JP5225269B2 - 新規なmch受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Description
「−−−−−」は任意に二重結合を形成してもよい結合であり、
R1は独立に、水素、C1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、および−O−C3−C4シクロアルキルからなる群から選択され、
RaおよびRbは独立に、水素、フルオロ、クロロ、またはメトキシであり、
R2は水素またはメチルであり、
L1は結合、−OCH2CH2−、−OCH2CH2CH2−、−C(O)NCH2CH2−、−C(O)CH2CH2−、NHC(O)CH2−および−NHC(O)CH2CH2−、−NHC(O)CH2CH2CH2−、および−C(O)NHCH2CH2CH2−からなる群から選択され、
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された4〜7員の複素環式環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つはNR3R4の窒素のα、β、γまたはδ位でL1と一緒になって、L1とともに4〜7員の窒素含有複素環式環を形成し、R3とR4により形成されるかまたはL1とR3およびR4のいずれかにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環式環は、独立にオキソ、ヒドロキシ、−OR6、C1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキル、−C1−C3アルキルアルコール、−C(O)C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、NR6R6’、およびC1−C4アルキルNR6R6’からなる群から選択される1個または2個の基で任意に置換され、
R5は水素、ハロ、シアノ、メチルおよびメトキシであり、
R6およびR6’は独立に水素、C1−C4アルキル、−C1−C3アルキルアルコール、−C1−C3ハロアルキル、およびC3−C4シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはR6およびR6’はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ハロ、C1−C2アルキル,およびヒドロキシから選択される基で任意に置換された4〜6員の窒素含有複素環式環を形成する)
またはその薬理学的に許容できる塩、または鏡像異性体、ジアスレテレオマーもしくはジアスレテレオマーの混合物に関する。
“−−−−−“は任意に二重結合を形成してもよい結合であり、
qは1または2であり、
R1は独立に水素、C1−C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、−O−C3−C8シクロアルキル、アミノ、−SO2C1−C4アルキルおよびC1−C4アルキルNR6R6’からなる群から選択され、
R2は水素またはC1−C4アルキルであり、
Ar1は、各々、独立にC1−C4アルキル、−OC1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキルおよび−OC1−C4ハロアルキルからなる群から選択される1個または2個の基で任意に置換されたチエニルまたはピリジルであり、
L1は結合、−OCH2−、−OCHR7CH2−、−OCH2CHR7−、−OCHR7CH2CH2−、−OCH2CHR7CH2−、NR7CH2CH2、−NR7CH2CH2CH2、−C(O)NR7CHR8−、−C(O)NR7CH2CHR8−および−C(O)NR7CHR8CH2からなる群から選択され、
R3およびR4は独立に水素、C1−C4アルキルからなる群から選択されるか、またはR3およびR4はそれらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された5〜7員の複素環式環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つはNR3R4の窒素のα、β、γまたはδ位でL1と一緒になってL1とともに5〜7員の窒素含有複素環式基を形成し、この複素環式基は、独立にオキソ、ヒドロキシ、−OR6、C1−C4アルキル、−C(O)OC1−C4アルキル、C1−C4アルキルNR6R6’およびNR6R6’からなる群から選択される1〜3個の置換基で任意に置換され、
各R6およびR6’は独立に水素、C1−C4アルキル、ベンジル、C3−C8シクロアルキル、およびC4−C8アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
各R7は独立に水素およびC1−C4アルキルからなる群から選択されるか、または各R7はR3およびR4の1つまたは両方と一緒になって5〜7員の窒素含有複素環を形成し、
各R8は独立に水素およびC1−C4アルキルからなる群から選択されるか、または各R8はR3およびR4の1つまたは両方と一緒になって5〜7員の窒素含有複素環を形成する)
またはその薬理学的に許容できる塩、または鏡像異性体、ジアスレテレオマーもしくはジアスレテレオマー混合物にも関する。
本発明の特定の化合物は特に興味深くかつ特に好ましい。以下の列挙した組は、特に好ましい化合物のいくつかの基を例示する。各々に列挙される基同士を組み合わせて、好ましい化合物のさらなる基を生成してもよいことが理解されるであろう。
RaおよびRbは独立に水素、フルオロまたはメトキシであり、
R2は水素であり、
L1は結合、−C(O)CH2CH2−、−NHC(O)CH2CH2−、−NHC(O)CH2CH2CH2−、−C(O)NHCH2CH2−、および−C(O)NHCH2CH2CH2−からなる群から選択され、
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された4〜7員の窒素含有複素環式環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つはNR3R4の窒素のα、βまたはγ位でL1と一緒になって、L1とともに4〜7員の窒素含有複素環式環を形成し、R3とR4により形成されるかまたはL1とR3およびR4のいずれかにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環式環は、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびジアゼパニルから選択され、各4〜7員の窒素含有複素環式環は、独立にOH、OC1−C3アルキル、OC1−C2ハロアルキル、NHC1−C2アルキルアルコール、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHシクロプロピル、N(シクロプロピル)2、アミノ置換ピロリジニル、フルオロ置換ピロリジニル、C(O)CH3、およびNHC2−C3ハロアルキルからなる群から選択される1個または2個の基で任意に置換され、
R5は水素またはメチルである式Iの化合物もまた好ましい。
RaおよびRbは独立に水素、フルオロ、またはメトキシであり、
R2は水素であり、
L1は結合であり、
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、およびピペラジニルからなる群から選択される4〜7員の窒素含有複素環式環を形成し、その各々は独立にOH、フルオロ、OC1−C3アルキル、OC1−C2ハロアルキル、NHC1−C2アルキルアルコール、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHシクロプロピル、N(シクロプロピル)2、フルオロ置換ピロリジニル、C(O)CH3、およびNHC2−C3ハロアルキルからなる群から選択される1個または2個の基で任意に置換され、
R5は水素またはメチルである式Iの化合物もまた好ましい。
RaおよびRbは独立に水素、フルオロまたはメトキシであり、
R2は水素であり、
L1は結合、−C(O)CH2CH2−、−NHC(O)CH2CH2−、−NHC(O)CH2CH2CH2−、−C(O)NHCH2CH2−、および−C(O)NHCH2CH2CH2−からなる群から選択され、
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された4〜7員の窒素含有複素環式環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つはNR3R4の窒素のα、βまたはγ位でL1と一緒になって、L1とともに4〜6員の窒素含有複素環式環を形成し、R3とR4により形成されるかまたはL1とR3およびR4のいずれかにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環式環は、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、およびジアゼパニルから選択され、各4〜7員の窒素含有複素環式環は独立にOH、フルオロ、OC1−C3アルキル、OC1−C2ハロアルキル、NHC1−C2アルキルアルコール、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHシクロプロピル、N(シクロプロピル)2、アミノ置換ピロリジニル、フルオロ置換ピロリジニル、C(O)CH3、およびNHC2−C3ハロアルキルからなる群から選択される1個または2個の基で任意に置換され、
R5は水素またはメチルである式Iの化合物もまた好ましい。
RaおよびRbは独立に水素、フルオロ、またはメトキシであり、
R2は水素であり、
L1は結合であり、
R3およびR4は互いおよびそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、およびピペラジニルから選択される4〜7員の複素環式環を形成し、その各々は、独立にOH、フルオロ、OC1−C3アルキル、OC1−C2ハロアルキル、NHC1−C2アルキルアルコール、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHシクロプロピル、N(シクロプロピル)2、アミノ置換ピロリジニル、フルオロ置換ピロリジニル、C(O)CH3、NR6R6’、NHCH2CHF2、およびNHCH2CH2Fから選択される1個または2個の基で任意に置換され、
R6およびR6’は独立に水素、メチル、エチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルであるか、またはR6およびR6’は一緒になって、ヒドロキシ、フルオロ、およびメチルから選択される基で任意に置換された4〜6員の窒素含有複素環式環を形成する式Iの化合物もまた好ましい。
RaおよびRbは独立に水素、フルオロ、またはメトキシであり、
R2は水素であり、
L1はOCH2CH2−、−NHC(O)CH2−、−NHC(O)CH2CH2−、または−C(O)NHCH2CH2−であり、
R3およびR4は互いにと一緒になって、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、およびピペラジニルから選択される4〜7員の複素環式環を形成し、各4〜7員の窒素含有複素環式環は、独立にOH、NR6R6’、ハロ、C1−C3アルキルおよびC1−C3ハロアルキルから選択される1個または2個の基で任意に置換され、
R5は水素であり、
R6およびR6’は独立に水素、メチル、エチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルであるか、またはR6およびR6’は一緒になってヒドロキシ、フルオロおよびメチルから選択される基で任意に置換された4〜6員の複素環式環を形成する式Iの化合物もまた好ましい。
RaおよびRbは独立に水素、フルオロ、またはメトキシであり、
R2は水素であり、
L1は結合であり、
R3およびR4は互いにと一緒になって、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、およびピペラジニルから選択される4〜7員の窒素含有複素環式環を形成し、各窒素含有複素環式環は独立にOH、NR6R6’、ハロ、C1−C3アルキルおよびC1−C3ハロアルキルから選択される1個または2個の基で任意に置換され、
R5は水素またはメチルであり、
R6およびR6’は独立に水素、CH2CHF2、メチル、シクロプロピルまたはシクロブチルである式Iの化合物もまた好ましい。
RaおよびRbは独立に水素、フルオロ、またはメトキシであり、
R2は水素であり、
L1はOCH2CH2−、または−OCH2CH2CH2−であり、
R3およびR4は互いにと一緒になって、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ジアゼパニルおよびピペラジニルから選択される4〜7員の複素環式環を形成し、各4〜7員の窒素含有複素環式環は、独立にOH、NR6R6’、ハロ、C1−C3アルキルおよびC1−C3ハロアルキルから選択される1個または2個の基で任意に置換され、
R5は水素であり、
R6およびR6’は独立に水素、メチル、エチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルであるか、またはR6およびR6’は一緒になってヒドロキシ、フルオロおよびメチルから選択される基で任意に置換された4〜6員の複素環式環を形成する式Iの化合物もまた好ましい。
RaおよびRbは独立に水素、フルオロ、またはメトキシであり、
