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X和1.05X的值。因此，“约X”旨在教导和提供对例如“0.98X”的权利要求限制的书面支持。或者，在生物系统中，术语“约”和“大约”可以指在给定值的数量级内，优选在5倍内，和更优选在2倍内的值。除非另有说明，本文给出的数值量是近似的，意味着当没有明确说明时，可以推断为术语“约”或“大约”。当“约”应用于数值范围的开始时，它应用于该范围的两端。因此，“约5％至20％”等同于“约5％至约20％”，当“约”应用于一组值的第一个值时，其应用于该组中的所有值。因此，“约7、9或11mg/kg”等同于“约7、约9或约11mg/kg”。
术语“MASP-2”是指甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2。人MASP-2蛋白具有UniProt登录号000187(SEQ ID NO：1)。丝氨酸蛋白酶结构域(‘B-链’＝甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶2B链，基于UniProtKB-000187(MASP-2_HUMAN))包括残基445-686(或由残基445-686组成)。
术语“MASP-2依赖性补体激活”是指凝集素途径的MASP-2依赖性激活，其在生理条件下(即在Ca++存在下)发生，导致形成凝集素途径C3转化酶C4b2a并且在积累C3裂解产物C3b后随后形成C5转化酶C4b2a(C3b)n。
术语“MASP-2依赖性补体相关的疾病或病症”是指与MASP-2依赖性补体激活相关的疾病或病症。
术语“MASP-2相关的疾病或病症”是指与MASP-2的激活或活性相关的疾病或病症，包括MASP-2依赖性补体相关的疾病或病症，并且其中抑制MASP-2是治疗上有益的或预期是治疗上有益的。
术语“凝集素途径”指通过血清和非血清碳水化合物结合蛋白(包括甘露聚糖结合凝集素(MBL)、CL-11和纤维胶凝蛋白(H-纤维胶凝蛋白、M-纤维胶凝蛋白或L-纤维胶凝蛋白))的特异性结合而发生的补体激活。
术语“经典途径”指补体激活，其由结合至外源颗粒的抗体触发，并且需要结合识别分子Clq。
氨基酸残基缩写如下：丙氨酸(Ala；A)、天冬酰胺(Asn；N)、天冬氨酸(Asp；D)、精氨酸(Arg；R)、半胱氨酸(Cys；C)、谷氨酸(Glu；E)、谷氨酰胺(Gln；Q)、甘氨酸(Gly；G)、组氨酸(His；H)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys；K)、甲硫氨酸(Met；M)、苯丙氨酸(Phe；F)、脯氨酸(Pro；P)、丝氨酸(Ser；S)、苏氨酸(Thr；T)、色氨酸(Trp；W)、酪氨酸(Tyr；Y)和缬氨酸(Val；V)。
在最广泛的意义上，天然存在的氨基酸可以基于各氨基酸的侧链的化学特性而被分组。“疏水”氨基酸是指His、Leu、Met、Phe、Trp、Tyr、Val、Ala、Cys或Pro。“亲水”氨基酸是指Gly、Asn、Gln、Ser、Thr、Asp、Glu、Lys、Arg或His。这种氨基酸的分组可以进一步如下分成子类：“不带电荷的亲水性”氨基酸是指Ser、Thr、Asn或Gln。“酸性”氨基酸是指Glu或Asp。“碱性”氨基酸是指Lys、Arg或His。
术语“保守氨基酸取代”通过以下各组内的氨基酸之间的取代来示例：(1)甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，(2)苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸，(3)丝氨酸和苏氨酸，(4)天冬氨酸和谷氨酸，(5)谷氨酰胺和天冬酰胺，和(6)赖氨酸、精氨酸和组氨酸。
术语“对象”包括所有哺乳动物，包括但不限于人、非人灵长类动物、狗、猫、马、绵羊、山羊、牛、兔、猪和啮齿动物。
术语“小分子”和“小有机分子”是指分子量为约2500道尔顿或更低的小的含碳分子。在一些实施方案中，小分子的分子量为约2000道尔顿或更低。在一些实施方案中，小分子的分子量为约1500道尔顿或更低。在一些实施方案中，小分子的分子量为约1000道尔顿或更低。在一些实施方案中，小分子的分子量为约750道尔顿或更低。在一些实施方案中，小分子的分子量为约500道尔顿或更低。在一些实施方案中，小分子的分子量为约50道尔顿或更高。在一些实施方案中，小分子的分子量为约75道尔顿或更高。在一些实施方案中，小分子的分子量为约100道尔顿或更高。在一些实施方案中，小分子的分子量为约150道尔顿或更高。在一些实施方案中，小分子的分子量为约250道尔顿或更高。在一些实施方案中，小分子的分子量范围可以为约50道尔顿至约500道尔顿、约50道尔顿至约750道尔顿、约50道尔顿至约1000道尔顿、约50道尔顿至约1500道尔顿、约50道尔顿至约2000道尔顿或约50道尔顿至约2500道尔顿。当本文中使用术语“化合物”时，该术语明确地意在包括本文中定义的小分子化合物(包括其任何实施方案)。
本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“病症”、“疾病”和“病况”对于对象中的病况可互换使用。病症是影响对象身体正常功能的紊乱或错乱。疾病是由各种原因，例如感染、遗传缺陷或环境应激引起的器官、身体部分或系统的病理状况，其特征在于一组可识别的症状。
术语“有效量”或“有效剂量”是指足以实现所需结果的量，因此将取决于成分及其所需结果。尽管如此，一旦确定了所需的效果，确定有效量在本领域技术人员的技能范围内。
术语“皮下施用”是指在对象皮肤的所有层下施用制剂。
除非另有说明，术语“组氨酸”明确包括L-组氨酸。
术语“等渗”是指具有与人类血液基本上相同的渗透压的制剂。等渗制剂通常具有约250至约350mOsmol/L的渗透压。等渗度(isotonicity)可以使用例如蒸气压或冰点降低渗压计测量。
术语“高渗”是指制剂的渗透压高于人的渗透压(即大于350mOsm/L)。
术语“氢键键合”是与更负电性的原子如氮(N)或氧(O)结合的氢(H)和另一个带有孤对电子的相邻原子之间的部分静电吸引。例如，当陈述氮充当“氢键供体”时，其意指与氮(N)结合的氢(H)由于其静电吸引到带有孤对电子的相邻原子(例如氧)上或被其接受而由氮提供。类似地，当陈述氧充当“氢键受体”时，其意指与更负电性的原子(例如氮(N))结合的氢(H)被静电吸引到带有孤对电子的相邻原子(例如氧)上或被其“接受”。有时，称为氢键键合的原子，而没有明确地说明中间氢原子的来源和存在。在LigPlot+软件使用其算法和氢键供体与受体之间最大距离为的应用参数预测氢键键合相互作用的任何地方，使用术语“氢键键合”。实际上并非所有的氢键都可以同时处于适当的位置；这对于显示形成4个推定氢键的原子是显而易见的，然而，在任何给定的时间，仅3个氢键是化学上可能的。一般而言，尽管晶体结构如本文的共晶结构信息不直接显示或检测氢键键合，但用于描述共晶的软件确实预测存在这种氢键键合。因此，在整个公开内容中，当存在和描述H-键时，可以说它是通过软件“预测”存在的。
术语离子键键合包括一种化学键，其涉及带相反电荷的离子之间的静电吸引，并且是离子化合物中发生的主要相互作用。
术语“范德华”相互作用包括不带电荷的分子之间的弱的、短程的静电吸引力，其由永久或瞬时电偶极矩的相互作用引起。如LigPlot+软件采用源自相应结晶MASP-2化合物共结构的模型所测定的，这样的相互作用包括使用最大接触距离为的疏水与任何接触之间的相互作用的非键合接触参数计算的所有接触。
术语“π-π相互作用或π-π堆积”相互作用包括芳环之间的吸引的非共价相互作用，这些芳环彼此大致平行或大致垂直(例如在“边对面(edge-face)”相互作用中)地取向，因为它们包含π键。
通常，丝氨酸蛋白酶如MASP-2的活性位点的形状为裂缝(cleft)，在这里多肽底物或抑制剂结合。Schechter和Berger从多肽底物的N端至C端如下标记氨基酸残基：Pi、...、P3、P2、P1、P1'、P2'、P3'、...、Pj)和它们各自的结合子位点Si、...、S3、S2、S1、S1'、S2'、S3'、...、Sj。在P1和P1'之间催化裂解(Schechter,I.&Berger,A.On the size of theactive site in proteases.I.Papain.Biochem.Biophys.Res.Commun.27(1967))。
术语“结合位点”是小分子可与之相互作用的蛋白上的区域，例如MASP-2表面上的区域，该区域不与活性位点重叠或仅与活性位点部分重叠，但却使MASP-2分子活性降低或失活。
术语“或”是指替代性的，并且通常应当被非排他性地解释。例如，“包含A或B的组合物”的权利要求通常呈现包含A和B的组合物的一个方面。然而，“或”应当被解释为排除所呈现的在没有矛盾的情况下不能组合的那些方面(例如，组合物pH为9至10或7至8)。
基团“A或B”等同于“选自A和B”的基团。
连接术语(linking term)“包含”或“包括”不是封闭的。例如，“包含A的组合物”必须至少包括组分A，但它也可包括一种或多种其它组分(例如B；B和C；B、C和D；等等)。因此，术语“包含”一般应被解释为不排除另外的成分。例如，“包含A的组合物”的权利要求将涵盖包含A和B；A、B和C；A、B、C和D；A、B、C、D和E；等等的组合物。
术语“高渗”是指制剂的渗透压高于人的渗透压(即大于350mOsm/KglHhO。)
术语“试剂”是指当加入到组合物中时，倾向于对组合物的性能产生特定影响的化合物或化合物的混合物。例如，包含增稠剂的组合物可能比不含增稠剂的其它方面相同的对比组合物更粘稠。
“对象”包括所有哺乳动物，包括但不限于人、非人灵长类、狗、猫、马、绵羊、山羊、牛、兔、猪和啮齿动物。
“合成的”化合物是指非天然存在的并且由人合成的化合物。除非上下文另有说明，否则本文提及化合物可理解为包括提及合成化合物。
术语“治疗”包括以有效改善病症或其症状，或预防、延缓或减缓病症或其症状的进展的量、方式(例如，施用时间表)和模式(例如，施用途径)施用或应用组合物(例如，本文所述的组合物)。这些改善可包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或病况、降低疾病程度、稳定(即不恶化)疾病状态、预防疾病传播或扩散、延迟或减缓疾病进展、改善或减轻疾病状态、减少疾病复发和缓解，无论是部分或全部的，并且无论是可检测的还是不可检测的。
“治疗”还包括预防性治疗。在某些实施方案中，治疗方法包括向对象施用治疗有效量的活性剂。施用步骤可以由单次施用组成或者可以包括一系列施用。治疗期的长度取决于多种因素，例如病况的严重程度、对象的年龄、活性剂的浓度、用于治疗的组合物的活性，或其组合。还应理解，用于治疗或预防的药剂的有效剂量可在特定治疗或预防方案的过程中增加或减少。剂量的变化可以由本领域已知的标准诊断测定导致并且由此变得显而易见。在一个方面，可能需要长期施用。例如，以足以治疗对象的量向对象施用组合物并持续一段时间。
如本文所用，表述“环境温度”和“室温”在本领域中是可以理解的，并且通常是指温度，例如反应温度，即大约为进行反应的房间的温度，例如约20℃至约30℃的温度。
b.化学定义
在本说明书的不同地方，以组或范围公开了化合物的某些特征。特别地，这种公开内容意在包括这些组和范围的成员的每个和各个单独的子组合。例如，术语“C1-6烷基”和“C1-C6烷基”明确地意在单独地公开(但不限于)甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本说明书的不同位置，描述了定义二价连接基团的变量。特别地，每个连接取代基意在包括连接取代基的正向和反向形式。例如，-NR(CR'R”)n-包括-NR(CR'R”)n-和-(CR'R”)nNR-并且意在单独公开每种形式。当结构需要连接基团时，对于该基团列出的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果结构需要连接基团，并且该变量的马库什基团定义列出“烷基”或“芳基”，则应理解“烷基”或“芳基”分别表示连接性亚烷基或亚芳基。
术语“取代的”是指形式上替代氢作为与另一基团连接的“取代基”的原子或原子组。除非另有说明，术语“取代的”是指任何水平的取代，例如单-、二-、三-、四-或五-取代，其中允许这样的取代。取代基是独立选择的，并且取代可以在任何化学上可接近的位置。应当理解，在给定原子处的取代受化合价的限制。短语”任选取代的“是指取代或未取代的。术语”取代的“是指氢原子在形式上被除去并被取代基取代。单个二价取代基，例如氧代，可以替代两个氢原子。
术语“Cn-m”和“Cn-Cm”，其中n和m是整数，表示含有n至m个碳原子的基团。实例包括C1-4、C1-6等。该术语旨在明确地公开该范围内的每个成员，即Cn、Cn+1、Cn+2…Cm-2、Cm-1、Cm。例如，C1-6意在公开C1、C2、C3、C4、C5和C6。“Cn-m”的意思与“Cn-Cm”相同。
单独或与其它术语组合使用的术语“烷基”是指可以是直链或支链的饱和烃基。术语“Cn-m烷基”和“Cn-Cm烷基”是指具有n至m个碳原子的烷基。例如，C1-C12表示该基团在其中可具有1至12(包括端值)个碳原子。如果没有另外指出，则为约1至约20个碳原子的烷基。烷基在形式上对应于其中一个C-H键被烷基与化合物的其余部分的连接点所替代的烷烃。在一些实施方案中，所述烷基包含1-6个碳原子、1-4个碳原子、1-3个碳原子或1-2个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于化学基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物，如2-甲基-1-丁基、1,1-二甲基丙基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基等。术语“低级烷基”是指链中具有1至6个碳原子的烷基。“取代的烷基”是被一个或多个取代基取代的烷基。
单独或与其它术语组合使用的术语“烯基”是指对应于具有一个或多个碳-碳双键的烷基的直链或支链烃基。烯基在形式上对应于其中一个C-H键被烯基与化合物的其余部分的连接点所替代的烯烃。术语“Cn-m烯基”和“Cn-Cm烯基”是指具有n至m个碳的烯基。在一些实施方案中，烯基部分含有2-6、2-4或2-3个碳原子。烯基的实例包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。
单独或与其它术语组合使用的术语“炔基”是指对应于具有一个或多个碳碳三键的烷基的直链或支链烃基。炔基形式上对应于其中一个C-H键被烷基与化合物的其余部分的连接点所替代的炔烃。术语“Cn-m炔基”和“Cn-Cm炔基”指具有n至m个碳的炔基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。在一些实施方案中，炔基部分含有2-6、2-4或2-3个碳原子。
单独或与其它术语组合使用的术语“亚烷基”是指二价烷基连接基团。亚烷基在形式上对应于其中两个C-H键被亚烷基与化合物的其余部分的连接点所替代的烷烃。术语“Cn-m亚烷基”是指具有n至m个碳原子的亚烷基。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、2-甲基-丙烷-1,3-二基等。在一些实施方案中，“Cn-m亚烷基”可以表示n至m个亚甲基(CH2)基团，-(CH2)n-m-的链，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-等。
单独或与其它术语组合使用的术语“烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中烷基如上所定义。术语“Cn-m烷氧基”是指烷氧基，其烷基具有n至m个碳。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。在一些实施方案中，所述烷基具有1-6、1-4或1-3个碳原子。
术语“烷氧基烷基”是指其中一个或多个氢原子被烷氧基替代的烷基。术语“Cn-m烷氧基-Cp-q烷基”是指被Cn-m烷氧基取代的Cp-q烷基。在一些实施方案中，羟基烷基具有一个烷氧基。在一些实施方案中，所述烷氧基烷基具有一个或两个烷氧基，各自在不同的碳原子上。实例可以包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、3-乙氧基乙基和1-甲氧基乙基。
术语“氨基”是指式-NH2的基团。
术语“氨基甲酰基”是指式–C(O)NH2的基团。
单独或与其它术语组合使用的术语“羰基”是指-C(＝O)-基团，其也可以写为C(O)。
术语“氰基”或“腈”是指式-C≡N的基团，其也可写为-CN。
单独或与其它术语组合使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，“卤代”是指选自F、Cl或Br的卤素原子10。在一些实施方案中，卤代为F。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素原子替代的烷基。术语“Cn-m卤代烷基”是指具有n至m个碳原子和至少一个至最高{2(n至m)+1}个卤素原子的Cn-m烷基，所述卤素原子可以相同或不同。在一些实施方案中，卤素原子是氟原子。在一些实施方案中，卤代烷基具有1-6或1-4个碳原子。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。在一些实施方案中，卤代烷基为氟烷基。
单独或与其它术语组合使用的术语“卤代烷氧基”是指式-O-卤代烷基的基团，其中卤代烷基如上所定义。术语“Cn-m卤代烷氧基”是指卤代烷氧基，其中的卤代烷基具有n至m个碳。卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基等。在一些实施方案中，所述卤代烷氧基具有1-6、1-4或1-3个碳原子。
术语“羟基烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基替代的烷基。术语“Cn-m羟基烷基”是指具有n至m个碳原子并具有至少一个羟基的Cn-m烷基。在一些实施方案中，羟基烷基具有一个醇基。在某些方面，羟基烷基具有一个或两个醇基，各自在不同的碳原子上。在某些方面，羟基烷基具有1、2、3、4、5或6个醇基。实例可以包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基和1-羟基乙基。
术语“氧代”是指作为二价取代基的氧原子，当连接到碳上时形成羰基，或连接到杂原子上形成亚砜或砜基团，或N-氧化物基团。
术语“硫代(sulfido)”是指作为二价取代基的硫原子，当与碳连接时形成硫代羰基(C＝S)。
术语“n-元”，其中n是整数，通常描述其中成环原子的数目是n的部分中的成环原子的数目。术语“n-m元”，其中n和m是整数，描述其中成环原子的数目是n至m的范围。例如，哌啶基是6-元杂环烷基环的实例，吡唑基是5-元杂芳基环的实例，吡啶基是6-元杂芳基环的实例，和1,2,3,4-四氢化萘是10-元环烷基的实例。
术语“芳族”是指具有一个或多个多不饱和环的碳环或杂环，所述多不饱和环具有芳族特性(即具有(4n+2)离域的π(pi)电子，其中n为整数)。
单独或与其它术语组合使用的术语“芳基”是指芳族烃基，其可以是单环或多环的(例如，具有2、3或4个稠环)。术语“Cn-m芳基”是指具有n至m个环碳原子的芳基。芳基包括，例如，苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基、并四苯基等。在一些实施方案中，芳基具有6至约20个碳原子、6至约18个碳原子、6至约15个碳原子或6至约10个碳原子。在一些实施方案中，芳基是苯基。
单独或与其它术语组合使用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”或“烷基芳基”是指式-亚烷基-芳基的基团，并且是指如本文定义的烷基，其中至少一个氢已被如本文定义的芳基替代。在一些实施方案中，芳基烷基是C6-10芳基-C1-3烷基。在一些实施方案中，芳基烷基是C6-10芳基-C1-4烷基。在一些实施方案中，芳基烷基是C6-10芳基-C1-3烷基。在一些实施方案中，芳基烷基是苯基-C1-3烷基。实例包括但不限于苄基、1-苯基乙基、4-甲基苄基和1,1-二甲基-1-苯基甲基。在一些实施方案中，芳基烷基为苄基。
单独或与其它术语组合使用的术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有至少一个选自硫、氧和氮的杂原子环成员的单环或多环芳族杂环。“n-元杂芳基”或“n-元杂芳族”，其中n是整数，是指具有n个成环原子的杂芳基。“n-m元杂芳基”或“n-m元杂芳族”，其中n和m为整数，是指具有n至m个成环原子的杂芳基。环中的碳原子数比成环原子数少杂原子数。因此，在一些实施方案中，n-元杂芳基可具有n-1、n-2、n-3或n-4个环碳原子，和n-m元杂芳基可具有n-1、n-2、n-3或n-4个环碳原子至m-1、m-2、m-3或m-4个环碳原子。在一些实施方案中，n-m元杂芳基可以具有1至m-1个环碳原子。在一些实施方案中，杂芳基环具有1、2、3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任何成环的N可为N-氧化物。在一些实施方案中，杂芳基具有5-10个环原子，包括碳原子和1、2、3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有5-6个环原子和1或2个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基为五元或六元杂芳基环。在其它实施方案中，杂芳基是八元、九元或十元稠合双环杂芳基环。杂芳基的实例包括但不限于吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡咯、吡唑、唑基、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、萘啶(包括1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,3-和2,6-萘啶)、吲哚、氮杂吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并咪唑、咪唑并[1,2-b]噻唑、嘌呤、呋咱、三唑、四唑、1,2,4-噻二唑、喹唑啉、酞嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[2,1-b]噻唑基等。
五元杂芳基环是具有五个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。示例性的五元环杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。
六元杂芳基环是具有六个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。示例性的六元环杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
单独或与其它术语组合使用的术语“杂芳基烷基”是指式-亚烷基-杂芳基的基团。术语“n-元杂芳基烷基”，其中n是整数，是指杂芳基烷基，其中杂芳基是n-元的。术语“n-m元-Cp-q-烷基”(其中n、m、p和q为整数)是指杂芳基烷基，其中杂芳基为n至m元，并且烷基具有p至q个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基烷基为5-10元杂芳基-C1-3烷基或C1-9杂芳基-C1-3烷基，其中杂芳基部分为单环或双环的并具有1、2、3、4或5个独立选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基烷基为C1-9杂芳基-C1-4烷基，其中杂芳基部分为单环或双环的，并具有1、2、3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子环成员。实例包括吡啶基甲基，例如2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基。
单独或与其它术语组合使用的术语“环烷基”是指非芳族、饱和、单环、双环或多环烃环系。该术语包括环化的烷基和烯基。术语“Cn-m环烷基”是指具有n至m个环成员碳原子的环烷基。环烷基可以包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)基团和螺环。环烷基可以具有3、4、5、6或7个成环碳(C3-7)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环成员、3至5个环成员或3至4个环成员。在一些实施方案中，环烷基是单环的。在一些实施方案中，环烷基是单环或双环的。在一些实施方案中，环烷基是C3-6单环环烷基。环烷基的成环碳原子可任选被氧化形成氧代或硫代基团。环烷基还包括环烷叉基。在一些实施方案中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基的定义中还包括具有一个或多个稠合(即具有与之共同的键)于环烷基环的芳环的部分，例如环戊烷、环己烷等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳环的环烷基可以通过任何成环原子连接，包括稠合芳环的成环原子。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4,4-二甲基环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基(norbornyl)、norpinyl、norcamyl、二环[1.1.1]戊基、二环[2.1.1]己基等。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
单独或与其它术语组合使用的术语“环烷基烷基”是指式-亚烷基-环烷基的基团。术语Cn-m环烷基-Cp-q烷基，其中n、m、p和q是整数，是指与具有p至q个碳原子的烷基连接的具有n至m个碳原子的环烷基。在一些实施方案中，环烷基烷基是C3-7环烷基-C1-3烷基，其中环烷基部分是单环或双环的。实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊烷甲基和环己基甲基。
单独或与其它术语组合使用的术语“杂环烷基”是指非芳族环或环系，其可任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构的一部分，所述环结构具有至少一个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。“n-元杂环烷基”，其中n是整数，是指具有n个成环原子的杂芳基。“n-m元杂环烷基”，其中n和m是整数，是指具有n至m个成环原子的杂环烷基。环中的碳原子数比成环原子数少杂原子数。因此，在一些实施方案中，n-元杂环烷基可具有n-1、n-2、n-3或n-4个环碳原子，并且n-m元杂环烷基可具有n-1、n-2、n-3或n-4个环碳原子至m-1、m-2、m-3或m-4个环碳原子。在一些实施方案中，n-m元杂环烷基可具有1至m-1个环碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有4-12个环成员、4-10个环成员、4-7个环成员或4-6个环成员。杂环烷基中包括单环4-、5-、6-和7-元杂环烷基。杂环烷基可包括单环或双环(例如，具有两个稠合或桥连的环)环系。在一些实施方案中，杂环烷基是具有1、2或3个独立选自氮、硫和氧的杂原子的单环基团。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可任选被氧化以形成氧代基或硫化基团(sulfide group)或其它氧化键(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2、N-氧化物等)，或者氮原子可被季铵化。杂环烷基可以通过成环碳原子或成环杂原子连接。在一些实施方案中，杂环烷基含有0-3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基含有0-2个双键。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个稠合(即，具有与之共同的键)到杂环烷基环的芳环的部分，例如哌啶、吗啉、氮杂等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳环的杂环烷基可以通过包括稠合芳环的成环原子在内的任何成环原子连接。杂环烷基的实例包括氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、二氢苯并呋喃、二氢呋喃、二氢吡喃、吗啉、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、哌啶、哌嗪、吡喃、吡咯烷、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、1,2,3,4-四氢喹啉、莨菪烷(tropane)和硫代吗啉。
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“杂环烷基烷基”是指式-亚烷基-杂环烷基的基团。术语“n-元杂环烷基烷基”，其中n是整数，是指杂芳基烷基烷基，其中杂环烷基是n-元的。术语“n-m元-Cp-q-烷基”，其中n、m、p和q为整数，是指杂环烷基烷基，其中杂环烷基为n至m元的且烷基具有p至q个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基烷基为4-10元杂环烷基-C1-3烷基或C1-9杂环烷基-C1-3烷基，其中杂环烷基部分为单环或双环的并具有1、2、3、4或5个独立选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环烷基烷基为C2-9杂环烷基-C1-4烷基或C2-9杂环烷基-C1-3烷基，其中杂环烷基部分为单环或双环的并具有1、2、3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子环成员。
在某些地方，定义或实施方案可指特定的环(例如氮杂环丁烷环、吡啶环等)。除非另有说明，这些环可以与任何环成员连接，条件是不超过原子的化合价。例如，氮杂环丁烷环可以连接在环的任何位置，而氮杂环丁烷-3-基环连接在3-位。
当任何两个基团或相同取代基的两个实例从一列供选方案中“独立地选择”时，所述基团可以相同或不同。例如，如果Ra和Rb独立地选自烷基、氟、氨基和羟烷基组成的组，则具有两个Ra基团和两个Rb基团的分子可具有均为烷基的基团(例如，四个不同的烷基)。或者，第一个Ra可以是烷基，第二个Ra可以是氟，第一个Rb可以是羟烷基，和第二个Rb可以是氨基(或取自该组的任何其它取代基)。或者，Ra和第一个Rb可以都是氟，而第二个Rb可以是烷基(即，一些取代基对可以相同，而其它对可以不同)。除非另外指明，如果存在具有相同定义的两个或更多个基团，但该定义提供了供选方案，则应当理解，相同基团的每次出现独立地选自可能的供选方案。例如，如果两个或更多个Ra基团存在于化合物中，并且Ra的定义规定Ra可以是A、B或C，则应当理解，存在于化合物中的每个Ra基团独立地选自A、B和C，使得存在于化合物中的Ra基团可以相同或不同。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，所有立体异构体，如对映异构体和非对映异构体都是期望的。本文所述的含有不对称取代的碳原子的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。如何从无光学活性的起始原料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，例如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且所有这些稳定的异构体都在本发明中考虑。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以作为异构体的混合物或作为分开的异构体形式分离。
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任何一种进行。一种方法包括使用手性拆分酸进行分级重结晶，所述手性拆分酸是光学活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的合适的拆分剂是，例如，光学活性酸，如D和L形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸，如β-樟脑磺酸。适用于分级结晶方法的其它拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基苄胺(例如S和R形式，或非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。
外消旋混合物的拆分也可以通过在填充了光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组成可由本领域技术人员确定。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有(R)-构型。在其它实施方案中，化合物具有(S)-构型。在具有多于一个手性中心的化合物中，除非另有说明，化合物中的每个手性中心可以独立地是(R)或(S)。
本文所述的化合物还可以包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻双键的交换以及伴随的质子迁移产生。互变异构形式包括质子移变互变异构体，其为具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。质子移变互变异构体的实例包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对和其中质子可以占据杂环体系的两个或更多个位置的环形形式，例如1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-异吲哚和1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以处于平衡或通过适当的取代而空间锁定为一种形式。本公开内容旨在包括所述化合物的所有这些互变异构体。
本文所述的化合物还可包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
本文所用的术语“化合物”意在包括所述结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
本文所述的化合物可以包括酸性和/或碱性基团并且能够形成盐。应当理解，本公开内容意在包括能够形成盐的化合物的所有盐，无论是否明确描述了盐的可能存在，包括化合物的酸和碱盐。此外，当化合物被描述为盐时，应理解，化合物的公开内容意在包括化合物的所有形式，包括游离碱或游离酸，以及其替代盐形式。术语“盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过将存在的酸或碱部分转化为其盐形式来修饰母体化合物。盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属或有机盐；等等。术语“其盐”可应用于相关马库什组的任何前述成员。例如，由A、B、C及其盐组成的组在其范围内包括为A的盐的实施方案、为B的盐的实施方案和为C的盐的实施方案。
本文公开的化合物的盐包括药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)。合适的盐的列表参见Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,(Mack Publishing Company,Easton,1985),第1418页,Berge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19和Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)。在一些实施方案中，本文所述的化合物包括N-氧化物形式。关于合适的药学上可接受的盐的另外的信息可在Remington's,PharmaceuticalSciences(现行版),Mack Publishing Co.,Easton,PA中找到，其通过引用并入本文。
化合物及其盐，包括药学上可接受的盐，可以与其它物质如水和溶剂一起(例如水合物和溶剂化物)发现，或者可以分离。当为固态时，本文所述的化合物及其盐可以以各种形式存在，并且可以例如采取溶剂化物的形式，包括水合物。化合物可以是任何固态形式，例如多晶型物或溶剂化物，因此除非另外明确指出，否则提及化合物及其盐应理解为包括化合物的任何固态形式。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐为基本上分离的。“基本上分离的”是指化合物至少部分或基本上与其在其中形成或检测的环境分离。部分分离可以包括例如富集本发明化合物的组合物。基本分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。
c.缩写
本文中可能使用以下缩写，除非另外指明，否则具有以下指出的含义：μ(微)；℃(摄氏度)；Ac(乙酰基)；ACN(乙腈)；anhyd(无水)；aq(水性或含水)；atm(大气压)；Bn(苄基)；Boc(叔丁氧基羰基)；Bu(丁基)；calcd(计算值)；Cbz(苄氧基羰基)；chrom.(层析)；CPME(环戊基甲基醚)；CH2Cl2(二氯甲烷)；concd(浓缩的)；conc(浓度)；DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)；DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)；DIEA(N,N-二异丙基乙基胺)；DMAP(4-(N,N-二甲基氨基)吡啶)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐)；equiv(当量)；ES(电喷雾)；Et(乙基)；Et2O(乙醚)；g(克)；h(小时)；HATU(N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物)；HBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐)；HPLC(高效液相色谱法)；HOBt(1-羟基苯并三唑水合物)；L(升)；m(毫)；m-(间位)；M(摩尔的)；MeCN(乙腈)；min(分钟)；mL(毫升)；mol(摩尔；分子的(以摩尔质量计))；Ms(甲磺酰基)；MS(质谱法)；MW(分子量)；NBS(N-溴琥珀酰亚胺)；NCS(N-氯琥珀酰亚胺)；NIS(N-碘琥珀酰亚胺)；NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)；NMM(4-甲基吗啉)；NMR(核磁共振法)；o-(邻位)；obsd(实测值)；p-(对位)；Ph(苯基)；Phth(邻苯二甲酰亚胺)；ppt(沉淀物)；Pr(丙基)；psi(磅/平方英寸)；temp(温度)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)；TPP(三苯基膦)；和Tr(三苯甲基)。也可以使用其他缩写并具有本领域技术人员会理解的含义。
II.化合物
A.式I-1的化合物
在某些方面，本公开内容提供式(I-1)的化合物：
或其盐，其中：
Cy1A为未取代或取代的C6-10芳基或未取代或取代的5-10元杂芳基；其中形成Cy1A的所述5-10元杂芳基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成；其中形成Cy1A的所述取代的C6-10芳基或取代的5-10元杂芳基被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自RCy1A、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、C(＝NORa11)NRc11Rd11、C(＝NOC(O)Rb11)NRc11Rd11、C(＝NRe11)NRc11C(O)ORa11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；
各RCy1A独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基，其中形成RCy1A的所述5-10元杂芳基或4-10-元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子组成；其中形成RCy1A的各C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代，和其中形成RCy1A的各C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；
R11为H或C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基或5-10元杂芳基-C1-6烷基，其中形成R11的C1-6烷基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代，和其中形成R11的C6-10芳基-C1-6烷基或5-10元杂芳基-C1-6烷基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；
R12为H或C1-6烷基；或
R11和R12与它们所连接的基团一起形成4-6元杂环烷基环；
A11为CR13R15或N；
各R13独立地为Cy1B、(CR13AR13B)n3Cy1B、(C1-6亚烷基)Cy1B、(C2-6亚烯基)Cy1B、(C2-6亚炔基)Cy1B或OCy1B，其中R13的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基组成部分为未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；
各R14独立地选自H和C1-6烷基；
R15选自H、R13、C1-6烷基和OH；
连接于相邻碳原子的一对R14基团或连接于相邻碳原子的一对R14和R15基团可以，独立于R14的其他出现，一起被连接相邻碳原子的键替代，所述相邻碳原子与所述一对R14基团或一对R14和R15基团相连，从而所述相邻碳原子通过双键相连；或
连接于相同碳原子的一对R14基团或连接于相同碳原子的一对R13和R15基团可以，独立于R14的其他出现，与连接所述一对R14基团或一对R13和R15基团的碳原子一起形成螺-稠合的C3-10环烷基或4-10元杂环烷基环，其中所形成的4-10元杂环烷基环的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成，其中所形成的螺-稠合的C3-10环烷基或4-10元杂环烷基环任选地进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代烷基、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；或
连接于相邻碳原子的一对R14基团或连接于相邻碳原子的一对R14和R15基团可以，独立于R14的其他出现，与连接所述一对R14基团或一对R14和R15基团的相邻碳原子一起形成稠合的C3-10环烷基或4-10元杂环烷基环，其中所形成的4-10元杂环烷基环的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成，其中所形成的稠合C3-10环烷基或4-10元杂环烷基环任选地进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代烷基、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；或
连接于两个相邻碳原子的一组四个R14基团或连接于两个相邻碳原子的一组两个R14、一个R13和一个R15基团可以，独立于R14的其他出现，与连接所述一组四个R14基团或一组两个R14、一个R13和一个R15基团的两个相邻碳原子一起形成稠合的C6-10芳基或5-10元杂芳基、C3-10环烷基或4-10元杂环烷基环，其中所形成的5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基环的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成，和其中所形成的稠合的C6-10芳基或5-10元杂芳基、C3-10环烷基或4-10元杂环烷基环任选地进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代烷基、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；
n1为1或2；
n2为0、1或2；
条件是n1和n2的总和为1、2或3；
条件是如果n1为1或n2为0，则A11为CR13R15；
n3为0、1或2；
各R13A独立地为H或C1-6烷基；
各R13B独立地为H或C1-6烷基；或
或连接于相同碳原子的R13A和R13B，独立于任何其他R13A和R13B基团，可以一起形成–(CH2)2-5-，从而形成3-6元环烷基环；
Cy1B为未取代或取代的C6-10芳基、未取代或取代的5-10元杂芳基、未取代或取代的C3-10环烷基、或未取代或取代的4-10元杂环烷基；其中形成Cy1B的所述5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成；和
其中形成Cy1B的所述取代的C6-10芳基、取代的5-10元杂芳基、取代的C3-10环烷基或取代的4-10元杂环烷基被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自RCy1B、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、C(＝NORa11)NRc11Rd11、C(＝NOC(O)Rb11)NRc11Rd11、C(＝NRe11)NRc11C(O)ORa11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；
其中各RCy1B独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基，其中形成RCy1B的所述5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成；其中形成RCy1B的各C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；和其中形成RCy1B的各C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；
R16为H、Cy1C、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中形成R16的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基为未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基选自Cy1C、卤素、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代，条件是不多于一个的R16的取代基为Cy1C；
Cy1C为未取代或取代的C6-10芳基、未取代或取代的5-10元杂芳基、未取代或取代的C3-10环烷基、或未取代或取代的4-10元杂环烷基；其中形成Cy1C的所述5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成；和
其中形成Cy1C的所述取代的C6-10芳基、取代的5-10元杂芳基、取代的C3-10环烷基或取代的4-10元杂环烷基被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自RCy1C、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、C(＝NORa11)NRc11Rd11、C(＝NOC(O)Rb11)NRc11Rd11、C(＝NRe11)NRc11C(O)ORa11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；
其中各RCy1C独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基，其中形成RCy1C的所述5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成；其中形成RCy1C的各C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；和其中形成RCy1C的各C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；
Ra11、Rb11、Rc11和Rd11各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基，其中形成Ra11、Rb11、Rc11和Rd11的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、卤素、CN、ORa12、SRa12、C(O)Rb12、C(O)NRc12Rd12、C(O)ORa12、OC(O)Rb12、OC(O)NRc12Rd12、NRc12Rd12、NRc12C(O)Rb12、NRc12C(O)NRc12Rd12、NRc12C(O)ORa12、C(＝NRe12)NRc12Rd12、NRc12C(＝NRe12)NRc12Rd12、S(O)Rb12、S(O)NRc12Rd12、S(O)2Rb12、NRc12S(O)2Rb12、S(O)2NRc12Rd12和氧代；
或连接于相同N原子的Rc11和Rd11与它们二者所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、卤素、CN、ORa12、SRa12、C(O)Rb12、C(O)NRc12Rd12、C(O)ORa12、OC(O)Rb12、OC(O)NRc12Rd12、NRc12Rd12、NRc12C(O)Rb12、NRc12C(O)NRc12Rd12、NRc12C(O)ORa12、C(＝NRe12)NRc12Rd12、NRc12C(＝NRe12)NRc12Rd12、S(O)Rb12、S(O)NRc12Rd12、S(O)2Rb12、NRc12S(O)2Rb12、S(O)2NRc12Rd12和氧代；
Ra12、Rb12、Rc12和Rd12各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-3烷基、5-6元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-7元杂环烷基-C1-3烷基，其中形成Ra12、Rb12、Rc12和Rd12的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-3烷基、5-6元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-7元杂环烷基-C1-3烷基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和氧代；
或连接于相同N原子的Rc12和Rd12与它们二者所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基，它们各自未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和氧代；和
Re11和Re12各自独立地为H、CN或NO2。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(I-2)：
在一些实施方案中，Cy1A为未取代或取代的芳基。
在一些实施方案中，Cy1A为未取代或取代的苯基。
在一些实施方案中，Cy1A为取代的苯基。
在一些实施方案中，Cy1A被至少一个ORa11或至少一个C(＝NRe11)NRc11Rd11、C(＝NORa11)NRc11Rd11、C(＝NOC(O)Rb11)NRc11Rd11或C(＝NRe11)NRc11C(O)ORa11取代。
在一些实施方案中，Cy1A被至少一个ORa11和被至少一个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素的另外的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy1A被至少一个OH和被至少一个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素的另外的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy1A被至少一个C(＝NRe11)NRc11Rd11、C(＝NORa11)NRc11Rd11、C(＝NOC(O)Rb11)NRc11Rd11、C(＝NRe11)NRc11C(O)ORa11取代，优选在4-位。
在一些实施方案中，Cy1A被至少一个C(＝NRe11)NRc11Rd11取代，优选在4-位。
在一些实施方案中，Cy1A被至少一个C(＝NH)NH2取代，优选在4-位。
在一些实施方案中，Cy1A为下式的任何一个：
在一些实施方案中，在定义Cy1A的式中，各RCy1A独立地为C1-6烷基，例如甲基，或卤素，例如Cl或Br，或氨基。
在一些实施方案中，Cy1A为下式的任何一个：
在一些实施方案中，在定义Cy1A的式中，Ra11为C1-6烷基，例如甲基，Rb11为C1-6烷基，例如甲基，Rb11为C1-6卤代烷基，例如三氟甲基，和Rc11为烷基，例如甲基。
在一些实施方案中，Cy1A为未取代或取代的杂芳基。
在一些实施方案中，Cy1A为未取代或取代的吡啶-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基或1H-苯并[d]咪唑-6-基。
在一些实施方案中，Cy1A为下式的任何一个：
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/>
/>
/>
在一些实施方案中，在定义Cy1A的式中的各RCy1A独立地为C1-6烷基，例如甲基或乙基，优选甲基，或卤素例如F、Cl或Br，优选Cl，或氨基。
在一些实施方案中，在定义Cy1A的式中的与氮连接的各RCy1A为C1-6烷基，例如甲基或乙基。
在一些实施方案中，R11为C1-6烷基。
在一些实施方案中，R11为甲基。
在一些实施方案中，R11为H。
在一些实施方案中，R12为H。
在一些实施方案中，R12为C1-6烷基，例如甲基或乙基，优选甲基。
在一些实施方案中，R11和R12与它们所连接的基团一起形成4-6元杂环烷基环。
在一些实施方案中，n1为1。
在一些实施方案中，n1为2。
在一些实施方案中，n2为0。
在一些实施方案中，n2为1。
在一些实施方案中，n2为2。
在一些实施方案中，所述化合物是根据任何下式(I-1a)至(I-1f)和(I-2a)至(I-2r)：
/>
在一些实施方案中，所述化合物是根据任何下式(I-1g)至(I-1o)和(I-2aa)至(I-2az)：
/>
/>
/>
在一些实施方案中，所述化合物是根据任何下式(I-3)至(I-9)：
在一些实施方案中，所述化合物是根据任何下式(I-3a)至(I-3k)：
在一些实施方案中，所述化合物是根据任何下式(I-4a)至(I-4bf)：
/>
/>
/>
/>
在一些实施方案中，所述化合物是根据任何下式(I-5a)至(I-5u)：
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/>
在一些实施方案中，所述化合物是根据任何下式(I-6a)至(I-6cw)：
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在一些实施方案中，所述化合物是根据任何下式(I-7a)至(I-7co)：
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在一些实施方案中，所述化合物是根据任何下式(I-8a)至(I-8z)：
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在一些实施方案中，所述化合物是根据任何下式(I-9a)至(I-9z)：
/>
/>
在一些实施方案中，R13为Cy1B。
在一些实施方案中，R13为(C1-6亚烷基)Cy1B、(C2-6亚烯基)Cy1B或(C2-6亚炔基)Cy1B。在一些实施方案中，R13的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基组成部分为未取代的。
在一些实施方案中，R13为(CR13AR13B)n3Cy1B。
在一些实施方案中，各R13A为H。
在一些实施方案中，各R13B为H。
在一些实施方案中，n3为0。
在一些实施方案中，n3为1。
在一些实施方案中，n3为2。
在一些实施方案中，R13为(CH2)0-2Cy1B。
在一些实施方案中，R13为CH2Cy1B。
在一些实施方案中，R13为CH2CH2Cy1B。
在一些实施方案中，R13为OCy1B。
在一些实施方案中，Cy1B为未取代的C6-10芳基。
在一些实施方案中，Cy1B为未取代的苯基。
在一些实施方案中，Cy1B为未取代的萘基，例如1-萘基或2-萘基。
在一些实施方案中，Cy1B为未取代的5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，Cy1B为未取代的吡啶基，例如未取代的2-、3-或4-吡啶基或未取代的喹啉基，例如未取代的2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基。
在一些实施方案中，Cy1B为未取代的C6-10芳基。
在一些实施方案中，Cy1B为取代的苯基。
在一些实施方案中，Cy1B为联苯基(即被苯基取代的苯基)，例如2-、3-或4-联苯基。
在一些实施方案中，Cy1B为取代的萘基，例如1-萘基或2-萘基。
在一些实施方案中，Cy1B为取代的5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，Cy1B为取代的吡啶基，例如取代的2-、3-或4-吡啶基或取代的喹啉基，例如取代的2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基。
在一些实施方案中，Cy1B被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自RCy1B、卤素、和C1-6卤代烷基；其中各RCy1B独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C6-10芳基或5-10元杂芳基，其中形成RCy1B的各C6-10芳基或5-10元杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和卤代烷基。
在一些实施方案中，R13选自下式的基团：
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/>
/>
/>
在一些实施方案中，在代表R13的式中的RCy1B为C1-6烷基，例如甲基或乙基，优选甲基，或卤素，例如氟或氯，优选氟。
在一些实施方案中，在代表R13的式中的RCy1B为C1-6烷基，例如甲基或乙基，优选甲基。
在一些实施方案中，在代表R13的式中的RCy1B为卤素，例如氟或氯，优选氟。
在一些实施方案中，不多于一个R14不是氢。
在一些实施方案中，不多于一个R14不是氢并且一个R14为C1-6烷基，例如甲基。
在一些实施方案中，各R14为氢。
在一些实施方案中，A11为N。
在一些实施方案中，R15为氢。
在一些实施方案中，R15为C1-6烷基例如甲基。
在一些实施方案中，R15为羟基。
在一些实施方案中，R16为氢。
在一些实施方案中，R16为未取代或取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
在一些实施方案中，R16为未取代的C1-6烷基例如甲基。
在一些实施方案中，R16为取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，形成R16的取代的C1-6烷基被1、2、3、4或5个，例如1、2或3个，或优选1个取代基取代，所述取代基选自卤素、CN、C(O)NRc11Rd11和C(O)ORa11。
在一些实施方案中，R16为(CH2)1-6C(O)ORa11。
在一些实施方案中，定义R16的Ra11为H或C1-6烷基例如甲基。
在一些实施方案中，定义R16的Ra11为H。
在一些实施方案中，Ra11、Rb11、Rc11和Rd11、Ra12、Rb12、Rc12和Rd12各自独立地选自H和C1-6烷基。
在一些实施方案中，各Re11和各Re12为H。
在一些实施方案中，式(I-1)的化合物和其实施方案可以为盐形式，例如药学上可接受的盐。
式(I-1)的化合物和其实施方案可用作MASP-2的抑制剂并用于治疗用途。式(I-1)的化合物和其实施方案可用于治疗MASP-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗MASP-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗MASP-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(I-1)的化合物或其实施方案，任选地为盐形式。
在一些实施方案中，以药物组合物的形式提供式(I-1)的化合物或其实施方案，所述药物组合物包含所述化合物或其盐，例如药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在某些方面，所述化合物为选自实施例中所述的式(I-1)的化合物的一个或多个，包括表31中列出的化合物，例如相对于凝血酶，对MASP-2具有选择性的化合物。在某些方面，定义式(I)的化合物的一个或多个变量(例如Cy1A；RCy1A；R11；R12；A11；R13；R14；R15；n1；n2；n3；R13A；R13B；Cy1B；R16；R16A；R16B；Cy1C；RCy1C；Ra11、Rb11、Rc11；Rd11；Re11、Ra12、Rb12、Rc12；Rd12和Re11)选自实施例中式(I-1)的化合物中的相应取代基，所述化合物包括在表31中列出的化合物，优选相对于凝血酶，对MASP-2具有选择性的那些化合物。
在某些方面，本发明提出立体化学纯的对映异构体或非对映异构体(例如具有一个或多个手性中心的光学活性化合物)。除非另外具体指出，对于具有一个或多个立体中心的任何发明化合物，本发明意在包括并描述纯的(+)和(-)对映异构体、任何其他非对映异构体、富含对映异构体或非对映异构体的混合物(例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％或95％对映异构或非对映异构过量)，和对映异构体或非对映异构体的外消旋混合物。
在某些方面，本发明提出所示化学结构的药学上可接受的盐(例如氢卤盐，例如盐酸盐或二盐酸盐)。药学上可接受的盐的实例记载于例如Burge,S.M.等人,J.Pharm.Sci1977,66,1-19。它们包括氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸的盐等。可以通过本领域技术人员已知的各种方法(包括采用共轭酸或碱的沉淀)制备盐(例如采用气体HCl或HCl溶液处理)。
在某些方面，本发明提出前药。前药是在生理学条件下通常通过水解、氧化或还原转化成生物活性形式的化合物(例如酯至酸形式、氨基甲酸酯至氨基或羟基；羟基脒至脒)。示例性前药记载于例如Tilley,J.W.,"Prodrugs of Benzamide,"Prodrugs 2007,191-222；Peterlin-Masic等人,Curr.Pharma.Design 2006,12,73-91。脒基团的前药包括偕胺肟(amidoxime)、O-烷基偕胺肟、酰基脒、氨基甲酸酯、1,2,4-噁二唑啉-4-酮等。
在某些方面，所述化合物可用于相对于凝血酶选择性地抑制MASP-2，所述方法包括施用本文所述的化合物。在某些方面，MASP-2:凝血酶的选择性比为至少1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1或30:1。
B.式IIA和IIB的化合物
在某些方面，本公开内容提供式(IIA)和(IIB)的化合物：
或其盐，其中：
Cy2A为未取代或取代的C6-10芳基或未取代或取代的5-10元杂芳基；其中形成Cy2A的所述5-10元杂芳基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成；其中形成Cy2A的所述取代的C6-10芳基或取代的5-10元杂芳基被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自RCy2A、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(＝NRe21)NRc21Rd21、C(＝NORa21)NRc21Rd21、C(＝NOC(O)Rb21)NRc21Rd21、C(＝NRe21)NRc21C(O)ORa21、NRc21C(＝NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21和氧代；
各RCy2A独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基，其中形成RCy2A的所述5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子组成；其中形成RCy2A的各C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(＝NRe21)NRc21Rd21、NRc21C(＝NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21和氧代，和其中形成RCy2A的各C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(＝NRe21)NRc21Rd21、NRc21C(＝NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21和氧代；
R21为H或C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基或5-10元杂芳基-C1-6烷基，其中形成R21的C1-6烷基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(＝NRe21)NRc21Rd21、NRc21C(＝NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21和氧代，和其中形成R21的C6-10芳基-C1-6烷基或5-10元杂芳基-C1-6烷基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(＝NRe21)NRc21Rd21、NRc21C(＝NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21和氧代；
R22为H或C1-6烷基；或
R21和R22与它们所连接的基团一起形成4-6元杂环烷基环；
A23为N或NR23；
A24为CR24；N或NR24；
A26为CR26或S；
条件是
选择式(IIA)中的A23、A24和A26使得包含A23、A24和A26的环为杂芳基环，和符号表示芳环(标准化)键；
R23为H或C1-6烷基；
R24为H；C1-6烷基或苯基；
R25为Cy2B、(CR25AR25B)n25Cy2B、(C1-6亚烷基)Cy2B、(C2-6亚烯基)Cy2B或(C2-6亚炔基)Cy2B，其中R25的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基组成部分为未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(＝NRe21)NRc21Rd21、NRc21C(＝NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21和氧代；
R26为H或C1-6烷基；
各R25A为H或C1-6烷基；
各R25B为H或C1-6烷基；
n25为0、1或2；
Cy2B为未取代或取代的C6-10芳基、未取代或取代的5-10元杂芳基、未取代或取代的C3-10环烷基、或未取代或取代的4-10元杂环烷基；其中形成Cy2B的所述5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成；和
其中形成Cy2B的所述取代的C6-10芳基、取代的5-10元杂芳基、取代的C3-10环烷基或取代的4-10元杂环烷基被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自RCy2B、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(＝NRe21)NRc21Rd21、C(＝NORa21)NRc21Rd21、C(＝NOC(O)Rb21)NRc21Rd21、C(＝NRe21)NRc21C(O)ORa21、NRc21C(＝NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21和氧代；
其中各RCy2B独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基，其中形成RCy2B的所述5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成；其中形成RCy2B的各C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(＝NRe21)NRc21Rd21、NRc21C(＝NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21和氧代；和其中形成RCy2B的各C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、ORa21、SRa21、C(O)Rb21、C(O)NRc21Rd21、C(O)ORa21、OC(O)Rb21、OC(O)NRc21Rd21、NRc21Rd21、NRc21C(O)Rb21、NRc21C(O)NRc21Rd21、NRc21C(O)ORa21、C(＝NRe21)NRc21Rd21、NRc21C(＝NRe21)NRc21Rd21、S(O)Rb21、S(O)NRc21Rd21、S(O)2Rb21、NRc21S(O)2Rb21、S(O)2NRc21Rd21和氧代；
Ra21、Rb21、Rc21和Rd21各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基，其中形成Ra21、Rb21、Rc21和Rd21的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、卤素、CN、ORa22、SRa22、C(O)Rb22、C(O)NRc22Rd22、C(O)ORa22、OC(O)Rb22、OC(O)NRc22Rd22、NRc22Rd22、NRc22C(O)Rb22、NRc22C(O)NRc22Rd22、NRc22C(O)ORa22、C(＝NRe22)NRc22Rd22、NRc22C(＝NRe22)NRc22Rd22、S(O)Rb22、S(O)NRc22Rd22、S(O)2Rb22、NRc22S(O)2Rb22、S(O)2NRc22Rd22和氧代；
或连接于相同N原子的Rc21和Rd21与它们二者所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基、各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、卤素、CN、ORa22、SRa22、C(O)Rb22、C(O)NRc22Rd22、C(O)ORa22、OC(O)Rb22、OC(O)NRc22Rd22、NRc22Rd22、NRc22C(O)Rb22、NRc22C(O)NRc22Rd22、NRc22C(O)ORa22、C(＝NRe22)NRc22Rd22、NRc22C(＝NRe22)NRc22Rd22、S(O)Rb22、S(O)NRc22Rd22、S(O)2Rb22、NRc22S(O)2Rb22、S(O)2NRc22Rd22和氧代；
Ra22、Rb22、Rc22和Rd22各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-3烷基、5-6元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-7元杂环烷基-C1-3烷基，其中形成Ra22、Rb22、Rc22和Rd22的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-3烷基、5-6元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-7元杂环烷基-C1-3烷基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和氧代；
或连接于相同N原子的Rc22和Rd22与它们二者所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基，它们各自未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和氧代；和
Re21和Re22各自独立地为H、CN或NO2。
在一些实施方案中，Cy2A为未取代或取代的芳基。
在一些实施方案中，Cy2A为未取代或取代的苯基。
在一些实施方案中，Cy2A为取代的苯基。
在一些实施方案中，Cy2A被至少一个ORa21或至少一个C(＝NRe21)NRc21Rd21、C(＝NORa21)NRc21Rd21、C(＝NOC(O)Rb21)NRc21Rd21或C(＝NRe21)NRc21C(O)ORa21取代。
在一些实施方案中，Cy2A被至少一个ORa21和被至少一个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素的另外的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy2A被至少一个OH和被至少一个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素的另外的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy2A被至少一个C(＝NRe21)NRc21Rd21、C(＝NORa21)NRc21Rd21、C(＝NOC(O)Rb21)NRc21Rd21、C(＝NRe21)NRc21C(O)ORa21取代，优选在4-位。
在一些实施方案中，Cy2A被至少一个C(＝NRe21)NRc21Rd21取代，优选在4-位。
在一些实施方案中，Cy2A被至少一个C(＝NH)NH2取代，优选在4-位。
在一些实施方案中，Cy2A为下式的任何一个：
在一些实施方案中，在定义Cy2A的式中，各RCy2A独立地为C1-6烷基，例如甲基，或卤素，例如Cl或Br，或氨基。
在一些实施方案中，Cy2A为下式的任何一个：
在一些实施方案中，Ra21为C1-6烷基和Rb21为C1-6烷基。
在一些实施方案中，Cy2A为未取代或取代的杂芳基，例如吡啶-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基或1H-苯并[d]咪唑-6-基。
在一些实施方案中，Cy2A为下式的任何一个：
/>
/>
/>
/>
在一些实施方案中，在定义Cy2A的式中的各RCy2A独立地为C1-6烷基，例如甲基或乙基，优选甲基，或卤素例如F、Cl或Br，优选Cl。
在一些实施方案中，在定义Cy2A的式中的与氮连接的各RCy2A为C1-6烷基，例如甲基或乙基。
在一些实施方案中，R21为C1-6烷基。
在一些实施方案中，R21为甲基。
在一些实施方案中，R21为H。
在一些实施方案中，R22为H。
在一些实施方案中，R22为C1-6烷基。
在一些实施方案中，R22为甲基。
在一些实施方案中，R21和R22与它们所连接的基团一起形成4-6元杂环烷基环。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIA)。
在一些实施方案中，所述化合物是根据任何下式(IIA-1a)或(IIA-1b)：
在一些实施方案中，所述化合物是根据任何下式(IIA-2)至(IIA-5)：
在一些实施方案中，所述化合物是根据任何下式(IIA-2a)至(IIA-5b)：
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIB)。
在一些实施方案中，所述化合物是根据任何下式(IIB-1a)或(IIB-1b)：
在一些实施方案中，R23为H。
在一些实施方案中，R23为C1-6烷基。
在一些实施方案中，R24为H。
在一些实施方案中，R24为C1-6烷基。
在一些实施方案中，R24为苯基。
在一些实施方案中，R25为Cy2B。
在一些实施方案中，R25为(C1-6亚烷基)Cy2B、(C2-6亚烯基)Cy2B或(C2-6亚炔基)Cy2B，其中R25的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基组成部分为未取代或取代的。
在一些实施方案中，R25为(C1-6亚烷基)Cy2B、(C2-6亚烯基)Cy2B或(C2-6亚炔基)Cy2B，其中R25的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基组成部分为未取代的。
在一些实施方案中，R25为(CR25AR25B)n25Cy2B。
在一些实施方案中，各R25A为H。
在一些实施方案中，各R25B为H。
在一些实施方案中，n25为0。
在一些实施方案中，n25为1。
在一些实施方案中，n25为2。
在一些实施方案中，R25为CH2Cy2B。
在一些实施方案中，R25为CH2CH2Cy2B。
在一些实施方案中，Cy2B为未取代的C6-10芳基。
在一些实施方案中，Cy2B为未取代的苯基。
在一些实施方案中，Cy2B为未取代的萘基，例如1-萘基或2-萘基。
在一些实施方案中，Cy2B未取代的5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，Cy2B为未取代的吡啶基，例如未取代的2-、3-或4-吡啶基或未取代的喹啉基，例如未取代的2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基。
在一些实施方案中，Cy2B为取代的C6-10芳基。
在一些实施方案中，Cy2B为取代的苯基。
在一些实施方案中，Cy2B为联苯基(即被苯基取代的苯基)，例如2-、3-或4-联苯基。
在一些实施方案中，Cy2B为取代的萘基，例如1-萘基或2-萘基。
在一些实施方案中，Cy2B为取代的5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，Cy2B为取代的吡啶基，例如取代的2-、3-或4-吡啶基或取代的喹啉基，例如取代的2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基。
在一些实施方案中，Cy2B被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自RCy2B、卤素和C1-6卤代烷基；其中各RCy2B独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C6-10芳基或5-10元杂芳基，其中形成RCy2B的各C6-10芳基或5-10元杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和卤代烷基。
在一些实施方案中，R25选自下式的基团：
/>
/>
/>
/>
在一些实施方案中，在代表R25的式中的RCy2B为C1-6烷基，例如甲基或乙基，优选甲基，或卤素，例如氟或氯，优选氟。
在一些实施方案中，在代表R25的式中的RCy2B为C1-6烷基，例如甲基或乙基，优选甲基。
在一些实施方案中，在代表R25的式中的RCy2B为卤素，例如氟或氯，优选氟。
在一些实施方案中，Ra21、Rb21、Rc21、Rd21、Ra22、Rb22、Rc22、Rd22各自独立地选自H、C1-6烷基。
在一些实施方案中，各Re21和各Re22为H。
式(IIA)和(IIB)的化合物和其实施方案可用作MASP-2的抑制剂并用于治疗用途。
在一些实施方案中，式(IIA)和(IIB)的化合物和其实施方案可以为盐形式，例如药学上可接受的盐。
式(IIA)和(IIB)的化合物和其实施方案可用作MASP-2的抑制剂并用于治疗用途。式(IIA)和(IIB)的化合物和其实施方案可用于治疗MASP-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗MASP-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗MASP-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(IIA)或(IIB)的化合物或其实施方案，任选地为盐形式。
在一些实施方案中，以药物组合物的形式提供式(IIA)或(IIB)的化合物或其实施方案，所述药物组合物包含所述化合物或其盐，例如药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在某些方面，所述化合物为选自实施例中所述的式(IIA)和(IIB)的化合物的一个或多个，包括表31中列出的化合物，例如相对于凝血酶，对MASP-2具有选择性的化合物。在某些方面，定义式(IIA)和(IIB)的化合物的一个或多个变量(例如Cy2A、RCy2A、Cy2B、RCy2B、A23、A24、A26、R21、R22、R23、R24、R25、R26、n25、Ra21、Rb21、Rc21、Rd21、Re21、Ra22、Rb22、Rc22、Rd22和Re22)选自实施例中式(IIA)和(IIB)的化合物中的相应取代基，所述化合物包括在表31中列出的化合物，优选相对于凝血酶，对MASP-2具有选择性的那些化合物。
在某些方面，本发明提出立体化学纯的对映异构体或非对映异构体(例如具有一个或多个手性中心的光学活性化合物)。除非另外具体指出，对于具有一个或多个立体中心的任何发明化合物，本发明意在包括并描述纯的(+)和(-)对映异构体、任何其他非对映异构体、富含对映异构体或非对映异构体的混合物(例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％或95％对映异构或非对映异构过量)和对映异构体或非对映异构体的外消旋混合物。
在某些方面，本发明提出所示化学结构的药学上可接受的盐(例如氢卤盐，例如盐酸盐或二盐酸盐)。药学上可接受的盐的实例记载于例如Burge,S.M.等人,J.Pharm.Sci1977,66,1-19中。它们包括氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸的盐等。可以通过本领域技术人员已知的各种方法(包括采用共轭酸或碱的沉淀)制备盐(例如采用气体HCl或HCl溶液处理)。
在某些方面，本发明提出前药。前药是在生理条件下通常通过水解、氧化或还原转化成生物活性形式的化合物(例如酯至酸形式；氨基甲酸酯至氨基或羟基；羟基脒至脒)。示例性前药记载于例如Tilley,J.W.,"Prodrugs of Benzamide,"Prodrugs 2007,191-222；Peterlin-Masic等人Curr.Pharma.Design 2006,12,73-91中。脒基团的前药包括偕胺肟、O-烷基偕胺肟、酰基脒、氨基甲酸酯、1,2,4-噁二唑啉-4-酮等。
在某些方面，所述化合物可用于相对于凝血酶选择性地抑制MASP-2，所述方法包括施用本文所述的化合物。在某些方面，MASP-2:凝血酶的选择性比为至少1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1或30:1。
C.式III的化合物
在某些方面，本公开内容提供式(III)的化合物。
或其盐，用于治疗MASP-2相关的疾病或病症，其中：
Cy3A为未取代或取代的C6-10芳基或未取代或取代的5-10元杂芳基；其中形成Cy3A的所述5-10元杂芳基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成；其中形成Cy3A的所述取代的C6-10芳基或取代的5-10元杂芳基被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自RCy3A、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(＝NRe31)NRc31Rd31、C(＝NORa31)NRc31Rd31、C(＝NOC(O)Rb31)NRc31Rd31、C(＝NRe31)NRc31C(O)ORa31、NRc31C(＝NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31和氧代；
各RCy3A独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基，其中形成RCy3A的所述5-10元杂芳基或4-10-元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子组成；其中形成RCy3A的各C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(＝NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(＝NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31和氧代，和其中形成RCy3A的各C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(＝NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(＝NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31和氧代；
R31为H或C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基或5-10元杂芳基-C1-6烷基，其中形成R31的C1-6烷基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(＝NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(＝NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31和氧代，和其中形成R31的C6-10芳基-C1-6烷基或5-10元杂芳基-C1-6烷基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(＝NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(＝NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31和氧代；
R32为H或C1-6烷基；或
R31和R32与它们所连接的基团一起形成4-6元杂环烷基环；
R33为Cy3B、(CR33AR33B)n33Cy3B、(C1-6亚烷基)Cy3B、(C2-6亚烯基)Cy3B或(C2-6亚炔基)Cy3B，其中R35的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基组成部分为未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(＝NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(＝NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31和氧代；
各R33A独立地为H或C1-6烷基；
各R33B独立地为H或C1-6烷基；或
或连接于相同碳原子的R33A和R33B，独立于任何其他R33A和R33B基团，可以一起形成–(CH2)2-5-，从而形成3-6元环烷基环；
n33为0、1、2或3；
Cy3B为未取代或取代的C6-10芳基、未取代或取代的5-10元杂芳基、未取代或取代的C3-10环烷基、或未取代或取代的4-10元杂环烷基；其中形成Cy3B的所述5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成；和
其中形成Cy3B的所述取代的C6-10芳基、取代的5-10元杂芳基、取代的C3-10环烷基或取代的4-10元杂环烷基被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自RCy3B、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(＝NRe31)NRc31Rd31、C(＝NORa31)NRc31Rd31、C(＝NOC(O)Rb31)NRc31Rd31、C(＝NRe31)NRc31C(O)ORa31、NRc31C(＝NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31和氧代；
其中各RCy3B独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基，其中形成RCy3B的所述5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成；其中形成RCy3B的各C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(＝NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(＝NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31和氧代；和其中形成RCy3B的各C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(＝NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(＝NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31和氧代；
R34选自H和C1-6烷基；
R35选自H、未取代或取代的C1-6烷基和Cy3C，其中形成R35的所述取代的C1-6烷基被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基选自Cy3C、卤素、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(＝NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(＝NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31和氧代；条件是不多于一个的R35的取代基为Cy3C；
Cy3C为未取代或取代的C6-10芳基、未取代或取代的5-10元杂芳基、未取代或取代的C3-10环烷基、或未取代或取代的4-10元杂环烷基；其中形成Cy3C的所述5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成；和
其中形成Cy3C的所述取代的C6-10芳基、取代的5-10元杂芳基、取代的C3-10环烷基或取代的4-10元杂环烷基被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自RCy3C、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(＝NRe31)NRc31Rd31、C(＝NORa31)NRc31Rd31、C(＝NOC(O)Rb31)NRc31Rd31、C(＝NRe31)NRc31C(O)ORa31、NRc31C(＝NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31和氧代；
其中各RCy3C独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基，其中形成RCy3C的所述5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成；其中形成RCy3C的各C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(＝NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(＝NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31和氧代；和其中形成RCy3C的各C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(＝NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(＝NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31和氧代；
R36选自H和C1-6烷基；
Ra31、Rb31、Rc31和Rd31各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基，其中形成Ra31、Rb31、Rc31和Rd31的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、卤素、CN、ORa32、SRa32、C(O)Rb32、C(O)NRc32Rd32、C(O)ORa32、OC(O)Rb32、OC(O)NRc32Rd32、NRc32Rd32、NRc32C(O)Rb32、NRc32C(O)NRc32Rd32、NRc32C(O)ORa32、C(＝NRe32)NRc32Rd32、NRc32C(＝NRe32)NRc32Rd32、S(O)Rb32、S(O)NRc32Rd32、S(O)2Rb32、NRc32S(O)2Rb32、S(O)2NRc32Rd32和氧代；
或连接于相同N原子的Rc31和Rd31与它们二者所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、卤素、CN、ORa32、SRa32、C(O)Rb32、C(O)NRc32Rd32、C(O)ORa32、OC(O)Rb32、OC(O)NRc32Rd32、NRc32Rd32、NRc32C(O)Rb32、NRc32C(O)NRc32Rd32、NRc32C(O)ORa32、C(＝NRe32)NRc32Rd32、NRc32C(＝NRe32)NRc32Rd32、S(O)Rb32、S(O)NRc32Rd32、S(O)2Rb32、NRc32S(O)2Rb32、S(O)2NRc32Rd32和氧代；
Ra32、Rb32、Rc32和Rd32各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-3烷基、5-6元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-7元杂环烷基-C1-3烷基，其中形成Ra32、Rb32、Rc32和Rd32的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-3烷基、5-6元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-7元杂环烷基-C1-3烷基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和氧代；
或连接于相同N原子的Rc32和Rd32与它们二者所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基，它们各自未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和氧代；和
Re31和Re32各自独立地为H、CN或NO2。
在一些实施方案中，Cy3A为未取代或取代的芳基。
在一些实施方案中，Cy3A为未取代或取代的苯基。
在一些实施方案中，Cy3A为取代的苯基。
在一些实施方案中，Cy3A被至少一个ORa31或至少一个C(＝NRe31)NRc31Rd31、C(＝NORa31)NRc31Rd31、C(＝NOC(O)Rb31)NRc31Rd31或C(＝NRe31)NRc31C(O)ORa31取代。
在一些实施方案中，Cy3A被至少一个ORa31和被至少一个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素的另外的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy3A被至少一个OH和被至少一个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素的另外的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy3A被至少一个C(＝NRe31)NRc31Rd31、C(＝NORa31)NRc31Rd31、C(＝NOC(O)Rb31)NRc31Rd31、C(＝NRe31)NRc31C(O)ORa31取代，优选在4-位。
在一些实施方案中，Cy3A被至少一个C(＝NRe31)NRc31Rd31取代，优选在4-位。
在一些实施方案中，Cy3A被至少一个C(＝NH)NH2取代，优选在4-位。
在一些实施方案中，Cy3A为下式的任何一个：
在一些实施方案中，Cy3A为下式的任何一个：
在一些实施方案中，在定义Cy3A的式中，Ra31为C1-6烷基，例如甲基；Rb31为C1-6烷基，例如甲基，或Rb31为C1-6卤代烷基，例如三氟甲基，和Rc31为烷基，例如甲基。
在一些实施方案中，Cy3A为未取代或取代的杂芳基。
在一些实施方案中，Cy3A为未取代或取代的吡啶-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基或1H-苯并[d]咪唑-6-基。
在一些实施方案中，Cy3A为下式的任何一个：
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在一些实施方案中，在定义Cy3A的式中的各RCy3A独立地为C1-6烷基，例如甲基或乙基，优选甲基，或卤素例如F、Cl或Br，优选Cl，或氨基。
在一些实施方案中，在定义Cy3A的式中的与氮连接的各RCy3A为C1-6烷基，例如甲基或乙基。
在一些实施方案中，R31为C1-6烷基。
在一些实施方案中，R31为甲基。
在一些实施方案中，R31为H。
在一些实施方案中，R32为H。
在一些实施方案中，R32为C1-6烷基。
在一些实施方案中，R32为甲基。
在一些实施方案中，R31和R32与它们所连接的基团一起形成4-6元杂环烷基环。
在一些实施方案中，所述化合物是根据任何下式(III-1a)至(III-1h)：
在一些实施方案中，R33为Cy3B。
在一些实施方案中，R33为(C1-6亚烷基)Cy3B、(C2-6亚烯基)Cy3B或(C2-6亚炔基)Cy3B，其中R35的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基组成部分为未取代的。
在一些实施方案中，R33为(C1-6亚烷基)Cy3B、(C2-6亚烯基)Cy3B或(C2-6亚炔基)Cy3B，其中R35的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基组成部分被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(＝NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(＝NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31和氧代。
在一些实施方案中，R33为Cy3B、(CR33AR33B)n33Cy3B。
在一些实施方案中，各R33A为H。
在一些实施方案中，各R33B为H。
在一些实施方案中，n33为0。
在一些实施方案中，n33为1。
在一些实施方案中，n33为2。
在一些实施方案中，n33为3。
在一些实施方案中，R33为CH2Cy3B。
在一些实施方案中，R33为CH2CH2Cy3B。
在一些实施方案中，所述化合物是根据任何下式(III-2)至(III-4)：
在一些实施方案中，所述化合物是根据任何下式(III-2a)至(III-2h)：
在一些实施方案中，所述化合物是根据任何下式(III-3a)至(III-3h)：
在一些实施方案中，所述化合物是根据任何下式(III-4a)至(III-4h)：
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在一些实施方案中，R33为CH2CH2CH2Cy3B。
在一些实施方案中，Cy3B为未取代的C6-10芳基。
在一些实施方案中，Cy3B为未取代的苯基。
在一些实施方案中，R33为CH2CH2Ph。
在一些实施方案中，Cy3B为未取代的萘基，例如1-萘基或2-萘基。
在一些实施方案中，R33为CH2CH2-1-萘基或CH2CH2-2-萘基。
在一些实施方案中，Cy3B为未取代的5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，Cy3B为未取代的吡啶基，例如未取代的2-、3-或4-吡啶基、未取代的喹啉基，例如未取代的2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、未取代的苯并[b]噻吩基例如未取代的2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、或未取代的吲哚基，例如未取代的吲哚-2-基、-3-基、-4-基、-5-基、-6-基或-7-基。
在一些实施方案中，Cy3B为未取代的C3-10环烷基。
在一些实施方案中，Cy3B为未取代的环戊基、环己基或环庚基。
在一些实施方案中，Cy3B为未取代的4-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy3B为取代的C6-10芳基。
在一些实施方案中，Cy3B为取代的苯基。
在一些实施方案中，Cy3B为取代的萘基，例如1-萘基或2-萘基。
