KR20160068967A - 치환된 피리미딘 화합물 및 syk 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

치환된 피리미딘 화합물 및 syk 억제제로서의 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20160068967A
KR20160068967A KR1020167013308A KR20167013308A KR20160068967A KR 20160068967 A KR20160068967 A KR 20160068967A KR 1020167013308 A KR1020167013308 A KR 1020167013308A KR 20167013308 A KR20167013308 A KR 20167013308A KR 20160068967 A KR20160068967 A KR 20160068967A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
compound
indol
ylamino
hydroxyisoxazolidin
Prior art date
Application number
KR1020167013308A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102228034B1 (ko
Inventor
이재규
최장식
황해준
송호준
김중호
김세원
고종성
이재상
이태임
최영근
박성호
이인용
서병철
파레쉬 데비다스 살가온칼
정동식
Original Assignee
제노스코
주식회사 오스코텍
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 제노스코, 주식회사 오스코텍 filed Critical 제노스코
Publication of KR20160068967A publication Critical patent/KR20160068967A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102228034B1 publication Critical patent/KR102228034B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

비장 티로신 키나제를 포함하는 키나제를 억제하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 방법이 개시된다. 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 개체에 투여함으로써 키나제-매개 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 또한 개시된다.
[화학식 I]

Description

치환된 피리미딘 화합물 및 SYK 억제제로서의 이의 용도{Substituted pyrimidine compounds and their use as SYK inhibitors}
관련출원
본 출원은 2013년 10월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 61/893,866호를 우선권으로 주장하고, 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이다.
SYK(비장 티로신 키나제)는 증식, 분화 및 포식작용을 포함하는 다양한 세포 반응을 매개하는 활성화된 면역수용체를 신호 다운스트림 사건에 커플링시키는데 관련된 세포내 티로신 키나제이다.
SYK가 신호전달에서 중요한 기능을 수행하는 수용체는, 예를 들어, 비만세포 및 B 세포 상의 IgE(FcεRI) 및 IgG(FcγR1)에 대한 수용체, B-세포 및 T-세포 상의 B-세포 수용체(BCR) 및 T-세포 수용체(TCR), 기도의 상피세포 상의 ICAM1 수용체(ICAM1 R), 자연 살세포, 수지상 세포 및 파골세포 상의 DAP12-수용체, T-헬퍼 세포(Th-17 세포)의 부분모집단 상의 덱틴(dectin) 1-수용체, 뿐만 아니라 호중구, 단핵구 및 대식세포 상의 β1-인테그린, β2-인테그린 및 β3-인테그린에 대한 인테그린 수용체를 포함한다(Ruzza et al., Expert Opin. Ther. Patents, 2009, 19 (10), 1361-1376; Ulanova et al., Expert Opin. Ther., Target., 2005, 9 (5), 901-921; Wang et al., J. Immunol., 2006, 177, 6859-6870; Slack et al., European J. Immunol., 2007, 37, 1600-1612).
다양한 세포 유형에서의 SYK의 다양한 신호전달 경로의 조절곤란 및/또는 오조절은 다수의 질병 및 장애, 예를 들어, 알레르기 비염, 천식, 자가면역 질병, 류머티스 관절염(RA), 골감소증, 골다공증, COPD 및 다양한 백혈병 및 림프종과 관련되어 있다. 본 발명에 의한 SYK 활성의 억제는 SYK 활성과 관련된 많은 질병의 치료를 위한 치료 옵션을 제공할 수 있다.
류머티스 관절염(RA)은 뼈 및 연골의 파괴를 약화시키는 관절의 염증을 특징으로 하는 자가면역 질환이다.
SYK 넉아웃된 마우스로부터의 세포를 이용한 연구는 B 세포 발달을 차단함으로써 특징적인 표현형을 나타내었다(M. Turner et al., Nature, 1995, 378, 298-302; Cheng et al., Nature, 1995, 378, 303-306). 이들 연구 및 다른 연구는 SYK가 B 세포의 분화 및 활성화에 필요한 것을 나타낸다. 따라서, RA 환자에서의 SYK 활성의 억제는 B 세포 기능을 차단하고, 이에 의해 류머티스 인자 생성을 감소시킬 가능성이 있다. B 세포 기능에서의 SYK의 역할에 더하여, Fc 수용체(FcR) 신호전달에서의 SYK 활성에 대한 필요조건은 RA의 치료와 관련이 있다. RA에서의 면역 복합체에 의한 FcR 활성화는 다수의 전염증성 매개체의 방출에 기여하는 것으로 제안되었다.
B 세포 고갈 항체인 항체 리툭시맙(rituximab)에 의한 B 세포 기능을 표적으로 하는 것은 RA와 같은 자가면역 질병을 치료하기 위한 적절한 치료 전략인 것이 입증되었다(Edwards et al., New Eng. J. Med., 2004, 350 (25), 2572-2581). 더욱이, 조혈 구획에서의 SYK의 유전적 결핍은 자가항체-유도 관절염 마우스 모델에서 관절염의 모든 육안적 및 현미경적 징후의 발생을 완전히 차단시켰다. 또한, SYK-/- 돌연변이가 관절주위 골 미란(bone erosion)의 출현을 방지한 것이 입증되었다. 최종적으로, SYK-/- 골수 키메라는 관절 기능의 관절염-유도 손실로부터 완전히 보호되었다(Jakus et al., Arthritis Rheum., 2010, 62 (7), 1899-1910).
SYK 억제제는 또한 만성 염증성 자가면역질환 및 여러 장기 및 시스템에 영향을 줄 수 있는 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 치료에 유용할 수 있다. 여러 연구결과는 T-세포 수용체(TCR) 신호가 SLE를 앓고 있는 환자에서 변형되는 것을 보여주었다(Tsokos GC., N Engl J Med, 2011, 365, 2110-2121). CD3ζ 및 Zap70에 TCR을 통해 신호를 전송하는 대신, FcRγ 및 SYK를 포함하는 대안 경로가 활동하기 시작한다([Krishnan et l., J Immunol., 2008, 181, 8145-8152). FcRγ은 CD3ζ에 형태 및 기능성에서 일치하고 그것은 SLE T 세포에서 일어나며 SYK와 관련되어 있다. 이러한 대안의 FcRγ/SYK 한쌍은 잘 알려져 있는 CD3ζ/Zap70 보다 100배 이상의 효소로의 효능이 있다. 그 결과, 활성화에 따라, SLE T 세포는 높은 세포질 내 칼슘 유출 및 세포질 단백질 티로신 인산화를 나타낸다(Nambiar et al., J. Immunol., 2003, 170, 2871-2876).
SYK 억제제는 또한 암 요법, 특히 헴 악성종양, 특히 비-호지킨 림프종, 예를 들어, 소포(FL), 외투세포, 버킷 및 미만성 거대 B 세포(DLBCL) 림프종에서 유용할 수 있다. SYK는 다양한 원발성 B-림프종 종양 및 B-림프종 세포주에서의 과발현 및/또는 항시적 활성화에 의해 조절곤란화되는 것으로 밝혀졌다. PI3K/AKT 경로, PLD 경로 및 AKT 독립적 신호전달을 통해, SYK는 mTOR(라파마이신의 포유동물 표적)를 활성화시키고, 차례로 B-세포 생존 및 증식을 증가시키는 것으로 공지되어 있다. 시험관내에서 SYK의 억제는 mTOR 활성화를 감소시키고, FL 세포에서 클로누스성(clonicity)을 감소시킨다(Lesux L. et al., Blood, 2006, 108(13), 4156-4162 and Guruajan M. et al., J. Immun., 2007, 178, 111-121).
SYK 억제제는 또한 천식 및 비염의 치료에 유용할 수 있다. 알레르기 비염 및 천식은 비만세포, 호산구, T 세포 및 수지상 세포를 포함하는 다수의 세포 유형을 포함하는 과민성 반응 및 염증 사건과 관련된 질병이다.
SYK는 가교 FcεR1 및 FcγR1 수용체와 관련된 다운스트림 세포 신호를 전달하도록 위치된다. 알레르겐에 대한 노출 후, IgE(FcεR1) 및 IgG(FcγR1)에 대한 고친화성 면역글로불린 수용체는 가교되고, 비만세포 및 다른 세포 유형에서 다운스트림 과정을 활성화시켜, 전염증성 매개체 및 기도 연축유발인자(airway spasmogen)를 방출 시킨다. 예를 들어, 비만세포에서, 알레르겐에 의한 IgE 수용체 가교는 기형성 과립으로부터의 히스타민을 포함하는 매개체의 방출, 뿐만 아니라 염증성 사건을 발생시키는 프로스타글란딘 및 류코트리엔을 포함하는 새로이 합성된 지질 매개체의 합성 및 방출을 발생시킨다.
SYK 억제제는 또한 알레르기 반응에 의해 촉발되는 두드러기의 치료에 유용할 수 있으나, 많은 경우는 불확실한 병인을 갖는다. 급성 및 만성 두드러기는 통상적인 피부 질병이다. 알레르겐-유도 비만 및 IgE 활성화를 통한 호염기 세포 탈과립 반응을 갖는 만성 두드러기 환자에서 많은 병리학적 유사성이 존재한다. 만성 자발적 두드러기 환자의 약 40%는 IgE 또는 FcεR을 표적으로 하는 혈청 IgG 자가-항체를 함유하며, 이들은 비만세포 및 호염기구 탈과립을 통해 히스타민 및 다른 매개체 방출을 유도하는 것으로 생각된다. SYK 억제제는 IgE 매개 FcεR 활성화 후에 신호전달 반응을 억제하고, 다수의 질병에서 만성 소양증과 관련된 것으로 공지된 매개체 방출을 억제한다.
SYK 키나제 활성의 억제제는 또한 미생물 및 알레르겐에 의해 야기되는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)를 치료하는데 있어서 치료적으로 사용될 수 있다. COPD는 폐 기능에서의 연속적 황폐 및 기도의 만성 염증을 특징으로 하고, 이는 모든 종류의 유해 물질에 의해 개시되고 발생되며, 질병 과정의 유지에 기여한다. 세포 수준에서, COPD에서, T 림프구, 호중구, 과립구 및 대식세포의 증식이 특히 존재한다. CD8-양성 림프구의 수에서의 증가는 폐 기능의 손상과 직접적으로 관련된 것으로 공지되어 있다. COPD의 또 다른 특징은 바이러스(예를 들어, 리노바이러스), 또는 박테리아(예를 들어, 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) 및 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis)) 감염을 특징으로 하는 폐 기능에서의 급성 황폐(악화)이다. SYK 키나제 활성의 억제제는 또한 리노바이러스에 의해 야기된 급성 폐 황폐에서 치료적으로 사용될 수 있다.
WO03/057695A1호(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.)에는 SYK 억제 활성을 갖는 신규한 1,6-나프티리딘이 기재되어 있다. 3개의 더욱 최근의 특허 출원 WO2010/015518A2호, WO2010/015520A1호 및 WO2011/092128A1호(Boehringer Ingelheim International GmbH)에는 SYK 억제 활성을 갖는 화합물이 개시되어 있다.
WO04/035604A2호(Millennium Pharmaceuticals, Inc.)에는 인간 SYK 단백질의 구조적 코오디네이트(structural co-ordinate)가 개시되어 있다.
WO2011/134971A1호(Glaxo Group Ltd.)에는 SYK 억제제로서 7-(1H-피라졸-4-일)-1,6-나프티리딘 화합물이 개시되어 있다.
WO2011/144585A1호(F. Hoffmann-La Roche AG)에는 피롤로[2,3-B] 피라진-7-카르복사미드 유도체 및 JAK 및 SYK 억제제로서의 이들의 용도가 개시되어 있다.
그러나, 비장 티로신 키나제(SYK)의 억제제인 화합물을 추가로 확인할 필요가 남아 있다.
