SA517380651B1 - مثبطات ديميثيلاز-1 خاص بلايسين - Google Patents

مثبطات ديميثيلاز-1 خاص بلايسين Download PDF

Info

Publication number
SA517380651B1
SA517380651B1 SA517380651A SA517380651A SA517380651B1 SA 517380651 B1 SA517380651 B1 SA 517380651B1 SA 517380651 A SA517380651 A SA 517380651A SA 517380651 A SA517380651 A SA 517380651A SA 517380651 B1 SA517380651 B1 SA 517380651B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
optionally substituted
alkyl
salt
compound
Prior art date
Application number
SA517380651A
Other languages
English (en)
Inventor
كانوني توفيقي
مارفين فيال جاميس
آلان ستافورد جيفري
ني زهي
كيه تشين يونج
Original Assignee
سلجين كوانتيسيل ريسيرتش، انك.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by سلجين كوانتيسيل ريسيرتش، انك. filed Critical سلجين كوانتيسيل ريسيرتش، انك.
Publication of SA517380651B1 publication Critical patent/SA517380651B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات وطرق لعلاج سرطان cancer ومرض ورمي neoplastic disease. ويتم في الوثيقة الحالية توفير مركبات اشتقاقية حلقية غير متجانسة بها استبدال وتركيبات صيدلانية تشتمل على المركبات المذكورة. تكون المركبات والتركيبات محل الاهتمام مفيدة لتثبيط ديميثيلاز-1 demethylase-1 خاص بلايسين lysine. وعلاوة على ذلك، تكون المركبات والتركيبات محل الاهتمام مفيدة لعلاج سرطان ، مثل سرطان البروستاتا prostate cancer ، سرطان الثدي breast cancer ، سرطان المثانة bladder cancer ، سرطان الرئة lung cancer و/ أو ورم قتامي خبيث melanoma وما شابه ذلك.

Description

مثبطات ديميثيلاز -1 خاص بلايسين ‎Inhibitors of Lysine Specific Demethylase-1‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع ‎Jal‏ بمعالجة فعالة للسرطان ‎cancer‏ ومرض ورمي ‎.neoplastic disease‏ العوامل المساعدة لمستقبلات ‎5-HT2C‏ عالية الألفة من شأنها أن توفر علاجاً مفيداً للشفاء من الاضطرابات المرتبطة بمستقبلات ‎S-HT2C‏ المذكورة أعلاه ‎Lay‏ فيها السمنة» فرط الأكل؛ الاضطراب الوسواسي القهري؛ الاكتئاب؛ القلق؛ سوءٍ استعمال المواد؛ اضطرابات النوم؛ الهبّات
الساخنة؛ قصور الغدد التناسلية. كما أن العوامل المساعدة لمستقبل ‎5-HT2C‏ عالية الألفة التى تكون انتقائية لمستقبلات -5 06 من شأنها أن توفر هذه الميزة العلاجية دون ظهور الأعراض السلبية غير المرغوب فيها والتى يرتبط ظهورها بالعلاجات الحالية.
0 وقد ثبتت صعوية تحقيق الانتقائية لمستقبلات ©5-1112؛ وخاصة فى مقابل مستقبلات -5 ‎HT2A‏ و ‎(HT2B‏ من حيث تصميم العوامل المساعدة ل ‎5-HT2C‏ ‏ولطالما كانت مستقبلات /5-1172 مرتبطة بمشكلة الأعراض السلبية المحدثة للهلوسة. (نيلسون وأخرون؛ ناونين- ‎Arch.
Pharm. zx nual‏ ؛ 359: 6-1 (1999)). ولطالما كانت مستقبلات 5-8 مرتبطة الأعراض السلبية المرتبطة بالقلب والأوعية الدموية؛ مثل أمراض الصمامات
5 القلبية. (في. سيتولا وآخرون»/ا09ا101.00000860/ا» 63: 1223- 1229 )2003( والمراجع المذكورة هنا). طلب البراءة الكندية 02954049 بتاريخ 2016-12-30 والطلب الدولي بي سي تي ‎sf‏ اس 5 المشور برقم 003917/2016 تم اختيار 7 من بين الهيدروجين؛ الهالوجين؛ ألكيل به استبدال اختياري»سيكلو ألكيل به استبدال اختياري ؛ ‎ag‏ اختيار ‎Z‏ من مجموعة مستبدلة
اختيارياً يتم اختيارها من بين -سيكليل غير ‎JdSuO—¢uilaie‏ غير متجانس ألكيل؛1-(1)- سيكليل غير متجانس ألكيل؛ل١-(1!)-ألكيل,‏ ١1-(1/16)-ألكيل»‏ أو (1)1/46--سيكليل غير متجانس ألكيل. يوفر أحد النماذج مركباً له البنية التي لها الصيغة ‎(Il)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً من ‎NC \NJ‏ ‎(I) 5‏ ل ‎INS‏ 142 -...,.حيث 1//او2//ا يتم اختيارهما على حدة من ‎(C-H2 (N2‏ أو ‎(C—F‏
حيث يتم اختيار “* من الهيدروجين» ألكيل به استبدال اختياري؛ ألكوكسي به استبدال اختياري؛ ألكيل أمينو به استبدال اختياري؛ ألكينيل به استبدال اختياري؛ سيكلو ألكيل ألكينيل به استبدال اختياري؛ (سيكلو ألكيل ألكيل)ألكينيل به استبدال اختياري؛ سيكليل ألكينيل غير متجانس؛ ألكينيل (سيكليل غير متجانس ألكيل) به استبدال اختياري؛ أريل به استبدال اختياري؛ أو أريل غير
0 متجانس به استبدال اختياري؛ ويتم اختيار ‎Z‏ من مجموعة بها استبدال اختياري مختارة من ل]- سيكليل غير متجانس؛ (0)-0سيكليل غير متجانس ألكيل.-0 ألكيل سيكليل غير متجانس؛ - ‎—(H)N‏ ألكيل سيكليل غير متجانس ‎«Justi-(Me)—Ne‏ أو ‎--١1)1/6(‏ ألكيل سيكليل غير يوفر أحد النماذج تركيبة صيدلانية تشمل مركباً له البنية التي لها الصيغة (١)؛أوملح‏ مقبول
1 صيد ‎(die Ly‏ وسواغ مقبول صيد ‎Ly‏ . يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم النسخ الجيني في خلية تشتمل على تثبيط نشاط إنزيم ديميثيلاز 1 النوعي للايسين بتعريض إنزيم ديميثيلاز 1 النوعي للايسين لمركب له الصيغة(ا). يوفر أحد النماذ ‎z‏ طريقة لعلاج السرطان لدى مريض فى حاجة لذلك؛ ‎Gua‏ تشتمل على إعطاء المريض مركباً له الصيغة(ا)؛ أوملحاً مقبولاً صيدلانياً منه.
0 يوفر أحد النماذج تركيبة صيدلانية مشتملة على مركب له ‎(I) dial‏ أوملح مقبول صيدلانياً منه»وسواغ مقبول صيدلانياً طلب البراءة ‎Lh‏ 02954049 بتاريخ 2016-12-30 والطلب الدولي بي سي تي /يو اس 038345/2015 المنشور برقم 003917/2016 يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم النسخ الجيني في خلية تشتمل على تثبيط نشاط إنزيم ديميثيلاز 1 النوعي للايسين بتعريض إنزيم ديميثيلاز 1 النوعي للايسين لمركب له الصيغة(اا).
يوفر أحد النماذ ‎z‏ طريقة لعلاج السرطان لدى مريض في حاجة لذلك؛ ‎Gua‏ تشتمل على إعطاء المريض مركباً له الصيغة(!ا)؛ أوملحاً مقبولاً صيدلانياً منه. تعلق البراءة الأمريكية 7618990 بمعدِلات مستقبلات البروجسترون» وتحضيرها وفوائدها. تتعلق البراءة الدولية 009475/2012 بمثبطات إنزيم ديميثيلاز 1 النوعي للايسين ‎((LSD1)‏ ‏5 ومثبطات ‎HDAC‏ وعوامل إتلاف ‎DNA‏ أو مثبطات ‎PARP‏ وطرق استخدامها لعلاج أمراض الإنسان؛ ‎Jie‏ السرطان. تتعلق البراءة الأمريكية 3691177 بمشتقات 1؛ 4-ديهيدرو بيريدين. وبشكل أكثر تحديداً؛ يهتم الاختراع الحالي بمشتقات سيانوفينيل- 1 4- ديهيدرو بيريدين. الوصف العام للاختراع 10 ييوفر الطلب الحالى مركبات مشتقة حلقية غير متجانسة بها استبدال وتركيبات صيدلانية مشتملة على المركبات المذكورة. تعتبر المركبات والتركيبات الحالية مفيدة في تثبيط إنزيم ديميثيلاز - 1 النوعي للايسين ‎(LSD-1)‏ علاوة على ذلك؛ تعتبر المركبات والتركيبات الحالية مفيدة في علاج السرطان؛ مثل سرطان البروستاتا؛ سرطان الثدي؛ سرطان المثانة؛ سرطان الرئة و/ أو ورم ميلانينى وما إلى ذلك. المركبات المشتقة الحلقية غير المتجانسة التى بها استبدال التى يصفها الطلب الحالي أساسها نظام حلقي غير متجانس مركزي؛ مثل ثيازول أو بيريميدينون؛ أو ما إلى ذلك. ويكون بالحلية غير المتجانسة المركزية المذكورة استبدال آخر بمجموعات استبدال إضافية؛ ومن ذلك على سبيل المثال؛ مجموعة 4 - سيانو فينيل ومجموعة سيكليل غير متجانس. يوفر أحد النماذج مركباً له البنية التي لها الصيغة ‎o(1)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ‎NC My‏ ميال لا ‎x XK‏ 0 0( حيث :
‎W2 WI‏ يتم اختيارهما على حدة ‎(C-H (N‏ أو +-0؛ ‎X‏ يتم اختيارها من هيدروجين؛ ألكيل به استبدال اختياري؛ سيكلو ألكيل به استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال اختياري؛ سيكلو ألكيل ألكيل به استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانس ألكيل به استبدال ‎glial‏ أرالكيل به استبدال اختياري؛ أريل غير متجانس ألكيل به ‏5 استبدال اختياري» أريل به استبدال اختياري»؛ أو ‎dol‏ غير متجانس به استبدال اختياري؛ ‏ا يتم اختيارها من هيدروجين؛ هالوجين؛ ألكيل به استبدال اختياري؛ أو سيكلو ألكيل ألكيل به استبدال اختياري؛ و ‎-0- ‏يتم اختيارها من مجموعة بها استبدال اختياري مختارة من اا-سيكليل غير متجانس؛‎ Z -)1/16(-١ل‎ «Jsli-(H)-N ‏غير متجانس ألكيل»‎ Qiu (H)-N ‏سيكليل غير متجانس ألكيل؛‎ ‏0 ألكيل. أو (©/1)1--سيكليل غير متجانس ألكيل. يوفر أحد النماذج مركباً له البنية التي لها الصيغة ‎o(1)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ‎NC My
X N a
S
(Ih X
Cus ‎W2 WI‏ يتم اختيارهما على حدة ‎(C-H (N‏ أو +-0؛ ‏5 # يتم اختيارها من هيدروجين؛ ألكيل به استبدال اختياري؛ ألكوكسي به استبدال اختياري؛ ألكيل أمينو به استبدال اختياري؛ ألكينيل به استبدال اختياري؛ سيكلو ألكيل ألكينيل به استبدال اختياري؛ (سيكلو ألكيل ألكيل) ألكينيل به استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانس ألكينيل به استبدال اختياري» (سيكليل غير متجانس ألكيل) ألكينيل به استبدال اختياري» أريل به استبدال اختياري؛ أو أريل غير متجانس به استبدال اختياري؛ و
-0)0(- ‏يتم اختيارها من مجموعة بها استبدال اختياري مختارة من ا١-سيكليل غير متجانس؛‎ Z ‏غير متجانس‎ Jiu (H)=N ‏-لالسيكليل غير متجانس؛ -0-سيكليل غير متجانس ألكيل؛‎ ‏ألكيل» ا1-(1ا)-ألكيل» -(©/11)1- ألكيل؛ أو -(11)1/6-سيكليل غير متجانس ألكيل.‎ ‏يوفر أحد النماذج تركيبة صيدلانية مشتملة على مركب له الصيغة (ا)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً‎
منه؛ وسواغ مقبول صيدلانياً. يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم النسخ الجيني في خلية تشتمل على تثبيط نشاط إنزيم ديميثيلاز 1
النوعي للايسين بتعريض إنزيم ديميثيلاز 1 النوعي للايسين لمركب له الصيغة ‎(I)‏ ‏يوفر أحد النماذ ‎z‏ طريقة لعلاج السرطان لدى مريض فى حاجة لذلك؛ ‎Gua‏ تشتمل على إعطاء المريض مركباً له الصيغة (ا)؛ أو ملحاً مقبولاً صيدلانياً منه.
0 يوفر أحد النماذج تركيبة صيدلانية مشتملة على مركب له الصيغة ‎oI)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cdi‏ وسواغ مقبول صيدلانياً. يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم النسخ الجيني في خلية تشتمل على تثبيط نشاط إنزيم ديميثيلاز 1 النوعي للايسين بتعريض إنزيم ديميثيلاز 1 النوعي للايسين لمركب له الصيغة ‎(I)‏ ‏يوفر أحد النماذ ‎z‏ طريقة لعلاج السرطان لدى مريض في حاجة لذلك؛ ‎Gua‏ تشتمل على إعطاء
5 المريض مركباً له الصيغة ‎oll)‏ أو ملحاً مقبولاً صيدلانياً منه. تضمين المراجع: يتم تضمين كافة الإصدارات؛ براءات الاختراع» وطلبات براءات الاختراع الواردة في الوصف الحالي كمرجع في الطلب الحالي كما لو كان كل إصدار؛ براءة اختراع» أو طلب براءة اختراع فردي قد أشير ‎ad)‏ بشكل خاص وفرعي باعتباره مضمّناً كمرجع. الوصف التفصيلى:
0 بحسب الاستخدام في الطلب الحالى وفي عناصر الحماية المرفقة؛ يضم استخدام المفرد معنى الجمع ما لم يبين السياق خلاف ذلك بوضوح. على هذا النحوء على سبيل المثال ؛» ‎OB‏ الإشارة إلى "عامل" تضم مجموعة من هذا ‎(Jalal‏ والإشارة إلى "الخلية" تضم الإشارة إلى واحدة أو أكثر من
الخلايا (أو مجموعة من الخلايا) ومكافئاتها المعروفة لمن يتمتعون بالمهارة في المجال؛ وما إلى ذلك. وعند استخدام نطاقات في الطلب الحالي للخصائص الفيزيائية؛ ‎Jie‏ الوزن الجزيئي؛ أو الخصائص الكيميائية؛ ‎(ie‏ الصيغ الكيميائية؛ يضم الاختراع كافة التوليفات والتوليفات الفرعية من النطاقات والنماذج المعينة بها. يعني الاصطلاح "حوالي" عند الإشارة إلى عدد أو نطاق عددي أن العدد أو النطاق العددي المشار إليه عبارة عن تقريب في إطار التفاوت التجريبي (أو في إطار الخطأً التجرببي الإحصائي)؛ ومن ثم قد يتفاوت العدد أو النطاق العددي في إطار 1 96 إلى 15 6 من العدد أو النطاق العددي المبين. لا يستثني الاصطلاح ‎dade‏ على" (والاصطلاحات ذات أل | - ‎Jie‏ لي أي على" أو ‎i)‏ - على" أو "بها" أو ‎("pat‏ أنه في نماذج أخرى ‎i‏ 7 على سبيل المثال؛ يمكن لنموذج أية تركيبة من المادة؛ تركيبة؛ طريقة؛ أو عملية؛ أو ما إلى ‎«ld‏ مما 0 يصفه الطلب الحالى» أن 'يتكون من" أو 'يتكون بشكل أساسى من" السمات المبينة. بحسب الاستخدام في الوصف وعناصر الحماية المرفقة؛ ما لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ يكون للاطلاحات التاية المعنى المبين أدناه. ‎gal’‏ " يشير إلى الشطر ‎—NH2‏ ‏5 .سيانو" يشير إلى الشطر ا01©-. 'نيترو" يشير إلى الشطر 8102-. "أوكسا" يشير إلى الشطر -0-. "أوكسو" يشير إلى الشطر ‎=O‏ ‏'ثيوكسو' يشير إلى الشطر 5-. 0 إيمينو" يشير إلى الشطر ‎SN-H‏ ‏"أوكسيمو" يشير إلى الشطر ‎=N-OH‏ ‏"هيدرازينو" يشير إلى الشطر 112ل1-ل-.
‎"Jl‏ يشير إلى شطر ذي سلسلة هيدروكريونية مستقيمة أو متفرعة مكون بشكل وحيد من ذرات كربون وهيدروجين؛ بدون عدم تشبع؛ بها من واحدة إلى خمس عشرة ذرة كربون (على سبيل ‎(Jia)‏ 01-015 ألكيل). في نماذج معينة؛ يشتمل ألكيل على واحدة إلى ثلاث عشرة ذرة كربون (على سبيل المثال» 01-013 ألكيل). في نماذج معينة؛ يشتمل ألكيل على واحدة إلى ثماني ذرات كربون (على سبيل المثال» 01-08 ألكيل). وفي نماذج أخرى»؛ يشتمل ألكيل على واحدة إلى خمس ذرات كربون (على سبيل ‎(Jia)‏ 01-05 ألكيل). وفي نماذج أخرى؛ يشتمل ألكيل على واحدة إلى ‎af‏ ذرات كريون (على سبيل ‎(Jia)‏ 61-64 ألكيل). في نماذج أخرى؛ يشتمل ألكيل على واحدة إلى ثلاث ذرات كربون (على سبيل ‎C1-C3 (Jia)‏ ألكيل). في نماذج أخرى؛ يشتمل ألكيل على واحدة إلى ذرتي كربون (على سبيل ‎«Jbl‏ 61-62 ألكيل). وفي نماذج 0 أخرى؛ يشتمل ألكيل على ذرة كربون واحدة (على سبيل المثال» ‎CT‏ ألكيل). وفي نماذج أخرى؛ يشتمل ألكيل على خمس إلى خمس ‎pe‏ ذرة كربون (على سبيل المثال» 65-015 ألكيل). وفي نماذج أخرى؛ يشتمل ألكيل على خمس إلى ثماني ذرات كربون (على سبيل ‎C5-C8 «Jal‏ ألكيل). وفي نماذج أخرى؛ يشتمل ألكيل على اثنتين إلى خمس ذرات كربون (على سبيل المثال؛ 62-5 ألكيل). وفي نماذج ‎cal‏ يشتمل ألكيل على ثلاث إلى خمس ذرات كربون (على سبيل 5 المثال» 63-05 ألكيل). وفي نماذج ‎gal‏ يتم اختيار مجموعة ألكيل من ميثيل؛ ‎edi)‏ 1- بروبيل (7-بروبيل)» 1-ميثيل إيثيل (أيزو -بروبيل)» 1-بيوتيل (7-بيوتيل)؛ 1-ميثيل بروبيل (5©0-بيوتيل)» 2-ميثيل بروبيل (أيزو -بيوتيل)» ‎١1‏ 1-داي ميثيل إيثيل (1-بيوتيل)؛ 1-بنتيل ‎(dimen)‏ يرتبط ألكيل بباقي الجزيء برابطة أحادية. وما لم يتم بيان خلاف ذلك تحديداً في الوصف؛ يكون بمجموعة ألكيل استبدال اختياري بواحدة أو ‎SST‏ من مجموعات الاستبدال التالية: 0 هالوء سيانو» نيتروء أوكسو» ثيوكسو» إيمينو؛ أوكسيمو» تراي ميثيل ‎«dw‏ 058-؛ ‎«=SRa‏ ‎«~C(O)N(Ra)2 ~C(0)ORa ~C(O)Ra «~N(Ra)2 «~OC(O)-Ra‏ ‎-N(Ra)S(O)tRa ~N(Ra)C(O)Ra ~OC(O)-N(Ra)2.~N(Ra)C(O)ORa‏ (حيث ‎t‏ ‏عبارة عن 1 أو 2(« ‎~S(O)tORa‏ (حيث ‎t‏ عبارة عن 1 أو 2(« ‎Ble t cus) —S(O)tRa‏ عن 1 أو 2) و ‎~S(O)tN(Ra)2‏ (حيث ‎t‏ عبارة عن 1 أو 2( وحيث كل 48 على حدة ‎Ble‏ عن 5 ميدروجين؛ ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ فلوروالكيل» كريوسيكليل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي
فلوروميثيل)؛ كريوسيكليل ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ أريل (به استبدال اختياري بهالوجين»؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ أرالكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ سيكليل غير متجانس (به استبدال اختياري بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ سيكليل غير متجانس ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين»؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛
أريل غير متجانس (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي» أو تراي فلوروميثيل)؛ أو ‎duff‏ غير متجانس ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي» أو تراي فلوروميثيل). يشير "ألكوكسي" يشير إلى شطر مرتبط من خلال ذرة أكسجين لها الصيغة -0-ألكيل» حيث
0 ألكيل عبارة عن سلسلة ألكيل على النحو المبين أعلاه. يشير ‎dsl‏ إلى مجموعة شطر سلسلة هيدروكربونية مستقيمة أو متفرعة مكونة بشكل وحيد من ذرات كريون وهيدروجين» حيث تحتوي على رابطة كربون-كربون مزدوجة واحدة على الأقل؛ وبها من ذرتي كربون إلى اثنتي عشرة ذرة كربون. في نماذج معينة؛ يشتمل ألكنيل على ذرتين إلى ثماني ذرات كربون. في نماذج أخرى» يشتمل ‎Jos‏ على ذرتين إلى أربع ذرات كريون. يرتبط
5 ألكنيل بباقي الجزيء بواسطة رابطة واحدة؛ على سبيل المثال؛ إيثنيل (أي؛ فينيل)» بروب-1-نيل (أي؛ أليل)؛ بيوت-1-نيل» بنت-1-نيل؛ بنتا-1؛ 4-داينيل؛ وما إلى ذلك. وما لم يتم بيان خلاف ذلك تحديداً في الوصف»؛ يكون بمجموعة ألكنيل استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التالية: هالو سيانو؛ نيترو؛ أوكسو؛ ثيوكسو» إيمينو» أوكسيمو» تراي ميثيل سيلاتيل» قوت 886 86-(00)0وت ‎«~C(O)Ra «~N(Ra)2‏ 0)0086-
‎~OC(0)-N(Ra)2 «~N(Ra)C(O)ORa «~C(O)N(Ra)2 0‏ معرم)ه رمت)لات 88 82()0)ل1- (حيث ‎cele t‏ 1 أو2)؛ 5)0(1088-(حيث ‏ عبارقعن 1 أو2)؛ ‎~S(O)tRa‏ (حيث ‎t‏ عبارة عن 1 أو 2) و ‎gle t cua) ~S(O)N(Ra)2‏ عن 1 أو 2) حيث كل ‎Ra‏ على حدة عبارة عن هيدروجين؛ ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي» أو تراي فلوروميثيل)؛ فلوروألكيل» كربوسيكليل (به استبدال اختياري بهالوجين؛
‏5 هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو ‎(gl‏ فلوروميثيل)؛ كريوسيكليل ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛
هيدروكسي» ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ ‎dul‏ (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثتوكسي» أو تراي فلوروميثيل)» أرالكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ سيكليل غير متجانس (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ سيكليل غير متجانس ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛
ميثوكسيء أو تراي فلوروميثيل)؛ أريل غير متجانس (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ أو أريل غير متجانس ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي» ميثوكسي» أو تراي فلوروميثيل). يشير ‎"dal‏ إلى مجموعة شطر سلسلة هيدروكريونية مستقيمة أو متفرعة مكونة بشكل وحيد من ذرات كريون وهيدروجين» تحتوي على رابطة كريون-كريون ثلاثية واحدة على الأقل؛ بها من اثنتين
0 إلى اثنتي عشرة ذرة كربون. في نماذج معينة؛ يشتمل ألكينيل على اثنتين إلى ثماني ذرات كربون. في نماذج أخرى؛ يشتمل ألكينيل على اثنتين إلى ست ذرات كريون. في نماذج أخرى؛ يشتمل ألكينيل على اثنتين إلى أريع ذرات كربون. يرتبط ألكينيل بباقي الجزيء برابطة أحادية؛ على سبيل المثال؛ إيثينيل؛ بروبينيل؛ بيوتينيل؛ بنتينيل» هكسينيل؛ وما إلى ذلك. وما لم يتم بيان خلاف ذلك تحديداً في الوصف؛ يكون بمجموعة ألكينيل استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات
5 الاستبدال التالية: ‎«gil «lla‏ نيتروء أوكسو؛ ثيوكسو» إيمينو» أوكسيمو» تراي ميثيل سيلانيل؛ ‎.~C(O)ORa «~C(O)Ra «~N(Ra)2 «~OC(O)-Ra « ~SRa.-ORa‏ ‎«~N(Ra)C(O)Ra «-OC(0)-N(Ra)2 «~N(Ra)C(O)ORa «—~C(O)N(Ra)2‏ ‎t cus)-N(Ra)S(O)tRa‏ عبارة عن 1 أو 2(« ‎t cua)-S(O)tORa‏ عبارة عن 1 أو 2(
‎she t cua)-S(O)tRa‏ عن 1 أو 2( و ‎ple t cua) ~S(O)IN(Ra)2‏ عن 1 أو 2( حيث
‏20 كل ‎Ra‏ على حدة ‎Ble‏ عن هيدروجين؛ ألكيل )4 استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي» أو تراي فلوروميثيل)؛ فلوروألكيل» كربوسيكليل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي» ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ كربوسيكليل ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي» ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ ‎dul‏ (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثتوكسي» أو تراي فلوروميثيل)» أرالكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو
‏5 تراي فلوروميثيل)؛ سيكليل غير متجانس (به استبدال اختياري بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛
أو تراي فلوروميثيل)؛ سيكليل غير متجانس ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي, أو تراي فلوروميثيل)؛ أريل غير متجانس (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ أو أريل غير متجانس ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي» ميثوكسي» أو تراي فلوروميثيل).
يشير "الكيلين" أو 'سلسلة ألكيلين" إلى سلسلة هيدروكربونية مستقيمة أو متفرعة ثنائية التكافؤؤ تريط باقي الجزيء بمجموعة شطر؛ مكونة بشكل وحيد من كريون وهيدروجين؛ بدون عدم تشبع ويها من واحدة إلى اثنتي عشرة ذرة كربون؛ على سبيل ‎(Jal‏ ميثيلين؛ إيثيلين» بروبيلين» ١-بيوتيلين»‏ وما إلى ذلك. ترتبط سلسلة ألكيلين بباقي الجزيء من خلال رابطة أحادية وبمجموعة الشطر من خلال رابطة أحادية. يمكن أن تكون نقاط ارتباط سلسلة ألكيلين بباقي الجزيء وبالمجموعة الشطرية
0 من خلال ذرة كربون واحدة في سلسلة ألكيلين أو من خلال أية ذرتي كربون في السلسلة. في نماذج معينة؛ يشتمل ألكيلين على واحدة إلى ثماني ذرات كربون (على سبيل ‎CI1-C8 «Jal‏ ألكيلين). وفي نماذج ‎egal‏ يشتمل ألكيلين على واحدة إلى خمس ذرات كربون (على سبيل المثال؛
01-5 الكيلين). وفي نماذج ‎(gal‏ يشتمل ألكيلين على واحدة إلى ‎al‏ ذرات كربون (على سبيل ‎Jia)‏ 01-04 ألكيلين). وفي نماذج أخرى؛ يشتمل ألكيلين على واحدة إلى ثلاث ذرات
5 كربون (على سبيل ‎(Jal‏ 01-63 ألكيلين). وفي نماذج أخرى؛ يشتمل ألكيلين على واحدة إلى ذرتي كربون ‎(Ae)‏ سبيل ‎JB)‏ 01-02 ألكيلين). وفي نماذج أخرى؛ يشتمل ألكيلين على ذرة كربون واحدة ‎Jo)‏ سبيل ‎CT «Jal‏ ألكيلين). وفي نماذج أخرى؛ يشتمل ألكيلين على خمس إلى ثماني ذرات كريون (على سبيل المثال» 05-08 ألكيلين). وفي نماذج ‎(gil‏ يشتمل ألكيلين على اثنتين إلى خمس ذرات كريون (على سبيل المثال. 02-05 ألكيلين). ‎Ag‏ نماذج أخرى؛ يشتمل
0 ألكيلين على ثلاث إلى خمس ذرات كربون (على سبيل المثال» 63-05 ألكيلين). وما لم يتم بيان خلاف ذلك تحديداً في الوصف»؛ يكون بسلسلة ألكيلين استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التالية: هالو سيانو؛ نيترو؛ أوكسو؛ ثيوكسو» إيمينو» أوكسيمو» تراي ميثيل سيلانيك ‎«~C(O)ORa «~C(O)Ra ~N(Ra)2 -00)0(-58 « ~SRa.~ORa‏ ‎«~N(Ra)C(O)Ra « -OC(O)- N(Ra)2.~-N(Ra)C(O)ORa «~C(O)N(Ra)2‏
‎t Cun)-N(Ra)S(O)tRa 5‏ عبارة عن 1 أو 2(« ‎~S(O)tORa‏ (حيث ‎ple t‏ عن 1 أو 2(
8)- (حيث ‎t‏ عبارة عن 1 أو 2) و 5)0(180)48(2- (حيث ‎t‏ عبارة عن 1 أو 2) حيث كل ‎Ra‏ على حدة عبارة عن هيدروجين؛ ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي» أو تراي فلوروميثيل)؛ فلوروألكيل» كربوسيكليل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي» ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ كربوسيكليل ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ ‎dul‏ (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي» أو تراي فلوروميثيل)» أرالكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ سيكليل غير متجانس (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ سيكليل غير متجانس ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي, أو تراي فلوروميثيل)؛ أريل غير متجانس (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ 0 ميثوكسي أو تراي فلوروميثيل)؛ أو أريل غير متجانس ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي» ميثوكسي» أو تراي فلوروميثيل). يشير "الكينيلين" أو 'سلسلة ألكينيلين" إلى سلسلة هيدروكريونية مستقيمة أو متفرعة ثنائية التكافؤ تربط باقي الجزيء بمجموعة شطرية؛ مكونة بشكل وحيد من كربون وهيدروجين» تحتوي على رابطة كربون-كربون ثلاثية واحدة على الأقل» وبها من اثنتين إلى اثنتي عشرة ذرة كريون. ترتبط 5 سلسلة ألكينيلين بباقي الجزيء من خلال رابطة أحادية وبالمجموعة الشطرية من خلال رابطة أحادية. وفي نماذج معينة؛ يشتمل ألكينيلين على اثنتين إلى ثماني ذرات كربون (على سبيل المثال» 02-08 ألكينيلين). وفي نماذج أخرى؛ يشتمل ألكينيلين على اثنتين إلى خمس ذرات كربون (على سبيل المثال» 02-05 ألكينيلين). وفي نماذج ‎«aT‏ يشتمل ألكينيلين على اثنتين إلى ‎aff‏ ذرات كريون (على سبيل المثال» 02-04 ألكينيلين). ‎Ay‏ نماذج أخرى؛ يشتمل 0 ألكينيلين على اثنتين إلى ثلاث ذرات كربون ‎Ao)‏ سبيل ‎(Jal‏ 62-03 ألكينيلين). وفي نماذج أخرى؛ يشتمل ألكينيلين على ذرتي كربون (على سبيل ‎C2 (Jal‏ ألكيلين). وفي نماذج أخرى؛ يشتمل ألكينيلين على خمس إلى ثماني ذرات كربون (على سبيل ‎«Jal‏ 05-08 ألكينيلين). وفي نماذج ‎(gal‏ يشتمل ألكينيلين على ثلاث إلى خمس ذرات كربون (على سبيل المثال» ‎C3-C5‏ ‏ألكينيلين). وما لم يتم بيان خلاف ذلك تحديداً في الوصف؛ يكون بسلسلة ألكينيلين استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التالية: هالو؛ سيانو؛ نيترو؛ أوكسو؛ ثيوكسو»
‏2رفقإلات‎ «-OC(0)-Ra « ~SRa—ORa «ids ‏إيمينو؛ أوكسيمى؛ تراي ميثيل‎ « ~OC(0)-N(Ra)2:-N(Ra)C(O)ORa «~C(O)N(Ra)2 «~C(O)ORa —C(O)Ra t cus) ~S(O)tORa «(2 ‏عبارة عن 1 أو‎ t cua) -N(Ra)S(O)tRa «~N(Ra)C(O)Ra t cus) —S(O)tN(Ra)2 ‏عبارة عن 1 أو 2( و‎ t Cus) ~S(O)tRa «(2 ‏عبارة عن 1 أو‎
عبارة عن 1 أو 2( حيث كل ‎Ra‏ على حدة ‎Sle‏ عن هيدروجين؛ ألكيل )4 استبدال اختياري بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ فلوروألكيل» كربوسيكليل (به استبدال اختياري بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ كربوسيكليل ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي» أو تراي فلوروميثيل)؛ أريل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي» ميثوكسي, أو تراي فلوروميثيل)؛ أرالكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛
0 هيدروكسي؛ ميثوكسي» أو تراي فلوروميثيل)؛ سيكليل غير متجانس (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ سيكليل غير متجانس ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ أريل غير متجانس (به استبدال اختياري بهالوجين»؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ أو أريل غير متجانس ألكيل ‎a)‏ ‏استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي» أو تراي فلوروميثيل).
