SA516370989B1 - مركبات بيريميدين مستبدلة واستخدامها كمثبطات syk - Google Patents

مركبات بيريميدين مستبدلة واستخدامها كمثبطات syk Download PDF

Info

Publication number
SA516370989B1
SA516370989B1 SA516370989A SA516370989A SA516370989B1 SA 516370989 B1 SA516370989 B1 SA 516370989B1 SA 516370989 A SA516370989 A SA 516370989A SA 516370989 A SA516370989 A SA 516370989A SA 516370989 B1 SA516370989 B1 SA 516370989B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
methyl
ylamino
pyrazol
pyrimidin
indol
Prior art date
Application number
SA516370989A
Other languages
English (en)
Inventor
يونج لي إن
ديفيداس سالجاونكار باريش
سوه بايونج-تشول
إيم لي تاي-
تشوي جانج-سيك
لي جايسانج
لي جايكيوو
سونج كوه جونج
كيم جونج-هو
جونج دونج-سيك
بارك سونج-هو
وون كيم سي-
هوانج هاي-جون
سونج هو-جوهن
تشوي يونج-جيون
Original Assignee
اوسكوتيك، انك
جينوسكو
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by اوسكوتيك، انك, جينوسكو filed Critical اوسكوتيك، انك
Publication of SA516370989B1 publication Critical patent/SA516370989B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات الصيغة (I) وطرق لتثبيط كيناز inhibiting kinases ، بما فيها تيروسين كيناز tyrosine kinases في الطحال spleen. كما يتم الكشف عن طرق لعلاج مرض أو حالة ناتجة عن الكيناز kinases عن طريق إعطاء كمية فعالة علاجيًا من مركب الصيغة (I) إلى خاضع. الصيغة I .

Description

— \ — مركبات بيريميدين مستبدلة واستخدامها كمثبطات ‎SYK‏ ‎Substituted Pyrimidine Compounds and Their Use as SYK Inhibitors‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات الصيغة (ا) وطرق لتثبيط كيناز ‎inhibiting kinases‏ « بما ‎led‏ تيروسين كيناز ‎styrosine kinases‏ الطحال ‎spleen‏ ‏تيروسين كيناز في الطحال ‎He ( SYK) Spleen Tyrosine Kinase‏ عن تيروسين كيناز © داخل الخلية الذي يساهم في إقران مستقبلات مناعية منشطة بأحداث إشارة بعدية التي تتسبب في استجابات خلوية متنوعة؛ ‎La‏ فيها التكاثر؛ التمايزء والبلعمة. المستقبلات التي يؤدي فيها ‎SYK‏ وظيفة مهمة في تحويل الإشارة تتضمن على سبيل ‎JE‏ ‏المستقبلات (ا4الا0) ‎(FellR1) 5 IgE‏ 196 على الخلايا البدينة والخلايا الباثية؛ مستقبل الخلية الباثية ‎cell receptor (BCR)‏ 8 ومستقبل الخلية التائية ‎T-cell receptor (TCR)‏ ‎٠‏ هلى الخلايا البائية والتائية؛ مستقبل ‎(ICAMI R) ICAM]‏ على ‎Wal‏ الظهارية في المسلك التنفسي؛ مستقبل 10/012 على الخلايا الطبيعية القاتلة؛ الخلايا التغصنية والخلايا ‎AIST‏ العظم؛ مستقبل 1 ‎dectin‏ على جمهرة جزئية من ‎WIA‏ تائية مساعدة ‎cells)‏ 17-17)؛ وكذلك مستقبلات الانتجرين لانتجرينات -1ل -02 و-113 على العدلات» أحاديات ‎lal‏ والخلايا البلعمية -1361 ,)10( 19 ,2009 ‎(Ruzza et al., Expert Opin.
Ther.
Patents,‏ ‎Ulanova et al., Expert Opin.
Ther., Target., 2005, 9 (5), 901-921; ٠‏ ;1376 ‎Wang et al., J.
Immunol., 2006, 177, 6859-6870; Slack et el., European‏ ‎J.
Immunol., 2007, 37, 1600-1612)‏ تم تضمين خلل التنظيم و/أو إساءة التنظيم لمسارات نقل الإشارة ‎SYK‏ في أنواع خلايا مختلفة في أمراض واضطرابات عديدة ‎«(Jie‏ حساسية الأنف ‎allergic rhinitis‏ « الربو ‎asthma‏ « ‎٠‏ التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis (RA)‏ قلة العظم ‎osteopenia‏ « ‎ONE‏
— اذ هشاشة العظام 051800010515 و ‎«COPD‏ وابيضاض الدم والأورام الليمفاوية المختلفة ‎various‏ ‎leukemia and lymphomas‏ يمكن لتثبيط نشاط ‎SYK‏ عن طريق الاختراع الحالي من أن ‎ax‏ خيارًا علاجيًا لعلاج أمراض عديدة مصاحبة لنشاط ‎SYK‏ ‏التهاب المفاصل الروماتويدي ‎(RA) Rheumatoid arthritis‏ هو مرض ذاتي المناعة -81010 ‎immune |‏ يتصف بالتهاب المفاصل المفصلية المؤدي إلى تدمير مضعف للعظام والغضاريف ‎destruction of bone and cartilage‏ و09111]2109. الدراسات التي تستخدم خلايا من ‎SYK‏ منتزع من الفثران استعرضت الأنماط الظاهرية المميزة من خلال إعاقة تطور خلية بائية (-298 ,378 ,1995 ‎(M.
Turner et al., Nature,‏ ‎Cheng et al., Nature, 1995, 378, 303-306)‏ :302 . هذه الدراسات وغيرها تبرز ‎٠‏ الحاجة إلى ‎SYK‏ لتمييز وتنشيط الخلايا الباثية. ولذلك؛ من المحتمل أن يعمل تثبيط نشاط ‎SYK‏ ‏في مرضى ‎RA‏ بإعاقة وظيفة الخلية البائية ومن ثم تقليل إنتاج عامل الروماتويد. بالإضافة إلى دور ‎SYK‏ في وظيفة الخلية البائية؛ فالحاجة إلى نشاط ‎SYK‏ في إرسال إشارات مستقبل ‎Fo‏ ‎Las ireceptor (FCR)‏ بعلاج ‎RA‏ اقترح أن يساهم تنشيط ‎FOR‏ من خلال المعقدات المناعية ‎RA immune complexes‏ في إطلاق وسطاء متعددة منشطة للالتهاب ‎multiple pro—‏ ‎١٠‏ 56ا10 1017/0092 011272 تبين أن استهداف وظيفة الخلية البائيةمن خلال الجسم المضاد ريتوكسيماب ‎«rituximab‏ فإن الجسم المضاد المنضب لخلية بائية هي استراتيجية علاجية ملائمة لعلاج أمراض ذاتية المناعة ‎Jia‏ التهاب المفاصل الروماتويدي ‎RA‏ ‎.(Edwards et al., New Eng.
J.
Med., 2004, 350 (25), 2572-2581)‏ ‎A)‏ علاوة على ذلك النقص الوراثي لا7ا5 في الحيز الدموي يعيق بشكل كامل تطور جميع الإشارات العيانية والمجهرية لالتهاب المفاصل في نموذج فثران مصابة بالتهاب مفاصل مستحث بجسم مضاد ذاتي. بالإضافة إلى ذلك» ظهر أن طفرةٍ -/-597//4 منعت ظهور ‎USE‏ في ‎allie‏ ‏المفاصل. أخيرًاء تم حماية -/- ‎SYK‏ خيمرات نخاع العظم بشكل كامل من فقد الوظيفة ‎ONE‏
مه المفصلية المحرض بالتهاب المفاصل ,)7( 62 ,2010 ‎(Jakus et al., Arthritis Rheum.,‏ )1899-1910 يمكن لمثبطات ‎SYK‏ أن تكون مفيدة أيضنًا في علاج الملتحمة الحمامية الجهازية ‎systemic‏ ‎(SLE) lupus erythematosus‏ والتي هي ‎Ble‏ عن مرض التهابي ذاتي المناعة مزمن © ويمكن أن يؤثر على العديد من الأعضاء والأجهزة. أظهرات دراسات عديدة أنه تم تعديل إشارات مستقبل الخلية التائية ‎(TCR) T-cell receptor‏ في المرضى الذين يعانون من ‎SLE‏ ‎Med, 2011, 365, 2110-2121)‏ ل ‎Ya .(Tsokos 66., N Engl‏ من نقل الإشارات عبر ‎JTCR‏ 0034 و28070 ؛ أصبح مسار بديل يتضمن ‎Vid SYK FCRy‏ ‎.([Krishnanetl., J Immunol., 2008, 181, 8145-8152)‏ ماه امتمائل في الشكل ‎٠‏ والوظيفة ‎CD3(ae‏ ويحل محله في ‎SLEIAAGN WAN‏ ويرتبط مع ‎.Syk‏ هذه البديل الثنائي مالا5/(ا©- أكثر كفاءة بما يعادل ‎٠٠١‏ مرةٍ انزيميًا عن 6035/28070 المعياري. نتيجة لذلك؛ بعد التنشيط» تظهر ‎SLE WA‏ التائية تدفقًا أعلى للكالسيوم داخل الهيولي ‎intracytoplasmic‏ ‏0 و فسفتة بروتين تيروسين العصاري الخلوي ‎cytosolic protein tyrosine‏ ‎.(Nambiar et al., J.
Immunol., 2003, 170, 2871-2876) phosphorylation‏ مثبطات ‎SYK‏ يمكن أن تكون مفيدة ‎Wad‏ في علاج السرطان +©08006؛ تحديدًا الأورام شبه الخبيثة ‎heme malignancies‏ ؛ وبخاصة لميفومات لا هودجينيكية ‎Non—-Hodgkin’s‏ ‎Lymphomas‏ وتشمل الجريبية ‎follicular‏ (ا)؛ الخلية القشرية؛ لمفومات بوركيت ‎Burkitt‏ ‏والخلية الباثية المنتشرة الكبيرة ‎.(DLBCL) diffuse large 8 cell‏ وجد أن ‎SYK‏ يختل تنظيمه بسبب التعبير المفرط و/أو التنشيط بشكل جوهري في مجموعة متنوعة من أورام ليمفومة بائية أولية ‎٠‏ - وفي خطوط خلية ليمفومة بائية. من خلال مسار ‎(PIBK/AKT‏ مسار ‎PLD‏ وإشارات ‎AKT‏ ‏المستقلة؛ فإن ‎SYK‏ معروف بتنشيطه ل ‎MTOR‏ (هدف ‎od‏ لراباميسين ‎(rapamycin‏ والذي يزيد بدوره حياة الخلية التائية والتكاثر. تثبيط ‎SYK‏ في المختبر نتج ‎ase‏ تنشيط أقل ‎MTOR.‏ ‏وتخفيض الترمع في خلايا ‎FL‏ وليمفومة الخلية البائية الكبيرة المنتشرة ‎et (DLBCL)‏ .ا ‎(Lesux‏ ‎al., Blood, 2006, 108(13), 4156-4162 and Guruajan M. et al., J.
Immun.‏ ‎Yo‏ )111-121 ,178 ,2007 ‎ONE ¢‏
مثبطات ‎SYK‏ يمكن أن تكون مفيدة أيضنًا في علاج الربو وحساسية الأنف. حساسية الأنف والربو هي أمراض مرتبطة بتفاعلات الحساسية المفرطة وأحداث الالتهاب التي تتضمن عدد كبير من أنواع الخلايا المشتملة على ‎PA‏ بدينة؛ خلايا يوزينية الحمضات ؛ ‎WDA‏ تائية ‎T cells‏ ‎WA,‏ تغصنية ‎dendritic cells‏ تتموضع ‎SYK‏ في تحويل الإشارات الخلوية البعدية المرتبطة © بمتسقبلات 7001 و0041" المتقاطعة تشابكيًا. عبد التعرض للمستأرج؛ تصبح مستقبلات جلوبيولين مناعي عالي الألفة ل (2011) ‎IgE‏ و(0081) ‎IgG‏ متقاطعة ‎USL‏ وتنشط عمليات بعدية في خلايا بدينة وأنواع الخلايا الأخرى الميؤدية إلى إطلاق وسائط منشطة للالتهاب وتشنجات مجرى الهواء. في الخلايا البدينة؛ على سبيل المثال؛ التقاطع الشبكي لمستقبل وا من خلال مستأرج يؤدي إلى إطلاق وسائط تشتمل على الهيستامين من حبيات سابقة التشكيل؛ وكلذلك ‎٠‏ تخليق وإطلاق وسائط ليبيد جديدة التخليق تشتمل على بروستاجلانيدنات ‎sprostaglandins‏ ‏لوكوترينات ‎leukotrienes‏ التي تؤدي إلى أحداث الالتهاب. مثبطات ‎SYK‏ يمكن أن تكون مفيدة ‎Wal‏ في علاج الارتيكاريا ‎urticaria‏ التي تتسبب فيها تفاعلات حساسية ولكن الكثير من الحالات مسببهاتها المرضية غير واضحة. الارتكاريا الحادة والمزمنة ‎Acute and chronic urticaria‏ هي أمراض جلد شائعة. هناك العديد من التشابهات ‎٠‏ الباثولوجية في مرضى الارتيكاريا المزمنة بفعل تفاعلات إزالة تحبب الخلية البدينة والمستقعدة المستحثة من خلال المستأرج عبر تنشيط ‎IGE‏ قرابة ‎٠‏ 964 من مرضى الارتكاريا المزمنة التلقائية يحوون مصل ‎IGG‏ الأجسام المضادة التي تستهدف وأو ‎FCORY‏ وهذه يعتقد أنها تدفع الهيستامين وإطلاق الوسيط الآخر عبر إزالة تحبب الخلية البدينة والمستقعدة. ستقوم مثبطات 4 بتثبيط الاستجابة للإشارات بعد تنشيط 00# المشرب ‎IGE.‏ وتثبيط إطلاق الوسيط ‎٠‏ المعروف بانخراطه في الحكة المزمنة في أمراض عديدة. يمكن استخدام مثبط نشاط كيناز ‎SYK‏ أيضنًا علاجيًا في معالجة المرض الرثوي المسد المزمن ‎(COPD) chronic obstructive pulmonary disease‏ الذي تتسبب فيه الميكروبات والاليجينات ‎.allegens‏ يتصف ‎COPD‏ بالتدهور المتتابع في وظيفة الرئة والالتهاب المزمن في مجاري الهواء؛ والذي يطلقه وينتجه مواد ضارة من جميع الأنواع ويساهم في الحفاظ على دورة © المرض. عند مستوى خلوي في ‎COPD‏ يوجد على وجه الخصوص تكاثر في الخلايا اللمفاوية ‎ONE‏
— أ — التائية ‎lymphocytes‏ 1 « العدلات ‎WAL « neutrophils‏ الحبيبية ‎Wliygranulocytes‏ ‏البلعمية ‎macrophages‏ . زيادة في عدد الخلايا اللمفاوية الموجبة ‎positive lymphocytes‏ 8 تعرف بأنها تكون متصلة على نحو ‎Hale‏ باعتلال وظيفة الرئة. الخاصية الأخرى ل ‎COPD‏ هي التدهور الحاد في وظيفة الرئة ‎acute 06161101811015 in lung function‏ © (سورات 6*8081081005)؛ تتصف بالعدوى الفيروسية ‎viral‏ (مثل الفيروس الأنفي ‎«(Rhinovirus‏ أو البكتيرية ‎bacterial‏ (مثل المكورات العقدية ‎Streptococcus‏ ‎pneumoniae‏ ؛ المستدمية الانفلونزية ‎Haemophilus influenzae‏ الموراكسيلة النزلية ‎.(Moraxella catarrhalis‏ يمكن استخدام مثبط نشاط كيناز ‎Lal SYK‏ علاجيًا في تدهورات الرئة الحادة التي تتسبب فيها الفيروسات الأنفية.
Boehringer Ingelheim ‏(شركة‎ ١-2. 5716405 ‏تصف البراءة الدولية قم‎ ٠ ‏جديدة التي لها نشاط مثبط ل‎ naphthyridines ‏-تفاثيريدينات‎ ١ ١ ‏عن‎ )08 08-5 ‏حأ و‎ ١٠١ ‏مم‎ ١ ‏هناك ثلاثة طلبات دولية حديثة ممم د بحتار‎ .4 ‏تكشف عن‎ (Boehringer Ingelheim International GmbH) ‏داحلا‎ [+AYIYA . SYK ‏مركبات لها نشاط مثبط‎ ‎٠‏ تكشف البراءة الدولية رقم 4 072506 م (شركة ‎(Millennium Pharmaceuticals‏ عن النظائر التركيبية لبروتين ‎SYK‏ البشري. تكشف البراءة الدولية رقم 4991 17/٠00٠7-١أ‏ (جلاكسو جروب ليمتد) عن مركبات ‎T—(1H-‏ ‎pyrazol-4-yl)-1,6—naphthyridine‏ كمثبطات ‎SYK‏ ‏تكشف البراءة الدولية رقم 457805 ‎/١‏ حأ ‎(F. Hoffmann-La Roche AG)‏ مشتقات ‎. SYK 5 JAK ‏واستخدامها كمثبطات ل‎ 07/00 ]2,3-8[ pyrazine-7-carboxamide | ٠ ‏ومع ذلك تظل هناك حاجة لتحديد مركبات أخرى والتي تكون مثبطات لتيروسين كيناز في الطحال‎ (SYK) ‎ONE
الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات كيميائية جديدة التي تُظهر نشاط تثبيط ضد البروتين كيناز ‎SYK‏ ‏(تيروسين كيناز في الطحال) ‎٠‏ تحضير هذه المركبات وصياغتها» واستخدامها للعلاج. يوفر الاختراع الحالي مشتقات بايريميدين ‎pyrimidine‏ المتمثلة بالصيغة )1( واستخدامها لعلاج © حالات ‎Jie‏ الشكاوى المتعلقة بالتنفس؛ أمراض الحساسية؛ قلة العظم؛ هشاشة العظام» أمراض الجهاز الهضمي؛ أمراض المناعة الذاتية ؛ أمراض الالتهاب وأمراض الجهاز العصبي الطرفي أو المركزي ‎peripheral or central nervous system‏ ¢ الربوء حساسية الأنف؛ الروماتويد؛ حساسية الجلد 5 ‎«COPD‏ وابيضاض الدم والأورام الليمفاوية المختلفة؛ أو الحالات الأخرى القابلة للعلاج عن طريق تثبيط نشاط ‎SYK‏ ‎٠‏ يوفر الاختراع الحالي مركب للصيغة (ا)؛ وكذلك أملاح مقبولة صيدلانيًا؛ ايزومرات فراقية ‎diastereomers‏ » ايزومرات ‎enantiomers dsl‏ « راسميات ‎racemates‏ » هيدرات ‎hydrates‏ أو ذوابة ‎(dis‏ ‏4 ‎N - R‏ كو ل ‎HNN‏ ‏68 - ‎RSb‏ اله ‎‘oN‏ ‏م0 بقع ‎YN 1‏ ‎RZ‏ ‏الصيغة ‎(I)‏ ‏حيث: ‎(R2 (RI‏ ذكل ‎(R6a (R5 (R4‏ 465 )2 و7 كما وصفت في هذه الوثيقة: ‎X‏ تكون ‎CH‏ أى ‎¢N‏ ‏لا تكون © ‎¢N J CH‏ ‎ONE ¢‏
م _ تكون ‎١‏ أو ؟؛ تكون رابطة مفردة أو مزدوجة؛ بشرط أنه إذا كانت ‎١‏ هي ©؛ إِذَا = تمثل رابطة مزدوجة؛ عندما ‎١‏ تكون ‎JN‏ 4ا© و === تمثل رابطة مزدوجة؛ ‎R2‏ تكون غائبة؛ 1 يتم اختيارها من ا 61-66 ألكيل ‎calkyl‏ 63-67 سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ « -65 © 68 سيكلو ألكيل غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ « أريل ‎«aryl‏ أريل ألكيل ‎arylalkyl‏ » أريل غير متجانس ‎«C(O)ORT « heteroaryl‏ و 5)0(247 « حيث 61-06 ألكيل». 05-08 سيكلو ألكيل غير متجانسء أريل؛ أريل ألكيل؛ أو أريل غير متجانس يستبدل اختياريًا بواحد أو ‎ji‏ من هالو ‎halo‏ هيدروكسي ‎«hydroxy‏ أو 087؛ عندما ‎Y‏ تكون © و > تمثل رابطة مزدوجة؛ أو عندما تكون ‎١7‏ هي ‎CH‏ أو لاا و > تمثل ‎day‏ ‎Ye‏ مفردة؛ فحينتذء ‎R2‏ يتم اختيارها ‎«la He‏ 053 01-04 ألكيل وأريل» حيث 01-04 ألكيل أو أريل يستبدل اختياريًا بواحد أو أكثر من هالو 1810 ؛ أمينو ‎camino‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ ‏ألكوكسي ‎alkoxy‏ ؛ أو هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ ؛ 3 يتم اختيارها من اا هالو ‎S(O)MRT (C(O)RT C(OINRTRT‏ و ‎S(O)MNRTRT ٠‏ حيث كل © تكون ‎١‏ أو ؟؛ ‎RY‏ يتم اختيارها من ا ‎C1-C6 «lla‏ ألكيل؛ 5 ‎C3-CT‏ سيكلو ‎(JI‏ حيث 01-06 ألكيل؛ أو 03-07 سيكلو الكيل يستبدل اختياريًا بواحد أو أكثر من هالو أمينو هيدروكسي ألكوكسي؛ أو هالو ألكيل ؛ ‎RS‏ يتم اختيارها من ‎H‏ هالو؛ ‎C1-C6‏ ألكيل؛ 5 ‎C3-CT‏ سيكلو ‎Jill‏ حيث 01-06 ألكيل ‎٠‏ أو 03-07 سيكلو ألكيل يستبدل بشكل اختياري ومستقل بواحد أو أكثر من ‎lla‏ ألكوكسي؛ أو هالو ألكيل ؛ ‎ONE ¢‏
8 يتم اختيارها من 1ا؛ هالو؛ هيدروكسي؛ ‎C3- «Jf C1-C6 112 (CH20H (CN‏ 7 سيكلو ألكيل» 66-010 ‎«Jaf‏ أريل غير متجانس» 087 ‎(NHR7 (NR7R7‏ و ‎tNHC(O)R7‏ ‎R6b‏ يتم اختيارها من ‎C1-C6 5 «CH2NH2 (CH20H (H‏ ألكيل ¢
هه 7ح يتم اختيارها بشكل مستقل من ‎C1-C6‏ ألكيل» ‎C3-C6‏ ألكنيل ‎C3-C6 « alkenyl‏ ألكينيل. 7©-63 سيكلو ألكيل؛ أريل؛ أريل (64©-61) ‎(JS‏ هالو ‎(JH‏ أريل غير متجانس؛ وسيكلو ألكيل غير متجانس» حيث ‎C1-C6‏ ألكيل» 63-66 ألكنيل» 63-66 ألكينيل ‎alkynyl‏ ‎٠‏ 63-7 سيكلو ألكيل» أريل» أريل (64©-61) ‎(J‏ هالو ألكيل؛ أريل غير متجانس؛ أو سيكلو ألكيل غير متجانس يستبدل بشكل اختياري ومستقل بواحد أو أكثر من أريل؛ سيكلو ألكيل؛
‎٠‏ أريل غير متجانس؛ سيكلو ألكيل غير متجانس؛ ألكيل؛ ‎olla‏ أمينو؛ وهيدروكسي؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منها. في جانب ‎coals‏ يوفر الاختراع الحالي تركيبات صيدلانية تشتمل على مركب للصيغة ‎(I)‏ وناقل ‎carTiEr‏ مقبول صيدلانيًا. في نماذج معينة؛ تتم صياغة هذه التركيبات الصيدلانية للإعطاء ‎Jaa‏ ‏الوريد ‎intravenous‏ الإعطاء تحت الجلد ‎(subcutaneous‏ الاستنشاق ‎inhalation‏ «
‎« parenteral ‏الحقن‎ rectal ‏الإعطاء عن طريق الشرج‎ coral ‏الإعطاء عن طريق الفم‎ ١٠ « administration ‏الإعطاء داخل العضلات‎ intravitreal ‏الإعطاء داخل الجسم الزجاجي‎ «ophthalmic ‏الإعطاء داخل الفم؛ الإعطاء عن طريق الجلد؛ الإعطاء عن طريق العين‎ ‏الإعطاء عن طريق الفم ا6010068؛ الإعطاء عن طريق الرغام‎ Optic ‏الإعطاء البصري‎ ‏أو الإعطاء‎ « bronchial administration ‏الإعطاء عن طريق القصبة الهوائية‎ ctracheal
‎٠‏ تحت اللسان ‎sublingual‏ في نماذج أخرى؛ تتم صياغة هذه التركيبات الصيدلانية كأقراص؛ حب ‎pills‏ ؛ كبسولات ‎capsules‏ ؛ سائل ‎liquid‏ ¢ مستنشق ‎inhalant‏ ¢ محلول رش أنفي ‎nasal‏ ‎spray solution‏ ؛ لبوسة ‎suppository‏ ؛ محلول ‎«solution‏ هلام ‎gel‏ ؛ مستحلب ‎emulsion‏ « مرهم ‎ointment‏ ؛ قطرات ‎eye drops (ue‏ أو قطرات أذن ‎.ear drops‏
‎ONE
“yam ‏تكاثر خلوي؛ مثل السرطان؛‎ Ala ‏في جانب واحد؛ يوفر الاختراع الحالي طرقًا لعلاج مرض أو‎ ‏تشتمل على إعطاء خاضع في حاجة لهذا العلاج مقدار فعال علاجيًا من مركب الصيغة )1( أو‎ ‏أملاح مقبولة صيدلانيًا منه؛ تركيبات صيدلانية أو أدوية منه؛ حيث يشتمل مرض التكاثر الخلوي‎ ‏يوفر‎ easly ‏على سبيل المثال؛ على لمفومة خلية بائية و/أو خلية تائية. في جانب‎ Alla) ‏أو‎ ‏لتثبيط نمو خلايا سرطانية من خلال مركب الصيغة )1( أو ملح مقبول‎ Bla ‏الاختراع الحالي‎ ©
صيدلانيًا منها. في جانب آخرء يوفر الاختراع الحالي دواءً لعلاج مرض متواسط ‎Sky‏ » اضطراب؛ أو حالة في مرض يشتمل على مقدار فعلا ‎Ladle‏ من مركب الصيغة )1( في جانب ‎Al‏ يوفر الاختراع الحالي ‎Bila‏ لتثبيط بروتين ‎Gls‏ تشتمل على إعطاء خاضع في
‎٠‏ حاجة ‎eld‏ مقدار فعال علاجيًا من مركب الصيغة (ا) أو ملح مقبول صيدلانيًا أو تركيبة مقبولة صيدلانية منها. يشتمل البروتين كيناز ؛ ولكن لا يقتصر ‎cle‏ كيناز ‎Syk‏ ‏في جانب أخرء يوفر الاختراع الحالي طرقًا لتثبيط بروتين كيناز» تشتمل على تلامس خلية مع مركب الصيغة ((1. في نموذج معين؛ يثبط مركب الصيغة )1( بشكل فعال نشاط كيناز واحد أو أكثر وطفرات مصاحبة مختارة من الا5؛ 1/161 أو3>ا01 . في نماذج معينة؛ الأمراض أو
