RU2367663C2 - Производные пирролопиримидина и пирролотриазина - Google Patents
Производные пирролопиримидина и пирролотриазина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2367663C2 RU2367663C2 RU2006128581/04A RU2006128581A RU2367663C2 RU 2367663 C2 RU2367663 C2 RU 2367663C2 RU 2006128581/04 A RU2006128581/04 A RU 2006128581/04A RU 2006128581 A RU2006128581 A RU 2006128581A RU 2367663 C2 RU2367663 C2 RU 2367663C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- alkoxy
- hydrogen
- acid
- Prior art date
Links
- 150000003921 pyrrolotriazines Chemical class 0.000 title claims description 6
- KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=N1 KDOPAZIWBAHVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 33
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- SHCRKMNTWSCEBT-UHFFFAOYSA-N N1N=NC=C2N=CC=C21 Chemical group N1N=NC=C2N=CC=C21 SHCRKMNTWSCEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 116
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 3
- RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hexoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCOCCOCCOCCO RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUPXSFXAMJPEPH-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[3,2-d]triazine Chemical compound N1=NC=C2NC=CC2=N1 SUPXSFXAMJPEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N N1C=NC=C2N=CC=C21 Chemical group N1C=NC=C2N=CC=C21 KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000002769 corticotropin releasing factor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 40
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 abstract 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 abstract 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 abstract 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 abstract 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 description 133
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 16
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 16
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- ZIEWSZYVEDTXGH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=N1 ZIEWSZYVEDTXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical compound CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 4
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=N1 HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 0 Cc(nc(*)[n]1c(C(N)=O)c2*)nc1c2[Al] Chemical compound Cc(nc(*)[n]1c(C(N)=O)c2*)nc1c2[Al] 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000219095 Vitis Species 0.000 description 2
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 2
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 2
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- KOKRNJHOIOQUES-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C(C=C1)C(=O)N KOKRNJHOIOQUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000006625 (C3-C8) cycloalkyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJISCEAZUHNOMD-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1C1=CC=CC=C1 SJISCEAZUHNOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTMQLQLPDZGWJB-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(Br)cc(C)c1-c(cc(C#N)[n]12)c1nc(C)cc2Cl Chemical compound Cc1cc(Br)cc(C)c1-c(cc(C#N)[n]12)c1nc(C)cc2Cl KTMQLQLPDZGWJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPMOOZYWMLFQT-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(Br)cc(C)c1-c(cc(C#N)[n]12)c1nc(C)cc2S Chemical compound Cc1cc(Br)cc(C)c1-c(cc(C#N)[n]12)c1nc(C)cc2S LZPMOOZYWMLFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXSACRVVAOWNIS-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C)c(-c(cc(C#N)[n]23)c2nc(C)cc3SC)c(C)c1 Chemical compound Cc1cc(C)c(-c(cc(C#N)[n]23)c2nc(C)cc3SC)c(C)c1 TXSACRVVAOWNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006843 cycloalkyl-C1-5-alkyl Chemical group 0.000 description 1
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- CLJMMQGDJNYDER-UHFFFAOYSA-N heptan-4-amine Chemical compound CCCC(N)CCC CLJMMQGDJNYDER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUXJMHXHGDAHPD-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CC=N1 FUXJMHXHGDAHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым производным пирролопиримидина или пирролотриазина замещенных карбамоильной группой формулы [1], обладающим свойствами антагониста КРФ (кортикотропин-рилизинг фактора) рецепторов. Соединения могут быть эффективными как терапевтическое или профилактическое средство для таких заболеваний, как депрессия, тревога, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и др. В формуле [I]: ! ! Е означает N или CR10; R1 означает -OR4, -S(O)1R4 или -NR4R5R2 означает водород, C1-6алкил; R3 означает водород; R4 и R5 являются одинаковыми или различными, и, независимо друг от друга, означают водород, C1-9алкил,, ди(С3-7циклоалкил)-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, ди(С1-6алкокси)-С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, циано-С1-6алкил, карбамоил-С1-6алкил или ди(С1-6алкил)амино-С2-6алкил, или R4 R5 вместе образуют (CH2)m-A-(CH2)n, где А означает CHR9;R9 означает водород, гидрокси-С1-6алкил, или циано-С1-6алкил; R10 означает водород; 1 означает целое число, выбираемое из 0, 1 и 2; m означает целое число, выбираемое из 1, 2,3 и 4; n означает целое число, выбираемое из 0, 1, 2 и 3; Ar означает фенил, причем указанный фенил замещен одним или большим количеством заместителей, которые одинаковы или различны, и выбираются из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, трифторметила; их индивидуальные изомеры или их фармацевтически приемлемые соли. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству для заболеваний, в которые, как считается, вовлечен кортикотропин-рилизинг фактор (КРФ), таких, как депрессия, тревога, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, расстройства питания, гипертензия, желудочные заболевания, лекарственная зависимость, церебральный инфаркт, ишемия головного мозга, отек мозга, краниальная наружняя рана, воспаление, иммунные заболевания, алопеция, синдром раздраженного кишечника, нарушения сна, эпилепсия, дерматиты, шизофрения, боль и др.
ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
КРФ является гормоном, состоящим из 41 аминокислоты (Science, 213, 1394-1397, 1981; и J.Neurosci., 7, 88-100, 1987), и высказано предположение, что КРФ играет основную роль в биологических реакциях против стресса (Cell. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994; Endocrinol., 132, 723-728, 1994; и Neuroendocrinol. 61, 445-452, 1995). Для КРФ существуют два следующих пути: путь, по которому КРФ воздействует на периферическую иммунную систему или симпатическую нервную систему через систему гипоталамус-гипофиз-надпочечник, и путь, по которому КРФ функционирует как нейротрансмиттер центральной нервной системы (см. в Corticotropin Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, pp. 29-52, 1990). Интравентрикулярное введение КРФ крысам с удаленным гипофизом и нормальным крысам вызывает подобный тревоге симптом у обоих типов крыс (Pharmacol. Rev., 43, 425-473, 1991; и Brain Res. Rev., 15, 71-100, 1990). То есть предполагается участие КРФ в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечник, и путь, по которому КРФ функционирует как нейротрансмиттер центральной нервной системы.