5 أريل" يشير إلى شطر مشتق نظام حلقي هيدروكريوني عطري أحادي أو متعدد الحلقات بإزالة ذرة هيدروجين من ذرة كريون حلقة. يحتوي النظام الحلقي الهيدروكريوني العطري الأحادي أو متعدد الحلقات على هيدروجين وكريون فقط من خمس إلى ثماني عشرة ذرة كريون» حيث تكون واحدة على الأقل من الحلقات في النظام الحلقي غير مشبعة بالكامل؛ أي؛ تحتوي على نظام إليكتروني ‎(Ala‏ غير ثابت 7 (40+2) وفقاً لنظرية ‎aay Hiickel‏ النظام الحلقي المشتق منه مجموعات
0 أريل» لكن بشكل غير حصري؛ مجموعات مثل البنزين؛ الفلورين» إندان؛ إندين» تترالين ونافثالين. وما لم يتم بيان خلاف ذلك تحديداً في الوصف؛ يضم الاصطلاح "أريل" أو السابقة ‎"I‏ (مثلما في ‎("Aull‏ شطور أريل بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من ‎cle seas‏ الاستبدال المختارة على حدة من ألكيل؛ ألكنيل؛ ألكينيل» هالو فلوروألكيل» سيانو» نيترو» أريل به استبدال اختياري؛ أرالكيل به استبدال اختياري؛ أرالكنيل به استبدال اختياري؛ أرالكينيل به استبدال اختياري؛ كربوسيكليل به
5 استبدال اختياري؛ كربوسيكليل ألكيل به استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال
اختياري؛ سيكليل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري؛ أريل غير متجانس به استبدال اختياري» أريل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياريء 6-018-؛ ‎«—~Rb-OC(0)-Ra‏ ‎~Rb-OC(0)-N(Ra)2 «~Rb-OC(O)-ORa‏ 2(ف) ا١-طة-‏ 0)0(52-ط- ‏ ‎«~Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2 «~Rb-C(O)N(Ra)2 «~Rb-C(O)ORa‏
‎~Rb-N(Ra)S(O)tRa « ~Rb-N(Ra)C(O)Ra.~Rb-N(Ra)C(O)ORa 5‏ (حيث ‎t‏ عبارة عن 1 أو 2(« ‎t cua) ~Rb-S(O)tRa‏ عبارة عن 1 أو 2(« ‎t cua) ~Rb-S(O)tORa‏ عبارة عن 1 أو 2( و ‎“Rb-S(O)N(Ra)2‏ (حيث ‎t‏ عبارة عن 1 أو 2( حيث كل ‎Ra‏ على ‎sas‏ عبارة عن هيدروجين» ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ فلوروألكيل» سيكلو ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو
‏0 تراي فلوروميثيل)؛ سيكلو ألكيل ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ ‎Jol‏ (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ أرالكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي» ميثوكسي» أو تراي فلوروميثيل)؛ سيكليل غير متجانس (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ سيكليل غير متجانس ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛
‏5 أو تراي فلوروميثيل)؛ أريل غير متجانس (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ أو أريل غير متجانس ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)» كل ‎RD‏ على حدة ‎Ble‏ عن رابطة مباشرة أو سلسلة ألكيلين أو ألكنيلين مستقيمة أو متفرعة؛ و ‎RE‏ عبارة عن سلسلة ألكيلين أو ألكنيلين مستقيمة أو متفرعة؛ وحيث لا يكون بكل من مجموعات الاستبدال استبدال ما لم يتم بيان خلاف ذلك.
‏0 ”رالكيل" يشير إلى شطر له الصيغة -40!-أريل حيث ‎RE‏ عبارة عن سلسلة ألكيلين على النحو المبين أعلاه؛ على سبيل المثال؛ ميثيلين؛ إيثيلين» وما إلى ذلك. ويكون بجزءٍ سلسلة ألكيلين من شطر أرالكيل استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه لسلسلة ألكيلين. ويكون بجزءٍ أريل من ‎las‏ أرالكيل استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه لمجموعة أريل. يشير أرالكنيل" إلى شطر له الصيغة -40-أريل حيث ‎Rd‏ عبارة عن سلسلة ألكنيلين على النحو
‏5 المبين أعلاه. ويكون ‎shan‏ الأريل من شطر أرالكنيل استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه
لمجموعة أريل. ويكون ‎shan‏ سلسلة ألكنيلين من شطر أرالكنيل استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه لمجموعة ألكنيلين. يشير أرالكينيل" إلى شطر له الصيغة -48!- أريل» حيث ‎Re‏ عبارة عن سلسلة ألكينيلين على ‎gail‏ المبين أعلاه. ويكون بجزءٍ الأريل من شطر أرالكينيل استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه لمجموعة أريل. ويكون ‎sina‏ سلسلة ألكينيلين من شطر أرالكينيل استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه لسلسلة ألكينيلين. يشير "آرالكوكسي" إلى شطر مرتبط من خلال ذرة أكسجين له الصيغة -0-40-أريل حيث ‎Re‏ ‏عبارة عن سلسلة ألكيلين على النحو المبين أعلاه؛ على سبيل المثال؛ ميثيلين؛ إيثيلين؛ وما إلى ذلك. ويكون ‎gia‏ سلسلة ألكيلين من شطر أرالكيل استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه 0 لسلسلة ألكيلين. ويكون بجزءِ الأريل من شطر أرالكيل استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه لمجموعة أريل. يشير "كربوسيكليل" إلى شطر هيدروكربوني ثابت غير عطري أحادي الحلقة أو متعدد الحلقات مكون بشكل وحيد من ذرات كربون وهيدروجين» يضم أنظمة حلقية مدمجة أو مجسرة؛ بها من ثلاث إلى خمس عشرة ذرة كريون. وفي نماذج معينة؛ يشتمل كريوسيكليل على ثلاث إلى عشر 5 ذرات كريون. ووفي نماذج ‎«gal‏ يشتمل كربوسيكليل على خمس إلى سبع ذرات كربون. يرتبط كريوسيكليل بباقي الجزيء برابطة أحادية. قد يكون كربوسيكليل مشبعاً؛ (أي؛ يحتوي على روابط ‎C-C‏ أحادية فقط) أو غير مشبع ‎og)‏ يحتوي على واحدة أو أكثر من الروابط المزدوجة أو الروابط الثلاثية). يشار إلى شطر كريوسيكليل مشبع بشكل كامل باسم "سيكلو ألكيل”. تضم أمثلة مجموعات سيكلو ألكيل أحادية الحلقة؛ على سبيل المثال؛ سيكلويروبيل؛ ‎«Jig glu‏ سيكلوينتيل؛ 0 سيكلوهكسيل؛ سيكلوهبتيل؛ وسيكلوأوكتيل. يشار إلى كريوسيكليل غير مشبع أيضاً باسم 'سيكلوألكنيل". تضم أمثلة مجموعات سيكلوألكنيل أحادية الحلقة؛ على سبيل ‎(Jal‏ سيكلوينتنيل» سيكلوهكسنيل» سيكلوهبتنيل» وسيكلوأوكتنيل.تضم شطور كربوسيكليل متعددة الحلقات؛ على سبيل المثال» أدامانتيل» نوربورنيل (أي؛ باي سيكلو[2؛ 162[ هبتانيل)؛ نوربورنينيل؛ ديكالينيل» 7.7- داي ميثيل-باي سيكلو[2؛ 2؛ 1]هبتانيل؛ وما إلى ذلك. ما لم يتم بيان خلاف ذلك تحديداً في 5 الوصف؛ يضم الاصطلاح 'كريوسيكليل" شطور كريوسيكليل التي بها استبدال اختياري بواحدة أو
أكثر من مجموعات الاستبدال المختارة على حدة من ألكيل؛ ألكنيل» ألكينيل؛ هالو» فلوروألكيل؛ أوكسو؛ ثيوكسو؛ سيانوء نيترو» أريل به استبدال اختياري؛ أرالكيل به استبدال اختياري؛ أرالكنيل به استبدال اختياري» أرالكينيل به استبدال اختياري» كربوسيكليل به استبدال اختياري» كربوسيكليل ألكيل به استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانس ألكيل به استبدال ‎clin)‏ أريل غير متجانس به استبدال اختياري؛ أريل غير متجانس ألكيل به استبدال ‎~Rb-OC(0)-Ra «~Rb-ORa «gjss‏ 089-(00)0-ط- ‎~~Rb-C(0)ORa ~Rb-C(O)Ra «~Rb-N(Ra)2 «~Rb-0C(0)-N(Ra)2‏ ‎.~Rb-N(Ra)C(O)ORa «~Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2 «~Rb-C(O)N(Ra)2‏ ‎-Rb-N(Ra)S(O)tRa «~Rb-N(Ra)C(O)Ra‏ (حيث ‎she t‏ عن 1 أو 2( ‎t cua)-Rb-S(O)tRa 0‏ عبارة عن 1 أو 2(« ‎t Cua) ~RO-S(O)tORa‏ عبارة عن 1 أو 2( و ‎t Cua) ~Rb-S(O)tN(Ra)2‏ عبارة عن 1 أو 2) حيث كل ‎Ra‏ على ‎saa‏ عبارة عن هيدروجين» ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ ‎(Jy‏ سيكلو ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي» ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ سيكلو ألكيلاًلكيل (به استبدال اختياري ‎Calley‏ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي 5 فلوروميثيل)»؛ ‎dof‏ (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ أرالكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ سيكليل غير متجانس (به استبدال اختياري بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ سيكليل غير متجانس ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ أريل غير متجانس (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي» أو تراي فلوروميثيل)؛ 0 أو أريل غير متجانس ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)» كل ‎RD‏ على حدة ‎Ble‏ عن رابطة مستقيمة أو سلسلة ألكيلين أو ألكنيلين مستقيمة أو ‎Re cde iia‏ عبارة عن سلسلة ألكيلين أو ألكنيلين مستقيمة أو متفرعة؛ وحيث كل لا يكون بكل من مجموعات الاستبدال أعلاه استبدال ما لم يتم بيان خلاف ذلك.
— 7 1 — يشير 'كربوسيكليل ألكيل" إلى شطر له الصيغة -46-كريوسيكليل حيث ‎Ble Re‏ عن سلسلة ألكيلين على النحو المبين أعلاه. ويكون بسلسلة ألكيلين وشطر كربوسيكليل استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه. يشير 'كربوسيكليل ألكينيل” إلى شطر له الصيغة -406٠-كريوسيكليل‏ حيث ‎Re‏ عبارة عن سلسلة ألكينيلين على النحو المبين أعلاه. ويكون بسلسلة ألكينيلين وشطر كربوسيكليل استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه. يشير "كريوسيكليل ألكوكسي" إلى شطر مرتبط من خلال ذرة أكسجين لها الصيغة-0- -0+!كربوسيكليل ‎Re Cua‏ عبارة عن سلسلة ألكيلين على النحو المبين أعلاه. ويكون بسلسلة ألكيلين وشطر كربوسيكليل استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه. بحسب الاستخدام في الطلب 0 الحالي؛ يشير ‎laid‏ تجاسمي حيوي لحمض كريوكسيلي" إلى مجموعة أو شق وظيفي يظهر خصائص فيزبائية؛ حيوية و/ أو كيميائية مماثلة لشق حمض كربوكسيلي. تضم أمثلة المتماثلات التجاسمية الحيوية للأحماض الكربوكسيلية؛ لكن بشكل غير ‎(Gran‏ ‏5 ا 0 ‎N, N‏ حل 0 0 ار | ور إل ل ا ار ‎Aon J‏ ادك اع اكد اف 80 م ذخ ‎N | N‏ ‎SEW‏ | 1 ض 1 ‎OH OH 0‏ 5 وما إلى ذلك. يشير "هالو" أو "هالوجين" إلى مجموعات استبدال برومو؛ كلورو؛ فلورو أو يودو. يشير 'فلوروألكيل" إلى شطر ألكيل؛ على النحو المبين أعلاه؛ به استبدال بواحد أو أكثر من شطور فلورو» على النحو المبين أعلاه؛ على سبيل المثال؛ تراي فلوروميثيل» داي فلوروميثيل؛ فلوروميثيل» 51526262( فلوروإيثيل»؛ 1 -فلوروميثيل-2-فلوروإيثيل؛ وما إلى ذلك. وقد يكون ‎eye‏ ‏0 ألكيل من شطر ‎July sh‏ استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه لمجموعة ألكيل.
يشير 'سيكليل غير متجانس" إلى شطر حلقي غير عطري ثابت مكون من 3 إلى 18 ذرة يشتمل على اثنتين إلى اثنتي عشرة ذرة كريون ومن واحدة إلى ست ذرات غير متجانسة مختارة من نيتروجين؛ أكسجين وكبريت. وما لم يتم بيان خلاف ذلك تحديداً في الوصف؛ يكون شطر سيكليل غير متجانس عبارة عن نظام ‎ls‏ أحادي الحلقة؛ ثنائي الحلقة؛ ثلاثي الحلقات أو رباعي الحلقات؛ حيث يمكن أن يضم أنظمة حلقية مدمجة أو مجسرة. ويمكن اختيارياً أكسدة الذرات غير
المتجانسة في شطر سيكليل غير متجانس. وتكون واحدة أو أكثر من ذرات النيتروجين؛ إن وجدت؛ اختيارياً رباعية. ويكون شطر سيكليل غير متجانس مشبعاً جزئياً أو كلياً. وقد يرتبط سيكليل غير متجانس بباقي الجزيء من خلال آية ذرة في الحلقة (الحلقات). تضم أمثلة شطور سيكليل غير متجانس هذه؛ لكن بشكل غير حصري؛ داي أوكسولانيل؛ ثاينيل[1 3]داي ثاينيل؛
0 «يكاهيدر وأيزوكوبنوليل» إيميدازولينيل» إيميدازوليدينيل» أيزوثيازوليدينيل» أيزوكسازوليدينيل؛ مورفولينيل» أوكتا هيدر وإندوليل» أوكتا هيدر وأيزوإندوليل» 2- أوكسوبيبرازينيل» 2 - أوكسوبيبربدينيل» 2- أوكسوبيروليدينيل» أوكسازوليدينيل» بيبريدينيل» بيبرازينيل» 4-بيبريدونيل؛ بيروليدينيل؛ بيرازوليدينيل» كوبنيوكليدينيل» ثيازوليدينيل» تتراهيدروفيوريل» تراي ثاينيل» تتراهيدروبيرانيل؛ ثيومورفولينيل» ثيامورفولينيل» 1 - أوكسو -ثيومورفولينيل» و1 1-داي أوكسو - ثيومورفولينيل. وما لم
5 .يتم بيان خلاف ذلك تحديداً في الوصف؛ يضم الاصطلاح "سيكليل غير متجانس" شطور سيكليل غير متجانس على النحو المبين أعلاه بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال مختارة من ‎(JST‏ ألكنيل؛ ألكينيل؛ هالو فلوروألكيل؛ أوكسو؛ ثيوكسو» سيانو؛ نيترو» أريل به استبدال اختياري؛ أرالكيل به استبدال اختياري؛ أرالكنيل به استبدال اختياري» أرالكينيل به استبدال اختياري» كربوسيكليل به استبدال اختياري؛ كربوسيكليل ألكيل به استبدال اختياري؛ سيكليل
0 غير متجانس به استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري؛ أريل غير متجانس به استبدال اختياري؛ ‎dol‏ غير متجانس ألكيل به استبدال اختياريء 088-ط4-؛ ‎~Rb-0OC(0O)-Ra‏ 078-(006)0-مطت ‎«~Rb-N(Ra)2 ~Rb-OC(0)-N(Ra)2‏ ‎«~Rb-C(O)N(Ra)2 «-Rb-C(O)ORa «-Rb-C(O)Ra‏ ‎«~Rb-N(Ra)C(O)Ra —Rb-N(Ra)C(O)ORa «-Rb-0O-Rc-C(O)N(Ra)2‏
‎t cua)-Rb-N(Ra)S(O)tRa 5‏ عبارة عن 1 أو 2(« ‎~Rb-S(O)tRa‏ (حيث ‎t‏ عبارة عن 1 أو 2(« ‎~Rb-S(O)tORa‏ (حيث ‎t‏ عبارة عن 1 أو 2) و ‎~Rb-S(O)tN(Ra)2‏ (حيث ‎t‏
عبارة عن 1 أو 2( حيث كل ‎Ra‏ على حدة عبارة عن هيدروجين؛ ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ فلوروألكيل؛ سيكلو ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ سيكلو ‎SOSH‏ (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي» أو تراي فلوروميثيل)؛ أريل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي, أو تراي فلوروميثيل)؛ أرالكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛
هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ سيكليل غير متجانس (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ سيكليل غير متجانس ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ أريل غير متجانس (به استبدال اختياري بهالوجين»؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ أو أريل غير متجانس ألكيل ‎a)‏
0 استبدال اختياري بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)» كل ‎RD‏ على حدة عبارة عن رابطة مستقيمة أو سلسلة ألكيلين أو ألكنيلين مستقيمة أو متفرعة» ‎Reg‏ عبارة عن سلسلة ألكيلين أو ألكنيلين مستقيمة أو متفرعة؛ وحيث لا يكون بكل من مجموعات الاستبدال أعلاه استبدال ما لم يتم بيان خلاف ذلك. يشير لاا-سيكليل غير متجانس" أو 'سيكليل غير متجانس مرتبط بذرة !ا" إلى شطر سيكليل غير
5 متجانس على النحو المبين أعلاه يحتوي على ذرة نيتروجين واحدة على الأقل وحيث تكون نقطة ربط شطر سيكليل غير متجانس بباقي الجزيء من خلال ذرة نيتروجين في شطر سيكليل غير متجانس. ويكون بشطر سيكليل غير متجانس المرتبط بذرة ‎N‏ استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه لشطور سيكليل غير متجانس. تضم أمثلة شطور سيكليل غير متجانس المرتبطة بذرة ‎N‏ ‏هذه؛ لكن بشكل غير ‎gran‏ 1-مورفولينيل» 1-بيبربدينيل» 1 -بيبرازينيل» 1 -بيروليدينيل؛
0 بيرازوليدينيل؛ إيميدازولينيل» وإيميدازوليدينيل. يشير '0-سيكليل غير متجانس" أو 'سيكليل غير متجانس مرتبط بذرة ©" إلى شطر سيكليل غير متجانس على النحو المبين أعلاه يحتوي على واحدة على الأقل ذرة غير متجانسة وحيث تكون نقطة ربط شطر سيكليل غير متجانس بباقي الجزيء من خلال ذرة كربون في شطر سيكليل غير متجانس. ويكون بشطر ©-سيكليل غير متجانس استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه
5 لشطور سيكليل غير متجانس. وتضم أمثلة شطور ©-سيكليل غير متجانس هذه؛ لكن بشكل غير
‎(gas‏ 2-مورفولينيل» 2- أو 3- أو 4-بيبريدينيل» 2-بيبرازينيل» 2- أو 3-بيروليدينيل» وما إلى ذلك. يشير 'سيكليل غير متجانس ألكيل" إلى شطر له الصيغة -40!-سيكليل غير متجانس حيث ‎RC‏ ‏عبارة عن سلسلة ألكيلين على النحو المبين أعلاه. إذا كان سيكليل غير متجانس عبارة عن سيكليل غير متجانس يحتوي على نيتروجين؛ يرتبط سيكليل غير متجانس اختيارياً بشطر ألكيل عند ذرة النيتروجين. ويكون بسلسلة ألكيلين من شطر سيكليل غير متجانس ألكيل استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه لسلسلة ألكيلين. ويكون ‎san‏ سيكليل غير متجانس من شطر سيكليل غير متجانس ألكيل استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه لمجموعة سيكليل غير متجانس. يشير 'سيكليل غير متجانس ألكوكسي" إلى شطر مرتبط من خلال ذرة أكسجين له الصيغة -0- 0 -©4اسيكليل غير متجانس ‎RC Gua‏ عبارة عن سلسلة ألكيلين على النحو المبين أعلاه. إذا كان سيكليل غير متجانس عبارة عن سيكليل غير متجانس يحتوي على نيتروجين؛ يرتبط سيكليل غير متجانس اختيارياً بشطر ألكيل عند ذرة النيتروجين. ويكون بسلسلة ألكيلين من شطر سيكليل غير متجانس ألكوكسي استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه لسلسلة ألكيلين. ويكون بجزءِ سيكليل غير متجانس من شطر سيكليل غير متجانس ألكوكسي استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه 5 ا لمجموعة سيكليل غير متجانس. يشير ‎dof‏ غير متجانس" إلى شطر مشتق من شطر حلقي عطري مكون من 3 إلى 18 ذرة يشتمل على اثنتين إلى سبع عشرة ذرة كريون ومن واحدة إلى ست ذرات غير متجانسة مختارة من نيتروجين؛ أكسجين وكبريت. بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ قد يكون شطر أريل غير متجانس عبارة عن نظام حلقي ‎gala]‏ الحلقة؛ ثنائي الحلقة؛ ثلاثي الحلقات أو ‎ely‏ الحلقات؛ 0 حيث تكون واحدة على الأقل من الحلقات في النظام الحلقي غير مشبعة بشكل كامل؛ أي تحتوي على نظام إليكتروني ‎«ila‏ غير ثابت 7 (40+2) وفقاً لنظرية ‎Hiickel‏ يضم أريل غير متجانس أنظمة حلقية مدمجة أو مجسرة. ويمكن اختيارياً أكسدة ذرة (ذرات) غير المتجانسة في شطر أريل غير متجانس. وتكون واحدة أو أكثر من ذرات النيتروجين؛ إن وجدت؛ اختيارياً رياعية. يرتبط أريل غير متجانس بباقي الجزيء من خلال أية ذرة من الحلقة (الحلقات). تضم أمثلة 5 مجموعات أريل غير متجانس؛ لكن بشكل غير حصري» أزيبينيل» أكريدينيل» بنزيميدازوليل؛
بنزاندوليل» 1 3-بنزوداي أوكسوليل» بنزوفيورانيل» بتزوكسازوليل» بنزو ‎«alg SLE]‏ بنزوثياديازوليل» بنزو[1[]0» 4] داي أوكسيبينيل» بنزو[1[]0 4]أوكسازينيل» 1 4-بنزوداي أوكساتيل» بنزونافثوفيورانيل» بنزوكسازوليل» بتزوداي أوكسوليل» بنزوديوكسينيل» بتزوبيرانيل؛ بنزوبيرانونيل» بنزوفيورائيل» بنزوفيورانونيل؛ بنزوثاينيل (بنزوثيوفينيل)؛ بنزوثاينو ]3 2-
#إبيريميدينيل»؛ بنزوترايازوليل؛ بنزو[4؛ 6]إيميدازو[1؛ 8-2]بيريدينيل؛ كربازوليل؛ سينولينيل؛ سيكلوينتا[0]بيريميدينيل» 6؛ 7-داي هيدرو -15١-سيكلوينتا[4؛‏ 5] ثاينو ]2 8-3 ]بيريميدينيل»؛ 5؛ 6-داي هيدروينزو[١ا]كينازولينيل»‏ 5؛ 6-داي هيدروينزو[ا]سينولينيل» 6 7-داي هيدرو ‎—H5=‏ ‏بنزو[6» 7 إسيكلوهبتا[1 6-2]بيريدازينيل» داي بنزوفيورانيل» داي بنزوثيوفينيل» فيورانيل؛ فيورانونيل» فيورو[3» 0-2]إبيريدينيل» 5؛ 6» 7 8 9» 10-هكسا هيدر وسيكلوأوكتا[0]بيريميدينيل»
0 5 6 7 8 9 10-هكساهيد روسيكلوأوكتا[إبيريدازينيل» ى 6 8 9 0-هكسا هيد روسيكلوأوكتا []بيربدينيل» أيزوثيازوليل» إيميدازوليل» إندازوليل؛ إندوليل» إندازوليل» أيزواندوليل» إندولينيل» أيزوإندولينيل» أيزوكوبنوليل؛ إندوليزينيل» أيزوكسازوليل» 5؛ 8-ميثانو-5؛ 6< 7( -تتراهيدروكينازولينيل» نافثيريدينيل» 1 6-نافثيريدينونيل» أوكساديازوليل؛ 2 -أوكسوأزنبينيل» أوكسازوليل» أوكسرانيل 5« 6 6 8 9 10« ‎~al0‏
5 أوكتاهيدروينزو []كينازولينيل» 1 -فينيل-11١-بيروليل»‏ فينازينيل» فينوثيازينيل» فيتوكسازينيل» فثالازينيل؛ بتيربدينيل» بيوربنيل؛ بيروليل» بيرازوليل» بيرازولو[3» 0-4]بيريميدينيل؛ بيريدينيل؛ بيريدو[3» 02- إبيريميدينيل» بيريدو[3» 4-4]بيريميدينيل» بيرازينيل» بيريميدينيل» بيريدازينيل» بيروليل» كينازوليتيل» كوبنوكسالينيل» كوبنولينيل» أيزوكوبنولينيل» تتراهيدروكوبنولينيل» 5« 6 7 8-تتراهيدروكينازولينيل» 5« 6؛ 7 5-تتراهيدروينزو[4؛ 5]ثاينو[0-2.3]بيريميدينيل؛ 6 7 8
0 9-تتراهيدرو -15١-سيكلوهبتا[45]ثاينو[2»‏ 0-3]بيريميدينيل» 5< 6 7 8-تتراهيدروبيريدو[4؛ 6-5]إبيريدازينيل» ثيازوليل» ثياديازوليل» ترايازوليل» تترازوليل» ترايازينيل؛ ثاينو[2» 3- 0]بيريميدينيل» ثاينو[3» 4-2]بيريميدينيل» ثاينو[2» 6-3]بريدينيل» وثيوفينيل (أي ثاينيل). وما لم يتم بيان خلاف ذلك تحديداً في الوصف؛ يضم الاصطلاح ‎df‏ غير متجانس" شطور أريل غير متجانس على النحو المبين أعلاه بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال
5 المختارة من ‎(JST‏ ألكنيل» ألكينيل» هالو» فلوروألكيل؛ هالوألكنيل؛ هالوألكينيل»؛ أوكسو؛ ثيوكسو» ‎sila‏ ¢ نيترو» أريل به استبدال اختياري» أرالكيل به استبدال اختياري» أرالكنيل به استبدال اختياري؛
أرالكينيل به استبدال اختياري» كريوسيكليل به استبدال اختياري؛ كريوسيكليل ألكيل به استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري»؛ أريل غير متجانس به استبدال اختياري؛ أريل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري؛ ‎«-Rb-OC(0)-N(Ra)2 «-Rb-OC(0)-ORa «-Rb-OC(O)-Ra «-Rb-ORa‏ ‎«-Rb-C(O)N(Ra)2 «-Rb-C(O)ORa «—Rb-C(O)Ra «-Rb-N(Ra)2 5‏
«~Rb-N(Ra)C(O)Ra «-Rb-N(Ra)C(O)ORa «-Rb-O-Rc—-C(O)N(Ra)2 1 ‏عبارة عن‎ t ‏(حيث‎ -Rb-S(O)tRa «(2 ‏عبارة عن 1 أو‎ t ‏(حيث‎ ~Rb-N(Ra)S(O)tRa t ‏عبارة عن 1 أو 2) و 8-5)0(181)88(2- (حيث‎ t ‏أو 2(« 5)0(10858-ط8- (حيث‎ ‏على حدة عبارة عن هيدروجين؛ ألكيل (به استبدال اختياري‎ Ra ‏عبارة عن 1 أو 2( حيث كل‎
0 بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ فلوروألكيل»؛ سيكلو ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ سيكلو ‎SOSH‏ (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي» أو تراي فلوروميثيل)؛ أريل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي» ميثوكسي, أو تراي فلوروميثيل)؛ أرالكيل (به استبدال اختياري بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ سيكليل غير متجانس (به استبدال اختياري
بهالوجين؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ سيكليل غير متجانس ألكيل (به استبدال اختياري بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ أريل غير متجانس (به استبدال اختياري بهالوجين»؛ هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)؛ أو أريل غير متجانس ألكيل ‎a)‏ ‏استبدال اختياري بهالوجين» هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ أو تراي فلوروميثيل)» كل ‎RD‏ على حدة عبارة عن رابطة مستقيمة أو سلسلة ألكيلين أو ألكنيلين مستقيمة أو متفرعة» ‎Reg‏ عبارة عن سلسلة
0 ألكيلين أو ألكنيلين مستقيمة أو متفرعة؛ وحيث لا يكون بكل من مجموعات الاستبدال أعلاه استبدال ما لم يتم بيان خلاف ذلك. يشير "لا-أريل غير متجانس” إلى شطر أريل غير متجانس على النحو المبين أعلاه يحتوي على ذرة نيتروجين واحدة على الأقل وحيث تكون نقطة ربط أريل غير متجانس الشطر بباقي الجزيء من خلال ذرة نيتروجين في أريل غير متجانس ‎hall‏ ويكون بشطر لا-أريل غير متجانس
5 ااستبدال اختياري على النحو المبين أعلاه لشطور أريل غير المتجانسة.