발명의 개요
본 발명은 단백질 키나제 SYK(비장 티로신 키나제)에 대한 억제 활성을 나타내는 신규한 화학적 화합물, 이의 제법 및 제형 및 이들의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 (I)로 표현되는 피리미딘 유도체 및 호흡기 호소증상, 알레르기 질병, 뼈감소증, 뼈다공증, 위장병, 자가면역 질병, 염증성 질병 및 말초신경계 또는 중추신경계의 질병, 천식, 알레르기 비염, 류머티스 관절염, 알레르기 피부염 및 COPD, 및 다양한 백혈병 및 림프종, 또는 SYK 활성을 억제함으로써 치료가능한 다른 질환과 같은 질환의 치료를 위한 이들의 용도를 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미체, 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서;
R1,R2,R3,R4,R5,R6a,R6b,X 및 Y는 아래에 기재한 바와 같다:
X는 CH 또는 N이고;
Y는 C, CH 또는 N이고;
n은 1 또는 2이고;
Figure pct00002
는 단일 또는 이중 결합이고, Y가 C인 경우,
Figure pct00003
는 이중 결합이고;
Y가 N 또는 CH이고
Figure pct00004
가 이중 결합인 경우, R2는 부재하고;
R1은 H, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, C(O)OR7 및 S(O)2R7로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 하이드록시 또는 OR7로 임의로 치환되고;
Y가 C이고
Figure pct00005
가 이중 결합이거나, Y가 CH 또는 N이고
Figure pct00006
가 단일 결합인 경우,
R2는 H, 할로, CF3, C1-C4알킬 및 아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C1-C4알킬 또는 아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알킬로 임의로 치환되고,
R3은 H, 할로, C(O)NR7R7, C(O)R7, S(O)mR7 및 S(O)mNR7R7로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 m은 1 또는 2이고;
R4는 H, 할로, C1-C6알킬 및 C3-C7사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C1-C6알킬 또는 C3-C7사이클로알킬은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알킬로 임의로 치환되고;
R5는 H, 할로, C1-C6알킬 및 C3-C7사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C1-C6알킬 또는 C3-C7사이클로알킬은 하나 이상의 할로, 알콕시 또는 할로알킬로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R6a는 H, 할로, 하이드록시, CN, CH2OH, NH2, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, OR7, NR7R7, NHR7 및 NHC(O)R7로 이루어진 군에서 선택되고;
R6b는 H, CH2OH, CH2NH2 및 C1-C6알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R7은 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3­-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3­-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬, 할로, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환된다.
한 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특정 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 정맥내 투여, 피하 투여, 흡입, 경구 투여, 직장 투여, 비경구, 유리체내 투여, 근내 투여, 비내 투여, 피부 투여, 국소 투여, 눈 투여, 안구 투여, 협측 투여, 기관 투여, 기관지 투여, 또는 설하 투여용으로 제형화된다. 다른 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 정제, 환약, 캡슐, 액체, 흡입제, 비내 스프레이 용액, 좌약, 용액, 젤, 에멀젼, 연고, 안구 점적 또는 귀 점적으로 제형화된다.
한 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적 조성물 또는 약제를 세포-증식 질병 또는 질환, 예를 들어, 암을 치료할 필요가 있는 개체에 투여하는 것을 포함하는 세포-증식 질병 또는 질환, 예를 들어, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 세포 증식 질병 또는 질환은, 예를 들어, B-세포 및/또는 T 세포-림프종을 포함한다. 한 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이용하여 암세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 환자에서 SYK-매개 질병, 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약제를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 약학적 조성물을 단백질 키나제를 억제할 필요가 있는 개체에 투여하는 것을 포함하는 단백질 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 단백질 키나제는 SYK 키나제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 단백질 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 SYK, MLK1, 또는 PLK3으로부터 선택된 하나 이상의 키나제 및 관련 돌연변이의 활성을 효과적으로 억제한다. 특정 구체예에서, 단백질 키나제-매개 질병 또는 질환은 염증성 질병 또는 질환, 호흡기 질병 또는 자가면역 질병 또는 질환, 예를 들어, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인성 호흡곤란 증후군(ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기 비염, 건선, 피부경화증, 두드러기, 류머티스 관절염, 다발경화증, 암, 유방암, HIV 관련 질병 또는 전신 홍반 루푸스(SLE)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 제 2의 치료제와 조합된 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 개체에 투여함으로써 키나제-매개 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 키나제-매개 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물의 사용을 통해 효소 활성, 특히 SYK 키나제 활성을 억제하는 방법, 및 특히 키나제 활성의 억제가 질병 결과에 영향을 미칠 수 있는 포유동물의 질병 또는 질병 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태 및 구체예는 하기 설명으로부터 명백해질 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 SYK 키나제 활성을 억제하고, SYK 키나제에 의해 매개되는 질병 및 장애, 예를 들어, 염증성 질병, 예를 들어, 류머티스 관절염, 자가면역 질병, 예를 들어, 전신 홍반 루푸스(SLE), 비염, 암, 예를 들어, 백혈병, 림프종, 및 뼈다공증을 치료하는데 유용한 치환된 피리미딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 그룹을 제공한다. 본 발명은 또한 피리미딘 유도체를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 중 적어도 하나와 이의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 제형을 제공한다. 본 발명은 또한 피리미딘 유도체 화합물의 합성 동안 생성된 유용한 중간체를 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 개별적 입체이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00007
상기 식에서;
R1,R2,R3,R4,R5,R6a,R6b,X 및 Y는 아래에 기재한 바와 같다:
X는 CH 또는 N이고;
Y는 C, CH 또는 N이고;
n은 1 또는 2이고;
Figure pct00008
는 단일 또는 이중 결합이고, Y가 C인 경우,
Figure pct00009
는 이중 결합이고;
Y가 N 또는 CH이고
Figure pct00010
가 이중 결합인 경우, R2는 부재하고;
R1은 H, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, C(O)OR7 및 S(O)2R7로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 하이드록시 또는 OR7로 임의로 치환되고;
Y가 C이고
Figure pct00011
가 이중 결합이거나, Y가 CH 또는 N이고
Figure pct00012
가 단일 결합인 경우,
R2는 H, 할로, CF3, C1-C4알킬 및 아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C1-C4알킬 또는 아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알킬로 임의로 치환되고,
R3은 H, 할로, C(O)NR7R7, C(O)R7, S(O)mR7 및 S(O)mNR7R7로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 m은 1 또는 2이고;
R4는 H, 할로, C1-C6알킬 및 C3-C7사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C1-C6알킬 또는 C3-C7사이클로알킬은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알킬로 임의로 치환되고;
R5는 H, 할로, C1-C6알킬 및 C3-C7사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C1-C6알킬 또는 C3-C7사이클로알킬은 하나 이상의 할로, 알콕시 또는 할로알킬로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
R6a는 H, 할로, 하이드록시, CN, CH2OH, NH2, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, OR7, NR7R7, NHR7 및 NHC(O)R7로 이루어진 군에서 선택되고;
R6b는 H, CH2OH, CH2NH2 및 C1-C6알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R7은 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3­-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3­-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬, 할로, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환된다.
특정 구체예에서, R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 에틸카르복실, 메틸설포닐, 아릴알킬 또는 사이클로프로필메틸로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 구체예에서, Y는 C 또는 CH이다.
특정 구체예에서, R2는 H, 할로, CF3, C1-C4알킬 또는 아릴이고, 여기서 C1-C4알킬 또는 아릴이 하나 이상의 할로, 알콕시 또는 할로알킬로 임의로 치환된다.
특정 구체예에서, Y는 N이다.
특정 구체예에서, R3은 H, 할로, C(O)NR7R7, C(O)R7, S(O)mR7 또는 S(O)mNR7R7이고, 여기서 각각의 m은 1 또는 2이다.
특정 구체예에서, R3은 아세틸, 프로피오닐, 사이클로프로필카르보닐, 플루오로메틸카르보닐, 디플루오로메틸카르보닐, 트리플루오로메틸카르보닐, 메탄설포닐, 에탄설포닐, 사이클로프로판설포닐, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, 모르폴리닐카르보닐 또는 피롤리디닐카르보닐로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 구체예에서, R4는 H, F, Cl, Br, CH3, CF3, 에틸, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 구체예에서, R5는 H, Cl, Br, CH3, CF3, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 페닐로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 구체예에서, R6a는 할로, 하이드록시, CN, CH2OH, NH2, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, OR7, NR7R7, NHR7 및 NHC(O)R7로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 구체예에서, R6a는 하이드록시(-OH)이다.
특정 구체예에서, R6b는 H이다. 특정 구체예에서, R6a는 하이드록시이고 R6b는 H이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 (S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-1-(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-온;
(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
(S)-2,2-디플루오로-1-(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-yl)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
(S)-에틸3-아세틸-5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
(S)-사이클로프로필(1-에틸-5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)에타논;
(S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-이소프로필-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-1-(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
(R)-2,2-디플루오로-1-(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
(R)-사이클로프로필(1-에틸-5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
사이클로프로필(1-에틸-5-(4-(4-((4-하이드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)메타논;
사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-1-(5-(5-클로로-4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;
(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
(S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-사이클로프로필(1-에틸-5-(5-플루오로-4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-사이클로프로필(1-에틸-5-(5-플루오로-4-(3-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-사이클로프로필(1-에틸-5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-사이클로프로필(1-(2-플루오로에틸)-5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
사이클로프로필(1-(2-플루오로에틸)-5-(4-(4-(((S)-4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)인돌린-3-일)메타논;
(S)-사이클로프로필(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-에틸-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-2-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(메틸설포닐)-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)이속사졸리딘-4-올;
(S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-(메틸설포닐)-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-사이클로프로필(1-에틸-5-(4-(3-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-2-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)이속사졸리딘-4-올;
(S)-사이클로프로필(1-(2-플루오로에틸)-5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-사이클로프로필(1-(2,2-디플루오로에틸)-5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논; 및
(S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)메타논으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물(즉, 화학식 (I)의 화합물)을 포함하는 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합된 약학적 제형을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 질병 또는 질환의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 자가면역 질환, 염증성 질병 및/또는 알레르기 장애, 예를 들어, 전신 홍반 루푸스(SLE), 원반모양(피부) 루푸스, 쇼그렌 증후군, 베게너 육아종증 및 기타 바스큘리티드(vasculitide), 특발성 혈소판감소 자색반병, 거대세포 아르테리오시스(giant cell arteriosis), 사구체신염, 만성 이식거부, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인성 호흡곤란 증후군, 천식, 중증 천식, 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 결막염, 건선, 피부경화증, (접촉 및 알레르기) 피부염, 알레르기, (알레르기) 비염, 알레르기 비강결막염, 자가면역 물집 질환, 예를 들어, 천포창 및 유사천포창, 비만세포증, 아나필락시스, 만성(자발성) 두드러기, 버거병, 에반스 증후군, 과립백혈구 감소증, 굿파스처 증후군, 간염, 헤노흐-쇤라인 자색반, 다발성경화증, 면역용혈성 빈혈, 자가면역 용혈성 빈혈, 가와사키 증후군의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 류마티스 관절염 및 골다공증, 골용해 질환 및 골감소증의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 헴 악성종양, 특히 비-호지킨 림프종, 예를 들어, 소포(FL), 외투세포, 피막세포 림프종, 호중구 감소증, 소림프구 림프종, 만성 림프구 림프종, 버킷 및 미만성 거대 B 세포 림프종 및 T-세포 림프종의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 필요로 하는 개체에 유효량으로 투여하여 자가면역 질환, 염증성 질환, 또는 알레르기 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 상기 질환은 전신 홍반 루푸스(SLE), 원반모양(피부) 루푸스, 쇼그렌 증후군, 베게너 육아종증 및 기타 바스큘리티드(vasculitide), 특발성 혈소판감소 자색반병, 거대세포 아르테리오시스(giant cell arteriosis), 사구체신염, 만성 이식거부, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인성 호흡곤란 증후군, 천식, 중증 천식, 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 결막염, 건선, 피부경화증, (접촉 및 알레르기) 피부염, 알레르기, (알레르기) 비염, 알레르기 비강결막염, 천포창, 유사천포창, 비만세포증, 아나필락시스, 만성(자발성) 두드러기, 버거병, 에반스 증후군, 과립백혈구 감소증, 굿파스처 증후군, 간염, 헤노흐-쇤라인 자색반, 다발경화증, 면역용혈성 빈혈, 자가면역 용혈성 빈혈, 또는 가와사키 증후군이다. 특정 구체예에서, 상기 화합물은 단독으로 투여되거나, 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여된다. 특정 구체예에서, 상기 화합물은 정맥내 투여, 피하 투여, 흡입, 경구 투여, 직장 투여, 비경구, 유리체내 투여, 근내 투여, 비내 투여, 피부 투여, 국소 투여, 눈 투여, 안구 투여, 협측 투여, 기관 투여, 기관지 투여 또는 설하 투여를 통해 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 필요로 하는 개체에 유효량으로 투여하여 헴 악성종양을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 상기 헴 악성종양은 비-호지킨 림프종, 예를 들어, 소포(FL), 외투세포, 피막세포 림프종, 호중구 감소증, 소림프구 림프종, 만성 림프구 림프종, 버킷 및 미만성 거대 B 세포 림프종 및 T-세포 림프종으로 이루어진 군에서 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기의 단계들을 포함하는 화학식 (I)의 화합물 제조방법을 제공한다;
i. 제 1 염기의 존재 하에 제 1 유기용매에서 하기 화학식 (a)의 화합물과 하기 화학식 (b)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (c)의 화합물을 생성시키는 단계;
ii. 제 2 유기용매에서 제 2 염기, 리간드 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 화학식 (c)의 화합물과 하기 화학식 (d)의 아닐린 유도체를 반응시켜 하기 화학식 (e)의 화합물을 생성시키는 단계;
iii. 환원제, 예를 들어, NaBH(OAc)3의 존재 하에 제 3 유기용매에서 하기 화학식 (e)의 화합물과 아민 유도체 (f)를 반응시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 생성시키는 단계; 또는
iv. 환원제, 예를 들어, NaBH(OAc)3의 존재 하에 제 4 유기용매에서 하기 화학식 (c)의 화합물과 아민 유도체 (f)를 반응시켜 하기 화학식 (g)의 화합물을 생성시키는 단계;
v. 제 2 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 화학식 (g)의 화합물과 하기 화학식 (d)의 아닐린 유도체를 반응시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하거나;
하기 화학식 (e)의 화합물은 하기의 단계에 의해 제조된다;
vi. 제 2 유기용매에서 제 1 염기 존재 하에 하기 화학식 (h)의 화합물과 하기 화학식 (i)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (j)의 화합물을 생성시키는 단계;
vii. 제 1 염기 존재 하에 제 2 유기용매에서 하기 화학식 (j)의 화합물과 하기 화학식 (b)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (e)의 화합물을 생성시키는 단계.