В обзоре Owens and Nemeroff, 1991 суммированы заболевания, в которые вовлечен КРФ (Pharmacol. Rev., 43, 425-474, 1991). То есть КРФ задействован в депрессию, тревогу, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорею Гентингтона, расстройство питания, гипертензию, желудочные заболевания, лекарственную зависимость, воспаление, иммунные заболевания и др. Недавно сообщено, что КРФ вовлечен также в эпилепсию, церебральный инфаркт, ишемию головного мозга, отек мозга, краниальную наружную рану (Brain Res. 545, 339-342, 1991; Ann. Neurol. 31, 48-498, 1992; Dev. Brain Res. 91, 245-251, 1996; и Brain Res. 744, 166-170, 1997). В соответствии с этим антагонисты против КРФ рецепторов полезны как терапевтические средства при вышеописанных заболеваниях.
WO 98/35967 раскрывает производные пирролопиримидинов или пирролотриазина, соответственно, в качестве антагонистов КРФ рецепторов. Однако совсем не раскрывает соединения, предоставленные в настоящем изобретении.
ПРОБЛЕМА(Ы), РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
Объектом настоящего изобретения является предоставление антагониста против КРФ рецепторов, который эффективен как терапевтическое или профилактическое средство при заболеваниях, в которые, как считается, вовлечен КРФ, таких, как депрессия, тревога, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, расстройства питания, гипертензия, желудочные заболевания, лекарственная зависимость, эпилепсия, церебральный инфаркт, ишемия головного мозга, отек мозга, краниальная наружняя рана, воспаление, иммунные заболевания, алопеция, синдром раздраженного кишечника, нарушения сна, дерматиты, шизофрения, боль и др.
СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ
Настоящие изобретатели прежде всего исследовали пирролопиримидины или пирролотриазины, замещенные карбамоильной группой, которые имеют высокую аффинность к КРФ рецепторам, на основании чего настоящее изобретение было выполнено.
Настоящее изобретение - это производные пирролопиримидина или пирролотриазина, замещенные карбамоильной группой, объясненные ниже.
Производные пирролопиримидина или пирролотриазина, замещенные карбамоильной группой, представленные следующей формулой [I]:
(где E означает N или CR10;
R1 означает -OR4, -S(O)lR4 или -NR4R5;
R2 означает водород, C1-6алкил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, галоген, C1-6алкокси, C3-7циклоалкилокси, C1-6алкилтио или -N(R6)R7;
R3 означает водород, C1-6алкил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил или арил;
R4 и R5 являются одинаковыми или различными, и, независимо друг от друга, означают водород, C1-9алкил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, ди(C3-7циклоалкил)-C1-6алкил, C1-6алкокси-C1-6алкил, ди(C1-6алкокси)-C1-6алкил, гидрокси-C1-6алкил, циано-C1-6алкил, карбамоил-C1-6алкил или ди(C1-6алкил)амино-C2-6алкил, или R4 и R5 вместе образуют (CH2)m-A-(CH2)n, где А означает метилен, кислород, серу, NR8 или CHR9;
R6 и R7 являются одинаковыми или различными, и, независимо друг от друга, означают водород или C1-6алкил;
R8 означает водород, C1-6алкил, C3-7циклоалкил, арил или арил-C1-6алкил;
R9 означает водород, гидрокси, гидрокси-C1-6алкил, циано или циано-C1-6алкил;
R10 означает водород, галоген или C1-6алкил;
l означает целое число, выбираемое из 0, 1 и 2;
m означает целое число, выбираемое из 1, 2, 3 и 4;
n означает целое число, выбираемое из 0, 1, 2 и 3;
при условии, что А является кислородом, серой или NR8, когда n означает 1, 2 или 3;
Ar означает арил или гетероарил, причем указанный арил или гетероарил незамещен или замещен одним или большим количеством заместителей, которые одинаковы или различны и выбираются из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C3-7циклоалкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6алкокси, C1-6алкилтио, C1-6алкилсульфинила, C1-6алкилсульфонила, циано, нитро, гидрокси, -CO2R11, -C(=O)R12, -CONR13R14, -OC(=O)R15, -NR16CO2R17, -S(=O)rNR18R19, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси и -N(R20)R21;
R11 и R17 являются одинаковыми или различными, и, независимо друг от друга, означают водород, C1-5алкил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкил-C1-5алкил, арил или арил-C1-5алкил;
R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, R20 и R21 являются одинаковыми или различными, и, независимо друг от друга, означают водород, C1-5алкил или C3-8циклоалкил;
r означает 1 или 2), их индивидуальные изомеры или их рацемические или нерацемические смеси изомеров, или их фармацевтически приемлемые соли или гидраты.
Термины, используемые в настоящем изобретении имеют следующие значения.
Термин “C1-9алкил” обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью из 1-9 атомов углерода, такую, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, пентил, изопентил, 1-метилбутил, гексил, изогексил, 1-этилпропил, 1-этилбутил, 1,3-диметилбутил, 1-пропилбутил, 1-пропилпентил, 1-бутилпентил или им подобные.
Термин “C3-7циклоалкил” обозначает циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, такую, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или им подобную.
Термин “C3-7циклоалкил-C1-6алкил” обозначает замещенную C1-6алкильную группу, имеющую в качестве заместителя вышеупомянутый C3-7циклоалкил, такую, как циклопропилметил, 1-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, 1-циклопентилэтил, 2-циклопропилэтил, 2-циклобутилэтил, 2-циклопентилэтил, 1-циклопропилпропил, 1-циклобутилпропил, 1-циклопентилпропил, 1-циклопропилметилпропил, 1-циклопропилметилбутил или им подобную.
Термин “C3-8циклоалкилокси” обозначает циклическую алкоксигруппу, включающую от 3 до 8 атомов углерода, такую, как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси или им подобную.
Термин “ди(C3-7циклоалкил)-C1-6алкил” обозначает замещенную C1-6алкильную группу, имеющую в качестве заместителей две вышеупомянутые C3-7циклоалкильные группы, такую, как ди(циклопропил)метил, ди(циклобутил)метил, ди(циклопентил)метил или им подобную.
Термин “C1-6алкокси” обозначает алкокси группу с прямой или разветвленной цепью из 1-6 атомов углерода, такую, как метокси, этокси, пропокси, изопропилокси, бутокси, изобутилокси, пентилокси, изопентилокси или им подобную.
