JP4766393B2

JP4766393B2 - トリアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン誘導体

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Publication number: JP4766393B2
Application number: JP2006546615A
Authority: JP
Inventors: 篤郎中里; 武利大久保; 大野沢; 智子民田; ケニス、リュド、イー．、ジェイ
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-01-06
Filing date: 2005-01-06
Publication date: 2011-09-07
Anticipated expiration: 2025-01-06
Also published as: EP1704149B1; DE602005000676T2; US20070060602A1; US7365078B2; DE602005000676D1; ATE356129T1; CA2552600A1; EP1704149A1; CA2552600C; CN1910187A; JP2007517795A; WO2005066178A1; ES2282986T3; RU2006128600A

Description

本発明は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）が関連していると考えられる疾患に対する治療薬に関する。

ＣＲＦは、４１個のアミノ酸からなるホルモンであって（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２１３巻、１３９４〜１３９７頁、１９８１年、及びＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、７巻、８８〜１００頁、１９８７年）、ストレスに対する生体反応の中核的役割を果たしていることが示唆されている（Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１４巻、５７９〜５８８頁、１９９４年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、１３２巻、７２３〜７２８頁、１９９４年、及びＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、６１巻、４４５〜４５２頁、１９９５年）。ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系を介して末梢の免疫系、交感神経系に作用する経路と中枢神経系において神経伝達物質として機能する２つの経路がある（コルチコトロピン放出因子−神経ペプチドの基礎的及び臨床的研究（ＣｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎＲｅｌｅａｓｉｎｇＦａｃｔｏｒ：ＢａｓｉｃａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＳｔｕｄｉｅｓｏｆａＮｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ、２９〜５２頁、１９９０年、ＣｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎＲｅｌｅａｓｉｎｇＦａｃｔｏｒ）。下垂体除去ラット及び正常ラットにＣＲＦを脳室内投与すると両ラットで不安様症状（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、４３巻、４２５〜４７３頁、１９９１年、及びＢｒａｉｎＲｅｓ．Ｒｅｖ．、１５巻、７１〜１００頁、１９９０年）が惹起される。すなわち、ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系に対する関与と中枢神経系において神経伝達物質として機能する経路が考えられる。

ＣＲＦが関与した疾患は１９９１年Ｏｗｅｎｓ及びＮｅｍｅｒｏｆｆの総説（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、４３巻、４２５〜４７４頁、１９９１年）にまとめられている。すなわち、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、炎症、免疫関連疾患などにＣＲＦが関与している。最近はてんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷にもＣＲＦが関与していることが報告されている（ＢｒａｉｎＲｅｓ．、５４５巻、３３９〜３４２頁、１９９１年、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、３１巻、４８〜４９８頁、１９９２年、Ｄｅｖ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．、９１巻、２４５〜２５１頁、１９９６年、及びＢｒａｉｎＲｅｓ．、７４４巻、１６６〜１７０頁、１９９７年）。従って、ＣＲＦ受容体拮抗薬はこれら疾患の治療剤として有用である。

本発明の目的は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、てんかん、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患に対する治療又は予防薬として有効である、ＣＲＦ受容体拮抗薬を提供することである。

本発明者らは、ＣＲＦ受容体に対して高い親和性を有する、トリアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン誘導体を鋭意検討した結果、本発明を完成したのである。

本発明は、以下で説明するトリアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン誘導体である。

すなわち、次式［Ｉ］で表される、

トリアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン誘導体、或いはその個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物であって、
式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜６アルキル、シアノ−Ｃ_１〜６アルキル、カルバモイル−Ｃ_１〜６アルキル又はジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ−Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、カルバモイル又はアリールであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ又は−Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７であり、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル又はＣ_３〜７シクロアルキル−Ｃ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、アリール−Ｃ_１〜６アルキル又はカルバモイルであり、
Ａｒは、非置換の又は１個若しくは複数の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１３ＣＯ_２Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_ｒＮＲ^１５Ｒ^１６、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ^１７）Ｒ^１８からなる群から選択され、
Ｒ^８及びＲ^１４は、同一又は異なって、独立に、水素、又はＣ_１〜５アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｃ_１〜５アルキル、アリール又はアリール−Ｃ_１〜５アルキルであり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７及びＲ^１８は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_３〜７シクロアルキルであり、
ｒは、１又は２である。

