JP4742273B2 - ピロロピリミジン及びピロロトリアジン誘導体 - Google Patents
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Description
カルバモイル基で置換されたピロロピリミジン又はピロロトリアジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物であって、式中、
Eは、N又はCR10であり、
R1は、−OR4、−S(O)lR4又は−NR4R5であり、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜6アルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルオキシ、C1〜6アルキルチオ又は−N(R6)R7であり、
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜6アルキル又はアリールであり、
R4及びR5は、同一又は異なって、独立に、水素、C1〜9アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜6アルキル、ジ(C3〜7シクロアルキル)−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、ジ(C1〜6アルコキシ)−C1〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、シアノ−C1〜6アルキル、カルバモイル−C1〜6アルキル又はジ(C1〜6アルキル)アミノ−C2〜6アルキルであるか、或いはR4とR5が一緒になって−(CH2)m−A−(CH2)n−(ここで、Aは、メチレン、酸素、硫黄、NR8又はCHR9である)を形成し、
R6及びR7は、同一又は異なって、独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、
R8は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール又はアリール−C1〜6アルキルであり、
R9は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、シアノ又はシアノ−C1〜6アルキルであり、
R10は、水素、ハロゲン又はC1〜6アルキルであり、
lは、0、1及び2から選択される整数であり、
mは、1、2、3及び4から選択される整数であり、
nは、0、1、2及び3から選択される整数であり、
但し、Aが酸素、硫黄又はNR8である場合には、nは1、2又は3であり、
Arは、非置換の又は1個若しくは複数の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−CO2R11、−C(=O)R12、−CONR13R14、−OC(=O)R15、−NR16CO2R17、−S(=O)rNR18R19、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及び−N(R20)R21からなる群から選択され、
R11及びR17は、同一又は異なって、独立に、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキル、アリール又はアリール−C1〜5アルキルであり、
R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20及びR21は、同一又は異なって、独立に、水素、C1〜5アルキル又はC3〜8シクロアルキルであり、
rは、1又は2である。
化合物(2)は、不活性溶媒中で塩基の存在下又は不存在下に、化合物(1)を対応するアミンと反応させることによって得ることができる。この場合、塩基には、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド類、及びメチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬が含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
化合物(2)中のシアノ基のカルバモイル基への変換は、不活性溶媒の存在下又は不存在下、酸又は塩基の存在下で達成できる。R1がシアノ基を有する場合には、そのシアノ基も同時にカルバモイル基に変換できる。この場合、その酸には、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ポリリン酸、硝酸などの無機酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸が含まれる。その塩基には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウムなどの無機塩基が含まれる。その不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
化合物(4)から化合物(5)への変換は、不活性溶媒中、チオウレアで(4)を処理し、続いて不活性溶媒中、塩基の存在下又は不存在下にアルキル化試薬と反応させることによって達成できる。この場合、そのアルキル化試薬には、ヨウ化メチル、臭化メチル、ジメチル硫酸、ヨウ化エチル、臭化エチル、ジエチル硫酸、塩化ベンジル、臭化ベンジルなどの慣用のアルキル化試薬が含まれる。その塩基には、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド類、及びメチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬が含まれる。その不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
化合物(5)から化合物(6)への変換は、ステップ2と同様の方法で達成できる。
化合物(6)から化合物(7)への変換は、不活性溶媒中、化合物(6)を酸化試薬と反応させることによって達成できる。この場合、その酸化試薬には、過酢酸、過酸化水素、3−クロロ過安息香酸、オキソン(Oxone)、過ヨウ素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウムなど、スルフィド基を酸化するための慣用の酸化試薬が含まれる。その不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。
化合物(7)から化合物(8)への変換は、ステップ1と同様の方法で達成できる。
受容体標本としてサル小脳扁桃膜を使用した。
サル小脳扁桃を、10mMのMgCl2、2mMのEDTAを含有する50mMのTris−HCl緩衝液(pH7.0)中でホモジナイズし、48,000×gで20分間遠心し、沈殿物をTris−HCl緩衝液で1回洗浄した。洗浄した沈殿を、10mMのMgCl2、2mMのEDTA、0.1%のウシ血清アルブミン及び100カリクレイン単位/mlのアプロチニンを含有する50mMのTris−HCl緩衝液(pH7.0)中に懸濁し、膜標本を得た。
膜標本(0.3mgタンパク質/ml)、125I−CRF(0.2nM)及び供試薬剤を25℃で2時間反応させた。反応完結後、反応混合物を、0.3%ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター(GF/C)を通して吸引濾過し、次いで、ガラスフィルターを、0.01%Triton X−100を含むリン酸塩緩衝化食塩水で3回洗浄した。洗浄後、フィルターペーパーの放射能をガンマ計数管で測定した。
Claims (7)
- 次式[I]で表されるカルバモイル基で置換されたピロロピリミジン又はピロロトリアジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物、
Eは、N又はCR10であり、
R1は、−OR4、−S(O)lR4又は−NR4R5であり、