R2は水素であり、
L1は−NHC(O)CH2−、−NHC(O)CH2CH2−、または−C(O)NHCH2CH2−であり、
R3およびR4は互いとに一緒になってピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される4〜7員の複素環式環を形成し、各4〜7員の窒素含有複素環式環は、独立にOH、NR6R6’、ハロ、C1−C3アルキルおよびC1−C3ハロアルキルから選択される1個または2個の基で任意に置換され、
R5は水素であり、
R6およびR6’は独立に水素、メチル、エチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルであるか、またはR6およびR6’は一緒になってヒドロキシ、フルオロおよびメチルから選択される基で任意に置換された4〜6員の複素環式環を形成する式Iの化合物もまた好ましい。
RaおよびRbは独立に水素、フルオロ、またはメトキシであり、
R2は水素であり、
L1は結合、−OCH2CH2−、−NHC(O)CH2−、−NHC(O)CH2CH2−、および−C(O)NHCH2CH2−からなる群から選択され、
R3およびR4は互いおよびそれらが結合する窒素原子と一緒になって4〜7員の窒素含有複素環式環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つはNR3R4の窒素のα、βまたはγ位でL1と一緒になって複素環式環を形成し、R3とR4との組合せまたはL1とR3およびR4のいずれかとの組合せにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環式環は、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、およびピペラジニルから選択され、各4〜7員の窒素含有複素環式環は、独立にメチル、フルオロ、OH、OCH3、NHCH2CH2F、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHシクロプロピル、およびN(シクロプロピル)2からなる群から選択される1個または2個の基で任意に置換され、
R5は水素である式Iの化合物もまた好ましい。
式Iの化合物は当該分野で公知の種々の手順および以下に説明する手順によって調製することができる。以下のスキームの各ステップの生成物は、抽出、エバポレーション、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、結晶化などを含む従来の方法により回収することができる。以下のスキームでは、明記されない限り、すべての置換基はこれまでに定義したとおりであり、適切な試薬は当該分野で周知であり、十分に認識されているものである。
これらのアッセイに有用な全てのリガンド、放射性リガンド、溶媒、及び試薬は、供与元から市販されているか、又は当業者によって容易に調製することができる。
本発明の化合物は、MCHR1結合のアンタゴニストとして、MCHR1受容体が役割を担うことが明らかなヒト及び非ヒト(特にコンパニオンペット)動物における症状を治療するのに有用である。本発明の化合物のMCH活性を阻害することにより、食欲不振効果が得られる。すなわち、本発明の化合物は、肥満症の治療のための食欲抑止剤及び/又は体重減少薬として有用である。従って、これらの化合物は肥満症によって引き起こされるか、肥満症によって悪化するか、肥満症に由来するか、または肥満症に付随する症状を治療するのに有用である。
2−チオフェン−3−イル−エチルアミン塩酸塩
ボランメチルスルフィド錯体(30.4ml、304.4mmol)を、テトラヒドロフラン(450ml)中のチオフェン−3−イル−アセトニトリル(25.0g、203.0mmol)の溶液にゆっくり加えた。この反応液を還流温度で16時間加熱し、室温まで冷却した。泡立ちが観察されなくなるまで、メタノール(50ml)でこの反応液をゆっくりクエンチした。塩化水素を飽和させたメタノール(100ml)をこの混合物にゆっくり加えた。この混合物を室温で20分間撹拌し、その後真空中で濃縮した。メタノール(100ml)を混合物に加え、真空中で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル(200ml)に懸濁させ、濾過し、31.1g(94%)の粗な標題の化合物を得た。MS/ES m/z128.3[M+H]+。
(2−チオフェン−3−イル−エチル)−カルバミン酸 エチルエステル
ジクロロメタン(400ml)中の2−チオフェン−3−イル−エチルアミン塩酸塩の懸濁液にジイソプロピルエチルアミン(54.0g、418.0mmol)を加え、この混合物を室温で40分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、クロロギ酸エチル(22.7g、209.0mmol)を15分間かけて滴加した。添加終了後、反応液を0℃で1時間撹拌した。10%硫酸水素ナトリウム(500ml)で洗浄した。水性部分をジクロロメタン(2×100ml)で抽出し、合わせた有機部分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。100%ジクロロメタンを溶出液として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより得られた残渣を精製し、22.6g(60%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z 200.3[M+H]+。
5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
オキシ塩化リン(167ml)中の2−チオフェン−3−イル−エチル)−カルバミン酸 エチルエステル(22.5g、112.9mmol)の溶液に五酸化リン(32.1g、225.8mmol)を加え、反応液を110℃で3時間45分加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン(50ml)に溶解させ、300gの氷に注ぎ込んだ。5N 水酸化ナトリウムで混合物をpH=7に調整し、ジクロロメタン(4×100ml)で抽出した。合わせた有機部分を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。0%〜70%酢酸エチル/ヘキサンで溶出してシリカゲルクロマトグラフィーによって得られた残渣を精製し、8.38g(48%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z 154.3[M+H]+。
2−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2−ブロモ−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
粗アシルアジドを1,4−ジオキサン(10ml)に溶解させ、Dowtherm A(登録商標)(15ml)を入れた、冷却器つきディーン−スタークトラップを備えるフラスコに取り付けた滴下ロートに入れた。Dowtherm A(登録商標)混合物を230℃に加熱し、アシルアジド溶液を滴加した。添加のあいだ反応液の内部温度は160℃に低下したが、後に230℃まで上昇した。低沸点溶媒をディーン−スタークトラップに集めた。反応液を230℃で1時間撹拌した。室温まで冷却し、ヘキサン(40ml)で希釈した。沈殿を濾過により集め、ヘキサン(2×20ml)で洗浄し、1.838g(91%)の標題の化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 6.64(d,1H,J=6.8Hz),7.29(d,1H,J=6.8Hz),7.57(s,1H),11.64(bs,1H)。MS/ES m/z(81Br)229.8[M−H]-。
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸 (2,2−ジエトキシエチル)アミド
5−クロロチオフェン−2−カルボン酸(100g、0.60mol)およびジクロロメタン(1000ml)を、オーバーヘッドスターラー、窒素導入口/排出口、滴下ロートおよび熱電対を備えた3Lの3つ口丸底フラスコに加えた。得られた溶液を、4℃に冷却しながら窒素下で撹拌した。ジクロロメタン(35ml)中の2,2−ジエトキシエチルアミン(88.5ml、0.60mol)を、滴下ロートを介して12分間かけて添加した。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(123g、0.64mol)を冷却した混合物に加えた。追加のジクロロメタン(165ml)を加え、反応混合物を室温で22時間撹拌した。反応液を水(1000ml)でクエンチし、得られた層を分離させた。水層をジクロロメタン(500ml)で逆抽出し、有機層を合わせた。硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタン、次いで1%MeOHを含むジクロロメタン混合物、次いで10%MeOHを含むジクロロメタン混合物で溶出させてシリカゲル床を通して精製し、108g(65%)の標題の化合物を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 1.19(t,J=7.5Hz,6H),3.48−3.57(m,4H),3.68−3.74(m,2H),3.68−3.74(m,2H),6.37(bs,1H),6.85(d,J=3.5Hz,1H),7.26(d,J=3.5Hz,1H)。
5−(4−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボン酸 (2,2−ジエチルオキシエチル)アミド
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸 (2,2−ジエトキシエチル)アミド(50.15g、0.18mol)、4−クロロフェニルボロン酸(29.84g、0.18mol)、炭酸カリウム(50g、0.36mol)、[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン)(3−クロロピリジル)]パラジウム(II)ジクロリド(4.40g、0.006mol)、およびEtOH(1000ml)を、オーバーヘッドスターラー、還流冷却器、窒素導入口/排出口、滴下ロートおよび熱電対を備えた2Lの3つ口丸底フラスコに加えた。得られたスラリーを35分間加熱し、活性炭(5.8g)を加え、さらに30分間加熱した。得られたスラリーをガラスのミクロファイバーフィルタを通して濾過し、固体をEtOH(500ml)でリンスした。15〜20%の溶媒が残るまで、減圧下で濾液から溶媒を除去した。この濾液に、水(1300ml)を加え、得られたスラリーを室温で1時間撹拌し、次いで0〜5℃で0.5時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体を水(1000ml)でリンスし、乾燥して66gの粗5−(4−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボン酸(2,2−ジエチルオキシエチル)アミドを得た。ヘプタン(1625ml)中での粗5−(4−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボン酸 (2,2−ジエチルオキシエチル)アミドを1時間還流させ、次いでガラスのミクロファイバーフィルタを通して濾過した。濾液を丸底フラスコに移し、725mlの溶媒が残るまで溶媒を除去した。混合物を冷却条件下で40分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、ヘプタン(100ml)でリンスし、乾燥して41g(64%)の白色固体を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 1.25(t,J=7.0Hz,6H),3.57−3.62(m,4H),3.73−3.79(m,2H),4.62(t,J=5.5Hz,1H),6.20(bs,1H),7.24(d,J=4.5Hz,1H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),7.45(d,J=4.5Hz,1H),7.54(d,J=9.0Hz,2H)。
5−(4−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボン酸 (2−オキソエチル)アミド
水(21ml)、次いでトリフルオロ酢酸(100g)を、オーバーヘッドスターラー、窒素導入口/排出口および熱電対を備えた250mlの3つ口丸底フラスコに加えた。この撹拌したTFA溶液に、5−(4−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボン酸 (2,2−ジエチルオキシエチル)アミド(25g、0.07mol)を一度に加えた。反応混合物を4時間撹拌し、氷/水(1200ml)に注ぎ込み、1.25時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、固体を水(500ml)およびヘプタン(500ml)でリンスし、乾燥して18.65g(95%)の標題の化合物を黄色〜白色固体として得た。LC−MS/ES m/z(35Cl) 278(M−H)-。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 4.40(d,J=4.0Hz,2H),6.69(bs,1H),7.26(d,J=3.0Hz,1H),7.40(d,J=9.0Hz,2H),7.53−7.58(m,3H),9.78(s,1H)。