在一些实施方案中，Cy3B为取代的5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，Cy3B为取代的吡啶基，例如取代的2-、3-或4-吡啶基、取代的喹啉基，例如取代的2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、取代的苯并[b]噻吩基例如取代的2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，或取代的吲哚基，例如取代的吲哚-2-基、-3-基、-4-基、-5-基、-6-基或-7-基。
在一些实施方案中，Cy3B为取代的C3-10环烷基。
在一些实施方案中，Cy3B为取代的环戊基、环己基或环庚基。
在一些实施方案中，Cy3B为取代的4-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy3B被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自RCy3B、卤素和C1-6卤代烷基；其中各RCy3B独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C6-10芳基或5-10元杂芳基，其中形成RCy3B的各C6-10芳基或5-10元杂芳基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和卤代烷基。
在一些实施方案中，R33选自以下基团：苯基；苄基；2-苯基乙基；2,3-二氢-1H-茚-2-基；2-(2-甲基苯基)乙基；2-(3-甲基苯基)乙基；2-(4-甲基苯基)乙基；2-(2,4-二甲基苯基)乙基；2-(2,5-二甲基苯基)乙基；2-(3,5-二甲基苯基)乙基；2-(2-乙基苯基)乙基；2-(3-乙基苯基)乙基；2-(4-乙基苯基)乙基；2-(2,4-二乙基苯基)乙基；2-(2,5-二甲基苯基)乙基；2-(3,5-二甲基苯基)乙基；2-(2-三氟甲基苯基)乙基；2-(3-三氟甲基苯基)乙基；2-(4-三氟甲基苯基)乙基；2-(2-氟苯基)乙基；2-(3-氟苯基)乙基；2-(4-氟苯基)乙基；2-(2,4-二氟苯基)乙基；2-(2,5-二氟苯基)乙基；2-(3,5-二氟苯基)乙基；2-(2-氯苯基)乙基；2-(3-氯苯基)乙基；2-(4-氯苯基)乙基；2-(2,4-二氯苯基)乙基；2-(2,5-二氯苯基)乙基；2-(3,5-二氯苯基)乙基；2-(2-甲氧基苯基)乙基；2-(3-甲氧基苯基)乙基；2-(4-甲氧基苯基)乙基；2-(2,4-二甲氧基苯基)乙基；2-(2,5-二甲氧基苯基)乙基；2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基；2-(环戊基)乙基；2-(环己基)乙基；2-(环庚基)乙基；2-(2-(氨基甲基)苯基)乙基；2-(3-(氨基甲基)苯基)乙基；2-(4-(氨基甲基)苯基)乙基；2-(2-氰基苯基)乙基；2-(3-氰基苯基)乙基；和2-(4-氰基苯基)乙基；和下式的基团：
在一些实施方案中，R34为氢。
在一些实施方案中，R34为C1-6烷基，例如甲基。
在一些实施方案中，R35为H。
在一些实施方案中，R35为Cy3C。
在一些实施方案中，R35为未取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R35为取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，形成R35的取代的C1-6烷基被至少一个取代基取代，其中R35的取代基独立地选自：1、2或3个选自以下的取代基：Cy3C、卤素、CN、ORa31、SRa31、C(O)Rb31、C(O)NRc31Rd31、C(O)ORa31、OC(O)Rb31、OC(O)NRc31Rd31、NRc31Rd31、NRc31C(O)Rb31、NRc31C(O)NRc31Rd31、NRc31C(O)ORa31、C(＝NRe31)NRc31Rd31、NRc31C(＝NRe31)NRc31Rd31、S(O)Rb31、S(O)NRc31Rd31、S(O)2Rb31、NRc31S(O)2Rb31、S(O)2NRc31Rd31和氧代。
在一些实施方案中，形成R35的取代的C1-6烷基被至少一个取代基取代，其中所述取代基包括Cy3C。
在一些实施方案中，形成R35的取代的C1-6烷基被一个取代基取代，其中所述取代基为Cy3C。
在一些实施方案中，R35为(CH2)1-5Cy3C。
在一些实施方案中，R35为CH2Cy3C。
在一些实施方案中，Cy3C为未取代的C6-10芳基。
在一些实施方案中，Cy3C为未取代的苯基或萘基，例如1-萘基或2-萘基。
在一些实施方案中，Cy3C为未取代的5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，Cy3C为未取代的吡啶基，例如未取代的2-、3-或4-吡啶基、未取代的喹啉基，例如未取代的2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、未取代的苯并[b]噻吩基例如未取代的2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、或未取代的吲哚基，例如未取代的吲哚-2-基、-3-基、-4-基、-5-基、-6-基或-7-基。
在一些实施方案中，Cy3C为未取代的C3-10环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在一些实施方案中，Cy3C为未取代的4-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy3C为取代的C6-10芳基。
在一些实施方案中，Cy3C为取代的苯基，或取代的萘基，例如取代的1-萘基或2-萘基。
在一些实施方案中，Cy3C为取代的5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，Cy3C为取代的吡啶基，例如取代的2-、3-或4-吡啶基、取代的喹啉基，例如取代的2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、取代的苯并[b]噻吩基例如取代的2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，或取代的吲哚基，例如取代的吲哚-2-基、-3-基、-4-基、-5-基、-6-基或-7-基。
在一些实施方案中，Cy3C为取代的C3-10环烷基，例如取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在一些实施方案中，Cy3C为取代的4-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，R36为H。
在一些实施方案中，R36为C1-6烷基例如甲基。
在一些实施方案中，Ra31、Rb31、Rc31、Rd31、Ra32、Rb32、Rc32和Rd32各自独立地选自H和C1-6烷基。
在一些实施方案中，各Re31和各Re32为H。
式(III)的化合物和其实施方案可用作MASP-2的抑制剂并用于治疗用途。
在一些实施方案中，式(III)的化合物和其实施方案可以为盐形式，例如药学上可接受的盐。
式(III)的化合物和其实施方案可用作MASP-2的抑制剂并用于治疗用途。式(III)的化合物和其实施方案可用于治疗MASP-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗MASP-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗MASP-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(III)的化合物或其实施方案，任选地为盐形式。
在一些实施方案中，以药物组合物的形式提供式(III)的化合物或其实施方案，所述药物组合物包含所述化合物或其盐，例如药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在某些方面，所述化合物为选自实施例中所述的式(III)的化合物的一个或多个，包括表31中列出的化合物，例如相对于凝血酶，对MASP-2具有选择性的化合物。在某些方面，定义式(III)的化合物的一个或多个变量(例如Cy3A、RCy3A、Cy3B、RCy3B、Cy3C、RCy3C、R31、R32、R33、R33A、R33B、R34、R35、R36、n33、Ra31、Rb31、Rc31、Rd31、Re31、Ra32、Rb32、Rc32、Rd32和Re32)选自实施例中式(III)的化合物中的相应取代基，所述化合物包括在表31中列出的化合物，优选相对于凝血酶，对MASP-2具有选择性的那些化合物。
在某些方面，本发明提出立体化学纯的对映异构体或非对映异构体(例如具有一个或多个手性中心的光学活性化合物)。除非另外具体指出，对于具有一个或多个立体中心的任何发明化合物，本发明意在包括并描述纯的(+)和(-)对映异构体、任何其他非对映异构体、富含对映异构体或非对映异构体的混合物(例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％或95％对映异构或非对映异构过量)，和对映异构体或非对映异构体的外消旋混合物。
在某些方面，本发明提出所示化学结构的药学上可接受的盐(例如氢卤盐，例如盐酸盐或二盐酸盐)。药学上可接受的盐的实例记载于例如Burge,S.M等人,J.Pharm.Sci1977,66,1-19。它们包括氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸的盐等。可以通过本领域技术人员已知的各种方法(包括采用共轭酸或碱的沉淀)制备盐(例如采用气体HCl或HCl溶液处理)。
在某些方面，本发明提出前药。前药是在生理条件下通常通过水解、氧化或还原转化成生物活性形式的化合物(例如酯至酸形式；氨基甲酸酯至氨基或羟基；羟基脒至脒)。示例性前药记载于例如Tilley,J.W.,"Prodrugs of Benzamide,"Prodrugs 2007,191-222；Peterlin-Masic等人.Curr.Pharma.Design 2006,12,73-91。脒基团的前药包括偕胺肟、O-烷基偕胺肟、酰基脒、氨基甲酸酯、1,2,4-噁二唑啉-4-酮等。
在某些方面，所述化合物可用于相对于凝血酶选择性地抑制MASP-2，所述方法包括施用本文所述的化合物。在某些方面，MASP-2:凝血酶的选择性比为至少1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1或30:1。
D.式IV的化合物
在某些方面，本公开内容提供式(IV)的化合物。
或其盐，用于治疗MASP-2相关的疾病或病症，其中：
Cy4A为未取代或取代的C6-10芳基或未取代或取代的5-10元杂芳基；其中形成Cy4A的所述5-10元杂芳基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成；其中形成Cy4A的所述取代的C6-10芳基或取代的5-10元杂芳基被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自RCy4A、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(＝NRe41)NRc41Rd41、C(＝NORa41)NRc41Rd41、C(＝NOC(O)Rb41)NRc41Rd41、C(＝NRe41)NRc41C(O)ORa41、NRc41C(＝NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41和氧代；
各RCy4A独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基，其中形成RCy4A的所述5-10元杂芳基或4-10-元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子组成；其中形成RCy4A的各C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(＝NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(＝NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41和氧代，和其中形成RCy4A的各C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(＝NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(＝NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41和氧代；
R41为H或C1-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基或5-10元杂芳基-C1-6烷基，其中形成R41的C1-6烷基未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(＝NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(＝NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41和氧代，和其中形成R41的C6-10芳基-C1-6烷基或5-10元杂芳基-C1-6烷基为未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(＝NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(＝NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41和氧代；
R42为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或Cy4B；其中形成R42的各C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基为未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基选自Cy4B、卤素、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(＝NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(＝NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41和氧代；条件是不多于一个取代基为Cy4B；
Cy4B为未取代或取代的C6-10芳基、未取代或取代的5-10元杂芳基、未取代或取代的C3-10环烷基、或未取代或取代的4-10元杂环烷基；其中形成Cy4B的5-10元杂芳基或未取代或取代的4-10元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成；和其中形成Cy4B的所述取代的C6-10芳基、取代的5-10元杂芳基、取代的C3-10环烷基或4-10元杂环烷基被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自RCy4B、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(＝NRe41)NRc41Rd41、C(＝NORa41)NRc41Rd41、C(＝NOC(O)Rb41)NRc41Rd41、C(＝NRe41)NRc41C(O)ORa41、NRc41C(＝NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41和氧代；
其中各RCy4B独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基，其中形成RCy4B的所述5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成，和其中形成RCy4B的各C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(＝NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(＝NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41和氧代；和形成各RCy4B的各C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(＝NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(＝NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41和氧代；
或R41和R42与它们所连接的原子以及连接R41和R42所连接的原子的氮原子一起形成4-7元杂环烷基环；其任选地进一步被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自RCy4B、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(＝NRe41)NRc41Rd41、C(＝NORa41)NRc41Rd41、C(＝NOC(O)Rb41)NRc41Rd41、C(＝NRe41)NRc41C(O)ORa41、NRc41C(＝NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41和氧代；
R43为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或Cy4C；其中形成R43的各C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基为未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：0、1、2、3、4或5个取代基，所述取代基选自：Cy4C、卤素、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(＝NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(＝NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41和氧代，条件是形成R43的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基的不多于一个取代基为Cy4C；
Cy4C为未取代或取代的C6-10芳基、未取代或取代的5-10元杂芳基、未取代或取代的C3-10环烷基、或未取代或取代的4-10元杂环烷基；其中形成Cy4B的5-10元杂芳基或未取代或取代的4-10元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成；和其中形成Cy4C的所述取代的C6-10芳基、取代的5-10元杂芳基、取代的C3-10环烷基或4-10元杂环烷基被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自RCy4C、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(＝NRe41)NRc41Rd41、C(＝NORa41)NRc41Rd41、C(＝NOC(O)Rb41)NRc41Rd41、C(＝NRe41)NRc41C(O)ORa41、NRc41C(＝NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41和氧代；
各RCy4C独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基，其中形成RCy4C的所述5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成，其中形成RCy4C的各C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(＝NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(＝NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41和氧代；和其中形成各RCy4A的各C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(＝NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(＝NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41和氧代；
Ra41、Rb41、Rc41和Rd41各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基，其中形成Ra41、Rb41、Rc41和Rd41的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、卤素、CN、ORa42、SRa42、C(O)Rb42、C(O)NRc42Rd42、C(O)ORa42、OC(O)Rb42、OC(O)NRc42Rd42、NRc42Rd42、NRc42C(O)Rb42、NRc42C(O)NRc42Rd42、NRc42C(O)ORa42、C(＝NRe42)NRc42Rd42、NRc42C(＝NRe42)NRc42Rd42、S(O)Rb42、S(O)NRc42Rd42、S(O)2Rb42、NRc42S(O)2Rb42、S(O)2NRc42Rd42和氧代；
或连接于相同N原子的Rc41和Rd41与它们二者所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、卤素、CN、ORa42、SRa42、C(O)Rb42、C(O)NRc42Rd42、C(O)ORa42、OC(O)Rb42、OC(O)NRc42Rd42、NRc42Rd42、NRc42C(O)Rb42、NRc42C(O)NRc42Rd42、NRc42C(O)ORa42、C(＝NRe42)NRc42Rd42、NRc42C(＝NRe42)NRc42Rd42、S(O)Rb42、S(O)NRc42Rd42、S(O)2Rb42、NRc42S(O)2Rb42、S(O)2NRc42Rd42和氧代；
Ra42、Rb42、Rc42和Rd42各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-3烷基、5-6元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-7元杂环烷基-C1-3烷基，其中形成Ra42、Rb42、Rc42和Rd42的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-3烷基、5-6元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-7元杂环烷基-C1-3烷基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和氧代；
或连接于相同N原子的Rc42和Rd42与它们二者所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基，其各自未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和氧代；和
Re41和Re42各自独立地为H、CN或NO2。
在一些实施方案中，Cy4A为未取代或取代的芳基。
在一些实施方案中，Cy4A为未取代或取代的苯基。
在一些实施方案中，Cy4A为取代的苯基。
在一些实施方案中，Cy4A被至少一个ORa41或至少一个C(＝NRe41)NRc41Rd41、C(＝NORa41)NRc41Rd41、C(＝NOC(O)Rb41)NRc41Rd41或C(＝NRe41)NRc41C(O)ORa41取代。
在一些实施方案中，Cy4A被至少一个ORa41和被至少一个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素的另外的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy4A被至少一个OH和被至少一个选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素的另外的取代基取代。
在一些实施方案中，Cy4A被至少一个C(＝NRe41)NRc41Rd41、C(＝NORa41)NRc41Rd41、C(＝NOC(O)Rb41)NRc41Rd41、C(＝NRe41)NRc41C(O)ORa41取代，优选在4-位。
在一些实施方案中，Cy4A被至少一个C(＝NRe41)NRc41Rd41，例如C(＝NH)NH2取代，优选在4-位。
在一些实施方案中，Cy4A为下式的任何一个：
/>
在一些实施方案中，在定义Cy4A的式中，Ra41为C1-6烷基，例如甲基，Rb41为C1-6烷基，例如甲基，Rb41为C1-6卤代烷基，例如三氟甲基，和Rc41为烷基，例如甲基。
在一些实施方案中，Cy4A为未取代或取代的杂芳基。
在一些实施方案中，Cy4A为未取代或取代的吡啶-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基或1H-苯并[d]咪唑-6-基。
在一些实施方案中，Cy4A为下式的任何一个：
/>
/>
/>
/>
在一些实施方案中，在定义Cy4A的式中的各RCy4A独立地为C1-6烷基，例如甲基或乙基，优选甲基，或卤素例如F、Cl或Br，优选Cl。
在一些实施方案中，在定义Cy4A的式中的与氮连接的各RCy4A为C1-6烷基，例如甲基或乙基。
在一些实施方案中，R41为C1-6烷基。
在一些实施方案中，R41为H。
在一些实施方案中，R41为甲基。
在一些实施方案中，R42为H。
在一些实施方案中，R42为未取代的C1-6烷基，例如甲基。
在一些实施方案中，R42为Cy4B。
在一些实施方案中，R42为取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
在一些实施方案中，R42为取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R42为取代的C1-6烷基，其中形成R42的C1-6烷基被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自Cy4B、卤素、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(＝NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(＝NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41和氧代；条件是不多于一个取代基为Cy4B。
在一些实施方案中，形成R42的取代的C1-6烷基被至少一个取代基取代，其中所述取代基包括Cy4B。
在一些实施方案中，形成R35的取代的C1-6烷基被至少一个取代基取代，其中所述取代基为Cy4B。
在一些实施方案中，R42为(CH2)1-5Cy4B。
在一些实施方案中，R42为CH2Cy4B。
在一些实施方案中，Cy4B为未取代的C6-10芳基，例如未取代的苯基或萘基，例如1-萘基或2-萘基，Cy4B为未取代的5-10元杂芳基，例如未取代的吡啶基，例如未取代的2-、3-或4-吡啶基、未取代的喹啉基，例如未取代的2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、未取代的苯并[b]噻吩基例如未取代的2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、或未取代的吲哚基，例如未取代的吲哚-2-基、-3-基、-4-基、-5-基、-6-基或-7-基，Cy4B为未取代的C3-10环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或Cy4B为未取代的4-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy4B为取代的C6-10芳基，例如取代的苯基或萘基，例如1-萘基或2-萘基，Cy4B为取代的5-10元杂芳基，例如取代的吡啶基,例如取代的2-、3-或4-吡啶基、取代的喹啉基，例如取代的2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、取代的苯并[b]噻吩基例如取代的2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，或取代的吲哚基，例如取代的吲哚-2-基、-3-基、-4-基、-5-基、-6-基或-7-基，Cy4B为取代的C3-10环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或Cy4B为取代的4-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，R41和R42与它们所连接的原子以及连接R41和R42所连接的原子的氮原子一起形成4-7元杂环烷基环；其任选地进一步被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自RCy4B、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(＝NRe41)NRc41Rd41、C(＝NORa41)NRc41Rd41、C(＝NOC(O)Rb41)NRc41Rd41、C(＝NRe41)NRc41C(O)ORa41、NRc41C(＝NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41和氧代。
在一些实施方案中，R41和R42与它们所连接的原子以及连接R41和R42所连接的原子的氮原子一起形成5或6元杂环烷基环。
在一些实施方案中，所述化合物是根据任何下式(IV-1)、(IV-2)、(IV-1a)、(IV-1b)、(IV-2a)或(IV-2b)，
在一些实施方案中，R43为Cy4C。
在一些实施方案中，R43为未取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R43为取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，形成R43的取代的C1-6烷基被至少一个取代基取代，所述取代基独立地选自：1、2或3个取代基，所述取代基选自Cy4C、卤素、CN、ORa41、SRa41、C(O)Rb41、C(O)NRc41Rd41、C(O)ORa41、OC(O)Rb41、OC(O)NRc41Rd41、NRc41Rd41、NRc41C(O)Rb41、NRc41C(O)NRc41Rd41、NRc41C(O)ORa41、C(＝NRe41)NRc41Rd41、NRc41C(＝NRe41)NRc41Rd41、S(O)Rb41、S(O)NRc41Rd41、S(O)2Rb41、NRc41S(O)2Rb41、S(O)2NRc41Rd41和氧代。
在一些实施方案中，形成R43的取代的C1-6烷基被至少一个取代基取代，其中所述取代基包括Cy4C。
在一些实施方案中，形成R43的取代的C1-6烷基被一个取代基取代，其中所述取代基为Cy4C。
在一些实施方案中，R43为(CH2)1-5Cy4C。
在一些实施方案中，R43为CH2Cy4C。
在一些实施方案中，R43为CH2CH2Cy4C。
在一些实施方案中，R43为CF2Cy4C或CF2CH2Cy4C。
在一些实施方案中，Cy4C为未取代的C6-10芳基，例如苯基，1-萘基或2-萘基。
在一些实施方案中，Cy4C为未取代的5-10元杂芳基，例如未取代的吡啶基，例如未取代的2-、3-或4-吡啶基、未取代的喹啉基，例如未取代的2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、未取代的苯并[b]噻吩基例如未取代的2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、或未取代的吲哚基，例如未取代的吲哚-2-基、-3-基、-4-基、-5-基、-6-基或-7-基。
在一些实施方案中，Cy4C为未取代的C3-10环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在一些实施方案中，Cy4C为未取代的4-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy4C为取代的C6-10芳基，例如取代的苯基、取代的1-萘基或取代的2-萘基。
在一些实施方案中，Cy4C为取代的5-10元杂芳基，例如取代的吡啶基,例如取代的2-、3-或4-吡啶基、取代的喹啉基，例如取代的2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、取代的苯并[b]噻吩基例如取代的2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，或取代的吲哚基，例如取代的吲哚-2-基、-3-基、-4-基、-5-基、-6-基或-7-基。
在一些实施方案中，Cy4C为取代的C3-10环烷基例如取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在一些实施方案中，Cy4C为取代的4-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，所述化合物是根据任何下式(IV-3)-(IV-7)、(IV-3a)、(IV-3b)、(IV-5a)、(IV-5b)、(IV-7a)或(IV-7b):
/>
在一些实施方案中，Ra41、Rb41、Rc41、Rd41、Ra42、Rb42、Rc42、和Rd42各自独立地选自H和C1-6烷基。
在一些实施方案中，各Re41和各Re42为H。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物和其实施方案可以为盐形式，例如药学上可接受的盐。
式(Iv)的化合物和其实施方案可用作MASP-2的抑制剂并用于治疗用途。式(IV)的化合物和其实施方案可用于治疗MASP-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗MASP-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗MASP-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(IV)的化合物或其实施方案，任选地为盐形式。
在一些实施方案中，以药物组合物的形式提供式(IV)的化合物或其实施方案，所述药物组合物包含所述化合物或其盐，例如药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在某些方面，所述化合物为选自实施例中所述的式(IV)的化合物的一个或多个，包括表31中列出的化合物，例如相对于凝血酶，对MASP-2具有选择性的化合物)。在某些方面，定义式(IV)的化合物的一个或多个变量(例如Cy4A、RCy4A、Cy4B、RCy4B、Cy4C、RCy4C、R41、R42、R43、Ra41、Rb41、Rc41、Rd41、Re41、Ra42、Rb42、Rc42、Rd42和Re42)选自实施例中式(IV)的化合物中的相应取代基，所述化合物包括在表31中列出的化合物，优选相对于凝血酶，对MASP-2具有选择性的那些化合物。
在某些方面，本发明提出立体化学纯的对映异构体或非对映异构体(例如具有一个或多个手性中心的光学活性化合物)。除非另外具体指出，对于具有一个或多个立体中心的任何发明化合物，本发明意在包括并描述纯的(+)和(-)对映异构体、任何其他非对映异构体、富含对映异构体或非对映异构体的混合物(例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％或95％对映异构或非对映异构过量)，和对映异构体或非对映异构体的外消旋混合物。
在某些方面，本发明提出所示化学结构的药学上可接受的盐(例如氢卤盐，例如盐酸盐或二盐酸盐)。药学上可接受的盐的实例记载于例如Burge,S.M.等人,J.Pharm.Sci1977,66,1-19。它们包括氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸的盐等。可以通过本领域技术人员已知的各种方法(包括采用共轭酸或碱的沉淀)制备盐(例如采用气体HCl或HCl溶液处理)。
在某些方面，本发明提出前药。前药是在生理条件下通常通过水解、氧化或还原转化成生物活性形式的化合物(例如酯至酸形式；氨基甲酸酯至氨基或羟基；羟基脒至脒)。示例性前药记载于例如Tilley,J.W.,"Prodrugs of Benzamide,"Prodrugs 2007,191-222；Peterlin-Masic等人.Curr.Pharma.Design 2006,12,73-91。关于脒基团的前药包括偕胺肟、O-烷基偕胺肟、酰基脒、氨基甲酸酯、1,2,4-噁二唑啉-4-酮等。
在某些方面，所述化合物可用于相对于凝血酶选择性地抑制MASP-2，所述方法包括施用本文所述的化合物。在某些方面，MASP-2:凝血酶的选择性比为至少1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1或30:1。
E.式VA、VB、VIA、VIB、VIIA和VIIB的化合物
1.另外的化学定义
以下定义在本文中适用于涉及本文中公开的式(VA)、(VB)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)和(VIIB)的化合物的本部分(II)(E)和权利要求书。
术语“烷氧基”是指直链或支链的饱和或不饱和的在醚基团中包含至少一个氧原子的烃(例如EtO-)。所述链可以包含指定数量的碳原子。例如“C1-C12烷氧基”表示可以具有1至12(包括端值)个碳原子和至少一个氧原子的基团。C1-C12烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基和己氧基。
术语“烷基”包括可以为直链或支链的脂族烃链。所述链可以包含指定数量的碳原子。例如，C1-C12表示该基团在其中可以具有1至12个(包括端值)碳原子。如果没有另外指明，烷基具有约1至约20个碳原子。在一个方面，烷基在链中具有1至约12个碳原子。在另一方面，烷基(“低级烷基”)在链中具有1至约6个碳原子。实例可以包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基(iPr)、1-丁基、2-丁基、异丁基(iBu)、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、环戊基或环己基。在一个方面，烷基可以排除甲基(例如在链中2至6个碳原子)。
本文中使用的术语“芳基”包括含6至18个碳的环状芳族碳环体系。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、并四苯基、联苯基和菲基。
术语“芳基烷基”和“芳烷基”，可交换地使用，包括本文中定义的烷基，其中至少一个氢取代基已经被本文中定义的芳基替代。实例包括但不限于苄基、1-苯基乙基、4-甲基苄基和1,1,-二甲基-1-苯基甲基。
本文中使用的术语“环烷基”包括可以含有指定数量的碳原子的环烃基。例如C3-C12表示该基团可以在其中具有3至12个(包括端值)碳原子。如果没有另外指明，环烷基包括约3至约20个碳原子。在一个方面，环烷基在基团中具有3至约12个碳原子。在另一方面，环烷基在基团中具有3至约7个碳原子。实例可以包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4,4-二甲基环己基、和环庚基。
本文中使用的“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴或碘。在一个方面，“卤代”包括氟或氯(优选氯)。
术语“杂芳基”包括具有约4至约14个环原子(例如4至10或5至10个原子)的含至少一个杂原子的单和二环芳基。在术语杂芳基中使用的杂原子是指氧、硫和氮。杂芳基的氮原子任选地氧化成相应的N-氧化物。实例包括但不限于吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基和苯并噻唑基。
本文中使用的“杂环基”包括具有约4至约10个环原子(例如5至约8个环原子，或5至约6个环原子)的非芳族饱和单环或多环环系，其中所述环系中的一个或多个原子为除碳之外的一种或多种元素，例如氮、氧或硫。杂环基任选地包含至少一个sp2-杂化原子(例如引入羰基、内环烯烃或外环烯烃的环)。在一些实施方案中，杂环基的氮或硫原子任选地氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。单环杂环基环的实例包括但不限于哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和四氢噻喃基。
本文中使用的术语“羟基烷基”包括其中至少一个氢取代基已经被醇(-OH)基团替代的烷基。在某些方面，羟基烷基具有一个醇基。在某些方面，羟基烷基具有一个或两个醇基，各自在不同的碳原子上。在某些方面，羟基烷基具有1、2、3、4、5或6个醇基。实例可以包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基和1-羟基乙基。
术语“高渗的”是指制剂的渗透压高于人的渗透压(即大于350mOsm/KglHhO)。
当任何两种取代基或任何两个相同取代基的例子“独立地选自”一列供选择的基团时，所述基团可以相同或不同。例如，如果Ra和Rb独立地选自烷基、氟、氨基和羟基烷基组成的组，则具有两个Ra基团和两个Rb基团的分子可具有全部为烷基的基团(例如，四个不同的烷基)。或者，第一个Ra可以是烷基，第二个Ra可以是氟，第一个Rb可以是羟基烷基和第二个Rb可以是氨基(或选自该组的任何其它取代基)。或者，Ra和第一个Rb可以都是氟，而第二个Rb可以是烷基(即，一些对的取代基可以相同，而其它对可以不同)。
本文所用的术语“盐”是指化合物的酸或碱盐，如ZNA或另一种2-(酰基氨基)咪唑。药学上可接受的盐的示例性实例是阳离子盐，例如碱金属和碱土金属(例如钠、锂、钾、钙和镁)盐，铵(铵、三甲基铵、二乙基铵和三-(羟基甲基)-甲基-铵)盐，无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐，有机羧酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐，有机磺酸(甲磺酸)盐和季铵(甲基碘、乙基碘等)盐。关于合适的药学上可接受的盐的其它信息可见于Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,PA，其通过引用并入本文。
术语“其盐”可应用于相关马库什组的任何前述成员。例如，由A、B、C及其盐组成的组在其范围内包括为A的盐的实施方案、为B的盐的实施方案和为C的盐的实施方案。
2.式VA和VB的化合物
在某些方面，本公开内容提供具有式(VA)或(VB)的化合物：
或其盐；其中：
A1为选自以下的成员：–(C＝NH)–、–(C＝NORa)–、–[C＝NO(C＝O)Ra]–、–[C＝N[O(C＝O)ZRb]}–、稠合的5-或6-元杂环基和稠合的5-或6-元杂芳基；
当A1为–(C＝NH)–时，Y1选自–NH2、–NH(C＝O)Ra和–NH(C＝O)ZRb；
当A1为–(C＝NORa)–、–[C＝NO(C＝O)Ra]–或–{C＝N[O(C＝O)ZRb]}–时，Y1为–NH2；
当A1为稠合的杂环基或杂芳基时，Y1为–NH2或卤素，和A1被m个另外的R1基团取代；
各Ra和Rb独立地选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基和C7-C12芳基烷基；其中Ra具有m个选自以下的取代基：C1-C6烷基、羟基、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C2-C9烷氧基烷基、氨基、C1-C6烷基氨基和卤素；或者Ra和Rb结合形成具有m个选自以下的取代基的杂环基环：C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基和卤素；
各Z独立地选自O和S；
A2为选自以下的成员：C3-C6杂芳基、C6芳基和C2-C6烷基；
当A2为C3-C6杂芳基时，Y2选自–NH2、-CH2NH2、氯、–(C＝NH)NH2、–(C＝NH)NH(C＝O)Ra、–(C＝NH)NH(C＝O)ZRb、–(C＝NORa)NH2、–[C＝NO(C＝O)Ra]NH2和–{C＝N[O(C＝O)ZRb]}NH2；和A2被m个另外的R1基团取代；
当A2为C6芳基时，Y2选自氨基甲基、羟基和卤素，和A2被m个另外的R1基团取代；
当A2为C2-C6烷基时，Y2选自–NH(C＝NH)NH2、–NH(C＝NH)NH(C＝O)Ra和–NH(C＝NH)NH(C＝O)ZRb；
各R1为独立地选自以下的成员：C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和卤素；
m和n各自独立地选自0至3的整数；
L为–(O)p–(C(R2a)(R2b))q–，
各R2a或R2b为独立地选自氢和氟的成员；
p为0至1的整数；
q为1至2的整数；
R3为选自以下的成员：氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和羧基(C1-C6烷基)；或者R3和R4结合形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环；
R4为选自以下的成员：氢和C1-C6烷基；或者R4和R3结合形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环；
R5为选自以下的成员：C3-C7环烷基、C4-C8环烷基烷基、杂芳基和具有0至3个R13取代基的C7-C12芳基烷基或杂芳基烷基；或者R5和R6结合形成具有0至3个R13取代基的杂环；
R6为选自以下的成员：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基(C1-C6烷基)、具有0至3个R13取代基的C7-C12芳基烷基或杂芳基烷基、氨基(C1-C8烷基)和酰胺基(C1-C8烷基)；或者R6和R5结合形成具有0至3个R13取代基的杂环；和
各R13为独立地选自以下的成员：C1-C6烷基、C6-C10芳基、(C6-C10芳基)C1-C6烷基、羧基(C1-C6烷基氧基)、杂芳基、(C6-C10杂芳基)C1-C6烷基、杂环基、羟基、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C2-C9烷氧基烷基、氨基、C1-C6酰胺基、C1-C6烷基氨基和卤素；或者两个R13基团结合形成稠合的C6-C10芳基、C6-C10杂芳基或C5-C7环烷基环。
在某些方面，本公开内容提供具有式(VA)或(VB)的化合物：
或其盐；其中：
A1为选自包括以下的组的成员：–(C＝NH)–、–(C＝NORa)–、
–[C＝NO(C＝O)Ra]–、–[C＝N[O(C＝O)ZRb]}–、稠合的5-或6-元杂环基、和稠合的5-或6-元杂芳基；
当A1为–(C＝NH)–时，Y1选自包括以下的组：–NH2、–NH(C＝O)Ra和–NH(C＝O)ZRb；
当A1为–(C＝NORa)–、–[C＝NO(C＝O)Ra]–或–{C＝N[O(C＝O)ZRb]}–时，Y1为–NH2；
当A1为稠合的杂环基或杂芳基时，Y1为–NH2或卤素，和A1被m个另外的R1基团取代；
各Ra和Rb独立地选自包括以下的组：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基和C7-C12芳基烷基；其中Ra具有m个选自包括以下的组的取代基：C1-C6烷基、羟基、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C2-C9烷氧基烷基、氨基、C1-C6烷基氨基和卤素；或者Ra和Rb结合形成具有m个选自包括以下的组的取代基的杂环基环：C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基和卤素；
各Z独立地选自包括以下的组：O和S；
A2为选自包括以下的组的成员：C3-C6杂芳基、C6芳基、和C2-C6烷基；
当A2为C3-C6杂芳基时，Y2选自包括以下的组：–NH2、
–CH2NH2、氯、–(C＝NH)NH2、–(C＝NH)NH(C＝O)Ra、–(C＝NH)NH(C＝O)ZRb、–(C＝NORa)NH2、–[C＝NO(C＝O)Ra]NH2和–{C＝N[O(C＝O)ZRb]}NH2；和A2被m个另外的R1基团取代；
当A2为C6芳基时，Y2选自包括以下的组：氨基甲基、羟基和卤素，和A2被m个另外的R1基团取代；
当A2为C2-C6烷基时，Y2选自包括以下的组：–NH(C＝NH)NH2、–NH(C＝NH)NH(C＝O)Ra和–NH(C＝NH)NH(C＝O)ZRb；
各R1为独立地选自包括以下的组的成员：C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和卤素；
m和n各自独立地选自0至3的整数；
L为–(O)p–(C(R2a)(R2b))q–,
各R2a或R2b为独立地选自包括以下的组的成员：氢和氟；
p为0至1的整数；
q为1至2的整数；
R3为选自包括以下的组的成员：氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和羧基(C1-C6烷基)；或者R3和R4结合形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环；
R4为选自包括以下的组的成员：氢和C1-C6烷基；或者R4和R3结合形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环；
R5为选自包括以下的组的成员：C3-C7环烷基、C4-C8环烷基烷基、杂芳基和具有0至3个R13取代基的C7-C12芳基烷基或杂芳基烷基；或者R5和R6结合形成具有0至3个R13取代基的杂环；
R6为选自包括以下的组的成员：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基(C1-C6烷基)、具有0至3个R13取代基的C7-C12芳基烷基或杂芳基烷基、氨基(C1-C8烷基)和酰胺基(C1-C8烷基)；或者R6和R5结合形成具有0至3个R13取代基的杂环；和
各R13为独立地选自包括以下的组的成员：C1-C6烷基、C6-C10芳基、羧基(C1-C6烷基氧基)、杂芳基、杂环基、羟基、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C2-C9烷氧基烷基、氨基、C1-C6酰胺基、C1-C6烷基氨基和卤素；或者两个R13基团结合形成稠合的C6-C10芳基、C6-C10杂芳基或C5-C7环烷基环,
条件是所述化合物不是美拉加群。
在某些方面，所述化合物具有式VA。
在某些方面，A1为–(C＝NH)–。在某些方面，A1为–NH(C＝O)Ra。在某些方面，A1为–NH(C＝O)ZRb。在某些方面，Z为O、S或N。
在某些方面，A1为–(C＝NH)–。在某些方面，Y1为–NH2。在某些方面，Y1为–NH(C＝O)Ra。在某些方面，Y1为–NH(C＝O)ZRb。
在某些方面，A1为–(C＝NORa)–。在某些方面，Y1为–NH2。在某些方面，Y1为–NH(C＝O)Ra。在某些方面，Y1为–NH(C＝O)ZRb。
在某些方面，Ra或Rb为C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。在某些方面，Ra或Rb为C3-C10环烷基，例如环己基、环戊基或环丙基。在某些方面，Ra或Rb为C6-C10芳基，例如苯基或取代的苯基(例如4-甲氧基苯基)。在某些方面，Ra或Rb为C7-C12芳基烷基，例如苄基或4-甲氧基苄基。
在某些方面，A1为稠合的杂芳基。在某些方面，A1为喹诺酮。在某些方面，A1为异喹啉。在某些方面，A1为苯并咪唑。在某些方面，Y1为–NH2。
在某些方面，Y1为–NH2。
在某些方面，所述化合物具有式VB。
在某些方面，A2为C6芳基。在某些方面，A2为C3-C6杂芳基。
在某些方面，A2被m个另外的R1基团取代，所述基团例如卤素、羟基、C2-C6烷基或C1-C4甲氧基。
在某些方面，Y2为卤素(例如氯)。在某些方面，Y2为3-氯。在某些方面，Y2为氨基甲基(例如4-氨基甲基)。
在某些方面，A2为C2-C6烷基。
在某些方面，Y2为–NH(C＝NH)NH2。
在某些方面，Y2选自–NH(C＝NH)NH2、–NH(C＝NH)NH(C＝O)Ra和–NH(C＝NH)NH(C＝O)ZRb。在某些方面，Y2为–NH(C＝NH)NH2。在某些方面，Y2为–NH(C＝NH)NH(C＝O)Ra。在某些方面，Y2为–NH(C＝NH)NH(C＝O)ZRb。
在某些方面，所述化合物具有下式的R3立体化学
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在某些方面，R3为选自包括以下的组的成员：氢或甲基。在某些方面，R3为氢。在某些方面，R3为甲基。
在某些方面，R4为选自包括以下的组的成员：氢或甲基。在某些方面，R4为氢。
在某些方面，R3和R4结合形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环。在某些方面，R3和R4结合形成吡咯烷环。在某些方面，R3和R4结合形成哌啶环。
在某些方面，R5为选自包括以下的组的成员：2,3-二氢-1H-茚-2-基、环己基、环己基甲基、苯基、苄基、苯乙基和苯丙基，其具有0至3个R13取代基。
在某些方面，R5为选自包括以下的组的成员：苯乙基、4-甲基苯乙基、4-氯苯乙基、4-氟苯乙基和苯丙基。在某些方面，R5为选自包括以下的组的成员：苯乙基、4-甲基苯乙基、4-氯苯乙基、4-氟苯乙基、3-甲基苯乙基、3-氯苯乙基、3-氟苯乙基、2-甲基苯乙基、2-氯苯乙基、2-氟苯乙基、苯丙基、4-甲基苯丙基、4-氯苯丙基、4-氟苯丙基、3-甲基苯丙基、3-氯苯丙基、3-氟苯丙基、2-甲基苯丙基、2-氯苯丙基和2-氟苯丙基。
在某些方面，R6为选自包括以下的组的成员：氨基(C1-C8烷基)和具有0至3个R13取代基的C7-C12芳基烷基，
在某些方面，R6为选自包括以下的组的成员：氢和羧基甲基。
在某些方面，R6和R5结合形成吡咯烷、八氢-1H-吲哚、3-苯基吡咯烷、哌啶、1,2,3,4-四氢异喹啉、2,5-二氢-1H-吡咯或1,2,3,6-四氢吡啶环。
在某些方面，R1为羟基或C1-C6烷氧基。在某些方面，R1为羟基(例如2-羟基；3-羟基)。在某些方面，R1为甲氧基(例如2-甲氧基)。
在某些方面，m为0。在某些方面，m为1。在某些方面，n为0。在某些方面，n为1。在某些方面，m和n二者都为0。
在某些方面，p为0。在某些方面，p为1。
在某些方面，q为1。在某些方面，p为0和q为1。
在某些方面，各R2a或R2b为氢。在某些方面，L为亚甲基。在某些方面，L为亚乙基。
在某些方面，式(VA)的化合物选自式(VC)、(VD)、(VE)和(VF)的化合物：
和其盐；其中：
R7为选自包括以下的组的成员：氢、羟基和C1-C6烷基；
R8为选自包括以下的组的成员：氢和C1-C6烷基；和
m和n各自独立地选自0至2的整数。
在某些方面，所述化合物具有式(VC)。在某些方面，所述化合物具有式(VD)。在某些方面，所述化合物具有式(VE)。在某些方面，所述化合物具有式(VF)。
在某些方面，R7为氢。在某些方面，R8为氢。
式(VA)和(VB)的化合物和其实施方案，包括式(VC)、(VD)、(VE)和(VF)的化合物，可用作MASP-2的抑制剂并用于治疗用途。式(VA)和(VB)的化合物和其实施方案可用于治疗MASP-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗MASP-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗MASP-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(VA)或(VB)的化合物或其实施方案，任选地为盐形式。
在一些实施方案中，以药物组合物的形式提供式(VA)或(VB)的化合物或其实施方案，所述药物组合物包含所述化合物或其盐，例如药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在某些方面，所述化合物为选自实施例中的式(VA)和(VB)的化合物中的一个或多个，包括表31中列出的化合物，例如相对于凝血酶，对MASP-2具有选择性的化合物。在某些方面，R1、Ra、Rb、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6或R13的一个或多个选自实施例中式(VA)和(VB)的化合物中的相应取代基，所述化合物包括在表31中列出的化合物，优选相对于凝血酶，对MASP-2具有选择性的那些化合物。
在某些方面，本发明提出立体化学纯的对映异构体或非对映异构体(例如具有一个或多个手性中心的光学活性化合物)。除非另外具体指出，对于具有一个或多个立体中心的任何发明化合物，本发明意在包括并描述纯的(+)和(-)对映异构体、任何其他非对映异构体、富含对映异构体或非对映异构体的混合物(例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％或95％对映异构或非对映异构过量)，和对映异构体或非对映异构体的外消旋混合物。
在某些方面，本发明提出所示化学结构的药学上可接受的盐(例如氢卤盐，例如盐酸盐或二盐酸盐)。药学上可接受的盐的实例记载于例如Burge,S.M.等人,J.Pharm.Sci1977,66,1-19。它们包括氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸的盐等。可以通过本领域技术人员已知的各种方法(包括采用共轭酸或碱的沉淀)制备盐(例如采用气体HCl或HCl溶液处理)。
在某些方面，本发明提出前药。前药是在生理条件下通常通过水解、氧化或还原转化成生物活性形式的化合物(例如酯至酸形式；氨基甲酸酯至氨基或羟基；羟基脒至脒)。示例性前药记载于例如Tilley,J.W.,"Prodrugs of Benzamide,"Prodrugs 2007,191-222；Peterlin-Masic等人.Curr.Pharma.Design 2006,12,73-91。脒基团的前药包括偕胺肟、O-烷基偕胺肟、酰基脒、氨基甲酸酯、1,2,4-噁二唑啉-4-酮等。
在某些方面，所述化合物可用于相对于凝血酶选择性地抑制MASP-2，所述方法包括施用本文所述的化合物。在某些方面，MASP-2:凝血酶的选择性比为至少1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1或30:1。
3.式(VIA)和(VIB)的化合物
在某些方面，本公开内容提供用于治疗用途的MASP-2抑制性化合物，其中所述化合物具有式(VIA)或(VIB)：
或其盐；其中：
A1为选自以下的成员：–(C＝NH)–、–(C＝NORa)–、–[C＝NO(C＝O)Ra]–、–[C＝N[O(C＝O)ZRb]}–、稠合的5-或6-元杂环基和稠合的5-或6-元杂芳基；
当A1为–(C＝NH)–时，Y1选自–NH2、–NH(C＝O)Ra和–NH(C＝O)ZRb；
当A1为–(C＝NORa)–、–[C＝NO(C＝O)Ra]–或–{C＝N[O(C＝O)ZRb]}–时，Y1为–NH2；
当A1为稠合的杂环基或杂芳基时，Y1为–NH2或卤素，和A1被m个另外的R1基团取代；
各Ra和Rb独立地选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、和C7-C12芳基烷基；其中Ra具有m个选自以下的取代基：C1-C6烷基、羟基、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C2-C9烷氧基烷基、氨基、C1-C6烷基氨基和卤素；或者Ra和Rb结合形成具有m个选自以下的取代基的杂环基环：C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基和卤素；
各Z独立地选自O和S；
A2为选自以下的成员：C3-C6杂芳基和C2-C6烷基；
当A2为C3-C6杂芳基时，Y2选自–NH2、-CH2NH2、氯、–(C＝NH)NH2、–(C＝NH)NH(C＝O)Ra、–(C＝NH)NH(C＝O)ZRb、–(C＝NORa)NH2、–[C＝NO(C＝O)Ra]NH2和–{C＝N[O(C＝O)ZRb]}NH2；和A2被m个另外的R1基团取代；
当A2为C2-C6烷基时，Y2选自–NH(C＝NH)NH2、–NH(C＝NH)NH(C＝O)Ra和–NH(C＝NH)NH(C＝O)ZRb；
各R1为独立地选自以下的成员：C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和卤素；
m和n各自独立地选自0至3的整数；
X和X2各自为选自以下的成员：NR8、CH、和CR10(优选NR8)；或者X和X2R10基团结合形成具有0至3个R13取代基的稠合的C6芳基、杂芳基或C5-C7环烷基环；
各R8为独立地选自以下的成员：氢和C1-C6烷基；
各R10为独立地选自以下的成员：C1-C6烷基、具有0至3个R13取代基的杂芳基或C6-C10芳基、羟基、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C2-C9烷氧基烷基、氨基、C1-C6烷基氨基和卤素；或者两个R10基团结合形成具有0至3个R13取代基的稠合的C6芳基、杂芳基或C5-C7环烷基环；
r为0至4的整数；和
各R13为独立地选自以下的成员：C1-C6烷基、C6-C10芳基、羧基(C1-C6烷基氧基)、杂芳基、杂环基、羟基、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C2-C9烷氧基烷基、氨基、C1-C6酰胺基、C1-C6烷基氨基和卤素；或者两个R13基团结合形成稠合的C6-C10芳基、C6-C10杂芳基或C5-C7环烷基环或其盐。
在某些方面，所述化合物具有式(VIA)。
在某些方面，所述化合物具有式(VIB)。
在某些方面，所述化合物具有式(VIC)或(VID):
或其盐。
在某些方面，各R7为选自以下的成员：氢、羟基和C1-C6烷基；和m为0至2的整数。
在某些方面，(i)所述化合物为式(VIA)或其盐，和m为0；或(ii)所述化合物为(VIB)或其盐，和r为0。
在某些方面，X为NR8。
在某些方面，R8为氢。
在某些方面，X2为CH或CR10。
在某些方面，R10为独立地选自以下的成员：C1-C6烷基、具有0至3个R13取代基的C6芳基、C1-C6烷氧基和C2-C9烷氧基烷基。
在某些方面，两个R10基团结合形成具有0至3个R13取代基的稠合的C6芳基环。
在某些方面，R7为氢。
在某些方面，R3为选自以下的成员：氢或甲基。在某些方面，R3为甲基。
在某些方面，Z为O。
在某些方面，R11为(R14)(R14)N(CO)-。
在某些方面，R11为(R14)(H)N(CO)-。
在某些方面，R14为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C4-C8环烷基烷基。
在某些方面，R12为氢或C7-C14芳基烷基。
在某些方面，R1为羟基或C1-C6烷氧基。
在某些方面，各R2a或R2b为氢。
在某些方面，L为亚甲基。
在某些方面，A1为–(C＝NH)–。在某些方面，Y1为–NH2。在某些方面，Y1为–NH(C＝O)Ra。在某些方面，Y1为–NH(C＝O)ZRb。
在某些方面，A1为–(C＝NORa)–。在某些方面，Y1为–NH2。在某些方面，Y1为–NH(C＝O)Ra。在某些方面，Y1为–NH(C＝O)ZRb。
在某些方面，A1为–(C＝NH)–。在某些方面，A1为–NH(C＝O)Ra。在某些方面，A1为–NH(C＝O)ZRb。在某些方面，Z为O、S或N。
在某些方面，A1为稠合的杂芳基。在某些方面，A1为喹诺酮。在某些方面，A1为异喹啉。在某些方面，A1为苯并咪唑。在某些方面，Y1为–NH2。
在某些方面，Ra或Rb为C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。在某些方面，Ra或Rb为C3-C10环烷基，例如环己基、环戊基或环丙基。在某些方面，Ra或Rb为C6-C10芳基，例如苯基或取代的苯基(例如4-甲氧基苯基)。在某些方面，Ra或Rb为C7-C12芳基烷基，例如苄基或4-甲氧基苄基。
在某些方面，R7为氢。
在某些方面，所述化合物具有式(VIB)。
在某些方面，A2为C3-C6杂芳基。
在某些方面，A2被m个另外的R1基团取代，所述基团例如卤素、C2-C6烷基或C1-C4甲氧基,
在某些方面，Y2选自–NH(C＝NH)NH2、–NH(C＝NH)NH(C＝O)Ra和–NH(C＝NH)NH(C＝O)ZRb。在某些方面，Y2为–NH(C＝NH)NH2。在某些方面，Y2为–NH(C＝NH)NH(C＝O)Ra。在某些方面，Y2为–NH(C＝NH)NH(C＝O)ZRb。
在某些方面，Y2为卤素(例如氯，例如3-氯)。在某些方面，Y2为氨基甲基(例如4-氨基甲基)。
在某些方面，A2为C2-C6烷基。
在某些方面，X为NR8(例如NH或NMe)。在某些方面，X为CH。在某些方面，X为CR10(例如CMe)。
在某些方面，各Z为独立地选自以下的成员：O和NR8；和各R8为独立地选自以下的成员：氢和C1-C6烷基。在某些方面，一个Z或各Z为NR8。在某些方面，各R8为氢。
在某些方面，X2为NR8(例如NH或NMe)。在某些方面，B为CH。在某些方面，X2为CR10(例如CMe)。
在某些方面，所述化合物具有下式的R3立体化学
在某些方面，R3为选自以下的成员：氢或甲基。在某些方面，R3为氢。在某些方面，R3为甲基。
在某些方面，R1为羟基或C1-C6烷氧基。在某些方面，R1为羟基(例如2-羟基；3-羟基)。在某些方面，R1为甲氧基(例如2-甲氧基)。
在某些方面，m为0。在某些方面，m为1。在某些方面，n为0。在某些方面，n为1。在某些方面，m和n二者都为0。
在某些方面，p为0。在某些方面，p为1。
在某些方面，q为1。在某些方面，p为0和q为1。
在某些方面，各R2a或R2b为氢。在某些方面，L为亚甲基。在某些方面，L为亚乙基。
在某些方面，各R10为独立地选自以下的成员：C1-C6烷基、具有0至3个R13取代基的杂芳基或C6-C10芳基、羟基、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C2-C9烷氧基烷基、氨基、C1-C6烷基氨基和卤素；或者两个R10基团结合形成具有0至3个R13取代基的稠合的C6芳基、杂芳基或C5-C7环烷基环。在某些方面，R10为氨基。在某些方面，R10和R1为氨基。
在某些方面，r为0至5的整数(即0、1、2、3、4或5)。在某些方面，r为0至4的整数(即0、1、2、3、和4)。在某些方面，r为0至3的整数(即0、1、2或3)。
在某些方面，各R13为独立地选自以下的成员：C1-C6烷基、C6-C10芳基、羧基(C1-C6烷基氧基)、杂芳基、杂环基、羟基、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C2-C9烷氧基烷基、氨基、C1-C6酰胺基、C1-C6烷基氨基和卤素；或者两个R13基团结合形成稠合的C6-C10芳基、C6-C10杂芳基或C5-C7环烷基环或其盐。在某些方面，R13为苯基。在某些方面，R13为取代的苯基。
式(VIA)和(VIB)的化合物和其实施方案，包括式(VIC)和(VID)的化合物，可用作MASP-2的抑制剂并用于治疗用途。式(VIA)和(VIB)的化合物和其实施方案可用于治疗MASP-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗MASP-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗MASP-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(VIA)和(VIB)的化合物或其实施方案，任选地为盐形式。
在一些实施方案中，以药物组合物的形式提供式(VIA)和(VIB)的化合物或其实施方案，所述药物组合物包含所述化合物或其盐，例如药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在某些方面，所述化合物为选自实施例中的式(VIA)和(VIB)的化合物中的一个或多个，包括表31中列出的化合物，例如相对于凝血酶，对MASP-2具有选择性的化合物。在某些方面，R1、Ra、Rb、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6或R13中的一个或多个选自实施例中式(VIA)和(VIB)的化合物中的相应取代基，所述化合物包括在表31中列出的化合物，优选相对于凝血酶，对MASP-2具有选择性的那些化合物。
在某些方面，本发明提出立体化学纯的对映异构体或非对映异构体(例如具有一个或多个手性中心的光学活性化合物)。除非另外具体指出，对于具有一个或多个立体中心的任何发明化合物，本发明意在包括并描述纯的(+)和(-)对映异构体、任何其他非对映异构体、富含对映异构体或非对映异构体的混合物(例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％或95％对映异构或非对映异构过量)，和对映异构体或非对映异构体的外消旋混合物。
在某些方面，本发明提出所示化学结构的药学上可接受的盐(例如氢卤盐，例如盐酸盐或二盐酸盐)。药学上可接受的盐的实例记载于例如Burge,S.M.等人,J.Pharm.Sci1977,66,1-19。它们包括氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸的盐等。可以通过本领域技术人员已知的各种方法(包括采用共轭酸或碱的沉淀)制备盐(例如采用气体HCl或HCl溶液处理)。
在某些方面，本发明提出前药。前药是在生理条件下通常通过水解、氧化或还原转化成生物活性形式的化合物(例如酯至酸形式；氨基甲酸酯至氨基或羟基；羟基脒至脒)。示例性前药记载于例如Tilley,J.W.,"Prodrugs of Benzamide,"Prodrugs 2007,191-222；Peterlin-Masic等人.Curr.Pharma.Design 2006,12,73-91。脒基团的前药包括偕胺肟、O-烷基偕胺肟、酰基脒、氨基甲酸酯、1,2,4-噁二唑啉-4-酮等。
在某些方面，所述化合物可用于相对于凝血酶选择性地抑制MASP-2，所述方法包括施用本文所述的化合物。在某些方面，MASP-2:凝血酶的选择性比为至少1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1或30:1。
4.式VIIA和VIIB的化合物
在某些方面，本公开内容提供用于治疗用途的MASP-2抑制性化合物，其中所述化合物具有式(VIIA)或(VIIB)：
或其盐；其中：
A1为选自以下的成员：–(C＝NH)–、–(C＝NORa)–、–[C＝NO(C＝O)Ra]–、–[C＝N[O(C＝O)ZRb]}–、稠合的5-或6-元杂环基和稠合的5-或6-元杂芳基；
当A1为–(C＝NH)–时，Y1选自–NH2、–NH(C＝O)Ra和–NH(C＝O)ZRb；
当A1为–(C＝NORa)–、–[C＝NO(C＝O)Ra]–或–{C＝N[O(C＝O)ZRb]}–时，Y1为–NH2；
当A1为稠合的杂环基或杂芳基时，Y1为–NH2或卤素，和A1被m个另外的R1基团取代；
各Ra和Rb独立地选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、和C7-C12芳基烷基；其中Ra具有m个选自以下的取代基：C1-C6烷基、羟基、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C2-C9烷氧基烷基、氨基、C1-C6烷基氨基和卤素；或者Ra和Rb结合形成具有m个选自以下的取代基的杂环基环：C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基和卤素；
各Z独立地选自O和S；
A2为选自以下的成员：C3-C6杂芳基和C2-C6烷基；
当A2为C3-C6杂芳基时，Y2选自–NH2、-CH2NH2、氯、–(C＝NH)NH2、–(C＝NH)NH(C＝O)Ra、–(C＝NH)NH(C＝O)ZRb、–(C＝NORa)NH2、–[C＝NO(C＝O)Ra]NH2和–{C＝N[O(C＝O)ZRb]}NH2；和A2被m个另外的R1基团取代；
当A2为C2-C6烷基时，Y2选自–NH(C＝NH)NH2,–NH(C＝NH)NH(C＝O)Ra和–NH(C＝NH)NH(C＝O)ZRb；
各R1为独立地选自以下的成员：C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和卤素；
m和n各自独立地选自0至3的整数；
L为–(O)p–(C(R2a)(R2b))q–,
各R2a或R2b为独立地选自氢和氟的成员；
p为0至1的整数；
q为1至2的整数；
R3为选自以下的成员：氢、C1-C6烷基和羧基(C1-C6烷基)；
各R11为独立地选自以下的成员：C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、卤素和(R14)(R14)N(CO)-；或者两个R11基团结合形成具有0至3个R13取代基的稠合的C6芳基、杂芳基或C5-C7环烷基环；
r为0至4的整数；和
各Z为独立地选自以下的成员：O和NR8；
各R8为独立地选自以下的成员：氢和C1-C6烷基；
各R12为独立地选自以下的成员：氢、C1-C6烷基和具有0至3个R13取代基的C7-C14芳基烷基；
各R13为独立地选自以下的成员：C1-C6烷基、羟基、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C2-C9烷氧基烷基、氨基、C1-C6烷基氨基和卤素；或者两个R13基团结合形成稠合的C6芳基、杂芳基或C5-C7环烷基环；和
各R14为独立地选自以下的成员：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C4-C8环烷基烷基、C7-C14芳基烷基和杂芳基(C1-C6烷基)；或者两个R13基团结合形成稠合的杂环基环。
在某些方面，所述化合物具有式(VIIA)。
在某些方面，所述化合物具有式(VIIB)。
在某些方面，所述化合物具有式(VIIC)：
其中各R7为选自以下的成员：氢、羟基和C1-C6烷基。
在某些方面，R7为氢。
在某些方面，X为NR8。
在某些方面，R8为氢。
在某些方面，X2为CH或CR10。
在某些方面，R10为独立地选自以下的成员：C1-C6烷基、具有0至3个R13取代基的C6芳基、C1-C6烷氧基和C2-C9烷氧基烷基。
在某些方面，两个R10基团结合形成具有0至3个R13取代基的稠合的C6芳基环。
在某些方面，R7为氢。
在某些方面，R3为选自以下的成员：氢或甲基。在某些方面，R3为甲基。
在某些方面，Z为O。
在某些方面，R11为(R14)(R14)N(CO)-。
在某些方面，R11为(R14)(H)N(CO)-。
在某些方面，R14为C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C4-C8环烷基烷基。
在某些方面，R12为氢或C7-C14芳基烷基。
在某些方面，R1为羟基或C1-C6烷氧基。
在某些方面，各R2a或R2b为氢。
在某些方面，L为亚甲基。
在某些方面，A1为–(C＝NH)–。在某些方面，Y1为–NH2。在某些方面，Y1为–NH(C＝O)Ra。在某些方面，Y1为–NH(C＝O)ZRb。
在某些方面，A1为–(C＝NORa)–。在某些方面，Y1为–NH2。在某些方面，Y1为–NH(C＝O)Ra。在某些方面，Y1为–NH(C＝O)ZRb。
在某些方面，A1为–(C＝NH)–。在某些方面，A1为–NH(C＝O)Ra。在某些方面，A1为–NH(C＝O)ZRb。在某些方面，Z为O、S或N。
在某些方面，A1为稠合的杂芳基。在某些方面，A1为喹诺酮。在某些方面，A1为异喹啉。在某些方面，A1为苯并咪唑。在某些方面，Y1为–NH2。
在某些方面，Ra或Rb为C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。在某些方面，Ra或Rb为C3-C10环烷基，例如环己基、环戊基或环丙基。在某些方面，Ra或Rb为C6-C10芳基，例如苯基或取代的苯基(例如4-甲氧基苯基)。在某些方面，Ra或Rb为C7-C12芳基烷基，例如苄基或4-甲氧基苄基。
在某些方面，R7为氢。
在某些方面，所述化合物具有式(VIIB)。
在某些方面，A2为C3-C6杂芳基。
在某些方面，A2被m个另外的R1基团取代，所述基团例如卤素、C2-C6烷基或C1-C4甲氧基。
在某些方面，Y2选自–NH(C＝NH)NH2、–NH(C＝NH)NH(C＝O)Ra、和–NH(C＝NH)NH(C＝O)ZRb。在某些方面，Y2为–NH(C＝NH)NH2。在某些方面，Y2为–NH(C＝NH)NH(C＝O)Ra。在某些方面，Y2为–NH(C＝NH)NH(C＝O)ZRb。
在某些方面，Y2为卤素(例如氯，例如3-氯)。在某些方面，Y2为氨基甲基(例如4-氨基甲基)。
在某些方面，A2为C2-C6烷基。
在某些方面，X为NR8(例如NH或NMe)。在某些方面，X为CH。在某些方面，X为CR10(例如CMe)。
在某些方面，各Z为独立地选自以下的成员：O和NR8；和各R8为独立地选自以下的成员：氢和C1-C6烷基。在某些方面，一个Z或各Z为NR8。在某些方面，各R8为氢。
在某些方面，X2为NR8(例如NH或NMe)。在某些方面，B为CH。在某些方面，X2为CR10(例如CMe)。
在某些方面，所述化合物具有下式的R3立体化学
在某些方面，R3为选自以下的成员：氢或甲基。在某些方面，R3为氢。在某些方面，R3为甲基。
在某些方面，R1为羟基或C1-C6烷氧基。在某些方面，R1为羟基(例如2-羟基；3-羟基)。在某些方面，R1为甲氧基(例如2-甲氧基)。
在某些方面，m为0。在某些方面，m为1。在某些方面，n为0。在某些方面，n为1。在某些方面，m和n二者都为0。
在某些方面，p为0。在某些方面，p为1。
在某些方面，q为1。在某些方面，p为0和q为1。
在某些方面，各R2a或R2b为氢。在某些方面，L为亚甲基。在某些方面，L为亚乙基。
在某些方面，各R10为独立地选自以下的成员：C1-C6烷基、具有0至3个R13取代基的杂芳基或C6-C10芳基、羟基、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C2-C9烷氧基烷基、氨基、C1-C6烷基氨基和卤素；或者两个R10基团结合形成具有0至3个R13取代基的稠合的C6芳基、杂芳基或C5-C7环烷基环。在某些方面，R10为氨基。在某些方面，R10和R1为氨基。
在某些方面，r为0至5的整数(即0、1、2、3、4或5)。在某些方面，r为0至4的整数(即0、1、2、3、和4)。在某些方面，r为0至3的整数(即0、1、2或3)。
在某些方面，各R13为独立地选自以下的成员：C1-C6烷基、C6-C10芳基、羧基(C1-C6烷基氧基)、杂芳基、杂环基、羟基、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C2-C9烷氧基烷基、氨基、C1-C6酰胺基、C1-C6烷基氨基和卤素；或者两个R13基团结合形成稠合的C6-C10芳基、C6-C10杂芳基或C5-C7环烷基环或其盐。在某些方面，R13为苯基。在某些方面，R13为取代的苯基。
式(VIIA)和(VIIB)的化合物和其实施方案，包括式(VIIC)和(VIID)的化合物，可用作MASP-2的抑制剂并用于治疗用途。式(VIIA)和(VIIB)的化合物和其实施方案可用于治疗MASP-2相关的疾病和病症，和制备用于治疗MASP-2相关的疾病和病症的药物。本公开内容还提供治疗MASP-2相关的疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式(VIIA)和(VIIB)的化合物或其实施方案，任选地为盐形式。
在一些实施方案中，以药物组合物形式提供式(VIIA)和(VIIB)的化合物或其实施方案，所述药物组合物包含所述化合物或其盐，例如药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在某些方面，所述化合物为选自实施例中的式(VIIA)和(VIIB)的化合物中的一个或多个，包括表31中列出的化合物，例如相对于凝血酶，对MASP-2具有选择性的化合物。在某些方面，R1、Ra、Rb、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6或R13的一个或多个选自实施例中式(VIIA)和(VIIB)的化合物中的相应取代基，所述化合物包括在表31中列出的化合物，优选相对于凝血酶，对MASP-2具有选择性的那些化合物。
在某些方面，本发明提出立体化学纯的对映异构体或非对映异构体(例如具有一个或多个手性中心的光学活性化合物)。除非另外具体指出，对于具有一个或多个立体中心的任何发明化合物，本发明意在包括并描述纯的(+)和(-)对映异构体、任何其他非对映异构体、富含对映异构体或非对映异构体的混合物(例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％或95％对映异构或非对映异构过量)，和对映异构体或非对映异构体的外消旋混合物。
在某些方面，本发明提出所示化学结构的药学上可接受的盐(例如氢卤盐，例如盐酸盐或二盐酸盐)。药学上可接受的盐的实例记载于例如Burge,S.M.等人,J.Pharm.Sci1977,66,1-19。它们包括氯化物、溴化物、碘化物、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸的盐等。可以通过本领域技术人员已知的各种方法(包括采用共轭酸或碱的沉淀)制备盐(例如采用气体HCl或HCl溶液处理)。
在某些方面，本发明提出前药。前药是在生理条件下通常通过水解、氧化或还原转化成生物活性形式的化合物(例如酯至酸形式；氨基甲酸酯至氨基或羟基；羟基脒至脒)。示例性前药记载于例如Tilley,J.W.,"Prodrugs of Benzamide,"Prodrugs 2007,191-222；Peterlin-Masic等人Curr.Pharma.Design 2006,12,73-91。脒基团的前药包括偕胺肟、O-烷基偕胺肟、酰基脒、氨基甲酸酯、1,2,4-噁二唑啉-4-酮等。
在某些方面，所述化合物可用于相对于凝血酶选择性地抑制MASP-2，所述方法包括施用本文所述的化合物。在某些方面，MASP-2:凝血酶的选择性比为至少1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1或30:1。
F.通过参考结合规则定义的化合物
在某些方面，本公开内容提供具有MASP-2抑制活性的化合物，特别是用于治疗用途。所述具有MASP-2抑制活性的化合物采用多种分子间相互作用与酶-抑制剂复合物中的MASP-2丝氨酸蛋白酶结构域相互作用。在某些方面，使用经验性得到的规则集例如相互作用规则集，用完全特异性和通过MASP-2结合位点内的分子间相互作用的数量和类型进行的描述来描述分子。
在某些方面，具有MASP-2抑制活性的化合物与作为酶-抑制剂复合物的MASP-2丝氨酸蛋白酶结构域相互作用。所述具有MASP-2抑制活性的化合物在其本身和MASP-2之间具有1至100个分子间相互作用，例如与MASP-2的丝氨酸蛋白酶结构域(SEQ ID NO:1的残基445-686)的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100或更多个分子间相互作用。这些分子间相互作用类型可以是氢键、离子键、静电键、π-π相互作用、范德华相互作用、水分子的结合或其组合。计数各种类型的分子间相互作用的数量以得到总数。
在某些方面，存在多个相同类型的分子间相互作用。例如，酶-抑制剂复合物可以具有1-40个氢键、1-40个离子键、1-40个静电键、1-40个π-π相互作用、1-40个范德华相互作用、1-40个水分子结合和其组合，其中上述各个1-40范围是指1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40或更多个相互作用。在某些方面，可以存在与结合位点内的相同氨基酸的多个或多种分子间相互作用。
在某些情况下，通过规则集描述抑制性分子。具有MASP-2抑制活性的化合物采用多种分子间相互作用或规则与酶-抑制剂复合物中的MASP-2丝氨酸蛋白酶结构域相互作用。在某些方面，用完全结构和功能特异性以及通过分子间相互作用的数量和类型进行的描述来描述分子。已使用一定数量的酶-抑制剂复合物共晶体的结晶数据经验性地得出并发现这些规则。在某些情况下，所述结晶数据来自至少1、10、20、30、40、50、至多100个酶-抑制剂复合物晶体。例如，可以使用30个共晶体，例如可以使用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30或甚至更多个酶-抑制剂复合物晶体以产生规则集。使用共晶体结构信息，可以在埃米级详述和限定内描述结合位点和抑制性化合物。
在某些情况下，MASP-2丝氨酸蛋白酶结构域内的多个氨基酸参与分子间相互作用。MASP-2丝氨酸蛋白酶结构域内的氨基酸(SEQ ID NO:1的氨基酸残基445-686)包括但不限于ASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665、SER 657、PHE 529、TYR 607、TRP 655、GLY 667、SER 633、ARG 630、CYS 629、HIS 483、PRO 606、PRO 608、SER 611、VAL 653、MET658、TYR 669、ASN 659、CYS 660、GLN 665。
在某些方面，与具有MASP-2抑制活性的化合物相互作用或构成规则集的丝氨酸蛋白酶结构域内的氨基酸数量为大约1-50个，或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个MASP-2丝氨酸蛋白酶结构域内的氨基酸残基。
在某些情况下，本公开内容的抑制剂结合于MASP-2，使MASP-2失活。MASP-2的氨基酸通过分子间相互作用与抑制剂化合物相互作用，现在更详细地描述相互作用的类型。
在某些方面，相互作用的类型包括氢键(H-键)。酶-抑制剂复合物可以包括1-40个与以下8个氨基酸中的一个或多个的分子间H-键：ASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN665、ARG 630、PRO 606和SER 657。酶-抑制剂复合物可以包括1-40个与以下6个氨基酸中的一个或多个的分子间H-键：ASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665和SER 657。所述1-40个分子间H-键可以包括一个或多个抑制剂原子和一个或多个ASP 627、SER 628、SER654、GLY 656、GLN 665、ARG 630、PRO 606和SER 657的原子。所述1-40个分子间H-键可以包括一个或多个抑制剂原子和一个或多个ASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665和SER 657的原子。每个氨基酸可以具有多于一个的与抑制剂的H-键相互作用。在某些情况下，同样的原子可以氢键键合至一个或多个配合体。换言之，抑制剂分子的单个原子可以与蛋白上的2个或更多个原子相互作用。在某些情况下，每单位化合物具有1-10个H-键、或2-8个H-键、或1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个H-键。
在某些方面，相互作用的类型包括离子和/或静电相互作用。酶-抑制剂复合物可以包括1-10个与ASP 627或ARG 630的分子间离子和/或静电相互作用。酶-抑制剂复合物可以包括1-10个与ASP 627的分子间离子和/或静电相互作用。ASP 627可以具有多于一个的与抑制剂的离子和或静电相互作用。
在某些其他方面，相互作用的类型为水分子与ASP 627、GLN 665、SER 657、ASN659、SER 628、GLU 662、ARG 630、VAL 668、TYR 602、TYR 607的结合。酶-抑制剂复合物可以包括1-30个(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个)与各种氨基酸、其他水分子、与所述化合物或其组合结合的水分子。
在某些其他情况下，相互作用的类型包括一个或多个(例如多个或1-40个)与以下氨基酸PHE 529、TYR 607和/或TRP 655中的一个或多个(1、2或3个氨基酸)的π-π相互作用。每个上述氨基酸可以具有多于一个π-π相互作用。
在某些方面，相互作用的类型还包括一个或多个(例如1-40个)与ALA 468、ALA469、HIS 483、ASP 526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、LEU 575、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、GLY634、GLY635、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY 667、TYR 669和其组合的范德华相互作用，该相互作用为MASP-2的丝氨酸蛋白酶结构域内的特定MASP-2氨基酸。
在某些方面，相互作用的类型还包括一个或多个(例如1-40个)与HIS 483、PHE529、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY667和TYR 669和其组合的范德华相互作用，该相互作用为MASP-2的丝氨酸蛋白酶结构域内的特定MASP-2氨基酸。
在某些方面，所述MASP-2抑制性化合物可以为本文中其他地方所述的化合物，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其任何实施方案。
在某些方面，具有MASP-2抑制活性的化合物包含式(VIII)的化合物：
在某些方面，本公开内容的化合物可以具有5个链段，称为M1、M2、M3、M4和M5。所述链段或区域结合MASP-2的活性结合位点。在某些方面，各种链段采用亲和力结合至活性位点。抑制剂识别位点或袋包括抑制剂的结合位点。使用Schechter和Berger的命名法，P1-P1'表示底物(抑制剂)的易断裂键的肽残基，而S1-S1'表示这些链段的相应的酶结合袋。所述抑制剂-MASP-2相互作用延伸超过S1位点并包括抑制剂与MASP-2的另外的结合。在一个方面，M1-M5可以基本上结合至MASP-2的一个或多个结合袋。这些结合袋对应于S1'、S1、S2、S3和S4'。
在某些方面，本公开内容提供化合物，其中M1为选自以下的成员：
其中各R1为独立地选自以下的成员：C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基和卤素(例如氯)；
各n为独立地选自0至4的整数；
R7为选自以下的成员：氢、羟基和C1-C6烷基；和
R8为选自以下的成员：氢和C1-C6烷基。
在某些方面，M5具有下式：
R5为选自包括以下的组的成员：C3-C7环烷基、C4-C8环烷基烷基、杂芳基和具有0至3个R13取代基的C7-C12芳基烷基或杂芳基烷基；或者R5和R6结合形成具有0至3个R13取代基的杂环；
R6为选自以下的成员：氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、羧基(C1-C6烷基)、具有0至3个R13取代基的C7-C12芳基烷基或杂芳基烷基、氨基(C1-C8烷基)和酰胺基(C1-C8烷基)；或者R6和R5结合形成具有0至3个R13取代基的杂环；和
各R13为独立地选自包括以下的组的成员：C1-C6烷基、C6-C10芳基、羧基(C1-C6烷基氧基)、杂芳基、杂环基、羟基、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、C2-C9烷氧基烷基、氨基、C1-C6酰胺基、C1-C6烷基氨基和卤素；或者两个R13基团结合形成稠合的C6-C10芳基、C6-C10杂芳基或C5-C7环烷基环。
在某些方面，M2-4具有下式：
其中R3为选自包括以下的组的成员：氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和羧基(C1-C6烷基)；或者R3和R4结合形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环；和
R4为选自包括以下的组的成员：氢和C1-C6烷基；或者R4和R3结合形成氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环。
在某些方面，式VIII的具有MASP-2抑制活性的化合物具有如下的式VIIIA：
式VIIIA的化合物与MASP-2活性位点之间的各种相互作用可以如以下方案1和2中所示存在：
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式(VIIIA)化合物的链段M1可具有相互作用，其为ASP 627羧基基团与式(VIIIA)化合物中的正(可质子化基团)部分之间的离子型相互作用。例如，如上所示，脒上的氮可以是可质子化部分，并且与ASP 627以离子键相互作用。
在某些其它方面，关于氢键键合分析，本公开内容的某些化合物通过分子间氢键键合与MASP-2中的一个或多个以下的氨基酸相互作用：ASP 627、SER 628、SER 654、GLY656、GLN 665、ARG 630、PRO606、SER 633、CYS660和SER 657。在某些方面，所述化合物通过分子间氢键键合与MASP-2中的一个或多个下列酸相互作用：ASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665和SER 657。
在某些方面，化合物通过H-键与1、2、3、4、5个或所有的下列残基结合：ASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665、ARG 630、PRO606、SER 633、CYS660和SER 657。在某些方面，化合物通过H-键与1、2、3、4、5个或所有的下列残基结合：ASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665和SER 657。每个氨基酸可以有多于一个的H-键。在某些方面，抑制性分子和活性位点之间的氢键的数目可以是1-40。在某些方面，一个氨基酸(例如GLY 656)可以具有多于1个氢键。本公开内容的化合物可具有约1至约10个氢键，例如2、3、4、5、6、7、8、9或10个H-键。
一般而言，尽管晶体结构信息不直接显示或检测氢键键合，但是用于描述共晶体结构信息的LigPlot+软件确实包括基于例如键距来评估(或“预测”)这种H-键键合的存在的算法。因此，在整个公开内容中，当H-键被认为存在和被描述时，可以说它已经基于结晶数据被软件评估为存在。
在某些方面，化合物通过离子或静电相互作用或氢键键合与ASP 627或ARG 630结合。在某些方面，所述化合物不通过离子相互作用与ASP 627或ARG 630结合。在某些方面，化合物的确通过离子相互作用与ASP 627或ARG 630结合。在某些方面，化合物通过离子或静电相互作用或氢键键合与ASP 627结合。在某些方面，化合物不通过离子相互作用与ASP627结合。在某些方面，化合物通过离子相互作用与ASP 627结合。
如上所示，来自链段M1中的式(VIIIA)化合物的氢与SER 628氢键键合，和来自化合物的另一个氢与SER 657氢键键合。此外，SER 628上的氢和SER 657上的另一个氢与链段M1中化合物上的氮氢键键合。一般而言，氢键是与更负电性的原子如氮(N)或氧(O)结合的氢(H)和另一个带有孤对电子的相邻原子之间的部分静电吸引。
如所示地，在某些方面，链段M3中的原子与SER 654相互作用。在某些方面，链段M3中的原子如氮与SER 654氢键键合。此外，在某些方面，M3中的原子如氮与GLY 656相互作用时既为氢键键合受体也为供体。在另一方面，链段M3中的原子如氧与水分子相互作用。
在某些方面，抑制性化合物通过水分子相互作用。水分子可以与化合物和氨基酸残基两者结合，仅与化合物结合，仅与氨基酸结合或与其组合结合。水分子可以通过结合M1与1、2、3、4、5、6或7个MASP-2残基ASP 627、GLN 665、SER 657、ASN 659、SER 628、GLU 662、ARG 630、VAL 668、TYR 602、TYR 607、VAL 668而桥连。
在某些方面，化合物的M4链段通过π-π堆积相互作用与TYR 607和/或PHE 529中的任一个并在TRP 655附近相互作用。在某些其它方面，该化合物通过π-π相互作用与1、2、3个或所有下列残基相互作用：PHE 529、TYR 607和TRP 655。在某些方面，存在边-面的π-π相互作用或T型相互作用。
在某些再其它方面，为了使与除MASP-2外的丝氨酸蛋白酶如凝血酶的相互作用最小化，化合物的链段M4的大芳香基团增加相对于凝血酶对MASP-2的特异性。
在某些再其它方面，为了使与除MASP-2外的丝氨酸蛋白酶如凝血酶的相互作用最小化，化合物的甲基化氯氮杂吲哚M1链段增加相对于凝血酶对MASP-2的特异性。
在某些再其它方面，为了使与除MASP-2外的丝氨酸蛋白酶如凝血酶的相互作用最小化，大取代基如谷氨酰胺酰基衍生物或小取代基如甘氨酸碳上的氟或M3部分的中心甘氨酸的氮原子上的取代基增加相对于凝血酶对MASP-2的特异性。
在某些再其它方面，为了使与除MASP-2外的丝氨酸蛋白酶如凝血酶的相互作用最小化，连接化合物的M3区与M4链段的平面芳族基团如5元环如吡唑增加相对于凝血酶对MASP-2的特异性。
在某些方面，化合物通过3个H-键与2个残基结合：SER 654和GLY 656。在某些方面，GLY 656上有两(2)个H-键。例如，在某些情况下，在化合物和MASP-2的活性位点之间仅存在3个氢键。在某些方面，π-π堆积相互作用(T型或边-面)可以与TYR 607或PHE 529并且在TRP 655附近发生。在其它方面，抑制性化合物和MASP-2的活性位点之间不存在离子键。在其它方面，抑制性化合物和MASP-2的活性位点之间存在离子键。
在某些方面，图1-57显示MASP-2的某些氨基酸，其具有含辐射线的弧线以显示与本公开内容的抑制剂的原子的相互作用，例如范德华相互作用。
在某些方面，化合物通过范德华接触与1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或所有以下残基相互作用：ALA 468、ALA 469、HIS 483、ASP 526、ALA527、GLY528、PHE 529、LEU 575、PRO 606、TYR 607、PRO608、SER 611、ASP627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、GLY634、GLY 635、VAL 653、SER 654、TRP655、GLY656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY 667、TYR 669及其组合。
在某些方面，化合物通过范德华接触与1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或所有以下残基相互作用：GLY 667、SER 657、GLY 656、TRP 655、SER654、SER 633、ARG 630、CYS 629、SER 628、ASP 627、PHE 529、HIS 483、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、VAL 653、MET 658、TYR 669、ASN 659、CYS 660、GLN 665及其组合。
图1-57表示本公开内容的特定化合物的2D配体-MASP-2相互作用图。这些图是来自各种化合物的原子和MASP-2氨基酸的原子的示意图，如通过LigPlot++软件的氢键计算参数设置使用源自相应结晶MASP-2-化合物共结构的模型计算的。描绘了与化合物原子相互作用的氨基酸的原子以及根据结晶数据具有足够2fo-fc电子密度的化合物原子。MASP-2氨基酸残基编号(MASP-2AA#)根据Uniprot登录号O00187，氨基酸的原子编号(AA原子)根据蛋白数据库建立的惯例并且对应于表A1(附录)中的那些。氢键和极性接触描绘为虚线，距离以埃为单位提供。
现在转向图1，MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与(1129)相互作用的示例。
如其中所示，(1129)化合物原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在六个不同的氢键。此外，在活性位点的这个区域中显示总共四个水分子包括在晶体结构内，其中两个显示参与氢键键合，或者与(1129)化合物的一个或多个原子键合，或者作为特定(1129)化合物原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。如其中所示，脒氮N19作为氢键供体与ASP 627的氧OD1相互作用。如本文所用，当陈述氮充当“氢键供体”时，其意指与更负电性的原子例如氮(N)结合的氢(H)被静电吸引到带有孤对电子的邻近原子例如氧上。氮N19还作为氢键供体与SER628的氧相互作用。此外，脒的N20作为氢键供体与GLN 665的氧OE1和SER657的O相互作用。酰胺键的氮N10作为供体通过H-键键合与SER 654的氧相互作用。此外，氧O07作为氢键受体通过H-键键合与GLY 656的氮相互作用。类似地，如上所述，当陈述氧充当“氢键受体”时，其意指与更负电性的原子例如氮(N)结合的氢(H)被静电吸引到携带孤对电子的相邻原子例如氧上或被其“接受”。氧O08与TRP 655附近的水分子相互作用。O26的氧与水分子相互作用，仲胺N21也是如此，而相同的水分子进一步与附近的缓冲分子琥珀酸(Sin1)的氧O3相互作用。此外，化合物通过离子或静电相互作用与ASP 627结合(未显示)。
图2是MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与(1034)相互作用的示例。如其中所示，在(1034)化合物原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在七个不同的氢键。该图没有描绘晶体结构中任何水分子的存在。脒氮N19作为氢键供体与SER657的氧相互作用。N19还作为氢键供体与GLN665的氧OE1相互作用。氮N20作为氢键供体与GLN665的氧OE1、SER628的氧和ASP627的OD1氧相互作用。N10氮作为供体通过H-键键合与SER654的氧相互作用。氧O07作为受体通过H-键键合与GLY656上的氮相互作用。此外，化合物通过离子或静电相互作用结合至ASP 627(未显示)。
