MXPA06015002A - Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituidos con tetrahidropiridina como antagonistas de crf. - Google Patents

Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituidos con tetrahidropiridina como antagonistas de crf.

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MXPA06015002A
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Taketoshi Okubo
Dai Nozawa
Ludo Kennis
Bruyn Marcel F L De
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Abstract

Un objetivo de la presente invencion es proporcionar un antagonista contra receptores de CRF que sea efectivo como un agente terapeutico o profilactico para enfermedades en las cuales se considera implicado el CRF, tales como depresion, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, trastorno alimenticio, hipertension, enfermedades gastrointestinales, dependencia de drogas, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, herida cefalica externa, inflamacion, enfermedades relacionadas con la inmunidad, alopecia, sindrome de intestino irritable, trastornos del sueno, epilepsia, dermatitis, esquizofrenia, dolor, etc. [Solucion] Un derivado de pirrolopirimidina o pirrolopiridina sustituido con tetrahidropiridina representado por la siguiente formula [1]: tiene una alta afinidad para los receptores de CRF y es efectivo contra enfermedades contra las cuales se considera involucrado el CRF.

Description

DERIVADOS DE PIRROLOPIRIMIDINA Y PIRROLOPIRIDINA SUSTITUIDOS CON TETRAHIDROPIRIDINA COMO ANTAGONISTAS DE CRF DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un agente terapéutico para enfermedades en las cuales se considera implicado el factor de liberación de corticotropina (CRF) , tales como depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, trastorno alimenticio, hipertensión, enfermedades gastrointestinales, dependencia de drogas, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, herida cefálica externa, inflamación, enfermedades relacionadas con la inmunidad, alopecia, síndrome de intestino irritable, trastornos del sueño, epilepsia, dermatitis, esquizofrenia, dolor, etc. DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA ANTERIOR El CRF es una hormona que comprende 41 aminoácidos (Science, 213, 1394-1397, 1981; y J. Neurosci., 7, 88-100, 1987), y se sugiere que el CRF juega un papel central en las reacciones biológicas contra tensiones (Cell Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994; Endocrinol, 132, 723-728, 1994; y Neuroendocrinol., 61, 445-452, 1995). Para el CRF, existen las siguientes dos rutas: una ruta mediante la cual el CRF actúa en el sistema inmune periférico o en el sistema nervioso simpático a través del sistema hipotálamo-pituitaria-adrenal, y una ruta mediante la cual el CRF funciona como neurotransmisor en el sistema nervioso central (en Corticotropin Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, pp. 29-52, 1990). La administración intraventricular del CRF a ratas hipofisectomizadas y ratas normales ocasiona un síntoma semejante a la ansiedad en ambos tipos de ratas (Pharmacol. Rev., 43, 425-473, 1991; y Brain Res. Rev., 15, 71-100, 1990). Es decir, se sugiere la participación del CRF en el sistema hipotálamo-pituitaria-adrenal y en la ruta mediante la cual el CRF funciona como neurotransmisor en el sistema nervioso central. La revisión por Owens y Nemeroff en 1991 resume las enfermedades en las cuales se encuentra implicado el CRF (Pharmacol. Rev., 43, 425-474, 1991). Es decir, el CRF se encuentra implicado en depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, trastorno alimenticio, hipertensión, enfermedades gastrointestinales, dependencia de drogas, inflamación, enfermedades relacionadas con la inmunidad, etc. Recientemente se ha reportado que el CRF se encuentra implicado también en epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, y herida cefálica externa, (Brain Res., 545, 339-342, 1991; Ann. Neurol . , 31, 48-498, 1992; Dev. Brain Res., 91, 245-251, 1996; y Brain Res., 744, 166-170, 1997). En consecuencia, los antagonistas contra receptores de CRF son útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades antes descritas. La WO 04/058767, WO 02/002549 y WO 00/053604 describen derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina como antagonistas del receptor CRF. Sin embargo, ninguna describe los compuestos proporcionados en la presente invención . PROBLEMA (S) A RESOLVERSE MEDIANTE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proporcionar un antagonista contra receptores de CRF que sea efectivo como un agente terapéutico o profiláctico para enfermedades en las cuales se considera implicado el CRF, tales como depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, trastorno alimenticio, hipertensión, enfermedades gastrointestinales, dependencia de drogas, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, herida cefálica externa, inflamación, enfermedades relacionadas con la inmunidad, alopecia, síndrome de intestino irritable, trastornos del sueño, epilepsia, dermatitis, esquizofrenia, dolor, etc. MEDIOS PARA RESOLVER EL PROBLEMA Los presentes inventores investigaron seriamente los derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituidos con tetrahidropiridina que tienen una alta afinidad para receptores de CRF, mediante lo cual se ha logrado la presente invención. La presente invención es los derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituidos con tetrahidropiridina abajo explicados. Un derivado de pirrolopirimidina o pirrolopiridina sustituido con tetrahidropiridina representado por la siguiente fórmula (I): en donde la tetrahidropiridina se representa por la siguiente fórmula (II): en la cual el anillo de tetrahidropiridina se sustituye con un grupo representado por - (CR1R2)m- (CHR3) n-X en la posición 4 o la posición 5 del anillo de tetrahidropiridina; X es hidroxi, ciano, -C02R7 o -CONR7aR7b; Y es N o CR8; con la salvedad de que cuando Y es CR , entonces X es hidroxi; R1 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-5, alcoxi C?-5-alquilo C1-5 o hidroxi-alquilo-C?_5; R2 es hidrógeno o alquilo C?_5; R3 es hidrógeno, ciano, alquilo C1-5, alcoxi C1-5-alquilo C?_5 o hidroxi-alquilo-C?_5; m es un entero seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0 o 1; con la salvedad de que cuando X es hidroxi o -CONR7aRb, y n es 0, entonces m es un entero seleccionado de 1, 2, 3, 4 y 5; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3_8, cicloalquilo C3_8-alquilo C?.5, hidroxi, alcoxi C1-5, cicloalquiloxi C3-8 o -N(R9)R10; R5 y R6 son el mismo o diferentes, y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3_8, cicloalquilo C3_8-alquilo C1-5, hidroxi, alcoxi C1-5, cicloalquiloxi C3-8, -NÍR11^12, -C02R13, ciano, nitro, alquiltio C?_5, trifluorometilo o trifluorometoxi; o R5 y R6 se toman juntos para formar -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH=CH-CH=CH-; con la salvedad de que cuando R5 y R6 se toman juntos para formar -CH2-CH2-CH2-CH2-, entonces X es hidroxi; R7 es hidrógeno o alquilo C?-5; R7a y R7b son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno o alquilo C?-5; R8 es hidrógeno, alquilo C1-5, halógeno, ciano o R9 y R10 son el mismo o diferentes, independientemente son hidrógeno, alquilo C?_5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3-8-alquilo C?-5; R11 y R12 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3_8 o cicloalquilo C3_8-alquilo C?-5,- R13 es hidrógeno o alquilo C?-5; R14 es hidrógeno o alquilo C1-5; Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3.8, alquenilo C2_5, alquinilo C2_5, alcoxi C1-5, alquiltio C1-5, alquilsulfinilo C1-5, alquilsulfonilo C?_5, ciano, nitro, hidroxi, -C02R15, -C(=0)R16, -CONR17R18, -OC(=0)R19, -NR20-CO2R21, -S (O) rNR22R23, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, metilenodioxi, etilenodioxi y - N(R24)R25; R 15 es hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3- cicloalquilo C3_8-alquilo C?_5; R16 es hidrógeno o alquilo C?-5; R17 y R18 son el mismo o diferentes, independientemente son hidrógeno, alquilo C?_5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3-8-alquilo C?_5; R19 es hidrógeno o alquilo C?-5; R20 es hidrógeno o alquilo C?-5;- R21 es hidrógeno o alquilo C?-5; R22 y R23 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3_8-alquilo C?_5; R24 y R25 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno, alquilo C?-5, cicloalquilo C3_8 o cicloalquilo C3_8-alquilo C?_5; r es 1 o 2), isómeros individuales de los mismos, mezclas racémicas o no racémicas de sus isómeros o N-óxido de los mismos, o sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los términos utilizados en la presente especificación tienen los significados siguientes. El término "alquilo C1-5" significa un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo o lo similar. El término "alcoxi C1-5" significa un grupo alcoxi de cadena recta o de cadena ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi, butoxi, isobutiloxi, pentiloxi, isopentiloxi o lo similar. El término "alcoxi C?-5-alquilo C1-5" significa un grupo alquilo C1-5 sustituido que tiene el grupo alcoxi C1-5 antes mencionado como sustituyente, tal como metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo o lo similar. El término "hidroxi-alquilo C1-5" significa un grupo alquilo C1-5 sustituido que tiene un grupo hidroxi, tal como hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo o lo similar. El término " cicloalquilo C3-8" significa un grupo alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o lo similar . El término "cicloalquilo C3_8-alquilo C1-5" significa un grupo alquilo C?_5 sustituido que tiene el cicloalquilo C3_8 antes mencionado como el sustituyente, tal como ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopentiletilo o lo similar . El término "cicloalquiloxi C3-8" significa un grupo alcoxi cíclico de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o lo similar. El término "alquiltio C1-5" significa un grupo alquiltio de cadena recta o de cadena ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio o lo similar. El término "halógeno" significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "arilo" significa un grupo monocíclico o bicíclico de 6 a 12 átomos de anillo de carbono que tiene al menos un anillo aromático, tal como fenilo, naftilo o lo similar . El término "heteroarilo" significa un grupo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos de anillo que tiene al menos un anillo aromático que tiene en su anillo de 1 a 4 átomos que pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre, tal como piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, quinolilo, indolilo, benzofuranilo, quinoxalinilo, benzo [1, 2, 5] tiadiazolilo, benzo [1, 2 , 5] oxadiazolilo o lo similar. El término "alquenilo C2-5" significa un grupo alquenilo de cadena recta o de cadena ramificada de 2 a 5 átomos de carbono, tal como vinilo, isopropenilo, alilo o lo similar . El término "alquinilo C2_5" significa un grupo alquinilo de cadena recta o de cadena ramificada de 2 a 5 átomos de carbono, tal como etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo o lo similar. El término "alquilsulfinilo C?-5" significa un grupo alquilsulfinilo de cadena recta o de cadena ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metanosulfinilo, etanosulfinilo o lo similar. El término "alquilsulfonilo C?_5" significa un grupo alquilsulfonilo de cadena recta o de cadena ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metanosulfonilo, etanosulfonilo o lo similar. El término "arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?-5, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2_5, alquinilo C2_5, alcoxi C?_5, alquiltio C1-5, alquilsulfinilo C1-5, alquilsulfonilo C1-5, ciano, nitro, hidroxi, -C02R15, -C(=0)R16, -CONR1R18, -OC(=0)R19, -NR20-CO2R21, -S (O) rNR22R23, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, metilenodioxi, etilenodioxi y -N(R24)R25" incluye, por ejemplo, 2, 4-dimetilfenil, 2,6-dimetilfenil, 2, 4-dibromofenil, 2-bromo-4-isopropilfenil, 2, 4-diclorofenil, 2, 6-diclorofenil, 2-cloro-4-trifluorofenil, 4-metoxi-2-metilfenil, 2-cloro-4-trifluorometoxifenil, 4-isopropil-2-metiltiofenil, 2, 4 , 6-trimetilfenil, 4-bromo-2,6-dimetilfenil, 4-bromo-2, 6-dietilfenil, 4-cloro-2,6-dimetilfenil, 2, 4, 6-tribromofenil, 2, 4, 5-tribromofenil, 2, 4 , 6-triclorofenil, 2, 4 , 5-triclorofenil, 4-bromo-2,6-diclorofenil, 6-cloro-2, 4-dibromofenil, 2, 4-dibromo-6-fluorofenil, 2, 4-dibromo-6-metilfenil, 2, 4-dibromo-6-metoxifenil, 2, 4-dibromo-6-metiltiofenil, 2 , 6-dibromo-4-isopropilfenil, 2, 6-dibromo-4-trifluorometilfenil, 2-bromo-4-trifluorometilfenil, 4-bromo-2-clorofenil, 2-bromo-4-clorofenil, 4-bromo-2-metilfenil, 4-cloro-2-metilfenil, 2,4-dimetoxifenil, 2, 6-dimetil-4-metoxifenil, 4-cloro-2,6-dibromofenil, 4-bromo-2, 6-difluorofenil, 2 , 6-dicloro-4-trifluorometilfenil, 2, 6-dicloro-4-trifluorometoxifenil, 2,6-dibromo-4-trifluorometoxifenil, 2-cloro-4 , 6-dimetilfenil, 2-bromo-4, 6-dimetoxifenil, 2-bromo-4-isopropil-6-metoxifenil, 2, 4-dimetoxi-6-metilfenil, 6-dimetilamino-4-metilpiridin-3-il, 2-cloro-6-trifluorometilpiridin-3-il, 2-cloro-6-trifluorometoxipiridin-3-il, 2-cloro-6-metoxipiridin-3-il, 6-metoxi-2-trifluorometilpiridin-3-il, 2-cloro-difluorometilpiridin-3-il, 6-metoxi-2-metilpiridin-3-il, 2,6-dimetoxipiridin-3-il, 4, 6-dimetil-2-trifluorometoxipirimidin-5-il, 2-dimetilamino-6-metilpiridin-3-il, 6-dimetilamino-2-metilpiridin-3-il, 2, 3-dihidrobenzo [1, 4 ] dioxin-5-il y benzo [1,3] dioxol-4-il, 5, 7-dimetilbenzo [1,2,5] tiadiazol-4-il, 5, 7-dimetilbenzo [1,2,5] oxadiazol-4-il, 2-isopropoxi-6-trifluorometilpiridin-3-il, 2-metoxi-6-metilpiridin-3-il, 2, 6-dimetilpiridin-3-il, 2-bromo-6-metoxipiridin-3-il, 2-cloro-6-dimetilaminopiridin-3-il, 2, 6-dicloropiridin-3-il, 2,4-dimetil-6-dimetilaminopiridin-3-il, 2, 4, 6-trimetilpiridin-3-il, 2, 4 , 6-trimetilpirimidin-5-il, 4 , 6-dimetil-2-dimetilaminopirimidin-5-il, 