يشير '©-أريل غير متجانس" إلى شطر ‎Jul‏ غير متجانس على النحو المبين أعلاه وحيث تكون نقطة ربط شطر أريل غير متجانس بباقي الجزيء من خلال ذرة كريون في شطر أريل غير متجانس. ويكون بشطر ©-أريل غير متجانس استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه لشطور أريل غير متجانس.
يشير "أريل غير متجانس ألكيل" إلى شطر له الصيغة -40!-أريل غير متجانس» حيث ‎RC‏ عبارة عن سلسلة ألكيلين على النحو المبين أعلاه. إذا كان أريل غير متجانس عبارة عن أريل غير متجانس يحتوي على نيتروجين» يرتبط أريل غير متجانس اختيارياً بشطر ألكيل عند ذرة النيتروجين. ويكون بسلسلة ألكيلين من شطر أريل غير متجانس ألكيل استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه لسلسلة ألكيلين. يكون ‎gia‏ أريل غير متجانس من شطر ‎dof‏ غير متجانس ألكيل
0 استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه لمجموعة أريل غير متجانس. يشير ‎dl‏ غير متجانس ألكوكسي" إلى شطر مرتبط من خلال ذرة أكسجين لها الصيغة-0- -40!أريل غير متجانس؛ حيث ‎RC‏ عبارة عن سلسلة ألكيلين على النحو المبين أعلاه. إذا كان ‎uf‏ غير متجانس ‎Ble‏ عن أريل غير متجانس يحتوي على نيتروجين؛ يرتبط أريل غير متجانس اختيارياً بشطر ألكيل عند ذرة النيتروجين. ويكون بسلسلة ألكيلين من شطر أريل غير متجانس
5 ألكوكسي استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه لسلسلة ألكيلين. ويكون بجزءِ أريل غير متجانس من شطر ‎dif‏ غير متجانس ألكوكسي استبدال اختياري على النحو المبين أعلاه لمجموعة أريل غير متجانس. يمكن أن تحتوي المركبات التي يكشف عنها الطلب الحالي على واحد أو أكثر من النراكز غير المتماثلة ومن ثم قد يؤدي إلى وجود متشاكلات؛ مزدوجات تجاسم؛ وغير ذلك من الصور
0 الأيزومرية الفراغية التي يمكن تعريفها؛ على أساس الكيمياء الفراغية المطلقة؛ ك ()- أو (5)-. ما لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ تعتبر كافة الصور الأيزومرية الفراغية من المركبات التي يكشف ‎lie‏ ‏الطلب الحالي ضمن الكشف الحالي. حين تحتوي المركبات التي يصفها الطلب الحالي على روابط ألأكين مزدوجة؛ وما لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ يضم الكشف ‎all‏ الأيزومرية الهندسية 8 و2 (على سبيل ‎(Jl)‏ سيس أو ترنس). ‎cially‏ يضم الكشف كافة الأيزومرات الممكنة؛ وكذلك
5 صورها الراسيمية والنقية ضوئياً؛ وكافة الصور الصنوية أيضاً. يشير الاصطلاح "أيزومر هندسي"
٠ 2 4 ٠ ‏أو 2 (على سبيل المثال» سيس أو ترنس) من رابطة ألكين مزدوجة.‎ EB ‏إلى أيزومرات هندسية‎ ‏أيزومرات‎ die ‏يشير الاصطلاح "أيزومر مواضعي" إلى الأيزومرات الهيكلية حول حلقة مركزية؛‎ ‏ويارا- حول حلقة بنزين.‎ elise = gil ‏يشير 'مركب صنوي" إلى جزيء يمكن به إزاحة البروتون من ذرة بجزيء إلى ذرة أخرى من نفس‎ ‏وفى‎ ٠ ‏كمركبات صنوية‎ (Aas ‏وقد توجد المركبات الواردة فى الطلب الحالى » فى نماذج‎ ٠. ‏الجزيء‎ 5 ‏الظروف التي يمكن فيها التحويل إلى الصورة الصنوية؛ يوجد اتزان كيميائي بين المركبات‎ ‏الصنوية. تعتمد النسبة الدقيقة للمركبات الصنوية على العديد من العوامل؛ بما فى ذلك الحالة‎ : ‏الفيزيائية» درجة الحرارة؛ المذيب؛ والرقم الهيدروجيني. تضم بعض أمثلة التوزان الصنوي‎ ‏حوب حب حاب يب‎ ‏را ب حب م بسب‎ ‏ب‎ X XW XN
H HH H
X == XK JN — ‏ال‎ ‎NH, NH X ‏ب يد‎ Na
IN H
N ‏م م م‎
Ww N —=N, —=N,
N = NE ‏الل‎ hg NOT hig NH
N N ~ N HN ~ N N ~ N
NN ‏ال بصم‎
TH = ‏برحل بوك‎
N 7 >
N OH SAN
‏يعنى "اختياري " أو "اختيارياً” أن حدثاً أو ظرفاً يتم وصفه بعد ذلك قد لا يحدث وأن الوصف يضم‎ 1 0 ‏يحدث بها الحدث أو الظرف وأمثلة لا يحدثان بها. سبيل المثال؛ يعنى "أريل به استبدال‎ db
Sal ‏يحدث بها و و يحدثان بها بي يعني "اريل به‎ ‏اختياري" أن شطر أريل قد يكون أو لا يكون به استبدال وأن الوصف يضم شطور أريل التي بها‎ ‏استبدال وشطور أريل التي ليس بها استبدال.‎ ‏يضم 'ملح مقبول صيدلانياً” أملاح إضافة الحمض والقاعدة. ويضم ملح مقبول صيدلانياً من أي‎ ‏من المركبات المشتقة الحلقية غير المتجانسة التى بها استبدال التى يصفها الطلب الحالى أياً من‎ 15 ‏صور الأملاح المناسبة صيدلانياً. وتكون الأملاح المقبولة صيدلانياً المفضلة من المركبات التي‎
يصفها الطلب الحالي عبارة عن أملاح إضافة الحمض المقبولة صيدلانياً وأملاح إضافة القاعدة المقبولة صيدلانياً. يشير "ملح ‎dla)‏ الحمض المقبول صيدلانياً"إلى الأملاح التي تحتفظ بالفعالية الحيوية وخصائص القواعد الحرة؛ والتي لا تكون غير مرغوب فيها حيوياً أو بخلاف ذلك؛ والتي تتكون بأحماض غير عضوية ‎Jie‏ حمض هيدروكلوريك؛ حمض هيدرويروميك؛ حمض كبريتيك؛ حمض نيتريك؛ حمض فسفوريك؛ حمض هيدرويوديك» حمض هيدروفلوريك؛ حمض فسفوري؛ وما إلى ذلك. يضم هذا أيضاً الأملاح التي تتكون بأحماض عضوية ‎Jie‏ الأحماض الأليفاتية أحادية وثنائية الكريوكسيل؛ أحماض ألكانويك بها استبدال ‎canis‏ أحماض هيدروكسي ألكانويك؛ أحماض ألكان دايويك؛ الأحماض العطرية؛ أحماض سلفونيك الأليفاتية والعطرية؛ إلخ. وتضم؛ على سبيل المثال. حمض 0 أسيتيك» حمض تراي فلوروأسيتيك» حمض بروبيونيك» حمض جلايكوليك» حمض بيريوفيك؛ حمض أوكساليك» حمض ‎lle‏ حمض مالونيك؛ حمض سكسينيك؛ حمض فيوماريك»؛ حمض طرطريك؛ حمض سيتربك؛ حمض بنزويك؛ حمض سيناميك؛ حمض مانديليك» حمض ميثان سلفونيك؛ حمض إيثان سلفونيك» حمضم - تولوين سلفونيك؛ حمض ساليسيليك؛ وما إلى ذلك. تضم الأملاح التمثيلية على هذا النحو ‎clin I)‏ البيروكبريتات؛ البيكبريتات؛ مركبات الكبريتيت؛ 5 مركبات البيكبربتيت؛ مركبات النيترات؛ مركبات الفوسفات؛ مركبات الفوسفات أحادية الهيدروجين؛ مركبات الفوسفات ثنائية الهيدروجين؛ مركبات الميتافوسفات؛ مركبات البيروفوسفات؛ مركبات ‎cS)‏ مركبات البروميد؛ مركبات اليوديد؛ مركبات الأسيتات» مركبات تراي فلوروأسيتات؛ مركبات بروبيونات؛ مركبات كابريلات» مركبات أيزوبيوتيرات؛ مركبات أوكسالات؛ مركبات مالونات؛ مركبات سكسينات ‎(huge‏ مركبات سيباكات؛ مركبات فيومارات؛ مركبات ماليات؛ 0 مركبات مانديلات»؛ مركبات بنزوات؛ مركبات كلوروينزوات؛ مركبات ميثيل بنزوات» مركبات داي نيتروينزوات؛ مركبات فثالات؛ مركبات بنزين سلفونات؛ مركبات تولوين سلفونات؛ مركبات فينيل أسيتات؛ مركبات سيترات؛ مركبات لاكتات؛ مركبات مالات؛ مركبات طرطرات؛ مركبات ميثان سلفونات؛ وما إلى ذلك. كذلك يضم الكشف أملاح الأحماض الأمينية؛ ‎Jie‏ مركبات ‎(lim‏ ‏مركبات الجلوكونات؛ ومركبات جالاكتويورونات (انظرء على سبيل المثال : ‎Berge S.M. et‏ ‎al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 25‏
7 ) وبتم تضمينه في الطلب ‎Jal)‏ كمرجع بكامله). ويمكن تحضير أملاح إضافة الحمض
من المركبات القاعدية بملامسة صور القواعد الحرة مع كمية كافية من الحمض المرغوب فيه
لإنتاج الملح وفقاً للطرق والآليات ‎dill‏ لمن يتمتع بالمهارة في المجال.
يشير "ملح إضافة الحمض المقبول صيدلانياً” إلى الأملاح التي تحتفظ بالفعالية الحيوية وخصائص الأحماض الحرة؛ والتي لا تكون غير مرغوب فيها حيوياً أو بخلاف ذلك. ويتم تحضير الأملاح
من إضافة قاعدة غير عضوية أو قاعدة عضوية إلى الحمض الحر. ويمكن تكوين أملاح إضافة
القاعدة المقبولة صيدلانياً بالفلزات أو مركبات الأمين» مثل الفلزات الأرضية القاعدية والقلوية أو
مركبات الأمين العضوية. تضم الأملاح المشتقة من القواعد غير العضوية؛ لكن بشكل غير
حصري؛ أملاح الصوديوم؛ البوتاسيوم» الليثيوم» الآمونيوم؛ الكالسيوم؛ المغنسيوم؛ الحديد؛ الزنك؛
0 النحاس» المنجنيز؛ الألمنيوم وما إلى ذلك. تضم الأملاح المشتقة من القواعد العضوية؛ لكن بشكل غير ‎(Gran‏ أملاح مركبات الأمين الأولية؛ الثانوية؛ والثلاثية. مركبات الأمين التي بها استبدال ‎Lay‏ في ذلك مركبات الأمين التي بها استبدال الطبيعية؛ مركبات الأمين الحلقية وراتنجات التبادل الأيوني القاعدية؛ على سبيل المثال؛ أيزوبروبيل ‎cal‏ تراي ميثيل أمين» داي إيثيل أمين» تراي إيثيل أمين؛ تراي بروبيل أمين؛ إيثانول ‎(gla cual‏ إيثانول أمين» 2-داي ميثيل أمينوإيثانول» 2-
5 داي ‎Jil‏ أمينوإيثانول» داي سيكلوهكسيل أمين؛ لايسين؛ أرجينين؛ هيستيدين؛ كافايين؛ بروكايين؛» لا ل١-داي‏ بنزيل إيثيلين ديامين» كلورويروكايين؛ هيدرابامين»؛ كولين؛ بيتايين؛ إيثيلين ديامين؛ إيثيلين ديانيلين» لا١-ميثيل‏ جلوكامين» جلوكوزامين؛ ميثيل جلوكامين؛ ثيوبرومين؛ مركبات بيورين؛ بيبرازين؛ بيبريدين» ‎JN‏ بيبريدين؛ راتنجات بولي أمين وما إلى ذلك. انظر ‎Berge et al.‏ أعلاه.
0 بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ يتم استخدام "العلاج” أو ‎dalled‏ أو 'تلطيف" أو 'تخفيف" بشكل تبادلي في الطلب الحالي. تشير هذه الاصطلاحات إلى طريقة للحصول على نتائج مفيدة أو مرغوب فيها بما في ذلك لكن بشكل غير حصري فائدة علاجية و/ أو فائدة وقائية. تعني "الفائدة العلاجية" استئصال أو تخفيف الاضطراب الضمني الذي يتم علاجه. كذلك؛ يتم تحقيق فائدة علاجية باستئصال أو تخفيف واحد أو أكثر من الأعراض الفسيولوجية المرتبطة بالاضطراب
5 الضمني الملاحظ بحيث تتم ملاحظة تحسن لدى المريض؛ بغض النظر عن أن المريض قد يكون
ما يزال مصاباً بالاضطراب الضمني. للحصول على فائدة وقائية؛ يمكن إعطاء التركيبات لمريض يواجه احتمال الإصابة بمرض محدد؛ أو لمريض يشتكي من واحد أو أكثر من الأعراض الفسيولوجية لمرض؛ حتى على الرغم من أنه ريما لا يكون قد تم تشخيص هذا المرض. يشير "العقار الأولي" إلى مركب يمكن أن يتحول تحت الظروف الفسيولوجية أو من خلال الانحلال بالمذيب إلى مركب فعال حيوياً يصفه الطلب الحالي. وعلى هذا النحو؛ يشير الاصطلاح "عقار أولي" إلى مادة منتجة لمركب فعال حيوياً مقبول صيدلانياً. وقد يكون عقار أولي غير فعال عند إعطائه لخاضع للعلاج؛ لكن يتحول في جسم الكائن الحي إلى مركب فعال؛ على سبيل المثال؛ بالانحلال المائي. يوفر مركب العقار الأولي غالباً مزايا القابلية للذوبان» التوافق مع الأنسجة أو الإطلاق المؤجّل في كائن ثديي (انظرء على سبيل المثال؛ ‎Bundgard, H.,‏ .Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam) 0
Higuchi, T., et al., "Pro—drugs as Novel Delivery ‏تتم مناقشة العقاقير الأولية في‎
Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible
Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical ‏ويتم تضمين كل منهما في الطلب الحالي‎ Association and Pergamon Press, 1987 5 كمجع بالكامل. يضم الاصطلاح "عقار أولي" ‎df‏ مواد حاملة مرتبطة تساهمياً؛» حيث تطلق المركب الفعال في جسم الكائن الحي عند إعطاء هذا العقار الأولي لخاضع للعلاج ثديي. يمكن تحضير العقاقير الأولية من مركب فعال؛ كالذي يصفه الطلب الحالي؛ بتعديل المجموعات الوظيفية الموجودة في المركب الفعال بطريقة تؤدي إلى انقسام التعديلات؛ إما بالطرق الروتينية أو في جسم الكائن الحي؛ 0 إلى المركب الأبوي الفعال. تضم العقاقير الأولية مركبات ترتبط مجموعة هيدروكسي؛ أمينو أو ميركابتو بأية مجموعة تنقسم؛ عند إعطاء العقار الأولي من المركب الفعال إلى خاضع للعلاج ثديي؛ لتكوين مجموعة هيدروكسي حرء أمينو حر أو ميركابتو ‎ga‏ على الترتيب. تضم أمثلة العقاقير الأولية؛ لكن بشكل غير حصري؛ مشتقات أسيتات؛ فورمات وينزوات من الكحول أو مجموعات أمين الوظيفية في المركبات الفعالة وما إلى ذلك.
— 2 8 —
المركبات المشتقة الحلقية غير المتجانسة التى بها استبدال يصف الطلب الحالى مركبات مشتقة حلقية غير متجانسة بها استبدال عبارة عن مثبطات لإنزيم ديميثيلاز - 1 النوعى للايسين. تعتبر هذه المركبات؛ والتركيبات المشتملة على هذه ‎(lS pal‏ مفيدة في علاج السرطان والمرض الورمي. وتعتبر المركبات التي يصفها الطلب الحالي مفيدة في
علاج سرطان البروستاتاء سرطان الثدي؛ سرطان المثانة؛ سرطان الرئة و/ أو ورم ميلانيني وما إلى ذلك. يوفر أحد النماذج مركباً له البنية التي لها الصيغة (ا)؛ أو ‎ale‏ مقبولاً صيدلانياً منه؛ ‎NC Me‏ ‎NN 2‏ ‎Y‏ ل ار 0 0( ‎Cus‏ ‎W2 W1 10‏ يتم اختيارهما على حدة من لاك ‎«C-H‏ أو ‎¢«C-F‏ ‎X‏ يتم اختيارها من هيدروجين؛ ألكيل به استبدال اختياري؛ سيكلو ألكيل به استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال اختياري؛ سيكلو ألكيل ألكيل به استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري؛ ‎JSUT‏ به استبدال اختياري؛ أريل غير متجانس ألكيل به
استبدال اختياري» أريل به استبدال اختياري؛ أو ‎dol‏ غير متجانس به استبدال اختياري؛
‎Y 5‏ يتم اختيارها من هيدروجين؛ هالوجين؛ ألكيل به استبدال اختياري؛ أو سيكلو ألكيل ألكيل به
‏استبدال اختياري؛ و
‎-0- ‏يتم اختيارها من مجموعة بها استبدال اختياري مختارة من اا-سيكليل غير متجانس؛‎ Z ‏؛-(1/18)-‎ SI-N(H)~ ‏-(11)1-سيكليل غير متجانس ألكيل»‎ «Jl ‏سيكليل غير متجانس‎ ‏أو -(11)1/6-سيكليل غير متجانس ألكيل.‎ Jf
يوفر نموذج ‎AT‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎W2‏ عبارة عن 0-11. ويوفر نموذج ‎AT‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎ol)‏ حيث ‎WI‏ ‏عبارة عن 0-5. ويوفر نموذج ‎AT‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة (ا)؛ حيث 1//ا عبارة عن 0-11. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎ol)‏ حيث ‎WI‏ عبارة عن ‎N‏
ويوفر نموذج ‎AT‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة (!)؛ حيث ‎X‏ عبارة عن ‎dof‏ به استبدال اختياري؛ أو أريل غير متجانس به استبدال اختياري. ويوفر نموذج ‎AT‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة (!)؛ حيث ‎X‏ عبارة عن أريل به استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة
‎ol) 0‏ حيث ‎X‏ عبارة عن أريل به استبدال اختياري؛ ويكون ‎dl‏ الذي به استبدال اختياري عبارة عن فينيل به استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎ol)‏ حيث ‎X‏ عبارة عن أريل غير متجانس به استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎ol)‏ حيث ‎X‏ عبارة عن أريل غير متجانس به استبدال اختياري؛ ‎ging‏ اختيار
‏5 الأريل غير المتجانس الذي به استبدال اختياري من بيريدينيل به استبدال اختياري؛ بيريميدينيل به استبدال اختياري» بيرازينيل به استبدال اختياري؛ بيرازوليل به استبدال اختياري؛ إندازوليل به استبدال اختياري» آزا إندازوليل به استبدال اختياري» أيزوإندازوليل به استبدال اختياري؛ إندوليل به استبدال اختياري؛ أو آزا إندوليل به استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎ol)‏ حيث 2 عبارة عن -
‏0 -0ميكليل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة (ا)؛ حيث ‎Z‏ عبارة عن -0-سيكليل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري؛ مجموعة سيكليل غير متجانس ألكيل لها الصيغة ‎—Re-‏ سيكليل غير متجانس»؛ ‎Re‏ ‏عبارة عن سلسلة 01-03 ألكيلين بها استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة )1( حيث ‎Z‏ عبارة عن -0-سيكليل غير متجانس ألكيل به
استبدال اختياري؛ ويكون لمجموعة سيكليل غير متجانس ألكيل الصيغة -40٠-سيكليل‏ غير متجانس» ‎Rey‏ عبارة عن سلسلة ‎C1‏ ألكيلين به استبدال اختياري. ويوفر نموذج ‎AT‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎ol)‏ حيث ‎Z‏ عبارة عن -0-سيكليل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري؛ ويكون لمجموعة سيكليل غير متجانس ألكيل الصيغة -40ا-سيكليل غير متجانسء ويكون سيكليل غير المتجانس عبارة عن سيكليل غير متجانس به استبدال اختياري يحتوي على النيتروجين مكون من 4 5» 6» أو 7 ذرات. ويوفر نموذج ‎AT‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎ol)‏ حيث ‎Ble Z‏ عن - -(11)لالسيكليل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري. ويوفر نموذج ‎AT‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة )1( حيث ‎Z‏ عبارة عن -(11)11-سيكليل غير متجانس ألكيل 0 به استبدال اختياري؛ ويكون لمجموعة سيكليل غير متجانس ألكيل الصيغة -40٠-سيكليل‏ غير متجانس» ‎Rey‏ عبارة عن سلسلة 01-63 ألكيلين به استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة (ا)؛ حيث ‎Z‏ عبارة عن -(1!)1-سيكليل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري؛ ويكون لمجموعة سيكليل غير متجانس ألكيل الصيغة - -06+اسيكليل غير متجانس» و46 عبارة عن سلسلة 1© ألكيلين به استبدال اختياري. ويوفر نموذج 5 آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎ol)‏ حيث ‎Z‏ عبارة عن -(1)1١-سيكليل‏ غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري؛ ويكون لمجموعة سيكليل غير متجانس ألكيل الصيغة - -0+اسيكليل غير متجانس؛ ويكون سيكليل غير متجانس عبارة عن سيكليل غير متجانس به استبدال اختياري يحتوي على النيتروجين مكون من 4 5 6» أو 7 ذرات. ويوفر نموذج ‎AT‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎ol)‏ حيث ‎Ble Z‏ عن - 0 -(108)لاسيكليل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎ol)‏ حيث ‎le Z‏ عن -(1)106-سيكليل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري؛ ويكون لمجموعة سيكليل غير متجانس ألكيل الصيغة -40ا-سيكليل غير متجانس» ‎Rey‏ عبارة عن سلسلة 01-63 ألكيلين به استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎ol)‏ حيث ‎Z‏ عبارة عن -(1)1/6١-سيكليل‏ 5 غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري؛ ويكون لمجموعة سيكليل غير متجانس ألكيل الصيغة -
-0+اسيكليل غير متجانس» ‎Rey‏ عبارة عن سلسلة 61 ألكيلين بها استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎ol)‏ حيث ‎Z‏ عبارة عن - -(1/6)لاسيكليل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري؛ ويكون لمجموعة سيكليل غير متجانس ألكيل الصيغة-406- سيكليل غير متجانس؛ ويكون سيكليل غير متجانس عبارة عن سيكليل غير متجانس به استبدال اختياري يحتوي على نيتروجين مكون من 4؛ 5؛ 6؛ أو 7 ذرات.
ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎ol)‏ حيث 2 عبارة عن ا١-سيكليل‏ غير متجانس به استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة (ا)؛ حيث 2 عبارة عن لا-سيكليل غير متجانس به استبدال اختياري؛ وا١-سيكليل‏ غير المتجانس الذي به استبدال اختياري عبارة عن لا١ا-سيكليل‏ غير متجانس مكون
0 من 4 5؛ 6؛ أو 7 ذرات. ويوفر نموذج ‎HAT‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎Cua (1)‏ > عبارة عن ا١-سيكليل‏ غير متجانس به استبدال اختياري؛ ويكون ا١-سيكليل‏ غير المتجانس الذي به استبدال اختياري عبارة عن ‎JN‏ غير متجانس مكون من 6 ذرات. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎ol)‏ حيث 2 عبارة ‎“Noe‏ ‏سيكليل غير متجانس به استبدال اختياري ؛ ويكون ‎WSN‏ غير متجانس الذي به استبدال
5 اختياري عبارة عن بيبريدين به استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎ol)‏ حيث 2 عبارة عن ا١-سيكليل‏ غير متجانس به استبدال اختياري؛ ويكون لاا-سيكليل غير المتجانس الذي به استبدال اختياري عبارة عن بيبريدين به استبدال اختياري؛ ويكون بيبريدين الذي به استبدال اختياري عبارة عن 4- أمينوبيبريدين به استبدال اختياري.
0 ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎ol)‏ حيث ‎Y‏ عبارة عن هيدروجين. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎ol)‏ حيث ‎Y‏ ‏عبارة عن هالوجين. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة (ا)؛ حيث 7 عبارة عن سيكلو ألكيل ألكيل به استبدال اختياري.
— 3 2 — ويوفر نموذج ‎AT‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ble Y‏ عن ‎JI‏ به استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎ol)‏ حيث ‎Y‏ عبارة عن ألكيل به استبدال اختياري» ويكون ألكيل الذي به استبدال اختياري عبارة ‏عن ‎C1-C3‏ ألكيل به استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً ‏5 الذي له الصيغة ‎(I)‏ حيث 7 عبارة عن ألكيل به استبدال اختياري؛ ويكون ألكيل الذي به استبدال ‏اختياري عبارة عن 01 ألكيل به استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول ‏صيدلانياً الذي له الصيغة ‎)١(‏ حيث 7 عبارة عن ألكيل به استبدال اختياري؛ ويكون ألكيل الذي ‏به استبدال اختياري عبارة عن مجموعة ميثيل. ‏يوفر أحد النماذج مركباً له البنية التي لها الصيغة (!!)؛ أو ملحاً مقبولاً صيدلانياً منه؛ ‎NC Me
XN N
Dak
S
‎0 X 10 ‎Cus ‎W2 3, 1‏ يتم اختيارهما على حدة ‎(C-H (N‏ أو +-0؛ ‎X‏ يتم اختيارها من هيدروجين؛ ألكيل به استبدال اختياري؛ ألكوكسي به استبدال اختياري؛ ألكيل ‏أمينو به استبدال اختياري؛ ألكينيل به استبدال اختياري؛ سيكلو ألكيل به استبدال اختياري ألكينيل؛ (يكلو ألكيل ألكيل) ألكينيل به استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانس ألكينيل به استبدال ‏اختياري» (سيكليل غير متجانس ألكيل) ألكينيل به استبدال اختياري» أريل به استبدال اختياري؛ أو ‎dl‏ غير متجانس به استبدال اختياري؛ و ‎-0)0(- ‏سيكليل غير متجانس؛‎ N= ‏يتم اختيارها من مجموعة بها استبدال اختياري مختارة‎ Z ‏-لااسيكليل غير متجانس؛ -0- سيكليل غير متجانس ألكيل؛ -(11)1- سيكليل غير متجانس 0 ألكيل.-(1)ل١-‏ ألكيل» ‎-N(Me)—‏ ألكيل؛ أو -(11)1/16-سيكليل غير متجانس ألكيل.
ويوفر نموذج ‎AT‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎(Il)‏ حيث ‎W2‏ عبارة عن ‎.C-H‏ ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎oll)‏ حيث 1/0/1 عبارة عن ‎.C-F‏ ويوفر نموذج ‎AT‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة (اا)؛ حيث 1//ا عبارة عن 0-11. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له
الصيغة ‎(Il)‏ حيث ‎WI‏ عبارة عن ‎N‏ ‏ويوفر نموذج ‎AT‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة (ا!)؛ حيث ‎X‏ عبارة عن أريل به استبدال اختياري؛ أو أريل غير متجانس به استبدال اختياري. ويوفر نموذج ‎AT‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة (ا!)؛ حيث ‎X‏ عبارة عن أريل به استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة
0 (ال)» حيث ‎X‏ عبارة عن أريل به استبدال اختياري» ويكون أريل الذي به استبدال اختياري عبارة عن فينيل به استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة (ا!)؛ حيث ‎X‏ عبارة عن أريل غير متجانس به استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎oll)‏ حيث ‎X‏ عبارة عن أريل غير متجانس به استبدال اختياري؛ ‎gig‏ اختيار
5 الأريل غير المتجانس الذي به استبدال اختياري من بيريدينيل به استبدال اختياري؛ بيريميدينيل به استبدال اختياري» بيرازينيل به استبدال اختياري؛ بيرازوليل به استبدال اختياري؛ إندازوليل به استبدال اختياري» آزا إندازوليل به استبدال اختياري» أيزوإندازوليل به استبدال اختياري؛ إندوليل به استبدال اختياري؛ آزا إندوليل به استبدال اختياري؛ بنزيميدازوليل به استبدال اختياري؛ أو آزا بنزيميدازوليل به استبدال اختياري.
ويوفر نموذج ‎AT‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎(Il)‏ حيث ‎Ble X‏ عن ألكينيل به استبدال اختياري؛ سيكلو ألكيل به استبدال اختياري ألكينيل» (سيكلو ألكيل ألكيل) ألكينيل به استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانس ألكينيل به استبدال اختياري؛ أو (سيكليل غير متجانس ألكيل) ألكينيل به استبدال اختياري.
ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة (!!)؛ حيث ‎Z‏ عبارة عن - 0-سيكليل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎oll)‏ حيث 2 عبارة عن-0-سيكليل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري؛ ويكون لمجموعة سيكليل غير متجانس ألكيل الصيغة -0-سيكليل غير متجانس؛ وه عبارة عن سلسلة 01-03 ألكيلين به استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎(Il)‏ حيث 2 عبارة عن -0-سيكليل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري؛ ويكون لمجموعة سيكليل غير متجانس ألكيل مجموعة لها الصيغة -40٠-سيكليل‏ غير متجانس»؛ و60 عبارة عن سلسلة ‎C1‏ ألكيلين بها استبدال اختياري. يوفر نموذج ‎AT‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎(Il)‏ حيث ‎Z‏ عبارة عن-0-سيكليل غير متجانس 0 ألكيل به استبدال اختياري؛ ويكون لمجموعة سيكليل غير متجانس ألكيل الصيغة -40٠-سيكليل‏ غير متجانس؛ ويكون سيكليل غير المتجانس عبارة عن سيكليل غير متجانس به استبدال اختياري يحتوي على نيتروجين مكون من ‎ed‏ 5؛ 6؛ أو 7 ذرات. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة (!!)؛ حيث ‎Z‏ عبارة عن - -(11)لالسيكليل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري. ويوفر نموذج ‎AT‏ المركب أو الملح 5 المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎oI)‏ حيث ‎Z‏ عبارة عن -(11)01-سيكليل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري؛ ويكون لمجموعة سيكليل غير متجانس ألكيل الصيغة -40ا-سيكليل غير متجانس» ‎Rey‏ عبارة عن سلسلة 01-03 ألكيلين بها استبدال اختياري. ويوفر نموذج ‎Al‏ ‏المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎(Il)‏ حيث ‎Z‏ عبارة عن -(1)01١-سيكليل‏ غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري؛ ويكون لمجموعة سيكليل غير متجانس ألكيل الصيغة - 0 -88 سيكليل غير متجانس» ‎Res‏ عبارة عن سلسلة ‎C1‏ ألكيلين بها استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة (ا!)؛ ‎Cua‏ 2 عبارة عن - -(11)لاسيكليل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري؛ ويكون لمجموعة سيكليل غير متجانس ألكيل الصيغة -40ا-سيكليل غير متجانس؛ ويكون سيكليل غير المتجانس عبارة عن سيكليل غير متجانس به استبدال اختياري يحتوي على نيتروجين مكون من 4؛ 5؛ 6؛ أو 7 ذرات.
ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة (!!)؛ حيث ‎Z‏ عبارة عن - -(1/6)لااسيكليل غير متجانس ألكيل. ويوفر نموذج ‎HAT‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎(Il)‏ حيث ‎Z‏ عبارة عن -(1)1/8-سيكليل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري؛ ويكون لمجموعة سيكليل غير متجانس ألكيل الصيغة -40-سيكليل غير متجانس»؛ ‎Rey‏ عبارة عن سلسلة 63©-61)لكيلين بها استبدال اختياري. ويوفر نموذج ‎AT‏ المركب أو الملح المقبول
صيدلانياً الذي له الصيغة ‎(Il)‏ حيث 2 عبارة عن -(11)1/6-سيكليل غير متجانس ألكيل به استبدال اختياري؛ ويكون لمجموعة سيكليل غير متجانس ألكيل الصيغة -40٠-سيكليل‏ غير متجانس» ‎Re‏ عبارة عن سلسلة 01 ألكيلين بها استبدال اختياري. ويوفر نموذج ‎AT‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة (!!)؛ حيث ‎Z‏ عبارة عن -(11)1/8-سيكليل غير متجانس
0 ألكيل به استبدال اختياري؛ ويكون لمجموعة سيكليل غير متجانس ألكيل الصيغة ‎-٠40-‏ سيكليل غير متجانس؛ ويكون سيكليل غير المتجانس عبارة عن سيكليل غير متجانس به استبدال اختياري يحتوي على نيتروجين مكون من ‎ed‏ 5؛ 6؛ أو 7 ذرات. ويوفر نموذج ‎AT‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎(Il)‏ حيث 2 عبارة عن ا١-سيكليل‏ غير متجانس به استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول
5 صيدلانياً الذي له الصيغة ‎oll)‏ حيث ‎Z‏ عبارة عن ‎JN‏ غير متجانس به استبدال اختياري؛ ويكون ل١-سيكليل‏ غير المتجانس الذي به استبدال اختياري عبارة عن ‎GEN‏ غير متجانس مكون من 4؛ 5؛ 6؛ أو 7 ذرات. ويوفر نموذج ‎AT‏ المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة (اا)» حيث ‎Z‏ عبارة عن ‎WSN‏ غير متجانس به استبدال اختياري؛ ويكون ‎Jim N‏ غير المتجانس الذي به استبدال اختياري عبارة عن اا-سيكليل غير متجانس مكونة من 6 ذرات.
0 ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎(ll)‏ حيث 2 عبارة عن ا١-سيكليل‏ غير متجانس به استبدال اختياري؛ ويكون لاا-سيكليل غير المتجانس الذي به استبدال اختياري عبارة عن بيبريدين به استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎(Il)‏ حيث 2 عبارة عن لا-سيكليل غير متجانس به استبدال اختياري؛ ويكون لاا-سيكليل غير المتجانس الذي به استبدال اختياري عبارة عن بيبريدين به استبدال
5 اختياري» ويكون بيبريدين به استبدال اختياري عبارة عن 4- أمينوبيبريدين به استبدال اختياري.
— 6 3 — ويوفر نموذج آخر المركب ‎of‏ الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة ‎(Il)‏ حيث ‎Z‏ عبارة عن - -ل1-(2)0سيكليل غير متجانس به استبدال اختياري. ويوفر نموذج آخر المركب أو الملح المقبول صيدلانياً الذي له الصيغة (ا!)؛ حيث ‎Z‏ عبارة عن -اا-(0)©-سيكليل غير متجانس به استبدال اختياري؛ ويكون ل١-سيكليل‏ غير المتجانس الذي به استبدال اختياري عبارة عن بيبريدين به استبدال اختياري. في بعض النماذج؛ يكون للمركب المشتق الحلقي غير المتجانس الذي به استبدال والذي يصفه الطلب الحالي البنية التي يقدمها الجدول 1. جدول 1 مثال الكيميائي ‎Na‏ : ‎A 2‏ 4-[2-(4-أمينوبيبريدين-1- ‎N‏ يل)-5-(1-ميثيل-11])- د اسريل 5 . إندازول-5-يل)-1؛ 3- ‎N 7‏ ‎h‏ ثيازول -4- يل ]بنزونيتريل جا سيس-4-(2- 85 ل ‎J‏ (ديكاهيدروبيرولو[3؛ ‎[d=4‏ ‎Y—N NH‏ | . 5 أزيبين -6-يل5-4-(1- ‎N / . H 2‏ - ‎ly‏ ميقيل-11١-إندازول‏ -5- يل)-1؛ 3-ثيازول-4-يل) بنزونيتريل
جا 4-[2-(4- أمينوبيبريدين-1- 0 يل)-5-(1-ميثيل-41)- ‎aa 3‏ لل بيرولو[2» 0-3إبيريدين -5- ‎1-{d NZ‏ 3-ثيازول-4- يل ]بن زونيتريل جا 21-4-(4- أمينوبيبريدين -1- 1 يل)-5-(1-ميثيل-111- ‎INO 4‏ هم بيرازولو[3» 0-4بيريدين - ‎{dS Li‏ 3-ثيازول-4- يل ]بن زونيتريل جا 4-(2-(2؛ 8- ‎N‏ الج ديازاسبيرو[4.5]ديكان -8- ‎HI dia 1)-5-{0s LN XC 5‏ ‎y ®‏ إندازول-5-يل)-1؛ 3- ثيازول-4-يل) بنزونيتريل ‎AN‏ 5[1-4-(1-ميثيل-111- 2 إندازول-5-يل)-2- ‎<d ell‏ 8 ; ([اوكتاهيدرو-11١-بيرولو[3؛‏ ‎(J‏ ) 2-مإبيريدين-5-يل1-4؛ 3- ثيازول -4-يل]بتزونيتريل
جا ‎~H1-Jiue1)-5]-4‏ ‏“لم ‎J N‏ إندازول -5-يل)-2- با ‎i"‏ ‎a 7‏ | 3 (اوكتاهيدرو-11ا-بيرولو[3؛ 7 ‎N‏ ‎N‏ 6-4 إبيريدين -5-يل)-1؛ 3- تيازول -4-يل ]بن زونيتريل ‎N‏ ءِ > 21-4-(4-أمينوبيبريدين -1- ,_ ل ذ © يل)-5-(1-ميثيل-1-111؛ ‎N NH,‏ ® 0 3-بنزوديازول-5-يل)-1؛ ‎h‏ 3-تيازول -4-يل]بنزونيتريل جا 4-[2-(4-أمينوبيبريدين -1- يل)-5-(3-ميثيل-43]- سبل ‎a ’‏ جب إيميدازو[4» 0-5]بيريدين - / م " 6>يل)-1؛ 3-ثيازول-4- يل ]بن زونيتريل ‎dows) IN‏ ‎[d=4 3] slg mg uals} © N Hi‏ ‎NH‏ زبلا . ‎ba CP‏ ا ا أزيبين -6-يل5-4-(1- ® ¢ ميقيل-1-111؛ 3- العا بنزوديازول-5-يل)-1؛ 3- ثيازول-4-يل) بنزونيتريل
جا سيس-4-(2- : 1 إديكاهيدروبيرولو[3) 4-ل] “أل لل أزييين-6-يل)-5-(1- 0 ا ص ّ ميثيل-11ا-بيرازولو[3؛ 4- #لبيريدين-5-يل)-1؛ 3- ثيازول-4-يل) بنزونيتريل جا 2[1-4-(4-أمينوبيبريدين-1- 1 يل)-5-[1-(2» 2 2-تراي ‎N FO‏ فلوروإيثيل)-11١-بيرازول‏ -4- ‎NET ET Sa‏ 3-تيازول-4- يل ]بن زونيتريل جا 4-(2-إديكا هيدروبيرولو[3؛ 4-ل] أزيبين-6-يل)5-4- ‎ia Qo‏ ل [1-(2» 2» ‎S52‏ ‏3 1 عي ‎rd‏ فلوروإيثيل)-111-بيرازول -4- يل]-1» 3-ثيازول-4-يل) بنزونيتريل ‎NS‏ 4-(5-[1-(سيكلوبروبيل \ ميثيل)-111-بيرازول-4- ‎N FO,‏ يل]-2-لديكاهيدروبيرولو[3؛ ‎[d-4 as‏ أزيبين-6-يل)-1؛ 3- تيازول -4-يل)بنزونيتريل
جا 4-(5-[1-(سيكلوبروبيل : \ ميثيل)-11-بيرازول-4- ‎NH‏ إل ) معلل يل]-2-إديكا هيدروبيرولو[3؛ ‎N‏ ‎[d-4 4 N‏ أزببين-6-يل1-4؛ 3- تيازول -4-يل)بنزونيتريل جا 2(4-[(3)-3- ‎J \ 7‏ أمينوبيبريدين -1 -كربونيل]- ‎—H1= اقيمحا١- N 5 N‏ _ ‎«(1-H1-déwe1)-5 ¢ ® OL 16‏ 3 ‎N 2‏ / بنزوديازول-5-يل)-1؛ 3- تيازول -4-يل)بنزونيتريل 2 جا 4-(2-[(53)-3- ‎i \ 7‏ أمينوبيبريدين -1 -كريونيل]- ‎thee 1\— N 5 N‏ -1لا-1 د 17 سن ® ¢ 5-(1-ميثيل-1-141؛ 3 ‎N 2‏ / بنزوديازول-5-يل)-1؛ 3- تيازول -4-يل)بنزونيتريل ‎NS‏ 2[1-4-(4-أمينوبيبريدين-1- تملا ‎J‏ كريونيل)-5-(1-ميثيل- 18 5 5 ® 0 1-1 3-بنزوديازول-5- ‎N‏ ‎1-(Us / NH,‏ 3-ثيازول-4- يل ]بن زونيتريل جا ‎-3-(R3)]-2}-4‏ ‏9 بل ‎J‏ أمينوبيبريدين -1 -كربونيل]- 19 ملا ‎Om‏ »© 5-(4-ميثيل فينيل)-1, 3- 2 " ثيازول -4-يل )بن زونيتريل
— 1 4- جا ‎-3-(R3)]-2}-4‏ ‏9 بل أمينوبيبريدين -1 -كريونيل]- 12 نملا | \ ‎N‏ 5 > ا 4 5-(3-مبيريدين -6-يل1-4؛ ‎N Ne WINH,‏ / 3ثيازول -4-يل)ُبتزونيتريل جا 2(4-[(3)-3- 2 بل أمينوبيبريدين -1 -كريونيل]- ‎p {‏ َآ ليبرد : ‎NTS N‏ 11-5-)2 2 2-ترراى 21 وف ٌ ‎NE‏ كي ,| ا فلوروإيثيل)-11١-بيرازول‏ -4- يل]-1» 3-ثيازول-4- يل )بن زونيتريل جا 2(4-[(3)-3- ‎N 0‏ أمينوبيبريدين-1 -كريونيل]- نملا مينوبيبريدين- 1 15057 ‎NT Oo | 2‏ 11-5 (سيكلوبروبيل ميثي)- ‎or‏ “ا > 1ا-بيرازول-4-يل]-1؛ 3- ثيازول -4-يل)بنزونيتريل ‎AN‏ 4--(4-أمينوبيبريدين -1- ا يل)-5-(3-هيد ‎Sy‏ 3 مسرل ض ‎ve i 23‏ _ ميثيل بيوت-1 ‎“(Arlo‏ ‏2 ‎ol HO‏ 3-ثيازول-4- يل ]بن زونيتريل ‎NS‏ . > 21-4-(4- أمينوبيبريدين -1- ‎N‏ -5-(3- -34- 24 وسيل ‎Sr‏ [ يل) 5-(3-هيدروكسي 3 ‎Ho f°‏ ميثيل بيوت-1-اين -1-يل)- 1 3-ثيازول -4-
٠ 4 2 ٠ ‏ناس‎ ‎-1- ‏2[1-4-(4-أمينوبيبريدين‎ NS ‏ا يل)-5-(3-ميثيل-113-‎
Oe ‏إيميدازو[4» 0-5إبيريدين-‎ AAS =| as ¢ 1, ‏3-ثيازول-4-‎ «1-{L-6 N N ‏يل]-2- فلو روينزونيتريل‎ ٍِ F -1- ‏أمينوييبريدين‎ -4(-4[-4 NC NH, ‏يل)-1-(4-سيكلوبروبيل‎ N J 26 - ‏فينيل)-6- أوكسوبيربميدين‎ N J ‏2-يل]-2-فلوروينزونيتريل‎ © «4 3 32 «1)-4]-4 E
NC H
-a7 {7 6
N N
-2 ‏أوكتاهيدروبيرولو[3»‎ 1 ‏#إبيريدين-5-يل)-1-(4-‎ AJ 1 27 ‏سيكلويروييل فينيل)-6-‎ ‏أوكسوبيريميدين -2-يل]-2-‎ ‏فلوروبنزونيتريل‎ ‎4 3 3 3 1-4-4 | H
NC
-a7l J] 6 ‏ارالك‎ N -4 ‏أوكتاهيدروبيرولو[3‎ J 28 ‏©إبيريدين -5-يل)-1-(4-‎ AJ 0 ‏سيكلويروييل فينيل)-6-‎
٠ 4 3 ٠ ‏أوكسوبيريميدين -2-يل]-2-‎ ‏فلوروينزونيتريل‎ ‏4-[1-(4-سيكلوبروبيل‎ 7 :
NC
-8 ‏الك فينيل)-4-(2؛‎
NN
-8- ‏ديازاسبيرو [4.5إديكان‎ J 29 -2- ‏يل)-6- أوكسوبيريميدين‎ JJ 1 ‏يل]-2- فلو روينزونيتريل‎ ‏أمينوبيبريدين-1-‎ -4(-4[-4 7 ‏أمينوبيبريدين‎ -4( 41 NC NH, ‏يل)-1-(3-فلورو-4-‎ AJ ‏صو‎ ‏فينيل)-6-‎ Se 5 N ‏كل‎ 30 ‏أوكسوبيريميدين -2-يل]-2-‎ JJ 06 ‏فلوروينزونيتريل‎ ‎-1 - ‏أمينوبيبريدين‎ -4(-4[-4 7
Te NC NH, ‏يل)-1-(2-ميثيل إندازول-‎ N ©! ٍ 2 31 _ ‏5-يل) -6-أوكسوبيريميدين‎ N ~~ —N ‏2-يل]-2 - فلو روينزونيتريل‎ ©) 0 -1- ‏4-[4-(4-أمينوبيبريدين‎ 1 ‏أمينوبيبريدين‎ -4( NC NH, ‏يل)-1-(4-ميثوكسي‎ N Oy . 7 | 32 - ‏فينيل)-6- أوكسوبيريميدين‎ N ‏2-يل]-2 - فلو روينزونيتريل‎ JT 0
— 4 4 — ‎F‏ ‏ان ال ‎NN‏ ‎i J 33‏ يل)-1-(4-سيكلويروبيل - ‎JJ 0‏ 3 فلو روفينيل)-6- -أوكسو 2 جا 2[1-4-(4-أمينوبيبريدين -1- ‎Sr He‏ ّ يل)-5-(2-ميثيل-12- 34 5 .© = إندازول -5-يل)بيرازين -2- > 8 يل1-4؛ 3-ثيازول-4- يل ]بن زونيتريل في بعض النماذج؛ يكون للمركب الحلقي غير المتجانس الذي به استبدال الذي يصفه الطلب الحالي البنية التي يوفرها جدول 2. جدول 2 جا ‎NR‏ ‎N 9‏ ‎Hz = Hz‏ مل بلا إ ‎x CS 8‏ ‎XJ‏ 0 ‎NTN N‏ ‎o no‏ جلا جلا ‎N 9 N‏ ‎[=O baal‏ ‎x CS 8‏ 2 7 ‎N N‏ لامعا 2[
— 4 5 —
AN NR x Hz baa Ha > 5 > 5 iG iC
MeHN™ N MeHN ‏ال مل‎ IO
XY S =
A 2 A N°
N
F F
NR NR
N
‏لا‎ ‘os Ho | ‏و بح لا‎
F 3G, = 5 N > 5 ‏با‎ 1 \=N 0
MeO N
F F
NR NR
‏لا‎ ‘os Ho | ‏و بص لا‎ 5
HZ FZ
HO
F F
NR NR
I Hz I Hz 5 5
WZ HQ Z
0
— 4 6 —
F F
NR AN
= ‏يمر‎ Ha = Hn Hz 8 8
Ho FZ ol SF 0
F F
‏جا جا‎
N N baat {Ow ~N oS NTS
CH
F F
‏جا جا‎
N N
‏وسيل )بلا [ وسيل )بلا‎ ‏قا 5 كيين‎
F F
AN ‏جا‎ ‎N N
I Sr ‏يسبل‎ | Sr ‏وسيل‎ ‎co 7
F F
‏.ع‎ NH, ‏.ع‎ NH, - | - 0 0
— 4 8 —
F F
NH NH
‏صو | ص‎
A 0 ‏صل‎ 0
F F
NC NC
_N N N N
N Cl N ge 0 0
F F
“QA NH, NC NH, - | - ١." ‏بال‎ ١." ‏ل‎ ‏م 0 م‎ 0
F F
“QA NH, NC NH,
N OY N OY
- | - ١ > ‏مالم‎ i ‏الم تب‎
NZ 0 NZ 0 3 3 “A 1 ‏ب“‎ 1 ‏آل << ال‎
NG 0 ‏إ‎ NC 0
— 4 9 —
F F
NC H NC H
-
N
‏بال جم ملل م‎ ‏م‎ 0 NG 0
F F
NC NC
NH
N 0 N Cr , ١ -
Se YY"
NZ © AT 0
F F
NC NC i ‏تب‎ N Ka i ‏تب‎ N F
NZ © NZ ©
F F
NC NH NC NH
No _N No _N
N
NN N NN
‏ص27‎ ‏م‎ 0 N 0
F
NC NH NC NH
No _N No. _N - | -
N
‏جم‎ N cl mS F ‏يؤر‎ ‏َم‎ 0 N 0
— 5 0 —
F F
“QL, NC
No _N No _N (KX » J
NZ 0 NG 0 2 F
NC NC
No _N No _N
N
‏الم جم مال جم‎ ps
N 0 ‏َم‎ 0 2 2 “QA NH, NC NH, - | - or oY
IY
/
F F
“QA NH, NC NH, - | -
F N F N
0 0 ‏وح وح‎
F F
“QL, 1 “QL, 1 - | -
No 0 No 0
— 5 1 —
F F
- | -
No 0 No 0
F F
‏لا‎ _N ‏لا‎ _N - | -
No 0 No 0
F F
NC NC
- | - > 0 > 0
F F
“QL © “QL ©
N N N N
- | - 0 > 0 >
F F
N N N N
- | -
Xr N 0 0 Xr N XK E
No 0 No 0
— 5 2 —
F F
NC NC
NH NH
No _N No _N - | - ‏عن‎ oY 0 TT 0 ‏وح وح‎
F F
NC NC
NH NH
No _N No _N - | -
BO N © 0 BO N XK FE 0 0
No No
F F
NC NH, NC NH; ‏ص‎ ” -~ F -~ -» ‏لد »- لد‎
N N
F F
NC 90 NC NH,
N N
‏دجا‎ ‏لال‎ > Cl
NZ 0 Nz 0
F F
‏.ع‎ 1 NC 1 ” ‏صو‎ ‎~~ F ~~ —N —N
— 5 3 —
F F
NC NC 1 ‏ل آل‎
N N
~ ~~ Cl - ‏ل - ا لل‎
N N
F F
NC NC
- | - -~ F -~ - ‏ا لل‎ JY
N N
F H F hel NF pel
No. _N N 9 - | - ~ ~ Cl - ‏ا لل‎ - 0
N N
F H F H
No. _N No. _N
N N
-~ F -~ - ‏ا لل‎ - 0
N N
F E H
NC NH, NC NF
N Oy _N N ‏ف‎ ‎N SS cl
IY —N, ‏وه‎ 0 ‏إل‎ 0 N
_ 5 4 _
F F
“QL, NH, “QL, NH,
N Oy N Oy - | - ‏ل 0 ل‎ 0 / /
F F
“QA N “QA 1 - | - 7 7
N N
/ /
F F
“A 1 “A 1 - | -
N N
‏يل 0 يل‎ 0 / /
F F
“QA “QA
Dw Dw
N N N N
- | -
N N
/ /
F F
NC NC
- | - ‏للضم‎ | eo ‏إل 0 إل‎ 0
_ 5 5 _
F H F H
‏رح .ع رح .ع‎
N N N N
- | -
N N
/ /
F H F H
“QA NF “QA NF
N N N N
- | -
N N
‏إل 0 إل‎ 0 / /
F F
“QL NH, “QL NH, - - 0 0
F F
“QL NH, “QL NH, - -
F. N ‏ال‎ F. N eo 0 0
F F
NC A Ha NC A Ho ‏ارالك‎ ! N ~ ‏ارالك‎ ! N ~ 0 0
_ 5 6 _
F F
NC A Ha NC A Ha
N N
‏مال ال‎ 0 0
F NH F NH
“QL, “QL,
N NH N NH
- | - 0 0
F NH F NH
NC NC
N NH N NH
- | - ‏مالا ال‎ 0 0
F NF F NF
NC NC
N NH N NH
‏آل ل‎
N N
F
F NF F NF
NC NC
N NH N NH
- | -
N N
‏مل ل‎ 0 0
F NH F N= “A “A
N 0 N 0 - | - 0 0
F NH F NH
“A “A
N 0 N 0 - | - 0 0
F NH F NH
NC NC
No No - | - 0 0
F NF F NF
NC NC
No No - | - 0 0
F F
NC AA Ho NC AA Ho
N 0 N 0 ‏ض‎ I~ | ‏ض‎ I~ 0 0
F F
NC NH, NC NH, ‏ليا" لي‎ 0 0 ‏تحضير المركبات المشتقة الحلقية غير المتجانسة التي بها استبدال‎ ‏يتم تحضير المركبات المستخدمة في التفاعلات التي يصفها الطلب الحالي وفقاً لآليات التخليق‎ ‏العضوي المعروفة لمن يتمتعون بالمهارة في المجال؛ بداية من الكيماويات المتاحة تجارياً و/ أو‎ ‏من المركبات المبينة في المراجع الكيميائية. ويتم الحصول على "الكيماويات المتاحة تجارباً” من‎
Aldrich «(Pittsburgh, PA)Acros Organics ‏مصادر تجارية عيارية بما في ذلك‎ 5
Apin «(Sigma Chemical and Fluka ‏بما في ذلك‎ «Milwaukee, WI)Chemical «(Lancashire, U.K.) Avocado Research «(Milton Park, UK)Chemicals Ltd.
Chemservice Inc. «(Cornwall U.K.) Bionet «(Toronto, Canada)BDH Inc.
Eastman (Hauppauge, NY) Crescent Chemical Co. (West Chester, PA)
Fisher (Rochester, NY)Organic Chemicals, Eastman Kodak Company 10 «(Leicestershire UK) Fisons Chemicals «(Pittsburgh, PA)Scientific Co. «(Costa Mesa, CA) ICN Biomedicals, Inc. «(Logan, UT)Frontier Scientific «(Windham, NH) Lancaster Synthesis (Cornwall, U.K.)Key Organics
Parish Chemical Co. (Cornwall, U.K.)Maybridge Chemical Co. Ltd.
Houston, ) Polyorganix «(Waterbury CN) Pfaltz & Bauer, Inc. «(Orem, UT) 15
Hanover, ) Riedel de Haen AG «(Rockford, IL) Pierce Chemical Co. «(TX
TCI «(New Brunswick, NJ)Spectrum Quality Product, Inc. «(Germany ‏و‎ «(Rockuville, MD) Trans World Chemicals, Inc. «(Portland, OR)America .(Richmond, VA)Wako Chemicals USA, Inc.
‏يمكن الاطلاع على الطرق المعروفة لمن يتمتع بالمهارة في المجال من خلال الكتب وقواعد‎ ‏البيانات المرجعية المتنوعة. تضم الكتب المرجعية والأبحاث المناسبة التي تبين تفاصيل تخليق‎ ‏المتفاعلات المفيدة في تحضير المركبات التي يصفها الطلب الحالي؛ أوتوفر الإشارات المرجعية‎ "Synthetic Organic Chemistry’, ‏إلى المقالات التي تصف التحضير؛ على سبيل المثال»‎
John Wiley & Sons, Inc., New York; 5. R. Sandler et al., "Organic 5
Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. ©. House, "Modern Synthetic Reactions’, 2nd Ed., W. A.
Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic
Chemistry’, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure’, 4th 0 ‏تضم الكتب المرجعية والأبحاث المناسبة‎ .Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992 ‏التي تبين تفاصيل تخليق المتفاعلات المفيدة في تحضير المركبات التي يصفها الطلب الحالي؛‎
Fuhrhop, ‏.ل‎ «Jbl ‏أوتوفر الإشارات المرجعية إلى المقالات التي تصف التحضير؛ على سبيل‎ and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting
Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & 15
Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An
Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5;
Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to
Functional Group Preparations’ 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0- 471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, 20
Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000)
Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, 5. "Patai's 1992 Guide to the
Chemistry of Functional Groups’ (1992) Interscience ISBN: 0-471- 93022-9; Solomons, 1. W. 6. "Organic Chemistry’ 7th Edition (2000) 5
John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate
‎Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-‏ ‎"Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and‏ ;57456-2 ‎Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia’ (1999) John Wiley & Sons,‏ ‎ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000)‏ ‎John Wiley & Sons, in over 55 volumes; and "Chemistry of Functional 5‏ ‎.Groups' John Wiley & Sons, in 73 volumes‏ ويمكن التعرف على متفاعلات معينة ومماثلة من خلال فهارس الكيماويات المعروفة التي تقدمها ‎«Chemical Abstract Service of the American Chemical Society‏ والمتاحة في معظم المكتبات العامة ومكتبات الجامعات؛ بالإضافة إلى قواعد البيانات عبر الإنترنت (يمكن 0 الاتصال بالجمعية الكيميائية الأمريكية؛ واشنطن العاصمة؛ لمزيد من التفاصيل). ‎(Kang‏ تحضير الكيماويات المعروفة لكن غير المتاحة تجارباً في الكتالوجات بواسطة منشآت التخليق الكيميائي المخصص»؛ حيث توفر كثير من جهات توفير الكيماويات العيارية ‎le)‏ سبيل ‎(Jal‏ تلك المبينة أعلاه) خدمات تخليق متخصصة. أحد مراجع تحضير واختيار الأملاح الصيدلانية من المركبات المشتقة الحلقية غير المتجانسة التي بها استبدال التي يصفها الطلب الحالي عبارة عن .1 .© ‎Stahl & C. 6. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts’, Verlag 5‏ ‎Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002‏ يتم تحضير المركبات المشتقة الحلقية غير المتجانسة التي بها استبدال بالطرق التخليقية العامة ‎dul‏ أدناه في المخططات 1 - 3. يتم تحضير مركبات ثيازول المشتقة التي بها استبدال بالطريقة التخليقية العامة المبينة أدناه في 0 المخطط 1. المخطط 1
— 1 6 — جلا جا جا ‎N‏ أ لا ا ملا | يجيب ‎H—NH,‏ | يب ‎NHy‏ ‎r Br‏ ‎A B C‏ ‎p Cg Or‏ ‎p‏ ا م ‎HN,‏ ‏بلا يا ‎Mo SNP‏ ‎SS D‏ ”5 ا 5 8 ‎E H‏ بالإشارة إلى المخطط 1 تؤدي برومة المركب م إلى الحصول على مركب ‎.B‏ يتم الحصول على مركب © من معالجة المركب 8 تحت ظرف استبدال ‎Sandmayer‏ وتتم إزاحة مركب ‎C‏ بعدد متنوع من مركبات الأمين 007-11112 تحت ظروف قاعدية لتكوين مركب ‎WE‏ يتم تحضير مركب ‎١١ 5‏ من مركب هاليد أريل ا باستخدام ظروف الاقتران التشابكي بواسطة البالاديوم مع أحماض بورونيك 011(2)-6. يتم تحضير مركبات ثيازول مشتقة بها استبدال بطريقة التخليق العامة المبينة أدناه في المخطط 2. المخطط 2 ‎NC 0 NG NC‏ ‎Cp Ap Cp 0 X Cy‏ ‎SH >» 0 —> | 5‏ ‎bal x7 Ss o—/‏ إ 7 ‎BH BI BJ BK‏ ‎NC NC HO.
BC NC‏ ‎OH 2 0 0‏ م ‎N‏ ا" 1 7 ‎NB‏ 5 رع ‎N-BM‏ وحص ‎oH‏ اي ‎ME MB‏ ‎BL BN BJ‏ بالإشارة إلى المخطط 2 يؤدي تكثيف ‎BH‏ وا 8 فى مذيب بروتونى قطبى عند درجة حرارة مرتفعة إلى منتج التحويل إلى الشكل الحلقي ثيازول ل8. تؤدي المعالجة بهاليد آلف للإليكترونات إلى
— 2 6 — الاستبدال للحصول على ‎BK‏ بعد الانحلال المائي للحصول على ‎BL‏ حمضي؛ يتم إقران ‎BL‏ مع مركبات أمين متنوعة للحصول على أميد ‎BN‏ بعوامل تفاعل إقران الأميد. يتم تحضير مركب ‎BJ‏ ‏من مركبات هاليد أريل ‎BN‏ بظروف الإقران التشابكي بواسطة البالاديوم مع أحماض بورونيك ‎.BC-B(OH)2‏ ‏5 ‏المخطط 3 ‎FT 2‏ ‎BK NH BK N H HN< BK _N Ne‏ ‎hg | " 0 BT 77 ١ BT‏ سي ¥ ‎N — > N‏ لط لاه ‎~NH‏ ‎LB LB LB” LB”‏ ‎BM o © ©‏ ‎BR BS BU‏ بالإشارة إلى المخطط 3 يتفاعل الأميدين ‎BM‏ مع مالونات منشّط ‎die‏ بيس )2 4 6-تراي فينيل) مالونات؛ في مذيب عضوي مثل التولوين» ويتم تسخينه عند درجة حرارة عالية للحصول على مركب بيريميدينون وسيط حلقي ‎BR‏ تؤدي كلورة ‎BR‏ بعامل تفاعل كلورة ‎Jie‏ أوكسي كلوريد الفسفور ‘ إلى الحصول على ‎.BS‏ يخضع مركب كلورو 85 لإزاحة ‎SNAr‏ بمكافيء من أمين في مذيب عضوي ‎«DMF Jia‏ في وجود قاعدة ‎Jie‏ داي أيزوبروبيلإيثيل أمين . يتم الحصول التركيبات الصيدلانية في نماذج معينة؛ يتم إعطاء مركب مشتق به استبدال حلقي غير متجانس كالذي يصفه الطلب الحالي كمادة كيميائية نقية. وفي نماذج أخرى؛ يتم دمج المركب المشتق الحلقي غير المتجانس الذي به استبدال الذي يصفه الطلب الحالي مع مادة حاملة مناسبة أو مقبولة صيدلانياً (يشار إليها ‎Lad 0‏ في الطلب الحالي بسواغ مناسب ‎of)‏ مقبول) ‎LV ara‏ سواغ مناسب (أو مقبول) فسيولوجياً؛ أو مادة حاملة مناسبة (أو مقبولة) فسيولوجياً) مختارة على أساس الطريقة المختارة للإعطاء
والممارسة الصيدلانية العيارية على النحو المبين» على سبيل المثال» في ‎Remington: The‏ ‎Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed.