2−(4−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2−(4−フルオロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(21ml)、メタノール(5ml)および水(1ml)中の2−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(0.5g、2.15mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(0.30g、2.15mmol)、および炭酸ナトリウム(0.46g、4.30mmol)の脱気した溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.075g、0.065mmol)を加えた。この反応液を90℃で16時間加熱した。反応液を室温まで放冷させ、水(75ml)に注ぎ込んだ。得られた固体を濾過し、真空中、80℃で乾燥し、0.40g(75%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z 248.0[M+H]+。
トリフルオロメタンスルホン酸(3ml、0.03mol)および5−(4−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボン酸 (2−オキソエチル)アミド(1g、0.004mol)を、撹拌棒、ディーン−スタークトラップ、窒素導入口/排出口および熱電対を備えた25mlの3つ口丸底フラスコに加えた。反応混合物を95℃に2時間加熱し、40℃に冷却し、冷水(20ml、1.11mol)に注ぎ込んだ。混合物を10分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、固体を水(100ml)でリンスした。乾燥して粗2−(4−クロロフェニル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(0.95g、0.004mol)を褐色固体として得た。LC−MS/ES m/z(35Cl)262[M+H]+。
(5’−ブロモ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−4−イル)−ジメチルアミン
[(S)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−ジメチルアミン
(±)−3−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
(±)−2−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−モルホリン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル
モルホリン−2,4−ジカルボン酸 4−tert−ブチルエステルを出発物質として使用して、基本的に調製例40に記載した手順に従い、標題の化合物を調製した。LC−MS/ES 219[M−tert−Bu+H]+。
(±)−3−(5−ブロモ−ピリジン−2−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
J.Org.Chem.2004,69,250−262およびTetrahedron Letter 2000,41,4335−4338に見出されるようにして、標題の化合物を調製した。
無水トルエン(50ml)中の2,5−ジブロモピリジン(1.0g、4.2mmol)の懸濁液に、窒素下、−80℃でn−BuLi(3.2ml、5.1mmol)を滴加した。混合物を−80℃で2時間撹拌した。無水トルエン(10ml)中の3−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.4g、5.5mmol)の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで−10℃に加温した。混合物を飽和NH4Cl(1ml)でクエンチし、室温に加温した。有機層を分離し、濃縮した。10〜20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、0.61g(43%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(79Br)299[M−tert−Bu+H]+。
(±)−2−(5−ブロモ−ピリジン−2−カルボニル)−モルホリン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル
2−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−モルホリン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として使用して、基本的に調製例42に記載した手順に従い、標題の化合物を調製した。LC−MS/ES (81Br)317.0[M−t−Bu+H]+。
(±)−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル−メタノン
ジオキサン(3.7ml)中の4M HCl中の3−(5−ブロモ−ピリジン−2−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.65g、1.8mmol)の溶液を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、混合物をCH2Cl2で希釈し、5N NaOH(15ml)で洗浄し、水層をCH2Cl2で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。10% MeOH(2N NH3)/CH2Cl2で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、0.4g(85%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(81Br)257.0[M+H]+。
(±)−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−モルホリン−2−イル−メタノン
2−(5−ブロモ−ピリジン−2−カルボニル)−モルホリン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として使用して、基本的に調製例44に記載した手順に従い、標題の化合物を調製した。GC(81Br)272[M+]。
(±)−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−メタノン
メタノール(68ml)中の(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル−メタノン(0.35g、1.35mmol)の溶液に酢酸(0.15ml、2.7mmol)およびホルムアルデヒド(0.33g、4.1mmol、37%水溶液)を加えた。15分後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.86g、4.1mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、CH2Cl2に溶解させ、飽和NaHCO3で洗浄した。水層をCH2Cl2で逆抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。5〜10% MeOH(2N NH3)/CH2Cl2で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、0.17g(47%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(79Br)270[M+H]+。
(±)−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−(4−メチル−モルホリン−2−イル)−メタノン
(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−モルホリン−2−イル−メタノンを出発物質として使用し、基本的に調製例46に記載した手順に従い、標題の化合物を調製した。GC−MS (81Br)286[M+]。
[(R)−1−(5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−ジメチルアミン
封管中で2,5−ジブロモ−3−メチル−ピリジン(2.00g、7.97mmol)をジメチル−(R)−ピロリジン−3−イル−アミン(2.40g、20.72mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.39g、2.07mmol)と混合し、100℃で一晩加熱した。EtOAc(100ml)で希釈し、飽和NaHCO3(3×40ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。2%NH3H2Oを含む1:1 CH3OH:EtOAcで溶出するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、2.09g(99%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(79Br)284.3[M+H]+。
[(S)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン(5.20g、29.53mmol)および(S)−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(5.50g、29.53mmol)をアセトニトリル(100ml)中に溶解させ、K2CO3(8.90g、64.96mmol)とともに3時間還流させた。反応混合物を濾過し、EtOAc(100ml)で洗浄した。濾液を濃縮し、40%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより得られた粗生成物を精製し、2.76g(27%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(81Br)344.3[M+H]+。
[(R)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン(6.26g、35.61mmol)および(R)−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(6.632g、35.61mmol)を使用して、基本的に調製例49に記載した手順に従って標題の化合物を調製し、3.77g(30%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(81Br)344.3[M+H]+。
(R)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルアミン
[(R)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(9.17g、26.9mmol)をCH2Cl2(45ml)に溶解させ、TFA(10ml)を加え、室温で一晩撹拌した。過剰の試薬を真空中で除去した。残渣をCH2Cl2(100ml)で希釈し、1.0M NaOH(100ml)で洗浄した。水層をCH2Cl2(3×100ml)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して6.03g(93%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z(79Br)242[M+H]+。
(S)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルアミン
[(S)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを出発物質として使用して、基本的に調製例51に記載した手順に従い、標題の化合物を調製した。MS/ES m/z(79Br)242[M+H]+。
(S)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−オール
マイクロ波反応器中、THF(50ml)中ので5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン(10.33g、57.39mmmol)を(S)−3−ヒドロキシピロリジン(5.00g、57.39mmol)およびEt3N(9.2ml、68.87mmol)とともに120℃で45分間加熱した。EtOAc(150ml)で希釈し、飽和NaHCO3(2×50ml)および水(100ml)で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。100%EtOAcで溶出するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、10.13g(72%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z(79Br)244.0[M+H]+。
メタンスルホン酸 (R)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルエステル
(R)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−オール(6.8g、27.64mmol)、(Stenkamp,D.ら、国際公開第WO2005103032号パンフレットに従って調製した)をCH2Cl2(50ml)に溶解させ、0℃に冷却した。この混合物をEt3N(5.0ml、35.93mmol)、さらにMsCl(2.4ml、30.4mmol)で処理した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した、CH2Cl2(100ml)で希釈し、H2O(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。50〜70%EtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、8.86g(97%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z(79Br)321.0[M+H]+。
メタンスルホン酸 (S)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルエステル
基本的に調製例54に記載した手順に従って、(S)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−オール(10.13g、41.19mmol)から標題の化合物を調製し、12.54g(94%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z(79Br)321.0[M+H]+。
(3R,3’S)−1’−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−フルオロ−[1,3’]ビピロリジニル
メタンスルホン酸 (R)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(0.23g、0.71mmol)および(R)−3−フルオロ−ピロリジン塩酸塩(107mg、0.85mmol)をDMF(5ml)に溶解させ、Cs2CO3(0.69g、2.13mmol)を加えた。70℃に一晩加温した。EtOAc(100ml)で希釈し、H2O(3×100ml)で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。75〜100%EtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーによって組生成生物を精製し、0.22g(100%)の標題の化合物を得た。1H−NMR(CDCl3)δ 1.87−2.00(m,1H),2.00−2.09(m,1H),2.18−2.30(m,2H),3.40−3.80(m,9H),5.10−5.28(m,1H),5.34−5.40(m,1H),6.28(d,J=9.0Hz,1H),7.51(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.18(d,J=2.4Hz,1H)。
[(R)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−シクロプロピル−アミン
メタンスルホン酸 (S)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(3.07g、9.48mmol)およびシクロプロピルアミン(1.7ml、23.68mmol)をTHF(20ml)に溶解させた。130℃で6時間混合物をマイクロ波処理した。混合物をEtOAc(100ml)で希釈し、飽和NaHCO3(25ml)で洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。75〜100%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、1.638g(61%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(79Br)283.0[M+H]+。
N−[(R)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフルオロ−アセトアミド
[(R)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−(2,2−ジフルオロ−エチル)−アミン
N−[(R)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフルオロ−アセトアミド(1.98g、6.19mmol)をTHF(50ml)に溶解させ、0℃に冷却した。THF中の1.0M BH3−THF錯体(18.6ml、18.6mmol)を滴加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで4時間還流した。混合物を0℃に冷却し、CH3OH(5ml)および飽和NH4Cl(20ml)でクエンチした。混合物を0℃で5分間、次いで室温で30分間撹拌した。H2O(50ml)で希釈し、EtOAc(2×80ml)で抽出した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。50〜70%EtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、1.01g(50%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z(79Br)306.0[M+H]+。
[(S)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−(2,2−ジフルオロ−エチル)−アミン
テトラヒドロフラン(65ml)中のN−[(S)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−2,2−ジフルオロ−アセトアミド(8.3g、25mmol)の溶液に1M BH3−THF(78ml、78mmol)をシリンジによって加え、混合物を還流温度で一晩加熱した。反応液を0℃まで冷却し、ガスの発生が観察されなくなるまでゆっくりと5N NaOHでクエンチした。真空中で混合物を濃縮しTHFを除去した。残渣を水(150ml)で希釈し、CH2Cl2(3×150ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(35.4g、167mmol)をジクロロメタン(75ml)中の残渣に加えた。激しく撹拌しながら、トリフルオロ酢酸(150ml)を滴加した。10分後、混合物を真空中で濃縮し、CH2Cl2(150ml)で希釈した。混合物を氷浴中で冷却し、5N NaOHでpH9までゆっくりとアルカリ性にした。この塩基性混合物を一晩撹拌した。混合物を水(200ml)で希釈し、CH2Cl2(3×150ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。クロマトグラフィーにより精製し、6.38g(85%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z(79Br)306.0[M+H]+。
[(R)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン
N−[(R)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(1.25g、3.55mmol)を使用して、基本的に調製例62に記載した手順に従って標題の化合物を調製し、1.07g(93%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z(79Br)324[M+H]+。
[(R)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−ジシクロプロピル−アミン
(R)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルアミン(1.60g、6.63mmol)をCH3OH(915ml)に溶解させた。(1−エトキシ−シクロプロポキシ)−トリメチル−シラン(2.7ml、13.49mmol)およびHOAc(1.9ml、33.15mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。NaBH3CN(4.2g、66.30mmol)を加え、一晩還流させた。混合物を0℃に冷却し、2.0M NaOH(15ml)でクエンチし、H2O(100ml)で希釈した。EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層を1.0M NaOH(50ml)、H2O(100ml)およびブライン(50ml)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。0.5% Et3N、5% CH3OHおよび95% CHCl3で溶出するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、1.20g(56%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z(79Br)322[M+H]+。
N−[(R)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−2−メトキシ−アセトアミド
メトキシアセチルクロリド(208μl、2.27mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中の(R)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルアミン(0.5g、2.07mmol)およびトリエチルアミン(317μl、2.27mmol)の0℃の溶液に加えた。氷浴を取り除き、反応液を一晩撹拌した。反応混合物を10% NaHSO4水溶液(20ml)で洗浄した。有機部分を分離し、水性部分をジクロロメタン(2×10ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。クロマトグラフィー(0〜5% MeOH/CH2Cl2)を用いて精製し、525mg(81%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(79Br)314.0[M+H]+。
2−[(R)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−エタノール
滴下ロートによって、テトラヒドロフラン(5ml)中のヨウ素(727mg、2.86mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(5ml)中のN−[(R)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−2−メトキシ−アセトアミド(500mg,1.59mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(217mg、6.05mmol)の混合物に15分間かけて滴加した。無色の混合物を還流温度で一晩加熱し、室温まで冷却し、泡立ちが観察されなくなるまでMeOHでゆっくりクエンチした。この物質を真空中で濃縮した。1N NaOH(20ml)を残渣に加え、混合物をジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。クロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CH2Cl2)を用いて精製し、120mg(26%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ESm/z(79Br)286.2[M+H]+。
1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−メチル−ピペラジン
マイクロ波反応器中で、THF(10ml)中で2−フルオロ−5−ブロモピリジン(2.15g、12.22mmol)を1−メチル−ピペラジン(3.4ml、30.54mmol)とともに120℃で45分間加熱した。EtOAc(60ml)で希釈し、NaHCO3(2×30ml)およびブライン(20ml)で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、2.01g(64%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z(79Br)256[M+H]+。
(±)−trans−4’−ヒドロキシ−[1,3’]ビピロリジニル−1’−カルボン酸 tert−ブチルエステル
6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(Syn.Comm.V26(8)p1499,1996に従って調製した)(1.25g、6.75mmol)をピロリジン(8ml)および水(12ml)に溶解させた。50℃に加温し、シールした容器密封容器中で3日間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレーションした。0〜15%メタノール(2N NH3)/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1.73g(100%)の標題の化合物を黄色油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.43(s,9H),1.77(m,4H),2.08(bs,1H),2.60(m,4H),2.72(bs,1H),3.27(m,1H),3.65(m,1H),4.29(m,1H)。
(±)−trans−3−ジメチルアミノ−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
基本的に調製例69に記載した手順に従い標題の化合物を調製し、0.676g(95%)の黄色油状物を得た。MS/ES m/z 231[M+H]+。
(±)−cis−4’−フルオロ−[1,3’]ビピロリジニル−1’−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4’−ヒドロキシ−[1,3’]ビピロリジニル−1’−カルボン酸 tert−ブチルエステル(573mg、2.24mmol)をジクロロメタン(15ml)に溶解させ、混合物を−78℃に冷却した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄(504mg、3.13mmol)を滴加し、混合物を室温まで加温した。混合物を一晩撹拌した。溶液をエバポレーションし、0〜3%メタノール(2N NH3)/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、520mg(89%)の標題の化合物を黄色油状物として得た。1H NMR(DMSO−d6):δ1.37(s,9H),1.61−1.67(m,4H),2.43−2.54(m,4H),2.86(bs,1H),3.30−3.41(m,1H),3.45−3.60(m,1H),5.09−5.25(m,1H)。
(±)−cis−3−ジメチルアミノ−4−フルオロ−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
基本的に調製例71に記載した手順に従い標題の化合物を調製し、1.9g(78%)の生成物を黄色油状物として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ1.44(s,9H),2.28(s,6H),2.89(m,1H),3.29(m,1H),3.42−3.81(m,3H),5.26−5.35(m,1H)。
(±)−trans−[1,3’]ビピロリジニル−4’−オール
(±)−trans−1’−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−[1,3’]ビピロリジニル−4’−オール
(±)−trans−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−3−オール
6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.50g、8.10mmol)をメチルアミン(15ml、40%水溶液)に溶解させた。50℃に加温し、シールした容器密封容器中で一晩撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレーションした。0〜10%メタノール(2N NH3)/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1.87g(97%)の3−ヒドロキシ−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを黄色油状物として得た。
3−ヒドロキシ−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(750mg、3.26mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解させ、混合物を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(4ml、52.9mmol)を加え、混合物を室温に1時間加温した。減圧下で揮発物を除去し、10g SCXカートリッジにかけた。この物質をメタノールで洗浄し、この物質をメタノール中の2Nアンモニアで溶出させ、430mg(100%)の4−メチルアミノ−ピロリジン−3−オールを透明な油状物として得た。
4−メチルアミノ−ピロリジン−3−オール(430mg、3.29mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶解させ、5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン(868mg、4.93mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.688ml、3.95mmol)を加えた。この混合物を3日間還流させた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。有機フラクション画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレーションした。2Nアンモニアとともに0〜7.5%メタノールを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、352mg(37%)の標題の化合物を黄色のフォーム状物として得た。MS/ES m/z(79Br)272.0[M+H]+。
(±)−trans−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−[(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−3−オール
1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−メチルアミノ−ピロリジン−3−オール(0.347g、1.28mmol)をジクロロエタン(10ml)に溶解させ、ベラトルアルデヒド(veratraldehyde)(212mg、1.28mmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(405mg、1.91mmol)および酢酸(125ml、2.18μmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、混合物をジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレーションした。0〜9%メタノール(2N NH3)/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより得られた残渣を精製し、390mg(72%)の標題の化合物を白色固体として得た。MS/ES m/z(81Br)424.0[M+H]+。
(±)−cis−[1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−フルオロ−ピロリジン−3−イル]−(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−メチルアミン
(±)−trans−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−4−[(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−3−オールを使用して、基本的に調製例71に記載した手順に従い、標題の化合物を調製し、181mg(97%)の透明な油状物を得た。MS/ES m/z(79Br)424.0[M+H]+。
5−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−ピリジン−2−カルボン酸 メチルエステル
2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(0.351g、1.32mmol)および5−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸 メチルエステル(Song,J.;Yee,N.K.J.Org.Chem.2001,66,605)(0.345g、1.59mmol)をジオキサン(20ml)中で混合した。この溶液をXantphos(38mg、0.066mmol)およびCs2CO3(0.647g、1.97mmol)で処理した。窒素を5分間パージすることにより反応液を脱気した。Pd2(dba)3(12mg、0.0132mmol)を加え、反応混合物を一晩還流させた。EtOAc(100ml)および水(100ml)で希釈した。不溶の物質を濾過により集めた。水(2×20ml)およびEtOAc(2×20ml)で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、0.403g(76%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES (35Cl)399.0[M+H]+。
4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−メトキシ−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド、塩酸塩
トルエン(5ml)中で5−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−ピリジン−2−カルボン酸 メチルエステル(0.099g、0.25mmol)を2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(34mg)と混合した。Al(CH3)3(130μl、0.26mmol)を加え、混合物を60℃で一晩撹拌した。0℃に冷却し、水(5ml)でクエンチした。EtOAc(20ml)で希釈し、不溶の物質を濾別した。濾液をEtOAc(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3(2×30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。10%CH3OH(2N NH3)/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、0.058gを得た。この物質をCH2Cl2(5ml)に溶解させ、EtOH(118μl)中の1.0M HClで処理した。室温で5分間撹拌し、濃縮し0.051g(39%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES(35Cl)481.2[M+H]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
反応液を11〜13℃まで冷却し、さらなる[1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−ジメチルアミン(0.5g、1.9mmol)を加え、10分間、液面下に窒素を吹き込んだ。この混合物にさらなるヨウ化銅(I)(1.0g、5.3mmol)およびsym−ジメチルエチレンジアミン(0.9g、10.2mmol)を加えた。反応混合物に5分間窒素を吹き込み、98℃で一晩撹拌した。
反応液を室温に冷却し、水(93ml)次いで水酸化アンモニウム(46ml)を加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、濾過した。固体を水(46ml)でリンスし、ロート上フィルター上で真空/窒素で一晩乾燥し、6.9g(62%)を得た。生成物の一部(3.56g)を、5%MeOH(2N NH3)/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して3.31g(93%)の2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オンを白色固体として得た。遊離塩基(3.06g、6.79mmol)をCH2Cl2(40ml)およびMeOH(1.5ml)の混合液物に溶解させた。この溶液をエタノール中の1M HCl(7.2ml、7.2mmol)で処理し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物をエーテル(50ml)で希釈し、固体を濾過により集めた。固体をさらなるエーテル(50ml)で洗浄し、真空下で乾燥し標題の化合物(3.38g)を黄色固体として得た。MS/ES m/z(35Cl)451.0[M+H]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
4−{5−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−ピリジン−2−イルオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(5.41g、10.02mmol)を1:1 MeOH:ジクロロメタン(80ml)の溶液に加えた。次いでジオキサン中の4M HCl(18.53ml、74mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。十分に乾燥させて、標題の化合物を定量的に得た。MS/ES m/z(35Cl)440.0[M+H]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
6−[6−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
ジクロロメタン中の2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩(0.741g、1.56mmol)の混合物に、室温でピリジン(0.50ml、6.18mmol)を加えた。5分間撹拌した後、アセチルクロリド(0.16ml、2.33mmol)を混合物に加え、室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(3×50ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜3%メタノール/ジクロロメタン)を用いて残渣を精製し、高真空で濃縮して標題の化合物(0.678g、90%)を得た。MS/ES m/z(37Cl)483[M+]。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−(1−シクロプロピル−ピロリジン−3(R)−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.044g、0.703mmol)を、酢酸(0.05ml)およびメタノール(10ml)中の2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−(ピロリジン−3(R)−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(0.0745g、0.176mmol)および(1−エトキシ−シクロプロポキシ)−トリメチル−シラン(0.14ml、0.703mmol)の混合物に室温で加えた。80℃で一晩、混合物を還流させた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1.0M NaOHで洗浄した。有機相をメタノールで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。2〜12%MeOH(2N NH3)/CH2Cl2で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して混合物を精製した。残渣をメタノールでリンスして粉状にし、白色固体を得た。この白色固体をジクロロメタン/メタノールに溶解させ、塩化アンモニウム(2mg)を加え、塩化アンモニウムが完全に溶解するまで得られた混合物を超音波処理した。溶液を濃縮し、一晩高真空で乾燥し所望の生成物(0.020g、23%)を得た。MS/ES m/z(35Cl)464.2[M+H+]。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((S)−3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
2−(4−クロロ−フェニル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(0.461g、1.759mmol)、および[(S)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.660g、1.935mmol)を使用して、基本的に実施例2について記載した手順に従って標題の化合物を調製し、粗アミドカップリング生成物を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。この物質をDMF(20ml)に溶解させ、溶液をNaH(60%、106mg、2.64mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。CH3I(164μl、2.64mmol)を加え、反応液を室温で3時間撹拌した。反応液を水(100ml)で希釈し、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をCH2Cl2(10ml)に溶解させ、TFA(2.0ml)で処理し、室温で1時間撹拌した。過剰の試薬および溶媒を真空中で取り除いた。得られた残渣をCH2Cl2(50ml)に溶解させ、飽和NaHCO3(2×50ml)で洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(2%NH3H2O、50%CH3OH/EtOAcで溶出する)により粗生成物を精製し、0.569gの生成物を得た。基本的に実施例2に記載したようにして、この物質の塩酸塩を調製し、0.608g(73%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(35Cl)437.3[M+H]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((R)−3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
2−(4−クロロ−フェニル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(0.530g、2.022mmol)および[(R)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.759g、2.224mmol)を使用して、基本的に実施例85について説明した手順に従って標題の化合物を調製し、0.759gの生成物を得た。この物質の塩酸塩を、基本的に実施例1に記載したようにして調製し、0.587g(63%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(35Cl)437.3[M+H]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((3R,3’R)−3−フルオロ−[1,3’]ビピロリジニル−1’−イル)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
メタンスルホン酸 (S)−1−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピロリジン−3−イルエステル(3g、9.34mmol)および(R)−3−フルオロ−ピロリジン塩酸塩(1.00g、11.21mmol)をDMF(50ml)に溶解させ、Cs2CO3(9.13g、28.02mmol)を加えた。70℃に一晩加温した。ジクロロメタン(3×40ml)で希釈し、H2O(50ml)およびブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥し、濾過し、有機溶液を濃縮した。0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、1.14g(39%)の(3R,3’R)−1’−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−フルオロ−[1,3’]ビピロリジニルを得た。
1,4−ジオキサン(20ml)中の2−(4−クロロ−フェニル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(458mg、1.75mmol)、(3R,3’R)−1’−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−フルオロ−[1,3’]ビピロリジニル(550mg、1.75mmol)および炭酸セシウム(1.14g、3.50mmol)の混合物を脱気した。ヨウ化銅(I)(133mg、700μmol)およびsym−ジメチルエチレンジアミン(99μl、928μmol)を加えた。混合物を100℃で一晩加熱した。冷却した混合物に濃NH4OH(5ml)を加えた。10分後、混合物を水(20ml)に注ぎ込んだ。得られた固体を濾過し、水(2×)でリンスし、次いでEt2O(2×)でリンスした。クロマトグラフィー(0〜5%MeOH/CH2Cl2)を用いて精製し、610mg(71%)の標題の化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.95(m,1H),2.24(m,3H),3.59(m,8H),5.18(d,1H),5.40(brs,1H),6.44(d,1H),6.65(d,1H),7.22(d,1H),7.38(t,3H),7.60(m,3H),8.13(s,1H)。
6−[6−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(4−クロロ−フェニル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
遊離塩基をMeOHおよびCH2Cl2に溶解させ、EtOH中の1N HClを加え、エバポレーションすることにより塩酸塩を調製した。塩をEt2Oに懸濁させ、濾過し0.386g(93%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z(35Cl)423.0[M+H]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((R)−3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
((R)−1−{5−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−ピリジン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.367g、0.70mmol)をDMF(10ml)に溶解させた。混合物を60%NaH(33.7mg、0.84mmol)で処理した。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。ヨードメタン(66μl、1.05mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物を水(35ml)でクエンチし、EtOAc(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層を水(3×30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をCH2Cl2(5ml)に溶解させ、TFA(3ml)で処理し、室温で1時間撹拌した。過剰の試薬を真空中で取り除いた。残渣をCHCl3(40ml)で希釈し、2.0M NaOH(30ml)で洗浄した。濁った有機層をCH3OH(1.0ml)で処理し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。10%CH3OH(2M NH3を含む)/CHCl3で溶出するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、0.222g(72%)の2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((R)−3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オンを得た。
遊離塩基をCH2Cl2に溶解させ、エタノール中のHClで処理することにより塩酸塩を調製した。エーテルを加えて生成物を沈殿させ、固体を濾過して標題の化合物を得た。MS/ES m/z(35Cl)439.2[M+H]+。
メタンスルホン酸 (S)−1−{5−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−ピリジン−2−イル}−ピロリジン−3−イルエステル
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(1.246g、2.93mmol)をCH2Cl2(25ml)に溶解させた。0℃に冷却し、Et3N(0.61ml、4.39mmol)、次いでMsCl(0.25ml、3.22mmol)で処理した。0℃で15分間、および室温で2時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(50ml)で希釈した。H2O(2×40ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。10%CH3OH/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、1.21g(82%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z(35Cl)504.0[M+H]+。
メタンスルホン酸 (S)−1−{5−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−ピリジン−2−イル}−ピロリジン−3−イルエステル
基本的に調製例94に記載した手順に従って標題の化合物を調製し、0.44g(62%)を得た。MS/ES m/z(35Cl)502.0[M+H]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((R)−3−シクロプロピルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
マイクロ波反応器の中で、THF(15ml)中のメタンスルホン酸 (S)−1−{5−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−ピリジン−2−イル}−ピロリジン−3−イルエステル(1.22g、2.40mmol)およびシクロプロピルアミン(90.42ml、6.01mmol)を130℃で6時間加熱した。混合物をEtOAc(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3(2×20ml)およびブライン(20ml)で洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。1%Et3Nを含む10%CH3OH/CHCl3で溶出するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、0.61g(55%)の遊離塩基を得た。
CH2Cl2に溶解させ、エタノール中のHClで処理することにより、塩酸塩を調製した。エーテルを加えて生成物を沈殿させた。固体を濾過し、0.266g(64%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z(37Cl)466.2[M+]。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((R)−3−シクロプロピルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
メタンスルホン酸 (S)−1−{5−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−ピリジン−2−イル}−ピロリジン−3−イルエステルを使用して、基本的に実施例98に記載した手順に従って標題の化合物を調製し、0.2047g(67%)の生成物を得た。MS/ES m/z(35Cl)463.0[M+H]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((R)−3−ジシクロプロピルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
((R)−1−{5−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−ピリジン−2−イル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.393g、0.750mmol)をCHCl3(5ml)に溶解させ、TFA(2ml)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌した。過剰の試薬を真空中で除去した。粗生成物をCH3OH(10ml)に溶解させ、HOAc(90.22ml、3.93mmol)および(1−エトキシ−シクロプロポキシ)トリメチルシラン(0.47ml、2.36mmol)で処理した。混合物を室温で10分間撹拌した。NaBH3CN(90.36g、5.69mmol)を加え、反応液を一晩還流させた。混合物をEtOAc(50ml)および2.0M NaOH(920ml)で希釈し、室温で5分間撹拌した。濾過し、混合物をEtOAc(30ml)で洗浄した。有機層を分離しさせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。5%CH3OH(2M NH3)/CHCl3で溶出するクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、0.35g(93%)の2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((R)−3−ジシクロプロピルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オンを得た。
遊離塩基をメタノールに溶解させ、エタノール中の1M HClを加えることにより塩酸塩を調製した。溶液をエバポレーションし、標題の化合物を得た。MS/ES m/z(35Cl)505.2[M+H]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−(6−{(R)−3−[(2,2−ジフルオロ−エチル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
メタノール(9ml)中の2−(4−クロロ−フェニル)−6−{6−[(R)−3−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−ピロリジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩(150mg、287μmol)、酢酸(49μl、360μmol)およびホルムアルデヒド(115μl、1.53mmol、37%水溶液)の室温の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(716μmol、45mg)を加え、この混合物を18時間撹拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl2(5ml)と1N NaOH(5ml)との間に分配した。有機部分を分離し、水性部分をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。クロマトグラフィー(0%〜5%MeOH(2M NH3)/CH2Cl2)により精製し、116mg(80%)の2−(4−クロロ−フェニル)−6−(6−{(R)−3−[(2,2−ジフルオロ−エチル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オンを得た。ジクロロメタン(2ml)中の2−(4−クロロ−フェニル)−6−(6−{(R)−3−[(2,2−ジフルオロ−エチル)−メチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(232μmol、116mg)の溶液にエタノール中の1M塩化水素(232μl、232μmol)を加え、混合物を室温で5分間撹拌した。混合物をEt2O(8ml)で希釈し、濾過した。固体をEt2O(2×)でリンスし、真空下、80℃で乾燥し100mg(80%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(35Cl)501.0[M+H]+。
(±)−cis−2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−(3−フルオロ−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
2−(4−クロロ−フェニル)−6−(6−{3−[(3,4−ジメトキシ−ベンジル)−メチル−アミノ]−4−フルオロ−ピロリジン−1−イル}−ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(94mg、0.155mmol)をトリフルオロ酢酸(6ml)に溶解させ、混合物を一晩還流させた。溶液をエバポレーションし、残渣をメタノールを用いて10g SCXカラムにかけた。カラムをメタノールで洗浄し、粗生成物を2Nアンモニアを含むメタノールで溶出した。0〜10%メタノール(2N NEt3)/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、黄色固体を得た。
この固体(27mg、59μmol)をエタノール(2ml)に溶解させ、塩化水素(44μl、177μmol、ジオキサン中の4M)を加えた。混合物をエバポレーションし30mg(38%)の標題の化合物を白色固体として得た。MS/ES m/z(35Cl)457.0[M+H]+。
trans−2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−(3−ジメチルアミノ−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩(異性体1)
および
(実施例96)
trans−2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−(3−ジメチルアミノ−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩(異性体2)
3×25cm Chiralpak(登録商標)AD−H5μmカラムを使用し、0.2%ジメチルエチルアミンを含む30%アセトニトリル/70%メタノールで溶出して、(±)2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−(3−ジメチルアミノ−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オンの鏡像異性体を精製し、2つのtrans異性体を得た。異性体1:TR=7.06分;異性体2:TR=7.98分。
各異性体をメタノール(3ml)に溶解させ、塩化アンモニウムを加え、混合物をエバポレーションし標題の化合物を白色固体として得た。LC−MS/ES m/z(35Cl)467.0[M+H]+。異性体1:LC−MS/ES m/z(35Cl)467.0[M+H]+;異性体2:LC−MS/ES m/z(35Cl)467.0[M+H]+。
Claims (10)
- 次式
「−−−−−」は任意に二重結合を形成してもよい結合であり、
R1は独立に、水素、C1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、および−O−C3−C4シクロアルキルからなる群から選択され、
RaおよびRbは独立に、水素、フルオロ、クロロ、またはメトキシであり、
R2は水素またはメチルであり、
L1は結合、−OCH2CH2−、−OCH2CH2CH2−、−C(O)NCH2CH2−、−C(O)CH2CH2−、−NHC(O)CH2−および−NHC(O)CH2CH2−、−NHC(O)CH2CH2CH2−、および−C(O)NHCH2CH2CH2−からなる群から選択され、
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜7員の複素環式環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つはNR3R4の窒素のα、β、γまたはδ位でL1と一緒になって、L1とともに4〜7員の窒素含有複素環式環を形成し、R3とR4により形成されるかまたはL1とR3およびR4のいずれかにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環式環は、独立にオキソ、ヒドロキシ、−OR6、C1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキル、C 1−C3アルキルアルコール、−C(O)C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、NR6R6'、およびC1−C4アルキルNR6R6'からなる群から選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、
R5は水素、ハロ、シアノ、メチルおよびメトキシであり、
R6およびR6'は独立に水素、C1−C4アルキル、C 1−C3アルキルアルコール、C 1−C3ハロアルキル、およびC3−C4シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはR6およびR6'はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ハロ、C1−C2アルキル,およびヒドロキシから選択される基で置換されていてもよい4〜6員の窒素含有複素環式環を形成する)
で示される化合物またはその薬理学的に許容できる塩、または鏡像異性体、ジアスレテオマーもしくはジアスレテオマーの混合物。 - R1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロポキシであり、
RaおよびRbは独立に水素、フルオロまたはメトキシであり、
R2は水素であり、
L1は結合、−C(O)CH2CH2−、−NHC(O)CH2CH2−、−NHC(O)CH2CH2CH2−、−C(O)NHCH2CH2−および−C(O)NHCH2CH2CH2−からなる群から選択され、
R3およびR4はともにそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜7員の窒素含有複素環式環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つはNR3R4の窒素のα、βまたはγ位でL1と一緒になってL1とともに4〜7員の窒素含有複素環式環を形成し、R3とR4により形成されるかまたはL1とR3およびR4のいずれかにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環式環は、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルおよびジアゼパニルから選択され、各4〜7員の窒素含有複素環式環は、独立にヒドロキシ、OC1−C3アルキル、OC1−C2ハロアルキル、NHC1−C2アルキルアルコール、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHシクロプロピル、N(シクロプロピル)2、アミノ置換ピロリジニル、フルオロ置換ピロリジニル、C(O)CH3およびNHC2−C3ハロアルキルからなる群から選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、
R5は水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物。 - R1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロポキシであり、
RaおよびRbは独立に水素、フルオロまたはメトキシであり、
R2は水素であり、
L1は結合であり、
R3およびR4はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、およびピペラジニルからなる群から選択される4〜7員の窒素含有複素環式環を形成し、その各々は独立にヒドロキシ、フルオロ、OC1−C3アルキル、OC1−C2ハロアルキル、NHC1−C2アルキルアルコール、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHシクロプロピル、N(シクロプロピル)2、フルオロ置換ピロリジニル、C(O)CH3,およびNHC2−C3ハロアルキルからなる群から選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、
R5は水素またはメチルである、
請求項1に記載の化合物。 - R1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロポキシであり、
RaおよびRbは独立に水素、フルオロまたはメトキシであり、
R2は水素であり、
L1は結合、−C(O)CH2CH2−、−NHC(O)CH2CH2−、−NHC(O)CH2CH2CH2−、−C(O)NHCH2CH2−、および−C(O)NHCH2CH2CH2−からなる群から選択され、
R3およびR4はともにそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜7員の窒素含有複素環式環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つはNR3R4の窒素のα、βまたはγ位でL1と一緒になってL1とともに4〜6員の窒素含有複素環式環を形成し、R3とR4により形成されるかまたはL1とR3およびR4のいずれかにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環式環はアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルおよびジアゼパニルから選択され、各4〜7員の窒素含有複素環式環は、独立にヒドロキシ、フルオロ、OC1−C3アルキル、OC1−C2ハロアルキル、NHC1−C2アルキルアルコール、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHシクロプロピル、N(シクロプロピル)2、アミノ置換ピロリジニル、フルオロ置換ピロリジニル、C(O)CH3およびNHC2−C3ハロアルキルからなる群から選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、
R5は水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物。 - R1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシクロプロポキシであり、
RaおよびRbは独立に水素、フルオロまたはメトキシであり、
R2は水素であり、
L1は結合、−OCH2CH2−、−OCH2CH2CH2−、−NHC(O)CH2−、−NHC(O)CH2CH2−、−C(O)NHCH2CH2および−C(O)NHCH2CH2CH2−からなる群から選択され、
R3およびR4はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜7員の窒素含有複素環式環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つはNR3R4の窒素のα、βまたはγ位でL1と一緒になって、L1とともに4〜6員の窒素含有複素環式環を形成し、R3とR4により形成されるかまたはL1とR3およびR4のいずれかにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環式環は、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択され、各4〜7員の窒素含有複素環式環は、独立にヒドロキシ、フルオロ、OC1−C3アルキル、OC1−C2ハロアルキル、NHC1−C2アルキルアルコール、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHシクロプロピル、N(シクロプロピル)2、アミノ置換ピロリジニル、フルオロ置換ピロリジニル、C(O)CH3およびNHC2−C3ハロアルキルからなる群から選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、
R5は水素である、請求項1に記載の化合物。 - R1はクロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロポキシであり、
RaおよびRbは独立に水素、フルオロまたはメトキシであり、
R2は水素であり、
L1は結合であり、
R3およびR4は互いおよびそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される4〜7員の複素環式環を形成し、その各々は、独立にヒドロキシ、フルオロ、OC1−C3アルキル、OC1−C2ハロアルキル、NHC1−C2アルキルアルコール、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHシクロプロピル、N(シクロプロピル)2、アミノ置換ピロリジニル、フルオロ置換ピロリジニル、C(O)CH3、NR6R6'、NHCH2CHF2およびNHCH2CH2Fから選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、
R6およびR6'は独立に水素、メチル、エチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチルであるか、またはR6およびR6'は一緒になって、ヒドロキシ、フルオロ、およびメチルから選択される基で置換されていてもよい4〜6員の窒素含有複素環式環を形成する、請求項1に記載の化合物。 - 2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−5−メチル−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−5−メチル−ピリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
2−(4−クロロ−フェニル)−6−(4−ジメチルアミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン二塩酸塩;
6−{6−[(S)−3−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−ピロリジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−2−(4−フルオロ−フェニル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
2−(4−クロロ−フェニル)−6−{6−[(R)−3−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−ピロリジン−1−イル]−ピリジン−3−イル}−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
6−[6−(R)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
6−[6−(R)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
6−[6−(R)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
6−[6−(R)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
6−[6−(3−(S)−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
6−[6−(R)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
6−[6−(S)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
6−[6−(R)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
6−[6−(S)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
6−[6−(R)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
6−[6−(S)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
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6−[6−(S)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
6−[6−(R)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
2−(4−シクロプロポキシ−フェニル)−6−[6−(S)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
6−[6−(S)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
6−[6−(R)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−6−[6−(R)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
2−(4−シクロプロポキシ−フェニル)−6−[6−(S)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
2−(4−シクロプロポキシ−フェニル)−6−[6−(R)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩
2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−6−[6−(S)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン二塩酸塩;
2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−6−[6−(R)−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン二塩酸塩;
(±)−trans−2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−(3−ジメチルアミノ−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((R)−ピロリジン−3−イルオキシ)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((S)−3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((R)−3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
6−[6−((R)−3−アミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−(4−クロロ−フェニル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((R)−3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩;
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−((R)−3−シクロプロピルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩、および
(±)−cis−2−(4−クロロ−フェニル)−6−[6−(3−フルオロ−4−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩からなる群から選択される化合物。 - 請求項1から請求項8のいずれか1項に記載の化合物、ならびに製薬的に許容し得る担体および/または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 肥満症治療用の医薬の製造における、請求項1から請求項8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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