图3是MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与(1024)相互作用的示例。如其中所示，在(1024)化合物的原子和MASP-2残基原子之间存在五个不同的氢键。此外，在描绘的活性位点中总共显示六个水分子包括在晶体结构内，其中四个显示参与氢键键合，或者与(1024)化合物的一个或多个原子键合，或者作为特定(1024)化合物原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。如其中所示，O2氧作为氢键受体与GLY 656的氮相互作用。氮N1与TRP655附近的两个不同的水分子相互作用，其中一个水分子还与氧O1相互作用。氮N2与另一水分子相互作用。N3氮作为氢键供体与SER 654的氧相互作用。脒氮N4作为供体通过H-键键合与SER628的氧相互作用，并且作为供体通过H-键键合与ASP 627的OD2氧相互作用。另一个脒氮N5作为氢键供体与SER 657的氧相互作用并与附近的水分子相互作用。与氮N5相互作用的相同水分子也通过氢键与SER 657的氧OG、GLN 665的氧相互作用，和作为桥连水分子与ASP 627的氧OD2相互作用。
此外，化合物通过离子或静电相互作用与ASP 627结合(未显示)。
图4是MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与(1059)相互作用的示例。如其中所示，(1059)化合物原子和MASP-2残基原子之间存在八个不同的H-键。此外，在描绘的活性位点中显示总共六个水分子包括在晶体结构内，其中四个显示参与氢键键合，或者与(1059)化合物的一个或多个原子键合，或者作为特定(1059)化合物原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。如其中所示，苯并咪唑部分的胺氮N6作为供体与ASP 627的OD2氧、GLN665的氧和SER 657的氧OG形成氢键。氮N6也可与水分子相互作用。与氮N6相互作用的相同水分子也作为桥连水分子与SER 657的氧OG和ASN 659的氧相互作用。苯并咪唑的氢可在N4和N5之间互变。尽管仅有一个氢，软件显示苯并咪唑氮N4作为H-键供体与ASP 627的氧OD1相互作用，且另一咪唑氮N5作为氢键供体与SER 657的氧相互作用。氮N1作为氢键供体与SER 654的氧相互作用。氧O1与附近的水分子相互作用，该水分子是进一步与ARG 630的氮NH1(环绕的十字)和(1059)的氮N3相互作用的桥连水分子。N3氮作为氢键供体与TRP 655附近的另一水分子以及GLY 656的氧相互作用。氧O2作为氢键受体与GLY 656的氮相互作用。N2氮与接近PHE 529的水分子相互作用。此外，化合物通过离子或静电相互作用结合至ASP627(未显示)。分子标记的So41表示硫酸根离子。
图5是MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与(1088)相互作用的示例。如其中所示，(1088)化合物的原子和MASP-2氨基酸残基的原子之间存在五个不同的氢键。此外，显示总共17个水分子包括在晶体结构的活性位点内，其中七个显示参与与化合物(1088)的氢键键合，或者与(1088)的一个或多个原子键合，或者作为特定(1088)化合物原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。如其中所示，氮N31(异喹啉部分的伯胺氮)作为氢键供体与SER 628的OG氧和ASP 627的OD1氧相互作用。N31氮还与附近的水分子相互作用。与氮N31相互作用的相同水分子也作为桥连水分子与SER 628的氧OG和VAL 668的氧相互作用。异喹啉环的氮N29作为供体与ASP 627的氧OD2形成氢键，并且还与附近的水分子形成接触。与氮N29相互作用的相同水分子也作为桥连水分子与ASP 627的氧OD2、SER 657的氮和氧OG以及GLN665的氧原子相互作用。氮N01作为氢键供体与SER 654的氧相互作用。氮N05与GLY 656和PHE 529附近的水分子相互作用，和氧O03也与位于PHE 529和SER 654之间的两个不同的水分子相互作用。氧O07作为氢键受体与GLY 656的氮相互作用。N18氮与两个不同的水分子相互作用，其中水分子之一还作为桥连水分子与ARG 630的氮NH1相互作用。此外，化合物通过离子或静电相互作用结合至ASP 627(未显示)。
图6是MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与(1036)相互作用的示例。如其中所示，在(1036)化合物原子和MASP-2残基原子之间存在六个不同的氢键。此外，显示总共四个水分子包括在晶体结构内，其中三个显示参与氢键键合，或者与(1036)化合物的一个或多个原子键合，或作为特定(1036)化合物原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。如其中所示，脒氮N26作为氢键供体与SER 657的氧相互作用。氮N26也与水分子相互作用。与氮N26相互作用的相同水分子也作为桥连水分子与SER 657的氧OG、ASN 659的氧、GLN 665的氧和ASP 627的氧OD2相互作用。此外，脒的N27作为供体与ASP 627的氧OD2和SER 628的氧形成氢键。氮N17作为氢键供体与SER 654的氧相互作用，和氧O16与位于ARG 630和SER 654之间的水分子相互作用。氧O29作为氢键受体与GLY 656的氮相互作用，和吡咯烷部分的氮N03与水分子相互作用。此外，化合物通过离子或静电相互作用结合至ASP 627(未显示)。
图7是MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与(1081)相互作用的示例。如其中所示，(1081)化合物的原子和MASP-2氨基酸残基的原子之间存在四个不同的氢键。此外，显示单个水分子包括在晶体结构内，其显示作为水分子参与氢键键合，在化合物的一个原子和多个MASP-2氨基酸残基原子之间桥连。如其中所示，脒氮N26作为氢供体与SER 657的氧相互作用。氮N26也与水分子相互作用。与氮N26相互作用的相同水分子也作为桥连水分子与SER657的氧OG、GLN665的氧原子、ASN 659的氧原子和ASP 627的氧OD2相互作用。另一个脒氮N27作为氢键供体与SER 628的氧相互作用。氮N17作为氢键供体与SER 654的氧相互作用，和氮N03作为氢键供体与GLY 656的氧相互作用。此外，化合物通过离子或静电相互作用与ASP 627结合(未显示)。
图8是MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与(1063)相互作用的示例。如其中所示，(1063)化合物原子与MASP-2氨基酸残基原子之间存在四个不同的氢键。此外，显示总共两个水分子包括在晶体结构内，其中一个水分子显示参与与(1063)化合物的一个原子的氢键键合。如其中所示，脒氮N5作为氢键供体与SER 657的氧相互作用，和另一脒氮N4作为氢键供体与SER 628的氧相互作用。氮N3作为氢键供体与SER 654的氧相互作用，氧O2与附近的水分子相互作用，和氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮相互作用。此外，化合物通过离子或静电相互作用与ASP 627结合(未显示)。
图9是MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与(1065)相互作用的示例。如其中所示，在(1065)化合物原子和MASP-2残基原子之间存在四个不同的氢键。此外，显示总共七个水分子包括在晶体结构内，其中五个显示参与氢键键合，或者与(1065)化合物的一个或多个原子键合，或者作为特定(1065)化合物原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。如其中所示，脒氮N28与两个不同的桥连水分子相互作用，其中所述水分子之一进一步与SER657的氧原子相互作用，而第二个水分子与SER 657的氮原子、TYR 602的氧OH、GLN 665的氧原子和ASP 627的氧OD2相互作用。氮N28也作为供体与ASP 627的氧OD2形成氢键。另一个脒氮N29作为氢键供体与ASP 627的OD1氧相互作用。氮N29还与附近的水分子相互作用，所述水分子在N29、VAL 668的氧原子和SER628的氧OG之间桥连。氮N14作为氢键供体与SER 654的氧相互作用，和氧O13与水分子相互作用。与O13相互作用的相同水分子也作为桥连水分子与ARG 630的氧原子相互作用。氧O09作为氢键受体与GLY 656的氮相互作用，和哌啶部分的氮N06与附近的水分子相互作用。此外，化合物通过离子或静电相互作用结合至ASP 627(未显示)。
图10是MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与(1030)相互作用的示例。如其中所示，(1030)化合物原子和MASP-2原子之间存在五个不同的H-键。此外，显示总共三个水分子包括在晶体结构内，其中两个水分子显示参与与化合物的两个不同原子的氢键键合。如其中所示，脒氮N4作为氢键供体与SER 657的氧相互作用，和另一脒氮N5作为氢键供体与SER628的氧OG相互作用。氮N3作为氢键供体与SER 654的氧相互作用，氧O1与PHE 529附近的水分子相互作用，和氮N2与另一个附近的水分子相互作用。氧O2作为氢键受体与GLY 656的氮相互作用，而吡咯部分的氮N1作为氢键供体与GLY 656的氧相互作用。此外，化合物通过离子或静电相互作用结合至ASP 627(未显示)。
图11是MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与(1037)相互作用的示例。如其中所示，(1037)分子原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在四个不同的氢键。该图没有描绘晶体结构中任何水分子的存在。脒氮N18作为氢键供体与SER 657的氧相互作用。另一个脒氮N19作为供体与ASP 627的氧OD2形成氢键。氮09作为氢供体与SER 654的氧相互作用，和氧O04作为氢受体与GLY 656的氮相对较弱地相互作用。此外，化合物通过离子或静电相互作用结合至ASP 627(未显示)。
图12是MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与(1118)相互作用的示例。如其中所示，在(1118)原子和MASP-2氨基酸原子之间存在五个不同的氢键。此外，显示总共17个水分子包括在晶体结构内，其中五个显示参与氢键键合，或者与(1118)化合物的单个原子键合，或者作为特定(1118)化合物原子与MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。如其中所示，脒氮之一，N4，作为氢键供体与SER 657的氧相互作用。氮N4还与桥连水分子相互作用，所述水分子在N4、SER 657的氧OG、GLN 665的氧原子、ASP 627的氧OD2和ASN 659的氧原子之间桥连。另一个脒氮N5作为氢键供体与SER 628的氧OG相互作用。氮N3作为供体与SER 654的氧形成氢键，和氧O2与靠近PHE 529的两个不同水分子相互作用。氮N2也与附近的水分子相互作用。氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用，而氮N1作为氢键供体与GLY 656的氧原子相互作用。氮N1也与水分子相互作用。
此外，化合物通过离子或静电相互作用结合至ASP 627(未显示)。
图13是MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与(1090)相互作用的示例。如其中所示，(1090)原子和MASP-2残基原子之间存在五个不同的氢键。此外，显示晶体结构内包括总共两个水分子，显示这两个水分子都参与氢键键合，或者与(1090)的单个原子键合，或者作为水分子，在(1090)化合物的一个原子和多个MASP-2氨基酸残基原子之间桥连。如其中所示，氮N5(异喹啉部分的胺氮)与附近的水分子相互作用。该水分子也作为桥接水分子与SER657的氧OG和GLN 665的氧原子相互作用。氮N5还作为氢键供体与SER 657的氧相互作用。异喹啉环的氮N4作为氢键供体与ASP 627的氧OD2相互作用。氮N2作为氢键供体与SER 654的氧相互作用，和氧O1与位置紧邻SER 654的附近的水分子相互作用。氧O2作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用，和吡咯烷部分的氮N1作为氢键供体与GLY 656的氧原子相互作用。
图14是MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与(1007)相互作用的示例。如其中所示，(1007)化合物原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在四个不同的氢键。此外，显示总共三个水分子包括在晶体结构内，所有这些水分子都显示参与氢键键合，或者与(1007)化合物的单个原子键合，或者作为特定(1007)化合物原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。如其中所示，氮N5(吡啶部分的胺氮)作为氢键供体与ASP 627的OD2氧和SER 657的氧相互作用。吡啶环的氮N1作为氢键供体与SER 628的氧相互作用。氮N1也与水分子相互作用。该水分子在(1007)的N1、ASP 627的氧OD1、SER 628的氧OG以及SER 628的另一个氧原子之间桥连。氮原子N2作为氢键供体与SER 654的氧相互作用，和氮原子N4与两个不同的水分子相互作用，其中一个水分子是与ARG 630的NH1相互作用的桥连水分子。此外，化合物通过离子或静电相互作用结合至ASP 627(未显示)。
图15是MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与(1021)相互作用的示例。如其中所示，在(1021)和MASP-2氨基酸原子之间存在两个不同的氢键。此外，显示单个水分子包括在晶体结构内，其显示作为水分子参与氢键键合，在(1021)化合物的一个原子和MASP-2氨基酸残基的原子之间桥连。如其中所示，酰胺氮N1作为氢键供体与SER 654的氧相互作用。氨基氮N3与桥连水分子相互作用，该桥连水分子也与TYR 607的酚OH-基团相互作用。氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮相互作用。此外，所述化合物不通过离子或静电相互作用结合至ASP627。
图16是MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与(1097)相互作用的示例。如其中所示，(1097)化合物原子和MASP-2残基原子之间存在六个不同的H-键。此外，显示总共五个水分子包括在晶体结构内，其中四个显示参与氢键键合，或者与(1097)化合物的一个或多个原子键合，或者作为特定(1097)化合物原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。如其中所示，脒氮N6作为氢键供体与SER 657的氧相互作用。氮N6还与位于SER 657的氧OG和GLN665的氧原子之间并与它们相互作用的桥连水分子相互作用。此外，脒的N5作为氢键供体与ASP 627的氧OD2和SER 628的氧原子相互作用。氮N4作为供体与SER 654的氧形成氢键，和氮N3与附近的水分子相互作用。稠合四氢-吡啶并-吲哚体系的氧O1(在骨架中)和哌啶基环中的氮N1与位于HIS 483和GLY 656之间的相同桥连水分子相互作用。N1氮还作为氢键供体与GLY 656的氧相互作用，和O2氧作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。稠合四氢吡啶并吲哚体系的吲哚环中的氮N2与在TRP 655和SER 657之间所示的水分子相互作用。此外，化合物通过离子或静电相互作用结合至ASP 627(未显示)。
图17是MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与(1089)相互作用的示例。如其中所示，(1089)化合物的原子和MASP-2氨基酸残基的原子之间存在五个不同的氢键。此外，显示总共九个水分子包括在晶体结构内，其中三个显示参与氢键键合，或者与(1089)化合物的单个原子键合，或者作为特定(1089)化合物原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。如其中所示，氮N5(异喹啉部分的伯胺氮)作为氢键供体与SER 657的氧原子相互作用。N5氮还与位于SER 657的氧OG、GLN 665的氧原子和ASP 627的氧OD2之间并与它们相互作用的桥连水分子相互作用。异喹啉环的氮N4作为氢键供体与ASP 627的氧OD2相互作用。氮N3作为供体与SER654的氧形成氢键，和氧O1与附近的水分子相互作用。氧O2作为受体与GLY656的氮原子形成氢键，而吡咯烷基氮N1作为氢键供体与GLY 656的氧原子相互作用。氮N1还与附近的水分子相互作用。此外，化合物通过离子或静电相互作用结合至ASP 627(未显示)。
图18为MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与美拉加群相互作用的示例。如其中所示，在美拉加群的原子和MASP-2残基的原子之间存在两个不同的H-键。该图没有描绘晶体结构中任何水分子的存在。脒氮中的一个，N25，作为氢键供体与SER 657的氧相互作用，和另一个脒氮N24作为氢键供体与SER 628的氧相互作用。此外，化合物通过离子或静电相互作用或氢键键合结合至ASP 627(未显示)。
图19是MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与化合物14相互作用的示例。该化合物通过打开噁嗪-4-酮环而共价结合至SER 633。所得酯键的羰基氧原子O2作为氢键受体与HIS483的氮NE2形成氢键。
此外，相同的羰基氧原子还作为氢键受体与水分子66形成氢键。
图20是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(54)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(54)的原子和MASP-2残基的原子之间存在两个不同的H-键。羰基氧原子O09作为氢键受体与SER 628的氧相互作用，和氨基氮原子N15作为氢键供体与SER 657的羰基氧相互作用。此外，一个水分子包括在晶体结构内，其显示作为在化合物(54)的羰基氧原子O09和SER 628、TRP 655和VAL 668的MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子参与。
图21是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1042)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1042)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在四个不同的氢键。如其中所示，脒氮N21作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用。另一个脒氮N22作为氢键供体与SER 628的羰基氧O相互作用，并作为氢键供体与ASP 627的羧酸酯基氧OD1相互作用。氨基氮N03作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。
图22是MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与化合物(2018)相互作用的示例。如其中所示，在化合物(2018)的化合物原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在六个不同的氢键。如其中所示，脒氮之一，N4，作为氢键供体与SER 657的羰基氧O和作为氢键供体与SER 657的羰基氧OE1相互作用。另一个脒氮N5作为氢键供体与SER 628的氧相互作用。酰胺氮N3作为氢键供体与SER 654的羰基氧O相互作用，并作为氢键受体与SER 633的羟基氧OG相互作用。羰基氧O2作为氢键受体与GLY 656的氮N相互作用。在活性位点的这个区域中显示总共四个水分子包括在晶体结构内，其中两个显示参与与化合物(2018)化合物的一个或多个原子的氢键键合，或作为在特定化合物(2018)化合物原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。硫酸根离子也存在于晶体结构中，并作为氢键受体与化合物(2018)的酰胺氮N6相互作用。
图23是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1149)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1149)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在六个不同的氢键。如其中所示，脒氮N1作为氢键供体与ASP 627的羧酸酯氧OD2相互作用。另一个脒氮N2作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用，并可作为氢键供体与SER 657的羟基氧OG相互作用，或作为氢键供体与CYS 660的硫原子SG相互作用。酰胺氮N3作为氢键供体与SER 654的羰基氧O相互作用。羰基氧O2作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。此外，显示一个水分子包括在活性位点的该区域中的晶体结构内，其参与与化合物(1149)的羰基氧O1的氢键键合。
图24是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1031)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1031)和MASP-2氨基酸残基原子之间存在三个不同的氢键。羰基氧O04作为氢键受体与ARG 630的胍氮NE相互作用。羰基氧O09作为氢键受体与ARG 630的胍氮NH1相互作用。氨基氮N11作为氢键供体与GLY 656的羰基氧O相互作用。
图25是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1153)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1153)化合物原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在六个不同的氢键。如其中所示，脒氮N1作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用，并作为氢键供体与ASP 627的羧酸酯氧OD2相互作用。另一个脒氮N2作为氢键供体与SER 628的羟基氧OG相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与ARG 630的胍氮NH2相互作用。胺氮N5作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O2作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。此外，显示一个水分子包括在活性位点的该区域中的晶体结构内，其参与与化合物(1153)的酰胺氮N3的氢键键合。
图26是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1025)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1025)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在三个不同的氢键。胺氮N09作为氢键供体与ASP 627的羧酸酯氧OD2以及作为氢键供体与SER 628的羰基氧O相互作用。
吡啶氮N05还作为氢键供体与SER 628的羰基氧O相互作用。
图27为MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与化合物(1012)相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1012)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在五个不同的氢键。如其中所示，胺氮N5作为氢键供体与ASP 627的羧酸酯氧OD2以及作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用。酰胺氮N3作为氢键供体与SER 654的羰基氧相互作用。吡咯烷氮N1作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。此外，在活性位点的这个区域中显示总共十一个水分子包括在晶体结构内，其中三个显示参与氢键键合，或者与化合物(1012)的一个或多个原子键合，或者作为在特定化合物(1012)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。一个水原子在吡啶氮N4和ASP 627的羧酸酯碳OD1和SER628的羟基氧OG之间形成桥。在晶体结构中还存在氯离子，将化合物(1012)的N1桥连到ARG630的NH2和水分子141。
图28是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1078)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1078)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在三个不同的氢键。羰基氧O2作为氢键受体与ARG 630的胍氮NH2相互作用。酰胺氮N2也与ARG 630的胍氮NH2相互作用，但作为氢键供体。酰胺氮N1作为氢键供体与SER 654的羰基氧O相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮N相互作用。
图29是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1145)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1145)的化合物原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在五个不同的氢键。如其中所示，脒氮N5作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用。另一个脒氮N4作为氢键供体与SER 628的羰基氧O相互作用。酰胺氮N1作为氢键供体与SER 654的羰基氧原子O相互作用。胺氮N3作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O2作为氢键受体与GLY656的氮原子相互作用。此外，在活性位点的该区域中显示两个水分子包括在晶体结构内，其参与与化合物(1145)的酚羟基O1和酰胺氮N2的氢键键合。
图30是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1050)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1050)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在四个不同的氢键。如其中所示，脒氮N4作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用。酰胺氮N2作为氢键供体与SER 654的羰基氧O相互作用。氨基氮N5作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O2作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。此外，在活性位点的该区域中显示三个水分子包括在晶体结构内，它们各自参与与化合物(1050)的氢键键合。
图31是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1253)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1253)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在六个不同的氢键。胺氮N07作为氢键供体与ASP 627的羧酸酯氧OD2以及作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用。吡啶氮N01可作为氢键供体与SER 628的羰基氧O相互作用，并与水分子16在H-键键合距离内，其可作为受体或供体与该水分子相互作用。酰胺氮N10作为氢键供体与SER 654的羰基氧O相互作用。哌啶氮N22作为氢键供体与GLY 656的羰基氧O相互作用。羰基氧O17作为氢键受体与GLY 656的氮N相互作用。在活性位点的这个区域显示六个水分子包括在晶体结构内，其中四个参与氢键键合，或者与化合物(1253)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1253)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。
图32是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1257)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1257)的化合物原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在四个不同的氢键。如其中所示，胺氮N08作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用。吡啶氮N01可作为氢键供体与SER 628的羰基氧O相互作用，并与水分子在H-键键合距离内，其可作为受体或供体与该水分子相互作用。酰胺氮N10作为氢键供体与SER 654的羰基氧相互作用。吡咯烷氮N18作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。此外，在活性位点的这一区域中显示总共十三个水分子包括在晶体结构内，其中四个显示参与氢键键合，或者与化合物(1257)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1257)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。
图33是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1297)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1297)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在六个不同的氢键。氨基氮N5作为氢键供体与ASP 627的羧基氧OD2相互作用，并还作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用。吡啶氮N4作为氢键供体与SER 628的羰基氧O相互作用。酰胺氮N3作为氢键供体与SER 654的羰基氧相互作用。哌啶氮N1作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。此外，在活性部位的这个区域中显示总共四个水分子包括在晶体结构内，其显示参与氢键键合，或者与化合物(1297)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1297)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。
图34显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与化合物(1304)相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1304)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在六个不同的氢键。胺氮N5作为氢键供体与ASP 627的羧基氧OD2以及作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用。吡啶氮N4可作为氢键供体与SER 628的羰基氧O相互作用，并与水分子在H-键键合距离内，其可作为受体或供体与该水分子相互作用。酰胺氮N3作为氢键供体与SER 654的羰基氧相互作用。吡咯烷氮N2作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。此外，在活性位点的该区域中显示总共十一个水分子包括在晶体结构内，其中三个显示参与氢键键合，或者与化合物(1304)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1304)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。在活性位点的这个区域的晶体结构中也存在氯离子，其作为氢键受体与吡咯烷氮N2相互作用。
图35是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1306)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1306)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在五个不同的氢键。如其中所示，脒氮之一，N5，作为氢键供体与SER 657的羰基氧相互作用，和另一脒氮N4作为氢键供体与SER 628的羰基氧相互作用并作为氢键供体与ASP 627的羧基氧OD2相互作用。吡咯烷氮N2作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。
图36是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1307)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1307)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在三个不同的氢键。酰胺氮N3作为氢键供体与SER 654的羰基氧相互作用。吡咯烷氮N2作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。在活性位点的这个区域中显示两个水分子包括在晶体结构内，这两个水分子都显示参与氢键键合，或者与化合物(1307)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1307)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。酚氧原子与作为H-键供体的O2形成分子内H-键，并且它作为氢键受体与水分子相互作用，该水分子进一步作为氢键受体与ARG 630的氮原子NH1和作为氢键供体与SER 657的羰基氧相互作用。
图37是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1328)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1328)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在五个不同的氢键。氨基氮N5作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用。吡啶氮N4作为氢键供体与SER 628的羰基氧O相互作用。酰胺氮N3作为氢键供体与SER 654的羰基氧相互作用。吡咯烷氮N2作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。此外，在活性位点的这个区域中显示一个水分子包括在活性位点的这个区域的晶体结构内，其参与与化合物(1328)的吡咯烷氮(N2)的氢键键合。
图38是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1334)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1334)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在三个不同的氢键。酰胺氮N3作为氢键供体与SER 654的羰基氧相互作用。吡咯烷氮N2作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。在活性位点的这个区域中显示九个水分子包括在晶体结构内，其中五个显示参与氢键键合，或者与化合物(1334)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1334)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。
图39是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1335)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1335)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在六个不同的氢键。脒氮N 6作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用，并作为氢键供体与GLN 665的酰胺基羰基氧OE1相互作用。另一个脒氮N5作为氢键供体与SER 628的羟基氧OG相互作用。酰胺氮N1作为氢键供体与SER 654的羰基氧相互作用。氨基氮N3作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。此外，在活性位点的这个区域中显示四个水分子包括在晶体结构内，其中三个显示参与氢键键合，或者与化合物(1335)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1335)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。
图40是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1338)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1338)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在六个不同的氢键。氨基氮N5作为氢键供体与ASP 627的羧基氧OD2相互作用，也作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用。吡啶氮N4可作为氢键供体与SER 628的羰基氧O相互作用，并与水分子在H-键键合距离内，其可作为受体或供体与该水分子相互作用。酰胺氮N3作为氢键供体与SER 654的羰基氧相互作用。吡咯烷氮N2作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。此外，在活性位点的这个区域中显示总共十七个水分子包括在晶体结构内，其中三个显示参与氢键键合，或者与化合物(1338)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1338)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。
图41为MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1345)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1345)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在七个不同的氢键。脒氮N6作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用，并作为氢键供体与GLN 665的羰基氧OE1相互作用。另一个脒氮N5作为氢键供体与SER 628的羰基氧O相互作用。酰胺氮N1作为氢键供体与SER 654的羰基氧O相互作用。仲胺氮N3作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与ARG 630的胍氮NH1相互作用。羰基氧O2作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。此外，在活性位点的这个区域中显示一个水分子包括在晶体结构内，其作为氢键供体参与与化合物(1345)的羰基氧O3的氢键键合。
图42是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1351)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1351)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在五个不同的氢键。氨基氮N5作为氢键供体与ASP 627的羧酸酯基氧OD2以及作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用。酰胺氮N3作为氢键供体与SER 654的羰基氧相互作用。吡咯烷氮N2作为氢键供体与GLY656的羰基氧相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。此外，在活性位点的这个区域中显示总共八个水分子包括在晶体结构内，其中五个显示参与氢键键合，或者与化合物(1351)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1351)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。
图43为MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1353)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1353)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在五个不同的氢键。如其中所示，氨基氮N5作为氢键供体与ASP 627的羧酸酯基氧OD2相互作用，并且还作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用。酰胺氮N3作为氢键供体与SER 654的羰基氧相互作用。哌啶氮N1作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。在活性位点的这个区域中显示总共十三个水分子包括在晶体结构内，其中四个显示参与氢键键合，或者与化合物(1353)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1353)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。此外，存在氯离子，其作为氢键受体与哌啶氮N1相互作用。还存在硫酸根离子。
图44是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1360)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1360)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在六个不同的氢键。氨基氮N5作为氢键供体与ASP 627的羧酸酯基氧OD2以及作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用。酰胺氮N3作为氢键供体与SER 654的羰基氧相互作用。吡啶氮N4作为氢键供体与SER628的羰基氧相互作用，并与水分子在H-键键合距离内，可作为受体或供体与该水分子相互作用。吡咯烷氮N2作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。此外，在活性位点的这个区域中显示总共七个水分子包括在晶体结构内，其中四个显示参与氢键键合，或者与化合物(1360)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1360)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。还存在硫酸根离子和氯离子。
图45是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1367)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1367)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在六个不同的氢键。氨基氮N4作为氢键供体与ASP 627的羧酸酯基氧OD2以及作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用。吡啶氮N3可作为氢键供体与SER 628的羰基氧O相互作用，并与水分子在H-键键合距离内，其可作为受体或供体与该水分子相互作用。酰胺氮N2作为氢键供体与SER 654的羰基氧相互作用。吡唑氮N6作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O2作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。此外，在活性位点的这个区域中显示总共七个水分子包括在晶体结构内，其中三个显示参与氢键键合，或者与化合物(1367)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1367)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。
图46是MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与化合物(1368)相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1368)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在六个不同的氢键。如其中所示，氨基氮N38作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用，并且还作为氢键供体与ASP627的羧基氧OD2相互作用。吡啶氮N34可作为氢键供体与SER 628的羰基氧O相互作用，并与水分子在H-键键合距离内，其可作为受体或供体与该水分子相互作用。酰胺氮N01作为氢键供体与SER 654的羰基氧相互作用。羰基氧O29作为氢键受体与GLY 656的氮相互作用。乙酰胺基氮N17作为氢键供体与PRO 606的羰基氧相互作用。此外，在活性位点的这个区域中显示总共十五个水分子包括在晶体结构内，其中五个显示参与氢键键合，或者与化合物(1368)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1368)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。还存在硫酸根离子。
图47是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1371)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1371)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在四个不同的氢键。酰胺氮N3作为氢键供体与SER 654的羰基氧相互作用。吡咯烷氮N2作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。四唑氮N7作为氢键受体与水分子相互作用。C23作为氢键供体与SER657的羰基氧O相互作用。在活性位点的这个区域中显示一个水分子包括在晶体结构内，其参与与化合物(1371)的四唑氮N6的氢键键合。
图48是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1372)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1372)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在八个不同的氢键。氨基氮N4作为氢键供体与SER 657的羰基氧O和作为氢键供体与ASP 627的羧基氧原子O2相互作用。吡啶氮N3可作为氢键供体与SER 628的羰基氧O相互作用，并与水分子在H-键键合距离内，其可作为受体或供体与该水分子相互作用。酰胺氮N2作为氢键供体与SER 654的羰基氧相互作用。吡咯烷氮N5作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O2作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。此外，在活性位点的这个区域中显示总共八个水分子包括在晶体结构内，其中四个显示参与氢键键合，或者与化合物(1372)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1372)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。还存在硫酸根离子。
图49为MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与化合物(1373)相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1373)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在六个不同的氢键。氨基氮N5作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用，并作为氢键供体与ASP 627的羧酸酯基氧原子OD2相互作用。吡啶氮N3可作为氢键供体与SER 628的羰基氧O相互作用，并与水分子在H-键键合距离内，其可作为受体或供体与该水分子相互作用。酰胺氮N3作为氢键供体与SER654的羰基氧相互作用。吡咯烷氮N2作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。此外，在活性位点的这个区域中显示总共十七个水分子包括在晶体结构内，其中三个显示参与氢键键合，或者与化合物(1373)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1373)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。还存在氯离子和硫酸根离子。
图50是MASP-2CCP2-SP氨基酸通过氢键与化合物(1492)的相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1492)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在七个不同的氢键。苯并咪唑氮N5作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用。苯并咪唑氮ND6作为氢键供体与ASP627的羧基氧原子OD1相互作用。氨基氮N7作为氢键供体与ASP 627的羧基氧原子OD2相互作用，并且还作为氢键供体与GLN 665的羰基氧原子O相互作用。酰胺氮N4作为氢键供体与SER654的羰基氧相互作用。氮N3作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。
图51是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1399)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1399)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在六个不同的氢键。氨基氮N5作为氢键供体与SER 657的羰基氧O和作为氢键供体与ASP 627的羧酸酯氧原子OD2相互作用。吡啶氮N4可作为氢键供体与SER 628的羰基氧O相互作用，并与水分子在H-键键合距离内，其可作为受体或供体与该水分子相互作用。酰胺氮N3作为氢键供体与SER 654的羰基氧相互作用。吡咯烷氮N1作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。此外，在活性位点的这个区域中显示总共十一个水分子包括在晶体结构内，其中四个显示参与氢键键合，或者与化合物(1399)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1399)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。氯离子和硫酸根离子也存在，并且显示在晶体结构中以氢键键合与水相互作用。
图52是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1406)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1406)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在五个不同的氢键。氨基氮N5作为氢键供体与SER 657的羰基氧O以及作为氢键供体与ASP 627的羧基氧原子OD2相互作用。酰胺氮N3作为氢键供体与SER 654的羰基氧相互作用。吡咯烷氮N2作为氢键供体与GLY656的羰基氧相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。此外，在活性位点的这个区域中显示总共八个水分子包括在晶体结构内，其中四个显示参与氢键键合，或者与化合物(1406)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1406)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。
图53是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1411)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1411)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在六个不同的氢键。氨基氮N5作为氢键供体与SER 657的羰基氧O以及作为氢键供体与ASP 627的羧基氧原子OD2相互作用。吡啶氮N4可作为氢键供体与SER 628的羰基氧O相互作用，并与水分子在H-键键合距离内，其可作为受体或供体与该水分子相互作用。酰胺氮N1作为氢键供体与SER 654的羰基氧相互作用。羰基氧O2作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。羧酸酯氧O3作为氢键受体与ARG 630的胍氮NH2相互作用。此外，在活性部位的这个区域中显示总共四个水分子包括在晶体结构内，其中三个显示参与氢键键合，或者与化合物(1411)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1411)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。
图54是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1433)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1433)原子与MASP-2氨基酸残基原子之间存在三个不同的氢键。酰胺氮N3作为氢键供体与SER 654的羰基氧O相互作用。哌啶氮N5作为氢键供体与GLY 656的羰基氧O相互作用。羰基氧O2作为氢键受体与GLY 656的氮N相互作用。在活性位点的这个区域中显示六个水分子包括在晶体结构内，其中四个参与氢键键合，或者与化合物(1433)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1433)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。
图55是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1435)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1435)原子与MASP-2氨基酸残基原子之间存在五个不同的氢键。氨基氮N5作为氢键供体与ASP 627的羧酸酯氧OD2以及作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用。酰胺氮N3作为氢键供体与SER 654的羰基氧相互作用。吡咯烷氮N2作为氢键供体与GLY 656的羰基氧相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。此外，在活性位点的这个区域中显示八个水分子包括在活性位点的这个区域中的晶体结构内，其中三个参与氢键键合，或者与化合物(1435)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1435)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。还存在氯离子，其可参与与吡咯烷氮N2的氢键键合。
图56是MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1441)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1441)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在五个不同的氢键。氨基氮N5作为氢键供体与SER 657的羰基氧O相互作用，并作为氢键供体与ASP 627的羧基氧原子OD2相互作用。吡啶氮N4可作为氢键供体与SER 628的羰基氧O相互作用，并与水分子在H-键键合距离内，其可作为受体或供体与该水分子相互作用。酰胺氮N1作为氢键供体与SER 654的羰基氧相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮原子相互作用。此外，在活性位点的这个区域中显示总共十二个水分子包括在晶体结构内，其中三个显示参与氢键键合，或者与化合物(1441)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1441)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。
图57为MASP-2CCP2-SP氨基酸与化合物(1450)通过氢键相互作用的示例。如其中所示，在化合物(1450)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间存在三个不同的氢键。酰胺氮N3作为氢键供体与SER 654的羰基氧O相互作用。吡咯烷氮N2作为氢键供体与GLY 656的羰基氧O相互作用。羰基氧O1作为氢键受体与GLY 656的氮N相互作用。在活性位点的这个区域中显示九个水分子包括在晶体结构内，其中三个参与氢键键合，或者与化合物(1450)的一个或多个原子键合，或者作为特定化合物(1450)原子和MASP-2氨基酸残基原子之间的桥连水分子。还存在氯离子，其参与与吡咯烷氮原子N2的氢键键合。
在某些方面，本公开内容提供具有MASP-2抑制活性的化合物，用于治疗MASP-2相关的疾病或病症的治疗用途，其中所述化合物具有以下相互作用(a)至(e)中的一个或多个，例如1、2、3、4或5个：
a)所述化合物通过H-键与MASP-2中的PRO 606、ASP 627、SER 628、ARG 630、SER633、SER 654、GLY 656、SER 657、CYS 660和GLN 665中的一个或多个结合；
b)所述化合物通过离子或静电相互作用或氢键键合结合至MASP-2中的ASP 627和ARG 630中的一个或多个；
c)所述化合物在MASP-2中通过水分子与MASP-2中的TYR 602、TYR 607、ASP 627、SER 628、SER 657、ASN 659、GLU 662、TRP 655、GLY656、CYS660、GLN 665、TYR 666、VAL 668和ARG 630的一个或多个相互作用；
d)所述化合物通过π-π相互作用与MASP-2中的PHE 529、TYR 607和TRP 655中的一个或多个相互作用；和
e)所述化合物通过范德华接触与MASP-2中的ALA 468、ALA 469、HIS 483、ASP526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、LEU 575、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、GLY 634、GLY 635、VAL 653、SER654、TRP 655、GLY656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY 667和TYR 669中的的一个或多个相互作用，
其中所述化合物不是内源性MASP-2配体或底物。
在某些方面，本公开内容提供具有MASP-2抑制活性的化合物，用于治疗MASP-2相关的疾病或病症的治疗用途，其中所述化合物具有以下相互作用(a)至(e)中的一个或多个，例如1、2、3、4或5个：
a)所述化合物通过H-键与MASP-2中的PRO 606、ARG 630、SER 633、SER 654、SER657、CYS 660和GLN 665中的1、2、3、4、5、6或7个结合；
b)所述化合物通过范德华接触与MASP-2中的ALA 469、GLY 634、GLY 635、SER657、ASN 659、CYS 660、GLN 665和TYR 669中的1、2、3、4、5、6、7或8个相互作用。
蛋白数据库登录号3TVJ)。以下MASP-2残基被鉴定为通过氢键结合至肽SGMI-2：GLY 656(2个H-键)、ASP 627、SER 628(2个H-键)、SER 633(2个H-键)、GLY 631、THR 467(3个H-键)、GLY 464、GLY 465、MET 658，和通过与PRO 608、PHE 529、TYR 602、TYR 607、TRP655、HIS 483、ALA 484、VAL 653、LEU 575、LEU 581、ALA 468、THR 466和ARG 630的范德华相互作用结合。采用LigPlot+进行的相关结构3TVJ的分析得出以下氨基酸参与非键合接触：GLY 464、GLY 465、THR 466、THR 467、ALA 468、HIS 483、ALA 484、HIS 525、ASP 526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、LEU 575、LEU 581、TYR 602、PRO 606、TYR 607、PRO 608、ARG609、GLY 610、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP655、GLY 656、MET 658、GLY 667。
在某些方面，本公开内容提供具有MASP-2抑制活性的化合物，用于治疗MASP-2相关的疾病或病症的治疗用途，其中所述化合物具有以下相互作用(a)至(e)中的一个或多个，例如1、2、3、4或5个：
a)所述化合物通过H-键与MASP-2中的ASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN665和SER 657中的一个或多个结合；
b)所述化合物通过离子或静电相互作用或氢键键合结合至MASP-2中的ASP 627；
c)所述化合物在MASP-2中通过水分子与MASP-2中的ASP 627、GLN 665、SER 657、ASN 659、SER 628、GLU 662、VAL 668、TYR607、TYR602、ARG630中的一个或多个相互作用；
d)所述化合物通过π-π相互作用与MASP-2中的PHE 529、TYR 607和TRP 655中的一个或多个相互作用；和
e)所述化合物通过范德华接触与MASP-2中的HIS 483、PHE 529、PRO 606、TYR607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY 667和TYR 669中的一个或多个相互作用，
其中所述化合物不是内源性MASP-2配体或底物。
在某些方面，所述化合物采用上述特征(a)至(e)的1、2、3、4或5个(以任何组合方式)相互作用。所述化合物不是内源性MASP-2配体或底物。
在一些实施方案中，所述化合物通过H-键与MASP-2中的以下的一个或多个结合：PRO 606、ASP 627、SER 628、SER 633、SER 654、GLY 656、SER 657、CYS 660和GLN 665。
在一些实施方案中，所述化合物通过H-键与MASP-2中的以下的一个或多个结合：ASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665和SER 657。
在一些实施方案中，所述化合物通过1-10个H-键结合。
在一些实施方案中，所述化合物通过3个H-键结合至SER 654和GLY 656，其中在MASP-2中存在两个与GLY 656的H-键。
在一些实施方案中，所述化合物通过离子或静电相互作用或氢键键合结合至MASP-2中的ASP 627和ARG 630中的一个或两个。
在一些实施方案中，所述化合物通过离子或静电相互作用或氢键键合结合至MASP-2中的ASP 627。
在一些实施方案中，所述化合物没有通过离子相互作用结合至MASP-2中的ASP627或ARG 630。
在一些实施方案中，所述化合物没有通过离子相互作用结合至MASP-2中的ASP627。
在一些实施方案中，所述化合物在MASP-2中通过水分子结合至MASP-2中的TYR602、TYR 607、ASP 627、SER 628、SER 657、ASN 659、GLU 662、TRP 655、GLY656、CYS660、GLN665、TYR 666、VAL 668和ARG 630中的一个或多个。
在一些实施方案中，所述化合物在MASP-2中通过水分子结合至ASP 627、GLN 665、SER 657、ASN 659、SER 628、GLU 662、VAL 668、TYR 607、TYR 602和ARG 630中的一个或多个。
在一些实施方案中，所述化合物在MASP-2中通过1-20个水分子结合。
在一些实施方案中，所述化合物在MASP-2中通过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17个水分子结合。
在一些实施方案中，所述化合物通过π-π相互作用与MASP-2中的PHE 529、TYR 607和TRP 655中的一个或多个相互作用。
在一些实施方案中，所述化合物通过范德华接触与MASP-2中的ALA 468、ALA 469、HIS 483、ASP 526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、LEU 575、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、GLY634、GLY 635、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY667和TYR 669中的一个或多个相互作用。
在一些实施方案中，所述化合物通过范德华接触与MASP-2中的HIS 483、PHE 529、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY 667和TYR 669中的一个或多个相互作用。
开发相互作用的上述规则集以提高MASP-2的抑制，而同时降低凝血酶的抑制。更具体地，上述规则提供相比于抑制凝血酶优先抑制MASP-2的化合物。在某些方面，MASP-2:凝血酶的选择性比为至少1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1或30:1。
结晶数据和证据有助于规则的开发和发现。
前述配体-MASP-2原子接触代表极性相互作用。成对距离包括配体原子与MASP-2原子的极性接触(氢键和离子键键合)，其中供体和受体原子之间的最大接触距离为如通过LigPlot+软件的氢键计算参数设置采用源自相应结晶MASP-2化合物共结构的模型计算的。MASP-2氨基酸残基编号(MASP-2AA#)根据Uniprot登录号O00187，氨基酸的原子编号(AA原子)根据蛋白数据库建立的惯例和原子配体编号如图1-57所绘指定。表A1(附录)示例配体原子的相互作用，其中D代表氢键供体，和A代表氢键受体。距离单位以埃计。
之前已经开发了MASP-2特异性肽抑制剂(Kocsis等人,2010,Héja等人,2012)。然而，尚未在公开的文献中报道具有类药特征的小分子抑制剂。通过结晶分析确定了人工形成的MASP-2特异性38-mer多肽(称为SGMI-2)与MASP-2的相互作用(Héja等人,2012,蛋白数据库登录号3TVJ)。以下MASP-2残基被鉴定为通过氢键结合至肽SGMI-2：GLY 656(2个H-键)、ASP 627、SER 628(2个H-键)、SER 633(2个H-键)、GLY 631、THR 467(3个H-键)、GLY464、GLY 465、MET 658，和通过与PRO 608、PHE 529、TYR 602、TYR 607、TRP 655、HIS 483、ALA 484、VAL 653、LEU 575、LEU 581、ALA 468、THR 466和ARG 630的范德华相互作用结合。采用LigPlot+进行的相关结构3TVJ的分析得出以下氨基酸参与非键合接触：GLY 464、GLY465、THR 466、THR 467、ALA 468、HIS 483、ALA 484、HIS 525、ASP 526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、LEU 575、LEU 581、TYR 602、PRO 606、TYR 607、PRO 608、ARG 609、GLY 610、SER611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP655、GLY 656、MET 658、GLY 667。据报道SGMI-2与MASP-2的相互作用导致MASP-2分子内的大量扭曲，和Héja等人(2012)指出此类扭曲可能导致能量耗损，潜在地弱化MASP-2的结合强度(参见Dávid Héja,Veronika Harmat,Krisztián Fodor,Matthias Wilmanns,József Dobó,Katalin A.Kékesi,Péter Závodszky,Péter Gál,Gábor Pál.MonospecificInhibitors Show That Both Mannan-binding Lectin-associated Serine Protease-1(MASP-1)and-2Are Essential for Lectin Pathway Activation and RevealStructural Plasticity of MASP-2.Journal of Biological Chemistry 287,20290-20300(2012)，通过引用并入本文中)。
表A2(附录)中给出了MASP-2与本文公开的化合物之间范德华型相互作用的配体-MASP-2原子接触。成对相互作用包括配体原子与MASP-2原子的接触，其中最小距离为和最大接触距离为/>如通过LigPlot+软件的非键合接触参数设置采用源自相应结晶MASP-2化合物共结构的模型计算的。MASP-2氨基酸残基编号(MASP-2AA#)根据Uniprot登录号O00187，氨基酸的原子编号(AA原子)根据蛋白数据库建立的惯例和原子配体编号如图1-18中所绘指定。距离单位以埃计。
在某些方面，具有MASP-2抑制活性的化合物的分子量为约300g/mol至约600g/mol、或约350g/mol至约550g/mol、或约350至约500g/mol，例如约350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490或约500g/mol。通常，小分子具有在这些范围内的分子量。
在某些方面，本公开内容提供相对于凝血酶对MASP-2具有选择性的化合物。换言之，与同样化合物对凝血酶的亲和力(即，对凝血酶的Ki更大)相比，感兴趣的化合物具有对MASP-2的更大的亲和力(即，对MASP-2的Ki更小)。在某些方面，MASP-2:凝血酶的选择性比为至少1.1:1、1.25:1、1.5:1、1.75:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1或30:1。
如将更详细描述地，MASP-2的活性位点具有“V”形裂缝(crevice)，其允许和容纳空间上较大的分子。MASP-2的V-形缝隙接受“长的”空间大体积结构部分，例如在本公开内容的某些分子的M4-区域中的可旋转芳族残基。
如将更详细描述地，MASP-2的活性位点具有“S1凹陷(indentation)”，其允许和容纳空间上较大的分子。MASP-2的S1凹陷接受“小的”结构部分，例如在本公开内容的某些分子的M1-区域中的氯氮杂吲哚残基中的甲基。
如将更详细描述地，MASP-2的活性位点具有“S2架(shelf)”，其允许和容纳空间上较大的分子。MASP-2的S2架接受“大的”结构部分，例如在本公开内容的某些分子的M3-区域中的谷氨酰胺酰基。
如将更详细描述地，MASP-2的活性位点具有“S3进入凹陷(entry indentation)”，其允许和容纳空间上较大的分子。MASP-2的S3进入凹陷接受连接本公开的某些分子的M3与M4链段的‘平面芳族’结构部分，例如吡唑环。
另一方面，凝血酶中活性位点的背面是封闭的。因此，由于这种封闭，较大或大体积基团不以与凝血酶相同的方式在空间上被容纳。凝血酶在活性位点中没有裂缝。因此，M4区域中的大体积基团没有被很好地容纳。
此外，结晶证据表明构成MASP-2的V形裂缝的关键氨基酸是下列6个氨基酸中的一个或多个：PHE 529、GLY 528、TRP 655、SER 611、PRO 608、TYR 607、PRO 606，例如1、2、3、4、5或所有6个氨基酸。
此外，发现凝血酶具有脊，产生对大体积残基(M4)的屏障，防止占据该位点。所述脊包括氨基酸ASN 98、LEU 99和ILE 174(使用蛋白数据库结构1K22编号限定)或GLU130和ILE209(使用蛋白数据库结构文件4BAH的编号限定)。然而，在MASP-2中的相应区域中，存在以氨基酸PHE 529、GLY 528、TRP 655、SER 611、PRO 608、TYR 607和PRO 606作为内衬(lined)的裂缝。由于在MASP-2中没有对大体积残基的相应的屏障，大体积残基可结合并提供设计相对于凝血酶或其它类似蛋白酶对MASP-2具有特异性的方法。
基于结晶模型，本公开内容的某些化合物具有相比于凝血酶，与MASP-2结合的特异性。
图58至63显示与MASP-2的S3-S4结合袋相比，凝血酶的S3-S4结合袋的区域，其中蛋白表面残基描绘为表面，并且结合的小分子描绘为球和棒。图58、图59、图61和图63示出凝血酶的S3-S4结合袋的区域，而MASP-2的S3-S4结合袋显示在图60和图62中。
图58描绘与凝血酶(蛋白数据库登录号4BAH)结合的美拉加群，其环己基嵌入到袋中，袋以由GLU 130、ASN 131、ILE 209和GLU 259形成的脊为内衬。美拉加群的苄脒官能团位于图像右手侧的凝血酶的深袋(S1)中。
图59显示了与凝血酶结合的美拉加群，叠加有与MASP-2结合的MASP-2选择性化合物(1065)，该叠加再现了与MASP-2结合的分子(1065)和与凝血酶结合的美拉加群的苄脒官能的位置，并且如图所示，与ASN 131和ILE 209形成的脊存在抵触。
图60为显示与MASP-2的SP结构域结合的化合物(1065)的图，该化合物的大体积苯基适合进入由一侧的MASP-2残基GLY 528和PHE 529以及相对侧的SER 611、PRO 608、TYR607和PRO 606形成的裂缝。
图61描绘与凝血酶结合的化合物(1334)，其苄基折叠回到由GLU 259和GLY 219形成的脊作为内衬的表面上。化合物(1334)的氯氮杂吲哚官能团位于图像右手侧的凝血酶的深袋(S1)中。
图62示例与MASP-2的SP结构域结合的化合物(1334)，其大体积苯基适合进入由一侧的MASP-2残基GLY 528和PHE 529以及相对侧的SER 611、PRO 608、TYR 607和PRO 606形成的裂缝中。
图63是显示与MASP-2结合的MASP-2选择性化合物(1334)和与凝血酶结合的化合物(1334)叠加的图。该叠加再现了与MASP-2结合的分子化合物(1334)和与凝血酶结合的化合物(1334)的氯氮杂吲哚官能的位置。
凝血酶中闭合的袋与MASP-2中开放的裂缝之间的差异提供了设计相对于凝血酶具有对MASP-2的选择性的化合物的机制。例如，伸长的和大体积的结构部分适合进入MASP-2裂缝，但将与凝血酶中的脊抵触。
图64和65示例基于结晶模型分析，在区域S3-S4中对MASP-2vs凝血酶选择性的示意描绘。图64示例MASP-2的S3-S4结合袋，而图65示例凝血酶的S3-S4结合袋。两者均以灰色显示蛋白，结合的小分子描绘为深灰色椭球。如图65所示，在凝血酶中，只有M4的小结构部分(例如环己基)可以适合进入由LEU99、ASN98、ILE174、GLU259、GLY219形成的袋中。图64显示了与MASP-2的SP结构域中等同的S3-S4袋结合的小分子，其进一步到达由一侧的MASP-2残基GLY 528和PHE 529以及相对侧的SER 611、PRO 608、TYR 607和PRO 606形成的裂缝中。因此，M4中具有伸长和大体积基团的较大分子可适合进入MASP-2中的裂缝中，但不能与凝血酶中的小S3-S4袋结合。图64显示了MASP-2中的开放的裂缝提供了设计相对于凝血酶具有对MASP-2的选择性的化合物的机制(在M4中容纳空间上大的体积基团)。
不受任何理论的限制，基于结构的分析，可以将MASP-2和凝血酶的结构特征以及分子与MASP-2和凝血酶中的这些特征相互作用的方式用来鉴定有助于MASP-2和凝血酶选择性的化合物的结合规则和结构特征。
S1-凹陷：不受任何理论的限制，应当理解MASP-2的S1袋可接受不可能适合进入凝血酶的S1袋中的某些大小和形状的分子。该位点可被例如本文所述化合物的结构部分M1占据。事实上，MASP-2的S1袋以包括GLY656、SER657、MET658、ASN659和CYS660的氨基酸序列作为内衬。在凝血酶中，相应的序列少了一个氨基酸(包括氨基酸GLY216、GLU217、GLY219和Cys220，使用蛋白数据库结构1K22编号限定)。MASP-2中的这一部分在S1袋中形成凹形空间，而在凝血酶中，空间较小，因此限制了可以结合到S1袋中的配体分子的大小。发现某些MASP-2选择性化合物形成H-键，并且与MASP-2的S1袋的表面衬层残基范德华接触，所述残基包括ASP627、SER628、CYS629、SER633、TRP655、GLY656、SER657、CYS660、GLY667和TYR669。因此，应当理解，相对于凝血酶，对抑制MASP-2具有选择性的化合物可以是与作为MASP-2的S-1袋内衬的氨基酸相互作用的化合物。例如，MASP-2选择性抑制剂可以包括与作为MASP-2的S1袋内衬的MASP-2的1个或更多个氨基酸(例如选自ASP627、SER628、CYS629、SER633、TRP655、GLY656、SER657、CYS660、GLY667和TYR669的那些氨基酸)形成例如1、2、3、4或5个或更多个H-键键合相互作用，和/或例如，1、2、3、4或5个范德华相互作用的化合物。
S2架：虽然不受任何理论的限制，但应理解，通过包括与MASP-2的S2区相互作用的基团，可增加相对于凝血酶对MASP-2抑制的选择性，例如，M3结构部分可通过在甘氨酸碳或氮上引入取代基而提供相对于凝血酶对MASP-2抑制的选择性。MASP-2的S2区域可容纳大和小的取代基，它们可与表面衬层残基(如SER654的肽主链、TRP655和GLY656的肽主链和羰基、以及HIS483的侧链)形成H-键和范德华接触，但由于空间相互作用，凝血酶中类似的结合姿势(pose)是不利的。因此，应当理解，相对于凝血酶，具有抑制MASP-2的选择性的化合物可以是与MASP-2的S-2区域中的氨基酸相互作用的化合物。例如，MASP-2选择性抑制剂可包括与MASP-2的S2区域中的MASP-2的1个或更多个氨基酸(例如选自SER654、TRP655、GLY656和HIS483的那些氨基酸)形成例如1、2、3、4或5个或更多个H-键键合相互作用，和/或例如1、2、3、4或5个范德华相互作用的化合物。
S3进入凹陷：虽然不受任何理论的限制，但应理解，通过引入与MASP-2中S3进入位点相互作用的基团，例如作为连接M3和M4结构部分的连接基元素(linker element)，如平面芳族基团和/或可通过GLY656的羰基形成氢键受体的基团，可有利于相对于凝血酶对MASP-2抑制的选择性。在MASP-2中，S3进入位点由5氨基酸序列的前两个氨基酸组成，所述氨基酸序列包括氨基酸GLY656、SER657、MET658、ASN659和CYS660，而在凝血酶(1k22.pdb)中，相应的位点仅由4氨基酸序列(包括氨基酸GLY216、GLU217、GLY219和Cys220)的第一个组成。由于凝血酶中相应的缩短序列，GLY216羰基被置换，并且不能与和MASP-2的相应区域相互作用的化合物形成有利的相互作用。因此，应当理解，相对于凝血酶具有抑制MASP-2的选择性的化合物可以是与MASP-2的S3进入位点处的氨基酸相互作用的化合物。例如，MASP-2选择性抑制剂可包括与MASP-2的S3进入位点处的MASP-2衬层的1个或更多个氨基酸(例如选自GLY656、SER657、MET658、ASN659和CYS660的那些氨基酸)形成例如1、2、3、4、或5个或更多个H-键键合相互作用和/或例如1、2、3、4、或5个范德华相互作用的化合物。
G.通过参照药效团模型定义的化合物
本公开内容还提供了MASP-2的小分子抑制剂，其可参照药效团模型进行描述。已经发现，能够结合和抑制MASP-2的化合物，特别是按照上述结合规则与MASP-2结合的化合物，可以使用药效团模型就它们的结构特征进行描述。
表1中所述的药效团模型及其在图67-75中显示的性质代表MASP-2抑制剂的平均药效团元素，如在蛋白制备和采用Small-Molecule Drug Discovery Suite 2018-4(LLC,New York,NY 2018)进行蛋白结构比对并采用来自sklearn的KMeans(版本0.20.3；Machine Learning in Python,Pedregosa等人,JMLR 12,第2825-2830页,2011)分簇(clustered)后进行PHASE分析而获得的。
通常已经在Dixon等人,J.Comput.Aided Mol.Des.,2006,20,647–671和Dixon等人,Chem.Biol.Drug Des.,2006,67,370-372中描述了用于药效团分析的PHASE方法。采用Prody(Bakan等人,Bioinformatics,2011,27(11),1575-1577；Bakan等人,Bioinformatics,2014,30(18),2681-2683)和Python编程语言进行分析。
简言之，在Maestro版本2018-4(LLC)中制备了与人MASP-2小分子晶体结构结合的本文所述的小分子抑制剂的晶体结构。加入氢，调节质子化状态，并优化氢键相互作用。在不对称单元(ASU)中鉴定了具有不同构象和/或结合模式的几种分子的情况下，将这些分子分开并作为单独的蛋白配体复合物处理。此外，将无序的小分子作为单独的配体构象进行处理。重原子坐标未被修饰，即，未通过最小化修饰。
然后通过使用每个小分子的内的所有主链原子(不含SEQ ID NO:1的残基594–611)来比对制得的结构。
删去蛋白原子、溶剂原子和离子以获得仅小分子状态的比对。
使用来自LLC的程序create_molSites将每个小分子转化为单独的3维药效团。除了标准特征定义之外，还创建了另外的药效团元素以考虑正的可离子化基团也可以是氢键供体。在随后的分析中，将该特征与标准氢键供体特征合并。将正的可离子化基团(N)的定义扩展到包括pKa≥6.0的基团(如使用Epik(/>LLC)计算的)。获得来自小分子的药效团元素的比对。
使用来自sklearn的KMeans通过笛卡尔坐标将所有药效团元素的如此获得的比对进行分簇。在几次尝试后，选择每个药效团特征的簇中心的数目以实验模拟观察到的SAR，并且删去很少的药效团元素。所有的簇中心代表全部药效团的平均特征。
使用Python 3.6和Prody进行分析。
在PHASE方法中，每个配体结构由3D空间中的一组点表示，所述一组点与可以促进配体与其靶标受体之间的非共价结合的各种化学特征一致。这些药效团位点可通过类型、位置和(如果适用的话)方向性来表征。药效团元素包括：氢键受体(O)、氢键供体(H)、疏水基(C)、负的可离子化基团(X)、正的可离化基团(N)和芳环(CA)。
氢键受体位点(O)位于携带一个或多个可贡献的(donatable)孤对电子的表面可及原子(surface-accessible atom)上，并且根据受体原子的杂化，矢量属性被赋予每个理想化的氢键轴。
氢键供体位点(H)以每个可贡献的氢原子为中心，并且单一矢量特征沿其理想化的氢键轴取向。
疏水基团(C)使用描述于Greene等人,J.Chem.Inf.Comput.Sci.1994,34,1297的程序指定。环、异丙基、叔丁基、各种卤代部分和链，只要有四个碳原子，各自被视为单个疏水位点。五个或更多个碳的链断裂成含有两个至四个碳的更小片段，并且每个片段被指定为单独的疏水位点。给定疏水位点的位置是相关片段中非氢原子位置的加权平均值(rH)。
这里，si是原子i的溶剂可及表面积，使用的探针半径计算，和ti是疏水性因子，其范围为0-1(极性原子(O、N、S)指定为疏水性0，至少三个键来自任何极性原子的碳和卤素的值为1；中等疏水性指定为极性原子在两个键的距离内时的碳和卤素)。
正的可离子化基团(N)和负的可离子化基团(X)被建模为位于形式上带电的原子上或在其上共享离子电荷的一组原子的形心处的单个点。如上所述，在本分析中，正的可离子化基团的定义扩展到包括pKa≥6.0的正的可离子化基团。因此，本文所述的正的可离子化基团药效团元素应当理解为包括pKa≥6.0(使用Epik(LLC)计算)的正的可离子化基团。
芳环(CA)可以与其它疏水基团区分开，并且被指定为单独类型的药效团特征，由位于每个芳环形心的单一位点表示，并且与环平面垂直的双头矢量与位点相关。
对于本文提供的这种分析，仅使用每个药效团元素的位置，并且不考虑矢量类型信息。
药效团分析发现，作为MASP-2抑制剂有活性的化合物包括一种或多种的组合，例如表1中所列元素的组合。表1列出了MASP-2抑制剂化合物的药效团元素，其根据元素类型和在埃刻度上确定药效团元素的相对位置的笛卡尔坐标(x，y，z)指定。基于所有药效团元素O2的平均位置定义笛卡尔体系的起点，其被定义为(0.0，0.0，0.0)。所给出的笛卡尔坐标表示每个药效团元素坐标的平均值(均值)。表1列出了所研究配体的x、y和z坐标值的标准偏差。
虽然不受任何理论的限制，但是应当理解，作为MASP-2抑制剂有活性的化合物将包括至少一个或两个，优选三个或更多个表1中所列药效团元素的组合。例如，作为MASP-2抑制剂有活性的化合物可以包括1个或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22个药效团元素的组合，优选3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个或更多个表1中所列药效团元素的组合。
虽然不受任何理论的限制，但是应当理解，如果药效团元素或药效团元素的组合存在于化合物中并且化合物在生理温度(37℃)下具有可及构象，所述构象可以将药效团元素置于表1中列出的x、y和z的平均值的四个标准偏差内，优选三个标准偏差内，更优选两个标准偏差内，并且最优选一个标准偏差内，则认为化合物包括表1中列出的药效团元素或药效团元素的组合。由x、y和z坐标中的每一个的平均值和允许的误差(加上或减去四个、三个、两个或一个标准偏差)限定的范围可以被认为限定了一个框，在该框内应该发现活性MASP-2抑制剂化合物的药效团元素。
表2A列出了药效团元素的坐标，以平均值(x，y，z)坐标加上或减去一个或两个标准偏差的范围列出。表2B列出了药效团元素的坐标，以平均值(x，y，z)坐标加上或减去三或四个标准偏差的范围列出。
表1:MASP-2抑制剂的药效团元素和它们的坐标
表2A:药效团元素坐标范围MASP-2抑制剂
表2B:药效团元素坐标范围MASP-2抑制剂
本公开内容提供用于治疗MASP-2相关的疾病或病症的化合物，其中所述化合物包含药效团元素的组合，所述药效团元素的组合包括：
(a)S1药效团组，其包含CA1和N1药效团元素或CA1和C5药效团元素；和/或
(b)S2药效团组，其包含H4和O2药效团元素；和/或
(c)S3药效团组，其包含C2药效团元素和N2或H3药效团元素；
其中：
C2和C5为疏水基团；
CA1为芳环；
H3和H4为氢键供体；
N1和N2为正的可离子化基团；和
O2为氢键受体；
其中C2、C5、CA1、H3、H4、N1、N2、和O2具有下表3、4或5中给出的范围内的坐标。
在一些实施方案中，所述化合物包含药效团元素的组合，所述药效团元素的组合包括：
(a)S1药效团组，其包含CA1和N1药效团元素或CA1和C5药效团元素；和
(b)S2药效团组，其包含H4和O2药效团元素；和
(c)S3药效团组，其包含C2药效团元素和N2或H3药效团元素，
其中C2、C5、CA1、H3、H4、N1、N2和O2具有下表3、4或5中给出的范围内的坐标。
在一些实施方案中，C2、C5、CA1、H3、H4、N1、N2和O2具有下表3中给出的范围内的坐标：
表3.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
C2 0.30±3.55 1.17±4.04 -2.76±4.77
C5 2.64±0.65 -4.84±0.67 4.79±0.88
CA1 -0.61±1.49 -3.55±1.15 2.50±1.70
H3 -0.36±1.76 -3.03±6.32 -0.98±3.01
H4 -0.28±2.24 -1.61±5.03 3.01±1.68
N1 0.10±1.70 -5.35±3.00 1.66±2.68
N2 -0.49±1.11 -0.11±1.45 -2.46±1.12
O2 0.00±2.23 0.00±2.00 0.00±2.65
。
在一些实施方案中，C2、C5、CA1、H3、H4、N1、N2和O2具有下表4中给出的范围内的坐标：
表4.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
C2 0.30±2.37 1.17±2.69 -2.76±3.18
C5 2.64±0.43 -4.84±0.45 4.79±0.59
CA1 -0.61±1.00 -3.55±0.76 2.50±1.13
H3 -0.36±1.17 -3.03±4.21 -0.98±2.01
H4 -0.28±1.49 -1.61±3.35 3.01±1.12
N1 0.10±1.13 -5.35±2.00 1.66±1.78
N2 -0.49±0.74 -0.11±0.96 -2.46±0.75
O2 0.00±1.49 0.00±1.33 0.00±1.77
。
在一些实施方案中，C2、C5、CA1、H3、H4、N1、N2和O2具有下表5中给出的范围内的坐标：
表5.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
C2 0.30±1.18 1.17±1.35 -2.76±1.59
C5 2.64±0.22 -4.84±0.22 4.79±0.29
CA1 -0.61±0.5 -3.55±0.38 2.5±0.57
H3 -0.36±0.59 -3.03±2.11 -0.98±1.00
H4 -0.28±0.75 -1.61±1.68 3.01±0.56
N1 0.10±0.57 -5.35±1.00 1.66±0.89
N2 -0.49±0.37 -0.11±0.48 -2.46±0.37
O2 0.00±0.74 0.00±0.67 0.00±0.88
。
在一些实施方案中，S1药效团组包含CA1和N1药效团元素。
在一些实施方案中，S1药效团组还包含C3药效团元素，其中C3为疏水基团并具有下表6中给出的范围内的坐标。
表6.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
C3 -0.41±2.67 -2.85±4.98 4.64±0.35
。
在一些实施方案中，C3具有下表7中给出的范围内的坐标。
表7.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
C3 -0.41±1.78 -2.85±3.32 4.64±0.23
。
在一些实施方案中，C3具有下表8中给出的范围内的坐标。
表8.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
C3 -0.41±0.89 -2.85±1.66 4.64±0.12
。
在一些实施方案中，S1药效团组包含CA1和C5药效团元素。
在一些实施方案中，S1药效团组还包含1、2或3个选自C7、H2和O4的药效团元素，其中：
C7为疏水基团；
H2为氢键供体；和
O4为氢键受体；和
其中C7、H2和O4具有下表9中给出的范围内的坐标：
表9.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
C7 -0.85±1.04 -5.92±0.87 0.26±2.56
H2 -2.25±1.04 -2.33±2.11 2.28±2.89
O4 -1.97±2.32 -3.24±1.99 2.08±1.59
。
在一些实施方案中，C7、H2和O4具有下表10中给出的范围内的坐标：
表10.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
C7 -0.85±0.70 -5.92±0.58 0.26±1.71
H2 -2.25±0.69 -2.33±1.41 2.28±1.93
04 -1.97±1.54 -3.24±1.33 2.08±1.06
。
在一些实施方案中，C7、H2和O4具有下表11中给出的范围内的坐标：
表11.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
C7 -0.85±0.35 -5.92±0.29 0.26±0.85
H2 -2.25±0.35 -2.33±0.7 2.28±0.96
O4 -1.97±0.77 -3.24±0.66 2.08±0.53
。
在一些实施方案中，S1药效团组包含C7药效团元素。
在一些实施方案中，S1药效团组包含H2药效团元素。
在一些实施方案中，S1药效团组包含O4药效团元素。
在一些实施方案中，S2药效团组还包含1或2个选自CA6和O1的药效团元素，其中：
CA6为芳环；
O1为氢键受体；
其中CA6和O1具有下表12中给出的范围内的坐标：
表12.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
CA6 -1.88±3.34 2.21±1.76 -1.85±5.19
O1 -2.52±2.03 0.57±2.16 2.02±1.70
。
在一些实施方案中，CA6和O1具有下表13中给出的范围内的坐标：
表13.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
CA6 -1.88±2.23 2.21±1.18 -1.85±3.46
O1 -2.52±1.35 0.57±1.44 2.02±1.13
。
在一些实施方案中，CA6和O1具有下表14中给出的范围内的坐标：
表14.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
CA6 -1.88±1.11 2.21±0.59 -1.85±1.73
O1 -2.52±0.68 0.57±0.72 2.02±0.57
。
在一些实施方案中，S1药效团组包含CA6药效团元素。
在一些实施方案中，S1药效团组包含O1药效团元素。
在一些实施方案中，S3药效团组包含C2和N2药效团元素。
在一些实施方案中，S3药效团组还包含H3药效团元素。
在一些实施方案中，所述化合物还包含S4药效团组；其中S4药效团组包含C4、CA2、CA4或CA5药效团元素；其中
C4为疏水基团；和
CA2、CA4和CA5为芳环；和
其中C4、CA2、CA4和CA5具有下表15中给出的范围内的坐标：
表15.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
C4 4.09±3.95 5.54±2.84 -4.66±3.73
CA2 4.00±1.43 3.49±0.97 -3.49±1.07
CA4 4.02±4.37 5.89±2.29 -3.90±0.62
CA5 1.84±3.83 2.62±3.80 -5.13±2.70
。
在一些实施方案中，C4、CA2、CA4和CA5具有下表16中给出的范围内的坐标：
表16.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
C4 4.09±2.63 5.54±1.89 -4.66±2.49
CA2 4.00±0.96 3.49±0.65 -3.49±0.72
CA4 4.02±2.92 5.89±1.52 -3.90±0.41
CA5 1.84±2.55 2.62±2.53 -5.13±1.80
。
在一些实施方案中，C4、CA2、CA4和CA5具有下表17中给出的范围内的坐标：
表17.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
C4 4.09±1.32 5.54±0.95 -4.66±1.24
CA2 4.00±0.48 3.49±0.32 -3.49±0.36
CA4 4.02±1.46 5.89±0.76 -3.90±0.21
CA5 1.84±1.28 2.62±1.27 -5.13±0.90
。
在一些实施方案中，S4药效团组包含C4。
在一些实施方案中，S4药效团组包含CA2。
在一些实施方案中，S4药效团组包含CA4。
在一些实施方案中，S4药效团组包含CA5。
在一些实施方案中，S4药效团组还包含1、2、3或4个另外的药效团元素，其选自C6、C7、CA4和CA5，其中：
C6和C7为疏水基团；和
CA4和CA5为芳环；和
其中C6、C7、CA4和CA5具有下表18中给出的范围内的坐标：
表18.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
C6 6.01±2.25 2.84±1.61 -2.56±1.01
C7 -0.85±1.04 -5.92±0.87 0.26±2.56
CA4 4.02±4.37 5.89±2.29 -3.90±0.62
CA5 1.84±3.83 2.62±3.80 -5.13±2.70
。
在一些实施方案中，C6、C7、CA4和CA5具有下表19中给出的范围内的坐标：
表19.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
C6 6.01±1.50 2.84±1.07 -2.56±0.67
C7 -0.85±0.70 -5.92±0.58 0.26±1.71
CA4 4.02±2.92 5.89±1.52 -3.90±0.41
CA5 1.84±2.55 2.62±2.53 -5.13±1.80
。
在一些实施方案中，C6、C7、CA4和CA5具有下表20中给出的范围内的坐标：
表20.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
C6 6.01±0.75 2.84±0.54 -2.56±0.34
C7 -0.85±0.35 -5.92±0.29 0.26±0.85
CA4 4.02±1.46 5.89±0.76 -3.90±0.21
CA5 1.84±1.28 2.62±1.27 -5.13±0.90
。
在一些实施方案中，S4药效团组包含C6药效团元素。
在一些实施方案中，S4药效团组包含C7药效团元素。
在一些实施方案中，S4药效团组包含CA4药效团元素。
在一些实施方案中，S4药效团组包含CA5药效团元素。
在一些实施方案中，所述化合物还包含RM药效团组；其中RM药效团组包含CA3药效团元素，其中CA3为芳环，其具有下表21中给出的范围内的坐标：
表21.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
CA3 -5.29±2.52 -1.15±4.44 -2.77±3.26
。
在一些实施方案中，CA3具有下表22中给出的范围内的坐标：
表22.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
CA3 -5.29±1.68 -1.15±2.96 -2.77±2.17
。
在一些实施方案中，CA3具有下表23中给出的范围内的坐标：
表23.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
CA3 -5.29±0.84 -1.15±1.48 -2.77±1.09
。
在一些实施方案中，RM药效团组还包含1或2个另外的药效团元素，其选自H1和O3，其中：
H1为氢键供体；和
O3为氢键受体；和
其中H1和O3具有下表24中给出的范围内的坐标：
表24.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
H1 -8.33±0.18 -1.98±0.16 -5.56±0.17
O3 -6.82±8.67 -1.48±9.09 -5.36±10.78
。
在一些实施方案中，H1和O3具有下表25中给出的范围内的坐标：
表25.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
H1 -8.33±0.12 -1.98±0.11 -5.56±0.11
O3 -6.82±5.78 -1.48±6.06 -5.36±7.19
。
在一些实施方案中，H1和O3具有下表26中给出的范围内的坐标：
表26.