Figure pct00013
이때, 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6a, R6b, n, X 및 Y는 화합물 (I)에서 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 또한 (i) 제 1 유기 용매 중에서 제 1 염기의 존재하에서 하기 화학식 (a)의 화합물과 하기 화학식 (b)의 화합물을 반응시킴으로써 하기 화학식 (c)의 화합물을 제조하는 방법(반응식 1 참조); (ii) 제 2 유기 용매 중에서 제 2 염기, 리간드, 팔라듐 촉매의 존재하에서 화학식 (c)의 화합물과 하기 아닐린 유도체 (d)를 반응시킴으로써 하기 화학식 (e)의 화합물을 제조하는 방법(반응식 1 참조); (iii) 제 3 용매 중에서 환원제를 이용한 화학식 (e)의 화합물 및 아민 유도체의 환원성 아민화에 의해 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법(반응식 1 참조)을 제공한다. 본 발명은 또한 반응식 1에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법(방법 1)을 제공한다.
[반응식 1 (방법 1)]
Figure pct00014
특정 양태에서, 본 발명은 또한 (i) 제 1 용매 중에서 NaH와의 반응에 의해 하기 화학식 (i)의 화합물 및 4-클로로-2-(메틸설포닐)피리미딘 (h)로부터 하기 화학식 (j)의 화합물을 제조하는 방법; (ii) 제 1 용매 중에서 NaH의 존재하에서 하기 화학식 (j)의 화합물 및 화학식 (b)의 화합물로부터 하기 화학식 (e)의 화합물을 제조하는 방법(방법 2)을 제공한다.
[반응식 2 (방법 2)]
Figure pct00015
특정 양태에서, 본 발명은 또한 (i) 제 3 용매 중에서 환원제의 존재하에서 하기 화학식 (c)의 화합물 및 아민 유도체(R6)의 환원성 아민화에 의해 하기 화학식 (g)의 화합물을 제조하는 방법; (ii) 제 2 유기 용매 중에서 제 2 용매, 리간드, 팔라듐 촉매 중에서 제 2 염기의 존재하에서 화학식 (g)의 화합물과 아닐린 유도체 (d)의 반응에 의해 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 반응식 3에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법(방법 3)을 제공한다.
[반응식 3 (방법 3)]
Figure pct00016
방법 1-3을 참조로 하여, 적절한 반응 용매가 당업자에 의해 선택될 수 있는 한편, 제 1 유기 용매는 일반적으로 비교적 극성의 비양자성 용매, 예를 들어, 아세톤, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 또는 아세토니트릴로부터 선택되고; 제 2 유기 용매는 일반적으로 비양자성 용매, 예를들어, 톨루엔, 디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸모르폴린으로부터 선택되고; 제 3 유기 용매는 일반적으로 비교적 극성의 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 디클로로에탄, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택되고; 제 4 용매는 일반적으로 비교적 극성의 양성자성 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 3차-부탄올 또는 물로부터 선택되고, 제 5 용매는 일반적으로 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세톤, 또는 물과 같은 용매로부터 선택된다.
방법 1-3을 참조로 하여, 염기 및 다른 반응물질이 당업자에 의해 선택될 수 있는 한편, 제 1 염기는 일반적으로 K2CO3, CS2CO3, NaOH, KOH, NaH, 3차-BuOK, 3차-BuONa, 트리에틸아민, 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로부터 선택되고; 제 2 염기는 일반적으로 3차-BuOK, 3차-BuONa, CS2CO3, 또는 K2CO3와 같은 염기로부터 선택되고; 제 3 염기는 일반적으로 NaH, n-BuLi, CS2CO3와 같은 염기로부터 선택되고; 팔라듐 촉매는 일반적으로 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, 또는 Pd(dppf)Cl2로부터 선택되고; 리간드는 일반적으로 BiNap, 잔트포스(Xantphose), 또는 S-포스(S-Phose)로부터 선택되고; 산화제는 m-클로로퍼벤조산(mCPBA) 또는 옥손과 같은 산화제로부터 선택되고; 환원제는 일반적으로 NaBH(OAc)3,NaBH4, 또는 NaBH(CN)3로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물이 제조되는 조건하에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 화학식 (g)의 화합물과 하기 화학식 (d)의 아닐린 유도체를 반응시키는 것을 포함한다;
Figure pct00017
Figure pct00018
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6a, R6b, n, X 및 Y는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 대표적 화합물은 하기 표 1에 나열된다.
화학식 (I)의 대표 화합물
번호 구조 번호 구조
1
Figure pct00019
 2
Figure pct00020
3
Figure pct00021
 4
Figure pct00022
5
Figure pct00023
 6
Figure pct00024
7
Figure pct00025
 8
Figure pct00026
9
Figure pct00027
 10
Figure pct00028
11
Figure pct00029
 12
Figure pct00030
13
Figure pct00031
 14
Figure pct00032
15
Figure pct00033
 15
Figure pct00034
17
Figure pct00035
 18
Figure pct00036
19
Figure pct00037
 21
Figure pct00038
21
Figure pct00039
 22
Figure pct00040
23
Figure pct00041
 24
Figure pct00042
25
Figure pct00043
 26
Figure pct00044
27
Figure pct00045
 28
Figure pct00046
29
Figure pct00047
 30
Figure pct00048
31
Figure pct00049
 32
Figure pct00050
33
Figure pct00051
 34
Figure pct00052
표 1의 화합물은 하기와 같이 명명된다;
(S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-1-(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-온;
(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
(S)-2,2-디플루오로-1-(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-yl)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
(S)-에틸3-아세틸-5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
(S)-사이클로프로필(1-에틸-5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)에타논;
(S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-이소프로필-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-1-(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
(R)-2,2-디플루오로-1-(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
(R)-사이클로프로필(1-에틸-5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
사이클로프로필(1-에틸-5-(4-(4-((4-하이드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)메타논;
사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-1-(5-(5-클로로-4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;
(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
(S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-사이클로프로필(1-에틸-5-(5-플루오로-4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-사이클로프로필(1-에틸-5-(5-플루오로-4-(3-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-사이클로프로필(1-에틸-5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-사이클로프로필(1-(2-플루오로에틸)-5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
사이클로프로필(1-(2-플루오로에틸)-5-(4-(4-(((S)-4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)인돌린-3-일)메타논;
(S)-사이클로프로필(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-에틸-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-2-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(메틸설포닐)-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)이속사졸리딘-4-올;
(S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-(메틸설포닐)-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-사이클로프로필(1-에틸-5-(4-(3-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-2-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)이속사졸리딘-4-올;
(S)-사이클로프로필(1-(2-플루오로에틸)-5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-사이클로프로필(1-(2,2-디플루오로에틸)-5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
(S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)메타논으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
단독으로 또는 "아릴알킬" 또는 "사이클로알킬"과 같이 더 큰 모이어티의 일부로 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 15개의 탄소 원자 또는 1-8개의 탄소 원자(달리 언급하지 않는 한)를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 나타내며, 이는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실 등을 포함한다. 알킬은 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자 또는 3 내지 7개의 탄소 원자(달리 언급하지 않는 한)를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리 기를 나타내며, 이는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로데실, 사이클로부틸, 아다만틸, 노르피나닐, 데칼리닐, 노르보르닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 등을 포함한다. 사이클로알킬기는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "헤테로"는 고리 시스템 내의 적어도 하나의 탄소 원자 일원의 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들어, 질소, 황, 및 산소로의 대체를 나타낸다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 2 내지 9개의 탄소 원자 또는 고리 내의 2 내지 7개의 탄소 원자(달리 언급하지 않는 한) 및 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 질소, 황(산화된 황, 예를 들어, 설폰 또는 설폭시드를 포함한다) 및 산소로 부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 의미한다. 이러한 원자가 존재하는 경우, 헤테로사이클로알킬기의 고리 또는 고리 시스템은 탄소 원자 또는 질소원자를 통해 화합물의 다른 모이어티에 결합 될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 고리 시스템 내의 총 3-10, 또는 3-8, 또는 5-8개의 탄소 원자(달리 언급하지 않는 한)를 가질 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 존재가 고리 기를 방향족이 되도록 하지 않는 한 고리 기 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-헤테로원자 이중결합을 가질 수 있다.
헤테로사이클로알킬기의 예는 아제티디닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소를 통해 결합된 상기 알킬기를 나타내며, 이의 예는 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, 3차-부톡시 등을 포함한다. 또한, 알콕시는 폴리에테르, 예를 들어, -O-(CH2)2-O-CH3 등을 또한 나타낸다. 알콕시는 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 비치환되거나 치환된 방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭기를 나타내며, 이는, 예를 들어, 페닐, 나프틸 등과 같은 피리딜, 푸라닐, 티오페닐 등의 헤테로방향족기 등의 카르보사이클릭 방향족기를 포함한다. 용어 "아릴"은 또한 비-방향족 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 방향족 고리(예를들어, 페닐 또는 피리딜 고리)를 포함한다. 용어 "아릴"은 "아릴 고리", "방향족 기" 및 "방향족 고리"와 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 헤테로아릴기는 헤테로방향족 고리(들) 내에서 4 내지 14개의 원자를 가지며, 이 중 1 내지 9개는 산소, 황 및 질소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로아릴기는 5-8개의 부분으로 된 방향족 기 내에 1-3개의 헤테로원자를 갖는다. 아릴 또는 헤테로아릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 기일 수 있다. 통상적인 아릴 및 헤테로아릴기는, 예를 들어, 페닐, 퀴놀리닐, 인다조일, 인돌릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 3-클로로페닐, 2,6-디브로모페닐, 피리딜, 피리미디닐, 3-메틸피리딜, 벤조티에닐, 2,4,6-트리브로모페닐, 4-에틸벤조티에닐, 푸라닐, 3,4-디에틸푸라닐, 나프틸, 4,7-디클로로나프틸, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸 등을 포함한다. 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 할로겐 원자에 의해 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 임의의 알킬 라디칼을 나타낸다. 할로알킬의 예는 -CF3, -CFH2, -CF2H 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 -OH를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 -NH2를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 알킬 라디칼의 임의의 하이드록실 유도체를 나타낸다. 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시 기에 의해 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 임의의 알킬 라디칼을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 “아릴알킬”은 예를 들면, 벤질 기, 페네틸 기 등과 같은 아릴 기에 의해 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 임의의 알킬 라디칼을 포함한다.
본원에서 사용되는 "치환기"는 관심 분자 내의 원자에 공유적으로 결합되는 분자 모이어티를 나타낸다. 예를 들어, 고리 치환기는 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 또는 고리 일원인 원자(바람직하게는, 탄소 또는 질소 원자)에 공유적으로 결합되는 다른 기와 같은 모이어티일 수 있다. 방향족 기의 치환기는 일반적으로 고리 탄소 원자에 공유적으로 결합된다. 용어 "치환"은 지정된 원자 상의 원자가가 초과되지 않고, 화학적으로 안정적인 화합물(즉, 분리되고, 특성규명되고, 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 화합물)이 치환으로부터 발생하도록 분자 구조 내의 수소 원자를 치환기로 대체하는 것을 나타낸다.