‎Vo‏ الحالات التي يتسبب فيها بروتين كيناز تكون أمراض أو حالات التهاب؛ ‎Jie‏ أمراض الجهاز التنفسي أو الأمراض أو الحالات ذاتية ‎Jie cde lid)‏ الربوء الداء الرثوي المسد المزمن ‎chronic‏ ‎«(COPD) obstructive pulmonary disease‏ متلازمة الضائقة التنفسية في البالغين ‎cadult respiratory distress syndrome (ARDS)‏ التهاب القولون التقرحي ‎ulcerative‏ ‎colitis‏ « مرض كرون ‎Crohn’s disease‏ ؛ التهاب الشعب الهوائية ‎bronchitis‏ » التهاب
‎٠‏ -_ الجلد ‎dermatitis‏ ؛ حساسية الأنف ‎allergic rhinitis‏ ؛ الصدفية ‎psoriasis‏ ؛ تصلب الجلد ‎scleroderma‏ « الارتيكاريا ‎urticaria‏ ؛ التهاب المفاصل ‎rheumatoid arthritis‏ ؛ التصلب اللويحي المتعدد ‎multiple sclerosis‏ ؛ السرطان ‎cancer‏ ؛ سرطان الثدي ‎breast cancer‏ « الأمراض المصاحبة ‎HIV]‏ أو الذئبة الحمامية الجهازية ‎systemic lupus erythematosus‏ ‎.(SLE)‏
‎ONE
— \ \ — في جانب آخرء يوفر الاختراع الحالي طرقًا لعلاج مرض أو حالة يتسبب فيها كيناز من خلال إعطا 3 خاضع مقد ار فعال علاجيًا من مركب الصيغة ) | ( أو ملح مقبول صيدلانيًا في توليفة مع في جانب أخرء يتعلق الاختراع الحالي باستخدام مركبات الاختراع لتحضير دواء لعلاج مرض أو © حالة يتسبب فيها كيناز. يتعلق الاختراع الحالي ‎Ka‏ بتركيبات تشتمل على هذه المركبات؛ طرق لعمل تلك المركبات» طرق لتثبيط نشاط الانزيم؛ خاصة نشاط كيناز ‎«SYK‏ من خلال استخدام هذه المركبات؛ وطريقة لعلاج مرض أو أعرارض مرض في ثديي؛ خاصة عندما يستطيع تثبيط نشاط كيناز التأثير على نتيجة المرض. ‎٠‏ الجوانب والنماذج الأخرى للاختراع الحالي سوف تتضح من الوصف التالي. الوصف التفصيلى: يوفر الاختراع الحالي مجموعة من مشتقات البايريميدين ‎pyrimidine‏ المستبدلة وأملاح مقبولة صيدلانيًا منها التي تفيد في تثبيط نشاط كيناز ‎SYK kinase activity‏ ولعلاج أمراض واضطرابات يتسبب في حدوثها كيناز ‎SYK kinase‏ مثل أمراض الالتهابات وتشمل التهاب ‎١٠‏ المفاصل ‎rheumatoid arthritis‏ « الأمراض ذاتية المناعة ‎autoimmune diseases‏ وتشمل الذثبة الحمامية الجهازية ‎(SLE) systemic lupus erythematosus‏ والتهاب الأنف ‎rhinitis‏ السرطان 680661 ويشمل ابيضاض الدم ‎leukemia‏ « الليمفوما ‎lymphoma‏ « وهشاشة العظام ‎osteoporosis‏ كما يوفر الاختراع الحلي طرقًا لتحضير مشتقات بايريميدين. يوفر الاختراع ‎all‏ أيضنًا صيغ صيدلانية تشتمل على واحد على الأقل من مركبات الاختراع ‎٠‏ الحالي بجانب ‎Jil‏ مقبول ‎(Giana‏ أو مخفف أو سواغ منها. كما يوفر الاختراع أيضًا وسائط تتولد أثناء تخليق مركبات مشتق البايريميدين. يوفر الاختراع الحالي مركب الصيغة (!)؛ أو ايزومر فراغي مفرد ‎stereoisomer‏ ؛ أو مخلوط من الايزومرات 15001615 ؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا ‎(aie‏ ‎ONE‏
-١ Y-— 4 od
HNN ‏ل‎ ps < R6a
RSP
‘oN ‏م0 بقع‎ ‏لا‎ ‏ام‎ ‎(1) ‏الصيغة‎ ‎: ‏ولا كما هو موضح هنا‎ X (R6b (R6a (R5 (R4 (R3 (R2 1 ‏لا؛‎ JCH ‏تكون‎ X © ¢(N J CHC ‏تكون‎ ‏أو ؟؛‎ ١ ‏تكون‎ ‏تكون رابطة مفردة أو مزدوجة؛ بشرط أن 7 تكون ©؛ علاوة على ذلك === تمثل الرابطة‎ ‏المزدوجة؛‎ ‏و >< تمثل الرابطة المزدوجة؛ 2 تكون مفقودة؛‎ 64 JN ‏تكون‎ ١7 Laie ٠ ‏سيكلو ألكيل غير‎ 05-08 «JS ‏سيكلو‎ 63-07 «Js C1-C6 H ‏يتم اختيارها من‎ 1 1-06 ‏و47ا5)0(2 ؛ حيث‎ «C(O)ORT 3 ‏متجانس»؛ أريل أريل الكيل أريل غير متجانس‎ ‏أريل ألكيل؛ أو أريل غير متجانس يكون به‎ edu ‏سيكلو ألكيل غير متجانسء‎ 65-08 (Jl (ORT ‏هيدروكسي؛ أو‎ «sll ‏استبدال اختياري بواحد أو أكثر من‎ ‏رابطة‎ a= ‏أو لا و‎ CH ‏تكون‎ ١ ‏تكون © و >< تمثل الرابطة المزدوجة؛ أو عندما‎ Y ‏عندما‎ Vo ‏مفردة؛ علاوة على ذلك‎ ‏نر‎
— \ _ ‎R2‏ يتم اختيارها من 4ا؛ هالو؛ ‎C1-C4 (CF3‏ ألكيل ‎«Jy fy‏ حيث ‎C1-C4‏ ألكيل أو أريل يكون به استبدال اختياري بواحد أو أكثر من هالوء ‎sid‏ هيدروكسي؛ ألكوكسي؛ أو هالو ألكيل ؛ ‎R3‏ يتم اختيارها من لاء ‎(C(O)RT (C(O)NRTRT « sla‏ 5)0(057: و ‎S(O)MNRTRT‏ حيث كل © تكون ‎١‏ أو ‎oY‏ ‏5 84 يتم اختيارها من ‎H‏ هالو. ‎C1-C6‏ ألكيل؛ و63-07 سيكلو ألكيل» حيث 61-06 ألكيل؛
أو ‎C3-CT7‏ سيكلو ألكيل يكون به استبدال اختياري بواحد أو أكثر من ‎sind lla‏ هيدروكسي؛ ألكوكسي؛ أو هالو ألكيل ؛ ‎RS‏ يتم اختيارها من ‎lla H‏ « 61-06 ألكيل» و03-07 سيكلو ‎(Jill‏ حيث 601-06 ألكيل أو ‎C3-CT‏ سيكلو ألكيل تكون بشكل اختياري ومستقل بها استبدال بواحد أو أكثر من هالو؛
‎٠‏ ألكوكسي؛ أو هالو ألكيل ؛ 68 يتم اختيارها من ‎١‏ هالوء هيدروكسي؛ ‎C1-C6 «(NH2 (CH20H (CN‏ ألكيل؛ ‎C3-‏ ‏7 سيكلو ألكيل» 66-010 ‎«Jif‏ أريل غير متجانسء 087 ‎(NR7R7‏ 187لا و ‎¢NHC(O)R7‏ ‏655 يتم اختيارها من لا ‎C1-C6 5 «CH2NH2 (CH20H‏ ألكيل ؛
‎03- ‏ألكينيل»‎ C3-C6 «Juli C3-C6 ‏يتم اختيارها بشكل مستقل من 61-06 ألكيل؛‎ 87 Vo ‏ألكيل؛ هالو ألكيل؛ أريل غير متجانس؛ وسيكلو ألكيل‎ (C1-C4) ‏أريل‎ eda ‏سيكلو ألكيل؛‎ 7 ‏سيكلو‎ C3-C7 ‏ألكينيل»‎ C3-C6 «Jussi C3-C6 ‏ألكيل»‎ C1-C6 ‏غير متجانس» حيث‎ ‏ألكيل؛ أريل؛ أريل (64©-61) ألكيل؛ هالو ألكيل؛ أريل غير متجانس؛ أو سيكلو ألكيل غير‎ ‏متجانس تكون بشكل اختياري ومستقل بها استبدال بواحد أو أكثر من أريل؛ سيكلو ألكيل؛ أريل‎
‎٠‏ غير متجانس؛ سيكلو ألكيل غير متجانس؛ ألكيل؛ ‎lla‏ أمينو؛ وهيدروكسي؛ أو أملاح صيدلانية مقبولة منها. في نماذج محددة» ‎RT‏ يتم اختيارها من ‎(H‏ ميثيل ‎methyl‏ ؛ ‎ethyl Ji)‏ « بروبيل ‎propyl‏ « أيزو بروبيل ‎isopropyl‏ « بيوتيل ‎butyl‏ سيكلو بروبيل ‎cyclopropyl‏ ؛ سيكلو بيوتيل
‏نر
— ¢ \ — ‎cyclobutyl‏ ؛ سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ « 7- هيدروكسي إيثيل ‎—Y «hydroxyethyl‏ ميثوكسي ‎methoxyethyl Ji)‏ « 7 7 7- تراي فلورو إيثيل ‎=Y ctrifluoroethyl‏ فلورو (يثيل ‎fluoroethyl‏ ؛ إيثيل كربوكسيل ‎ethylcarboxyl‏ ؛ ميثيل سلفونيل ‎methylsulfonyl‏ « أريل ألكيل ‎arylalkyl‏ ؛ أو سيكلو بروبيل ميثيل ‎cyclopropylmethyl‏ . في نماذج ‎١7 (axa‏ تكون © أو ‎.CH‏ ‏في نماذج محددة؛ 42 تكون ‎١‏ هالوء ‎(CF3‏ 01-04 ألكيل أو ‎yf‏ حيث 61-64 ألكيل أو أريل يكون به استبدال اختياري بواحد أو أكثر من هالوء ألكوكسي؛ أو هالو ألكيل . في نماذج ‎١ Game‏ تكون لا. في نماذج محددة؛ 3 تكون لا ‎«S(O)MRT (C(O)RT (C(O)NRTRT «sla‏ ‎S(O)MNRTRT ٠‏ حيث كل 0 تكون ‎١‏ أو . في نماذج محددة؛ ‎R3‏ يتم اختيارها من أسيتيل ‎acetyl‏ ؛ بروبيونيل ‎propionyl‏ « سيكلو بروبيل كربونيل ‎ccyclopropyl carbonyl‏ فلورو ميثيل كربونيل ‎fluoromethyl carbonyl‏ داي فلورو ميثيل كربونيل ‎cfluoromethyl carbonyl‏ تراي فلورو ميثيل كربونيل ‎fluoromethyl‏ ‎«carbonyl‏ ميثان سلفونيل ‎methanesulfonyl‏ ؛ إيثان سلفونيل ‎ethanesulfonyl‏ ¢ سيكلو ‎١‏ بروبان سلفونيل ‎cyclopropanesulfonyl‏ « بنزين سلفونيل ‎benzenesulfonyl‏ ؛ أو م- تولوين سلفونيل الإ100ا0106065)؛ لا ‎=N‏ داي ميثيل أمينو كربونيل ‎dimethylaminocarbonyl‏ « مورفولينيل كربونيل ‎morpholinylcarbonyl‏ ؛ أو بيروليدينيل كربونيل ‎.pyrrolidinylcarbonyl‏ ‏في نماذج ‎R4 ans‏ يتم اختيارها من ‎«CF3 (CH3 Br Cl (F H‏ إيثيل ‎ethyl‏ « سيكلو ‎٠‏ بروبيل ‎cyclopropyl‏ « أى سيكلو بيوتيل ‎.cyclobutyl‏ ‏في نماذج ‎RS Gans‏ يتم اختيارها من ‎(Cl H‏ عق ‎«CF3 (CH3‏ إيثيل ‎ethyl‏ 3 أيزو بروبيل ‎isopropyl‏ « سيكلو بروبيل ‎cyclopropyl‏ ؛ سيكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ « أو فينيل ‎.phenyl‏ ‎ONE‏
اج \ _ في نماذج محددة 468 يتم اختيارها من هالوء هيدروكسي ‎hydroxy‏ لان ‎«CH20H‏ ‎(Ji C1-C6 (NH2‏ 63-67 سيكلو ألكيل» 66-010 أريل؛ أريل غير متجانس»؛ ‎(OR7‏ ‎«NHRT (NRTR7‏ و ‎NHC(O)RT‏ .في نماذج ‎ass‏ 468 تكون هيدروكسي ‎hydroxy‏ (- ‎(OH‏ . © في نماذج ‎Gass‏ 460 تكون ‎AH‏ نماذج محددة؛ 468 تكون هيدروكسيل ‎hydroxy‏ و ‎R6b‏ تكون ‎.١1‏ ‏في جانب آخرء يوفر الاختراع مركب يتم اختياره من المجموعة المكونة من: ‎(S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-‏ ‎methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3~‏ yl)methanone; ٠ (S)—1-(5-(4-(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3-yl)-2- methylpropan—1-one; (S)-2,2,2-trifluoro—-1-(5-(4-(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3- methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—-1-methyl-1H-indol-3- ١٠٠ yl)ethanone; (S)-2,2—difluoro—1-(5-(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3- methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3~ yl)ethanone; (S)-ethyl 3—acetyl-5-(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-ylmethyl)-3— ٠ methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indole—1-carboxylate;
ONE E
(S)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(4~(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)—- 3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—-1H-indol-3- ylymethanone; (S)-2,2,2-trifluoro—-1-(5-(4-(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3- methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3-yl)ethanone; ٠ (S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl- 1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-isopropyl-1H-indol-3- ylymethanone; (S)—1-(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone; ٠ (R)-2,2-difluoro—1—(5-(4-(4—((4—hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3- methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3~ yl)ethanone; (R)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(4—(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)- 3—-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)-1H-indol-3- ١٠ ylymethanone; (S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl- 1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1H-indol-3-yl)methanone; cyclopropyl(1—ethyl-5—(4-(4—((4-hydroxy—4-methylisoxazolidin—2- ylymethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—-2-ylamino)-1H-indol-3- ٠ ylymethanone;
ONE E cyclopropyl(5—(4-(4-((4-hydroxy-4-methylisoxazolidin—2-yl)methyl)-3— methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3~ ylymethanone; (S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl- 1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-indol- © 3-yl)methanone; cyclopropyl(5—(4-(4-((4-hydroxy-4-methylisoxazolidin—2-yl)methyl)-3— methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2—-ylamino)—-1—(2,2,2-trifluoroethyl)- 1H-indol-3-yl)methanone; (S)-1-(5—(5—chloro—-4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl\methyl)-3—- ٠ methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3-yl)- 2,2,2—-trifluoroethanone; (S)-2,2,2-trifluoro—-1-(5-(4-(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3- methyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-methylpyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H- indol-3-yl)ethanone; ٠ (S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl- 1H-pyrazol—-1-yl)-5-methylpyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3- yl)methanone; (S)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(5-fluoro-4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin-2- ylymethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—-2-ylamino)-1H-indol-3- ٠ ylymethanone;
SY:
(S)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(5-fluoro-4-(3—((4-hydroxyisoxazolidin-2- yl)methyl)-4-methyl-1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3— ylymethanone; (S)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(4~(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)—- 3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-methylpyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3- © ylymethanone; (S)—cyclopropyl(1—(2-fluoroethyl)-5-(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2- ylymethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3~ ylymethanone; cyclopropyl(1—(2-fluoroethyl)-5-(4-(4—(((S)-4-hydroxyisoxazolidin-2- ٠ yl)methyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)indolin—3— ylymethanone; (S)-cyclopropyl(5—(4-(3-cyclopropyl-4—((4-hydroxyisoxazolidin—2- ylymethyl)~1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)-1-ethyl-1H-indol-3~ yl)methanone; ٠ (S)—2—((3—methyl-1-(2-(1-methyl-3—(methylsulfonyl)-1H-indazol-5- ylamino)pyrimidin—-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)methyl)isoxazolidin-4-ol; (S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl- 1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-(methylsulfonyl)-1H-indol-3- yl)methanone; ٠٠ (S)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(4—(3—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)—- 4-methyl-1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)—1H-indol-3- ylymethanone;
ONE E
_ \ q —_ (S)—cyclopropyl(5-(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-1H- pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3~yl)methanone; (S)=2-((1-(2~(3—chloro-1,2-dimethyl-1H-indol-5-ylamino)pyrimidin—4- yl)=3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)isoxazolidin—4-ol; (S)—cyclopropyl(1—(2-fluoroethyl)-5-(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin-2- © ylymethyl)-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3— ylymethanone; (S)—cyclopropyl(1-(2,2—difluoroethyl)-5-(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—-2- ylymethyl)-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3—
yl)methanone; and ٠ (S)—cyclopropyl(5-(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-1H- pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-indol-3~ ylymethanone; ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا منها.‎
‎Yo‏ في جانب ‎Al‏ » يوفر هذا ‎١‏ لاختراع تركيبة صيدلانية تتضمن مركب ‎١‏ لاختراع (على سبيل المثال؛ مركب له الصيغة (١))؛‏ في توليفة مع ناقل أو مخفف أو سواغ مقبول صيدلانيًا. في جانب أخرء يوفر الاختراع استخدام مركب الصيغة )1( لعلاج مرض أو حالة كما هو موصوف في هذه الوثيقة في نماذ ‎z‏ معينة؛ يوفر ‎١‏ لاختراع مركب أو ملح مقبول صيدلانيًا منه
‎٠‏ للصيغة )1( للاستخدام في علاج حالة ذاتية المناعة؛ أمراض الاتلهاب و/أو اضطرابات الحساسية مثل الذئبة الحمامية الجهازية ‎(SLE) systemic lupus erythematosus‏ الذئبة القرصية (الجلدية) ‎discoid (cutaneous) lupus‏ « متلازمة ‎Wegners Sjorgens‏ ‎graulomatosis‏ والتهابات الأوعية الدموية ‎vasculitides‏ الأخرى» الفرفرية قليلة الصفيحات
١. giant ‏التهاب الشريان الصدغي‎ «idiopathic thrombocytopenic purpura ‏مجهولة النسب‎ ‏رفض زراعة الأعضاء‎ « glomerulonephritis ‏ال ؛ التهاب الكبيبات الكلي‎ 5 chronic obstructive ‏ء_الداء الرثوي المسد المزمن‎ chronic transplant rejection ‏المزمن‎ ‎adult respiratory distress ‏؛ متلازمة الضائقة التنفسية في البالغين‎ pulmonary disease ‏؛ التهاب القولون التقرحي‎ severe asthma ‏؛ الربو الحاد‎ asthma ‏؛ الريو‎ syndrome © bronchitis ‏؛ التهاب الشعب الهوائية‎ Crohn’s disease ‏مرض كرون‎ » Ulcerative colitis 5016100261173 ‏ء تصلب الجلد‎ psoriasis ‏؛ الصدفية‎ conjunctivitis ‏التهاب الملتحمة‎ ٠ allergy ‏؛ الحساسية‎ contact and allergic) dermatitis ‏التهاب الجلد (التلامس والحساس)‎ allergic ‏حساسية ملتحمة الأنف الأرجي‎ « (allergic) rhinitis ‏حساسية الأنف‎ « autoimmune ‏؛ حالات فقاعية ذاتية المناعة الفقاعي وشبه الفقاعي‎ rhinoconjunctivitis ٠ ‏؛ كثرة الخلايا البدينة‎ bullous conditions including pemphigus and pemphigoid chronic ‏الارتيكاريا المزمنة (التلقائية)‎ « anaphylaxis ‏العوار‎ « mastocytosis
Evans’s ‏متلازمة ايفان‎ Berger's disease ja jn ‏؛ مرض‎ (Spontaneous) urticaria
Goodpasture’s ‏؛ متلازمة جودباستور‎ granulocytopenia ‏المحببات‎ 418 ¢ syndrome
Henoch-Schonlein ‏؛ فرفرية هينوخ-شونلاين‎ hepatitis ‏؛ الالتهاب الكبدي‎ syndrome Vo ‏؛ الانيميا الدموية المناعية‎ multiple sclerosis ‏التصلب اللويحي المتعدد‎ purpura autoimmune ‏الانيميا الدموية ذاتية المناعة‎ « immunohaemolytic anaemia
Kawasaki syndrome ‏أو متلازمة كاواساكي‎ « haemolytic anemia ‏في نماذج معينة؛ يوفر الاختراع مركب الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيًا من مركب الصيغة(ا)‎ ‏العظم. في‎ Alig ‏العظم‎ Ala ‏للاستخدام في علاج التهاب المفاصل وهشاشة العظام» مرض‎ Yo ‏نماذج معينة؛ يوفر الاختراع مركب أو ملح مقبول صيدلانيًا من الصيغة(ا)؛ للاستخدام في علاج‎ ‏الأورام شبه الخبيثة؛ وبخاصة لميفومات لا هودجينيكية وتشمل الجريبية (1)؛ الخلية القشرية؛‎ ‏لمفومة خلية كبسولية؛ نقص العظام؛ لمفومة الخلية اللمفاوية الصغيرة؛ لمفومة الخلية اللمفاوية‎ ‏المزمنة» لمفومة بوركيت والخلية البائية المنتشرة الكبيرة ولمفومة الخلية التائية.‎
ONE yy ‏يوفر الاختراع طريقة لعلاج حالة مختارة من حالة ذاتية المناعة؛ مرض التهاب‎ AT ‏في جانب‎ ‏لهذا العلاج مقادر فعال‎ dala ‏و/أو اضطرابات حساسية ؛ تشتمل الطريقة على إعطاء مرض في‎ ‏من مركب الصيغة (!). في نماذج معينة؛ تكون الحالة عبارة عن الذئبة الحمامية الجهازية‎