药效团元素 x坐标 y坐标 z坐标
H1 -8.33±0.06 -1.98±0.05 -5.56±0.06
O3 -6.82±2.89 -1.48±3.03 -5.36±3.59
。
在一些实施方案中，RM药效团组包含H1。
在一些实施方案中，RM药效团组包含O3。
图66示出MASP+2结合子袋的示意图。尽管不受任何理论限制，应理解，某些药效团组和元素与结合至MASP-2蛋白的某些区域相关。仅出于清楚的原因，示出一些子袋并在下文的讨论和其它图中涉及。
发现表1中列出的药效团元素的某些组合是有利的并与更有效的活性相关。特别地，在一些实施方案中，有效的MASP-2抑制剂可以包含S1、S2和/或S3药效团组。在一些实施方案中，有效的MASP-2抑制剂可以包含S1、S2、S3和/或S4药效团组。
在一些实施方案中，S1药效团组可以选自药效团组S1a、S1b和S1c，其中：
S1a药效团组包含药效团元素CA1和N1；
S1b药效团组包含药效团元素CA1、N1和C3；和
S1c药效团组包含药效团元素CA1和C5元素，并可以还任选地包含药效团元素C5、C7、H2和/或O4中的1、2、3或4个。
S2药效团组包含药效团元素H4和O2，并可以任选地还包含药效团元素O1和/或CA6。
在一些实施方案中，S3药效团组可以选自药效团组S3a和S3b，其中：
S3a药效团组包含药效团元素C2和N2，并可以任选地还包含药效团元素H3；和
S3b药效团组包含药效团元素C3和H3。
所述化合物还可以包含S4药效团组。
在一些实施方案中，S4药效团组可以选自药效团组S4a、S4b、S4c、S4d、S4e和S4f，其中：
S4a药效团组包含药效团元素CA2，并可以任选地还包含药效团元素C6、C7、CA4和/或CA5中的1、2、3或4个；
S4b药效团组包含药效团元素CA2；
S4c药效团组包含药效团元素CA2和CA4；
S4d药效团组包含药效团元素CA2和C6；
S4e药效团组包含药效团元素CA5；和
S4e药效团组包含药效团元素C4。
所述化合物还可以包含RM药效团组，其包含药效团元素CA3。RM药效团组可以还任选地包含1或2个选自H1和/或H3的药效团元素。
优选的是其中存在S1、S2、S3和S4药效团组的组合。也可以任选地存在RM药效团组。
表27提供药效团组元素和组合的列表。括号中示出任选的元素。
表27.药效团组元素和组合的列表
药效团组 药效团元素
S1a CA1，N1
S1b CA1，N1，C3
S1c CA1，C5，(C7)，(O4)，(H2)
S2 H4，(O1)，O2，(CA6)
S3a N2，(H3)，C2
S3b H3，C2
S4a CA2，(CA4)，(CA5)，(C6)，(C7)
S4b CA2
S4c CA2，CA4
S4d CA2，C6
S4e CA5
S4f C4
RM CA3，(O3)，(H1)
。
括号中的元素可以匹配。
所述药效团元素和每个配体在其结晶构象中的最接近原子之间的距离总结在表A4(附录)中，分开由所述药效团元素匹配的原子的距离和键角和扭转角总结在表A5-A7(附录)中并在图67-75中定义，和药效团元素和最近的结合位点残基之间的距离(表A8)。
表A4描述了当小分子结合到hMASP-2的结合位点时，对于所述小分子的构象，各个平均药效团元素和小分子之间的距离。配体-蛋白复合物通过X-射线晶体学实验确定。用于本文描述的统计值概括了特定距离的所有值。缺失值表明在分子中不存在平均药效团元素。
表A5描述了当分子结合到通过选择药效团元素匹配的hMASP-2的结合位点时，分子中特定原子之间的距离。配体-蛋白复合物通过X-射线晶体学实验确定。用于本文描述的统计值概括了各距离的所有值。缺失值表示在分子中不存在一个或两个药效团元素。
表A6描述了当分子结合到通过选择药效团元素匹配的hMASP-2的结合位点时，分子中特定原子之间的角度。配体-蛋白复合物通过X-射线晶体学实验确定。用于本文描述的统计值概括了各角度的所有值。缺失值表示在分子中不存在一个、两个或三个药效团元素。
表A7描述了当分子结合到通过选择药效团元素匹配的hMASP-2的结合位点时，分子中特定原子之间的扭转角。配体-蛋白复合物通过X-射线晶体学实验确定。用于本文描述的统计值概括了各扭转角的所有值。缺失值表示在分子中不存在一个、两个、三个或四个药效团元素。
表A8描述了在每个药效团元素和所有hMASP-2晶体结构的结合位点残基之间的最短距离。从比对的配体-蛋白复合物开始，用平均药效团模型替换每个结构中的小分子。各药效团元素可以与若干个结合位点残基相互作用。此外，不同的残基原子可以与药效团元素形成最短的距离。药效团元素和残基之间的所有距离的总结统计形成了本文中的描述的基础。
将药效团的中心定义为S2区域(图67和68)(表27)，包括氢键供应基团H4、氢键接受基团O1和氢键接受基团O2，其在所有化合物中是高度恒定的。可以匹配另外的芳环(CA6)。有效的MASP-2抑制剂化合物匹配4个这些药效团元素之一。H4和O1之间的距离d(H4,O1)平均为标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>HA和O2之间的距离d(H4,O2)平均为/>标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>O1和O2之间的距离d(O1,O2)平均为/>标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>在O1、O2和H4之间的由O1、O2和H4定义的键角∠(O1,O2,H4)平均为125.22°，标准偏差为16.57°，最小值为61.95°，和最大值为156.25°。在CA6和O1之间的平均距离d(CA6,O1)为/>标准偏差为/>最小值为和最大值为/>在CA6和O2之间的平均距离d(CA6,O2)为/>标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>在O1、CA6和O2之间的平均键角∠(O1,CA6,O2)为106.01°，标准偏差为33.54°，最小值为75.74°和最大值为159.18°。由CA6、O1、H4和O2定义的平均扭转角∠(CA6,O1,H4,O2)为17.40°，标准偏差为29.14°，最小值为-19.90°和最大值为55.30°。
在图67和68和表27中定义的S1区域中的药效团元素表示对于有效MASP-2抑制优选的药效团子集的集合。子集共同具有芳环CA1，其与O1和O2形成键角∠(CA1,O1,O2)，平均为109.45°，标准偏差为12.06°，最小值为72.65°和最大值为151.69°。由CA1、O2、H4和O1定义的平均扭转角∠(CA1,O2,H4,O1)为-76.06°，标准偏差为50.45°，最小值为-175.49°和最大值为150.81°。在CA1和O1之间的平均距离d(CA1,O1)为和标准偏差为最小值为/>和最大值为/>在CA1和O2之间的平均距离d(CA1,O2)为/>和标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>
对于表27中的S1a药效团组，带正电荷的基团N1对于化合物作为有效MASP-2抑制剂是优选的。在CA1和N1之间的平均距离d(CA1,N1)为和标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>在N1、CA1和O1之间的平均键角∠(N1,CA1,O1)为164.29°，标准偏差为5.24°，最小值为153.11°和最大值为176.16°。由N1、CA1、O2和H4定义的平均扭转角∠(N1,CA1,O2,H4)为-92.19°，标准偏差为67.16°，最小值为-159.59°和最大值为106.51°。
表27中的药效团组S1b表示具有另外的疏水基团C3的药效团组S1a的扩展。在C3和CA1之间的平均键距d(C3,CA1)为标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>在C3、CA1和O1之间的平均键角∠(C3,CA1,O1)为149.91度，标准偏差为0.51°，最小值为148.89°和最大值为151.05°。由C3、CA1、O1和H4定义的平均扭转角∠(C3,CA1,O1,H4)为28.54°，标准偏差为9.82°，最小值为21.76°和最大值为66.00°。在CA1和N1之间的平均距离d(CA1,N1)为/>和标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>在N1、CA1和O1之间的平均键角∠(N1,CA1,O1)为173.40°，标准偏差为2.20°，最小值为161.82°和最大值为175.41°。由N1、CA1、O1和H4定义的平均扭转角∠(N1,CA1,O1,H4)为2.57°，标准偏差为29.67°，最小值为-107.13°和最大值为58.16°。
药效团组S1c包含药效团元素芳环CA1和疏水基团C5、任选的氢键受体O4、或疏水基团C7或任选的氢键供应基团H2。在CA2和O4之间的平均距离d(CA1,O4)为标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>在O1、CA1和O4之间的平均键角∠(O1,CA1,O4)为64.90°，标准偏差为5.55°，最小值为51.33°和最大值为73.28°。由O4、CA1、O1和H4定义的平均扭转角∠(O4,CA1,O1,H4)为-51.12°，标准偏差为146.72°，最小值为-176.00°和最大值为175.38°。在CA1和C5之间的平均距离d(CA1,C5)为/> 标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>在C5、CA1和O1之间的平均键角∠(C5,CA1,O1)平均为159.21°，标准偏差为4.12°，最小值为150.20°和最大值为164.79°。由C5、CA1、O1和H4定义的平均扭转角∠(C5,CA1,O1,H4)为-2.73°，标准偏差为39.57°，最小值为-110.81°和最大值为38.04°。在CA1和C7之间的平均距离d(CA1,C7)为/>标准偏差为/>最小值为/>和最大值为3.065A。在C7、CA1和O1之间的平均键角∠(C7,CA1,O1)为132.37°，标准偏差为8.18°，最小值为121.01°和最大值为139.92°。由C7、CA1、O1和H4定义的平均扭转角∠(C7,CA1,O1,H4)为-157.34°，标准偏差为4.95°，最小值为-161.01°和最大值为-150.35°。在O4和H2之间的平均距离d(O4,H2)为/>标准偏差为/>最小值为0.962，和最大值为0.983。在CA1、O4和H2之间的平均键角∠(CA1,O4,H2)为126.98°，标准偏差为2.30°，最小值为122.20°和最大值为131.81°。由H2、O4、CA1和O1定义的平均扭转角∠(H2,O4,CA1,O1)为29.82°，标准偏差为60.96°，最小值为-12.92°和最大值为174.89°。
在表27和图66和72中定义的S3区域包括可质子化的N2和或氢键供体H3和疏水基团C2。药效团元素S3a,b的集合中，氢键供应基团H3和/或正的可离子化基团N2(表27)对于提供人MASP-2的有效抑制剂是优选的。在O2和H3之间的平均距离d(O2,H3)为标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>平均键角∠(O1,O2,H3)为141.41°，标准偏差为17.50°，最小值为25.95°，和最大值为170.92°。由H4,O1,O2和H3定义的平均扭转角∠(H4,O1,O2,H3)为17.91°，标准偏差为88.16°，最小值为-176.95°和最大值为162.81°。在O2和N2之间的距离d(O2,N2)为/>标准偏差为/>最小值为和最大值为/>键角∠(O1,O2,N2)为139.32°，标准偏差为16.79°，最小值为44.76°和最大值为175.07°。由H4、O1、O2和N2定义的平均扭转角∠(H4,O1,O2,N2)为4794°，标准偏差为124.93°，最小值为-178.39°和最大值为177.59°。在N2和C2之间的平均距离d(N2,C2)为/>标准偏差为/>最小值为/>和最大值为在O2、N2和C2之间的平均键角∠(O2,N2,C2)为130.19°，标准偏差为11.79°，最小值为100.68°和最大值为168.69°。由O1、O2、N2和C2定义的平均扭转角∠(O1,O2,N2,C2)为99.05°，标准偏差为59.50°，最小值为-139.94°和最大值为151.54°。
S4区域包含一组疏水基团和芳环，其可以单独地或组合地匹配(详见表27和图72-74)。
在N2和C4之间的平均距离d(N2,C4)为标准偏差为/>最小值为和最大值为/>在O2、N2和C4之间的平均键角∠(O2,N2,C4)为109.14°，标准偏差为22.13°，最小值为49.80°和最大值为127.51°。由O1、O2、N2和C4定义的扭转角∠(O1,O2,N2,C4)为118.88°，标准偏差为15.36°，最小值为103.26°和最大值为145.41°。
CA5与N2的平均距离(d(N2,CA5))为4.939，标准偏差为0.623，最小值为和最大值为/>在CA5、N2和O2之间的标准键角∠(CA5,N2,O2)为152.85°，标准偏差为12.41°，最小值为111.73°和最大值为161.77°。由O1、O2、N2和CA5定义的平均扭转角∠(O1,O2,N2,CA5)为113.48°，标准偏差为68.44°，最小值为-161.98°和最大值为148.15°。
在CA2和N2之间的平均距离d(N2,CA2)为标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>在CA2、N2和O2之间的平均键角∠(CA2,N2,O2)为155.19°，标准偏差为2.86°，最小值为145.05°和最大值为163.85°。由O1、O2、N2和CA2定义的平均扭转角∠(O1,O2,N2,CA2)为114.96°，标准偏差为55.79°，最小值为-157.89°和最大值为159.77°。
在CA4和N2之间的平均距离d(N2,CA4)为标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>在CA4、N2和O2之间的平均键角∠(CA4,N2,O2)为160.71°，标准偏差为2.46°，最小值为154.82°和最大值为164.21°。由O1、O2、N2和CA4定义的平均扭转角∠(O1,O2,N2,CA4)为113.64°，标准偏差为14.37°，最小值为101.00°和最大值为155.91°。
在C6和N2之间的平均距离d(N2,C6)为标准偏差为/>最小值为和最大值为/>在C2、N2和O2之间的平均键角∠(C6,N2,O2)为102.26°，标准偏差为9.84°，最小值为88.59°和最大值为115.79°。由O1、O2、N2和C6定义的平均扭转角∠(O1,O2,N2,C6)为143.73°，标准偏差为4.82°，最小值为137.30°和最大值为150.07°。
化合物还可以匹配RM区域中的另一药效团簇中的一个或多个特征(表27,图66,72-75)。这个药效团簇由芳环CA3、氢键接受基团O3和氢键供应基团H1组成。
在N2和CA3之间的平均距离d(N2,CA3)为标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>在O2、N2和CA3之间的平均键角∠(O2,N2,CA3)为157.18°，标准偏差为3.95°，最小值为151.66°和最大值为161.48°。由O1、O2、N2和CA3定义的平均扭转角∠(O1,O2,N2,CA3)为-13.65°，标准偏差为20.56°，最小值为-34.52°，和最大值为24.87°。
在O3和N2之间的平均距离d(N2,O3)为标准偏差为/>最小值为和最大值为/>在O3、N2和O2之间的平均键角∠(O3,N2,O2)为166.02°，标准偏差为2.30°，最小值为162.76°和最大值为168.41°。由O1、O2、N2和O3定义的平均扭转角∠(O1,O2,N2,O3)为-25.81°，标准偏差为57.02°，最小值为-144.09°和最大值为43.95°。
在H1和N2之间的平均距离d(N2,H1)为标准偏差为/>最小值为和最大值为/>在H1、N2和O2之间的平均键角∠(H1,N2,O2)为168.74°，标准偏差为0.08°，最小值为168.66°和最大值为168.81°。由O1、O2、N2和H1定义的平均扭转角∠(O1,O2,N2,H1)为-16.54°，标准偏差为0.57°，最小值为-17.10°，和最大值为-16.97°。
由图66-75示例药效团模型。
图66为与结合位点的元素相关的药效团模型整体的示意图。在随后的附图中，为了清楚起见仅示出子部分(subsection)的一部分。
图67为描述S1和S2区域的药效团元素之间的距离的描绘。S2区域包含H4、O1、O2和CA6。S1区域面积由H2、O4、CA1、C3、C5、C7和N1组成。示出在文本中提及的距离。
图68为描述S1和S2区域的药效团元素之间的角度的描绘。S2区域包含H4、O1、O2和CA6。S1区域由H2、O4、CA1、C3、C5、C7和N1组成。示出在文本中提及的键角。为了清楚起见，省略了区域定界。
图69为文本中使用的扭转角的定义的描绘。扭转角由3个连续矢量形成并定义为在其末端具有箭头的两个向外矢量的角度。为了清楚起见，省略了区域定界。
图70为本文中使用的扭转角的定义的描绘。扭转角由3个连续矢量形成并定义为在其末端具有箭头的两个向外矢量的角度。为了清楚起见，省略了区域定界。
图71为本文中使用的扭转角的定义的描绘。扭转角由3个连续矢量形成并定义为在其末端具有箭头的两个向外矢量的角度。为了清楚起见，省略了区域定界。
图72为描述S2、S4和RM区域的药效团元素之间的距离的描绘。S2区域包含H4、O1、O2和CA6。S4区域由H3、N2、C2、C4、CA5、CA2、CA4、C6组成。RM区域包含CA3、H1、O3。示出文本中述及的距离。
图73为文本中述及的键角的描绘。为了清楚起见，省略了区域定界。
图74为文本中使用的扭转角的定义的描绘。扭转角由3个连续矢量形成并定义为在其末端具有箭头的两个向外矢量的角度。为了清楚起见，省略了区域定界。
图75为文本中使用的扭转角的描绘。扭转角由3个连续矢量形成并定义为在其末端具有箭头的两个向外矢量的角度。为了清楚起见，省略了区域定界。
不受任何理论限制，应理解，某些药效团元素可以与MASP-2结合位点的特定元素相互作用。下文讨论被认为是更重要的相互作用的相互作用。
S2区域药效团元素(表27)理解为与MASP-2结合位点中的S4架形成典型的氢键相互作用。SER 654中的H4和O原子之间的平均距离为标准偏差为0.157，最小值为和最大值为/> 在GLY 656中的O2和H原子之间的平均距离为/>标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>在PHE 529中的CA6和HZ原子之间的平均距离为/>标准偏差为/>最小值为/>和最大值为
S1区域中的药效团元素C3(图67，表27)理解为基于的最短平均距离与VAL 653形成疏水相互作用。标准偏差为/>最小值为/>和最大值为基于S1区域中C5的性质，其能够与TYR 669形成pi-相互作用。最短平均距离为标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>
芳环药效团组CA1理解为与GLY 656形成相互作用。最短平均距离为标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>CA1还与TRP 655相互作用，如与HA的最短平均距离所示。最短平均距离为/>标准偏差为/>最小值为和最大值为/>CA1还与CYS 629相互作用。最短平均距离为/>标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>
可质子化的基团N1理解为与ASP 627形成离子相互作用。最短平均距离为标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>
疏水药效团元素C7理解为与CYS 660形成相互作用。最短平均距离为标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>C7还理解为与GLY 656形成相互作用。最短平均距离为/> 标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>理解为C7还可以与SER 657接触。最短平均距离为/>标准偏差为最小值为/>和最大值为/>C7与ASP 627形成接触。最短平均距离为/>标准偏差为/>最小值为2.634/>和最大值为/>理解为C7还可以与SER 628相互作用。最短平均距离为/>标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>此外，C7还可以与CYS 629相互作用。最短平均距离为标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>
氢受体O4理解为与ARG 630形成相互作用。最短平均距离为标准偏差为最小值为/>和最大值为/>O4还可以与CYS 629形成相互作用。最短平均距离为/>标准偏差为/>最小值为2.756，和最大值为/>
在S3区域(表27，图72)中，理解为药效团元素N2与GLY 656的O形成氢键。平均距离为标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>
理解为药效团元素H3与GLY 656的O形成氢键。平均距离为标准偏差为最小值为/>和最大值为/>
在S4区域中，理解为药效团元素CA2与PHE 529形成芳族pi相互作用。最短平均距离为标准偏差为/>最小值为2.490和最大距离为/>理解为CA2还与PRO 608形成疏水相互作用。最短平均距离为/>标准偏差为0.545，最小值为 和最大值为/>进一步理解为CA2还与TYR 607形成疏水相互作用。最短平均距离为/>标准偏差为/>最小值为/> 和最大值为/>
理解为芳环CA4与GLY 528形成疏水相互作用。最短平均距离为标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/> CA4还与PRO 608形成疏水相互作用。最短平均距离为/>标准偏差为/>最小值为/>和最大值为CA4与PHE 529形成芳族pi相互作用。最短平均距离为/>标准偏差为最小值为/>和最大值为/>
CA5理解为与TYR 607形成疏水相互作用。最短平均距离为 标准偏差为最小值为/>和最大值为/>
理解为C2与TYR 607形成疏水相互作用。最短平均距离为 标准偏差为最小值为/>和最大值为/>C2还理解为与GLY 656形成疏水相互作用。最短平均距离为/>标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>此外，理解为C2可以与TRP 655相互作用。最短平均距离为/>标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>
C4理解为与PRO 608形成疏水相互作用。最短平均距离为 标准偏差为最小值为/>和最大值为/>
理解为C6与TRP 655形成疏水相互作用。最短平均距离为 标准偏差为最小值为/>和最大值为/>此外，理解为C6与PHE 529形成疏水相互作用。最短平均距离为/> 标准偏差为/>最小值为2.420，和最大值为/>理解为C6还与SER 611相互作用。最短平均距离为/>标准偏差为最小值为/>和最大值为/>C6还理解为与PRO 608形成疏水相互作用。最短平均距离为/>标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>C6还可以与GLY 528形成疏水相互作用。最短平均距离为/>标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>
在RM区域中，理解为CA3与MET 658形成疏水相互作用。最短平均距离为2.533A，标准偏差为最小值为/>和最大值为/>理解为CA3还与ARG 630形成相互作用。最短平均距离为/>标准偏差为/>最小值为/>和最大值为/>
理解为O3还与ARG 630形成相互作用。最短平均距离为标准偏差为最小值为/>和最大值为/>
最后，理解为H1与MET 658形成相互作用。最短平均距离为 标准偏差为最小值为/>和最大值为/>
可以根据本文所述的方法评价小分子化合物，以通过使用分子力学计算或其它计算方法确定所述化合物的低能量构象来确定与本文所述的药效团元素的匹配。另外或可替代地，构象可以根据本文所述的方法鉴定，或者，通过将化合物对接到由任何理论或实验方法如同源建模、比较建模或从头建模，或者如X-射线衍射或冷冻电子显微镜得到的任何MASP-2结构来鉴定。例如，根据本公开内容的教导，1Q3X是可用于对接的SP-CCP2人MASP-2结构，或从用作结构模板的MASP-1晶体结构获得的MASP-2同源模型。一旦如本文所公开地鉴定所述分子的构象，就可以如本文所公开地评估所述化合物与如上所述的药效团模型的参数的匹配。可以使用本领域技术人员已知的标准软件，例如可从LLC得到的Discovery Suite中得到的工具，或其它商业上可得到的分子建模软件，来进行匹配。
H.通过参照计算获得的结合规则定义的化合物
本公开内容提供具有MASP-2抑制活性的化合物，其中该化合物与MASP-2的结合位点相互作用。MASP-2蛋白上的结合位点使用本文所述的方法鉴定。本公开内容的化合物与结合位点的氨基酸残基相互作用。通过鉴定结合位点和本公开内容的化合物与结合位点例如表面氨基酸残基相互作用的方式，可以设计一组“结合规则”或“规则集”，通过所述“结合规则”或“规则集”也可以具体描述MASP-2抑制剂。通过使用各种化合物，包括本文公开的那些，规则集描述具有完全特异性的化合物。换言之，通过鉴定这些氨基酸以及抑制剂如何与氨基酸相互作用，可以具体定义抑制剂本身。
在一个实施方案中，本公开内容提供一种确定虚拟结合位点并由此提供MASP-2蛋白的虚拟结合位点的方法。如本文显而易见地，新鉴定的结合位点提供了通过描述抑制性化合物和MASP-2相互作用之间的结构相互作用来从结构上描述MASP-2抑制剂的替代方法，所有这些都依据本公开内容。
本文所述的方法包括一个或多个根据本公开内容使用的计算实验(即计算机模拟对接法或虚拟对接法)以模拟MASP-2蛋白表面残基(其来源于实验结晶结构信息)与已知的MASP-2小分子抑制剂之间的相互作用。这种虚拟或计算机模拟对接方法鉴定MASP-2的结合位点和它们与小分子抑制剂的相互作用。在本公开内容的某些方面，氨基酸的身份和它们在蛋白表面上对于小分子结合而言可及的相应原子通常显著地有助于总体结合能(Fernández-Recio等人,Comput Mol Sci,680–698,2011)。
采用已知抑制剂的实验结晶结构信息的一系列计算实验提供了虚拟结合位点，或它们与MASP-2相互作用的三维模型。
本文所述的虚拟结合或对接方法允许鉴定与抑制剂相互作用的氨基酸。通过根据本公开内容鉴定此类氨基酸和抑制剂如何相互作用，可以具体定义和描述抑制剂本身。
在某些方面，抑制剂是可逆抑制剂、共价结合的不可逆抑制剂或可逆共价结合的抑制剂。在某些方面，本文的抑制剂被设计成在平衡结合条件下与其生物靶标相互作用，其中所需的药物-蛋白相互作用是快速且可逆的过程。在其他方面，抑制剂是共价抑制剂，其被设计成通过传统的可逆相互作用结合至蛋白结合位点，但也经历产生持久的药物-蛋白连接的共价键形成事件。在其它方面，本文的抑制剂可以与它们各自的结合位点靶标形成可逆的共价键。
在某些方面，本文的抑制剂是共价抑制剂。与常规的可逆药物相比，不可逆抑制剂在足够的时间内实现了它们的双分子靶标如MASP-2的完全中和。共价抑制剂具有高的生物化学效率，并因此具有较低的剂量和降低的给药频率。此外，共价抑制剂具有较低或降低的脱靶效应。此外，在某些情况下，本文的共价抑制剂在它们与相同靶标结合时战胜了竞争性的内源底物。此外，共价抑制剂降低了耐药性的量。有利地，共价抑制剂解决了(address)可为浅的并且因此先前被认为是不可成药位点的替代性蛋白结合位点靶标。
在某些方面，本文的抑制剂是含硼的蛋白酶抑制剂(参见Smoum等人.Chem.Rev.2012,112,4156-4220)。例如，肽基硼酸是已知的丝氨酸蛋白酶的最有效的抑制剂之一，由于单独与S子位点的相互作用而实现了次纳摩尔的亲和力。作为一个实例，MeO-Suc-Ala-Ala-ProboroPhe-OH抑制α-胰凝乳蛋白酶的Ki值为0.16nM。在某些情况下，抑制剂是官能化芳基硼酸衍生物。
在另外的其它方面，本文的抑制剂是靛红酸酐、噁嗪二酮和苯并噁嗪酮的衍生物。(参见Gelb等人.J Med Chem.,1986,29,585-589)。这些衍生物通常是不可逆的抑制剂。此外，通过采用本文的良好可逆抑制剂并将反应性弹头(warhead)连接到该结构如烷化剂上来设计其它不可逆抑制剂。例如，重氮化合物或卤代酮可以用作弹头。其它策略使用X射线晶体学和本文所述的共晶体。使用共晶体结构安装形成共价键的结构部分(参见Power等人.Chem Rev.2002,102,4639-4750)。
在某些方面，本文的抑制剂是锌介导的抑制剂，例如双(5-脒基-2-苯并咪唑基)甲烷(BABIM)的衍生物(参见Katz等人.Nature,第391卷.1998年2月,第608-612页)。在某些情况下，在BABIM样螯合剂存在下，MASP-2蛋白通过配位Zn2+而被抑制，并且易于受到有效的Zn2+介导的抑制。
在某些方面，所述抑制剂是不可逆蛋白酶抑制剂，其包含亲电子弹头，例如醛、硼酸酯和α-酮官能团(参见Lin等人.Infectious Disorders-Drug Targets,2006 6,3-16)。
1.鉴定虚拟结合位点的方法
步骤1-制备初始MASP-2模型
现在转向图76，为了鉴定和表征MASP-2上的结合位点，在某些方面，制备了MASP-2的多个模型。在一些方面，通过计算重现实验结晶结构制备多个MASP-2模型。
在某些方面，使用改进的MolSite方法(Fukunishi和Nakamura,Protein Science,20,95-106,2011)产生MASP-2蛋白模型。MolSite方法已经显示以大约80-99％的准确性正确地预测结合位点。为了本公开内容的目的，MolSite方法通过采用结晶MASP-2结构进行改进，以通过计算机模拟鉴定具有配体结合倾向的那些相互作用残基，所述配体结合例如通过结晶数据确定的小分子结合。
如图76所示，在某些方面，本公开内容通过计算重现了与MASP-2结合位点内的特定氨基酸残基相互作用的小分子的实验结晶结构(步骤101)。MASP-2蛋白模型可以由结晶数据计算得出，然后通过在各自晶体结构上叠加RMSD(均方根偏差)进行验证。在一些方面，通过计算重现每个结晶学上获得的MASP-2结合的小分子抑制剂共晶体，得到初始MASP-2蛋白模型(参见图1-57)。在一些实施方案中，在计算得到初始MASP-2蛋白模型之前，将第二补体对照蛋白模块(CCP2)链、所有溶剂和水分子、抗衡离子和结合的抑制剂分子从结晶参数中除去。在一些方面，通过计算重现每个结晶学上获得的MASP-2结合的小分子抑制剂共晶体(图1-57)，然后从MASP-2模型参数中除去第二补体对照蛋白模块(CCP2)链、所有溶剂和水分子、抗衡离子、和结合的抑制剂分子，得出初始MASP-2蛋白模型。然后在下一步骤中优化来自这些初始MASP-2模型的对接参数。
步骤2-制备优化的MASP-2模型
接下来，通过加入极性氢，采用使用力场的能量最小化算法，随后将电荷分配给蛋白原子(AMBER)，并使用人工检查和校正，优化初始MASP-2模型的对接参数(步骤110)。溶剂分子可以加回到结晶学上观察到这些分子的位置。在一些方面，将所有水分子加回结晶学上观察到这些分子的位置。在一些方面，CCP2链任选加回至结晶学上观察的位置。然后进行进一步的调整以在不改变任何残基上的净电荷的情况下解释(account for)偶极。从优化步骤产生多个或多种MASP-2蛋白模型，以解释在MASP-2结晶共结构中观察到的构象差异。如上所述，本公开内容描述了57个与小分子抑制剂的共晶体。具有优化的和MASP-2特异性对接参数的每种优化的MASP-2模型用于连续的虚拟对接过程或活动(即计算对接实验)，包括结晶学上观察到的小分子抑制剂的再对接和选自小分子库的小分子的交叉对接。这种交叉对接和再对接实验结果的保真度(fidelity)将告知MASP-2模型和对接参数的优化。
步骤3-制备小分子库
在某些方面，数据库填充有已知抑制MASP-2活性的小分子(例如，选自表28或31的化合物)的数字表示(参见步骤131)。库内每个小分子的数字表示是使用已知计算方法产生的小分子的能量最小化三维结构。在一些方面，使用已知的计算方法，将57个共晶体中的每一个的结晶学上观察到的小分子抑制剂计算重现为能量最小化的三维结构。这种计算算法涉及鉴定每个小分子结构内的可离子化和可极化基团，并提供在带电状态和中性状态下的每个小分子的数字表示，其中有和没有或仅有结晶学上鉴定的结合溶剂分子的子集。
小分子库包括已知结合至MASP-2的配体以及不结合至MASP-2的分子。已知抑制MASP-2(即结合至MASP-2)的小分子被称为“命中物(hit)”。不显示任何MASP-2抑制活性(即已知不结合或抑制MASP-2)的小分子被称为“诱饵(decoy)”。然后，在方法的接下来的步骤(步骤4)中评估数据库中包括的命中物和诱饵二者的对接行为。
步骤4-虚拟对接
在某些方面，诸如GLIDE软件(Friesner等人,2016；LLC)之类的软件可用于将小分子刚性和柔性计算对接到每个MASP-2模型上(步骤152)。本文所用术语“交叉对接”是指将选自57个MASP-2结晶共结构的组的化合物计算对接到两个或更多个MASP-2模型上，后者不同于源自该结合小分子的MASP-2模型。术语“再对接”是指将结晶学上观察到的小分子抑制剂代表计算对接回到源自其相应的共晶结构的相同的MASP-2模型上。在这些虚拟对接方法或活动中，对接实验仅限于表面上的暴露残基。然后对得到的对接配体位置进行取样、评分和分组(binned)，并指定距离截止值以使配体原子与MASP-2表面暴露的原子匹配。对于对接活动，主要使用优选的表面位点，即已经结晶学上鉴定通过氢键键合和范德华接触结合某些小分子的那些。这些表面位点倾向于结合小分子，并因此将该信息用作选自HTS命中物的那些小分子化合物(参见表28)的锚定点。
在某些方面，其他软件程序例如以下程序可以在这个步骤中使用。
在某些方面，使用ICM Pro软件。(Abagyan&Totrov,Journal of ComputationalChemistry,第15卷,第5期,1994年5月,第488-506页；和Abagyan等人,Journal ofMolecular Biology第235卷,第3期,1994年1月20日,第983-1002页)。
在某些方面，使用GRID，其描述如下：由Lennard-Jones、静电和氢键键合势能计算的蛋白-探针能量映射到围绕蛋白的网格上(参见Goodford,P.J.A computationalprocedure for determining energetically favorable binding sites onbiologically important macromolecules.J.Med.Chem.,1985,28,849-857)。
在某些方面，使用Pocket，其描述如下：探针沿笛卡尔网格扫描蛋白，寻找不与蛋白重叠但被重叠片段包围的线段。(参见Levitt,D.G.；Banaszak L.J.POCKET:acomputer graphics method for identifying and displaying protein cavities andtheir surrounding amino acids.J.Mol.Graph.,1992,10,229-234)。
在某些方面，使用Delaney，其描述如下：利用表面探针的膨胀和收缩来检测探针颗粒集中的袋。(参见Delaney,J.S.Finding and filling protein cavities usingcellular logic operations.J.Mol.Graph.,1992 10,174-177)。
在某些方面，使用Del Carpio，其描述如下：蛋白重心和蛋白表面点之间的最近距离用于确定袋。(参见Del Carpio C.A.；Takahashi Y.；Sasaki S.A new approach to theautomatic identification of candidates for ligand receptor sites in proteins:(I).Search for pocket regions.J.Mol.Graph.,1993,11,23-29)。
在某些方面，使用VOIDOO，其描述如下：通过逐步增加所有蛋白原子的范德华半径来检测空腔。在泛洪填充算法之后，封离的定位(sealed off localization)可以被鉴定为空腔。(参见Kleywegt,G.J.；Jones,T.A.Efficient Rebuilding of ProteinStructures.Acta Crystallogr.Sect.D:Biol.Crystallogr.,1994,50,178-185)。
在某些方面，使用SurfNet，其描述如下：建立在两个原子之间不包含其他原子的球体并扫描具有最大体积的球体簇。(参见Laskowski,R.A.SURFNET:A program forvisualizing molecular surfaces,cavities,and intermolecularinteractions.J.Mol.Graph.,1995,13,323-330)。
在某些方面，使用APROPOS，其描述如下：使用α-形算法确定蛋白袋，所述算法允许蛋白的完整整体包膜(参见Peters,K.P.；Fauck,J.；C.The automatic searchfor ligand binding sites in proteins of known three-dimensional structureusing only geometric criteria.J.Mol.Biol.,1996,256,201-213)。
在某些方面，使用LIGSITE，其描述如下：在围绕蛋白的规则网格上，从每个网格点沿x/y/z轴以及立方对角线画线。两侧被蛋白包围的线段被认为是空腔。(参见Hendlich,M.；Rippmann,F.；Barnickel,G.LIGSITE:automatic and efficient detection ofpotential small-molecule binding sites in proteins.J.Mol.Graph.Model.,1997,15,359-363)。
在某些方面，使用Superstar，其描述如下：产生了碱性分子探针沿蛋白表面的倾向图(参见Verdonk,M.L.；Cole,J.C.；Taylor,R.SuperStar:a knowledge based approachfor identifying interaction sites in proteins.J.Mol.Biol.,1999,289,1093-1108)。
在某些方面，使用PASS，其描述如下：该算法重复过滤和扩展蛋白表面上的一组初始探针球体以最终找到“活性位点的点”(参见Brady G.P.；Stouten P.F.Fast predictionand visualization of protein binding pockets with PASS.J.Comput.AidedMol.Des.,2000,14,383-401)。
在某些方面，使用ConSurf，其描述如下：通过确定序列同源物的保守性来鉴定蛋白上的功能位点(参见Glaser,F.；Pupko,T.；Paz,I.；Bell,R.E.；Bechor-Shental,D.；Martz,E.；Ben-Tal,N.ConSurf:identification of functional regions in proteinsby surface-mapping of phylogenetic information.Bioinformatics,2003,19,163-164)。
在某些方面，使用CASTp，其描述如下：使用α形状理论和三角测量方法来预测袋。(参见Dundas,J.；Ouyang,Z.；Tseng,J.；Binkowski,A.；Turpaz with structural andtopographical mapping of functionally annotated residues.Nucleic Acids Res.,2006,34,W116-W118)。
在某些方面，使用LigandFit，其描述如下：使用泛洪填充算法鉴定可能的结合位点并使用Monte Carlo构象搜索对接配体(参见Venkatachalam,C.M.；Jiang,X.；Oldfield,T.；Waldman,M.LigandFit:anovel method for the shape-directed rapid docking ofligands to protein active sites.J.Mol.Graph.Model.,2003,21,289-307)。
在某些方面，使用Q-SiteFinder，其描述如下：基于能量的方法：收集显示出与甲基有利的范德华相互作用的蛋白表面区域的簇并排序(参见Laurie,A.T.R.；Jackson,R.M.Q-SiteFinder:an energy-based method for the prediction of protein-ligandbinding sites.Bioinformatics,2005,21,1908-1916)。
在某些方面，使用DrugSite，其描述如下：基于范德华势能网格点图预测结合位点(参见An,J.；Totrov,M.；Abagyan,R.Pocketome via comprehensive identification andclassification of ligand binding envelopes.Mol.Cell.Proteomics,2005,4,752-761)。
在某些方面，使用MEDock，其描述如下：一种利用高斯概率分布的最大熵(ME)特性的进化算法(参见Chang,D.T.-H.；Oyang,Y.-J.；Lin,H.-H.MEDock:a web server forefficient prediction of ligand binding sites based on a novel optimizationalgorithm.Nucleic Acids Res.,2005,33,W233-W238)。
在某些方面，使用LIGSITEcsc，其描述如下：在传统LigSite方法的扩展中，计算Connolly表面积，并扫描网格点的表面-溶剂-表面事件。另外，根据序列保守性对前三个预测的袋重新排序。(Huang,B.；Schroeder,M.LIGSITEcsc:predicting ligand bindingsites using the Connolly surface and degree of conservation.BMC Struct.Biol.,2006,6,19)。
在某些方面，使用Screen/Mark-Us，其描述如下：通过分子表面和探针指定的分子包络之间的差异以及统计分析来几何确定空腔。(参见Nayal,M.；Honig,B.On the natureof cavities on protein surfaces:application to the identification of drug-binding sites.Proteins,2006,63,892-906)。
在某些方面，使用Pocket-Picker，其描述如下：使用矩形网格来沿着蛋白表面分离相关点，然后根据形状描述符对这些点进行分簇和排序(参见Weisel,M.；Proschak,E.；Schneider,G.PocketPicker:analysis of ligand binding-sites with shapedescriptors.Chem.Cent.J.,2007,1,7)。
在某些方面，使用Fuzzy-Oil-Drop，其描述如下：分析蛋白的高疏水性缺陷区域，即观察到的疏水性分布和由'Fuzzy Oil Drop Model'所宣称的理想化的疏水性分布之间的差异(参见Brylinski,M.；Prymula,K.；Jurkowski,W.；Kochanczyk,M.；Stawowczyk,E.；Konieczny,L.；Roterman,I.Prediction of functional sites based on the fuzzy oildrop model.PLoS Comput.Biol.,2007,3,e94)。
在某些方面，使用SiteMap，其描述如下：通过几何和能量手段鉴定相关点组，并分析疏水性和其它物理化学性质(参见Halgren,T.New Method for Fast and AccurateBinding-site Identification and Analysis.Chem.Biol.Drug Des.,2007,69,146-148)。
在某些方面，使用FINDSITE，其描述如下：该方法使用蛋白穿线来确定配体结合模板，该模板然后叠合(superimpose)并分析配体结合位点的相似性(参见Brylinski,M.；Skolnick,J.A threading-based method(FINDSITE)for ligand-binding for ligand-binding site prediction and functional annotation.PNAS,2008,105,129-134)。
步骤5–指定虚拟结合位点
如图76，步骤182所示，在对这些鉴定的相互作用位点进行目测检查后，在对配体配对和位点原子配对进行分类之前，通过用配体原子的数目对对接分数进行归一化来对结合热点进行分组。此外，相互作用位点的Volume和Enclosure(例如，通过MAESTRO,LLC计算)，和根据相互作用的数量和大小将这样的配体/位点原子配对的聚类(cluster)排序作为热点。表28中，对于每一个化合物，最高排序的配体/位点原子配对将被称为“虚拟结合位点”。也可以使用如下所述的来自化合物库的具有已知MASP-2抑制活性的其它化合物。
表28
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Key：MASP-2和凝血酶抑制剂
***(Ki＜10μM)
**(Ki：10-25μM)
*(Ki：25-100μM)
除了表28的化合物外，可以筛选其它化合物库以鉴定结合位点。本文给出的某些分子相互作用数据源自MASP-2和特异性抑制剂的57个共晶体(参见图1-57)。
在某些方面，使用NCIDiversity Set，其是代表基于其三维药效学骨架(pharmacophoric scaffold)选择的一个普遍多样组的“类药”小分子的化合物集合，所述药效学骨架代表来自NCI亲本库(parent library)内的多样的、生物相关的药效学骨架。
此外，也可以筛选ChemBridge库。该库选自它们的(＞5百万个化合物)的主数据库，确保离散化学结构部分的计算多样性、类药性质以及药物化学药代动力学。
此外，Maybridge库是由60,000个有机化合物组成的另一备选集合，其通过创新合成技术产生，代表世界药物索引中鉴定的400,000个药效团。
可供选择的化合物库是可获得的，并且最近一百万种商业上可获得的化合物的汇编，包括天然产物库，可用于网络可获得的数据库搜索和通过ZINC(http://blaster.docking.org/zinc)对接。DOCK Blaster是用于基于结构的配体发现的公共访问服务。
在某些方面，使用ChemDiv库(12760High Bluff Drive,Suite 370,San Diego,CA92130USA)。ChemDiv库提供了多种多样化合物，包括超过1.5M的单个固体筛选化合物。
在一个方面，通过比较计算鉴定的热点(来自结晶上获得的那些)，控制和调节参数以增加上述过程的保真度。具体地，比较诱饵化合物的结合和抑制剂的结合袋中配体/位点原子配对与计算的配体/位点原子配对，并用于评估虚拟结合位点的鉴定的保真度，其中我们已经鉴定了所述抑制剂的结合袋的关键残基和它们各自的配体原子/位点原子配对。
2.结合位点
在一些方面，在MASP-2上鉴定的虚拟结合位点为SEQ ID NO:1的至少一个氨基酸残基。在一些方面，在MASP-2上鉴定的虚拟结合位点为SEQ ID NO:1的一个氨基酸残基至100个氨基酸残基。在一些方面，在MASP-2上鉴定的虚拟结合位点为SEQ ID NO:1的2至90个氨基酸残基，或SEQ ID NO:1的3至85个、4至80个、5至75个、6至70个、7至65个、8至60个、9至55个、10至50个、11至45个、12至40个、13至35个、14至30个、或15至25个氨基酸残基。在一些方面，在MASP-2上鉴定的虚拟结合位点为SEQ ID NO:1的5至50个氨基酸残基，或SEQ IDNO:1的5至25个、5至20个、5至10个、或10至40个、10至35个、或15至35个氨基酸残基。在一些方面，在MASP-2上鉴定的虚拟结合位点为SEQ ID NO:1的一个氨基酸残基，或SEQ ID NO:1的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45或50个氨基酸残基。在一些方面，在MASP-2上鉴定的虚拟结合位点为SEQID NO:1的大约5个至30个氨基酸残基。在一些方面，在MASP-2上鉴定的虚拟结合位点为SEQID NO:1的大约10个至20个氨基酸残基。在一些方面，在MASP-2上鉴定的虚拟结合位点为SEQ ID NO:1的大约10个氨基酸残基。
在一些方面，在MASP-2上鉴定一个或多个虚拟结合位点。在一些实施方案中，在MASP-2上鉴定一个至100个虚拟结合位点，或在MASP-2上鉴定1至40个、1至30个、1至25个、1至20个、1至15个、1至10个或1至5个(1、2、3、4、5个)虚拟结合位点。在一些实施方案中，在MASP-2上鉴定一个虚拟结合位点。在一些实施方案中，在MASP-2上鉴定两个虚拟结合位点，或在MASP-2上鉴定3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45或50个虚拟结合位点。
在一些方面，MASP-2虚拟结合位点的氨基酸为疏水性的、亲水性的或它们的混合。在一些方面，MASP-2虚拟结合位点的氨基酸为疏水性的。在一些方面，MASP-2虚拟结合位点的氨基酸为亲水性的。在一些方面，MASP-2虚拟结合位点的氨基酸为疏水和亲水氨基酸残基的混合。
在一些方面，MASP-2虚拟结合位点包含一个或多个疏水氨基酸残基。在一些方面，所述一个或多个疏水氨基酸残基为两个或更多个疏水氨基酸残基、三个或更多个疏水氨基酸残基、四个或更多个疏水氨基酸残基、五个或更多个疏水氨基酸残基、六个或更多个疏水氨基酸残基、七个或更多个疏水氨基酸残基、八个或更多个疏水氨基酸残基、九个或更多个疏水氨基酸残基、10个或更多个疏水氨基酸残基、11个或更多个疏水氨基酸残基、12个或更多个疏水氨基酸残基、13个或更多个疏水氨基酸残基、14个或更多个疏水氨基酸残基、15个或更多个疏水氨基酸残基、20个或更多个疏水氨基酸残基或25个或更多个疏水氨基酸。
在一些方面，MASP-2虚拟结合位点包含一个或多个亲水氨基酸残基。在一些方面，所述一个或多个亲水氨基酸残基为两个或更多个亲水氨基酸残基、三个或更多个亲水氨基酸残基、四个或更多个亲水氨基酸残基、五个或更多个亲水氨基酸残基、六个或更多个亲水氨基酸残基、七个或更多个亲水氨基酸残基、八个或更多个亲水氨基酸残基、九个或更多个亲水氨基酸残基、10个或更多个亲水氨基酸残基、11个或更多个亲水氨基酸残基、12个或更多个亲水氨基酸残基、13个或更多个亲水氨基酸残基、14个或更多个亲水氨基酸残基、15个或更多个亲水氨基酸残基、20个或更多个亲水氨基酸残基或25或更多个亲水氨基酸。
在一些方面，在MASP-2上鉴定的虚拟结合位点为至少一个氨基酸残基，其选自SEQID NO:1的MET 1至LYS 350区域。在一些方面，在MASP-2上鉴定的虚拟结合位点为至少一个氨基酸残基，其选自SEQ ID NO:1的ASP 351至PHE 686区域。在一些方面，在MASP-2上鉴定的虚拟结合位点为至少一个选自SEQ ID NO:1的MET 1至LYS 350区域的氨基酸残基，和至少一个选自SEQ ID NO:1的ASP 351至PHE 686区域的氨基酸残基。在一些方面，在MASP-2上鉴定的虚拟结合位点为至少一个氨基酸残基，其选自SEQ ID NO:1的MET1至THR50区域、或SEQ ID NO:1的ALA 51至ALA 100区域、PRO 101至PRO 150、THR 151至GLU 200、TYR 201至THR 250、ASP 251至CYS 300、PRO 301至LYS 350、ASP 351至PHE 400、TYR 401至LYS 450、ALA 451至GLY 500、THR 501至PRO 550、ILE 551至ALA 600、ALA 601至GLY 650、GLY 651至PHE 686区域或其组合。
在一些方面，在MASP-2上鉴定的一个或多个虚拟结合位点为SEQ ID NO:1的丝氨酸蛋白酶结构域残基445-686的一个或多个残基。在一个方面，包括催化三元体的一个或多个，HIS 483、ASP 532和SER 633。
在一些方面，在MASP-2上鉴定的一个或多个虚拟结合位点为以下残基中的一个或多个：LEU 621、ALA 663、GLY 664、TYR 666、VAL 429、CYS 430、GLU 431、PRO 432、VAL 433、CYS 434、ILE 544、ASN 545、ALA 527、GLY 528、GLU 378、ARG 376、GLU 397、GLU 398、ASP475、SER 374、LEU 473、TYR 474、PRO 550、ILE 551、CYS 552、LYS 541、VAL 542、VAL 543、ILE 544、ASN 545、SER 546、ASN 547、ILE 548、THR 549、GLY 574、ILE 363、THR 440、THR441、PHE 400、TYR 401、ASP 532、ASP 526、HIS 525、TYR 523、THR 466、ILE 661、GLU 662、LEU 575、PRO 605、VAL 485、TYR 486、GLU 487、GLN 488、LYS 489、HIS 490、GLY 631、LEU581、THR 467、GLY 667、SER 657、GLY 656、TRP 655、SER 654、SER 633、ARG 630、CYS 629、SER 628、ASP 627、PHE 529、HIS 483、PRO 606、PRO 608、SER 611、VAL 653、MET 658、TYR669、TYR 607、ASN 659、CYS 660、GLN 665和其组合。在一些方面，在MASP-2上鉴定的一个或多个虚拟结合位点为以下残基中的一个或多个：LEU 621、ALA 663、GLY 664、TYR 666、VAL429、CYS 430、GLU 431、PRO 432、VAL 433、CYS 434、ILE 544、ASN 545、ALA 527、GLY 528、GLU 378、ARG 376、GLU 397、GLU 398、ASP 475、SER 374、LEU 473、TYR 474、PRO 550、ILE551、CYS 552、LYS 541、VAL 542、VAL 543、ILE 544、ASN 545、SER 546、ASN 547、ILE 548、THR 549、GLY 574、ILE 363、THR 440、THR 441、PHE 400、TYR 401、ASP 532、ASP 526、HIS525、TYR 523、THR 466、ILE 661、GLU 662、LEU 575、PRO 605、VAL 485、TYR 486、GLU 487、GLN 488、LYS 489、HIS 490、GLY 631、LEU 581、THR 467和其组合。在一些方面，在MASP-2上鉴定的一个或多个虚拟结合位点为以下残基中的一个或多个：GLY 667、SER 657、GLY 656、TRP 655、SER 654、SER 633、ARG 630、CYS 629、SER 628、ASP 627、PHE 529、HIS 483、PRO606、PRO 608、SER 611、VAL 653、MET 658、TYR 669、TYR 607、ASN 659、CYS 660、GLN 665和其组合。
在一些方面，蛋白与小分子在它们的表面上相互作用，并且当牢固结合时，可以结晶学上拆分。此类小分子通常源自添加至蛋白样品以帮助结晶或蛋白晶体低温保护的缓冲液组分或低温保护剂。使用具有结合的化合物的MASP-2的结晶结构(参见图1-57)，已经鉴定了一定数量的结合至MASP-2的此类小分子(表29和表30)，例如聚乙二醇(PEG)、琥珀酸(SIN)、硫酸盐(SO4)、甘油(GOL)、2-甲基-2,4-戊二醇(MPD)、磷酸盐(PO4)、乙酸(ACT)和在不同于典型结合位点并远离活性位点的位置结合的配体(LIG)分子。
氢键键合模式以及它们与MASP-2表面原子的范德华相互作用模式可以用于鉴定抑制剂分子的结合位点。MASP-2氨基酸和它们相应的实验测定的氢键形成残基和原子列于表29中，其示出MASP-2丝氨酸蛋白酶残基和相应的原子与小分子的氢键键合模式。提供氢键供体和受体距离以及各自的残基身份和相应的编号。简言之，此类H-键形成氨基酸构成THR 466、HIS 483、GLU 487、TYR 523、GLY 528、LYS 541、ARG 578、ARG 583、ASN 584、ARG630、GLY 631、SER 633、THR 644和MET 658。同样地，MASP-2氨基酸和其中与此类小分子形成范德华接触的特定原子列于表30中。简言之，此类范德华接触形成氨基酸包括GLY465、THR466、THR467、ALA468、TYR474、ASN476、HIS483、GLU487、ASP526、GLY528、PHE529、CYS552、LEU575、ARG 578、GLY579、LEU581、ALA582、ARG583、ASN584、MET586、PRO606、TYR607、PRO608、ARG630、GLY631、SER633、ASP641、THR644、ARG646、SER657、MET658、ILE683、SER684。
表29.MASP-2丝氨酸蛋白酶残基和相应的原子与小分子的氢键键合模式。提供氢键供体和受体距离以及各自的残基身份和相应的编号。
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使用的缩写：聚乙二醇(PEG)、琥珀酸(SIN)、硫酸盐(SO4)、甘油(GOL)、2-甲基-2,4-戊二醇(MPD)、磷酸盐(PO4)、乙酸(ACT)、剩余配体(LIG)分子。
表30.MASP-2丝氨酸蛋白酶残基和相应的原子与小分子的范德华接触模式。提供原子间接触距离以及各自的残基身份和相应的编号。
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使用的缩写：聚乙二醇(PEG)、琥珀酸(SIN)、硫酸盐(SO4)、甘油(GOL)、2-甲基-2,4-戊二醇(MPD)、磷酸盐(PO4)、乙酸(ACT)、剩余配体(LIG)分子。
有利地，在已经如上鉴定一个或多个结合位点之后，则可以鉴定参与结合的每个氨基酸。这些特定的氨基酸通过氢键键合、离子键键合和范德华相互作用如不带电荷的分子之间的短程静电吸引力与候选分子相互作用。
在已经进行对接活动之后，可以分析分子间相互作用并准备描述相互作用的规则集。
具有MASP-2抑制活性的化合物采用多种分子间相互作用与酶-抑制剂复合物中的MASP-2结合位点相互作用。在某些方面，使用经验性得到的规则集例如相互作用规则集，用完全特异性和通过MASP-2结合位点内的分子间相互作用的数量和类型进行的描述来描述分子。
3.规则集
在某些方面，具有MASP-2抑制活性的化合物与作为酶-抑制剂复合物的MASP-2结合位点相互作用。具有MASP-2抑制活性的化合物在其本身和MASP-2之间具有1至100个与MASP-2的结合位点的分子间相互作用，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100或更多个分子间相互作用。这些分子间相互作用类型可以为氢键、离子键、静电键、π-π相互作用、范德华相互作用、水分子的结合或其组合。计数各种类型的分子间相互作用内的数量以得到总数。
在某些方面，存在多个相同类型的分子间相互作用。例如，酶-抑制剂复合物可以具有1-40个氢键、1-40个离子键、1-40个静电键、1-40个π-π相互作用、1-40个范德华相互作用、1-40个水分子的结合和其组合，其中上述每个1-40的范围是指1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40或更多个相互作用。在某些方面，可以存在与结合位点内的相同氨基酸的多个或多种分子间相互作用。
在某些情况下，通过规则集描述抑制性分子。具有MASP-2抑制活性的化合物采用多种分子间相互作用或规则与MASP-2结合位点相互作用。在某些方面，用完全的结构和功能特异性以及通过分子间相互作用的数量和类型进行的描述来描述分子。已经使用本文中的方法经验性地得出并发现这些规则。
在某些情况下，本公开内容提供具有MASP-2抑制活性的化合物，其中所述化合物与结合位点相互作用，所述相互作用为(a)至(e)中的一个或多个：
a)所述化合物通过H-键与SEQ ID NO:1的结合位点中的一个或多个氨基酸残基相互作用；
b)所述化合物在SEQ ID NO:1的结合位点中通过离子或静电相互作用或氢键键合相互作用；
c)所述化合物在SEQ ID NO:1的结合位点中通过水分子相互作用；
d)所述化合物通过π-π相互作用与SEQ ID NO:1的结合位点中的一个或多个氨基酸残基相互作用；和/或
e)所述化合物通过范德华接触与SEQ ID NO:1的结合位点中的一个或多个氨基酸残基相互作用，其中所述化合物不是内源性配体。
在某些方面，所述化合物具有相互作用(a)-(e)中的1、2、3、4或5个。
除了鉴定虚拟结合位点之外，也可以使用源自一定数量的酶-抑制剂复合物共晶体的结晶数据以得到规则集。在某些情况下，结晶数据来自至少1、10、20、30、40、50、最高至100。例如，可以使用30个共晶体，可以使用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30或甚至更多个酶-抑制剂复合物晶体产生规则集。使用共晶体结构数据，可以在埃米级详述和限定(angstrom detail anddefinition)内描述结合位点和抑制性化合物。使用一定数量的酶-抑制剂复合物共晶体的结晶数据经验性地得出以下规则集。
在某些情况下，通过规则集描述抑制性分子。具有MASP-2抑制活性的化合物采用多种分子间相互作用或规则与酶-抑制剂复合物中的MASP-2丝氨酸蛋白酶结构域相互作用。在某些方面，用完全的结构和功能特异性以及通过分子间相互作用的数量和类型进行的描述来描述分子。使用一定数量的酶-抑制剂复合物共晶体的结晶数据经验性地得出和发现这些规则。在某些情况下，结晶数据来自至少1、10、20、30、40、50、最高至100。例如，可以使用30个共晶体，可以使用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30或甚至更多个酶-抑制剂复合物晶体产生规则集。使用共晶体结构信息，可以在埃米级详述和限定内描述结合位点和抑制性化合物。
在某些情况下，MASP-2丝氨酸蛋白酶结构域内的多个氨基酸参与分子间相互作用。MASP-2丝氨酸蛋白酶结构域内的氨基酸包括但不限于ASP 627、SER 628、SER 654、GLY656、GLN 665、SER 657、PHE 529、TYR 607、TRP 655、GLY 667、SER 633、ARG 630、CYS 629、HIS 483、PRO 606、PRO 608、SER 611、VAL 653、MET 658、TYR 669、ASN 659、CYS 660、GLN665。
在某些方面，与具有MASP-2抑制活性的化合物相互作用或构成规则集的丝氨酸蛋白酶结构域内的氨基酸数量为MASP-2丝氨酸蛋白酶结构域内的约1-50、或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个氨基酸。
在某些情况下，本公开内容的抑制剂结合至MASP-2，使MASP-2失活。MASP-2的氨基酸通过分子间相互作用与抑制剂化合物相互作用，并且现在更详细地描述相互作用的类型。
在某些方面，相互作用的类型包括氢键(H-键)。酶-抑制剂复合物可以包括1-40个与以下6个氨基酸中的一个或多个的分子间H-键：ASP 627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN665和SER 657。所述1-40个分子间H-键可以包括一个或多个抑制剂原子和一个或多个ASP627、SER 628、SER 654、GLY 656、GLN 665和SER 657的原子。各氨基酸可以具有多于一个与抑制剂的H-键相互作用。在某些情况下，同样的原子可以氢键键合至一个或多个配合体。换言之，抑制性分子的单个原子可以与蛋白上的2个或更多个原子相互作用。在某些情况下，每单位化合物具有1-10个H-键、或2-8个H-键、或1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个H-键。
在某些方面，相互作用类型包括离子和/或静电相互作用。所述酶-抑制剂复合物可以包括1-10个与ASP 627的分子间离子和/或静电相互作用。ASP 627可以具有多于一个与抑制剂的离子和或静电相互作用。
在某些其他方面，相互作用的类型为水分子与ASP 627、GLN 665、SER 657、ASN659、SER 628、GLU 662、ARG 630、VAL 668、TYR 602、TYR 607的结合。酶-抑制剂复合物可以包括1-30个(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个)与各种氨基酸、其他水分子、与所述化合物或其组合结合的水分子。
在某些其他情况下，相互作用的类型包括一个或多个(例如多个或1-40个)与以下的一个或多个氨基酸：PHE 529、TYR 607,和/或TRP 655(1、2或3个氨基酸)的π-π相互作用。每个上述氨基酸可以具有多于一个π-π相互作用。
在某些方面，相互作用的类型还包括一个或多个(例如1-40个)与GLY 667、SER657、GLY 656、TRP 655、SER 654、SER 633、ARG 630、CYS 629、SER 628、ASP 627、PHE 529、HIS 483、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、VAL 653、MET 658、TYR 669、ASN 659、CYS660、GLN 665和其组合的范德华相互作用，该相互作用为在MASP-2的丝氨酸蛋白酶结构域内的特定MASP-2氨基酸。
III.合成
本文所述的化合物，包括其盐，可以使用已知的有机合成技术制备，并且可以根据许多可能的合成途径(例如以下实施例中所示例的那些)中的任何一种合成。
制备本文所述化合物的反应可在合适的溶剂中进行，所述溶剂可由有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂可以在反应进行的温度下，例如在溶剂的凝固温度至溶剂的沸点温度范围内的温度下，基本上不与起始物料(反应物)、中间体或产物反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据特定的反应步骤，本领域技术人员可以选择用于特定反应步骤的合适溶剂。
本发明化合物的制备可包括各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可以容易地确定对保护和脱保护的需要以及合适的保护基的选择。保护基化学描述于例如Kocienski,Protecting Groups,(Thieme,2007)；Robertson,Protecting GroupChemistry,(Oxford University Press,2000)；Smith等人,March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第6版.(Wiley,2007)；Peturssion等人,"Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry,"J.Chem.Educ.,1997,74(11),1297；和Wuts等人,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,(Wiley,2006)中。
可以根据本领域已知的任何合适的方法监测反应。例如，产物形成可以通过光谱方法如核磁共振光谱(例如1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如UV-可见光)、质谱或通过色谱方法如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱(TLC)来监测。
实施例中所用的具体合成方法提供了与制备本发明化合物有关的一般指导。本领域技术人员将理解，可以使用有机化学的一般知识来修改或优化制备，以制备本公开范围内的各种化合物。
本文未描述其合成的起始物料、试剂和中间体或者是可商购的，在文献中已知的，或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
本领域技术人员将理解，所述方法不是本发明化合物可以合成的唯一方法，并且可以获得合成有机反应的广泛集合以潜在地用于合成本发明化合物。本领域技术人员知道如何选择和实施合适的合成途径。起始物料、中间体和产物的合适合成方法可以通过参考文献来确定，包括例如以下的参考文献来源：Advances in Heterocyclic Chemistry,第1-107卷(Elsevier,1963-2012)；Journal of Heterocyclic Chemistry,第1-49卷(Journalof Heterocyclic Chemistry,1964-2012)；Carreira,等人(著)Science of Synthesis,第1-48卷(2001-2010)和Knowledge Updates KU2010/1-4；2011/1-4；2012/1-2(Thieme,2001-2012)；Katritzky,等人(著)Comprehensive Organic Functional GroupTransformations,(Pergamon Press,1996)；Katritzky等人(著)；Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations II(Elsevier,第2版,2004)；Katritzky等人(著),Comprehensive Heterocyclic Chemistry(Pergamon Press,1984)；Katritzky等人,Comprehensive Heterocyclic Chemistry II(Pergamon Press,1996)；Smith等人,March'sAdvanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第6版.(Wiley,2007)；Trost等人(著),Comprehensive Organic Synthesis(Pergamon Press,1991)。
IV.治疗方法
在另一方面，本公开内容提供治疗患有或有危险发生MASP-2相关的疾病或病症(例如MASP-2依赖性补体-相关疾病或病症)的患者的方法，包括施用MASP-2的小分子抑制剂。
所述化合物可以为任何MASP-2的小分子抑制剂。在一些实施方案中，所述化合物可以为结合于MASP-2的丝氨酸蛋白酶结构域的MASP-2的小分子抑制剂。在一些实施方案中，所述化合物可以为小分子抑制剂，例如MASP-2的合成小分子抑制剂。在一些实施方案中，所述化合物可以为结合于MASP-2的催化的底物结合区域的MASP-2的小分子抑制剂。在一些实施方案中，相比于凝血酶，所述化合物选择性地抑制MASP-2。在一些实施方案中，所述化合物可以为结合于本文中所述的MASP-2酶的结合位点的MASP-2的任何小分子抑制剂，所述结合位点包含S1、S2和S3区域，和任选地进一步包含S4和RM区域。在一些实施方案中，所述化合物可以为结合于结合位点的任何小分子，所述结合位点包括氨基酸ALA 468、ALA469、HIS 483、ASP 526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、LEU 575、TYR 602、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、GLY634、GLY 635、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLU 662、GLN 665、TYR 666、GLY 667、VAL 668和TYR 669，或氨基酸ALA 468、ALA 469、HIS483、ASP 526、ALA 527、GLY 528、PHE 529、LEU 575、TYR 602、PRO 606、TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、GLY 634、GLY635、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLU 662、GLN 665、TYR 666、GLY 667、VAL 668和/或TYR 669中任何1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个的任何子集。
所述化合物可以为本文中公开的任何MASP-2的小分子抑制剂。在一些实施方案中，所述化合物可以为上文公开的在上文“II.化合物”下的任何化合物或其任何实施方案。
如美国专利No.7,919,094；美国专利No.8,840,893；美国专利No.8,652,477；美国专利No.8,951,522、美国专利No.9,011,860、美国专利No.9,475,885、美国专利No.9,644,035、美国专利申请公开号US2013/0344073、US2013/0266560、US2015/0166675、US2017/0137537、US2017/0166660、US2017/0189525、US2017/0267781、US2017/0283508、US2017/0253667、US2018/0105604、WO2018/045054、WO2019/036460和共同在审美国专利申请系列No.62/688,611(它们各自转让给Omeros Corporation，本申请的受让人，它们各自通过引用并入本文)中所述，MASP-2依赖性补体激活已被暗示为有助于许多急性和慢性疾病状态的发病机理。例如，如美国专利No.8,951,522中所述，补体系统(先天免疫系统的一部分)的主要功能是保护宿主免受传染剂的侵害，然而，补体系统的不适当或过度激活可导致严重的疾病，例如血栓性微血管病(TMA，包括aHUS、TTP和HUS)，其中内皮损伤以及微血管中的纤维蛋白和富含血小板的血栓导致器官损伤。凝集素途径在内皮细胞应激或损伤的环境中在激活补体和防止MASP-2的激活中起主导作用，并且凝集素途径停止导致膜攻击复合物形成、血小板激活和白细胞募集的酶反应序列。如美国专利No.8,652,477中所述，除了启动凝集素途径之外，MASP-2也可激活凝血系统且能够将凝血酶原裂解为凝血酶。
因此，在一些实施方案中，该方法包括对患有或有危险发生MASP-2依赖性补体相关疾病或病症的患者施用一定量的本公开内容的化合物，所述量足以抑制所述哺乳动物对象中的MASP-2依赖性补体激活，从而治疗该疾病或病症。在一些实施方案中，所述方法可进一步包括在向所述患者施用本公开内容的化合物之前，确定所述患者罹患所述凝集素补体相关疾病或病症。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症选自血栓性微血管病(TMA)、肾脏病况、由组织或器官移植引起的炎性反应、缺血再灌注损伤、与糖尿病相关的并发症、心血管疾病或病症、炎性胃肠病症、肺脏病况、眼科疾病或病症、弥散性血管内凝血、移植物抗宿主病、静脉闭塞病和弥散性肺泡出血。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症是血栓性微血管病(TMA)，包括血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、难治性TTP、Upshaw-Schulman综合征(USS)、溶血性尿毒综合征(HUS)、非典型溶血综合征(aHUS)、非H因子依赖性非典型溶血综合征、感染继发的aHUS、血浆疗法抗性aHUS、癌症继发的TMA、化疗继发的TMA、移植继发的TMA或与造血干细胞移植相关的TMA。
在一些实施方案中，该方法包括向患有或有危险发生移植物抗宿主病(GVHD)(包括急性GVHD、慢性GVHD或类固醇抗性GVHD)的患者施用一定量的本公开内容的化合物，所述量足以抑制所述哺乳动物对象中的MASP-2依赖性补体激活，从而治疗所述疾病或病症。在一些实施方案中，患有或有危险发生GVHD的对象先前已经经历、正在经历或将经历造血干细胞移植。
在一些实施方案中，该方法包括向患有或有危险发生弥漫性肺泡出血(DAH)的患者施用一定量的本公开内容的化合物，所述量足以抑制所述哺乳动物对象中的MASP-2依赖性补体激活，从而治疗所述疾病或病症。在一些实施方案中，患有或有危险发生DAH的对象先前已经经历、正在经历或将经历造血干细胞移植。
在一些实施方案中，该方法包括向患有或有危险发生静脉闭塞性疾病(VOD)的患者施用一定量的本公开内容的化合物，所述量足以抑制所述哺乳动物对象中的MASP-2依赖性补体激活，从而治疗所述疾病或病症。在一些实施方案中，患有或有危险发生VOD的对象先前已经经历、正在经历或将经历造血干细胞移植。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症是肾脏病况，包括但不限于系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎(系膜毛细血管性肾小球肾炎)、急性感染后肾小球肾炎(链球菌感染后肾小球肾炎)、C3肾小球病、冷球蛋白血症性肾小球肾炎、寡免疫性坏死性新月体性肾小球肾炎、狼疮性肾炎、亨诺-施敏性紫癜性肾炎和IgA肾病。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症是患有或有危险发生慢性肾病、慢性肾衰竭、肾小球疾病(例如局灶性节段性肾小球硬化症)、免疫复合性病症(例如IgA肾病、膜性肾病)、狼疮肾炎、肾病综合征、糖尿病肾病、肾小管间质性损伤和肾小球性肾炎(例如C3肾小球病)或与蛋白尿相关的疾病或病况的对象中的肾纤维化(例如肾小管间质纤维化)和/或蛋白尿，包括但不限于肾病综合征、先兆子痫、子痫、肾的毒性损害、淀粉样变性、胶原血管疾病(例如系统性红斑狼疮)、脱水、肾小球疾病(例如膜性肾小球性肾炎、局灶性节段性肾小球性肾炎、C3肾小球病、微小病变性肾病、脂质性肾病)、剧烈运动、应激、良性直立性(姿势性)蛋白尿(benign orthostatis(postural)proteinuria)、局灶性节段性肾小球硬化、IgA肾病(即Berger's病)、IgM肾病、膜增生性肾小球肾炎、膜性肾小球肾炎、微小病变性肾病、结节病、Alport综合征、糖尿病(糖尿病肾病)、药物引起的毒性(例如NSAIDS、尼古丁、青霉胺、碳酸锂、金和其他重金属、ACE抑制剂、抗生素(例如阿霉素)或阿片剂(例如海洛因)或其他肾毒素)；法布里病、感染(例如HIV、梅毒、甲型、乙型或丙型肝炎、链球菌感染后综合征、尿血吸虫病)；氨基酸尿、范可尼综合征、高血压性肾硬化、间质性肾炎、镰状细胞病、血红蛋白尿、多发性骨髓瘤、肌红蛋白尿、器官排斥(例如肾移植排斥)、埃博拉出血热、指-髌骨综合征、家族性地中海热、HELLP综合征、系统性红斑狼疮、韦格纳肉芽肿病、类风湿性关节炎、I型糖原贮积病、古德帕斯丘综合征、Henoch-Schonlein紫癜、已扩散到肾的尿路感染、斯耶格伦综合征以及感染后肾小球性肾炎。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症是由组织或实体器官移植引起的炎性反应，所述移植包括但不限于整个器官(例如肾、心脏、肝、胰腺、肺、角膜等)或组织移植物(例如瓣膜、腱、骨髓等)的同种异体移植或异种移植。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关病症是缺血再灌注损伤(I/R)，包括但不限于心肌I/R、胃肠I/R、肾I/R和主动脉瘤修复后的I/R，与心肺旁路、脑I/R、中风、器官移植或切断或受创伤的肢体或手指脚趾的再附着相关的I/R；移植和/或再植的血管再造，以及休克和/或手术程序后的血液动力学复苏。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症是与非肥胖型糖尿病(1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病)相关的并发症和/或与1型或2型(成人发病)糖尿病相关的并发症，包括但不限于糖尿病性血管病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病或糖尿病性黄斑水肿。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症是心血管疾病或病症，包括但不限于Henoch-Schonlein紫癜性肾炎、系统性红斑狼疮相关的血管炎、与类风湿性关节炎相关的血管炎(也称为恶性类风湿性关节炎)、免疫复合性血管炎和Takayasu's病；扩张型心肌病；糖尿病性血管病；川崎氏症(动脉炎)；静脉气栓子(VGE)；以及抑制支架置入、冠状动脉旋磨术和/或经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)后的再狭窄。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症是炎性胃肠病症，包括但不限于胰腺炎、憩室炎和肠病症，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征和炎性肠病(IBD)。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症是肺部病症，包括但不限于急性呼吸窘迫综合征、输血相关的急性肺损伤、局部缺血/再灌注急性肺损伤、慢性阻塞性肺病、哮喘、韦格纳肉芽肿病、抗肾小球基底膜疾病(古德帕斯丘氏病)、胎粪吸入综合征、吸入性肺炎、闭塞性细支气管炎综合征、特发性肺纤维化、继发于烧伤的急性肺损伤、非心源性肺水肿、输血相关的呼吸抑制和肺气肿。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症是体外暴露引发的炎性反应，并且所述方法包括治疗经历体外循环程序的对象，所述体外循环程序包括但不限于血液透析、血浆去除术、白细胞去除术、体外膜氧合(ECMO)、肝素诱导的体外膜氧合LDL沉淀(HELP)和心肺旁路(CPB)。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症选自炎性或非炎性关节炎和其它肌肉骨骼病症，包括但不限于骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、痛风、神经性关节病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎或其它脊椎关节病和结晶性关节病、肌营养不良和系统性红斑狼疮(SLE)。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症是皮肤病症，包括但不限于银屑病、自身免疫性大疱性皮肤病、嗜酸性海绵状炎、大疱性类天疱疮、后天性大疱性表皮松解症、特应性皮炎、妊娠疱疹和其它皮肤病症，并且用于治疗热烧伤和化学烧伤，包括由此引起的毛细血管渗漏。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症是外周神经系统(PNS)和/或中枢神经系统(CNS)病症或损伤，包括但不限于多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、亨廷顿氏病(HD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、格林巴利综合征、中风后再灌注、椎间盘退变性疾病、脑创伤、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、Miller-Fisher综合征、脑创伤和/或出血、创伤性脑损伤、脱髓鞘和脑膜炎。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症是脓毒症或由脓毒症引起的病况，包括但不限于严重脓毒症、脓毒性休克、由脓毒症引起的急性呼吸窘迫综合征、溶血性贫血、系统性炎性反应综合征或出血性休克。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症是泌尿生殖系统病症，包括但不限于膀胱疼痛疾病、感觉性膀胱疾病(sensory bladder disease)、慢性非细菌性膀胱炎和间质性膀胱炎、男性和女性不育、胎盘功能障碍和流产和先兆子痫。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症是用化学疗法和/或放射疗法治疗(包括但不限于癌性病况的治疗)的对象中的炎性反应。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症是血管生成依赖性癌症，包括但不限于实体瘤、血源性肿瘤、高风险类癌瘤和肿瘤转移。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症是血管生成依赖性良性肿瘤，包括但不限于血管瘤、听神经瘤、神经纤维瘤、沙眼、类癌瘤和化脓性肉芽肿。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症是内分泌病症，包括但不限于桥本甲状腺炎、应激、焦虑和涉及催乳素、生长或胰岛素样生长因子和肾上腺皮质激素从垂体的调节释放的其它潜在激素病症。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症是眼科疾病或病症，包括但不限于年龄相关性黄斑变性、青光眼和眼内炎。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症是眼血管生成疾病或病况，包括但不限于年龄相关性黄斑变性、葡萄膜炎、眼黑素瘤、角膜新生血管形成、原发性翼状胬肉、HSV基质角膜炎、HSV-I诱导的角膜淋巴管生成、增殖性糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、早产儿视网膜病、视网膜静脉阻塞、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、增殖性糖尿病性视网膜病继发的玻璃体出血、视神经脊髓炎和发红。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症是弥散性血管内凝血(DIC)或其它补体介导的凝血病症，包括继发于脓毒症、严重创伤，包括神经创伤(例如急性头部损伤，参见Kumura等人,Acta Neurochirurgica 55:23-28(1987)、感染(细菌、病毒、真菌、寄生虫)、癌症、产科并发症、肝病、严重毒性反应(例如蛇咬、昆虫咬、输血反应)、休克、热中风、移植排斥、血管动脉瘤、肝衰竭、通过化学疗法或放射疗法的癌症治疗、烧伤或意外辐射暴露的DIC。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症选自急性放射综合征、致密沉积物病、德戈斯病、灾难性抗磷脂综合征(CAPS)、贝切特氏病、冷球蛋白血症；阵发性睡眠性血红蛋白尿(“PNH”)和冷凝集素疾病。
在一些实施方案中，MASP-2依赖性补体相关疾病或病症选自aHUS、HSCT-TMA、IgAN和狼疮性肾炎(LN)。
在一些实施方案中，该方法包括向患有或有危险发生与纤维蛋白诱导的补体系统激活和相关的凝血和/或接触系统激活相关的疾病、病症或病况的患者施用一定量的本公开内容的化合物，所述量足以抑制所述哺乳动物对象中的MASP-2依赖性补体激活，从而治疗所述疾病或病症。在一些实施方案中，所述对象患有或有危险发生与补体相关炎症、过度凝血或由纤维蛋白或激活的血小板引发的接触系统激活相关的疾病、病症或病况。在一些实施方案中，所述对象患有选自动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、手术后血栓形成、冠状动脉旁路移植和/或介入性心血管手术(例如血管成形术或支架置入术)后的再狭窄、动脉粥样硬化、斑块破裂、斑块不稳定性、再狭窄、低血压、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、系统性炎性反应综合征(SIRS)、弥散性血管内凝血(DIC)、静脉闭塞性疾病(VOD)、血栓性微血管病、狼疮肾炎、浅表血栓性静脉炎、因子V Leiden突变、缺血/再灌注损伤、人免疫缺陷病毒(HIV)感染、进行激素替代治疗(HRT)、阿尔茨海默氏病的疾病或病症和/或患有高凝血状态。在一些实施方案中，所述对象患有或有危险发生获得性高凝血状态，是由于以下中的至少一种或多种：用选自5-FU、GM-CSF、顺铂、肝素、COX-2抑制剂、造影剂、皮质类固醇和抗精神病药的药物进行治疗；静脉淤滞(固定、手术等)、抗磷脂综合征、癌症(早幼粒细胞白血病、肺肿瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤、胰腺肿瘤、胃肿瘤和结肠肿瘤)、由于创伤或手术引起的组织损伤、中心静脉中导管的存在、涉及凝块形成的蛋白(例如，蛋白C)的获得性缺陷、阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、高半胱氨酸水平的升高、心力衰竭、机械瓣膜的存在、具有原位血栓形成的肺动脉高压、心房纤维性颤动、肝素诱导的血小板减少症(HIT)、肝素诱导的血小板减少症和血栓形成(HITT)、具有原位血栓的川崎病、具有原位血栓的高安氏动脉炎、转移癌的血栓形成倾向、升高的因子VIII水平、妊娠、炎性肠病(IBD)，或由于引起或增加发生高凝血状态危险的遗传缺陷，例如选自凝血酶原20210基因突变、MTHFR突变、蛋白C的缺陷、蛋白S的缺陷、蛋白A的缺陷、蛋白Z的缺陷、抗凝血酶缺陷的遗传缺陷和产生血栓形成倾向的遗传病症。在一些实施方案中，对象患有或有危险发生适于用激肽释放酶抑制剂治疗的疾病或病症。在一些实施方案中，所述对象患有或有危险发生适于用激肽释放酶抑制剂治疗的疾病或病症，所述疾病或病症选自遗传性血管性水肿、糖尿病性黄斑水肿和心肺转流术期间出血。在一些实施方案中，所述对象患有或有危险发生适于用凝血酶抑制剂治疗的疾病或病症，例如动脉血栓形成、静脉血栓形成、肺栓塞、心房纤维性颤动、肝素诱导的血小板减少症、从一种抗凝血剂向另一种的转化、或在患有HIT的危重患者中用于连续肾替代疗法(CRRT)的体外回路开放的标签外使用(维持)。在一些实施方案中，该对象以前经历过、目前正患有、或有危险发生心房纤维性颤动，并且以足以降低所述对象中风危险的量施用MASP-2抑制性化合物。在一些实施方案中，所述对象患有或有危险发生适合用因子XII抑制剂治疗的疾病或病症，例如深静脉血栓形成(初级预防和扩展治疗)、肺栓塞、非瓣膜性心房纤维性颤动、预防患有或没有心房纤维性颤动的对象中急性冠状动脉综合征后的复发性局部缺血、晚期肾病、脑局部缺血、心绞痛，或减少或预防与医疗装置(例如瓣膜、小口径移植物等)和/或体外回路相关的凝血。在一些实施方案中，该对象以前经历过、目前正患有或有危险发生非瓣膜性心房纤维性颤动，并且以足以降低所述对象中风和/或栓塞危险的量施用MASP-2抑制性化合物。在一些实施方案中，对象患有增加血栓栓塞倾向的获得性疾病或病症，例如选自动脉粥样硬化、抗磷脂抗体、癌症(例如早幼粒细胞白血病、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌和结肠癌)、高同型半胱氨酸血症、感染、组织损伤、静脉停滞(例如由于手术、矫形或麻痹固定、心力衰竭、妊娠或肥胖)的疾病或病症，以及服用含有雌激素的口服避孕药的对象。在一些实施方案中，对象需要抗凝血疗法，并且MASP-2抑制性化合物被用作标准抗凝血疗法(例如华法林)的替代品。在一些实施方案中，所述对象患有通常禁止标准抗凝血疗法的病况，例如CNS淀粉样血管病。在该方法的一些实施方案中，MASP-2抑制性化合物作为桥连剂围手术期施用于另外进行标准抗凝疗法的对象。在一些实施方案中，所述对象患有镰状细胞病，其是涉及血小板激活的血管闭塞病症。
非典型溶血性尿毒综合征(aHUS).