R2は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜6アルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルオキシ、C1〜6アルキルチオ又は−N(R6)R7であり、
R3は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜6アルキル又はアリールであり、
R4及びR5は、同一又は異なって、独立に、水素、C1〜9アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜6アルキル、ジ(C3〜7シクロアルキル)−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、ジ(C1〜6アルコキシ)−C1〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、シアノ−C1〜6アルキル、カルバモイル−C1〜6アルキル又はジ(C1〜6アルキル)アミノ−C2〜6アルキルであるか、或いはR4とR5が一緒になって−(CH2)m−A−(CH2)n−(ここで、Aは、メチレン、酸素、硫黄、NR8又はCHR9である)を形成し、
R6及びR7は、同一又は異なって、独立に、水素又はC1〜6アルキルであり、
R8は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール又はアリール−C1〜6アルキルであり、
R9は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1〜6アルキル、シアノ又はシアノ−C1〜6アルキルであり、
R10は、水素、ハロゲン又はC1〜6アルキルであり、
lは、0、1及び2から選択される整数であり、
mは、1、2、3及び4から選択される整数であり、
nは、0、1、2及び3から選択される整数であり、
但し、Aが酸素、硫黄又はNR8である場合には、nは1、2又は3であり、
Arは、非置換の又は1個若しくは複数の置換基で置換されたアリールであり、該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルスルフィニル、C1〜6アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−CO2R11、−C(=O)R12、−CONR13R14、−OC(=O)R15、−NR16CO2R17、−S(=O)rNR18R19、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及び−N(R20)R21からなる群から選択され、
R11及びR17は、同一又は異なって、独立に、水素、C1〜5アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜5アルキル、アリール又はアリール−C1〜5アルキルであり、
R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20及びR21は、同一又は異なって、独立に、水素、C1〜5アルキル又はC3〜8シクロアルキルであり、
rは、1又は2である)。 - 式[II]において、R1は−OR4又は−NR4R5であり、R2はC1〜6アルキルであり、R3は水素又はC1〜6アルキルであり、R4及びR5は、同一又は異なって、独立に、水素、C1〜9アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜6アルキル、ジ(C3〜7シクロアルキル)−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、ジ(C1〜6アルコキシ)−C1〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル又はシアノ−C1〜6アルキルであり、Arは、2又は3個の置換基[該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−N(R20)R21(ここで、R20及びR21は、同一又は異なって、独立に、水素又はC1〜3アルキルである)からなる群から選択される]で置換されたフェニルである、請求項2に記載のカルバモイル基で置換されたピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
- 式[II]において、R1は−OR4又は−NR4R5であり、R2はC1〜6アルキルであり、R3は水素又はC1〜6アルキルであり、R4は、C1〜9アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜6アルキル、ジ(C3〜7シクロアルキル)−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、ジ(C1〜6アルコキシ)−C1〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル又はシアノ−C1〜6アルキルであり、R5は水素であり、Arは、2又は3個の置換基(該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びC1〜3アルキルからなる群から選択される)で置換されたフェニルである、請求項2に記載のカルバモイル基で置換されたピロロピリミジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
- 式[III]において、R1は−OR4又は−NR4R5であり、R2はC1〜6アルキルであり、R3は水素又はC1〜6アルキルであり、R4及びR5は、同一又は異なって、独立に、水素、C1〜9アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜6アルキル、ジ(C3〜7シクロアルキル)−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、ジ(C1〜6アルコキシ)−C1〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル又はシアノ−C1〜6アルキルであり、Arは、2又は3個の置換基[該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−N(R20)R21(ここで、R20及びR21は、同一又は異なって、独立に、水素又はC1〜3アルキルである)からなる群から選択される]で置換されたフェニルである、請求項5に記載のカルバモイル基で置換されたピロロトリアジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
- 式[III]において、R1は−OR4又は−NR4R5であり、R2はC1〜6アルキルであり、R3は水素又はC1〜6アルキルであり、R4は、C1〜9アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル−C1〜6アルキル、ジ(C3〜7シクロアルキル)−C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキル、ジ(C1〜6アルコキシ)−C1〜6アルキル、ヒドロキシ−C1〜6アルキル又はシアノ−C1〜6アルキルであり、R5は水素であり、Arは、2又は3個の置換基(該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びC1〜3アルキルからなる群から選択される)で置換されたフェニルである、請求項5に記載のカルバモイル基で置換されたピロロトリアジン誘導体、その個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物。
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