Wegners graulomatosis.Sjorgens ‏القرصية (الجلدية)؛ متلازمة‎ 2530 (SLE) ‏الصفيحات مجهولة النسب؛ التهاب الشريان‎ ALB LAREN (AY) ‏والتهابات الأوعية الدموية‎ © ‏الصدغيء التهاب الكبيبات الكلي؛ رفض زراعة الأعضاء المزمنء_الداء الرثوي المسد المزمن ؛‎ all ‏متلازمة الضائقة التنفسية في البالغين ؛ الربوء الربو‎ ‏التهاب القولون التقرحي؛ مرض كرونء التهاب الشعب الهوائية؛ التهاب الملتحمة؛ الصدفية؛ تصلب‎ ‏الجلد؛ التهاب الجلد (التلامس والحساس)؛ الحساسية؛ حساسية الأنف؛ حساسية ملتحمة الأنف‎ ‏كثرةٍ الخلايا البدينة» العوار ؛ الارتيكاريا المزمنة (التلقائية)؛‎ (ell) ‏الأرجيء الفقاعي ؛ شبه‎ ٠ ‏مرض بيرجرء متلازمة ايفان؛ قلة المحببات؛ متلازمة جودباستور؛ الالتهاب الكبدي؛ فرفرية‎ ‏هينوخ-شونلاين؛ التصلب اللويحي المتعدد؛ الانيميا الدموية المناعية؛ الانيميا الدموية ذاتية‎ ‏المناعة؛ متلازمة كاواساكي.‎ ‏في نماذج معينة؛ يتم إعطاء المركب بشكل منفرد أو في توليفة مع واحد أو أكثر من العوامل‎ ‏العلاجية الإضافية. في نماذج معينة؛ يتم إعطاء المركب عبر الإعطاء داخل الوريد؛ الإعطاء‎ Vo ‏تحت الجلد؛ الاستنشاق؛ الإعطاء عن طريق الفم؛ الإعطاء عن طريق الشرج؛ الحقن؛ الإعطاء‎ ‏العضلات؛ الإعطاء داخل الأنف؛ الإعطاء عن طريق‎ Jada ‏داخل الجسم الزجاجي؛ الإعطاء‎ ‏الجلد؛ الإعطاء الموضعيء الإعطاء عن طريق العين؛ الإعطاء البصري؛ الإعطاء عن طريق‎ ‏الإعطاء عن طريق الرغام؛ الإعطاء عن طريق القصبة الهوائية؛ أو الإعطاء تحت اللسان.‎ cad ‏في جانب آخرء يوفر الاختراع طريقة لعلاج الأورام شبه الخبيثة؛ تشتمل الطريقة على إعطاء‎ ٠ ‏مقدار فعال من مركب الصيغة(ا) أو ملح مقبول صيدلانيًا منه لمريض في حاجة له. في نماذج‎ ‏معينة؛ يتم اختيار ورم الهيم الخبيث من مجموعة مكونة من لميفومات لا هودجينيكية وتشمل‎ ‏الخلية القشرية؛ لمفومة خلية كبسولية؛ نقص العظام؛ لمفومة الخلية اللمفاوية‎ (FL) ‏الجريبية‎ ‏الصغيرة؛ لمفومة الخلية اللمفاوية المزمنة؛ لمفومة بوركيت والخلية الباثية المنتشرة الكبيرة ولمفومة‎ ‏الخلية التائية.‎ ve ‏نر‎
— \ \ — في جانب ‎Al‏ يوفر هذا الاختراع عملية لتحضير مركب له الصيغة ) | ( ¢ تشتمل هذه العملية على: تفاعل مركب الصيغة (أ) مع مركب الصيغة (ب) في مذيب عضوي ‎solvent‏ 01981016 أول في وجود قاعدة أولى لتعطي مركب الصيغة (ج)؛ © تفاعل مركب الصيغة (ج) مع مشتق انيلين ‎aniline‏ من الصيغة (د) في وجود قاعدة ثانية؛ لجين ‎ligand‏ وحفاز بالاديوم ‎palladium‏ في مذيب ثان ليعطي مركب الصيغة (ه)؛ تفاعل مركب الصيغة (ه) مع مشتق أمين ‎amine‏ (و) في مذيب عضوي ثالث في وجود عامل مختزل مثل ‎NaBH(OAC)3‏ ليعطي مركب الصيغة (ا)؛ أو تفاعل مركب الصيغة (ج) مع مشتق أمين (و) في مذيب عضوي رابع في وجود عامل مختزل ‎Ve‏ مثل ‎NaBH(OAC)3‏ ليعطي مركب الصيغة (ز)؛ تفاعل مركب الصيغة (ز) مع مشتق انيلين من الصيغة (د) في وجود قاعدة ثانية وحفاز بالاديوم ‎agent‏ 6010109" ليعطي مركب الصيغة ‎(I)‏ ‏أو يتم تحضير مركب الصيغة (ه) عن طريق الخطوات التالية: ‎Jeli‏ مركب الصيغة ‎(h)‏ مع مركب الصيغة )1( في وجود قاعدة أولى في مذيب عضوي ‎Ob‏ ‎Vo‏ ليعطي مركب الصيغة ‎(J)‏ ‎Je lev‏ مركب الصيغة ) { مع مركب الصيغة )< ( في وجود قاعدة أولى في مذيب عضوي ثان ليعطي مركب الصيغة (ه)؛ ‎ONE‏
لل ال 8 85 رح يج 5 ‎BY‏ ‏وا ا ممح لم ‎HN ns 1 . xv 0:‏ ‎alg Ay LF ON WE pe R? el‏ ‎a B bho Rg‏ ‎PEE 84‏ ‎Da ro‏ ا ‎AT x‏ ‎ED A RAE ST RR 1 7‏ 8 ‎oly Lag Rie gn Ney‏ ا ين ون ‎J) oHG ets . yee‏ - 8 ماسج / ‎Son‏ ‎ge oo g* &‏ الات 8 مح & ‎i I‏ م ‎ah i‏ > .ب" ‎EN HI HN Te ll SN : H‏ ‎Pra EN ved LB 0‏ - ‎A :‏ لهسا ‎Ll‏ ل #8 ‎wo A)‏ ‎i CN . BT on‏ يلا ‎i gt yr So‏ ‎RR BOR wr .‏ الصيغة 0 حيث: ‎(R6a (RS (R4 (R3 (R2 (RI‏ 65خاء ‎Xn‏ و7 تكون كما هو موضح في الصيغة (ا) ‎٠‏ ‏في بعض المظا هر الأخرى؛ يوفر الاختراع أيضاً ‎(i)‏ طريقة لتحضير مركب له الصيغة ‎(C)‏ ‏© بواسطة تفاعل مركب له الصيغة ‎(A)‏ مع مركب له الصيغة (5) في وجود القاعدة الأولى في المذيب العضوي الأول ‎Hla)‏ المخطط ١)؛ ‎(V)‏ طريقة لتحضير مركب الصيغة (ه) من خلال تفاعل مركب الصيغة (ج) مع مشتقات انيلين (د) في وجود القاعدة ‎Anti)‏ لجين؛ وحفاز بالاديوم في المذيب العضوي الثاني (انظر المخطط ١)؛ ‎(F)‏ طريقة لتحضير مركب الصيغة ‎(I)‏ من خلال معالجة اختزالية بالأمين لمركب الصيغة (ه) ومشتق أميني .من خلال استخدام عامل مختزل في المذيب الثالث. (أنظر مخطط ‎)١‏ .يوفر الاختراع أيضاً طريقة لتحضير مركب له الصيغة (ا) طبقاً المخطط ‎١‏ ‏(طريقة ‎.)١‏ ‎SY:‏
— ¢ \ — مخطط ؟؛ (الطريقة ‎y‏ { مخ م ‎gs SE‏ 2 8 ‎NN 8 Xoo A A ¥‏ ‎OF ONT NT gs‏ 7 بع للحي ‎A 0 + HY‏ ‎ENB mf‏ بو ‎oN‏ ‏ببسل & 8 ‎b‏ 22 ‎gk H BD aN‏ از 8 0 ‎fe. abt MHz i‏ ‎x HN 00 A » RN x =‏ ل > علي ‎H‏ عي" " ‎pt‏ ‎A‏ 3# سا ‎HE AEN yet in‏ ‎gtd A Ee. -. . re Ey R= 8k‏ اليا ا ؛ ‎CL past‏ ‎in‏ ييا حب اج ف & ‎Ri pe‏ الي اللا 2 ‎Adal‏ 0 ص أ اج فج في بعض المظاهر الأخرى. يوفر الاختراع أيضاً ‎(i)‏ طريقة لتحضير مركب له الصيغة )1( من مركب له الصيغة ‎(i)‏ و؛ -كلورو ‎—Y—‏ (ميثيل سلفونيل) بيريميدين ‎4-chloro—2—-‏ ‎(h)(methylsulfonyl)pyrimidine‏ من خلال التفاعل مع ‎NaH‏ في المذيب الأول؛ ‎(il‏ طريقة © لتحضير مركب له الصيغة )€( من مركب له الصيغة () والصيغة ‎(Db)‏ في وجود ‎NaH‏ في المذيب الأول (طريقة ‎)١‏ . مخطط ؟ (الطريقة ¥{ وى ‎Lo] bg A a‏ ‎HY‏ 1 1 ‎TS‏ قت ‎NT Ho NH HET ON‏ دك ل ا على اها .د ل ‎a‏ | 3 ال ا 1 ‎١‏ ا ميان الل ‎op‏ كهاة 8# لمكن مع ‎RLY‏ ‎TE‏ - أ لهذ ا ‎at jh‏ محا أ خج 8 ‎RE‏ 1 في بعض المظاهر ‎(AY)‏ يوفر الاختراع أيضاً ‎(i)‏ طريقة لتحضير مركب له الصيغة )9( عن الطريق المعالجة الأمينية المختزلة لمركب الصيغة (ج) ومشتق أميني ‎(R6) amination‏ في ‎٠‏ وجود عامل مختزل في ‎Codd)‏ الثالث (7) طريقة لتحضير مركب الصيغة )1( من خلال تفاعل مركب الصيغة ز مع مشتقات انيلين (د) في وجود القاعدة الثانية في المذيب الثاني؛ لجين؛ حفاز بالاديوم ‎catalyst‏ 081180117 في المذيب العضوي الثاني. يوفر الاختراع أيضاً طريقة لتحضير مركب له الصيغة (ا) طبقاً للمخطط “ (طريقة 3) . ‎ONE ¢‏
اج \ — مخطط “ (الطريقة +) راي ‎on‏ 0 0 : 5 = الم ‎“Tn af‏ ‎HY NON ps‏ لح ايم ‎NR‏ ‎ais ~‏ 0 ارجا ‎do‏ - . 4 لاسي ا : ‎A x‏ ع ا ‎SLE I‏ ‎Sek 3 pg 0". Oe‏ 8 الصية زم أي 56000 8 ٍِ ع بالإشارة إلى الطرق ‎AVY‏ حيث إنه يمكن لمن لديه مهارة عادية في المجال من اختيار مذيبات تفاعل مناسبة ؛ فإن المذيب العضوي الأول يتم اختياره بشكل عام من مذيبات لابروتونية مستقطبة ‎aprotic solvents‏ نسبيًا متل: © أسيتون ‎acetone‏ تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ ؛ لاا ‎=N‏ داي ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ » داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ؛ داي كلورو إيثان ‎dichloroethane‏ ؛ أو أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ ؛ المذيب العضوي الثاني يتم اختياره ‎J,‏ عام من مذيبات لا بروتينية مثل: تولوين ‎toluene‏ » دايوكسان ‎dioxane‏ ؛ تترا هيدرو فيوران ‎«tetrahydrofuran‏ لال لا١-‏ داي ‎٠‏ ميثيل فورماميد ‎=N «N » dimethylformamide‏ داي ميثيل أسيتاميد ‎dimethylacetamide‏ ‏أو ا١-‏ ميثيل مورفولين ‎methylmorpholine‏ ؛ المذيب العضوي الثالث يتم اختياره بشكل عام من مذيبات مستقطبة ‎aad‏ متل: تترا هيدرو فيوران ‎methanol J stu « tetrahydrofuran‏ ؛ إيثانول ‎ethanol‏ ؛ داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ¢ داي كلورو إيثان ‎«dichloroethane‏ لا لا١-‏ داي ميثيل ‎٠‏ أسيتاميد ‎dimethylacetamide‏ أو لااء ل١-‏ داي ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ ؛ يتم اختيار المذيب الرابع بشكل عام من مذيبات بروتينية مستقطبة نسبيًا متل ميثانول؛ ايثانول ‎ethanol‏ ؛ تي -بيوتانول ‎tert —butanol‏ أو الماء؛ ويتم اختيار المذيب الخامس بشكل عام من مذيبات مثل ثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ؛ ‎Ji)‏ اسيتات ‎ethyl acetate‏ ؛ اسيتون ‎acetone‏ ¢ أو ماء. ‎ONE‏
بالرجوع إلى الطرق ‎BT)‏ حين إن القواعد والمواد المتفاعلة الأخرى يمكن لمن لديه مهارة عادية في المجال من اختيارها؛ فإن القاعدة الأولى يتم اختيارها بشكل عام من قواعد ‎Jie‏ ‏053 -ه) ‎NaOH, KOH, NaH, tert—-BuOK,‏ ,52603 ,2003ل ثلاثي ايثيل امين؛ أو داي ايزو بروبيل ايثيل امين؛ يتم اختيار القاعدة الثانية بشكل عام من قواعد ‎tert— Jie‏ ‎K2CO3 JBuOK, tert—-BuONa, 0562603, ©‏ ؛ يتم اختيار القاعدة الثالثة بشكل عام من قواعد مثل 052003 ‎NaH, n-BuLi,‏ « يتم اختيار حفاز بالاديوم بشكل عام من ‎Pd(OAC)2,‏ ‎Pd(dppf)CI2 3 ,‏ ؛ يتم اختيار لجين بشكل عام من ‎JBiNap, Xantphose,‏ ‎S-Phose‏ ؛ عامل الأكسدة يتم اختياره من عوامل أكسدة ‎Jie‏ حمض كلوروبيربنزويك ‎(MCPBA) m- chloroperbenzoic‏ أو أوكسون 0006 ؛ وعامل الاختزال يتم اختياره ‎٠‏ بشكل عام من ‎NaBH(CN)3 jNaBH(OAc)3, NaBH4,‏ . في نماذ ‎z‏ محددة؛ يوفر هذا الاختراع طريقة لتحضير مركب له ‎pall‏ ) ( » تتضمن الطريقة مركب له الصيغة (9) ‎VY R*‏ يو ‎Rs‏ لا ‎aN‏ ‎Ra‏ — ‎Le‏ . 0-0 بحيث ‎(RS (RY‏ 868؛ ‎Xn (RGD‏ وكما هو محدد في الصيغة (١)؛‏ مع مشتقات الأنيلين ‎Vo‏ للصيغة ‎(d)‏
R3 \ NH;
R2-Y,
N
81 بحيث اء ‎R35 +2 (RT‏ وكما هو محدد في الصيغة (ا)؛ في وجود قاعدة ومحفز البلاديوم في ‎Jha‏ ظروف ‎Jie‏ التي يتم إعدادها في مركب الصيغة ‎J‏ ‏يتم تمثيل الصيغة )1( كما هو وارد أدناه في جدول ‎.١‏
ONE ¢
(1) ‏يتم تمثيل الصيغة‎ .١ ‏جدول‎ ‏ل .ا‎ ‏ص إ‎
HNN ‏يرم يليم‎ ONT NN
WOH| Y ‏و‎ 001 ١ 9 . : NJ 0 0 \ \
N_ ‏ل‎ ‎- ‏ا‎ ‎ ‏يسمي + ميم‎ ON” ‏ب‎ ‎= OH = OH 5 $ R 0 N_] 0 "“ [
F \ 0 0 , N_ FC ‏أ‎ N_ it
OL NSN NN
AN
HN Ay? Se 5 OH =, WOH 1 0 © ‏فى‎ ‎N ‎0 'S 5 1 ‏يسلا‎ ‏سلا يلا‎ 08 0 i ip -
HNN NN MN
‏نه‎ oH HN” ONT NN 0 NJ ‏و‎ OH 7 1 0 0 ‏ل"‎ ‎N 0 ‏.ا‎ 1 —
HNN oe ‏لا‎ "N NEA = 00/٠١ = OH| 4 0 N 0 ‏و‎ © 0 ‏ل‎ 0
F > N_
ONES
YL
NX
1 ANN
HN" NZ ‏احير‎ = 3 ‏ما‎ ‎= WOH |y y 21 1١ 0 N 0 N 6 07" ‏ب‎ : \_NH N )
N° - NS ‏ل ا‎ ‏ب يا" لاي اهم ا‎ 0 0 = OH 0 Ve 38 NT ١
N Ke} >“ \ N ‏كيم‎ ‎NT ‏ل ا‎ = OH = OH yo SOF ‏و‎ ‎0 N 0 NJ
Sh 0 ‏يسنا‎ \ N
CF, CF, - ‏ارصن‎ ‏ل‎ a
HN" ON be HN” NT ‏نح“ حي‎ == SOHN = OHV 9 Q J NJ Q ROS
FC ‏ل يما‎ ve 0
AN ‏0و‎ N
ANS
8 ‏ل‎ ‎= ‏اليس‎ = ~OHly 4 0 N 0 "“ [ 0 0 \ \
N N
No" \
ONES
F
NT
NX
2 ‏م‎ ‏يحضي‎ be EN N” oe = OH [yy = LOH [yy 0 ‏ل"‎ 0 "“ [ 0 “ \ N \ 0 ‏بسح‎ N ‏سخ‎ ‏يم‎ > ‏كيم‎ ‎- 1 = WOH[Y ¢ == ~OH|y oT ‏ب‎ 5
J F 0 1 E 0
NJ N_ J
NT
NT
.- 1
HNN be ne N ‏ب‎ ‎= «OH Y at == “OH 7 a) og J) " [ 0 2 > 0 \
SC 0
N-N_ \ N ‏ببس خا‎ 0 ~~ ‏ماعن ل‎ ‏يي‎ ON” ‏انها بخ ير‎ OH o ‏لح‎ Y 0 NJ YV
N
° 1 0 \ N N, > 0-6 0-60 ‏يم‎ ‏كيم‎ ‎- ‏ل‎ ‎= == OH ~OH 7 ٠ ‏يك‎ Y 9 : ‏ب امن‎ 5 0 0 \_N \ \ N__
ONE
=« اذ ‎NT‏ ‎Lo‏ » ‎whey HN A N be‏ ‎WOH vy = WOH ١‏ = ‎N N‏ 0 ‎i “I~‏ هزر ‎N‏ ‎N_‏ ل“ ‎LL‏ ‎NT |‏ ‎OL N HNN‏ ‎oH‏ ب ‎HN” ON‏ ‎WOH \s $ <0 RS v‏ = ‎N 0 N‏ 0 . . انا ‎pS‏ ‏يلب“ 05ح ‎F‏ ‏يتم تسمية المركبات في الجدول ‎١‏ على النحو التالي: ‎(S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl-‏ ‎1H-pyrazol—-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3-‏ ‎ylymethanone;‏ ‎(S)—1-(5-(4-(4-((4-hydroxyisoxazolidin—-2-ylmethyl)-3-methyl-1H- ©‏ ‎pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-‏ ‎methylpropan—1-one;‏ ‎(S)-2,2,2-trifluoro—-1-(5-(4-(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-‏ ‎methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3~‏ ‎yl)ethanone; ٠٠‏ ‎(S)-2,2—difluoro—1-(5-(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-‏ ‎methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3~‏ ‎yl)ethanone;‏ ‎(S)—ethyl 3—acetyl-5—(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin-2-yl)methyl)-3-‏ م ‎methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indole—-1 carboxylate;‏ ‎ONE E‏
(S)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(4~(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)—- 3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—-1H-indol-3- ylymethanone; (S)-2,2,2-trifluoro—-1-(5-(4-(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3- methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3-yl)ethanone; ٠ (S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl- 1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-isopropyl-1H-indol-3- ylymethanone; (S)—1-(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone; ٠ (R)-2,2-difluoro—1—(5-(4-(4—((4—hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3- methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3~ yl)ethanone; (R)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(4—(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)- 3—-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)-1H-indol-3- ١٠ ylymethanone; (S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl- 1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1H-indol-3-yl)methanone; cyclopropyl(1—ethyl-5—(4-(4—((4-hydroxy—4-methylisoxazolidin—2- ylymethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—-2-ylamino)-1H-indol-3- ٠ ylymethanone;
ONE E cyclopropyl(5—(4-(4-((4-hydroxy-4-methylisoxazolidin—2-yl)methyl)-3— methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3~ ylymethanone; (S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl- 1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-indol- © 3-yl)methanone; cyclopropyl(5—(4-(4-((4-hydroxy-4-methylisoxazolidin—2-yl)methyl)-3— methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2—-ylamino)—-1—(2,2,2-trifluoroethyl)- 1H-indol-3-yl)methanone; (S)-1-(5—(5—chloro—-4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl\methyl)-3—- ٠ methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3-yl)- 2,2,2—-trifluoroethanone; (S)-2,2,2-trifluoro—-1-(5-(4-(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3- methyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-methylpyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H- indol-3-yl)ethanone; ٠ (S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl- 1H-pyrazol—-1-yl)-5-methylpyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3- yl)methanone; (S)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(5-fluoro-4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin-2- ylymethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—-2-ylamino)-1H-indol-3- ٠ ylymethanone;
SY:
_ ‏انام‎ ‎(S)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(5-fluoro-4-(3—((4-hydroxyisoxazolidin-2- ‎yl)methyl)-4-methyl-1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3— ‎ylymethanone; ‎(S)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(4~(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)—- ‎3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-methylpyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3- © ylymethanone; (S)—cyclopropyl(1—(2-fluoroethyl)-5-(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2- ylymethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3~ ylymethanone; cyclopropyl(1—(2-fluoroethyl)-5-(4-(4—(((S)-4-hydroxyisoxazolidin-2- ٠ yl)methyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)indolin—3— ylymethanone; (S)-cyclopropyl(5—(4-(3-cyclopropyl-4-((4—hydroxyisoxazolidin—2- ylymethyl)~1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)-1-ethyl-1H-indol-3~ yl)methanone; ٠ (S)—2—((3—methyl-1-(2-(1-methyl-3—(methylsulfonyl)-1H-indazol-5- ylamino)pyrimidin—-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)methyl)isoxazolidin-4-ol; (S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl- 1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-(methylsulfonyl)-1H-indol-3- yl)methanone; ٠٠ cyclopropyl(5—(4-(4—((4-hydroxy—4-methylmorpholino)methyl)-1H- pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3~yl)methanone;
ONE E
(S)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(4~(3—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)—- 4-methyl-1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)—1H-indol-3- ylymethanone; (S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-1H- pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3~ylmethanone; © (S)-2-((1-(2—(3—chloro-1,2—-dimethyl-1H-indol-5-ylamino)pyrimidin—-4- yl)=3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)isoxazolidin—4-ol; (S)—cyclopropyl(1—(2-fluoroethyl)-5-(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2- ylymethyl)-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3— yl)methanone; ٠ (S)—cyclopropyl(1-(2,2—difluoroethyl)-5-(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—-2- ylymethyl)-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3— ylymethanone; (S)—cyclopropyl(5-(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-1H- pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-indol-3- ٠٠ ylymethanone; ‏أو أملاح صيدلانية مقبولة منها.‎ arylalkyl dsl Jf Jie ‏بشكل منفرد أو كجزء من مجموعة أكبر‎ GRIT ‏يتم استخدام مصطلح‎ ‏أو‎ " straight or branched ‏ألكيل " يشير إلى جذر هيدروكربون مستقيم أو متشعب‎ Ju" ٠ ‏ذرات‎ A -١ ‏أو من‎ «carbon atoms ‏ذرة كربون‎ ١5 ‏إلى‎ ١ ‏يشتمل على من‎ hydrocarbon ‏؛ ذرات كربون (ما لم ينص على خلاف ذلك)‎ -١ ‏ذرات كربون» أو من‎ 1 -١ ‏كربون؛ أو من‎ ‏أيزو - بروبيل‎ » propyl ‏بروبيل‎ —n «ethyl ‏إيثيل‎ « methyl ‏وتشتمل؛ على سبيل المثال؛ ميثيل‎
SY:
اج اذ
—t ‏؛ أيزو بيوتيل الأنا150‎ sec-butyl ‏بيوتيل‎ -56© « n-butyl ‏بيوتيل‎ —n « iso—propyl n—hexyl ‏هكسيل‎ —n « iso—pentyl ‏أيزو - بنتيل‎ « n—pentyl ‏بنتيل‎ —n ‏؛‎ tert-butyl ‏بيوتيل‎
وما شابه.يمكن أن يكون ألكيل غير مستبدل أو مستبدل بواحد أو أكثر من بدائل مناسبة.