Термин “C1-6алкокси-C1-6алкил” обозначает замещенную C1-6алкильную группу, имеющую в качестве заместителя вышеупомянутую C1-6алкокси группу, такую, как метоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 1-метоксиметилпропил, 1-метоксиметилбутил или им подобную.
Термин “ди(C1-6алкокси)-C1-6алкил” обозначает замещенную C1-6алкильную группу, имеющую в качестве заместителей две вышеупомянутые C1-6алкокси группы, такую, как 2,3-ди(метокси)пропил, 2-метокси-1-метоксиметил-этил, 2,4-ди(этокси)пентил или им подобную.
Термин “гидрокси-C1-6алкил” обозначает замещенную C1-6алкильную группу, имеющую гидроксильную группу, такую, как гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 5-гидроксипентил, 1-гидроксиметилпропил, 1-гидроксиметилбутил, 1-гидроксиметил-3-метилбутил или им подобную.
Термин “циано-C1-6алкил” обозначает замещенную C1-6алкильную группу, имеющую циано группу, такую, как цианометил, 1-цианоэтил, 2-цианоэтил, 1-цианопропил, 1-цианобутил, 5-цианопентил, 2-циано-1-этилэтил, 1-цианометилбутил, 1-циано-3-метилбутил, 1-цианометил-3-метил-бутил или им подобную.
Термин “карбамоил-C1-6алкил” обозначает замещенную C1-6алкильную группу, имеющую карбамоильную группу, такую, как карбамоилметил, 1-карбамоилэтил, 2-карбамоилэтил, 1-карбамоилпропил, 1-карбамоилбутил, 5-карбамоилпентил, 1-карбамоил-3-метилбутил, 1-карбамоилметилбутил, 1-карбамоилметилпропил, 1-карбамоилметил-3-метилбутил или им подобную.
Термин “ди(C1-6алкил)амино” обозначает амино группу, имеющую две вышеупомянутых C1-6алкильных группы, такую, как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино или им подобную.
Термин “ди(C1-6алкил)амино-C2-6алкил” обозначает замещенную C2-6алкильную группу, имеющую вышеупомянутую ди(C1-6алкил)амино группу, такую, как 2-диметиламиноэтил, 3-диметиламинопропил или им подобную.
Термин “арил” обозначает моноциклическую или бициклическую группу из от 6 до 12 атомов углерода в кольце, имеющую, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, такую, как фенил, нафтил или им подобную.
Термин “гетероарил” обозначает моноциклическую или бициклическую группу из от 5 до 12 атомов в кольце, имеющую, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, содержащую в своем кольце от 1 до 4 атомов, которые могут быть одинаковыми или различными и выбираются из группы: азот, кислород, сера, такую, как пиридил, пиримидинил, имидазолил, хинолил, индолил, бензофуранил, хиноксалинил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, бензо[1,2,5]оксадиазолил или им подобную.
Термин “арил-C1-5алкил” обозначает замещенную C1-5алкильную группу, имеющую вышеупомянутый арил в качестве заместителя, такую, как бензил, фенэтил или им подобную.
Термин “галоген” обозначает атом фтора, хлора, брома или йода.
Термин “C2-6алкенил” обозначает алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью 2-6 атомов углерода, такую, как винил, изопропенил, аллил или им подобную.
Термин “C2-6алкинил” обозначает алкинильную группу с прямой или разветвленной цепью 2-6 атомов углерода, такую, как этинил, проп-1-инил, проп-2-инил или им подобную.
Термин “C1-6алкилтио” обозначает алкилтио группу с прямой или разветвленной цепью из 1-6 атомов углерода, такую, как метилтио, этилтио, пропилтио или им подобную.
Словосочетание “арил или гетероарил, причем указанный арил или гетероарил являются незамещенными или замещенными 1 или большим количеством заместителей, которые одинаковы или различны, выбраны из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C3-7циклоалкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6алкокси, C1-6алкилтио, C1-6алкилсульфинила, C1-6алкилсульфонила, циано, нитро, гидрокси, -CO2R9, -C(=O)R10, -CONR11R12, -OC(=O)R13, -NR14CO2R15, -S(=O)rNR16R17, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, фторметокси и -N(R18)R19” включает, например, 2,4-диметилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,4-дибромфенил, 2-бром-4-изопропилфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил, 4-метокси-2-метилфенил, 2-хлор-4-трифторметоксифенил, 4-изопропил-2-метилтиофенил, 2,4,6-триметилфенил, 4-бром-2,6-диметилфенил, 4-бром-2,6-диэтилфенил, 4-хлор-2,6-диметилфенил, 2,4,6-трибромфенил, 2,4,5-трибромфенил, 2,4,6-трихлорфенил, 2,4,5-трихлорфенил, 4-бром-2,6-дихлорфенил, 6-хлор-2,4-дибромфенил, 2,4-дибром-6-фторфенил, 2,4-дибром-6-метилфенил, 2,4-дибром-6-метоксифенил, 2,4-дибром-6-метилтиофенил, 2,6-дибром-4-изопропилфенил, 2,6-дибром-4-трифторметилфенил, 2-бром-4-трифторметилфенил, 4-бром-2-хлорфенил, 2-бром-4-хлорфенил, 4-бром-2-метилфенил, 4-хлор-2-метилфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,6-диметил-4-метоксифенил, 4-хлор-2,6-дибромфенил, 4-бром-2,6-дифторфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметилфенил, 2,6-дихлор-4-трифторметоксифенил, 2,6-дибром-4-трифторметоксифенил, 2-хлор-4,6-диметилфенил, 2-бром-4,6-диметоксифенил, 2-бром-4-изопропил-6-метоксифенил, 2,4-диметокси-6-метилфенил, 6-диметиламино-4-метилпиридин-3-ил, 2-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил, 2-хлор-6-трифторметоксипиридин-3-ил, 2-хлор-6-метоксипиридин-3-ил, 6-метокси-2-трифторметилпиридин-3-ил, 2-хлор-6-дифторметилпиридин-3-ил, 6-метокси-2-метилпиридин-3-ил, 2,6-диметоксипиридин-3-ил, 4,6-диметил-2-трифторметилпиримидин-5-ил и 2-диметиламино-6-метилпиридин-3-ил.
Термин “фармацевтически приемлемые соли” в настоящем изобретении включает, например, соли с неорганической кислотой, такой, как серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота или им подобной; соли с органической кислотой, такой, как уксусная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, виноградная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, галактаровая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота и им подобной; соли с одним или большим количеством ионов металлов, такими, как ион лития, ион натрия, ион калия, ион кальция, ион магния, ион цинка, ион алюминия и им подобными; соли с аминами, такими, как аммиак, аргинин, лизин, пиперазин, холин, диэтиламин, 4-фенилциклогексиламин, 2-аминоэтанол, бензатин и им подобными.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в виде изомеров, таких, как диастереомеры, энантиомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы. Соединение настоящего изобретения включает индивидуальные изомеры и рацемическую и нерацемическую смеси изомеров.
Предпочтительными примерами соединения настоящего изобретения являются следующие.
А именно, предпочтительными являются соединения формулы [II], в которой R1, R2, R3 и Ar такие же, как указаны в формуле (I). Наиболее предпочтительными являются соединения формулы [II], в которой R1 означает -OR4 или -NR4R5; R2 означает C1-6алкил; R3 означает водород или C1-6алкил; R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и независимо друг от друга означают водород, C1-9алкил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, ди(C3-7циклоалкил)-C1-6алкил, C1-6алкокси-C1-6алкил, ди(C1-6алкокси)-C1-6алкил, гидрокси-C1-6алкил или циано-C1-6алкил; Ar означает фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые одинаковы или различны и выбираются из группы, состоящей из галогена, C1-3алкила, C1-3алкокси, C1-3алкилтио, трифторметила, трифторметокси и -N(R20)R21 (где R20 и R21 являются одинаковыми или различными, и, независимо друг от друга, означают водород или C1-3алкил). Наиболее предпочтительными являются соединения формулы (II), где R1 означает -OR4 или -NR4R5; R2 означает C1-6алкил; R3 означает водород или C1-6алкил; R4 означает C1-9алкил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, ди(C3-7циклоалкил)-C1-6алкил, C1-6алкокси-C1-6алкил, ди(C1-6алкокси)-C1-6алкил, гидрокси-C1-6алкил или циано-C1-6алкил; R5 означает водород; Ar означает фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые одинаковы или различны и выбираются из группы, состоящей из галогена и C1-3алкила.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (III), в которой R1, R2, R3 и Ar такие же, как указаны в формуле (I). Наиболее предпочтительными являются соединения формулы [III], в которой R1 означает -OR4 или -NR4R5; R2 означает C1-6алкил; R3 означает водород или C1-6алкил; R4 и R5 являются одинаковыми или разными, и независимо друг от друга означают водород, C1-9алкил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, ди(C3-7циклоалкил)-C1-6алкил, C1-6алкокси-C1-6алкил, ди(C1-6алкокси)-C1-6алкил, гидрокси-C1-6алкил или циано-C1-6алкил; Ar означает фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые одинаковы или различны и выбираются из группы, состоящей из галогена, C1-3алкила, C1-3алкокси, C1-3алкилтио, трифторметила, трифторметокси и -N(R20)R21 (где R20 и R21 являются одинаковыми или различными, и, независимо друг от друга, означают водород или C1-3алкил); Наиболее предпочтительными являются соединения формулы (III), где R1 означает -OR4 или -NR4R5 ; R2 означает C1-6алкил; R3 означает водород или C1-6алкил; R4 означает C1-9алкил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, ди(C3-7циклоалкил)-C1-6алкил, C1-6алкокси-C1-6алкил, ди(C1-6алкокси)-C1-6алкил, гидрокси-C1-6алкил или циано-C1-6алкил; R5 означает водород; Ar означает фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые одинаковы или различны и выбираются из группы, состоящей из галогена и C1-3алкила.
Соединение формулы (I) может быть получено, например, при осуществлении процесса, показанного в следующей реакционной схеме 1 (в следующей реакционной схеме R1, R2, R3 и Ar являются такими же, как определено выше, LG означает хлор, бром, йод, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, толуолсульфонилокси или трифторметансульфонилокси группу, R2 означает C1-6алкил или бензил, р означает 1 или 2).
Реакционная схема 1
Стадия 1:
Соединение (2) может быть получено при реакции Соединения (1) с соответствующим амином в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания. Здесь основание включает, например, амины, такие, как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные; неорганические основания, такие, как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид бария, гидрид натрия и им подобные; алкоголяты металлов, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и им подобные; амиды металлов, такие, как амид натрия, диизопропиламид лития и им подобные; реагенты Гриньяра, такие, как метилмагнийбромид и им подобные. Инертный растворитель включает, например, спирты, такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и им подобные; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и им подобные; углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол и им подобные; сложные эфиры, такие, как этилацетат, этилформиат; амиды, такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и им подобные; ацетонитрил; дихлорметан; хлороформ; диметилсульфоксид; пиридин; вода и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Стадия 2:
Превращение цианогруппы Соединения (2) в карбамоильную группу может быть осуществлено в присутствии кислоты или основания, в присутствии или в отсутствии инертного растворителя. В случае, если R1 содержит цианогруппу, цианогруппа может быть превращена в карбамоильную в то же время. Здесь кислота включает неорганические кислоты, такие, как серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, полифосфорная кислота, азотная кислота и им подобные, органические кислоты, такие, как бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота и им подобные. Основание включает неорганические основания, такие, как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка, гидроксид алюминия и им подобные. Инертный растворитель включает, например, спирты, такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутиловый спирт, этиленгликоль и им подобные; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и им подобные; углеводороды, такие, как бензол, толуол и им подобные; амиды, такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и им подобные; ацетонитрил; дихлорметан; хлороформ; диметилсульфоксид; пиридин; вода и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Соединение настоящего изобретения может быть превращено в соль действием кислоты в инертном растворителе. Кислота включает неорганические кислоты, такие, как серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота или им подобные; органические кислоты, такие, как уксусная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, виноградная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, галактаровая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота и им подобные.
Инертный растворитель включает, например, спирты, такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и им подобные; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и им подобные; углеводороды, такие, как бензол, толуол и им подобные; амиды, такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и им подобные; сложные эфиры, такие, как этилацетат, этилформиат и им подобные; кетоны, такие, как ацетон, метилэтилкетон и им подобные; ацетонитрил; дихлорметан; хлороформ; диметилсульфоксид; пиридин; вода и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Реакционная схема 2
Стадия 3:
Превращение Соединения (4) в Соединение (5) может быть осуществлено обработкой (4) тиомочевиной в инертном растворителе, с последующим взаимодействием с алкилирующим реагентом в присутствии или в отсутствии основания в инертном растворителе. Здесь алкилирующий реагент включает стандартные алкилирующие реагенты, такие, как метилйодид, метилбромид, диметилсульфат, этилйодид, этилбромид, диэтилсульфат, бензилхлорид, бензилбромид и им подобные. Основание включает амины, такие, как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные; неорганические основания, такие, как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид бария, гидрид натрия и им подобные; алкоголяты металлов, такие, как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и им подобные; амиды металлов, такие, как амид натрия, диизопропиламид лития и им подобные; реагенты Гриньяра, такие, как метилмагнийбромид и им подобные. Инертный растворитель включает, например, спирты, такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и им подобные; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и им подобные; углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол и им подобные; амиды, такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и им подобные; ацетонитрил; дихлорметан; хлороформ; диметилсульфоксид; пиридин; вода и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Стадия 4:
Превращение Соединения (5) в Соединение (6) может быть достигнуто таким же образом, как на стадии 2.
Стадия 5:
Превращение Соединения (6) в Соединение (7) может быть осуществлено реакцией Соединения (6) с окисляющим реагентом в инертном растворителе. Здесь окисляющий реагент включает стандартные окисляющие реагенты для окисления сульфидной группы, такие, как надуксусная кислота, пероксид водорода, 3-хлорпероксибензойная кислота, Оксон, периодат натрия, перборат натрия и им подобные. Инертный растворитель включает, например, спирты, такие, как метанол, этанол, изопропиловый спирт, этиленгликоль и им подобные; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и им подобные; углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол и им подобные; амиды, такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилацетамид и им подобные; ацетонитрил; дихлорметан; хлороформ; диметилсульфоксид; пиридин; вода и смеси растворителей, выбранных из этих инертных растворителей.
Стадия 6:
Превращение Соединения (7) в Соединение (8) может быть осуществлено таким же образом, как на стадии 1.
Соединение настоящего изобретения полезно как терапевтическое или профилактическое средство для заболеваний, в которые, как считается, вовлечен КРФ. Для этой цели соединение настоящего изобретения может быть включено в состав таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов, эмульсий, суспензий, инъекционных форм и им подобных по стандартной методике приготовления путем добавления обычных наполнителей, связующих веществ, дезинтеграторов, рН-корректирующих агентов, растворителей и т.д.
Соединение настоящего изобретения может быть введено взрослому пациенту в дозе от 0,1 до 500 мг в день одной порцией или несколькими порциями перорально или парентерально. Доза может быть соответственно увеличена или уменьшена в зависимости от вида заболевания и возраста, массы тела и симптомов пациента.
ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение точно объясняется ссылками на нижеследующие примеры и тест-примеры, но они даны не для цели ограничения изобретения.
Пример 1
Синтез гидрохлорида амида 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2-метил-4-(1-пропил-бутиламино)пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбоновой кислоты (соединение 1-001)
(1) Смесь 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-хлоро-2-метил-пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбонитрила (30,0 г), 1-пропил-бутиламина (18,5 г), N,N-диизопропилэтиламина (15,5 г) в этаноле (90 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником 2 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до твердого состояния. Твердый остаток промывали диизопропиловым эфиром и получали 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2-метил-4-(1-пропилбутиламино)пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбонитрил (27,0 г).
(2) 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2-метил-4-(1-пропил-бутиламино)пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбонитрил (10,0 г) добавляли к концентрированной H2SO4 (50 мл) и нагревали при 55°С 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для создания в водной смеси щелочной среды (рН=8), и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: Wako Gel (C200), элюент: гексан/этилацетат/хлороформ = 10:3:1) с получением твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из этилацетата с получением амида 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2-метил-4-(1-пропилбутиламино)-пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбоновой кислоты (5,8 г).
(3) К суспензии амида 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2-метил-4-(1-пропилбутиламино)пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбоновой кислоты (5,8 г) в этаноле (30 мл) добавляли 4М HCl/этилацетат (3,7 мл) при охлаждении на ледяной бане. Получившийся раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из этилацетата с получением соединения, указанного в заголовке.
Таблица 1 и Таблица 2 представляют соединение, полученное в Примере 1, и соединения, полученные аналогичной методикой, как описано в Примере 1.
Пример 2
Синтез амида 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2-метил-4-(N,N-дипропиламино)пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбоновой кислоты (соединение 1-022).
(1) Смесь 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-хлор-2-метил-пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбонитрила (7,50 г), тиомочевины (7,11 г) в этаноле (50 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником 2 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в 0,5 М водный раствор NaOH, перемешивали 1 час и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: Wako Gel (C200), элюент: хлороформ/метанол = 10:1) с получением 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-меркапто-2-метил-пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбонитрила (7,52 г).
(2) Смесь 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-меркапто-2-метил-пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбонитрила (7,50 г), MeI (12,5 мл) в 1 М водном растворе NaOH (100 мл) перемешивали при комнатной температуре 1 час. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2-метил-4-метилсульфанилпирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбонитрила (5,75 г). Этот продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
(3) 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2-метил-4-метилсульфанил-пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбонитрил (5,70 г) добавляли к концентрированной H2SO4 (100 мл) и нагревали при 60°С 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и затем добавляли 10% водный раствор NaOH для подщелачивания водной смеси (рН=8), и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: Wako Gel (C200), элюент: этилацетат) с получением амида 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2-метил-4-метилсульфанилпирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбоновой кислоты (3,12 г).
(4) К раствору Оксона (9,12 г) в воде (50 мл) добавляли раствор амида 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-2-метил-4-метилсульфанилпирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбоновой кислоты (3,00 г) в этаноле (50 мл) при охлаждении в бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 мин, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: Wako Gel (C200), элюент: этилацетат) с получением амида 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-метансульфинил-2-метил-пирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбоновой кислоты (1,68 г).
(5) Смесь амида 8-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4-метансульфинил-2-метилпирроло[1,2-α]пиримидин-6-карбоновой кислоты (100 мг), N,N-дипропиламина (48 мг) в этаноле (1 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель: Wako Gel (C200), элюент: гексан/этилацетат=1:1) с получением твердого вещества. Твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром и этилацетатом с получением соединения (50 мг), указанного в заголовке.
Таблица 1 представляет соединение, полученное в Примере 2, и соединения, полученные аналогичной методикой, как описано в Примере 2.
Данные анализа некристаллических соединений описаны ниже.
1-024:
МС (Полож., Электрораспыление): 442 (M+Na)+, 444 (M+Na+2)+; ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,04 (3Н, с), 2,09 (3Н, с), 2,58 (3Н, с), 3,17 (3Н, с), 5,54-5,66 (2Н, м), 7,26 (1Н, с), 7,31 (2Н, с), 7,59 (1Н, с)
1-028:
МС (Полож., Электрораспыление): 486 (М+1)+, 488 (М+3)+, 508 (M+Na)+, 510 (M+Na+2)+; ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 0,98 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,40-1,64 (2Н, м), 1,68-1,79 (2Н, м), 2,09 (3Н, с), 2,10 (3Н, с), 2,37 (3Н, с), 2,51 (1Н, дд, J=5,9, 14,4 Гц), 2,65 (1Н, дд, J=7,4, 14,4 Гц), 4,07-4,18 (1Н, м), 5,28-5,39 (1Н, уш.с.), 5,48-5,58 (2Н, уш.с.), 5,72-5,87 (1Н, уш.с.), 5,89 (1Н, с), 7,22 (1Н, с), 7,26 (3Н, с), 10,75-10,92 (1Н, уш.с.)
*2: HCl соль (Соединение 1-015 является 2HCl солью)
*3: Кристаллизовалось во время отстаивания из соединения, очищенного (колоночной хроматографией на силикагеле) и высушенного.
Тест Пример [тест связывания КРФ рецепторов]
Мембраны клеток миндалевидной железы обезьяны использовались в качестве препарата рецепторов.
125I-КРФ применяли в качестве 125I-меченного лиганда.
Реакция связывания с использованием 125I-меченного лиганда осуществлялась нижеследующим методом, описанным в The Journal of Neuroscience, 7,88 (1987).
Получение рецепторных мембран:
Обезьянью миндалевидную железу гомогенизировали в 50 мМ Трис-HCl буфере (pH 7,0), содержащем 10 мМ MgCl2, 2 мМ EDTA, и центрифугировали при 48 000 g 20 мин, и осадок однократно промывали Трис-HCl буфером. Промытый осадок суспендировали в 50 мМ Трис-HCl буфере (pH 7,0), содержащем 10 мМ MgCl2, 2 мМ EDTA, 0,1% бычьего сывороточного альбумина и 100 единиц калликреина/мл апротинина, для получения мембранного препарата.
Тест связывания КРФ рецепторов
Мембранный препарат (0,3 мг белка/мл), 125I-КРФ (0,2 нМ) и тестируемое лекарство подвергали взаимодействию при 25°С в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали отсасыванием через стеклянный фильтр (GF/C), обработанный 0,3% полиэтиленимином, и стеклянный фильтр трижды промывали фосфатносолевым буфером, содержащим 0,01% Тритон Х-100. После промывки измеряли радиоактивность фильтровальной бумаги с помощью счетчика гамма-излучения.
Количество связанного 125I-КРФ после осуществления реакции в присутствии 1 мкМ КРФ принимали за степень неспецифического связывания 125I-КРФ, и разница между общей степенью связывания 125I-КРФ и неспецифической степенью связывания 125I-КРФ принимали за степень специфического связывания 125I-КРФ. Кривая ингибирования была получена для реакции 125I-КРФ в определенной концентрации (0,2 нМ) с каждым тестируемым лекарством в различной концентрации при вышеописанных условиях. Концентрация тестируемого лекарства, при которой связывание 125I-КРФ ингибировалось на 50% (IC50), была определена по кривой ингибирования.
В результате было установлено, что соединения 1-001, 1-002, 1-003, 1-004, 1-005, 1-006, 1-007, 1-008, 1-009, 1-010, 1-011, 1-012, 1-013, 1-016, 1-017, 1-018, 1-019, 1-022, 1-027, 2-001, 2-002, 2-003, 2-004, 2-005 и 2-006 могут являться примером типичных соединений, имеющих величину IC50, равную 100 нМ, или меньше.
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению предоставлены соединения, имеющие высокую аффинность к КРФ рецепторам. Эти соединения эффективны против заболеваний, в которые, как считается, вовлечен КРФ, таких, как депрессия, тревога, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, расстройства питания, гипертензия, желудочные заболевания, лекарственная зависимость, эпилепсия, церебральный инфаркт, ишемия головного мозга, отек мозга, краниальная наружная рана, воспаление, иммунные заболевания, алопеция, синдром раздраженного кишечника, нарушения сна, дерматиты, шизофрения, боль и др.
Claims (9)
1. Производные пирролопиримидина или пирролотриазина, замещенные карбамоильной группой, представленные следующей формулой [I]:
где Е означает N или CR10;
R1 означает -OR4, -S(O)1R4 или -NR4R5;
R2 означает водород, C1-6алкил;
R3 означает водород;
R4 и R5 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга означают водород, С1-9алкил, ди(С3-7циклоалкил)-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, ди(С1-6алкокси)-C1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, циано-С1-6алкил, карбамоил-С1-6алкил или ди(С1-6алкил)амино-С2-6алкил или R4 и R5 вместе образуют (CH2)m-A-(CH2)n, где А означает CHR9;
R9 означает водород, гидрокси-С1-6алкил или циано-С1-6алкил;
R10 означает водород;
1 означает целое число, выбираемое из 0, 1 и 2;
m означает целое число, выбираемое из 1, 2, 3 и 4;
n означает целое число, выбираемое из 0, 1, 2 и 3;
Аr означает фенил, причем указанный фенил замещен одним или большим количеством заместителей, которые одинаковы или различны и выбираются из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, трифторметила,
их индивидуальные изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
где Е означает N или CR10;
R1 означает -OR4, -S(O)1R4 или -NR4R5;
R2 означает водород, C1-6алкил;
R3 означает водород;
R4 и R5 являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга означают водород, С1-9алкил, ди(С3-7циклоалкил)-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, ди(С1-6алкокси)-C1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, циано-С1-6алкил, карбамоил-С1-6алкил или ди(С1-6алкил)амино-С2-6алкил или R4 и R5 вместе образуют (CH2)m-A-(CH2)n, где А означает CHR9;
R9 означает водород, гидрокси-С1-6алкил или циано-С1-6алкил;
R10 означает водород;
1 означает целое число, выбираемое из 0, 1 и 2;
m означает целое число, выбираемое из 1, 2, 3 и 4;
n означает целое число, выбираемое из 0, 1, 2 и 3;
Аr означает фенил, причем указанный фенил замещен одним или большим количеством заместителей, которые одинаковы или различны и выбираются из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, трифторметила,
их индивидуальные изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Производные пирролопиримидина, замещенные карбамоильной группой, по п.1, представленные следующей формулой [I]:
где R1, R2, R3 и Ar такие же, как указаны в п.1, их индивидуальные изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
где R1, R2, R3 и Ar такие же, как указаны в п.1, их индивидуальные изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
3. Производные пирролопиримидина, замещенные карбамоильной группой, по п.2, представленные формулой [II], в которой R1 означает -OR4 или -NR4R5; R2 означает
C1-6алкил; R4 и R5 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга означают водород, С1-9алкил, ди(С3-7циклоалкил)-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, ди(С1-6алкокси)-С1-6алкил, гидрокси-C1-6алкил или циано-С1-6-алкил; Ar означает фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые одинаковы или различны и выбираются из группы, состоящей из галогена, C1-3алкила и трифторметила, их индивидуальные изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
C1-6алкил; R4 и R5 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга означают водород, С1-9алкил, ди(С3-7циклоалкил)-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, ди(С1-6алкокси)-С1-6алкил, гидрокси-C1-6алкил или циано-С1-6-алкил; Ar означает фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые одинаковы или различны и выбираются из группы, состоящей из галогена, C1-3алкила и трифторметила, их индивидуальные изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
4. Производные пирролопиримидина, замещенные карбамоильной группой, по п.2, представленные формулой [II], в которой R1 означает -OR4 или -NR4R5; R2 означает
C1-6алкил; R4 означает С1-9алкил, ди(С3-7циклоалкил)-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, ди(С1-6алкокси)-С1-6алкил, гидрокси-C1-6алкил или циано-С1-6алкил; R5 означает водород; Ar означает фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые одинаковы или различны и выбираются из группы, состоящей из галогена и C1-3алкила, их индивидуальные изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
C1-6алкил; R4 означает С1-9алкил, ди(С3-7циклоалкил)-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, ди(С1-6алкокси)-С1-6алкил, гидрокси-C1-6алкил или циано-С1-6алкил; R5 означает водород; Ar означает фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые одинаковы или различны и выбираются из группы, состоящей из галогена и C1-3алкила, их индивидуальные изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
5. Производные пирролотриазина, замещенные карбамоильной группой, по п.1, представленные следующей формулой [III]:
где R1, R2, R3 и Ar такие же, как указаны в п.1, их индивидуальные изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
где R1, R2, R3 и Ar такие же, как указаны в п.1, их индивидуальные изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
6. Производные пирролотриазина, замещенные карбамоильной группой, по п.5, представленные формулой [III], в которой R1 означает -OR4 или -NR4R5; R2 означает
C1-6алкил; R4 и R5 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга означают водород, С1-9алкил, ди(С3-7циклоалкил)-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, ди(С1-6алкокси)-С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил или циано-С1-6алкил; Ar означает фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые одинаковы или различны и выбираются из группы, состоящей из галогена, С1-3алкила и трифторметила, их индивидуальные изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
C1-6алкил; R4 и R5 являются одинаковыми или разными и независимо друг от друга означают водород, С1-9алкил, ди(С3-7циклоалкил)-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, ди(С1-6алкокси)-С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил или циано-С1-6алкил; Ar означает фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые одинаковы или различны и выбираются из группы, состоящей из галогена, С1-3алкила и трифторметила, их индивидуальные изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
7. Производные пирролотриазина, замещенные карбамоильной группой, по п.5, представленные формулой [III], в которой R1 означает -OR4 или -NR4R5; R2 означает
C1-6алкил; R4 означает С1-9алкил, ди(С3-7циклоалкил)-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, ди(С1-6алкокси)-С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил или циано-С1-6алкил; R5 означает водород; Ar означает фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые одинаковы или различны и выбираются из группы, состоящей из галогена и C1-3алкила, их индивидуальные изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
C1-6алкил; R4 означает С1-9алкил, ди(С3-7циклоалкил)-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, ди(С1-6алкокси)-С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил или циано-С1-6алкил; R5 означает водород; Ar означает фенил, который замещен двумя или тремя заместителями, которые одинаковы или различны и выбираются из группы, состоящей из галогена и C1-3алкила, их индивидуальные изомеры или их фармацевтически приемлемые соли.
8. Антагонист КРФ рецепторов, представляющий собой производное пирролопиримидина или пирролотриазина, замещенные карбамоильной группой, их фармацевтически приемлемые соли по одному из пп.1-7.