本明細書中で使用される用語は、以下の意味を有する。

用語「Ｃ_１〜６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなど、炭素原子が１〜６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。

用語「Ｃ_３〜７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど、炭素原子が３〜７個の環状アルキル基を意味する。

用語「Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ_１〜６アルキル」は、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロペンチルエチルなど、置換基として上で述べたＣ_３〜７シクロアルキルを有する置換Ｃ_１〜６アルキル基を意味する。

用語「Ｃ_１〜６アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシなど、炭素原子が１〜６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味する。

用語「Ｃ_３〜７シクロアルキルオキシ」は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシなど、炭素原子が３〜７個の環状アルコキシ基を意味する。

用語「Ｃ_１〜６アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキル」は、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルなど、置換基として上で述べたＣ_１〜６アルコキシ基を有する置換Ｃ_１〜６アルキル基を意味する。

用語「ヒドロキシ−Ｃ_１〜６アルキル」は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチルなどのヒドロキシ基を有する置換Ｃ_１〜６アルキル基を意味する。

用語「シアノ−Ｃ_１〜６アルキル」は、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、４−シアノブチル、５−シアノペンチルなどのシアノ基を有する置換Ｃ_１〜６アルキル基を意味する。

用語「カルバモイル−Ｃ_１〜６アルキル」は、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、４−カルバモイルブチル、５−カルバモイルペンチルなど、カルバモイル基を有する置換Ｃ_１〜６アルキル基を意味する。

用語「ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ」は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノなど、上述のＣ_１〜６アルキル基を２個有するアミノ基を意味する。

用語「ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ−Ｃ_１〜６アルキル」は、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピルなど、上述のジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ基を有する置換Ｃ_１〜６アルキル基を意味する。

用語「アリール」は、フェニル、ナフチルなど、少なくとも１個の芳香環を有する、環炭素原子が６〜１２個の単環式又は二環式基を意味する。

用語「アリール−Ｃ_１〜６アルキル」は、ベンジル、フェネチルなど、上で述べたアリール基を有する置換Ｃ_１〜６アルキル基を意味する。

用語「ヘテロアリール」は、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、キノリル、インドリル、ベンゾフラニル、キノキサリニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルなど、その環中に、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一又は異なってもよい１〜４個の原子を有する少なくとも１個の芳香環を有する、環原子が５〜１２個の単環式又は二環式基を意味する。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。

用語「Ｃ_２〜６アルケニル」は、ビニル、イソプロペニル、アリルなど、炭素原子が２〜６個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基を意味する。

用語「Ｃ_２〜６アルキニル」は、エチニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニルなど、炭素原子が２〜６個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基を意味する。

用語「Ｃ_１〜６アルキルチオ」は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなど、炭素原子が１〜６個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を意味する。

用語「Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル」は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルなど、炭素原子が１〜６個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルフィニル基を意味する。

用語「Ｃ_１〜６アルキルスルホニル」は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど、炭素原子が１〜６個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基を意味する。

句「非置換であるか或いは１個又は複数の置換基で置換され、該置換基が、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１３ＣＯ_２Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_ｒＮＲ^１５Ｒ^１６、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ^１７）Ｒ^１８からなる群から選択されるアリール又はヘテロアリール」には、例えば、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、４−イソプロピル−２−メチルチオフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル、４−ブロモ−２，６−ジエチルフェニル、４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，４，５−トリブロモフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル、６−クロロ−２，４−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモ−６−フルオロフェニル、２，４−ジブロモ−６−メチルフェニル、２，４−ジブロモ−６−メトキシフェニル、２，４−ジブロモ−６−メチルチオフェニル、２，６−ジブロモ−４−イソプロピルフェニル、２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−クロロフェニル、２−ブロモ−４−クロロフェニル、４−ブロモ−２−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，６−ジメチル−４−メトキシフェニル、４−クロロ−２，６−ジブロモフェニル、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル、２−ブロモ−４，６−ジメトキシフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピル−６−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−トリフルオロメトキシピリジン−３−イル、２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−クロロ−６−ジフルオロメチルピリジン−３−イル、６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル、２−ジメチルアミノ−６−メチルピリジン−３−イルが含まれる。

