DE602005000676T2 - Triazacyclopenta[cd]indenderivate - Google Patents
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Description
- AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- TECHNISCHES GEBIET
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein therapeutisches Mittel gegen Krankheiten, bei denen ein Corticotropin freisetzender Faktor (CRF) als beteiligt erachtet wird, wie z.B. Depression, Angstgefühl, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Essstörungen, Bluthochdruck, Magenerkrankungen, Drogenabhängigkeit, Hirninfarkt, Hirnischämie, Hirnödem, äußere Kopfverletzung, Entzündungen, mit Immunität verbundene Krankheiten, Haarausfall, Reizkolon, Schlafstörungen, Epilepsie, Hautentzündungen, Schizophrenie, Schmerzen, usw.
- BESCHREIBUNG DES STANDS DER TECHNIK
- CRF ist ein Hormon, das 41 Aminosäuren (Science, 213, 1394-1397, 1981; und J. Neurosci., 7, 88-100, 1987) umfasst, und es wird behauptet, dass CRF eine Hauptrolle bei biologischen Reaktionen gegen seelische Belastungen spielt (Cell. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994; Endocrinol., 132, 723-728, 1994; und Neuroendocrinol., 61, 445-452, 1995). Es gibt für CRF die folgenden zwei Pfade: ein Pfad, bei dem CRF durch das Hypothalamus-Hypophysen-Adrenalinsystem auf das periphere Immunsystem oder das sympathische Nervensystem wirkt, und einen Pfad, bei dem CRF als ein Neurotransmitter im zentralen Nervensystem (in Corticotropin Releasing Faktor: Basic and Clinical Studies of a Neuroeptide, Seiten 29-52, 1990) fungiert. Die intraventrikuläre Verabreichung von CRF an Ratten, denen die Hypophyse entfernt wurde, und an normale Ratten bewirkte ein angstgefühlartiges Symptom in beiden Rattentypen (Pharmacol. Rev., 43, 425-473, 1991; und Brain Res. Rev., 15, 71-100, 1990). Das heißt, es werden die Beteiligung von CRF im Hypothalamus-Hypophysen-Adrenalinsystem und der Pfad vorgeschlagen, durch den CRF im zentralen Nervensystem als ein Neurotransmitter fungiert.
- Der Übersichtsartikel von Owens und Nemeroff im Jahr 1991 fasst Krankheiten zusammen, bei denen CRF beteiligt ist (Pharmacol. Rev., 43, 425-474, 1991). Das heißt, dass CRF bei Depression, Angstgefühl, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Essstörungen, Bluthochdruck, Magenerkrankungen, Drogenabhängigkeit, Entzündungen, mit Immunität verbundenen Krankheiten, usw. beteiligt ist. Es wurde kürzlich berichtet, dass CRF auch bei Epilepsie, Hirninfarkt, Hirnischämie, Hirnödem und äußeren Kopfverletzungen (Brain Res. 545, 339-342, 1991; Ann. Neurol. 31, 48-498, 1992; Dev. Brain Res. 91, 245-251, 1996; und Brain Res. 744, 166-170, 1997) beteiligt ist. Demgemäß sind Antagonisten für CRF-Rezeptoren als therapeutische Mittel für die vorstehend beschriebenen Krankheiten nützlich.
- AUFGABE(N), DIE DURCH DIE ERFINDUNG GELÖST WERDEN SOLL(EN)
- Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, einen Antagonisten für CRF-Rezeptoren bereitzustellen, der als ein therapeutisches oder prophylaktisches Mittel gegen Krankheiten wirksam ist, bei denen CRF als beteiligt erachtet wird, wie z.B. Depression, Angstgefühl, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Essstörungen, Bluthochdruck, Magenerkrankungen, Drogenabhängigkeit, Epilepsie, Hirninfarkt, Hirnischämie, Hirnödem, äußere Kopfverletzungen, Entzündungen, mit Immunität verbundene Krankheiten, Haarausfall, Reizkolon, Schlafstörungen, Epilepsie, Hautentzündungen, Schizophrenie, Schmerzen, usw.
- MITTEL ZUM LÖSEN DES PROBLEMS
- Die Erfinder haben gewissenhaft Triaza-cyclopenta[cd]indenderivate, die eine hohe Affinität für CRF-Rezeptoren aufweisen, untersucht, wodurch die vorliegende Erfindung erzielt wurde.
- Die vorliegende Erfindung sind Triaza-cyclopenta[cd]indenderivate, die nachfolgend erläutert sind.
- Ein Triaza-cyclopenta[cd]indenderivat ist durch die folgende Formel (I) dargestellt: (worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Carbamoyl-C1-6-alkyl oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Cyano, Carbamoyl oder Aryl sind;
R3 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Halogen, C1-6-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyloxy, C1-6-Alkylthio oder -N(R6)R7 ist;
R4 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl ist;
R5 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-alkyl oder Carbamoyl ist;
Ar Aryl oder Heteroaryl ist, wobei das Aryl oder Heteroaryl unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder verschieden sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, -CO2R8, -C(=O)R9, -CONR10R11, -OC(=O)R12, -NR13CO2R14, -S(=O)rNR15R16, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Fluormethoxy und -N(R17)R18, substituiert ist;
R8 und R14 gleich oder verschieden sind und unabhängig Wasserstoff oder C1-5-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-5-alkyl, Aryl oder Aryl-C1-5-alkyl sind;
R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl sind;
r 1 oder 2 ist) oder einzelne Isomere davon oder racemische oder nicht-racemische Mischungen der Isomere davon, oder pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate davon. - Die Bezeichnungen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, haben die folgenden Bedeutungen.
- Die Bezeichnung "C1-6-Alkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, sec-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl oder dergleichen.
- Die Bezeichnung "C3-7-Cycloalkyl" bedeutet eine cyclische Alkylgruppe von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder dergleichen.
- Die Bezeichnung "C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl" bedeutet eine substituierte C1-6-Alkylgruppe, die das vorstehend genannte C3-7-Cycloalkyl als den Substituenten aufweist, wie z.B. Cyclopropylmethyl, 2-Cyclopropylethyl, 2-Cyclopentylethyl oder dergleichen.
- Die Bezeichnung "C1-6-Alkoxy" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropyloxy, Butoxy, Isobutyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy oder dergleichen.
- Die Bezeichnung "C3-7-Cycloalkyloxy" bedeutet eine cyclische Alkoxygruppe von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy oder dergleichen.
- Die Bezeichnung "C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl" bedeutet eine substituierte C1-6-Alkylgruppe, die die vorstehend genannte C1_6-Alkoxygruppe als den Substituenten aufweist, wie z.B. Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl oder dergleichen.
- Die Bezeichnung "Hydroxy-C1-6-alkyl" bedeutet eine substituierte C1-6-Alkylgruppe, die eine Hydroxygruppe aufweist, wie z.B. Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl oder dergleichen.
- Die Bezeichnung "Cyano-C1-6-alkyl" bedeutet eine substituierte C1-6-Alkylgruppe, die eine Cyanogruppe aufweist, wie z.B. Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl, 3-Cyanopropyl, 4-Cyanobutyl, 5-Cyanopentyl oder dergleichen.
- Die Bezeichnung "Carbamoyl-C1-6-alkyl" bedeutet eine substituierte C1-6-Alkylgruppe, die eine Carbamoylgruppe aufweist, wie z.B. Carbamoylmethyl, 1-Carbamoylethyl, 2- Carbamoylethyl, 3-Carbamoylpropyl, 4-Carbamoylbutyl, 5-Carbamoylpentyl oder dergleichen.
- Die Bezeichnung "Di(C1-6-alkyl)amino" bedeutet eine Aminogruppe, die zwei vorstehend genannte C1-6-Alkylgruppen aufweist, wie z.B. Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino oder dergleichen.
- Die Bezeichnung "Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl" bedeutet eine substituierte C1-6-Alkylgruppe, die die vorstehend genannte Di(C1-6-alkyl)aminogruppe aufweist, wie z.B. 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl oder dergleichen.
- Die Bezeichnung "Aryl" bedeutet eine monocyclische oder bicyclische Gruppe von 6 bis 12 Ringkohlenstoffatomen, die mindestens einen aromatischen Ring aufweist, wie z.B. Phenyl, Naphthyl oder dergleichen.
- Die Bezeichnung "Aryl-C1-6-alkyl" bedeutet eine substituierte C1-6-Alkylgruppe, die eine vorstehend genannte Arylgruppe aufweist, wie z.B. Benzyl, Phenethyl oder dergleichen.
- Die Bezeichnung "Heteroaryl" bedeutet eine monocyclische oder bicyclische Gruppe von 5 bis 12 Ringatomen mit mindestens einem aromatischen Ring, der in seinem Ring 1 bis 4 Atome aufweist, die gleich oder verschieden sein können und aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind, wie z.B. Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Chinolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Chinoxalinyl, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl, Benzo[1,2,5]oxadiazolyl oder dergleichen.
- Die Bezeichnung "Halogen" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom oder Iodatom.
- Die Bezeichnung "C2-6-Alkenyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Vinyl, Isopropenyl, Allyl oder dergleichen.
- Die Bezeichnung "C2-6-Alkinyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Ethinyl, Prop-1-inyl, Prop-2-inyl oder dergleichen.
- Die Bezeichnung "C1-6-Alkylthio" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio oder dergleichen.
- Die Bezeichnung "C1-6-Alkylsulfinyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylsulfinylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl oder dergleichen.
- Die Bezeichnung "C1-6-Alkylsulfonyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylsulfonylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl oder dergleichen.
- Der Ausdruck "Aryl oder Heteroaryl, wobei das Aryl oder Heteroaryl unsubstituiert oder mit 1 oder mehreren Substituenten, die gleich oder verschieden und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, -CO2R8, -C(=O)R9, -CONR10Rn, –OC(=O)R12, -NR13CO2R14, -s(=O)rNR15R16, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Fluormethoxy und -N(R17)R18 besteht, substituiert ist", schließt z.B. 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,4-Dibromphenyl, 2-Brom-4-isoproylphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2-Chlor-4-trifluormethylphenyl, 4-Methoxy-2-methylphenyl, 2-Chlor-4-trifluormethoxyphenyl, 4-Isopropyl-2-methylthiophenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 4-Brom-2,6-dimethylphenyl, 4-Brom-2,6-diethylphenyl, 4-Chlor-2,6-dimethylphenyl, 2,4,6-Tribromphenyl, 2,4,5-Tribromphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4,5-Trichlorphenyl, 4-Brom-2,6-dichlorphenyl, 6-Chlor-2,4-dibromphenyl, 2,4-Dibrom-6- fluorphenyl, 2,4-Dibrom-6-methylphenyl, 2,4-Dibrom-6-methoxyphenyl, 2,4-Dibrom-6-methylthiophenyl, 2,6-Dibrom-4-isopropylphenyl, 2,6-Dibrom-4-trifluormethylphenyl, 2-Brom-4-trifluormethylphenyl, 4-Brom-2-chlorphenyl, 2-Brom-4-chlorphenyl, 4-Brom-2-methylphenyl, 4-Chlor-2-methylphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethyl-4-methoxyphenyl, 4-Chlor-2,6-dibromphenyl, 4-Brom-2,6-difluorphenyl, 2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl, 2,6-Dichlor-4-trifluormethoxyphenyl, 2,6-Dibrom-4-trifluormethoxyphenyl, 2-Chlor-4,6-dimethylphenyl, 2-Brom-4,6-dimethoxyphenyl, 2-Brom-4-isopropyl-6-methoxyphenyl, 2,4-Dimethoxy-6-methylphenyl, 6-Dimethylamino-4-methylpyridin-3-yl, 2-Chlor-6-trifluormethylpyridin-3-yl, 2-Chlor-6-trifluormethoxypyridin-3-yl, 2-Chlor-6-methoxypyridin-3-yl, 6-Methoxy-2-trifluormethylpyridin-3-yl, 2-Chlor-6-difluormethylpyridin-3-yl, 6-Methoxy-2-methylpyridin-3-yl, 2,6-Dimethoxypyridin-3-yl, 4,6-Dimethyl-2-trifluormethylpyrimidin-5-yl, 2-Dimethylamino-6-methylpyridin-3-yl, ein.
- Die "pharmazeutisch annehmbaren Salze" in der vorliegenden Erfindung schließen beispielsweise Salze mit einer anorganischen Säure, wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder dergleichen; Salze mit einer organischen Säure, wie z.B. Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Ethansulfonsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Glycolsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Galactarsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure oder dergleichen; Salze mit einem oder mehreren Metallionen, wie z.B. Lithiumion, Natriumion, Kaliumion, Calciumion, Magnesiumion, Zinkion, Aluminiumion oder dergleichen; Salze mit Aminen, wie z.B. Ammoniak, Arginin, Lysin, Piperazin, Cholin, Diethylamin, 4-Phenylcyclohexylamin, 2-Aminoethanol, Benzathin oder dergleichen, ein.
- Bei einer erfindungsgemäßen Verbindung können Isomere, wie z.B. Diastereomere, Enantiomere, geometrische Isomere, und tautomere Formen existieren. Die erfindungsgemäße Verbindung schließt jegliche einzelnen Isomere und die racemischen und die nicht-racemischen Mischungen der Isomere ein.
- Bevorzugte Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind wie folgt.
- Das heißt, es werden Verbindungen bevorzugt, die durch die Formel [I] dargestellt sind, worin R3 C1-6-Alkyl ist; R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; R5 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; Ar Phenyl ist, wobei das Phenyl mit zwei oder drei Substituenten, die gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und -N(R17)R18 (worin R17 und R18 gleich oder verschieden und unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind) besteht, substituiert ist. Bevorzugter sind Verbindungen der Formel [I], worin C1-3-Alkyl ist; R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; R5 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist; Ar Phenyl ist, wobei das Phenyl mit zwei oder drei Substituenten, die gleich oder verschieden und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen oder C1-3-Alkyl besteht, substituiert ist.
- Die Verbindung der Formel [I] kann beispielsweise durch das Verfahren hergestellt werden, das im folgenden Reaktionsschema 1 gezeigt ist (im folgenden Reaktionsschema sind R1, R2, R3, R4 und Ar wie vorstehend definiert, LG ist eine Chlor-, Brom-, Iod-, Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, Toluolsulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxygruppe, Ra-S(O)- oder Ra-S(O)2-, worin Ra C1-6-Alkyl oder Benzyl ist). Reaktionsschema 1
- Schritt 1:
- Verbindung (2) kann durch Umsetzen von Verbindung (1) mit dem entsprechenden Amin in einem inerten Lösungsmittel in der Gegenwart oder der Abwesenheit einer Base erhalten werden. Hierin schließt die Base beispielsweise Amine, wie z.B. Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin und dergleichen; anorganische Basen, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumhydrid und dergleichen; Metallalkoholate, wie z.B. Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kalium-tert-butanolat und dergleichen; Metallamide, wie z.B. Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid und dergleichen; und Grignard Reagentien, wie z.B. Methylmagnesiumbromid und dergleichen, ein. Das inerte Lösungsmittel schließt beispielsweise Alkohole, wie z.B.
- Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylenglycol und dergleichen; Ether, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen; Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Acetonitril; Dichlormethan; Chloroform; Dimethylsulfoxid; Pyridin; Wasser; und Mischungen aus Lösungsmitteln, die aus diesen inerten Lösungsmitteln ausgewählt sind, ein.
- Schritt 2:
- Die Umwandlung von Verbindung (2) in Verbindung (3) kann in der Gegenwart einer Säure in einem inerten Lösungsmittel erreicht werden. Hierin ist die Säure eine anorganische Säure, wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder dergleichen; eine organische Säure, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure oder dergleichen. Das inerte Lösungsmittel schließt beispielsweise Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylenglycol und dergleichen; Ether, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen; Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol und dergleichen; Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Acetonitril; Dichlormethan; Chloroform; Dimethylsulfoxid; Pyridin; Wasser; und Mischungen von Lösungsmitteln, die aus diesen inerten Lösungsmitteln ausgewählt sind, ein.
- Schritt 3:
- Die Umwandlung von Verbindung (3) in Verbindung (4) kann durch Verwenden eines Alkylierungsmittels in der Gegenwart oder der Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel (wenn R5 C1-6-Alkyl ist) oder durch Umsetzen mit einem Carbonylierungsmittel in der Gegenwart oder der Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel und anschließender Ammoniakbehandlung (wenn R5 Carbamoyl ist) erreicht werden. Hierin schließt das Alkylierungsmittel herkömmliche Alkylierungsmittel, wie z.B. Iodmethan, Iodethan, Brommethan, Bromethan, Dimethylsulfat, Diethylsulfat oder dergleichen, ein. Das Carbonylierungsmittel schließt herkömmliche Carbonylierungsmittel, wie z.B. Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, 1,1'-Carbonyldiimidazol oder dergleichen, ein. Die Base schließt beispielsweise Amine, wie z.B. Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin und dergleichen; anorganische Basen, wie z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumhydrid und dergleichen; Metallalkoholate, wie z.B. Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kalium-tert-butanolat und dergleichen; Metallamide, wie z.B. Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid und dergleichen; und Grignard Reagenzien, wie z.B. Methylmagnesiumbromid und dergleichen, ein. Das inerte Lösungsmittel schließt beispielsweise Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylenglycol und dergleichen; Ether, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen; Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Acetonitril; Dichlormethan; Chloroform; Dimethylsulfoxid; Pyridin; Wasser; und Mischungen von Lösungsmitteln, die aus diesen inerten Lösungsmitteln ausgewählt sind, ein.
- Die erfindungsgemäße Verbindung kann mit einer anorganischen Säure, wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder dergleichen; mit einer organischen Säure, wie z.B.
- Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Ethansulfonsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Glycolsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Galactarsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure oder dergleichen; mit einer anorganischen Base, wie z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid, Aluminiumhydroxid oder dergleichen; oder mit einer organischen Base, wie z.B. Ammoniak, Arginin, Lysin, Piperazin, Cholin, Diethylamin, 4-Phenylcyclohexylamin, 2-Aminoethanol, Benzathine oder dergleichen, in einem inerten Lösungsmittel in ein Salz umgewandelt werden.
- Das inerte Lösungsmittel schließt beispielsweise Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Ethylenglycol und dergleichen; Ether, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen; Ester, wie z.B. Ethylacetat, Ethylformat und dergleichen; Ketone, wie z.B. Aceton, Methylethylketon und dergleichen; Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol und dergleichen; Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen; Acetonitril; Dichlormethan; Chloroform; Dimethylsulfoxid; Pyridin; Wasser; und Mischungen von Lösungsmitteln, die aus diesen inerten Lösungsmitteln ausgewählt sind, ein.
- Die erfindungsgemäße Verbindung ist als ein therapeutisches oder prophylaktisches Mittel gegen Krankheiten, bei denen CRF als beteiligt erachtet wird, nützlich. Für diesen Zweck kann die erfindungsgemäße Verbindung durch ein herkömmliches Herstellungsverfahren durch Zugabe von herkömmlichen Füllstoffen, Bindemitteln, Desintegratoren, PH-regulierenden Mitteln, Lösungsmitteln, usw., in Tabletten, Pillen, Kapseln, Granulate, Pulver, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Injektionen und dergleichen formuliert werden.
- Die erfindungsgemäße Verbindung kann einem erwachsenen Menschen in einer Dosis von 0,1 bis 500 mg pro Tag in einer Portion oder in mehreren Portionen oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosis kann geeignet erhöht oder verringert werden, abhängig von der Art der Krankheit und dem Alter, dem Körpergewicht und dem Symptom eines Patienten.
- AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung wird genauer unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele und das Versuchsbeispiel genauer erläutert, sie ist jedoch darauf nicht beschränkt.
-
- (1) Eine Mischung aus 8-(2-Brom-4-isopropyl-phenyl)-4-chlor-2-methyl-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-6-carbonitril (300 mg), 1-Propyl-butylamine (267 mg), N,N-Diisopropylethylamin (300 mg) in Ethanol (1,0 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in gesättigtes, wässriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (Kieselgel: Wako Gel (C200), Eluent:Hexan/Ethylacetat = 20:1) gereinigt, um 8-(2-Brom-4-isopropyl-phenyl)-2-methyl-4-(1-propyl-butylamino)-pyrrolo[1,2-a]pyrimidin-6-carbonitril (321 mg) als einen hellbraunen Feststoff zu erhalten.
- (2) Zu einer Suspension aus 8-(2-Brom-4-isopropyl-phenyl)-2-methyl-4-(1-propyl-butylamino)-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-Ecarbonitril (321 mg) in Ethanol (1,5 ml) wurde konz. HCl (0,75 ml) zugegeben und 3 Stunden lang auf 50°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in ein gesättigtes, wässriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um das Rohprodukt zu erhalten. Zu einer Lösung des Rohprodukts Ethylacetat (2 ml) und Ethanol (0,2 ml) wurden 4M HCl/Ethylacetat (0,25 ml) unter Eiskühlung zugegeben und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, um 4-(2-Brom-4-isopropyl-phenyl)-6-methyl-1-(1-propyl-butyl)-1H-1,5,7b-triaza-cyclopenta[cd]inden-2-ylidenaminhydrochlorid (350 mg) als einen Feststoff bereitzustellen.
- (3) Zu einer Mischung aus 4-(2-Brom-4-isopropyl-phenyl)-6-methyl-1-(1-propyl-butyl)-1H-1,5,7b-triaza-cyclopenta[cd]inden-2-ylidenaminhydrochlorid (350 mg) und Dimethylsulfat (866 mg) in Tetrahydrofuran (3,5 ml) wurde NaH (60% in Öl, 139 mg) zugegeben und 1 Stunde lang auf 65°C erhitzt. Nach der Zugabe von Wasser wurde die Reaktionsmischung in 2,5 M wässrige NaOH-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (Kieselgel: Wako Gel (C200), Eluent:Chloroform/Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um [4-(2-Brom-4-isopropyl-phenyl)-6-methyl-1-(1-propylbutyl)-1H-1,5,7b-triaza-cyclopenta[cd]inden-2-yliden]methylamin (135 mg) zu erhalten.
- (4) Zu einer Suspension aus [4-(2-Brom-4-isopropyl-phenyl)-6-methyl-1-(1-propyl-butyl)-1H-1,5,7b-triaza-cyclopenta[cd]inden-2-yliden]methyl-amin (135 mg) in einer Mischung aus Ethylacetat (1,5 ml) und Ethanol (0,2 ml) wurden 4M HCl /Ethylacetat (0,25 ml) zugegeben und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Et2O verfestigt, um die Titelverbindung als einen amorphen Feststoff (73 mg) bereitzustellen.
- Tabelle 1 listet die Verbindungen auf, die in Beispiel 1 erhalten wurden, und Verbindungen, die durch das entsprechende Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, erhalten wurden. Beispiel 2 Synthese von [4-(4-Brom-2,6-dimethyl-phenyl)-6-methyl-1-(1-propyl-butyl)-1H-1,5,7b-triaza-cyclopenta[cd]inden-2-yliden]harnstoff (Verbindung 1-013)
- Zu einer Lösung aus Triphosgen (1,82 g) in Chloroform (9 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus 4-(4-Brom-2,6-dimethylphenyl)-6-methyl-1-(1-propyl-butyl)-1H-1,5,7b-triaza-cyclopenta[cd]inden-2-ylidenaminhydrochlorid (300 mg), das durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 synthetisiert wurde, und N,N-Diisopropylethylamin (174 mg) in Chloroform (3 ml) mit Eisbadkühlung zugegeben und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise zu einer 25 % wässrigen NH3-Lösung (10 ml) mit Eisbadkühlung zugegeben und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in H2O gegossen und mit Chloroform extrahiert. Di organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand durch Säulenchromatographie mit Kieselgel (Kieselgel: Wako Gel (C200), Eluent:Hexan/Ethylacetat = 1:1) gereinigt, um einen Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde mit Diisopropylether gewaschen, und die Titelverbindung (42 mg) wurde erhalten. Tabelle 1*1
- *1: Ver. Nr. = Verbindung Nummer, Bsp. Nr. = Beispiel Nummer, Lösungsmittel für Kristallisation; EtOAc = Ethylacetat, IPE – Diisopropylether
- Analytische Daten von nicht-Kristallverbindungen sind nachfolgend beschrieben.
1-005:
MS (Pos, ES) : 467 (M + 1)+, 469 (M + 3)+, 489 (M + Na)+, 491 (M + Na + 2)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,95 (6 H, t, J = 7,3 Hz), 1,29 (6 H, t, J = 7,0 Hz), 1,12-1,40 (2 H, m), 1,43-1,73 (2 H, m), 1,92-2,15 (4 H, m), 2,82-3,00 (1 H, m), 2,91 (3 H, s), 5,48 (1 H, br s), 7,10 (1 H, s), 7,22-7,30 (1 H, m), 7,55-7,63 (2 H, m), 8,57 (1 H, s), 11,10 (1 H, br s)
1-010:
MS (Pos, ES) : 481 (M + 1)+, 483 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,94 (6 H, t, J = 7,3 Hz), 1,18-1,40 (2 H, m), 1,31 (6 H, d, J = 6,8 Hz), 1,44-1,80 (2 H, m), 1,91-2,20 (4 H, m), 2,88-3,04 (1 H, m), 2,94 (3 H, s), 3,48 (3 H, d, J = 4,2 Hz), 5,81 (1 H, br s), 7,17 (1 H, s), 7,34 (1 H, dd, J = 1,7, 7,9 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 7,74 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 8,04 (1 H, s), 12,5 (1 H, br s)
1-011:
MS (Pos, ES) : 507 (M + 1)+, 509 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,95 (6 H, t, J = 7,3 Hz), 1,19-1,40 (2 H, m), 1,46-1,80 (2 H, m), 1,91-2,20 (4 H, m), 2,95 (3 H, s), 3,50 (3 H, d, J = 4,7 Hz), 5,86 (1 H, br s), 7,20 (1 H, s), 7,75 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,05 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 12,85 (1 H, br s)
1-012:
MS (Pos, ES) : 517 (M + 1)+, 519 (M + 3)+, 521 (M + 5)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,94 (6 H, t, J = 7,2 Hz), 1,16-1,38 (2 H, m), 1,42-1,80 (2 H, m), 1,88-2,20 (4 H, m), 2,94 (3 H, s), 3,49 (3 H, d, J = 4,2 Hz), 5,83 (1 H, br s), 7,18 (1 H, s), 7,62 (1 H, dd, J = 1,9, 8,3 Hz), 7,74 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 8,08 (1 H, s), 12,72 (1 H, br s)
1-016:
MS (Pos, ES): 441 (M + 1)+, 443 (M + 3)+; NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1,10 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,85-2,38 (9 H, m), 2,84 (3 H, s), 3,42 (3 H, s), 3,89-4,10 (2 H, m), 5,38-5,51 (1 H, br s), 7,30-7,34 (3 H, m), 8,22 (1 H, s), 10,70-10,86 (1 H, br s)
1-018:
MS (Pos, ES) : 441 (M + 1)+, 443 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,10 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,90-2,35 (9 H, m), 2,84 (3 H, s), 3,42 (3 H, s), 3,90-4,08 (2 H, m), 5,40-5,50 (1 H, br s), 7,22-7,40 (3 H, m), 8,22 (1 H, s), 10,75-10,90 (1 H, br s)
1-020:
MS (Pos, ES) : 439 (M + 1)+, 441 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,01 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,52-2,03 (6 H, m), 2,03-2,20 (7 H, m), 2,87 (3 H, s), 5,45-5,58 (1 H, m), 7,15 (1 H, s), 7,31 (2 H, s), 8,25 (1 H, s), 10,90-11,10 (1 H, m)
1-022:
MS (Pos, ES) : 457 (M + 1)+, 459 (M + 3)+; NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,11 (6 H, s), 2,85 (3H, s), 3,40 (6 H, s), 3,94-4,03 (2 H, m), 4,16-4,27 (2 H, m), 5,68 (1 H, br s), 7,28 (1 H, s), 7,32 (2 H, s), 8,20 (1 H, s)
*2: HCl-Salz
*3: 2PhSO3H-Salz - Versuchsbeispiel [CRF-Rezeptor Bindungsversuch]
- Affenamygdalamembranen wurden als eine Rezeptor-Zubereitung verwendet.
- 125I-CRF wurde als 125I-markierter Ligand verwendet.
- Die Bindungsreaktion, die den 125I-markierten Liganden verwendet, wurde durch das folgende Verfahren, das in The Journal of Neuroscience, 7, 88 (1987), beschrieben ist, durchgeführt.
- Herstellung von Rezeptor-Membranen:
- Affenamygdala wurde in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,0), der 10 mM MgCl2 und 2 mM EDTA enthält, homogenisiert und bei 48,000 × g für 20 Minuten zentrifugiert. Der Niederschlag wurde einmal mit Tris-HCl-Puffer gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wurde in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,0), der 10 mM MgCl2, 2 mM EDTA, 0,1% bovines Serumalbumin und 100 Kallikreineinheiten/ml Aprotinin enthält, suspendiert, um eine Membranzubereitung zu erhalten.
- CRF-Rezeptor Bindungsversuch:
- Die Membranzubereitung (0,3 mg Protein/ml), 125I-CRF (0,2 nM) und ein Versuchsarzneimittel wurden bei 25°C 2 Stunden lang umgesetzt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung durch Absaugen durch einen Glasfilter (GF/C), der mit 0,3% Polyethylenimin behandelt wurde, filtriert, und der Glasfilter wurde dreimal mit einer phosphatgepufferten Kochsalzlösung, die 0,01% Triton X-100 enthält, gewaschen. Nach dem Waschen wurde die Radioaktivität des Filterpapiers in einem Gammazähler gemessen.
- Die Menge an 125I-CRF, die gebunden wurde als die Reaktion in der Gegenwart von 1 μM CRF durchgeführt wurde, wurde als der nichtspezifische Bindungsgrad von 125I-CRF genommen, und der Unterschied zwischen dem Gesamtbindungsgrad von 125I-CRF und dem nichtspezifischen Bindungsgrad von 125I-CRF wurde als der spezifische 125I-CRF-Bindungsgrad genommen. Eine Inhibitionskurve wurde durch Umsetzen einer bestimmten 125I-CRF-Konzentration (0,2 nM) mit verschiedenen Konzentrationen jedes Versuchsarzneimittels unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen erhalten. Eine Konzentration des Versuchsarzneimittels, bei der eine 125I-CRF Bindung zu 50% (IC50) inhibiert wird, wurde aus der Inhibitionskurve bestimmt.
- Als Ergebnis wurde festgestellt, dass die Verbindungen 1-001, 1-002, 1-003, 1-008, 1-009, 1-015, 1-017 und 1-021 als Beispiele dienen können für repräsentative Verbindungen mit einem IC50-Wert von 100 nM oder weniger.
- EFFEKT DER ERFINDUNG
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wurden Verbindungen mit einer hohen Affinität für CRF-Rezeptoren bereitgestellt. Diese Verbindungen sind gegen Krankheiten wirksam, bei denen CRF als beteiligt erachtet wird, wie z.B. Depression, Angstgefühl, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Essstörungen, Bluthochdruck, Magenerkrankungen, Drogenabhängigkeit, Epilepsie, Hirninfarkt, Hirnischämie, Hirnödem, äußere Kopfverletzungen, Entzündungen, mit Immunität verbundene Krankheiten, Haarausfall, Reizkolon, Schlafstörungen, Hautentzündungen, Schizophrenie, Schmerzen, usw.
Claims (5)
- Triaza-cyclopenta[cd]indenderivat, dargestellt durch die folgende Formel (I): (worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, Carbamoyl-C1-6-alkyl oder Di(C1-6-alkyl)amino-C1-6-alkyl, Cyano, Carbamoyl oder Aryl sind; R3 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1_6-alkyl, Halogen, C1-6-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyloxy, C1-6-Alkylthio oder -N(R6)R7 ist; R4 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl ist; R5 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl-C1-6-alkyl oder Carbamoyl ist; Ar Aryl oder Heteroaryl ist, wobei das Aryl oder Heteroaryl unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, die gleich oder verschieden sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, -CO2R8, -C(=O)R9, -CONR10R11, -OC(=O)R12, -NR13 CO2R14, -S(=O)rNR15R16, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Fluormethoxy und -N(R17)R18, substituiert ist; R8 und R14 gleich oder verschieden sind und unabhängig Wasserstoff oder C1-5-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-5-alkyl, Aryl oder Aryl-C1-5-alkyl sind; R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R15, R16, R17 und R18 gleich oder verschieden sind und unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl sind; r 1 oder 2 ist) oder einzelne Isomere davon oder racemische oder nicht-racemische Mischungen der Isomere davon, oder pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate davon.
- Triaza-cyclopenta[cd]indenderivat gemäß Anspruch 1, dargestellt durch die Formel (I), worin R3 C1-6-Alkyl ist; R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; R5 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; Ar Phenyl ist, wobei das Phenyl mit zwei oder drei Substituenten, die gleich oder verschieden sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und -N(R17)R18 (worin R17 und R18 gleich oder verschieden sind und unabhängig Wasserstoff oder C1-3-Alkyl sind) substituiert ist; R1, R2 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate davon.
- Triaza-cyclopenta[cd]indenderivat gemäss Anspruch 1, dargestellt durch die Formel (I), worin R3 C1-3-Alkyl ist; R5 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist; Ar Phenyl ist, wobei das Phenyl mit zwei oder drei Substituenten, die gleich oder verschieden sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen und C1-3-Alkyl, substituiert ist; R1, R2 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate davon.
- Antagonist für CRF-Rezeptoren, umfassend ein Triaza-cyclopenta[cd]indenderivat, ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon oder sein Hydrat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 als Wirkstoff.
- Verwendung eines Triaza-cyclopenta[cd]indenderivats, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon oder seines Hydrats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, zur Herstellung eines therapeutischen Mittels als Antagonist für CRF-Rezeptoren.
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