9. Применение производных пирролопиримидина или пирролотриазина, замещенных карбамоильной группой, их фармацевтически допустимых солей по одному из пп.1-7 для производства терапевтического средства в качестве антагониста КРФ рецепторов.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004001311 | 2004-01-06 | ||
| JP2004-001311 | 2004-01-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006128581A RU2006128581A (ru) | 2008-02-20 |
| RU2367663C2 true RU2367663C2 (ru) | 2009-09-20 |
Family
ID=34746977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006128581/04A RU2367663C2 (ru) | 2004-01-06 | 2005-01-06 | Производные пирролопиримидина и пирролотриазина |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8106194B2 (ru) |
| EP (1) | EP1706410A2 (ru) |
| JP (1) | JP4742273B2 (ru) |
| CN (1) | CN1910185B (ru) |
| CA (1) | CA2552503C (ru) |
| HK (1) | HK1097539A1 (ru) |
| RU (1) | RU2367663C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005066142A2 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1701961A1 (en) | 2004-01-06 | 2006-09-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives substituted with cyclic amino group |
| JP4742273B2 (ja) | 2004-01-06 | 2011-08-10 | 大正製薬株式会社 | ピロロピリミジン及びピロロトリアジン誘導体 |
| WO2005066178A1 (en) | 2004-01-06 | 2005-07-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Triaza-cyclopenta[cd]indene derivatives |
| JP2007161585A (ja) | 2004-06-25 | 2007-06-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体 |
| CA2736018C (en) * | 2008-09-16 | 2015-11-03 | Stephanie Merchant | Compositions for treating or delaying the onset of hair loss |
| US9802942B2 (en) | 2015-07-01 | 2017-10-31 | Northwestern University | Substituted 4-methyl-pyrrolo[1,2-A]pyrimidine-8-carboxamide compounds and uses thereof for modulating glucocerebrosidase activity |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2124015C1 (ru) | 1992-12-17 | 1998-12-27 | Пфайзер Инк. | Производные пирроло [2,3-d] пиримидинов, фармацевтическая композиция, пирроло [2,3-d] пиримидины, производные пиррола |
| EP0729758A3 (en) * | 1995-03-02 | 1997-10-29 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines to treat neuronal disorders and other diseases |
| DK0882051T3 (da) | 1996-02-07 | 2002-02-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thiophenopyrimidiner |
| SK23399A3 (en) | 1996-08-28 | 2000-08-14 | Pfizer | 6,5-hetero-bicyclic derivatives, use thereof and pharmaceutical composition on their base |
| WO1998035967A2 (en) | 1997-02-18 | 1998-08-20 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Biazacyclic crf antagonists |
| ES2203937T3 (es) | 1997-03-26 | 2004-04-16 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Derivados de 4-tetrahidropiridilpirimidina. |
| CA2272292A1 (en) | 1997-04-22 | 1998-10-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Crf antagonistic thiophenopyridines |
| JP2002510688A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ニューロゲン コーポレイション | アミノアルキル置換９Ｈ−ピリジノ［２，３−ｂ］インドールおよび９Ｈ−ピリミジノ［４，５−ｂ］インドール誘導体 |
| CA2326383A1 (en) | 1998-04-02 | 1999-10-14 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors |
| AU3375999A (en) | 1998-04-02 | 1999-10-25 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino(2,3-b)indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino(4,5-b)indole derivatives: crf1 specific ligands |
| CN1174984C (zh) | 1999-03-11 | 2004-11-10 | 大正制药株式会社 | 氨基甲酰基四氢吡啶衍生物 |
| AR028782A1 (es) | 2000-07-05 | 2003-05-21 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino |
| TWI270549B (en) | 2002-12-26 | 2007-01-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives substituted with cyclic amino group |
| WO2005066178A1 (en) | 2004-01-06 | 2005-07-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Triaza-cyclopenta[cd]indene derivatives |
| JP4742273B2 (ja) | 2004-01-06 | 2011-08-10 | 大正製薬株式会社 | ピロロピリミジン及びピロロトリアジン誘導体 |
| EP1701961A1 (en) | 2004-01-06 | 2006-09-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives substituted with cyclic amino group |
| RU2006135120A (ru) | 2004-03-05 | 2008-04-10 | Тайсо Фармасьютикал Ко. | Производные пирролопиримидина |
| JP2007161585A (ja) | 2004-06-25 | 2007-06-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体 |
| EP1781652A1 (en) | 2004-06-25 | 2007-05-09 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives substituted with tetrahydropyridine as crf antagonists |
-
2005
- 2005-01-06 JP JP2006546614A patent/JP4742273B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-06 CN CN2005800020220A patent/CN1910185B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-06 US US10/584,946 patent/US8106194B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-06 WO PCT/JP2005/000319 patent/WO2005066142A2/en active Application Filing
- 2005-01-06 EP EP05703558A patent/EP1706410A2/en not_active Withdrawn
- 2005-01-06 RU RU2006128581/04A patent/RU2367663C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-01-06 CA CA2552503A patent/CA2552503C/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-03-29 HK HK07103339.7A patent/HK1097539A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4742273B2 (ja) | 2011-08-10 |
| WO2005066142A3 (en) | 2005-10-13 |
| CN1910185A (zh) | 2007-02-07 |
| CA2552503C (en) | 2011-09-13 |
| US20110137031A1 (en) | 2011-06-09 |
| RU2006128581A (ru) | 2008-02-20 |
| HK1097539A1 (en) | 2007-06-29 |
| CN1910185B (zh) | 2010-05-26 |
| EP1706410A2 (en) | 2006-10-04 |
| JP2007517794A (ja) | 2007-07-05 |
| US8106194B2 (en) | 2012-01-31 |
| WO2005066142A2 (en) | 2005-07-21 |
| CA2552503A1 (en) | 2005-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2385321C2 (ru) | Производные пирролопиримидина и пирролопиридина, замещенные циклической аминогруппой как антагонисты crf | |
| EP1725562A1 (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives | |
| EP1467997B1 (en) | Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives substituted with cyclic amino group | |
| US20070293670A1 (en) | Pyrrolopyrimidine and Pyrrolopyridine Derivatives Substituted with Tetrahydropyridine as Crf Antagonists | |
| US7557111B2 (en) | Substituted thieno[3,2-d]pyrimidines as CRF receptor antagonists | |
| RU2367663C2 (ru) | Производные пирролопиримидина и пирролотриазина | |
| EP1704149B1 (en) | Triaza-cyclopenta[cd]indene derivatives | |
| KR20010102544A (ko) | 카르바모일 테트라히드로피리딘 유도체 | |
| WO2009008552A1 (en) | 8-aryl-4-alkylpyrrolo[2,3,4-de]quinolin-5(4h)-one and 8-aryl-4-alkyl-4,5-dihydropyrrolo[2,3,4-de]quinolin-5-ol derivatives | |
| CN114276351A (zh) | 含氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| JP2007169216A (ja) | 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150107 |