本発明の「薬学上許容される塩」には、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオンなどの１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチンなどのアミンとの塩が含まれる。

本発明の化合物には、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体及び互変異性形など、異性体が存在し得る。本発明の化合物には、任意の個々の異性体、並びに該異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が含まれる。

本発明化合物の好ましい例は、次の通りである。

すなわち、好ましいのは、式中、Ｒ^３がＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^４が水素又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^５が水素又はＣ_１〜６アルキルであり、Ａｒが、２又は３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び−Ｎ（Ｒ^１７）Ｒ^１８（ここで、Ｒ^１７及びＲ^１８は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ_１〜３アルキルである）からなる群から選択される］で置換されたフェニルである、式［Ｉ］で表される化合物である。より好ましいのは、式中、Ｒ^３がＣ_１〜３アルキルであり、Ｒ^４が水素又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^５が水素又はＣ_１〜３アルキルであり、Ａｒが、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン又はＣ_１〜３アルキルからなる群から選択される）で置換されたフェニルである、式［Ｉ］の化合物である。

式［Ｉ］の化合物は、例えば、次の反応スキーム１に示す工程によって製造できる（次の反応スキームで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＡｒは、前に定義した通りであり、ＬＧは、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、Ｒ^ａ−Ｓ（Ｏ）−又はＲ^ａ−Ｓ（Ｏ）^２−であり、ここでＲ^ａはＣ_１〜６アルキル又はベンジルである）。

ステップ１：
化合物（２）は、不活性溶媒中で塩基の存在下又は不存在下に、化合物（１）を対応するアミンと反応させることによって得ることができる。この場合、塩基には、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド類、及びメチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬が含まれる。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。

ステップ２：
化合物（２）から化合物（３）への変換は、不活性溶媒中、酸の存在下で達成できる。この場合、その酸は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸である。不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。

ステップ３：
化合物（３）から化合物（４）への変換は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は不存在下にアルキル化剤を使用すること（Ｒ^５がＣ_１〜６アルキルの場合）、或いは、不活性溶媒中、塩基の存在下又は不存在下にカルボニル化剤と反応させ、次いでアンモニアで処理すること（Ｒ^５がカルバモイルの場合）によって達成できる。この場合、そのアルキル化剤には、ヨードメタン、ヨードエタン、ブロモメタン、ブロモエタン、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸などの通常のアルキル化剤が含まれる。そのカルボニル化剤には、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの通常のカルボニル化剤が含まれる。その塩基には、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド、及びメチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬が含まれる。その不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。

本発明の化合物は、不活性溶媒中で、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウムなどの無機塩基との、又はアンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチンなどの有機塩基との塩に変換できる。

不活性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水、及びこれらの不活性溶媒から選択される溶媒の混合物が含まれる。

本発明の化合物は、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患のための治療又は予防薬として有用である。この目的のために、本発明の化合物は、慣用の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶媒などを添加することによる慣用の調合技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに製剤化できる。

本発明の化合物は、成人患者に対して、１日当たり０．１〜５００ｍｇの投与量で、１回又は数回に分けて、経口又は非経口で投与できる。投与量は、疾患の種類、並びに患者の年齢、体重及び症状に応じて適切に増減できる。

以下の例及び試験例を参照して本発明を具体的に説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。

（例１）
［４−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−６−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−１Ｈ−１，５，７ｂ−トリアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−２−イリデン］−メチル−アミン塩酸塩（化合物１−０１０）の合成

（１）８−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−４−クロロ−２−メチル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（３００ｍｇ）、１−プロピル−ブチルアミン（２６７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３００ｍｇ）のエタノール（１．０ｍＬ）中混合物を、還流下に一夜加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注入し、次いで、クロロホルムで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲルＣ２００、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）で精製し、淡褐色固体として８−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−２−メチル−４−（１−プロピル−ブチルアミノ）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（３２１ｍｇ）を得た。

（２）８−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−２−メチル−４−（１−プロピル−ブチルアミノ）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（３２１ｍｇ）のエタノール（１．５ｍＬ）中懸濁液に、濃ＨＣｌ（０．７５ｍＬ）を添加し、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物の酢酸エチル（２ｍＬ）及びエタノール（０．２ｍＬ）中溶液に、氷冷下、４ＭＨＣｌ／酢酸エチル（０．２５ｍＬ）を添加し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで結晶化し、固体として４−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−６−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−１Ｈ−１，５，７ｂ−トリアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−２−イリデンアミン塩酸塩（３５０ｍｇ）を得た。

（３）４−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−６−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−１Ｈ−１，５，７ｂ−トリアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−２−イリデンアミン塩酸塩（３５０ｍｇ）及びジメチル硫酸（８６６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（オイル中６０％、１３９ｍｇ）を添加し、６５℃で１時間加熱した。水を添加した後、反応混合物を２．５ＭＮａＯＨ水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲル（Ｃ２００）、溶離液：クロロホルム／酢酸エチル＝１０：１）で精製し、［４−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−６−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−１Ｈ−１，５，７ｂ−トリアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−２−イリデン］−メチル−アミン（１３５ｍｇ）を得た。

（４）［４−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−６−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−１Ｈ−１，５，７ｂ−トリアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−２−イリデン］−メチル−アミン（１３５ｍｇ）を酢酸エチル（１．５ｍＬ）とエタノール（０．２ｍＬ）の混合液に懸濁した液に、４ＭＨＣｌ／酢酸エチル（０．２５ｍＬ）を添加し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏから固化し、アモルファスとして表題化合物（７３ｍｇ）を得た。

表１に、例１で得られた化合物及び例１に記載したのと同様の手順で得られた化合物を列挙する。

（例２）
［４−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−１Ｈ−１，５，７ｂ−トリアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−２−イリデン］−ウレア（化合物１−０１３）の合成

トリホスゲン（１．８２ｇ）のクロロホルム（９ｍＬ）中溶液に、氷冷浴中で、例１と同様の手順で合成した４−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−メチル−１−（１−プロピル−ブチル）−１Ｈ−１，５，７ｂ−トリアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン−２−イリデンアミン塩酸塩（３００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７４ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）中溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、氷冷浴中で、２５％ＮＨ_３水溶液（１０ｍＬ）中に滴加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ中に注入し、クロロホルムで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコーゲル（Ｃ２００）、溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、固体を得た。この固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（４２ｍｇ）を得た。

非結晶性化合物の分析データを以下に記載する。

＊２：ＨＣｌ塩
＊３：ＰｈＳＯ_３Ｈ塩。

試験例［ＣＲＦ受容体結合試験］
受容体標本としてサル小脳扁桃膜を使用した。

^１２５Ｉ−標識化リガンドとして^１２５Ｉ−ＣＲＦを使用した。

^１２５Ｉ−標識化リガンドを使用する結合反応は、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、７巻、８８頁（１９８７年）に記載されている次の方法によって実施した。

受容体膜の調製
サル小脳扁桃を、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）中でホモジナイズし、４８，０００×ｇで２０分間遠心し、沈殿物をＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で１回洗浄した。洗浄した沈殿を、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のウシ血清アルブミン及び１００カリクレイン単位／ｍｌのアプロチニンを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．０）中に懸濁し、膜標本を得た。