Mack Pub.
Co.,‏ ‎(Easton, PA (2005)‏ ويتم تضمين الكشف الخاص به في الطلب الحالي كمرجع بكامله. بالتالي؛ يوفر الطلب الحالي تركيبة صيدلانية مشتملة على مركب مشتق حلقي غير متجانس به استبدال واحد على الأقل؛ أو أيزومر فراغي؛ ملح مقبول صيدلانياً» هيدرات» ذوابة؛ أو أكسيد ‎N‏ ‏منه؛ مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً. وتعتبر المادة (المواد) الحاملة (أو السواغ (السواغات)) مقبولة أو مناسبة إذا كانت المادة الحاملة متوافقة مع المكونات الأخرى للتركيبة وغير ضارة بمتلقي التركيبة ‎gl)‏ الخاضع للعلاج). يوفر أحد النماذج تركيبة صيدلانية مشتملة على مركب له الصيغة ‎ol)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cate 0‏ وسواغ مقبول صيدلانياً. يوفر أحد النماذج تركيبة صيدلانية مشتملة على مركب له الصيغة (ا!)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وسواغ مقبول صيدلانياً. في نماذج معينة؛ يكون المركب المشتق الحلقي غير المتجانس الذي به استبدال على النحو الذي تصفه الصيغة (ا) أو )11( نقياً إلى حد كبير» لاحتوائه على أقل من حوالي 965؛ أو أقل من 5 حوالي 961؛ أو أقل من حوالي 960.1؛ من الجزيئات الصغيرة العضوية الأخرى؛ مثل المركبات الوسيطة الملؤثة أو المنتجات الثانوية التي تتكون؛ على سبيل المثال؛ في واحدة أو أكثر من خطوات طريقة تخليق. تضم صور الجرعات الفموية المناسبة؛ على سبيل المثال؛ الأقراصء الحبات؛ الأكياس؛ أو كبسولات الجيلاتين الصلبة أو الرخوة؛ ميثيل سليولوز أو مادة أخرى مناسبة تذوب بسهولة في 0 المسار الهضمي. ويمكن استخدام مواد حاملة صلبة غير سامة مناسبة تضم؛ على سبيل المثال؛ ‎lial‏ الصيدلانية من مانيتول؛ لاكتوز؛ نشاء ستيارات المغنسيوم؛ سكارين الصوديوم؛ التلك؛ سليولوز» جلوكوز؛ سكروز؛ كربونات المغنسيوم؛ وما إلى ذلك. (انظرء على سبيل المثال؛ ‎Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed.‏ ‎.(Mack Pub.
Co., Easton, PA (2005)‏
قد تختلف جرعة التركيبة المشتملة على مركب مشتق حلقي غير متجانس به استبدال واحد على الأقل كالذي يصفه الطلب الحالي؛ اعتماداً على حالة ‎anal‏ (على سبيل المثال؛ الإنسان)؛ بعبارة أخرى؛ مرحلة المرض» الحالة الصحية العامة؛ السن؛ والعوامل الأخرى التي يستخدمها من يتمتع بالمهارة في المجال الطبي في تحديد الجرعة. يمكن إعطاء التركيبات الصيدلانية بطريقة ملائمة للمرض المراد معالجته (أو الوقاية منه) على النحو المحدد بواسطة من يتمتعون بالمهارة في المجالات الطبية. ويتم تحديد الجرعة السليمة وفترة وتكرار الإعطاء المناسبين بعوامل مثل حالة المريض» نوع وشدة المرض الذي يعاني ‎die‏ المريض؛ الصورة المحددة للمكون الفعال» وطريقة الإعطاء. بوجه عام؛ توفر الجرعة والنظام العلاجي السليمان التركيبة (التركيبات) بكمية كافية لتحقيق ميزة علاجية و/ أو وقائية (على سبيل المثال؛ 0 تتيجة سريرية محسّنة؛ مثلاً زيادة عدد حالات الهدأة الكاملة أو الجزئية؛ أو إطالة النجاة الخالية من المرض و/ أو الإجمالية؛ أو تخفيف شدة الأعرارض. يمكن تحديد الجرعات المثالية باستخدام النماذج التجرببية و/ أو التجارب السريرية. وقد تعتمد الجرعة المثالية على كتلة الجسم؛ الوزن؛ أو حجم دم المربيض. يمكن أن تتفاوت الجرعات الفموية نمطياً بين حوالي 1.0 مجم وحوالي 1000 ‎cane‏ مرة إلى ‎gl‏ ‏5 _مرات؛ أو أكثر؛ في اليوم. البيولوجيا :علم الوراثة التحليلي هو العلم الذي يدرس التغيرات القابلة للوراثة في التعبير الجيني نتيجة آليات غير متوالية ‎DNA‏ الضمنية. تضم الآليات الجزيئية التي تلعب دوراً في تنظيم التخلق المتوالي معالجة ‎DNA‏ بالميثيل وتعديلات الكروماتين/ الهيستون. تقسم جينومات الكائنات حقيقية النواة بدرجة عالية من التنظيم في نواة الخلية. ويكون مطلوباً قدر 0 هائل من الإحكام لدمج 3 بليون نيوكليوتيدة من الجينوم البشري في نواة خلية. الكروماتين عبارة عن معقد ‎DNA‏ وبروتين يكوّن الكروموسومات. وتمثل بروتينات الهيستون المكون البروتيني الرئيسي للكروماتين» والتي تعمل كشرائط حول لفات ‎DNA‏ وتتأثر التغييرات في بنية الكروماتين بالتعديلات التساهمية لبروتينات الهيستون وبالبروتينات الرابطة من غير الهيستون. ويُعرف العديد من فئات الإنزيمات التي يمكن أن ‎Jia‏ الهيستونات في مواضع مختلفة.
هناك ست ‎lls‏ من بروتينات الهيستون إجمالاً ‎(H5 5 44 113 1128 (H2A HI)‏ تتقسم إلى مجموعتين : بروتينات الهيستون اللبية ‎(HA 5 (H3 (H2B (H2A)‏ ويروتينات الهيستون الرابطة ‎HI)‏ و15ا). الوحدة الأساسية في الكروماتين هي النيوكليوسوم؛ والذي يتكون من حوالي 147 من أزواج قواعد ‎DNA‏ الملتفة حول ثماني الهيستون اللبي؛ والذي يتكون من نسختين من كل من
بروتينات الهيستون ‎H3 1128 (H2A lll‏ و14. بعد ذلك يتم تنظيم وحدات النيوكليوسوم الأساسية بدرجة أكبر ‎wing‏ تكثيفها بتكتل وطي النيوكليوسومات لتكوين بنية كروماتين عالية التكثيف. هناك عدد من حالات التكثيف المختلفة الممكنة؛ ويختلف إحكام بنية الكروماتين أثناء دورة ‎dala)‏ حيث تكون أكثر إحكاماً أثناء عملية الانقسام الخلوي.
0 تلعب بنية الكروماتين دوراً حاسماً في تنظيم النسخ الجيني؛ حيث لا يمكن أن يحدث بكفاءة من كروماتين عالي الكثافة. يتم التحكم في بنية الكروماتين بسلسلة من التعديلات التالية على النقل الوراثي في بروتينات الهيستون؛ بشكل ملاحظ بروتينات الهيستون ‎H3‏ و14 والأكثر شيوعاً في ذيول الهيستون التي تمتد خلف بنية النيوكليوسوم اللبية. تضم هذه التعديلات المعالجة بأسيتيل؛ المعالجة بميثيل؛ الفسفرة؛ المعالجة بالريبوز والسيومو؛ المعالجة باليوديكويتين؛ المعالجة
5 بالسيترولين؛ نزع الأمين؛ والمعالجة ببيوتين. يمكن ‎Lad‏ تعديل لب بروتينات الهيستون ‎H2A‏ ‏و13. وتمثل تعديلات الهيستون جزءاً من عمليات حيوية متنوعة مثل التنظيم الجيني» إصلاح ‎«DNA‏ وتكثيف الكروموسومات. تعتبر معالجة الهيستون بميثيل واحدة من أهم علامات الكروماتين؛ وهي تلعب أدواراً هامة في تنظيم النسخ الوراثي؛ استجابة ‎(DNA Cali‏ تكون الكروماتين غير المتجانس والحفاظ ‎cade‏ وإلغاء
0 تنشيط الكروموسوم *ل. ولقد أظهر اكتشاف حديث أيضاً أن معالجة الهيستون بميثيل تؤثر حصيلة ‎MRNA Jas‏ الأولي بالتأثير على تجنيد منظّمات الجدل. تضم معالجة الهيستون بميثيل المعالجة بأحادي؛ ثنائي؛ وثلاثي الميثيل لوحدات اللايسين؛ والمعالجة بأحادي ميثيل؛ ثنائي ميثيل متماثل؛ وثنائي ميثيل غير متماثل لوحدات الأرجينين. ‎Sag‏ أن تكون هذه التعديلات علامة تنشيط أو كبت؛ اعتماداً على موضع ودرجة المعالجة بميثيل.
إنزبمات هيستون ديميثيلاز : يشير "إنزيم ديميثيلاز” أو "إنزيم ديميثيلاز البروتيني”؛ على النحو المبين في الطلب الحالي؛ إلى إنزيم يزيل مجموعة ميثيل واحدة على الأقل من عديد الببتيد. تشتمل إنزيمات ديميثيلاز على نطاق ‎JMC‏ ويمكن أن يكون عبارة عن إنزيم ميثيل-لايسين أو ميثيل- أرجينين ديميثيلاز. تعمل بعض إنزيمات ديميثيلاز على بروتينات الهيستون؛ على سبيل المثال؛
تعمل كإنزيم هيستون 113 أو ‎HA‏ ديميثيلاز. على سبيل المثال» يمكن أن يزيل إنزيم ‎H3‏ ‏ديميثيلاز الميثيل من واحد أو أكثر من ‎H3K36:H3K27 H3K9 (H3K4‏ و/ أو 13/679. بشكل بديل» يمكن أن يزيل إنزيم ‎HA‏ ديميثيلاز الميثيل من الهيستون ‎HAK20‏ وتُعرّف إنزيمات ديميثيلاز يمكنها إزالة الميثيل من ركيزة معالجة بميثيل أحادي. ثنائي و/ أو ثلاثي. كذلك» يمكن أن تعمل إنزيمات هيستون ديميثيلاز على ركيزة هيستون لبية معالجة بميثيل» ركيزة أحادية
0 النيوكليوسوم» ركيزة ثنائية النيوكليوسوم و/ أو ركيزة قليلة النيوكليوسوم» ركيزة ببتيدية و/ أو الكروماتين (على سبيل المثال؛ في اختبار أساسه الخلايا). كان أول إنزيم لايسين ديميثيلاز مكتشف هو إنزيم ديميثيلاز 1 النوعي للايسين (501//401/1ا)؛ حيث يزيل الميثيل من ‎H3K4‏ أو 13/49 المعالج بميثيل أحادي وثنائي؛ باستخدام فلافين كعامل مشترك. تم توقع فئة ثانية من إنزيمات هيستون ديميثيلاز محتوية على 5 نطاق © ‎(JMC) Jumonji‏ وتم التأكد منها حين جد إنزيم ‎H3K36‏ ديميثيلاز باستخدام اختبار إطلاق فورمالديهايد؛ وأطلق عليه نطاق ‎MIC‏ المحتوي على إنزيم هيستون ديميثيلاز 1 ‎.(JHDM1/KDM2A)‏ ‏بعد ذلك تم التعرف على المزيد من البروتينات المحتوية على نطاق ‎JMC‏ ويمكن تقسيمها من وجهة نظر تطور السلالات إلى سبع عائلات ‎«JMJD2 (JHDM3 JHDM2 «JHDM1 tie‏ ‎(UTX/UTY « PHF2/PHFSWARID 0‏ ونطاق 06ل فقط. 50-1 : إنزيم ديميثيلاز 1 النوعي للايسين ‎(LSD)‏ عبارة عن إنزيم هيستون لايسين ديميثيلاز يزيل الميثيل نوعياً من الهيستون 13 المعالج بميثيل أحادي ‎dines‏ ثنائي عند ‎K4‏ ‏ويلغي الميثيل ‎Load‏ الهيستون ‎H3‏ المعالج بميثيل ثنائي عند ‎KO‏ على الرغم من أن الهدف الرئيسي ‎50١ J‏ يبدو أنه بروتينات هيستون لايسين المعالجة بميثيل أحادي وميثيل ثنائي؛ 5 خصوصاً ‎(H3K9 5 H3KY‏ هناك أدلة في المراجع على أن ‎LSD ١‏ يمكنه إزالة الميثيل من
— 7 6 — وحدات اللايسين المعالجة بميثيل على بروتينات غير الهيستون مثل ‎Dnmtl ¢ E2F1 (p53‏ و51873. يتسم ‎LSD ١‏ بدرجة جيدة من التماثل البنيوي وتطابق/ تماثئل الأحماض الأمينية مع إنزيمات بولي أمين أكسيداز وانزيمات مونو أمين أكسيداز» وجميعها (أي؛ ‎(LSDIy MAO-B (MAO-A‏ عبارة عن إنزيمات أمين أكسيداز معتمدة على الفلافين تحفز أكسدة الروابط النيتروجينية الهيدروجينية و/ أو الروابط النيتروجينية الكريونية. كذلك يضم ‎LSD‏ نطاق ‎SWRIM‏ فى الطرف لا. وهناك نسختان بديلتان من 5101 يتم إنتاجهما بالجدل التبادلي. طرق الاستخدام : في بعض النماذج؛ يمكن أن تثبط المركبات التي يكشف عنها الطلب الحالي نشاط ‎LSD]‏ في عينة حيوية بملامسة العينة الحيوية مع مركب حلقي غير متجانس به استبدال 0 على النحو الذي يكشف ‎die‏ الطلب الحالى. في بعض النماذج؛ يمكن لمركب حلقي غير متجانس به استبدال على النحو الذي يكشف ‎die‏ ‏الطلب الحالي تعديل مستوى معالجة الهيستون 4 لايسين 3 بميثيل في العينة الحيوية. وفي بعض ‎oz Sal‏ يمكن لمركب حلقي غير متجانس به استبدال على النحو الذي يكشف ‎die‏ الطلب الحالي تعديل مستويات معالجة الهيستون-3 لايسين-9 بميثيل في العينة الحيوية. 5 في بعض النماذج؛ ‎badly‏ مركب حلقي غير متجانس به استبدال على النحو الذي يكشف عنه الطلب الحالى نشاط 1501 إلى مدى أكبر من ‎MAO-A‏ و/ أو ‎MAO-B‏ ‏يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم النسخ الجيني في خلية تشتمل على تثبيط نشاط إنزيم ديميثيلاز 1 النوعي للايسين بتعريض إنزيم ديميثيلاز 1 النوعي للايسين لمركب له الصيغة ‎(I)‏ ‏يوفر أحد النماذج طريقة لتنظيم النسخ الجيني في خلية تشتمل على تثبيط نشاط إنزيم ديميثيلاز 1 0 النوعي للايسين بتعربض إنزيم ديميثيلاز 1 النوعي للايسين لمركب له الصيغة ‎(I)‏ ‏طرق العلاج : يكشف الطلب الحالي عن طرق لتعديل إزالة الميثيل في خلية أو لدى خاضع للعلاج؛ إما بشكل عام أو بالنسبة لواحد أو أكثر من جينات معينة مستهدفة. ويمكن تعديل إزالة الميثيل للتحكم في عدد متنوع من الوظائف الخلوية؛ بما في ذلك بشكل غير حصري: التمايز؛
— 8 6 — التكاثر؛ التلاشي؛ تكون الأورام» حدوث الابيضاض أو غير ذلك من أحداث التحول المكوّنة للأورام؛ تساقط الشعر؛ أو التمايز الجنسي. يوفر أحد النماذ ‎z‏ طريقة لعلاج السرطان لدى مريض فى حاجة لذلك؛ ‎Gua‏ تشتمل على إعطاء المريض مركباً له الصيغة (ا)؛ أو ملحاً مقبولاً صيدلانياً منه. يوفر أحد النماذج طريقة لعلاج السرطان لدى مريض في ‎Cus (lll dala‏ تشتمل على إعطاء المريض مركباً له الصيغة (ا!)؛ أو ملحاً مقبولاً صيدلانياً منه. سرطان البروستاتاء سرطان الثدي؛ سرطان ‎(all‏ سرطان ‎A‏ أو ورم ميلانيني. تتضح نماذج واستخدامات أخرى لمن يتمتع بالمهارة في المجال في ضوءٍ الكشوفات الحالية. ويتم 0 توفير الأمثلة التالية بشكل توضيحي فحسب للنماذج المتنوعة ولا ينبغي تفسيرها باعتبارها تقيد الاختراع بأي شكل من الأشكال. الأمثلة : ‎-١‏ التخليق الكيميائي ما لم تتم ملاحظة خلاف ذلك؛ تم استخدام عوامل التفاعل والمذيبات كما تم استلامها من الجهات 5 الموزّدة التجارية. تم استخدام المذيبات غير المائية والآنية الزجاجية المجففة بالفرن في عمليات التحويل التخليقية الحساسة للرطوية و/ أو الأكسجين. لم يتم تحقيق الصورة المثالية من النتائج. أزمنة التفاعل تقريبية ‎alg‏ يتم تحقيق القيم المثالية لها. تم إجراء كروماتوجراف العمود وكروماتوجراف الطبقة الرقيقة ‎(TLC)‏ على جل سيليكا ما لم تتم ملاحظة خلاف ذلك. ‎ang‏ بيان الأطياف بالجزء في المليون (6) ويتم تسجيل ثوابت الإقران» ل بالهيرتز. بالنسبة للأطياف البروتونية؛ تم استخدام قمة المذيب ‎VIS‏ مرجعية. ‎Jus‏ 1: 4-[2-(4- أمينوبيبريدين -1-يل)-5-(1-ميثيل -11-إندازول-5-يل)-1؛ 3-ثيازول- 4-يل]بنزونيتريل
جا الج ‎١ Sy‏ ‎N/ ®‏ ; التحضير 1 أ إلى دورق مستدير القاعدة معباً ب 4-(2-أمينو-1؛ 3-ثيازول-4-يل) بنزونيتريل )2.0 جم؛ 10 ‎Ae‏ مول) في 6014 )50 ‎(Je‏ تمت إضافة ‎NBS‏ )1.8 جم؛ 10 مللي مول). أتيح للتفاعل التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم ترشيح الخليط غير المتجانس وتم غسيل عجينة الترشيح بالماء وتم تجفيفها في وسط مفرغ للحصول على 4-(2-أمينو -5-برومو- 1. 3-ثيازول-4-يل) بنزونيتريل (2.0 ‎can‏ 9671) كمادة صلبة مائلة للبياض. ‎[M+H]‏ ‏المحسوب ل101168+8135© « 281؛ الموجود» 281. المستحضر 1 ب إلى دورق مستدير القاعدة معباً ب ‎t-BUONO‏ (712 ميكرو لتر؛ 6 مللي ‎(Use‏ ‏في ‎(Je 20)ACN‏ تمت إضافة ‎CUCI2‏ )800 مجم؛ 6 مللي مول). بعد 10 دقائق؛ تمت 0 إضافة 2-أمينو -4-برومو-5-(4-بنزونيتريل)ثيازول (1.12 ‎can‏ 4 مللي مول). تم الاحتفاظ بالتفاعل عند 70 م لمدة ساعتين مع التقليب الشديد؛ وعندها تم ‎sled)‏ التفاعل باستخدام ‎HCI‏ ‏(1ع؛ 20 ‎(Je‏ متبوع بالماء. تم استخلاص المحلول غير المتجانس باستخدام 10/6 وتم غسيل الطبقات العضوية المجمّعة تتابعياً باستخدام محلول ملحي؛ وتم تجفيفها باستخدام ‎(Na2S04‏ وتم تركيزها في وسط مفرخغ. تمت تنقية ‎salad)‏ المتبقية بكروماتوجراف الوميض )%33 ‎EtOAC‏ في 5 هكسانات) للحصول على 4-(5-برومو-2-كلورو-1؛ 3-ثيازول-4-يل) بنزونيتريل (1.1 جم؛ 90)) كمادة صلبة سمراء . المستحضر 1ج إلى دورق مستدير القاعدة معباً باستخدام 4-(5-برومو-2-كلورو-1؛ 3- ثيازول-4”يل) بنزونيتريل (1.2 جم؛ 4 مللي مول) وإستر + بيوتيل حمض بيبريدين 4-7 “يل - كرياميك )1.0 جم؛ 5 مللي ‎(Use‏ في ‎DMF‏ )30 مل) تمت إضافة 0158 )1.0 جم؛ 8 مللي مول). أتيح للتفاعل التقليب عند 100 م لمدة ساعتين تحت جو خامل. عند الاكتمال» تم تركيز التفاعل في وسط مفرغ وتمت تنقية المادة المتخلفة بكروماتوجراف الوميض (بتدرج 9650-30 من ‎EtOAC‏ في هكسانات) للحصول على +-بيوتيلل] -[1-[5-برومو-4-(4-سيانوفينيل)-1 3-
ثيازول-2-يل]بيبريدين -4-يل)كريامات )1.4 جم %80( كمادة صلبة صفراء . ‎[M+H]‏ ‏المحسوب ل2011238:1814025© « 463؛ الموجود» 463. المستحضر 1 د تمت تعبئة قارورة باستخدام ]-بيوتيل ل -[1-[5-برومو-4-(4-سيانوفينيل)-1؛ 3-ثيازول-2-يل]بيبريدين -4-يل)كربامات (139 مجم؛ 0.3 مللي مول)؛ حمض ‎diem]‏ ‏5 إندازول-5-بورونيك )64 مجم؛ 0.36 مللي ‎25)PA(dPPACI2CH2CI2 «(Usa‏ مجم؛ 0.03 مللي مول) و2مولار 1182003 في 1 4-داي أوكسان (10 مل). تم تطهير الخليط بالنيتروجين لمدة دقيقتين وأتيح له التقليب عند 120 م لمدة 16 ساعة. تم تركيز التفاعل الخام في وسط مفرغ وتمت تنقية المادة المتخلفة بكروماتوجراف الوميض ( ‎=PEJEA‏ 1/1- 2/1( للحصول على مادة صلبة صفراء. تمت إذابة المادة الصلبة في ‎(Jo 10) DOM‏ وتلى ذلك إضافة ‎(Je 1)TFA‏ 0 وأتيح التقليب عند درجة حرارة البيئة المحيطة لمدة ساعتين.تم تركيز الخليط في وسط مفرغ وتمت تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المركب الواد في العنوان كملح ‎HCI‏ )25 مجم؛ %31( كمادة صلبة صفراء. 1 1.64-1.68 ‎1H NMR (400 MHz, CD30D): 5 ppm‏ ‎(2H, m), 2.00-2.04 (2H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 3.21-3.22 (1H, m),‏ ‎(3H, s), 4.07-4.10 (2H, m), 7.17-7.19 (1H, m), 7.43-7.52 (5H, m),‏ 3.97 ‎LCMS 7.63 (1H, s), 7.89 (1H, s) 5‏ (الطور المتحرك: %95-5 أسيتونيتريل-ماء - ‎olaill: (TFA%0. 1‏ أكبر من9695؛ زمن الاحتجاز - 2.934 دقيقة. ‎[M4H]‏ المحسوب ل ‎(C23H22NGS‏ 415؛ الموجود» 415. مثال 2: سيس -4- (2- (ديكا هيدر وبي رولو[3» ‎[d=4‏ أزببين -6-يل5-4-(1-ميثيل -11١-إندازول‏ - 5-يل)-1؛ 3-تيازول-4-يل) بنزونيتريل جا ٍ © ‎ech‏ ‎NG ® 8‏ ّ/
تم تحضير المركب الوارد في العنوان بنسبة 9645 كناتج بداية بهيدروكلوريد سيس-800-2- أوكتاهيدرو-بيرولو[3» 4-ل] أزببين وحمض 1-ميثيل إندازول-5-بورونيك وفقاً لإجراء التحضير الوارد في مثال 1ج و1 د. ‎1H NMR (400 MHz, CD30D): § ppm 1.64-1.68 (2H,‏ ‎m), 2.00-2.04 (2H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 3.21-3.22 (1H, m), 3.97‏ ‎(3H, s), 4.07-4.10 (2H, m), 7.17-7.19 (1H, m), 7.43-7.52 (5H, m), 7.63 5‏ ‎LCMS (1H, s), 7.89 (1H, s)‏ (الطور المتحرك: 9695-5 أسيتونيتريل-ماء - 960.1 ‎(TFA‏ النقاء أكبر من9695؛ زمن الاحتجاز = 2.934 دقيقة. ‎[MH]‏ المحسوب ل ؛ 415؛ الموجود» 415. مثال 3: 4-[2-(4- أمينوبيبريدين -1 -يل) -5-(1-ميثيل = ‎pu Hl‏ رولو[0-2:3]إبيريدين -5-يل)- 0 1 3-ثيازول -4-يل]بنزونيتريل جا يسيل_)بلا ‎I‏ ‎he‏ ‎h N‏ تم تحضير المركب الوارد في العنوان بنسبة 9615 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام للتحضير الوارد في مثال 1. ‎1H NMR (400 MHz, CD30D): § ppm 1.79-1.73 (2H, m),‏ ‎(2H, m), 3.17-3.24 (2H, m), 3.39-3.43 (1H, m), 3.85 (3H, s),‏ 2.10-2.13 ‎(2H, m), 6.47 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.55-7.60 (4H, m), 7.89 5‏ 4.16-4.19 ‎LCMS (1H, s), 8.06 (1H, s)‏ (الطور المتحرك: 9695-5 أسيتونيتريل-ماء - 960.1 ‎(TFA‏ النقاء أكبر من9695؛ زمن الاحتجاز = 2.904 دقيقة. ‎[MH]‏ المحسوب ل 35 ؛ 414؛ الموجود» 414. مثال 4: 4-[2-(4-أمينوبيبريدين -1-يل)-5-(1-ميثيل-11١-بيرازولو[3»‏ 0-4إبيريدين-5- 0 يل)-1, 3-ثيازول-4-يل]بنزونيتريل
-7 2- ‏جا‎ ‎N ‏)بل‎ ‎> 5 ‏ل[‎ ‎N N / ‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان بنسبة 1623 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام للتحضير‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § ppm 1.62-1.66 (2H, .1 ‏الوارد في مثال‎ m), 2.02-2.05 (2H, m), 3.16-3.22 (2H, m), 3.21-3.22 (1H, m), 3.99- 4.02 (2H, m), 4.06 (3H, s), 7.55-7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.73-7.75 5 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.88-7.95 (2H, bs), 8.16 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.39
OST ‏النقاء‎ :) TFA%O0.1 - ‏(الطور المتحرك: 9695-5 أسيتونيتريل-ماء‎ LCMS (1H, s) ‏المحسوب ل 02211211175 415؛‎ [M+H] ‏من9695؛ زمن الاحتجاز = 2.822 دقيقة.‎ .415 ‏الموجود»‎ ‏مثال 5: 4-(21-2؛ 8-ديازاسبيرو[4» 5إديكان -8-يل5-4-(1 -ميثيل -11١-إندازول -5-يل)-‎ 0 ‏3-ثيازول-4-يل) بنزونيتريل‎ 1 ‏جا‎ ‏اله‎ ‏ا‎ SN XC ® 'N 1 ‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان بنسبة 9623 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام للتحضير‎ 1H NMR (300 MHz, 60300(: § ppm 1.81-1.84 (4H, m), .1 ‏الوارد في مثال‎ 2.03-2.08 (2H, m), 3.21-3.22 (2H, m), 3.42-3.47 (2H, m), 3.59-3.64 5 (4H, m), 4.08 (3H, s), 7.26-7.30 (1H, m), 7.52-7.62 (5H, m), 7.72 (1H, :) TFA%O0.1 - ‏(الطور المتحرك: %95-5 أسيتونيتريل-ماء‎ LCMS .s), 7.99 (1H, s)
— 3 7- النقاء أكبر من9695؛ زمن الاحتجاز = 3.098 دقيقة. ‎[M+H]‏ المحسوب ل ‎«C26H26N6S‏ ‏4 الموجود» 454. مثال 6: 4-[5-(1-ميثيل-1 ١١-إندازول-5-يل)-2-(أوكتاهيدرو-1‏ ١ا-بيرولو[3»‏ 2- ©إبيريدين -5-يل)-1» 3-ثيازول -4-يلإبنزونيتريل جا ‎oll‏ لا ‎N‏ ‎S‏ ‎(J‏ - ‎N‏ ‏5 / تم تحضير المركب الوارد في العنوان بنسبة 1621 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام للتحضير الوارد في مثال 1. ‎1H NMR (400 MHz, CD30D): § ppm 1.98-2.09 (2H, m),‏ ‎(2H, m), 2.69-2.72 (1H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.51-3.53‏ 2.16-2.27 ‎(1H, m), 3.71-3.76 (1H, m), 3.83-3.88 (1H, m), 3.94-3.99 (2H, m),‏ ‎(3H, s), 7.29-7.32 (1H, m), 7.55-7.64 (5H, m), 7.75 (1H, s), 8.01 0‏ 4.09 ‎LCMS .(1H, s)‏ (الطور المتحرك: 9695-5 أسيتونيتريل-ماء - ‎NH4OAC%0.02‏ ): النقاء أكبر من9695؛ زمن الاحتجاز = 3.621 دقيقة. ‎[M+H]‏ المحسوب ل 02511241165 441؛ الموجودء 441. مثال 7: 4-[5-(1-ميثيل-1 ١١-إندازول-5-يل)-2-(أوكتاهيدرو-1‏ ١ا-بيرولو[3»‏ 4- عابيربدين-5-يل)-1؛ 3-ثيازول-4-يلإبنزونيتريل جا “لوم لا ‎j‏ ال ‎N‏ ‏5 ‏9 ‎N‏
‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان بنسبة 9639 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام للتحضير‎
IH NMR (400 MHz, CD30D): 5 ppm 1.58-1.61 (1H, m), .1 ‏الوارد في مثال‎ 1.84-1.88 (1H, m), 2.52-2.63 (2H, m), 3.05-3.11 (2H, m), 3.14-3.18 (1H, m), 3.29-3.34 (1H,m), 3.37-3.42 (1H, m), 3.50-3.55 (1H, m), 3.72-3.75 (1H, m), 3.81-3.85 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.14-7.17 (IH, m), 5 -5 ‏(الطور المتحرك:‎ LCMS .7.41-7.49 (5H, m), 7.60 (1H, s), 7.87 (1H, s) ‏النقاء أكبر من9695؛ زمن الاحتجاز = 3.004 دقيقة.‎ (TFA 960.1 - ‏أسيتونيتريل-ماء‎ 5 .441 ‏441؛ الموجودء‎ (C25H2ANGS ‏المحسوب ل‎ [M+H] ‏مثال 8: 4-[2-(4-أمينوبيبريدين -1-يل)-5-(1-ميثيل-1-141» 3-بنزوديازول-5-يل)-1؛‎ ‏3-ثيازول -4-يل]بتزونيتريل‎ 0 ‏جا‎ ‎J ‎| ‏بل )بلا‎
N 5 2 ‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان بنسبة 9612 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام للتحضير‎
IH NMR (400 MHz, CD30D): § ppm 1.75-1.84 (2H, m), .1 ‏الوارد في مثال‎ 2.15-2.17 (2H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 3.43-3.49 (1H, m), 4.16 (3H, s), 4.19-4.23 (2H, m), 7.55-7.58 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 7.60-7.64 (4H, 15 m), 7.74 (1H, d, J = 0.4 Hz), 7.89-7.91 (IH, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 9.04 ‏النقاء أكبر‎ :) TFA%O0.1 - ‏(الطور المتحرك: %95-5 أسيتونيتريل-ماء‎ LCMS L(1H, s) ‏414؛‎ «C23H22NGS ‏المحسوب لذ‎ [M+H] ‏من9695؛ زمن الاحتجاز = 2.380 دقيقة.‎ .414 ‏الموجود»‎ ‎-6- ‏-إيميدازو [0-45]بيريدين‎ ١13 - ‏مثال 9: 2[1-4-(4-أمينوبيبريدين -1 -يل)-5-(3-ميثيل‎ 0 ‏يل1-4؛ 3-ثيازول -4-يل]بتزونيتريل‎
-7 5- ‏جا‎ ‎N ‏رق‎ ‎SX ‎N N / ‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان بنسبة 9649 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام للتحضير‎ 1H NMR (400 MHz, CD30D): § ppm 1.77-1.81 (2H, m), .1 ‏الوارد في مثال‎ 2.15-2.18 (2H, m), 3.23-3.33 (2H, m), 3.43-3.48 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.20-4.24 (2H, m), 7.60-7.65 (4H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.42 5 ‏(الطور المتحرك: %95-5 أسيتونيتريل-‎ LCMS (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.97 (1H, s) ‏المحسوب‎ [M+H] ‏النقاء أكبر من9695؛ زمن الاحتجاز = 2.400 دقيقة.‎ :) TFA%O0.1 ‏ماء-‎ ‎.415 ‏415؛ الموجودء‎ «C22H2INTS ‏ذل‎ ‎-3 ‏أزيبين -6-يل5-4-(1-ميئيل-1-111؛‎ [d=4 ‏مثال 10: سيس-4-(2- (ديكا هيد روبي رولو[3»‎ ‏بنزوديازول-5-يل)-1» 3-ثيازول-4-يل) بنزونيتريل‎ 0 ‏جا‎ ‏رج‎ ;
N
Chon
N 5
XD
N
/ ‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان بنسبة 1634 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام للتحضير‎ 1H NMR (400 MHz, CD30D): § ppm 1.76-1.79 (4H, m), .1 ‏الوارد في مثال‎ 2.63-2.68 (2H, m), 2.93-2.98 (2H, m), 3.47-3.57 (4H, m), 3.75-3.79 (2H, m), 4.18 (3H, s), 7.54-7.57 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.80-7.81 (2H, 15 ‏(الطور‎ LCMS .m), 7.85-7.88 (2H, m), 8.00-9.02 (1H, m), 9.40 (1H, s) = ‏النقاء أكبر من9695؛ زمن الاحتجاز‎ :) TFA%O0.1 - ‏المتحرك: 9695-5 أسيتونيتريل-ماء‎ .454 ‏المحسوب ل 02611261165 454؛ الموجود»‎ [M+H] ‏دقيقة.‎ 1
-7 6- ‏-6-يل5-4-(1-ميثيل-111-‎ col [d=4 ‏مثال 11: سيس-4- (2- (ديكا هيد روبي رولو[3»‎ ‏بيرازولو[3» 0-4إبيريدين-5-يل1-4» 3-ثيازول -4-يل) بنزونيتريل‎ ‏جا‎ ‎H ‎N ‎Ch ‎> 5 ‘BW H
N N
I
‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان بنسبة 9617 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام للتحضير‎ 1H NMR (400 MHz, 60300(: § ppm 1.86-1.91 (2H, m), .1 ‏الوارد في مثال‎ 5 1.95-1.99 (2H, m), 2.55-2.56 (2H, m), 2.64-2.68 (2H, m), 3.28-3.30 (2H, m), 3.45-3.51 (2H, m), 4.02-4.06 (2H, m), 4.11 (3H, s), 7.59-7.60 .(4H, m), 8.07 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.0 Hz) ‏النقاء أكبر من9695؛‎ :) TFA%0.1 - ‏ا(الطور المتحرك: 9695-5 أسيتونيتريل-ماء‎ 5 .455 ‏455؛ الموجود»؛‎ (C25H25NTS 1 ‏المحسوب‎ [MH] ‏زمن الاحتجاز = 2.883 دقيقة.‎ 0 -لوزاريب-١11-)ليثياورولف ‏مثال 12: 4-[2-(4- أمينوبيبريدين -1-يل)-5-[1-(2:22-تراي‎ ‏4-يل]-1» 3-ثيازول -4-يل]بنزونيتريل‎ ‏جا‎ ‎N ‏سني‎ ‎=~ 5
N rd N= ‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان بنسبة %38 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام للتحضير‎ 1H NMR (400 MHz, CD30D): 6 ppm 1.73-1.77 (2H, m), .1 ‏الوارد في مثال‎ 5 2.11-2.14 (2H, m), 3.18-3.25 (2H, m), 3.41-3.45 (1H, m), 4.15-4.18 (2H, m), 4.94-4.98 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67-7.69 (2H, d,
J = 8.4 Hz), 7.73-7.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 )1 d, J = 2.0 Hz)
— 7 7- ‎LCMS‏ (الطور المتحرك: 9695-5 أسيتونيتريل-ماء - ‎TFA%O0.1‏ ): النقاء أكبر من9695؛ زمن الاحتجاز = 2.963 دقيقة. [0/1+11] المحسوب ل ‎(C20HIOF3NGS‏ 432؛ الموجود؛ 432 مثال 13: 4-(2-(ديكا هيد روبي ر ولو[3؛ 4-4] أزيبين-6-يل5-4-[1-(2:2:2-تراي فلوروإيثيل)- 111 بيرازول-4-يل]-1» 3-تيازول -4-يل) بنزونيتريل جا ‎H‏
N
Chr 5 ‎H‏ ل ‎rd NZ‏ تم تحضير المركب الوارد في العنوان بنسبة 9641 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام للتحضير الوارد في مثال 1. ‎1H NMR (400 MHz, CD30D): § ppm 1.98-2.02 (4H, m),‏ ‎(2H, m), 3.02-3.06 (2H, m), 4.51-4.57 (4H, m), 3.97-4.01‏ 2.74-2.76 ‎(2H, m), 4.91-4.93 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.68-7.74 (4H, m), 7.76 (IH, 10‏ ‎LCMS .8(‏ (الطور المتحرك: 9695-5 أسيتونيتريل-ماء - ‎TRA%0.1‏ ): النقاء أكبر من9695؛ زمن الاحتجاز = 2.967 دقيقة. ‎[MHH]‏ المحسوب ل 0231123531168 472؛ الموجود» 472. مثال 14: 2[1-4- (4- أمينوبيبريدين -1-يل)-5-[1- (سيكلوبروييل ميثيل)-111-بيرازول-4-يل]- 5 1 3-تيازول-4-يل]بنز ونيتريل جا ‎N‏ ‏سر ‏5 ~= - ل ‎q4 ١‏ تم تحضير المركب الوارد في العنوان بنسبة 1618 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام للتحضير الوارد في مثال 1. ‎1H NMR (400 MHz, CD30D): § ppm 0.37-0.40 (2H, m),‏
-7 8 — 0.60-0.63 (2H, m), 1.27-1.31 (1H, m), 1.54-1.58 (2H, m), 1.98-2.01 (2H, m), 3.01-3.06 (1H, m), 3.12-3.18 (2H, m), 3.98-4.00 (2H, m), 4.04-4.07 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67-7.69 (3H, m), 7.75- 960.1 - ‏(الطور المتحرك: 9695-5 أسيتونيتريل-ماء‎ LCMS 7.77 (2H, d, J = 8.4 Hz) ‏المحسوب ل‎ [M+H] ‏النقاء أكبر من9695؛ زمن الاحتجاز = 2.937 دقيقة.‎ (TFA 5 .404 ‏)؛ 404؛ الموجود»‎ 5 -4 <3] slo pms ‏مثال 15: 4-(5-[1-(سيكلوبروييل ميثيل)-11١-بيرازول -4-يل]-2 - (ديكا هيد‎ ‏أزيبين-6-يل)-1» 3-ثيازول -4-يل)بنزونيتريل‎ ]0 ‏جا‎ ‎H ‎N ‎| {Ow
N H
4 ‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان بنسبة 9613 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام للتحضير‎ 10 1H NMR (400 MHz, CD30D): § ppm 0.37-0.40(2H, m), .1 ‏الوارد في مثال‎ 0.60-0.63 (2H, m), 1.27-1.31 (1H, m), 1.98-2.08 (4H, m), 2.73-2.77 (2H, m), 3.04-3.08 (2H, m), 3.52-3.62 (4H, m), 3.97-4.02 (4H, m), 9695-5 ‏(الطور المتحرك:‎ LCMS 7.37 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.75 (4H, m) ‏النقاء أكبر من 97095 زمن الاحتجاز = 2.906 دقيفة.‎ :) TFA%0.1 - ‏أسيتونيتريل-ماء‎ 15 444 ‏الموجود»‎ $444 (C25H28NGS ‏المحسوب ل‎ [M+H] -3 ‏مثال 16: 4-(2-[(43)-3- أمينوبيبريدين -1 -كربونيل]-5-(1-ميثيل-1-111؛‎ ‏بنزوديازول-5-يل)-1» 3- ثيازول -4-يل)بنزونيتريل‎
جا ‎A‏ ‏ال 20 /
التحضير 16 أ. أتيح لخليط يحتوي على 4-(2-بروموأسيتيل) بنزونيتريل (4.48 جم؛ 20 مللي
مول)؛ إيثيل كرباموثيويل فورمات (2.66 جم؛ 20 مللي مول) في إيثانول (50 ‎(de‏ التقليب عند
0 م لمدة 16 ساعة تحت جو 12ا. تم صب الملاط الناتج في 11811003 مشبعة. تم ترشيح
الراسب؛ وتم غسيله بالماء؛ وتم تجفيفه في وسط مفرخ للحصول على إيثيل 4-(4-سيانوفينيل)-1؛
3-ثيازول-2-كريوكسيلات (4.6 جم؛ 1688) كمادة صلبة بيضاء. ‎[M+H]‏ المحسوب ل
.259 ‏259؛ الموجودء‎ (C13HION202S
التحضير 16 ب. إلى خليط يحتوي على إيثيل 4-(4-سيانوفينيل)-1؛ 3-ثيازول-2-
كريوكسيلات )2.58 جم؛ 10 ‎(Use le‏ في ‎50)ACOH‏ مل)؛ أسيتات البوتاسيوم )4.9 جم؛ 0 50 مللي مول)؛ تمت إضافة 8+2 (8.0 جم؛ 50 مللي مول) عند درجة الحرارة المحيطة. تم
تسخين التفاعل إلى 100 م لمدة 12 ساعة. عند الاكتمال؛ تم صب الملاط في
3 لمشبعة. تم ترشيح المحلول غير المتجانس؛ وتم غسيل عجينة الترشيح بالماء؛ وتم
تجفيفها في وسط مفرغ للحصول على ‎Jil‏ 5-برومو-4-(4-سيانوفينيل)-1؛ 3-ثيازول-2-
كربوكسيلات )1.8 جم 9670). ‎[M+H]‏ المحسوب ‎C13HOBIN202S1‏ « 338؛ الموجود؛ 5 338.
التحضير 16 ج. إلى دورق مستدير القاعدة معباً ‎Jib‏ 5-برومو -4-(4-سيانوفينيل)-1؛ 3-
ثيازول-2-كريوكسيلات )1.3 جم؛ 3.9 مللي مول) في 20(7115 مل) تمت إضافة ‎LIOH‏
)1.6 جم؛ 39 مللي ‎(Use‏ في ماء (5 مل). بعد ذلك تم تسخين الخليط إلى 40 م لمدة ساعتين.
تم تعديل الرقم الهيدروجيني إلى 4-3 باستخدام ‎(NT) HOI‏ وتم الترشيح. تم غسيل المادة الصلبة 0 باستخدام داي كلوروميثان؛ وتم تجفيفها في وسط مفرغ للحصول على مركب حمض 5-برومو-
4-(4-سيانوفينيل)-1؛ 3-ثيازول-2 الكربوكسيلي (1.1 جم؛ 9691). ‎[MAH]‏ المحسوب ل
1185 ؛ 310؛ الموجود؛ 310.
التحضير 16 د. إلى خليط يحتوي على حمض 5-برومو-4-(4-سيانوفينيل)-1؛ 3-ثيازول -2 كربوكسيلي )150 ‎come‏ 0.5 مللي مول) في ‎«(Ue 30) DMF‏ 11-((3()*3-بيبيريديل))(- بيوتوكسي) كريوكساميد )150 ‎cane‏ 0.75 مللي ‎cane 390) DIEA (Use‏ 3 مللي مول) تمت إضافة ‎HATU‏ )190 مجم؛ 0.5 ‎(Ale‏ مول). تم تقليب التفاعل تحت جو نيتروجين لمدة 4 ساعات. تم صب خليط التفاعل في ماء وتم ترشيحه. تم غسيل عجينة الترشيح بالماء وتم تجفيفها في وسط مفرغ للحصول على +-بيوتيل ل -[(43)-1-[5-برومو -4-(4-سيانوفينيل)-1؛ 3- ثيازول-2-كريونيل]بيبريدين -3-يل]كريامات (150 مجم؛ 9651). ‎[M+H]‏ المحسوب ل ‎(C21H23BrN403S‏ 492؛ الموجود» 492. التحضير 16 ه. تم تطهير قارورة معبأة باستخدام -بيوتيل 1 -[(3)-1-[5-برومو-4-(4- 0 سيانوفينيل)-1؛ 3-ثيازول-2 -كربونيل]بيبريدين -3-يل]كريامات )147 مجم؛ 0.3 مللي مول) ( في 1 4-داي أوكسان )10 مل)؛ 1-ميثيل-5- (تتراميثيل-1؛ 3 2-داي أوكسابورولان -2- يل)-1-111؛ 3-بنزوديازول )93 مجم؛ 0.36 ‎A‏ مول)؛ ‎Pd(dppf)CI2CH2CI2‏ )25 مجم؛ 0.03 مللي ‎(Use‏ و ‎Na2CO3‏ )1 مل؛ 2مولار) بالنيتروجين لمدة دقيقتين. تمت برشمة الخليط وأتيح له التقليب عند 120 "م لمدة 16 ساعة. عند الاكتمال» تم تركيز التفاعل في وسط 5 مفرغ وتمت تنقية المادة المتخلفة بكروماتوجراف الوميض ( ‎=PE/EA‏ 1/1- 2/1) للحصول على مركب -بيوتيل ل1-[(43)-1-[4-(4-سيانوفينيل)-5-(1-ميثيل 1-1117 3-بنزوديازول -5- يل)-1؛ 3-ثيازول-2-كربونيل]بيبريدين -3-يل]كريامات (130 مجم %80( كمادة صلبة صفاء ‎[M+H].‏ المحسوب ل291130016035© « 543؛ الموجود» 543. التحضير 16و. إلى دورق مستدير القاعدة معباً باستخدام +-بيوتيل 1 -[(3)-1-[4-(4- 0 سيانوفينيل)-5-(1-ميثيل 1-1117 3-بنزوديازول -5-يل)-1» 3-ثيازول -2-كربونيل] بيبريدين-3-يل]كريامات (130 ‎ane‏ 0.24 مللي مول) ‎DCM‏ )10 مل) تمت إضافة ‎TFA‏ ‏(1 مل). أتيح للتفاعل التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ وتمت تنقية المادة المتخلفة بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المركب الوارد في العنوان كملح حمض تراي فلوروأسيتيك (102 ‎(%T6 cane‏ كمادة صلبة بلون أصفر ‎1H cab‏
NMR (400 MHz, DMSO-d6): § 1.61-1.68 (2H, m), 1.83-1.88 (1H, m), 5
2.05-2.08 (1H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 3.80- 3.83 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.33-4.35 (1H, m), 4.77- 4.80 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.60-
LCMS .7.69 (2H, m), 7.81-7.88 (4H, m), 8.14 (3H, br), 9.01 (1H, s) ‏النقاء أكبر من9695؛ زمن‎ :) TFA%O0.1 - ‏(الطور المتحرك: 9695-5 أسيتونيتريل-ماء‎ .443 ‏443؛ الموجود‎ (C24H22NGOS ‏المحسوب ل‎ [M+H] ‏الاحتجاز = 2.364 دقيقة.‎ 5 ‏مثال 17: 4-(2-[(53)-3- أمينوبيبريدين -1 -كربونيل]-5-(1-ميثيل-1-111» 3-بنزوديازول-‎ ‏5-يل)-1؛ 3- ثيازول -4-يل)بنزونيتريل‎ ‏جا‎ ‎SUN ‎CAT (Om h ‏في 9625 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام‎ TFA ‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان كملح‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 1.61-1.68 .16 ‏ا لتحضير الوارد في مثال‎ 0 (2H, m), 1.83-1.88 (1H, m), 2.05-2.08 (1H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 3.80- 3.83 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.33-4.35 (1H, m), 4.77- 4.80 (1H, m), 7.43-7.47 (1H, m), 7.60-7.69 (2H, m), 7.81-7.88 (4H, m), 8.14 960.1 - ‏(الطور المتحرك: 9695-5 أسيتونيتريل-ماء‎ LCMS (3H, br), 9.01 (1H, s) ‏المحسوب ل‎ [M+H] ‏النقاء أكبر من9695؛ زمن الاحتجاز = 2.360 دقيقة.‎ (TFA 15 .443 ‏443؛ الموجود»‎ (C24H22N60S ‏مثال 18: 4-[2-(4-أمينوبيبريدين -1 -كريونيل)-5-(1-ميثيل-1-111؛ 3-بنزوديازول-5-‎ ‏يل)-1؛ 3-ثيازول-4-يل]بنزونيتريل‎
— 8 2- ‏حلا‎ ‎"3 ‎N 0 2 ‏بملا‎ ‎N 8 N
XC
SCARS
/ NH, ‏في 9620 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام‎ TFA ‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان كملح‎ 1H NMR (400 MHz, CD30D): § ppm 1.68-1.80 .16 Jie ‏للتحضير الوارد في‎ (2H, m), 2.20-2.23 (2H, m), 2.89-3.11 (1H, m), 3.39-3.57 (2H, m), 4.17 (3H, s), 4.75-4.78 (1H, m), 5.69-5.73 (1H, m), 7.64-7.70 (5H, m), 5 ‏(الطور المتحرك:‎ LCMS 7.91 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 8.8 Hz) 9.34 (1H, ©( = ‏النقاء أكبر من9695؛ زمن الاحتجاز‎ :) TFA%O0. 1 - ‏أسيتونيتريل-ماء‎ 1680-0 .443 ‏المحسوب ل 024112211605 443؛ الموجود»‎ [M+H] ‏4.دقيقة.‎ ‏مثال 19: 4-(2-[(43)-3- أمينوبيبريدين -1 -كربونيل]|-5-(4-ميثيل فينيل)-1» 3-ثيازول-‎ ‏4يل)بنزونيتريل‎ 0
NS
"3
N 0
Ban
N
® { YuINH, ‏في 9621 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام‎ TFA ‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان كملح‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § 1.62-1.67 .16 ‏للتحضير الوارد في مثال‎ (2H, m), 1.83-1.87 (1H, m), 2.02-2.04 (1H, m), 2.35 (3H, s), 3.31-3.35 (2H, m), 3.80- 3.83 (1H, m), 4.33-4.35 (1H, m), 4.80-4.85 (1H, m), 5 7.12-7.13 (1H, m), 7.26-7.31 (3H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 7.67-7.70 -5 ‏(الطور المتحرك:‎ LCMS (1H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (3H, br) ‏النقاء أكبر من9695؛ زمن الاحتجاز = 3.311 دقيقة.‎ :) TFA%O0.1 - ‏أسيتونيتريل-ماء‎ 5 .403 ‏المحسوب ل231122/1405© « 403؛ الموجود»‎ [M+H]
— 8 3 — -5 »4[وزاديميإ-١13-ليثيم-3[(-5-|]لينوبرك-‎ 1- cpa ind=3-(R3)[-2}-4 :20 ‏مثال‎ ‏©إبيريدين -6-يل1-4» 3-ثيازول -4- يل)بنزونيتريل‎
NS
<>
N 0 ‏ملا‎ ‎N NN 5 N 4 | (Yun, / N ‏في 9618 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام‎ TFA ‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان كملح‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 1.61-1.68 .16 ‏للتحضير الوارد في مثال‎ 5 (2H, m), 1.84-1.89 (1H, m), 2.04-2.08 (1H, m), 3.29-3.38 (2H, m), 3.80- 3.83 (4H, m), 4.30-4.35 (1H, m), 4.74- 4.80 (1H, m), 7.61-7.77 (2H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.14 (3H, br), 8.18-8.20 (1H, m), ‏(الطور المتحرك: 9680-10 أسيتونيتريل-‎ LCMS .8.36-8.38 (1H, m), 8.61 (1H, s) ‏المحسوب ل‎ [M+H] ‏النقاء أكبر من9695؛ زمن الاحتجاز = 2.456دقيقة.‎ :) TFA%0.1 ‏.ماء-‎ 0 .444 ‏444؛ الموجود»‎ C23H21INTOS ‏مثال 21: 2(1-4-[(43)-3- أمينوبيبريدين -1 -كريونيل]-5-[1-(2+22-تراي فلوروإيثيل)-‎ ‏بيرازول -4-يل]-1؛ 3-ثيازول -4-يل)بنزونيتريل‎ 1
NS
N
N 1
Je
NES 5 N rd NE ) )NH, ‏في 9622 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام‎ TFA ‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان كملح‎ 15 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): § 1.58-1.65 .16 ‏للتحضير الوارد في مثال‎ (2H, m), 1.80-1.85 (1H, m), 2.02-2.05 (1H, m), 3.30-3.32 (2H, m), 3.78- 3.83 (1H, m), 4.28-4.31 (1H, m), 4.71- 4.89 (1H, m), 5.14-5.21 (2H, m), 7.73-7.75 (2H, m), 7.80-7.82 (1H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.4
-4 8 — ‎LCMS Hz), 8.07 (4H, br)‏ (الطور المتحرك: 9695-5 أسيتونيتريل-ماء - ‎TFA%O0.1‏ ): النقاء أكبر من9695؛ زمن الاحتجاز = 2.982دقيقة. ‎[M+H]‏ المحسوب ل ‎«C21H19F3NGOS‏ 461؛ الموجود» 461. مثال 22: 4-(2-[(43)-3- أمينوبيبريدين -1 -كربونيل]-5-[1-(سيكلوبروبيل ميثيل)-111- بيرازول-4-يل]-1» 3-ثيازول -4-يل)بنزونيتريل ‎Na‏ ‎N‏ ‎N 0‏ ملا ‎NS 5 N‏ ‎o ( )mNH,‏ تم تحضير المركب الوارد في العنوان كملح ‎TFA‏ في 9626 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام للتحضير الوارد في مثال 16. ‎1H NMR (400 MHz, CD30D): § 0.40-0.41 (2H,‏ ‎m), 0.63-0.65 (2H, m), 1.35-1.40 (1H, m), 1.59-1.64 (2H, m), 1.80-‏ ‎(1H, m), 2.03-2.06 (1H, m), 3.33-3.35 (2H, m), 4.02-4.04 (3H, 0‏ 1.84 ‎m), 4.28-4.40 (1H, m), 4.71- 4.89 (1H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 7.79-‏ ‎LCMS .7.88 (5H, m)‏ (الطور المتحرك: 9695-5 أسيتونيتريل-ماء - ‎TFA%O0.1‏ ): النقاء أكبر من9695؛ زمن الاحتجاز = 3.002دقيقة. ‎[M+H]‏ المحسوب ل 023112411608 433؛ الموجود» 433. 5 مثال 23: 2[1-4-(4-أمينوبيبريدين -1-يل)-5-(3-هيدروكسي -3-ميثيل بيوت-1-اين-1- يل)-1؛ 3-ثيازول -4-يل]بنزونيتربل جا ‎N‏ ‎Oe‏ ‏5 2 7 ‎HO‏
إلى قارورة معبأة باستخدام +-بيوتيل ا1-[1-[5-برومو-4-(4-سيانوفينيل)-1؛ 3-ثيازول-2- يل] بيبريدين -4-يل)كريامات (463 مجم؛ 1 مللي ‎(Use‏ في ‎(Je 10)DCM‏ تمت إضافة ‎TFA‏ ‏(2 مل). تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين. تم تركيز التفاعل في وسط مفرغ وتم استخدام 4-[2-(4- أمينوبيبريدين -1-يل)-5-برومو-1؛ 3-ثيازول-4-يل]-2- فلوروبنزونيتريل الخام» وملح ‎TFA‏ في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. إلى قارورة معبأة باستخدام 4-[2-(4-أمينوبيبريدين -1 -يل)-5-برومو-1» 3-ثيازول -4-يل]-2- فلو ر وبنزونيتريل ‎TFA (ala‏ ملح في أسيتونيتريل (10 مل)؛ تمت إضافة 2-ميثيل-بيوت-3-اين -2-أول (252 مجم؛ 3 مللي مول)؛ ‎cane 7( PACI2Z(ACN)2‏ 0.025 مللي ‎X-Phos «(dss‏ )24 مجم؛ 5 مللي مول)؛ 5 ‎K2CO3‏ )552 مجم؛ 4 مللي مول). تم تطهير التفاعل بالتيتروجين وتم 0 تقليبه عند 80 م طوال الليل. عند الاكتمال» تم ترشيح التفاعل؛ وتم تركيز الرشيح في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتخلفة بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المركب الوارد في العنوان )41 مجم» 9611) كمادة صلبة صفراء.-1.28 § ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):‏ ‎(2H, m), 1.48 (6H, s), 1.70-1.78 (2H, m), 1.81-1.82 (2H, m), 2.83‏ 1.31 ‎(1H, m), 3.13-3.19 (2H, m), 3.84-3.88 (2H, m), 5.58 (1H, s), 7.89 (2H,‏ ‎LCMS .d, J = 8.4 Hz), 8.29 (2H, d, J = 8.0Hz) 5‏ (الطور المتحرك: %95-30 أسيتونيتريل-ماء — 1 ‎NHAOH%0.‏ ): النقاء أكبر من 9695؛ زمن الاحتجاز = 3.744 دقيقة. ‎[M+H]‏ المحسوب ل ‎«C20H22NAOS‏ £367 الموجود» 367. مثال 24: 21-4-(4-أمينوبيبريدين -1 -يل)-5-(3-هيدروكسي -3-ميثيل بيوت-1-اين-1- يل)-1؛ 3-ثيازول-4-يل]بنزونيتريل جا ‎HO‏ ‎HQ 27 5‏
تم تحضير المركب الوارد في العنوان بنسبة 9621 كناتج وفقاً لإجراء التحضير الوارد في مثال ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 1.28-1.29 (2H, m), 1.61-1.81 .23‏
— 8 6- (8H, m), 1.85-1.92 (4H, m), 2.83 (1H, m), 3.13-3.19 (2H, m), 3.84- 3.89 (2H, m), 5.44 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (2H, d, J = ‏النقاء‎ :) NH4OH%0.1 - ‏(الطور المتحرك: 9695-40 أسيتونيتريل-ماء‎ LCMS .8.8Hz) ‏المحسوب ل622112411405 « 393؛‎ [M+H] 4282 3.838 = ‏أكبر من9695؛ زمن الاحتجاز‎ .393 (ga gall 5 -6- ‏مثال 25: 2[1-4-(4-أمينوبيبريدين -1 -يل)-5-(3-ميثيل = 13١-إيميدازو [0-45]بيريدين‎ ‏3-ثيازول -4-يل]-2 - فلو روبنز ونيتريل‎ 1-{d 3 ‏جا‎ ‎N ‎9 ‎SY ‎N NZ / ‏في 9676 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام‎ TFA ‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان كملح‎ 1H NMR (400 MHz, CD30D): § 1.77-1.81 (m, .1 ‏لتحضير الوارد في مثال‎ 0 2H), 2.18 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.44-3.51 (m, 1H), 4.17 )5, 3H), 4.24 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 10.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 8.24 (d, J = ‏(الطور المتحرك:‎ LCMS .2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H) ‏المحسوب ل‎ [MH] ‏النقاء أكبر من9695.‎ :(TFA 960.1 - ‏أسيتونيتريل-ماء‎ %95-5 5 .434 ‏434؛ الموجود»‎ (C22H20NTFS ‏التحضير 26 أ: 4-برومو-لا-(4-سيكلويروبيل فينيل)-3-فلوروينزين كريوكسيميد أميد‎
‎E‏ ‎Br‏ ‎QL.‏ ‎es NH‏ إلى ‎M1 «Je 20) EtMgBr‏ في ‎THF (THF‏ )20 مل)؛ تحت النيتروجين» تمت إضافة 4- سيكلوبروبيل أنيلين (1.3 ‎pa‏ 10 مللي مول) بحذر. بعد 30 دقيقة من التقليب عند درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة 4-برومو -3- فلوروبنزونيتريل (2 جم؛ 10 ‎(Ma‏ مول) في 5(1115 ‎(Je‏ بالتنقيط. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 ساعة؛ وعندها تمت إضافة ماء ‎Me‏ ‏بالثلج )10 مل) بحذر مع استمرار التقليب بقوة. تم فصل خليط التفاعل بين الماء و510/86. تم تجفيف مستخلص عضوي وتم تركيزه إلى معلق برتقالي تم سحنه باستخدام ‎ETOAC‏ وهكسان؛ وتم ترشيح المادة الصلبة؛ وتم التجفيف والتركيز للحصول على المنتج كمادة صلبة بلون أصفر باهت(1.37 ‎IH NMR (400 MHz, DMSO- d6): 5 0.61 (2H, d, J ..(% 41 «aa‏ - 3.8 Hz), 0.90 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.88 (1H, m), 6.44 (2H, brs), 6.74 0 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (2H, s), 7.89 (IH, d, 334 ‏الموجود»‎ £334 (C16H14BIFN2 J ‏المحسوب‎ [MH] ‏ل.‎ = 10.6 Hz) ‏التحضير 26 ب: 2-(4-برومو-3-فلوروفينيل)-3-(4-سيكلويروييل فينيل)-6-هيدروكسي‎ ‏بيريميدين -4- أون‎ -
Br
De
N oh ‏تم تسخين محلول من 4-برومو-ل١-(4-سيكلوبروبيل فينيل)-3-فلوروينزين كريوكسيميد أميد‎ ‏مول) وبيس )12 4» 6-تراي كلوروفينيل) مالونات (1.5 جم 3.3 ملي‎ lle 3.3 ‏اجم؛‎ .1(
— 8 8 — مول) في تولوين )10 ‎(Je‏ في فرن ميكروويف عند 160 م لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك تم تركيز خليط التفاعل وتنقيته بواسطة عمود ‎(MeOH/CH2CI2) ISCO ares‏ للحصول على 500 مجم من المنتج )%35( كمادة صلبة بلون أصفر خفيف. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-‏ ‎d6): 5 0.62 (2H, d, J = 4.7 Hz), 0.93 (2H, d, J = 6.5 Hz), 1.87 (1H, m),‏ ‎(1H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (3H, d&s, J = 8.1 Hz), 7.38 5‏ 5.50 ‎[M+H] (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz)‏ المحسوب ل ‎C19H14BIFN202‏ £402 الموجود» 402 التحضير 20 ج: 2-(4-برومو-3-فلوروفينيل)-6-كلورو -3-(4-سيكلوبروبيل فينيل)بيريميدين - 4-أون ‎F‏ ‎“OL‏ ‏الله ‏80 ‏6 ‎ATE‏ ‏10 ‏تم تسخين معلق 2-(4-برومو-3-فلوروفينيل)-3-(4-سيكلويروييل فينيل)-6-هيدروكسي بيريميدين -4-أون (960 مجم؛ 2.4 ‎Me‏ مول) في أوكسي كلوريد الفسفور )10 ‎(Je‏ عند 100 "م لمدة 4 ساعات. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تركيزه؛ وتم إخماده بالماء (100 مل) وتم استخلاصه باستخدام ع0 . تم دمج الطبقات العضوية؛ وتم غسيلها بمحلول ملحي 1 وتم تجفيفها ‎(Na2S04)‏ وتم تركيزها في وسط مفرغ. تمت تنفية المادة المتخلفة بواسطة عمود وميض ‎ISCO‏ (10/0/هكسان) للحصول على 700 مجم )%70( من المنتج المرغوب فيه. ‎[M+H]‏ المحسوب ذ ‎«C19H13BrCIFN20‏ 0؛ الموجود» 420. التحضير ‎Nis t:326‏ -[1-[2-(4-برومو-3-فلوروفينيل)-1 = ‎dug poland)‏ فينيل)- 6-أوكسوبيريميدين -4-يلإبيبريدين -4-يل]كريامات
‎F‏ ‎Br.