非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)是一组称为“血栓性微血管病”的病况的一部分。在非典型形式的HUS(aHUS)中，该疾病与补体调节缺陷有关，并可以是散发性的或家族性的。aHUS的家族病例与编码补体激活或补体调节蛋白的基因中的突变有关，所述补体激活或补体调节蛋白包括补体因子H、因子I、因子B、膜辅因子CD46以及补体因子H相关蛋白1(CFHR1)和补体因子H相关蛋白3(CFHR3)。(Zipfel,P.F.等人,PloS Genetics 3(3):e41(2007))。与aHUS相关的这种多样化的基因突变阵列的统一特征是增强细胞或组织表面上的补体激活的倾向。在至少一种或多种指示aHUS的症状(例如，存在贫血、血小板减少症和/或肾功能不全)发作和/或从对象获得的活组织检查样品中存在血栓性微血管病时，对象有危险发生aHUS。确定对象是否有危险发生aHUS包括确定对象是否具有发生aHUS的遗传倾向性，这可以通过评估遗传信息(例如，来自含有对象基因型的数据库)，或通过基因组测序或基因特异性分析(例如PCR分析)对对象进行至少一种遗传筛选测试以确定存在或不存在与aHUS相关的遗传标记(即，确定编码补体因子H(CFH)、因子I(CFI)、因子B(CFB)、膜辅因子CD46、C3、补体因子H相关蛋白1(CFHR1)或THBD(编码抗凝血蛋白血栓调节蛋白)或补体因子H相关蛋白3(CFHR3)或补体因子H相关蛋白4(CFHR4)的基因中存在或不存在与HUaS相关的遗传突变)，和/或确定对象是否有aHUS家族史来进行。已经很好地建立了与aHUS相关的基因突变的存在或不存在的遗传筛选方法，例如参见Noris M等人"Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome,"2007年11月16日[更新版2011年3月10日].In:Pagon RA,Bird TD,Dolan CR等人,著.GeneReviewsTM,Seattle(WA):University of Washington,Seattle。
造血干细胞移植相关TMA(HSCT-TMA)
造血干细胞移植相关TMA(HSCT-TMA)是一种由内皮损伤引发的威胁生命的并发症。肾脏是最常受影响的器官，尽管HSCT-TMA可能是一种也涉及肺、肠、心脏和脑的多系统疾病。即使是轻度TMA的发生也与长期肾损伤有关。基于不同的诊断标准和条件以及移植物抗宿主疾病预防方案，同种异体HSCT术后相关TMA的发生在频率上不同，其中钙调磷酸酶抑制剂是最常牵涉的药物(Ho VT等人,Biol Blood Marrow Transplant,l l(8):571-5,2005)。
免疫球蛋白A肾病(IgAN)
免疫球蛋白A肾病(IgAN)是一种自身免疫性肾病，导致肾内炎症和肾损伤。IgAN是全球最常见的原发性肾小球疾病。按照每年每100,000人中大约2.5人的发病率，估计在美国1400人中有1人会发生IgAN。多达40％的IgAN患者会发展为晚期肾病(ESRD)。患者通常出现显微镜下血尿，伴有轻度至中度蛋白尿和不同水平的肾功能不全(Wyatt R.J.,等人,NEnglJ Med 36S(25):2402-4,2013)。临床标志如肾功能受损、持续性高血压和重度蛋白尿(每天超过1g)与预后不良有关(Goto M等人,Nephrol Dial Transplant 24(10):3068-74,2009；Berthoux F.等人,J Am Soc Nephrol 22(4):752-61,2011)。在多项大量观察研究和前瞻性试验中，蛋白尿是独立于其他风险因素的最强预后因素(Coppo R.等人,J Nephrol18(5):503-12,2005；Reich H.N.等人,J Am Soc Nephrol 18(12):3177-83,2007)。据估计，如果不治疗，15-20％的患者在疾病发作的10年内达到ESRD(D'Amico G.,Am J KidneyDis36(2):227-37,2000)。IgAN的诊断特点是IgA沉积物单独或与IgG、IgM或两者一起在肾小球系膜中占优势。
狼疮性肾炎(LN)
系统性红斑狼疮(SLE)的主要并发症是肾炎，也称为狼疮性肾炎，其被分类为继发形式的肾小球肾炎。最高达60％的SLE成年人在病程后期具有某种形式的肾累及(Koda-Kimble等人,Koda-Kimble and Young's Applied Therapeutics:the clinical use ofdrugs,第10版,Lippincott Williams&Wilkins:第792-9页,2012)，在美国每100,000人中患病率为20-70人。狼疮性肾炎经常存在于具有其他活动性SLE症状的患者中，所述症状包括疲劳、发热、皮疹、关节炎、浆膜炎或中枢神经系统疾病(Pisetsky D.S.等人,Med ClinNorth Am 81(1):113-28,1997)。一些患者患有无症状狼疮性肾炎；然而，在定期随访期间，实验室异常如血清肌酸酐水平升高、白蛋白水平低或尿蛋白或沉淀物提示活动性狼疮性肾炎。
V.组合物、剂量和施用
本文所述的化合物可以以与剂量制剂相容的方式施用，并且以有效或适于治疗的量施用。施用量取决于多种因素，包括例如个体的年龄、体重、身体活动和饮食，以及所需的效果。在某些实施方案中，剂量的大小还可以通过在特定个体中伴随施用化合物的任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。
然而，应理解，对于任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可由医师改变，并且将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、遗传特征、一般健康状况、性别、饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合、特定病况的严重程度和进行治疗的宿主。
在某些实施方案中，剂量可以采取固体、半固体或液体形式，优选地以适于简单施用精确剂量的单位剂型。
本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为用于人和其它哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算产生所需起效、耐受性和/或有效作用的预定量的活性剂，以及合适的药用赋形剂(例如安瓿)。此外，可以制备更浓缩的剂型，然后可以由其制备更稀释的单位剂型。
本文所述的化合物可以使用本领域已知的方法，例如通过口服或通过注射，施用给需要治疗的对象。注射可以是皮下、静脉内、腹膜内、肌内。如本文所述，为了易于施用和剂量的均匀性，可以以剂量单位形式制备肠胃外制剂。本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为用于待治疗的对象的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性化合物。
本申请的药物组合物包含治疗有效量的本申请的化合物，其与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂一起配制。本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指无毒的、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂助剂。本申请的药物组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、含服或作为口腔或鼻喷雾剂施用于人和其它动物。
口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包含辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬液，可以根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液。在可接受的媒介物和溶剂中，可以使用的是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸被用于可注射制剂中。
为了延长药物的效果，通常需要减慢药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体混悬液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，而溶解速率又可能取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现胃肠外施用剂型的延迟吸收。
类似类型的固体组合物也可用作使用赋形剂如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物也可以是与一种或多种上述赋形剂一起的微囊形式。片剂、糖锭剂(dragee)、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域中公知的其它包衣制备。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照常规实践，这种剂型还可以包含除惰性稀释剂之外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
用于局部或透皮施用本申请化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体或赋形剂以及可能需要的任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。
透皮贴剂具有提供化合物向身体的受控递送的额外优点。这种剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的流量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
根据本申请的治疗方法，通过以实现所需结果所必需的量和时间向对象施用治疗有效量的本申请化合物，在对象如人或其它动物中治疗或预防病症。如本文所用，术语本申请化合物的“治疗有效量”意指足以减轻对象中病症症状的化合物的量。如医学领域所熟知的，本申请化合物的治疗有效量将处于适用于任何医学治疗的合理的效益/风险比。
通常，本申请的化合物将通过本领域已知的任何常用和可接受的方式以治疗有效量单独或与一种或多种治疗剂组合施用。治疗有效量可根据疾病的严重程度、对象的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其它因素而广泛变化。
通常，在每体重约0.03-2.5mg/kg的日剂量下，指示系统性地获得满意的结果。在较大哺乳动物例如人中，指示日剂量为约0.5mg至约250mg、约5mg至约150mg、约5mg至约100mg、约10mg至约75mg、约10mg至约50mg，例如10、20、30、40或约50mg，方便地例如以每天至多四次的分剂量或以延迟形式施用。用于口服施用的合适的单位剂型包含约1至60mg活性成分。
在某些实施方案中，本申请化合物的治疗量或剂量可在约0.1mg/kg至约500mg/kg，或者约1至约50mg/kg的范围内。通常，本申请的治疗方案包括以单剂量或多剂量向需要这种治疗的患者每天施用约10mg至约1000mg的本申请的化合物。治疗量或剂量也将根据施用途径以及与其它药剂共同使用的可能性而变化。
在改善对象的状况后，如果需要，可以施用维持剂量的本申请的化合物、组合物或组合。随后，根据症状的变化，可以将施用剂量或频率或两者降低至一定水平，在该水平下，改善的状况得到保持，当症状已经减轻至所需水平时，应当停止治疗。然而，在疾病症状的任何复发时，对象可能需要长期的间歇治疗。
然而，应理解，本申请的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何特定患者的具体抑制剂量将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域公知的类似因素。
本申请还提供了药物组合，例如药盒，其包含a)第一药剂，其是游离形式或药学上可接受的盐形式的如本文公开的本申请的化合物，和b)至少一种联合药剂。药盒可以包括其施用说明书。
制备此类剂型的方法是本领域技术人员已知的(例如参见REMINGTON'S PHARMACEUTICALSCIENCES,第18版,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990))。剂型通常包括常规的药物载体或赋形剂，并且可以另外包括其它药剂、载体、助剂、稀释剂、组织渗透增强剂、增溶剂等。通过本领域公知的方法，可以根据特定的剂型和施用途径定制合适的赋形剂(例如参见REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,第18版,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990))。
实施例
以下实施例仅以示例的方式提供，而不是限制。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改各种非关键参数以产生基本上类似的结果。
一般方法
如果没有另外说明，层析是指在硅胶上进行快速层析。
通过两种方法之一进行HPLC纯化。方法1：在Gilson制备型反相HPLC系统上采用UV/ELS检测器(254nm和280nm)和ThermoFisher Hypersil GOLD Agilent(21.2x 250mm)5μm C-18柱的组合。洗脱液为水和乙腈的混合物(含0.05％三氟乙酸)。流速通常为20mL/min，采用45分钟内的2-90％的水在乙腈中的线性梯度。注射体积为1至3mL，每个载荷最大20mg。方法2：在Waters制备型反相HPLC系统上采用UV/MS检测器(254nm和280nm)和XBridge Prep(19x 50mm)C18 10μM OBD柱的组合。洗脱液为水和乙腈的混合物(含0.05％三氟乙酸)。流速通常为50mL/min，采用8分钟内的5-95％的水在乙腈中的线性梯度。注射体积为0.2至1mL，每个载荷最大20mg。
实施例1:((R)-2-((S)-2-((4-甲脒基苄基(氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基环丙基-2-氧代乙基)甘氨酸(1028)的制备
步骤1：在5℃下向Boc-D-环丙基甘氨酸(300mg,1.4mmol)、(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(211mg,1.4mmol)和DMAP(255mg,2.4mmol)在MeCN(5mL)中的搅拌溶液中加入EDC(293mg,1.5mmol)。搅拌混合物48h，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用H2O、0.5M KHSO4(两次)、饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。层析(EtOAc-己烷)提供(S)-1-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环丙基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯(381mg,88％收率)。
步骤2：向(S)-1-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环丙基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯(381mg)在THF(6mL)中的溶液中加入5当量LiOH。在室温下搅拌混合物16h，然后用EtOAc稀释，并伴随缓慢加入10％KHSO4调节至pH 3。用NaCl使混合物饱和，并分离各层。用EtOAc(3x 10mL)萃取水层并干燥合并的有机物(Na2SO4)并在真空下浓缩以提供为固体泡沫的(S)-1-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环丙基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸，其不经进一步纯化即使用(380mg粗物质)。
步骤3:按照化合物1028步骤1，使(S)-1-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环丙基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸与((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯偶联。层析(EtOAc-己烷)提供为白色泡沫的((R)-2-((S)-2-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-1-环丙基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(180mg)。
步骤4:将((R)-2-((S)-2-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-1-环丙基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(180mg)在EtOAc中的溶液在冰浴中冷却。将氯化氢鼓泡通过该溶液大约5min。使混合物达到室温并搅拌30min。将Et2O加入溶液，之后形成ppt。在室温下放置混合物16h后，通过过滤分离产物，用Et2O洗涤并在真空下干燥。将所得固体溶解于H2O，用2M NaOH实现碱性并用CH2Cl2(3x 10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机物，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩以提供为白色泡沫的((4-(((S)-1-((R)-2-氨基-2-环丙基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(115mg,经两步78％的收率)。
步骤5:向((4-(((S)-1-((R)-2-氨基-2-环丙基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(103mg,0.22mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中加入乙酸溴苄酯(39μL,0.245mmol)和K2CO3(77mg,0.556mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌16h。在真空下浓缩混合物并将残余物溶解在EtOAc中，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。层析(100％EtOAc，然后0-10％MeOH-CH2Cl2)提供((R)-2-((S)-2-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-1-环丙基-2-氧代乙基)甘氨酸苄酯(20mg,15％收率)。
步骤6:向((R)-2-((S)-2-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-1-环丙基-2-氧代乙基)甘氨酸苄酯(20mg,0.033mmol)在EtOH中的脱气溶液中加入10％Pd/C(～2mg)。在1atm的H2下搅拌混合物24h。过滤混合物(0.2μM针筒过滤器)并在真空下浓缩滤液以提供((R)-2-((S)-2-((4-甲脒基苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-1-环丙基-2-氧代乙基)甘氨酸(12mg).
实施例2:(S)-1-((R)-2-氨基-2-环丙基乙酰基)-N-(4-甲脒基苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(1002)的制备
根据化合物1028步骤6的方法氢化((4-(((S)-1-((R)-2-氨基-2-环丙基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯以提供(S)-1-((R)-2-氨基-2-环丙基乙酰基)-N-(4-甲脒基苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺。
实施例3:(S)-1-((R)-2-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-2-环己基乙酰基)-N-(4-甲脒基苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(1102)的制备
步骤1:根据前述程序使用适当的起始物料物料合成((4-(((S)-1-((R)-2-氨基-2-环己基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯。根据针对化合物1028步骤5的程序进行的((4-(((S)-1-((R)-2-氨基-2-环己基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯与溴乙酰胺(1.2当量)和K2CO3(2.5当量)的反应提供((4-(((S)-1-((R)-2-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-2-环己基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(76％收率)。
步骤2:根据化合物1028步骤6进行的((4-(((S)-1-((R)-2-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-2-环己基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯的脱保护提供(S)-1-((R)-2-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-2-环己基乙酰基)-N-(4-甲脒基苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(83％收率)。
实施例4:(S)-1-((R)-2-乙酰胺基-2-环己基乙酰基)-N-(4-甲脒基苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(1154)的制备
步骤1:向((4-(((S)-1-((R)-2-氨基-2-环己基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(170mg,0.337mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入Et3N(138μL,1.0mmol)、乙酸酐(41μL,0.405mmol)和DMAP(2mg)。在室温下搅拌混合物过夜，然后在真空下浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，用H2O洗涤并干燥(Na2SO4)。层析(100％EtOAc，然后0-10％MeOH-CH2Cl2)提供((4-(((S)-1-((R)-2-乙酰胺基-2-环己基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(125mg,68％收率)。
步骤2:根据化合物1028步骤6进行的((4-(((S)-1-((R)-2-乙酰胺基-2-环己基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯的脱保护提供(S)-1-((R)-2-乙酰胺基-2-环己基乙酰基)-N-(4-甲脒基苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(70mg,74％收率)。
实施例5:((R)-1-((S)-2-((4-甲脒基苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)甘氨酸(1009)的制备
根据化合物1028的方法合成((R)-1-((S)-2-((4-甲脒基苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)甘氨酸，除了Boc脱保护在MeOH中而非在EtOAc中进行。
实施例6:(S)-1-((R)-2-氨基-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰基)-N-(4-甲脒基苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(1058)的制备
根据化合物1028的方法合成(S)-1-((R)-2-氨基-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰基)-N-(4-甲脒基苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，除了采用1.5当量LiOH在1:1THF-H2O中进行甲酯水解。
实施例7:(S)-1-((R)-2-氨基-2-苯基乙酰基)-N-(4-甲脒基苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(1011)的制备
在-20至-10℃下冷却(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯(100mg,0.66mmol)、(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酸(150mg,0.60mmol)、吡啶(0.16mL)和EtOAc(0.33mL)的溶液。以某一速率逐滴加入丙基膦酸酐在EtOAc中的溶液(50％溶液,0.84mL)以保持内部温度低于0℃。在0℃下搅拌黄色溶液18h，然后冷却至-10℃并逐滴加入1M HCl(～1mL)。在室温下搅拌反应2h。加入EtOAc，分离水层并经Na2SO4干燥。在真空下浓缩然后层析(50％EtOAc-己烷)提供(S)-1-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯(80mg)。
根据针对化合物1058的程序进行化合物1011(S)-1-((R)-2-氨基-2-苯基乙酰基)-N-(4-甲脒基苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺的合成的其余步骤。
实施例8:(S)-1-(D-脯氨酰基)-N-(4-甲脒基苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(1156)的制备
根据针对化合物1058的程序合成(S)-1-(D-脯氨酰基)-N-(4-甲脒基苄基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺，除了采用1.1当量LiOH进行甲酯水解并在0℃至室温下采用TFA-CH2Cl2(0.2M)进行Boc的去除。
实施例9:((R)-2-((S)-2-((4-甲脒基-3-羟基苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)甘氨酸(1116)的制备
步骤1:向(S)-1-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸(260mg,0.76mmol)和DIEA(0.42mL,2.4mmol)在无水MeCN(15mL)中的冰冷溶液中加入EDC(166mg,0.87mmol)和HOBt(112mg,0.83mmol)。搅拌混合物5min，然后加入6-(氨基甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺盐酸盐(183mg,0.92mmol,根据WO 2001079195制备)。搅拌混合物18h，使其温热至室温，然后在真空下浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并用65-100％EtOAc-己烷层析以提供305mg的((R)-2-((S)-2-(((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2:根据针对化合物1028的程序进行Boc去除，除了使用MeOH-EtOAc作为溶剂，提供(S)-1-((R)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-N-((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺盐酸盐。
步骤3:在Ar下向(S)-1-((R)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-N-((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺盐酸盐(160mg,0.38mmol)在无水MeCN(10mL)中的溶液中加入DIEA(0.25mL)和乙酸溴苄酯(0.08mL,0.50mmol)。在室温下搅拌混合物15h，然后在真空下浓缩并再次溶解于EtOAc中。用H2O和盐水洗涤溶液，干燥(Na2SO4)并采用55-100％EtOAc-己烷层析以提供144mg的((R)-2-((S)-2-(((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)甘氨酸苄酯。
步骤4:按照化合物1028步骤6的程序使((R)-2-((S)-2-(((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)甘氨酸苄酯转化成化合物1116。
实施例10:(S)-1-((R)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1041)的制备
步骤1:按照化合物1116步骤1的程序使6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺和(S)-1-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸偶联。在15h反应时间之后，加入另外的DIEA(1当量)并继续搅拌24h。在真空下浓缩之后，将残余物溶解在EtOAc中并用NaHCO3溶液、H2O和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。层析(0-10％MeOH-CH2Cl2)提供((R)-2-((S)-2-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(51％收率)。
步骤2:在Ar下向((R)-2-((S)-2-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.51g,1.0mmol)在无水CH2Cl2中的溶液中逐滴加入NMM(0.5mL,4.5mmol)和氯甲酸苄酯(0.2mL,1.4mmol)。在室温下搅拌1.5h后，加入另外的氯甲酸苄酯((0.15mL,1.0mmol)并搅拌混合物2.5h。在真空下浓缩之后，加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液并分离各层。用盐水洗涤有机层并干燥(Na2SO4)。层析(75-100％EtOAc-己烷)提供(6-(((S)-1-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺基)甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸苄酯(79％收率)。
步骤3:根据针对化合物1116步骤2的程序去除(6-(((S)-1-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺基)甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸苄酯的Boc基，然后进行水性萃取后处理(aqueous extractive work-up)(饱和NaHCO3水溶液/CH2Cl2)提供(6-(((S)-1-((R)-2-氨基-2-环己基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺基)甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸苄酯(88％收率)。
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步骤4:使(6-(((S)-1-((R)-2-氨基-2-环己基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺基)甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸苄酯(163mg,0.31mmol)在1atm的H2下在含10％Pd/C(24mg)的MeOH中经历氢解。经长反应时间(42h)反应不再继续至完成后，加入6M HCl(0.5mL,3mmol)。在1atm H2下使混合物反应21h然后过滤(0.2μM针筒过滤器)。在12gBiotage C-18柱上的层析(5-30％MeCN-H2O)提供49mg为白色固体的化合物1041，收率为40％。
实施例11:(S)-1-((R)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-N-(4-胍基丁基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1006)的制备
步骤1:向Boc-Agm(Z)(3.0g,8.2mmol,根据WO9429335的程序合成)在EtOAc-MeOH(20mL,1:1)中的冰冷溶液中加入4M HCl-二氧杂环己烷(10mL)。在10min后，将溶液温热至室温并搅拌3h。在真空下浓缩混合物并将残余物溶解于EtOAc-MeOH中并在真空下浓缩。重复这个程序以提供为泡沫的N-[N-(4-氨基丁基)甲脒基]氨基甲酸苄酯盐酸盐(2.045g,82％收率)。
步骤2:根据针对化合物1116步骤1的程序使(S)-1-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸和N-[N-(4-氨基丁基)甲脒基]氨基甲酸苄酯盐酸盐偶联。层析(0-6％MeOH-CH2Cl2)提供为白色泡沫的((R)-1-环己基-2-((S)-2-((4-(3-Cbz-胍基)丁基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(435mg,84％收率)。
步骤3:根据针对化合物1116步骤2的程序进行的Boc去除提供为白色泡沫的中间体(S)-1-((R)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-N-(4-(3-Cbz-胍基)丁基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
步骤4:根据化合物1028步骤6进行(S)-1-((R)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-N-(4-(3-Cbz-胍基)丁基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺二盐酸盐的Cbz基的去除，然后加入浓HCl(～3mmol)，过滤(0.2μM针筒过滤器)并在真空下浓缩提供橙色油。用细碎的木炭处理粗产物的MeOH溶液并在30℃下加热30min。在冷却至室温后，过滤混合物(0.2μM针筒过滤器)并在真空下浓缩以提供为米黄色泡沫的(S)-1-((R)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-N-(4-胍基丁基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺二盐酸盐(306mg)。
实施例12:(S)-1-((R)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-N-(3-胍基丙基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺盐酸盐(1004)的制备
步骤1:根据针对化合物1006步骤1的程序将10-氧杂-2,4,8-三氮杂十二烷酸,3-亚氨基-11,11-二甲基-9-氧代-,苯基甲酯(根据WO9429335的程序合成)脱保护以提供为白色泡沫的氨基甲酸,[[(3-氨基丙基)氨基]亚氨基甲基]-,苄酯盐酸盐。
步骤2:使(S)-1-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸和氨基甲酸,[[(4-氨基丙基)氨基]亚氨基甲基]-,苄酯盐酸盐偶联并随后根据针对化合物1006的程序脱保护以提供为白色泡沫的(S)-1-((R)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-N-(3-胍基丙基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺盐酸盐(279mg,在三步中74％的收率)。
实施例13:(S)-2-((R)-2-氨基-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰胺基)-N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)丙酰胺二盐酸盐(1088)的制备
步骤1:根据针对化合物1028步骤6的程序用MeOH中的10％Pd/C氢化((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰基)-L-丙氨酸苄酯(3.6g,7.96mmol,根据针对化合物1116步骤1的程序制备)。从温热的EtOH-H2O中结晶出粗物质；在烧结漏斗上收集固体并用H2O冲洗以提供为白色粉末的((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰基)-L-丙氨酸(2.45g,85％收率)。
步骤2:向((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰基)-L-丙氨酸(291mg,0.80mmol)在无水DMF(2.5mL)中的溶液中加入6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(252mg,1.0mmol)和DIEA(0.54mL,3.1mmol)以提供棕褐色悬浮液。分两等份加入HBTU(349mg,0.92mmol)，然后加入另外的无水DMF(0.4mL)。在室温下搅拌50min后，加入另外的HBTU(18mg,0.05mmol)。搅拌反应90min，然后在真空下浓缩。将残余物溶解于EtOAc-CH2Cl2中，然后用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。层析(0-10％MeOH-CH2Cl2)提供((R)-2-(((S)-1-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(398mg,95％收率)。
步骤3:向((R)-2-(((S)-1-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.25mmol)在MeOH(2mL)中的冰冷溶液中加入4M HCl-二氧杂环己烷(3mL)。搅拌混合物40min，然后使其温热至室温。在总共搅拌4h后，在真空下浓缩溶液。将残余物溶解于最少量的MeOH中并用Et2O研磨。将混合物在30-40℃下温热30min，然后冷却至室温。在烧结漏斗上收集固体并用Et2O冲洗。在真空下在室温下干燥固体以提供为灰白色固体的(S)-2-((R)-2-氨基-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰胺基)-N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)丙酰胺(107mg,93％收率)。
实施例14:(S)-2-((R)-2-氨基-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰胺基)-N-(4-(N-甲基甲脒基)苄基)丙烯酰胺二盐酸盐(1062)的制备
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步骤1:根据化合物1088步骤2的程序在15℃至室温下将((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰基)-L-丙氨酸偶联至4-(氨基甲基)-N-甲基苯甲脒二盐酸盐(根据WO2003028729合成，除了将一个Boc保护基用于合成程序(sequence))持续16h。在用10％MeOH-CH2Cl2进行萃取后处理后，层析(0-10％(7MNH3-MeOH)-CH2Cl2)提供被二甲基苯甲脒衍生物污染的((R)-1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-(((S)-1-((4-(N-甲基甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。通过HPLC(4-45％,然后70％MeCN-H2O)的纯化提供两种产物的适度分离。最纯级分的冻干提供为白色固体的((R)-1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-(((S)-1-((4-(N-甲基甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(73mg,23％收率)。
步骤2:根据化合物1088步骤3的程序使((R)-1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-2-(((S)-1-((4-(N-甲基甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯脱保护。用Et2O-EtOAc采用声处理研磨残余物以提供为浅黄色固体的(S)-2-((R)-2-氨基-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰胺基)-N-(4-(N-甲基甲脒基)苄基)丙烯酰胺二盐酸盐(62mg)。
实施例15:(R)-2-氨基-N-((S)-1-((2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1015)的制备
步骤1:按照也报道于WO2010141406中的改进程序以下溴化N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(根据WO2010141406合成)。将N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.118g,6.87mmol)部分溶解于CCl4(60mL)中。向该混合物中加入NBS(1.22g,6.86mmol)和过氧化苯甲酰(0.21g,0.65mmol)。在80℃下加热混合物20h。在冷却至室温后，用CH2Cl2稀释混合物并用饱和NaHCO3水溶液2x、5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩以提供粗5-(溴甲基)吡啶-2-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(2.6g)。
步骤2:向5-(溴甲基)吡啶-2-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(2.2g)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入H2O、NaCN(0.85g,17.3mmol)和Bu4NI(6.4g,17.3mmol)。在室温下剧烈搅拌混合物19h，然后用CH2Cl2稀释并用饱和NaHCO3水溶液2x、H2O和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，然后层析(0-40％EtOAc-己烷)以提供5-(氰基甲基)吡啶-2-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.84g)。
步骤3:向5-(氰基甲基)吡啶-2-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(370mg,1.1mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入CoCl2-6H2O(292mg,1.2mmol)和二碳酸二叔丁酯(470mg,2.2mmol)。经冰/EtOH浴冷却溶液4min，然后经25min分三等份加入NaBH4(165mg,4.4mmol)。将混合物搅拌20min，然后使其温热至室温并搅拌75min。用0.5M KHSO4以0.5mL等份淬灭反应直到pH＝2。用5％MeOH-CH2Cl2萃取混合物水溶液几次，然后通过加入若干滴2M NaOH将水层调节至pH 4-5。用CH2Cl2进行另外的萃取。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩以提供黄色油。层析(0-45％EtOAc-己烷)提供被10％起始物料物料污染的(叔丁氧基羰基)(5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(320mg,66％粗收率)。
步骤4:使(叔丁氧基羰基)(5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(320mg,0.73mmol)与通过用HCl(g)饱和MeOH制得的HCl-MeOH浓溶液(4mL)反应。在搅拌4h后，加入Et2O并在真空下浓缩混合物。用MeOH-Et2O研磨提供ppt，将其在烧结漏斗上收集并用Et2O和己烷冲洗。分离5-(氨基乙基)吡啶-2-胺二盐酸盐(135mg,76％收率)。
步骤5:按照针对化合物1088步骤2的程序在10℃至室温下持续3h使((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸与5-(2-氨基乙基)吡啶-2-胺二盐酸盐偶联以提供((R)-1-(((S)-1-((2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(94％收率)。
步骤6:用HCl-MeOH将((R)-1-(((S)-1-((2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯脱保护，在从MeOH-MeCN中结晶之后提供(R)-2-氨基-N-((S)-1-((2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(49mg,27％收率)。
实施例16:(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((4-氨基喹唑啉-7-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1060)的制备
步骤1:通过在WO2015103317中报道的程序在两个步骤中由7-溴喹唑啉-4-胺合成7-(氨基甲基)喹唑啉-4-胺。
步骤2:根据针对化合物1088步骤2的程序在0-5℃下通过使7-(氨基甲基)喹唑啉-4-胺与((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸偶联合成((R)-1-(((S)-1-(((4-氨基喹唑啉-7-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤3:用MeOH和3M HCl-CPME进行的((R)-1-(((S)-1-(((4-氨基喹唑啉-7-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯脱保护提供为白色粉末的(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((4-氨基喹唑啉-7-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(50mg,96％收率)。
实施例17:(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)丁酰胺二盐酸盐(1139)的制备
步骤1:根据针对化合物1116步骤1的方法使(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)丁酸偶联至甲基-L-丙氨酸甲酯以提供N-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)丁酰基)-N-甲基-L-丙氨酸甲酯。
步骤2:根据针对化合物1058的酯水解程序由N-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)丁酰基)-N-甲基-L-丙氨酸甲酯合成N-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)丁酰基)-N-甲基-L-丙氨酸。
步骤3:根据前述程序使N-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)丁酰基)-N-甲基-L-丙氨酸与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐偶联以提供((R)-1-(((S)-1-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基)-1-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤4:根据前述程序用MeOH和3M HCl-CPME将((R)-1-(((S)-1-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基)-1-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯脱保护以提供(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)丁酰胺二盐酸盐。
实施例18:2-氨基-N-((S)-1-(((2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐(1040)的制备
步骤1:根据化合物1088步骤2的程序使((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸与6-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺二盐酸盐偶联，除了在室温下进行反应和最后将6-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺二盐酸盐加入反应混合物。搅拌反应18h，之后在真空下浓缩混合物。用CH2Cl2稀释残余物并用5％NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并用10％MeOH(含7M NH3)-CH2Cl2层析以提供((R)-1-(((S)-1-(((2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，收率为32％。
步骤2:如前述程序中所述用HCl-MeOH将((R)-1-(((S)-1-(((2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯脱保护以提供2-氨基-N-((S)-1-(((2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐。通过HPLC(2-15-35-90％MeCN-H2O)纯化化合物以提供2-氨基-N-((S)-1-(((2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐,异构体2。
实施例19:(R)-2-氨基-N-((S)-1-((2-(2-氨基吡啶-4-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1016)的制备
步骤1:根据化合物1088步骤2的程序使((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸与4-(2-氨基乙基)吡啶-2-胺二盐酸盐偶联以提供((R)-1-(((S)-1-((2-(2-氨基吡啶-4-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，除了在10-15℃至室温下进行反应。
步骤2:根据前述程序用HCl-MeOH将((R)-1-(((S)-1-((2-(2-氨基吡啶-4-基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯脱保护以提供化合物1016(80mg,89％收率)。
实施例20:(R)-2-氨基-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁酰胺二盐酸盐(1119)的制备
步骤1:向(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁酸(500mg,1.44mmol)在无水MeCN(30mL)中的溶液中加入HOBt(1.1当量,1.58mmol)、DIEA(4.0当量,5.76mmol)和EDC(1.1当量,1.58mmol)，同时在室温搅拌30min。加入L-丙氨酸苄酯盐酸盐(1.1当量,1.58mmol)并搅拌过夜。将溶液蒸发至干并用EtOAc(60mL)和10％KHSO4(50mL)分配残余物。分离有机层并用H2O(30mL)、饱和Na2CO3(60mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，留下为油的((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁酰基)-L-丙氨酸苄酯(512mg,70％)，其足够纯以用于下一步骤。
步骤2:采用Ar流将((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁酰基)-L-丙氨酸苄酯(512mg,1.01mmol)在MeOH(20mL)中的溶液脱气2-3min。加入10％Pd/C(50mg)并抽真空大约3min。添加H2气球并监控反应关于起始物料物料的消耗(通常1-4h)。通过过滤去除催化剂并蒸发溶液至干，留下为蓬松白色固体的((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁酰基)-L-丙氨酸(420mg,100％)。
步骤3:向((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁酰基)-L-丙氨酸(400mg,0.956mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入NHS(1.1当量,1.05mmol)，同时在室温下搅拌直到溶解。加入DCC(1.1当量,1.05mmol)并搅拌1.0h。将该混合物倾倒入装有饱和NaHCO3(15mL)和((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(1.2当量,1.15mmol)的分液漏斗中，然后摇动5min。经无水Na2SO4床过滤有机层并蒸发至干。快速层析(3％7N NH3在MeOH/CH2Cl2中的溶液)提供为油的((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(477mg,73％)。[在某些情况下，能够在CH2Cl2层的体积减少之后通过过滤收集产物。这些产物含有少量DCU，其在合成的最后步骤中通过从H2O中过滤去除]。
步骤4:在室温搅拌下向((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(460mg,0.673mmol)中加入MeOH/HCl溶液(5.0mL,227mg HCl/mL)，同时监控起始物料物料的消耗。将溶液蒸发至干并加入MeOH(15mL)并蒸发至干，提供为白色固体的((4-(((S)-2-((R)-2-氨基-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯盐酸盐，其足够纯以用于下一步骤(420mg,100％)。
步骤5:采用Ar流将((4-(((S)-2-((R)-2-氨基-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(420mg,0.677mmol)在MeOH(10mL)中的溶液脱气2-3min。加入10％Pd/C(50mg)并抽真空大约3min。采用H2气球并监控反应关于起始物料物料的消耗(通常1-2h)。通过过滤去除催化剂，然后加入4滴浓HCl并蒸发溶液至干。向残余物中加入H2O(2-3mL)。过滤混合物，然后冻干，提供为灰白色固体的(R)-2-氨基-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁酰胺二盐酸盐(350mg,100％)。
实施例21:(R)-2-氨基-N-((S)-1-((4-(N-羟基甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1157)的制备
步骤1:向((R)-1-(((S)-1-((4-氰基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(660mg,1.42mmol,根据化合物1119步骤3使用4-氰基苄基胺HCl制备)在MeOH(20mL)中的溶液中加入羟胺HCl(1.5当量,2.13mmol)和Et3N(1.5当量,2.13mmol)。在回流下加热该混合物4h，蒸发至干，然后在H2O(15mL)和EtOAc(2x30mL.)之间分配。经无水Na2SO4干燥合并的有机层并蒸发。层析(50％EtOAc-己烷)提供为白色固体的((R)-1-(((S)-1-((4-(N-羟基甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(417mg,59％)。
步骤2:根据针对化合物1119步骤4的程序将中间体脱保护以提供(R)-2-氨基-N-((S)-1-((4-(N-羟基甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(即化合物1157)。
实施例22:(R)-N-(S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1032)的制备
在室温下在TFA(5.0mL)中搅拌(2R,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-羟基-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(45mg,0.093mmol)48h。将溶液蒸发至干并使用反相HPLC(5-45-75-90％MeCN-H2O)使残余物经历纯化。分离为白色固体的(R)-N-(S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(15mg,26％收率)。
实施例23:(2R)-2-氨基-N-(1-((4-甲脒基苄基)氨基)-3-氟-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1050)的制备
步骤1:根据针对化合物1119步骤3的程序由2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氟丙酸和((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯盐酸盐合成(1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-3-氟-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
/>
步骤2:根据针对化合物1119步骤4的程序将(1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-3-氟-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯脱保护以提供((4-((2-氨基-3-氟丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯盐酸盐。
步骤3:根据针对化合物1119步骤3的程序由((4-((2-氨基-3-氟丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯盐酸盐和(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酸合成((4-((2-((R)-2-氨基-4-苯基丁酰胺基)-3-氟丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯盐酸盐。
步骤4:根据针对化合物1119步骤4的程序由((4-((2-((R)-2-氨基-4-苯基丁酰胺基)-3-氟丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯盐酸盐合成((4-((2-((R)-2-氨基-4-苯基丁酰胺基)-3-氟丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯盐酸盐。
步骤5:根据针对化合物1119步骤5的程序由((4-((2-((R)-2-氨基-4-苯基丁酰胺基)-3-氟丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯盐酸盐合成(2R)-2-氨基-N-(1-((4-甲脒基苄基)氨基)-3-氟-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1050)。
实施例24:(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(环己基氨基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1130)的制备
/>
步骤1:通过类似于用于化合物1119的方法合成((4-(((S)-2-((R)-2-氨基-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(1.9g,四步中41％的收率)，除了通过层析(10％MeOH-CH2Cl2，然后5％7N NH3在MeOH-CH2Cl2中的溶液)纯化粗产物。
步骤2:向20-mL闪烁瓶中加入((4-(((S)-2-((R)-2-氨基-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(55.1mg,0.107mmol)，然后加入THF(400μL)。在室温下用环己酮(15μL,0.145mmol)处理溶液，然后用Na(OAc)3固体(32mg,0.151mmol)和HOAc(10μL,0.175mmol)处理。在用N2吹扫后，将瓶加盖。在室温下搅拌反应4h并用约15mL饱和NaHCO3溶液淬灭。用15mL CH2Cl2(3次)萃取所得混合物。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空过滤并在真空下蒸发。将粗产物溶解于CH2Cl2中并吸附在硅胶上。通过层析(0-5％MeOH-CH2Cl2)纯化提供((4-(((S)-2-((R)-2-(环己基氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(44mg,69％收率)。
步骤3:在室温下用10％Pd/C(8.1mg,0.00761mmol)处理((4-(((S)-2-((R)-2-(环己基氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(44mg,0.0736mmol)在MeOH(1.0mL)中的溶液。通过内部N2管线从反应装置中除去空气(5次)。通过气球加入H2同时搅拌过夜。通过0.25μm针筒过滤器过滤反应。在真空下蒸发挥发物以提供(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(环己基氨基)-4-苯基丁酰胺,化合物1130(25.3mg,69％收率)。
实施例25:(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((4-羟基苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1140)的制备
通过类似于用于化合物1130的方法合成(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((4-羟基苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺(17.7mg,两步中30％的收率)，除了通过反相HPLC(5-45-75-90％MeCN-H2O)纯化粗产物。
实施例26:(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基-2-((4-(哌嗪-1-基)苄基)氨基)丁酰胺,三氟乙酸盐(1148)的制备
步骤1:在室温下在N2下用DIEA(0.900mL,5.17mmol)处理4-(哌嗪-1-基)苯甲醛(502mg,2.68mmol)在CH2Cl2(10mL)中的透明溶液，并且溶液变成透明黄色溶液。加入氯甲酸苄酯(0.450mL,3.19mmol)。反应逐渐变成深色透明红色溶液。在室温下搅拌过夜之后，用20mL 1N HCl溶液洗涤反应(2次)。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，真空过滤，并在真空下蒸发。通过快速层析(0-100％EtOAc-己烷)纯化提供4-(4-甲酰基苯基)哌嗪-1-甲酸苄酯(606mg,70％收率)。
步骤2:通过类似于化合物1130步骤1和2的方法合成(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基-2-((4-(哌嗪-1-基)苄基)氨基)丁酰胺(3.4mg,两步中2.8％的收率)，除了通过类似于用于1140的反相HPLC条件(5-15-90％MeCN-H2O)纯化粗产物。
实施例27:(R)-2-((5-氨基戊基)氨基)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺三盐酸盐(1132)的制备的制备
步骤1:通过类似于用于化合物1130的步骤1的方法合成(5-(((R)-1-(((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(461.4mg,63％收率)。
步骤2:通过类似于用于化合物1119的方法合成((4-(((S)-2-((R)-2-((5-氨基戊基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(粗)。
步骤3:通过类似于用于化合物1130的步骤2的方法合成(R)-2-((5-氨基戊基)氨基)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺(18.4mg,两步中21％的收率)，除了通过反相HPLC(5-45-75-90％MeCN-H2O)纯化粗产物(18.4mg,两步中21％的收率)。
实施例28:(R)-2-(((R)-2-氨基-3-苯基丙基)氨基)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺,三-三氟乙酸盐(1144)的制备
通过类似于用于化合物1132的方法合成(R)-2-(((R)-2-氨基-3-苯基丙基)氨基)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺，除了通过反相HPLC条件(5-60-90％MeCN-H2O)纯化粗产物；(13.6mg,在三步中12％的收率)。
实施例29:(S)-2-(((R)-2-氨基-4-苯基丁基)氨基)-N-(4-甲脒基苄基)丙酰胺二盐酸盐(1013)的制备
步骤1:在0℃下在冰浴中在N2下用1M硼烷-四氢呋喃络合物溶液(4.2mL,4.2mmol)处理(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酸(694.9mg,2.49mmol)在THF(1mL)中的溶液。温和地产生气体。将反应温热至室温同时搅拌4h。通过注射器缓慢加入H2O。剧烈地产生气体。在加入30mL饱和NH4Cl溶液后，用30mL CH2Cl2萃取所得混合物(3次)。合并有机层，干燥(Na2SO4)，真空过滤，并在真空下蒸发。通过层析(0-100％EtOAc-己烷)纯化提供(R)-(1-羟基-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(263.4mg,40％收率)。
步骤2:在0℃下用戴斯-马丁氧化剂(468.9mg,1.10mmol,1.1当量)处理(R)-(1-羟基-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(263.4mg,0.993mmol)在CH2Cl2(17mL)中的溶液。在相同温度下搅拌反应2.5h。反应变成不透明并在室温下加入1M Na2S2O3(20mL)和1MNaHCO3(20mL)的溶液中。在室温下搅拌所得混合物15min并变成无色。分离有机物并用CH2Cl2(2x20mL)萃取水层。合并有机层，用饱和NaHCO3溶液洗涤一次，经Na2SO4干燥，真空过滤，并在真空下蒸发。通过层析(0-100％EtOAc-己烷)纯化提供(R)-(1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(199mg,76％)。
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步骤3:用L-丙氨酸苄酯盐酸盐(102.6mg,0.476mmol)、然后用DIEA(240μL,1.38mmol)处理(R)-(1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(199mg,0.756mmol)在THF(1.8mL)中的溶液。用NaBH(OAc)3(148.6mg,0.701mmol)和HOAc(85μL,1.49mmol)处理所得无色溶液。用N2吹扫后，将瓶加盖。在室温下搅拌反应4h并用约20mL饱和NaHCO3溶液淬灭反应。用20mL CH2Cl2萃取所得混合物(3次)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空过滤，并在真空下蒸发。将粗产物溶解于CH2Cl2中并吸附在硅胶上。通过层析(0-100％EtOAc-己烷)纯化提供((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁基)-L-丙氨酸苄酯(127mg,63％收率)。
步骤4:通过类似于用于化合物1130的步骤2的方法合成((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁基)-L-丙氨酸(99mg,100％收率)。
步骤5:通过类似于用于化合物1119的方法合成((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(66.8mg,38％收率)，除了通过层析(10％MeOH-CH2Cl2)纯化粗产物。
步骤6:通过类似于用于化合物1119的方法合成((4-(((S)-2-(((R)-2-氨基-4-苯基丁基)氨基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯，除了通过快速层析(10％MeOH-CH2Cl2，和然后5％7N NH3在MeOH-CH2Cl2中的溶液)纯化粗产物。这个程序产生15.1mg(27％收率)的物质。
步骤7:通过类似于用于化合物1130的步骤2的方法合成(S)-2-(((R)-2-氨基-4-苯基丁基)氨基)-N-(4-甲脒基苄基)丙酰胺(即化合物1013)，除了通过类似于用于化合物1140的反相HPLC(2-15-35-90％MeCN-H2O)纯化粗产物。这个程序产生10.3mg(72％收率)的物质。
实施例30:(R)-2-氨基-N-((S)-1-((5-氯-2-羟基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺盐酸盐(1031)的制备
按照针对化合物1119步骤1-4报道的类似程序使用适当的起始物料物料制备(R)-2-氨基-N-((S)-1-((5-氯-2-羟基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺。
实施例31:(S)-1-((R)-2-氨基-4-苯基丁酰基)-N-(5-氯-2-羟基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1079)的制备
步骤1-2:按照与化合物1028类似的程序但采用步骤1-2使用适当的起始物料物料制备((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-脯氨酸。
步骤3-4:按照针对化合物1060步骤2报道的类似程序使用适当的起始物料物料制备(S)-1-((R)-2-氨基-4-苯基丁酰基)-N-(5-氯-2-羟基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
实施例32:(R)-2-氨基-N-((S)-1-((5-氯-2-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙氧基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺,三氟乙酸盐(1137)的制备
步骤1:将((R)-1-(((S)-1-((5-氯-2-羟基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(436mg,0.89mmol,如对于化合物1031制备)悬浮在DMF(4mL)中并用溴乙酸乙酯(148μL,1.34mmol)和Cs2CO3(725mg,2.23mmol)处理。使反应混合物搅拌18h，然后用EtOAc稀释并用H2O、5％LiCl水溶液和盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩，然后通过层析(40-80％EtOAc-己烷)纯化以产生为白色粉末的2-(4-氯-2-((4S,7R)-4,11,11-三甲基-3,6,9-三氧代-7-苯乙基-10-氧杂-2,5,8-三氮杂十二烷基)苯氧基)乙酸乙酯(370mg,72％收率)。
步骤2:用2-(4-氯-2-((4S,7R)-4,11,11-三甲基-3,6,9-三氧代-7-苯乙基-10-氧杂-2,5,8-三氮杂十二烷基)苯氧基)乙酸乙酯(370mg,0.64mmol)、LiOH(31mg,1.28mmol)、THF(3mL)和H2O(3mL)填充反应容器。使反应混合物在室温下搅拌4h，然后在真空下除去THF并用10％KHSO4水溶液(3mL)处理残余物。过滤所得ppt并用水和己烷洗涤以提供为白色固体的2-(4-氯-2-((4S,7R)-4,11,11-三甲基-3,6,9-三氧代-7-苯乙基-10-氧杂-2,5,8-三氮杂十二烷基)苯氧基)乙酸(281mg,80％收率)。
步骤3-4:将2-(4-氯-2-((4S,7R)-4,11,11-三甲基-3,6,9-三氧代-7-苯乙基-10-氧杂-2,5,8-三氮杂十二烷基)苯氧基)乙酸(24mg,0.04mmol)和HOBt(5.9mg,0.044mmol)溶解于DMF(1mL)中。然后一次性加入EDC(8.4mg,0.044mmol)，然后加入乙胺(2M在THF中,150μL)和DIEA(21μL,0.12mmol)。使所得溶液在室温下搅拌60h。然后用EtOAc稀释反应混合物，用10％KHSO4水溶液、5％LiCl水溶液、饱和NaHCO3(x2)和盐水洗涤。用HCl/MeOH处理粗混合物并通过硅藻土过滤，然后通过制备型HPLC(5％至95％MeCN/H2O，含0.1％TFA)纯化以提供为白色固体的(R)-2-氨基-N-((S)-1-((5-氯-2-(2-(乙基氨基)-2-氧代乙氧基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺(2.4mg,11％收率)。
实施例33.(2R,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐(1230)的制备
步骤1:向(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶-2-甲酸(5.0g,16.4mmol)在MeCN(300mL,0.05M)中的溶液中加入HOBt(2.g,3.77mmol)、DIEA(11.4mL,13.7mmol)和EDC(2.8g,3.77mmol)。在室温下搅拌30min后，加入L-丙氨酸苄酯盐酸盐(814mg,18mmol)并搅拌16h。在真空下浓缩反应混合物并用EtOAc和10％KHSO4溶液分配残余物。分离有机层并用H2O和饱和NaHCO3水溶液洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层并在真空下浓缩。通过层析纯化残余物(0-20％EtOAc-己烷；由柱洗脱出第三个UV活性物质)以提供(2R,4S)-2-(((S)-1-(苄基氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.59g,34％收率)。
步骤2:采用Ar流将(2R,4S)-2-(((S)-1-(苄基氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.59mg,5.54mmol)脱气2min。加入10％Pd/C(130mg)并抽真空1min。添加H2气球并监控反应关于起始物料物料的消耗1.5h。通过过滤除去催化剂并蒸发溶液以提供((2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶-2-羰基)-L-丙氨酸(1.8g,86％)。
步骤3:根据针对化合物0194的程序合成(2R,4S)-2-(((S)-1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯。
步骤4:根据针对化合物0195的程序合成(亚氨基(4-(((S)-2-((2R,4S)-4-苯基哌啶-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸苄酯盐酸盐。
步骤5:根据针对化合物0196的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例34.(2R,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(间甲苯基)哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐(1231)的制备
步骤1:向二氧杂环己烷:2M K2CO3(1:1,总共116ml)的溶液中加入4-溴吡啶甲酸甲酯10.0g(46.29mmol)和间甲苯基硼酸(55.6mmol,1.2当量)。采用Ar流将溶液脱气5min。加入Pd(PPh3)4(0.05当量)并将溶液回流48h。通过蒸发除去二氧杂环己烷，然后在搅拌下加入H2O(50ml)和EtOAc(100ml)。分离水层，并通过加入固体KHSO4将pH调节至大约5。通过过滤收集产物，用H2O洗涤并干燥，提供4-(间甲苯基)吡啶甲酸(9.07g,92％收率)。
步骤2:向4-(间甲苯基)吡啶甲酸(9.05g.,42.4mmol)在无水MeOH(50ml)中的溶液中加入H2SO4(5ml)，同时回流24h。通过蒸发除去MeOH并在饱和NaHCO3和CH2Cl2之间分配残余物。经Na2SO4干燥有机层并蒸发。柱层析(40％EtOAc/己烷)提供为黄色油的4-(间甲苯基)吡啶甲酸甲酯(6.05g,63％收率)。
步骤3:向乙酸溶液(40ml)中加入4-(间甲苯基)吡啶甲酸甲酯(2.4g,10.6mmol)，同时采用Ar脱气2min。加入PtO2(240mg)并抽真空5min。添加H2气球，并搅拌26h。通过过滤除去催化剂，然后蒸发。通过层析(1％MeOH-CH2Cl2)纯化提供为油的4-(间甲苯基)哌啶-2-甲酸甲酯(1.6g,65％收率)。
步骤4:向THF-饱和NaHCO3的溶液(1:1,总共35ml)中加入4-(间甲苯基)哌啶-2-甲酸甲酯(1.6g,6.9mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.05当量,7.25mmol)，同时搅拌过夜。通过蒸发除去THF并用CH2Cl2(2x 30ml)萃取。经Na2SO4干燥有机层并蒸发至干。在接下来的步骤中使用4-(间甲苯基)哌啶-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(2.34g,100％收率)。
步骤5:向THF-H2O的溶液(1:1,30ml)中加入4-(间甲苯基)哌啶-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(2.34g,7.0mmol)和LiOH(35.0mmol,5.0当量)，同时搅拌6h。通过蒸发除去THF并用10％KHSO4将pH调节至5。通过过滤收集产物，用H2O洗涤并干燥。1-(叔丁氧基羰基)-4-(间甲苯基)哌啶-2-甲酸(1.81g,81％收率)为浅黄色固体。
步骤6-11:根据用于化合物(1230)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(间甲苯基)哌啶-2-甲酰胺。接下来使用在步骤6中由柱洗脱出的第三个UV活性物质。
实施例35.(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐(1232)的制备
步骤1:根据针对化合物1130步骤2的程序合成(亚氨基(4-(((S)-2-((R)-2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸苄酯。
步骤2:根据针对化合物1130步骤3的程序进行的(亚氨基(4-(((S)-2-((R)-2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸苄酯的脱保护提供(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺。
步骤3:根据针对化合物(1368)步骤2的程序形成(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例36.(R)-2-((4-(1H-四唑-5-基)苄基)氨基)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐(1233)的制备
/>
步骤1:根据针对化合物1130步骤2的程序合成((4-(((S)-2-((R)-2-((4-(1H-四唑-5-基)苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯。
步骤2:根据针对化合物1130步骤3的程序将((4-(((S)-2-((R)-2-((4-(1H-四唑-5-基)苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯脱保护。通过反相HPLC(5-75-90％MeCN-H2O)纯化提供(R)-2-((4-(1H-四唑-5-基)苄基)氨基)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例37.(S)-N-(1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(萘-1-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(1234)的制备
步骤1:在配备有搅拌棒和隔片的50mL圆底烧瓶中加入4-碘-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(300mg,1.19mmol)、1-萘基硼酸(246mg,1.43)、Pd(OAc)2(13mg,0.06mmol)、碳酸钾(330mg,2.39mmol)、丙酮(2.7mL)和水(1.3mL)。通过将N2鼓泡通过溶液5min将所得混合物脱气。然后将反应加热至75℃持续5h。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤反应溶液，用EtOAc洗脱，浓缩并通过层析使用EtOAc-己烷纯化以提供为无色固体的4-(萘-1-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(260mg,86％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1328)步骤1的程序由4-(萘-1-基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(260mg,1.03mmol)合成4-(萘-1-基)-1H-吡咯-2-甲酸(180mg,82％)。
步骤3:向(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(300mg,1.58mmol)在CH2Cl2(11mL)中的溶液中加入NHS(200mg,1.74mmol)，在环境温度下搅拌直到溶解。加入DCC(359mg,1.74mmol)并搅拌1.0h。将该混合物倾倒入含饱和NaHCO3(10mL)和((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(540mg,1.90mmol)的分液漏斗中，然后摇动5min。经无水Na2SO4床过滤有机层并蒸发至干。使用EtOAc-己烷的快速层析提供为固体的(S)-(1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(560mg,80％收率)。
步骤4:根据针对化合物(1304)步骤6的程序由(S)-(1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(560mg,1.23mmol)合成(S)-((4-((2-氨基丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(380mg,90％)。
步骤5:根据针对化合物(1304)步骤7的程序由(S)-((4-((2-氨基丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(60mg,0.17mmol)合成(S)-(亚氨基(4-((2-(4-(萘-1-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸苄酯(35mg,45％收率)。
步骤6:根据针对化合物(1304)步骤4的程序由(S)-(亚氨基(4-((2-(4-(萘-1-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸苄酯(35mg,0.06mmol)合成(S)-N-(1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(萘-1-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(25.3mg,94％收率)。
实施例38.(S)-N-(1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(1235)的制备
根据针对化合物(1234)的程序合成(S)-N-(1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺。
实施例39.(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((4-(2-羟基乙氧基)苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐(1236)的制备
步骤1:根据针对化合物1130步骤2的程序合成((4-(((S)-2-((R)-2-((4-(2-羟基乙氧基)苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯。
步骤2:根据针对化合物1130步骤3的程序将((4-(((S)-2-((R)-2-((4-(2-羟基乙氧基)苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯脱保护。通过反相HPLC(5-75-90％MeCN-H2O)纯化提供(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((4-(2-羟基乙氧基)苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例40.(R)-2-氨基-N-((S)-1-((5-氯-2-(2-((3-羟基丙基)氨基)-2-氧代乙氧基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺盐酸盐(1237)的制备
步骤1:将((R)-1-(((S)-1-((5-氯-2-羟基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(436mg,0.89mmol,如对于化合物1031制备)悬浮于DMF(4mL)中并用溴乙酸乙酯(148μL,1.34mmol)和Cs2CO3(725mg,2.23mmol)处理。使反应混合物搅拌18h，然后用EtOAc稀释并用H2O、5％LiCl水溶液和盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层并在真空下浓缩，然后通过层析(40-80％EtOAc-己烷)纯化以提供为白色粉末的2-(4-氯-2-((4S,7R)-4,11,11-三甲基-3,6,9-三氧代-7-苯乙基-10-氧杂-2,5,8-三氮杂十二烷基)苯氧基)乙酸乙酯(370mg,72％收率)。
步骤2:向反应容器中装入2-(4-氯-2-((4S,7R)-4,11,11-三甲基-3,6,9-三氧代-7-苯乙基-10-氧杂-2,5,8-三氮杂十二烷基)苯氧基)乙酸乙酯(370mg,0.64mmol)、LiOH(31mg,1.28mmol)、THF(3mL)和H2O(3mL)。使反应混合物在室温下搅拌4h，然后在真空下除去THF并用10％KHSO4水溶液(3mL)处理残余物。过滤所得ppt并用水和己烷洗涤以提供为白色固体的2-(4-氯-2-((4S,7R)-4,11,11-三甲基-3,6,9-三氧代-7-苯乙基-10-氧杂-2,5,8-三氮杂十二烷基)苯氧基)乙酸(281mg,80％收率)。
步骤3:将2-(4-氯-2-((4S,7R)-4,11,11-三甲基-3,6,9-三氧代-7-苯乙基-10-氧杂-2,5,8-三氮杂十二烷基)苯氧基)乙酸(51mg,0.09mmol)和NHS(14mg)溶解于ACN(1mL)。然后一次性加入DCC(14mg,0.1mmol)，然后加入3-氨基丙烷-1-醇(22μL,0.29mmol)和DIEA(47μL,0.27mmol)。使所得溶液在室温下搅拌16h。然后用EtOAc稀释反应混合物，用10％KHSO4水溶液、盐水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。经Na2SO4干燥有机层并在真空下浓缩，然后通过层析(7-9％MeOH-CH2Cl2)纯化以提供为无色油的((R)-1-(((S)-1-((5-氯-2-(2-((3-羟基丙基)氨基)-2-氧代乙氧基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(25mg,44％收率)。
步骤4:根据针对化合物1119步骤4的程序将((R)-1-(((S)-1-((5-氯-2-(2-((3-羟基丙基)氨基)-2-氧代乙氧基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸酯脱保护以提供为白色固体的标题化合物(21mg,95％收率)。
实施例41.(S)-N-(1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1238)的制备
根据针对化合物(1234)的程序合成(S)-N-(1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐，除了使用反相HPLC纯化最终的产物。
实施例42.(S)-N-(1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1239)的制备
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步骤1:将NIS(3.77g,16.7mmol)加入2-乙酰胺基丙烯酸甲酯(2g,13.9mmol)在2％TFA/CH2Cl2(74mL，含1.5mL TFA)中的搅拌溶液中。在环境温度下搅拌混合物过夜。经冰浴冷却混合物，然后缓慢加入三乙胺(6mL)。使混合物进一步搅拌1h。浓缩混合物并溶于CH2Cl2，用1M KHSO4、水和盐水洗涤，然后浓缩并通过在硅胶上的层析(己烷/乙酸乙酯1:1)纯化以获得为黄棕色固体的(Z)-2-乙酰胺基-3-碘丙烯酸甲酯(1.50g,40％收率)。
步骤2:将(Z)-2-乙酰胺基-3-碘丙烯酸甲酯(500mg,1.86mmol)、LiCl(78.4mg,1.86mmol)、K2CO3(1.28g,9.29mmol)和Pd(OAc)2(42mg,0.18mmol)溶解于DMF(18mL)中并用丙-1-炔-1-基苯(648mg,5.57mmol)处理。将溶液脱气，置于氩气气氛下并在搅拌下加热至65℃持续12h。过滤溶液以除去固体，用EtOAc(50mL)稀释，用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，并经Na2SO4干燥有机层。在真空下浓缩后，层析(EtOAc-己烷)获得5-甲基-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(85mg,30％收率)和副产物(75mg,25％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1328)步骤1的程序由5-甲基-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(45mg,0.21mmol)合成5-甲基-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酸(40mg,85％收率)。
步骤4:根据针对化合物(1234)步骤5至步骤6的程序合成(S)-N-(1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸盐，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例43.(S)-N-(1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4,5-二苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺(1240)的制备
根据针对化合物(1239)的程序合成(S)-N-(1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4,5-二苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺。
实施例44.(2R,4R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(间甲苯基)哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐(1241)的制备
根据针对化合物(1231)(9)的程序合成(2R,4R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(间甲苯基)哌啶-2-甲酰胺。接下来使用在步骤6中由柱洗脱出的第一个UV活性物质。
实施例45.(2R,4R)-N-((S)-1-((5-氯-2-羟基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(1242)的制备
步骤1-2:在0℃下向((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸(22mg,0.06mmol)和2-(氨基甲基)-4-氯苯酚氢溴酸盐(15mg,0.06mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中加入HBTU(349mg,0.92mmol)和DIEA(31μL,mmol)。将反应混合物缓慢温热至环境温度并搅拌2h，然后用EtOAc稀释并用10％KHSO4水溶液和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层并在真空下浓缩，然后通过层析(70％EtOAc-己烷)纯化以提供为无色油的(2R,4R)-2-(((S)-1-((5-氯-2-羟基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。然后将残余物溶解在MeOH(1mL)中并用3M HCl/CPME(2mL)处理。在4h后，浓缩反应混合物并通过层析(7％MeOH/CH2CL2，含2.5％7NNH3-MeOH)纯化以产生为白色固体的标题化合物(12.2mg,经两步51％的收率)。
实施例46.(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1243)的制备
步骤1:在Ar下向((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸(152mg,0.43mmol)在无水DMF(3.5mL)中的溶液中加入DIEA(0.10mL,0.57mmol)和5-(氨基甲基)-4-甲基吡啶-2-胺(65mg,0.47mmol)。在冰上冷却混合物，然后加入HBTU(172mg,0.45mmol)：搅拌反应30min，然后在2-8℃下存放过夜。在真空中浓缩反应混合物，然后将残余物溶解在EtOAc中并用H2O、稀NaHCO3溶液和盐水洗涤。干燥溶液(Na2SO4)并在真空下浓缩。通过层析用0-10％MeOH-CH2Cl2纯化残余物以提供((R)-1-(((S)-1-(((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(25mg,12％收率)。
步骤2:向((R)-1-(((S)-1-(((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(25mg,0.05mol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入HCl-CPME溶液(3M,4mL)。搅拌混合物2h，然后在真空下浓缩。将残余物溶解于MeOH中并在真空下浓缩，然后在H2O和CH2Cl2之间分配。用CH2Cl2洗涤H2O层并在真空下除去挥发物。将水溶液冻干以提供为白色粉末的(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(22.8mg,97％收率；85:15非对映异构体混合物)。
实施例47.(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1244)的制备
根据针对化合物(1243)的程序合成(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐。
实施例48.(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1245)的制备
根据针对化合物(1243)步骤1的程序合成((R)-1-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯，除了在冰浴上搅拌3.5h后加入另外的HBTU(0.34当量)。在中间体纯化后，根据针对化合物(1243)步骤2的程序实现脱保护。
实施例49.(R)-2-氨基-N-((S)-1-((5-氯-2-硝基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺盐酸盐(1246)的制备
步骤1:根据针对化合物(1242)的程序的步骤1使用适当的起始物料物料合成((R)-1-(((S)-1-((5-氯-2-硝基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
/>
步骤2:向((R)-1-(((S)-1-((5-氯-2-硝基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(12mg,0.025mmol)中加入浓HCl/MeOH(1mL)。使反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后蒸发至干。将残余物溶解在H2O-ACN(～1:1)中并冻干过夜以产生为黄色粉末的(R)-2-氨基-N-((S)-1-((5-氯-2-硝基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺,盐酸盐(8.3mg,73％)。
实施例50.(2R,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(间甲苯基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1247)的制备
步骤1:在Ar下在-78℃下向(R)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(1.50g,6.16mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(7.40mL,7.40mmol,1M在THF中)。在-78℃下搅拌1h后，加入Comins试剂(2.99g,7.40mmol)/THF(5mL)并继续搅拌另外的1h。在20℃下搅拌反应混合物另外的18h。用20mL水淬灭反应混合物并用乙醚(3x 60mL)萃取。用2N NaOH溶液洗涤合并的萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过层析(EtOAc-己烷)纯化残余物以提供(R)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(1.85g,80％收率)。
步骤2:在配备有搅拌棒和隔片的50mL圆底烧瓶中加入(R)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(400mg,1.06mmol)、间甲苯基硼酸(215mg,1.17)、Pd(PPh3)4(123mg,0.11mmol)、K2CO3(442mg,3.20mmol)、二氧杂环己烷(7.1mL)和水(1.5mL)。通过将N2鼓泡通过溶液使所得混合物脱气10min。然后将反应加热至80℃持续2h。在冷却至环境温度后，通过硅藻土过滤反应溶液，用EtOAc洗脱，浓缩并通过层析使用EtOAc-己烷纯化以获得为无色固体的(R)-4-(间甲苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(330mg,86％收率)。
步骤3:在环境温度下向(R)-4-(间甲苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(317mg,1mmol)在THF(24mL)、MeOH(12mL)和水(12mL)中的搅拌溶液中加入LiOH(360mg,15mmol)。在环境温度下搅拌所得反应混合物过夜。将12mL的1M HCl加入反应混合物并在真空下除去有机挥发物。用EtOAc(3x 20mL)萃取水层。使用Na2SO4充分干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩以获得(R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(间甲苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(288mg粗物质,95％收率)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:用Ar气体将(R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(间甲苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(288mg,0.95mmol)在MeOH(8mL)中的溶液鼓泡5min。将10％Pd/C(28mg)加入反应混合物并在1atm的H2下搅拌4h。过滤反应混合物(0.2μm针筒过滤器)并在真空下浓缩滤液以提供(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(间甲苯基)吡咯烷-2-甲酸(265mg,92％收率)。
步骤5:根据针对化合物(1304)步骤7的程序由(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(间甲苯基)吡咯烷-2-甲酸(360mg,1.18mmol)合成(2R,4S)-2-(((S)-1-(苄基氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(间甲苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(404mg,74％收率)。
步骤6:根据针对化合物(1304)步骤4的程序由(2R,4S)-2-(((S)-1-(苄基氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(间甲苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(404mg,0.87mmol)合成(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(间甲苯基)吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸(300mg,92％收率)。
步骤7:根据针对化合物(1234)步骤3的程序由(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(间甲苯基)吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸(100mg,0.26mmol)合成(2R,4S)-2-(((S)-1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(间甲苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(154mg,75％收率)。
步骤8:根据针对化合物(1304)步骤8的程序由(2R,4S)-2-(((S)-1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(间甲苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(110mg,0.17mmol)合成(亚氨基(4-(((S)-2-((2R,4S)-4-(间甲苯基)吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸苄酯二盐酸盐(83mg,90％收率)。
步骤9:根据针对化合物(1304)步骤4的程序由(亚氨基(4-(((S)-2-((2R,4S)-4-(间甲苯基)吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸苄酯(55mg,0.15mmol)合成(2R,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(间甲苯基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(64mg,86％)。
实施例51.(2R,4R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(对甲苯基)哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐(1248)的制备
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根据针对化合物(1241)的程序合成(2R,4R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(对甲苯基)哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐。接下来使用在步骤6中由柱洗脱出的第一个UV活性物质。
实施例52.(2R,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(对甲苯基)哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐(1249)的制备
根据针对化合物(1231)(9)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(对甲苯基)哌啶-2-甲酰胺。接下来使用在步骤6中由柱洗脱出的第三个UV活性物质。
实施例53.(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐(1250)的制备
步骤1:向4-(哌嗪-1-基)苯甲醛(450.0mg,2.37mmol)在THF(6mL)和CH2Cl2(6mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(650mg,2.98mmol)。在用N2吹扫后，在室温下搅拌反应16h。用50mL饱和NH4Cl溶液淬灭反应并用50mL CH2Cl2萃取(3次)。合并有机层，干燥(Na2SO4)，真空过滤，并在真空下蒸发。将粗产物溶解于CH2Cl2并吸附在硅胶上。通过层析(0-100％EtOAc-己烷)纯化获得4-(4-甲酰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(632.6mg,92％收率)。
步骤2:根据针对化合物1130步骤2的程序合成4-(4-((((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤3:根据针对化合物1148步骤1的程序合成4-(4-((((苄基氧基)羰基)((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤4:根据针对化合物1015步骤4的程序进行4-(4-((((苄基氧基)羰基)((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的脱保护，除了通过层析(5％7N NH3在MeOH-CH2Cl2中的溶液)纯化粗产物以获得((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)(4-(哌嗪-1-基)苄基)氨基甲酸苄酯。
步骤5:在0℃下向((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)(4-(哌嗪-1-基)苄基)氨基甲酸苄酯(54.4mg,0.066mmol)在DCE(500μL)和TEA(14μL)中的溶液中加入MsCl(6μL)。将反应温热至室温并搅拌16h。用1mL 0.5M NaOH溶液淬灭反应并用20mL CH2Cl2萃取(3次)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空过滤，并在真空下蒸发。将粗产物溶解于CH2Cl2中并吸附在硅胶上。通过层析(0-10％MeOH-CH2Cl2)纯化获得((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苄基)氨基甲酸苄酯。
步骤6:根据针对化合物1130步骤3的程序将((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苄基)氨基甲酸苄酯脱保护。通过反相HPLC(5-75-90％MeCN-H2O)纯化获得(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例54.(R)-2-氨基-N-((S)-1-((4-甲脒基-2-甲氧基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐(1251)的制备
步骤1:向干圆底烧瓶中装入4-(羟基甲基)-3-甲氧基苯甲腈(950mg,5.8mmol)、CBr4(2.12g,6.4mmol)和CH2Cl2(20mL)，然后冷却至0℃。加入PPh3(1.68g,6.4mmol)并在环境温度下搅拌反应混合物2h。在完成后，浓缩反应混合物，然后通过层析(40％EtOAc-己烷)纯化以提供为白色粉末的4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲腈(1.1g,85％收率)。
步骤2:在干燥圆底烧瓶中在Ar下用己烷洗涤NaH(60％在矿物油中；508mg,12.7mmol)三次。加入无水THF并将悬浮液冷却至0℃。加入4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲腈(1.1g,4.88mmol)的溶液，然后逐滴加入THF中的亚氨基二甲酸二叔丁酯(1.38g,6.36mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物16h，然后用H2O淬灭。在真空下除去THF并通过烧结漏斗过滤水层。用热EtOAc将粗产物重结晶以提供为白色结晶固体的(叔丁氧基羰基)(4-氰基-2-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.11g,63％收率)。
步骤3:向100mL圆底烧瓶中装入(叔丁氧基羰基)(4-氰基-2-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.11g,3.07mmol)和无水MeOH(10mL)，然后加入羟胺盐酸盐(1.07g,15.3mmol)和DIEA(2.67mL,15.3mmol)。该反应烧瓶配备有冷凝器并在回流下加热3h。在冷却后，然后浓缩反应混合物并用H2O沉淀产物。通过抽吸过滤收集粗产物，溶解于CH2Cl2中，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。收集有机层并浓缩以提供为白色粉末的(E)-(叔丁氧基羰基)(4-(N'-羟基甲脒基)-2-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.12g,93％收率)。
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步骤4:向100mL圆底烧瓶中装入(E)-(叔丁氧基羰基)(4-(N'-羟基甲脒基)-2-甲氧基苄基)氨基甲酸酯(1.12g,2.83mmol)、Ac2O(320μL,3.35mmol)和AcOH(5mL)。排空烧瓶并用Ar反填充，然后装入10％Pd/C(催化剂)。再次排空烧瓶并用H2反填充并使其在环境温度下搅拌16h。通过0.2μm针筒过滤器过滤反应混合物并在真空下浓缩以提供为白色固体的(叔丁氧基羰基)(4-甲脒基-2-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.25g,quant.)。
步骤5:向(叔丁氧基羰基)(4-甲脒基-2-甲氧基苄基)氨基甲酸酯(1.25g,2.83mmol)在THF(7mL)中的溶液中加入饱和NaHCO3水溶液(7mL)和N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(741mg,3mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物16h，然后用EtOAc稀释并用盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层并浓缩。然后，用乙醚研磨残余物以提供为白色粉末的(4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)-2-甲氧基苄基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(704mg,48％收率)。
步骤6:根据针对化合物1015步骤4的程序将(4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)-2-甲氧基苄基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(103mg,0.2mmol)脱保护以提供为薄荷绿粉末的((4-(氨基甲基)-3-甲氧基苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(68mg,97％收率)。
步骤7-8:根据针对化合物(1246)的程序的步骤1-2使用合适的起始物料合成((4-(((S)-2-((R)-2-氨基-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯，除了在不经纯化的情况下将粗物质用于接下来的步骤。
步骤9:根据针对化合物1028步骤6的程序进行((4-(((S)-2-((R)-2-氨基-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯的Cbz基团的去除。通过反相HPLC(35-65％MeCN-H2O+TFA)纯化粗产物并冻干级分以提供为白色粉末的标题化合物。
实施例55.(2R,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(对甲苯基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1252)的制备
根据针对化合物(1247)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(对甲苯基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例56.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐(1253)的制备
步骤1:向((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁酰基)-L-丙氨酸(100mg,0.266mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入NHS(1.1当量,1.05mmol)，在室温下搅拌直到溶解。加入DCC(1.1当量,1.05mmol)并搅拌1.0h，然后在声处理下加入5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺(0.319mmol,1.2当量)并在室温下搅拌过夜。过滤溶液并蒸发至干。快速层析(3％7N NH3在MeOH/CH2Cl2中的溶液)提供为白色固体的(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(91mg,69％)。
步骤2:向(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(84mg,0.169mmol)中加入MeOH-HCl的溶液(5.0mL,227mg HCl/mL)，在室温下搅拌，同时监控起始物料物料的消耗。将溶液蒸发至干并加入MeOH(15mL)并蒸发至干，提供为白色固体的(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基哌啶-2-甲酰胺(80mg,100％收率)。
实施例57.(2R,4S)-N-((S)-1-((5-氯-2-羟基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(间甲苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1254)的制备
步骤1:根据针对化合物(1247)步骤1至步骤6的程序由(R)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯合成(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(间甲苯基)吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸。
步骤2:根据针对化合物(1234)步骤3的程序由(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(间甲苯基)吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸(60mg,0.16mmol)合成(2R,4S)-2-(((S)-1-((5-氯-2-羟基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(间甲苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(57mg,70％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1304)步骤8的程序由(2R,4S)-2-(((S)-1-((5-氯-2-羟基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(间甲苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(57mg,0.11mmol)合成(2R,4S)-N-((S)-1-((5-氯-2-羟基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(间甲苯基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(50.7mg,90％收率)。
实施例58.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1255)的制备
步骤1:向(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酸(1g,3.4mmol)在MeCN(25mL)中的溶液中加入EDC(0.786g,4.1mmol)、HOBt(0.553g,4.1mmol)和DIEA(3mL,17mmol)。在环境温度下搅拌混合物15min，然后加入苄基L-丙氨酸盐酸盐(0.884g,4.1mmol)。搅拌混合物过夜，然后在真空下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中并用0.5M KHSO4、饱和NaHCO3 3x、盐水和H2O洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。通过层析(5-40％EtOAc-己烷)纯化提供((2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸(1.05g,70％收率)。
步骤2:向((2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸(1.05g,2.3mmol)在无水MeOH(20mL)中的脱气溶液中加入10％Pd/C(0.30g)。将混合物脱气，然后置于H2 atm下。在环境温度下搅拌过夜后，过滤混合物(0.20μm针筒过滤器)，然后在真空下浓缩以提供0.825g的((2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸(0.825g,98％收率)，其不经进一步纯化即使用。
步骤3:根据针对化合物(1243)步骤1的程序将((2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸偶联至5-(氨基甲基)吡啶-2-胺以提供(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(150mg,73％收率)。
步骤4:根据针对化合物(1243)步骤2的程序将(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护，除了使用5-6NHCl-IPA以提供(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(127mg,90％收率)。
实施例59.(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(((6-羟基萘-2-基)甲基)氨基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐(1256)的制备
步骤1:根据针对化合物1130步骤2的程序合成((4-(((S)-2-((R)-2-(((6-羟基萘-2-基)甲基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯。
步骤2:根据针对化合物1130步骤3的程序将((4-(((S)-2-((R)-2-(((6-羟基萘-2-基)甲基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯脱保护。通过反相HPLC(5-75-90％MeCN-H2O)纯化获得(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(((6-羟基萘-2-基)甲基)氨基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例60.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(间甲苯基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1257)的制备
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步骤1:根据针对化合物(1247)步骤1至步骤4的程序由(R)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯合成(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(间甲苯基)吡咯烷-2-甲酸。
步骤2:根据针对化合物(1304)步骤7至步骤8的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(间甲苯基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例61.(亚氨基(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸甲酯(1258)的制备
步骤1:向(4-甲脒基苄基)氨基甲酸叔丁酯乙酸盐(100mg,0.32mmol)在CH2Cl2(8mL,0.04M)中的0℃溶液中加入DIEA(0.23mL,1.3mmol)、DMAP(6.3mg,0.05mmol)和氯甲酸甲酯(0.03mL,0.36mmol)。在室温下搅拌16h后，通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。用CH2Cl2萃取所得混合物，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过层析(0-100％EtOAc-己烷)纯化残余物以提供为白色固体的((4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸甲酯(57mg,57％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1259)步骤2的程序进行((4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸酯(121mg,0.39mmol)的脱保护以提供((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐(125mg,100％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1259)步骤3的程序将((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸甲酯三氟乙酸盐(230mg,0.72mmol)与((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸偶联以提供(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-(甲氧基羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg,61％收率)。
步骤4:根据针对化合物(1259)步骤4的程序进行(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-(甲氧基羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(172mg,0.31mmol)的脱保护以提供(亚氨基(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸甲酯(98mg,70％收率)。
实施例62.(亚氨基(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸苄酯(1259)的制备
步骤1:向(4-甲脒基苄基)氨基甲酸叔丁酯乙酸盐(100mg,0.32mmol)在DMF(3mL,0.1M)中的溶液中加入DIEA(0.23mL,1.3mmol)和氯甲酸苄酯(30％在甲苯中,0.31mL,0.65mmol)。在室温下搅拌16h之后，加入H2O并在真空下除去溶剂。用EtOAc和H2O分配残余物。分离有机层并用饱和NH4Cl水溶液、H2O、NaHCO3洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层并在真空下浓缩。通过层析(50-100％EtOAc-己烷)纯化残余物以提供为白色固体的((4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(77mg,62％收率)。
步骤2:向((4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(66mg,0.17mmol)在CH2Cl2(1.5mL,0.1M)中的0℃溶液中加入20％TFA/CH2Cl2(1.5mL)。在室温下搅拌2h后，浓缩反应混合物以提供((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(48mg,100％收率)。
步骤3:向((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸(93mg,0.26mmol)在CH2Cl2(5mL,0.05M)中的溶液中加入NHS(33mg,0.28mmol)，在室温下搅拌直到溶解。加入DCC(59mg,0.28mmol)并搅拌1h。将混合物倾倒入含饱和NaHCO3水溶液(5mL)和((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(123mg,0.31mmol)的分液漏斗中，然后摇动15min。经无水Na2SO4床过滤有机层并蒸发至干。通过层析(50-100％EtOAc-己烷)纯化残余物以提供(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(128mg,79％收率)。
步骤4:向(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(128mg,0.2mmol)在甲醇(2mL,0.1M)中的悬浮液中加入HCl/MeOH的溶液(2mL,227mg HCl/mL)。在室温下搅拌4h后，浓缩反应混合物。通过层析(0-100％[5％7N NH3在MeOH/CH2Cl2中的溶液]-CH2Cl2)纯化残余物以提供(亚氨基(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸苄酯(60mg,56％收率)。
实施例63.(亚氨基(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸己酯(1260)的制备
步骤1:向(4-甲脒基苄基)氨基甲酸叔丁酯乙酸盐(200mg,0.65mmol)在CH2Cl2(8mL,0.08M)中的0℃溶液中加入DIEA(0.23mL,1.3mmol)。在相同温度下搅拌15min后，逐滴加入氯甲酸己酯(0.13mL,0.78mmol)。在相同温度下搅拌1h后，通过加入H2O淬灭反应。用CH2Cl2萃取所得混合物，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过层析(0-100％EtOAc-己烷)纯化残余物以提供(4-(N-((己基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(151mg,62％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1259)步骤2的程序进行(4-(N-((己基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.4mmol)的脱保护以提供((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸己酯三氟乙酸盐(155mg,100％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1259)步骤3的程序将((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸己酯三氟乙酸盐(140mg,0.39mmol)与((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸偶联以提供(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-((己基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(230mg,96％收率)。
步骤4:向(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-((己基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(230mg,0.37mmol)在CH2Cl2(3.5mL,0.11M)中的0℃溶液中加入20％TFA/CH2Cl2(3.5mL)。在室温下搅拌3h后，浓缩反应混合物。通过层析(0-100％[5％7N NH3在MeOH/CH2Cl2中的溶液]-CH2Cl2)纯化残余物以提供(亚氨基(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸己酯(131mg,68％收率)。
实施例64.(R,E)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-苯基戊-4-烯酰胺二盐酸盐(1261)的制备
步骤1:向(R,E)-2-氨基-5-苯基戊-4-烯酸(0.97g,5.07mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.1g,5.04mmol)，随后加入NaHCO3(1.2g,14.3mmol)在H2O(15mL)中的溶液。在冰浴上短暂冷却反应混合物并搅拌1.5h。加入另外的THF(10mL)和饱和NaHCO3(1mL)。搅拌混合物过夜，然后加入EtOAc并用0.5M KHSO4酸化混合物。分离各层，用NaCl饱和水层并用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以提供(R,E)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-苯基戊-4-烯酸(1.53g,定量收率)。
步骤2:在Ar下向(R,E)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-苯基戊-4-烯酸(1.53g,5.25mmol)在无水MeCN(27mL)中的溶液中加入DIEA(2.0mL,11.5mmol)。加入EDC(1.1g,5.7mmol)和HOBt(0.79g,5.8mmol)并搅拌混合物35min。加入L-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.89g,6.4mmol)并搅拌反应过夜。在真空中浓缩反应物并将残余物溶解在EtOAc中，用0.5M KHSO42x、H2O、然后饱和NaHCO3洗涤。干燥溶液(Na2SO4)，在真空中浓缩并通过层析(0-35％EtOAc-己烷)纯化以提供溶解于MeCN-H2O中的粘稠固体并冻干。分离1.3g的((R,E)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-苯基戊-4-烯酰基)-L-丙氨酸甲酯(66％收率)。
步骤3:根据针对化合物1058的程序水解((R,E)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-苯基戊-4-烯酰基)-L-丙氨酸甲酯以提供((R,E)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-苯基戊-4-烯酰基)-L-丙氨酸(484mg,定量收率)。
步骤4:根据针对化合物(1243)步骤1的程序将((R,E)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-苯基戊-4-烯酰基)-L-丙氨酸偶联至5-(氨基甲基)吡啶-2-胺以提供((R,E)-1-(((S)-1-(((6-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-5-苯基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(116mg,91％收率)。
步骤5:根据针对化合物(1255)的程序将((R,E)-1-(((S)-1-(((6-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-5-苯基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯脱保护以提供(R,E)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-苯基戊-4-烯酰胺二盐酸盐(101mg,93％收率)。
实施例65.(2R,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1262)的制备
根据针对化合物(1247)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例66.(亚氨基(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸丙酯(1263)的制备
步骤1:根据针对化合物(1260)步骤1的程序由(4-甲脒基苄基)氨基甲酸叔丁酯乙酸盐(198mg,0.64mmol)和氯甲酸丙酯合成(4-(N-(丙氧基羰基)甲脒基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(108mg,50％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1259)步骤2的程序进行(4-(N-(丙氧基羰基)甲脒基)苄基)-氨基甲酸叔丁酯(108mg,0.32mmol)的脱保护以提供((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸丙酯三氟乙酸盐(112mg,100％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1259)步骤3的程序将((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸丙酯三氟乙酸盐(125mg,0.32mmol)与((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸偶联以提供(2R,4R)-2-(((S)-1-氧代-1-((4-(N-(丙氧基羰基)甲脒基)苄基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(176mg,95％收率)。
步骤4:根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行(2R,4R)-2-(((S)-1-氧代-1-((4-(N-(丙氧基羰基)甲脒基)苄基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(176mg,0.3mmol)的脱保护以提供(亚氨基(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸丙酯(89mg,62％收率)。
实施例67.(2R,4R)-N-((S)-1-((4-((Z)-N'-乙酰氧基甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(1264)的制备
步骤1:向(2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酸(1.0g,3.43mmol)在MeCN(70mL,0.05M)中的溶液中加入HOBt(577mg,3.77mmol)、DIEA(2.39mL,13.7mmol)和EDC(585mg,3.77mmol)。在室温下搅拌30min后，加入苄基L-丙氨酸盐酸盐(814mg,3.77mmol)并搅拌16h。浓缩反应混合物并用EtOAc和10％KHSO4溶液分配残余物。分离有机层并用H2O和饱和NaHCO3水溶液洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层并在真空下浓缩以提供粗(2R,4R)-2-(((S)-1-(苄基氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.33g,86％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2:采用Ar流将粗(2R,4R)-2-(((S)-1-(苄基氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.55g,3.42mmol)的溶液脱气2min。加入10％Pd/C(70mg)并抽真空1min。加入H2气球并监控反应关于起始物料物料的消耗1.5h。通过过滤除去催化剂并蒸发溶液以提供((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸(1.24g,100％收率)。