상기 기재된 바와 같이, 특정 기는 하나 이상의 이용가능한 위치, 통상적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 위치에서 수소가 아닌 하나 이상의 적합한 기(동일하거나 상이할 수 있음)에 의해 하나 이상의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우 특정 기는 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다. 적합한 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 아릴, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 아미노 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "억제제"는 본원에 기재된 하나 이상의 키나제를 억제하는 화합물을 나타낸다. 예를 들어, 용어 "SYK 억제제"는 SYK 수용체를 억제하거나 신호전달 효과를 감소시키는 화합물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 폐기시키지 않는 담체 또는 희석제와 같은 물질을 나타낸다. 이러한 물질은 요망되지 않는 생물학적 효과를 야기시키지 않거나, 함유된 조성물의 성분 중 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 투여되는 유기체에서 유의한 자극을 야기시키지 않고, 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐기시키지 않는 화합물의 제형을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적 조합물"은 혼합 또는 하나 이상의 활성 성분과의 조합의 결과로 부터 생성된 생성물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적 조성물"은 본원에 기재된 화합물과 다른 화학적 성분, 예를 들어, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 및/또는 부형제의 혼합물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "전구약물(prodrug)"는 생체내에서 모(parent) 약물로 전환되는 제제를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "키나제-매개 질병" 또는 "부적절한 키나제 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질병 또는 질환"은 키나제 메커니즘에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질병 상태를 나타낸다. 이러한 질병 상태는 전신 홍반 루푸스(SLE), 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인성 호흡곤란 증후군(ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기 비염, 건선, 피부경화증, 두드러기, 수포성 질환, 교원질증, 접촉성 피부염 습진, 가와사키 질환, 장미증, 쇼그렌-라르소 증후군(Sjogren-Larsso Syndrome), 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, HIV, 미만성 거대 B 세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 골육종, 흑색종, 유방암, 신장암, 전립선암, 대장암, 갑상선암, 난소암, 췌장암, 신경세포암, 폐암, 자궁암, 위장암, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 골다공증, 골감소증, 골연화증, 골섬유증, 파제트병, 당뇨병, 혈관 증식 질환, 안질환, 심혈관 질환, 재협착, 섬유증, 동맥 경화증, 부정맥, 협심증, 심근허혈, 심근경색, 심장 또는 혈관 동맥류, 혈관염, 뇌졸중, 말초 폐쇄성 동맥질환, 기관 또는 조직의 허혈 후 재관류 손상, 내독소, 외과적, 또는 외상성 쇼크, 고혈압, 판막성 심장병, 심부전, 이상 혈압, 혈관수축, 혈관 이상, 이식 거부 및 바이러스 및 진균 감염을 포함하는 전염성 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "키나제-매개 질병" 또는 "키나제-매개 질병" 또는 "부적절한 키나제 활성에 의해 매개되는 장애 또는 질병 또는 질환"은 키나제 메커니즘에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질병 상태를 나타낸다. 예를 들어, "SYK-매개 질병"은 SYK 메커니즘에 의해 매개되거나 조절되는 임의의 질병 상태를 나타낸다. 이러한 SYK-매개 질병 상태는 염증성, 호흡기 질병 및 자가면역 질병, 단지 예로서, 류머티스 관절염, 전신 홍반 루푸스(SLE), 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 성인성 호흡곤란 증후군(ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 알레르기 비염, 건선, 피부경화증, 두드러기, 류머티스 관절염, 다발경화증, 암, HIV-관련 질병 및 미만성 거대 B 세포 림프종을 포함하는 비-호지킨 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 상기 양을 투여받지 않은 상응하는 개체와 비교시 질병, 장애, 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방, 또는 개선, 또는 질병 또는 장애의 진행 속도의 감소를 발생시키는 화합물의 임의의 양을 나타낸다. 상기 용어는 또한 이의 범위 내에 정상적인 생리학적 기능을 향상시키는데 효과적인 양을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 질환 증상을 경감시키거나, 약화시키거나, 개선시키거나, 추가 증상을 예방하거나, 증상의 기초적인 대사 원인을 개선시키거나, 예방하거나, 질병 또는 질환을 억제하거나, 질병 또는 질환의 발생을 억제하거나, 질병 또는 질환을 경감시키거나, 질병 또는 질환의 회귀를 야기시키거나, 질병 또는 질환에 의해 야기되는 상태를 경감시키거나, 질병 또는 질환의 증상을 예방적 및/또는 치료적으로 중지시키는 방법을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 용질(본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는염) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 복합체를 나타낸다. 본 발명의 목적상 상기 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 것이다. 적합한 용매의 비제한적인 예는 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 바람직하게는, 사용되는 용매는 약학적으로 허용되는 용매이다. 적합한 약학적으로 허용되는 용매의 비제한적인 예는 물, 에탄올 및 아세트산을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 인간, 침팬지, 유인원 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스, 기니아 피그 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 본 발명의 화합물의 "투여" 또는 "투여하는"은 본 발명의 화합물 및/또는 이의 전구약물을 치료를 필요로 하는 개체에 제공하는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "담체"는 본원에 기재된 화합물의 세포 또는 조직으로의 통합을 촉진시키는 화학적 화합물 또는 작용제를 나타낸다.
본원에서 사용되는 제형, 조성물 또는 성분과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "허용되는"은 치료되는 개체의 전반적 건강에 대해 지속적인 유해한 효과를 갖지 않는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "희석제"는 전달 전에 본원에 기재된 화합물을 희석시키는데 사용되는 화학적 화합물을 나타낸다. 희석제는 또한 본원에 기재된 화합물을 안정화시키기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료되는 질병 또는 질환의 증상 중 하나 이상을 다소 경감시킬, 투여되는 본원에 기재된 화합물의 충분한 양을 나타낸다. 결과는 질병의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 요망되는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질병 증상에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 필요한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적 경우에서 적절한 "효과적인" 양은 용량 점증 연구와 같은 기술을 이용하여 결정될 수 있다. 단지 예로서, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들어, 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일의 범위일 수 있다.
1. 인간 단백질 키나제
본 발명의 화합물은 키나제 패널에 대해 스크리닝되었고, 이는 패널 상에서 적어도 하나의 키나제의 활성을 억제하였다. 키나제의 예는 SYK 및 이의 돌연변이 형태를 포함하나, 이로 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 화합물은 SYK 키나제 활성의 억제제이며, 이는 부적절한 키나제 활성과 관련된 장애의 치료, 특히 SYK 키나제를 포함하는 키나제에 의해 매개되는 질병 상태의 치료 및 예방에서 치료적 이점을 갖는다. 따라서, 본 발명은 키나제가 소정의 역할을 하는 신호전달 캐스케이드를 조절하고, 특히 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로 신호전달 캐스케이드를 조절하거나 억제하기 위해 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 전구약물, 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, N-옥사이드 및/또는 조성물의 유효량을 개체에 투여하거나 이들과 키나제를 발현하는 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. 상기 방법은 또한 특정 키나제 신호전달 캐스케이드의 활성화에 의해 유발된 다운스트림 과정 또는 세포 반응을 조절하고, 특히 억제하는데 사용된다. 상기 방법은 또한 키나제-의존성 신호전달 캐스케이드의 활성화를 특징으로 하거나, 이에 의해 야기되거나, 이와 관련된 질병의 치료 또는 예방에 대한 치료적 접근법으로서 시험관내 상황 또는 생체내 상황에서 실시된다.
2. 약학적 조성물
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, N-옥사이드, 전구약물, 또는 이성질체를 포함하는 본원에 제공된 화합물의 치료적 용도를 위해, 이러한 화합물은 단독으로 또는 약학적 조성물의 일부로서 치료적 유효량으로 투여된다. 따라서, 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 애쥬번트 또는 부형제를 포함하는 본원에 제공된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 또한, 이러한 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여된다. 상기 화합물 및 조성물의 투여 방법은 정맥내 투여, 흡입, 경구 투여, 직장 투여, 비경구, 유리체내 투여, 피하 투여, 근내 투여, 비내 투여, 피부 투여, 국소 투여, 안구 투여, 협측 투여, 기관 투여, 기관지 투여, 설하 투여 또는 눈 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 화합물은 경구 투여용 정제, 캡슐 또는 엘릭서, 직장 투여용 좌약, 비경구 또는 근내 투여용 멸균 용액 또는 현탁액, 국소 투여용 로션, 젤, 연고 또는 크림 등을 포함하는 공지된 약학적 제형에 의해 투여된다.
치료적 유효량은 특히 지정된 질병, 질병의 중증도, 개체의 연령 및 상대적 건강, 투여되는 화합물의 효능, 투여 방식 및 요망되는 치료에 따라 다양할 것이다. 요망되는 투여량은 또한 투여 방식, 치료되는 특정 질환 및 요망되는 효과에 따라 다양할 것이다.
약학적으로 허용되는 염 형태는 약학적으로 허용되는 산/음이온 또는 염기/양이온 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 산/음이온 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 하이드로겐설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 및 트리에티오다이드 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염기/양이온 염은 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 디에탄올아민, N-메틸-D-글루카민, L-리신, L-아르기닌, 암모늄, 에탄올아민, 피페라진 및 트리에탄올아민 염을 포함한다.
약학적으로 허용되는 산 염은 화학식 (I)의 화합물의 자유 염기 형태와 브롬화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 석신산, 말레산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르트산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 예를 들어, 2-나프탈렌설폰산, 또는 헥산산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 적합한 무기산 또는 유기산의 반응에 의해 형성된다. 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염은, 예를 들어, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 석시네이트, 말레에이트, 포르마레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파테이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트(예를들어, 2-나프탈렌설포네이트) 또는 헥사노에이트 염일 수 있거나, 이들을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 자유 산 또는 자유 염기 형태는 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 각각 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기(예를 들어, 암모늄 하이드록시드 용액, 소듐 하이드록시드 등)로 처리함으로써 상응하는 자유 염기 형태로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산(예를 들어, 염산 등)을 처리함으로써 상응하는 자유 산으로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 추가 세부사항에 대해서는, Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Letters, 1994, 4, 1985 참조; 이의 전체 교시내용은 참조로서 본원에 포함됨).
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 이의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 전체 교시내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry," 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 발견될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물과 광학적 활성 분할제의 반응으로 부분입체 이성질체 화합물의 쌍을 형성시키고, 부분입체 이성질체를 분리시키고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수함으로써 개별적 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상 이성질체의 분할은 본 발명의 화합물의 공유 부분입체 이성질체 유도체를 이용하거나, 분리가능한 복합체(예를 들어, 결정성 부분입체 이성질체 염)를 이용함으로써 수행될 수 있다. 부분입체 이성질체는 별개의 물리적 특성(예를 들어, 융점, 비등점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 상기 차이를 이용하여 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체 이성질체는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있거나, 용해도에서의 차이를 기초로 한 분리/분할 기술에 의해 분리될 수 있다. 광학적으로 순수한 거울상 이성질체는 이후 분할제와 함께 라세미화를 발생시키지 않는 임의의 실시 수단에 의해 회수된다. 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체의 분할에 적용가능한 기술의 더욱 상세한 설명은 전체 교시내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Jean Jacques, Andre Collet and Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 발견될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 사용하기 위한 적합한 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 애쥬번트, 또는 부형제는, 예를 들어, 콜리돈(collidone) 또는 셸락(shellac), 아라비아 검(gum Arabic), 탤크(talc), 티타늄 디옥사이드 또는 당으로 제조된 정제(코팅된 정제), 캡슐(젤라틴), 용액(수성 또는 수성-에탄올성 용액), 활성 물질을 함유하는 시럽, 에멀젼 또는 흡입가능한 분말(다양한 당류, 예를 들어, 락토스 또는 글루코스, 이들 부형제와 또 다른 부형제의 염 및 혼합물의 분말) 및 에어로졸(분사제-함유 또는 분사제-비함유 흡입 용액)을 포함한다.
사용될 수 있는 부형제는, 예를 들어, 물, 약학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들어, 파라핀(예를 들어, 석유분획), 식물성 오일(예를 들어, 땅콩 오일 또는 참기름), 단기능성 또는 다기능성 알코올(예를 들어, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들어, 자연 무기물 분말(예를 들어, 카올린, 점토, 탤크, 초크(chalk)), 합성 무기질 분말(예를 들어, 고도로 분산된 실리식산 및 실리케이트), 당(예를 들어, 등나무 당, 락토스 및 글루코스), 유화제(예를 들어, 리그닌, 소진된 설파이트 용액(spent sulphite liquor), 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탤크, 스테아르산 및 소듐 라우릴 설페이트)를 포함한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 예시적 방법은 실시예를 포함하여 본원에 기재되어 있다.
특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (a) 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 임의로 전환시키고; (b) 본 발명의 화합물의 염 형태를 비-염 형태로 임의로 전환시키고; (c) 본 발명의 화합물의 비산화된 형태를 약학적으로 허용되는 N-옥사이드로 임의로 전환시키고; (d) 이성질체의 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별적 이성질체를 임의로 분할시키고; (e) 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 약학적으로 허용되는 전구약물 유도체로 임의로 전환시키고; (f) 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 이의 비-유도체화된 형태로 임의로 전환시킴으로써 제조된다.
본원에 인용된 모든 특허, 공개된 출원 및 참고문헌의 교시내용은 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
실시예
본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조를 예시하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 실시예는 단지 예시 목적이며, 본 발명을 어떤 방식으로든 제한하는 것을 의도하지 않으며, 이들이 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 간주되어선 안된다. 당업자는 본 발명의 범위를 변경시킴이 없이 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
하기 실시예에 기재된 화합물 및 본원에 기재된 화합물에 대해 수득된 핵 자기 공명(NMR) 및 질량분광법(MS) 스펙트럼은 본원의 화학식의 화합물의 것과 일치하였다.
액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC-MS) 방법:
1. 샘플을 Agilent Technologies 6120 MSD 시스템 상에서 런닝(running)시키고, Zorbax Eclipse XDB-C18(3.5μ) 역상 컬럼(4.6 x 50 mm)을 1.5 mL/분의 유량으로 실온에서 런닝시킨다.