NHBoc‏ ل ارالك" 9 ‎Jeg‏ ‏تم تسخين خليط من 2-(4-برومو-3-فلوروفينيل)-6-كلورو -3-(4-سيكلويروييل فينيل) بيريميدين-4-أون (200 مجم؛ 0.5 مللي مول)؛ 000-4-أمينوبيبريدين (100 مجم؛ 0.5 مللي ‎DIEA 5 (Use‏ )154 ميكرولتر؛ 1.0 مللي مول) في ‎DMF‏ عند 90 م لمدة ساعة واحدة. تم تركيز خليط التفاعل وتمت تنقيته بعمود وميض ‎ISCO‏ (10/80/هكسان) للحصول على المنتج الذي تم استخدامه في الخطوة التالية. ‎[MHH]‏ المحسوب ل 711403+:02911328؛ 584؛ الموجود» 584. مثال 26: 4-[4-(4-أمينوبيبريدين -1 -يل)-1-(4-سيكلويروبيل فينيل)- 6 - أوكسوبيريميدين -2- يل]-2- فلو روينزونيتريل جح ‎NC NH,‏ ‎J‏ ْ ارالك 9 ‎Jog‏ ‏10 ‏في وعاء ميكروويف تمت إضافة ]-بيوتيل ‎=2]-1]-N‏ )4 509 -3-فلوروفينيل)-1-(4- سيكلويروبيل فينيل)-6- أوكسوبيريميدين -4-يل]بيبريدين -4-يل]كريامات )80 مجم؛ 0.14 مللي مول)؛ سيانيد الزنك )82 مجم؛ 0.7 ‎Ae‏ مول) و ‎cane 12) PA(PPh3)4‏ 0.01 مللي مول) في 3 مل /01. تم تسخين خليط التفاعل عند 120 م لمدة ساعة واحدة في فرن ميكروويف. 5 بعد ذلك تمت تنقيته بعمود وميض ‎ISCO‏ (10/80/هكسان). تم تركيز القطفات إلى ‎Sale‏ ‏متخلفة؛ حيث تمت إذابتها في 0112012 (5 مل) وتمت معاجتها باستخدام ‎TFA‏ (2 مل). بعد ساعتين؛ تم تركيز خليط التفاعل وتمت تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المركب
الوارد في العنوان كملح حمض فورميك (35 ‎cane‏ %58( كمادة صلبة بلون أصفر باهت. ‎IH‏
NMR (400 MHz, DMSO- d6): § 0.61 (2H, m), 0.92 (2H, m), 1.33 (2H, m), 1.81-1.89 (3H, m), 2.96 (2H, t, J = 12.7 Hz), 3.18 (1H, m), 4.23 (2H, m), 5.57 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.0 and 1.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.82 (1H, 5 ¢430 «C25H24FN50 ‏المحسوب ل‎ [M+H] .t, J = 7.8 Hz), 8.33 (1H, brs) الموجود» 430 ‎Jus‏ 27: 4-[4-(28467078102:3:3- أوكتا هيد ‎slg pug‏ ]3 2-مإبيريدين -5-يل)-1-(4- ‏سيكلوبروييل فينيل)-6- أوكسوبيربميدين = ‎[m2‏ =2 فلو روبنزونيتريل ‎F ‎NC H ‏ب ْ ارالك‎ ‏زر‎ ‎Boa ‎10 ‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان كملح ‎TFA‏ في 9637 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام ‏للتحضير الوارد في مثال 26 بداية من 2-(4-برومو-3-فلوروفينيل)-6-كلورو -3-(4- ‎1H NMR (400 MHz, 01/50- d6): 6 0.61 ‏سيكلوبروبيل فينيل) بيربميدين-4-أون.‎ ‎(2H, m), 0.93 (2H, m), 1.67-1.85 (3H, m), 2.02-2.32 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.29 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.65 (1H, m), 3.80 (2H. m), 5.52 (1H, 5 ‎s), 6.98 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.07 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.0 and 1.2 ‎Hz), 7.54 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.64 (1H, br s), ‎456 ‏الموجود»‎ $456 (C2TH26FNSO ‏المحسوب ل‎ [M+H] .8.97 (1H, br s) ‎Jus‏ 28: 4-[4-(2467078102:3:3- أوكتا هيد روبي ‎slg‏ ]3 4-مإبيريدين -5-يل)-1-(4- ‎Jug polos 0‏ فينيل)-6- أوكسوبيربميدين -2- يل]-2- فلو روبنزونيتريل
F H
NC
Bon ‏في 9634 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام‎ TFA ‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان كملح‎ -4(-3- ‏للتحضير الوارد في مثال 26 بداية من 2-(4-برومو-3-فلوروفينيل)-6-كلورو‎ 1H NMR (400 MHz, 01/50- d6): 6 0.61 ‏سيكلوبروبيل فينيل) بيربميدين-4-أون.‎ (2H, m), 0.93 (2H, m), 1.55 (1H, m), 1.77-1.88 (3H, m), 2.85 (1H, m), 5 3.07 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.45 (2H, m), 3.80 (2H. m), 5.53 (1H, s), 6.99 (2H, m), 7.09 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = ‏المحسوب ل‎ [M+H] .10.1 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.73 (2H, br s) 456 ‏الموجود»‎ £456 « C2TH26FN50 ‏مثال 29: 4-[1-(4-سيكلويروبيل فينيل)-4-(2:8-ديازاسبي رو ]5 .4 -8-يل)-6-‎ 10 ‏أوكسوبيريميدين -2- يل]-2- فلو روبنزونيتريل‎
H
NC
‏مالك‎ ْ oF
Wr
ON
‏في %49 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام‎ TFA ‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان كملح‎ -4(-3- ‏للتحضير الوارد في مثال 26 بداية من 2-(4-برومو-3-فلوروفينيل)-6-كلورو‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): § 0.62 ‏ميكلويروبيل فينيل) بيريميدين-4-أون.‎ 5 (2H, m), 0.93 (2H, m), 1.58 (4H, m), 1.86 (3H, m), 3.06 (2H, t, J = 5.5
Hz), 3.27 (2H, m), 3.57 (5H, m), 5.59 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz),
7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 10.1 ‏المحسوب ل‎ [M+H] Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.83 (2H, brs)
A470 ‏470؛ الموجود»‎ «C28H28FNS50 ‏مثال 30: 4-[4-(4- أمينوبيبريدين-1 -يل)-1-(3-فلورو -4-ميثوكسي فينيل)-6-‎ ‏أوكسوبيريميدين -2-يل]-2- فلو روينزونيتريل‎ 5
F
NC NH; 1 ‏لا(‎ ‎- 1
JJ 0 ‏وفقاً للإجراء‎ aa] ‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان كملح حمض فورميك في 964 كناتج‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): § 1.39 (2H, .26 ‏العام للتحضير الوارد في مثال‎ m), 1.92 (2H, d, J = 11.1 Hz), 2.97 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.21 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.27 (2H, m), 5.59 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J - 8.8 and 1.9 0
Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 11.9 and 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7.5 Hz), 438 ‏الموجود»‎ 4438 (C23H21F2N5021 ‏المحسوب‎ [M+H] .8.33 (1H, br s) - ‏مثال 31: 4-[4-(4-أمينوبيبريدين -1-يل)-1-(2-ميثيل إندازول -5-يل)--6- أوكسوبيريميدين‎ ‏2-يل]-2-فلوروبنزونيتريل‎ 5
F
“QL, NH,
AJ
-
N
JY of
IN 0
‏وفقاً للإجراء‎ Mas) ‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان كملح حمض فورميك في 962 كناتج‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): § 1.38 (2H, .26 ‏العام للتحضير الوارد في مثال‎ m), 1.89 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.98 (2H, t, J = 12.7 Hz), 3.17 (1H, m), 4.11 (3H, s), 4.27 (2H, m), 5.60 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 9.1 and 1.6
Hz), 7.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.50 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5 7.61 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.28 (1H, s), 8.33 444 (35354) $444 (C24H22FNTO ‏المحسوب ل‎ [M+H] (1H, 5( -2- ‏مثال 32: 4-[4-(4-أمينوبيبريدين -1-يل)-1-(4-ميثوكسي فينيل)-6- أوكسوبيريميدين‎ ‏يل]-2- فلو روينزونيتريل‎
F
NC NH; ‏ل ْ يلكا‎ ‏ب‎ 1 1 ركب تم تحضير المركب الوارد في العنوان كملح حمض فورميك في 9612 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام للتحضير الوارد في مثال 26. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): § 1.39 (2H,‏ ‎m), 1.90 (2H, d, J = 12.0 Hz), 2.96 (2H, t, J = 12.5 Hz), 3.16 (1H, m),‏ ‎(3H, s), 4.25 (2H, m), 5.57 (1H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.13‏ 3.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.0 and 1.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 5 ‏المحسوب ل‎ [M+H] .10.1 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.34 (1H, s) 420 ‏420؛ الموجود»‎ «C23H22FN502 ‏مثال 33: 4-[4-(4-أمينوبيبريدين -1 -يل)-1-(4-سيكلوبروبيل -3-فلوروفينيل)-6-‎ ‏أوكسوبيريميدين -2-يل]-2-فلوروينزونيتريل‎
-
NC NH, ‏ل ْ رلك‎ ‏ال‎ ‎Bog ‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان كملح حمض فورميك في 965 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): § 0.67 (2H, .26 ‏العام للتحضير الوارد في مثال‎ m), 0.95 (3H, m), 1.16 ((1H, m), 1.46 (2H, m), 1.97 (3H, m), 2.92 (2H, m), 3.31 (1H, m), 4.30 (2H, m), 5.60 (1H, s), 6.93 (2H, m), 7.19 (1H, 5 [M+H] .m), 7.38 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.85 (1H, m), 8.04 (2H.s) 448 ‏الموجود»‎ $C25H23F2NS50 ‏المحسوب ل‎ -2- ‏مثال 34: 4-[2-(4-أمينوبيبريدين -1 -يل)-5-(2-ميثيل -12١-إندازول -5-يل )بيرازين‎ ‏يل1-4؛ 3-ثيازول -4-يل]بنزونيتربل‎
AN
[ SN Hn = CC 5 —N_ _
N 10
HCl ‏تم تحضير المركب الوارد في العنوان كملح‎ 1H NMR (400 .1 ‏في 9656 كناتج إجمالي وفقاً للإجراء العام للتحضير الوارد في مثال‎
MHz, DMSO-d6) § ppm 1.52 - 1.80 (m, 2 H), 1.92 - 2.11 (m, 2 H), 3.03 - 3.25 (m, 2 H), 3.25 - 3.40 (m, 1 H), 3.90 - 4.05 (m, 2 H), 4.17 )5, 3H), 5.21 - 5.89 (m, 7H), 6.95 - 7.17 (m, 1 H), 7.52 - 7.65 (mM, 3 5
LCMS .H), 7.65 - 7.76 (m, 3 H), and 8.13 (br. s., 3 H) 8.34 (s, 1 H) [M+H] ‏النقاء أكبر من9695.‎ :) TFA%O0.1 - ‏(الطور المتحرك: 9695-5 أسيتونيتريل-ماء‎ .415 ‏المحسوب ل 0231122165 415؛ الموجود»‎
‎-١١‏ التقييم الحيوي مثال 1: اختبار تثبيط الإنزيم في المختبر -500-1ا يحدد هذا الاختبار قدرة مركب اختباري على تثبيط نشاط إنزيم ديميثيلاز 5001 1. تم شراء إيشيرشيا كولاي التي عبرت عن 5101 بشري كامل الطول (رقم الوصول 060341) من
.(Cat#31334)Active Motif 5
يقوم الاختبار الإنزيمي لنشاط 1501 على أساس الاكتشاف بانتقال طاقة الرنين في التألق الفلوري مقابل الزمن ‎(TR-FRET)‏ تم تحديد الخصائص التثبيطية للمركبات ل 15101 في تنسيق أطباق مكونة من 384 ‎Lue‏ تحت ظروف التفاعل التالية : 0.1- 0.5 نانو مولار 501 ؛ 50 نانو مولار من ببتيد معلّم بواسطة ‎-١13164006[‏ بيوتين )64355 # ‎«(Anaspec cat‏ 2
0 ميكرومولار 80" في محلول منظّم للاختبار عبارة عن 50 مللي مولار ‎(HEPES‏ برقم هيدروجيني 7.3 10 مللي مولار ‎Brij35 700.005 (NaCl‏ 0.5 مللي مولار 10 0.2 مجم/ مل /85. تم تحديد منتج التفاعل كمياً بواسطة ‎TR-FRET‏ بعد إضافة عامل اكتشاف ‎(Prozyme)Phycolink Streptavidin—allophycocyanin‏ والجسم المضاد 4 ‎(PerkinElmer) (H3K4)Europium-anti-unmodified histone H3 lysine‏
في وجود متبط ‎Jia LSDI‏ 1.8 مللي مولار من هيدروكلوريد ترانيل سيبرومين ‎(PCPA=2)‏ في محلول ‎abe‏ للإكتشاف ‎(PerkinElmer) LANCE‏ إلى تركيز نهائي عبارة عن 12.5 نانو مولار و0.25 نانو مولارء على الترتيب. تم إجراء تفاعل الاختبار وفقاً للإجراء التالي : تمت إضافة 2 ميكرولتر من خليط عبارة عن 150 نانو مولار من ببتيد ‎lee‏ بواسطة 131/440081-بيوتين باستخدام 2 ميكرولتر من مركب اختبار
0 مخف تسلسلياً في 11 نقطة في 963 ‎DMSO‏ إلى كل عين في ‎ell‏ متبوع بإضافة 2 ميكرولتر من 0.3 نانو مولار 01ا5ا و6 ميكرومولار من ‎FAD‏ لتثبيط التفاعل. بعد ذلك تم احتضان خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ وتم إنهاؤه بإضافة 6 ميكرولتر من 1.8 مللي مولار ‎2-PCPA‏ في محلول منظّم للاكتشاف ‎LANCE‏ يحتوي على 25 نانو مولار ‎Phycolink Streptavidin—allophycocyanin‏ و0.5 نانو مولار من الجسم المضاد
— 6 9 — ‎(Europium-anti-unmodified H3K4‏ يتم إنهاء التفاعل الإنزيمي خلال 15 دقيقة )13 تم استخدام 15101 0.5 في الطبق. تمت قراءة الأطباق بواسطة ‎EnVision Multilabel‏ ‎TR-FRET La iReader‏ (الاستثارة عند 320نانو مولار؛ الانبعاث عند 615 نانو مولار و665 نانو مولار) بعد ساعة من الاحتضان عند درجة حرارة الغرفة. تم حساب النسبة (615/665) لكل عين وتمت تهيئتها لتحديد ثابت التثبيط (1050). تم التحديد الكمي لقدرة المركبات ‎All‏ يكشف عنها الطلب الحالى على لتثبيط نشاط ‎LSD]‏ وتم تحديد ‎dad‏ 050 المناظرة. يوفر جدول 3 قيم 050) للمركبات الحلقية غير المتجانسة المتنوعة التى بها استبدالات التى يكشف عنها الطلب الحالى. جدول 3 1 ا مثال التخليو ‎IC50‏ ‏الاسم ‏لكيميائي (ميكرو مولار) مسي اس مسي ا سا نسي ا لاس با 15 ‎Et‏
ملحوظة : يتم تعيين بيانات 050 الاختبارات الكيميائية الحيوية في النطاقات التالية: ه: أقل من أو يساوي 0.10 ميكرومولار 8: أكبر من 0.10 ميكرومولار إلى أقل من أو يساوي 1.0 ميكرومولار ©: أكبر من 1.0 ميكرومولار إلى أقل من أو يساوي 10 ميكرومولار 0: أكبر من 10 ميكرومولار مثال 2: اختبار تثبيط الإنزيم في المختبر - انتقائية ‎MAO‏ ‏يتم الحصول على بروتينات إنزيم أكسيداز أحادية الأمين ناتجة عن معاودة الارتباط الجيني بشرية ‎.MAO-B 3 MAO-A‏ تحفز 1/0805 إزالة الأمين التأكسدية من مركبات الأمين الأولية؛ الثانوية والثلاثية. ولمراقبة أنشطة ‎MAO‏ الإنزيمية و/ أو معدل تثبيطها بالمتبّط (المتبّطات)
0 المعني؛ يتم إجراء اختبار فحص (متبّط) أساسه التألق الفلوري. يتم اختيار 3-(2- أمينوفينيل)-3- أوكسوبرويان أمين (كينيور أمين داي هيدرويروميد» ‎(Sigma Aldrich‏ وهو مركب غير متألق فلورياً؛ كركيزة. كينيو رأمين عبارة عن ركيزة غير نوعية لنشاطي ‎MAOs‏ وبينما يخضع لأنشطة
— 9 9 — إزالة الأمين التأكسدية بواسطة أنشطة ‎(MAO‏ يتم تحويل كينيورأمين إلى 4-هيدروكسي كوبنولين ‎((HQ-4)‏ وهو منتج متألق فلورياً ناتج. يتم تقييم نشاط إنزيم أكسيداز أحادي الأمين بقياس تحويل كينيورأمين إلى 4-هيدروكسي كوبنولين. يتم إجراء الاختبارات فى أطباق سوداء مكونة من 96 ‎Lie‏ بقاعدة شفافة ‎(Corning)‏ بحجم نهائي عبارة عن 100 ميكرو لتر. المحلول المنظّم للاختبار عبارة عن 100 مللي مولار ‎(HEPES‏ برقم هيدروجيني 7.5. يتم إجراء كل تجرية بشكل ثلاثي في نفس التجرية. بإيجاز يتم احتضان كمية ثابتة من ‎25)MAOC‏ . 0 ميكروجم 1 ‎MAO-A‏ و5 . 0 ميكروجم 1 ‎AO-‏ ‏8) على الثلج لمدة 15 دقيقة في المحلول ‎plaid)‏ للتفاعل» في غياب و/ أو في وجود تركيزات متنوعة من المركبات على النحو الذي يكشف ‎die‏ الطلب ‎al‏ (على سبيل ‎Jal‏ من 0 إلى 0 50 ميكرومولار؛ اعتماداً على قوة المتبّط). يتم استخدام ‎Juli‏ سيبرومين ( ‎Biomol‏ ‎(International‏ كمادة مقارنة للتثبيط. بعد ترك الإنزيم (الإنزيمات) يتفاعل مع المركب الوارد في العنوان؛ تتم إضافة 60 إلى 90 ميكرومولار من كينيورأمين إلى كل تفاعل لاختبار ‎MAO-A 3 MAO-B‏ على الترتيب» ‎ing‏ ‏التفاعل لمدة ساعة واحدة عند 37 م في الظلام. يتم إيقاف إزالة الأمين التأكسدية للركيزة بإضافة 5 50 ميكرو لتر من 2 ع ‎NaOH‏ تتم مراقبة تحويل كينيورأمين إلى 4-هيدروكسي كوبنولين؛ بالتألق الفلوري (الاستثارة عند 320 نانو مولارء الانبعاث عند 360 نانو مولار) باستخدام قاريء أطباق دقيقة ‎(Infinite 200, Tecan)‏ يتم استخدام وحدا عشوائية لقياس مستويات التألق الفلوري المنتج في غياب و/ أو في وجود مركب الاختبار. يتم الحصول على الحد الأقصى لنشاط إزالة الأمين التأكسدية كمية 4-هيدروكسي كوبنولين 0 المكوّن من إزالة الأمين من كينيورأمين في غياب مركب الاختبار ويتم التصحيح لتألق الخلفية الفلوري. يتم تحديد ‎(IC50) Ki‏ لكل متبّط عند ‎Vmax/2‏ ‎Jie‏ 3: الاختبار الخلوي 60115 ‎LSD1‏ ‏لتحليل فعالية متبّط 501 في الخلاياء تم إجراء اختبار تدفق الخلايا 00115. يحث تثبيط ‎LSD‏ التعبير عن ‎CD11b‏ في ‎(AML) 1110-1 Wa‏ الذي يمكن قياسه بقياس تدفق الخلايا.
تم استنبات خلايا 1110-1 عند 100.000 خلية/ عين في 9610 من أوساط 1640 ‎RPMI‏ ‏محتوية على مصل أجنة البقر في طبق مكون من 24 ‎lie‏ بحجم نهائي عبارة عن 500 ميكرولتر لكل عين.تم تخفيف مركبات الاختبار ‎LSD‏ تسلسلياً في ‎DMSO‏ تمت إضافة نواتج التخفيف لكل عين بشكل ملائم للحصول على تركيز نهائي عبارة عن 760.2 ‎DMSO‏ تم احتضان ‎WAN‏ عند 37 درجة سلزيوس في 965 602 لمدة 4 أيام. تم نقل 250 ميكرولتر من كل عين إلى عين في طبق مستدير القاعدة مكون من 96 عيناً. تم إخضاع الطبق للطرد المركزي عند 1200 لفة في الدقيقة عند 4 درجات سلزيوس في طارد مركزي ‎Beckman Coulter‏ ‎Alegra 6KR‏ لمدة 5 دقائق. تمت إزالة الأوساط مع ترك الخلايا في قاعدة العين. تم غسيل الخلايا في 100 ميكرولتر من ‎HBSS‏ بارد ‎(Hank’s Balanced Salt Solution)‏ زائد 1762 0 محلول 85/8(زلال المصل البقري) وتم الطرد المركزي عند 200 لفة في الدقيقة عند 4 درجات سلزيوس لمدة 5 دقائق. تمت إزالة ناتج الغسيل. تمت إعادة تعليق الخلايا في 100 ميكرولتر 5زائد 962 ‎BSA‏ يحتوي على محلول مخفف بنسبة 1: 15 من جسم مضاد ل ‎CD11b‏ ‏فأري مترافق )555751 ‎(BD Pharmingen Cat#‏ وتم الاحتضان على الثلج لمدة 25 دقيقة. تم تعريض الخلايا للطرد المركزي وتم غسيلها مرتين في 100 ميكرولتر ‎HBSS‏ زائد 962 ‎BSA‏ ‏5 بعد الدورة الأخيرة تمت ‎sale)‏ تعليق الخلايا في 100 ميكرولتر ‎HBSS‏ زائد 962 ‎BSA‏ يحتوي على ‎fans Saal‏ مل ‎DAPI‏ )4 6-داي أميدينو-2-فينيل إندول). بعد ذلك تم تحليل الخلايا بقياس التدفق الخلوي في آلة ‎FACSAria‏ 80. تم تحليل ‎Lad LAY‏ يتعلق بالتعبير عن 0. تم استخدام النسبة المئوية للخلايا التي تعبر عن 60110 لكل تركيز متبّط لتحديد منحنى 10650 لكل مركب يتم تحليله. 0 يوفر جدول 4 قيم 1650 الخلوي للمركبات الحلقية غير المتجانسة المتنوعة التي بها استبدالات والتي يكشف عنها الطلب الحالي. جدول 4 ‎Jad‏ التخليق 0 الخلوي ‎N‏ ‏لكيميائي . (ميكرومولار)
4-[2-(4-أمينوبيبريدين -1-يل)-5-(1-ميثيل-1)- 1 م إندازول -5-يل)-1» 3-ثيازول -4-يل]بتزونيتريل يس -4-(2-(ديكا هيد روبيرولو[3» 4-ل] ‎Cpu‏ -6- 5-4-(1-ميثيل-11-إندازول-5-يل)-1 3- م ثيازول-4-يل) بنزونيتريل 21-4-(4-أمينوبيبريدين-1-يل)-5-(1-ميثيل-41)- 3 يرولو[0-2.3إبيريدين -5-يل1-4؛ 3-ثيازول-4- م ]بنزونيتريل 4-[2-(4-أمينوبيبريدين -1-يل)-5-(1-ميئيل -11])- 4 يرازولو[3» 4-إبيريدين -5-يل1-4؛ 3-ثيازول-4- ‎Al‏ ‏]بنزونيتريل ‏4-(2-(2:8-ديازاسبي رو [4.5إديكان-8-يل)-5-(1- ميثيل -11١-إندازول‏ -5-يل)-1؛ 3-ثيازول-4-يل) نزونيتريل 4-[5-(1-ميئيل-111-إندازول-5-يل)-2- أوكتاهيدرو-11١-بيرولو[3؛‏ 2-مإبيريدين-5-يل)-1 | ‎A‏ ‏3-ثيازول -4-يل ]بن ز ونيتريل 4-[5-(1-ميئيل-111-إندازول-5-يل)-2- 7 أوكتاهيدرو-11١-بيرولو[3»‏ 4-مإبيريدين-5-يل)-1 | ‎A‏ ‏3-ثيازول -4-يل]بتزونيتريل
4-[2-(4- أمينوبيبريدين -1-يل)-5-(1-ميثيل-11])- 1 3 بنزوديازول-5-يل)-1؛ 3-ثيازول-4- م إبنزونيتريل 4-[2-(4-أمينوبيبريدين -1 -يل)-5-(3-ميثيل -43])- ايميدازو [5 »0-4 إبيريدين -6-يل1-4؛ 3-ثيازول -4- م إبنزونيتريل يس-4-(2-(ديكا هيدروبيرولو[3» ‎[d=4‏ أزيبين-6- -5-(1-ميثيل-1-111»؛ 3-بنزوديازول-5-يل)-1: ‎A‏ ‏3 -ثيازول-4-يل) بنزونيتريل يس-4-(2-(ديكا هيدروبيرولو[3» ‎[d=4‏ أزيبين-6- 11 1-5-4 -ميثيل-[1١-بيرازولو[3»‏ 0-4إبيريدين-5- | ‎A‏ ‏+1 3-ثيازول-4-يل) بنزونيتريل 4-[2-(4-أمينوبيبريدين -1-يل)-5-[1-(2:2:2- 1 اي فلوروإيثيل)-111-بيرازول-4-يل]-1؛ 3-ثيازول- | ‎A‏ ‏4-يل]بنزونيتربل ‏4-(2- (ديكا هيد روبي رولو[3» 4-ل] أزيبين-6-يل5-4- 13 [1-(2:2:2-تراي فلوروايثيل)-11١-بيرازول-4-يل]-‏ نم 1« 3-ثيازول-4-يل) بنزونيتريل 1[1-51-4-(سيكلويروييل ميثيل)-11١-بيرازول‏ -4- 14 ]-2- ديكا هيد روبي رولو[3» 4-ل] أزيبين-6-يل)-1؛ 3-ثيازول-4-يل)بنزونيتريل
1-5-4 - (سيكلويروبيل ميثيل)-11١-بيرازول‏ -4-
]-2-(ديكا هيدر وبي رولو[3» 4-ل] أزببين-6-يل)1-4؛ 3-ثيازول -4-يل )بن ز ونيتريل 4-(2-[(43)-3- أمينوبيبريدين - 1-كريونيل]-5-(1-
16 مييل-1-111؛ 3- بنزوديازول-5-يل)-1؛ 3- م ثيازول -4- يل)بنزونيتريل 4-(53([1-2)-3- أمينوبيبريدين -1-كريونيل]-5-(1-
17 ميثيل-1-111» 3-بنزوديازول-5-يل)-1؛ 3-تيازول- ‎A‏ ‏4-يل )بن زونيتريل 2[1-4-(4- أمينوبيبريدين -1 -كربونيل)-5-(1-ميثيل-
18 1-1 3-بنزوديازول-5-يل)-1» 3-ثيازول-4- ‎Al‏ sig uf
0 4-(2-[(83)-3- أمينوبيبريدين -1-كربونيل]-5-(4- 1 ميتيل فينيل)-1» 3- ثيازول -4- يل)بنزونيتريل 4-(2-[(43])-3- أمينوبيبريدين -1-كربونيل]-5-(3-
ميث ‎-١13-‏ إيميدازو[5 »0-4 إبيريدين -6-يل1-4؛ 3- ثيازول -4- يل)بنزونيتريل 4-(2-[(3)-3-أمينوبيبريدين -1-كريونيل]-5-[1-
21 (2:22-تراي فلوروإيثيل)-1 ١١-بيرازول‏ -4-يل]-1 ¢ م 3-ثيازول -4-يل )بن ز ونيتريل
4-(2-[(143)-3-أمينوبيبريدين -1-كربونيل]-5-[1- 2 (سيكلويروييل ميثيل)-11١-بيرازول-4-يل]-1؛‏ 3- ثيازول -4- يل)بنزونيتريل 2[1-4-(4-أمينوبيبريدين -1-يل)-5-(3-هيدروكسي- 23 3-ميقيل بيوت-1-اين-1-يل)-1 « 3-ثيازول-4- ]إبنزونيتريل 2[1-4-(4-أمينوبيبريدين -1-يل)-5-(3-هيدروكسي- 24 3-ميثيل بيوت-1-اين-1-يل)-1» 3-ثيازول-4- ]إبنزونيتريل 4-[2-(4-أمينوبيبريدين -1-يل)-5-(3-ميثيل ‎~H3-‏ ‏25 ايميدازو[4؛ 0-5إبيريدين -6-يل1-4» 3-ثيازول-4- ]-2-فلوروينزونيتريل .0 41-4-(4- أمينوبيبريدين -1 -يل)-1-(4-سيكلوبروبيل ‎A‏ ‏فينيل) -6- أوكسوبيريميدين -2- يل]-2- فلو روبنزونيتريل ‎«a 1 23 ‘ 3)-41-4‏ 677 4-أوكتا هيدروبيرولو[3 13 27 -6إبيريدين -5-يل)-1-(4-سيكلويروييل فينيل)-6- ‎A‏ ‏أوكسوبيربميدين -2-يل]-2 - فلو روبنز ونيتريل ‎«a 1 23 ‘ 3)-41-4‏ 677 4-أوكتا هيدروبيرولو[3 13 28 4-عاإبيريسين-5-يل)-1-(4-سيكلويروبيل فينيل)-6- ‎A‏ ‏أوكسوبيربميدين -2-يل]-2 - فلو روبنز ونيتريل
4- (4- سيكلوبروبيل فينيل)-4- (268- 29 يازاسبي رو [4.5]ديكان -8-يل)-6 - أوكسوبيريميدين-2- | ‎A‏ ‏]-2- فلو روينزونيتريل 41-4-(4-أمينوبيبريدين -1 -يل)-1-(3-فلورو -4- ميثوكسي فينيل)-6 - أوكسوبيريميدين -2-يل]-2- فلوروينزونيتريل 4 -(4- أمينوبيبريدين -1-يل)-1-(2- 31 لميثيلإندازول -5-يل)- 6- أوكسوبيربميدين -2-يل]-2- فلوروينزونيتريل . 4-[4-(4-أمينوبيبريدين -1-يل)-1-(4-ميثوكسي ‎(a‏ —6 أوكسوبيريميدين -2- يل]-2- فلو روبنزونيتريل 41-4-(4- أمينوبيبريدين -1 -يل)-1-(4-سيكلوي روبيل- 33 3-خلو روفينيل)-6- أوكسوبيريميدين -2-يل]-2- م فلو روينزونيتريل 21-4-(4- أمينوبيبريدين -1 -يل)-5-(2-ميثيل ‎-١12-‏ ‏34 إندازول -5-يل)بيرازين-2-يل)-1» 3-ثيازول-4- م ‎sig uf‏ ملحوظة : يتم تعيين بيانات 1050 الاختبارات الخلوية في النطاقات التالية: ‎A‏ أقل من أو يساوي 0.10 ميكرومولار 8: أكبر من 0.10 ميكرومولار إلى أقل من أو يساوي 1.0 ميكرومولار ©: أكبر من 1.0 ميكرومولار إلى أقل من أو يساوي 10 ميكرومولار
نا: أكبر من 10 ميكرومولار مثال 4: دراسة الطعم الخارجي في جسم ‎Call‏ الحي - الطعم الخارجي ‎MCF-7‏ ‏يتم غرس حبيبات إطلاق زمني محتوية على 0.72 مجم ‎Estradiol‏ ]-17تحت الجلد في ‎Ob‏ ‎.nu/nu‏ تتم زراعة الخلايا 1/0067-7 في ‎RPMI‏ يحتوي على 9610 ‎FBS‏ عند 165 ‎«CO2‏ ‏5 37 م. يتم لف الخلايا وإعادة تعليقها في 9650 ‎RPMI‏ (خال من المصل) و9650 ا©8019/اعند 107261 خلية/مل. يتم حقن ‎MCF=7 WA‏ تحت الجلد (100 ميكرولتر/ حيوان) في الجانب الأيمن من الخاصرة بعد 3-2 أيام من غرس الحبيبات وتتم مراقبة حجم الورم (الطول ‎x‏ العرض 2/2) كل أسبوعين. حين تصل الأورام حجماً متوسطاً عبارة عن - 200 مم3 يتم تقسيم الحيوانات عشوائياً ‎fang‏ العلاج. تتم معالجة الحيوانات بمادة ‎AL‏ أو مركب يومياً لمدة 4 0 أسابيع. تتم مراقبة حجم الورم ووزن الجسم كل أسبوعين عى مدى الدراسة. في نهاية فترة العلاج؛ يتم أخذ عينات البلازما والأورام للتحليلات الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية؛ على الترتيب. مثال 5: دراسة الطعم الخارجي في جسم ‎Call‏ الحي - الطعم الخارجي يتم إدخال خلايا ‎LNCaP‏ بتعطيل ثابت ل ا50ا (خلايا ‎(ShLSDI‏ أو ‎WIS‏ مقارنة (مثل خلايا ‎(SANTC‏ بالتطعيم في ظهر فئران حليقة بالحقن تحت الجلد ‎X 3 ie)‏ 106 خلية في 100 ميكرو لتر من 9650 ‎(RPMI 1640/BD Matrigel‏ يتم قياس وزن الفأر وحجم الورم مرة كل أسبوع ‎ing‏ تقييم حجم الورم بالصيغة ‎((LXW)(Ti/6)‏ حيث ‎L‏ = طول الورم و //ا = عرض الورم. يتم إجراء اختبار ‏ بعينتين لتحديد الفروق الإحصائية في متوسط الحجم بين المجموعتين. يتم إدخال خلايا ‎LNCaP‏ غير معدّلة بالتطعيم من خلال الحقن تحت الجلد في ظهر فئران حليقة ‎X 3 Ji)‏ 106 خلية في 100 ميكرو لتر من 9650 ‎(RPMI 1640/BD Matrigel‏ بعد ثلاثة 0 أسابيع؛ يتم حقن الفتران في الغشاء البريتوني مرة في اليوم بالماء (مادة مقارنة)؛ بارجيلين (0.53 مجم أو 1.59 مجم؛ 1 أو 3 مللي مولار تركيز نهائي؛ بافتراض 9670 إتاحة حيوية)؛ أو ‎XB154‏ ‏(4 أو 20 ميكروجم؛ 1 أو 5 ميكرومولار تركيز نهائي؛ بافتراض 9670 إتاحة حيوية) أو معالجتها بمركب اختبار (5 مجم/ كجم في الأسبوع أو 10 مجم/ كجم في الأسبوع). يستمر العلاج لمدة ثلاثة ‎call‏ وفي هذا الوقت يتم قياس وزن الفأر وحجم الورم كما سبق.
