ES2890552T3 - Compuestos de pirimidina sustituidos y su uso como inhibidores de SYK - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la cual: R1, R2, R3, R4, R5, R6a, R6b, X e Y son como se describen en el presente documento: X es CH o N; Y es C o N; cuando Y es N, R2 está ausente; R1 se selecciona de H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, C(O)OR7 o S(O)2R7, en el que el alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo u OR7; R2 se selecciona de H, halógeno o alquilo de C1-C4, en donde el alquilo de C1-C4 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; R3 se selecciona de H, halógeno, C(O)R7 o S(O2)R7; R4 se selecciona de H, halógeno, alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C7, en el que alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C7 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, amino, hidroxilo, alcoxi o haloalquilo; R5 se selecciona de H, halógeno, alquilo de C1-C6 y cicloalquilo de C3-C7, en el que alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C7 está opcional e independientemente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi o haloalquilo; R6a se selecciona de H, halógeno, hidroxilo, CN, CH2OH, NH2, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, OR7, NR7R7, NHR7 o NHC(O)R7; R6b se selecciona de H, CH2OH, CH2NH2 y alquilo de C1-C6; R7 se selecciona independientemente de alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, fenilo o haloalquilo, en el que el alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, fenilo o haloalquilo está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fenilo, cicloalquilo, alquilo, halógeno, amino e hidroxilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirimidina sustituidos y su uso como inhibidores de SYK
Antecedentes de la invención
SYK (tirosina quinasa de bazo) es una tirosina quinasa intracelular que está implicada en el acoplamiento de inmunorreceptores activados para señalizar eventos en dirección descendente que median diversas respuestas celulares, que incluyen proliferación, diferenciación y fagocitosis.
Los receptores en los que SYK desempeña una función importante en la transducción de señales incluyen, por ejemplo, los receptores de IgE (FceRI) e IgG (FcyR I) en mastocitos y células B, el receptor de células B (BCR) y el receptor de células T (TCR) en células B y T, el receptor de ICAM1 (ICAM1 R) en células epiteliales del tracto respiratorio, el receptor de DAP12 en células asesinas naturales, células dendríticas y osteoclastos, el receptor de dectina 1 en una subpoblación de células T auxiliares (células Th-17), así como los receptores de integrina para las integrinas p1, p2 y p3 en neutrófilos, monocitos y macrófagos (Ruzza et al., Expert Opin. Ther. Patents, 2009, 19 (10), 1361-1376; Ulanova et al., Expert Opin. Ther., Target., 2005, 9 (5), 901-921; Wang et al., J. Immunol., 2006, 177, 6859-6870; Slack et el., European J. Immunol., 2007, 37, 1600-1612).
La desregulación y/o la mala regulación de diferentes vías de transducción de señales de SYK en diferentes tipos de células han estado implicadas en numerosas enfermedades y trastornos, por ejemplo, rinitis alérgica, asma, enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide (AR), osteopenia, osteoporosis, EPOC y diversas leucemias y linfomas. La inhibición de la actividad de SYK mediante la presente invención puede ofrecer una opción terapéutica para el tratamiento de muchas enfermedades asociadas con la actividad de SYK.
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la inflamación de las articulaciones que conduce a la destrucción debilitante de huesos y cartílagos.
Los estudios que utilizaron células de ratones con inactivación de SYK mostraron fenotipos característicos al bloquear el desarrollo de las células B (M. Turner et al., Nature, 1995, 378, 298-302; Cheng et al., Nature, 1995, 378, 303-306). Estos estudios y otros demuestran que se requiere de SYK para la diferenciación y activación de las células B. Por lo tanto, es probable que la inhibición de la actividad de SYK en pacientes con AR bloquee la función de las células B y, por lo tanto, reduzca la producción de factor reumatoide. Además del papel de SYK en la función de las células B, el requisito de actividad de SYK en la señalización del receptor Fc (FcR) es relevante para el tratamiento de la AR. Se ha sugerido que la activación de FcR por inmunocomplejos en la AR contribuye a la liberación de múltiples mediadores proinflamatorios.
Se demostró que dirigirse a la función de las células B mediante el anticuerpo rituximab, un anticuerpo que agota las células B es una estrategia terapéutica apropiada para tratar enfermedades autoinmunes como la AR (Edwards et al., New Eng. J. Med., 2004, 350 (25), 2572-2581). Además, la deficiencia genética de SYK en el compartimento hematopoyético bloqueó completamente el desarrollo de todos los signos macroscópicos y microscópicos de artritis en el modelo de ratones con artritis inducida por autoanticuerpos. Además, se demostró que la mutación de SYK'/_ evitaba la aparición de erosiones óseas periarticulares. Finalmente, las quimeras de médula ósea de SYK'/_ estaban completamente protegidas de la pérdida de función articular inducida por la artritis (Jakus et al., Arthritis Rheum., 2010, 62 (7), 1899-1910).
Los inhibidores de SYK también pueden ser útiles en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (LES) que es una enfermedad autoinmune inflamatoria crónica y puede afectar a varios órganos y sistemas. Varios estudios han demostrado que la señalización del receptor de células T (TCR) se modifica en pacientes que padecen LES (Tsokos GC., N Engl J Med, 2011, 365, 2110-2121). En lugar de transmitir señales a través de TCR a CD3Z y Zap70, entra en juego una vía alternativa que involucra a FcRy y SYK ([Krishnan et 1., J Immunol., 2008, 181, 8145-8152). FcRy es homóloga en forma y función a CD3Z y ocupa su lugar en las células T de LES y se asocia con Syk. Este dúo alternativo de FcRy/Syk es 100 veces más potente enzimáticamente que el canónico CD3^/Zap70. Como resultado, después de la activación, las células T de SLE exhiben una fosforilación de tirosina de proteína citosólica y un flujo de calcio intracitoplasmático más altos (Nambiar et al., J. Immunol., 2003, 170, 2871-2876).
Los inhibidores de SYK también pueden ser útiles en la terapia del cáncer, específicamente neoplasias malignas difusas de hemo, particularmente linfomas no Hodgkin que incluyen linfomas foliculares (FL), de células del manto, de Burkitt y de células B grandes (DLBCL). Se encuentra que SYK está desregulado por sobreexpresión y/o activación constitutiva en una variedad de tumores de linfoma B primario y en líneas celulares de linfoma B. A través de la vía PI3K/AKT, la vía PLD y la señalización independiente de AKT, se sabe que SYK activa mTOR (diana de rapamicina en mamíferos) que a su vez aumenta la supervivencia y proliferación de células B. La inhibición de SYK in vitro da como resultado una disminución de la activación de mTOR y una reducción de la clonicidad en las células FL y el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) (Lesux L.et al., Blood, 2006, 108 (13), 4156-4162 y Guruajan M et al., J. Immun., 2007, 178, 111-121).
Los inhibidores de SYK también pueden ser útiles en el tratamiento del asma y la rinitis. La rinitis alérgica y el asma son enfermedades asociadas con reacciones de hipersensibilidad y eventos inflamatorios que involucran una multitud de tipos de células, incluidos mastocitos, eosinófilos, células T y células dendríticas. SYK se posiciona en la transducción de las señales celulares en dirección descendente asociadas con los receptores de entrecruzamiento FceRI y FcyRI. Después de la exposición al alérgeno, los receptores de inmunoglobulina de alta afinidad para IgE (FceR I) e IgG (FcyR I) se entrecruzan y activan procesos posteriores en mastocitos y otros tipos de células que conducen a la liberación de mediadores proinflamatorios y espasmógenos de las vías respiratorias. En el mastocito, por ejemplo, el entrecruzamiento del receptor de IgE por alérgeno conduce a la liberación de mediadores, incluida la histamina, de los gránulos preformados, así como a la síntesis y liberación de mediadores lipídicos recién sintetizados, incluidas las prostaglandinas y los leucotrienos, que provocan eventos inflamatorios.
Los inhibidores de SYK también pueden ser útiles en el tratamiento de la urticaria desencadenada por reacciones alérgicas, pero muchos casos tienen una etiología poco clara. La urticaria aguda y crónica son enfermedades cutáneas frecuentes. Existen muchas similitudes patológicas en los pacientes con urticaria crónica con reacciones de desgranulación de células basófilas y mastoides inducidas por alérgenos a través de la activación de IgE. Alrededor del 40% de los pacientes con urticaria crónica espontánea contienen autoanticuerpos IgG en suero dirigidos a IgE o FceR y se cree que estos impulsan la liberación de histamina y otros mediadores a través de la desgranulación de mastocitos y basófilos. Los inhibidores de SYK inhibirían la respuesta de señalización posterior a la activación de FceR medicado con IgE e inhibirían la liberación del mediador que se sabe que está implicado en el prurito crónico en múltiples enfermedades.
También podría usarse terapéuticamente un inhibidor de la actividad de la quinasa SYK en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) causada por microbios y alérgenos. La EPOC se caracteriza por un deterioro sucesivo de la función pulmonar y una inflamación crónica de las vías respiratorias, que es iniciada y producida por sustancias nocivas de todo tipo y contribuye al mantenimiento del curso de la enfermedad. A nivel celular, en la EPOC hay en particular una multiplicación de linfocitos T, neutrófilos, granulocitos y macrófagos. Se sabe que un aumento en el número de linfocitos positivos para CD8 está directamente relacionado con el deterioro de la función pulmonar. Otra característica de la EPOC son los deterioros agudos de la función pulmonar (exacerbaciones), caracterizados por infecciones virales (por ejemplo, rinovirus) o bacterianas (por ejemplo, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis). También podría usarse terapéuticamente un inhibidor de la actividad de la quinasa SYK en los deterioros pulmonares agudos causados por rinovirus.
El documento WO03/057695A1 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.) describe 1,6-naftiridinas nuevas que tienen actividad inhibidora de SYK. Tres solicitudes de patente más recientes, WO2010/015518A2, WO2010/015520A1 y WO2011/092128A1 (Boehringer Ingelheim International GmbH) divulgan compuestos que tienen actividad inhibidora de SYK.
El documento WO04/035604A2 (Millennium Pharmaceuticals, Inc.) divulga las coordenadas estructurales de la proteína SYK humana.
El documento WO 2011/134971 A1 (Glaxo Group Ltd.) divulga compuestos de 7-(1H-pirazol-4-il)-1,6-naftiridina como inhibidores de SYK.
El documento WO2011/144585 A1 (F. Hoffmann-La Roche AG) divulga los derivados de pirrolo [2,3-B] pirazina-7-carboxamida y su uso como inhibidores de JAK y SYK.
El documento WO2013/109882 A1 divulga compuestos de pirimidina y procedimientos para inhibir quinasas, incluidas las tirosina-quinasas del bazo. También se divulgan procedimientos para tratar una enfermedad o afección mediada por quinasas administrando a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de pirimidina.