ＣＲＦ受容体結合試験
膜標本（０．３ｍｇタンパク質／ｍｌ）、^１２５Ｉ−ＣＲＦ（０．２ｎＭ）及び供試薬剤を２５℃で２時間反応させた。反応完結後、反応混合物を、０．３％ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ）を通して吸引濾過し、次いで、ガラスフィルターを、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含むリン酸塩緩衝化食塩水で３回洗浄した。洗浄後、フィルターペーパーの放射能をガンマ計数管で測定した。

１μＭのＣＲＦの存在下で反応を実施したときに結合した^１２５Ｉ−ＣＲＦの量を^１２５Ｉ−ＣＲＦの非特異的結合度とし、^１２５Ｉ−ＣＲＦの総結合度と^１２５Ｉ−ＣＲＦの非特異的結合度との差を^１２５Ｉ−ＣＲＦの特異的結合度とした。上記の条件下で一定濃度（０．２ｎＭ）の^１２５Ｉ−ＣＲＦを様々な濃度の各供試薬剤と反応させることによって、阻害曲線を得た。阻害曲線から、^１２５Ｉ−ＣＲＦの結合を５０％阻害する供試薬剤の濃度（ＩＣ_５０）を求めた。

その結果、１００ｎＭ以下のＩＣ_５０値を有する典型的な化合物として、化合物１−００１、１−００２、１−００３、１−００８、１−００９、１−０１５、１−０１７及び１−０２１が挙げられることがわかった。

本発明により、ＣＲＦ受容体に対して高い親和性を有する化合物が提供された。これらの化合物は、うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患、脱毛症、過敏性腸症候群、睡眠障害、皮膚炎、統合失調症、疼痛など、ＣＲＦが関連していると考えられる疾患に対して有効である。

Claims

次式［Ｉ］で表されるトリアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン誘導体、或いはその個々の異性体又はその異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、或いは薬学上許容されるその塩及び水和物、

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜６アルキル、シアノ−Ｃ_１〜６アルキル、カルバモイル−Ｃ_１〜６アルキル又はジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ−Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、カルバモイル又はアリールであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル−Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜７シクロアルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ又は−Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７であり、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル又はＣ_３〜７シクロアルキル−Ｃ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、アリール−Ｃ_１〜６アルキル又はカルバモイルであり、
Ａｒは、非置換の又は１個若しくは複数の置換基で置換されたアリールであり、該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜６アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＣＯ_２Ｒ^８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１２、−ＮＲ^１３ＣＯ_２Ｒ^１４、−Ｓ（＝Ｏ）_ｒＮＲ^１５Ｒ^１６、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ^１７）Ｒ^１８からなる群から選択され、
Ｒ^８及びＲ^１４は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ_１〜５アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｃ_１〜５アルキル、アリール又はアリール−Ｃ_１〜５アルキルであり、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７及びＲ^１８は、同一又は異なって、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_３〜７シクロアルキルであり、
ｒは、１又は２である）。
式［Ｉ］において、Ｒ^３はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^４は水素又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ^５は水素又はＣ_１〜６アルキルであり、Ａｒは、２又は３個の置換基［該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｎ（Ｒ^１７）Ｒ^１８（ここで、Ｒ^１７及びＲ^１８は、同一又は異なって、独立に、水素又はＣ_１〜３アルキルである）からなる群から選択され］で置換されたフェニルであり、Ｒ ^１及びＲ ^２は、請求項１で定義した通りである、請求項１に記載のトリアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン誘導体、又は薬学上許容されるその塩及び水和物。
式［Ｉ］において、Ｒ^３はＣ_１〜３アルキルであり、Ｒ^５は水素又はＣ_１〜３アルキルであり、Ａｒは、２又は３個の置換基（該置換基は、同一又は異なって、ハロゲン及びＣ_１〜３アルキルからなる群から選択される）で置換されたフェニルであり、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^４は請求項１で定義した通りである、請求項１に記載のトリアザ−シクロペンタ［ｃｄ］インデン誘導体、又は薬学上許容されるその塩及び水和物。