يتم حقن خلايا ‎ShLSDI LNCaP‏ أو الخلايا المقارنة في ‎fy‏ حليقة كما سبق. بعد ثلاثة أسابيع؛ تتم معالجة الفئران باستخدام 2.6 ميكروجم من ميتومايسين © (بتركيز نهائي متوقع عبارة عن 1 ميكرومولار بافتراض 9640 إتاحة حيوية)؛ أولاباريب (على سبيل المثال» حوالي 0.5 مجم/ كجم إلى 25 مجم/ كجم)؛ أو المادة الناقلة في الغشاء البربتوني مرة في اليوم لمدة ثلاثة أسابيع. وفي أمثلة أخرى؛ يتم حقن خلايا ‎LNCaP‏ غير المعدّلة في فئران حليقة كما سبق.
بعد ثلاثة أسابيع؛ تتم معالجة ‎hid)‏ بمركبات الاختبار؛ أو ‎sale‏ ناقلة كما سبق, زائد ‎MMC‏ أو أولاباريب. يستمر العلاج لمدة ثلاثة أسابيع؛ وخلال هذا الوقت يتم قياس وزن الفأر وحجم الورم كما شير الانخفاض في حجم الورم مقارنة بالعينة المقارنة في ‎dll‏ المحقونة بخلايا ‎ShLSDI‏ إلى أن بشكل مماثل؛ يشير انخفاض في حجم الورم مقارنة بالعينة المقارنة في الفئران المحقونة بخلايا ‎NCaP‏ اوالمعالجة بمركب يكشف عنه الطلب الحالى إلى أن تثبيط ‎LSDI‏ يقلل نمو الورم في جسم الكائن الحي. ‎pal‏ يشير انخفاض في حجم الورم في فئران محقونة بخلايا ‎LNCaP‏ ‏ومعالجة باستخدام مركب يكشف عنه الطلب ‎dad)‏ زائد أولاباريب مقارنة بالفئران المعالجة بمركب
5 يكشف عنه الطلب الحالي وحده إلى أن تثبيط ‎LSDI‏ زائد تثبيط ‎PARP‏ يخفضان نمو الورم في جسم الكائن ‎call‏ ‏يتم فحص نسيج الطعم الخارجي الذي تم تجميعه ‎Lad‏ يتعلق بأدلة تثبيط ا1500. يتم تقيم هذا ببقع ويسترن لاختبار المستويات العامة لعلامات ‎2MK9 3 2MK4‏ هيستون؛ التعبير عن جينات 8/808 المعالجة بواسطة ‎FANCD2‏ يوبيكويبتين؛ ومستويات بروتين ا500ا فى حالات
خلايا ‎ShRNA‏ يشير الانخفاض فى واحد أو أكثر من هذه المتغيرات إلى التثبيط الفعال ل ‎LSD‏ ‏1. بالإضافة إلى ذلك»؛ يتم تقييم التأثيرات على إصلاح تلف ‎DNA‏ بالتبقيع لبر ‎H2AX‏ ‏مثال 1 : قرصض فموي
يتم تحضير قرص بخلط 9648 بالوزن من مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ بالوزن من سليولوز بلوري دقيق؛ 7065 بالوزن من سليولوز هيدروكسي بروبيل منخفض الاستبدال» و962 بالوزن من ستيارات المغنسيوم. ويتم تحضير الأقراص بالضغط المباشر. يتم الاحتفاظ بالوزن الإجمالي للأقراص المضغوطة عند 500-250 مجم.

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- مركب له الصيغة البنائية التي لها الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ‎NCW!‏ ‎x XK Y‏ 0 0 ‎(Cua‏ ‏1 و ‎W2‏ يتم اختيارهما على حدة من ‎«C-H (N‏ أو +-0؛ # يتم اختيارها من هيدروجين ‎hydrogen‏ ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال اختياري؛ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ به استبدال اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال اختياري؛ سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ به استبدال اختياري ؛ سيكليل غير متجانس ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال ‎cial‏ أرألكيل ‎aralkyl‏ به استبدال اختياري»؛ أريل غير متجانس ‎alkyl (<iheteroaryl‏ به استبدال اختياري» أريل به استبدال اختياري» أو أريل غير متجانس ‎aheteroaryl‏ استبدال اختياري؛ 0 | 7 يتم اختيارها من هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين؛ ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال اختياري؛ أو سيكلو ألكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ به استبدال اختياري؛ و ‎Z‏ يتم اختيارها من مجموعة بها استبدال اختياري مختارة من ‎MSN‏ غير متجانس-ل8 ‎heterocyclyl‏ » -©0-سيكليل غير متجانس ألكيل ‎—O-heterocyclylalkyl‏ « -(1)ل- سيكليل غير متجانس ‎-N(H)-heterocyclylalkyl sli‏ « -(1ا) ل١-أتكيل‏ ابرمالة-()لا١- ‏ - ‎—N(Me)-alkylJ<i-N(Me) 5‏ « أو -(©/11)1-سيكليل غير متجانس ‎“N(Me)-Jil‏
    ‎.heterocyclylalkyl‏ ‏2- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 1 حيث ‎W2‏ عبارة عن ‎CH‏ ‏0 3- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 1 حيث ‎WI‏ عبارة عن ‎CF‏ ‏4- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 1 حيث ‎WI‏ عبارة عن 0-14.
    5- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 1 ‎WI Gus‏ عبارة عن لا. 6- المركب أو الملح المقبول صيد لائياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 1 3 ‎X Cua‏ عبارة عن أريل ‎aryl‏ ‏به استبدال اختياري؛ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ به استبدال اختياري.
    7- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 6» حيث ‎X‏ عبارة عن أريل ‎aryl‏ به استبدال اختياري. 8- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 7 حيث يكون الأريل ‎aryl‏ الذي 0 به استبدال اختياري عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ به استبدال اختياري. 9- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 6» حيث ‎X‏ عبارة عن ‎dl‏ غير متجانس ‎heteroaryl‏ به استبدال اختياري. 5 10- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 9( حيث الأريل غير المتجانس ‎heteroaryl‏ الذي به استبدال اختياري يتم اختياره من بيريدينيل ‎pyridinyl‏ به استبدال اختياري» بيريميدينيل ‎pyrimidinyl‏ به استبدال اختياري» بيرازينيل ‎pyrazinyl‏ به استبدال اختياري» بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ به استبدال اختياري»؛ إندازوليل ‎indazolyl‏ به استبدال ‎coli)‏ ‏آنا إندازوليل ‎azaindazolyl‏ به استبدال اختياري؛ أيزواندازوليل ‎azaindazolyl‏ به استبدال 0 اختياري» إندوليل الاا1000 به استبدال اختياري» أو آزا إندوليل ‎azaindolyl‏ به استبدال اختياري. 1- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 1؛ حيث ‎Z‏ عبارة عن -0- سيكليل غير متجانس ألكيل ‎—O-heterocyclylalkyl‏ 43 استبدال اختياري. 5 12- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 1 حيث ‎Z‏ عبارة عن - (11)1-سيكليل غير متجانس ألكيل ‎—N(H)-heterocyclylalkyl‏ 40 استبدال اختياري.
    3- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 1 حيث ‎Z‏ عبارة عن - (©1/1)-سيكليل غير متجانس ألكيل ‎~N(Me)-heterocyclylalkyl‏ به استبدال اختياري. 4- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعناصر الحماية أرقام 13-11( حيث يكون لمجموعة سيكليل غير متجانس ألكيل ‎alkyl‏ الصيغة ‎—Ro-‏ سيكليل غير متجانس- الا61©0©/0ا-0+اوتكون ‎Re‏ عبارة عن سلسلة 61-63 ألكيلين ‎alkylene chain‏ به استبدال اختياري. 5- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعناصر الحماية أرقام 13-11( حيث يكون لمجموعة سيكليل غير متجانس ألكيل ‎alkyl‏ الصيغة ‎—Ro-‏ سيكليل غير متجانس- ‎Rc Re—heterocyclyl‏ عبارة عن سلسلة ‎C1‏ ألكيلين ‎alkylene chain‏ به استبدال اختياري . 6- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعناصر الحماية أرقام 13-11( حيث يكون 5 ا لمجموعة سيكليل غير متجانس ألكيل ‎alkyl‏ الصيغة الصيغة -40!- سيكليل غير متجانس- ‎Re-heterocyclyl‏ ويكون سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ عبارة عن سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ به استبدال اختياري يحتوي على نيتروجين ‎nitrogen‏ مكون من 4؛ 5 6» أو 7 ذرات. 0 17- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 1 حيث ‎Z‏ عبارة عن لا١-‏ سيكليل غير متجانس ‎N-heterocyclyl‏ به استبدال اختياري. 8- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 17( حيث يكون لا-سيكليل غير متجانس ‎N-heterocyclyl‏ الذي به استبدال اختياري عبارة عن ‎LGN‏ غير متجانس ‎N-heterocyclyl 5‏ مكون من 4 5 6 أو 7 ذرات.
    9- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 17؛ حيث يكون ‎BSN‏ ‏غير متجانس ‎N-heterocyclyl‏ به استبدال اختياري عبارة عن ل١-سيكليل‏ غير متجانس - لا ‎heterocyclyl‏ مكون من 6 ذرات. 20- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 17( حيث يكون ل١-سيكليل‏ غير متجانس ‎N-heterocyclyl‏ به استبدال اختياري عبارة عن ببربدين ‎piperidine‏ به استبدال اختياري . 1- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 20؛ حيث يكون ببريدين ‎piperidine 10‏ به استبدال اختياري ‎Ble‏ عن 4-أمينويبريدين ‎4—aminopiperidine‏ به استبدال اختياري . 2- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 1؛ حيث ‎Y‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏15 ‏3- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 1؛ حيث ‎Y‏ عبارة عن هالوجين
    ‎.halogen‏ ‏4- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 1؛ حيث 7 عبارة عن سيكلو 0 أتكيل ألكيل ‎cycloalkylalkyl‏ به استبدال اختياري. 5- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 1؛ حيث 7 عبارة عن ألكيل ‎alkyl‏ _به استبدال اختياري. 5 26- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 25 حيث يكون ألكيل ‎alkyl‏ ‏به استبدال اختياري عبارة عن 61-63 ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال اختياري.
    7- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 25 حيث يكون ألكيل ‎alkyl‏ ‏به استبدال اختياري عبارة عن ‎C1‏ ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال اختياري. 8- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 25 حيث يكون ألكيل ‎alkyl‏ ‏5 به استبدال اختياري عبارة عن مجموعة ‎methyl dis‏ 9- المركب أو الملح المقبول صيدلانياً وفقاً لعنصر الحماية رقم 1؛ حيث يتم اختيار المركب من المجموعة التي تتكون من: 41-4-(4-أمينو بيبيريدين -1-يل)-1-(4-سيكلو بروبيل فينيل)-6-أوكسو بيريميدين -2-يل]- 0 2-فورو بنزونتريل؛ ‎4-[4-(4—aminopiperidin—1-yl)—1-(4-cyclopropylphenyl)-6-oxopyrimidin—‏ ‎2-yl]-2—-fluorobenzonitrile‏ ‎USG-17 7 6 «4 (3 3 2 1)-4]-4‏ هيدرو بيرولو[3» 2-م]إبيريدين-5-يل)-1-(4- سيكلو ‎dug n‏ فينيل)-6- أوكسو بيريميدين -2-يل]-2-فلورو بنزونتريل؛ ‎4-[4-(1,2,3,3a,4,6,7,Ta—octahydropyrrolo[3,2—c]pyridin-5-yl)-1-(4- 5‏ ‎cyclopropylphenyl)-6-oxopyrimidin—-2-yl]-2-fluorobenzonitrile‏ ‏4-]4-)1 2 3 3( 4« 6 7 7١-أوكتا‏ هيدرو بيرولو[3» 4-م]إبيريدين-5-يل)-1-(4- سيكلو ‎dug n‏ فينيل)-6- أوكسو بيريميدين -2-يل]-2-فلورو بنزونتريل؛ ‎-[4-(1,2,3,3a,4,6,7,7a—octahydropyrrolo[3,4—c]pyridin—5-yl)-1-(4-‏ ‎cyclopropylphenyl)-6-oxopyrimidin—2-yl]-2-fluorobenzonitrile 0‏ 11-4-(4-سيكلو بروبيل فينيل)-4-(2» 8- داي آزاسبيرو[4؛ 5[ ديكان -8-يل)-6- أوكسو بيربميدين -2-يل]-2-فلورو بنزونتريل؛ ‎4-[1-(4-cyclopropylphenyl)-4-(2,8-diazaspiro[4.5]decan—8-yl)-6-‏ ‎oxopyrimidin—2-yl]-2-fluorobenzonitrile‏ ‏5 4-[4-(4-أمينو بيبيريدين-1-يل)-1-(3-فلورو-4-ميثوكسي فينيل)-6- أوكسو بيريميدين -2- يل]-2-فلورو بنزونتريل؛
    ‎4-[4~(4-aminopiperidin—1-yl)~1-(3-fluoro—4-methoxyphenyl)-6-‏ ‎oxopyrimidin—2-yl]-2-fluorobenzonitrile‏ ‏41-4-(4-أمينو بيبيريدين-1-يل)-1-(2-ميثيل إندازول-5-يل)-6-أوكسو بيريميدين -2-يل] -2-فلورو بنزونتريل؛ ‎4-[4-(4-aminopiperidin—1-yl)-1-(2-methylindazol-5-yl)-6—oxopyrimidin- 5‏
    2-yl]-2—-fluorobenzonitrile ‏4-[4-(4-أمينو بيبيريدين -1-يل)-1-(4-ميثوكسي فينيل)-6-أوكسو بيريميدين -2-يل-]-2-‎ ‏فلورو بنزونتريل؛ و‎ 4-[4-(4—aminopiperidin—1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-6-oxopyrimidin-2-
    ‎yl]-2-fluorobenzonitrile 0‏ 4-[4-(4-أمينو بيبيريدين-1-يل)-1-(4-سيكلو بروييل -3-فلورو فينيل)-6-أوكسو بيريميدين -2-يل]-2-فلورو بنزونتريل. ‎4-[4~(4-aminopiperidin—1-yl)-1-(4-cyclopropyl-3-fluorophenyl)-6-‏ ‎oxopyrimidin—2-yl]-2-fluorobenzonitrile‏
    ‏15 ‏0- تركيبة صيدلانية مشتملة على مركب له الصيغة (ا)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cia‏ وسواغ ‎excipient‏ مقبول صيدلانياً.
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA517380651A 2014-07-03 2017-01-02 مثبطات ديميثيلاز-1 خاص بلايسين SA517380651B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462020886P 2014-07-03 2014-07-03
PCT/US2015/038345 WO2016003917A1 (en) 2014-07-03 2015-06-29 Inhibitors of lysine specific demethylase-1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA517380651B1 true SA517380651B1 (ar) 2020-09-30

Family

ID=55019883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA517380651A SA517380651B1 (ar) 2014-07-03 2017-01-02 مثبطات ديميثيلاز-1 خاص بلايسين

Country Status (27)

Country Link
US (3) US9902719B2 (ar)
EP (2) EP3164380B1 (ar)
JP (2) JP6663866B2 (ar)
KR (1) KR102475498B1 (ar)
CN (2) CN106795103B (ar)
AU (1) AU2015284383B2 (ar)
BR (1) BR112017000043A2 (ar)
CA (1) CA2954049A1 (ar)
CL (1) CL2016003422A1 (ar)
CO (1) CO2017000549A2 (ar)
DK (2) DK3164380T3 (ar)
EA (2) EA033698B1 (ar)
EC (1) ECSP17006821A (ar)
ES (2) ES2907676T3 (ar)
FI (1) FI3511319T3 (ar)
HR (2) HRP20230595T1 (ar)
HU (2) HUE058852T2 (ar)
IL (2) IL249881B (ar)
LT (2) LT3511319T (ar)
MX (2) MX2020010900A (ar)
PL (2) PL3164380T3 (ar)
PT (2) PT3164380T (ar)
RS (2) RS64423B1 (ar)
SA (1) SA517380651B1 (ar)
SG (2) SG11201610975RA (ar)
SI (2) SI3511319T1 (ar)
WO (1) WO2016003917A1 (ar)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201911989SA (en) 2015-06-12 2020-02-27 Oryzon Genomics Sa Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
SG11201807965YA (en) 2016-03-15 2018-10-30 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
JP2019512546A (ja) 2016-03-16 2019-05-16 オリゾン・ゲノミクス・ソシエダッド・アノニマ Ｋｄｍ１ａ標的会合を決定するための方法、およびそれに有用な化学プローブ
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
US20190256930A1 (en) 2016-11-03 2019-08-22 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
WO2019025588A1 (en) 2017-08-03 2019-02-07 Oryzon Genomics, S.A. METHODS OF TREATING ALTERATIONS IN BEHAVIOR
BR112021002327A2 (pt) * 2018-08-10 2021-05-04 Navire Pharma, Inc. derivados de 6-(4-amino-3-metil-2-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-3-(2,3-diclorofenil)-2-metilpirimidin-4(3h)-ona e compostos relacionados como inibidores de ptpn11(shp2) para o tratamento do câncer
SG11202109159VA (en) 2019-03-20 2021-10-28 Oryzon Genomics Sa Methods of treating borderline personality disorder
EP3941465A1 (en) 2019-03-20 2022-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating attention deficit hyperactivity disorder using kdm1a inhibitors such as the compound vafidemstat
JP2022546908A (ja) 2019-07-05 2022-11-10 オリゾン・ゲノミクス・ソシエダッド・アノニマ Ｋｄｍ１ａ阻害剤を使用した小細胞肺がんの個別化された処置のためのバイオマーカーおよび方法
US11360505B2 (en) 2020-02-11 2022-06-14 Simmonds Precision Products, Inc. Distributed network time synchronization
CN114105950B (zh) * 2020-08-31 2022-09-06 南京明德新药研发有限公司 吡唑类化合物及其应用
CN117062813A (zh) * 2021-03-24 2023-11-14 四川汇宇制药股份有限公司 一种多环化合物及其应用
EP4319732A1 (en) 2021-04-08 2024-02-14 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors for treating myeloid cancers
CN116102533A (zh) * 2021-11-11 2023-05-12 中国科学院上海药物研究所 一种芳杂环类化合物及其应用
WO2023217784A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors
WO2023217758A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1963188A1 (de) * 1969-12-17 1971-06-24 Bayer Ag Neue Cyanphenyl-1,4-dihydropyridinderivate
WO2002026718A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Millennium Pharmaceutical, Inc. Bicyclic pyrimidin-4-one based inhibitors of factor xa
JP2005170792A (ja) * 2002-11-22 2005-06-30 Mitsubishi Pharma Corp Ｌ−プロリン誘導体およびその医薬としての用途。
US7504423B2 (en) 2003-12-11 2009-03-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation α-amino acid derivatives and use thereof as medicines
WO2006073167A1 (ja) * 2005-01-07 2006-07-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
PL372332A1 (pl) * 2005-01-19 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
AU2006287202B2 (en) * 2005-09-01 2013-01-24 Eli Lilly And Company 6-arylalkylamino- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepines as 5-HT2c receptor agonists
JP2007197324A (ja) * 2006-01-23 2007-08-09 Toray Ind Inc ２，４，５−置換−１，３−アゾール誘導体
TW200815428A (en) * 2006-08-15 2008-04-01 Wyeth Corp Oxazolidone derivatives as PR modulators
US7652018B2 (en) 2006-08-15 2010-01-26 Wyeth Llc Imidazolidin-2-one derivatives useful as PR modulators
PE20081803A1 (es) 2007-03-09 2008-12-11 Wyeth Corp Sintesis y caracterizacion de la forma ii polimorfica de 4-(2-(4,4-dimetil-2-oxooxazolidin-3-il)tiazol-4-il)benzonitrilo
CL2008002793A1 (es) * 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
WO2009132310A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibitors of udp-galactopyranose mutase thwart mycobacterial growth
WO2011130515A1 (en) * 2010-04-14 2011-10-20 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Arylthiazolyl piperidines and related compounds as modulators of survival motor neuron (smn) protein production
WO2012009475A1 (en) * 2010-07-14 2012-01-19 Oregon Health & Science University Methods of treating cancer with inhibition of lysine-specific demethylase 1
NZ629453A (en) * 2012-03-06 2016-04-29 Lupin Ltd Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators
EP4257591A3 (en) * 2013-12-11 2023-11-22 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
CA2939048A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-20 The University Of British Columbia Human androgen receptor dna-binding domain (dbd) compounds as therapeutics and methods for their use
TWI676620B (zh) * 2014-05-01 2019-11-11 美商賽基昆堤塞爾研發公司 離胺酸特異性去甲基酶-１之抑制劑
FR3020945B1 (fr) 2014-05-16 2016-05-06 Oreal Composition pour colorer les fibres keratiniques comprenant une base d'oxydation et un coupleur heteroaryle particulier
HUE050564T2 (hu) * 2014-06-27 2020-12-28 Celgene Quanticel Res Inc Lizinspecifikus demetiláz-1 inhibitorai
WO2016004105A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1

Also Published As

Publication number Publication date
FI3511319T3 (fi) 2023-07-20
IL249881A0 (en) 2017-03-30
US20170129882A1 (en) 2017-05-11
IL249881B (en) 2020-01-30
DK3164380T3 (da) 2022-03-28
EP3511319A1 (en) 2019-07-17
PL3511319T3 (pl) 2023-09-11
CL2016003422A1 (es) 2017-11-10
KR20170018100A (ko) 2017-02-15
CN106795103B (zh) 2019-07-12
JP2019108346A (ja) 2019-07-04
AU2015284383B2 (en) 2019-04-18
HUE062558T2 (hu) 2023-11-28
ES2948782T3 (es) 2023-09-19
EA201891526A2 (ru) 2018-12-28
KR102475498B1 (ko) 2022-12-07
US20180127408A1 (en) 2018-05-10
CA2954049A1 (en) 2016-01-07
IL272130A (en) 2020-03-31
PL3164380T3 (pl) 2022-04-04
EP3164380A4 (en) 2018-07-18
SI3164380T1 (sl) 2022-06-30
EA201790085A1 (ru) 2017-08-31
BR112017000043A2 (pt) 2018-07-17
EP3164380A1 (en) 2017-05-10
PT3164380T (pt) 2022-03-02
HRP20220414T1 (hr) 2022-05-27
WO2016003917A1 (en) 2016-01-07
US20190002456A1 (en) 2019-01-03
EP3164380B1 (en) 2022-02-09
CO2017000549A2 (es) 2017-04-20
DK3511319T3 (da) 2023-07-31
US9902719B2 (en) 2018-02-27
EA201891526A3 (ru) 2019-05-31
AU2015284383A1 (en) 2017-02-02
EP3511319B1 (en) 2023-05-03
HRP20230595T1 (hr) 2023-09-15
JP6768857B2 (ja) 2020-10-14
SG10201802501RA (en) 2018-05-30
MX2017000168A (es) 2017-05-01
JP2017525668A (ja) 2017-09-07
IL272130B (en) 2021-03-25
RS63074B1 (sr) 2022-04-29
US10100046B2 (en) 2018-10-16
CN106795103A (zh) 2017-05-31
EA033698B1 (ru) 2019-11-18
PT3511319T (pt) 2023-06-29
LT3511319T (lt) 2023-08-25
RS64423B1 (sr) 2023-09-29
CN108530424A (zh) 2018-09-14
MX2020010900A (es) 2022-09-13
SG11201610975RA (en) 2017-01-27
CN108530424B (zh) 2021-10-01
ECSP17006821A (es) 2017-03-31
ES2907676T3 (es) 2022-04-26
LT3164380T (lt) 2022-06-27
JP6663866B2 (ja) 2020-03-13
SI3511319T1 (sl) 2023-10-30
HUE058852T2 (hu) 2022-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA517380651B1 (ar) مثبطات ديميثيلاز-1 خاص بلايسين
JP6759514B2 (ja) ブロモドメインに対して活性な化合物
KR102400920B1 (ko) 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제
AU2013366513B2 (en) Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors
TWI438193B (zh) 醯基硫脲化合物或其鹽、及其用途
ES2905280T3 (es) Inhibidores de la desmetilasa 1 específica de lisina
JP5518887B2 (ja) 四置換ピリダジンヘッジホッグ経路アンタゴニスト
TW201113268A (en) Disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists
JP2008530011A (ja) Ｒａｆインヒビター化合物および方法
CA2895355A1 (en) Histone demethylase inhibitors
KR20070086188A (ko) 키나제 억제제
JP2020511468A (ja) Ｍｋ２阻害剤の重水素化アナログおよびその使用
JP7066644B2 (ja) がんの処置のための化合物および組成物
JP2020514361A (ja) ９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−８ｈ−［１，４］ジアゼピノ［５’，６’：４，５］チエノ［３，２−ｆ］キノリン−８−オン化合物およびその使用
JP2020512315A (ja) Ｍｋ２阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
KR101905295B1 (ko) 나프티리딘디온 유도체
TW201309672A (zh) 新穎吲哚、吲唑衍生物或其鹽
EP3632912B1 (en) Pyridoquinazoline derivatives useful as protein kinase inhibitors
CN114573567B (zh) 一种吲唑环联三氮唑类化合物及其制备方法和应用
TWI828289B (zh) 作為tyk2/jak1假激酶結構域抑制劑的化合物及合成和使用方法
TW201600520A (zh) 雜環化合物