El documento WO2011/060295 A1 divulga un nuevo grupo de inhibidores de proteína quinasa, derivados de pirropirimidina y pirazolopirimidina, y sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables que son útiles para tratar enfermedades y trastornos celulares proliferativos tales como cáncer, enfermedades autoinmunes, infecciones, enfermedades cardiovasculares. y enfermedades y trastornos neurodegenerativos. Se proporcionan además procedimientos para sintetizar y administrar los compuestos inhibidores de proteína quinasa y formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos inhibidores de proteína quinasa junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable e intermedios útiles generados durante la síntesis de los derivados de pirropirimidina y pirazolopirimidina.
Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de identificar compuestos adicionales que sean inhibidores de la tirosina quinasa del bazo (SYK).
Resumen de la invención
La presente invención, que se define en las reivindicaciones adjuntas, se refiere a nuevos compuestos químicos que muestran actividad inhibidora contra la proteína quinasa SYK (Spleen Tyrosina Kinasa), la preparación y formulación de los mismos y su uso para terapia.
La presente invención proporciona derivados de pirimidina representados por la Fórmula (I) y su uso para el tratamiento de afecciones tales como afecciones respiratorias, enfermedades alérgicas, osteopenia, osteoporosis, enfermedades gastrointestinales, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y enfermedades del sistema periférico o sistema nervioso central, asma, rinitis alérgica, artritis reumatoide, dermatitis alérgica y EPOC, y diversas leucemias y linfomas, u otras afecciones que se pueden tratar inhibiendo la actividad de SYK.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), así como una sal farmacológicamente aceptable del mismo,
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Fórmula (I)
en la cual:
R1, R2, R3, R4, R5, R6a, R6b, X e Y son como se describen en el presente documento:
X es CH o N;
Y es C o N;
cuando Y es N, R2 está ausente;
R1 se selecciona de H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, C(O)OR7 o S(O)2R7, en el que el alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hidroxilos u OR7;
R2 se selecciona de H, halógeno o alquilo de C1-C4, en donde el alquilo de C1-C4 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
R3 se selecciona de H, halógeno, C(O)R7 o S(O2)R7;
R4 se selecciona de H, halógeno, alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C7 , en el que alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C7 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, amino, hidroxilo, alcoxi o haloalquilo;
R5 se selecciona de H, halógeno, alquilo de C1-C6 y cicloalquilo de C3-C7, en el que alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C7 está opcional e independientemente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi o haloalquilo;
R6a se selecciona de H, halógeno, hidroxilo, CN, CH2OH, NH2 , alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, OR7, NR7R7, NHR7 o NHC(O)R7;
R6b se selecciona de H, CH2OH, CH2NH2 y alquilo de C1-C6 ;
R7 se selecciona independientemente de alquilo de C1-C6 , cicloalquilo de C3-C7 , fenilo o haloalquilo, en el que el alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, fenilo o haloalquilo está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fenilo, cicloalquilo, alquilo, halógeno, amino e hidroxilo;
En un aspecto, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables. En determinadas formas de realización, tales formulaciones farmacéuticas se formulan para administración intravenosa, administración subcutánea, inhalación, administración oral, administración rectal, administración parenteral, intravítrea, administración intramuscular, administración intranasal, administración dérmica, administración tópica, administración óptica, administración oftálmica, administración bucal, administración traqueal, administración bronquial o administración sublingual. En otras formas de realización, dicha composición farmacéutica se formula como comprimidos, píldoras, cápsulas, un líquido, un inhalante, una solución de pulverización nasal, un supositorio, una solución, un gel, una emulsión, un ungüento, gotas oftálmicas y gotas óticas.
Se describen además, pero no forman parte de la presente invención, procedimientos para tratar una enfermedad o afección de proliferación celular, como el cáncer, que comprenden administrar a un sujeto, que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas o medicamentos del mismo, en los que la enfermedad o afección proliferativa celular incluye, por ejemplo, linfoma de células B y/o células T. Se describen además procedimientos para inhibir el crecimiento de células cancerosas con un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describe, además, pero no forma parte de la presente invención, un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o afección mediados por SYK en un paciente, el cual comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I).
Se describen, además, pero no forman parte de la presente invención, procedimientos para inhibir proteína quinasas, los cuales comprenden administrar a un sujeto que necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o composición farmacéutica del mismo. La proteína quinasa incluye, pero no se limita a, SYK quinasa.
Se describen, además, pero no forman parte de la presente invención, procedimientos para inhibir proteína quinasas los cuales comprenden poner en contacto una célula con un compuesto de Fórmula (I). El compuesto de Fórmula (I) inhibe eficazmente la actividad de una o más quinasas y mutantes asociados seleccionados de SYK, MLK1 o PLK3. En determinadas formas de realización, las enfermedades o afecciones mediadas por proteínas quinasas son enfermedades o afecciones inflamatorias, enfermedades respiratorias o enfermedades o afecciones autoinmunes, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, rinitis alérgica, psoriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, cáncer de mama, enfermedades asociadas al VIH o lupus eritematoso sistémico (LES).
Se describen, además, pero no forman parte de la presente invención, procedimientos para tratar una enfermedad o afección mediadas por quinasas mediante la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, en combinación con un segundo agente terapéutico.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de los compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que pueden tratarse mediante inhibición de la enzima SYK.
Se describen además las composiciones que comprenden estos compuestos, los procedimientos para preparar estos compuestos, los procedimientos para inhibir la actividad enzimática, en particular la actividad de quinasa SYK, mediante el uso de estos compuestos y el procedimiento para tratar enfermedades o síntomas de enfermedades en un mamífero, particularmente cuando la inhibición de la actividad de la quinasa puede afectar el resultado de la enfermedad.
Otros aspectos y formas de realización de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un grupo de derivados de pirimidina sustituidos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles para inhibir la actividad de la quinasa SYK y para tratar enfermedades y trastornos mediados por la quinasa SYK tales como enfermedades inflamatorias que incluyen artritis reumatoide, enfermedades autoinmunes que incluyen lupus eritematoso sistémico (LES) y rinitis, cáncer que incluye leucemia, linfoma y osteoporosis. Se describen, además, pero no forman parte de la presente invención, procedimientos para preparar derivados de pirimidina. La presente invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la presente invención junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables del mismo. Se describen con más detalle, pero no forman parte de la invención, los intermedios generados durante la síntesis de los compuestos derivados de pirimidina.
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000006_0001
en la cual:
R1, R2, R3, R4, R5, R6a, R6b, X e Y son como se describen en el presente documento:
X es CH o N;
Y es C o N;
cuando Y es N, R2 está ausente;
R1 se selecciona de H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, C(O)OR7 o S(O)2R7, en el que el alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo u OR7;
R2 se selecciona de H, halógeno o alquilo de C1-C4, en donde el alquilo de C1-C4 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
R3 se selecciona de H, halógeno, C(O)R7 o S(O2)R7;
R4 se selecciona de H, halógeno, alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C7 , en el que alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C7 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, amino, hidroxilo, alcoxi o haloalquilo;
R5 se selecciona de H, halógeno, alquilo de C1-C6 y cicloalquilo de C3-C7, en el que alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C7 está opcional e independientemente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi o haloalquilo;
R6a se selecciona de H, halógeno, hidroxilo, CN, CH2OH, NH2 , alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, OR7, NR7R7, NHR7 o NHC(O)R7;
R6b se selecciona de H, CH2OH, CH2NH2 y alquilo de C1-C6 ;
R7 se selecciona independientemente de alquilo de C1-C6 , cicloalquilo de C3-C7 , fenilo o haloalquilo, en el que el alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, fenilo o haloalquilo está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fenilo, cicloalquilo, alquilo, halógeno, amino e hidroxilo.
En determinadas formas de realización, R1 se selecciona entre H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, etilcarboxilo, metilsulfonilo o ciclopropilmetilo.
En determinadas formas de realización, R2 es H, halógeno o alquilo de C1-C4, en el que el alquilo de C1-C4 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En determinadas formas de realización, R3 se selecciona de acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, ciclopropanosulfonilo, bencenosulfonilo o p-toluenosulfonilo.
En determinadas formas de realización, R4 se selecciona de H, F, Cl, Br, CH3 , CF3, etilo o ciclopropilo.
En determinadas formas de realización, R5 se selecciona de H, Cl, Br, CH3 , CF3 , etilo, isopropilo o ciclopropilo. En determinadas formas de realización, R6b es H. En determinadas formas de realización, R6a es hidroxilo y R6b es H.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
(S)-cidopropil(5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-1-(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)-2-metilpropan-1-ona;
(S)-2,2,2-trifluoro-1-(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)etanona;
(S)-2,2-difluoro-1-(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)etanona;
(S)-etil 3-acetil-5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-1-carboxilato;
(S)-ciclopropil(1-etil-5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-2,2,2-trifluoro-1-(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)etanona;
(S)-ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-isopropil-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-1-(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)etanona;
(R)-2,2-difluoro-1-(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)etanona;
(R) -ciclopropil(1-etil-5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S) -ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
ciclopropil(1-etil-5-(4-(4-((4-hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il) metanona;
(S)-ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-3-il)metanona;
ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-1-(5-(5-cloro-4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il) -2,2,2-trifluoroetanona;
(S)-2,2,2-trifluoro-1-(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)etanona;
(S)-ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-ciclopropil(1-etil-5-(5-fluoro-4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-ciclopropil(1-etil-5-(5-fluoro-4-(3-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-cidopropil(1-etil-5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-cidopropil(1-(2-fluoroetil)-5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-cidopropil(5-(4-(3-cidopropil-4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-etil-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-2-((3-metil-1-(2-(1-metil-3-(metilsulfonil)-1H-indazol-5-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)isoxazolidin-4-ol;
(S)-cidopropil(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il) pirimidin-2-ilamino)-1-(metilsulfonilo)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-cidopropil(1-etil-5-(4-(3-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-cidopropil(5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-2-((1-(2-(3-doro-1,2-dimetil-1H-indol-5-ilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)isoxazolidin-4-ol;
(S)-cidopropil(1-(2-fluoroetil)-5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-il) pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-cidopropil(1-(2,2-difluoroetil)-5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona; y
(S)-cidopropil(5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-3-il)metanona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de la invención (es decir, un compuesto de Fórmula (I)), en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I)) para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que pueden tratarse mediante inhibición de la enzima SYK. En determinadas formas de realización, la invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de Fórmula (I), para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune, enfermedades inflamatorias y/o trastornos alérgicos tales como lupus eritematoso sistémico (LES), lupus discoide (cutáneo), síndrome de Sjorgens, granulomatosis de Wegner y otras vasculitis, púrpura trombocitopénica idiopática, arteritis de células gigantes, glomerulonefritis, rechazo crónico de trasplante, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, asma, asma grave, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, bronquitis, conjuntivitis, psoriasis, esclerodermia, dermatitis (de contacto y alérgica), alergia, rinitis (alérgica), rinoconjuntivitis alérgica, trastornos ampollosos autoinmunes que incluyen pénfigo y penfigoide, mastocitosis, anafilaxia, urticaria crónica (espontánea), enfermedad de Berger, síndrome de Evans, síndrome de granulocitopenia, síndrome de Goodpasture, hepatitis, púrpura de Henoch-Schonlein, esclerosis múltiple, anemia inmunohemolítica, anemia hemolítica autoinmune, síndrome de Kawasaki. En determinadas formas de realización, la invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de Fórmula (I) para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide y osteoporosis, enfermedades osteolíticas y osteopenia. En determinadas formas de realización, la invención proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de Fórmula (I), para su uso en el tratamiento de neoplasias malignas de hemo, particularmente linfomas no Hodgkin, incluyendo linfomas foliculares (FL), células del manto, linfoma de células de la cápsula, neutropenia, linfoma linfocítico pequeño, linfoma linfocítico crónico, linfomas de Burkitt y linfomas difusos de células B grandes y linfoma de células T.