عبارة "ألكيل حلقي" تشير إلى مجموعة هيدركروبون حلقية أحادية أو متعددة الحلقة تشتمل على من ‎oo‏ ؟ إلى ‎٠١‏ ذرات كربون؛ أو من ؟ إلى ‎١‏ ذرات كربون؛ في حلقة الهيدروكربون (ما لم يُذكر خلاف
ذلك) وتشتمل؛ على سبيل المثال؛ على سيكلو بروبيل ‎cyclopropyl‏ ؛ سيكلو هبتيل
‎cycloheptyl‏ ؛ سيكلو أوكتيل ‎cyclooctyl‏ ؛ سيكلو ديسيل ‎cyclodecyl‏ ؛ سيكلو بيوتيل
‎« decalinyl ‏ديكالينيل‎ « norpinanyl ‏نوربينانيل‎ « adamantyl ‏أدامانتيل‎ » cyclobutyl
‏نوربورنيل ‎norbornyl‏ ؛ سيكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ ؛ سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ ؛ وما
‎٠‏ شابه.مجموعة سيكلو ألكيل ممكن أن تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بواحد أو أكثر من بدائل مناسبة. عبارة "غير متجانس ‎hetero‏ تشير إلى استبدال عضو ذرة كربون واحد على الأقل في نظام حلقة بذرة كربون غير متجانسة واحدة على الأقل ‎Jie‏ نيتروجين ‎«nitrogen‏ كبريت ‎sulfur‏ ¢ وأكسجين ‎.oxygen‏
‎١‏ عبارةٍ ‎Kol‏ ألكيل غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ " تعنى حلقة أحادية الحلقة أو متعددة الحلقة غير أروماتية 01010-80000840 تتضمن من ؟ إلى 9 ذرات كربون» أو من ؟ إلى ‎SAY‏ ‏كربون» في الحقة (ما لم يذكر خلاف ذلك) وذرة غير متجانسة واحدة على ‎(AY‏ يفضل ‎١‏ إلى ؛ ذرات غير متجانسة يتم اختيارها من النيتروجين 3 الكبربت (وتتضمن الكبريت المؤكسد ‎oxidized‏ ‏»|5 مثل السلفون ‎sulfone‏ أو الكبريتيد ‎(sulfoxide‏ والأكسجين.
‎(Se ٠‏ ربط الحلقة أو نظام الحلقة لمجموعة سيكلو ألكيل غير المتجانسة بمجموعة أخرى من المركب عبر ذرة كربون أو ذرة نيتروجين؛ إذا كانت هذه الذرة موجودة. يمكن لمجموعة سيكلو ألكيل غير متجانسة أن تتضمن إجمالي من ‎AY FO eT‏ ذرات في نظام الحلقة (ما لم يذكر خلاف ذلك). يمكن أن تتضمن مجموعة سيكلو ألكيل غير متجانس واحدة أو أكثر من روابط
‎ONE
1+ كربون-كربون مزدوجة أو روابط كربون-ذرة غير متجانسة مزدودة في مجموعة الحلقة طالما لم يتم تغيير مجموعة الحلقة إلى أروماتية من خلال وجودها. أمثلة على مجموعات سيكلوألكيل غير متجانسة ‎heterocycloalkyl‏ تتضمن أزيتيدينيل ‎azetidinyl‏ « أزيريدينيل ‎aziridingl‏ » بيروليدينيل ‎pyrrolidinyl‏ « ببريدينيل ‎piperidinyl‏ « © ببرازينيل ‎piperazinyl‏ » هومو ببرازينيل ‎homopiperazinyl‏ ؛ مورفولينو ‎«morpholino‏ ثيو
مورفولينو ‎thiomorpholino‏ ؛ تترا هيدرو فيورانيل ‎tetrahydrofuranyl‏ تترا هيدرو ثيو فيورانيل ‎tetrahydrothiofuranyl‏ » تترا هيدرو بيرانيل ‎tetrahydropyranyl‏ » بيرانيل ال0/80 ونحو ذلك. يمكن أن تكون مجموعة سيكلو ألكيل غير المتجانسة غير مستبدلة أو مستبدلة بواحد أو أكثر من المكونات المناسبة.
«bromo ‏إلى فلورو رء كلورو 601070 » بورمو‎ "halo ‏تشير عبارة "هالو‎ cia ‏حسب استخدامها‎ ٠ .1000 ‏ويودو‎ ‏إلى مجموعات الألكيل مرتبطة من الأعلى‎ "alkoxy ‏حسب استخدامها هناء تشير عبارة "ألوكسي‎ - ‏؛ ايزو‎ ethoxy ‏ايثوكسي‎ « methoxy ‏من خلال الأكسجين؛ الأمثلة عليه تشمل ميثوكسي‎ ‏؛ وما شابه ذلك. بالإضافة إلى ذلك؛‎ tert-butoxy ‏؛ تي -بيوتوكسي‎ ISO—Propoxy ‏بروبوكسي‎
‎Vo‏ يشير ألوكسي أيضًا إلى ايثرات متعددة ‎(is‏ 6113©-6112(2-0)-0-,؛ ونحو ذلك. يمكن أن يكون ألوكسي غير مستبدل أو مستبدل بواحد أو أكثر من المكونات المناسبة. حسب استخدامها هناء تشير عبارة "أريل" إلى مجموعات أروماتية أحادية أو متعددة الحلقة غير مستبدلة أو مستبدلة وتتضمن على سبيل المثال» مجموعات كربوكسيليك أروماتية ‎carbocyclic‏ ‎(ie aromatic‏ فينيل ‎phenyl‏ ؛ نافثيل ‎naphthyl‏ ونحو ‎(ld‏ وكذلك مجموعات أروماتية غير
‎Yo‏ متجانسة ‎Jie‏ بيريديل ‎pyridyl‏ ؛ فيورانيل ‎furanyl‏ ؛ ثيو فينيل ‎thiophenyl‏ ؛ ونحو ذلك. تتضمن عبارة "أريل" أيضًا حلقة أروماتية (مثل حلقة فينيل ‎phenyl‏ أو بايريديل ‎(Pyridyl ring‏ مندمجة مع حلقة كربون حلقي أو حلقي غير متجانس لا أروماتية. يمكن استخدام عبارة "أريل" بشكل متبادل مع "حلقة أريل» 'مجموعة ‎(Ales)‏ و"حلقة أروماتية". تشتمل مجموعات أريل غير المتجانسة على ؛ إلى ‎١4‏ ذرة في الحلقة (الحلقات) الأروماتية غير المتجانسة؛ يتم اختيار١‏ إلى
‎ONE
— 7 اذ 4 منها بشكل مستقل من مجموعة مؤلفة من الأكسجين» الكبريت؛ والنيتروجين. تتضمن مجموعات الأريل غير المتجانسة ١-؟‏ ذرات غير متجانسة في مجموعة أروماتية من ‎8-١‏ أعضاء.اريل أو أريل غير متجانس يمكن أن يكون عبارة عن مجموعة أروماتية أحادية أو ثنائية الحلقة. تتضمن مجموعات أريل أو الأريل غير المتجانس النموذجية؛ © على سبيل المثال؛ فينيل ‎phenyl‏ ¢ كينولينيل ‎quinolinyl‏ « إندازول ‎indazoyl‏ ؛ إندوليل
الا0001 ؛ داي هيدرو بنزو دي أوكسينيل ‎dihydrobenzodioxynyl‏ ¢ ؟-كلورو فينيل ‎chlorophenyl‏ « 7 6 -داي برومو فينيل ‎dibromophenyl‏ « بيريديل ‎pyridyl‏ ؛ بيريميدينيل ‎Je » pyrimidinyl‏ بيريديل ‎methylpyridyl‏ « بنزى ‎«Y « benzothienyl Jui‏ ¢¢ 1— تراي برومو فينيل ‎tribromophenyl‏ « 4 -إيثيل بنزو ثينيل ‎ethylbenzothienyl‏ « فيورانتيل
‎oF « furanyl ٠‏ 4 داي ‎Ji)‏ فيورائيل ‎diethylfuranyl‏ « نافثيل ‎«naphthyl‏ 4 ١-داي‏ كلورو ‎dichloronaphthyl Jia‏ « بيرول ‎pyrrole‏ ¢ بيرازول ‎pyrazole‏ » إيميدازول ‎imidazole‏ « ثيازول ‎thiazole‏ ؛ وما شابه.أريل ا/817 أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ يمكن أن يكون غير مستبدل أو مستبدل بواحد أو أكثر من بدائل مناسبة. حسب استخدامه هناء يشير مصطلح "هالوألوكسي" إلى أي جذر ألكيل يتضمن واحدة أو أكثر من
‎- ‏المستبدلة بذرة هالوجين. أمثلة على هالو ألكيل تتضمن‎ hydrogen atoms ‏ذرات الهيدروجين‎ Yo ‏وما شابه ذلك.‎ CF3, -CFH2, —-CF2H, ‏يشير إلى‎ "hydroxy ‏كما هو مستخدم هناء المصطلح "هيدروكسيل 0701لا ” أو "هيدروكسي‎ .—OH ~NH2 ‏يشير إلى‎ "amino ‏كما هو مستخدم هناء المصطلح "أمينو‎
‎٠‏ كما هو مستخدم هناء المصطلح "هيدروكسي ألكيل ‎"hydroxyalkyl‏ يشير إلى أي مشتقات هيدروكسيل لألكيل أساسي. المصطلح "هيدروكسي ألكيل " يشتمل أي ألكيل أساسي على وجود واحد أو أكثر يتم استبدال ذرات هيدروجين بواسطة مجموعات هيدروكسي.
‎ONE
_ Ad A —_
كما هو مستخدم هناء المصطلح "أريل ألكيل ‎ety"‏ أي جذر ألكيل يشتمل على واحدة أو أكثر
من ذرات هيدروجين ‎dad gs‏ مجموعات أريل على سبيل ‎JE‏ مجموعات بنزيل ‎benzyl‏
مجموعات فينيل ‎phenethyl Ji)‏ وما شابه.
"بديل" حسب استخدامها في هذه الوثيقة تشير إلى مجموعة جزيئية المرتبطة تساهميًا بذرة ضمن
© الجزيء المعني. على سبيل ‎(JB‏ حلقة مستبدلة يمكن أن تكون عبارة عن مجموعة مثل
هالوجين؛ مجموعة ألكيل؛ مجموعة هالو ألكيل أو مجموعة أخرى التي تكون مرتبطة تساهميًا بذرة
(يفضل أن تكون ذرة كربون أو هيدروجين) والتي تكون عضو حلقة. بدائل المجموعات الحلقية
تكون بشكل عام مرتبطة تساهميًا مع ذرة كربون حلقي. عبارة "استبدال" تشير إلى استبدال ذرة
هيدروجين في بنية جزيئية ببديل؛ بحيث لا يتم تجاوز التكافؤ على ‎HI‏ المخصصة؛ وحيث ينتج ‎٠‏ مركب مستقر كيمياثيًا ‎chemically stable‏ (أي مركب يمكن ‎lie‏ تمييزه؛ واختباره للنشاط
البيولوجي) عن الاستبدال.
كما وصف أعلاه؛ يمكن لمجموعات معينة أن تكون غير مستبدلة أو مستبدلة بواحد أو أكثر من
المكونات المناسبة بخلاف الهيدروجين عند واحد أو أكثر من المواقع المتاحة؛ ‎0٠ Glad‏ 7 ؛
‎of‏ أو © مواقع؛ عن طريق واحدة أو أكثر من المجموعات المناسبة (والتي يمكن أن تكون نفس ‎١‏ المجموعات أو مجموعات مختلفة). بعض المجموعات عند استبدالهاء تستبدل ب ‎٠‏ 7 © أو ؛
‏من المكونات المختارة بشكل مستقل. تشتمل المكونات المناسبة على هالو 1810 ‎calkyl Jif‏
‏هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ ؛ أريل ‎caryl‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ ألوكسي ‎alkoxy‏ هيدروكسي
‏ألكيل ‎sud « hydroxyalkyl‏ 801100 ؛ وما شابه ذلك.
‏حسب استخدامها هناء تشير عبارة ‎"lal‏ إلى مركب يثبط واحد أو أكثر من كيناز الموصوف في ‎٠‏ هذه الوثيقة. على سبيل المثال؛ ‎Sle‏ " مثبط ‎"SYK‏ تشير إلى مركب يثبط مستقبل ‎SYK‏ أو يخفض
‏تأثيرات الإشارات.
‏حسب استخدامها هناء تشير عبارة ‎Jad‏ صيدلانيًا” إلى ‎Jie ale‏ ناقل أو مخفف, والذي لا
‏يبطل النشاط البيولوجي أو خصائص المركبات الموصوفة في هذه الوثيقة. يتم إعطاء هذه المواد
‎0 E
‎Ad q —‏ — إلى فرد دون التسبب في تأثيرات بيولوجية غير مرغوب فيها أو التفاعل بطريقة ضارة مع أي من مكونات التركيبة التي تكون متضمنة ‎lead‏ ‏حسب استخدامها ‎cla‏ تشير عبارة "ملح مقبول صيدلانيًا" إلى صيغة من مركب التي لا تتسبب في تهيج كبير لكائن حي يتم إعطا ء هذه الصيغة له ولا تبطل النشاط البيولوجي وخصائص المركبات © الموصوفة في هذه الوثيقة. حسب استخدامها هناء عبارة "توليفة صيدلانية” تعني المنتج الناجم عن خلط أو دمج أكثر من عنصر نشط واحد . حسب استخدامها هنا تشير عبارة 'تركيبة ‎"any dua‏ إلى مخلوط من مركب موصوف في هذه الوثيقة مع مركبات كيميائية أخرى» ‎Jie‏ ناقلات ‎carriers‏ ؛ مثبتات ‎stabilizers‏ ؛ مخففات ‎diluents | ٠‏ » عوامل تشتيت ‎dispersing agents‏ » عوامل تعليق ‎suspending agents‏ « عوامل تكثيف ‎thickening agents‏ « و/أو سواغات ‎.excipients‏ ‏حسب استخدامه هناء يشير مصطلح "عقار أولى” إلى العامل الذي يتم تحويله إلى الدواء الأم في حسب استخدامها ‎cla‏ تشير عبارة " مرض يحدثه بروتين كيناز" أو عبارة '"اضطراب أو مرض أو ‎Vo‏ حالة يتسبب فيها نشاط غير مناسب لبروتين كيناز" تشير إلى أي ‎Alla‏ مرضية يتسبب فيها أو يحورها بروثين كيناز الموصوف في هذه الوثيقة ‎٠‏ هذه الحالة المرضية ‎(ads‏ ولكن لا تقتصر على؛ 4530 الحمامية الجهازية (-ا5). الربوء الداء الرثوي المسد المزمن ‎(COPD)‏ متلازمة الضائقة التنفسية في البالغين ‎(ARDS)‏ التهاب القولون التقرحي؛ مرض كرون؛ التهاب الشعب الهوائية؛ التهاب الجلدء؛ حساسية الأنفء الصدفية؛ تصلب الجلد » الارتيكارياء الاضطرابات ‎cae aa)‏ ‎٠‏ 0011890600585 التهاب الجلد التماسي؛ مرض كاواساكي؛ العد الوردي؛ متلازمة ‎Sjogren—‏ ‎cLarsso Syndrome‏ التهاب المفاصل؛ التصلب اللويحي المتعدد؛ متلازمة الأمعاء الملتهبة؛ ‎(HIV‏ لمفومة الخلية البائية المنتشرة الكبيرة. لمفومة لا هودجينكية ساركومة عظمية ميلانوم سرطان الثذي سرطان البروستاتا سرطان القولون المستقيمي؛ سرطان الغدة الدرقية؛» سرطان المبيض؛ سرطان البنكرياس»؛ سرطان
2م العصبوني» سرطان الرئة؛ سرطان الرحم؛ سرطان ‎cola)‏ مرض الزهايمر؛ مرض باركينسون؛ هشاشة العظام»؛ نقص العظام؛ لين العظام؛ تليف العظام» مرض ‎fall aml‏ الاضطرابات التكاثرية للأوعية الدموية؛ أمراض العيون؛ مرض القلب؛ عودة التضيق؛ التليف؛ تصلب الشرايين؛ عدم انتظام النبضء الذبحة الصدرية؛ إقفار عضلة القلب؛ الجلطة القلبية؛ انورسما قلبية أو وعائية؛ التهاب الأوعية؛ السكتة الدماغية؛ الاعتلال الشرياني الانسدادي المحيطي؛ الإصابة الناتجة عن معاودة التروية عقد إفقار نقص التروية لعضو أو نسيج؛ صدمة الذيفان الداخلي أو الصدمة الجراحية أو الصدمة الرضحية؛ ارتفاع ضغط الدم؛ داء القلب الصمامي؛ فشل القلب؛ ضغط الدم الشاذء انقباض الأوعية؛ الشذوذ الوعائي؛ رفض نقل الأعضاء والأمراض المعدية بمافيها العدوى الفيروسية والعدوى الفطرية.
la ‏حسب استخدامها هناء تشير عبارة " مرض يحدثه كيناز” أو عبارة 'اضطراب أو مرض أو‎ ٠ ‏يتسبب فيها نشاط غير مناسب لكيناز” تشير إلى أي حالة مرضية تتسبب فيها أو تحورها آلية‎ ‏يشر إلى أي حالة مرضية تحدثها أو‎ ” SYK ‏كيناز. على سبيل المثال؛ 'مرض يتسبب فيه‎ ‏تشمل؛ ولكن لا تقتصر على‎ SYK ‏هذه الحالات المرضية المتسبب فيها‎ (SYK ‏تحورها آليات‎ ‏أمراض الالتهاب التنفسي والأمراض ذاتية المناعة؛ ومنها من باب ضرب المثل فقط؛ التهاب‎
‎Vo‏ المفاصل الروماتويدي؛ الذئبة الحمامية الجهازية ‎(SLE)‏ الربوء الداء الرثوي المسد المزمن ‎(COPD)‏ متلازمة الضائقة التنفسية في البالغين ‎(ARDS)‏ التهاب القولون التقرحي؛ مرض كرون؛ التهاب الشعب الهوائية ‎bronchitis‏ « التهاب الجلد ‎dermatitis‏ ؛ حساسية الأنف ‎allergic rhinitis‏ ؛ الصدفية ‎scleroderma » psoriasis‏ ؛ الارتيكاريا ‎urticaria‏ ¢ الفقاعية ‎canal)‏ السرطان مرض مرتبط ‎HIV‏ ولمفومة لا هودجينكية وتشمل لمفومة الخلية البائية
‎٠‏ المننشرة الكبيرة. حسب استخدامها هناء تشير عبارة 'كمية فعالة علاجيًا" إلى أي كمية من مركب والتي ينتج عنها؛ بالمقارنة بخاضع مناظر الذي لم يستقبل هذه ‎Apel)‏ تحسن علاجي؛ شفاء؛ وقاية؛ أو تخفيف مرض؛ اضطراب؛ أو تأثير جانبي؛ أو نقص في معدل تقدم مرض أو اضطراب. تتضمن العبارة أيضًا في نطاقها كميات فعالة لتحسين وظيفة فسيولوجية عادية.
‏نر
_— \ _ حسب استخدامها هناء تشير عبارات ‎Cally’‏ 'معالجة”؛ أو "علاج” إلى طرق تلطيف؛ أو إبطال؛ أو تخفيف أعراض مرض أو ‎dlls‏ منع أعراض إضافية؛ تخفيف أو منع الأسباب الأيضية الكامنة وراء الأعراض؛ تثبط المرض أو الحالة؛ تقييد تطور المرض أو الحالة؛ تخفيف المرض أو الحالة؛ التسبب في تراجع المرض أو ‎Aad)‏ تخفيف ‎Alla‏ متسبب فيها المرض أو الحالة؛ أو إيقاف 0 أعراض المرض أو الحالة سواء وقائيًا و/أو علاجيًا.
حسب استخدامها هنا + تشير عبارة 'متذاب" إلى معقد من كميات متكافئة متغيرة مكونة من ‎sale‏ ‏مذابة (في هذا الاختراع» مركب الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيًا منه) ومذيب. هذه المذيبات لغرض الاختراع الحالي يمكن ألا تتداخل مع النشاط البيولوجي للمادة المذابة. أمثلة غير مقيدة على المذيبات المناسبة تشمل الماء؛ اسيتون ؛ ايثانول ا617800؛ وحمض اسيتيك ‎.acetic acid‏
‎٠‏ يفضل أن يكون المذيب المستخدم عبارة عن مذيب مقبول صيدلانيًا. أمثلة غير مقيدة على المذيبات المقبولة ‎GV ara‏ تشمل الماء؛ ايثانول ؛ وحمض اسيتيك . حسب استخدامها هناء تضم عبارة “"خاضع أو “مريض" الثدييات وغير الثدييات. ‎Abd‏ على الثدييات تشمل ولكن لا تقتصر علىء الإنسان؛ الشمبانزي؛ القرود؛ الماشية؛ الجياد؛ الأغنام؛ الماعزء الخنزير البري؛ الارانب 3 الكلاب » القططء الجرذان»؛ الفئران 1 الخنازير الغينية؛ وما شابه
‎١‏ ذلك. أمثلة على غير الثدييات تشمل؛ ولكن لا تقتصر علىء الطيورء الأسماء ونحو ذلك. حسب استخدامها هناء تشير عبارة "إعطاء"” أو "إدخال" مركب لخاضع إلى تزويد مركب من الاختراع و/أو عقارات أولية منه إلى خاضع في حاجة للعلاج. حسب استخدامه ‎lin‏ يشير مصطلح ‎"JEL‏ إلى مركبات كيميائية أو عوامل التي تسهل من إدخال مركب موصوف في هذه الوثيقة في الخلايا أو الأنسجة.
‎Yo‏ حسب استخدامها هنا تشير عبارة 'مقبول" بالنسبة إلى صيغة تركيبة أو ‎(alc‏ حسب استخدامها هناء إلى أنها ليس لها تأثير ضار مستديم على الصحة العامة للخاضع قيد العلاج. حسب استخدامها ‎cla‏ تشير عبارة ‎adds‏ إلى مركبات كيميائية تستخدم في تخفيف مركب موصوف في هذه الوثيقة قبل التوصيل. يمكن استخدام المخففات أيضنًا في تثبيت مركبات موصوفة في هذه الوثيقة.
‏نر
جه حسب استخدامها هناء تشير عبارة 'كمية فعالة” أو 'كمية فعالة علاجيًا" إلى كمية كافية من مركب موصوف في هذه الوثيقة يتم إعطاؤه والذي سوف يخفف إلى حد ما واحدة أو أكثر من أعراض المرض أو الحالة التي يتم علاجها. النتيجة يمكن أن تكون تقليل و/أو تخفيف إشارات» أعراض؛ أو أسباب مرض ماء أو أي تغيير مرغوب فيه في النظام البيولوجي. على سبيل المثال؛ 'كمية فعالة' للاستخدامات العلاجية هي كمية التركيبة المشتملة على مركب كما وصف في هذه الوثيقة المطلوبة لتوفير تقليص مهم سريريًا في أعرارض مرض. يمكن تحديد كمية 'فعالة' مناسبة في أي ‎Ala‏ فردية باستخدام تقنيات ‎Jie‏ دراسة تصعيد جرعة. من باب ضرب المثال فقط» يمكن أن تتراح كمية فعالة ‎Ladle‏ من مركب من الاختراع مثلًا من حوالي ‎0١‏ مللي جرام/كجم/اليوم إلى حوالي ‎٠٠١‏ مللي جرام/كجم/اليوم؛ أو من حوالي ‎١١‏ مللي ‎٠‏ كلفن/كجم/اليوم إلى حوالي ‎٠١‏ مللي جرام/كجم/اليوم. البروتين كيناز البشري تم مسح مركبات الاختراع الحالي ضد عينة الكيناز وثبطت النشاط لكيناز واحد على الأقل في العينة. أمثلة على الكيناز تشمل؛ ولكن لا تقتصر على ‎Syk‏ وصور الطفرة منها. المركبات الموصوفة في هذه الوثيقة هي مثبطات نشاط كيناز ‎Syk‏ ولها فائدة علاجية في علاج الاضطرابات المرتبطة بنشاط كيناز غير المناسب؛ خاصة في علاج والوقاية من الحالات المرضية المتسبب ‎«JS led‏ بما ‎led‏ كيناز ‎SYK‏ لذلك؛ يوفر الاختراع الحالي ‎Bl‏ لتنظيم؛ وعلى ‎ad‏ تثبيط متتاليات تنبيغ الإشارة التي يلعب فيها كيناز دورًا. تتضمن الطريقة بشكل عام إعطاء خاضع أو تلامس خلية تعبر عن الكيناز مع كمية فعالة من مركب موصوف في هذه الوثيقة؛ ‎lie‏ أولى؛ أو ملح؛ هيدرات ؛ منذاب؛ أكسيد ‎N= oxides‏ و/أو تركيبة مقبولة لهاء ‎YL‏ لتنظيم أو تثبيط متتالية تنبيغ الإشارة. تستخدم الطرق أيضنًا لتنظيم؛ وعلى الأخص؛ تثبيط العمليات البعدية والاستجابات الخلوية المستجلبة من خلال تنشيط متتالية تنبيغ إشارة كيناز المعينة. تمارس الطرق أيضًا في سياقات مختبرية أو في سياقات النسيج الحيوي كمدخل علاجي نحو علاج أو الوقاية من الأمراض المميزة من خلال؛ أو المسببة عن ‎(Buk‏ أو المرتبطة بتنشيط متتالية تنبيغ إشارة قائمة على كيناز.