5-yodo-3-metilpiridin-2-il, 3-metil-5-metilaminopiridin-2-il, 3-dimetilamino-5-metilpiridin-2-il, 5-metil-3-metilaminopiridin-2-il, 3-cloro-5-metilpiridin-2-il, 3-amino-5-metilpiridin-2-il, 5-metil-3-nitropiridin-2-il, 5-dietilamino-3-metilpiridin-2-il, 5-fluoro-3-metilpiridin-2-il, 5-cloro-3-metilpiridin-2-il, 5-dimetilamino-3-metilpiridin-2-il, 5-amino-3-metiIpiridin-2-il, 3-metil-5-nitropiridin-2-il, 3-bromo-5-metilpiridin-2-il, 4-cloro-2 , 5-dimetoxifenil, 4 , 5-dimetil-2-metoxifenil, 5-fluoro-2, 4-dimetilfenil, 2, 4-dimetoxi-5-metilfenil, 2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil, 2-cloro-5-fluoro-4-metilfenil, 2-bromo-4, 5-dimetoxifenil, 2-bromo-5-fluoro-4-metoxifenil, 2-cloro-4, 5-dimetoxifenil, 2, 5-dicloro-4-metoxifenil, 2,4-dicloro-5-fluorofenil, 2-cloro-5-fluoro-4-metoxifenil, 2,4,5-triclorofenil, 2-cloro-5-fluoro-4-metilfenil, 5-fluoro-4-metoxi-2-metilfenil, , 5-dimetoxi-2-metilfenil, 5-cloro-4-metoxi-2-metilfenil, 2, 4 , 5-trimetilfenil, 6-metoxi-4-metilpiridin-3-il, 4-metoxi-6-metilpiridin-3-il, 4,6-dimetilpiridin-3-il, 2-cloro-4-isopropilfenil, 2-cloro-4-metilfenil, 4-amino-2-clorofenil, 2-cloro-4-dimetilcarbamoilfenil, 2-cloro-4-metilcarbamoilfenil, 4-carbamoil-2-clorofenil, 2-cloro-4-metilsulfonilfenil, 4-carboxi-2-clorofenil, 2-cloro-4-yodofenil, 2-bromo-4-metiltiofenil, 2-bromo-4-metilsulfinilfenil, 2-bromo-4-dimetilaminofenil, 2-bromo-4-metilsulfonilfenil, 2-bromo-4-ciclopentilfenil, 2-bromo-4-ter-butilfenil, 2-bromo-4-propilfenil, 2-bromo-4-metilfenil, 2-bromo-4-trifluorometoxifenil, 2-bromo-4-metoxifenil, 2-bromo-4-etoxifenil, 4-isopropil-2-metilsulfonilfenil, 4-ciclopentil-2-metiltiofenil, 4-butil-2-metiltiofenil, 4-metoxi-2-metiltiofenil, 2-metiltio-4-propilfenil, 2-dimetilamino-4-isopropilfenil, 2-yodo-4-isopropilfenil, 2-fluoro-4-metilfenil, 2, 4-difluorofenil, 2-cloro-4-metoxifenil, 2-cloro-4-hidroxifenil, 4-ciano-2-metoxifenil, 4-bromo-2 metoxifenil, 2-metoxi-4-metilfenil, 4-cloro-2-metoxifenil, 2-hidroxi-4-metilfenil, 4-fluoro-2-metoxifenil, 2-hidroxi-4-metilfenil, 4-ciano-2-metoxifenil, 2-cloro-4-metiltiofenil, 2-metoxi-4-trifluorometilfenil, 4-isopropil-2-metoxifenil, 2-cloro-4-cianofenil, 2-cloro-4-etoxicarbonilfenil, 2-cloro-4-metilaminofenil, 4-ciano-2-trifluorometilfenil, 4-ciano-2-metilfenil, 2-metil-4-trifluorometoxifenil, 2-ciano-4-trifluorometilfenil, 4-carboxiamino-2-trifluorometilfenil, 4-metoxi-2-trifluorometilfenil, 4-fluoro-2-metilfenil, 4-hidroxi-2-metilfenil, 4-metoxi-2-metoxicarbonilfenil, 2-etil-4-metoxifenil, 2-formil-4-metoxifenil, 4-cloro-2-trifluorometilfenil, 4-dimetilamino-2-trifluorometilfenil, 4-difluorometoxi-2-metilfenil, 2-ciano-4-metoxifenil, 4-hidroxi-2-trifluorometilfenil, 4-isopropil-2-trifluorometilfenil, 4-dietilamino-2-metilfenil, 4-fluoro-2-trifluorometilfenil, 4-propoxi-2-trifluorometilfenil, 4-dimetilamino-2-metiltiofenil, 4-isopropil-2-isopropiltiofenil, 2-etiltio-4-isopropilfenil, 4-metilamino-2-metiltiofenil, 2-metiltio-4-propionilfenil, 4-acetil-2-metiltiofenil, 4-ciano-2-metiltiofenil, 4-metoxi-2-metiltiofenil, 4-etil-2-metiltiofenil, 4-bromo-2-metiltiofenil, 4-isopropil-2-metilsulfinilfenil, 2,4-dimetiltiofenil, 4, 6-dimetil-2-isopropilfenil, 4 , 6-dimetil-2-isopropenilfenil, 2-acetil-4 , 6-dimetilfenil, 2, 6-dimetil-4-trifluorometilfenil, 2, 6-dimetil-4-isopropenilfenil, 4-acetil-2, 6-dimetilfenil, 2, 4, 6-trietilfenil, 4 , 6-dimetil-2-metiltiofenil, 4 , 6-dimetil-2-yodofenil, 2-fluorometoxi-4 , 6-dimetilfenil, 4 , 6-dimetil-2-isopropoxifenil, 4 , 6-dimetil-2-etoxifenil, 2, 6-dicloro-4-etoxifenil, 2-bromo-4,6-dimetoxifenil, 2-bromo-6-hidroxi-4-metoxifenil, 2, 6-dibromo-4-etoxifenil, 4-bromo-2-metoxi-6-metilfenil, 2, 6-dibromo-4-metoxifenil, 4 , 6-dibromo-2-trifluorometoxifenil, 2,4-dibromo-6-trifluorometilfenil, 4-bromo-2-cloro-6-metilfenil, 4-cloro-2, 6-dimetoxifenil, 2, 4-dicloro-6-metoxifenil, 4 , 6-dicloro-2-metiltiofenil, 4, 6-dicloro-2-trifluorometilfenil, 2,6-dimetoxi-4-etilfenil, 4 , 6-dimetil-2-metoxifenil, 2,6-dimetoxi-4-metilfenil, 2-cloro-6-metoxi-4-metilfenil, 4,6-dimetil-2-etoxifenil, 6-hidroxi-2, 4-dimetilfenil, 4-ciano-2-metoxi-6-metilfenil, 6-fluoro-2-metoxi-4-metilfenil, 4-acetil-2-metoxi-6-metilfenil, 2-cloro-4 , 6-dimetoxifenil, 2,6-dimetoxi-4-etoxifenil, 2, 4, 6-trimetoxifenil, 4 , 6-dibromo-2-trifluorometoxifenil, 2-bromo-4-dimetilamino-6-metoxifenil, 4-bromo-2-metoxi-6-metilfenil, 4, 6-dimetoxi-2-propoxifenil, 4, 6-dicloro-2-propoxifenil, 2-bromo-6-hidroxi-4-metoxifenil, 2, 4 , 6-trifluorofenil, 2-bromo-6-fluoro-4-metilfenil, 4-difluorometoxi-2, 6-dimetilfenil, 2, 6-dimetil-4-etoxifenil, 2, 6-dimetil-4-isopropoxifenil, 2 , 6-dimetil-4-metiltiofenil, 2, 6-dimetil-4-metilsulfonilofenil, 2, 6-dimetil-4-metilsulfinilofenil, 2, 3-diclorofenil, 4-metoxi-2, 3-dimetilfenil, 2-cloro-3-fluoro-4-metoxifenil, 2,3,4-triclorofenil, 4-metoxi-2, 5-dimetilfenil . Las "sales farmacéuticamente aceptables" en la presente invención, incluyen, por ejemplo, sales con un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o lo similar; sales con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido galactárico, ácido naftaleno-2-sulfónico o lo similar; sales con uno o más iones de metal tales como ion de litio, ion de sodio, ion de potasio, ion de calcio, ion de magnesio, ion de zinc, ion de aluminio o lo similar; sales con aminas tales como amonio, arginina, lisina, piperazina, colina, dietilamina, 4-fenilciclohexilamina, 2-aminoetanol, benzatina o lo similar. Un compuesto de la presente invención incluye cualquier isómero tal como diastereómeros, enantiómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas. En un compuesto representado por la fórmula (I), si el grupo amino cíclico tiene uno o más carbonos quirales y/o si existe una quiralidad axial entre Ar y el anillo pirrolopirimidina (o pirrolopiridina) , pueden existir varios estereoisómeros (diastereómeros o enantiómeros). El compuesto de la presente invención incluye todos los isómeros individuales y las mezclas racémicas y no racémicas de los isómeros. Los ejemplos preferidos del compuesto de la presente invención son como sigue. Es decir, son preferentemente los compuestos representados por la siguiente fórmula (I): en donde la tetrahidropiridina se representa por la siguiente fórmula (II): en la cual el anillo de tetrahidropiridina se sustituye con un grupo representado por - (CR1R2)ra- (CHR3) n-X en la posición 4 o la posición 5 del anillo de tetrahidropiridina; X es hidroxi, ciano, o -C02R7; Y es N o CR8; con la salvedad de que cuando Y es CR8, entonces X es hidroxi; R1 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-5, alcoxi C1-5-alquilo C1-5 o hidroxi-alquilo-C?-5; R2 es hidrógeno o alquilo C?_5; R3 es hidrógeno, ciano, alquilo C?_5, alcoxi C1-5-alquilo C1-5 o hidroxi-alquilo-C?-5; m es un entero seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0 o 1; con la salvedad de que cuando X es hidroxi y n es 0, entonces m es un entero seleccionado de 1, 2, 3, 4 y 5; R4 es hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3_8, cicloalquilo C3_8-alquilo C1-5, hidroxi, alcoxi C1-5, cicloalquiloxi C3_8 o -N(R9)R10; R5 y R6 son el mismo o diferentes, y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3_8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-5, hidroxi, alcoxi C?-5, cicloalquiloxi C3_8, -N(R )R12, -C02R13, ciano, nitro, alquiltio C1-5, trifluorometilo o trifluorometoxi; o R5 y R6 se toman juntos para formar -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH=CH-CH=CH-; con la salvedad de que cuando R5 y R6 se toman juntos para formar -CH2-CH2-CH2-CH2-, entonces X es hidroxi; R7 es hidrógeno o alquilo C?-5; R8 es hidrógeno, alquilo C?_5, halógeno, ciano o - R9 y R10 son el mismo o diferentes, independientemente son hidrógeno, alquilo C?_5, cicloalquilo C3.8 o cicloalquilo C3-8-alquilo C?-5; R11 y R12 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno, alquilo C?_5, cicloalquilo C-8 o cicloalquilo C3_8-alquilo C?-5; R13 es hidrógeno o alquilo C?_5; R14 es hidrógeno o alquilo C?-5; Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3_8, alquenilo C2_5, alquinilo C2_5, alcoxi C1-5, alquiltio C1-5, alquilsulfinilo C1-5, alquilsulfonilo C1-5, ciano, nitro, hidroxi, -C02R15, -C(=0)R16, -CONR1R18, -0C(=0)R19, -NR20-C02R21, -S (0)rNR22R23, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, metilenodioxi, etilenodioxi y -N(R24)R25; R15 es hidrógeno, alquilo C?-5, cicloalquilo C3_8 o cicloalquilo C3.8-alquilo C?_5; R16 es hidrógeno o alquilo C1-5; R17 y R18 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3-8-alquilo C?_5; R19 es hidrógeno o alquilo C?_5; R20 es hidrógeno o alquilo C?_5; R21 es hidrógeno o alquilo C?-5; R22 y R23 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-s o cicloalquilo C3_8-alquilo C?_5; R24 y R25 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3-8-alquilo C?_5; r es 1 o 2), isómeros individuales de los mismos, mezclas racémicas o no racémicas de sus isómeros o N-óxido de los mismos, o sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula (I) en la cual Y es N. Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula (I) en los cuales Y es N; X es hidroxi; m es un entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, y 5; n es 0; R1 y R2 son hidrógeno. Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula (I) en la cual Y es N; X es hidroxi; m es un entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, y 5; n es 0; R1 y R2 son hidrógeno; R4 es alquilo C1-5; R5 y R6 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno o alquilo C?_5; Ar es fenilo cuyo fenilo se sustituye con dos o tres sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-3, alcoxi C1-3, alquiltio C?-3, trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R24)R25 (en donde R24 y R25 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno o alquilo C?_ 3) • Otros compuestos preferidos son los compuestos representados por la fórmula (I) en los cuales Y es N; X es ciano. Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula (I) en la cual Y es N; X es ciano; m es 0 o 1; n es 0; R1 y R2 son hidrógeno; R4 es alquilo C?-5; R5 y R6 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno o alquilo C1-5; Ar es fenilo cuyo fenilo se sustituye con dos o tres sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-3, alcoxi C1-3, alquiltio C1-3, trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R24)R25 (en donde R24 y R25 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno o alquilo C?_ 3) - Otros preferidos son los compuestos representados por la fórmula (I) en los cuales Y es CR8; X es hidroxi. Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula (I) en los cuales Y es CH; X es hidroxi; m es un entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, y 5; n es 0; R1 y R2 son hidrógeno. Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula (I) en la cual Y es CH; X es hidroxi; m es un entero seleccionado de 1, 2, y 3; n es 0; R1 y R2 son hidrógeno; R4 es alquilo C?-5; R5 y R6 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno o alquilo C?_5; Ar es fenilo cuyo fenilo se sustituye con dos o tres sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquiltio C1-3, trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R24)R25 (en donde R24 y R25 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno o alquilo C?_3) . El R1 preferido es hidrógeno. El R2 preferido es hidrógeno. El R3 preferido es hidrógeno. El R4 preferido es alquilo C1-3. El R4 más preferido es metilo. El R5 preferido es alquilo C1-3, El R5 más preferido es metilo. El R6 preferido es hidrógeno o alquilo C1-3. El R6 más preferido es hidrógeno o metilo. Cuando X es hidroxi, preferentemente m es un entero seleccionado de 1, 2, y 3 y preferentemente n es 0. Cuando X es ciano, preferentemente m es 0 o 1 y preferentemente n es 0. El Ar preferido es fenilo cuyo fenilo se sustituye con dos o tres sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de cloro, bromo, alquilo C?-3, alcoxi C?_3, alquiltio C?-3, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino. El Ar más preferido es fenilo cuyo fenilo se sustituye con dos o tres sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de cloro, bromo, alquilo C?_3. El compuesto representado por la fórmula (I) puede producirse, por ejemplo, mediante el proceso mostrado en los siguientes esquemas de reacción 1 y 2 (en los siguientes esquemas de reacción, R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, n, X, Y y Ar son como se definió anteriormente; L1 es un grupo cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi; Xa es hidroxi, ciano, -C (=0) O-alquilo Ci-5 o -CONR7aR7b; Ra es alquilo C?-5; Rb es alquilo C?-5 o fenilo; Rc es alcoxi C?-5 o -NR7aR7b) . Esquema de Reacción 1 Etapa 1 : El Compuesto (3), un compuesto de la presente invención, puede obtenerse reactivando el Compuesto (i) con el Compuesto (2) en un solvente inerte o sin solvente en presencia o ausencia de una base. En la presente, la base incluye, por ejemplo, aminas tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina y lo similar; bases inorgánicas, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, hidruro de sodio y lo similar; alcoholatos de metal tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y lo similar; amidas de metal tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio y lo similar; y reactivos Grignard tales como metilmagnesio bromuro y lo similar. El solvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, etileno glicol y lo similar; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano y lo similar; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno y lo similar; esteres tales como etil acetato, etil formato y lo similar; amidas tales como N, N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona; N,N-dimetilacetamida y lo similar; acetonitrilo; dimetil sulfóxido; piridina; cloroformo; diclorometano; agua; y mezclas de solventes seleccionados de estos solventes inertes .
Esquema de reacción 2 Etapa 4 Etapa 5 (11a) (11b) (12) Etapa 2 El Compuesto (6) puede obtenerse reactivando el Compuesto (4) con el Compuesto (5) en un solvente inerte o sin solvente en presencia o ausencia de una base. En la presente, la base incluye, por ejemplo, aminas tales como trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, piridina y lo similar; bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, hidruro de sodio y lo similar; alcoholatos de metal, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y lo similar; amidas de metal tales como amida de sodio, litio diisopropilamida y lo similar; y reactivos Grignard tales como metilmagnesio bromuro y lo similar. Los solventes inertes incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, etileno glicol y lo similar; éteres tales como dietl éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano y lo similar: hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno y lo similar; esteres tales como etil acetato, etil formato y lo similar; amidas tales como N, N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida y lo similar; acetonitrilo; dimetil sulfóxido; piridina; cloroformo; diclorometano; agua; y mezclas de solventes seleccionados de estos solventes inertes.
Etapa 3 El Compuesto (6) puede convertirse en el Compuesto (7) convirtiendo el acetal a la cetona utilizando un método descrito en Protective Group in Organic Synthesis (T.W. Greene, P.G.M. Wutts; 3a ed. 1999, John Wiley & Sons, Inc.). Etapa 4 : El Compuesto (7) puede convertirse en el Compuesto (10) reactivando el Compuesto (7) con el Compuesto (8) o el Compuesto (9) en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base. En la presente, la base incluye, por ejemplo, aminas tales como trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, piridina y lo similar; bases inorgánicas, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, hidruro de sodio y lo similar; alcoholatos de metal tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y lo similar; amidas de metal tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio y lo similar; y reactivos Grignard tales como metilmagnesio bromuro y lo similar. El solvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, etileno glicol y lo similar; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano y lo similar; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno y lo similar; esteres tales como etil acetato, etil formato y lo similar; amidas tales como N, N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona; N,N-dimetilacetamida y lo similar; acetonitrilo; dimetil sulfóxido; piridina; cloroformo; diclorometano; agua; y mezclas de solventes seleccionados de estos solventes inertes . Etapa 5 : Una mezcla del Compuesto (lia) y el Compuesto (11b) puede obtenerse mediante un método de hidrólisis convencional del éster del Compuesto (10) con un ácido o una base en un solvente inerte. En la presente, el ácido incluye, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico o lo similar; ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico y lo similar. La base incluye por ejemplo, bases orgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario y lo similar. El solvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, etileno glicol y lo similar; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano y lo similar; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno y lo similar; esteres tales como etil acetato, etil formato y lo similar; amidas tales como N, N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida y lo similar; acetonitrilo; dimetil sulfóxido; piridina; cloroformo; diclorometano; agua; y mezclas de solventes seleccionados de estos solventes inertes . Etapa 6: El Compuesto (12), un compuesto de la presente invención, puede sintetizarse a partir del Compuesto (11b) mediante métodos convencionales para amidación un grupo carboxi, esterificación de un grupo carboxi o alquilación de un grupo carboxi en presencia o ausencia de una base en un solvente inerte. Los métodos convencionales para la amidación de un grupo carboxi o la esterificación de un grupo carboxi son: por ejemplo, la reacción a través de un anhídrido de ácido mezclado obtenido por la reacción del Compuesto (11b) con éster de ácido halofórmico (e.g., etil cloroformato o isobutil cloroformato) o un cloruro de ácido (e.g., benzoil cloruro o pivaloil cloruro); la reacción en presencia de un agente de condensación tal como N.N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC1) , carbonildiimidazolo (CDI), difenilfosforilazida (DPPA), dietl cianofosfato o lo similar, y opcionalmente un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazolo (HOBt) , N-hidroxisuccinimida, 4-dimetilaminopiridina o lo similar; o la reacción a través de un haluro de ácido obtenida mediante la reacción del Compuesto (11b) con un reactivo de halogenación tal como tionil cloruro, oxalil cloruro o lo similar; métodos convencionales para alquilación de un grupo carboxi son la reacción con un reactivo de alquilación tal como alquilhaluro o alquilsulfonato en presencia o ausencia de un aditivo para acelerar la reacción tal como Nal y Kl . La base incluye aminas tales como trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, piridina, 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno y lo similar; bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de bario, hidruro de sodio y lo similar. El solvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, etileno glicol y lo similar; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano y lo similar; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y lo similar; amidas tales como N, N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida y lo similar; acetonitrilo; dimetil sulfóxido; piridina; cloroformo; diclorometano; agua; y mezclas de solventes seleccionados de estos solventes inertes.
El compuesto de la presente invención puede convertirse en una sal en un solvente inerte con un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o lo similar, con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido galactárico, ácido naftaleno-2-sulfónico o lo similar, con una base inorgánica tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de zinc, hidróxido de aluminio o lo similar con una base orgánica tal como amonio, arginina, lisina, piperazina, colina, dietilamina, 4-fenilciclohexilamina, 2-aminoetanol, benzatina o lo similar. El solvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, etileno glicol y lo similar; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano y lo similar; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y lo similar; esteres tales como etil acetato, etil formato y lo similar; cetonas tales como acetona, metiletilcetona y lo similar; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N, N-dimetilacetamida y lo similar; acetonitrilo; diclorometano; cloroformo; dimetil sulfóxido; piridina; agua; y mezclas de solventes seleccionados de estos solventes inertes. El compuesto de la presente invención es útil como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades en las cuales se considera implicado el CRF. Para este propósito, el compuesto de la presente invención puede formularse en tabletas, pildoras, cápsulas, granulos, polvos, soluciones, emulsiones, suspensiones, inyecciones y lo similar mediante una técnica de preparación convencional agregando rellenadores, enlazadores, desintegradores, agentes de ajuste de pH, solventes, etc., convencionales. El compuesto de la presente invención puede administrarse a un paciente adulto en una dosis de 0.1 a 500 mg al día en una porción o varias porciones oral o parenteralmente . La dosis puede aumentarse o disminuirse apropiadamente dependiendo del tipo de enfermedad y de la edad, peso corporal y síntomas del paciente. MODALIDADES DE LA INVENCIÓN La presente invención se explica concretamente con referencia a los siguientes ejemplos y ejemplo de prueba, pero no se limita a los mismos. Ejemplo 1 Síntesis de 2- { 1- [ 1-) 4-bromo-2, 6-dimetilfenil) -3, 6-dimetil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il] -1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}etanol (compuesto 1-014] Una suspensión de 1- (4-bromo-2, 6-dimetilfenil) -3, 6-dimetil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-ol (1.0 g) , trietilamina (0.61 h) en CHC13 (20 ml), anhídrido trifluorometanosulfónico (0.61 ml) se agregó con enfriamiento en un baño de hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó a la mezcla de reacción una solución saturada acuosa de NaHC03 y se separó.
La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el ácido trifluorometanosulfónico l-(4-bromo- 2, 6-dimetilfenil) -3, 6-dimetil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il éster (2.19 g) crudo. El ácido trifluorometanosulfónico 1- (4-bromo-2, 6-dimetilfenil) -3, 6-dimetil-lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il éster crudo se disolvió en N-metilpirrolidona (1.5 ml) y después se agregó 2- ( 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il)-etanol (2.5 ml) y N, N-diisopropiletilamina (2.3 g) . La mezcla se calentó a 140°C durante 4 horas en un tubo sellado.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en una mezcla de etil acetato y una solución saturada acuosa de NaHC03, y se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó con cromatografía de columna (gel de sílice eluyente : hexano: etil acetato = 1/1) para obtener un sólido. El sólido se lavó con etil acetato para dar el compuesto del título (25 mg) . Ejemplo 2 Síntesis de 2- { 1- [7- (4-bromo-2, 6-dimetilfenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il] -1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il } etanol (compuesto 1-013) Una mezcla de 7- (bromo-2, 6-dimetilfenil) -4-cloro-2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (1.0 g) , 2-(l, 2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) -etanol (0.9 g) y N,N-diisopropiletilamina (1.1 g) se calentó a 100°C durante 5 horas en un tubo sellado. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en una mezcla de etil acetato y una solución saturada acuosa de NaHC03, y se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó con cromatografía de columna (gel de sílice eluyente :hexano : etil acetato = 2/1) para obtener un sólido. El sólido se lavó con etil acetato para dar el compuesto del título (69 mg) . Ejemplo 3 Síntesis de ácido { 1- [7- (2, 6-dibromo-4-trifluorornetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il] -1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-il } acético (compuesto 1-015) (1) Una mezcla de 4-cloro-7- (2, 6-dibromo-4-trifluorometil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina (5.0 g) y 4-piperidona etileno cetal (3.0 g) en etileno glicol (25 ml) se calentó a 150°C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en una mezcla de etil acetato y una solución saturada acuosa de NaHC03, y se separó. La capa orgánica se lavó con agua tres veces y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un sólido y el sólido se lavó con isopropil éter para dar 8- [7- (2, 6-dibromo-4-trifluorometilfenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il] -1,4-dioxa-8-aza-spiro [4, 5] decano (3.87 g) . (2) Una mezcla de 8- [7- (2, 6-dibromo-4-trifluorometilfenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il] -1,4-dioxa-8-aza-spiro[4, 5]decano (3.77 g).y 2.9 M de HCl (10 ml) en THF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla se agregaron 2.9 M de HCl (10 ml) y se calentó a 40°C durante 5 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo se convirtió en básico con una solución saturada acuosa de NaHC03, y se extrajo con etil acetato tres veces. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó con cromatografía de columna (gel de sílice:Wako gel C200, eluyente : hexano : etil acetato = 9/1) para obtener 1- [7- (2, 6-dibromo-4-trifluorometil-fenil) -2, 5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il] piperidin-4-ona (3.7 g) como amorfo. (3) A una suspensión de NaH al 60% (273 mg) en THF (10 ml) se agregó etil dietil fosfonoacetato (1.7 g) bajo enfriado en hielo durante un período de 3 minutos. El baño de hielo se retiró, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla se agregó una solución de 1- [7- (2, 6-dibromo-4-trifluorometil-fenil) -2, 5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-4-ona (3.49 g) en THF (10 ml) a temperatura ambiente durante un período de 5 minutos y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se agregó una solución saturada acuosa de NH4C1, y el THF se destiló bajo presión reducida. El residuo se dividió entre etil acetato y salmuera, y la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó con cromatografía de columna (gel de sílice:Wako gel C200, eluyente : hexano: etil acetato = 5/1) para obtener etil éter de ácido {l-[7— (2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il] piperidin-4-ilideno} acético (3.83 g) como amorfo. (4) Una mezcla de etil éter de ácido {l-[7— (2,6-dibromo-4-trifluorometil-fenil) -2, 5, 6-trimetil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-il] piperidin-4-ilideno} acético (2.22 g) y KOH (929 mg) en una mezcla de agua (1 ml) y EtOH (8 ml) se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl al 10% bajo enfriamiento en hielo y el sólido precipitado se colectó mediante filtración para obtener una mezcla de ácido { 1- [7— (2, 6-dibromo-4-trifluorometil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il] piperidin-4-ilideno}acético y ácido {l-[7— (2, 6-dibromo-4-trifluorometil-fenil) -2, 5, 6-trimetil-7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-4-il] -1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-il}acético. La mezcla se separó y se purificó con cromatografía de columna (gel de sílice:Wako gel C200, eluyente: CHC13: MeOH = 40/1) para obtener el compuesto del título (0.40 g) como un sólido. Ejemplo 4 Síntesis de 2-{ 1- [7— (2, 6-dibromo-4-trifluorometilfenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il] -1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-il}-N-metil-acetamida (compuesto 1-017) A una solución de ácido { 1- [7— (2, 6-dibromo-4-trifluorometil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il] -1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-il } acético (175 mg) , hidrocloruro 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (67 mg) y 1-hidroxibenzotriazolo (67 mg) en DMF (1 ml) se agregó metilamina al 40% en agua (30 ul) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato y se lavó con una solución saturada acuosa de NH4C1, agua y una solución saturada acuosa de NaHC03, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó con cromatografía de columna (gel de sílice:Wako gel C200, eluyente : CHC13 :MeOH = 30/1) para obtener un sólido. El sólido se lavó con isopropil éter para dar el compuesto del título (89 mg) . Tabla l*1 1-006 2 CH? CJ- H 209-211 NC (TPE) 1-007 2 o 1-008 2 o 1-009 T 39 1-010 2 56 HO /™ 1-011 — * — N CH3 CH3 H 209-210 1- 12 1 H<\_ ^_ CH CH3 CHa H 159-161 (IPE/EtOAc) ?3c 1 -013 2 HO-? -\ K CH, CH3 H --< -Rr 172-174 (EtOAc) H3C 1-014 1 HO- r^ CH CH, CH5 H -Q-Br 181-183 (EtOAc) 1-015 3 o 57 1 -016 1 -017 3 MßHNOC — ? N CH3 CB3 CH, 180-183 CIPE) L-018 3 Me amorfo 1 -019 2 amorfo 1-020 2 amorfo *1: Com- No- = compuesto número, Ex. No. = ejemplo número, solvente para cristalización: EtOAc = etil acetato, IPE = diisopropiléter los datos analíticos de compuestos no cristalinos se describen abajo. 1-007: MS (ES, Pes) : 500 (M+Na)+, 506 (M+Na+2) +; NMR (300 MHz, CDC13) d 1.01 (6H, t, J = 7.6 Hz), 1.93 (3 H, s), 1.95-2.20 (4 H, m) , 2.37 (3 H, s), 2.48 (3 H, s), 2.51-2.64 (2 H, m) , 3.61- 3.72 (2 H, m) , 4.12-4.24 (2 H, m) , 6.77-6.88 (2 H, m) . 1-008: MS (ES, Pes) : 486 (M+Na)+, 488 (M-rNa+2) +; NMR (300 MHz, CDC13) d 1.02 (6H, t, J = 7.6 Hz), 2.05-2.30 (4 H, m) , 2.44 (3 H, d, J = 1.1 Hz), 2.49 (3 H, s) , 2.51-2,67 (2 H, m) , 3.67-3.78 (2 H, m) , 4.18-4.30 (2 H, m) , 6.60-6.63 (1 H, m) , 6.82-6.89 (1 H, m) , 7.35 (2 H, s) . 1-015: NMR (200 MHz, CDCl3) d 2.04 (3 H, s), 2.39 (3 H, s), 2.19- 2.62 (2 H, m) , 2.50 (3 H, s), 3.08-3.16 (2 H, m) , 3.63-3.3.82 (2 H, m) , 4.02-4.18 (2 H, m) , 5.70-5.81 (1 H, m) , 7.95 (1 H, d, J = 0.8 Hz) . 1-018: NMR (200 MHz, CDC13) d 2.04 (3 H, s), 2.38 (3 H, s), 2.30- 2.60 (2 H, m) , 2.48 (3 H, s), 2.98 (3 H, s), 3.04 (3 H, s), 3.11-3.20 (2 H, m) , 3.61-3. ,3.80 (2 H, m) , 4.02-4.15 (2 H, m) , 5.56-5.68 (1 H, m) , 7.95 (2 H, s) . 1-019: MS (ES, Pos):568 (M+l)\ 570 (M+3)+, 572 (M+5)+; NMR (300 MHz, CDC13) d 2.06 (3 H, s), 2.36-2.42 (3 H, m) , 2.49 (3 H, s), 2.58-2.68 (2 H, m) , 3.68 (2 H, t, J = 5.5 Hz), 4.16-4.25 (2 H, m) , 6.71-6.79 (1 H, m) , 7.93-7.99 (2 H, m) . 1-020: MS (ES, Pos):568 (M+l)+, 570 (M+3)+, 572 (M+5)+; NMR (300 MHz, CDC13) d 2.06 (3 H, s), 2.36-2.42 (3 H, m) , 2.50 (3 H, s), 2.53-2.62 (2 H, m) , 3.68 (2 H, t, J = 5.7 Hz), 4.15-4.24 (2 H, m) , 6.78-6.87 (1 H, m) , 7.93-7.99 (2 H, m) . *2: El cristal se obtuvo después de estabilizar el compuesto purificado con cromatografía de columna. *3: sal 1 HCl Ejemplo de Prueba [CRF prueba de unión de receptor] Se utilizaron membranas de amígdala de mono como preparación de receptor. Se utilizó 125I-CRF como ligante 125I-marcado. Reacción de unión utilizando el ligante 125I-marcado se efectuó mediante el siguiente método descrito en The Journal Neuroscience, 7, 88 (1987) . Preparación de membranas de receptor: La amígdala de mono se homogeneizó en 50 mM de amortiguador Tris-HCl (pH 7.0) conteniendo 10 mM de MgCl2, 2 mM de EDTA y se centrifugó a 48,000 x g durante 20 minutos, y el precipitado se lavó una vez con amortiguador Tris-HCl. El precipitado lavado se suspendió en 50 mM de amortiguador Tris-HCl (pH 7.0) conteniendo 10 mM de MgCl2, 2 mM de EDTA, albúmina de suero bovino al 0.1% y 100 unidades de kalikreina/ml de aprotinina, para obtener una preparación de membrana . Prueba de unión de receptor CRF: La preparación de membrana (0.3 mg proteina/ml) , 125I-CRF (0.2 nM) y una droga de prueba, se reactivaron a 25°C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se filtró mediante succión a través de un filtro de vidrio (GF/C) tratado con polietileno imina al 0.3%, y el filtro de vidrio se lavó tres veces con salina amortiguada con fosfato conteniendo 0.01% Tritón X-100. Después del lavado, se calculó la radioactividad del papel filtro en un contador gamma. La cantidad de 125I-CRF unido cuando se efectuó la reacción en presencia de 1 µM de CRF, se tomó como el grado de la unión no especifica de 125I-CRF, y la diferencia entre el grado total de unión de 125I-CRF y el grado de unión no especifica de 125I-CRF se tomó como el grado de unión especifica de 125I-CRF. Se obtuvo una curva de inhibición reactivando una concentración definitiva (0.2 nM) de 125I-CRF con diversas concentraciones de cada droga de prueba bajo las condiciones antes descritas. Se determinó una concentración de la droga de prueba a la cual se inhibe la unión de 125I-CRF por un 50% (IC50) a partir de la curva de inhibición. Como resultado, se encontró que los compuestos 1-001, 1-002, 1-005, 1-006, 1-007, 1-008, 1-009, 1-010, 1-012, 1-014 pueden ejemplificarse como compuestos típicos que tienen un valor IC50 de 100 nM o menor. EFECTO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se han proporcionado compuestos que tienen una alta afinidad para receptores CRF. Estos compuestos son efectivos contra enfermedades en las cuales CRF se considera implicado, tales como depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, trastorno alimenticio, hipertensión, enfermedades gastrointestinales, dependencia de drogas, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, herida cefálica externa, inflamación, enfermedades relacionadas con la inmunidad, alopecia, síndrome de intestino irritable, trastornos del sueño, epilepsia, dermatitis, esquizofrenia, dolor, etc.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado de pirrolopirimidina o pirrolopiridina sustituido con tetrahidropiridina representado por la siguiente fórmula (I): en donde la tetrahidropiridina se representa por la siguiente fórmula (II): en la cual el anillo de tetrahidropiridina se sustituye con un grupo representado por - (CR1R2)m- (CHR3) n-X en la posición 4 o la posición 5 del anillo de tetrahidropiridina; X es hidroxi, ciano, -C02R7 o -CONR7aR7b; Y es N o CR8; con la salvedad de que cuando Y es CR8, entonces X es hidroxi; R1 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-5, alcoxi C1-5-alquilo C1-5 o hidroxi-alquilo-C?-5;
  2. R2 es hidrógeno o alquilo C?_5; R3 es hidrógeno, ciano, alquilo C3.-5, alcoxi C1-5-alquilo C1-5 o hidroxi-alquilo-C?-5; m es un entero seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0 o 1; con la salvedad de que cuando X es hidroxi o -CONR7aRb, y n es 0, entonces m es un entero seleccionado de 1, 2, 3, 4 y 5; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3_8, cicloalquilo C3-8-alquilo C1-5, hidroxi, alcoxi C1-5, cicloalquiloxi C3-8 o -N(R9)R10; R5 y R6 son el mismo o diferentes, y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3_8, cicloalquilo C3_8-alquilo C1-5, hidroxi, alcoxi C1-5, cicloalquiloxi C3-8, -N(Rn)R12, -C02R13, ciano, nitro, alquiltio C1-5, trifluorometilo o trifluorometoxi; o R5 y R6 se toman juntos para formar -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH=CH-CH=CH-; con la salvedad de que cuando R5 y R6 se toman juntos para formar -CH2-CH2-CH2-CH-, entonces X es hidroxi; R7 es hidrógeno o alquilo C?-5; R7a y Rb son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno o alquilo C1-5; R8 es hidrógeno, alquilo C?_5, halógeno, ciano o -C02R14; R9 y R10 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-s o cicloalquilo C3-8-alquilo C?_5; R11 y R12 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-s o cicloalquilo C3_8-alquilo C?_5; R13 es hidrógeno o alquilo C?_5; R14 es hidrógeno o alquilo C?_5; Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3.8, alquenilo C2-5, alquinilo C2-s, alcoxi C1-5, alquiltio C?_5, alquilsulfinilo C1-5, alquilsulfonilo C1-5, ciano, nitro, hidroxi, -C02R15, -C(=0)R16, -C0NR17R18, -0C(=0)R19, -NR20-CO2R21, -S (0)rNR22R23, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, metilenodioxi, etilenodioxi y -N(R24)R25; R15 es hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3.8 o cicloalquilo C3_8-alquilo C?_5; R16 es hidrógeno o alquilo C?_5; R17 y R18 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3_8-alquilo C?_5; R19 es hidrógeno o alquilo C1-5; R20 es hidrógeno o alquilo C?_5;
  3. R21 es hidrógeno o alquilo C?_5; R22 y R23 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno, alquilo C?_5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3_8-alquilo C?_5; R24 y R25 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3_8-alquilo C?_5; r es 1 o 2), isómeros individuales de los mismos, mezclas racémicas o no racémicas de sus isómeros o N-óxido de los mismos, o sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Un derivado de pirrolopirimidina o pirrolopiridina sustituido con tetrahidropiridina representado por la siguiente fórmula (I): en donde la tetrahidropiridina se representa por la siguiente fórmula (II): en la cual el anillo de tetrahidropiridina se sustituye con un grupo representado por - (CR1R2) ra- (CHR3) n-X en la posición 4 o la posición 5 del anillo de tetrahidropiridina; X es hidroxi, ciano, o -C02R7; Y es N o CR8; con la salvedad de que cuando Y es CR8, entonces X es hidroxi; R1 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C?_5, alcoxi C?_5-alquilo C1-5 o hidroxi-alquilo-C?_5; R2 es hidrógeno o alquilo C?_5; R3 es hidrógeno, ciano, alquilo C?-5, alcoxi C1-5-alquilo C?_5 o hidroxi-alquilo-C?_5; m es un entero seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0 o 1 ; con la salvedad de que cuando X es hidroxi y n es 0, entonces m es un entero seleccionado de 1, 2, 3, 4 y 5; R4 es hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3_8, cicloalquilo C3_8-alquilo C1-5, hidroxi, alcoxi C1-5, cicloalquiloxi C3-8 o -N(R9)R10; R5 y R6 son el mismo o diferentes, y son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3.8, cicloalquilo C_8-alquilo C1-5, hidroxi, alcoxi C1-5, cicloalquiloxi C3-8, -N(R )R12, -C02R13, ciano, nitro, alquiltio C1-5, trifluorometilo o trifluorometoxi; o R5 y R6 se toman juntos para formar -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH=CH-CH=CH-; con la salvedad de que cuando R5 y R6 se toman juntos para formar -CH2-CH2-CH2-CH2-, entonces X es hidroxi; R7 es hidrógeno o alquilo C?_5; R8 es hidrógeno, alquilo C?_5, halógeno, ciano o -C02R14; R9 y R10 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno, alquilo C?_5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3-8-alquilo C1-5; R11 y R12 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3_8-alquilo C?_5; R13 es hidrógeno o alquilo C?-5; R14 es hidrógeno o alquilo C?_5; Ar es arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3.8, alquenilo C2-5, alquinilo C2_5, alcoxi C1-5, alquiltio C1-5, alquilsulfinilo C?_5, alquilsulfonilo C1-5, ciano, nitro, hidroxi, -C02R15, -C(=0)R16, -CONR17R18, -OC(=0)R19, -NR20-CO2R21, -S (O) rNR22R23, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, metilenodioxi, etilenodioxi y -N(R24)R25; R15 es hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3_8 o cicloalquilo C3_8-alquilo C?_5;
  4. R16 es hidrógeno o alquilo C?_5; R17 y R18 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3_8-alquilo C1-5; R19 es hidrógeno o alquilo C?_5; R20 es hidrógeno o alquilo C?_5; R21 es hidrógeno o alquilo C?_5; R22 y R23 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno, alquilo C?_5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3-8-alquilo C?_5; R24 y R25 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3_8-alquilo C?_5; r es 1 o 2), isómeros individuales de los mismos, mezclas racémicas o no racémicas de sus isómeros o N-óxido de los mismos, o sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3. El derivado de pirrolopirimidina sustituido con la tetrahidropiridina de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la fórmula (I) en donde Y es N; X, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y Ar son como se definió en la reivindicación 2; isómeros individuales de los mismos o mezclas racémicas o no racémicas de sus isómeros, o sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 4. El derivado de pirrolopirimidina sustituido con la tetrahidropiridina de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la fórmula (I) en donde Y es N; X es hidroxi, m es un entero seleccionado de 1,2,3,4 y 5; n es 0, R1 y R2, son hidrógeno; R4, R5, R6 y Ar son como se definió en la reivindicación 2; isómeros individuales de los mismos o mezclas racémicas o no racémicas de sus isómeros, o sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  5. 5. El derivado de pirrolopirimidina sustituido con la tetrahidropiridina de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la fórmula (I) en donde Y es N; X es hidroxi; m es un entero seleccionado de 1, 2, y 3; n es 0; R1 y R2 son hidrógeno; R4 es alquilo C?_5; R5 y R6 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno o alquilo C?-5; Ar es fenilo cuyo fenilo se sustituye con dos o tres sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?-3, alcoxi C?-3, alquiltio C?_3, trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R24)R25 (en donde R24 y R25 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno o alquilo C?_3) ; isómeros individuales de los mismos o mezclas racémicas o no racémicas de sus isómeros, o sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  6. 6. El derivado de pirrolopirimidina sustituido con la tetrahidropiridina de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la fórmula (I) en donde Y es N; X es ciano; R1, R2 y R3 son hidrógeno; m, n, R4, R5, R6 y Ar son como se definió en la reivindicación 2; isómeros individuales de los mismos o mezclas racémicas o no racémicas de sus isómeros, o sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  7. 7. El derivado de pirrolopirimidina sustituido con la tetrahidropiridina de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la fórmula (I) en donde Y es N; X es ciano; m es 0 o 1; n es 0; R1 y R2 son hidrógeno; R4 es alquilo C?_5; R5 y R6 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno o alquilo C1-5; Ar es fenilo cuyo fenilo se sustituye con dos o tres sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?_3, alcoxi C?_3, alquiltio C?_3, trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R2 )R25 (en donde R24 y R25 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno o alquilo C?_ 3) ; isómeros individuales de los mismos o mezclas racémicas o no racémicas de sus isómeros, o sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  8. 8. El derivado de pirrolopiridina sustituido con la tetrahidropiridina de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la fórmula (I) en donde Y es CR8; X es hidroxi; m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6 R8 y Ar son como se definió en la reivindicación 2; isómeros individuales de los mismos o mezclas racémicas o no racémicas de sus isómeros, o sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  9. 9. El derivado de pirrolopiridina sustituido con la tetrahidropiridina de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la fórmula (I) en donde Y es CH; X es hidroxi; m es un entero seleccionado de 1, 2, 3, 4 y 5;, n es 0; R1 y R2 son hidrógeno; R4, R5, R6 y Ar son como se definió en la reivindicación 2; isómeros individuales de los mismos o mezclas racémicas o no racémicas de sus isómeros, o sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  10. 10. El derivado de pirrolopiridina sustituido con la tetrahidropiridina de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la fórmula (I) en donde Y es CH; X es hidroxi; m es un entero seleccionado de 1, 2 y 3; n es 0; R1 y R2 son hidrógeno; R4 es alquilo C1-5; R5 y R6 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno o alquilo C1-5; Ar es fenilo cuyo fenilo se sustituye con dos o tres sustituyentes, que son el mismo o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-3, alcoxi Cx_3, alquiltio C?-3, trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R2 )R25 (en donde R24 y R25 son el mismo o diferentes, e independientemente son hidrógeno o alquilo C1-3) ; isómeros individuales de los mismos o mezclas racémicas o no racémicas de sus isómeros, o sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  11. 11. Un antagonista para receptores CRF, que comprende un derivado de pirrolopirimidina o pirrolopiridina sustituido con tetrahidropiridina, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o su hidrato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, como ingrediente activo.
  12. 12. El uso de un derivado de pirrolopirimidina o pirrolopiridina sustituido con tetrahidropiridina, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o su hidrato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la manufactura de un antagonista para receptores CRF.
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