Se proporciona, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento para tratar una afección seleccionada entre una afección autoinmune, una enfermedad inflamatoria o un trastorno alérgico; el procedimiento comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I). En determinadas formas de realización, la afección es lupus eritematoso sistémico (LES), lupus discoide (cutáneo), síndrome de Sjorgens, granulomatosis de Wegner y otras vasculitis, púrpura trombocitopénica idiopática, arteritis de células gigantes, glomerulonefritis, rechazo crónico de trasplante, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, asma, asma grave, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, bronquitis, conjuntivitis, psoriasis, esclerodermia, dermatitis (de contacto y alérgica), alergia, rinitis (alérgica), rinoconjuntivitis alérgica, pénfigo, penfigoide, mastocitosis, anafilaxia, urticaria crónica (espontánea), enfermedad de Berger, síndrome de Evans, granulocitopenia, síndrome de Goodpasture, hepatitis, púrpura de Henoch-Schonlein, esclerosis múltiple, anemia inmunohemolítica, anemia hemolítica autoinmune o síndrome de Kawasaki. En determinadas formas de realización, el compuesto se administra individualmente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. En determinadas formas de realización, el compuesto se administra mediante administración intravenosa, administración subcutánea, inhalación, administración oral, administración rectal, administración parenteral, intravítrea, administración intramuscular, administración intranasal, administración dérmica, administración tópica, administración óptica, administración oftálmica, administración bucal, administración traqueal, administración bronquial o administración sublingual.
Se describe, además, pero no forma parte de la invención, un procedimiento para tratar una neoplasia maligna de hemo; el procedimiento comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de Fórmula (I). En determinadas formas de realización, la neoplasia maligna de hemo se selecciona del grupo que consiste en linfomas no Hodgkin, incluidos linfomas foliculares (FL), de células del manto, de células de cápsula, neutropenia, linfoma de linfocitos pequeños, linfoma linfocítico crónico, linfomas de Burkitt y linfocitos difusos de células B grandes y linfoma de células T.
Se describe adicionalmente, pero no forma parte de la invención, un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (I), el procedimiento comprende:
I. hacer reaccionar un compuesto de fórmula (a) con un compuesto de fórmula (b) en un primer disolvente orgánico en presencia de una primera base para dar un compuesto de fórmula (c);
ii. hacer reaccionar el compuesto de fórmula (c) con un derivado de anilina de fórmula (d) en presencia de una segunda base, un ligando y un catalizador de paladio en un segundo disolvente para dar un compuesto de fórmula (e); iii. hacer reaccionar el compuesto de fórmula (e) con un derivado de amina (f) en un tercer disolvente orgánico en presencia de un agente reductor tal como NaBH(OAc)3 para dar un compuesto de fórmula (I); o
iv. hacer reaccionar el compuesto de fórmula (c) con un derivado de amina (f) en un cuarto disolvente orgánico en presencia de un agente reductor tal como NaBH(OAc)3 para dar un compuesto de fórmula (g);
v. hacer reaccionar el compuesto de fórmula (g) con un derivado de anilina de fórmula (d) en presencia de una segunda base y un catalizador de paladio para dar un compuesto de fórmula (I);
o el compuesto de fórmula (e) se prepara mediante los siguientes pasos:
vi. hacer reaccionar un compuesto de fórmula (h) con un compuesto de fórmula (i) en presencia de una primera base en un segundo disolvente orgánico para dar un compuesto de fórmula (j);
vii. hacer reaccionar el compuesto de fórmula (j) con un compuesto de fórmula (b) en un segundo disolvente orgánico en presencia de una primera base para dar un compuesto de fórmula (e);
Figure imgf000010_0001
donde: R1, R2, R3, R4, R5, R6a, R6b, n = 1, X e Y son como se describen para la fórmula (I).
Se describe, además, pero no forma parte de la invención, (i) un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (c) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (a) con un compuesto de fórmula (b) en presencia de la primera base en el primer disolvente orgánico (ver Esquema 1); (ii) un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (e) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (c) con derivados de anilina (d) en presencia de la segunda base, ligando y un catalizador de paladio en el segundo disolvente orgánico (ver Esquema 1); (iii) un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) por aminación reductora del compuesto de fórmula (e) y un derivado de amina usando un agente reductor en el tercer disolvente (ver Esquema 1). Se describe adicionalmente, pero no forma parte de la invención, un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con el Esquema 1 (Procedimiento 1).
Esquema 1 (Procedimiento 1)
Figure imgf000010_0002
Se describe adicionalmente, pero no forma parte de la invención, (i) un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (j) a partir del compuesto de fórmula (i) y 4-cloro-2-(metilsulfonil)pirimidina (h) por reacción con NaH en el primer disolvente; (ii) un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (e) a partir del compuesto de fórmula (j) y fórmula (b) en presencia de NaH en el primer disolvente (Procedimiento 2).
Figure imgf000011_0001
Se describe además, pero no forma parte de la invención, (i) un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (g) mediante aminación reductora del compuesto de fórmula (c) y un derivado de amina (Re) en presencia de un agente reductor en el tercer disolvente, (ii) un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) por reacción del compuesto de fórmula g con derivados de anilina (d) en presencia de la segunda base en el segundo disolvente, un ligando, un catalizador de paladio en el segundo disolvente orgánico.
Se describe adicionalmente, pero no forma parte de la invención, un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con el Esquema 3 (Procedimiento 3).
Esquema 3 (Procedimiento 3)
Figure imgf000011_0002
Con referencia a los procedimientos 1-3, aunque los disolventes de reacción apropiados pueden ser seleccionados por un experto en la técnica, el primer disolvente orgánico se selecciona generalmente entre disolventes apróticos, relativamente polares, tales como acetona, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, diclorometano, dicloroetano o acetonitrilo; el segundo disolvente orgánico se selecciona generalmente entre disolventes apróticos tales como tolueno, dioxano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilmorfolina; el tercer disolvente orgánico se selecciona generalmente de disolventes relativamente polares tales como tetrahidrofurano, metanol, etanol, diclorometano, dicloroetano, N,N-dimetilacetamida o N,N-dimetilformamida; el cuarto disolvente se selecciona generalmente entre disolventes próticos relativamente polares tales como metanol, etanol, terc-butanol o agua, y el quinto disolvente se selecciona generalmente entre disolventes tales como diclorometano, acetato de etilo, acetona o agua.
Con referencia a los procedimientos 1-3, mientras que las bases y otros reactivos pueden ser seleccionados por un experto en la técnica, la primera base se selecciona generalmente de bases tales como K2CO3, Cs2CO3, NaOH, KOH, NaH, ter-BuOK, ter-BuONa, trietilamina o diisopropiletilamina; la segunda base se selecciona generalmente de bases tales como ter-BuOK, ter-BuONa, Cs2CO3 o K2CO3; la tercera base se selecciona generalmente de bases tales como NaH, n-BuLi, Cs2CO3 ; un catalizador de paladio se selecciona generalmente de Pd(OAc)2 , Pd2(dba)3 o Pd(dppf)Ch; un ligando se selecciona generalmente de BiNap, Xantphose o S-Phose; el agente oxidante se selecciona de agentes oxidantes tales como ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA) u oxona; y el agente reductor se selecciona generalmente entre NaBH(OAc)3, NaBH o NaBH(CN)3.
Se describe adicionalmente, pero no forma parte de la invención, un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), el procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (g)
Figure imgf000012_0001
en la que Y, R1, R2 y R3 son como se definen en la Fórmula (I), en presencia de una base y un catalizador de paladio en condiciones tales que se prepara un compuesto de Fórmula I.
Los compuestos representativos de Fórmula (I) se enumeran a continuación en la Tabla 1.
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Los compuestos de la Tabla 1 se nombran de la siguiente manera:
(S)-cidopropil(5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-1-(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)-2-metilpropan-1-ona;
(S)-2,2,2-trifluoro-1-(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il) etanona;
(S)-2,2-difluoro-1-(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)etanona;
(S)-etil 3-acetil-5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-1-carboxilato;
(S)-ciclopropil(1-etil-5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-2,2,2-trifluoro-1-(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)etanona;
(S)-ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-isopropil-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-1-(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)etanona;
(R)-2,2-difluoro-1-(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)etanona;
(R) -ciclopropil(1-etil-5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S) -ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
ciclopropil(1-etil-5-(4-(4-((4-hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-3-il)metanona;
ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-1-(5-(5-cloro-4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoroetanona;
(S)-2,2,2-trifluoro-1-(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)etanona;
(S)-ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-ciclopropil(1-etil-5-(5-fluoro-4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-ciclopropil(1-etil-5-(5-fluoro-4-(3-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-cidopropil(1-etil-5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-cidopropil(1-(2-fluoroetil)-5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-cidopropil(5-(4-(3-cidopropil-4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-etil-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-2-((3-metil-1-(2-(1-metil-3-(metilsulfonil)-1H-indazol-5-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)isoxazolidin-4-ol; (S)-cidopropil(5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-3-il)metanona;
cidopropil(5-(4-(4-((4-hidroxi-4-metilmorpholino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-cidopropil(1-etil-5-(4-(3-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-cidopropil(5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-2-((1-(2-(3-doro-1,2-dimetil-1H-indol-5-ilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)isoxazolidin-4-ol;
(S)-cidopropil(1-(2-fluoroetil)-5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-cidopropil(1-(2,2-difluoroetil)-5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-cidopropil(5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-3-il)metanona;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El término "alquilo", usado solo o como parte de una fracción más grande, como "anlalquilo" o "cidoalquilo", se refiere a un radical de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, o de 1 a 8 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono (a menos que se indique lo contrario) e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo y similares. Un alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo de anillo de hidrocarburo monocíclico o policíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, o de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo de hidrocarburo (a menos que se indique lo contrario) e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclobutilo, adamantilo, norpinanilo, decalinilo, norbornilo, ciclohexilo, ciclopentilo y similares. Un grupo cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados.
El término "hetero" se refiere al reemplazo de al menos un átomo de carbono miembro en un sistema de anillo con al menos un heteroátomo tal como nitrógeno, azufre y oxígeno.
El término "heterocicloalquilo" significa un anillo monocíclico o policíclico no aromático que tiene de 2 a 9 átomos de carbono, o de 2 a 7 átomos de carbono en el anillo (a menos que se indique lo contrario) y al menos un heteroátomo, preferiblemente, 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre (incluido azufre oxidado como sulfona o sulfóxido) y oxígeno. El anillo o sistema de anillos del grupo heterocicloalquilo se puede unir a otra fracción del compuesto mediante un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, si tal átomo está presente. Un grupo heterocicloalquilo puede tener un total de 3-10, o 3-8, o 5-8, átomos en el sistema de anillo (a menos que se indique lo contrario). Un grupo heterocicloalquilo puede tener uno o más dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-heteroátomo en el grupo del anillo siempre que el grupo del anillo no se vuelva aromático por su presencia. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen azetidinilo, aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo y similares. Un grupo heterocicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados.
Como se usa en este documento, el término "halógeno" o "halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se usa en este documento, el término "alcoxi" se refiere a los grupos alquilo anteriores unidos a través de oxígeno, ejemplos de los cuales incluyen metoxi, etoxi, iso-propoxi, ter-butoxi y similares. Además, alcoxi también se refiere a poliéteres tales como -O-(CH2)2-O-CH3 y similares. Un alcoxi puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a grupos aromáticos monocíclicos o policíclicos sustituidos o no sustituidos e incluye, por ejemplo, grupos aromáticos carbocíclicos como fenilo, naftilo y similares, así como grupos heteroaromáticos como piridilo, furanilo, tiofenilo y similares. El término "arilo" también incluye un anillo aromático (tal como un anillo de fenilo o piridilo) condensado con un anillo heterocíclico o carbocíclico no aromático. El término "arilo" puede usarse indistintamente con "anillo de arilo", "grupo aromático" y "anillo aromático". Los grupos heteroarilo tienen de 4 a 14 átomos en el (los) anillo(s) heteroaromático(s), de los cuales 1 a 9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heteroarilo tienen 1-3 heteroátomos en un grupo aromático de 5-8 miembros. Un arilo o heteroarilo puede ser un grupo aromático mono- o bicíclico. Los grupos arilo y heteroarilo típicos incluyen, por ejemplo, fenilo, quinolinilo, indazoilo, indolilo, dihidrobenzodioxinilo, 3-clorofenilo, 2,6-dibromofenilo, piridilo, pirimidinilo, 3-metilpiridilo, benzotienilo, 2,4,6-tribromofenilo, 4-etilbenzotienilo, furanilo, 3,4-dietilfuranilo, naftilo, 4,7-dicloronaftilo, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol y similares. Un arilo o heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados.
Como se usa en este documento, el término "haloalquilo" se refiere a cualquier radical alquilo que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un átomo de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen -CF3, -CFH2, -CF2H y similares.
Como se usa en este documento, el término "hidroxilo" o "hidroxi" se refiere a -OH.
Como se usa en este documento, el término "amino" se refiere
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a -NH2.
Como se usa en este documento, el término "hidroxialquilo" se refiere a cualquier derivado hidroxilo de radical alquilo. El término "hidroxialquilo" incluye cualquier radical alquilo que tenga uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un grupo hidroxilo.
Como se usa en este documento, el término "arilalquilo" incluye cualquier radical alquilo que tenga uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un grupo arilo, por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo fenetilo y similares.
Un "sustituyente", como se usa en el presente documento, se refiere a una fracción molecular que está unida covalentemente a un átomo dentro de una molécula de interés. Por ejemplo, un sustituyente del anillo puede ser una fracción tal como un halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo u otro grupo que está unido covalentemente a un átomo (preferiblemente un átomo de carbono o nitrógeno) que es un miembro del anillo. Los sustituyentes de grupos aromáticos generalmente están unidos covalentemente a un átomo de carbono del anillo. El término "sustitución" se refiere a reemplazar un átomo de hidrógeno en una estructura molecular con un sustituyente, de manera que no se exceda la valencia en el átomo designado y que de la sustitución resulte un compuesto químicamente estable (es decir, un compuesto que se pueda aislar, caracterizar y probar para actividad biológica).
Como se describió anteriormente, ciertos grupos pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados diferentes de hidrógeno en una o más posiciones disponibles, típicamente 1, 2, 3, 4 o 5 posiciones, por uno o más grupos adecuados (que pueden ser iguales o diferentes). Ciertos grupos, cuando están sustituidos, están sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente. Los sustituyentes adecuados incluyen halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, amino y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "inhibidor" se refiere a un compuesto que inhibe una o más quinasas descritas en el presente documento. Por ejemplo, el término "inhibidor de SYK" se refiere a un compuesto que inhibe el receptor SYK o reduce el efecto de señalización.
Como se usa en este documento, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, tal como un vehículo o diluyente, que no anula la actividad biológica o las propiedades de los compuestos descritos en este documento. Dichos materiales se administran a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables o interactuar de manera perjudicial con ninguno de los componentes de la composición en la que están contenidos.
Como se usa en este documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no causa irritación significativa a un organismo al que se administra y no anula la actividad biológica y las propiedades de los compuestos descritos en este documento.
Como se usa en este documento, el término "combinación farmacéutica" significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo.
Como se usa en este documento, el término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en este documento con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes.
Como se usa en el presente documento, el término "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco original in vivo.
Como se usa en este documento, el término "enfermedad mediada por proteína quinasa" o un "trastorno o enfermedad o afección mediada por una actividad inapropiada de proteína quinasa" se refiere a cualquier estado patológico mediado o modulado por proteína quinasas que se ha descrito en este documento. Tales estados patológicos incluyen, pero no se limitan a, lupus eritematoso sistémico (LES), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, rinitis alérgica, psoriasis, esclerodermia, urticaria, trastornos ampollosos, colagenosis, dermatitis de contacto, eccema, enfermedad de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjogren-Larsso, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, síndrome inflamatorio del intestino, VIH, linfoma difuso de células B grandes, linfoma no Hodgkin, osteosarcoma, melanoma , cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer neuronal, cáncer de pulmón, cáncer de útero, cáncer gastrointestinal, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, osteoporosis, osteopenia, osteomalacia, osteofibrosis, enfermedad de Paget, diabetes, trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, enfermedades oculares, enfermedad cardiovascular, reestenosis, fibrosis, aterosclerosis, arritmia, angina, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, aneurisma cardíaco o vascular, vasculitis, accidente cerebrovascular, arteriopatía obstructiva periférica, lesión por reperfusión después de isquemia de un órgano o tejido, choque endotóxico, quirúrgico o traumático, hipertensión, enfermedad valvular cardíaca, insuficiencia cardíaca, presión arterial anormal, vasoconstricción, anomalía vascular, rechazo de trasplantes y enfermedades infecciosas, incluidas infecciones víricas y fúngicas.
Como se usa en el presente documento, el término "enfermedad mediada por quinasas" o "enfermedad mediada por quinasas" o un "trastorno o enfermedad o afección mediada por una actividad quinasa inapropiada" se refiere a cualquier estado patológico mediado o modulado por un mecanismo de quinasa. Por ejemplo, "enfermedad mediada por SYK" se refiere a cualquier estado patológico mediado o modulado por mecanismos de SYK. Tales estados patológicos mediados por SYK incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias, respiratorias y autoinmunes, tales como, solo a modo de ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (LES), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDs), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, bronquitis, dermatitis, rinitis alérgica, psoriasis, esclerodermia, urticaria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, cáncer, enfermedad asociada al VIH y linfoma no Hodgkin, incluido el linfoma difuso de células B grandes.
Como se usa en este documento, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a cualquier cantidad de un compuesto que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido tal cantidad, da como resultado un mejor tratamiento, curación, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a procedimientos para aliviar, disminuir o mejorar los síntomas de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o afección, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección causada por la enfermedad o afección, o parar los síntomas de la enfermedad o afección, ya sea de forma profiláctica y/o terapéutica.
Como se usa en este documento, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un disolvente. Dichos disolventes para el propósito de la invención pueden no interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos no limitantes de disolventes adecuados incluyen agua, acetona, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente, el disolvente utilizado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes de disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético.
Como se usa en este documento, el término "sujeto" o "paciente" abarca mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, humanos, chimpancés, simios, monos, reses, caballos, ovejas, cabras, cerdos; conejos, perros, gatos, ratas, ratones, cobayas y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, aves, peces y similares.
Como se usa en este documento, el término "administración" o "administrar" el compuesto objeto se refiere a proporcionar un compuesto de la invención y/o profármacos del mismo a un sujeto que necesita tratamiento.
Como se usa en este documento, el término "vehículo" se refiere a compuestos químicos o agentes que facilitan la incorporación de un compuesto descrito en este documento en células o tejidos.
Como se usa en este documento, el término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se usa en este documento, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que está siendo tratado.
Como se usa en el presente documento, el término "diluyente" se refiere a compuestos químicos que se usan para diluir un compuesto descrito en el presente documento antes de la administración. También se pueden usar diluyentes para estabilizar los compuestos descritos en este documento.
Como se usa en este documento, el término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente de un compuesto descrito en este documento que se administra y que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se divulga en el presente documento que se requiere para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Se puede determinar una cantidad "eficaz" apropiada en cualquier caso individual usando técnicas tales como un estudio de aumento de dosis. Solo a modo de ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención puede estar en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, o de aproximadamente 0.1 mk/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día.
1. Proteínas quinasas humanas
Los compuestos de la presente invención se seleccionaron frente al panel de quinasa e inhibieron la actividad de al menos una quinasa en el panel. Los ejemplos de quinasas incluyen, pero no se limitan a, SYK y formas mutantes del mismo.
Los compuestos descritos en el presente documento son inhibidores de la actividad de quinasa SYK y tienen un beneficio terapéutico en el tratamiento de trastornos asociados con una actividad quinasa inapropiada, en particular en el tratamiento y prevención de estados patológicos mediados por quinasas, incluida la quinasa SYK. Por lo tanto, se proporcionan procedimientos para regular y, en particular, inhibir cascadas de transducción de señales en las que una quinasa desempeña un papel. El procedimiento generalmente implica administrar a un sujeto o poner en contacto una célula que expresa la quinasa con una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, un profármaco o una sal, un hidrato, un solvato, un N-óxido y/o una composición aceptable del mismo, para regular o inhibir la cascada de transducción de señales. Los procedimientos también se utilizan para regular y, en particular, inhibir procesos posteriores o respuestas celulares provocadas por la activación de la cascada de transducción de señales de quinasa particular. Los procedimientos también se practican en contextos in vitro o en contextos in vivo como un enfoque terapéutico para el tratamiento o la prevención de enfermedades caracterizadas por, causadas por, o asociadas con la activación de la cascada de transducción de señales dependiente de quinasas.
2. Composiciones farmacéuticas
Para los usos terapéuticos de los compuestos proporcionados en este documento, incluidos los compuestos de Fórmula (I), o sus sales, solvatos, N-óxidos, profármacos o isómeros farmacéuticamente aceptables, dichos compuestos se administran en cantidades terapéuticamente eficaces ya sea solos o como parte de una composición farmacéutica. En consecuencia, se proporcionan aquí composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto proporcionado aquí, incluyendo al menos un compuesto de Fórmula (I), sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, y uno o más vehículos, diluyentes, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Además, dichos compuestos y composiciones se administran individualmente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los procedimientos de administración de tales compuestos y composiciones incluyen, pero no se limitan a, administración intravenosa, inhalación, administración oral, administración rectal, administración parenteral, intravítrea, administración subcutánea, administración intramuscular, administración intranasal, administración dérmica, administración tópica, administración oftálmica, administración bucal, administración traqueal, administración bronquial, administración sublingual o administración óptica. Los compuestos proporcionados en este documento se administran mediante formulaciones farmacéuticas conocidas, que incluyen comprimidos, cápsulas o elixires para administración oral, supositorios para administración rectal, soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral o intramuscular, lociones, geles, pomadas o cremas para administración tópica, y similares.
La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo, entre otros, de la enfermedad indicada, la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto administrado, el modo de administración y el tratamiento deseado. La dosis requerida también variará dependiendo del modo de administración, la condición particular a tratar y el efecto deseado.
Las formas de sal farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables. Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, hidrosulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietilyoduro. Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, dietanolamina, N-metil-D-glucamina, L-lisina, L-arginina, amonio, etanolamina, piperazina y trietanolamina.
Se forma una sal de ácido farmacéuticamente aceptable mediante la reacción de la forma de base libre de un compuesto de Fórmula (I) con un ácido orgánico o inorgánico adecuado que incluye, pero no se limita a, bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico, p-toluensulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalensulfónico tal como ácido 2-naftalensulfónico o hexanoico. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) puede comprender o ser, por ejemplo, una sal bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formiato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato (por ejemplo, 2-naftalenosulfonato) o hexanoato.
Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de la sal de adición de base o la forma de sal de adición de ácido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en forma de sal de adición de ácido puede convertirse en la forma de base libre correspondiente tratándolo con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio y similares). Un compuesto de la invención en forma de sal de adición de base se puede convertir en el ácido libre correspondiente tratándolo con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.).
Los derivados de profármacos de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, para más detalles, véase Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Letters, 1994, 4, 1985).
Los derivados protegidos de los compuestos de la invención pueden prepararse por medios conocidos por los expertos en la técnica. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales por reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereoisómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. La resolución de enantiómeros se puede llevar a cabo usando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, o usando complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen propiedades físicas distintas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidad, reactividad, etc.) y pueden separarse fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diastereómeros pueden separarse mediante cromatografía o mediante técnicas de separación/resolución que se basan en las diferencias de solubilidad. A continuación, se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé lugar a racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet and Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley And Sons, Inc., 1981.
Los vehículos, diluyentes, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen comprimidos (comprimidos recubiertos) hechos, por ejemplo, de colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar, cápsulas (gelatina), soluciones (solución acuosa o acuosa-etanólica), jarabes que contienen las sustancias activas, emulsiones o polvos inhalables (de diversos sacáridos como lactosa o glucosa, sales y mezclas de estos excipientes entre sí) y aerosoles (soluciones que contienen propulsor o de inhalación libre).
Los excipientes que pueden usarse incluyen, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como parafinas (por ejemplo, fracciones de petróleo), aceites vegetales (por ejemplo, aceite de cacahuete o sésamo), alcoholes mono- o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerol), vehículos como polvos minerales naturales (por ejemplo, caolín, arcillas, talco, tiza), polvos minerales sintéticos (por ejemplo, ácido silícico y silicatos altamente dispersos), azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (por ejemplo, lignina, licores de sulfito gastados, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y lauril sulfato de sodio).
Los procedimientos ejemplares para preparar los compuestos de la invención se describen en el presente documento, incluso en los Ejemplos.
En determinadas formas de realización, los compuestos de Fórmula (I) se obtienen mediante:
(a) convertir opcionalmente un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (b) convertir opcionalmente una forma de sal de un compuesto de la invención en una forma no salina; (c) convertir opcionalmente una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (d) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (e) convertir opcionalmente un compuesto no derivatizado de la invención en un derivado de profármaco farmacéuticamente aceptable; y (f) convertir opcionalmente un derivado de profármaco de un compuesto de la invención en su forma no derivatizada.
Ejemplos
La presente invención se ejemplifica adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de compuestos de Fórmula (I) según la invención. Los ejemplos son solo para fines ilustrativos y no pretenden ni deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden realizar variaciones y modificaciones sin cambiar el alcance de la invención.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) y espectrometría de masas (MS) obtenidos para los compuestos descritos en los ejemplos siguientes y los descritos en el presente documento fueron coherentes con los de los compuestos de las fórmulas del presente documento.
Procedimiento de cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS):
1. Las muestras se hacen correr por el sistema Agilent Technologies 6120 MSD con una columna de fase inversa Zorbax Eclipse XDB-C18 (3.5 |j) (4.6 x 50 mm) a temperatura ambiente con un caudal de 1.5 ml/minuto.
2. La fase móvil utiliza disolvente A (agua / ácido fórmico al 0.1%) y disolvente B (acetonitrilo/ácido fórmico al 0.1%): 95%/5% a 0%/100% (A/B) durante 5 minutos.
3. Los espectros de masas (m/z) se registraron usando ionización por electropulverización (ESI).
4. Los datos de ionización se redondearon al número entero más cercano.
Espectros de RMN de protones:
A menos que se indique lo contrario, todos los espectros de RMN 1H se ejecutan en un Mercury 300 MHz de la serie Varian. Todos los protones observados se informan como partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano utilizando abreviaturas convencionales para la designación de picos principales: por ejemplo, s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete) y brs (singlete ancho).
Preparación de 1-(2-cloropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído; Intermedio 1
Figure imgf000025_0001
A una solución de etil 3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (6.4 g, 58.0 mmol) en 60 ml de N,N-dimetilformamida anhidra se le añadió carbonato de potasio (10.8 g, 77.8 mmol) y 2,4-dicloropirimidina (8.64 g, 58.0 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente controlando la reacción con LC-MS o cromatografía en capa fina (TLC). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera (x2). La capa orgánica recogida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró al vacío. La fracción resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de heptanos y acetato de etilo para producir el intermedio 1 deseado en forma de un sólido blanco (5.47 g, 42%); MS (ESI) m/z 223 [M+H]+, RMN 1H (300 MHz, CDCla) 810.06 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 5.4 Hz), 2.59 (s, 3H).
Procedimiento 1; (S)-ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1 -il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil- 1H-indol-3-il)metanona; Compuesto 1
Figure imgf000026_0001
a) Pd(OAc)2 , Xantphos, K2CO3, Dioxano, b) (S)-isoxazolidin-4-ol clorhidrato, NaBH(OAc)3, Et3N, DCM
Preparación de (3-metil-1-(2-(1 -metil-1H-indol-5-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metanol; Intermedio 2
Figure imgf000026_0002
Intermedio 1 Intermedio 2
Se cargó un matraz de fondo redondo con 1-(2-cloropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (400 mg, 1.78 mmol), (5-amino-1-metil-1H-indol-3-il)(ciclopropil)metanona (385 mg, 1.0 equiv.), carbonato de potasio (0.74 g, 3.0 equiv.), acetato de paladio (20 mg, 0.05 equiv.), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (Xantphos, 100 mg, 0.1 equiv.) y 40 ml de dioxano anhidro. Después de desgasificar mediante burbujeo de nitrógeno, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 12 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua para formar sólidos. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua seguido de acetato de etilo para dar un polvo marrón (430 mg, 60%). Los sólidos recolectados se secaron al vacío y luego se usaron en el siguiente paso sin purificación adicional; MS (ESI) m/z 401 [M+H]+.
Preparación de of(S)-ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)metanona; Compuesto1
Figure imgf000027_0001
Intermedio 2 Compuesto 1
A una suspensión de intermedio 2 (500 mg, 1.14 mmol), clorhidrato de (S)-isoxazolidin-4-ol (220 mg, Tetrahedron Lett., 2006, 47, 7635-7639) y trietilamina (0.79 ml) en 10 ml de diclorometano y 10 ml de N,N-dimetilacetamida (DMAC), se añadieron NaBH(OAc)3 (730 mg, 3.42 mmol) a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron al vacío. Se extrajo con diclorometano (x3). Las capas orgánicas recogidas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentraron al vacío. La fracción resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH) para dar 270 mg (50%) del compuesto 1 deseado en forma de un sólido amarillo pálido; MS (ESI) m/z 474 [M+H]+, r Mn 1H (300MHz, DMSO-da) 89.85(s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 9.0Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.13 (d, J=5.4Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.94 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 0.92 (d, J=6.0Hz, 2H).
Procedimiento 2: Preparación de (S)-1-(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)-2-metilpropan-1-one; Compuesto 2
Figure imgf000027_0002
Preparación de 1-(5-(4-cloropirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)-2-metilpropan-1-ona; Intermedio 5
Figure imgf000028_0001
A una solución de N-(3-isobutiril-1-metil-1H-indol-5-il)formamida (450 mg, 1.84 mmol) en THF anhidro (3 ml) y DMF anhidro (3 ml) se añadió NaH de 60 % (228 mg, 5.52 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C. A esto se le añadió 4-cloro-2-(metilsulfonil) pirimidina (466 mg, 2.43 mmol) y luego se agitó durante 2 horas. La inactivación de la reacción mediante la adición de hielo y una solución de 2 N de hidróxido de sodio (2 ml) dio como resultado la precipitación de sólidos de color marrón. Se agregaron 20 ml adicionales de agua para completar la formación de sólidos. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se enjuagaron con agua y se secaron al vacío para proporcionar el intermedio 5 deseado en forma de un sólido marrón (542 mg, 89%); MS (ESI) m/z 329 [M+H]+.
Preparación de 1-(2-(3-isobutyril-1-metil-1H-indol-5-ilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazole-4-carbaldehide; Intermedio 6
Figure imgf000028_0002
A una solución de 3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (273 mg, 2.48 mmol) en DMF anhidra (5 ml) se le añadió NaH al 60% (130 mg, 3.25 mmol) a 0°C. Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, se enfrió a 0°C. A esto se le añadió el intermedio 5 (542 mg, 1.65 mmol) y luego se agitó durante 6 horas a 60°C. La neutralización de la reacción mediante la adición de hielo y 20 ml de agua dio como resultado la precipitación de sólidos de color marrón. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se enjuagaron con agua y se secaron al vacío para proporcionar el intermedio 6 deseado en forma de un sólido marrón (424 mg, 80%); MS (ESI) m/z 403 [M+H]+.
Figure imgf000028_0003
Intermedio 6 Compuesto 2
A una suspensión del Intermedio 6 (200 mg, 0.5 mmol), clorhidrato de (S)-isoxazolidin-4-ol (95 mg, 0.75 mmol) y trietilamina (0.4 ml) en 10 ml de diclorometano, se añadió NaBH(OAc)3 (0.32 g, 1.5 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y luego se eliminaron los volátiles al vacío. El residuo resultante se extrajo con diclorometano y se lavó con salmuera. La capa orgánica recogida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH) para producir el Compuesto No. 2 deseado en forma de un sólido amarillo pálido (178 mg, 75%); MS (ESI) m/z 476 [M+H]+, RMN 1H (300MHz, CDCI3) 89.21 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 3H), 4.71-4.73 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.81 (m, 1H), 3.01-3.17 (m, 1H), 2.42-3.00 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Procedimiento 3: Preparación de 1-((1-(2-(3-cloro-1,2-dimetil-1H-indol-5-ilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)azetidin-3-ol; Compuesto 31
Figure imgf000029_0001
Preparación de 1-(2-(3-cloro-1,2-dimetil-1H-indol-5-ilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazole-4-carbaldehide; Intermedio 3
Se cargó un matraz de fondo redondo con 1-(2-cloropirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (574 mg, 2.58 mmol), 2-cloro-1,3-dimetil-1H-indol-5-amina (502 mg, 1.0 equiv.), carbonato de potasio (1.1 g, 3.0 equiv.), acetato de paladio (58 mg, 0.1 equiv.), Xantphos (298 mg, 0.2 equiv.) y 50 mL de dioxano anhidro. Después de desgasificar mediante burbujeo de nitrógeno, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 horas. Los volátiles se eliminaron al vacío y luego la fracción resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica recogida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró al vacío. La fracción resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH) para dar 467 mg (48%) del intermedio 3 deseado en forma de un sólido amarillo pálido; MS (ESI) m/z 381 [M+H]+.
Preparación de (S)-2-((1-(2-(3-cloro-1,2-dimetil-1H-indol-5-ilamino)pirimidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil)isoxazolidin-4-ol; Compuesto 31
Figure imgf000029_0002
Intermedio 3 Compuesto 31
A una suspensión de Intermedio 3 (190 mg, 0.5 mmol), clorhidrato de (S)-isoxazolidin-4-ol (95 mg, 0.75 mmol) y trietilamina (0.4 mL) en 10 mL de diclorometano se añadió NaBH(OAc)3 (0.32 g, 1.5 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y luego se inactivó con NaOH de 1N. Se extrajo con acetato de etilo y se lavó dos veces con salmuera. La capa orgánica recogida se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH) para producir el Compuesto No. 31 deseado en forma de un sólido amarillo pálido (159 mg, 70%); MS (ESI) m/z 454 [M+H]+. RMN 1H (300MHz, CDCh) 88.43 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.14-7.16 (m, 3H), 4.73 (brs, 1H), 4.23 (brs, 1H), 3.92-3.96 (m, 2H), 3.84 (brs, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.25 (brs, 1H), 2.73 (brs, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H
Preparación del compuesto 4 al compuesto 30 y del compuesto 32 al compuesto 34
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar al descrito para preparaciones de Compuesto No. 1 (Procedimiento I), Compuesto No. 2 (Procedimiento 2) o Compuesto No. 31 (Procedimiento 3) usando el pirimidinil aldehído sustituido con 2-amino apropiado y la amina apropiada con o sin base mediante aminación reductora.
(S)-2,2-difluoro-1-(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)etanona; Compuesto 4
Figure imgf000030_0001
MS (ESI) m/z 484 [M+H]+.
(S)-etil 3-acetil-5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-1-carboxilato; Compuesto 5
Figure imgf000030_0002
MS (ESI) m/z 505 [M+H]+.
(S)-ciclopropil(1-etil-5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona; Compuesto 6
Figure imgf000030_0003
MS m/z : 488 (M+H)+, RMN 1H (300MHz, CDCI3) 89.19 (brs, 1H), 8.96 (brs, 1H), 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.20-7.31 (m, 1H), 4.68-4.72 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06-4.10 (m, 2H), 3.93-3.99 (m, 1H), 3.78­ 3.80 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 1H), 2.95-2.97 (m, 1H), 2.42-2.46 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.27 (m, 2H), 0.92-0.96 (m, 2H).
(S)-2,2,2-trifluoro-1-(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)etanona; Compuesto 7
Figure imgf000031_0001
MS m/z : 488 (M+H)+, RMN 1H (300MHz, DMSO-da) 59.93 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.17 (d, J = 5.4Hz, 1H), 5.16(s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.07 (brs, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.73(m, 1H), 2.29 (s, 3H).
(S)-ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxMsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1 -isopropil-1H-indol-3-il)metanona;Compuesto 8
Figure imgf000031_0002
MS m/z : 502 (M+H)+, RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) 59.81 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.0 1(s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.4Hz, 1H), 5.10-5.31(m, 1H), 4.79-4.83(m, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 3.91(d, J = 12.6Hz, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 2.71-2.90 (m, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.29 (s, 3H, CH3), 1.55(d, J = 6.6Hz, 6H), 1.02-1.04 (m, 2H), 0.90-0.92 (m, 2H).
(S)-1-(5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)etanona; Compuesto 9
Figure imgf000031_0003
MS m/z : 448 (M+H)+.
(R)-2,2-difluoro-1-(5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)etanona; Compuesto 10
Figure imgf000031_0004
MS m/z : 484 (M+H)+.
(R)-ciclopropil(l -etil-5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona; Compuesto 11
Figure imgf000032_0001
MS m/z : 488 (M+H)+, RMN 1H (300MHz, CDCI3) 89.16 (brs, 1H), 8.94 (brs, 1H), 8.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.21-7.54 (m, 2H), 4.71 (brs, 1H), 4.22 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.06-4.11 (m, 2H), 3.98 (brs, 1H), 3.76-3.78 (m, 1H), 3.19 (brs, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 2.44-2.47 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20-1.25 (m, 2H), 0.92-0.96 (m, 2H).
(S)-cidopropil(5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona; Compuesto 12
Figure imgf000032_0002
MS m/z : 460 (M+H)+. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) 812.00 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.18 (d, J = 5.4Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.2 1(m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.04 (m, 2H), 0.90(s, 2H).
ciclopropil(1 -etil-5-(4-(4-((4-hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona: Compuesto 13
Figure imgf000032_0003
MS m/z : 502 (M+H)+. RMN 1H (300MHz, CDCI3) 89.20 (brs, 1H), 8.97 (brs, 1H), 8.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22-7.34 (m, 2H), 4.24 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.10-4.14 (m, 2H), 3.87 (brs, 2H), 3.10-3.17 (m, 1H), 2.97­ 3.02 (m, 1H), 2.44-2.50 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.58 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.27-1.29 (m, 2H), 0.93-0.98 (m, 2H).
ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)metanona; Compuesto 14
Figure imgf000033_0001
MS m/z : 488 (M+H)+. RMN 1H (300MHz, CDCI3) 59.23 (brs, 1H), 8.99 (brs, 1H), 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H) 3.99-4.14 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.16-3.19 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.44-2.47 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.45(s, 3H), 1.17-1.26 (m, 2H), 0.92-0.96 (m, 2H).
(S)-ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxMsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-3-il)metanona; Compuesto 15
Figure imgf000033_0002
MS m/z : 542 (M+H)+. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) 59.86 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.4Hz, 1H), 5.32 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.98 (m, 2H).
ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-3-il)metanona; Compuesto 16
Figure imgf000033_0003
MS m/z : 556 (M+H)+. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) 59.87(s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (d. J = 5.4Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.4Hz, 1H), 5.35 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.89 (brs, 1H), 3.62 (brs, 1H), 3.00 (brs, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 2H), 0.95 (m, 2H).
(S)-1-(5-(5-doro-4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoroetanona; Compuesto 17
Figure imgf000033_0004
MS m/z : 536 (M+H)+.
(S)-2,2,2-trifluoro-1-(5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)etanona; Compuesto 18
Figure imgf000034_0001
MS m/z : 516 (M+H)+.
(S)-cidopropil(5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)metanona; Compuesto 19
Figure imgf000034_0002
MS m/z : 488 (M+H)+.
(S)-ciclopropil(l -etil-5-(5-fluoro-4-(4-((4-hidroxiisoxazoMdin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1 -il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona; Compuesto 20
Figure imgf000034_0003
MS m/z : 506 (M+H)+.
(S)-cidopropil(1-etil-5-(5-fluoro-4-(3-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona; Compuesto 21
Figure imgf000034_0004
MS m/z : 505 (M+H)+.
(S)-ciclopropil(1 -etil-5-(4-(4-((4-hidroxMsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1 -il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona; Compuesto 22
Figure imgf000035_0001
MS m/z : 502 (M+H)+.
(S)-ciclopropil(1-(2-fluoroetil)-5-(4-(4-((4-hidroxMsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1 -il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona; Compuesto 23
Figure imgf000035_0002
MS m/z : 506 (M+H)+.
ciclopropil(1-(2-fluoroetil)-5-(4-(4-(((S)-4-hidroxMsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-2-ilamino)indolin-3-il)metanona; Compuesto 24 (que no está en el alcance de la presente invención)
Figure imgf000035_0003
MS m/z : 508 (M+H)+.
(S)-ciclopropil(5-(4-(3-ciclopropil-4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-1 -il)pirimidin-2-ilamino)-1-etil-1H-indol-3-il)metanona; Compuesto 25
Figure imgf000035_0004
MS m/z : 514 (M+H)+. RMN 1H (300MHz, CDCI3) 89.14 (s, 1H) 8.97 (s, 1H) 8.37(d, J = 5.4Hz, 1H) 7.92 (s, 1H), 7.20­ 7.38 (m, 4H) 4.60-4.70 (m, 1H) 4.17-4.29 (m, 4H) 4.04-4.10 (m, 1H) 3.80-3.88 (m, 1H) 3.19-3.23 (m, 1H) 2.84-2.90 (m, 1H) 2.40-2.50 (m, 2H) 1.58-1.61 (m, 3H) 1.25-1.30 (m, 2H) 0.93-0.98 (m, 6H).
(S)-2-((3-metil-1-(2-(1-metil-3-(metilsulfonil)-1H-indazol-5-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)isoxazolidin-4-ol: Compuesto 26
Figure imgf000036_0001
MS m/z : 485 (M+H)+.
RMN 1H (300MHz, DMSO-da) 810.10 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.3Hz), 7.67 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.4Hz, 1H), 5.25 (brs, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.17 (brs, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.88 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
(S)-ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazoMdin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-3-il)metanona; Compuesto 27
Figure imgf000036_0002
MS m/z : 538 (M+H)+. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) 810.02 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.4Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.98 (s, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.12 (m, 2H), 1.02 (m, 2H).
cidopropil(5-(4-(4-((4-hidroxi-4-metilmorfolino)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)metanona; Compuesto 28
Figure imgf000036_0003
MS m/z : 502 (M+H)+. RMN 1H (300MHz, CDCI3) 88.89 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.31 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.85 (s, 3H) 3.70-3.79 (m, 3H), 3.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.16­ 1.20 (m, 2H), 0.89-0.93 (m, 2H).
(S)-ciclopropil(1 -etil-5-(4-(3-((4-hidroxMsoxazolidin-2-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona; Compuesto 29
Figure imgf000036_0004
MS m/z : 487 (M+H)+. RMN 1H (300MHz, CDCI3) 88.94 (s, 1H), 8.30 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 6.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.71 (brs, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13-4.15 (m, 2H), 3.79-3.85 (m,, 2H), 3.20 (brs, 1H), 2.85 (brs, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26­ 1.28 (m, 2H), 0.88-0.96 (m, 2H).
(S)-ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazoMdin-2-il)metil)-1H-pirazol-1 -il)pirimidin-2-Mamino)-1-metil-1H-indol-3-il)metanona; Compuesto 30
Figure imgf000037_0001
MS m/z : 460 (M+H)+. RMN 1H (300MHz, CDCI3) 89.21 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.42 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.22 (s, 1H) 4.70(s, 1H), 4.25 (brs, 1H), 4.23 (d, 2H), 4.10 (brs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.19(brs, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.24 (d, 2H), 0.92 (m, 2H).
(S)-ciclopropil(l -(2-fluoroetil)-5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-1 -il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona; Compuesto 32
Figure imgf000037_0002
MS m/z : 492 (M+H)+.
(S)-ciclopropil(l -(2,2-difluoroetil)-5-(4-(4-((4-hidroxMsoxazolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona; Compuesto 33
Figure imgf000037_0003
MS m/z : 510 (M+H)+.
(S)-ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-1 -il)pirimidin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-3-il)metanona; Compuesto 34
Figure imgf000037_0004
MS m/z : 528 (M+H)+.
Ensayos biológicos
1. Ensayo de inhibición de quinasa
Se ensayaron los compuestos de la presente invención para medir su capacidad para inhibir una tirosina quinasa del bazo (SYK).
La tirosina quinasa de bazo (SYK) es un miembro de la familia SYK de tirosina quinasas que son tirosina quinasas citoplásmicas no receptoras que comparten un dominio SH2 dual característico separado por un dominio enlazador. SYK desempeña un papel en la transmisión de señales desde una variedad de receptores de superficie celular, incluidos CD74, receptor Fc e integrinas. La función anormal de SYK se ha implicado en casos de artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (LES) y neoplasias malignas hematopoyéticas como el linfoma no Hodgkin, incluido el linfoma difuso de células B grandes. Se sabe que varios virus transformantes, como el virus de Epstein Barr, el virus de la leucemia bovina y el virus del tumor mamario de ratón, contienen "motivos de activación de tirosina inmunorreceptores" (ITAM) que conducen a la activación de SYK.
Procedimientos
Inhibición de la actividad enzimática de la quinasa SYK
Los compuestos de la invención se diluyeron inicialmente a 10 mM en DMSO al 100% (CALBIOCHEM ™) para su almacenamiento y se transformaron en una solución reguladora de pH de quinasa para crear una concentración de compuesto que variaba entre 1 uM y 10 uM. Se distribuyeron diluciones en serie de los compuestos de la invención en una placa de 96 pocillos (GREINER BIOSCIENCES™) a 6 pl cada una. Se diluyeron SYK humanas de longitud completa purificadas (CARNA BIOSCIENCES™) en regulador de pH de quinasa y se añadieron a las soluciones del compuesto y se preincubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadió ATP (TEKNOVA™) de Km (15 uM) y solución de sustrato (sustratos de fabricación sugeridos de PerkinElmer™, péptido Ulight™ -TK para SYK) (12 uL cada uno) a los pocillos que contienen la solución de compuesto y la enzima. La mezcla de reacción se incubó durante 1 hora. Después de la incubación, se añadió la solución de parada preparada con EDTA, agua y regulador de pH de detección Lance (PERKINELMER™) (12 pl cada uno) para detener la fosforilación. Tras la adición de la solución de parada y 5 minutos de agitación, se añadió la solución de detección que contenía el anticuerpo marcado con europio (sustratos de fabricación sugeridos de PerkinElmer™, PT66 para SYK), agua y regulador de pH de detección Lance (12 pL cada uno) a la mezcla de reacción y se incubó de nuevo durante 50 minutos. La fosforilación del sustrato fue función de la emisión de 665 nm medida después de la adición de la solución de detección y 50 minutos de incubación.
Resultados
Los compuestos de Fórmula (I) exhibieron propiedades farmacológicas útiles. Como se usa en el presente documento, una forma de describir la potencia de la actividad inhibidora (nM) es un valor de la actividad inhibidora al 50% (IC50). El compuesto de referencia, R406 (forma activa de R788, Rigel Pharmaceutical Inc.) se usó para SYK para juzgar la actividad inhibidora de los compuestos de Fórmula (I).
La Tabla 2 ilustra la inhibición de SYK por los compuestos representativos de Fórmula (I).
Tabla 2. Actividad de inhibición de SYK
Figure imgf000038_0001
Como se muestra en la Tabla 2, el compuesto de referencia, R406, es multipotente, lo que sugiere que no hay selectividad a través de la quinasa, mientras que los compuestos de la presente invención muestran mejor potencia y mejor selectividad que R406.
2. Ensayo de liberación del factor de necrosis tumoral (TNF)-a
Para abordar la potencia celular de los compuestos de fórmula (I), se midió la producción de TNF-a en el tratamiento de una serie de concentraciones de inhibidor de SYK en células THP-1. El experimento indica qué tan bien el inhibidor de SYK inhibe de forma potente su quinasa SYK diana en la célula, lo que conduce a la inhibición de citocinas inflamatorias, incluido el TNFa, que causa diversas enfermedades inflamatorias y otras enfermedades.
Procedimientos
Para el ensayo de liberación de TNF-a dependiente de SYK (es decir, mediante estimulación con IgG), se obtuvieron células THP-1 derivadas de células monocíticas humanas de la American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Esta línea celular se mantuvo con un medio del Roswell Park Memorial Institute (RPMI) (GIBCO) que contenía suero bovino fetal al 10% (FBS; GIBCO) y una solución al 0.05 mM de 2-mercaptoetanol. Las células THP-1 se sembraron a 1x 105 células/100 pl/pocillo en una placa de cultivo de 96 pocillos revestida con IgG humana (10 ng/pocillo, INVITROGEN) y después se añadió el compuesto diluido en serie. Después de un período de incubación de 18 horas a 37 °C, se recogieron los sobrenadantes para la determinación del nivel de TNF-a mediante un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA), y las células restantes se sometieron a un ensayo de MTT (sal amarilla de tetrazolio) para determinar los efectos citotóxicos del compuesto. El valor de IC50 del compuesto de prueba se calculó en Gradpad Prism 5 a menos que se especifique lo contrario.
Resultados
Los compuestos de Fórmula (I) exhibieron propiedades farmacológicas útiles. Como se usa en este documento, el control usado sin la presencia de un inhibidor indica inhibición de la liberación de TNF-a en la IC50.
La mayoría de los compuestos de Fórmula (I) exhibieron una inhibición más fuerte que el control de R406 de una manera dependiente de SYK (por ejemplo, estimulación de IgG). Los datos de inhibición (valor IC50) de los compuestos representativos de Fórmula (I) de la presente invención se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3. Inhibición de la liberación de TNF-a inhibiendo la ruta dependiente de SYK con los compuestos re resentativos^ de Fórmula I.
Figure imgf000039_0001
3. Modelo celular para el lupus eritematoso sistémico (LES)
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune inflamatoria crónica y puede afectar a varios órganos y sistemas. Se caracteriza por una alta producción de autoanticuerpos contra compuestos nucleares. Los TLR7/8/9 son responsables del reconocimiento de ácidos nucleicos y desencadenan respuestas proinflamatorias a través de la activación de NK-kappaB y la producción de IFN tipo I, creando un puente entre el sistema inmunológico innato y el adaptativo. La vía de señalización de TLR9 se adoptó para el modelo de LES celular usando células B periféricas humanas para probar la potencia del inhibidor de SYK de Fórmula (I).
Procedimientos
Se adquirieron células CD19+ B periféricas humanas de un donante adulto sano en Sanguine Biosciences (Sherman Oaks, CA). Se cultivaron células B en placas de 96 pocillos con medio RPMI 1640 completo (Corning, Tewksbury, MA) suplementado con FBS al 10% inactivado por calor (Life Technologies, Grand Island, NY) y penicilina/estreptomicina (Corning). Las células B se estimularon con ODN2006 de 1 pM (InvivoGen, San Diego, CA) y IFNa de 20 ng/ml (PBL Assay Science, Piscataway, NJ) durante 3 días para crecimiento de células B mediado por por el receptor-9 de tipo toll (TLR-9). Para diferenciar las células B na'íve en células plasmáticas, las células B periféricas se diferenciaron con ODN2006 de 50 nM e IL-2 de 10 ng/ml en presencia de diversas concentraciones de inhibidores de SYK durante 6 días. Se recogieron los sobrenadantes del cultivo y se midió la producción de IgM e IgG usando el kit ELISA de IgM o IgG humana (BioLegend).
Resultados
Los compuestos No. 1 y 30 exhibieron una potente inhibición de la producción de IgG e IgM mediante la inhibición de TLR9 estimulada por ODN2006 e IFNa. Los datos de inhibición (valor IC50) del compuesto No. 1 y 30 se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4. Inhi i i n l r i n inm n l lin n l l B humanas.