سمج ‎LY‏ التركيبات الصيدلانية بالنسبة للاستخدامات العلاجية للمركبات التي يتم توفيرها في هذه الوثيقة؛ بما فيها مركبات الصيغة ‎Se (1)‏ أملاح؛ مذيبات؛ أكسيدات-ل! ؛ عقاقير أولية أو ايزومرات منهاء يتم إعطاء هذه المركبات في كميات فعالة علاجيًا سواء بمفردها أو كجزء من التركيبة الصيدلانية. وبناءً على ذلك؛ يتم تقديم © تركيبات صيدلانية في هذه الوثيقة؛ والتي تشتمل على مركب واحد على الأقل مقدم في هذه
الوثيقة. شاملة على الأقل مركب واحد على الأقل من الصيغة (ا)؛ أملاح و/أو منذابات مقبولة صيدلانيًا منهاء وواحد أو أكثر من الناقلات؛ المخففات؛ مادة مساعدة أو سواغات مقبلة صيدلانيًا. بالإضافة إلى ذلك؛ يتم إعطاء هذه المركبات والتركيبات بشكل منفرد أو في توليفة مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية. تشتمل طرق إعطاء هذه المركبات والتركيبات؛ ولكن لا
‎٠‏ تقتصر علىء الإعطاء داخل الوريد؛ الاستنشاق؛ الإعطاء عن طريق الفم؛ الإعطاء عن طريق الشرج؛ الحقن؛ الإعطاء داخل الجسم الزجاجي؛ الإعطاء تحت الجلد؛ الإعطاء داخل العضلات؛ الإعطاء داخل الأنف؛ الإعطاء عن طريق الجلد؛ الإعطاء الموضعي؛ الإعطاء عن طريق العين؛ الإعطاء عن طريق ‎call)‏ الإعطاء عن طريق الرغام؛ الإعطاء عن طريق القصبة الهوائية؛ أو الإعطاء تحت اللسان أو الإعطاء البصري. المركبات المقدمة في هذه الوثيقة يتم إعطاؤها عن
‎Gob ‏طريق الصيغ المعروفة صيدلانيًا؛ وتشمل الأقرارص؛ الكبسولات؛ الإكسيرات للإعطاء عن‎ No ‏الفم؛ أقماع اللبوس للإعطاء عن طريق الشرج؛ محاليل أو معلقات معقمة للإعطاء من خلال‎ ‏الحقن أو داخل العضلات؛ الدهون؛ الهلام؛ المراهم أو الكريمات للإعطاء الموضعي؛ ونحو ذلك.‎ ‏سوف تختلف الكمية الفعالة علاجيًا بناءً على؛ من بين أشياء أخرى؛ المرض المعني؛ شدة‎ ‏المرض؛ العمر والصحة النسبية للخاضع, فاعلية المركب الذي يتم إعطاؤه؛ طريقة الإعطاء‎
‎٠‏ والعلاج المرغوب. كما ستتنوع الجرعة المطلوبة بناءً على طريقة ‎cp Une)‏ الحالة المعينة المراد علاجها والتأثير المرغوب. صور الملح المقبول صيدلانيًا تشمل الأملاح الحمضية ‎acidic‏ /الأنيونية ‎anionic‏ أو القاعدية ‎basic‏ /الكاتيونية ‎cationic‏ المقبولة صيدلانيًا. الأملاح الحمضية/الأنيونية المقبولة ‎BY ana‏ ‎Jods‏ اسيتات ‎acetate‏ ؛ بنزين سلفونات ‎benzenesulfonate‏ ؛ بنزوات ‎benzoate‏ «
‏نر
وه بيكربونات ‎bicarbonate‏ ؛ بيتارتات ‎bitartrate‏ ؛ بروميد ‎bromide‏ ؛ كالسيوم ايديتات ‎calcium edetate‏ ؛ كامسيلات ‎camsylate‏ ؛ كربونات ‎carbonate‏ ¢ كلوريد ‎chloride‏ ؛ سيترات ‎citrate‏ ؛ داي هيدرو كلوريد ‎dihydrochloride‏ « ابديتات 6061816 ؛ ايديسيلات ‎edisylate‏ ¢ ايستولات ‎estolate‏ ؛ ايسيلات ‎esylate‏ » فومارات 111131816 ؛ جليسيبات ‎glyceptate ©‏ ؛ جلوكونات ‎gluconate‏ ؛ جلوتامات ‎glutamate‏ ؛ جليكوليل ارسانيلات
‎glycollylarsanilate‏ ؛ هيكسيل ريسورسينات ‎hexylresorcinate‏ ؛ هيدروبروميد ‎hydrobromide‏ » هيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ ؛ هيدروكسي نافثوات ‎hydroxynaphthoate‏ » يوديد ‎iodide‏ » ايزيثيونات ‎isethionate‏ ؛ لاكتات ‎isethionate‏ « لاكتوبيونات ‎lactobionate‏ « مالات ‎malate‏ « ماليات ‎maleate‏ ؛ مالونات ‎malonate‏ «
‎٠‏ مانديلات ‎mandelate‏ « ميسيلات ‎mesylate‏ « ميثيل سولفات ‎Mmethylsulfate‏ « موكات ‎mucate‏ ؛ نابسيلات ‎napsylate‏ « نيترات ‎nitrate‏ ¢ باموات ‎pamoate‏ ؛ بانتوثينات ‎pantothenate‏ « فوسفات ‎phosphate‏ [ داي فوسفات ‎diphosphate‏ ؛ بولي جالاكتورونات ‎polygalacturonate‏ ؛ ساليسيلات ‎salicylate‏ ؛ ستيارات ‎stearate‏ ؛ تحت الاسيتات ‎subacetate‏ « سوكسينات ‎succinate‏ ؛ سولفات ‎Sulfate‏ ؛ هيدروجين سولفات
‎hydrogensulfate Yo‏ » تانات ‎tannate‏ تارترات ‎«tartrate‏ تيكولات ‎teoclate‏ » توسيلات ‎tosylate‏ « وأملاح تراي ‎friethiodide salts yagi)‏ الأملاح القاعدية/الكاتيونية المقبولة صيدلانيًا تشمل الصوديوم ‎SODIUM‏ ؛ بوتاسيوم 0018551017 ¢ كالسيوم ‎CAlCIUM‏ ؛ مغنسيوم ‎magnesium‏ « ثنائي ‎J si)‏ امين ‎diethanolamine‏ ؛ ل١-‏ ميثيل ‎=D‏ جلوكامين ‎N=‏ ‎methyl-D-glucamine‏ « ا- ليسين ‎L-lysine‏ « ا- أرجينين ‎L-arginine‏ « أمونيوم
‎Js) » ammonium ٠‏ امين ‎ethanolamine‏ ؛ بيبيرازين ‎piperazine‏ وأملاح ثلاثي ايثانول امين ‎triethanolamine salts‏ يتشكل ملح الحمض المقبول صيدلانيًا عن طريق تفاعل الصورة القاعدية الحرة من مركب الصيغة (ا) مع حمض غير عضوي أو عضوي مناسب يشمل؛ ولكن لا يقتصر على؛ هيدروبروميك؛ هيدروكلوريد ‎hydrobromic‏ « كبريتيك ‎sulfuric‏ » نيتريك ‎nitric‏ ؛ فوسفوريك ‎phosphoric‏ «
‏© سوكسينيك ‎succinic‏ ؛ مالييك ‎maleic‏ « فورميك ‎formic‏ ؛ استيك ‎acetic‏ ؛ بروبيونيك
‎ONE
هه ‎propionic‏ ؛ فورماريك ‎fumaric‏ « سيتريك ‎citric‏ ؛ تارتاريك ‎tartaric‏ لاكتيك 30616 بينزويك ‎benzoic‏ ؛ ساليسيكليك ‎salicylic‏ ؛ جلوتاميك ‎glutamic‏ ؛ اسبتارتيك ‎aspartic‏ ؛ تولوسولفونيك ‎«p— toluenesulfonic‏ بنزين سلفونيك ‎benzenesulfonic‏ « ميثان سلفونيك ‎methanesulfonic‏ ؛ ايثان سلفونيك ‎Glas « ethanesulfonic ©‏ سلفونيك ‎naphthalenesulfonic‏ مثل ‎Wiles‏ سلفونيك ‎«Y= naphthalenesulfonic‏ أو حمض هيكسانويك ‎.hexanoic acid‏ ملح الإضافة لحمض مقبول صيدلانيًا من مركب الصيغة )1( يمكن أن يشمل أو يكون ؛ على سبيل المثال؛ هيدروبروميد ‎hydrobromide‏ ؛ هيد روكلوريد ‎hydrochloride‏ « سولفات ‎sulfate‏ ؛ نيترات ‎nitrate‏ « فوسفات ‎phosphate‏ ؛ سوكسينات ‎succinate‏ ؛ ماليات ‎maleate‏ » فورمارات ‎formarate‏ « ‎٠‏ اسيتات ‎acetate‏ ؛ بروبيونات ‎propionate‏ ؛ فومارات ‎fumarate‏ ؛ سيترات ‎citrate‏ ؛ تارترات ‎tartrate‏ ؛ لاكتات ‎lactate‏ ؛ بينزوات ‎benzoate‏ ؛ ساليسيلات ‎salicylate‏ ؛ جلوتامات ‎glutamate‏ ؛ اسبارات 850811816 » تولوين سولفونات ‎p— toluenesulfonate‏ ؛ بينزين سولفونات ‎benzenesulfonate‏ « ميثان سولفونات ‎methanesulfonate‏ « ايثان سولفونات ‎ethanesulfonate‏ ؛ نافثا الين سولفونات ‎naphthalenesulfonate‏ (على سبيل المثال ‎-7١‏ ‎Yo‏ نتافثا الين سولفونات ‎(naphthalenesulfonate‏ أو ملح هيكسانوات ‎-hexanoate‏ ‏صور الحمض الحر أو القاعدة ‎sali‏ لمركبات الاختراع الحالي يمكن تحضيرها من صورة ملح إضافة لقاعدة مناظرة أو ملح إضافة لحمض مناظر على التوالي. على سبيل المثال؛ مركب من الاختراع في صورة ملح إضافة لحمض يمكن تحويله إلى صورة قاعدة حرة مناظرة من خلال المعالجة بقاعدة مناسبة ‎(Jia)‏ محلول هيدروكسيد ‎«ammonium hydroxide ass sel‏ ‎٠‏ هيدروكسيد صوديوم ‎hydroxide‏ 5001000 ؛ ونحو ذلك). مركب من الاختراع في صورة ملح إضافة لقاعدة يمكن تحويلها إلى الحمض الحر المناظر من خلال المعالجة بحمض مناسب (مثل حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ « إلخ). يمكن تحضير مشتقات عقار أولى لمركبات الاختراع الحالي من خلال طرق معروفة لمن لديهم مهارة عادية في المجال (انظر ‎Sie‏ من أجل تفاصيل أكثر ‎Saulnier et al., Bioorg.
Med.‏ ‎«Chem.
Letters, 1994, 4, 1985 Yo‏ والمدرجة تعليماتها بالكامل في هذه الوثيقة كمرجع). ‎ONE‏
المشتقات المحمية لمركبات الاختراع الحالي يمكن تحضيرها من خلال وسائل معروفة لمن لديهم
مهارة عادية في المجال. يمكن الاطلاع على وصف تفصيلي للتقنيات المطبقة على خلق
1٠١ W.
Greene, “Protecting Groups in Organic ‏مجموعات حامية وازالتها في‎
‎Chemistry,” 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999‏ والمدرجة تعليماتها
‏5 بالكامل في هذه الوثيقة كمرجع).
‏يمكن تحضير مركبات الاختراع مثل الايزومرات المصاوغة الفردية لها من خلال تفاعل مخلوط
‏راسمي للمركب مع عامل ذوبان نشط بصريًا لتكوين زوج من مركبات التصاوغ الفراقي» فصل
‏المصاوغات الفراقية واستعادة المصاوغات المرآتية النقية بصريًا. يمكن تنفيذ تمييز المصاوغات
‏المرآتية باستخدام مشتقات المصاوغات الفراقية التساهمية لمركبات الاختراع؛ أو من خلال استخدام > معقدات قابلة للتفكك (مثل أملاح كريستالين متصاوغة فاقيًا). تشتمل المصاوغات الفراقية على
‏خصائص فيزيائية مميزة (مثل نقاط ذوبان؛ نقاط ‎ALE (Cle‏ للذوبان» تفاعلية؛ إلخ) ويمكن
‏فصلها سريعًا من خلال الفصل الروماتوغرافي أو من خلال آلية الفصل/الحل بناءً على فروق
‏الذوبان.
‏بعد ذلك يتم استعادة المصاوغ المرآتي النقي بصريًا ‎Gin‏ إلى جنب مع العامل المذيب؛ من خلال
‎١٠‏ أي وسيلة عملية لا تنتج عنها تحول راسمي. ‎(Kay‏ الاطلاع على وصف تفصيلي أكبر للتقنيات المطبقة في فصل المصاوغات الفراغية للمركبات عن مخلوطها الراسمي في ‎Jean Jacques,‏ ‎Andre Collet and Samuel H.
Wilen, “Enantiomers, Racemates and‏ ‎<Resolutions,” John Wiley And Sons, Inc., 1981‏ والمدرجة تعليماتها بالكامل في هذه الوثيقة كمرجع.
‎٠‏ الناقلات ‎carriers‏ ¢ المخففات ‎diluents‏ ؛ المواد المساعدة ‎adjuvants‏ أو السواغات ‎excipients‏ المقبولة صيدلانيًا المناسبة للاستخدام في التركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي تشمل أقراص (أقراص مغلفة ‎(Coated tablets‏ مصنوعة على سبيل المثال من كوليدون ‎collidone‏ أو صمغ ‎(lll‏ الصمغ ‎ped‏ التالك 816 ؛ ثاني أكسيد التيتانيوم ‎titanium‏ ‎dioxide‏ أو السكر 50981 ؛ كبسولات (جيلاتين) ‎ccapsules (gelatin)‏ محاليل (محلول مائي
‎Sk Jaqueous Yo‏ -ايثانوليك ‎(ethanolic solution‏ شراب سكري يحتوي على المواد النشطة؛
‎ONE
— 7 ¢ — المستحلبات أو المساحيق القابلة للاستنشاق ( أو سكاريدات ‎saccharides‏ متنوعة مثل لاكتوز ‎lactose‏ أو جلوكوز ‎glucose‏ ؛ أملاح أو مخلوطات من هذه السواغات مع أحدها ‎(AY)‏ ‏ومرذذات (محاليل تحتوي على مادة دافعة طاردة أو ‎sya‏ الاستنشاق ‎(free inhale solutions‏ السواغات التي يمكن استخدامها تشمل على سبيل ‎(JB‏ الماء؛ مذيبات عضوية مقبولة صيدلانيًا © مث البارافينات (مثل أجزاء البترول)؛ زيوت نباتية ( ‎Jie‏ زيت الفول السوداني أو زيت السمسم)؛ الكحولات أحادية أو متعددة الوظائف (مثل الايثانول أو الجليسرول ا91708130)؛ الناقلات ‎Jie‏ ‏المساحيق المعدنية الطبيعية (مثل الكاولين؛ الطفل؛ التالك ‎tale‏ ؛ الطبشور)؛ المساحيق المعدنية المخلقة (مثل حمض السيلسيك ‎Je‏ التشتيت والسليكات)؛ السكريات (مثل قصب السكرء الاكتوز؛ والجلوكوز)؛ المستحلبات ‎Jie)‏ ليجنين ‎lignin:‏ ؛ سوائل الكبريتيت ‎sulphite liquors‏ المستهلكة؛ ‎Vo‏ ميثيل سيليلوز؛ النشاء بولي فينيل بيروليدون) والمزلقات ‎Jie)‏ ستيارات المغنسيوم ‎magnesium‏ ‎stearate‏ التالك؛ حمض ستياريك ‎stearic acid‏ وكبريتات لاوريل الصوديوم ‎sodium‏ ‎lauryl sulphate‏ ). تم وصف الطرق المثالية لتحضير مركبات الاختراع في هذه الوثيقة؛ شاملة الطرق الموجودة في الأمثلة. ‎١‏ في نماذج معينة؛ يتم عمل مركبات الصيغة (ا) عن طريق: (أ) تحويل بشكل اختياري مركب الاختراع إلى ملح مقبول صيدلانيًا» (ب) تحويل اختياريًا صورة الملح لمركب من الاختراع إلى صورة غير مالحة؛ (ج) تحويل اختياريًا صورة غير مؤكسدة لمركب من الاختراع إلى أكسيد-!ا مقبول صيدلانيًا؛ (د) حل بشكل اختياري ايزومر فردي من مركب من الاختراع من مخلوط من الايزومرات؛ (ه) تحويل ‎HLA)‏ مركب غير مشتق للاختراع إلى ‎Gide‏ ‎٠‏ عقار أولى مقبول صيدلانيًا؛ و(و) تحويل اختياريًا مشتق عقار أولى لمركب من الاختراع إلى تم إدراج تعليمات جميع البراءات؛ والطلبات المنشورة والمراجع المستشهد بها بكاملها في هذه الوثيقة. أمثلة ‎ONE‏
م ¢ — يتم أيضنًا تمثيل الاختراع الحالي من خلال الأمثلة التالية التي تشرح تحضير مركبات الصيغة )1( وفقًا للاختراع. الأمثلة هي بغرض الشرح فقط ولا يقصد منها ولا ينبغي تفسيرها على أن تكون مقيدة للاختراع بأي صورة من الصور. سيدرك المتمرسون في المجال أنه يمكن عمل صورة متنوعة وتعديلات دون تغيير نطاق الاختراع. © الرنين المغنطيسي النووي ‎Nuclear magnetic resonance (NMR)‏ وأطياف مقياس الطيف الكتلي ‎(MS) mass spectrometry‏ التي تم الحصول عليها للمركبات الموصوفة في الأمثلة أدناه وتلك التي تم وصفها في هذه الوثيقة تنسجم مع مركبات الصيغ الموجودة في هذه الوثيقة. طريقة الكروماتوغرافية السائلة-قياس الطيف الكتلي ‎Liquid chromatography-mass‏ ‎:(LC-MS) spectrometry‏
Eclipse ‏مع‎ Agilent Technologies 6120 MSD ‏إجراء العينات على تقنيات نظام‎ مت-١‎ ٠ ‏مللي متر) في درجة حرارة الغرفة مع‎ ٠ X 4,1( ‏عمود طور معكوس‎ (5 81,0) 2008-8 ‏مللي لتر/دقيقة.‎ ٠,© ‏معدل تدفق‎ 1١ ‏من حمض فورميك) ومذيب ب (اسيتون/نيتريل/‎ 6١ ‏(ما ع‎ i ‏-الطور المتحرك يستخدم مذيب‎ Y ‏لمدة © دقائق.‎ (</) 76٠/960 ‏إلى‎ 9065 [Po ‏حمض فورميك):‎ ‎Vo‏ 7؟-تم تسجيل الأطياف الكتلية ‎(m/z) mass spectra‏ باستخدام التأين الرذاذي الكهربي ‎electrospray ionization‏ (ا5). ‎a ¢‏ تقريب بيانات التأين لأقرب عدد صحيح. أطياف ‎NMR‏ البروتون ما لم يذكر خلاف ذلك؛ تم إجراء كافة أطياف ‎1H NMR‏ على ‎Varian series Mercury‏ ‎(PPM) ‏ميجاهرتز. تم وصف جميع البرتوتونات التي تمت ملاحظتها كأجزاء لكل مليون‎ Yoo ٠ ‏باستخدام الاختصارات التقليدية لتعيين‎ tetramethylsilane ‏أسفل المجال ثلاثي ميثيل سيلان‎ ‏(مفرد‎ brs ‏(رباعي) ب (متعدد) و‎ q« ‏(مزدوج) أ (ثلاثي)‎ d« (2549) 5 ‏الذروات الكبرى مثل‎ ‏عريض).‎ ‎ONE
‎q —‏ ¢ — تحضير المركب ‎1-(2-chloropyrimidin—4-yl)-3-methyl-1H-pyrazole-4—‏ ‎carbaldehyde‏ ؛ المركب الوسيط ‎١‏ ‎i‏ ‎JRL NE‏ و بحا سا يها ‎Pe La Ca NEN un DWF‏ ‎CHO‏ ‏المركب الوسيط ؛ إلى محلول من ‎ethyl 3-methyl-1H-pyrazole—4-carbaldehyde‏ (14 جم 58.60 © مول) في ‎٠١‏ ملي لتر من لا لا١-‏ داي ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ لامائي تمت إضافة كربونات بوتاسيوم ‎YY, A an) + A) potassium carbonate‏ ملي مول) و ؛ ؛- داي كلورو بيريميدين ‎ATE )dichloropyrimidine‏ جمء 7860© ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة تم تقليب المعلق الناتج لمدة ‎١4‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة مع مراقبة تفاعل عن طريق -ا ‎٠‏ 15 أو كروماتوغرافية الطبقة الرقيقة ‎(TLC) thin layer chromatography‏ .5 تخفيف مخلوط التفاعل بايثيل اسيتات ‎sethyl acetate‏ وشطفه بالبراين ‎(x2) washed with brine‏ تم تجفيف الطبقة العضوية المجموعة على كبريتات صودويم ‎sulfate‏ 500101لامائي وبعد ذلك تركيزها تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية الناتجة من خلال الاستشراب الهلامي للسيليكا باستخدام مخلوط من الهيبتان 6018065" وايثيل اسيتات ‎ethyl acetate‏ لإتاحة المادة الوسيطة ‎١‏ المرغوبة 1 كمادة صلبة متوسطة (8,597 جرام» 7647) ‎MS (ESI) m/z 223 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 0010.06 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 8.70 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 5.4 Hz), 2.59 (s,‏ 9.04 ‎3H).‏ ‏طريقة ‎١‏ : ‎ONE‏
_ Qo = (S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl- 1H-pyrazol—-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3- ١ ‏؛ مركب‎ yl)methanone ‏اا‎ iN TR
WH 1 1 1 ] ah a HM ‏ااا‎ 8 ~~. N ~ No ory se | |[ ‏عا يلي همك‎ 14 2 ‏لا‎ i Rig ‏و‎ > ‏ب‎ J o 0 ‏سر‎ ‎Nam = wer ES SR a =I] RW: 0 vs 5, { oT RES ‏ل‎ ‏نل‎ 0 3 ‏يد‎ fa ‏حصي المركب‎ 4 1 4
A 0 ‏المركب اتويت انا‎ ‏ا‎ HINTON RT ‏أ‎ # A ‏لما‎ OH © ] ‏ها‎ ‎an he ١ ‏بج‎ ‎=f ‏الاسة‎ ١ ‏المركب‎ ‎capstan ‏دايوكسان. ب) )8( - أيزوكسازوليدين -؟- أول‎ KOO, ‏إكسانتفوس.‎ PA{OAE),; {i
DOM ‏لايل‎ NaBH{OAe}; (3—methyl-1-(2-(1-methyl-1H-indol-5-ylamino)pyrimidin— ‏تحضير المركب‎ ‏؛ المركب الوسيط ؟‎ 4-yl)—-1H-pyrazol-4-yl)methanol 1 ‏ميج‎ ‏وتان ساي‎ A 0 N no ‏ب‎ a HNN TN ‏ا‎ ‎aN ee [Sm TT ang aa M 8 IN 0 ‏ل‎ ‎EE AY
A ١ ‏مخ ا‎ ١ ‏المركب الوسيط‎ A ied] J ed J ‏المركب الوسيط ؟‎ 2 ‏قاروة مستديرة القاع محملة‎ ¢ + +) 1-(2-chloropyrimidin-4-yl)-3-methyl-1H-pyrazole-4—carbaldehyde ٠ (5—amino—1-methyl-1H-indol-3— «(Js ‏ملي‎ V,YA cane potassium ‏مكافئ.)؛ كربونات بوتاسيوم‎ ٠١ ‏مجم؛‎ TA0) yl)(cyclopropyl)methanone ‏مجم؛‎ Y +) palladium acetate ‏مكافئ)؛ أسيتات بالاديوم‎ ٠.٠ ‏جم‎ +, VE) carbonate
— \ جم 0 ,+ مكافئ) ‎(9,9—-dimethyl-9H-xanthene-4, 5-diyl)bis(diphenylphosphine)‏ (إكسانتيفوس ‎Yoo Xantphos‏ مجم؛ ‎١‏ مكافئ.) و٠‏ ملي لتر من داي اوكسان ‎.anhydrous dioxane ALY‏ بعد نزع الغاز من مخلوط التفاعل عن طريق فقاعات النيتروجين ‎nitrogen bubbling‏ تم تسخين مخلوط التفاعل عند ‎"٠٠١‏ م لمدة ‎VY‏ ‏© ساعة. تم إضافة الماء إلى مخلوط التفاعل لتكوني مواد صلبة. تم جمع المواد الصلبة الناتجة عن طريق الترشيح؛ وغسلها بالماء متبوعًا بايثيل اسيتات لتعطي المسحوق البني (0 47 مللي جرام؛ ‎٠‏ تم تجفيف المواد الصلبة تحت التفريغ واستخدامها للخطوة التالية دون أي تنقية إضافية؛ ‎MS (ESI) m/z 401 [M+H]+.‏ تحضير المركب ‎(S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4—-hydroxyisoxazolidin—2—‏ ‎yl)methyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—-1-methyl- - ٠‏ 16080086 (الإ-3-ا111-1000 ؛ المركب ‎١‏ ‏= 2 اا 8 ‎RY‏ ل ا مر ‎ll‏ ‎HAI” “NC : Nn No " HY WON No‏ ‎LI po oO J ay‏ ؟ ‎Pa OO A 0‏ المركب ‎A]‏ الس << المركب الوسيط ¥ ‎EN EON‏ إلى ملاط رقيق من المركب الوسيط ¥ (500 مجم؛ ‎٠,٠4‏ ملي ‎(S)-isoxazolidin—4— «(Js‏ ‎YY +)ol hydrochloride‏ مجم» 7635-7639 ,47 ,2006 ‎(Tetrahedron Lett.,‏ وتراي ‎٠‏ إيثيل أمين ‎Lev, V4) triethylamine‏ لتر) في ‎٠١‏ ملي لتر من داي كلورو ميثان 1601000686 و١٠‏ ملي لتر ‎«Nof‏ إ١-‏ داي ميثيل أسيتاميد ‎dimethylacetamide‏ ‎«(DMAC)‏ تمت إضافة ‎7١( NaBH(OAC)3‏ مجم؛ ‎VEY‏ ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم إزالة المواد المتطايرة تحت التفريغ. تم استخلاصه من خلال ثنائي كلورو ميثان ‎(x3) dichloromethane‏ .3 تجفيف المواد العضوية المجموعة على كبريتات صوديوم لامائي ‎٠‏ وتركيزها تحت التفريبغ. تم تنقية امادة المتبقية من خلال الاستشراب الهلامي للسليكا ‎ONE‏
_— \ جم ‎(DCM/Me OH)‏ لتعطي ‎77٠0‏ جرامًا )4 %0( من المركب المرغوب 1 كمادة صلبة صفراء باهتة. ‎MS (ESI) m/z 474 [M+H]+, IH NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 9.85(s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 9.0Hz,‏ 9.30 ‎1H), 7.3 6 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.13 (d, J=5.4Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.60 ٠‏ ‎(d, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.94 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 2.86 (m,‏ ‎1H), 2.65 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 0.92 (d, J=6.0Hz, 2H).‏ طريقة ¥: تحضير المركب ‎(S)—1-(5—(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2—‏ ‎yl)methyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-‏ ‎1H=indol-3-yl)-2-methylpropan-1-one | ٠‏ ¢ مركب ‎١‏ ‎O Ney Cv.