2. 이동상은 용매 A(물/0.1% 포름산) 및 용매 B(아세토니트릴/0.1% 포름산)를 이용한다: 5분 동안 95%/5% 내지 0%/100%(A/B).
3. 질량 스펙트럼(m/z)을 전자분무 이온화(ESI)를 이용하여 기록하였다.
4. 이온화 데이터를 가장 가까운 정수로 반올림하였다.
양성자 NMR 스펙트럼:
달리 표시하지 않는 한, 모든 1H NMR 스펙트럼은 Varian series Mercury 300 MHz에서 런닝시킨 것이다. 모든 관찰된 양성자는 주요 피크의 지정에 대한 통상적인 약어를 이용하여 테트라메틸실란으로부터 백만부(partsper-million)(ppm) 다운필드로 보고된다: 예를 들어, s (싱글렛(singlet)), d (더블렛(doublet)), t (트리플렛(triplet)), q (콰르텟(quartet)), m (멀티플렛(multiplet)) 및 brs (브로드 싱글렛(broad singlet)).
1-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-3- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카르브알데하이드의 제조; 중간체 1
Figure pct00053
실온에서 60 mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드 중 에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데하이드(6.4 g, 58.0 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트(10.8 g, 77.8 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘(8.64 g, 58.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 LC-MS 또는 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터하면서 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척(x2)하였다. 수거된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 요망되는 중간체 1(5.47 g, 42%)을 생성시켰다; MS (ESI) m/z 223 [M+H]+ , 1H NMR (300 MHz, CDCl3)d 10.06 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 5.4 Hz), 2.59 (s, 3H).
방법 1; (S)- 사이클로프로필(5-(4-(4-( (4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 1
Figure pct00054
(3- 메틸 -1-(2-(1- 메틸 -1H- 인돌일 -아미노)피리미딘-4-일) -1H- 피라졸 -4-일)메탄올의 제조 ; 중간체 2
Figure pct00055
둥근 바닥 플라스크에 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데하이드(400 mg, 1.78 mmol), (5-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-일)(사이클로프로필)메타논(385 mg, 1.0 당량), 포타슘 카르보네이트(0.74 g, 3.0 당량), 팔라듐 아세테이트(20 mg, 0.05 당량), (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(잔트포스, 100 mg, 0.1 당량) 및 40 mL의 무수 디옥산을 충전하였다. 질소 버블링(bubbling)에 의한 탈기 후, 반응 혼합물을 12시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물에서, 물은 고체를 증가시켰다. 생성된 고체는 에틸아세테이트에 이어 물로 세척되고, 여과에 의해 수거되어, 430 mg(60%)의 갈색 분말을 생성시켰다. 수거된 고체를 진공하에 건조시킨 후, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용 하였다; MS (ESI) m/z 401 [M+H]+
(S)- 사이클로프로필(5-(4-(4-( (4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논의 제조 ; 화합물 1
Figure pct00056
실온에서 10 ml의 디클로로메탄 및 10 ml의 N,N-디메틸아세트아마이드(DMAC) 중 중간체 2(500 mg, 1.14 mmol), (S)-이속사졸리딘-4-올 하이드로클로라이드(220 mg, Tetrahedron Lett., 2006, 47, 7635-7639) 및 트리에틸아민(0.79 mL)의 슬러리에 NaBH(OAc)3(730 mg, 3.42 mmol)를 첨가하였다. 휘발성 물질은 진공하에서 제거되었다. 이를 디클로메탄으로 추출하였다(X3). 생성된 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여, 담황색 고체로서 270 mg(50%)의 화합물 1을 생성시켰다; MS (ESI) m/z 474 [M+H]+ , 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.30 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 9.0Hz, 1H), 7.3 6 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.13 (d, J=5.4Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.94 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 0.92 (d, J=6.0Hz, 2H).
방법 2; (S)-1-(5-(4-(4-((4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-온의 제조 ; 화합물 2
Figure pct00057
1-(5-(4- 클로로피리미딘 -2- 일아미노 )-1- 메틸 -1H-인돌-3-일)-2- 메틸프로판 -1-온의 제조; 중간체 5
Figure pct00058
0℃에서 무수 THF(3 mL) 및 무수 DMF(3 mL) 중 N-(3-이소부티릴-1-메틸-1H-인돌-5-일)포름아미드(450 mg, 1.84 mmol)의 용액에 60% NaH(228 mg, 5.52 mmol)를 추가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 0℃에서 냉각시켰다. 여기에 4-클로로-2-(메틸설포닐)피리미딘(466 mg, 2.43 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반시켰다. 얼음 및 수산화 나트륨(2 mL) 2N 용액을 첨가하여 급랭시켜, 갈색 고체를 침전시켰다. 물 20 mL을 추가하여 고체 형성을 완성하였다. 생성된 고체는 여과에 의해 수거되고, 물로 세척 및 진공상에서 건조되어, 갈색 고체(542 mg, 89%)로서 중간체 5를 생성시켰다; MS (ESI) m/z 329 [M+H]+ .
1-(2-(3- 이소부티릴 -1- 메틸 -1H-인돌-5- 일아미노 )피리미딘-4-일)-3- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카르브알데하이드 ; 중간체 6
Figure pct00059
0℃에서 무수 DMF(5mL) 중 3-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데하이드(273 mg, 2.48 mmol) 용액에 60% NaH(130 mg, 3.25 mmol)를 추가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 0℃에서 냉각시켰다. 여기에 중간체 5(542 mg, 1.65 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 얼음 및 물 20 mL을 첨가하여 급랭시켜, 갈색 고체를 침전시켰다. 생성된 고체는 여과에 의해 수거되고, 물로 세척 및 진공상에서 건조되어, 갈색 고체(424 mg, 80%)로서 중간체 6을 생성시켰다; MS (ESI) m/z 403 [M+H]+ .
Figure pct00060
실온에서 10 mL의 디클로로메탄 중 중간체 6(200 mg, 0.5 mmol), (S)-이속사졸리딘-4-올 하이드로클로라이드(95 mg, 0.75 mmol) 및 트리에틸아민(0.4 mL)의 슬러리에 NaBH(OAc)3(0.32 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 휘발성 물질은 진공하에서 제거하였다. 생성된 잔여물은 디클로로메탄으로 추출하고, 함수로 세척하였다. 수거된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여, 담황색 고체(178 mg, 75 %)로서 화합물 2를 생성시켰다; MS (ESI) m/z 476 [M+H]+, 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ9.21(s,1H),9.01(s,1H),8.41(d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 3H), 4.71-4.73 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.81 (m, 1H), 3.01-3.17 (m, 1H), 2.42-3.00 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
방법 3; 1-((1-(2-(3- 클로로 -1,2-디메틸- 1H -인돌-5- 일아미노 )피리미딘-4-일)-3- 메틸 - 1H - 피라졸 -4-일)메틸)아제티딘-3-올의 제조; 화합물 31
Figure pct00061
1-(2-(3- 클로로 -1,2-디메틸 -1H- 인돌-5- 일아미노 )피리미딘-4-일)-3- 메틸 -1H- 피라졸-4-카르브알데하이드의 제조; 중간체 3
둥근 바닥 플라스크에 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메틸-1H -피라졸-4-카르브알데하이드(574 mg, 2.58 mmol), 2-클로로-1,3-디메틸-1H-인돌-5-아민(502 mg, 1.0 당량), 포타슘 카르보네이드(1.1 g, 3.0 당량), 팔라듐 아세테이트(58 mg, 0.1 당량), 잔트포스(298 mg, 0.2 당량) 및 50 mL의 무수 디옥산을 충전하였다. 질소 버블링에 의한 탈기 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거한 후, 생성된 잔여물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수거된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여, 담황색 고체로서 467 mg(48%)의 중간체 3을 생성시켰다; MS (ESI) m/z 381 [M+H]+
(S)-2-((1-(2-(3- 클로로 -1,2-디메틸-1H-인돌-5- 일아미노 )피리미딘-4-일)-3- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 메틸 )이속사졸리딘-4-올의 제조; 화합물 31
Figure pct00062
실온에서 10 mL의 디클로로메탄 중 중간체 3(190 mg, 0.5 mmol), (S)-이속사졸리딘-4-올 하이드로클로라이드(95 mg, 0.75 mmol) 및 트리에틸아민(0.4 mL)의 슬러리에 NaBH(OAc)3(0.32 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 1N-NaOH로 급랭하였다. 이는 에틸 아세테이트로 추출하고, 함수로 두 번 세척하였다. 수거된 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여, 담황색 고체(159 mg, 70 %)로서 화합물 31을 생성시켰다; MS (ESI) m/z 454 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ8.43 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.14-7.16 (m, 3H), 4.73 (brs, 1H), 4.23 (brs, 1H), 3.92-3.96 (m, 2H), 3.84 (brs, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.25 (brs, 1H), 2.73 (brs, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
화합물 4 내지 화합물 30 및 화합물 32 내지 화합물 34의 제조
하기 화합물을 환원성 아민화에 의해 염기와 함께 또는 염기 없이 적절한 2-아미노 치환된 피리미디닐 알데하이드 및 적절한 아민을 이용하여 화합물 번호 1(방법 1), 화합물 번호 2(방법 2) 또는 화합물 번호 31(방법 3)의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
(S)-2,2- 디플루오로1 -(5-(4-(4-((4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논; 화합물 4
Figure pct00063
MS (ESI) m/z 484 [M+H]+ .
(S)- 에틸3 -아세틸-5-(4-(4-((4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트; 화합물 5
Figure pct00064
MS (ESI) m/z 505 [M+H]+ .
(S)- 사이클로프로필(1-에틸-5-(4-(4-( (4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 6
Figure pct00065
MS m/z : 488 (M+H)+, 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ9.19(brs,1H),8.96(brs,1H),8.38(d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.20-7.31 (m, 1H), 4.68-4.72 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06-4.10 (m, 2H), 3.93-3.99 (m, 1H), 3.78-3.80 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 1H), 2.95-2.97 (m, 1H), 2.42-2.46 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.27 (m, 2H), 0.92-0.96 (m, 2H).
(S)-2,2,2- 트리플루오로 -1-(5-(4-(4-((4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)에타논; 화합물 7
Figure pct00066
MS m/z : 488 (M+H)+, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)δ9.93 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.17 (d, J = 5.4Hz, 1H), 5.16(s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.07 (brs, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.7 3(m, 1H), 2.29 (s, 3H).
(S)- 사이클로프로필(5-(4-(4-( (4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-이소프로필-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 8
Figure pct00067
MS m/z : 502 (M+H)+, 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)δ9.81 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.0 1(s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8Hz, 1H ), 7.13 (d, J = 5.4Hz, 1H), 5.10-5.31(m, 1H), 4.79-4.8 3(m, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 3.91(d, J = 12.6Hz, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 2.71-2.90 (m, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.29 (s, 3H, CH3),1.55(d,J = 6.6Hz, 6H), 1.02-1.04 (m, 2H), 0.90-0.92 (m, 2H).
(S)-1-(5-(4-(4-((4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2- 일아미노 )-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논; 화합물 9
Figure pct00068
MS m/z : 448 (M+H)+.
(R)-2,2- 디플루오로 -1-(5-(4-(4-((4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논; 화합물 10
Figure pct00069
MS m/z : 484 (M+H)+.
(R)- 사이클로프로필(1-에틸-5-(4-(4-( (4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 11
Figure pct00070
MS m/z : 488 (M+H)+, 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ9.16(brs,1H),8.94(brs,1H),8.39(d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.21-7.54 (m, 2H), 4.71 (brs, 1H), 4.22 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.06-4.11 (m, 2H), 3.98 (brs, 1H), 3.76-3.78 (m, 1H), 3.19 (brs, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 2.44-2.47 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20-1.25 (m, 2H), 0.92-0.96 (m, 2H).
(S)- 사이클로프로필(5-(4-(4-( (4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 12
Figure pct00071
MS m/z : 460 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)δ12.00 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.53 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.18 (d, J = 5.4Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.2 1(m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.04 (m, 2H), 0.90(s, 2H).
사이클로프로필(1-에틸-5-(4-(4-( (4- 하이드록시 -4- 메틸이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 13
Figure pct00072
MS m/z : 502 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ9.20(brs,1H),8.97(brs,1H),8.40(d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22-7.34 (m, 2H), 4.24 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.10-4.14 (m, 2H), 3.87 (brs, 2H), 3.10-3.17 (m, 1H), 2.97-3.02 (m, 1H), 2.44-2.50 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.58 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.27-1.29 (m, 2H), 0.93-0.98 (m, 2H).
사이클로프로필(5-(4-(4-( (4- 하이드록시 -4- 메틸이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 14
Figure pct00073
MS m/z : 488 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ9.23(brs,1H),8.99(brs,1H),8.37(d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H) 3.99-4.14 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.16-3.19 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.44-2.47 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.45(s, 3H), 1.17-1.26 (m, 2H), 0.92-0.96 (m, 2H).