Figure imgf000040_0001
4. Artritis inducida por colágeno (CIA): modelos de eficacia preclínica
El modelo de ratón CIA se indujo en ratones DBA/1J (Japan Charles River Breeding Laboratories, Kanagawa, Japón) con 5 a 6 semanas de edad. Los animales se mantuvieron a una temperatura de 20±5 °C y una humedad relativa de 40-60%.
Se emulsionó colágeno bovino tipo II (CII, 2 mg/ml disuelto en ácido acético de 0.05 M, Chondrex, Redmond, WA) en volúmenes iguales de adyuvante completo de Freund (4 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis cepa H37Ra; Chondrex, Redmond, WA). El día 0, los ratones se inmunizaron por vía intradérmica en la base de la cola con 100 pg de colágeno bovino de tipo II emulsionado en adyuvante completo de Freund. El día 21, todos los ratones fueron reforzados con una inyección intraperitoneal de 100 pg de colágeno tipo II.
Procedimiento: administración oral del compuesto.
Se usaron los compuestos 1, 6 y R788 (referencia, profármaco R406) para este experimento. Estos compuestos se disolvieron en una solución de NMP/ciclodextrina al 20%/PEG4005:45:50 y se filtraron mediante un filtro de membrana de 0.25 pM. Todas las sustancias de ensayo se administraron una vez al día a 30 mg/kg/día mediante sonda oral durante 3 semanas.
Procedimiento: puntuación de ratones CIA
La aparición gradual de la artritis normalmente comienza aproximadamente 3 semanas después de la inmunización inicial. La progresión de la CIA se evaluó mediante la puntuación macroscópica de las patas a intervalos de 3 días. El edema y la hinchazón de cada pata se puntuó visualmente como se describió anteriormente, utilizando una escala de 0-4, donde 0 = sin anomalías visibles, 1 = enrojecimiento leve o hinchazón de la muñeca o hasta tres dedos inflamados, 2 = más de tres dedos inflamados o enrojecimiento e hinchazón moderados del tobillo o la muñeca, 3 = inflamación grave del tobillo y la muñeca, 4 = inflamación extensa del tobillo y la muñeca, incluidos todos los dedos. Por lo tanto, se calculó la puntuación de cada ratón para las cuatro extremidades (puntuación total máxima de 16 para cada ratón) (Courtenay JS, Dallman MJ, Dayan AD, et al., Immunisation against heterologous type II collagen induces arthritis in mice, Nature, 1980, 283, 666-668)
Se consideró que había artritis si la puntuación era > 2. La puntuación ciega fue realizada por cuatro observadores independientes. En este estudio, los datos se calcularon mediante la siguiente ecuación.
% de actividad antiartrítica = [puntuación artrítica del grupo del compuesto de ensayo / puntuación artrítica del grupo tratado con vehículo] * 100
Resultados
Los compuestos de fórmula (I) exhibieron propiedades farmacológicas útiles. Como se usa en este documento, el control usado sin la presencia de un inhibidor indica índice CIA.
En determinadas formas de realización, los compuestos de Fórmula (I) exhibieron una inhibición más fuerte que el control de R788. Específicamente, el Compuesto No. 1 de la presente invención exhibió una inhibición más fuerte en el fenotipo de artritis indicado por CIA que los exhibidos por R788.
Figure imgf000041_0001
Aunque esta invención se ha mostrado y descrito particularmente en formas de realización de ejemplo de la misma, los expertos en la técnica entenderán que se pueden realizar diversos cambios en la forma y detalles sin apartarse del alcance de la invención abarcada por las reivindicaciones adjuntas.
5. Modelo celular para el linfoma difuso de células B grandes
Varias líneas de evidencia apoyan el papel de las señales de supervivencia mediadas por el receptor de células B (BCR) en ciertas neoplasias malignas de células B tales como linfomas no Hodgkin (NHL), incluido el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). Los componentes de la vía de señalización del receptor de células B (BCR) representan dianas de tratamiento prometedoras en el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y tumores de células B adicionales. Con el fin de abordar si el inhibidor de SYK de los compuestos de fórmula (I), se midió la viabilidad celular de las células del linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) en el tratamiento de una serie de concentraciones de inhibidor de SYK. El experimento indica si el inhibidor de SYK inhibe la proliferación de células DLBCL.
Procedimientos
Las células DLBCL, SUDHL4, SUDHL6 y OCI-LY1 derivadas de células monocíticas humanas se obtuvieron de la American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA, EE.UU.) o DSMZ (Brunswick, Alemania). Estas líneas celulares se mantuvieron con el protocolo sugerido por el proveedor. Las células SUDHL4, SUDHL6 y OCI-LY1 se sembraron a 1x 105 células/100 pl/pocillo en una placa de cultivo de 96 pocillos, y luego se añadió el compuesto diluido en serie. Después de un período de incubación de 72 horas a 37 °C, las células se sometieron a un ensayo ATPLite (PerkinElmer) para determinar los efectos citotóxicos del compuesto. El valor de IC50 del compuesto de prueba se calculó en Gradpad Prism 5 a menos que se especifique lo contrario.
Resultados
Los compuestos No. 1 y 30 exhibieron una potente inhibición de la proliferación de SUDHL4, SUDHL6 y OCI-LY1. Los datos de inhibición (valor IC50) de los compuestos representativos de Fórmula (I) de la presente invención se muestran en la Tabla 6.
T l . Inhi i i n l r lif r i n l l DLB L
Figure imgf000041_0002

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000042_0001
en la cual:
R1, R2, R3, R4, R56, R6a, R6b, X e Y son como se describen en el presente documento:
X es CH o N;
Y es C o N;
cuando Y es N, R2 está ausente;
R1 se selecciona de H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, C(O)OR7 o S(O)2R7, en el que el alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo u OR7;
R2 se selecciona de H, halógeno o alquilo de C1-C4, en donde el alquilo de C1-C4 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
R3 se selecciona de H, halógeno, C(O)R7 o S(O2)R7;
R4 se selecciona de H, halógeno, alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C7 , en el que alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C7 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, amino, hidroxilo, alcoxi o haloalquilo;
R5 se selecciona de H, halógeno, alquilo de C1-C6 y cicloalquilo de C3-C7, en el que alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C7 está opcional e independientemente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi o haloalquilo;
R6a se selecciona de H, halógeno, hidroxilo, CN, CH2OH, NH2 , alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, OR7, NR7R7, NHR7 o NHC(O)R7;
R6b se selecciona de H, CH2OH, CH2NH2 y alquilo de C1-C6 ;
R7 se selecciona independientemente de alquilo de C1-C6 , cicloalquilo de C3-C7 , fenilo o haloalquilo, en el que el alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, fenilo o haloalquilo está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre fenilo, cicloalquilo, alquilo, halógeno, amino e hidroxilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoroetilo, etilcarboxilo, metilsulfonilo o ciclopropilmetilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona entre acetilo, propionilo, ciclopropilcarbonilo, fluorometilcarbonilo, difluorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, ciclopropanosulfonilo, bencenosulfonilo o p-toluensulfonilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 se selecciona de H, F, Cl, Br, CH3, CF3 , etilo o ciclopropilo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5se selecciona de H, Cl, Br, CH3, CF3 , etilo, isopropilo o ciclopropilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en
(S)-cidopropil(5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-1-(5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)-2-metilpropan-1-ona;
(S)-2,2,2-trifluoro-1-(5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)etanona;
(S)-2,2-difluoro-1-(5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)etanona;
(S)-etil 3-acetil-5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indole-1-carboxilato;
(S)-cidopropil(1-etil-5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-2,2,2-trifluoro-1-(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)etanona;
(S)-ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-isopropil-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-1-(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)etanona;
(R)-2,2-difluoro-1-(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)etanona;
(R) -ciclopropil(1-etil-5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S) -ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
ciclopropil(1-etil-5-(4-(4-((4-hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-3-il)metanona;
ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-1-(5-(5-cloro-4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoroetanona;
(S)-2,2,2-trifluoro-1-(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)etanona;
(S)-ciclopropil(5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-ciclopropil(1-etil-5-(5-fluoro-4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-ciclopropil(1-etil-5-(5-fluoro-4-(3-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-ciclopropil(1-etil-5-(4-(4-((4-hidroxiisoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-5-metilpirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-cidopropil(1-(2-fluoroetil)-5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-cidopropil(5-(4-(3-cidopropil-4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-etil-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-2-((3-metil-1-(2-(1-metil-3-(metilsulfonil)-1H-indazol-5-ilamino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)metil)isoxazolidin-4-ol; (S)-cidopropil(5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-(metilsulfonil)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-cidopropil(1-etil-5-(4-(3-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-4-metil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-cidopropil(5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-cidopropil(1-(2-fluoroetil)-5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona;
(S)-cidopropil(1-(2,2-difluoroetil)-5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1H-indol-3-il)metanona; y
(S)-cidopropil(5-(4-(4-((4-hidroxNsoxazolidin-2-il)metil)-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-3-il)metanona;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables.
8. Uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que pueden tratarse por inhibición de la enzima SYK.
9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de una afección autoinmune, enfermedades inflamatorias y/o trastornos alérgicos.
10. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, para el uso de la reivindicación 9, en el que la afección autoinmune, las enfermedades inflamatorias y/o los trastornos alérgicos se seleccionan entre lupus eritematoso sistémico (LES), lupus discoide (cutáneo), Sjorgens síndrome, granulomatosis de Wegner y otras vasculitis, púrpura trombocitopénica idiopática, arteriosis de células gigantes, glomerulonefritis, rechazo crónico de trasplantes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, asma, asma grave, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, bronquitis, conjuntivitis, psoriasis, esclerodermia, dermatitis (de contacto y alérgica), alergia, rinitis (alérgica), rinoconjuntivitis alérgica, enfermedades ampollosas autoinmunes que incluyen pénfigo y penfigoide, mastocitosis, anafilaxia, urticaria crónica (espontánea), enfermedad de Berger, síndrome de Evans, granulocitopenia, síndrome de Goodpasture, hepatitis, púrpura de Henoch-Schonlein, esclerosis múltiple, anemia inmunohemolítica, anemia hemolítica autoinmune, síndrome de Kawasaki.
11. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, para el uso de la reivindicación 10 en el tratamiento de artritis reumatoide y osteoporosis, enfermedades osteolíticas y osteopenia.
12. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de neoplasias malignas de hemo.
13. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, para el uso de la reivindicación 12, en el que las neoplasias malignas de hemo son linfomas no Hodgkin incluyendo linfomas foliculares (FL), células del manto, linfoma de células de la cápsula, neutropenia, linfoma linfocítico pequeño, linfoma linfocítico crónico, linfoma de Burkitt y difuso de células B grandes y linfoma de células T.
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