BNE‏ ‎i wp‏ ا ا ‎iat an PR A.‏ مكاي ‎H jd SSN L,,‏ ‎a i 73 |ّ A THEDME EN hd‏ = نل 8 ‎NaH 9 0 [| un‏ ار 1 7 هب ‎po‏ يل 7 ‎we Yong THE DMF at‏ ‎kK ~ 4 SN han yoo Ny‏ المركب الوسيط ‎RY‏ 0= المركب الوسبط 8 حا 0 له ‎A‏ ب دمي ‎HERR ye‏ !م ‎or rN OH‏ ب ل ؟ | ‎NeBHOAR). NE‏ ‎RI‏ يس جضان مانا > 4 تحضير المركب ‎1-(5—(4-chloropyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3-‏ ‎yl)=2-methylpropan-1-one‏ ؛ المركب الوسيط ©
‎Ad —‏ جم ا الح 3 جص ‎HN‏ 0 ‎py JY |‏ 8م اللي ‎NH‏ م ‎EN 50 HAS NO‏ 7 َ 5 الب 0 0 2 ير _ الا ‎Fa 2 Bald‏ — ‎RO THREDMF‏ ‎١ 0 NEL > 8‏ > % > 1 المركب الوسيط 2 إلى محلول من ‎«)N—(3-isobutyryl-1-methyl-1H-indol-5-yl)formamide‏ 0 ‎١,84 cans‏ ملي مول) في ‎THE‏ لا مائي (؟ ملي لتر) و /انا لا مائي )¥ ملي ‎(A‏ تمت إضافة 1181196650 ‎cane YYA)‏ 5,57 ملي مول) عند صفر. بعد تقليبه لمدة؛ 7 دقيقة عند © درجة حرارة الغرفة؛ تم تبريده إلى درجة حرارة صفر درجة مئوية. إلى ‎dia‏ تمت إضافة -4 ‎cane £17) chloro—2—(methyisulfonyl)pyrimidine‏ 7,57 ملي مول) وعلاوة على ذلك تم تقليبه لمدة ساعتين. تخميد التفاعل من خلال إضافة الثلج 5 ‎ZN‏ من محلول هيدروكسيد الصوديوم ‎Y) sodium hydroxide‏ مللي لتر) نتج ‎ade‏ ترسب مواد صلبة بنية اللون. تم إضافة ‎Ale ٠‏ لتر إضافية من الماء لاستكمال تكون المادة الصلبة. تم جمع المواد الصلبة من خلال ‎٠‏ الترشيح؛ وشطفها بالماء وتجفيفها تحت التفريغ لتوفر المادة الوسيطة المرغوبة 5 كمادة صلبة بنية اللون ) ‎Ad oY‏ %( 3 ‎MS (ESI) m/z 329 [M+H]+.‏ تحضير المركب ‎1-(2-(3-isobutyryl-1-methyl-1H—indol-5-ylamino)pyrimidin—‏ ‎4-yl)—=3-methyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde‏ ؛ المركب الوسيط أ ا ‎N i N‏ ‎ul ud‏ ان نا اد يذ ايو ‎HN‏ ‎Nad Ah ES <‏ ل ‎HN - N,‏ - ل ‎Ny ١ wm TMF 8 0 =°‏ 8 ا “ا ‎as‏ ‏الإ : 1 يز ‎A‏ ‎yo‏ المركب الوسيط + المركب الوسيط * ‎SY:‏
— جم إلى محلول من ¥ ‎-١1١- Je‏ بيرازول- 4 - كربالد هيد ‎3-methyl-1H-pyrazole-4-‏ ‎«aaa YVY) carbaldehyde‏ 7,44 ملي مول) في ‎DMF‏ لا مائي ‎(A Jeo)‏ تمت إضافة ‎VF) NaH 6‏ مجم؛ ,”ملي ‎(Use‏ عند صفر. بعد تقليبه لمدة ‎Fo‏ دقيقة عند درجة ‎Sha‏ ‏الغرفة؛ تم تبريده إلى درجة حرارة صفر درجة مثوية. إلى هذاء تمت إضافة ‎Spall‏ الوسيط 0 © (547 مجم؛ ‎٠,15‏ ملي مول) وعلاوة على ذلك تم تقليبه لمدة ‎T‏ ساعات عند درجة حرارة ‎Te‏ م. تخميد التفاعل من خلال إضافة الثلج و١‏ ٠مللي‏ لتر من الماء نتج عنه ترسب مواد صلبة بنية اللون. تم جمع المواد الصلبة من خلال الترشيح؛ وشطفها بالماء وتجفيفها تحت التفريغ لتوفر المركب الوسيط المرغوب 7 كمادة صلبة بنية اللون ‎Av ctYe )‏ %( ‘ ‎MS (ESI) m/z 403 [M+H]+. ٠‏ ‎NT NS‏ ‎JL yp‏ ‎on IE on NL‏ ا ‎nw‏ ‎JI‏ ليها حلي | ‎HN‏ حا ‎PE‏ ‎IN i | =0 0 Q R I —N |‏ 8 ‎So TN RT 0‏ ‎gd‏ اد الح ا يا ‎eC‏ ‎aN “DoMoME © vo NL‏ : المركب ؟ المركب الوسيط “ إلى ملاط رقيق من المركب الوسيط ‎canna Yoo) T‏ 0,+ ملي ‎(S)-isoxazolidin—4-ol «(Js‏ ‎hydrochloride‏ (©5 مجم؛ #لا,» ملي مول) وتراي ‎Ji)‏ أمين ‎triethylamine‏ (4» ملي لتر) في ‎٠١‏ ملي لتر من داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ؛ تمت إضافة ‎TY) NaBH(OAC)3 ١‏ ,+ جم؛ ‎٠,5‏ ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة ؛ تم تقليب التفاعل لمدة ‎VY‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة وعلاوة على ذلك تم إزالة المواد المتطايرة تحت التفريغ. تم استخلاص المادة المتبقية الناتجة من خلال ثنائي كلورو ميثان وغسلها بالبراين . ثم تجفيف ‎Aaya)‏ العضوية المجموعة على كبريتات صوديوم لامائي وتركيزها تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية من خلال الاستشراب الهلامي للسليكا ميثانول / ‎DCM ٠‏ _لتعطي المركب المرغوب رقم ¥ كمادة صلبة صفراء باهتة ‎aha YYA)‏ 7675)؛ ‎ONE‏
MS (ESI) m/z 476 [M+H]+, 1H NMR (300MHz, CDCI3) § 9.21 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 3H), 4.71-4.73 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.81 (m, 1H), 3.01-3.17 (m, 1H), 2.42-3.00 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6
Hz, 6H). ٠ : ‏طريقة ؟: تحضير المركب‎ 1-((1-(2-(3-chloro-1,2—dimethyl-1H-indol-5-ylamino)pyrimidin—-4-yl)- ١ ‏مركب‎ ¢ 3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)azetidin-3-ol
Ny - NT a, N > A AL § i wi rg oh ‏اا ا ل‎ : ‏و ا الل تن هب 0 اميا ]الإ الت ل‎ } das ry ta ‏ا ار المركب الم‎ 7 ES 0 IN 1 ee : + a’ 0 IR 1 at +! SIC ‏با‎ rt 8 ‏الل‎ © 3-8 ‏حا ال وال حا‎ . ‏"م‎ Tr ‏المركب الوسيط‎ ©١ ‏مركب رقم‎ 1-(2—(3—chloro-1,2-dimethyl-1H-indol-5— ‏تحضير المركب‎ ٠ ‏؛ المركب‎ ylamino)pyrimidin—4-yl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde ‏الوسيط ؟‎ 1-(2-chloropyrimidin—-4-yl)-3-methyl-1H - ‏قاروة مستدية القاع محملة ب‎ 2-00100-1,3- «(Js ‏ملي‎ 1,94 <aas0Vé)pyrazole-4-carbaldehyde ‏جم؛‎ ٠١ ) ‏مجم؛ م مكافئ.)؛ كربونات بوتاسيوم‎ oY ) dimethyl-1 H-indol-5-amine Yo ‏مجم؛‎ YAA) Xantphos ‏مكافئ.)؛ إكسانتيفوس‎ ١.١ came 0A) ‏مكافئ)؛ أسيتات بالاديوم‎ ,٠ ‏لامائي. بعد نزع الغاز من مخلوط‎ dioxane ‏مكافئ.) و١٠ ملي لتر من داي اوكسان‎ 7 ‏؛ تم تسخين مخلوط التفاعل عند‎ nitrogen bubbling ‏التفاعل عن طريق فقاعات النيتروجين‎ ‏؟ ساعات. تم إزالة المواد المتطايرة تحت التفريغ وبعد ذلك تم استخلاص المادة المتبقية‎ ع٠‎ ‏الناتجة من خلال ثنائي كلورو ميثان. تم تجفيف الطبقة العضوية المجموعة على كبريتات صوديوم‎ - ٠ ‏لامائي وتركيزها تحت التفريبغ. تم تنقية امادة المتبقية من خلال الاستشراب الهلامي للسليكا‎
‎h —‏ جم ميثانول / ‎axil DCM‏ )£7 مللي جرام ‎(YA)‏ من المركب الوسيط 303 صلبة صفراء باهتة. ‎MS (ESI) m/z 381 [M+H]+.‏ تحضير المركب ‎(S)-2-((1-(2—(3—chloro—1,2—-dimethyl-1H—-indol-5—‏ ‏ه ‎ylamino)pyrimidin—4-yl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyljisoxazolidin—‏ ‎4-ol‏ ¢ مركب أ ‎ee & a‏ ‎BIT‏ ‎i‏ 8 8 د ا 6 1 ‎i‏ ‎HEE‏ ا ‎IY WT AH‏ 0 0 الم ‎any‏ ب ‎Tod‏ سب ‎ye J oH Chong‏ = لي ّّ لدان ‎FN Fa‏ المركب ‎*١‏ المركب الوسيط * 0 7 إلى ملاط رقيق من المركب الوسيط ؟ ‎V0)‏ مجم؛ ‎١,8‏ ملي ‎(S)-isoxazolidin-4-ol «(Js‏ ‎do) hydrochloride‏ مجم» 7# ملي مول) و تراي ‎Ji)‏ أمين ‎s+, £) triethylamine‏ ‎Ve‏ لتر) في ‎٠١‏ ملي لتر من داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ؛ تمت إضافة ‎TY) NaBH(OAc)3‏ ,+ جم؛ ‎٠,5‏ ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة ؛ تم تقليب التفاعل لمدة ‎VY‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة وعلاوة على ذلك تم تخميده ب١ا/1180-ل/1.‏ تم استخلاصه ‎Jal‏ اسيتات وغسله مرثين بالبراين . ثم تجفيف المادة العضوية المجموعة على كبريتات صوديوم ‎SWY‏ وبعد ذلك تركيزها تحت التفريغ. تم تنقية المادة الناتجة المتبقية عن طريق الاستشراب ‎Vo‏ الهلامي للسليكا ‎(DCM/Me OH) silica gel chromatography‏ لإتاحة المركب المرغوب رقم 1 3 كمادة صلبة صفراء ‎«(%V ٠ PUN Yo 1) Lal‏ ‎(s, 1H),‏ 8.43 ة ‎MS (ESI) m/z 454 [M+H]+. IH NMR (300MHz, CDCI3)‏ ‎(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.14-7.16 (m, 3H),‏ 8.34 ‎(brs, 1H), 4.23 (brs, 1H), 3.92-3.96 (m, 2H), 3.84 (brs, 1H), 3.63‏ 4.73 ‎(s, 3H), 3.25 (brs, 1H), 2.73 (brs, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H ٠‏ ‎oNt¢‏
— 7 جم تحضير المركب مركب ؛ إلى مركب ‎٠‏ ؟ والمركب ‎ITY‏ مركب ‎VE‏ ‏تم تحضير المركبات التالية بطريقة مشابهة لتلك التي تم وصفها لتحضير المركب رقم ‎١‏ (الطريقة ١)؛‏ المركب رقم ¥ (الطريقة ‎(Y‏ أو المركب رقم ١؟‏ (الطريقة ؟) باستخدام بيرميدينل الديهايد ‎pyrimidinyl aldehyde‏ المستبدل ب7-امينو ©8010 والأمينو 007 المناسب مع أو © بدون قاعدة عن طريق معالجة اختزالية بالأمين. ‎(S)-2,2—difluoro—1-(5-(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-‏ ‎methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3~‏ ‎yl)ethanone‏ ¢ مركب ¢ ‎LL‏ ‏~ ‎HNN be‏ ‎«OH‏ = ‎N‏ 0 0 هق يسنا ‎F >“‏ ‎mjz (ESI) 15 ٠‏ كم ‎[M+HJ+‏ ‎(S)—ethyl 3—acetyl-5—(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin-2-yl)methyl)-3-‏ ‎methyl—1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indole—1-carboxylate‏ ¢ مركب #5 2 ~ ‎HNN be‏ ‎“OH‏ == ‎N‏ 0 د 5 : يلا > 7 0 ‎MS (ESI) m/z 484 [M+H]+. yo‏ ‎ONE E‏
- ‏0ه‎ ‎S)-cyclopropyl(1-ethyl-5—(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin-2-yl)methyl)-3- ‎methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3-yl)methanone 1 ‏مركب‎ ¢ 0
HNN be = “OH 0 N
J pus
MS m/z : 488 (M+H)+, 1H NMR (300MHz, CDCI3) 6 9.19 (brs, 1H), 8.96 ‏ه‎ ‎(brs, 1H), 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.20-7.31 (m, 1H), 4.68-4.72 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06-4.10 (m, 2H), 3.93-3.99 (m, 1H), 3.78-3.80 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 1H), 2.95- 2.97 (m, 1H), 2.42-2.46 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.27 (m, 2H), 0.92-0.96 (m, 2H). ٠ (S)-2,2,2-trifluoro—-1-(5-(4-(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3- ¢ methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1H-indol-3~yl)ethanone
V ‏مركب‎ ‏ا‎ ‎HNN be == “OH 0 N
WRIA
F.C \ NH
MS m/z : 488 (M+H)+, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 9.93 (s, 1H), ١٠ 9.17 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.17 (d, J = 5.4Hz, 1H), 5.16(s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.07 (brs,
ONE E
—04— 1H), 3.90 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.7 3(m, 1H), 2.29 (s, 3H). (S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl- 1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-isopropyl-1H-indol-3-
A ‏؛ مركب‎ yl)methanone © 2 ‏و إ‎ ‏لب‎ be = WOH 0 N
J
HE
MS m/z : 502 (M+H)+, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 9.81 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.0 1(s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.4Hz, 1H), 5.10-5.31(m, 1H), 4.79-4.8 3(m, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 3.91(d,J = ٠ 12.6Hz, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 2.71-2.90 (m, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.29 (s, 3H, CH3), 1.55(d, J = 6.6Hz, 6H), 1.02-1.04 (m, 2H), 0.90-0.92 (m, 2H). (S)—1-(5-(4-(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl-1H- ¢ pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3~-yl)ethanone ١٠ ‏مركب‎ ‎LL ‎HNN Se = “OH 0 N 5 ‏د‎ ‏ينا‎ ‎\ ‎ONE E
-1١ «=
MS m/z : 448 (M+H)+. (R)-2,2-difluoro—1—(5-(4-(4—((4—hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3- methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3~ ٠١ ‏مركب‎ ¢yl)ethanone
LoL
HNN Se = OH 0 N ‏هر‎ J
F \ N
F AN fo!
MS m/z : 484 (M+H)+. (R)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(4—(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)- 3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—-1H-indol-3- ١١ ‏مركب‎ ¢ yl)methanone
LL
~~
HNN be = OH 0 N af prs / 1
MS m/z : 488 (M+H)+, 1H NMR (300MHz, CDCI3) &§ 9.16 (brs, 1H), 8.94 (brs, 1H), 8.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.21-7.54 (m, 2H), 4.71 (brs, 1H), 4.22 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.06-4.11 (m, 2H), 3.98 (brs, 1H), 3.76-3.78 (m, 1H), 3.19 (brs, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 2.44-2.47 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.57 ) J = 7.5 Hz, 2H), 1.20-1.25 (m, ٠ 2H), 0.92-0.96 (m, 2H).
SY:
(S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl- ‏مركب‎ ¢ 1H-pyrazol—-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1H-indol-3~-yl)methanone ١" 0
HNN be = “OH 0 N
J
\_NH
MS m/z : 460 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 12.00 (s, 1H), © 9.98 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.18 (d, J = 5.4Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.2 1(m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.04 (m, 2H), 0.90(s, 2H). cyclopropyl(1-ethyl-5—(4-(4-((4-hydroxy—-4-methylisoxazolidin-2—- ٠٠ ylymethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3~ ٠١ ‏مركب‎ ¢ yl)methanone
LL
HNN be = OH 0 N
J prs
MS m/z : 502 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, CDCI3) 6 9.20 (brs, 1H), 8.97 (brs, 1H), 8.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22-7.34 ١٠ (m, 2H), 4.24 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.10-4.14 (m, 2H), 3.87 (brs, 2H), 3.10-3.17 (m, 1H), 2.97-3.02 (m, 1H), 2.44-2.50 (m, 1H), 2.40 (s, 3H),
ONE E
1.58 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.27-1.29 (m, 2H), 0.93-0.98 (m, 2H). cyclopropyl(5—(4-(4-((4-hydroxy-4-methylisoxazolidin—2-yl)methyl)-3— methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3~
V¢ ‏مركب‎ ¢ ylmethanone © 2
HNN be = OH 0 N
Sy
HG
\
MS m/z : 488 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, CDCI3) § 9.23 (brs, 1H), 8.99 (brs, 1H), 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H) 3.99-4.14 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.16-3.19 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.44-2.47 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.45(s, 3H), 1.17-1.26 (m, ٠ 2H), 0.92-0.96 (m, 2H). (S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl- 1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1—-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-indol-
Yo ‏؛ مركب‎ 3-yl)methanone
LL
~
HNN be = “OH 0 N
J
‏هم‎ ‎) ‎F3C yo
MS m/z : 542 (M+H)+. IH NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 9.86 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.65
SY:
ا ‎(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.4Hz, 1H),‏ ‎(m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.93 (m, 2H),‏ 5.32 ‎(s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.08 (m, 2H),‏ 3.82 ‎(m, 2H).‏ 0.98 ه ‎cyclopropyl(5—(4-(4-((4-hydroxy—4-methylisoxazolidin-2-yl)methyl)-3-‏ ‎methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2—-ylamino)—-1—(2,2,2-trifluoroethyl)-‏ ‎IH-indol-3-yl)methanone‏ ؛ مركب ‎١١‏ ‏2 ‎HNN be‏ ‎OH‏ = ‎N‏ 0 ‎Sy‏ ‎JE‏ ‏) ‎MS m/z : 556 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 9.87(s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (d.
J = 5.4Hz, 1H), 7.65 ٠‏ 9.29 ‎(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.4Hz, 1H),‏ ‎(m, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.89 (brs, 1H), 3.62 (brs, 1H),‏ 5.35 ‎(brs, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 2H),‏ 3.00 ‎(m, 2H).‏ 5 0.9 ‎(S)-1-(5-(5—chloro-4-(4-((4-hydroxyisoxazolidin-2-yl\methyl)-3—- ١٠٠‏ ‎methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3-yl)-‏ ‎2,2,2-trifluoroethanone‏ ؛ مركب ‎VY‏ ‎SY:‏
© ‏و إ‎ ‏يحضي‎ be = “OH 0 N 3 J ‏ل‎ ‎FC ‏ألا‎ \
MS m/z : 536 (M+H)+. (S)-2,2,2-trifluoro—1-(5-(4—(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3- methyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-methylpyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-
YA ‏مركب‎ ¢ indol-3~yl)ethanone © 6 ‏إ‎ ~~
HNN be = “OH 0 N 3 J 8
F.C ‏ألا‎ \
MS m/z : 516 (M+H)+. (S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl- 1H-pyrazol—-1-yl)-5-methylpyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3-
V4 ‏مركب‎ ¢ yl)methanone ٠ 6 ‏إ‎ ~
HNN be = “OH 0 N 8
IE
\
MS m/z : 488 (M+H)+.