(S)- 사이클로프로필(5-(4-(4-( (4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 15
Figure pct00074
MS m/z : 542 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)δ9.86 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.4Hz, 1H), 5.32 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.98 (m, 2H).
사이클로프로필(5-(4-(4-( (4- 하이드록시 -4- 메틸이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 16
Figure pct00075
MS m/z : 556 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.29 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (d. J = 5.4Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.4Hz, 1H), 5.35 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.89 (brs, 1H), 3.62 (brs, 1H), 3.00 (brs, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 2H), 0.9 5 (m, 2H).
(S)-1-(5-(5- 클로로 -4-(4-((4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논; 화합물 17
Figure pct00076
MS m/z : 536 (M+H)+.
(S)-2,2,2- 트리플루오로 -1-(5-(4-(4-((4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논; 화합물 18
Figure pct00077
MS m/z : 516 (M+H)+.
(S)- 사이클로프로필(5-(4-(4-( (4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)-5- 메틸피리미딘 -2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 19
Figure pct00078
MS m/z : 488 (M+H)+.
(S)- 사이클로프로필(1-에틸-5-(5-플루오로-4- (4-((4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 20
Figure pct00079
MS m/z : 506 (M+H)+.
(S)- 사이클로프로필(1-에틸-5-(5-플루오로-4- (3-((4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-4- 메틸 -1H-피롤-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 21
Figure pct00080
MS m/z : 505 (M+H)+.
(S)- 사이클로프로필(1-에틸-5-(4-(4-( (4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 22
Figure pct00081
MS m/z : 502 (M+H)+.
(S)- 사이클로프로필(1-(2-플루오로에틸)-5- (4-(4-((4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 23
Figure pct00082
MS m/z : 506 (M+H)+.
사이클로프로필(1-(2-플루오로에틸)-5- (4-(4-(((S)-4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)인돌린-3-일)메타논; 화합물 24
Figure pct00083
MS m/z : 508 (M+H)+.
(S)- 사이클로프로필(5-(4- (3- 사이클로프로필 -4-((4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-에틸-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 25
Figure pct00084
MS m/z : 514 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ9.14 (s, 1H) 8.97 (s, 1H) 8.37(d, J = 5.4Hz, 1H) 7.92 (s, 1H), 7.20-7.38 (m, 4H) 4.60-4.70 (m, 1H) 4.17-4.29 (m, 4H) 4.04-4.10 (m, 1H) 3.80-3.88 (m, 1H) 3.19-3.23 (m, 1H) 2.84-2.90 (m, 1H) 2.40-2.50 (m, 2H) 1.58-1.61 (m, 3H) 1.25-1.30 (m, 2H) 0.93-0.98 (m, 6H).
(S)-2-((3- 메틸 -1-(2-(1- 메틸 -3-( 메틸설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일아미노 )피리미딘-4-일)-1H- 피라졸 -4-일)메틸)이속사졸리딘-4-올; 화합물 26
Figure pct00085
MS m/z : 485 (M+H)+.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6)δ10.10 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.7Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.3Hz), 7.67 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.4Hz, 1H), 5.25 (brs, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.17 (brs, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.88 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
(S)- 사이클로프로필(5-(4-(4-( (4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-(메틸설포닐)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 27
Figure pct00086
MS m/z : 538 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6)δ10.02 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.4Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.98 (s, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.12 (m, 2H), 1.02 (m, 2H).
사이클로프로필(5-(4-(4-( (4- 하이드록시 -4- 메틸모르폴리노 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2- 일아미노 )-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 28
Figure pct00087
MS m/z : 502 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ8.89(s,1H),8.75(s,1H),8.31(d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.85 (s, 3H) 3.70-3.79 (m, 3H), 3.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.16-1.20 (m, 2H), 0.89-0.93 (m, 2H).
(S)- 사이클로프로필(1-에틸-5-(4-(3-( (4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-4- 메틸 -1H-피롤-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 29
Figure pct00088
MS m/z : 487 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ8.94(s,1H),8.30(d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 6.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.71 (brs, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13-4.15 (m, 2H), 3.79-3.85 (m,, 2H), 3.20 (brs, 1H), 2.85 (brs, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.58 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26-1.28 (m, 2H), 0.88-0.96 (m, 2H).
(S)- 사이클로프로필(5-(4-(4-( (4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 피라졸l -1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 30
Figure pct00089
MS m/z : 460 (M+H)+. 1H NMR (300MHz, CDCl3)δ9.21 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.42 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.22 (s, 1H) 4.70(s, 1H), 4.25 (brs, 1H), 4.23 (d, 2H), 4.10 (brs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.19(brs, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.24 (d, 2H), 0.92 (m, 2H).
(S)- 사이클로프로필(1-(2-플루오로에틸)-5- (4-(4-((4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 32
Figure pct00090
MS m/z : 492 (M+H)+.
(S)- 사이클로프로필(1-(2,2-디플루오로에틸) -5-(4-(4-((4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 33
Figure pct00091
MS m/z : 510 (M+H)+.
(S)- 사이클로프로필(5-(4-(4-( (4- 하이드록시이속사졸리딘 -2-일) 메틸 )-1H- 피라졸 -1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)메타논; 화합물 34
Figure pct00092
MS m/z : 528 (M+H)+.
생물학적 검정
1. 키나제 억제 검정
본 발명의 화합물을 비장 티로신 키나제(SYK)를 억제하는 이들의 능력을 측정하기 위해 검정하였다.
비장 티로신 키나제(SYK)는 링커 도메인에 의해 분리된 특징적인 이중 SH2 도메인을 공유하는 비-수용체 세포질 티로신 키나제인 티로신 키나제의 SYK 패밀리의 일원이다. SYK는 CD74, Fc 수용체, 및 인테그린(integrin)을 포함하는 다양한 세포 표면 수용체로부터 신호를 전달하는데 있어서 소정의 역할을 한다. SYK의 이상 기능은 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스(SLE) 및 혈액 악성종양, 예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종을 포함하는 비-호지킨 림프종과 관련되어 있다. 여러 형질전환 바이러스, 예를 들어, 엡스타인 바 바이러스, 소 백혈병 바이러스, 및 마우스 유암 바이러스는 SYK의 활성화를 발생시키는 "면역수용체 티로신 활성화 모티프"(ITAM)을 함유하는 것으로 공지되어 있다.
방법
효소적 SYK 키나제 활성의 억제
본 발명의 화합물을 먼저 저장을 위해 100% DMSO(CALBIOCHEM™) 중에서 10 mM로 희석시키고, 키나제 완충액 용액 중에 만들어 1uM 내지 10uM 범위의 화합물 농도를 생성시켰다. 본 발명의 화합물의 연속 희석액을 각각 6μL로 96-웰 플레이트(GREINER BIOSCIENCES™)로 분배하였다. 정제된 전장 인간 SYK(CARNA BIOSCIENCES™)를 키나제 완충액에 희석시키고, 화합물 용액에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 예비-인큐베이션 시켰다. 다음으로, Km(15 uM)의 ATP(TEKNOVA™) 및 기질 용액(PerkinElmer™의 제안된 제조 기질, SYK에 대해 Ulight™-TK 펩티드)을 화합물 용액 및 효소를 함유하는 웰에 첨가(각각 12 uL)하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, EDTA, 물, 및 Lance 검출 완충용액(PERKINELMER™)으로 제조된 정지 용액을 첨가(각각 12 μL)하여 인산화를 정지시켰다. 정지 용액의 첨가 및 5분의 진탕 후, 유로퓸-표지된 항체(PerkinElmer™의 제안된 제조 기질, SYK에 대해 PT66), 물, 및 Lance 검출 완충용액을 함유하는 검출 용액을 반응 혼합물에 첨가(각각 12 μL)하고, 50분 동안 다시 인큐베이션하였다. 기질 인산화는 검출 용액의 첨가 및 50분의 인큐베이션 후에 측정된 665 nm 방출의 함수였다.
결과
화학식 (I)의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 나타내었다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 억제 활성(nM)의 효능을 기재하는 방식은 50%에서의 억제 활성의 값(IC50)이다. 화학식 (I)의 화합물의 억제 활성을 판단하기 위해 참조 화합물, R406(R788의 활성 형태, Rigel Pharmaceutical Inc.)을 SYK에 대해 사용하였다.
표 2는 화학식 (I)의 대표적 화합물에 의한 SYK의 억제를 나타낸다.
SYK의 억제 활성
화합물 번호 IC50 (nM) 화합물 번호 IC50 (nM)
R406 23.62 18 159.4
1 6.15 19 271.2
2 8.63 20 66.23
3 2.82 21 230.1
4 9.42 22 79.32
5 45.56 23 3.71
6 4.69 24 3.10
7 8.28 25 5.85
8 7.37 26 87.1
9 13.33 27 5.89
10 24.43 28 106.1
11 6.28 29 69.5
12 13.53 30 2.46
13 17.3 31 26.71
14 41.72 32 3.52
15 2.98 33 5.34
16 14.21 34 5.80
17 131.7
표 2에 제시된 바와 같이, 참조 화합물인 R406은 다능성(multi-potent)이며, 이는 키나제에 걸쳐 선택성인 없는 반면, 본 발명의 화합물은 R406보다 나은 효능 및 나은 선택성을 나타낸다.
2. 종양 괴사 인자(TNF)-α 방출 검정
화학식 (I)의 화합물의 세포에서의 효능을 확인하기 위해, THP-1 세포에서 SYK 억제제를 농도별로 처리하여 TNF-α 생산을 측정하였다. 본 실험은 TNF-α가 야기하는 다양한 염증성 질환 및 기타 질병들을 포함하는 염증성 사이토카인의 억제를 통하여, 세포에서 SYK 억제제가 그들의 타겟 SYK 키나제를 얼마나 잘 억제하는지를 나타낸다.
방법
SYK-의존성 TNF-α 방출 검정(즉, IgG 자극을 통함)을 위해, 인간 단핵구 세포로부터 유래된 THP-1 세포를 미국 미생물 보존센터(ATCC, Manassas, VA)로부터 수득하였다. 이러한 세포주를 10% 소 태아 혈청(FBS; GIBCO) 및 2-머캅토에탄올의 0.05 mM 용액을 함유하는 Roswell Park Memorial Institute(RPMI) 배지(GIBCO)로 유지시켰다. THP-1 세포를 인간 IgG(10 ng/웰, INVITROGEN)-코팅된 96 웰 배양 플레이트에 1x105 세포/100 μL/웰로 시딩한 후, 연속적으로 희석된 화합물을 첨가하였다. 37℃에서 18시간의 인큐베이션 기간 후, 상층액을 효소결합면역흡착측정법(ELISA)에 의한 TNF-α 수준의 결정을 위해 수거하고, 잔여 세포를 MTT(황색 테트라졸륨 염) 검정에 적용시켜, 화합물의 세포독성 효과를 결정하였다. 달리 특정하지 않는 한 시험 화합물의 IC50 값을 Gradpad Prism 5에서 계산하였다.
결과
화학식 (I)의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 나타내었다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 억제제가 없이 사용된 대조군은 IC50에서 TNF-α 방출의 억제를 나타낸다. 화학식 (I)의 화합물 대부분은 SYK 의존적 방식(예를 들어, IgG 자극)에서 R406 대조군보다 강한 억제를 나타내었다. 본 발명의 화학식 (I)의 대표적 화합물의 억제 데이터(IC50 값)는 표 3에 제시되어 있다.
화학식 (I)의 대표적 화합물의 SYK 의존적 경로 억제를 통한 TNF-α 방출 억제
화합물 번호 IgG 자극 (IC50,nM) 화합물 번호 IgG 자극 (IC50,nM)
R406 217 18 n.d
1 52 19 821
2 67 20 n.d
3 48 21 n.d
4 45 22 n.d
5 293 23 111
6 57 24 47
7 60 25 465
8 97 26 1065
9 229 27 43
10 n.d 28 n.d
11 89 29 70
12 120 30 17
13 273 31 197
14 789 32 53
15 66 33 60
16 226 34 55
17 n.d
n.d: 결정되지 않음. IgG 자극은 SYK-의존적 경로를 나타낸다.
3. 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 세포 모델
전신 홍반성 루푸스(SLE)는 만성 염증 자가면역 질환으로 여러 장기 및 시스템에 영향을 줄 수 있다. 그것은 핵 화합물에 대한 자가 항체의 높은 생산을 특징으로 한다. TLR7/8/9는 핵산 인식을 담당하며, 선천적 및 적응성 면역 체계의 중개 역할을 하는 NF-kappaB 및 제I형 IFN 생산의 활성화를 통해 염증 유발 반응(proinflammatory response)을 유도한다. TLR9 신호전달 경로는 화학식 (I)의 SYK 억제제의 효능을 테스트하기 위해 인간 말초 B 세포를 이용한 세포 SLE 모델로 이용되었다.