步骤3:向((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸(1.16g,3.2mmol)在CH2Cl2(50mL,0.06M)中的溶液中加入NHS(405mg,3.52mmol)，在室温下搅拌直到溶解。加入DCC(726mg,3.52mmol)并搅拌1h。将混合物倾倒入含饱和NaHCO3水溶液(50mL)和4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐(647mg,3.84mmol)的分液漏斗中，然后摇动15min。经无水Na2SO4床过滤有机层并蒸发至干。通过层析(50-100％EtOAc-己烷)纯化残余物以提供为白色固体的(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-氰基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.3g,85％收率)。
步骤4:向(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-氰基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(870mg,1.83mmol)在MeOH(20mL,0.09mmol)中的溶液中加入羟胺盐酸盐(507mg,7.3mmol)和DIEA(1.27mL,7.3mmol)。在回流下搅拌4h后，将反应混合物蒸发至干。通过层析(0-100％EtOAc-己烷)纯化残余物以提供(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-((Z)-N'-羟基甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(670mg,72％收率)。
步骤5:向(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-((Z)-N'-羟基甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(239mg,0.47mmol)在乙酸(5mL)中的悬浮液中加入乙酸酐(1mL)。在室温下搅拌17h后，浓缩反应混合物。通过层析(0-100％EtOAc-己烷)纯化残余物以提供(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-((Z)-N'-乙酰氧基甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180mg,70％收率)。
步骤6:将(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-((Z)-N'-乙酰氧基甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180mg,0.33mmol)在EtOAc(1.5mL)和CH2Cl2(1.5mL)中的溶液在冰浴中冷却。将氯化氢鼓泡通过溶液大约1min。通过过滤分离白色泡沫并通过层析(0-100％5％7N NH3在MeOH/CH2Cl2中的溶液-CH2Cl2)纯化以提供(2R,4R)-N-((S)-1-((4-((Z)-N'-乙酰氧基甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(62mg,42％收率)。
实施例68.(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1265)的制备
步骤1:向((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸(93mg,0.26mmol,根据针对化合物(1255)的程序制备)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入NHS(33mg,0.28mmol)。搅拌混合物70min，然后加入DCC。在搅拌70min后，加入5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺(47mg,0.34mmol)。搅拌混合物3h，然后在真空中浓缩成较小体积，通过棉塞过滤并用5％EtOAC-CH2Cl2冲洗。在真空中浓缩滤液，然后通过层析(0-10％MeOH-CH2Cl2)纯化以提供(2R,4R)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(93mg,75％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1255)的程序将(2R,4R)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护。将冷冻的固体溶解于MeOH中，用木炭(10mg)处理，温热，然后冷却至环境温度并过滤(0.20μm针筒过滤器)。在真空中浓缩滤液以提供(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(81.8mg,93％收率)。
实施例69.(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1266)的制备
根据针对化合物(1243)的程序合成(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐。
实施例70.(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-氨基-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1267)的制备
根据针对化合物(1243)的程序合成(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-氨基-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐。
实施例71.4-((((R)-1-(((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺二-三氟乙酸盐(1268)的制备
步骤1:根据针对化合物1130步骤2的程序合成((4-(((S)-2-((R)-2-((4-氨基甲酰基苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯。
步骤2:根据针对化合物1130步骤3的程序将((4-(((S)-2-((R)-2-((4-氨基甲酰基苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯脱保护。通过反相HPLC(5-75-90％MeCN-H2O)纯化获得4-((((R)-1-(((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例72.(2R,4R)-N-((S)-1-((2-乙酰胺基-5-氯苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1269)的制备
步骤1:根据针对化合物1119步骤3的程序使用适当的起始物料物料合成(2R,4R)-2-(((S)-1-((2-氨基-5-氯苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2-3:将(2R,4R)-2-(((S)-1-((2-氨基-5-氯苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(30mg,0.06mmol)溶解于CH2Cl2(1mL)中并用Ac2O(28μL,0.3mmol)和Et3N(42μL,0.06mmol)处理，然后在环境温度下搅拌6h。用CH2Cl2稀释反应混合物并用10％KHSO4水溶液、盐水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。经Na2SO4干燥有机层并浓缩，然后通过层析(80-95％EtOAc-己烷)纯化残余物以提供为无色油的(2R,4R)-2-(((S)-1-((2-乙酰胺基-5-氯苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下用3M HCl/iPrOH处理过夜后实现Boc保护剂的去除。iPrOH的去除和在1:1ACN/H2O混合物中的冻干提供为白色粉末的标题化合物(15.9mg,经两步52％的收率)。
实施例73.(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-甲脒基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐(1270)的制备
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根据针对化合物1119的程序合成(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-甲脒基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐，除了在步骤3中使用((5-(氨基甲基)吡啶-2-基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(PCT国际申请2001087854,2001年11月22日)。通过使用针对化合物1032的程序实现纯化。
实施例74.(2R,4S)-N-((S)-1-(苄基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐(1271)的制备
根据针对化合物(1230)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(苄基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基哌啶-2-甲酰胺，除了使用步骤3中的苄基胺。
实施例75.(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-甲脒基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1272)的制备
根据针对化合物1119的程序合成(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-甲脒基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐，除了在步骤1中使用(2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酸和在步骤3中使用((5-(氨基甲基)吡啶-2-基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯。使用针对化合物1032的程序实现纯化。
实施例76.5-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)吡啶甲酰胺二盐酸盐(1273)的制备
作为合成(1272)中的副产物分离5-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)吡啶甲酰胺。
实施例77.(2R,4R)-N-((S)-1-((5-氯-2-(甲基磺酰胺基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺,盐酸盐(1274)的制备
步骤1:将(2R,4R)-2-(((S)-1-((2-氨基-5-氯苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(30mg,0.06mmol)(在化合物(1269)的步骤1中合成)溶解于CH2Cl2(1mL)中并用MsCl(7μL,0.09mmol)和Et3N(25μL,0.18mmol)处理，然后在环境温度下搅拌16h。用CH2Cl2稀释反应混合物并用10％KHSO4水溶液、盐水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。经Na2SO4干燥有机层并浓缩，然后通过层析(80-90％EtOAc/己烷)纯化残余物以提供为无色油的(2R,4R)-2-(((S)-1-((5-氯-2-(甲基磺酰胺基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在环境温度下用3MHCl/iPrOH处理过夜后实现Boc保护基的去除。iPrOH的去除和在1:1ACN/H2O的混合物中的冻干提供为淡粉色蓬松固体的标题化合物(1.9mg,经两步6％的收率)。
实施例78.(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-氨基-5-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1275)的制备
根据针对化合物(1243)的程序合成(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-氨基-5-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐。
实施例79.(2R,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1276)的制备
根据针对化合物(1247)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例80.(2R,4S)-4-(3-(氨基甲基)苯基)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺三盐酸盐(1277)的制备
根据针对化合物(1247)的程序合成(2R,4S)-4-(3-(氨基甲基)苯基)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺三盐酸盐。
实施例81.(2R,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-氰基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1278)的制备
根据针对化合物(1247)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-氰基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例82.(R)-2-氨基-N-((S)-1-((5-溴-2-羟基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺,盐酸盐(1279)的制备
步骤1-2:根据针对化合物(1246)的程序的步骤1-2使用适当的起始物料物料合成(R)-2-氨基-N-((S)-1-((5-溴-2-羟基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺,盐酸盐，为白色蓬松粉末(31.4mg,经两步44％的收率)。
实施例83.(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-(氨基甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1280)的制备
步骤1:向6-(氨基甲基)烟腈(2.05g,9.95mmol)在THF(50mL)中的悬浮液中加入饱和NaHCO3(50mL)。搅拌混合物30min，然后加入氯甲酸苄酯(1.6mL,11.3mmol)。在剧烈搅拌2h后，用EtOAc稀释混合物并分离各层。用EtOAc萃取水层并用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。从温己烷-Et2O中结晶出粗物质。通过过滤收集固体，用Et2O-己烷和～10％EtOAc-己烷冲洗并空气干燥以提供((5-氰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸苄酯(805mg,30％收率)。
步骤2:向((5-氰基吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸苄酯(0.80g,2.99mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入NiCl2(0.43g,3.29mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.05g,9.4mmol)。在冰浴上冷却混合物并经10min分两等份加入NaBH4(0.445g,11.8mmol)。使反应温热至环境温度，搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将残余物溶解在EtOAc和0.5M KHSO4中。分离各层，并用饱和NaHCO3和2M NaOH将水层调节至pH 10。在用EtOAc萃取后，用H2O和含盐水的稀NH4OH水溶液洗涤合并的有机物。干燥溶液(Na2SO4)并在真空下浓缩。通过层析(10-80％EtOAc-己烷)纯化提供((5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸苄酯(527mg,47％收率)。
步骤3:向((5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸苄酯(527mg,1.42mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入3MHCl-CPME(10mL)。在搅拌3h后，将EtOAc加入浆液中。通过过滤收集固体，用EtOAc和己烷冲洗并干燥以提供((5-(氨基甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸苄酯二盐酸盐(412mg,94％收率)。
步骤4:向((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸(122mg,0.35mmol)和NHS(44mg,0.38mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中加入DCC(77mg,0.37mmol)并搅拌混合物1h。在单独的瓶中，用CH2Cl2(2mL)和饱和NaHCO3(2.5mL)处理((5-(氨基甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸苄酯二盐酸盐(140mg,0.45mmol)。将这个两相混合物加入反应中并搅拌70min。分离各层，然后用H2O和盐水洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。通过层析(50-100％)EtOAc纯化提供((R)-1-(((S)-1-(((6-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(113mg,54％收率)。
步骤5:根据针对(1315)的程序用3M HCl-CPME将((R)-1-(((S)-1-(((6-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯脱保护，除了在真空中浓缩反应混合物以提供((5-(((S)-2-((R)-2-氨基-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸苄酯二盐酸盐。
步骤6:向来自前述步骤的((5-(((S)-2-((R)-2-氨基-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸苄酯在MeOH(8mL)中的脱气溶液中加入10％Pd/C(18mg)。将混合物放置在H2 atm下并在环境温度下搅拌过夜。在将混合物脱气后，加入1MHCl(0.5mL)，然后过滤浆液(0.2μm针筒过滤器)并在真空下浓缩。将残余物溶解于H2O中，用CH2Cl2 3x洗涤，然后在真空中浓缩。残余物在EtOAc-MeOH中的溶解然后在真空中的浓缩提供为灰白色固体的(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-(氨基甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(88mg,定量收率)。
实施例84.(2R,4R)-N-((2S)-1-(((2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1281)的制备
步骤1:向25-mL圆底烧瓶中加入商购的N-((4-氧代环己基)甲基)乙酰胺(467.0mg,2.76mmol)，随后加入CH2Cl2(5mL)。在用N2吹扫之后，在室温下通过注射泵以0.317mL/min的速率逐滴加入Br2(140μL,2.73mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。在添加后，将反应加热至回流持续1h。在真空下蒸发挥发物以获得粗N-((3-溴-4-氧代环己基)甲基)乙酰胺。
步骤2:在室温下向25-mL圆底烧瓶中加入粗N-((3-溴-4-氧代环己基)甲基)乙酰胺，然后加入EtOH(8mL)和硫脲。在用N2吹扫之后，将反应加热至回流持续2h。在真空下蒸发挥发物。用水(10mL)稀释粗产物，然后缓慢加入1M NaOH溶液以变成碱性(pH大约13)。用15mL EtOAc(3次)萃取碱性溶液。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空过滤，并在真空下蒸发。将粗产物溶解于CH2Cl2中并吸附在硅胶上。通过层析(0-15％MeOH-CH2Cl2)纯化提供N-((2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)甲基)乙酰胺(48.5mg,8％收率)。
步骤3:向25-mL圆底烧瓶中加入N-((2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)甲基)乙酰胺(48.5mg,0.213mmol)，然后加入商购HBr水溶液(2mL,48％在水中)。在用N2吹扫之后，将反应加热至回流持续18h。在真空下蒸发挥发物以获得粗6-(氨基甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-胺二氢溴酸盐。
步骤4:根据针对化合物1116步骤1的程序将((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸(69.0mg,0.190mmol)与粗6-(氨基甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-胺二氢溴酸盐偶联以获得(2R,4R)-2-(((2S)-1-(((2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(64.1mg,64％收率)。
步骤5:根据针对化合物1119步骤2的程序完成(2R,4R)-2-(((2S)-1-(((2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(64.1mg,0.121mmol)的脱保护。通过反相HPLC(5-45-75-90％MeCN-H2O)纯化获得(2R,4R)-N-((2S)-1-(((2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(16.0mg,31％收率)。
实施例85.(2S,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苄基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1282)的制备
根据针对化合物(1304)步骤7和8的程序由商购(2S,4R)-4-苄基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸起始合成(2S,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苄基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例86.(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苄基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1283)的制备
根据针对化合物(1304)步骤7和8的程序由商购(2R,4R)-4-苄基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸起始合成(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苄基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例87.(2R,4R)-4-苄基-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1284)的制备
根据针对化合物(1247)的程序合成(2R,4R)-4-苄基-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例88.(2S,4R)-4-苄基-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1285)的制备
根据针对化合物(1247)的程序合成(2S,4R)-4-苄基-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例89.(S)-N-(1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基噻唑-2-甲酰胺盐酸盐(1286)的制备
根据针对化合物(1234)的程序合成(S)-N-(1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基噻唑-2-甲酰胺盐酸盐，除了在氨基甲酸苄酯脱保护步骤期间将几滴浓HCl加入反应混合物。
实施例90.(R)-2-氨基-N-((S)-1-((5-氯-2-(羟基甲基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺盐酸盐(1287)的制备
步骤1-2:根据针对化合物(1246)的程序的步骤1-2使用适当的起始物料物料合成为白色粉末的标题化合物(27.5mg,经两步31％的收率)。实施例91.(亚氨基(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(1288)的制备
步骤1:向(4-甲脒基苄基)氨基甲酸叔丁酯乙酸盐(100mg,0.32mmol)在DMF(2mL,0.16M)中的0℃溶液中加入氯甲酸三氯乙酯(0.09mL,0.65mmol)和Et3N(0.18mL,1.29mmol)。在相同温度下搅拌1h后，通过加入H2O淬灭反应。用EtOAc萃取所得混合物，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过层析(0-100％EtOAc-己烷)纯化残余物以提供(4-(N-((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(82mg,60％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1259)步骤2的程序进行(4-(N-((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(165mg,0.39mmol)的脱保护以提供((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯三氟乙酸盐(126mg,100％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1259)步骤3的程序将((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯三氟乙酸盐(170mg,0.39mmol)与((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸偶联以提供(亚氨基(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(180mg,83％收率)。
步骤4:根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行(亚氨基(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸酯(180mg,0.27mmol)的脱保护以提供(亚氨基(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(112mg,73％收率)。
实施例92.(R)-2-氨基-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1289)的制备
根据针对化合物1050的程序在步骤1中使用(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸合成(R)-2-氨基-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐。
实施例93.(2R,4R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1290)的制备
根据针对化合物1050的程序在步骤1中使用(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸和步骤3中使用(2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酸合成(2R,4R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丁烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺。
实施例94.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-(氨基甲基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1291)的制备
根据针对化合物(1257)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-(氨基甲基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例95.(R)-N-(4-((Z)-N'-羟基甲脒基)苄基)-2-甲基-4-氧代-4-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-基)丁酰胺(1292)的制备
根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-((Z)-N'-羟基甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(173mg,0.34mmol)的脱保护以提供(R)-N-(4-((Z)-N'-羟基甲脒基)苄基)-2-甲基-4-氧代-4-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-基)丁酰胺(103mg,71％收率)。
实施例96.(亚氨基(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸异丁酯(1293)的制备
步骤1:根据针对化合物(1288)步骤1的程序由(4-甲脒基苄基)氨基甲酸叔丁酯乙酸盐(200mg,0.65mmol)和氯甲酸异丁酯合成(4-(N-(异丁氧基羰基)甲脒基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(145mg,64％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1259)步骤2的程序进行(4-(N-(异丁氧基羰基)甲脒基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(145mg,0.42mmol)的脱保护以提供((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸异丁酯三氟乙酸盐(150mg,100％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1259)步骤3的程序将((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸异丁酯三氟乙酸盐(150mg,0.42mmol)与((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸偶联以提供(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-(异丁氧基羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(173mg,84％收率)。
步骤4:根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-(异丁氧基羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(173mg,0.29mmol)的脱保护以提供(亚氨基(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸异丁酯(111mg,77％收率)。
实施例97.(亚氨基(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸乙酯(1294)的制备
步骤1:根据针对化合物(1288)步骤1的程序由(4-甲脒基苄基)氨基甲酸叔丁酯乙酸(200mg,0.65mmol)和氯甲酸乙酯合成(4-(N-(乙氧基羰基)甲脒基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(142mg,68％收率)。
/>
步骤2:根据针对化合物(1259)步骤2的程序进行(4-(N-(乙氧基羰基)甲脒基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(142mg,0.44mmol)的脱保护以提供((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸乙酯三氟乙酸盐(148mg,100％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1259)步骤3的程序使((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸乙酯三氟乙酸盐(130mg,0.39mmol)与((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸偶联以提供(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-(乙氧基羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(168mg,91％收率)。
步骤4:根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行(2R,4R)-2-(((S)-1-((4-(N-(乙氧基羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(168mg,0.3mmol)的脱保护以提供(亚氨基(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸乙酯(102mg,74％收率)。
实施例98.(S)-N-(1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(1295)的制备
根据针对化合物(1234)的程序合成(S)-N-(1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酰胺。
实施例99.(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((2-氨基吡啶-4-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1296)的制备
步骤1:根据针对化合物(1265)步骤1的程序将((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸与4-(氨基甲基)吡啶-2-胺偶联，除了将少量饱和NaHCO3加入反应混合物中。在萃取后处理之后，通过层析(0-10％MeOH-CH2Cl2)纯化提供((R)-1-(((S)-1-(((2-氨基吡啶-4-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg,57％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1243)的程序将((R)-1-(((S)-1-(((2-氨基吡啶-4-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯脱保护以提供(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((2-氨基吡啶-4-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(85mg,定量收率)。
实施例100.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(萘-1-基)哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐(1297)的制备
根据针对化合物(1231)(9)(接下来使用在步骤6中由柱洗脱出的第三UV活性物质)和化合物(1253)步骤1和2的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(萘-1-基)哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例101.(2R,4R)-N-((S)-1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1298)的制备
步骤1:向100mL圆底烧瓶中装入AcOH(18mL)和H2SO4(2mL)，然后冷却至0℃。将Cl-N-(羟基甲基)乙酰胺(4.32g,35mmol)和4-氯-2-甲基苯酚(5g,35mmol)逐滴加入搅拌的酸性溶液中，然后使反应混合物温热至环境温度过夜。将反应混合物倾倒入冰冷的H2O中，然后用CH2Cl2 x3萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩以产生无色油。将中间体溶解于EtOH(10mL)中，用浓HCl(3mL)处理并回流2h。然后在-10℃下存放所得黄色悬浮液过夜并用EtOH过滤以产生为白色蓬松固体的2-(氨基甲基)-4-氯-6-甲基苯酚,盐酸盐(1.67g,23％收率)。
步骤2-3:根据针对化合物(1246)的程序的步骤1-2使用适当的起始物料物料合成为白色粉末的标题化合物(36.7mg,经两步25％的收率)。
实施例102.(R)-2-氨基-N-((S)-1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺盐酸盐(1299)的制备
步骤1-2:根据针对化合物(1246)的程序的步骤1-2使用适当的起始物料物料合成为白色颗粒固体的标题化合物(65mg,经两步59％的收率)。
实施例103.(2R,4R)-N-((S)-1-((4-甲脒基-3-氟苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1300)的制备
步骤1:在室温下向4-(氨基甲基)-2-氟苯甲腈(986.0mg,6.57mmol)在MeCN(5.5mL)中的溶液中加入DIEA(1.2mL,6.89mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.44g,6.60mmol)。在用N2吹扫之后，在室温下搅拌反应16h。在真空下蒸发挥发物。用EtOAc(200mL)稀释粗产物并用10％KHSO4溶液(100mL,2次)洗涤。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，真空过滤，并在真空下蒸发。将粗产物溶解于CH2Cl2中并吸附在硅胶上。通过层析(0-15％MeOH-CH2Cl2)纯化获得(4-氰基-3-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.19g,73％收率)。
步骤2:根据针对化合物1251步骤3-6的程序合成((4-(氨基甲基)-2-氟苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯盐酸盐。
步骤3:根据针对化合物(1281)步骤4-5的程序合成((2-氟-4-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯。
步骤4:根据针对化合物1130步骤3的程序进行((2-氟-4-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯的脱保护。通过反相HPLC(5-75-90％MeCN-H2O)纯化获得(2R,4R)-N-((S)-1-((4-甲脒基-3-氟苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例104.(2R,4R)-N-((S)-1-(((5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1301)的制备
根据针对化合物(1296)给出的程序合成(2R,4R)-N-((S)-1-(((5-氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。
实施例105.(2R,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-乙基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1302)的制备
根据针对化合物(1247)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-乙基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例106.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-乙基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1303)的制备
根据针对化合物(1257)的程序进行合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-乙基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐的前四步。
实施例107.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苄基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1304)的制备
步骤1:在Ar气氛下在-78℃下向(R)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(1.50g,4.70mmol)在THF(31mL)中的搅拌溶液中缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(5.17mL,5.17mmol,1M在THF中)。在-78℃下搅拌1h后，加入苄溴(0.653mL,5.65mmol)并继续搅拌另外的2h。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应混合物并用乙醚(3x 60mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并在真空下浓缩。通过层析(EtOAc-己烷)纯化残余物以提供(2R,4S)-4-苄基-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(1.60g,83％收率)。
/>
步骤2:在Ar气氛下在-78℃下向(2R,4S)-4-苄基-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(1.60g,3.91mmol)在THF(26mL)中的溶液中加入三乙基硼氢化锂溶液(4.30mL,4.30mmol,1M在THF中)。在30min后，用饱和NaHCO3溶液(8.60mL)淬灭反应混合物并温热至0℃。在0℃下，加入30％H2O2(约25滴)并在同样的温度下搅拌反应混合物30min。在真空下除去有机挥发物并用CH2Cl2(3x 40mL)萃取水层。使用Na2SO4充分干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩以获得(2R,4S)-4-苄基-5-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(1.70g粗物质)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:在Ar气氛下在-78℃下向(2R,4S)-4-苄基-5-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(1.70g粗物质)和三乙基硅烷(0.685mL,4.30mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中逐滴加入三氟化硼乙醚络合物(0.531mL,4.30mmol)。在相同的温度下30min后，加入另外的三乙基硅烷(0.685mL,4.30mmol)和三氟化硼乙醚络合物(0.531mL,4.30mmol)。在-78℃下搅拌2h后，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应混合物并用CH2Cl2(3x 40mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的萃取物，浓缩并在真空下浓缩。通过层析(EtOAc-己烷)纯化残余物以获得(2R,4S)-4-苄基吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(1.00g,在两步中65％的收率).
步骤4:用Ar气体将(2R,4S)-4-苄基吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(1.00g,2.53mmol)在MeOH(20mL)中的溶液鼓泡5分钟。将10％Pd/C(100mg)加入反应混合物中并在1个H2气氛下搅拌3h。过滤反应混合物(0.2μM针筒过滤器)并在真空下浓缩滤液以提供(2R,4S)-4-苄基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(700mg,91％收率)。
步骤5:在室温下向(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(1.96g,10.38mmol)在CH2Cl2(55mL)中的搅拌溶液中加入NHS(1.25g,10.89mmol)。向反应混合物加入DCC(2.25g 10.9mmol)并搅拌反应混合物1.0h。将5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺加入反应混合物中并声处理5min。将5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺完全溶解并在环境温度下搅拌反应混合物1h。过滤粗反应混合物并在减压下浓缩。通过层析(MeOH/CH2Cl2)纯化粗反应混合物以获得为白色固体的(S)-(1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.35g,70％收率)。
步骤6:向(S)-(1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.35g,7.62mmol)中加入MeOH-HCl溶液(19mL,2M)，在环境温度下搅拌，同时监控关于起始物料物料的消耗(通常1h)。将溶液蒸发至干并加入MeOH(50mL)并蒸发至干以除去残余HCl气体以提供为灰白色固体(吸湿)的(S)-2-氨基-N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)丙酰胺盐酸盐(1.60g,90％收率)。
步骤7:在环境温度下向(2R,4S)-4-苄基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(100mg,0.33mmol)在无水DMF(3.3mL)中的搅拌溶液中加入HOBt(50mg,0.36mmol)、DIEA(0.23mL,1.32mmol)和EDC(69mg,0.36mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物30min。将(S)-2-氨基-N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)丙酰胺盐酸盐(97mg,0.396mmol)加入反应混合物并搅拌过夜。将溶液蒸发至干并用EtOAc(20mL)和10％KHSO4(15mL)分配残余物。分离有机层并用饱和NaHCO3溶液(20ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过层析使用MeOH-CH2Cl2纯化粗反应混合物以获得为白色固体的(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苄基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(124mg,76％收率)。
步骤8:向(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苄基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(124mg,0.25mmol)中加入MeOH-HCl溶液(2.0mL,2M)，在环境温度下搅拌，同时监控关于起始物料物料的消耗(30min至1h)。将溶液蒸发至干并加入MeOH(10mL)并蒸发至干以除去残余HCl气体以产生为白色固体的(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苄基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(94mg,95％收率)。
实施例108.(亚氨基(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯(1305)的制备
步骤1:根据针对化合物(1288)步骤1的程序由(4-甲脒基苄基)氨基甲酸叔丁酯乙酸盐(200mg,0.65mmol)和氯甲酸三氟乙酯合成(4-(N-(乙氧基羰基)甲脒基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(139mg,57％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1259)步骤2的程序进行(4-(N-(乙氧基羰基)甲脒基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(139mg,0.37mmol)的脱保护以提供((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯三氟乙酸盐(144mg,100％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1259)步骤3的程序将((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯三氟乙酸盐(144mg,0.37mmol)与((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸偶联以提供(2R,4R)-2-(((S)-1-氧代-1-((4-(N-((2,2,2-三氟乙氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(168mg,88％收率)。
步骤4:根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行(2R,4R)-2-(((S)-1-氧代-1-((4-(N-((2,2,2-三氟乙氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(168mg,0.27mmol)的脱保护以提供(亚氨基(4-(((S)-2-((2R,4R)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯(60mg,43％收率)。
实施例109.(2R,4S)-4-苄基-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1306)的制备
根据针对化合物(1304)步骤1至步骤4和化合物(1247)步骤5至9的程序合成(2R,4S)-4-苄基-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例110.(2R,4S)-4-苄基-N-((S)-1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1307)的制备
步骤1:根据针对化合物(1304)步骤1至步骤4的程序由(R)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)合成(2R,4S)-4-苄基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸。
步骤2:根据针对化合物(1304)步骤7的程序由(2R,4S)-4-苄基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(350mg,1.14mmol)合成(2R,4S)-4-苄基-2-(((S)-1-(苄基氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(350mg,66％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1304)步骤4的程序由(2R,4S)-4-苄基-2-(((S)-1-(苄基氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(350mg,0.75mmol)合成((2R,4S)-4-苄基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸(254mg,90％收率)。
步骤4:根据针对化合物(1234)步骤3的程序由((2R,4S)-4-苄基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸(67mg,0.18mmol)合成(2R,4S)-4-苄基-2-(((S)-1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(66mg,70％收率)。
步骤5:根据针对化合物(1234)步骤3的程序由(2R,4S)-4-苄基-2-(((S)-1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(66mg,0.12mmol)合成(2R,4S)-4-苄基-N-((S)-1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(41mg,80％收率)。
实施例111.(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐(1308)的制备
根据针对化合物(1253)的程序合成(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例112.(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(萘-1-基)哌嗪-2-甲酰胺二盐酸盐(1309)的制备
步骤1:向(R)-哌嗪-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(2.0g.8.2mmol)在CH2Cl2中的搅拌溶液中加入萘-1-基硼酸(9.8mmol,1.2当量)和Cu(OAc)2(500mg)并在空气气球下继续搅拌48h。用H2O洗涤溶液，经Na2SO4干燥并蒸发。柱层析(20％EtOAc-己烷)提供为油的(R)-4-(萘-1-基)哌嗪-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(402mg,13％收率)。
步骤2:向(R)-4-(萘-1-基)哌嗪-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯(390mg,1.05mmol)在MeOH-H2O中的搅拌溶液中加入LiOH(3.15mmol,3.0当量)，同时在60℃下加热3h。将溶液蒸发至干并在涡旋下加入H2O。用10％KHSO4将pH调节至5并通过过滤收集产物，用H2O洗涤并干燥。分离为棕褐色固体的(R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(萘-1-基)哌嗪-2-甲酸(335mg,89％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1230)的程序合成(R)-2-(((S)-1-(苄基氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(萘-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤4-6:根据针对化合物(1253)的程序合成(R)-N-((S)-5-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-3-氧代戊烷-2-基)-4-(萘-1-基)哌嗪-2-甲酰胺。
实施例113.(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯氧基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1310)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯氧基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例114.(2R,4R)-N-((S)-1-(((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1311)的制备
步骤1:根据针对化合物(1265)步骤1给出的程序将((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸偶联至(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺。通过层析(0-10％MeOH-CH2Cl2)纯化提供(2R,4R)-2-(((S)-1-(((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg,69％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1243)给出的程序将(2R,4R)-2-(((S)-1-(((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护以提供(2R,4R)-N-((S)-1-(((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(89.9mg,95％收率)。
实施例115.(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((3-(3-羟基苯基)丙基)氨基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐(1312)的制备
步骤1:根据针对化合物1130步骤2的程序合成((4-(((S)-2-((R)-2-((3-(3-羟基苯基)丙基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯。
步骤2:根据针对化合物1130步骤3的程序将((4-(((S)-2-((R)-2-((3-(3-羟基苯基)丙基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯脱保护。通过反相HPLC(5-45-90％MeCN-H2O)纯化获得(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((3-(3-羟基苯基)丙基)氨基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例116.(2R,5S)-5-氨基-N-(5-氯-2-氰基苄基)-2-甲基-4-氧代-7-苯基庚酰胺三氟乙酸盐(1313)的制备
步骤1:向干50mL圆底烧瓶中装入NaH(60％在矿物油中)(246mg,6.16mmol)并在Ar下用己烷3x洗涤。然后加入干THF(5mL)并将悬浮液冷却至0℃。将2-(溴甲基)-4-氯苯甲腈(650mg,2.8mmol)溶解于THF(5mL)中并加入至搅拌悬浮液，然后逐滴加入亚氨基二甲酸二-叔丁酯(679mg,3.1mmol)/THF(5mL)。使反应混合物温热至环境温度过夜，然后用H2O淬灭，倾倒入饱和NH4Cl水溶液并用EtOAc2x萃取。用盐水洗涤合并的有机层并经Na2SO4干燥。然后将粗产物装载至硅胶上并通过层析(0-30％EtOAc/己烷)纯化以产生(5-氯-2-氰基苄基)亚氨基二碳酸二-叔丁酯(672mg,65％收率)和(5-氯-2-氰基苄基)氨基甲酸叔丁酯(158mg,21％收率)。
步骤2:将(5-氯-2-氰基苄基)亚氨基二碳酸二-叔丁酯(110mg,0.3mmol)溶解于CH2Cl2中并在环境温度下用TFA(300μL)处理。在2小时后，在真空中浓缩反应混合物以产生为白色粉末的2-(氨基甲基)-4-氯苯甲腈三氟乙酸盐(79mg,定量收率)。
步骤3:根据针对化合物(1246)的程序的步骤1使用适当的起始物料物料合成((R)-1-(((S)-1-((5-氯-2-氰基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤4:将((R)-1-(((S)-1-((5-氯-2-氰基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.24mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)中并用TFA(～500μL)处理。在环境温度下搅拌过夜后，浓缩反应混合物，溶解在ACN/H2O中并冻干以产生为白色固体的标题化合物(17mg,经两步14％的收率)。
实施例117.(R)-2-氨基-N-((S)-1-((5-氰基-2-羟基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺三氟乙酸盐(1314)的制备
步骤1-2:根据针对化合物(1313)的程序的步骤3-4使用适当的起始物料物料合成为白色固体的标题化合物(17mg,经两步17％的收率)。
实施例118.(R)-2-氨基-4-苯基丁酸(S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基酯盐酸盐(1315)的制备
步骤1:向(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酸(838mg,3mmol))、(S)-乳酸苄酯(507μL,3.15mmol)和DMAP(403mg,3.3mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中加入DCC(681mg,3.3mmol)。搅拌混合物18h，然后用CH2Cl2稀释并用10％KHSO4水溶液、盐水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。经Na2SO4干燥有机层并在真空中浓缩。层析(20％EtOAc/己烷)提供(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酸(S)-1-(苄基氧基)-1-氧代丙烷-2-基酯(1g,76％收率)。
步骤2:根据针对化合物1028步骤6的程序进行(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酸(S)-1-(苄基氧基)-1-氧代丙烷-2-基酯的苄基的去除。
步骤3-5:根据针对化合物1119的程序的步骤3-5使用适当的起始物料物料合成为白色颗粒固体的(R)-2-氨基-4-苯基丁酸(S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基酯盐酸盐。
实施例119.(2R,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-异丙基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1316)的制备
根据针对化合物(1247)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-异丙基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例120.(R)-N-((S)-1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(萘-1-基)哌嗪-2-甲酰胺盐酸盐(1317)的制备
根据针对化合物(1230)的程序合成(R)-N-((S)-1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(萘-1-基)哌嗪-2-甲酰胺盐酸盐，除了在步骤1中使用(R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(萘-1-基)哌嗪-2-甲酸和在步骤3中使用2-(氨基甲基)-4-氯-6-甲基苯酚。
实施例121.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1318)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例122.(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((3-(3-羟基苯基)丙基)氨基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1319)的制备
步骤1:根据针对化合物1119步骤1的程序将(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酸(5.0g,17.9mmol)与商购L-丙氨酸苄酯盐酸盐(4.8g,22.3mmol)偶联以获得((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸苄酯(6.9g,87％收率)。
步骤2:根据针对化合物1119步骤2的程序将((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸苄酯(6.9g,15.7mmol))脱保护以获得((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸(5.3g,96％收率)。
步骤3:根据针对化合物1088步骤2的程序将((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸(470.0mg,1.34mmol)与商购5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺(560.0mg,1.75mmol)偶联，除了在0℃下将HBTU加入反应中，获得((R)-1-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(181.6mg,29％收率)。
步骤4:根据针对化合物1119步骤4的程序将((R)-1-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(181.6mg,0.387mmol)脱保护获得(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺(115.7mg,81％收率)。
步骤5:根据针对化合物1130步骤2的程序使(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺(115.7mg,0.313mmol)与3-(3-羟基苯基)丙醛(68.0mg,0.453mmol)反应。将粗产物溶解于CH2Cl2中并吸附在硅胶上。通过层析(0-15％MeOH-CH2Cl2)纯化获得(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((3-(3-羟基苯基)丙基)氨基)-4-苯基丁酰胺(42.3mg,27％收率)。
步骤6:向(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((3-(3-羟基苯基)丙基)氨基)-4-苯基丁酰胺在MeOH(1mL)中的溶液中加入HCl/MeOH(0.5mL,约4M)。在真空下蒸发挥发物以获得(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((3-(3-羟基苯基)丙基)氨基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐。
实施例123.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-氧代-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1320)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-氧代-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例124.(2R,4S)-N-((R)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-氧代-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1321)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-N-((R)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-5-氧代-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例125.(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯乙基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1322)的制备
根据针对化合物(1247)的程序合成(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯乙基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例126.(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1323)的制备
步骤1:向(5-氰基-6-乙基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(370mg,1.5mmol；根据US5,668,289合成)在MeOH(5mL)中的溶液中加入7MNH3-MeOH(25mL)。将溶液短暂地脱气，然后加入雷尼镍(～0.3g)。将反应置于H2 atm下并搅拌5.5h。在还原完全后，通过硅藻土过滤部分混合物。通过纸过滤剩余物。在真空中浓缩合并的滤液。将残余物溶解于5％H2O-MeOH中并过滤(0.2μm针筒过滤器)，然后在真空中浓缩以提供为白色固体的(5-(氨基甲基)-6-乙基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(323mg,86％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1265)步骤1的程序将((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸偶联至(5-(氨基甲基)-6-乙基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯以提供(2R,4R)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(134mg,77％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1243)给出的程序将(2R,4R)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护，除了没有用CH2Cl2萃取产物。过滤水溶液(0.2μm针筒过滤器)，然后冻干以提供(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-乙基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(114.9mg,定量收率)。
实施例127.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1324)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例128.(R)-2-氨基-N-((S)-1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺(1325)的制备
步骤1-2:根据针对化合物(1313)的程序的步骤3-4使用适当的起始物料物料合成为白色固体的标题化合物(42mg,经两步38％的收率)。
实施例129.(R)-2-氨基-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐(1326)的制备
步骤1:向Boc-D-高苯丙氨酸(300mg,1.07mmol)在无水DMF(6mL,0.18M)中的溶液中加入HOBt(214mg,1.4mmol)、DIEA(0.75mL,4.3mmol)和EDC(208mg,1.34mmol)。在室温下搅拌30min后，加入L-酪氨酸甲酯盐酸盐(354mg,1.29mmol)并搅拌16h。浓缩反应混合物并用EtOAc和10％KHSO4溶液分配残余物。分离有机层并用H2O和饱和NaHCO3水溶液洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过层析(0-100％EtOAc-己烷)纯化残余物以提供((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-酪氨酸甲酯(365mg,74％收率)。
步骤2:向((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-酪氨酸甲酯(365mg,0.8mmol)在THF(6mL)和H2O(6mL)中的溶液中加入LiOH(38mg,1.6mmol)。在室温下搅拌4h后，浓缩反应混合物以除去THF。向上述混合物中加入10％KHSO4溶液，用EtOAc萃取，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过层析(0-100％[5％7N NH3在MeOH/CH2Cl2中的溶液]-CH2Cl2)纯化残余物以提供((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-酪氨酸(290mg,82％收率)。
步骤3:向((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-酪氨酸(290mg,0.65mmol)在CH2Cl2(18mL,0.04M)中的溶液中加入NHS(83mg,0.72mmol)，在室温下搅拌直到溶解。加入DCC(148mg,0.72mmol)并搅拌1h。将((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(222mg,0.78mmol)加入上述混合物中并搅拌1h。通过加入H2O淬灭反应并用CH2Cl2萃取所得混合物，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过层析(0-100％EtOAc-己烷)纯化残余物以提供((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(244mg,52％收率)。
步骤4:根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(244mg,0.34mmol)的脱保护以提供((4-(((S)-2-((R)-2-氨基-4-苯基丁酰胺基)-3-(4-羟基苯基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(126mg,61％收率)。
步骤5:根据针对化合物(1264)步骤2的程序进行((4-(((S)-2-((R)-2-氨基-4-苯基丁酰胺基)-3-(4-羟基苯基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(126mg,0.21mmol)的脱保护，除了使用反相HPLC纯化粗物质。
实施例130.(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((4-羟基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1327)的制备
步骤1:通过类似于用于化合物1119的方法合成((4-(((S)-2-((R)-2-氨基-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(1.9g,在四步中41％的收率)，除了通过层析(10％MeOH-CH2Cl2和然后5％7N NH3在MeOH-CH2Cl2中的溶液)纯化粗产物。
步骤2:向25-mL圆底烧瓶中加入4-(2-羟基乙基)苯酚(1g,7.24mmol,)，然后加入DMSO(8mL)。在用N2吹扫之后，用TEA(2.2mL)处理反应，然后通过套管插入术加入三氧化硫吡啶络合物(2.50g,15.7mmol)在DMSO(9mL)中的溶液。在室温下搅拌反应1h并用冰水淬灭。用CH2Cl2稀释反应混合物并用冰水洗涤(3次)。收集有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空过滤，并在真空下蒸发。将粗产物溶解于CH2Cl2中并吸附在硅胶上。通过层析(0-100％EtOAc-己烷)纯化获得2-(4-羟基苯基)乙醛(227.4mg,23％收率)。
步骤3:根据针对化合物1130步骤2的程序合成((4-(((S)-2-((R)-2-((4-羟基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯。
步骤4:根据针对化合物1130步骤3的程序将苄基((4-(((S)-2-((R)-2-((4-羟基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)脱保护获得(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((4-羟基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰胺。
步骤5:根据针对化合物(1319)步骤6的程序形成(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((4-羟基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐。
实施例131.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-氯苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1328)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-氯苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐，除了通过按照以下所示的LiOH条件完成苄基脱保护。
步骤1:在环境温度下向(2R,4S)-4-(3-氯苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(329mg,1mmol)在THF(24mL)、MeOH(12mL)和水(12mL)中的搅拌溶液中加入LiOH(360mg,15mmol)。在环境温度下搅拌所得反应混合物过夜。将HCl水溶液(12mL,1M)加入反应混合物中并在真空下除去有机挥发物。用EtOAc(3x 20mL)萃取水层。使用Na2SO4充分干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩以获得(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-氯苄基)吡咯烷-2-甲酸(320mg粗物质,0.96mmol)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例132.(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1329)的制备
步骤1:在Ar下向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(1.04g,7.24mmol)在无水DMF(14mL)中的溶液中加入NCS(1.06g,6.9mmol)。在55℃下加热混合物2.5h，冷却至环境温度，然后用H2O稀释直到最终体积为～90mL。冷却混合物并通过过滤分离固体，用H2O冲洗并在真空炉中干燥(在环境温度下)以提供3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(1.2g,93％收率)。
步骤2:向3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(0.50g,2.8mmol)在MeOH(75mL)中的悬浮液中加入二碳酸二叔丁酯(1.29g,5.9mmol)和CoCl2·6H2O(0.36g,1.5mmol)。经20min分四等份加入NaBH4(0.37g,9.8mmol)。搅拌混合物2h，然后加入另外的NaBH4(0.21g,5.6mmol)并搅拌过夜。用0.5M KHSO4酸化反应直到pH为中性。在真空中除去挥发物，然后用10％MeOH-CH2Cl2萃取水性混合物两次。将水层重新调节成中性pH并用10％MeOH-CH2Cl2萃取。在真空中浓缩合并的有机物以除去全部挥发物和H2O。通过层析(两次运行：用0-5％MeOH-CH2Cl2，然后用0-25％丙酮-CH2Cl2)纯化提供((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(307mg,39％收率)。
步骤3:向((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(305mg,1.08mmol)在MeOH(6mL)中的悬浮液中加入3MHCl-CPME(9mL)。搅拌所得溶液2.5h，然后加入另外的3MHCl-CPME(5mL)。在搅拌45min后，在真空中浓缩溶液。将残余物溶解于MeOH中并在真空下浓缩。将固体悬浮于MeOH-Et2O中并通过过滤收集固体并空气干燥以提供(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺盐酸盐(285mg,定量收率)。
步骤4:根据针对化合物(1265)的程序将((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸偶联至(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺以提供(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(71.7mg,62％收率)。
步骤5:根据针对化合物(1243)的程序将(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护，除了用Et2O稀释反应混合物。通过过滤收集固体，用2％MeOH-Et2O冲洗并在真空炉中干燥过夜以提供(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(64mg,96％收率)。
实施例133.(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((3-羟基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐(1330)的制备
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步骤1:根据针对化合物(1327)步骤2的程序合成2-(3-羟基苯基)乙醛。
步骤2:根据针对化合物1130步骤2的程序合成((4-(((S)-2-((R)-2-((3-羟基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯。
步骤3:根据针对化合物1130步骤3的程序完成((4-(((S)-2-((R)-2-((3-羟基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯的脱保护。通过反相HPLC(5-75％MeCN-H2O)纯化获得(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((3-羟基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例134.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3,5-二甲基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1331)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3,5-二甲基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例135.(R)-2-氨基-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-3-(1H-咪唑-5-基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐(1332)的制备
步骤1:根据针对化合物(1326)步骤1的程序由Boc-D-高苯丙氨酸(500mg,1.79mmol)和L-组氨酸甲酯二盐酸盐合成((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-组氨酸甲酯(500mg,65％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1326)步骤2的程序由((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-组氨酸甲酯(500mg,1.16mmol)合成((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-组氨酸(320mg,66％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1326)步骤3的程序由((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-组氨酸(320mg,0.77mmol)合成((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-3-(1H-咪唑-5-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg,30％收率)。
步骤4:根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行((R)-1-(((S)-1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-3-(1H-咪唑-5-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg,0.23mmol)的脱保护以提供((4-(((S)-2-((R)-2-氨基-4-苯基丁酰胺基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(49mg,36％收率)。
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步骤5:根据针对化合物(1264)步骤2的程序进行((4-(((S)-2-((R)-2-氨基-4-苯基丁酰胺基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(49mg,0.08mmol)的脱保护，除了使用反相HPLC纯化粗物质。
实施例136.(2R,4R)-N-((S)-1-((3-氯-5-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1333)的制备
步骤1-2:根据针对化合物(1246)的程序的步骤1-2使用适当的起始物料合成为白色粉末的标题化合物(46mg,经两步53％的收率)。
实施例137.(2R,4S)-4-苄基-N-((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1334)的制备
步骤1:根据针对化合物(1234)步骤3的程序由((2R,4S)-4-苄基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸(40mg,0.11mmol)合成(2R,4S)-4-苄基-2-(((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(46mg,80％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1234)步骤3的程序由(2R,4S)-4-苄基-2-(((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(46mg,0.85mmol)合成(2R,4S)-4-苄基-N-((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(38.2mg,80％收率)。
实施例138.(S)-2-((R)-2-氨基-4-苯基丁酰胺基)-N1-(4-甲脒基苄基)戊二酰胺二-三氟乙酸盐(1335)的制备
步骤1:根据针对化合物(1326)步骤1的程序由Boc-D-高苯丙氨酸(241mg,0.86mmol)和L-谷氨酰胺甲酯盐酸盐合成((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-谷氨酰胺甲酯(149mg,41％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1326)步骤2的程序由((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-谷氨酰胺甲酯(149mg,0.35mmol)合成((R)-2-氨基-4-苯基丁酰基)-L-谷氨酰胺(112mg,78％收率)，除了不经进一步纯化即将粗物质应用于下一步骤。
步骤3:根据针对化合物(1326)步骤3的程序由((R)-2-氨基-4-苯基丁酰基)-L-谷氨酰胺(112mg,0.28mmol)合成((R)-1-(((S)-5-氨基-1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(156mg,84％收率)。
步骤4:根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行((R)-1-(((S)-5-氨基-1-((4-(N-((苄基氧基)羰基)甲脒基)苄基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(156mg,0.23mmol)的脱保护以提供((4-(((S)-5-氨基-2-((R)-2-氨基-4-苯基丁酰胺基)-5-氧代戊酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(47mg,36％收率)。
步骤5:根据针对化合物(1264)步骤2的程序进行((4-(((S)-5-氨基-2-((R)-2-氨基-4-苯基丁酰胺基)-5-氧代戊酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(47mg,0.08mmol)的脱保护，除了使用反相HPLC纯化粗物质。
实施例139.(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-氨基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1336)的制备
步骤1:根据针对化合物(1311)步骤1的程序还原3-氨基-1H-吡唑-5-甲腈以提供5-(氨基甲基)-1H-吡唑-3-胺，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2:按照针对化合物(1265)步骤1给出的程序将((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸与5-(氨基甲基)-1H-吡唑-3-胺偶联，除了将胺添加至反应混合物作为DMF中的溶液。在反应完成后，用5％MeOH-CH2Cl2稀释混合物并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。通过层析(0-10％MeOH-CH2Cl2)纯化提供(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-氨基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(64mg,47％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1323)步骤3给出的程序将(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-氨基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护以提供(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-氨基-1H-吡唑-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(60mg,定量收率)。
实施例140.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-甲基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1337)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-甲基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例141.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(萘-2-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1338)的制备
步骤1:在Ar气氛下在-78℃下向(R)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(600g,1.88mmol)在THF(12.5mL)中的搅拌溶液中缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.06mL,2.06mmol,1M在THF中)。在-78℃下搅拌1h后，加入1mL THF中的2-(溴甲基)萘(500mg,2.26mmol)并继续搅拌另外的2h。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应混合物并用乙醚(3x20mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并在真空下浓缩。通过层析(EtOAc-己烷)纯化残余物提供(2R,4S)-4-(萘-2-基甲基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(600mg,70％收率)。
步骤2:在Ar气氛下在-78℃下向(2R,4S)-4-(萘-2-基甲基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(600mg,3.91mmol)在THF(8.6mL)中的溶液中加入三乙基硼氢化锂溶液(1.56mL,1.56mmol,1M在THF中)。在30min后，用饱和NaHCO3溶液(3mL)淬灭反应混合物并温热至0℃。在0℃下，加入30％H2O2(约10滴)并在相同的温度下搅拌反应混合物30min。在真空下除去有机挥发物并用CH2Cl2(3x 10mL)萃取水层。使用Na2SO4充分地干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩成(2R,4S)-5-羟基-4-(萘-2-基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(550mg粗物质)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
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步骤3:在Ar下在-78℃下向(2R,4S)-5-羟基-4-(萘-2-基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(550mg粗物质)和三乙基硅烷(0.25mL,1.56mmol)在CH2Cl2(5.5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入三氟化硼乙醚络合物(0.19mL,1.56mmol)。在相同的温度下30min后，加入另外的三乙基硅烷(0.25mL,1.56mmol)和三氟化硼乙醚络合物(0.19mL,1.56mmol)。在-78℃下搅拌2h后，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭反应混合物并用CH2Cl2(3x15mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并在真空下浓缩。通过层析(EtOAc-己烷)纯化残余物以获得(2R,4S)-4-(萘-2-基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(350mg,在两步中60％的收率)。
步骤4:用Ar气体鼓泡(2R,4S)-4-(萘-2-基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(350mg,0.78mmol)在MeOH(8mL)中的溶液5分钟。将10％Pd/C(35mg)加入反应混合物中并在1atm的H2下搅拌3h。过滤反应混合物(0.2μM针筒过滤器)并在真空下浓缩滤液以提供(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(萘-2-基甲基)吡咯烷-2-甲酸(250mg,90％收率)。
步骤5:在室温下向(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(1.96g,10.38mmol)在CH2Cl2(55mL)中的搅拌溶液中加入NHS(1.25g,10.89mmol)。向反应混合物中加入DCC(2.25g 10.9mmol)并搅拌反应混合物1.0h。将5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺加入反应混合物中并声处理5min。将5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺完全溶解并在环境温度下搅拌反应混合物1h。过滤粗反应混合物并在减压下浓缩。通过层析使用MeOH-CH2Cl2纯化获得为白色固体的(S)-(1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.35g,70％收率)。
步骤6:向(S)-(1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.35g,7.62mmol)中加入MeOH-HCl溶液(19mL,2M)，在环境温度下搅拌，同时监控关于起始物料的消耗(通常1h)。将溶液蒸发至干并加入MeOH(50mL)，蒸发至干以除去残余HCl气体以提供为灰白色固体(吸湿)的(S)-2-氨基-N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)丙酰胺盐酸盐(1.60g,90％收率)。
步骤7:在环境温度下向(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(萘-2-基甲基)吡咯烷-2-甲酸(75mg,0.21mmol)在无水DMF(1.4mL)中的搅拌溶液中加入HOBt(32mg,0.23mmol)、DIEA(0.15mL,0.84mmol)和EDC(45mg,0.23mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物30min。将(S)-2-氨基-N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)丙酰胺盐酸盐(61mg,0.32mmol)加入反应混合物并搅拌过夜。将溶液蒸发至干并用EtOAc(15mL)和10％KHSO4(10mL)分配残余物。分离有机层并用饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过层析使用MeOH-CH2Cl2纯化粗反应混合物以获得为白色固体的(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(萘-2-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(52mg,45％收率)。
步骤8:向(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(萘-2-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(52mg,0.095mmol)中加入MeOH-HCl溶液(2.0mL,2M)，在环境温度下搅拌，同时监控关于起始物料的消耗(30min至1h)。将溶液蒸发至干并加入MeOH(10mL)，蒸发至干以除去残余HCl气体以产生为白色固体的(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(萘-2-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(29mg,74％收率)。
实施例142.(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐(1339)的制备
步骤1:根据针对化合物1130步骤2的程序合成((4-(((S)-2-((R)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯。
步骤2:根据针对化合物1130步骤3的程序将((4-(((S)-2-((R)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯脱保护。通过反相HPLC(5-75％MeCN-H2O)纯化获得(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例143.(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(苯乙基氨基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1340)的制备
步骤1:根据针对化合物1130步骤2的程序合成(亚氨基(4-(((S)-2-((R)-2-(苯乙基氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸苄酯。
步骤2:根据针对化合物1130步骤3的程序将(亚氨基(4-(((S)-2-((R)-2-(苯乙基氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸苄酯脱保护获得(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(苯乙基氨基)-4-苯基丁酰胺。
步骤3:根据针对化合物(1319)步骤6的程序形成(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(苯乙基氨基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐。
实施例144.(R)-2-氨基-N-((S)-1-((5-氯-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺(1341)的制备
步骤1-2:根据针对化合物(1313)的程序的步骤3-4使用适当的起始物料合成为白色固体的标题化合物(36mg,经两步32％的收率)。
实施例145.(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(萘-1-基)哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐(1342)的制备
根据针对化合物(1231)(接下来使用在步骤6由柱洗脱出的第一个UV活性物质)和化合物(1253)步骤1和2的程序合成(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(萘-1-基)哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例146.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(异喹啉-5-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1343)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(异喹啉-5-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例147.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((±)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1344)的制备
根据针对化合物(1257)的程序制备(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((±)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例148.(R)-2-((4-乙酰胺基苯乙基)氨基)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1345)的制备
步骤1:根据针对化合物1130步骤2的程序合成((4-(((S)-2-((R)-2-((4-乙酰胺基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯。
步骤2:根据针对化合物1130步骤3的程序将苄基((4-(((S)-2-((R)-2-((4-乙酰胺基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)脱保护获得(R)-2-((4-乙酰胺基苯乙基)氨基)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺。
步骤3:根据针对化合物(1319)步骤6的程序形成(R)-2-((4-乙酰胺基苯乙基)氨基)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐。
实施例149.(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((2-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1346)的制备
根据针对化合物(1323)步骤2和3给出的程序合成(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((2-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐。
实施例150.(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苄基哌嗪-2-甲酰胺二盐酸盐(1347)的制备
根据针对化合物(1253)的程序合成(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苄基哌嗪-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例151.(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(2-甲基苄基)哌嗪-2-甲酰胺二盐酸盐(1348)的制备
根据针对化合物(1230)的程序合成(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(2-甲基苄基)哌嗪-2-甲酰胺二盐酸盐，除了在步骤1中使用(R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-甲基苄基)哌嗪-2-甲酸和在步骤3中使用5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺。
实施例152.(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((3-羟基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1349)的制备
步骤1:根据针对化合物1119步骤2的程序完成((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸苄酯(789.3mg,1.79mmol)的脱保护。将粗产物溶解于CH2Cl2中并吸附在硅胶上。通过层析(0-15％MeOH-CH2Cl2)纯化获得((R)-2-氨基-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸甲酯(335.0mg,71％收率)。
步骤2:在N2下将3-(2-羟基乙基)苯酚(2.1g,15.2mmol)溶解于DMSO(8mL)中。用三氧化硫吡啶络合物(2.5g,15.7mmol)在DMSO(9mL)中的溶液逐滴处理溶液。在室温下搅拌反应1h，用冰水淬灭，并用CH2Cl2稀释。用冰水洗涤有机层(3次)，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空过滤，并在真空下蒸发。将粗产物溶解于CH2Cl2中并吸附在硅胶上。通过层析(0-100％EtOAc-己烷)纯化获得粗2-(3-羟基苯基)乙醛(1.83g,88％收率)。
步骤3:根据针对化合物1130步骤2的程序将((R)-2-氨基-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸甲酯(335.0mg,1.27mmol)与粗2-(3-羟基苯基)乙醛(417mg,3.06mmol)偶联。将粗产物溶解于CH2Cl2中并吸附在硅胶上。通过层析(0-5％MeOH-CH2Cl2)纯化获得((R)-2-((3-羟基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸甲酯(270mg,61％收率)。
步骤4:用LiOH(84mg,3.51mmol)处理((R)-2-((3-羟基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸酯(270.3mg,0.703mmol)在THF(3.4mL)和水(3.4mL)中的混合物。在室温下搅拌反应16h，通过缓慢加入10％KHSO4溶液调节至pH 3，用EtOAc萃取(3次)。合并有机层，用5％NaHCO3溶液洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空过滤，并在真空下蒸发以获得粗((R)-2-((3-羟基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸(213.6mg,82％收率)。
步骤5:根据针对化合物1088步骤2的程序将((R)-2-((3-羟基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸(110.6mg,0.299mmol)与5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺(66mg,0.481mmol)偶联，除了在0℃下将HBTU加入反应，获得(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((3-羟基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰胺(97.6mg,67％收率)。
步骤6:根据针对化合物(1319)步骤6的程序形成(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((3-羟基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐。
实施例153.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-溴苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1350)的制备
根据针对化合物(1328)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-溴苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例154.(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1351)的制备
步骤1:根据针对化合物(1304)步骤1至步骤3的程序合成(2R,4S)-4-(4-溴苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)。
步骤2:在配备有搅拌棒和隔片的50mL圆底烧瓶中加入(2R,4S)-4-(4-溴苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(143mg,0.30mmol)、苯基硼酸(44mg,0.36)、Pd(dppf)Cl2(22mg,0.03mmol)、碳酸铯(293mg,0.90mmol)、THF(3mL)和水(0.3mL)。通过将N2鼓泡通过溶液10min来将所得混合物脱气。然后加热反应至90℃保持4h。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤反应溶液，用EtOAc洗脱，浓缩并通过层析使用EtOAc-己烷纯化以获得为无色粘稠液体的(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(110mg,78％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1304)步骤4至步骤8的程序合成(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例155.(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基-2-((3-(三氟甲氧基)苯乙基)氨基)丁酰胺二-三氟乙酸盐(1352)的制备
步骤1:根据针对化合物1130步骤2的程序合成(亚氨基(4-(((S)-2-((R)-4-苯基-2-((3-(三氟甲氧基)苯乙基)氨基)丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸苄酯。
步骤2:根据针对化合物1130步骤3的程序将(亚氨基(4-(((S)-2-((R)-4-苯基-2-((3-(三氟甲氧基)苯乙基)氨基)丁酰胺基)丙酰胺基)甲基)苯基)甲基)氨基甲酸苄酯脱保护。通过反相HPLC(5-75％MeCN-H2O)纯化以获得(R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基-2-((3-(三氟甲氧基)苯乙基)氨基)丁酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例156.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苄基哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐(1353)的制备
根据针对化合物(1253)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苄基哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例157.(2S,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苄基哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐(1354)的制备
根据针对化合物(1230)的程序合成(2S,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苄基哌啶-2-甲酰胺，除了在步骤1中使用4-苄基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸和在步骤3中使用5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺。
实施例158.(R)-2-氨基-N-((S)-1-((5-溴-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺三氟乙酸盐(1355)的制备
步骤1-2:根据针对化合物(1313)的程序的步骤3-4使用适当的起始物料合成为白色吸湿固体的标题化合物(8.3mg,经两步17％的收率)。
实施例159.(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-N-((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1356)的制备
步骤1:根据针对化合物(1351)步骤1和步骤2的程序合成(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)。
步骤2:根据针对化合物(1307)步骤1至步骤5的程序合成(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-N-((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐，然后通过反相HPLC纯化。
实施例160.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-(吡啶-3-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1357)的制备
根据针对化合物(1351)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-(吡啶-3-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐，除了通过层析使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例161.(2R,4R)-N-((S)-1-(((2-氨基-5-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1358)的制备
步骤1:用Ar流将2-氨基-5-氯吡啶-3-甲腈(250mg,1.62mmol)在MeOH(5mL)和7NNH3/MeOH(25mL)中的溶液脱气两次。加入雷尼镍(300mg)并抽真空1min。添加H2气球并在室温下搅拌反应混合物16h。在完成后，用Ar流将反应混合物脱气两次。通过硅藻土过滤除去催化剂并浓缩溶液。将残余物溶解在5％H2O/MeOH中，过滤(0.2μm针筒过滤器)，并在真空下浓缩滤液以提供3-(氨基甲基)-5-氯吡啶-2-胺(189mg,74％收率)。
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步骤2:向3-(氨基甲基)-5-氯吡啶-2-胺(47mg,0.3mmol)在DMF(5mL,0.06mmol)中的溶液中加入((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸(84mg,0.23mmol)。将所得混合物冷却至0℃。将HBTU(114mg,0.3mmol)和DIEA(0.16mL)加入上述混合物。在相同温度下搅拌30min后，将反应温热至室温。搅拌反应90min，然后在真空下浓缩。将残余物溶解于EtOAc-CH2Cl2中，然后用10％KHSO4、H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层并在真空下浓缩。通过层析(0-100％[5％7N NH3在MeOH/CH2Cl2中的溶液]-CH2Cl2)纯化残余物以提供(2R,4R)-2-(((S)-1-(((2-氨基-5-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(104mg,90％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行(2R,4R)-2-(((S)-1-(((2-氨基-5-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(104mg,0.21mmol)的脱保护，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例162.(2R,4R)-4-([1,1'-联苯]-3-基)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1359)的制备
步骤1:根据针对化合物(1247)步骤1至步骤3的程序由(R)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯合成(R)-4-([1,1'-联苯]-3-基)-1-(叔丁氧基羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸。
步骤2:在Ar下，将(R)-4-([1,1'-联苯]-3-基)-1-(叔丁氧基羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(347mg,0.95mmol)和氯三(三苯基膦)铑(88mg,0.095mmol)溶解于无水THF(15mL)、MeOH(15mL)和Et3N(0.13mL,0.95mmol)中。然后将烧瓶中的气氛变成H2并保持轻微正压同时搅拌溶液36h。蒸发挥发物，将残余物悬浮于NaHCO3(60mL)中并用1MNaOH水溶液将pH调节至大约10。加入EtOAc(60mL)并分配混合物。用另外的30mL的NaHCO3洗涤有机层并使用1M HCl水溶液将合并的水层调节至pH 3-4；随后用EtOAc(3x 60mL)反萃取产物。经Na2SO4干燥合并的有机层并蒸发以提供为橙色粘稠液体的(2R,4R)-4-([1,1'-联苯]-3-基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(175mg,50％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1304)步骤7的程序将(2R,4R)-4-([1,1'-联苯]-3-基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸偶联至(S)-2-氨基-N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)丙酰胺盐酸盐以提供(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-3-基甲基)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤4:根据针对化合物(1304)步骤8的程序将(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-3-基甲基)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护以提供(2R,4R)-4-([1,1'-联苯]-3-基)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺，其使用反相HPLC纯化并作为二-三氟乙酸盐分离。
实施例163.(2R,4R)-4-([1,1'-联苯]-3-基)-N-((R)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1360)的制备
根据针对化合物(1304)步骤8的程序将由(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-3-基甲基)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物(1359)，步骤3)的制备分离的(2R,4R)-4-([1,1'-联苯]-3-基甲基)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护以在使用反相HPLC纯化后提供(2R,4R)-4-([1,1'-联苯]-3-基)-N-((R)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例164.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-(噻唑-2-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1361)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-(噻唑-2-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例165.(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(1362)的制备
步骤1:根据针对化合物(1265)步骤1的程序将((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸与(3-氯-1H-吲哚-5-基)甲胺(根据WO200002611中报道的程序合成)偶联以提供(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(71.7mg,62％收率)。
步骤2:向冰浴上的(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(28.7mg,0.055mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入TFA(6μL)、三乙基硅烷(2滴)。加入另外的TFA(6μL)。在搅拌15min后，移去冰浴并继续搅拌1h。加入另外的TFA(0.25mL)并搅拌混合物75min。通过缓慢加入1M NaOH(3mL)淬灭反应。在搅拌5min后，在冰浴上冷却混合物。加入饱和NaHCO3直到pH为中性。用NaCl饱和混合物并用10％MeOH-CH2Cl2萃取。干燥合并的有机物(Na2SO4)并在真空下浓缩。通过层析(0-7.5％MeOH-CH2Cl2)纯化提供(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(12.8mg,55％收率)。
实施例166.(2R,4S)-4-苄基-N-((S)-1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(1363)的制备
根据针对化合物(1230)的程序合成(2R,4S)-4-苄基-N-((S)-1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)哌啶-2-甲酰胺盐酸盐，除了在步骤3中使用((2R,4S)-4-苄基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羰基)-L-丙氨酸。
实施例167.(2R,4R)-N-((S)-1-((3-氯-5-羟基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1364)的制备
步骤1-2:根据针对化合物1119的程序的步骤3-4使用适当的起始物料合成为白色粉末的标题化合物(8.5mg,经两步11％的收率)。
实施例168.(2R,4S)-N-((S)-1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐(1365)的制备
步骤1-2:根据针对化合物(1246)的程序的步骤1-2使用适当的起始物料合成为白色粉末的标题化合物(33mg,经两步35％的收率)。
实施例169.(2R,4R)-N-((S)-1-((咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1366)的制备
根据针对化合物(1323)步骤2和3给出的程序合成(2R,4R)-N-((S)-1-((咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例170.(S)-N-(1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-苄基-1H-吡唑-5-甲酰胺(1367)的制备
根据针对化合物(1230)的程序合成(S)-N-(1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-3-苄基-1H-吡唑-5-甲酰胺，除了在步骤1中使用3-苄基-1H-吡唑-5-甲酸和在步骤3中使用5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺。
实施例171.(R)-2-((4-乙酰胺基苯乙基)氨基)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(1368)的制备
步骤1:根据针对化合物1130步骤2的程序将((R)-2-氨基-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸苄酯(403.0mg,1.18mmol)与N-(4-(2-氧代乙基)苯基)乙酰胺(251.0mg,1.42mmol)偶联。将粗产物溶解于CH2Cl2中并吸附在硅胶上。通过层析(0-10％MeOH-CH2Cl2)纯化获得((R)-2-((4-乙酰胺基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸苄酯(500.1mg,84％收率)。
步骤2:根据针对化合物1119步骤2的程序将((R)-2-((4-乙酰胺基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸苄酯(500.1mg,0.997mmol))脱保护获得((R)-2-((4-乙酰胺基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸甲酯(122.0mg,29％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1349)步骤4的程序将((R)-2-((4-乙酰胺基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸甲酯(122.0mg,0.287mmol)水解获得粗((R)-2-((4-乙酰胺基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸(37.5mg,32％收率)。
步骤4:根据针对化合物1088步骤2的程序将((R)-2-((4-乙酰胺基苯乙基)氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸(37.5mg,0.091mmol)与5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺(21.0mg,0.15mmol)偶联，除了在0℃下将HBTU加入反应。将粗产物溶解于CH2Cl2中并吸附在硅胶上。通过层析(0-15％MeOH-CH2Cl2)纯化获得(R)-2-((4-乙酰胺基苯乙基)氨基)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺(31.1mg,64％收率)。
步骤5:根据针对化合物(1319)步骤6的程序形成(R)-2-((4-乙酰胺基苯乙基)氨基)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺二盐酸盐。
实施例172.(2R,4S)-N-((S)-1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-甲基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1369)的制备
步骤1-2:向250mL圆底烧瓶中装入N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(503mg,2.66mmol)和ACN(13mL)，然后冷却至0℃。逐滴加入Oxyma(435mg,3.06mmol)和EDC(560mg,2.92mmol)并使其搅拌10min。然后分别加入2-(氨基甲基)-4-氯-6-甲基苯酚(500mg,2.92mmol)和DIEA(695μL,4mmol)，并使反应缓慢温热至环境温度持续过夜。在减压下除去溶剂并将残余物重新溶解于EtOAc中，然后用10％KHSO4水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过层析(60-70％EtOAc/己烷)纯化粗产物。将(S)-(1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯溶解于浓HCl/MeOH(10mL)中并在环境温度下搅拌过夜。然后浓缩反应混合物并通过层析(MeOH/CH2Cl2，含2.5％7N NH3-MeOH)纯化以产生为黄色粉末的(S)-2-氨基-N-(5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)丙烯酰胺(469mg,经两步73％的收率)。
步骤3-4:根据针对化合物(1246)的程序的步骤1-2使用适当的起始物料合成为白色固体的标题化合物(11mg,经两步15％的收率)。
实施例173.(2R,4S)-N-((S)-1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(萘-2-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(1370)的制备
步骤1-2:根据针对化合物(1313)的程序的步骤3-4使用适当的起始物料合成为白色固体的标题化合物(17.4mg,经两步36％的收率)。
实施例174.(2R,4S)-4-苄基-N-((S)-1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1371)的制备
根据针对化合物(1307)的程序合成(2R,4S)-4-苄基-N-((S)-1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。
实施例175.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(2-溴苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1372)的制备
根据针对化合物(1328)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(2-溴苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例176.(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1373)的制备
步骤1:在Ar下在-78℃下向(R)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(2.0g,6.28mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(6.90mL,6.90mmol,1M在THF中)。在-78℃下搅拌1h后，加入2-溴苄溴(1.88g,7.53mmol)并继续搅拌另外的2h。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应混合物并用乙醚(3x 60mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并在真空下浓缩。通过层析(EtOAc-己烷)纯化残余物以提供(2R,4S)-4-(2-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(2.63g,86％收率)。
步骤2:在Ar气氛下在-78℃下向(2R,4S)-4-(2-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(1.60g,3.91mmol)在THF(22mL)中的溶液中加入三乙基硼氢化锂溶液(3.94mL,3.94mmol,1M在THF中)。在30min后，用饱和NaHCO3溶液(8.60mL)淬灭反应混合物并温热至0℃。在0℃下，加入30％H2O2(约25滴)并在相同的温度下搅拌反应混合物30min。在真空下除去有机挥发物并用CH2Cl2(3x 40mL)萃取水层。使用Na2SO4充分干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩以获得(2R,4S)-4-(2-溴苄基)-5-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(1.60g粗物质)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:在Ar气氛下在-78℃下向(2R,4S)-4-(2-溴苄基)-5-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(1.60g粗物质)和三乙基硅烷(0.63mL,3.94mmol)在CH2Cl2中的搅拌溶液中逐滴加入三氟化硼乙醚络合物(0.49mL,3.94mmol)。在相同的温度下30min后，加入另外的三乙基硅烷(0.63mL,3.94mmol)和三氟化硼乙醚络合物(0.49mL,3.94mmol)。在-78℃下搅拌2h后，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应混合物并用CH2Cl2(3x 40mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并在真空下浓缩。通过层析(EtOAc-己烷)纯化残余物以获得(2R,4S)-4-(2-溴苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(931mg,在两步中60％的收率)。
步骤4:在配备有搅拌棒和隔片的50mL圆底烧瓶中加入(2R,4S)-4-(2-溴苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(200mg,0.42mmol)、苯基硼酸(62mg,0.51)、Pd(dppf)Cl2(31mg,0.042mmol)、碳酸铯(413mg,1.26mmol)、THF(4.2mL)和水(0.42mL)。通过将N2鼓泡通过溶液10min将所得混合物脱气。然后将反应加热至90℃持续4h。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤反应溶液，用EtOAc稀释，浓缩并通过层析使用EtOAc-己烷纯化以获得为无色粘稠液体的(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-2-基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(200mg,99％收率)。
步骤4:用Ar气将(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-2-基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(200mg,0.42mmol)在MeOH(4.2mL)中的溶液鼓泡5分钟。将10％Pd/C(20mg)加入反应混合物并在1atm的H2下搅拌3h。过滤反应混合物(0.2μm针筒过滤器)并在真空下浓缩滤液以提供(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(150mg,93％收率)。
步骤5:在室温下向(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(1.96g,10.38mmol)在CH2Cl2(55mL)中的搅拌溶液中加入NHS(1.25g,10.89mmol)。向反应混合物中加入DCC(2.25g 10.9mmol)并搅拌反应混合物1.0h。将5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺加入反应混合物并声处理5min。将5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺完全溶解并在环境温度下搅拌反应混合物1h。过滤粗反应混合物并在减压下浓缩。通过层析使用MeOH-CH2Cl2纯化粗反应混合物以获得为白色固体的(S)-(1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.35g,70％收率)。
步骤6:向(S)-(1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.35g,7.62mmol)中加入MeOH-HCl溶液(19mL,2M)，在环境温度下搅拌，同时监控关于起始物料的消耗(通常1h)。将溶液蒸发至干并加入MeOH(50mL)，蒸发至干以除去残余HCl气体从而提供为灰白色固体(吸湿)的(S)-2-氨基-N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)丙酰胺盐酸盐(1.60g,90％收率)。
步骤7:在环境温度下向(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(38mg,0.1mmol)在无水DMF(1mL)中的搅拌溶液中加入HOBt(24mg,0.11mmol)、DIEA(0.1mL,0.52mmol)和EDC(28mg,0.11mmol)。在环境温度下将反应混合物搅拌30min。将(S)-2-氨基-N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)丙酰胺盐酸盐(23mg,0.12mmol)加入反应混合物并搅拌过夜。将溶液蒸发至干并用EtOAc(10mL)和10％KHSO4(5mL)分配残余物。分离有机层并用饱和NaHCO3溶液(10ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过层析使用MeOH-CH2Cl2纯化粗反应混合物以获得为白色固体的(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40mg,70％收率)。
步骤8:向(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40mg,0.07mmol)/1mL CH2Cl2中加入TFA(0.11mL,1.39mmol)，在环境温度下搅拌，同时监控关于起始物料的消耗(30min至1h)。将溶液蒸发至干并加入MeOH(10mL)，蒸发至干以除去残余TFA。使用反相HPLC纯化所得粗反应混合物以获得为白色固体的(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(22.2mg,67％收率)。
实施例177.(2R,4S)-4-(4-溴苄基)-N-((S)-1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1374)的制备
步骤1-2:根据针对化合物1119的程序的步骤3使用适当的起始物料合成(2R,4S)-4-(4-溴苄基)-2-(((S)-1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。使用来自化合物(1313)的步骤4的程序实现Boc基的去除。通过层析(MeOH/CH2Cl2，含2.5％7N NH3-MeOH)纯化粗产物，然后浓缩收集的级分，用1N HCl处理并冻干以产生为白色粉末的标题化合物(28mg,经两步47％的收率)。
实施例178.(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((4-氯苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺(1375)的制备
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根据针对化合物1130步骤2的程序将(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺(148.5mg,0.246mmol)与4-氯苯甲醛(45mg,0.320mmol)偶联。将粗产物溶解于CH2Cl2中并吸附在硅胶上。通过层析(0-5％MeOH-CH2Cl2)纯化获得(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((4-氯苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺(57.3mg,44％收率)。
实施例179.(S)-N1-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((R)-2-氨基-4-苯基丁酰胺基)戊二酰胺二-三氟乙酸盐(1376)的制备
步骤1:由根据针对化合物(1335)步骤1-2的程序制备的((R)-2-氨基-4-苯基丁酰基)-L-谷氨酰胺(230mg,0.56mmol)和根据化合物(1326)步骤3的程序制备的5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺合成((R)-1-(((S)-5-氨基-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(49mg,17％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行((R)-1-(((S)-5-氨基-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(49mg,0.09mmol)的脱保护，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例180.(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(戊基氨基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐(1377)的制备
步骤1:根据针对化合物1130步骤2的程序将(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺(99.0mg,0.224mmol)与戊醛(30μL,0.282mmol)偶联。将粗产物溶解于CH2Cl2中并吸附在硅胶上。通过层析(0-5％MeOH-CH2Cl2)纯化获得(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(戊基氨基)-4-苯基丁酰胺(12.5mg,13％收率)。
步骤2:向(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(戊基氨基)-4-苯基丁酰胺在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)。在真空下蒸发挥发物以获得(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-(戊基氨基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例181.(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-环丁基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1378)的制备
根据针对化合物(1356)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-环丁基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例182.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-环丁基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1379)的制备
步骤1:根据针对化合物(1304)步骤1至步骤3的程序合成(2R,4S)-4-(4-溴苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)。
步骤2:在配备有搅拌棒和隔片的50mL圆底烧瓶中加入(2R,4S)-4-(4-溴苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(200mg,0.42mmol)、环丁基硼酸(84mg,0.84)、Pd(dppf)Cl2(31mg,0.042mmol)、K3PO4(180mg,0.84mmol)、甲苯(3mL)和水(0.3mL)。通过将N2鼓泡通过溶液10min将所得反应混合物脱气。然后将反应加热至90℃保持16h。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤反应溶液，用EtOAc洗脱，浓缩并通过层析使用EtOAc/己烷纯化以获得为无色粘稠液体的(2R,4S)-4-(4-环丁基苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(30mg,16％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1304)步骤4至步骤8的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-环丁基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例183.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-(叔丁基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1380)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-(叔丁基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例184.(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((4-(吗啉-4-羰基)苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐(1381)的制备
步骤1:根据针对化合物1130步骤2的程序将(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基丁酰胺(42.5mg,0.115mmol)与4-(吗啉-4-羰基)苯甲醛(37.5mg,0.171mmol)偶联。将粗产物溶解于CH2Cl2中并吸附在硅胶上。通过层析(0-10％MeOH-CH2Cl2)纯化获得(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((4-(吗啉-4-羰基)苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺(21.4mg,32％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1368)步骤2的程序形成(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2-((4-(吗啉-4-羰基)苄基)氨基)-4-苯基丁酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例185.(S)-N1-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-((2R,4S)-4-苄基吡咯烷-2-甲酰胺基)戊二酰胺二-三氟乙酸盐(1382)的制备
步骤1:根据针对化合物(1326)步骤1的程序由(2R,4S)-4-苄基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(106mg,0.35mmol)和L-谷氨酰胺甲酯盐酸盐合成((2R,4S)-4-苄基吡咯烷-2-羰基)-L-谷氨酰胺甲酯(130mg,84％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1326)步骤2的程序由((2R,4S)-4-苄基吡咯烷-2-羰基)-L-谷氨酰胺甲酯(130mg,0.29mmol)合成((2R,4S)-4-苄基吡咯烷-2-羰基)-L-谷氨酰胺(123mg,96％收率)，除了不经进一步纯化即将粗物质应用于下一步骤。
步骤3:根据针对化合物(1326)步骤3的程序由((2R,4S)-4-苄基吡咯烷-2-羰基)-L-谷氨酰胺(123mg,0.28mmol)和5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺合成(2R,4S)-2-(((S)-5-氨基-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苄基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(125mg,81％收率)。
步骤4:根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行(2R,4S)-2-(((S)-5-氨基-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苄基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(125mg,0.23mmol)的脱保护，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例186.(2R,4R)-N-((S)-1-((2-羟基-3,5-二甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1383)的制备
步骤1-2:根据针对化合物1119的程序的步骤3使用适当的起始物料合成(2R,4S)-4-(4-溴苄基)-2-(((S)-1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。使用来自化合物(1313)的步骤4的程序实现Boc基的去除以产生为米黄色固体的标题化合物(17.4mg,经两步39％)。
实施例187.(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1384)的制备
步骤1:在Ar下向1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈(303mg,2.1mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入NCS(280mg,2.1mmol)。在40℃下加热混合物18h，之后加热升温至55℃。在加热5h后，加入另外的NCS(134mg,1.0mmol)并继续加热30min。将混合物缓慢冷却至环境温度，然后加入H2O。用EtOAc萃取混合物并用H2O、饱和NaHCO3和盐水洗涤合并的有机物，然后干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将固体层析(0-40％EtOAc-己烷)以提供3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈(216mg,58％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1323)步骤1给出的程序还原3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈。在通过硅藻土过滤反应混合物和在真空中浓缩之后，将固体溶解于1M HCl中并用EtOAc 3x洗涤。在真空中浓缩水层以提供为棕褐色固体的(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲胺(184mg,60％收率)。
步骤3:根据针对(1280)给出的程序将((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸偶联至(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲胺。通过层析(0-5％MeOH-CH2Cl2)纯化提供被酸起始物料污染的产物。将产物溶解于EtOAc，用饱和NaHCO3 3x、盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(81mg,61％收率)。
步骤4:根据针对化合物(1311)步骤3给出的程序将(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护以提供(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(67.6mg,88％收率)。
实施例188.(2R,4S)-N-((S)-1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(萘-2-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1385)的制备
步骤1-2:根据针对化合物(1313)的程序的步骤3-4使用适当的起始物料合成(S)-(1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.54g,经两步76％的收率)。
步骤3-4:根据针对化合物(1313)的程序的步骤3-4使用适当的起始物料合成为白色粉末的标题化合物(15mg,经两步40％的收率)。
实施例189.(2R,4R)-N-((S)-1-((3-氯-5-氰基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1386)的制备
步骤1:根据针对化合物(1246)的程序的步骤1使用适当的起始物料合成为无色油的((R)-1-(((S)-1-((3-氯-5-氰基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(95mg,62％收率)。
步骤2:使用来自化合物(1313)的步骤4的程序实现Boc基的去除以产生为白色粉末的标题化合物(21mg,67％收率)。
实施例190.(2R,4R)-N-((S)-1-((3-氨基甲酰基-5-氯苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1387)的制备
步骤1:将(2R,4R)-2-(((S)-1-((3-氯-5-氰基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(65mg,0.13mmol)溶解于EtOH(0.5mL)中并在0℃下逐滴加入到过氧化脲(72mg,0.76mmol)和NaOH(18mg,0.46mmol)在H2O(1.2mL)中的搅拌混合物中，然后经2h温热至环境温度。在完成后，将反应混合物稀释在EtOAc中，用10％KHSO4水溶液和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，浓缩并通过层析纯化。然后，将中间体溶解于CH2Cl2(2mL)中并在环境温度下用TFA(0.5mL)处理2h，然后浓缩以提供为白色粉末的标题化合物(28mg,经两步40％的收率)。
实施例191.N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-7,7-二甲基-5-氧代-4-苯基-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-2-甲酰胺(1388)的制备
根据针对化合物(1304)步骤7的程序使用7,7-二甲基-5-氧代-4-苯基-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-2-甲酸合成N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-7,7-二甲基-5-氧代-4-苯基-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉-2-甲酰胺。
实施例192.(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰胺盐酸盐(1389)的制备
根据针对化合物(1304)步骤7和8的程序使用(3R)-2-(叔丁氧基羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸合成(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰胺盐酸盐。
实施例193.(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1390)的制备
步骤1:向4-氨基甲基-2-氟-苯甲腈盐酸盐(1.0g,5.35mmol)在MeOH(10mL)和MeCN(10mL)中的溶液中加入Et3N(2.2mL,16.05mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.4g,6.43mmol)和DMAP(653mg,5.35mmol)。在搅拌16h后，浓缩反应混合物并用EtOAc和H2O分配残余物。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过层析(0-100％EtOAc-己烷)纯化残余物以提供(4-氰基-3-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.13g,88％收率)。
步骤2:向乙酰氧肟酸在无水DMF中的溶液中加入KOtBu(1M在THF中,7.1mL,7.1mmol)。在环境温度下搅拌30min后，将(4-氰基-3-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.13g,4.73mmol)加入上述混合物。在相同温度下搅拌19h后，通过加入H2O淬灭反应并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过层析(0-100％EtOAc-己烷)纯化残余物以提供((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(925mg,74％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1259)步骤2的程序进行((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(125mg,0.48mmol)的脱保护以提供6-(氨基甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺二-三氟乙酸盐(186mg,100％收率)。
步骤4:根据针对化合物(1358)步骤2的程序由6-(氨基甲基)苯并[d]异噁唑-3-胺二-三氟乙酸盐(130mg,0.47mmol)合成(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(153mg,84％收率)。
步骤5:根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(153mg,0.3mmol)的脱保护，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例194.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1391)的制备
步骤1:根据针对化合物(1304)步骤1至步骤3的程序合成(2R,4S)-4-(4-溴苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)。
步骤2:在配备有搅拌棒和隔片的50mL圆底烧瓶中加入(2R,4S)-4-(4-溴苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(120mg,0.25mmol)、2-吡啶酮(43mg,0.51)、BrettPhos环钯络合物(4.2mg,0.005mmol)、K3PO4(108mg,0.51mmol)、叔丁醇(1.2mL)。通过将N2鼓泡通过溶液5min将所得混合物脱气。然后，将反应加热至100℃保持12h。在冷却至室温后，通过硅藻土过滤反应溶液，用EtOAc洗脱，浓缩并通过层析使用EtOAc-己烷纯化以获得为无色油的(2R,4S)-4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(30mg,25％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1304)步骤4至步骤8的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例195.(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(萘-2-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1392)的制备
根据针对化合物(1334)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(萘-2-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例196.(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-N-((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1393)的制备
根据针对化合物(1356)的程序合成(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-N-((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例197.(2R,4R)-N-((S)-1-((5-氯-2-(2H-四唑-2-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1394)的制备
步骤1:将2-氨基-5-氯苯甲腈(1g,6.55mmol)溶解于EtOH(5mL)和H2O(10mL)中，然后用四氟硼酸(48％在H2O中；1.7mL,13.1mmol)处理并冷却至0℃。将亚硝酸钠(497mg,7.2mmol)/H2O(10mL)逐滴加入搅拌混合物中。在1h后，使用冷Et2O和H2O过滤悬浮液，然后在真空下干燥以产生为黄色固体的四氟硼酸重氮盐(502mg,31％收率)。
步骤2:将重氮盐(502mg,2mmol)和CF3CO2Ag(530mg,2.4mmol)悬浮在干THF(20mL)中并在Ar下冷却至-78℃。逐滴加入Et3N(418μL,3mmol)，然后在10min后逐滴加入TMSCHN2(2M在己烷中；1.1mL,2.2mmol)。使反应混合物搅拌1h，然后缓慢温热至环境温度并用MeOH中的CsF(304mg,2mmol)淬灭。在30分钟后，加入EtOAc和盐水，然后分离有机层并经Na2SO4干燥并浓缩。通过层析(30-40％EtOAc/己烷)纯化提供为棕色固体的5-氯-2-(2H-四唑-2-基)苯甲腈(86mg,21％收率)。
步骤3:采用Ar气球将5-氯-2-(2H-四唑-2-基)苯甲腈(86mg,0.42mmol)在7N NH3/MeOH(5mL)中的溶液脱气。加入雷尼镍(～40mg)并在用H2气球反填充前抽真空0.5min。在环境温度下将反应混合物搅拌16h。在完成后，通过硅藻土过滤除去催化剂并在真空中浓缩溶液以提供为棕色油的(5-氯-2-(2H-四唑-2-基)苯基)甲胺(78mg,89％收率)。
步骤4-5:根据针对化合物(1313)的程序的步骤3-4使用适当的起始物料合成为白色粉末的标题化合物，除了通过制备型HPLC纯化(2.3mg,经两步3％的收率)。
实施例198.(2R,4R)-N-((S)-1-((3,5-二氯-2-羟基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1395)的制备
步骤1-2:根据针对化合物(1242)的程序的步骤1使用适当的起始物料合成(2R,4R)-2-(((S)-1-((3,5-二氯-2-羟基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。根据化合物(1313)的步骤4实现Boc基团的去除以产生为白色结晶固体的标题化合物(23mg,经两步35％的收率)。
实施例199.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((2'-氰基-4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(1396)的制备
根据针对化合物(1351)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((2'-氰基-4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺，除了在通过柱层析(0-10％[7NNH3-MeOH]-CH2Cl2)纯化后分离游离碱。
实施例200.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((2'-氨基甲酰基-4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1397)的制备
根据针对化合物(1351)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((2'-氨基甲酰基-4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例201.2-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-基)乙酸三氟乙酸盐(1398)的制备
在Ar气氛下向(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐(1253)(10mg,0.021mmol)在CH2Cl2(1mL)和NEt3(0.3mL)中的搅拌溶液中加入2-溴乙酸苄酯(48mg,0.21mmol)。在环境温度下搅拌24h后，将反应混合物浓缩并溶解于MeOH中。向溶液中加入10％Pd/C(50mg)并在H2气氛下在室温下搅拌18h。经硅藻土过滤反应混合物并用MeOH洗涤。浓缩有机洗液并通过反相HPLC纯化以产生2-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-基)乙酸三氟乙酸盐(6.2mg,经两步52％的收率)。
实施例202.(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((4-苯基噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1399)的制备
/>
步骤1:根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4R)-4-((4-溴噻吩-2-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)。
步骤2:用Ar流将(2R,4R)-4-((4-溴噻吩-2-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(270mg,0.55mmol)和苯基硼酸(0.66mmol,1.2当量)在THF/2M K2CO3(1:1)中的溶液脱气5min。加入Pd(PPh3)4(0.05当量)并在60℃下加热溶液过夜。通过蒸发除去THF并用EtOAc萃取溶液。经Na2SO4干燥有机层并蒸发。柱层析(10％EtOAc-己烷)提供为油的(2R,4R)-5-氧代-4-((4-苯基噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(141mg,53％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4R)-4-((4-苯基噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)。
步骤4:向(2R,4R)-4-((4-苯基噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(100mg,0.21mmol)在THF(2.0ml)和MeOH(1.0ml)中的溶液中加入H2O(1.0ml)中的LiOH(3.14mmol,15.0当量)，在室温下搅拌过夜。将溶液蒸发至干并在涡旋下将H2O(5.0ml)加入残余物中。用乙醚萃取水层，分离，用10％KHSO4将pH调节至5并用CH2Cl2萃取。经Na2SO4干燥有机层并蒸发提供为泡沫状白色固体的(2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((4-苯基噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酸(75mg,93％收率)。
步骤5-6:根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((4-苯基噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例203.(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(1400)的制备
根据针对化合物(1304)步骤7和8的程序使用(R)-2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸合成(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐。
实施例204.(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-N-((S)-1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1401)的制备
/>
步骤1-2:根据针对化合物(1313)的程序的步骤3-4使用适当的起始物料合成为白色粉末的标题化合物(7.4mg,27％收率)，除了通过层析(MeOH/CH2Cl2，含2.5％7N NH3-MeOH)纯化粗产物，然后用1NHCl处理并冻干过夜。
实施例205.(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-N-((S)-1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1402)的制备
步骤1-2:根据针对化合物(1313)的程序的步骤3-4使用适当的起始物料合成为白色固体的标题化合物(11mg,经两步33％的收率)。
实施例206.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((2'-(氨基甲基)-4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(1403)的制备
根据针对化合物(1304)步骤4给出的程序由(1396)合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((2'-(氨基甲基)-4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺。
实施例207.(2R,4S)-N-((S)-1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-(吡啶-3-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1404)的制备
步骤1:根据针对化合物(1304)步骤7的程序由(S)-2-氨基-N-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)丙酰胺三氟乙酸盐(28mg,0.10mmol)合成(2R,4S)-2-(((S)-1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(4-(吡啶-3-基)苄基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(47mg,80％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1304)步骤8的程序由(2R,4S)-2-(((S)-1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(4-(吡啶-3-基)苄基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(47mg,0.07mmol)合成(2R,4S)-N-((S)-1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-(吡啶-3-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(43mg,90％收率)。
实施例208.(2R,4S)-4-((2'-氨基甲酰基-4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-((S)-1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1405)的制备
根据针对化合物(1404)的程序合成(2R,4S)-4-((2'-氨基甲酰基-4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-N-((S)-1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。
实施例209.(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-3-基甲基)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸(1406)的制备
步骤1:在Ar气氛下在-78℃下向(R)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(3.25g,10.2mmol)在THF(60mL)中的搅拌溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(11.25mL,11.25mmol,1M在THF中)。在-78℃下搅拌1h后，加入3-溴苄溴(2.80g,11.25mmol)并继续搅拌另外的2h。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应混合物并用乙醚(3x 100mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并在真空下浓缩。通过层析(EtOAc-己烷)纯化残余物提供(2R,4S)-4-(3-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(3.47g,70％收率)。
步骤2:在Ar气氛下在-78℃下向(2R,4S)-4-(3-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(3.47g,7.12mmol)在THF(47mL)中的溶液中加入三乙基硼氢化锂溶液(7.83mL,7.83mmol,1M在THF中)。在30min后，用饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭反应混合物并温热至0℃。在0℃下，加入30％H2O2(约60滴)并在相同的温度下搅拌反应混合物30min。在减压下除去挥发物并用CH2Cl2(3x 60mL)萃取水层。使用Na2SO4充分干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩以获得(2R,4S)-4-(3-溴苄基)-5-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(3.30g粗物质)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:在Ar气氛下在-78℃下向(2R,4S)-4-(3-溴苄基)-5-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(3.30g粗物质)和三乙基硅烷(1.25mL,7.80mmol)在CH2Cl2(36mL)中的搅拌溶液中逐滴加入三氟化硼乙醚络合物(0.95mL,7.80mmol)。在30min后，在相同的温度下加入另外的三乙基硅烷(1.25mL,7.80mmol)和三氟化硼乙醚络合物(0.95mL,7.80mmol)。在-78℃下搅拌2h后，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应混合物并用CH2Cl2(3x 60mL)萃取。经Na2SO4干燥合并的萃取物，过滤并在真空下浓缩。通过层析(EtOAc-己烷)纯化残余物以获得(2R,4S)-4-(3-溴苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(1.60g,在两步中47％的收率)。
步骤4:在配备有搅拌棒和隔片的50mL圆底烧瓶中加入(2R,4S)-4-(3-溴苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(200mg,0.42mmol)、苯基硼酸(62mg,0.51)、Pd(dppf)Cl2(31mg,0.042mmol)、碳酸铯(413mg,1.26mmol)、THF(4.2mL)和水(0.42mL)。通过将N2鼓泡通过溶液10min将所得混合物脱气。然后将反应加热至90℃持续4h。在冷却至环境温度后，通过硅藻土过滤反应溶液，用EtOAc洗脱，浓缩并通过层析使用EtOAc-己烷纯化获得为无色粘稠液体的(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-3-基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(167mg,83％收率)。
步骤4:用Ar气体将(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-3-基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(167mg,0.35mmol)在MeOH(3mL)中的溶液鼓泡5min。将10％Pd/C(17mg)加入反应混合物并在1atm的H2下搅拌3h。过滤反应混合物(0.2μm针筒过滤器)并在真空下浓缩滤液以提供(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-3-基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(130mg,96％收率)。
步骤5:在室温下向(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(1.96g,10.38mmol)在CH2Cl2(55mL)中的搅拌溶液中加入NHS(1.25g,10.89mmol)。向反应混合物中加入DCC(2.25g 10.9mmol)并搅拌反应混合物1.0h。将5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺加入反应混合物并声处理5min。使5-(氨基甲基)-6-甲基吡啶-2-胺完全溶解并在环境温度下搅拌反应混合物1h。过滤粗反应混合物并在减压下浓缩。通过层析使用MeOH-CH2Cl2纯化粗反应混合物以获得为白色固体的(S)-(1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.35g,70％收率)。
步骤6:向(S)-(1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.35g,7.62mmol)中加入MeOH-HCl溶液(19mL,2M)，在环境温度下搅拌，同时监控关于起始物料的消耗(通常1h)。将溶液蒸发至干并加入MeOH(50mL)，蒸发至干以除去残余HCl气体以提供为灰白色固体(吸湿)的(S)-2-氨基-N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)丙酰胺盐酸盐(1.60g,90％收率)。
步骤7:在环境温度下向(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-3-基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(40mg,0.10mmol)在无水DMF(1mL)中的搅拌溶液中加入HOBt(16mg,0.11mmol)、DIEA(0.07mL,0.42mmol)和EDC(22mg,0.11mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物30min。将(S)-2-氨基-N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)丙酰胺盐酸盐(26mg,0.12mmol)加入反应混合物并搅拌过夜。将溶液蒸发至干并用EtOAc(10mL)和10％KHSO4(5mL)分配残余物。分离有机层并用饱和NaHCO3溶液(10ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过层析使用MeOH-CH2Cl2纯化粗反应混合物以获得为白色固体的(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-3-基甲基)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(48mg,80％收率)。
步骤8:向(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-3-基甲基)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(48mg,0.08mmol)中加入MeOH-HCl溶液(2.0mL,2M)，在环境温度下搅拌，同时监控关于起始物料的消耗(30min至1h)。将溶液蒸发至干并加入MeOH(10mL)，蒸发至干以除去残余HCl气体从而产生为白色固体的(2R,4S)-4-([1,1'-联苯]-3-基甲基)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(48mg,95％)。
实施例210.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3,5-二甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1407)的制备
步骤1:根据针对化合物(1304)步骤1的程序由(R)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(500mg,1.56mmol)和3,5-二甲氧基苄溴合成(2R,4S)-4-(3,5-二甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(619mg,85％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1304)步骤2的程序由(2R,4S)-4-(3,5-二甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(619mg,1.32mmol)合成(2R,4S)-4-(3,5-二甲氧基苄基)-5-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)。
步骤3:根据针对化合物(1304)步骤3的程序由(2R,4S)-4-(3,5-二甲氧基苄基)-5-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)合成(2R,4S)-4-(3,5-二甲氧基苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(322mg,经两步54％)。
步骤4:根据针对化合物(1304)步骤4的程序由(2R,4S)-4-(3,5-二甲氧基苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(322mg,0.71mmol)合成(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(3,5-二甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸(232mg,90％收率)。
步骤5:根据针对化合物(1304)步骤5的程序由(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(3,5-二甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酸(53mg,0.15mmol)合成(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(3,5-二甲氧基苄基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(61mg,76％收率)。
步骤6:根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(3,5-二甲氧基苄基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(61mg,0.11mmol)的脱保护，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例211.(2R,4S)-N-((S)-1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(2-(5-氯噻吩-2-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1408)的制备
步骤1:向20mL压力瓶中装入(2R,4S)-4-(2-溴苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(121mg,0.26mmol)、(5-氯噻吩-2-基)硼酸(83mg,0.51mmol)、Pd(dppf)Cl2(19mg,0.026mmol)和K2CO3(108mg,0.78mmol)，然后用Ar吹扫。通过注射器加入二氧杂环己烷(3mL)和H2O(0.3mL)，密封反应混合物并使其在90℃下搅拌18h。在完成后，浓缩反应混合物并通过层析(0-30％EtOAc/己烷)纯化以产生为黄色油的(2R,4S)-4-(2-(5-氯噻吩-2-基)苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(82mg,62％收率)。
步骤2:向50mL圆底烧瓶中装入(2R,4S)-4-(2-(5-氯噻吩-2-基)苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(82mg,0.16mmol)、LiOH(58mg,2.4mmol)和THF/MeOH/H2O(2:1:1)的混合物。在完成后，浓缩反应混合物，用1M HCl酸化至pH～3并用EtOAc 2x萃取。在真空中浓缩以提供为黄色油的(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-(5-氯噻吩-2-基)苄基)吡咯烷-2-甲酸。
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步骤3:将(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-(5-氯噻吩-2-基)苄基)吡咯烷-2-甲酸(17mg,0.04mmol)和HOBt(5.9mg,0.044mmol)溶解于DMF(1mL)中。然后一次性加入EDC(8.4mg,0.044mmol)，然后加入乙胺(2M在THF中,150μL)和DIEA(21μL,0.12mmol)。使所得溶液在室温下搅拌16h。然后用EtOAc稀释反应混合物，用10％KHSO4水溶液和盐水洗涤。通过层析(70-80％EtOAc/己烷)纯化提供为无色油的(2R,4S)-2-(((S)-1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(2-(5-氯噻吩-2-基)苄基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤4:根据针对化合物(1313)的程序的步骤4合成为灰白色粉末的标题化合物(10mg,经两步46％的收率)，除了通过层析(5％MeOH/CH2Cl2，含2.5％7N NH3-MeOH)纯化，然后用1N HCl处理并冻干过夜。
实施例212.(2R,4S)-N-((S)-1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(2-(5-氯噻吩-2-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1409)的制备
步骤1-2:根据针对化合物(1408)的程序的步骤3-4合成为米黄色粉末的标题化合物(10mg,经两步43％的收率)，除了通过制备型-HPLC(ACN/H2O+TFA)纯化。
实施例213.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(2-(5-氯噻吩-2-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1410)的制备
步骤1-2:根据针对化合物(1408)的程序的步骤3-4合成为米黄色粉末的标题化合物(7.6mg,经两步37％的收率)，除了通过制备型-HPLC(ACN/H2O+TFA)纯化。
实施例214.3-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-基)丙酸三氟乙酸盐(1411)的制备
步骤1和2：在Ar气氛下向(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐(10mg,0.021mmol)在CH2Cl2(2mL)和NEt3(0.1mL)中的搅拌溶液中加入3-溴丙酸乙酯(0.026ml,0.21mmol)。在环境温度下搅拌24h后，浓缩反应混合物并溶解于(2mL)中。在室温下向溶液中加入溶解于2ml水中的LiOH(10mg,0.21mmol)并在环境温度下搅拌18h。用TFA酸化反应混合物并通过反相HPLC纯化以产生3-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-基)丙酸三氟乙酸盐(8.0mg,经两步81％的收率)。
实施例215.6-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-基)己酸三氟乙酸盐(1412)的制备
根据针对化合物(1411)的程序使用相应的溴酯合成6-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-基)己酸三氟乙酸盐。
实施例216.(2R,4S,5R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苄基-5-乙基吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1413)的制备
在Ar气氛下在-78℃下向(2R,4S)-4-苄基-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(0.2g,0.49mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入乙基溴化镁溶液(0.53mL,0.53mmol,1M在THF中)。在30min后，用饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭反应混合物并温热至0℃。在真空下除去有机挥发物并用CH2Cl2(3x 10mL)萃取水层。使用Na2SO4充分干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩以获得(2R,4S)-4-苄基-5-乙基-5-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(220mg粗物质)。在下一步骤中直接使用这种物质而不进行进一步的纯化。根据针对化合物(1304)的程序进行随后的步骤。
实施例217.(2R,4S)-N-((S)-1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1414)的制备
根据针对化合物(1404)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。
实施例218.(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1415)的制备
根据针对化合物(1334)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(萘-1-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。
实施例219.(2R,4S)-N-((S)-1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3,5-二甲基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1416)的制备
根据针对化合物(1404)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3,5-二甲基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。
实施例220.(2R,4R)-N-((S)-1-(((7-氯-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1417)的制备
步骤1:根据针对化合物(1358)步骤2的程序由1-(7-氯-1H-苯并咪唑-5-基)甲胺(50mg,0.28mmol)合成(2R,4R)-2-(((S)-1-(((7-氯-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(102mg,92％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行(2R,4R)-2-(((S)-1-(((7-氯-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(102mg,0.19mmol)的脱保护，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例221.(2R,4R)-N-((S)-1-(((7-氯-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1418)的制备
步骤1:根据针对化合物(1358)步骤1的程序由7-氯-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(100mg,0.52mmol)合成(7-氯-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺。
步骤2:根据针对化合物(1358)步骤2的程序由(7-氯-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺(102mg,0.52mmol)合成(2R,4R)-2-(((S)-1-(((7-氯-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(98mg,经两步35％)。
步骤3:根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行(2R,4R)-2-(((S)-1-(((7-氯-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(98mg,0.18mmol)的脱保护，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例222.(2R,4S)-N-((S)-1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3,5-二甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1419)的制备
步骤1:根据针对化合物(1259)步骤3的程序由5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯甲胺(3.0g,12.2mmol)合成(S)-(1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.54g,76％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1259)步骤2的程序进行(S)-(1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.54g,9.3mmol)的脱保护。
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步骤3:根据针对化合物(1358)步骤2的程序由(S)-2-氨基-N-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)丙烯酰胺三氟乙酸盐(99mg,0.23mmol)合成(2R,4S)-2-(((S)-1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(3,5-二甲氧基苄基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(85mg,76％收率)。
步骤4:根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行(2R,4S)-2-(((S)-1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(3,5-二甲氧基苄基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(85mg,0.14mmol)的脱保护，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例223.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1420)的制备
步骤1:根据针对化合物(1304)步骤1至步骤3的程序合成(2R,4S)-4-(3-溴苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)。
步骤2:在空气中向配有搅拌棒的25mL瓶中装入(CO2H·H2O)2(80mg,0.63mmol)、Pd(OAc)2(1mg,0.0042)、xantphos(2.5mg,0.0042)、(2R,4S)-4-(3-溴苄基)吡咯烷-2-甲酸苄酯(200mg,0.42mmol)、Ac2O(60μL,0.633mmol)、DIEA(0.11mL,0.63mmol)和DMF(2.0mL)。采用高压阀快速密封管，在液氮中冷冻，排空并重新填充N2(5次)。在预加热的油浴(100℃)中搅拌反应混合物6h后，使其冷却至环境温度。用EtOAc(10mL)稀释反应混合物，用2M HCl(5mL,一次)酸化，并用盐水(5mL,两次)洗涤。经无水Na2SO4干燥有机相并在真空中浓缩以获得3-(((3S,5R)-5-((苄基氧基)羰基)吡咯烷-3-基)甲基)苯甲酸(45mg,25％收率)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:在Ar气氛下在0℃下向3-(((3S,5R)-5-((苄基氧基)羰基)吡咯烷-3-基)甲基)苯甲酸(45mg,0.10mmol)和三乙胺(0.10mL,0.70mmol)在CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中加入草酰氯(0.34μL,0.40mmol)、氮杂环丁烷(30mg,0.50mmol)，然后加入DMF(2滴)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜，并在减压下除去溶剂。通过层析(EtOAc-己烷)纯化残余物以获得(2R,4S)-4-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)吡咯烷-2-甲酸苄酯(31mg,61％收率)。
步骤4:根据针对化合物(1304)步骤4至步骤8的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例224.(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((3-溴异噁唑-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1421)的制备
根据针对化合物(1328)的程序合成(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((3-溴异噁唑-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例225.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3,4-二氯苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1422)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3,4-二氯苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐，除了按照对化合物(1399)所述的LiOH条件完成苄基脱保护(步骤4)。
实施例226.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((4-氟萘-1-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1423)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((4-氟萘-1-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例227.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3,5-双(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1424)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3,5-双(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐，除了最后的Boc脱保护：
向(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(3,5-双(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(27.7mg,0.04mmol)在CH2Cl2(200μL,0.2M)中的溶液中加入TFA(67μL,0.88mmol)，在环境温度下搅拌，同时监控关于起始物料的消耗(1-2h)。将溶液蒸发至干并使用反相HPLC纯化以产生为白色固体的(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3,5-双(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(12.8mg,39％收率)。
实施例228.(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-氨基-1H-吲唑-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1425)的制备
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步骤1:根据针对化合物(1358)步骤2的程序由6-(氨基甲基)-1H-吲唑-3-胺(70mg,0.43mmol)合成(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-氨基-1H-吲唑-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(147mg,88％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-氨基-1H-吲唑-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(147mg,0.29mmol)的脱保护，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例229.(2R,4S)-N-((S)-1-((5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1426)的制备
步骤1-2:根据针对化合物(1246)的程序的步骤1-2使用适当的起始物料合成为白色粉末的标题化合物(11mg,经两步16％的收率)，除了通过制备型HPLC(ACN/H2O+TFA)纯化。
实施例230.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-溴苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1427)的制备
步骤1:根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-溴苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(在3步中30％的收率)。
步骤2:用苄基三氟硼酸钾(287.0mg,1.45mmol)、CsCO3(1.05g,3.22mmol)和PdCl2(pddf)(78mg,0.11mmol)处理(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-溴苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(503.3mg,1.06mmol)在THF(11mL)和水(1.1mL)中的溶液。在用N2吹扫之后，在90℃下加热反应16h并用水淬灭。用EtOAc(3次)萃取反应混合物。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空过滤，并在真空下蒸发。将粗产物溶解于CH2Cl2中并吸附在硅胶上。通过层析(0-100％EtOAc-己烷)纯化获得(2R,4S)-4-(4-苄基苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(425.8mg,83％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1304)步骤4的程序进行的(2R,4S)-4-(4-苄基苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)的脱保护获得粗(2R,4S)-4-(4-苄基苄基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸。
步骤4:根据针对化合物(1304)步骤5的程序获得(S)-(1-(((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(87％收率)。
步骤5:根据针对化合物(1304)步骤6的程序完成(S)-(1-(((6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的脱保护，除了通过层析(0-10％7N NH3在MeOH-CH2Cl2中的溶液)纯化粗产物，获得(S)-2-氨基-N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(92％收率)。
步骤6:根据针对化合物1119步骤1的程序将(S)-2-氨基-N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)丙酰胺与粗(2R,4S)-4-(4-苄基苄基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸偶联以获得(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(4-苄基苄基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤7:在0℃下用TFA(500μL)处理(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(4-苄基苄基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45.0mg,0.0768mmol)在CH2Cl2(1.0mL)和TES(50μL)中的溶液。在室温下搅拌反应2h并在减压下浓缩。将粗产物溶解于CH2Cl2中并吸附在硅胶上。通过层析(0-5％7N NH3在MeOH-CH2Cl2中的溶液)纯化获得(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-苄基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(33.0mg,88％收率)。
步骤8:根据针对化合物(1368)步骤2的程序形成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-苄基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例231.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-氰基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1428)的制备
根据针对化合物(1424)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-氰基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例232.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-氰基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1429)的制备
根据针对化合物(1424)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-氰基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例233.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-苯氧基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1430)的制备
根据针对化合物(1424)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-苯氧基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例234.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((4-氰基萘-1-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1431)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((4-氰基萘-1-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例235.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((3-氯萘-1-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1432)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((3-氯萘-1-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐，除了按照化合物(1399)中所述的LiOH条件完成苄基保护脱(步骤4)。
实施例236.(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基哌啶-2-甲酰胺(1433)的制备
步骤1:向(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶-2-甲酸(5.0g,16.4mmol)在MeCN(300mL,0.05M)中的溶液中加入HOBt(2.g,3.77mmol)、DIEA(11.4mL,13.7mmol)和EDC(2.8g,3.77mmol)。在环境温度下搅拌30min后，加入苄基L-丙氨酸盐酸盐(814mg,18mmol)并搅拌16h。浓缩反应混合物并用EtOAc和10％KHSO4溶液分配残余物。分离有机层并用H2O和饱和NaHCO3水溶液洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层并在真空下浓缩。通过层析(0-20％EtOAc-己烷)纯化残余物以提供(2R,4S)-2-(((S)-1-(苄基氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.59mg,34％收率)。
步骤2:采用氩气流将(2R,4S)-2-(((S)-1-(苄基氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.59mg,5.54mmol)的溶液脱气2min。加入10％Pd/C(130mg)并抽真空1min。添加H2气球并监控反应关于起始物料的消耗1.5h。通过过滤除去催化剂并蒸发溶液以提供((2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶-2-羰基)-L-丙氨酸(1.8g,86％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1358)步骤2的程序由(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺二盐酸盐(50mg,0.2mmol)和((2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶-2-羰基)-L-丙氨酸(57mg,0.15mmol)合成(2R,4S)-2-(((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg,93％收率)。
步骤4:根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行(2R,4S)-2-(((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg,0.14mmol)的脱保护，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例237.(2R,4R)-N-((S)-1-((咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1434)的制备
步骤1:根据针对(1280)步骤4的程序将((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸偶联至咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲胺二盐酸盐以提供(2R,4R)-2-(((S)-1-((咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(80mg,74％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1323)步骤3的程序将(2R,4R)-2-(((S)-1-((咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护以提供(2R,4R)-N-((S)-1-((咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(86mg,定量收率)。
实施例238.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3,5-二氯苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1435)的制备
根据针对化合物(1328)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3,5-二氯苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例239.(2R,4S)-4-苄基-N-((S)-1-((5-溴-3-甲基-2-(1H-四唑-1-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1436)和(2R,4S)-4-苄基-N-((S)-1-((3-甲基-2-(2H-四唑-2-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(1437)的制备
步骤1:向100mL圆底烧瓶中装入5-溴-2-氟-3-甲基苯甲腈(428mg,2mmol)、1H-四唑(0.45M在CAN中；5mL)、K2CO3(318mg,2.3mmol)和DMF(15mL)，然后在Ar下密封并在80℃下搅拌72h。然后用EtOAc稀释反应混合物，用H2O、5％LiCl水溶液和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，浓缩并通过层析(20-60％EtOAc/己烷)纯化以提供为白色固体的5-溴-3-甲基-2-(2H-四唑-2-基)苯甲腈(78mg,80％基于回收的起始物料获得的收率)。
步骤2:采用Ar气球将5-溴-3-甲基-2-(2H-四唑-2-基)苯甲腈(49mg,0.19mmol)在7M NH3/MeOH(5mL)中的溶液脱气。加入雷尼镍(～40mg)并抽真空0.5min，然后用H2气球反填充。在环境温度下搅拌反应混合物16h。在完成后，通过硅藻土过滤除去催化剂并在真空下浓缩溶液以提供(5-溴-3-甲基-2-(2H-四唑-2-基)苯基)甲胺和(3-甲基-2-(2H-四唑-2-基)苯基)甲胺的不可分离的混合物。
步骤3:根据针对化合物(1313)的程序的步骤3使用适当的起始物料完成DCC-介导的偶联。通过层析(EtOAc/己烷)纯化提供(2R,4S)-4-苄基-2-(((S)-1-((5-溴-3-甲基-2-(2H-四唑-2-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(44mg,35％收率)和(2R,4S)-4-苄基-2-(((S)-1-((3-甲基-2-(2H-四唑-2-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(66mg,60％收率)。
步骤4:使用针对化合物(1313)的步骤4的程序实现由(2R,4S)-4-苄基-2-(((S)-1-((5-溴-3-甲基-2-(2H-四唑-2-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯去除Boc基团，除了通过制备型HPLC(ACN/H2O+TFA)纯化以产生为米黄色粉末的标题化合物(7mg,19％收率)。
步骤4:使用针对化合物(1313)的步骤4的程序实现由(2R,4S)-4-苄基-2-(((S)-1-((3-甲基-2-(2H-四唑-2-基)苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯去除Boc基团，除了通过制备型HPLC(ACN/H2O+TFA)纯化以产生为白色粉末的标题化合物(7mg,13％收率)。
实施例240.(S)-N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((2R,4S)-4-(4-溴苄基)吡咯烷-2-羰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1438)的制备
根据针对化合物(1451)的程序合成(S)-N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((2R,4S)-4-(4-溴苄基)吡咯烷-2-羰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐，除了在步骤5中，将6N HCl在iPrOH中的溶液用于脱保护Boc基团并使用HATU进行酰胺偶联。
向在DMF(370μL,0.3M)中的(S)-N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺盐酸盐(27mg,0.11mmol)、(2R,4S)-4-(4-溴苄基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(0.11mmol)、DIEA(100μL,0.55mmol)中加入HATU(63mg,0.17mmol)，在环境温度下搅拌，同时监控关于起始物料的消耗(16h)。用EtOAc稀释溶液，用饱和NH4Cl水溶液萃取。再萃取水层两次，然后用H2O、然后盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并蒸发至干。使用EtOAc、然后MeOH/CH2Cl2在胺柱上纯化所得残余物以产生为灰白色膜的(2R,4S)-2-((S)-2-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羰基)-4-(4-溴苄基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(33mg,54％收率)。
实施例241.4-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-基)丁酸三氟乙酸盐(1439)的制备
根据针对化合物(1411)的程序使用相应的溴酯合成4-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-基)丁酸三氟乙酸盐。
实施例242.4-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-基)丁酸乙酯(1439)的制备
根据针对化合物(1411)步骤1的程序使用相应的溴酯合成4-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-基)丁酸乙酯，除了在胺柱上纯化最终产物(100％EtOAc)。
实施例243.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-1-甲基-4-苯基哌啶-2-甲酰胺(1441)的制备
在Ar气氛下向(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基哌啶-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(100mg,0.16mmol)在CH2Cl2(2mL)和NEt3(0.1mL)中的搅拌溶液中加入碘甲烷(0.048ml,0.8mmol)。在环境温度下搅拌18h后，浓缩反应混合物并在胺柱上纯化(100％EtOAc)以产生(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-1-甲基-4-苯基哌啶-2-甲酰胺(22mg,34％收率)。
实施例244.(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1441)的制备
步骤1:在Ar下将3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(215mg,1.21mmol；对于化合物(1329)所述)在无水DMF(7mL)中的溶液加入NaH(60％在油中；538mg,13.4mmol)在无水DMF(2mL)中的冰冷悬浮液中。使混合物温热至环境温度。在搅拌30min后，在冰浴上冷却混合物并经5min加入碘甲烷(0.22μl,3.5mmol)。将混合物缓慢温热至环境温度，搅拌3h，然后在冰浴上冷却。用H2O淬灭反应，然后加入EtOAc。分离各层。用EtOAc萃取水层并用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。通过层析(10-35％EtOAc-己烷)纯化提供3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(226mg,97％收率)。
步骤2-3:使用针对化合物(1329)所述的两步程序还原3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈以提供(3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺二盐酸盐(75mg,54％经两步54％)。
步骤4:按照针对(1280)步骤4给出的程序将((2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸偶联至(3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺二盐酸盐以提供(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(35mg,64％收率)。
步骤5:根据针对化合物(1323)步骤3给出的程序将(2R,4R)-2-(((S)-1-(((3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯脱保护以提供(2R,4R)-N-((S)-1-(((3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(30.9mg,93％收率)。
实施例245.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(2,4-二氯苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1443)的制备
根据针对化合物(1328)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(2,4-二氯苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例246.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(2,5-二氯苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1444)的制备
根据针对化合物(1328)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(2,5-二氯苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例247.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-溴苯氧基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1445)的制备
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步骤1:在环境温度下在Ar下向(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(410mg,1.27mmol)、4-溴苯酚(242mg,1.39mmol)和TPP(367mg,1.39mmol)在THF(6.35mL)中的搅拌溶液中加入DIAD(0.27mL,1.39mmol)。在环境温度下搅拌混合物过夜。在除去溶剂后，通过层析使用EtOAc-己烷纯化所得残余物以获得为无色固体的(2R,4S)-4-(4-溴苯氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(533mg,88％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1328)步骤1的程序由(2R,4S)-4-(4-溴苯氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)合成(2R,4S)-4-(4-溴苯氧基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸。
步骤3:根据针对化合物(1304)步骤7和步骤8的程序由(2R,4S)-4-(4-溴苯氧基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-溴苯氧基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例248.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯氧基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1446)的制备
根据针对化合物(1304)步骤4的程序由(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-溴苯氧基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯氧基吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例249.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-氟苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1447)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-氟苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例250.(2R,4S)-4-苄基-N-((S)-1-((3,5-二氯-2-羟基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺,盐酸盐(1448)的制备
步骤1-2:根据针对化合物(1246)的程序的步骤1-2使用适当的起始物料合成标题化合物，除了通过柱(MeOH/CH2Cl2，含2.5％7NNH3-MeOH)纯化，然后用1M HCl处理并冻干(10mg,经两步19％的收率)。
实施例251.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1449)的制备
步骤1:根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-4-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)。
步骤2:向(2R,4S)-4-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(141.4mg,0.311mmol)在THF(7.2mL)和MeOH(3.6mL)中的溶液中加入水(3.6mL)，然后加入LiOH(117.0mg,4.89mmol)。在用N2吹扫之后，在室温下搅拌反应16h，用水稀释，并用EtOAc洗涤。丢弃有机层。通过缓慢加入1M KHSO4溶液将水层调节至pH 3并用EtOAc(3次)萃取。合并有机层，用5％NaHCO3溶液洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空过滤，并在真空下蒸发以获得粗(2R,4S)-4-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸。
步骤3:向在DMF(5.2mL)中的粗(2R,4S)-4-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸中加入NHS(45.0mg,0.391mmol)和DCC(72.0mg,0.349mmol)。在用N2吹扫之后，在室温下搅拌反应45min并加入(S)-2-氨基-N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)丙酰胺(81.0mg,0.389mmol)。在室温下搅拌反应16h并在减压下蒸发至干。将粗产物溶解于CH2Cl2中并吸附在硅胶上。通过层析(0-10％MeOH-CH2Cl2)纯化获得(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤4:根据针对化合物(1427)步骤7的程序进行(2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的脱保护，除了通过反相HPLC(5-75％MeCN-H2O)纯化，获得(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例252.(2R,4S)-4-苄基-N-((S)-1-(((3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1450)的制备
步骤1:向((2R,4S)-4-苄基吡咯烷-2-羰基)-L-丙氨酸(70.2mg,0.187mmol)和NHS(25mg,0.22mmol)在CH2Cl2(3.5mL)中的溶液中加入DCC(24mg,0.12mmol)。在搅拌30min后，将(3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺二盐酸盐(55mg,0.24mmol)在CH2Cl2(2mL)和饱和NaHCO3(3mL)中的混合物加入反应混合物。在搅拌30min后，用5％MeOH-CH2Cl2稀释反应并用饱和NaHCO3 3x洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。纯化(0-10％MeOH-CH2Cl2；然后50-100％EtOAc-己烷)提供(2R,4S)-4-苄基-2-(((S)-1-(((3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(67.8mg,66％收率)。
步骤2:向(2R,4S)-4-苄基-2-(((S)-1-(((3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(66mg,0.12mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入3MHCl-MeOH(5mL)。搅拌混合物2h，然后加入6-7M HCl-iPrOH(3mL)。在搅拌45min后，在真空中浓缩反应混合物。将残余物溶解于MeCN-H2O中，过滤(0.2μm针筒过滤器)并冻干以提供(2R,4S)-4-苄基-N-((S)-1-(((3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(55mg,85％收率)。
实施例253.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-溴-4-氯苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1451)的制备
根据针对化合物(1424)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-溴-4-氯苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐，除了在步骤4中，按照以下的程序将酯脱保护。另外，不通过制备型HPLC纯化标题化合物。
向THF(2mL,0.05M)、MeOH(1mL,0.1M)、H2O(1mL,0.1M)中的(2R,4S)-4-(3-溴-4-氯苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(50mg,0.1mmol)中加入LiOH·H2O(66mg,1.5mmol)，在环境温度下搅拌，同时监控关于起始物料的消耗(16h)。用1N HCl使溶液达到pH 3，用EtOAc萃取3x，然后经Na2SO4干燥并蒸发至干。接下来在不进行进一步纯化的情况下使用所得残余物。
实施例254.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-溴苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1452)的制备
根据针对化合物(1328)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-溴苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例255.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1453)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例256.(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((5-氯噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1454)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((5-氯噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐，除了通过按照针对化合物(1399)所述的LiOH条件完成苄基脱保护(步骤4)。
实施例257.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1455)的制备
根据针对化合物(1328)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例258.(2R,4R)-N-((S)-1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((5-氯噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1456)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4R)-N-((S)-1-((5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((5-氯噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐，除了在步骤7中使用(S)-2-氨基-N-(5-氯-2-羟基-3-甲基苄基)丙烯酰胺，并通过按照针对化合物(1399)所述的LiOH条件完成苄基脱保护(步骤4)。
实施例259.(2R,4R)-N-((S)-1-(((5-氯喹啉-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(1457)的制备
步骤1-2:根据针对化合物1119的程序的步骤3-4使用适当的起始物料合成为米黄色粉末的标题化合物(8.1mg,经两步12％的收率)。
实施例260.(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1458)的制备
根据针对化合物(1451)的程序合成(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例261.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-氯-4-氟苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1459)的制备
根据针对化合物(1328)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-氯-4-氟苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例262.(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1460)的制备
根据针对化合物(1328)的程序合成(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例263.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((5-氯噻吩-3-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1461)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((5-氯噻吩-3-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐，除了通过按照针对化合物(1399)所述的LiOH条件完成苄基脱保护(步骤4)。
实施例264.(2R,4R)-N-((S)-1-(((5-溴-1H-吲唑-7-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺(1462)的制备
步骤1:将(5-溴-1H-吲唑-7-基)甲醇(62mg,0.2mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)中并用PBr3(20μL,0.21mmol)处理，然后在环境温度下搅拌过夜。用CH2Cl2稀释反应混合物并用H2O和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩以提供为白色固体的5-溴-7-(溴甲基)-1H-吲唑(58mg,定量收率)。
步骤2:向50mL圆底烧瓶中装入5-溴-7-(溴甲基)-1H-吲唑(58mg,0.2mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾盐(37mg,0.2mmol)和DMF(2mL)，然后在环境温度下搅拌过夜。在完成之后，浓缩反应混合物并通过层析纯化以提供为白色固体的2-((5-溴-1H-吲唑-7-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(13mg,18％收率)。
步骤3:将2-((5-溴-1H-吲唑-7-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(13mg,0.04mmol)溶解于EtOH(1mL)中并用水合肼处理。在环境温度下4h后，浓缩反应混合物，溶解于3N HCl中并通过针筒过滤器(0.2μm)过滤，在真空中浓缩以提供为白色固体的(5-溴-1H-吲唑-7-基)甲胺,盐酸盐(10mg,定量收率)。
步骤4:根据针对化合物(1246)的程序的步骤1-2使用适当的起始物料合成为白色固体的标题化合物(6.2mg,经两步35％的收率)，除了通过制备型HPLC(ACN/H2O+TFA)纯化。
实施例265.(2R,4R)-N-((S)-1-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1463)的制备
步骤1:根据针对化合物(1358)步骤2的程序由(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺合成(2R,4R)-2-(((S)-1-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(49mg,48％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行(2R,4R)-2-(((S)-1-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(49mg,0.1mmol)的脱保护。
实施例266.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-溴-4-氯苄基)-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺(1464)的制备
向在NEt3(20μL,1.6M)和CH2Cl2(340μL,0.08M)中的(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-溴-4-氯苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(20mg,0.027mmol)中加入溴乙烷(10μL,0.135mmol)，在环境温度下搅拌，同时监控关于起始物料的消耗(3d)。浓缩溶液并蒸发至干。在胺柱上使用EtOAc、然后使用MeOH/CH2Cl2纯化所得残余物以产生为灰白色固体的(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-溴-4-氯苄基)-1-乙基吡咯烷-2-甲酰胺(4.6mg,32％收率)。
实施例267.(S)-N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((2R,4S)-4-(4-溴苄基)吡咯烷-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1465)的制备
根据针对化合物(1438)的程序合成(S)-N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-((2R,4S)-4-(4-溴苄基)吡咯烷-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐，除了在步骤5中，使用DMF作为溶剂替代CH2Cl2用于DCC偶联和使用TFA(20当量)/CH2Cl2(0.2M)脱保护Boc基团。
实施例268.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-溴-3-氯苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1466)的制备
根据针对化合物(1451)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-溴-3-氯苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例269.(S)-N-(1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苄基-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸(1467)的制备
向由4-苄基-1H-吡咯-2-甲酸(25mg,0.13mmol)和HATU(53mg,0.14mmol)组成的在无水DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(60μL,0.34mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物30min，然后将(S)-2-氨基-N-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)丙酰胺盐酸盐(28mg,0.11mmol)加入反应混合物并搅拌过夜。通过加入TFA(100μL)使反应混合物呈酸性和通过反相HPLC纯化粗反应混合物以获得为浅棕褐色固体的(S)-N-(1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苄基-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸(17.2mg,30％)。
实施例270.(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1468)的制备
步骤1:根据针对化合物(1304)的程序的步骤1使用适当的起始物料合成(2R,4S)-4-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(113mg,24％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1304)的程序的步骤2合成为无色油的(2R,4S)-5-羟基-4-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)，除了通过硅藻土过滤粗产物(101mg,87％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1304)的程序的步骤3合成为无色油的(2R,4S)-4-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(52mg,62％收率)。
步骤4:根据针对化合物(1304)的程序的步骤4合成为无色油的(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-2-甲酸(41mg,98％收率)。
步骤5-6:根据针对化合物(1304)的程序的步骤5-6合成为浅粉色固体的标题化合物，除了通过制备型HPLC(ACN/H2O+TFA)纯化(16.8mg,经两步40％的收率)。
实施例271.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1469)的制备
步骤1-2:根据针对化合物(1304)的程序的步骤5-6合成为米黄色粉末的标题化合物(15.4mg,经两步75％的收率)。
实施例272.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1470)的制备
根据针对化合物(1449)步骤1-4的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例273.(2R,4R)-N-((S)-1-氧代-1-((噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)氨基)丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1471)(69)的制备
步骤1:根据针对化合物(1358)步骤1的程序由噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(100mg,0.62mmol)合成噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基甲胺(97mg,95％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1358)步骤2的程序由噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基甲胺(50mg,0.34mmol)合成(2R,4R)-2-(((S)-1-氧代-1-((噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg,91％收率)。
步骤3:根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行(2R,4R)-2-(((S)-1-氧代-1-((噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.29mmol)的脱保护，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例274.(2R,4S)-N-((S)-1-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苄基吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1472)的制备
步骤1:根据针对化合物(1358)步骤2的程序由(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺和(2R,4S)-4-苄基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(80mg,0.21mmol，根据化合物(1304)步骤1-4的程序制备)合成(2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苄基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(36mg,33％收率)。
步骤2:根据针对化合物(1260)步骤4的程序进行(2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苄基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(36mg,0.07mmol)的脱保护，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例275.3-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(3-氯-4-氟苄基)吡咯烷-1-基)丙酸三氟乙酸盐(1473)的制备
根据针对化合物(1411)的程序使用相应的溴酯合成3-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(3-氯-4-氟苄基)吡咯烷-1-基)丙酸。
实施例276.(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-氯-4-氟苄基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1474)的制备
根据针对化合物(1476)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-氯-4-氟苄基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐。
实施例277.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1475)的制备
根据针对化合物(1328)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例278.(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-甲基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1476)的制备
根据针对化合物(1450)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-甲基苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。
实施例279.(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-氯苄基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐(1477)的制备
根据针对化合物(1450)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-氯苄基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐。
实施例280.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((3-甲氧基萘-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1478)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((3-甲氧基萘-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例281.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((4-甲基萘-1-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(1479)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((4-甲基萘-1-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐。
实施例282.(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4,4-双(4-氟苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1480)的制备
根据针对化合物(1304)的程序合成(R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4,4-双(4-氟苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例283.(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(1-苯基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1481)的制备
步骤1:根据针对化合物(1247)步骤1至3的程序由(R)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)2-甲酯合成(R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(1-苯基环丙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸，使用三氟(1-苯基环丙基)硼酸钾作为第一步中的偶联配合体(coupling partner)。
步骤2-4:根据针对化合物(1359)步骤2-4的程序合成(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(1-苯基环丙基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例284.(2R,4S)-4-(2-溴苄基)-N-((S)-1-(((3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(1482)的制备
根据针对化合物(1450)的程序合成(2R,4S)-4-(2-溴苄基)-N-((S)-1-(((3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。
实施例285.(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((4-溴-5-氯噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1483)的制备
根据针对化合物(1449)的程序合成(2R,4R)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-((4-溴-5-氯噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐。
实施例286.2-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(3-氯-4-氟苄基)吡咯烷-1-基)乙酸三氟乙酸盐(1484)的制备
根据针对化合物(1411)的程序合成2-((2R,4S)-2-(((S)-1-(((3-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(3-氯-4-氟苄基)吡咯烷-1-基)乙酸三氟乙酸盐。
实施例287.(2R,4R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐(1485)的制备
根据针对化合物6的程序合成(2R,4R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(间甲苯基)哌啶-2-甲酰胺。在步骤1中由柱洗脱出第一个UV活性物质。
实施例288.(2S,4S)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐(1486)的制备
根据针对化合物6的程序合成(2R,4R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(间甲苯基)哌啶-2-甲酰胺。在步骤1中由柱洗脱出第二个UV活性物质。
实施例289.(2S,4R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基哌啶-2-甲酰胺二盐酸盐(1487)的制备
根据针对化合物6的程序合成(2R,4R)-N-((S)-1-((4-甲脒基苄基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(间甲苯基)哌啶-2-甲酰胺。在步骤1中由柱洗脱出第四个UV活性物质。
实施例290.N-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基)-2-(6-甲基-2-氧代-3-(苯乙基氨基)吡嗪-1(2H)-基)乙酰胺(1489)的制备
步骤1:根据针对化合物(1365)的程序的步骤3使用适当的起始物料制备标题化合物，除了通过层析纯化(95％EtOAc/己烷；42mg,88％收率)。
实施例291.N-((3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-2-(6-甲基-2-氧代-3-(苯乙基氨基)吡嗪-1(2H)-基)乙酰胺乙酸盐(1490)的制备
步骤1:根据针对化合物(1365)的程序的步骤3使用适当的起始物料制备标题化合物，除了通过层析纯化(MeOH/CH2Cl2+AcOH；10mg,22％收率)。
实施例292.N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-2-(6-甲基-2-氧代-3-(苯乙基氨基)吡嗪-1(2H)-基)乙酰胺三氟乙酰胺盐(1491)的制备
步骤1:根据针对化合物(1365)的程序的步骤3使用适当的起始物料制备标题化合物(9mg,20％收率)。
实施例293.N-((2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)甲基)-2-(6-甲基-2-氧代-3-(苯乙基氨基)吡嗪-1(2H)-基)乙酰胺三氟乙酰胺盐(1492)的制备
步骤1:在125℃下在密封烧瓶中加热2-(3-溴-6-甲基-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)乙酸乙酯(411mg,1.5mmol)和苯乙胺(189μL,1.5mmol)在1:1甲苯/EtOH(10mL)中的溶液18h。在冷却后，将反应混合物浓缩，然后溶解在EtOAc中并用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤并经Na2SO4干燥，然后浓缩。通过层析(60％EtOAc/己烷)纯化粗产物以提供为米黄色固体的2-(6-甲基-2-氧代-3-(苯乙基氨基)吡嗪-1(2H)-基)乙酸乙酯(390mg,82％收率)。
步骤2:将2-(6-甲基-2-氧代-3-(苯乙基氨基)吡嗪-1(2H)-基)乙酸乙酯(390mg,1.24mmol)溶解于1:1THF/MeOH(6mL)中并用1NNaOH水溶液(3mL)处理。在2h后，在真空中除去有机溶剂并冷却至0℃，然后用1N HCl酸化。通过过滤收集沉淀的产物以提供为浅黄色粉末的2-(6-甲基-2-氧代-3-(苯乙基氨基)吡嗪-1(2H)-基)乙酸(285mg,81％收率)。
步骤3:向50mL圆底烧瓶中装入2-(6-甲基-2-氧代-3-(苯乙基氨基)吡嗪-1(2H)-基)乙酸(29mg,0.1mmol)、EDC(21mg,0.11mmol)、HOBt(16mg,0.12mmol)和DMF(1mL)。在5min后，加入6-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺二盐酸盐(26mg,0.11mmol)和DIEA(52μL,0.3mmol)并在环境温度下搅拌反应16h。在完成后，用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC(ACN/H2O+TFA)纯化提供为白色粉末的标题化合物(19mg,35％收率)。
实施例294.(2R,4R)-N-((S)-1-(((4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1493)的制备
步骤1:向4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(1.0g,3.92mmol)在THF(20mL,5.1M)中的0℃溶液中加入氢化锂铝(1M在THF中,6.3mL,6.3mmol)。在相同温度下搅拌1h后，通过加入H2O淬灭反应。用EtOAc萃取所得混合物，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过层析(0-100％EtOAc-己烷)纯化残余物以提供(4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲醇(206mg,23％收率)。
步骤2:向(4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲醇(206mg,0.91mmol)在CH2Cl2(1.5mL,0.6M)中的溶液中加入4.0M HCl/二氧杂环己烷(2.2mL)。在搅拌15min后，在真空下浓缩反应混合物。在0℃下向这种残余物中加入亚硫酰氯(1mL)。在回流下搅拌2min后，浓缩反应混合物以提供粗4-溴-2-(氯甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐(256mg,99％收率)。
步骤3:向亚氨基二甲酸二叔丁酯(295mg,1.36mmol
)在DMF(5mL,0.27M)中的溶液中加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体)。在搅拌30min后，逐滴加入DMF(1.0mL,0.9M)中的粗4-溴-2-(氯甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶盐酸盐(256mg,0.9mmol)。在室温下搅拌2h后，加入另外的0.5当量氢化钠。在相同的温度下搅拌16h后，通过加入H2O淬灭反应。用EtOAc萃取所得混合物，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2(5mL)中并加入4.0MHCl/二氧杂环己烷。在搅拌22h后，将反应混合物浓缩成粗(4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(233mg,86％收率)。
步骤4:根据针对化合物步骤2的程序由粗(4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(217mg,0.6mmol)合成(2R,4R)-2-(((S)-1-(((4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(13mg,4％收率)。
步骤5:根据针对化合物步骤4的程序进行(2R,4R)-2-(((S)-1-(((4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(13mg,0.02mmol)的脱保护，除了使用反相HPLC纯化最终产物。
实施例295.(2R,4S)-N-((S)-1-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-氯-4-氟苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1494)的制备
步骤1:向(R)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(500mg,1.57mmol)在THF(10mL,0.16M)中的-78℃溶液中缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M在THF中,1.72mL,1.72mmol)。在相同温度下搅拌1h后，加入在THF(2mL)中的4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯(420mg,1.88mmol)。在相同的温度下搅拌2h后，通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。用EtOAc萃取所得混合物，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过层析(0-100％EtOAc-己烷)纯化残余物以提供(2R,4S)-4-(3-氯-4-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(450mg,62％收率)。
步骤2:向(2R,4S)-4-(3-氯-4-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(450mg,0.97mmol)在THF(7mL,0.14M)中的-78℃溶液中加入三乙基硼氢化锂(1M在THF中,1.07mL,1.07mmol)。在搅拌30min后，通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应并温热至0℃。加入30％H2O2(约8滴)并在相同的温度下搅拌反应混合物30min。在真空下除去有机挥发物并用CH2Cl2萃取水层。经无水Na2SO4干燥合并的萃取物，并在真空下浓缩以提供(2R,4S)-4-(3-氯-4-氟苄基)-5-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(450mg,100％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3:向(2R,4S)-4-(3-氯-4-氟苄基)-5-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(450mg,0.97mmol)在CH2Cl2(6mL,0.16M)中的-78℃溶液中加入三乙基硅烷(0.38mL,2.13mmol)和三氟化硼乙醚络合物(0.65mL,2.13mmol)。在相同的温度下搅拌2h后，通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。用CH2Cl2萃取所得混合物，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过层析(0-100％EtOAc-己烷)纯化残余物以提供(2R,4S)-4-(3-氯-4-氟苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(220mg,经两步51％的收率)。
步骤4:用Ar流将(2R,4S)-4-(3-氯-4-氟苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(220mg,0.49mmol)的溶液脱气2min。加入10％Pd/C(10mg)并抽真空1min。添加H2气球并监控反应关于起始物料的消耗1.5h。通过过滤除去催化剂并蒸发溶液以提供(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-氯-4-氟苄基)吡咯烷-2-甲酸(175mg,100％收率)。
步骤5:向(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(467mg,2.47mmol)在CH2Cl2(15mL)和MeOH(5mL)中的溶液中加入NHS(313mg,2.72mmol)，在室温下搅拌直到溶解。加入DCC(561mg,2.72mmol)并搅拌1h。将(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲胺(400mg,2.72mmol)加入上述混合物并搅拌1h。通过加入H2O淬灭反应并用CH2Cl2萃取所得混合物，经无水Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过层析(0-100％EtOAc-己烷)纯化残余物以提供(S)-(1-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(129mg,15％收率)。
步骤6:向(S)-(1-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(129mg,0.4mmol)在CH2Cl2(10mL,0.04M)中的0℃溶液中加入20％TFA/CH2Cl2(10mL)。在室温下搅拌3h后，浓缩反应混合物以提供(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氨基丙酰胺二-三氟乙酸盐(180mg,100％收率)。
步骤7:向(2R,4S)-4-(3-氯-4-氟苄基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁酯)(25mg,0.07mmol)在无水DMF(2mL,0.04M)中的溶液中加入HOBt(14mg,0.09mmol)、DIEA(0.05mL,0.28mmol)和EDC(14mg,0.09mmol)。在环境温度下搅拌30min后，加入(S)-N-((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)-2-氨基丙酰胺二-三氟乙酸盐(38mg,0.08mmol)并搅拌16h。浓缩反应混合物并用EtOAc和10％KHSO4溶液分配残余物。分离有机层并用H2O和饱和NaHCO3水溶液洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层并浓缩。通过层析(0-100％[5％7N NH3在MeOH/CH2Cl2中的溶液]-CH2Cl2)纯化残余物以提供(2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(3-氯-4-氟苄基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(27mg,68％收率)。
步骤8:向(2R,4S)-2-(((S)-1-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-(3-氯-4-氟苄基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(27mg,0.05mmol)在CH2Cl2(1mL,0.05M)中的0℃溶液中加入20％TFA/CH2Cl2(1mL)。在室温下搅拌3h后，浓缩反应混合物以提供(2R,4S)-N-((S)-1-(((1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(3-氯-4-氟苄基)吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(33mg,100％收率)。
实施例296.(2R,4R)-N-((S)-1-(((1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1495)的制备
步骤1:根据针对化合物(1264)步骤2的程序由(2R,4R)-N-((S)-1-(((4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(根据化合物(1493)步骤1-5的程序制备)合成(2R,4R)-N-((S)-1-(((1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(2.0mg,80％收率)。
实施例297.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-1-乙基-4-苯基哌啶-2-甲酰胺(1496)的制备
根据针对化合物(1464)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-1-乙基-4-苯基哌啶-2-甲酰胺。
实施例298.(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-溴苄基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐(1497)的制备
根据针对化合物(1438)的程序合成(2R,4S)-N-((S)-1-(((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(4-溴苄基)-N-甲基吡咯烷-2-甲酰胺二-三氟乙酸盐，除了不通过制备型HPLC纯化标题化合物。
实施例299.2-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲脒二盐酸盐(2001)的制备
该方法是W.B.Young等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)710-713的一般程序的修改。在回流下加热3,4-二氨基苯甲脒HCl(0.5g,2.6mmol)、吡啶甲醛(0.22mL,2.3mmol)、苯醌(0.28g,2.6mmol)和乙醇(15mL)的混合物。在搅拌3h后，使混合物温热至室温并在减压下除去挥发物。将残余物溶解于甲醇(5mL)中，然后加入冷MeCN(100mL)中，同时搅拌以产生沉淀物，其通过过滤分离。将沉淀物溶解于6N HCl(20mL)中并倾倒入搅拌丙酮(150mL)中以提供沉淀物。通过过滤分离沉淀物，用丙酮洗涤并在减压下干燥以提供2-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲脒,二盐酸盐(0.53g,65％).
类似于针对化合物2001的程序进行，但采用适当的起始物料，制备以下化合物：2-(1H-咪唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲脒二盐酸盐(2000)；2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲脒；2-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲脒(2003)；2-(3-甲基吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲脒二盐酸盐(2004)；2-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲脒二盐酸盐(2005)；2-(5-乙基吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲脒二盐酸盐(2007)；2-(6-乙基吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲脒二盐酸盐(2008)；1H,1'H-[2,2'-二苯并[d]咪唑-5-甲脒二盐酸盐(2009)；2-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲脒二盐酸盐(2010)；2-(6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲脒二盐酸盐(2011)；2-(4-乙氧基吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲脒二盐酸盐(2012)；2-(喹啉-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲脒二盐酸盐(2013)；2-(异喹啉-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲脒二盐酸盐(2014)和2-(6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-苯并[d]咪唑-5-甲脒二盐酸盐(2016)。
实施例300.2-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲脒二盐酸盐(2002)的制备
该方法为W.B.Young等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)710-713的一般程序的修改。向烘箱干燥的烧瓶中装入3,4-二氨基苯甲脒HCl(0.99g,5.3mmol)、2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯(0.9mL,5.9mmol)和多磷酸(8mL)。将混合物加热至180℃。在搅拌2h后，使混合物温热至室温。用H2O(50mL)稀释混合物，然后在冰浴上冷却。在冷却混合物后，加入50％NaOH水溶液以将pH调节至8，并使混合物温热至室温。向粘稠混合物中加入MeOH(10mL)；在减压下除去挥发物。在剧烈搅拌下加入饱和NaHCO3水溶液直到获得沉淀物。然后，通过过滤分离沉淀物并用H2O冲洗。将沉淀物溶解于6N HCl(15mL)中。将溶液倾倒入搅拌丙酮(150mL)中以提供沉淀物，其通过过滤分离，用丙酮洗涤，并干燥以提供2-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲脒,二盐酸盐(0.24g,14％)。
实施例301.2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲脒二盐酸盐(2015)的制备
该方法为W.B.Young等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)710-713的一般程序的修改。向烘箱干燥的烧瓶中装入3,4-二氨基苯甲脒HCl(0.98g,5.2mmol)、2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸乙酯(1.2g,5.8mmol)和多磷酸(8mL)。将混合物加热至185℃。在搅拌2h后，使混合物冷却至室温。在8h后，用H2O(50mL)稀释混合物，然后在冰浴上冷却。在混合物冷却后，加入50％NaOH溶液以将pH调节至9。剧烈搅拌混合物并逐渐温热至室温；通过真空过滤分离固体并用H2O冲洗。然后将固体与饱和NaHCO3水溶液一起搅拌30min，过滤并用H2O冲洗。收集沉淀物并溶解于6N HCl(15mL)中。将溶液倾倒入搅拌丙酮(150mL)中以提供沉淀物。通过过滤分离沉淀物，用丙酮洗涤并干燥以提供2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲脒,二盐酸盐(1.6g,85％)。
实施例302.((4-((2-(3-苄基-7-氨基甲酰基-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)乙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)-λ5-乙酸铵(2017)的制备
步骤1:向反应容器中装入2-氨基对苯二甲酸(600mg,3.31mmol)和THF(10mL)。向其中加入异氰酸苄酯(485mg,3.64mmol)，并在70℃下回流混合物4h。然后冷却反应混合物，在真空下蒸发溶液并用EtOH(10mL)替代。用H2SO4(2mL)处理反应并在70℃下搅拌2h。在完成后，将反应冷却至5℃并用水处理，然后形成浆液。过滤沉淀物并用H2O和己烷洗涤，然后作为灰白色固体收集，其然后再次悬浮在THF(10mL)和H2O(10mL)中。一次性加入LiOH(2当量,159mg)并在环境温度下搅拌反应2h。在完成后，在真空下除去THF并用1NHCl酸化反应。过滤所得浆液以产生为白色粉末的3-苄基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸(650mg,经3步66％的收率)。
步骤2:用PyBOP(513mg,1.1mmol)处理3-苄基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸(297mg,1mmol)、三苯甲胺(285mg,1.1mmol)、Et3N(418μL,3mmol)在DMF(10mL)中的混合物。在环境温度下使反应混合物搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并用10％KHSO4水溶液、盐水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤，在真空下浓缩，然后通过层析(10-30％EtOAc-己烷)纯化以产生为白色结晶固体的3-苄基-2,4-二氧代-N-三苯甲基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺(126mg,23％收率)。
步骤3:向反应容器中装入3-苄基-2,4-二氧代-N-三苯甲基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺(120mg,0.22mmol)、K2CO3(76mg,0.55mmol)和DMF(2mL)。向这个搅拌溶液中加入溴乙酸乙酯(28μL,0.25mmol)并使混合物在室温下搅拌过夜。在完成后，用H2O处理反应混合物，之后沉淀出为白色固体的2-(3-苄基-2,4-二氧代-7-(三苯甲基氨基甲酰基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)乙酸乙酯(62mg,定量收率)，其通过过滤收集。
步骤4:向2-(3-苄基-2,4-二氧代-7-(三苯甲基氨基甲酰基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)乙酸乙酯(137mg,0.22mmol)在THF(2.5mL)和H2O(2.5mL)中的搅拌悬浮液中一次性加入LiOH(11mg,0.44mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜。在完成后，用10％KHSO4水溶液中和反应混合物并用EtOAc(10mL x 3)萃取。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩以提供为白色粉末的2-(3-苄基-2,4-二氧代-7-(三苯甲基氨基甲酰基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)乙酸(59mg,45％收率)。
步骤5:向反应容器中加入2-(3-苄基-2,4-二氧代-7-(三苯甲基氨基甲酰基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)乙酸(59mg,0.1mmol)、DMAP(24.4mg,0.2mmol)和CH2Cl2(1mL)。向这个搅拌混合物中加入EDC(23mg,0.12mmol)，然后加入((4-(氨基甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(35.2mg,0.11mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物过夜，之后用10％KHSO4水溶液、H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水连续洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并在真空下浓缩以提供为白色固体的((4-((2-(3-苄基-2,4-二氧代-7-(三苯甲基氨基甲酰基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)乙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(86mg,定量收率)。
步骤6:将((4-((2-(3-苄基-2,4-二氧代-7-(三苯甲基氨基甲酰基)-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)乙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(86mg,0.1mmol)溶解于CH2Cl2(1mL)中并用TFA(600μL)处理。搅拌所得黄色溶液3h，然后用MeOH(150μL)处理，之后溶液立即变成无色。将反应混合物蒸发至干并通过层析(10％MeOH-CH2Cl2+1％7M NH3-MeOH)纯化以产生为白色固体的((4-((2-(3-苄基-7-氨基甲酰基-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)乙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(42mg,68％收率)。
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步骤7:将((4-((2-(3-苄基-7-氨基甲酰基-2,4-二氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)乙酰胺基)甲基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸苄酯(14mg,0.023mmol)溶解于MeOH(6ml)和HOAc(3mL)的混合物中。用氮气流将所得溶液脱气2-3min。加入10％Pd/C(5mg)，并将混合物放置在真空下大约1分钟。施加氢气球，并监控反应的起始物料消耗。通过0.2μm针筒过滤器过滤反应混合物并蒸发至干以提供为白色固体的化合物2017(11mg,99％收率)。
实施例303.3-苄基-1-(2-((4-甲脒基苄基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺(2018)的制备
步骤1:将3-苄基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸(330mg,1.1mmol)悬浮于CH2Cl2(15mL)中。向搅拌混合物中加入甲胺(2M在THF中,660μL,1.32mmol)和DIEA(570μL,3.3mmol)。在环境温度下5min后，反应混合物变成透明溶液。向该溶液中加入HATU(550mg,1.32mmol)。在4h后完成反应后，用1M HCl、H2O和饱和NaHCO3水溶液洗涤反应混合物，然后通过玻璃烧结漏斗过滤以产生为白色固体的3-苄基-N-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺(340mg,quant)。
步骤2-5:按照如实施例4中步骤3-5和7所述的类似程序(即针对化合物2017)由3-苄基-N-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺制备3-苄基-1-(2-((4-甲脒基苄基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺。
实施例304.3-苄基-1-(2-((4-甲脒基苄基)氨基)-2-氧代乙基)-N-环己基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺(2021)的制备
步骤1:将3-苄基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸(300mg,1.0mmol)悬浮于CH2Cl2(10mL)中。向这个搅拌混合物中按顺序加入环己胺(140μL,1.2mmol)、DIEA(529μL,3mmol)、HOBt(165mg,1.2mmol)和EDC(234mg,1.2mmol)。搅拌混合物24h。在完成后，用1NHCl和饱和NaHCO3水溶液洗涤反应混合物。经Na2SO4干燥有机层并在真空下浓缩以提供为白色固体的3-苄基-N-环己基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺(200mg,52％收率)。
步骤2-5:按照与实施例4中步骤3-5和7所述的那些(即针对化合物2017)类似的程序由3-苄基-N-环己基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺制备3-苄基-1-(2-((4-甲脒基苄基)氨基)-2-氧代乙基)-n-环己基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺。
表31列出上述实施例的化合物以及可以根据与针对上述化合物所述的那些类似的方法和本领域技术人员已知的其他方法制备的另外的化合物。
表31.化合物列表
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实施例305.MASP-2的酶测定
MASP-2测定利用基于其天然底物C2裂解位点的荧光底物。该测定在室温下在含有20mM Hepes,pH 7.4、140mM NaCl和0.1％Tween20的测定缓冲液中进行。调节测定参数使得该测定在时间、酶和底物浓度方面是线性的。在这些优化的测定条件下，IC50值与Ki值相等，除了在少数情况下的“紧密结合”抑制剂。通过Copeland R.A.(2013)Evaluation ofEnzyme Inhibitors in Drug Discovery.第2版,John Wiley and Sons,Inc.,第5-7章中描述的方法处理“紧密结合”或可能的“缓慢结合”抑制剂的情况。
MASP-2测定方案如下进行。将测试化合物在DMSO中连续稀释，然后将100nL的每种稀释液转移至测定板。加入10μL测定缓冲液，然后加入15μL的酶(MASP-2(CCP1-CCP2-SP)在测定缓冲液中的溶液。然后加入15μL的底物在测定缓冲液中的溶液并混合以开始反应。在室温下20分钟后，加入15μL终止溶液(0.1M乙酸)，混合，并在SpectraMax i3x MicroplateReader上读板并输出为Excel文件。每个测定板包括“无抑制剂”(仅DMSO)对照、“无酶”对照和参考抑制剂对照。％活性值＝100*(ave.测试化合物荧光–ave.“无酶”荧光)/(ave.“仅DMSO”荧光–ave.“无酶”荧光)。IC50和Ki值是可良好再现的，很好地落在±2倍内。
实施例306.用小分子化合物处理的人血清中的凝集素途径激活测定
微量滴定ELISA板用来自酿酒酵母(Sigma-Aldrich,M7504)的甘露聚糖在4℃下在包被缓冲液[15mM Na2CO3,35mM NaHCO3]中包被过夜。板用1％牛血清白蛋白(BSA)(Sigma-Aldrich,A3294)在Tris缓冲盐水(TBS)[10mM Tris-HCl,140mM NaCl]中的溶液在室温下封闭2小时。将1％人血清与小化合物在GVB++[4mM巴比妥、145mM NaCl、0.2mM MgCl2、0.2mMCaCl2、1％明胶]中的连续稀释液一起温育，并在室温下温育15分钟。然后将100μL该混合物加入到板中，并在37℃下在以200rpm温和摇动下温育板至多一小时。之后，在洗涤缓冲液[含有5mM CaCl2和0.05％Tween-20的TBS]中洗涤板三次，并加入100μL在洗涤缓冲液中以1:5000稀释的兔抗人C3C(Dako，A0062)，并在37℃温育30分钟。洗涤板，并加入100μL在洗涤缓冲液中以1:8000稀释的HRP山羊抗兔IgG(Southern Biotech,4050-05)，并在室温下温育30分钟。此后，洗涤板三次，并加入100μL/孔的TMB比色底物(Thermo Scientific,34029)，在室温下温育5分钟，通过加入100μL/孔的0.1N硫酸(BDH7230)终止反应，和在450nm测量吸光度。
实施例307.凝血酶的酶测定
凝血酶测定利用荧光肽底物(Boc-VPR-AMC(R&D Systems)，并在室温下在含有20mM Hepes,pH 7.4、140mM NaCl和0.1％Tween 20的测定缓冲液中进行。调节测定参数，使得测定在时间、酶和底物浓度方面是线性的。在这些优化的测定条件下，IC50值等于Ki值，除了在少数情况下的“紧密结合”抑制剂。通过Copeland R.A.(2013)Evaluation of EnzymeInhibitors in Drug Discovery.第2版.John Wiley and Sons,Inc.,第5-7章中描述的方法处理“紧密结合”或可能的“缓慢结合”抑制剂的情况。
凝血酶测定方案如下进行。将测试化合物在DMSO中连续稀释，然后将100nL的每种稀释液转移至测定板。加入10μL测定缓冲液，然后加入15μL的酶(人α-凝血酶(BioPharmLab.))在测定缓冲液中的溶液。然后加入15μL的底物在测定缓冲液中的溶液并混合以开始反应。在室温下20分钟后，加入15μL终止溶液(0.1M乙酸)，混合，并在SpectraMax i3xMicroplate Reader上读板并输出为Excel文件。每个测定板包括“无抑制剂”(仅DMSO)对照、“无酶”对照和参考抑制剂对照。％活性值＝100*(ave.测试化合物荧光–ave.“无酶”荧光)/(ave.“仅DMSO”荧光–ave.“无酶”荧光)。IC50和Ki值是可良好再现的，很好地落在±2倍内。
表31中列出的化合物的生物测定结果列于下表32、33和34中。
表32：化合物1000-1229的MASP-2/凝血酶/凝集素途径抑制
/>
/>
/>
/>
MASP-2抑制和凝血酶抑制Ki值：
* Ki小于25μM
** Ki小于10μM
*** Ki小于2.5μM
**** Ki小于0.5μM
--Ki>25μM
凝集素途径抑制
--IC50值>50μM
+ IC50值在5μM至50μM的范围内
++ IC50值在0.5μM至5μM的范围内
+++ IC50值在0.05μM至0.5μM的范围内
++++ IC50值<0.05μM
化合物对MASP-2抑制vs.凝血酶的选择性：
--小于1.0-倍
* 1.0至5.0-倍
** 5.0至25-倍
*** 25至100-倍
**** >100-倍
ND未测定。
表33.化合物1230-1497的MASP-2/凝血酶/凝集素途径抑制
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
MASP-2抑制和凝血酶抑制Ki值：
* 10μM<Ki≤25μM
** 2.5μM≤Ki<10μM
*** 0.5μM≤Ki<2.5μM
**** Ki<0.5μM
--Ki>25μM
ND未测定
凝集素途径抑制
+ 5μM<IC50≤50μM
++ 0.5μM≤IC50<5μM
+++ 0.05μM≤Ki<0.5μM
++++ Ki<0.05μM
--IC50>50μM
化合物对MASP-2抑制vs.凝血酶的选择性：
--<1.0-倍
* ≥1.0至<5.0-倍
** ≥5.0至<25-倍
*** ≥25至<100-倍
**** ≥100-倍
ND未测定。
表34.MASP-2/凝血酶/凝集素途径抑制
/>
MASP-2抑制和凝血酶抑制Ki值：
* Ki小于25μM
** Ki小于10μM
*** Ki小于2.5μM
**** Ki小于0.5μM
***** Ki小于0.05μM
--Ki>25μM
凝集素途径抑制：
--IC50值>50μM
+IC50值在5μM至50μM的范围内
化合物对MASP-2vs.凝血酶的选择性：
--小于1.0-倍
+ 1.0至5.0-倍
++ 5.0至25-倍
+++ 25至100-倍
++++ >100-倍
ND未测定。
实施例308.MASP-2蛋白制备
本实施例示例重组MASP-2蛋白的制备，基于UniProt O00187，人甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶2。产生人MASP-2CCP2-SP和CCP2-SP-6HIS的表达构建体，用于在大肠杆菌细胞中的重组表达。
根据Ambrus G.等人,2003中描述的方法，进行微小修改，进行MASP-2在大肠杆菌中作为包涵体的重组表达和蛋白纯化。对于HIS标记的形式，根据Ni-NTA SuperflowCartridge Handbook,Qiagen,2007年3月中描述的方法，在变性条件下纯化MASP-2蛋白(CCP2-SP-6HIS)。
MASP-2的纯化包括使用如Harmat等人,J.Mol.Biol.2004；342:1533–1546；和Gal等人,J.Biol.Chem.2005；280:33435–33444；和Ambrus等人J Immunol.2003年2月1日；170(3):1374-82中所述的标准方法进行提取、解折叠、再折叠和色谱法。在尺寸排阻色谱法后，用旋转浓缩器(Amicon NMWL 10kDa)将重组MASP-2蛋白从5mg/mL浓缩至20mg/mL。将浓缩的MASP-2蛋白样品快速冷冻并储存直至为形成复合物而解冻。纯化和裂解通过用CommassieBlue Simply BlueTMSafe Stain(Invitrogen)染色的SDS-PAGE来监测。
实施例309.MASP-2共结晶
为了制备MASP-2与抑制性化合物的共结晶溶液，将化合物以100mM至10mM的浓度溶解在水溶液中。将这些储备溶液以1:10稀释到MASP-2蛋白样品中，蛋白浓度为5至20mg/mL。
通过将等体积的MASP-2化合物复合物溶液与市售结晶制剂结合，将结晶试验设置为沉滴、蒸气扩散实验。通常，通过用两个96孔结晶试剂盒(GRAS6,GRAS2,HamptonResearch；MORPHEUS,Molecular Dimensions；Wizard 1&2Cryo,Rigaku Reagents)筛选获得结晶命中物(hit)，并通过光学显微术检查晶体生长。直接使用晶体或进一步优化晶体用于X射线衍射。用低温回路捕获晶体，并直接浸入液氮中或用结晶制剂中的20％甘油低温保护，然后在液氮中快速冷却。
在表A3(附录)中，对于每个共晶结构，提供了化合物-MASP-2结晶结构与它们所采用的各自构造以及所得的空间群和尺寸的列表。
在观察到单个或多个结晶单元内的多个配体姿势的情况下，以及在获得多个空间群的晶体结构的情况下，选择最有代表性的姿势用于氢键键合和范德华接触分析。
实施例310.MASP-2晶体浸泡
为了制备含有MASP-2与抑制性化合物结合的复合物的晶体，可以洗涤和浸泡用弱结合化合物生长的晶体。首先，生长MASP-2化合物复合物晶体，例如用化合物43，并且用不含任何抑制剂化合物的结晶溶液洗涤各个晶体两次，至少4小时。此后，晶体转移一次或两次，以便浸泡在含有MASP-2抑制剂的结晶溶液中。如前一实施例307所述进行进一步的晶体处理和数据处理。
实施例311.X射线结晶学
X射线衍射和结构确定
用波长的同步加速器X射线衍射晶体，和使用Dectris Pilatus和Eiger检测器在束线SSRL BL9-2、BL14-1、BL12-2和ALS Sector 5处收集X射线衍射数据集。使用结构1Q3X的部分作为搜索模型通过分子置换确定结构，并用Buster 2.10.2或Refmac 5.8部分精修。用Coot(Emsley等人,2010)检查电子密度，并进行反复的精修循环，直到结合袋中的配体密度清晰可见并且R因子足够；此时，认为部分精修完成，并检查配体、溶剂和蛋白的模型。当观察到多个配体姿势时，例如由不对称单元中的多个分子或同一分子内的精修的双姿势引起的，则仅选择和分析一个姿势。
实施例312.结构分析
使用LigPlot+(Laskowski和Swindells,2011)和ICM-Pro(Molsoft,LLC)软件分析部分精修的结构的配体-蛋白和-溶剂相互作用类型和距离，其中参数设置为的氢键供体和受体之间的最大距离；和最大接触距离为/>的疏水与任何接触之间(如范德华相互作用)的非键合接触参数。表A2(附录)显示了通过基于LigPlot的结晶结构分析得到的MASP-2原子与化合物原子的范德华相互作用。LigPlot+称这些为“非键合接触”或“疏水接触”。尽管名称如此，但存在包括可能的H-键的原子配对。因此，在一些情况下，表A2还包含H-键相互作用。
在某些方面，MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与(1129)相互作用。范德华相互作用包括不带电分子之间的弱的、短程的静电吸引力，其由永久或瞬时电偶极矩的相互作用引起。
如表A2中所示，1129化合物原子CO2与HIS483中的原子CD2相互作用。C30与PHE529的CE1相互作用，和原子NO4、CO3和CO1与PHE529的CZ相互作用。MASP-2CCP2-SP氨基酸的PRO 606碳原子C通过C28与(1129)相互作用。另外，脒氮N19与ASP 627的碳CG相互作用。(1129)的碳C14与SER 628的C相互作用。(1129)的碳C18、C15和C14与SER 628上的氧相互作用。(1129)的C14也与SER 628上的氧OG相互作用。(1129)的C17和C12与CYS 629的碳CA相互作用。(1129)的碳C13、C12和C11与CYS 629的氧O相互作用。(1129)的氧O25与ARG 630的碳CD和CG相互作用。氧08与ARG 630的碳CG相互作用。碳C17与ARG 630的氮相互作用。碳C11和碳06与SER 633的氧OG相互作用。碳C13与VAL 653的碳CG1相互作用。氮N10与SER 654的碳C相互作用。碳C11、C06和C 01与SER 654的碳C相互作用。碳C14和C13和氧O07与TRP 655的碳C相互作用。氮N10和氧O07与TRP 655的碳CA相互作用。氧07与TRP 655的碳CB相互作用。碳C14和C13与TRP 655的氧O相互作用。(1129)的氮N20与GLY 656的碳C相互作用。氮N20和碳C18和C15全部与GLY 656的碳CA相互作用。碳C16和15与GLY 656的氮N相互作用。碳C23、C09和C05与GLY 656的氧O相互作用。碳C23和氮N20与SER 657的碳C相互作用。碳C24、C23和C16与SER 657的氧O相互作用。氧O25和碳C24与MET 658的碳CA相互作用。氧O26与MET 658的碳CG相互作用。氮N19与CYS 660的碳CA和CB相互作用。碳C18与CYS 660的碳CB相互作用。氮N20和碳C18、C16和C15与CYS 660的硫SG相互作用。碳C18与GLN 665的氧OE1相互作用。氮N19与GLY 667的碳CA相互作用。
在某些方面，MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与(1034)相互作用。如表A2中所示，(1034)的碳C28与PRO 606的碳CG相互作用。(1034)的氮原子04、CO3、C02和CO1与PHE 529的CZ相互作用。碳C28和C27与PRO 606的氧O相互作用。氮N20与ASP 627的碳CG相互作用。碳C16与SER 628的碳C相互作用。碳C18、C16和C15与SER 628的氧O相互作用。(1034)的碳C16与SER 628的氧OG相互作用。碳C17、C13、C12、C11、C17、C14、C13和C12与CYS 629的碳CA相互作用。碳C12和C11与CYS 629的氧O相互作用。(1034)的碳C11与ARG 630的碳CA相互作用。碳C13、C12、C11与ARG 630的氮N相互作用。碳C11与SER 633的氧OG相互作用。(1034)的碳C11与SER 654的碳C相互作用。碳C17和C16和氧O07与TRP 655的碳C相互作用。氧O07与TRP 655的碳CA相互作用。氧07和碳05与TRP 655的碳CB相互作用。碳C16与TRP 655的氧O相互作用。(1129)的氮N19和氧07与GLY 656的碳C相互作用。氮N19和碳C18和氧O07全部与GLY 656的碳CA相互作用。碳C24、C09和C05与GLY 656的氧O相互作用。氮N19与SER 657的碳C相互作用。氮N19与SER 657的碳CA相互作用。碳C18、C14与SER 657的氧O相互作用。氮N19与GLN 665的碳CD相互作用。碳C18与GLN 665的氧OE1相互作用。氮N20与GLY 667的碳CA相互作用。
在某些方面，MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与(1024)相互作用。如表A2中所示，(1024)的特定原子以类似于表9的条目1和2和上文的方式与TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER657和GLY 667的特定原子相互作用。
在某些方面，MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与(1059)相互作用。如表A2中所示，(1059)的特定原子与TYR 607、PRO 608、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、CYS 660、和GLY 667的特定原子相互作用。
在某些方面，MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与(1088)相互作用。如表A2中所示，(1088)的特定原子与PRO 606、TYR 607、PRO 608、ASP 627、SER 628、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、CYS 660、和GLY 667的特定原子相互作用。
在某些方面，MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与(1036)相互作用。如表A2中所示，(1088)的特定原子与ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、ASN 659、CYS 660、和GLY 667的特定原子相互作用。
在某些方面，MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与(1081)相互作用。如表A2中所示，(1081)的特定原子与SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、和GLY 667的特定原子相互作用。
在某些方面，MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与(1063)相互作用。如表A2中所示，(1063)的特定原子与SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、和GLY 667的特定原子相互作用。
在某些方面，MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与(1065)相互作用。如表A2中所示，(1065)的特定原子与TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、CYS 660、和GLY667的特定原子相互作用。
在某些方面，MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与(1030)相互作用。如表A2中所示，(1030)的特定原子与ASP 627、SER 628、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、CYS 660、和GLY 667的特定原子相互作用。
在某些方面，MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与(1037)相互作用。如表A2中所示，(1037)的特定原子与PRO 606、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、CYS 660、和GLY 667的特定原子相互作用。
在某些方面，MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与(1118)相互作用。如表A2中所示，(1118)的特定原子与TYR 607、PRO 608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、CYS 660、和GLY 667的特定原子相互作用。
在某些方面，MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与(1007)相互作用。如表A2中所示，(1007)的特定原子与TYR 607、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 656、和MET 658的特定原子相互作用。
在某些方面，MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与(美拉加群)相互作用。如表A2中所示，(美拉加群)的特定原子与TYR 607、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、和GLY 667的特定原子相互作用。
在某些方面，MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与(1090)相互作用。如表A2中所示，(1090)的特定原子与PRO 606、TYR 607、PRO 608、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、TRP 655、GLY 656、和SER 657的特定原子相互作用。
在某些方面，MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与(1089)相互作用。如表A2中所示，(1089)的特定原子与PRO 606、ASP 627、SER 628、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、CYS 660、和GLY 667的特定原子相互作用。
在某些方面，MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与(1021)相互作用。如表A2中所示，(1021)的特定原子与ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、GLY 667和TYR 669的特定原子相互作用。
在某些方面，MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与(1097)相互作用。如表A2中所示，(1118)的特定原子与PRO 606、TYR 607、PRO 608、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、MET 658、CYS 660、和GLY 667的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(54)相互作用。如表A2中所示，化合物(54)的特定原子与ALA 468、ALA 469、PHE 529、SER 628、CYS629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、GLY 634、GLY 635、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、和MET 658的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(54)相互作用。如表A2中所示，化合物(54)的特定原子与GLY 528、ASP627、SER628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL653、SER 654、TRP 655、GLY 656、SER 657、CYS 660、和GLY 667的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(54)相互作用。如表A2中所示，化合物(54)的特定原子与HIS 483、PHE 529、PRO 608、SER 611、ASP627、SER 628、CYS 629、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、和GLY 667的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(2018)相互作用。如表A2中所示，化合物(2018)的特定原子与HIS 483、PHE 529、TYR 607、ASP 627、SER628、CYS 629、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、CYS 660、GLN 665、和GLY 667的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1149)相互作用。如表A2中所示，化合物(1149)的特定原子与HIS 483、ASP 526、GLY 528、PHE 529、PRO608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、MET 658、CYS 660、和GLY 667的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1031)相互作用。如表A2中所示，化合物(1031)的特定原子与HIS 483、PHE 529、TYR 607、SER 611、ASP627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、和CYS 660的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1153)相互作用。如表A2中所示，化合物(1153)的特定原子与HIS 483、PHE 529、ASP 627、SER 628、CYS629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、MET 658、CYS 660、和GLY 667的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1025)相互作用。如表A2中所示，化合物(1025)的特定原子与HIS 483、PHE 529、TYR 607、ASP 627、SER628、CYS 629、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、MET 658、和CYS 660的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1012)相互作用。如表A2中所示，化合物(1012)的特定原子与HIS 483、PHE 529、PRO 606、TYR 607、PRO608、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、MET 658、和CYS 660的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1078)相互作用。如表A2中所示，化合物(1078)的特定原子与HIS 483、PHE 529、PRO 608、SER 611、ASP627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、MET 658、GLY 667、和TYR 669的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1145)相互作用。如表A2中所示，化合物(1145)的特定原子与HIS 483、PHE 529、TYR 607、SER 611、ASP627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、MET 658、CYS 660、和GLY 667的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1050)相互作用。如表A2中所示，化合物(1050)的特定原子与PHE 529、TYR 607、PRO 608、ASP 627、SER628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、CYS 660、和GLY 667的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1253)相互作用。如表A2中所示，化合物(1253)的特定原子与HIS 483、PHE 529、TYR 607、SER 611、SER628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、和CYS 660的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1257)相互作用。如表A2中所示，化合物(1257)的特定原子与HIS 483、PHE 529、PRO 606、TYR 607、PRO608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、和CYS 660的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1297)相互作用。如表A2中所示，化合物(1297)的特定原子与HIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、和SER 657的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1304)相互作用。如表A2中所示，化合物(1304)的特定原子与HIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、和CYS 660的特定原子相互作用。
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晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1306)相互作用。如表A2中所示，化合物(1306)的特定原子与HIS 483、PHE 529、TYR 607、PRO 608、SER611、ASP 627、SER 628、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、CYS 660的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1307)相互作用。如表A2中所示，化合物(1307)的特定原子与HIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、MET 658、CYS 660、GLY 667、和TYR 669的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1328)相互作用。如表A2中所示，化合物(1328)的特定原子与HIS 483、PHE 529、TYR 607、PRO 608、SER611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、MET 658、和CYS 660的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1334)相互作用。如表A2中所示，化合物(1334)的特定原子与HIS 483、PHE 529、TYR 607、PRO 608、SER611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、CYS 660、GLY 667、和TYR 669的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1335)相互作用。如表A2中所示，化合物(1335)的特定原子与HIS 483、PHE 529、TYR 607、PRO 608、ASP627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、CYS 660、GLN 665、和GLY 667的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1338)相互作用。如表A2中所示，化合物(1338)的特定原子与HIS 483、ALA 527、GLY 528、PHE 529、PRO608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、MET 658、和CYS 660的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1345)相互作用。如表A2中所示，化合物(1345)的特定原子与HIS 483、PHE 529、LEU 575、SER 611、ASP627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、MET 658、CYS 660、GLN 665、和GLY 667的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1351)相互作用。如表A2中所示，化合物(1351)的特定原子与HIS 483、ALA 527、GLY 528、PHE 529、TYR607、PRO 608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、和CYS 660的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1353)相互作用。如表A2中所示，化合物(1353)的特定原子与HIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、和MET 658的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1360)相互作用。如表A2中所示，化合物(1360)的特定原子与HIS 483、GLY 528、GLY 528、PHE 529、PRO606、TYR 607、PRO 608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 654、TRP 655、GLY656、和SER 657的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1367)相互作用。如表A2中所示，化合物(1367)的特定原子与HIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO608、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、和SER 657的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1368)相互作用。如表A2中所示，化合物(1368)的特定原子与HIS 483、PHE 529、PRO 606、TYR 607、SER611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、MET 658、和CYS 660的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1371)相互作用。如表A2中所示，化合物(1371)的特定原子与HIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO608、SER 611、ASP 627、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、MET 658、CYS 660、GLY 667、和TYR 669的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1372)相互作用。如表A2中所示，化合物(1372)的特定原子与HIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、和CYS 660的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1373)相互作用。如表A2中所示，化合物(1373)的特定原子与HIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、和CYS 660的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1492)相互作用。如表A2中所示，化合物(1492)的特定原子与HIS 483、PHE 529、PRO 606、ASP 627、SER628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、CYS 660、和GLY 667的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1399)相互作用。如表A2中所示，化合物(1399)的特定原子与HIS 483、ALA 527、GLY 528、PHE 529、TYR607、PRO 608、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、和SER 657的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1406)相互作用。如表A2中所示，化合物(1406)的特定原子与HIS 483、ASP 526、ALA 527、GLY 528、PHE529、TYR 607、PRO 608、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、和CYS 660的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1411)相互作用。如表A2中所示，化合物(1411)的特定原子与HIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、MET 658、和CYS 660的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1433)相互作用。如表A2中所示，化合物(1433)的特定原子与HIS 483、PHE 529、TYR 607、ASP 627、SER628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、MET 658、GLY 667、和TYR 669的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1435)相互作用。如表A2中所示，化合物(1435)的特定原子与HIS 483、PHE 529、TYR 607、ASP 627、SER628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、GLY 667、和TYR 669的特定原子相互作用。
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晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1441)相互作用。如表A2中所示，化合物(1441)的特定原子与HIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、PRO608、SER 611、SER 628、CYS 629、ARG 630、SER 633、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、MET 658、和CYS 660的特定原子相互作用。
晶体结构显示MASP-2CCP2-SP氨基酸通过范德华相互作用与化合物(1450)相互作用。如表A2中所示，化合物(1450)的特定原子与HIS 483、GLY 528、PHE 529、TYR 607、ASP627、SER 628、CYS 629、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、CYS 660、GLY 667、和TYR 669的特定原子相互作用。
实施例313.相对于凝血酶的MASP-2特异性
将凝血酶与美拉加群的复合物的结晶结构(蛋白数据库登录号4BAH)与MASP-2与美拉加群的复合物的结晶结构和与其它化合物的复合物的结晶结构进行比较。
也如Biela等人,J.Med.Chem 2012,55,6094-6110所述确定人α-凝血酶与化合物(1334)的复合物的X-射线结晶结构，至空间群C1 2 1中1.8A的分辨率，并与与化合物(1334)共结晶的MASP-2的结晶结构比较。
通过使用各个丝氨酸蛋白酶结构域进行重复匹配，采用Chimera软件中的MatchMaker功能产生叠加(Pettersen等人,2004)。
将凝血酶美拉加群共结构(4BAH)与化合物1065和MASP-2的共结构叠加。
将凝血酶与化合物(1334)的共结构(使用根据PDB蛋白数据库登录号1K22的编号)与本公开内容的化合物与MASP-2的共结构叠加(参见图61-63)。图63清楚地显示，MASP-2抑制剂的细长和大体积的M4未被容纳，并且逆转化合物(1334)的吡咯烷和苄基部分的取向。
发现凝血酶具有由残基GLU 130和ILE 209(ASN98、LEU99和ILE 174)组成的脊，产生了大体积残基占据该位点的屏障(参见图61-63)。然而，在MASP-2中的对应区域中，存在由氨基酸PHE 529、GLY 528、TRP 655、SER 611、PRO 608、TYR 607和PRO 606作为内衬的裂缝。图61，图65。关键地，在MASP-2中没有对大体积残基的相应的屏障，因此允许大体积残基结合，并且提供了设计相对于凝血酶和其它类似蛋白酶对MASP-2的特异性的方法。
如所讨论地，本公开内容的化合物可以具有相对于凝血酶对MASP-2的特异性。MASP-2具有延伸出S3和S4结合袋的V形裂缝。化合物可以到达该裂缝中，并与M4区域中的大体积芳族残基形成有效的范德华相互作用。然而，凝血酶中的相应区域被形成脊的残基GLU130和ILE 209(GLU 259、ASN98、LEU99和ILE 209)封闭。图61、图65。
如所讨论地，本公开内容的化合物可以具有相对于凝血酶对MASP-2的特异性。MASP-2具有在S1结合袋内延伸的S1凹陷。化合物可以到达该裂缝中，并形成与CYS629、CYS660残基(其与M1区域相互作用)的有效的范德华相互作用。然而，凝血酶中的相应区域被形成脊的残基CYS220和GLY219(1k22)封闭。
如所讨论地，本公开内容的化合物可以具有相对于凝血酶对MASP-2的特异性。MASP-2具有延伸S1结合袋的S2架。化合物可以到达该裂缝中，并与M3区域中的LEU99、SER654、HIS483残基形成有效的范德华相互作用。然而，凝血酶中的相应区域被形成脊的残基TYR60A和LYS60F(1k22)封闭。
如所讨论地，本公开内容的化合物可以具有相对于凝血酶对MASP-2的特异性。MASP-2具有S3进入凹陷(S3结合区域)。化合物可以到达该裂缝中，并与M3区域中的残基GLY656形成有效的氢键相互作用。与MASP-2中相应的残基GLY656相比，凝血酶中相应的区域被残基GLY 216(1k22)置换。
基于化合物与MASP-2的实验确定的相互作用，很显然优先形成与残基ASP627、SER628、SER654、GLY656、GLN 665、ARG630、PRO606、SER 633、CYS660和SER 657的H-键，通过水分子与ASP627或ARG 630的离子/静电相互作用以及另外的与ALA 468、ALA469、HIS 483、ASP526、ALA527、GLY528、PHE 529、LEU575、PRO 606、TYR 607、PRO608、SER 611、ASP627、SER628、CYS 629、ARG 630、GLY 631、ASP 632、SER 633、GLY634、GLY 635、VAL 653、SER 654、TRP 655、GLY656、SER 657、MET 658、ASN 659、CYS 660、GLN 665、GLY 667、TYR 669的范德华接触。
参考文献：
Ambrus,G.,Gál,P.,Kojima,M.,Szilágyi,K.,Balczer,J.,Antal,J.,Gráf,L.,Laich,A.,Moffat,B.E.,Schwaeble,W.,Sim,R.B.,and Závodszky,P.Natural Substratesand Inhibitors of Mannan-Binding Lectin-Associated Serine Protease-1and-2:AStudy on Recombinant Catalytic Fragments J.Immunol.170,1374-1382(2003)。
Harmat V,Gál P,Kardos J,Szilágyi K,Ambrus G,Végh B,Náray-SzabóG,Závodszky P.The structure of MBL-associated serine protease-2reveals thatidentical substrate specificities of C1s and MASP-2are realized throughdifferent sets of enzyme-substrate interactions.J Mol Biol.2004Oct 1；342(5):1533-46。
Gál P,Harmat V,Kocsis A,Bián T,Barna L,Ambrus G,Végh B,Balczer J,SimRB,Náray-SzabóG,Závodszky P.J Biol Chem.2005Sep30；280(39):33435-44.Epub2005Jul 21.A true autoactivating enzyme.Structural insight into mannose-binding lectin-associated serine protease-2activations。
Laskowski R A,Swindells M B(2011).LigPlot+:multiple ligand-proteininteraction diagrams for drug discovery.J.Chem.Inf.Model.,51,2778-2786。
Paul Emsley,Bernhard Lohkamp,William G.Scott,Kevin Cowtan Featuresand Development of Coot.Acta Crystallographica Section D-BiologicalCrystallography(2010)66,486-501。
UCSF Chimera--a visualization system for exploratory research andanalysis.Pettersen EF,Goddard TD,Huang CC,Couch GS,Greenblatt DM,Meng EC,Ferrin TE.J Comput Chem.2004Oct；25(13):1605-12。
实施例314.测试虚拟结合位点鉴定方法
为了评价结晶学上确定的MASP-2-CCP2-SP小分子抑制剂化合物共结构在鉴定HTS命中物化合物的虚拟结合位点中的效用，根据本发明的虚拟结合位点鉴定方法进行初步对照实验。
通过按照步骤1(图76)产生初始MASP-2模型，制备用于对接的结晶学上确定的具有结合1030的MASP-2结构(图10)。因此，将CCP2链、硫酸根离子、聚乙二醇分子、307水分子和结合的1030分子从PDB文件中的实验结晶结构参数中除去，随后使用ICM Pro软件再现修改的晶体结构作为初始MASP-2模型(Abagyan&Totrov,1994和Abagyan等人,1994)。
根据本发明方法的步骤2，在从PDB文件类型到ICM对象的转换期间，通过添加氢并优化以下氨基酸来优化MASP-2模型：His、Pro、Asn、Gln、Cys。下一步，限定S1结合位点周围的部分表面积(大约MASP-2SP结构域分子表面的1/3)，并使用ICM袋查找工具，使用1的公差设置，排除内表面。这个程序产生大约2,300平方埃的表面积。然后，针对将对接计算限制在蛋白表面仅第1/3处的框计算MASP-2受体图。
步骤3包括将小分子1030(图10)和小分子1024(图3)的数字表示转换为能量最小化的三维数字表示。1030和1024的数字表示再现如下：
通过加载每个化合物的结构-数据文件(SDF)格式表示，接着计算构建每个化合物的氢，分配电荷，并且最后将化合物转换成3D分子来制备1030和1024的3D表示，并且随后用于虚拟对接计算(步骤4)。在1或2的effort设置下进行使用ICM Pro软件的虚拟对接计算，并将得到的位置、取向和姿势与相同分子的结晶学上确定的位置、取向和姿势进行比较。
1030重新对接到结合于1030的MASP-2的晶体结构中再现了具有-38.46的分数和的RMSD的姿势。进行1024交叉对接到结合于1030的MASP-2的晶体结构中，并且与叠加的MASP-2中结晶学上确定的1024分子的比较再现了具有-35.41的分数和/>的RMSD的姿势。
对于交叉对接的化合物1024，重现了MASP-2与氢键键合残基以及ASP 627(OD2)、Ser 628(O)、SER 654(O)、GLY 656(N)和SER 657(O)的原子的接触，证实了具有亲和力和抑制能力的来自表A1的小分子的相互作用也可以以高准确度通过计算预测。
实施例315.MASP-2与肽SGMI-2的相互作用
Heja等人(2012)描述了38-mer肽(SGMI-2)与MASP-2的丝氨酸蛋白酶结构域的相互作用。在他们报道的结合于MASP-2的SGMI-2的高分辨率结晶结构(蛋白数据库登录号3TJV)中，本文中的H键键合分析(使用上文定义的距离截止值)描述了MASP-2氨基酸的氢键键合残基和相应原子GLY 464(O-原子)、GLY 465(O原子)、Thr(N、O和OG1原子)、PRO 606(O原子)、ARG 609(OG原子)、ASP 627(O原子)、SER 628(O和OG原子)、GLY 631(N原子)、SER633(N和OG原子)、GLY 656(N和O原子)和通过氢键结合至SGMI-2的MET 657的N原子。特别地，在SGMI-2肽和MASP-2SER 654的氧原子O、SER 657的氧原子O和OG、CYS 660的硫原子之间没有建立氢键，也没有与GLN 665的氧原子O和OE1建立氢键。
此外，在他们报道的高分辨率结晶结构(蛋白数据库登录号3TJV)中，本文中的范德华键合分析(使用上文定义的距离截止值)揭示MASP-2氨基酸原子与SGMI-2的某些原子的结合，使用MASP-2Gly464的碳原子C和氧原子O、Thr 467的碳原子C、CA、CB、CG2和氮原子N和氧原子O和OG1、丙氨酸468的碳原子CB、His 483的碳原子CE1和CG和氮原子D1、Ala 484的碳原子CA和CB、His 525的氧原子O、Asp 526的碳原子O和氧原子O、Ala 527的碳原子CA、Gly528的氮原子N、Leu 575的碳原子CD1、Leu 581的碳原子CD1、CD2、CG和氮原子、Tyr 601的碳原子CE2、PRO 606的碳原子CA、Arg 609的碳原子C和氧原子O、Gly 610的碳原子C、Ser 611的碳原子CA和氮原子N、ARG 630的碳原子C和CB和氧原子O、Gly 631的碳原子C和CA和氮原子N、Asp 632的氮原子N和碳原子CA和CB、Met 658的碳原子CB和CE、以及组氨酸483的碳原子CD2和氮原子NE2、Phe 529的碳原子CE1、CD2和CZ、PRO 606的碳原子C、CB、CG和氧原子、Tyr 607的碳原子CD2、PRO 608的碳原子CB和CG、Ser 611的氧原子OG、ASP 627的氧原子OD1、Ser 628的碳原子C氧原子O和OG、ARG 630的碳原子CA、CD、CG、Ser633的氧原子OG和碳原子CG1、Val 653的碳原子CG1、Ser 654的氧原子O、Trp 655的碳原子C、CA、CB、CE3、CZ3和氧原子O、Gly 656的氮原子N和氧原子O、Met 658的氮原子和Gly 667的碳原子CA。特别地，在SGMI-2肽和MASP-2ALA 468的碳原子C和CA、ALA 469的碳原子CA、ASP 526的碳原子CA、ALA 527的碳原子C和氧原子O、GLY528的氮原子N和碳原子CA、PHE 529的碳原子CD2和CE1、TYR 607的OH原子、SER 611的碳原子CB、SER 628的碳原子CG和氧原子OD2、CYS 629的碳原子C、CA、CB和氮原子N、ARG 630的碳原子CZ和氮原子NE2、GLY 631的C原子、ASP 632的碳原子C、CA和CB以及氧原子O、GLY634的碳原子C和CA以及氮原子N、GLY 635的氮原子N、VAL 653的碳原子CB和氧原子O、TRP 655的碳原子CH2、SER 657的碳原子CB和氧原子OG、MET658的碳原子CA、C和CE以及氧原子O、GLY 667的碳原子C和氮原子N、TYR669的碳原子CE2、SER657的C和CA、氮和氧原子、天冬酰胺659的碳原子C、半胱氨酸660的碳原子CA、CB和硫原子SG、谷氨酰胺665的碳原子CD和氧原子OE1、酪氨酸669碳原子CZ2和CE1之间没有建立范德华相互作用。
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且本领域技术人员将根据其提出各种修改或变化，并且这些修改或变化将包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本申请中引用的每个参考文献，包括但不限于所有专利、专利申请和出版物，通过引用以其整体并入本文用于所有目的。
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Claims (18)

1.式(I-2)的化合物：
或其盐，其中：
Cy1A为取代的C6-10芳基或未取代或取代的5-10元杂芳基；其中形成Cy1A的所述5-10元杂芳基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成；其中形成Cy1A的所述取代的C6-10芳基或取代的5-10元杂芳基被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自RCy1A、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、C(＝NORa11)NRc11Rd11、C(＝NOC(O)Rb11)NRc11Rd11、C(＝NRe11)NRc11C(O)ORa11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；
各RCy1A独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基，其中形成RCy1A的所述5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子组成；其中形成RCy1A的各C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代，和其中形成RCy1A的各C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；
R11为H或未取代的C1-6烷基；
R12为H或C1-6烷基；
R13独立地为Cy1B、(CR13AR13B)n3Cy1B、(C1-6亚烷基)Cy1B、(C2-6亚烯基)Cy1B、(C2-6亚炔基)Cy1B或OCy1B，其中R13的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基组成部分为未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；
R14独立地选自H和C1-6烷基；
R15选自H、R13、C1-6烷基和OH；
连接于相邻碳原子的一对R14基团或连接于相邻碳原子的一对R14和R15基团可以，独立于R14的其他出现，一起被连接相邻碳原子的键替代，所述相邻碳原子与所述一对R14基团或一对R14和R15基团相连，从而所述相邻碳原子通过双键相连；或
连接于相邻碳原子的一对R14基团或连接于相邻碳原子的一对R14和R15基团可以，独立于R14的其他出现，与连接所述一对R14基团或一对R14和R15基团的相邻碳原子一起形成稠合的C3-10环烷基或4-10元杂环烷基环，其中所形成的4-10元杂环烷基环的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成，其中所形成的稠合的C3-10环烷基或4-10元杂环烷基环任选地进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代烷基、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；或
连接于两个相邻碳原子的两个R14基团、一个R13和一个R15基团可以，独立于R14的其他出现，与连接所述两个R14基团、一个R13和一个R15基团的两个相邻碳原子一起形成稠合的C6-10芳基或5-10元杂芳基、C3-10环烷基或4-10元杂环烷基环，其中所形成的5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基环的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成，且其中所形成的稠合的C6-10芳基或5-10元杂芳基、C3-10环烷基或4-10元杂环烷基环任选地进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代烷基、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；
n1为1或2；
n2为0、1或2；
条件是n1和n2的总和为1、2或3；
n3为0、1或2；
各R13A独立地为H或C1-6烷基；
各R13B独立地为H或C1-6烷基；或
连接于相同碳原子的R13A和R13B，独立于任何其他R13A和R13B基团，可以一起形成–(CH2)2-5-，从而形成3-6元环烷基环；
Cy1B为未取代或取代的C6-10芳基、未取代或取代的5-10元杂芳基、未取代或取代的C3-10环烷基、或未取代或取代的4-10元杂环烷基；其中形成Cy1B的所述5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成；和
其中形成Cy1B的所述取代的C6-10芳基、取代的5-10元杂芳基、取代的C3-10环烷基或取代的4-10元杂环烷基被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自RCy1B、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、C(＝NORa11)NRc11Rd11、C(＝NOC(O)Rb11)NRc11Rd11、C(＝NRe11)NRc11C(O)ORa11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；
其中各RCy1B独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基，其中形成RCy1B的所述5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成；其中形成RCy1B的各C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；和其中形成RCy1B的各C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；
R16为H、Cy1C、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中形成R16的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基为未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基选自Cy1C、卤素、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代，条件是不多于一个的R16的取代基为Cy1C；
Cy1C为未取代或取代的C6-10芳基、未取代或取代的5-10元杂芳基、未取代或取代的C3-10环烷基、或未取代或取代的4-10元杂环烷基；其中形成Cy1C的所述5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成；和
其中形成Cy1C的所述取代的C6-10芳基、取代的5-10元杂芳基、取代的C3-10环烷基或取代的4-10元杂环烷基被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自RCy1C、卤素、C1-6卤代烷基、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、C(＝NORa11)NRc11Rd11、C(＝NOC(O)Rb11)NRc11Rd11、C(＝NRe11)NRc11C(O)ORa11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；
其中各RCy1C独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基，其中形成RCy1C的所述5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基的环原子由碳原子和1、2或3个选自O、N和S的杂原子组成；其中形成RCy1C的各C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；和其中形成RCy1C的各C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基和4-10元杂环烷基独立地未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、ORa11、SRa11、C(O)Rb11、C(O)NRc11Rd11、C(O)ORa11、OC(O)Rb11、OC(O)NRc11Rd11、NRc11Rd11、NRc11C(O)Rb11、NRc11C(O)NRc11Rd11、NRc11C(O)ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、NRc11C(＝NRe11)NRc11Rd11、S(O)Rb11、S(O)NRc11Rd11、S(O)2Rb11、NRc11S(O)2Rb11、S(O)2NRc11Rd11和氧代；
Ra11、Rb11、Rc11和Rd11各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基，其中形成Ra11、Rb11、Rc11和Rd11的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷基、5-10元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-10元杂环烷基-C1-3烷基各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、卤素、CN、ORa12、SRa12、C(O)Rb12、C(O)NRc12Rd12、C(O)ORa12、OC(O)Rb12、OC(O)NRc12Rd12、NRc12Rd12、NRc12C(O)Rb12、NRc12C(O)NRc12Rd12、NRc12C(O)ORa12、C(＝NRe12)NRc12Rd12、NRc12C(＝NRe12)NRc12Rd12、S(O)Rb12、S(O)NRc12Rd12、S(O)2Rb12、NRc12S(O)2Rb12、S(O)2NRc12Rd12和氧代；或
连接于相同N原子的Rc11和Rd11与它们二者所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、卤素、CN、ORa12、SRa12、C(O)Rb12、C(O)NRc12Rd12、C(O)ORa12、OC(O)Rb12、OC(O)NRc12Rd12、NRc12Rd12、NRc12C(O)Rb12、NRc12C(O)NRc12Rd12、NRc12C(O)ORa12、C(＝NRe12)NRc12Rd12、NRc12C(＝NRe12)NRc12Rd12、S(O)Rb12、S(O)NRc12Rd12、S(O)2Rb12、NRc12S(O)2Rb12、S(O)2NRc12Rd12和氧代；
Ra12、Rb12、Rc12和Rd12各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-3烷基、5-6元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-7元杂环烷基-C1-3烷基，其中形成Ra12、Rb12、Rc12和Rd12的所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-C1-3烷基、5-6元杂芳基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基和4-7元杂环烷基-C1-3烷基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和氧代；或
连接于相同N原子的Rc12和Rd12与它们二者所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基或5-元杂芳基，它们各自未取代或被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和氧代；和
Re11和Re12各自独立地为H、CN或NO2。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中Cy1A被至少一个ORa11、C(＝NRe11)NRc11Rd11、C(＝NORa11)NRc11Rd11、C(＝NOC(O)Rb11)NRc11Rd11或C(＝NRe11)NRc11C(O)ORa11取代。
3.权利要求1所述的化合物或其盐，其中Cy1A是下式中的任何一个：
其中各RCy1A、Ra11和Rb11独立地是H或C1-6烷基。
4.权利要求1所述的化合物或其盐，其中Cy1A是下式中的任何一个：
其中连接到碳原子的各RCy1A独立地是C1-6烷基、卤素或氨基，且连接到氮原子的各RCy1A是H或C1-6烷基。
5.权利要求1所述的化合物或其盐，其中R11是甲基。
6.权利要求1所述的化合物或其盐，其中R12是H。
7.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物是根据下式(I-4aa)至(I-4bf)中任一的化合物：
/>
/>
/>
8.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物是根据下式(I-6aa)至(I-6cw)中任一的化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
9.权利要求8所述的化合物或其盐，其中R13是Cy1B、CH2Cy1B、CH2CH2Cy1B或OCy1B，且其中Cy1B是取代或未取代的C6-10芳基或取代或未取代的5-10元杂芳基。
10.权利要求9所述的化合物或其盐，其中Cy1B被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自RCy1B、卤素和C1-6卤代烷基；
其中各RCy1B独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C6-10芳基或5-10元杂芳基，其中形成RCy1B的各C6-10芳基或5-10元杂芳基未被取代或被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和卤代烷基的取代基取代。
11.权利要求1所述的化合物或其盐，其中R13是选自下式的基团：
/>
/>
/>
/>
/>
其中RCy1B是H、C1-6烷基或卤素。
12.权利要求1所述的化合物或其盐，其中各R14是氢。
13.权利要求1所述的化合物或其盐，其中R16是氢、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C2-6烯基或未取代或取代的C2-6炔基。
14.权利要求1所述的化合物或其盐，其具有选自下组的结构：
/>
15.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋性剂。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或权利要求15所述的药物组合物在制备用于治疗与MASP-2相关的疾病或障碍的药物中的用途。
17.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或权利要求15所述的药物组合物在制备用于在对象中抑制MASP-2的药物中的用途。
18.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或权利要求15所述的药物组合物在制备用于治疗通过抑制MASP-2可治疗的疾病或病症的药物中的用途。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11202010925UA (en) * 2018-05-29 2020-12-30 Omeros Corp Masp-2 inhibitors and methods of use
AU2020253853A1 (en) * 2019-04-02 2021-11-11 Yonsei University, University - Industry Foundation (UIF) Novel compound and method for preventing or treating of respiratory disease comprising the same as an active ingredient
CA3159172A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Michael Cicirelli Masp-2 inhibitors and methods of use
JP2023504542A (ja) * 2019-12-04 2023-02-03 オメロス コーポレーション Ｍａｓｐ－２阻害剤および使用方法
JP2023504544A (ja) 2019-12-04 2023-02-03 オメロス コーポレーション Ｍａｓｐ－２阻害剤および使用方法
TWI834025B (zh) * 2020-03-06 2024-03-01 美商奥默羅斯公司 用於治療和/或預防冠狀病毒誘導的急性呼吸窘迫症候群的抑制masp-2的方法
AU2022216290A1 (en) * 2021-02-05 2023-09-14 Omeros Corporation Biomarker for assessing the risk of developing acute covid-19 and post-acute covid-19
CN116514772A (zh) * 2022-01-28 2023-08-01 武汉朗来科技发展有限公司 作为masp-2抑制剂的化合物、药物组合物及其制备方法和用途
WO2024118840A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Omeros Corporation Fused pyrimidines as masp-2 inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
IL112795A (en) * 1994-03-04 2001-01-28 Astrazeneca Ab Derivatives of peptides as antithrombotic drugs, their preparation, and pharmaceutical preparations containing them
KR20000047461A (ko) * 1998-12-29 2000-07-25 성재갑 트롬빈 억제제
WO2000055188A1 (fr) * 1999-03-16 2000-09-21 C & C Research Laboratories Derives de proline substitues et compositions medicinales les contenant
WO2002050056A1 (en) * 2000-12-18 2002-06-27 Merck & Co., Inc. Benzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
AU2003299901A1 (en) * 2002-10-04 2004-05-04 Merck And Co., Inc. Thrombin inhibitors
US7482376B2 (en) * 2003-07-03 2009-01-27 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Conjugated complement cascade inhibitors
EP2382991A1 (en) * 2004-06-10 2011-11-02 Omeros Corporation Methods for treating conditions associated with MASP-2 dependent complement activation
HUP1000366A2 (en) * 2010-07-13 2012-03-28 Mta Enzimologiai Intezet Novel proteins, their production process and use tereof
EP2694108B1 (en) * 2011-04-08 2018-06-06 University Of Leicester Methods for treating conditions associated with masp-2 dependent complement activation
LT2704743T (lt) * 2011-05-04 2020-09-10 Omeros Corporation Kompozicijos, skirtos nuo masp-2 priklausančio komplemento aktyvinimo slopinimui
AU2013201779B2 (en) * 2011-05-04 2016-01-07 Omeros Corporation Compositions for inhibiting MASP-2 dependent complement activation
RS57266B1 (sr) * 2012-04-06 2018-08-31 Omeros Corp Mešavine i postupci za inhibiranje masp-1 i/ili masp-3 u lečenju paroksizmalne noćne hemoglobinurije
EP2922535B1 (en) * 2012-11-20 2021-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thrombin inhibitors
CN111601798B (zh) * 2017-09-13 2023-08-11 美国安进公司 双酰胺肌节活化化合物及其用途
SG11202010925UA (en) * 2018-05-29 2020-12-30 Omeros Corp Masp-2 inhibitors and methods of use
CA3159172A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Michael Cicirelli Masp-2 inhibitors and methods of use

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