SY:
_ h ‏اج‎ ‎(S)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(5-fluoro-4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin-2- ‎ylymethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3~ ‎٠١ ‏مركب‎ ¢ yl)methanone - F
HNN be == “OH 0 N
J
\ p
MS m/z : 506 (M+H)+. © (S)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(5-fluoro-4-(3—((4-hydroxyisoxazolidin-2- yl)methyl)-4-methyl-1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3— 7١ ‏؛ مركب‎ yl)methanone
YY F
HNN oe = “OH 0 N
J
\ p
MS m/z: 505 (M+H)+. ٠ (S)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(4~(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)—- 3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-methylpyrimidin—2-ylamino)—1H-indol-3-
YY ‏مركب‎ ¢ yl)methanone
ONE E
-؟؟- ‎i‏ ‎HNN be‏ ‎“OH‏ = ‎N‏ 0 ‎J‏ ‏0" \ ‎MS m/z : 502 (M+H)+.‏ ‎(S)—cyclopropyl(1—(2-fluoroethyl)-5-(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-‏ ‎ylymethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3~‏ ‎yl)methanone ©‏ ¢ مركب ‎YY‏ ‏0 ‎HNN be‏ ‎“OH‏ == ‎N‏ 0 ‎J‏ ‏5 \ 3 ‎MS m/z : 506 (M+H)+.‏ ‎cyclopropyl(1—(2-fluoroethyl)-5-(4-(4—(((S)—-4-hydroxyisoxazolidin—2-‏ ‎yl)methyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)indolin—3—‏ ‎yl)methanone | ٠‏ ¢ مركب 4 ‎٠‏ ‎LL‏ ‎HNN be‏ ‎“OH‏ = ‎N‏ 0 ‎J‏ ‏1 ‎F‏ ‎MS m/z : 508 (M+H)+.‏ ‎ONE E‏
(S)-cyclopropyl(5—(4-(3-cyclopropyl-4—((4-hydroxyisoxazolidin—2- ylymethyl)~1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)-1-ethyl-1H-indol-3~
Yo ‏مركب‎ ¢ yl)methanone
LL
HNN Sept = “OH 0 N
J
\ p
MS m/z : 514 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, CDCI3) 6 9.14 (s, 1H) 8.97 ه٠‎ (s, 1H) 8.37(d, J = 5.4Hz, 1H) 7.92 (s, 1H), 7.20-7.38 (m, 4H) 4.60- 4.70 (m, 1H) 4.17-4.29 (m, 4H) 4.04-4.10 (m, 1H) 3.80-3.88 (m, 1H) 3.19-3.23 (m, 1H) 2.84-2.90 (m, 1H) 2.40-2.50 (m, 2H) 1.58-1.61 (m, 3H) 1.25-1.30 (m, 2H) 0.93-0.98 (m, 6H). (S)—2—((3—-methyl-1-(2—(1-methyl-3—(methylsulfonyl)-1H-indazol-5- ٠ ‏مركب‎ ¢ ylamino)pyrimidin—4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)methyljisoxazolidin—4-ol
Al
Lk
HNN Se == “OH 2 . 7 ‏حك‎ ‏يلاحلا‎ ‎MS m/z : 485 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 10.10 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.66 (s, ٠ 1H), 8.55 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.3Hz), 7.67 (d, J = 9.3Hz,
ONE E
1H), 7.21 (d, J = 5.4Hz, 1H), 5.25 (brs, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.17 (brs, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.88 (s, 1H), 2.29 (s, 3H). (S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl- 1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-(methylsulfonyl)-1H-indol-3-
YV ‏مركب‎ ¢ yl)methanone ©
LL
HNN be = WOH 0 N
J
Hg
ST
0 ©
MS m/z : 538 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ 10.02 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.4Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.98 ٠ (s, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.12 (m, 2H), 1.02 (m, 2H). cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxy—4-methylmorpholino)methyl)-1H- ¢ pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1-methyl-1H-indol-3-yl)methanone
YA ‏مركب‎ ‎LoL ‎HNN Se OH pos s 0 \
NG Vo
MS m/z : 502 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, CDCI3) 6 8.89 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.16
SY:
(d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.85 (s, 3H) 3.70-3.79 (m, 3H), 3.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.16- 1.20 (m, 2H), 0.89-0.93 (m, 2H). (S)—cyclopropyl(1-ethyl-5—(4-(3—((4-hydroxyisoxazolidin-2-yl)methyl)- © 4-methyl-1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)—1H-indol-3-
Y4 ‏مركب‎ tyl)methanone; Compound
LL
HNN oe = ~OH 0 N 0 pus
MS m/z : 487 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, CDCI3) ‏ة‎ 8.94 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39-7.41 (m, 2H), ٠ 7.30-7.35 (m, 2H), 6.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.71 (brs, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13-4.15 (m, 2H), 3.79-3.85 (m,, 2H), 3.20 (brs, 1H), 2.85 (brs, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26-1.28 (m, 2H), 0.88-0.96 (m, 2H). (S)—cyclopropyl(5-(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin-2-yl)methyl)-1H- ١٠ ¢ pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1-methyl-1H-indol-3-yl)methanone ؟١ ‏مركب‎ ‎i ‎HNN? ‏7ب‎ ‎= OH 0 N ١
JE
‏يسنا‎ ‎\ ‎SY:
١ «=
MS m/z : 460 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, CDCI3) 5 9.21 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.42 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.22 (s, 1H) 4.70(s, 1H), 4.25 (brs, 1H), 4.23 (d, 2H), 4.10 (brs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.19(brs, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.24 (d, 2H), 0.92 (m, 2H). ٠ (S)—cyclopropyl(1—(2-fluoroethyl)-5-(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2- ylymethyl)-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3—
YY ‏مركب‎ ¢ ylymethanone
LL
HNN? ‏7ب‎ ‎= OH 0 N
J
FE
MS m/z : 492 (M+H)+. ٠ (S)—cyclopropyl(1-(2,2—difluoroethyl)-5-(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—-2- ylymethyl)-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3— ‏مركب ؟؟‎ ¢ ylymethanone
LL
HNN 7 = OH 0 N
J
F
MS m/z : 510 (M+H)+. ٠١
SY:
١ \ — (S)—cyclopropyl(5-(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-1H- pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-indol-3~ ‏مركب 4 ؟‎ ¢ ylmethanone ‏ا‎ ‏إ‎ ‏7ب عمسي‎ = ~OH 0 N © pus ‏واب“‎
هد ‎MS m/z : 528 (M+H)+.‏ التجارب الحيوية ‎-١‏ اختبار تثبيط كيناز تم اختبار مركبات الاختراع الحالي لقياس قدرتها على تثبيط كيناز تيروسين الطحال. يمثل كيناز تيروسين الطحال ‎(SYK)‏ عضو من عائثلة ‎Syk‏ من إنزيمات كيناز تيروسين التي
‎٠‏ تمثل (نزيمات كيناز تيروسين السيتوبلازمية ‎cytoplasmic tyrosine kinases‏ غير المستقبلة التي تتشارك في نطاق 5112 مزدوج الخاصية المميزة منفصلاً بواسطة نطاق رابط. يلعب ‎Syk‏ ‏دوراً في نقل إشارات من مجموعة متنوعة من مستقبلات سطح الخلية تتضمن 0074؛ مستقبل © وانتيجرينات ‎integrins‏ ‏تم تضمين وظيفة ‎Syk‏ غير العادية في حالات التهاب المفاصل الروماتويدي؛ الذئبة الحمامية ‎٠‏ الجهازية ‎(SLE) systemic lupus erythematosus‏ والأورام الخبيثة الدموية ‎hematopoietic malignancies‏ مثل الورم اللمفاوي من غير نوع هودجكين ‎non-Hodgkin‏ ‏38 بما في ذلك ورم لمفاوي لخلية 8 كبيرة منتشر. تعرف العديد من فيروسات التحويل ‎transforming viruses‏ » مثل فيروس ‎Barr‏ 051617 ؛ وفيروس لوكيميا البقر ‎bovine‏ ‎leukemia virus‏ وفيروس ورم تدبيات للفأر ‎mouse mammary tumor virus‏ » بأنها ‎ONE‏
Immunoreceptor Tyrosine ‏تحتوي على 'محفزات تنشيط تيروسين مستقبل مناعي‎
SYK ‏تؤدي إلى تنشيط‎ (ITAMs) " Activation Motifs ‏الطرق‎ ‏إنزيمي‎ SYK ‏تثبيط نشاط كيناز‎
DMSO 96٠٠0 ‏ملي مولار في‎ ٠١ ‏تم تخفيف مركبات الاختراع بصورة أولية إلى‎ © (081010011800770) للتخزين وتم جعلها في محلول منظم كيناز لتكوين تركيز مركب يتراوح من ‎١‏ ‏ميكرو مولار إلى ‎٠١‏ ميكرو مولار. وتم توزيع التخفيفات المسلسلة من مركبات الاختراع في طبق به 47 ‎(Greiner BioSciences ™) le‏ بتركيز ‎١‏ ميكرو لتر لكل. وتم تخفيف ‎SYK‏ بشري منقى بطول كامل ‎(Carna Biosciences™)‏ في محلول منظم كيناز وتمت إضافته إلى محاليل
ATP ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وبعد ذلك‎ To ‏المركب وتمت الحضانة المسبقة لها لمدة‎ ٠ substrate solution ‏ميكرو مولار) وتمت إضافة محلول ركيزة‎ ١١( Km ‏من‎ (Teknova™)
VY) (SYK ‏ببتيد ل‎ Ulight™—TK (PerkinElmer™ ‏التصنيع من‎ dea ‏(ركائز مقترحة من‎ ‏ميكرو لتر لكلٍ) إلى العيون التي تحتوي على محلول المركب والإنزيم. وتمت حضانة خليط‎ ‏وتمت إضافة‎ EDTA ‏التفاعل لمدة ساعة. وبعد الحضانة؛ تمت عمل محلول الإيقاف باستخدام‎ ‎V0‏ ماء؛ ومحلول منظم ‎VY) (PerkinElmer™) Lance ais‏ ميكرو لتر ‎(JS‏ لإيقاف الفسفرة ‎phosphorylation‏ 5100. وبعد إضافة محلول الإيقاف 5 0 دقائق من الرج؛ تمت إضافة محلول الكشف الذي يحتوي على جسم مضاد مرمز ب 07001017 (ركائز مقترحة من جهة التصنيع من ‎(PerkinElmer 7‏ 2166 ل ‎ole (SYK‏ ومحلول منظم ‎١١( Lance ais‏ ميكرو لتر ‎(JS‏ ‏إلى خليط التفاعل وتمت حضانته مرة أخرى لمدة ‎٠‏ 5 دقيقة. وكانت ضفرة الركيزة ‎Substrate‏ ‎5 5 ‏نانو مولار من الانبعاث المقاس بعد إضافة محلول الكشف‎ 115 dla phosphorylation | ٠ ‏دقيقة من الحضانة.‎ ‏النتائج‎ ‏أظهرت مركبات الصيغة )1( خواص صيدلانية مفيدة. وفقاً لاستخدامها في الطلب الحالي؛ تتمثل‎ 76 5 die ‏إحدى طرق وصف فعالية النشاط التثبيطي (نانو مولار) في قيمة الفعالية التثبيطية‎ ‎ONE
اسل (1050). تم استخدام المركب المرجعي» 4406| (صورة فعالة من ‎(R788‏ من ‎Rigel‏ ‎(Pharmacedutical Inc.‏ ل للحكم على الفعالية التثبيطية لمركبات الصيغة ‎.)١(‏ ‏الجدول ¥ يوضح تثبيط ‎SYK‏ بواسطة مركبات الصيغة (ا) التمثيلية. الجدول ‎LY‏ تثبيط فعالية ‎SYK‏ رقم المركب 0 (نانو رقم المركب 0 (نانو > جه د ا ال ال ‎I‏
ONE
وفقاً لما هو موضح في الجدول 7, يكون المركب المرجعي ‎(RAD6‏ يعد متعدد القدرات؛ مما يقترح أنه ليس هناك انتقائية من خلال إنزيم الكيناز في حين تظهر مركبات الاختراع الحالي فعالية أفضل من المركب ‎R406‏ ‎-١‏ اختبار إطلاق عامل تنكرز الورم ‎(TNF)-a‏ ‏© لتناول الفعالية الخلوية لمركبات الصيغة ‎ol)‏ تم قياس إنتاج ‎TNF-a‏ على علاج سلسلة من تركيز
مثبط ‎SYK‏ في ‎THP-1 WIA‏ تشير التجربة إلى الكيفية التي يقوم فيها متبط ‎SYK‏ بتثبيط كيناز ‎SYK‏ المستهدف له جيداً في الخلية؛ مما يؤدي إلى تثبيط السيتوكينات الالتهابية التي تتضمن ‎TNFa‏ مما يسبب أمراض التهابية متنوعة وأمراض أخرى. الطرق
‎٠‏ الإجراء تجربة إطلاق 0-ل18 المعتمد على ‎SYK‏ (أي؛ عن طريق تحفيز 06ا)؛ تم الحصول على ‎WA‏ 1110-1 المشتقة من الخلايا أحادية النواة البشرية من ‎American Type Culture‏ ‎Collection (ATCC, Manassas, VA)‏ وتمت المحافظة على سلالة الخلية هذه باستخدام وسط ‎(GIBCO) («Roswell Park Memorial Institute (RPMI)‏ يحتوي على ‎76٠١‏ ‏مصل جنين بقري ‎(FBS; GIBCO)‏ و 0,05 ملي مولار من محلول من ‎eT‏ إيثانول.
‏10 وتمت تنوية خلايا ‎THP-1‏ عند تركيز ‎٠١ 7 ١‏ © خلايا/ ‎٠٠١‏ ميكرو لتر/ عين في طبق مزرعة به 97 ‎le‏ مغطى بجسم 196 بشري ‎٠١(‏ نانو ‎[aha‏ عين» من ‎(INVITROGEN‏ طبق مزرعة به 976 عيناً؛ وتمت بعد ذلك إضافة المركب المخفف بالتسلسل. وبعد ‎VA‏ ساعة من فترة
‎ONE ¢
اج 7 — الحضانة عند ‎ca FV‏ تم تجميع المحلول الطافي لتحديد مستوى 1107-0 بواسطة تجربة ممتص مناعي مرتبط بالإنزيم ‎(ELISA) enzyme-linked immunosorbent assay‏ وتم تعريض الخلايا المتبقية إلى ‎MTT‏ (ملح تترازوليوم أصفر ‎(yellow tetrazolium‏ لتحديد تأثيرات المركب السامة للخلايا. وتم حساب قيمة ‎IC50‏ لمركب الاختبار عند 5 ‎Gradpad Prism‏ ما لم يتم تحديد خلاف ذلك. النتائج أظهرت مركبات الصيغة )1( خواص دوائية مفيدة. ووفقاً لاستخدامه في الطلب الحالي؛ يشير المقارن المستخدم بدون وجود مثبط إلى تثبيط إطلاق 1117-0 في 050!. أظهرت معظم مركبات الصيغة )1( تثبيط أقوى من المقارن 8406 بطريقة معتمدة على ‎SYK‏ ‎٠‏ (على سبيل المثال؛ تحفيز ‎(IGG‏ يتم توضيح ‎lily‏ التثبيط (قيمة ‎(IC50‏ المركبات التمثيلية
ذات الصيغة )1( من الاختراع الحالي في الجدول ‎.١‏ ‏الجدول ؟. تثبيط إطلاق ‎TNF-[‏ بتثبيط مسار معتمد على ‎SYK‏ باستخدام المركبات التمثيلية ذات الصيغة (!).
رقم المركب 6 اتحفيز رقم المركب 3 اتحفيز
‎IC50)‏ ¢ نانو مولار) (050) نانو مولار)
‎HS
‎oo
‎oo
‎ONE E
ل ‎I HN‏ اا ‎n.d.‏ غير محدد. ويمثل تحفيز ‎IgG‏ مسار معتمد على ‎SYK‏ ‎LY‏ النموذج الخلوي للذئبة الحمامية الجهازية ‎(SLE)‏ ‏يعد مرض الذئبة الحمامية الجهازية ‎(SLE)‏ مرض مناعة ذاتي التهابي مزمن ويمكن أن يؤثر على العديد من الأعضاء والأجهزة. ويتميز بإنتاج عالي من الأجسام المضادة الذاتية ضد المركبات النووية. يكون 1147/8/9 مسؤول عن التعرف عن الحمض النووي وهي ‎Tas‏ استجابات مساعدة على الالتهاب من خلال تنشيط إنتاج ‎NK—kappaB‏ ولا من نوع ‎ol‏ مما ينشئ ‎Ds‏ بين ‎ONES‏
— 7 7 — النظم المناعية الخاملة والتكيفية. تم اختيار مسار إرسال إشارة ‎TLRY‏ لنموذج ‎SLE‏ الخلوي باستخدام خلايا 8 المحيطية البشرية لاختبار فعالية مثبط ‎SYK‏ له الصيغة ‎.)١(‏ ‏الطرق ‏تم شراء ‎WA‏ 8 +0019 المحيطية البشرية من مانح صحيح بالغ من ‎Sanguine‏ ‎Biosciences (Sherman Oaks, CA) ©‏ وتم استنبات ‎Wa‏ 8 في أطباق بها 7 ‎be‏ بوسط ‎RPMI 1640‏ تام من ‎(Corning, Tewksbury, MA)‏ مكمل ب ‎96٠0‏ من ‎FBS‏ تم إيقاف نشاطها بالحرارة ‎(Life Technologies, Grand Island, NY)‏ وبنسيلين ‎penicillin‏ / ستربتوفيدين ‎streptomycin‏ من ‎(Corning)‏ .5 تحفيز خلايا 8 ب ‎١‏ ميكرو مولار من
(PBL IFNa ‏نانو جرام/ مل من‎ ٠١و‎ ODN2006 (InvivoGen, San Diego, CA)
4 ‏يتوسط فيه مستقبل-‎ B ‏خلية‎ gail ‏لمدة ؟ أيام‎ Assay Science, Piscataway, NJ) | ٠ ‏غير المعالجة في خلايا البلازماء تم تمييز‎ 8 WA ‏بروتيني لتنشيط المناعة (11)4-9). لتمييز‎ ‏نانو مولار من 0002006 و١٠ نانو جرام/ مل من 2-ا| في وجود‎ © ٠ ‏خلايا 8 المحيطية ب‎
تركيزات متنوعة من مثبطات ‎SYK‏ لمدة ‎١‏ أيام. تم تجميع المحاليل الطافية من المزرعة وتم قياس إنتاج ‎IgM‏ و1965 باستخدام طقم ‎IgG 4 IgM ELISA‏ البشري من ‎.(BioLegend)‏
‎٠‏ النتائج : أظهر المركب رقم ‎١‏ و + ؟ تثبيط قوي لإنتاج ‎IgM 19G‏ عن طريق تثبيط 1149 محفز ب 0100802006 ‎IFN‏ يتم توضيح بيانات التثبيط (قيمة ‎(IC50‏ للمركب رقم ‎١‏ و٠‏ ؟ في الجدول 4 . الجدول 4. تثبيط إنتاج الجلوبيولين المناعي في خلية 8 البشرية.
‏مولار) ‎oo‏ سن ‎ONE‏
‎A —‏ 7 — ¢— التهاب المفاصل المستحث بالكولاجين ‎:(ClA) Collagen-Induced Arthritis‏ نماذج الفعالية ما قبل الإكلينيكية تم حث نموذج فأر ‎CIA‏ في فثران ل08//1 من ‎(Japan Charles River Breeding‏ ‎Laboratories, Kanagawa, Japan)‏ باستخدام فثران تبلغ من العمر © إلى 1 أسابيع. وتم © الإبقاء على الحيوانات عند درجة حرارة تبلغ ‎Yo‏ * درجة مئوية ورطوبة نسبية تبلغ 46 ‎Tem‏
‏.+ ‏ثم استحلاب كولاجين بقري من نوع 1 ) ‎١ (Cll‏ مجم/ مل مذ ‎a‏ في 5+ ,؛ مولار من حمض أسيتيك؛ من ‎(Chondrex, Redmond, WA‏ في أحجام متساوية من ‎Freund sale‏ مساعدة تامة ) ¢ مجم/ مل من سلالة المتفطرة السلية ‎.(Chondrex, Redmond, WA ¢H37Ra‏ في
‏أ اليوم صفرء ثم تحصين الفئران في الأدمة عند قاعدة الذيل ب ‎٠٠١‏ ميكرو جرام من كولاجين من النوع البقري الثاني المستحلب في ‎Freund sale‏ مساعدة تامة. في اليوم ١7؛‏ تم تعزيز جرعة التطعيم لجميع الفثران بحقن في الغشاء البريتوني ب ‎٠٠١‏ ميكرو ‎aba‏ من كولاجين من النوع البقري الثاني. الطريقة: | ‎Uae‏ ع المركب عن طريق الفم
‎Vo‏ تم استخدام المركبات ‎٠‏ 7 و8788 (المرجع؛ العقار الأولي ‎(RA06‏ لهذه التجربة. وتمت إذابة هذه المركبات في محلول ‎9067١0 [NMP‏ سيكلو دكستزين ‎PEG400 / cyclodextrin‏ 0: 0 : ‎٠‏ وتم ترشيح ذلك بواسطة مرشح غشاء ‎YO‏ ,+ ميكرو ‎jie‏ وتم إعطاء جميع مواد الاختبار مرة واحدة يوميا عند ‎7٠‏ مجم/ كجم/ يوم عن طريق التزقيم عن طريق الفم لمدة 3 أسابيع. الطريقة: تسجيل درجات 8 ‎CIA‏
‎٠‏ - عادة يبدأ أول حدوث تدريجي لالتهاب المفاصل بعد التحصين أ لأولي بما يقرب من ؟ أسابيع ‎٠.‏ ثم تقييم تطور ‎CIA‏ بواسطة التسجيل المجهري للكفوف عند فواصل تبلغ ؟ أيام. تم تسجيل الوذمة
‎ONE
_ 7 q —_
والتورم لكل كف بالبصر طبقاً لما تم وصفه فيما سبق؛ باستخدام مقياس صفر-؛؛ حيث صفرح عدم وجود ظواهر غير عادية مرئية؛ ‎١‏ - احمرار معتدل او تورم معتدل للمعصم أو حتى ثلاثة أصابع ملتهبة؛ ؟7- أكثر من ثلاثة أصابع ملتهبة أو احمرار وتورم معتدل من الكاحل إلى المعصم؛ 7< التهاب ‎ala‏ بالكاحل والمعصم؛ ‎=f‏ التهاب مفرط بالكاحل والمعصم بما في ذلك
© جميع الأصابع. لذلك؛ تم حساب الدرجة لكل فأر وللأطراف الأربعة (بحد أقصى إجمالي للدرجات تبلغ ‎١‏ لكل ‎Courtenay JS, Dallman MJ, Dayan AD, et al., ) (Lia‏ ‎Immunisation against heterologous type ١١ collagen induces arthritis in‏ ‎.(mice, Nature, 1980, 283, 666-668‏ تم اعتبار التهاب المفاصل موجود إذا كانت الدرجة أكبر من 7. وتم إجراء التسجيل المجهول
‎٠‏ بواسطة أربعة ملاحظين مستقلين. وفي هذه الدراسة؛ تم حساب البيانات بالمعادلة التالية. النشاط المضاد لالتهاب المفاصل (96)- (ذرجة التهاب المفاصل لمجموعة مركب الاختبار/ درجة التهاب المفاصل للمجموعة المعالجة بالمادة الناقلةً ‎٠٠١ ٠»‏ النتائج أظهرت مركبات الصيغة )1( خواص دوائية مفيدة. وفقاً لاستخدامه في الطلب الحالي؛ يشير ‎Vo‏ المقارن المستخدم بدون وجود مثبط مؤشر ‎CIA‏ ‏في نماذج معينة؛ أظهرت مركبات الصيغة )1( تثبيط أقوى من المقارن 4788. على وجه التحديد؛ أظهر رقم المركب ‎١‏ من الاختراع الحالي تثبيط أقوى في النمط الظاهري لالتهاب المفاصل مبين بواسطة ‎CIA‏ عن تلك التي أظهرها ‎R788‏ ‏الجدول ©. مؤشر ‎CIA‏ بواسطة المركبات التمثيلية ذات الصيغة )1( . المادة أيام رقم المركب ‎١‏ | رقم المركب 1 | ‎R788‏ ‏الناقلة ‎ONES‏
‎A «=‏ — ‎Y.EOLY.AY | d.A24.) ٠ SUS ١‏ في حين تم توضيح ووصف هذا الاختراع على وجه التحديد في النماذج التمثيلية منه, سيدرك أولئك المتمرسون في المجال أنه يمكن إجراء العديد من التغييرات في الصورة والتفاصيل فيه بدون الخروج عن مجال الاختراع الذي تنطوي عليه عناصر الحماية المرفقة. ‎.١‏ النموذج الخلوي للورم اللمفاوي لخلية 8 الكبير المنتشر © يدعم العديد من الأدلة دور إشارات البقاء التي يتوسط في حدوثها مستقبل خلية ‎B cell receptor‏ ‎NON— ‏الأورام اللمفاوية من غير نوع هودجكين‎ Jie 8 ‏في أورام خبيثة معينة لخلية‎ (BCR) diffuse ‏بما في ذلك الورم اللمفاوي لخلية 8 الكبير المنتشر‎ (NHL) Hodgkin lymphomas
B ‏تمثل مكونات مسار إرسال إشارة مستقبل خلية‎ large 8 cell lymphoma (DLBCL)
B ‏وأورام خلية‎ (DLBCL) ‏أهداف علاج واعدة في الورم اللمفاوي لخلية 8 الكبير المنتشر‎ (BCR) ‎٠‏ إضافية. لمواجهة ما إذا كان مثبط ‎SYK‏ لمركبات الصيغة )1( ¢ وتم قياس الحيوية الخلوية لخلايا الورم اللمفاوي لخلية 8 الكبير المنتشر ‎(DLBCL)‏ على علاج سلسلة من تركيز مثبط ‎SYK‏ ‏تشير التجربة إلى ما إذا كان مثبط ‎SYK‏ يثبط ‎jis‏ خلايا ‎DLBCL‏ ‏الطرق ‏تم الحصول على خلايا ‎SUDHL6 5 «SUDHL4 (DLBCL‏ و 001-1771 مشتقة من ‎WIA‏ ‎(ATCC, Manassas, VA, USA) ‏أحادية النواة بشرية من مجموعة مزرعة من النوع الأمريكي‎ ١ ‏تمت المحافظة على سلالات الخلايا المذكورة‎ .DSMZ (Braunschweig, Germany) ‏أو‎ ‏و-ا00‎ SUDHL6 «SUDHL4 ‏باستخدام البروتوكول المقترح من المورد. وتمت تنوية خلايا‎ ‎ONE
‎A \ —_‏ _ 1لاب تركيز ‎٠١ XY‏ 0 خلية/ ‎٠٠١‏ ميكرو لتر/ عين في طبق مزرعة به 976 ‎lige‏ وتمت بعد ذلك إضافة مركب تم تخفيفه بالتسلسل. بعد ‎VY‏ ساعة من فترة الحضانة عند ‎TY‏ م؛ تم تعريض الخلايا إلى اختبار ‎ATPLite‏ من ‎(PerkinElmer)‏ لتحديد التأثيرات السامة لخلايا المركب. تم حساب قيمة 1650 لمركب الاختبار عند 5 ‎Gradpad Prism‏ ما لم يتم تحديد خلاف ذلك. 2 النتائج أظهر المركب رقم ‎١‏ و٠‏ تثبيط تكاثر قوي ل 01114لا5؛ و ‎SUDHLG‏ و 171-ا06. يتم توضيح بيانات التثبيط (قيمة ‎(IC50‏ للمركبات التمثيلية ذات الصيغة )1( من الاختراع الحالي في الجدول 6. الجدول 6. تثبيط تكاثر خلايا 0186 ‎OCI-LY1 SUDHLG6| SUDHL4‏
‎٠‏ ثم إدراج كامل محتويات جميع طلبات البراءات المنشورة للبراءات والمراجع الأخرى المنوه بها في الطلب الحالي صراحةة في الطلب الحالي بمجملها كمرجع. سيدرك أولئك المتمرسون في المجال؛ أو يمكنهم التأكد بدون استخدام المزيد من التجارب الروتينية؛ والعديد من المكافئات للإجراءات المحددة الموصوفة في الطلب الحالي. تعتبر مثل هذه المكافئات في نطاق مجال هذا الاختراع وتتم تغطيتها بعناصر الحماية التالية.