방법
성인 건강한 기증자의 인간 말초 CD19+ B 세포는 Sanguine Biosciences(Sherman Oaks, CA)로부터 구입하였다. B 세포는 complete RPMI 1640 배지(Corning, Tewksbury, MA)에 10% 열-불활성화 FBS(Life Technologies, Grand Island, NY) 및 페니실린/스트렙토마이신(Corning)과 함께 96-well plate에서 배양하였다. B 세포는 toll-like receptor-9 (TLR-9)-매개의 B 세포 성장을 위하여 3일동안 1 μODN2006(InvivoGen, San Diego, CA) 및 20 ng/ml IFNα(PBL Assay Science, Piscataway, NJ)로 자극하였다. 혈장세포에 naive B 세포를 분화하기 위해, 말초 B 세포를 6일 동안 SYK 억제제의 다양한 농도의 존재하에 50 nM ODN2006 및 10 ng/ml IL-2로 분화시켰다. 배양 상층액을 수거하고, IgM 및 IgG의 생산은 인간 IgM 또는 IgG ELISA 키트(BioLegend)를 사용하여 측정하였다.
결과
화합물 번호 1 및 30은 ODN2006 and IFNα에 의해 자극된 TLR9의 억제를 통한 IgG 및 IgM 생산의 강력한 억제 효능을 나타낸다. 화합물 번호 1 및 30의 억제 데이터(IC50 값)는 표 4에 제시되어 있다.
인간 B 세포에서의 면역 글로불린 항체(immunoglobulin) 생산 억제
면역 글로불린 항체 (IC50,nM)
화합물 번호 IgG IgM
R406 369 180
1 296 232
30 188 90
4. 콜라겐-유도 관절염(CIA): 전임상 효능 모델
CIA 마우스 모델을 5 내지 6주령을 갖는 DBA/1J 마우스(Japan Charles River Breeding Laboratories, Kanagawa, Japan)에서 유도하였다. 동물을 20℃의 온도 및 40-60%의 상대 습도에서 유지시켰다.
소 타입 II 콜라겐(CII, 0.05M 아세트산에 용해된 2 mg/ml, Chondrex, Redmond, WA)을 동일 부피의 프로인트 완전 애쥬번트(4 mg/ml의 결핵균(Mycobacterium tuberculosis) 균주 H37Ra; Chondrex, Redmond, WA)에서 유화시켰다. 0일에, 마우스를 프로인트 완전 애쥬번트 중에 유화된 100 μg의 소 타입 II 콜라겐을 이용하여 꼬리의 기부(base)에서 피내 면역화시켰다. 21일에, 모든 마우스를 100 μg의 타입 II 콜라겐의 복막내 주사로 부스팅(boosting)시켰다.
방법: 화합물의 경구투여
화합물 1, 6 및 R788(참조, R406 전구약물(prodrug))을 본 실험에 사용하였다. 이들 화합물을 NMP/20% cyclodextrin/PEG400의 5:45:50 비율인 용액에 용해시키고, 0.25 μM 막 필터로 여과시켰다. 모든 시험 물질을 3주 동안 위관영양법에 의해 30mg/kg/일로 매일 1회 투여하였다.
방법: CIA 마우스의 스코어링 (scoring)
관절염의 점진적 발생은 보통 최초 면역화 대략 3주 후에 개시된다. CIA의 진행을 3일의 간격으로 앞발의 육안 스코어링에 의해 평가하였다. 각 앞발의 부종 및 종창을 0-4의 척도를 이용하여 이전에 기재된 바와 같이 시각적으로 스코어링하였으며, 여기서 0은 시각적 이상 없음이고, 1은 손목의 약한 발적 또는 종창 또는 3 이하의 염증 자릿수이고, 2는 3을 초과하는 염증 자릿수 또는 발목 또는 손목의 중간 정도의 발적 및 종창이고, 3은 중증의 발목 및 손목 염증이고, 4는 모든 자릿수를 포함하는 광범위한 발목 및 손목 염증이다. 따라서, 각각의 마우스의 스코어를 4개의 사지(각각의 마우스에 대해 16의 최대 전체 스코어)에 대해 계산하였다(Courtenay JS, Dallman MJ, Dayan AD, et al., Immunisation against heterologous type II collagen induces arthritis in mice, Nature, 1980, 283, 666-668).
스코어가 2를 초과한 경우 관절염이 존재하는 것으로 간주하였다. 4명의 독립적 관찰자에 의해 맹검 스코어링을 수행하였다. 이러한 연구에서, 데이터를 하기 식에 의해 계산하였다.
항-관절염 활성(%) = 시험 화합물 그룹의 관절염 스코어 / 비히클 처리된 그룹의 관절염 스코어 X 100
결과
화학식 (I)의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 나타내었다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 억제제의 존재 없이 사용되는 대조군은 CIA 지수를 나타낸다.
특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 R788 대조군보다 강한 억제를 나타내었다. 특히, 본 발명의 화합물 번호 1은 R788에 의해 나타난 것보다 CIA로 표시되는 관절염 표현형에서 더 강한 억제를 나타내었다.
화학식 (I)의 대표적 화합물에 의한 CIA 지수
일 비히클 화합물 번호 1 화합물 번호 6 R788
4 100.0 3.0±2.8 0.0±0.0 36.7±22.7
7 100.0 24.0±9.2 10.9±8.9 82.2±45.2
10 100.0 40.1±13.8 32.3±11.5 80.3±27.3
13 100.0 36.2±12.0 45.3±10.5 97.8±25.0
17 100.0 33.5±10.5 53.3±7.4 73.3±11.2
19 100.0 33.6±10.4 63.4±4.0 72.1±11.2
본 발명은 특히 이의 예시적 구체예에 의해 제시되고 기재되었으나, 첨부된 청구항에 의해 포함되는 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 형태 및 세부사항의 다양한 변화가 본원에서 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
5. 미만성 거대 B 세포 림프종의 세포 모델
증거의 여러 줄은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 포함하는 비-호지킨 림프종(NHL)과 같은 특정 B 세포 악성종양에서 B 세포 수용체(BCR)-매개의 생존 신호의 역할을 뒷받침한다. B 세포 수용체(BCR) 신호 경로 구성은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL) 및 다른 B 세포 종양의 유망한 치료 타겟을 나타낸다. 화학식 (I)의 화합물이 SYK 억제제인지 확인하기 위해, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL) 세포의 세포 생존능을 SYK 억제제를 여러 농도로 처리하여 측정하였다. 본 실험은 SYK 억제제의 DLBCL 세포에서의 증식 억제 여부를 나타낸다.
방법
인간 단핵구 세포로부터 유래한 DLBCL 세포, SUDHL4, SUDHL6 및 OCI-LY1은 American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA, USA) 또는 DSMZ (Braunschweig, Germany)으로부터 구입하였다. 이러한 세포주는 공급자의 추천 프로토콜로 유지하였다. SUDHL4, SUDHL6 및 OCI-LY1 세포는 96 well culture plate에서 1x 105 cells/100 mL/well로 분주하고, 순차적으로 희석 된 화합물을 첨가 하였다. 37℃에서 72시간 동안 배양 후에, 세포는 화합물의 독성 효과를 측정하기 위해 ATPLite assay (PerkinElmer)를 수행하였다. 달리 특정하지 않는 한 시험 화합물의 IC50 값을 Gradpad Prism 5에서 계산하였다.
결과
화합물 번호 1 및 30은 SUDHL4, SUDHL6 및 OCI-LY1의 증식 억제 효능을 나타낸다. 본 발명의 대표적인 화합물 번호 1 및 30의 억제 데이터(IC50 값)는 표 6에 제시되어 있다.
DLBCL 세포의 증식 억제 효과
증식 억제 (IC50,nM)
화합물 번호 SUDHL4 SUDHL6 OCI-LY1
R406 3672 3232 3886
1 1067 2842 1833
30 952 929 2304
본원에 인용된 공개 출원된 모든 특허 및 기타 참고문헌은 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.
당업자는, 통상적인 실험을 사용하여, 본 명세서에 기재된 구체적인 실험절차에 상응하는 무수한 균등한 절차들을 인식 또는 확인할 수 있다. 이러한 균등한 절차들은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주되며 아래의 청구항에 의해 보호된다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

    [화학식 I]
    Figure pct00093


    상기 식에서;
    R1,R2,R3,R4,R5,R6a,R6b,X 및 Y는 아래에 기재한 바와 같다:
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 C, CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이고;
    Figure pct00094
    는 단일 또는 이중 결합이고, Y가 C인 경우,
    Figure pct00095
    는 이중 결합이고;
    Y가 N 또는 CH이고
    Figure pct00096
    가 이중 결합인 경우, R2는 부재하고;
    R1은 H, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, C(O)OR7 및 S(O)2R7로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C5-C8헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 하이드록시 또는 OR7로 임의로 치환되고;
    Y가 C이고
    Figure pct00097
    가 이중 결합이거나, Y가 CH 또는 N이고
    Figure pct00098
    가 단일 결합인 경우,
    R2는 H, 할로, CF3, C1-C4알킬 및 아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C1-C4알킬 또는 아릴은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알킬로 임의로 치환되고,
    R3은 H, 할로, C(O)NR7R7, C(O)R7, S(O)mR7 및 S(O)mNR7R7로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 각각의 m은 1 또는 2이고;
    R4는 H, 할로, C1-C6알킬 및 C3-C7사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C1-C6알킬 또는 C3-C7사이클로알킬은 하나 이상의 할로, 아미노, 하이드록시, 알콕시 또는 할로알킬로 임의로 치환되고;
    R5는 H, 할로, C1-C6알킬 및 C3-C7사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 C1-C6알킬 또는 C3-C7사이클로알킬은 하나 이상의 할로, 알콕시 또는 할로알킬로 임의로 및 독립적으로 치환되고;
    R6a는 H, 할로, 하이드록시, CN, CH2OH, NH2, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, OR7, NR7R7, NHR7 및 NHC(O)R7로 이루어진 군에서 선택되고;
    R6b는 H, CH2OH, CH2NH2 및 C1-C6알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R7은 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3­-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3­-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, 할로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알킬, 할로, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 및 독립적으로 치환된다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 에틸카르복실, 메틸설포닐, 아릴알킬 또는 사이클로프로필메틸로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, Y가 C 또는 CH인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R2가 H, 할로, CF3, C1-C4알킬 또는 아릴이고, 여기서 C1-C4알킬 또는 아릴이 하나 이상의 할로, 알콕시 또는 할로알킬로 임의로 치환되는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, Y가 N인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R3이 H, 할로, C(O)NR7R7, C(O)R7, S(O)mR7 또는 S(O)mNR7R7이고, 여기서 각각의 m은 1 또는 2인 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, R3이 아세틸, 프로피오닐, 사이클로프로필카르보닐, 플루오로메틸카르보닐, 디플루오로메틸카르보닐, 트리플루오로메틸카르보닐, 메탄설포닐, 에탄설포닐, 사이클로프로판설포닐, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐, N,N-디메틸아미노카르보닐, 모르폴리닐카르보닐 또는 피롤리디닐카르보닐로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, R4가 H, F, Cl, Br, CH3, CF3, 에틸, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, R5가 H, Cl, Br, CH3, CF3, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 페닐로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, R6a가 할로, 하이드록시, CN, CH2OH, NH2, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C6-C10아릴, 헤테로아릴, OR7, NR7R7, NHR7 및 NHC(O)R7로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  11. (S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
    (S)-1-(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸프로판-1-온;
    (S)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
    (S)-2,2-디플루오로-1-(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-yl)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
    (S)-에틸3-아세틸-5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-1-카르복실레이트;
    (S)-사이클로프로필(1-에틸-5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
    (S)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)에타논;
    (S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-이소프로필-1H-인돌-3-일)메타논;
    (S)-1-(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
    (R)-2,2-디플루오로-1-(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
    (R)-사이클로프로필(1-에틸-5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
    (S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
    사이클로프로필(1-에틸-5-(4-(4-((4-하이드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
    사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
    (S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)메타논;
    사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시-4-메틸이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)메타논;
    (S)-1-(5-(5-클로로-4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논;
    (S)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)에타논;
    (S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
    (S)-사이클로프로필(1-에틸-5-(5-플루오로-4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
    (S)-사이클로프로필(1-에틸-5-(5-플루오로-4-(3-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
    (S)-사이클로프로필(1-에틸-5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
    (S)-사이클로프로필(1-(2-플루오로에틸)-5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
    사이클로프로필(1-(2-플루오로에틸)-5-(4-(4-(((S)-4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)인돌린-3-일)메타논;
    (S)-사이클로프로필(5-(4-(3-사이클로프로필-4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-에틸-1H-인돌-3-일)메타논;
    (S)-2-((3-메틸-1-(2-(1-메틸-3-(메틸설포닐)-1H-인다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)이속사졸리딘-4-올;
    (S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-(메틸설포닐)-1H-인돌-3-일)메타논;
    (S)-사이클로프로필(1-에틸-5-(4-(3-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-4-메틸-1H-피롤-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
    (S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-메틸-1H-인돌-3-일)메타논;
    (S)-2-((1-(2-(3-클로로-1,2-디메틸-1H-인돌-5-일아미노)피리미딘-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)이속사졸리딘-4-올;
    (S)-사이클로프로필(1-(2-플루오로에틸)-5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논;
    (S)-사이클로프로필(1-(2,2-디플루오로에틸)-5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1H-인돌-3-일)메타논; 및
    (S)-사이클로프로필(5-(4-(4-((4-하이드록시이속사졸리딘-2-일)메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-인돌-3-일)메타논으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1항의 화합물을 포함하는 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합된 약학적 제형.
  13. 하기의 단계들을 포함하는 제 1항의 화학식 (I)의 화합물 제조방법;
    viii. 제 1 염기의 존재 하에 제 1 유기용매에서 하기 화학식 (a)의 화합물과 하기 화학식 (b)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (c)의 화합물을 생성시키는 단계;
    ix. 제 2 유기용매에서 제 2 염기, 리간드 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 화학식 (c)의 화합물과 하기 화학식 (d)의 아닐린 유도체를 반응시켜 하기 화학식 (e)의 화합물을 생성시키는 단계;
    x. 환원제, 예를 들어, NaBH(OAc)3의 존재 하에 제 3 유기용매에서 하기 화학식 (e)의 화합물과 아민 유도체 (f)를 반응시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 생성시키는 단계;
    xi. 환원제, 예를 들어, NaBH(OAc)3의 존재 하에 제 4 유기용매에서 하기 화학식 (c)의 화합물과 아민 유도체 (f)를 반응시켜 하기 화학식 (g)의 화합물을 생성시키는 단계;
    xii. 제 2 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 화학식 (g)의 화합물과 하기 화학식 (d)의 아닐린 유도체를 반응시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하거나;
    하기 화학식 (e)의 화합물이;
    xiii. 제 2 유기용매에서 제 1 염기 존재 하에 하기 화학식 (h)의 화합물과 하기 화학식 (i)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (j)의 화합물을 생성시키는 단계;
    xiv. 제 1 염기 존재 하에 제 2 유기용매에서 하기 화학식 (j)의 화합물과 하기 화학식 (b)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (e)의 화합물을 생성시키는 단계.

    Figure pct00099


    이때, 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6a, R6b, n, X 및 Y는 제 1항에 기재된 바와 같다.
  14. 제 1항의 화학식 (I)의 화합물이 제조되는 조건하에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 화학식 (g)의 화합물과 하기 화학식 (d)의 아닐린 유도체를 반응시키는 단계를 포함하는 제 1항의 화합물을 제조하는 방법;

    Figure pct00100

    Figure pct00101


    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6a, R6b, n, X 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같다.
  15. SYK 효소의 억제에 의해 치료될 수 있는 질병의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  16. 자가면역 질환, 염증성 질병 및/또는 알레르기 장애, 예를 들어, 전신 홍반 루푸스(SLE), 원반모양(피부) 루푸스, 쇼그렌 증후군, 베게너 육아종증 및 기타 바스큘리티드(vasculitide), 특발성 혈소판감소 자색반병, 거대세포 아르테리오시스(giant cell arteriosis), 사구체신염, 만성 이식거부, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인성 호흡곤란 증후군, 천식, 중증 천식, 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 결막염, 건선, 피부경화증, (접촉 및 알레르기) 피부염, 알레르기, (알레르기) 비염, 알레르기 비강결막염, 자가면역 물집 질환, 예를 들어, 천포창 및 유사천포창, 비만세포증, 아나필락시스, 만성(자발성) 두드러기, 버거병, 에반스 증후군, 과립백혈구 감소증, 굿파스처 증후군, 간염, 헤노흐-쇤라인 자색반, 다발성경화증, 면역용혈성 빈혈, 자가면역 용혈성 빈혈, 가와사키 증후군의 치료에 사용하기 위한, 제 1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 류마티스 관절염 및 골다공증, 골용해 질환 및 골감소증의 치료에 사용하기 위한, 제 1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 헴 악성종양, 특히 비-호지킨 림프종, 예를 들어, 소포(FL), 외투세포, 피막세포 림프종, 호중구 감소증, 소림프구 림프종, 만성 림프구 림프종, 버킷 및 미만성 거대 B 세포 림프종 및 T-세포 림프종의 치료에서 사용하기 위한, 제 1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제 1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 필요로 하는 개체에 유효량으로 투여하여 자가면역 질환, 염증성 질환, 또는 알레르기 장애로 이루어진 군에서 선택되는 질환을 치료하는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 질환이 전신 홍반 루푸스(SLE), 원반모양(피부) 루푸스, 쇼그렌 증후군, 베게너 육아종증 및 기타 바스큘리티드(vasculitide), 특발성 혈소판감소 자색반병, 거대세포 아르테리오시스(giant cell arteriosis), 사구체신염, 만성 이식거부, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인성 호흡곤란 증후군, 천식, 중증 천식, 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 결막염, 건선, 피부경화증, (접촉 및 알레르기) 피부염, 알레르기, (알레르기) 비염, 알레르기 비강결막염, 천포창, 유사천포창, 비만세포증, 아나필락시스, 만성(자발성) 두드러기, 버거병, 에반스 증후군, 과립백혈구 감소증, 굿파스처 증후군, 간염, 헤노흐-쇤라인 자색반, 다발경화증, 면역용혈성 빈혈, 자가면역 용혈성 빈혈, 또는 가와사키 증후군인 방법.
  21. 제 19항에 있어서, 상기 화합물이 단독으로 투여되거나, 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여되는 방법.
  22. 제 19항에 있어서, 상기 화합물이 정맥내 투여, 피하 투여, 흡입, 경구 투여, 직장 투여, 비경구, 유리체내 투여, 근내 투여, 비내 투여, 피부 투여, 국소 투여, 눈 투여, 안구 투여, 협측 투여, 기관 투여, 기관지 투여 또는 설하 투여를 통해 투여되는 방법.
  23. 제 1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 필요로 하는 개체에 유효량으로 투여하여 헴 악성종양을 치료하는 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 헴 악성종양은 비-호지킨 림프종, 예를 들어, 소포(FL), 외투세포, 피막세포 림프종, 호중구 감소증, 소림프구 림프종, 만성 림프구 림프종, 버킷 및 미만성 거대 B 세포 림프종 및 T-세포 림프종으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
KR1020167013308A 2013-10-21 2014-10-21 치환된 피리미딘 화합물 및 syk 억제제로서의 이의 용도 KR102228034B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361893866P 2013-10-21 2013-10-21
US61/893,866 2013-10-21
PCT/US2014/061649 WO2015061369A1 (en) 2013-10-21 2014-10-21 Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160068967A true KR20160068967A (ko) 2016-06-15
KR102228034B1 KR102228034B1 (ko) 2021-03-16

Family

ID=52826699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167013308A KR102228034B1 (ko) 2013-10-21 2014-10-21 치환된 피리미딘 화합물 및 syk 억제제로서의 이의 용도

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9212178B2 (ko)
EP (1) EP3060562B1 (ko)
JP (1) JP6434506B2 (ko)
KR (1) KR102228034B1 (ko)
CN (1) CN105940000B (ko)
AU (1) AU2014340249B2 (ko)
BR (1) BR112016008060A8 (ko)
CL (1) CL2016000939A1 (ko)
EA (1) EA030962B1 (ko)
ES (1) ES2890552T3 (ko)
HK (1) HK1226395A1 (ko)
HU (1) HUE056048T2 (ko)
IL (1) IL244817B (ko)
MX (1) MX2016004841A (ko)
MY (1) MY184561A (ko)
NZ (1) NZ718576A (ko)
PH (1) PH12016500735A1 (ko)
PL (1) PL3060562T3 (ko)
PT (1) PT3060562T (ko)
SA (1) SA516370989B1 (ko)
SG (1) SG11201602566XA (ko)
WO (1) WO2015061369A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN113248472B (zh) * 2020-02-12 2022-06-28 中国药科大学 抗骨质疏松化合物及其衍生物，药物组合物、制备方法和应用
KR20210152312A (ko) * 2020-06-08 2021-12-15 주식회사 종근당 카나비노이드 수용체 (cb1 수용체) 길항제로서의 4-(4,5-디하이드로-1h-피라졸-1-닐)피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011060295A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Genosco Kinase inhibitors
WO2013109882A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 Genosco Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
AU2003301433A1 (en) 2002-10-16 2004-05-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Spleen tyrosine kinase catalytic domain:crystal structure and binding pockets thereof
SE0300119D0 (sv) * 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300120D0 (sv) * 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1587811A1 (en) * 2003-01-17 2005-10-26 AstraZeneca AB Thienopyridazinones and their use in modulation of autoimmune disease
PE20070593A1 (es) * 2005-10-13 2007-07-23 Glaxo Group Ltd Compuestos pirrolopirimidina como inhibidores de syk
WO2009032703A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Irm Llc 2- (het) arylamino-6-aminopyridine derivatives and fused forms thereof as anaplastic lymphoma kinase inhibitors
JP2011529932A (ja) 2008-08-05 2011-12-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換ナフチリジン及び医薬としてのその使用
WO2010015518A2 (de) 2008-08-05 2010-02-11 Boehringer Ingelheim Interntional Gmbh 4-dimethylamino-phenyl-substituierte naphthyridine und ihre verwendung als arzneimittel
EP2528915B1 (en) 2010-01-29 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2013529204A (ja) 2010-05-20 2013-07-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド誘導体とＪＡＫ及びＳＹＫ及び阻害剤としてのそれらの使用
WO2011156698A2 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
UY34484A (es) * 2011-12-15 2013-07-31 Bayer Ip Gmbh Benzotienilo-pirrolotriazinas disustituidas y sus usos
WO2013142382A1 (en) * 2012-03-22 2013-09-26 Genosco Substituted pyridopyrimidine compounds and their use as flt3 inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011060295A1 (en) * 2009-11-13 2011-05-19 Genosco Kinase inhibitors
WO2013109882A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 Genosco Substituted pyrimidine compounds and their use as syk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN105940000A (zh) 2016-09-14
EA030962B1 (ru) 2018-10-31
EP3060562A4 (en) 2017-06-14
CN105940000B (zh) 2019-12-24
HUE056048T2 (hu) 2022-01-28
SG11201602566XA (en) 2016-05-30
NZ718576A (en) 2019-11-29
PH12016500735A1 (en) 2016-05-30
CL2016000939A1 (es) 2016-11-11
IL244817A0 (en) 2016-05-31
EP3060562B1 (en) 2021-07-28
KR102228034B1 (ko) 2021-03-16
ES2890552T3 (es) 2022-01-20
SA516370989B1 (ar) 2018-04-05
JP6434506B2 (ja) 2018-12-05
PT3060562T (pt) 2021-09-02
US9212178B2 (en) 2015-12-15
MY184561A (en) 2021-04-03
AU2014340249B2 (en) 2017-05-25
MX2016004841A (es) 2016-07-26
EP3060562A1 (en) 2016-08-31
HK1226395A1 (zh) 2017-09-29
EA201690818A1 (ru) 2016-08-31
BR112016008060A8 (pt) 2020-03-17
PL3060562T3 (pl) 2022-01-10
WO2015061369A1 (en) 2015-04-30
JP2016534054A (ja) 2016-11-04
AU2014340249A1 (en) 2016-04-28
US20150111883A1 (en) 2015-04-23
IL244817B (en) 2019-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101944914B1 (ko) 치환된 피리미딘 화합물 및 syk 억제제로서의 이의 용도
KR102662358B1 (ko) Egfr 돌연변이 키나아제 활성을 조절하기 위한 화합물 및 조성물
EP2498607B1 (en) Kinase inhibitors
US9567342B2 (en) Certain protein kinase inhibitors
US9556171B2 (en) Certain protein kinase inhibitors
CA2619365A1 (en) Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
EA017392B1 (ru) Производные 2-гетероариламинопиримидина в качестве ингибиторов киназ
KR102228034B1 (ko) 치환된 피리미딘 화합물 및 syk 억제제로서의 이의 용도
KR20140144709A (ko) 치환된 피리도피리미딘 화합물 및 flt3 억제제로서의 이의 용도
CA3120037A1 (en) Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
AU2019391279A1 (en) Heteroaromatic compounds as Vanin inhibitors
US20220185816A1 (en) Jak kinase inhibitor, preparation method for same, and applications thereof in field of medicine
JP2022523477A (ja) ピロロピリミジン誘導体及びこれを有効成分として含有するタンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物
AU2015341186B2 (en) Certain protein kinase inhibitors
CN111377925B (zh) 嘌呤类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CA3076276C (en) 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof
CA3202033A1 (en) Selective inhibitors of rock1 and rock2 protein kinases and uses thereof
KR20240074820A (ko) Egfr 돌연변이 키나아제 활성을 조절하기 위한 화합물 및 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant