DE69817172T2

DE69817172T2 - 4-tetrahydropyridylpyrimidin-derivate

Info

Publication number: DE69817172T2
Application number: DE69817172T
Authority: DE
Inventors: Atsuro Toshima-ku NAKAZATO; Toshihito Toshima-ku KUMAGAI; Taketoshi Toshima-ku OKUBO; Izumi Toshima-ku AIBE; Hideo Toshima-ku TANAKA; Shigeyuki Toshima-ku CHAKI; Shigeru Toshima-ku OKUYAMA; Kazuyuki Toshima-ku TOMISAWA
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-03-26
Filing date: 1998-03-25
Publication date: 2004-04-08
Anticipated expiration: 2018-03-26
Also published as: EP0976745B1; CN1257491A; EP0976745A1; US6187781B1; AU733604B2; ES2203937T3; CA2285445C; EP0976745A4; DE69817172D1; CN1142931C; WO1998042699A1; PT976745E; CA2285445A1; KR20010005568A; DK0976745T3; HK1027809A1; AU6517598A; ATE247102T1

Description

TECHNISCHES GEBIET:
Die Erfindung betrifft ein Behandlungsmittel für Krankheiten, von denen angenommen wird, dass der Corticotropin freisetzende Faktor (Corticotropin releasing factor (CRF)) beteiligt ist, wie Depression, Angstzustände, Alzheimer-Krankheit, Parkinson'sches Syndrom, Huntington chorea, Essstörungen, Hypertonie, Verdauungskrankheiten, Drogenabhängigkeit, Hirninfarkt, cerebrale Ischämie, cerebrale Ödeme, Kopfwunden, Entzündung und Immunitäts-assoziierte Krankheiten.
STAND DER TECHNIK:
CRF ist ein Hormon, dass aus 41 Aminosäuren zusammengesetzt ist (vergleiche Science, Bd. 213, S. 1394–1397 (1981), J. Neurosci., Bd. 7, S. 88–100 (1987)). Es wurde vorgeschlagen, dass CRF eine Schlüsselrolle bei biologischen Stressreaktionen spielt (vergleiche Cell. Mol. Neurobiol., Bd. 14, S. 579–588 (1994), Endocrinol., Bd. 132, S. 723–728 (1994), und Neuroendocrinol., Bd. 61, S. 445–452 (1995)). CRF wirkt gemäß zwei Wegen; ein Weg durch das Hypothalamo-hypophysiale Adrenalsystem für die Wirkung auf das periphere Immunsystem und das sympathetische Nervensystem, und ein Weg durch das zentrale Nevensystem, bei dem es als Neurotransmitter wirkt (vergleiche Corticotropin Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, S. 29–52 (1990)). CRF induziert, wenn es intracerebroventikular hypophysektomierten Ratten und normalen Ratten verabreicht wird, Symptome, die mit Angstzuständen einhergehen, in beiden Ratten (vergleiche Pharmacol. Rev., Bd. 43, S. 425–473 (1991) und Brain. Res. Rev., Bd. 15, S. 71–100 (1990)). D.h., es wird angenommen, dass CRF an dem hypothalamo-hypophysialen-Nebennierensystem beteiligt ist und als Neurotransmitter im ZNS wirkt.
Wie Owens und Nemeroff in Pharmacol. Rev., Bd. 43, S. 425–474 (1991) gesammelt haben, umfassen Krankheiten, bei denen CRF teilnimmt, Depression, Angstzustände, Alzheimer-Krankheit, Parkinson'sches Syndrom, Huntington chorea, Essstörungen, Hypertone, Verdauungsstörungen, Drogenabhängigkeit, Entzündung und Immunitäts-assoziierte Krankheiten. Es wurde kürzlich berichtet, dass CRF ebenfalls bei Epilepsie, Hirninfarkt, cerebraler Ischämie, cerebralen Ödemen und Kopfwunden involviert ist (vergleiche Brain Res., Bd. 545, S. 339–342 (1991), Ann. Neurol., Bd. 31, S. 48–498 (1992), Dev. Brain Res., Bd. 91, S. 245–251 (1996), und Brain Res., Bd. 744, S. 166–170 (1997)). Daher ist ein Antagonist gegenüber dem CRF-Rezeptor als Behandlungsmittel für diese Krankheiten nützlich. In der PCT-Anmeldung WO95/10506 werden N-Alkyl-N-aryl-pyrimidinamine beschrieben, die eine antagonistische Aktivität für den CRF-Rezeptor besitzen.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen CRF-Rezeptor-Antagonisten zur Verfügung zu stellen, der als Behandlungsmittel oder als prophylaktisches Mittel für Krankheiten nützlich ist, von denen gesagt wird, dass CRF beteiligt ist, wie Depression, Angstzustände, Alzheimer-Krankheit, Parkinson'sches Syndrom, Huntington-Krankheit, Essstö rungen, Hypertonie, Verdauungsstörungen, Drogenabhängigkeit, Epilepsie, Hirninfarkt, cerebrale Ischämie, cerebrale Ödeme, Kopfwunden, Entzündung und Immunitäts-assoziierte Krankheiten.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG:
Als Ergebnis ausgedehnter Untersuchungen an 4-Tetrahydropyridylpyrimidin-Derivaten haben die Erfinder gefunden, dass 4-Tetrahydropyridylpyrimidin-Derivate eine hohe Affinität gegenüber dem CRF-Rezeptor zeigen, und somit die vorliegende Erfindung vervollständigt.
Die Erfindung wird im Folgenden näher erläutert.
Die Erfindung betrifft 4-Tetrahydropyridylpyrimidin-Derivate der Formel (I):
worin Ar eine Phenylgruppe, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Furanylgruppe bedeutet; R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, eine Aminogruppe oder eine Aminogruppe, substituiert mit 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeutet; R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet; und X¹, X² und X³, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe oder eine Aminogruppe, substituiert mit 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeutet; oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
In der vorliegenden Erfindung ist Ar an dem Tetrahydropyridinring in der 4- oder 5-Stellung substituiert. Die Phenylgruppe, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Trifluormethylgruppe, umfasst eine 2-Fluorphenylgruppe, eine 3-Fluorphenylgruppe, eine 4-Fluorphenylgruppe, eine 2-Chlorphenylgruppe, eine 3-Chlorphenylgruppe, eine 4-Chlorphenylgruppe, eine 2-Bromphenylgruppe, eine 3-Bromphenylgruppe, eine 4-Bromphenylgruppe, eine 2-Methylphenylgruppe, eine 3-Methylphenylgruppe, eine 4-Methylphenylgruppe, eine 2-Methoxyphenylgruppe, eine 3-Methoxyphenylgruppe, eine 4-Methoxyphenylgruppe, eine 3,4-Difluorphenylgruppe, eine 3,5-Difluorphenylgruppe, eine 2,4-Difluorphenylgruppe, eine 3,4-Dichlorphenylgruppe, eine 3,5- Dichlorphenylgruppe und eine 3-Trifluormethylphenylgruppe. Die Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine Pentylgruppe und eine Isopentylgruppe. Die Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen umfasst eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Cyclopropylethylgruppe und eine Cyclopropylpropylgruppe. Die Aminogruppe, substituiert mit 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, umfasst eine Methylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe, eine Ethylaminogruppe, eine Diethylaminogruppe, eine Propylaminogruppe, eine Dipropylaminogruppe und eine Isopropylaminogruppe. Die Alkinylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen umfasst eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkinylgruppe, wie eine Propargylgruppe und eine 2-Butinylgruppe. Das Halogenatom ist ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom. Die Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umfasst eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe, wie eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Butoxygruppe, eine Isobutoxygruppe, eine Pentyloxygruppe und eine Isopentyloxygruppe. Die Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umfasst eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylthiogruppe, wie eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe, eine Propylthiogruppe, eine Isopropylthiogruppe, eine Butylthiogruppe, eine Isobutylthiogruppe, eine Pentylthiogruppe und eine Isopentylthiogruppe.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen Salze mit Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure und Phosphorsäure, und solche mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Benzolsulfonsäure und Methansulfonsäure.
In der Formel (I) bedeuten R¹ bevorzugt eine Methylgruppe; R² bevorzugt eine Ethylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Allylgruppe oder eine Propargylgruppe; X¹ ist bevorzugt ein Wasserstoffatom; X² ist bevorzugt ein Halogenatom oder eine Methylthiogruppe, gebunden an die 2-Stellung des Benzolrings; und X³ ist bevorzugt eine Isopropylgruppe oder eine Dimethylaminogruppe, gebunden an die 4-Stellung des Benzolrings. Wenn Ar in der 4-Stellung des Tetrahydropyridinrings steht, ist es bevorzugt eine Phenylgruppe, substituiert mit einem Halogenatom. Wenn Ar in der 5-Stellung steht, ist es bevorzugt eine Phenylgruppe mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in ihrer 2-Stellung.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden. In den im Folgenden gezeigten Reaktionsformen besitzen Ar, R¹, R², X¹, X² und X³ die oben gegebenen Definitionen, R³ bedeutet ein Wasserstoffatom oder R²; R⁴ und R⁵, die gleich oder unterschiedlich sein können, bedeuten je eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder sie sind miteinander unter Bildung einer 1,2-Ethylendioxygruppe oder 1,3-Propylendioxygruppe zusammen mit den entsprechenden benachbarten Sauerstoffatomen gebunden, R⁴O und R⁵O sind an das gleiche Kohlenstoffatom in der 3- oder 4-Stellung gebunden; X⁴ bedeutet ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom; X⁵ bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom; und Y bedeutet eine Acylgruppe (beispielsweise eine Acetylgruppe oder eine Benzoylgruppe), eine Alkoxycarbonylgruppe (beispielsweise eine Ethoxycarbonylgruppe oder eine t-Butoxycarbonylgruppe), eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe.
Verfahren 1
Stufe A:
Die 1,2,3,6-Tetrahydropyridinverbindung (1) und eine 2,4-Dichlorpyrimidinverbindung (2) werden in einem inerten Lösungsmitel in Anwesenheit einer Base unter Bildung einer Verbindung der Formel (3) umgesetzt. Nützliche Basen umfassen Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin; anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid und Natriumhydrid; Alkoholate, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid; und Metallamide, wie Natriumamid und Lithiumdiisopropylamid. Nützliche inerte Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und Ethlyenglykol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2,Dimethoxyethan; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid; Acetonitril, Wasser, und Gemische davon.
Stufe B:
Die Verbindung der Formel (3) wird mit einer Anilinverbindung (4) in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base umgesetzt, wobei die erfindungsgemäße Verbindung (5) erhalten wird. Nützliche Basen umfassen Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin; anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid und Natriumhydrid; Alkoholate, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid; und Metallamide, wie Natriumamid und Lithiumdiisopropylamid. Nützliche inerte Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und Ethlyenglykol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid; und Dimethylsulfoxid.
Verfahren 2
Stufe C:
Eine Verbindung (6), die die Verbindung (5) ist, worin R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, führt zu der erfindungsgemäßen Verbindung (8) durch Umsetzung mit einem Halogenid in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base. Nützliche Basen umfassen Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin; anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid und Natriumhydrid; Alkoholate, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid; und Metallamide, wie Natriumamid und Lithiumdiisopropylamid. Nützliche inerte Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und Ethlyenglykol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Amide, wie N,N-Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Wasser; und Gemische davon.
Verfahren 3
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls unter Verwendung einer Verbindung der Formel (9) als Ausgangsmaterial hergestellt werden. D.h., die Verbindung, die durch die Formel (9) dargestellt wird, und eine 2,4-Dichlorpyrimidinverbindung (2) werden der Stufe A, gefolgt von der Stufe B, und, wenn R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, weiter gefolgt von der Stufe C, unterworfen, wobei eine Ketalverbindung (10) erhalten wird.
Stufe D:
Die Ketalverbindung (10) wird mit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel behandelt, wobei die Ketonverbindung (11) erhalten, wird. Die inerten Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und Ethylenglykol; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Ketone, wie Aceton und Methylethylketon; Amide, wie N,N-Dimethylformamid; Wasser; und Gemische davon. Die Säure umfasst anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure; und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Trifluoressigsäure.
Stufe E:
Die Ketonverbindung (11) und eine Metallverbindung, die aus der Verbindung der Formel (12) und einem Metallreagens erhalten wird, werden in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, wobei eine Alkoholverbindung (13) erhalten wird. Das Metallreagens umfasst Metalle, wie Magnesium und Lithium, und Organolithiumverbindungen, wie n-Butyllithium, t-Butyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamid und Lithiumbis(trimethylsilyl)amid. Das inerte Lösungsmittel umfasst Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan, und Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Benzol, Toluol und Xylol.
Stufe F:
Die Alkoholverbindung (13) führt zu der erfindungsgemäßen Verbindung (8) durch Dehydratisierung unter sauren Bedingungen oder durch Umwandlung in eine aktive Spezies, welche dann der Reaktion unter basischen Bedingungen unterworfen wird. Die Dehydratisierung unter sauren Bedingungen wird in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder Ethylenglykol; einem Ether, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan; einem Keton, beispielsweise Aceton oder Methylethylketon; Wasser; oder einem gemischten Lösungsmittel davon, unter Verwen dung einer Säure, wie einer anorganischen Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure; einem Halogenwasserstoff, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff; oder einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, durchgeführt. Der Ausdruck "aktive Spezies" bedeutet die Alkoholverbindung (13), deren Hydroxylgruppe sulfonyliert oder acyliert ist, oder die Alkoholverbindung (13), deren Hydroxylgruppe durch ein Halogenatom ersetzt ist. Eine solche aktive Spezies wird erhalten, wenn die Alkoholverbindung (13) mit einem Sulfonylchlorid (beispielsweise Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid), einem organischen Carbonylchlorid (beispielsweise Acetylchlorid), einem organischen Carbonsäureanhydrid (beispielsweise Essigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid), einem Halogenierungsmittel (beispielsweise Sulfonylchlorid oder Phosphorylchlorid), und ähnlichen, in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base umgesetzt wird. Nützliche inerte Lösungsmittel umfassen Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Halogenide, wie Chloroform und Dichlormethan; und Amide, wie N,N-Dimethylformamid. Nützliche Basen umfassen Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin; anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid und Natriumhydrid; und Metallamide, wie Natriumamid und Lithiumdiisopropylamid. Die Reaktion bei basischen Bedingungen ist die Reaktion zwischen den aktiven Spezies der Alkoholverbindung (13) und einer Base in einem inerten Lösungsmittel. Nützliche inerte Lösungsmittel umfassen Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Halogenide, wie Chloroform und Dichlormethan; und Amide, wie N,N-Dimethylformamid. Nützliche Basen umfassen Amine, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen; anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid und Natriumhydrid; Metallamide, wie Natriumamid und Lithiumdiisopropylamid; und Alkoholate, wie Kalium-t-butoxid.
Die Verbindung der Formel (1), die bei dem Verfahren 1 verwendet wird, ist per se bekannt oder kann aus einer Ketonverbindung der Formel (14) wie folgt hergestellt werden.
Wenn die Schutzgruppe der Ketonverbindung (14) eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Sulfonylgruppe ist, führt die Verbindung (14) zu der Verbindung (16) bei den gleichen Bedingungen wie bei den Stufen E und F. D. h., die Verbindung der Formel (14) reagiert mit einer Metallverbindung, die aus der Verbindung der Formel (12) und einem Metallreagens erhalten wurde, unter Bildung einer Alkoholverbindung (15), die dann mit einer Säure, wie einer anorganischen Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, einer organischen Säure, beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Methansulfonsäure, einer Dioxan- oder Ethylacetatlösung von Chlorwasserstoff, etc., behandelt wird. In diesem Fall erfolgen die Dehydratisierung und Entfernung der Schutzgruppen gleichzeitig oder stufenweise, wobei die Verbindung der Formel (16) erhalten wird, worin Y ein Wasserstoffatom bedeutet, d. h. die Verbindung der Formel (1). Wenn nur eine Dehydratisierungsreaktion abläuft, kann die Entfernung der Schutzgruppe Y selbst mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, erfolgen, wobei die Verbindung der Formel (16) erhalten wird, worin Y ein Wasserstoffatom bedeutet. Wenn der Alkohol der Formel (15) in eine aktive Spezies auf gleiche Weise, wie bei der Stufe F, gefolgt von einer Dehydratisierung, umgewandelt wird, wird die Schutzgruppe durch die oben beschriebene Säure- oder Basenbehandlung entfernt.
Stufe G:
Wenn die Schutzgruppe Y der Ketonverbindung (14) eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe ist, wird die Schutzgruppe nach den Stufen E und F wie folgt entfernt. Die Schutzgruppe wird auf einmal in eine Alkoxycarbonylgruppe durch Umsetzung mit einem Halogenalkylformiat, wie Chlorethylformiat, in Anwesen- oder Abwesenheit einer anorganischen Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder einer organischen Base, wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin, überführt, und die Alkoxycarbonylgruppe wird dann bei basischen oder sauren Bedingungen auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, entfernt, wobei die Verbindung, dargestellt durch die Formel (1), erhalten wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich als Behandlungsmittel oder als Prophylaxemittel für Krankheiten, von denen gesagt wird, dass CRF beteiligt ist. Für diesen Zweck werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zu Tabletten, Pillen, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Injektionen, usw., zusammen mit üblicherweise verwendeten Extendern, Bindemitteln, Zerfallsmitteln, pH-Einstellungsmitteln, Solubilisierungsmitteln, und ähnlichen, nach an sich bekannten Herstellungsverfahren formuliert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder nicht-oral in einer Dosis von 0,1 bis 500 mg/Tag für einen Erwachsenen, in einer einzigen Dosis oder in mehreren unterteilten Dosiseinheiten, verabreicht werden. Die Dosis unterliegt Variationen, die auf geeignete Weise von der Krankheit, dem Alter, dem Körpergewicht oder den Symptomen des Patienten abhängen.
BESTE ART FÜR DIE DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wird anhand der Beispiele und Testbeispiele näher erläutert.
BEISPIEL 1
Synthese von 2-(N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-N-ethylamino]-4-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-6-methylpyrimidinhydrochlorid:

(1) In 4 ml Ethanol werden 415 mg 2,4-Dichlor-6-methylpyrimidin gelöst, und die Lösung wird mit Eiswasser abgekühlt. Zu der Lösung werden dann 503 mg 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid und 664 mg Diisopropylethylamin gegeben, und anschließend wird über Nacht unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionslösung wird in eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert, das Filtrat wird bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 10/1–3/1) gereinigt, wobei 491 mg 4-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetra-hydropyridin-1-yl)-2-chlor-6-methylpyrimidin als Kristalle erhalten werden.
(2) 4-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-2-chlor-6-methylpyrimidin (466 mg), 408 mg 2-Brom-4-isopropylanilinhydrochlorid und 232 mg Diisopropylethylamin werden in 5 ml Ethylenglykol am Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Die Reaktionslösung wird in eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser und einer gesättigen wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert, das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 6/1) gereinigt, wobei 458 mg 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)amino]-4-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-6-methylpyrimidin als amorphe Substanz erhalten werden.
(3) In 5 ml N,N-dimethylformamid werden 453 mg 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)amino]-4-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-6-methylpyrimidin gelöst, und 51 mg einer 60%igen Öldispersion von Natriumhydrid werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Zu dem Gemisch werden 214 mg Ethyliodid gegeben, und anschließend wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser und einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert, das Filtrat wird bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 8/1) gereinigt. Das entstehende freie Amin wird in das Hydrochlorid durch Behandlung mit 4N HCl/Ethylacetat in Methanol überführt und aus Ether kristallisiert, wobei 325 mg 2-(N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-N-ethylamino]-4-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-6-methylpyrimidinhydrochlorid erhalten werden.

Die Struktur und die physikalischen Daten der entstehenden Verbindungen und anderer Verbindungen, die ähnlich erhalten wurde, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
BEISPIEL 2
Synthese von 2-[N-(2,4-Dimethoxyphenyl)-N-ethylamino]-4-[4-(3,4-dichlorphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]-6-methylpyrimidin:
4-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]-2-chlor-6-methylpyrimidin (500 mg), welches aus 2,4-Dichlor-6-methylpyrimidin und 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten wurde, und 281 mg N-Ethyl-2,4-dimethoxyanilin werden in 2 ml Ethylenglykol bei 170°C 1,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wird in eine gesättigte, wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert, und das Filtrat wird bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4/1) gereinigt und aus Diethylether umkristallisiert, wobei 360 mg 2-[N-(2,4-Dimethoxyphenyl)-N-ethylamino]-4-[4-(3,4-dichlorphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]-6-methylpyrimidin erhalten werden.
Die Struktur und die physikalischen Daten der entstehenden Verbindungen und anderer Verbindungen, die ähnlich erhalten wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
BEISPIEL 3
Synthese von 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-N-ethylamino]-4-[4-(3-chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]-6-methylpyrimidinhydrochlorid:

(1) 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-N-ethylamino]-4-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl]-6-methylpyrimidin (14,25 g), welches aus 2,4-Dichlor-6-methylpyrimidin und 4-(1,3-Dioxolan-2-yl)piperidin auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten wurde, wird in 75 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 75 ml 4N Chlorwasserstoffsäure werden zugegeben, und anschließend wird bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird bei verringertem Druck konzentriert, wobei etwa 80 ml erhalten werden. Das Konzentrat wird in eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert, das Filtrat wird bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 7/1 bis 6/1) gereinigt, wobei 12,93 g 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-N-ethylamino]-6-methyl-4-(4-oxopiperidin-1-yl)pyrimidin als ölige Substanz erhalten werden.
(2) 3-Bromchlorbenzol (427 mg), 27 mg Magnesium und eine Spurenmenge an Iod werden in 5 ml Tetrahydrofuran am Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis abgekühlt und tropfenweise zu einer Lösung von 321 mg 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)- N-ethylamino]-6-methyl-4-(4-oxopiperidin-1-yl)pyrimidin in 3 ml Tetrahydrofuran gegeben, und anschließend wird 1 Stunde unter Eiskühlung und dann bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird erneut mit Eis gekühlt, eine wässrige gesättigte Ammoniumchloridlösung wird tropfenweise zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 10 Minuten wird das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchloridlösung, mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert, und das Filtrat wird bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 4/1) gereinigt, wobei 238 mg 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-N-ethylamino]-4-[4-(3-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-6-methylpyrimidin erhalten werden.
(3) Zu 170 mg 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-N-ethylamino]-4-[4-(3-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-6-methylpyrimidin werden 1,25 ml Trifluoressigsäure gegeben, und anschließend wird bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Die Reaktionslösung wird bei verringertem Druck konzentriert, und eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat wird zu dem Rückstand zugegeben. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wird nacheinander mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert, – das Filtrat wird bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 7/1) gereinigt. Das entstehende freie Amin wird in das Hydrochlorid durch Behandlung mit 4N HCl/Ethylacetat in Methanol überführt und aus Isopropylalkohol-Diisopropylether umkristallisiert, wobei 131 mg 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-N-ethylamino]-4-[4-(3-chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]-6-methylpynmidinhydrochlorid erhalten werden.

Die Struktur und die physikalischen Daten der entstehenden Verbindung und anderer Verbindungen, die ähnlich erhalten wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführi.
BEISPIEL 4
Synthese von 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-N-ethylamino]-4-[4-(furan-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]-6-methylpyrimidin:

(1) Zu einer Lösung aus 136 mg Furan in 1 ml Tetrahydrofuran werden tropfenweise 0,9 ml einer 1,63 M n-Hexanlösung von n-Butyllithium unter Kühlen bei –15°C im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, und anschließend wird bei 5°C während 20 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wird tropfenweise eine Lösung von 432 mg 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-N-ethylamino]-6-methyl-4-(4-oxopiperidin-1-yl)pyrimidin in 2 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von 10 Minuten unter Kühlung bei –15°C zugegeben, und anschließend wird bei –15 bis 0°C 30 Minuten gerührt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 1 Stunde wird eine wässrige gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben, und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit einer wässrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung, einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert, das Filtrat wird bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, wobei 279 mg 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-N-ethylamino]-4-[4-(furan-2-yl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-6-methylpyrimidin erhalten werden.
(2) Eine Lösung von 48 mg Methansulfonylchlorid in 0,5 ml Dichlormethan wird tropfenweise unter Eiskühlung zu einer Lösung von 104 mg 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-N-ethylamino]-4-[4-(furan-2-yl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-6-methylpyrimidin, 85 mg Triethylamin und 13 mg 4-Dimethylaminopyridin in 1 ml Dichlormethan gegeben, und anschließend wird 15 Minuten und dann bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird in eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert, das Filtrat wird bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 9/1) gereinigt, wobei 70 mg 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-N-ethylamino)-4-[4-(furan-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]-6-methylpyrimidin erhalten werden.

Die Struktur und die physikalischen Daten der entstehenden Verbindungen und anderer Verbindungen, die ähnlich erhalten wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
BEISPIEL 5
Synthese von 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-N-ethylamino]-4-[4-(thiophen-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]-6-methylpyrimidin:

(1) Das Verfahren von Beispiel 4-(1) wird wiederholt, wobei 168 mg Thiophen und 432 mg 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-N-ethylamino]-6-methyl-4-(4-oxopiperidin-1-yl)pyrimidin verwendet werden, wobei 228 mg 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-N-ethylamino]-4-[4-(thiophen-2-yl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-6-methylpyrimidin erhalten werden.
(2) 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-N-ethylamino]-4-[4-(thiophen-2-yl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-6-methylpyrimidin (166 mg) wird in 0,5 ml 99%iger Ameisensäure bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird in eine wässrige gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert, das Filtrat wird bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, wobei 132 mg 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-N-ethylamino]-4-[4-(thiophen-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]-6-methylpyrimidin erhalten werden.

Die Struktur und die physikalischen Daten der entstehenden Verbindungen und anderer Verbindungen, die ähnlich erhalten wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
BEISPIEL 6
Synthese von 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-N-ethylamino]-4-(5-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-6-methylpyrimidinhydrochlorid:

(1) Eine Lösung von 5,00 g N-t-Butoxycarbonyl-3-oxopiperidin in 10 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Eiskühlung zu einer Grignard-Reagens-Lösung, hergestellt aus 4,73 g Brombenzol und 0,79 g Magnesium in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und anschließend mit Eis gekühlt, und 100 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid werden tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wird nacheinander mit gesättigter wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert, das Filtrat wird bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, wobei 4,21 g N-t-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-3-phenylpiperidin erhalten werden.
(2) Zu 3,63 g N-t-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-3-phenylpiperidin werden 49,2 ml Trifluoressigsäure gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann am Rückfluss 5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan gelöst. Zu der Lösung werden 6 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan gegeben, und anschließend wird bei verringertem Druck konzentriert.
Der entstehende Rückstand wird in 35 ml Ethanol gelöst, 5,16 mg Diisopropylethylamin und 2,60 mg 2,4-Dichlor-6-methylpyrimidin werden zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht unter Kühlung mit Eis gerührt. Die Reaktionslösung wird in eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert, das Filtrat wird bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, wobei 2,17 mg 4-(5-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)-2-chlor-6-methylpymidin als Kristalle erhalten werden.
(3) 4-(5-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-2-chlor-6-methylpyrimidin (1,10 g), 2-Brom-4-isopropylanilinhydrochlorid (0,97 g) und Diisopropylethylamin (0,50 g) werden am Rückfluss in 5 ml Ethylenglykol 1 Stunde erhitzt. Die Reaktionslösung wird in eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit: Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert, und das Filtrat wird bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, wobei 1,32 g 2-[N- (2-Brom-4-isopropylphenyl)-amino]-4-(5-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-6-methylpyrimidin als amorphe Substanz erhalten werden.
(4) In 12 ml N,N-dimethylformamid werden 1,21 g 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)]-4-(5-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-6-methylpyrimidin gelöst, und 136 mg einer 60%igen Öldispersion von Natriumhydrid werden zu der Lösung zugegeben, und anschließend wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Zu dem Gemisch werden 570 mg Ethyliodid gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulft getrocknet. Das Trocknungsmittel wird durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Aceton = 9/1) gereinigt. Das entstehende freie Amin wird in sein Hydrochlorid durch Behandlung mit 4N HCl/Ethylacetat in Methanol überführt und aus Ether kristallisiert, wobei 1,02 g 2-[N-(2-Brom-4-isopropylphenyl)-N-ethylamino]-4-(5-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-6-methylpyrimidinhydrochlorid erhalten werden.

Die Struktur und die physikalischen Daten der entstehenden Verbindung und anderer Verbindungen, die ähnlich erhalten wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt.
BEISPIEL 7
Synthese von 2-[N-(4-Isopropyl-2-methylthiophenyl)-N-ethylamino]-4-[5-(2-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-6-methylpyrimidinhydrochlorid:
4-[5-(2-Methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-2-chlor-6-methylpyrimidin (905 mg), erhalten aus N-t-Butoxycarbonyl-3-oxopiperidin, 2-Methylphenylmagnesiumbromid und 2,4-Dichlor-6-methylpyrimidin auf gleiche Weise wie im Beispiel 6, und 632 mg N-Ethyl-4-isopropyl-2-methylthioanilin werden in 10 ml Ethylenglykol bei 170°C 1,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wird in eine wässrige gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltrieri. Das Filtrat wird bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 10/1–4/1) gereinigt. Das entstehende freie Amin wird in sein Hydrochlorid durch Behandlung mit 4N HCl/Ethylacetat in Dichlormethan überführt und aus Ethylacetat/Diethylether umkristallisiert, wobei 1,05 g 2-[N-(4-Isopropyl-2-methylthiophenyl)-N-ethylamino)-4-[5-(2-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-6-methylpyrimidinhydrochlorid erhalten werden.
Die Struktur und die physikalischen Daten der entstehenden Verbindung und anderer Verbindungen, die ähnlich erhalten wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt.
TESTBEISPIEL
CRF-Rezeptor-Bindungs-Assay
Die frontalen corticalen Membranen von Ratten werden als Membran-Präparation verwendet. [¹²⁵I]-CRF wird als [¹²⁵I]-markierter Ligand verwendet.
Eine Bindungsreaktion unter Verwendung des ¹²⁵I-Liganden wird entsprechend dem Verfahren, wie in The Journal of Neuroscience, Bd. 7, S. 88 (1987), beschrieben, durchgeführt.
Membran-Präparation:
Die frontale Rattencortex wurde in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,0), enthaltend 10 mM MgCl₂ und 2 mM EDTA, homogenisiert und bei 48.000 × g zentrifugiert. Die Pellets wurden mit Tris-HCl-Puffer gewaschen. Die Pellets wurden in 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,0), enthaltend 10 mM MgCl₂, 2 mM EDTA, 0,1% Rinderserumalbumin und 100 Kallikrein-Einheiten/ml Aprotinin unter Herstellung eines Membran-Präparats suspendiert.
CRF-Rezeptor-Bindungs-Assay
Das Membran-Präparation (0,3 mg-Protein/ml), ¹²⁵I-CRF (0,2 nM) und die Testverbindung konnten bei 25°C während 2 Stunden reagieren. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch durch Absaugen durch ein Glasfilter (GF/C), welches mit 0,3% Polyethylenimin behandelt worden war, filtriert. Das Glasfilter wurde dreimal mit Phosphat-gepufferter Salzlösung, enthaltend 0,01% Triton X-100, gewaschen, und dann wurde die Radioaktivität des Filters in einem Gammazähler gemessen.
Die Bindung in Anwesenheit von 1 μM CRF wurde als nichtspezifische Bindung von ¹²⁵I-CRF genommen, und der Unterschied zwischen der Gesamtbindung und der nichtspezifischen Bindung wurde als spezifische Bindung genommen.
¹²⁵I-CRF in einer gegebenen Konzentration (0,2 nM) und eine Testverbindung in unterschiedlichen Konzentrationen konnten bei den oben beschriebenen Bedingungen unter Herstel lung einer Inhibierungskurve reagieren. Die Konzentration der Testverbindung, die 50% der ¹²⁵I-CRF-Bindung inhibiert (IC₅₀), wurde aus der Inhibierungskurve erhalten. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
TABELLE 3
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die eine hohe Affinität gegenüber einem CRF-Rezeptor zeigen. Die Verbindungen sind wirksam bei Krankheiten, von denen angenommen wird, dass CRF beteiligt ist, wie Depression, Angstzustände, der Alzheimer-Krankheit, dem Parkinson'schen Syndrom, Huntington chorea, Essstörungen, Hypertonie, Verdauungsstörungen, Arzneimittelabhängigkeit, Epilepsie, Hirninfarkt, cerebrale Ischämie, cerebrale Ödeme, Kopfwunden, Entzündung, Immunitäts-assoziierten Krankheiten.

Claims

4-Tetrahydropyridylpyrimidin-Derivat, dargestellt durch die Formel (2):
worin Ar eine Phenylgruppe, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Furanylgruppe bedeutet; R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe oder eine Aminogruppe, substituiert mit 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeutet; R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet; und X¹, X² und X³, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe oder eine Aminogruppe, substituiert mit 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlen stoffatomen, bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
4-Tetrahydropyridylpyrimidin-Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) Ar in der 4-Stellung des Tetrahydropyridinrings steht und eine Phenylgruppe, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Furanylgruppe bedeutet; R¹ eine Methylgruppe bedeutet; R² eine Ethylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Allylgruppe oder eine Propargylgruppe bedeutet; X¹ ein Wasserstoffatom bedeutet; X² ein Halogenatom oder eine Methylthiogruppe, je gebunden in der 2-Stellung des Benzolrings, bedeutet; und X³ eine Isopropylgruppe oder eine Dimethylaminogruppe, je gebunden an der 4-Stellung des Benzolrings, bedeutet.
Tetrahydropyridylpyrimidin-Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1, worin in der Formel (I) Ar in der 5-Stellung des Tetrahydropyridinrings steht und eine Phenylgruppe, substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Furanylgruppe bedeutet; R¹ eine Methylgruppe bedeutet; R² eine Ethylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Allylgruppe oder eine Propargylgruppe bedeutet; X¹ ein Wasserstoffatom bedeutet; X² ein Halogenatom oder eine Methylthiogruppe, je gebunden in der 2-Stellung des Benzolrings, bedeutet; und X³ eine Isopropylgruppe oder eine Dimethylaminogruppe, je gebunden in der 4-Stellung des Benzorings, bedeutet.
4-Tetrahydropyridylpyrimidin-Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 2, worin Ar eine Phenylgruppe, substituiert mit einem Halogenatom, bedeutet.
4-Tetrahydropyridylpyrimidin-Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 3, worin Ar eine Phenylgruppe, substituiert mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeutet.
CRF-Rezeptorantagonist, enthaltend ein 4-Tetrahydropyridylpyrimidin-Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als aktiven Bestandteil.
Verwendung des 4-Tetrahydropyridylpyrimidin-Derivats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines CRF-Rezeptorantagonisten.