‎ONES

Claims (1)

  1. _AY— ‏عناصر الحمابة‎ : ‏مركب له الصيغة (ا)‎ -١ od HNN ‏كم ل‎ — Réa < R6b ye VT Y-N, a (1) ‏الصيغة‎ ‏لا؛‎ JCH ‏تكون‎ X ©
    N JC ‏تكون‎ Y
    تكون ‎١‏ أو ؟؛
    عندما ‎١‏ تكون ‎CN‏ 42 تكون مفقودة؛
    1 يتم اختيارها من ‎H‏ ,ا/0ااه6©-1©» ‎(C(0)ORT « C3-CTcycloalkyl‏ أو ‎٠‏ 5)0(287؛ حيث ‎C1-C6alkyl‏ يكون به استبدال اختياري بواحد أو أكثر من هالو ‎chalo‏
    ‘ORT ‏أو‎ «hydroxy ‏هيدروكسي‎
    2 يتم اختيارها من اء هالو ‎«halo‏ أو ‎C1-Cdalkyl‏ ؛ حيث ‎C1-Cdalkyl‏ يكون به
    استبدال اختياري بواحد أو أكثر من هالو ‎chalo‏
    ‎R3‏ يتم اختيارها من ا هالو ‎«C(O)RT halo‏ أو 5)0(257؛ ‎١‏ 44 يتم اختيارها من ‎H‏ هالو ‎C1-C6alkyl » halo‏ « أو ‎Cl- ¢ua« C3-CTcycloalkyl‏
    ‎halo ‏يكون به استبدال اختياري بواحد أو أكثر من هالو‎ C3-CTeycloalkyl ‏أو‎ « Coalkyl
    ‏أمينو ‎camino‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ » ألكوكسي ‎alkoxy‏ ؛ أو هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ ؛
    ‎Cl- ‏؛ حيث‎ C3-Clcycloalkyl ‏و‎ C1-Co6alkyl » halo ‏هالو‎ (H ‏يتم اختيارها من‎ RS
    ‏الا4ال668 أو ‎C3-CTcycloalkyl‏ تكون بشكل اختياري ومستقل بها استبدال بواحد أو أكثر من ‎٠‏ هالو 5810 » ألكوكسي ‎alkoxy‏ أو هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ ؛
    ‎ONE ¢
    اسم 88 يتم اختيارها من 1اء هالو ‎«halo‏ هيدرركسي ‎Cl- «NH2 011201 (CN ¢ hydroxy‏ ‎«(NHR7 (NR7R7 (OR7 « C3-C7Tcycloalkyl « C6alkyl‏ أو ‎NHC(O)R7‏ ¢ ‎R6b‏ يتم اختيارها من لا ‎C1-Co6alkyl 5 <CH2NH2 (CH20H‏ ¢ 7 يتم اختيارها بشكل مستقل من ‎C3-CTcycloalkyl « C1-C6alkyl‏ ؛ فينيل ‎phenyl‏ « أو © هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ » حيث ‎C3-C7cycloalkyl « C1-C6alkyl‏ ؛ فينيل ‎phenyl‏ »أو هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ ؛ بها استبدال بواحد أو أكثر من فينيل ‎phenyl‏ ؛ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ « ألكيل؛ هالو ‎«halo‏ أمينو ‎camino‏ وهيدروكسي ‎hydroxy‏ ؛ أو أملاح صيدلانية مقبولة منها. 7- مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎RT‏ يتم اختيارها من ‎(H‏ ميثيل ‎methyl‏ « إيثيل ‎ethyl‏ ‎٠‏ ¢ بروبيل ‎sil « propyl‏ بروبيل ‎isopropyl‏ » بيوتيل ‎butyl‏ سيكلو بروبيل ‎cyclopropyl‏ « سيكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ ؛ سيكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ « 7- هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethyl‏ ‏؛٠‏ 7- ميثوكسي ‎methoxyethyl Ji)‏ « 7؛ 7 7- تراي فلورى ‎=Y « trifluoroethyl Ji)‏ فلورو إيثيل ‎fluoroethyl‏ ؛ إيثيل كربوكسيل ‎ethylcarboxyl‏ ؛ ميثيل سلفونيل ‎methylsulfonyl‏ « أريل ألكيل ‎arylalkyl‏ ؛ أو سيكلو بروبيل ميثيل ‎cyclopropylmethyl‏ . ‎-F Vo‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎R2 Gua)‏ تكون ‎(H‏ هالو ‎(halo‏ أو ‎C1-Cdalkyl‏ ؛ حيث ‎C1-Cdalkyl‏ يكون به استبدال اختياري بواحد أو أكثر من هالو 5810 ؛ ألكوكسي ‎calkoxy‏ أو هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ . ؛- مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎R3 Gua)‏ تكون ‎H‏ هالو ‎«C(O)R7 halo‏ أو
    07). ‎٠‏ #- مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎of‏ حيث ‎R3‏ يتم اختيارها من أسيتيل ‎acetyl‏ ؛ بروبيونيل ‎propionyl‏ ؛ سيكلو بروبيل كربونيل ‎carbonyl‏ الا7/0100100؛ فلورو ميثيل كربونيل ‎gla fluoromethyl carbonyl‏ فلورو ميثيل كربونيل ‎fluoromethyl carbonyl‏ تراي فلورو ميثيل كربونيل ‎cfluoromethyl carbonyl‏ ميثان سلفونيل ‎methanesulfonyl‏ ؛ إيثان سلفونيل ‎ethanesulfonyl‏ ؛ سيكلو بروبان سلفونيل ‎cyclopropanesulfonyl‏ « بنزين سلفونيل ‎benzenesulfonyl Yo‏ ؛ أو م- تولوين سلفونيل ‎toluenesulfonyl‏ ‎ONE‏
    “AE ¢ (H) Hydrogen ‏يتم اختيارها من هيدروجين‎ RE ‏حيث‎ ١ ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية‎ -7 Methyl ‏ميقيل‎ «(Br) Bromine ‏البروم‎ ¢( Cl) Chlorine ‏؛ الكلور‎ (F) Fluorine ‏الفلور‎ ‏سيكلو بروبيل‎ cethyl ‏)؛ إيثيل‎ 013 ( Trifluoromethyl ‏تراي فلورو ميثيل‎ «(CH3) . cyclopropyl «CF3 (CH3 Br «Cl ‏يتم اختيارها من لا‎ RS ‏حيث‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ Wy ‏“ا - مركب‎
    إيثيل ‎ethyl‏ « أيزو بروبيل ‎isopropyl‏ ؛ سيكلو بروبيل ‎cyclopropyl‏ ؛ أو فينيل ‎phenyl‏ . ‎A‏ - مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث 4668 يتم اختيارها من هالو ‎halo‏ هيدروكسي ‎(CN « hydroxy‏ 207لا 2بالل ‎«OR7 « C3-C7cycloalkyl « C1-C6alkyl‏ معلا ‎<NHR7‏ أر ‎NHC(O)R7‏ .
    4 - مركب يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من: ‎(S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-‏ ‎methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3~‏ ‎ylymethanone;‏ ‎(S)—1-(5-(4-(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl-1H-‏ pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—]1-methyl-1H-indol-3-yl)-2- Yeo methylpropan—1-one; (S)-2,2,2-trifluoro—-1-(5-(4-(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3- methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3~ yl)ethanone;
    (S)-2,2—difluoro-1-(5-(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin-2-yl)methyl)-3- ٠ methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3~ yl)ethanone; (S)—ethyl 3—acetyl-5—(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin-2-yl)methyl)-3- methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indole—1-carboxylate;
    ONE
    —Ao— (S)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(4~(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)—- 3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—-1H-indol-3- ylymethanone; (S)-2,2,2-trifluoro—-1—(5-(4-(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3- methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3-yl)ethanone; ٠ (S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl- 1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-isopropyl-1H-indol-3- ylymethanone; (S)—1-(5-(4-(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl-1H- pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone; ٠ (R)-2,2-difluoro—1—(5-(4-(4—((4—hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3- methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3~ yl)ethanone; (R)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(4—(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)- 3—-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)-1H-indol-3- ١٠ ylymethanone; (S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl- 1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1H-indol-3-yl)methanone; cyclopropyl(1—ethyl-5—(4-(4—((4-hydroxy—4-methylisoxazolidin—2- ylymethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—-2-ylamino)-1H-indol-3- ٠ ylymethanone; cyclopropyl(5—(4-(4-((4-hydroxy-4-methylisoxazolidin—2-yl)methyl)-3— methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3~ ylymethanone; ONE
    (S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl- 1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1—-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-indol-
    3-yl)methanone; cyclopropyl(5—(4-(4-((4-hydroxy-4-methylisoxazolidin—2-yl)methyl)-3— methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)— ٠ 1H-indol-3-yl)methanone; (S)—1-(5-(5—chloro—4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3- methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3-yl)- 2,2,2—-trifluoroethanone; (S)-2,2,2-trifluoro—-1—(5-(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3- ٠ methyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-methylpyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H- indol-3-yl)ethanone; (S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl- 1H-pyrazol—-1-yl)-5-methylpyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3- yl)methanone; yo (S)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(5-fluoro-4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin-2- ylymethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3~ ylymethanone; (S)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(5-fluoro-4-(3—((4-hydroxyisoxazolidin-2- yl)methyl)-4-methyl-1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)-1H-indol-3—- ٠ ylymethanone; (S)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(4~(4-((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)—- 3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-methylpyrimidin—2-ylamino)—1H-indol-3- ylymethanone; IST:
    “AY (S)—cyclopropyl(1—(2-fluoroethyl)-5-(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2- ylymethyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3~ ylymethanone; cyclopropyl(1—(2-fluoroethyl)-5-(4-(4—(((S)—-4-hydroxyisoxazolidin—2- yl)methyl)-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylaminojindolin-3— ‏ه‎ ‎ylymethanone; ‎(S)-cyclopropyl(5—(4-(3-cyclopropyl-4—((4-hydroxyisoxazolidin—2- ‎ylymethyl)~1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)-1-ethyl-1H-indol-3~ ‎ylymethanone; ‎(S)—2—((3—-methyl-1-(2—(1-methyl-3—(methylsulfonyl)-1H-indazol-5- ٠ ylamino)pyrimidin—-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)methyl)isoxazolidin-4-ol; (S)—cyclopropyl(5—(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-3-methyl- 1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-(methylsulfonyl)-1H-indol-3- ylymethanone; (S)—cyclopropyl(1-ethyl-5-(4—(3—((4-hydroxyisoxazolidin-2-yl)methyl)- - ١٠ 4-methyl-1H-pyrrol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)—1H-indol-3- ylymethanone; (S)—cyclopropyl(5-(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-1H- pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)—1-methyl-1H-indol-3~yl)methanone; (S)=2-((1-(2-(3—chloro-1,2-dimethyl-1H-indol-5-ylamino)pyrimidin-4- | ٠ yl)=3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)isoxazolidin—4-ol; (S)—cyclopropyl(1—(2-fluoroethyl)-5-(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2- ylymethyl)-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3— ylymethanone; ONE
    “A A= (S)—cyclopropyl(1-(2,2—difluoroethyl)-5-(4—(4—((4-hydroxyisoxazolidin—-2- ylymethyl)-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin—2-ylamino)-1H-indol-3— ylymethanone; and (S)—cyclopropyl(5-(4-(4—((4-hydroxyisoxazolidin—2-yl)methyl)-1H- pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-ylamino)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-indol-3- ©
    ‎yl)methanone;‏ أو أملاح صيدلانية مقبولة منها. ‎-٠‏ تركيبة صيدلانية تتضمن مركب وققاً لعنصر الحماية ١؛‏ في توليفة مع ناقل ‎«carrier‏ ‏مخفف ‎«diluent‏ أو سواغ مقبول صيدلانًا. ‎-١‏ مركب أو أملاح صيدلانية مقبولة منه وفقاً لعنصر الحماية ١؛‏ للاستخدام في تحضير دواء
    ‎SYK ‏ا لعلاج أمراض يتم تخفيفها بإنزيم‎ ٠ ‏مركب أو أملاح صيدلانية مقبولة منه وفقاً لعنصر الحماية ١؛ للاستخدام في علاج حالة‎ -١ ‏ذاتية المناعة؛ أمراض الالتهاب و/أو اضطرابات الحساسية مثل الذئبة الحمامية الجهازية‎ discoid ‏الذئبة القرصية (الجلدية)‎ (SLE) systemic lupus erythematosus ‏الأوعية‎ ilies Wegners graulomatosis «Sjorgens ‏متلازمة‎ » (cutaneous) lupus
    ‎idiopathic ‏الفرفرية قليلة الصفيحات مجهولة النسب‎ (5 AY) vasculitides ‏الدموية‎ ١ ‏التهاب‎ « giant cell arteriosis ‏؛ التهاب الشريان الصدغي‎ thrombocytopenic purpura chronic transplant ‏رفض زراعة الأعضاء المزمن‎ « glomerulonephritis ‏الكبيبات الكلي‎ « chronic obstructive pulmonary disease ‏؛ الداء الرثوي المسد المزمن‎ rejection ‏الربو‎ » adult respiratory distress syndrome ‏متلازمة الضائقة التنفسية في البالغين‎
    ‎asthma ٠‏ ؛ الربو الحاد ‎severe asthma‏ ؛ التهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ ؛ مرض كرون ‎Crohn’s disease‏ ؛ التهاب الشعب الهوائية ‎bronchitis‏ ؛ التهاب الملتحمة ‎conjunctivitis‏ ؛ الصدفية ‎psoriasis‏ « تصلب الجلد ‎scleroderma‏ ؛ التهاب الجلد (التلامس والحساس) ‎contact and allerg ic) dermatitis‏ ؛ الحساسية ‎allergy‏ ؛ حساسية الأنف ‎(allergic) rhinitis‏ ؛ حساسية ملتحمة الأنف الأرجي ‎allergic rhinoconjunctivitis‏ ¢
    ‎autoimmune bullous conditions ‏حالات فقاعية ذاتية المناعة الفقاعي وشبه الفقاعي‎ Yo ‏العوار‎ « mastocytosis ‏البدينة‎ WAY ‏كثرة‎ » including pemphigus and pemphigoid
    ‎oNt¢
    -04- ‎anaphylaxis‏ « الارتيكاريا المزمنة (التلقائية) ‎chronic (spontaneous) urticaria‏ ؛ مرض بيرجر ‎Berger’s disease‏ ؛ متلازمة ايفان ‎Evans’s syndrome‏ ؛ قلة المحببات ‎granulocytopenia‏ ؛ متلازمة جودباستور ‎Goodpasture’s syndrome‏ ؛ الالتهاب الكبدي ‎hepatitis‏ « فرفرية هينوخ-شونلاين ‎Henoch—Schonlein purpura‏ ؛ التصلب اللويحي © المتعدد ‎multiple sclerosis‏ ؛ الانيميا الدموية المناعية ‎immunohaemolytic anaemia‏ « الانيميا الدموية ذاتية المناعة ‎autoimmune haemolytic anemia‏ « أو متلازمة كاواساكي
    ‎.Kawasaki syndrome‏ - مركب أو أملاح صيدلانية مقبولة منه وفقاً لعنصر الحماية ١؛‏ للاستخدام في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي ‎arthritis‏ 171611181010 وهشاشة العظام؛ ‎osteoporosis‏ أمراض حالة ‎٠‏ العظم وقلة العظم ‎.osteolytic diseases and osteopenia‏ ‎-٠64‏ مركب أو أملاح صيدلانية مقبولة منه وفقاً لعنصر الحماية ١؛‏ للاستخدام في علاج الأورام شبه الخبيثة ‎heme malignancies‏ ؛ وبخاصة لميفومات لا هودجينيكية ‎Non—-Hodgkin’s‏ ‎Lymphomas‏ وتشمل الجريبية ‎(FL) follicular‏ الخلية القشرية ‎mantle cell‏ ؛ لمفومة خلية كبسولية ‎capsule cell lymphoma‏ ؛ نقص العظام ‎neutropenia‏ ؛ لمفومة الخلية اللمفاوية ‎Yo‏ الصغيرة ‎small lymphocytic lymphoma‏ » لمفومة الخلية اللمفاوية المزمنة ‎chronic‏ ‎lymphocytic lymphoma‏ « لمفومة بوركيت ‎Burkitt‏ والخلية البائية المنتشرة الكبيرة 8 ‎large‏ ‎cell lymphomas‏ ولمفومة الخلية التائية ‎.T—cell lymphoma‏ ‎ONE‏
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA516370989A 2013-10-21 2016-04-20 مركبات بيريميدين مستبدلة واستخدامها كمثبطات syk SA516370989B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361893866P 2013-10-21 2013-10-21
PCT/US2014/061649 WO2015061369A1 (en) 2013-10-21 2014-10-21 Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516370989B1 true SA516370989B1 (ar) 2018-04-05

Family

ID=52826699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516370989A SA516370989B1 (ar) 2013-10-21 2016-04-20 مركبات بيريميدين مستبدلة واستخدامها كمثبطات syk

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9212178B2 (ar)
EP (1) EP3060562B1 (ar)
JP (1) JP6434506B2 (ar)
KR (1) KR102228034B1 (ar)
CN (1) CN105940000B (ar)
AU (1) AU2014340249B2 (ar)
CL (1) CL2016000939A1 (ar)
EA (1) EA030962B1 (ar)
ES (1) ES2890552T3 (ar)
HK (1) HK1226395A1 (ar)
HU (1) HUE056048T2 (ar)
IL (1) IL244817B (ar)
MX (1) MX2016004841A (ar)
MY (1) MY184561A (ar)
NZ (1) NZ718576A (ar)
PH (1) PH12016500735A1 (ar)
PL (1) PL3060562T3 (ar)
PT (1) PT3060562T (ar)
SA (1) SA516370989B1 (ar)
SG (1) SG11201602566XA (ar)
WO (1) WO2015061369A1 (ar)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN113248472B (zh) * 2020-02-12 2022-06-28 中国药科大学 抗骨质疏松化合物及其衍生物，药物组合物、制备方法和应用
KR20210152312A (ko) * 2020-06-08 2021-12-15 주식회사 종근당 카나비노이드 수용체 (cb1 수용체) 길항제로서의 4-(4,5-디하이드로-1h-피라졸-1-닐)피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
AU2003301433A1 (en) 2002-10-16 2004-05-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Spleen tyrosine kinase catalytic domain:crystal structure and binding pockets thereof
PL378221A1 (pl) * 2003-01-17 2006-03-20 Astrazeneca Ab Tienopirydazynony i ich zastosowanie w modulacji choroby autoimmunologicznej
SE0300119D0 (sv) * 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300120D0 (sv) * 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2009511528A (ja) 2005-10-13 2009-03-19 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋ阻害物質としてのピロロピリミジン誘導体群
WO2009032703A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc 2- (het) arylamino-6-aminopyridine derivatives and fused forms thereof as anaplastic lymphoma kinase inhibitors
US8604049B2 (en) 2008-08-05 2013-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-dimethylamino-phenyl-substituted naphthyridines, and use thereof as medicaments
CA2732087A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted naphthyridines and their use as medicaments
CN102811619B (zh) * 2009-11-13 2015-04-22 金纳斯克公司 激酶抑制剂
BR112012018865A2 (pt) 2010-01-29 2016-04-12 Boehringer Ingelheim Int naftiridinas substituídas e seu uso como inibidores de quinase syk
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
BR112012029437A2 (pt) 2010-05-20 2017-03-07 F Hoffmann - La Roche Ag derivados de pirrolo[2,3-b]pirazina-7-carboxamida e seu uso como inibidores de jak e syk
WO2011156698A2 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
UY34484A (es) * 2011-12-15 2013-07-31 Bayer Ip Gmbh Benzotienilo-pirrolotriazinas disustituidas y sus usos
NZ627113A (en) 2012-01-20 2016-07-29 Genosco Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors
WO2013142382A1 (en) * 2012-03-22 2013-09-26 Genosco Substituted pyridopyrimidine compounds and their use as flt3 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014340249B2 (en) 2017-05-25
SG11201602566XA (en) 2016-05-30
MY184561A (en) 2021-04-03
KR20160068967A (ko) 2016-06-15
NZ718576A (en) 2019-11-29
CN105940000A (zh) 2016-09-14
EP3060562B1 (en) 2021-07-28
CL2016000939A1 (es) 2016-11-11
KR102228034B1 (ko) 2021-03-16
EP3060562A1 (en) 2016-08-31
US20150111883A1 (en) 2015-04-23
PL3060562T3 (pl) 2022-01-10
PH12016500735A1 (en) 2016-05-30
ES2890552T3 (es) 2022-01-20
EA030962B1 (ru) 2018-10-31
MX2016004841A (es) 2016-07-26
WO2015061369A1 (en) 2015-04-30
PT3060562T (pt) 2021-09-02
HUE056048T2 (hu) 2022-01-28
EP3060562A4 (en) 2017-06-14
BR112016008060A8 (pt) 2020-03-17
US9212178B2 (en) 2015-12-15
JP6434506B2 (ja) 2018-12-05
CN105940000B (zh) 2019-12-24
EA201690818A1 (ru) 2016-08-31
IL244817A0 (en) 2016-05-31
IL244817B (en) 2019-07-31
JP2016534054A (ja) 2016-11-04
HK1226395A1 (zh) 2017-09-29
AU2014340249A1 (en) 2016-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10865206B2 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
CA2863517C (en) Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors
TWI508961B (zh) Heterocyclic compounds
SA516370989B1 (ar) مركبات بيريميدين مستبدلة واستخدامها كمثبطات syk
KR20170081204A (ko) 제약 화합물
TW201238938A (en) Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
TW201202219A (en) Heterocyclic compounds and their uses
EA018484B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
KR20150064730A (ko) 신규한 4,6-이치환된 아미노피리미딘 유도체
JP2015512451A (ja) 複素環化合物およびその使用
JP2021521178A (ja) Ｐｉ３キナーゼおよびオートファジー経路の調節因子としての三置換アリールおよびヘテロアリール誘導体
TW201713629A (zh) 新穎苯并咪唑化合物及其醫藥用途
WO2014157687A1 (ja) アセトアミド基を有する１，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
CN111377873B (zh) 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途
BR112016008060B1 (pt) Composto, formulação farmacêutica, processo para preparar um composto de fórmula (i), método para preparação de um composto, uso do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo