DE60225195T2

DE60225195T2 - Flavaxat-derivate als muscarin-rezeptor antagonisten

Info

Publication number: DE60225195T2
Application number: DE60225195T
Authority: DE
Inventors: Anita Gurgaon 122 001 MEHTA; Sanjay Kumar Gurgaon 122 001 SRIVASTAVA; Jang Bahadur Gurgaon 122 00 1 GUPTA
Original assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Current assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Priority date: 2002-12-23
Filing date: 2002-12-23
Publication date: 2009-02-26
Anticipated expiration: 2022-12-24
Also published as: AU2002347553A1; ATE386738T1; DE60225195D1; US20060128781A1; WO2004056811A1; EP1581522B1; US7501443B2; EP1581522A1

Description

Technisches Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich allgemein auf Derivate von 3,6-disubstituierten Azabicyclo[3.1.0]hexanen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Muscarinrezeptor-Antagonisten wirken und für die Behandlung verschiedener Erkrankungen des Atmungs-, Harn- und Magen-Darm-Systems verwendet werden, die durch Muscarinrezeptoren vermittelt werden.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten und auf Verfahren zur Behandlung der durch Muscarinrezeptoren vermittelten Erkrankungen.
Technischer Hintergrund der Erfindung
Muscarinrezeptoren gehören zu den G-proteingekoppelten Rezeptoren (GPCRs), bestehen aus einer Familie von 5 Rezeptor-Subtypen (M₁, M₂, M₃, M₄ and M₅) und werden durch den Neurotransmitter Acetylcholin aktiviert. Diese Rezeptoren sind auf zahlreichen Organen und Geweben weit verbreitet und für die Aufrechterhaltung der zentralen und peripheren cholinergen Neurotransmission wesentlich. Die regionale Verteilung dieser Rezeptor-Subtypen im Gehirn und in anderen Organen wurde dokumentiert. Der M₁-Subtyp ist z. B. hauptsächlich in Neuronengeweben wie im zerebralen Cortex oder den autonomen Ganglien lo kalisiert, der M₂-Subtyp ist vorwiegend im Herzen vorhanden, wo er die cholinerg induzierte Bradykardie vermittelt und der M₃-Subtyp ist vorherrschend auf glatten Muskeln und Speicheldrüsen vorhanden (Nature, 323, p. 411 (1986); Science, 237, p.527 (1987)).
Eine Übersicht in Current Opinions in Chemical Biology, 3, p. 426 (1999), sowie in Trends in Pharmacological Sciences, 22, p. 409 (2001) von Eglen et. al. beschreibt die biologischen Möglichkeiten der Modulation von Muscarinrezeptor-Subtypen durch Liganden bei verschiedenen Krankheitszuständen wie Alzheimer-Krankheit, Schmerzen, Harnwegserkrankungen, chronisch-obstruktive Lungenkrankheit usw.
Eine Übersicht von Felder et al. in J. Med. Chem. 43, p. 4333 (2000) beschreibt die therapeutischen Chancen für Muscarinrezeptoren im Zentralnervensystem und arbeitet Struktur und Funktion von Muscarinrezeptoren, ihre Pharmakologie und ihre therapeutischen Anwendungen heraus.
Pharmakologische und medizinische Gesichtspunkte der Muscarinklasse der Acetylcholinagonisten und -antagonisten werden in einer Übersicht in Molecules, 6, p. 142 (2001) vorgestellt.
N. J. M. Birdsall et. al. haben in Trends in Pharmacological Sciences, 22, p. 215 (2001) ebenfalls die jüngste Entwicklung zur Rolle verschiedener Muscarinrezeptor-Subtypen unter Verwendung verschiedener Muscarinrezeptoren von Knockout-Mäusen zusammengefaßt.
Muscarinagonisten wie Muscarin und Pilocarpin und Antagonisten wie Atropin sind seit mehr als einem Jahrhundert bekannt. Bei der Entdeckung von Verbindungen, die für Rezeptor-Subtypen selektiv sind, gab es jedoch wenig Fortschritt. Ob wohl klassische Muscarinantagonisten wie Atropin starke Bronchodilatatoren sind, ist ihre klinische Anwendbarkeit durch hohe Inzidenz von sowohl peripheren als auch zentralen abträglichen Wirkungen wie Tachykardie, verschwommenes Sehen, Mundtrockenheit, Verstopfung, Demenz usw. beschränkt. Die folgende Entwicklung der quaternären Atropinderivate, wie Ipratopiumbromid, werden besser als parenterale Optionen vertragen, aber die meisten davon sind wegen fehlender Selektivität für Muscarinrezeptor-Subtypen keine idealen anticholinergen Bronchodilatatoren. Die vorhandenen Verbindungen gewähren wegen der fehlenden Selektivität nur beschränkte therapeutische Vorteile, was zu dosisbeschränkenden Nebenwirkungen wie Durst, Erbrechen, Mydriasis und mit dem Herzen zusammenhängenden, wie Tachykardie, die durch den M₂-Rezeptor vermittelt wird, führt.
Annual Review of Pharmacological Toxicol., 41, p. 691 (2001), beschreibt die Pharmakologie der Infektionen der unteren Harnwege. Obwohl Antimuscarin-Agenzien wie Oxybutynin und Tolterodin, die auf Muscarinrezeptoren nicht selektiv wirken, seit vielen Jahren zur Behandlung von Blasen-Hyperaktivität angewendet werden, war die klinische Wirksamkeit dieser Wirkstoffe wegen ihrer Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit, verschwommenes Sehen und Verstopfung eingeschränkt. Tolterodin wird allgemein als besser verträglich als Oxybutynin angesehen (Steers, W. D. et. al., in Curr. Opin. Invest. Drugs, 2, 268; Chapple, C. R. et al., in Urology, 55, 33; Steers, W. D., Barrot, D. M., Wein, A. J., Voiding Dysfunction: Diagnosis Classification and Management, in "Adult and Pediatric Urology", Hrsg. Gillenwatter, J. Y., Grayhack, J. T., Howards, S. S., Duckett, J. W., pp. 1220–1325, St. Louis, MO; Mosby. 3rd edition).
Trotz dieser Fortschritte bleibt ein Bedürfnis für die Entwicklung neuer hoch selektiver Muscarinantagonisten, die mit bestimmten Subtypen Wechselwirken können, wodurch das Auftreten nachteiliger Wirkungen vermieden wird.
Verbindungen mit antagonistischer Wirkung gegenüber Muscarinrezeptoren wurden in den offengelegten japanischen Patentanmeldungen 92921/1994 und 135958/1994 , in WO 93/16048 , US 3,176,019 , GB 940,540 , EP 325571 , WO 98/29402 , EP 801067 ; EP 388054 ; WO 9109013 ; US 5,281,601 beschrieben. Auch beziehen sich US 6,174,900 , 6,130,232 und 5,948,792 ; WO 97/45414 auf 1,4-disubstituierte Piperidinderivate; WO 98/05641 beschreibt fluorierte 1,4-disubstituierte Piperidinderivate; WO 93/16018 und WO 96/33973 sind andere nahekommende Fundstellen.
Ein Bericht in J. Med. Chem., 44, 984 (2002), beschreibt Cyclohexylmethylpiperidinyltriphenylpropionamid-Derivate als selektive M₃-Antagonisten, die von den anderen Rezeptor-Subtypen unterscheiden.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt 3,6-disubstituierte Azabicyclo[3.1.0]hexane bereit, welche als Muscarinrezeptor-Antagonisten wirken und für die sichere Behandlung verschiedener Erkrankungen des Atmungs-, Harn- und Magen-Darm-Systems nützlich sind.
Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die für die Behandlung verschiedener Erkrankungen des Atmungs-, Harn- und Magen-Darm-Systems nützlich sind, welche diese Verbindungen enthalten und die auch zulässige Träger, Hilfsstoffe oder Verdünner enthalten können.
Die Erfindung umfasst auch die Enantiomere, Diastereomere, Polymorphe, pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, N-Oxide und Metaboliten die ser Verbindungen, welche eine Aktivität gleicher Art aufweisen.
Ferner umfasst die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen, deren Enantiomere, Diastereomere, Polymorphe, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester oder N-Oxide in Kombination mit pharmazeutisch zulässigen Trägern und gegebenenfalls eingeschlossene Hilfsstoffe enthalten.
Andere Vorteile der Erfindung werden in der folgenden Beschreibung dargestellt und sind teilweise aus der Beschreibung offensichtlich oder können bei der Ausführung der Erfindung erkannt werden. Die Ziele und die Vorteile der Erfindung können durch die in den beigefügten Ansprüchen hervorgehobenen Mechanismen und Kombinationen erkannt und gewonnen werden.
Nach einer Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung mit der Struktur der Formel I
Formel I und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide, Polymorphe, worin
W (CH₂)_p bedeutet, worin p 0 bis 1 bedeutet,
X ein Sauerstoff, Schwefel, -NR oder eine Bindung bedeutet, worin R Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet,
Y CHR₁CO bedeutet, worin R₁ Wasserstoff, Methyl oder (CH₂)_q bedeutet, worin q 0 bis 4 bedeutet,
Z Sauerstoff, Schwefel, NR₂ bedeutet, worin R₂ Wasserstoff bedeutet, oder C_1-6-Alkyl,
Q (CH₂)_n bedeutet, worin n 0 bis 4 bedeutet, oder CHR₃, worin R₃ H, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkenyl, C_1-6-Alkoxy oder CH₂CHR₄ bedeutet, worin R₄ H, OH, Niedrigalkyl (C₁-C₄) oder Niedrigalkoxy (C₁-C₄) bedeutet,
R₅ und R₆ unabhängig aus der aus COOH, H, CH₃, CONH₂, NH₂, CH₂NH₂ bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
R₇ Wasserstoff, gesättigte oder ungesättigte aliphatische C₁-C₁₅-Kohlenwasserstoffgruppen, bei denen 1 bis 6 beliebige Wasserstoffatome mit Gruppen, die unabhängig aus Halogen, Arylalkyl, Arylalkenyl, Heteroarylalkyl oder Heteroarylalkenyl mit 1 bis 2 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen ausgewählt sind, substituiert sein können, bedeutet, mit der Option, daß in diesen Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Heteroarylalkyl- oder Heteroarylalkenylgruppen 1 bis 3 beliebige Wasserstoffatome an einem Aryl- oder Heteroarylring mit Niedrigalkyl (C₁-C₄), Niedrigperhaloalkyl (C₁-C₄), Cyan, Hydroxyl, Nitro, Niedrigalkoxycarbonyl, Halogen, Niedrigalkoxy (C₁-C₄), Niedrigperhaloalkoxy (C₁-C₄), unsubstituiertem Amino, N-Niedrigalkylamino (C₁-C₄), N-Niedrigalkylaminocarbonyl (C₁-C₄), N,N-Di-Niedrigalkylamino (C₁-C₄), N,N-Di-Niedrigalkylaminocarbonyl substituiert sein können,
R₈ und R₉ unabhängig aus der aus Wasserstoff, Niedrigalkyl (C₁-C₄), Trifluormethyl, Cyan, Hydroxy, Nitro, Niedrigalkoxy (C₁-C₄), Amino oder Niedrigalkylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
R₁₀ Aryl bedeutet, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, bereitgestellt.
Nach einer zweiten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung mit der Struktur der Formel I und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide, Polymorphe, worin W, X, Y, Z, Q, R₈, R₉, R₁₀, R₇ dieselben wie die für Formel I definierten sind
Formel II (Formel I, worin R₅=R₆=H)
bereitgestellt
Nach einer dritten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen wie oben beschrieben zur Behandlung oder Vorbeugung bei einem Tier oder einem Menschen bereitgestellt, welche an einer Erkrankung oder Störung des Atmungs-, Harn- und Magen-Darm-Systems leiden, wobei die Erkrankung oder Störung durch Muscarinrezeptoren vermittelt wird.
Nach einer vierten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen wie oben beschrieben zur Behandlung oder Vorbeugung bei einem Tier oder einem Menschen bereitgestellt, die an einer Erkrankung oder Störung leiden, welche mit Muscarinrezeptoren verbunden ist.
Nach einer fünften Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen wie oben beschrieben zur Behandlung oder Vorbeugung bei einem Tier oder einem Menschen bereitgestellt, die an einer Erkrankung oder Störung des Atmungssystems wie Bronchialasthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Lungenfibrose usw., des Harnsystems, welche solche Harnstörungen wie Harninkontinenz, Syndrom der unteren Harnwege (LUIS) usw. einschließen, und des Magen-Darm-Systems wie Reizdarm, Fettleibigkeit, Diabetes und Magen-Darm-Hyperkinese mit einer Verbindung wie oben beschrieben, wobei die Erkrankung oder Störung mit Muscarinrezeptoren verknüpft ist.
Nach einer sechsten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Verbindungen bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein beträchtliches Potenzial hinsichtlich ihrer Aktivität, welche durch in vitro-Rezeptorbindung und Funktionsassays und in vivo-Versuche mit anästhesierten Kaninchen bestimmt wurde. Die Verbindungen wurden in vitro und in vivo geprüft. Einige Verbindungen erwiesen sich als wirksame Muscarinrezeptor-Antagonisten mit hoher Affinität gegenüber M₃-Rezeptoren. Daher stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Erkrankungen oder Störungen bereit, die mit Muscarinrezeptoren zusammenhängen. Die hier beschriebenen Verbindungen und Zusammensetzungen können oral oder parenteral verabreicht werden.
Eingehende Beschreibung der Erfindung
Die hier beschriebenen Erfindungen können mit Methoden hergestellt werden, die in der Technik bekannt und dem durchschnittlichen organisch-präparativ arbeitendenen Chemiker geläufig sind. Außerdem können die hier beschriebenen Verbindungen mittels der nachstehenden Reaktionsfolge hergestellt werden: Schema I
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können mit der im Schema 1 gezeigten Reaktionsfolge hergestellt wer den. Die Herstellung umfasst die Kondensation einer Verbindung der Formel III mit der Verbindung der Formel IV, wobei
W (CH₂)_p bedeutet, worin p 0 bis 1 bedeutet,
X ein Sauerstoff, Schwefel, -NR oder eine Bindung bedeutet, worin R Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet,
Y CHR₁CO bedeutet, worin R₁ Wasserstoff, Methyl oder (CH₂)_q bedeutet, worin q 0 bis 4 bedeutet,
Z Sauerstoff, Schwefel, NR₂ bedeutet, worin R₂ Wasserstoff bedeutet, oder C_1-6-Alkyl,
Q (CH₂), bedeutet, worin n 0 bis 4 bedeutet, oder CHR₃, worin R₃ H, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkenyl, C_1-6-Alkoxy oder CH₂CHR₄ bedeutet, worin R₄ H, OH, Niedrigalkyl (C₁-C₄) oder Niedrigalkoxy (C₁-C₄) bedeutet,
R₅ und R₆ unabhängig aus der aus H, COOH, CH₃, CONH₂, NH₂, CH₂NH₂ bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
R₈ und R₉ unabhängig aus der aus Wasserstoff, Niedrigalkyl (C₁-C₄), Trifluormethyl, Cyan, Hydroxy, Nitro, Niedrigalkoxy (C₁-C₄), Amino oder Niedrigalkylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
P eine beliebige Gruppe ist, die zum Schutz einer Aminogruppe in Gegenwart eines Kondensierungsmittels verwendet werden kann, um eine geschützte Verbindung der Formel V zu ergeben, und die bei der Schutzgruppenabspaltung durch Reaktion mit einem abspaltenden Reagenz in einem organischen Lösungsmittel eine ungeschützte Verbindung der Formel VI ergibt, die schließlich mit einem geeigneten Alkylierungs- oder Benzylierungsmittel L-R₇ N-alkyliert oder -benzyliert wird und eine Verbindung der Formel I ergibt, wobei L eine beliebige austretende Gruppe ist,
R₇ Wasserstoff, gesättigte oder ungesättigte aliphatische C₁-C₁₅-Kohlenwasserstoffgruppen, bei denen 1 bis 6 beliebige Wasserstoffatome mit Gruppen, die unabhängig aus Halo gen, Arylalkyl, Arylalkenyl, Heteroarylalkyl oder Heteroarylalkenyl mit 1 bis 2 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen ausgewählt sind, substituiert sein können, bedeutet, mit der Option, daß in diesen Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Heteroarylalkyl- oder Heteroarylalkenylgruppen 1 bis 3 beliebige Wasserstoffatome an einem Aryl- oder Heteroarylring mit Niedrigalkyl (C₁-C₄), Niedrigperhaloalkyl (C₁-C₄), Cyan, Hydroxyl, Nitro, Niedrigalkoxycarbonyl, Halogen, Niedrigalkoxy (C₁-C₄), Niedrigperhaloalkoxy (C₁-C₄), unsubstituiertem Amino, N-Niedrigalkylamino (C₁-C₄), N-Niedrigalkylaminocarbonyl (C₁-C₄), N,N-Di-Niedrigalkylamino (C₁-C₄), N,N-Di-Niedrigalkylaminocarbonyl substituiert sein können,
P eine beliebige Schutzgruppe für eine Aminogruppe für eine Verbindung der Formel VI ist und aus Benzyl- und t-Butyloxycarbonylgruppen ausgewählt ist.
Die Reaktion der Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel V kann in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, z. B. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) und 1,8-Diazabicyclo{5.4.0]undec-7-en (DBU) ausgeführt werden.
Die Reaktion der Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der Formel V kann in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Toluol und Xylol bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 140°C ausgeführt werden.
Die Abspaltung der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel VI kann mit einem abspaltenden Reagenz, beispielsweise Palladium auf Kohlenstoff, Trifluoressigsäure (TFA) und Salzsäure ausgeführt werden.
Die Abspaltung der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel VI kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise ausgewählt aus der aus Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und Acetonitril bestehenden Gruppe, bei Temperaturen im Bereich von 10 bis etwa 50°C ausgeführt werden.
Die N-Alkylierung oder -Benzylierung der Verbindung der Formel VI zu einer Verbindung der Formel I kann mit einem geeigneten bekannten Alkylierungs- oder Benzylierungsmittel, L-R₇, wobei L eine beliebige austretende Gruppe ist, beispielsweise Halogen, die O-Mesyl- und die O-Tosylgruppe, ausgeführt werden.
Die N-Alkylierung oder -Benzylierung der Verbindung der Formel VI zu einer Verbindung der Formel I kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und Acetonitril bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25 bis etwa 100°C ausgeführt werden.
Im obenstehenden Schema, in denen bestimmte Basen, Kondensierungsmittel, Schutzgruppen, abspaltende Reagenzien, N-Alkylierungs/Benzylierungsmittel, Lösungsmittel und so weiter aufgeführt sind, sollte man verstehen, dass andere dem Fachmann bekannte Basen, Kondensierungsmittel, Schutzgruppen, abspaltende Reagenzien, N-Alkylierungs/Benzylierungsmittel, Lösungsmittel usw. verwendet werden können. Ebenso können Reaktionstemperatur und -dauer nach Bedarf angepasst werden.
Geeignete Salze der durch Formel I dargestellten Verbindungen wurden hergestellt, um die Verbindung in wässrigem Medium für biologische Auswertungen löslich zu machen. Beispiele solcher Salze sind pharmakologisch zulässige Salze wie Salze anorganischer Säuren (zum Beispiel Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat und Phosphat), Salze organischer Säuren (z. B. Acetat, Tartrat, Citrat, Fumarat, Maleat, Toluolsulfonat und Methansulfonat). Wenn in der Formel I eine Carboxylgruppe als Substituent umfasst ist, kann diese in Form ihres Alkalimetallsalzes vorliegen (z. B. Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium und dergleichen). Diese Salze können nach üblichen Methoden der Technik hergestellt werden, wie Behandlung der Verbindung mit einer äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel.
Zu den speziellen nach Schema 1 herstellbaren Verbindungen gehören:
(1α,5α,6α)-6N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl]-3-methyl-4-oxo-α-phenyl-4H1-benzopyran-8-carboxamid (Verbindung Nr. 1)
(1α,5α,6α)-6N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl]-3-methyl-4-oxo-2phenyl-4H-1-benzopyran-8-carboxamid (Verbindung Nr. 2)
(1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-3-methyl4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carboxamid (Verbindung Nr. 3)
(1α,5α,6α)-N-[3-(4-Methyl-3-pentyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl6o-(aminomethyl)-yl]3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carboxamid (Verbindung Nr. 4)
N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-1-(aminomethyl)-yl]-3-methyl-4-oxo-2phenyl-4H-1-benzopyran-8-carboxamid (Verbindung Nr. 5)
Die hier offenbarten Verbindungen oder Zusammensetzungen können zur Behandlung einem Tier oral oder auf parenteralem Wege verabreicht werden. Die hier offenbarten pharmazeuti schen Zusammensetzungen können in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht werden, wobei jede Einheit eine gewisse Menge mindestens einer hier beschriebenen Verbindung und/oder mindestens ein physiologisch zulässiges Salz davon enthält. Die Dosierung kann in außergewöhnlich weiten Grenzen verändert werden, weil die Verbindungen bei niedriger Dosierung wirksam und relativ frei von Toxizität sind. Die Verbindungen können bei niedriger mikromolarer Konzentration verabreicht werden, die therapeutisch wirksam ist, und die Dosierung kann nach Wunsch bis auf die vom Patienten tolerierte Maximaldosis gesteigert werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide, Polymorphe, Solvate und pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen. Die vorliegende Erfindung umfasst ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung mit Molekülen der Formel I und II, oder Arzneimittelvorstufen, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide, Polymorphe, Solvate oder pharmazeutisch zulässigen Salze davon, in Kombination mit pharmazeutisch zulässigen Träger und gegebenenfalls eingeschlossenen Hilfsstoffen.
Die unten angegebenen Beispiele veranschaulichen die allgemeine Synthesevorschrift sowie die spezielle Herstellung der bevorzugten Verbindung. Die Beispiele werden angegeben, um die speziellen Gesichtspunkte der Offenbarung zu veranschaulichen und sollten nicht so ausgelegt werden, dass sie den Bereich der vorliegenden Erfindung, wie er in den Ansprüchen festgelegt ist, begrenzen.
Beispiele
Unter Verwendung unterschiedlicher Trockenmittel und Anwendung der in der Literatur bekannten Verfahren wurden verschiedene Lösungsmittel, wie Azeton, Methanol, Pyridin, Ether, Tetrahydrofuran, Hexane und Dichlormethan, getrocknet. Auf einem Perkin-Eimer-Gerät Paragon wurden IR-Spektren als Nujolbrei oder dünner reiner Film aufgenommen. Magnetresonanz-Spektren (NMR) wurden auf einem 300 MHz-Gerät Varian XL mit Tetramethylsilan als internem Standard aufgenommen.
Beispiel 1: Synthese von (1α,5α,6α)-6N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H1-benzopyran-8-carboxamid (Verbindung Nr. 1)
Stufe a: Synthese von einfach geschütztem (1α,5α,6α)-6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
Die einfach geschützte Verbindung (1α,5α,6α)-6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan wurde nach der Vorschrift von T. F. Braish, Synlett 1996, 1100, hergestellt.
Stufe b: Synthese von (1α,5α,6α)-6N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl]-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H1-benzopyran-8-carboxamid
Eine Lösung von Flavon-8-carbonsäure (1 mmol), die kommerziell von Lancaster erhältlich war, und einfach geschütztem (1α,5α,6α)-6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (1,5 mmol) in DMF wurde auf 0°C gekühlt. Zum Reaktionsgemisch (RM) wurde 1-Hydroxybenztriazol (1,2 mmol) und danach N-Methylmorpholin (1 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch drei Stunden bei 0°C und weiter bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das RM wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und der erhaltene Rückstand nach Entfernung der Lösungsmittel wie er war verwendet.
Smp. = 182–184°C
IR(KBr): 3287, 2276, 1635 cm^–1,
¹H-NMR δ-Werte: 8,48–8,45 (m, 1H), 8,37–8,35 (m, 1H), 7,65–7,63 (m, 5H), 7,58–7,57 (m, 1H), 7,32–7,22 (m, 5H), 3,58 (s, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,12 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,40 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,18 (s, 3H), 1,74 (bs, 1H), 1,43 (m, 2H); Masse (m/z) = 451,2.
Beispiel 2: Synthese von (1α,5α,6α)-6N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl]-3-methyl-4-oxo-2phenyl-4H-1-benzopyran-8-carboxamid (Verbindung Nr. 2)
Stufe a:
Die Titelverbindung von Beispiel 1 wurde zu einer Suspension von 10% Palladium auf Kohlenstoff in Methanol gegeben und das RM bei Raumtemperatur 10 Stunden unter Wasserstoff gerührt. Das RM wurde über Celite filtriert. Der nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde wie er war für die nächste Stufe verwendet.
Stufe b: Synthese von (1α,5α,6α)-6N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl]-3-methyl-4-oxo-2phenyl-4H-1-benzopyran-8-carboxamid
Eine Lösung der in Stufe a hergestellten Verbindung (1 mmol),4-Cyanbenzoylbromid (1,2 mmol), Kaliumcarbonat (8 mmol) und Kaliumiodid (2 mmol) in DMF (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Das RM wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und der nach Entfernen des Lösungsmittels erhalten Rückstand durch Säulenchromatographie (100–200 mesh Silicagel) gereinigt, wobei das Produkt mit 70% Ethylacetat-Hexan-Gemisch eluiert wurde.
Smp.: 213-215°C;
IR(KBr): 3281, 2221, 1639 cm^–1;
¹H-NMR δ-Werte: 8,852–8,49 (m, 1H), 8,41–8,38 (m, 1H), 7,65–7,36 (m, 10H), 3,62 (s, 2H), 3,31 (m, 1H) 3,11 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,40 (d, 2H, J = 9 Hz), 2,29 (s, 3H), 1,44 (m, 2H); Masse (m/z) = 476
Beispiel 3: Synthese von (1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo [3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-3-methyl4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carboxamid (Verbindung Nr. 3)
Stufe a: Synthese von einfach geschütztem (1α,5α,6α)-6-Aminomethyl-3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
Die einfach geschützte Verbindung (1α,5α,6α)-6-Aminomethyl-3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan wurde nach dem Verfahren der EP 0413455 A2 hergestellt.
Stufe b: Synthese von einfach geschütztem (1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-3-methyl4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carboxamid
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe b, unter Verwendung von (1α,5α,6α)-6-Aminomethyl-3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan anstelle von (1α,5α,6α)-6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan hergestellt.
Smp. = 175–177°C
IR(KBr): 3293, 2921, 1645 cm^–1,
¹H-NMR δ-Werte: 8,852–8,559 (m, 1H), 8,41–8,44 (m, 1H), 7,53–7,70 (m, 6H), 5,12 (m, 1H), 3,17–3,25 (m, 3H), 2,36–2,43 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,12–2,17 (m, 2H), 1,61–1,71 (m, 6H), 1,45 (m, 2H)
Masse m/z = 443,2
Beispiel 4: Synthese von (1α,5α,6α)-N-[3-(4-Methyl-3-pentyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carboxamid (Verbindung Nr. 4)
Stufe a: Synthese von (1α,5α,6α)-N-[3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-8-carboxamid
Die Verbindung (1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-bisazabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzpyran-8-carboxamid wurde zu einer Suspension von 10% Pd-C in Methanol gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Celit-Matte filtriert. Der nach Entfernen der Lösungsmittel erhaltene Rückstand wurde wie er war in der nächsten Stufe verwendet.
Stufe b: Synthese von (1α,5α,6α)-N-[3-(4-Methyl-3-pentyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carboxamid
Eine Lösung der in Stufe a hergestellten Verbindung (1 mmol), 4-Methyl-3-pentenoylbromid (1,2 mmol), Kaliumcarbonat (8 mmol) und Kaliumiodid (2 mmol) in DMF (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und der nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (100–200 mesh Silicagel) gereinigt, wobei das Produkt mit 70% Ethylacetat-Hexan-Gemisch eluiert wurde.
Smp.: 125–127°C;
IR(KBr): 3310, 2832, 1641 cm^–1;
¹H-NMR δ-Werte: 8,41–8,38 (m, 1H), 8,35–8,32 (m, 1H), 7,66–7,64 (m, 2H), 7,54–7,43 (m, 4H), 7,31–7,25 (m, 5H), 3,54 (s, 2H), 3,30–3,26 (m, 2H), 2,74 (d, 2H, J = 9 Hz), 2,24–2,17 (m, 5H), 1,41 (bs, 1H), 1,19 (m, 2H);
Masse m/z = (465.1)
Beispiel 5: Synthese von N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-1-(aminomethyl)-yl]-3-methyl-4-oxo-2phenyl-4H-1-benzopyran-8-carboxamid (Verbindung Nr. 5)
Stufe a: Synthese von 1-Aminomethyl-3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
Die Verbindung wurde nach dem in EP 0413455 A2 beschriebenen Verfahren synthetisiert.
Stufe b: Synthese von N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-1-(aminomethyl)-yl]-3-methyl-4-oxo-2phenyl-4H-1-benzopyran-8-carboxamid
Eine Lösung von Flavon-8-carbonsäure (1 mmol), die von Lancaster kommerziell erhältlich war, und einfach geschütztes (1α,5α,6α)-6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan, das nach der Vorschrift von T. F. Braish et al., Synlett 1996, 1100, hergestellt worden war (1,5 mmol), in Dimethylformamid wurde auf 0°C gekühlt. Zum Reaktionsgemisch wurde 1-Hydroxybenztriazol (1,2 mmol) und danach N-Methylmorpholin (1 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 0°C und weiter bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und der nach Entfernung der Lösungsmittel erhaltene halbfeste Rückstand wie er war verwendet.
IR(KBr): 3445, 2788, 1636 cm^–1;
¹H(NMR): 8,42–8,54 (m, 2H), 7,49–7,63 (m, 6H), 7,22–7,32 (m, 5H), 3,76 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,35–3,37 (m, 1H), 2,82–2,85 (m, 1H), 2,72–2,75 (m, 1H) 2,16–2,25 (m, 5H), 1,12–1,26 (m, 1H), 0,89–0,91 (m, 1H), 0,27–0,29 (m, 1H);
Masse (m/z) = 465,2.
Beispiel 6: Biologische Aktivität
Radioliganden-Bindungsassays
Die Affinität der Versuchsverbindungen für Muscarinrezeptoren der Subtypen M₂ und M₃ wurde durch Bindungsversuche mit [³H]-N-Methylscopolamin unter Verwendung von Rattenherzen bzw. Submandibulardrüsen nach der Beschreibung von Moriya et al., (Life Sci. 1999, 64(25): 2351–2358) mit geringfügigen Modifikationen bestimmt.
Membranherstellung: Die Submandibulardrüsen und das Herz wurden unmittelbar nach der Tötung isoliert und in eiskalten Homogenisierungspuffer gegeben (HEPES 20 mmol/l, 10 mmol/l EDTA, pH 7,4). Die Gewebe wurden in 10 Volumteilen Homogenisierungspuffer homogenisiert, das Homogenisat durch zwei Schichten feuchter Gaze filtriert und das Filtrat bei 500 g 10 Minuten zentrifugiert. Der Überstand wurde danach 20 Minuten bei 40.000 g zentrifugiert. Das so erhaltene Pellet wurde im gleichen Volumen Messpuffer (HEPES 20 mmol/l, 5 mmol/l EDTA, pH 7,4) resuspendiert und bei –70°C bis zur Messung gelagert.
Ligandenbindungsassay: Die Verbindungen wurden in DMSO gelöst und verdünnt. Die Membranhomogenisate wurden in 250 μl Messpuffer (HEPES 20 mmol/l, pH 7,4) bei 24 bis 25°C drei Stunden inkubiert. Unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 1 μmol/l Atropin bestimmt. Die Inkubation wurde durch Vakuumfiltrieren über GF/B-Faserfilter (Wallac) abgebrochen. Die Filter wurden dann mit eiskaltem 50 mmol/l-Tris-HCl-Puffer (pH 7,4) gewaschen. Die Filtermatten wurden getrocknet und die auf den Filtern zurückgehaltene gebundene Radioaktivität gemessen. Die Werte IC₅₀ und K_d wurden unter Verwendung des nichtlinearen Kurvenanpassungsprogramms mit G Pad-Prism-Software abge schätzt. Die Werte der Hemmungskonstanten K_i wurden aus vergleichenden Bindungsmessungen durch Anwendung der Gleichung von Cheng und Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22: 3099–3108) berechnet. K_i = IC₅₀/(1+L/K_d), wobei L die Konzentration des in dem speziellen Versuch verwendeten [³H]NMS ist. pK_i ist -[log K_i].

Die Ergebnisse der in vitro-Versuche sind in Tabelle I angegeben. Tabelle I

	Rezeptorbindungsassay
	M₂ _pK_i	M₃ _pK_i
Verbindung Nr. 1	< 5	< 5
Verbindung Nr. 2	< 5	< 5
Verbindung Nr. 3	< 5,3	5,1
Verbindung Nr. 4	< 6	< 6
Verbindung Nr. 5	< 6	< 6
Tolterodin	8,3	8,13

Obwohl die vorliegende Erfindung anhand ihrer speziellen Ausführungsformen beschrieben wurde, sind bestimmte Abwandlungen und Äquivalente für den Fachmann offensichtlich und sollen im Bereich der vorliegenden Erfindung umfasst sein.

Claims

Verbindung mit der Struktur der Formel I:
Formel I und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide, Polymorphe, worin W (CH₂)_n bedeutet, worin n 0 bis 1 bedeutet, X ein Sauerstoff, Schwefel, -NR oder eine Bindung bedeutet, worin R Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet, Y CHR₁CO bedeutet, worin R₁ Wasserstoff, Methyl oder (CH₂)_q bedeutet, worin q 0 bis 4 bedeutet, Z Sauerstoff, Schwefel, NR₂ bedeutet, worin R₂ Wasserstoff bedeutet, oder C_1-6-Alkyl, Q (CH₂)_n bedeutet, worin n 0 bis 4 bedeutet, oder CHR₃, worin R₃ H, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkenyl, C_1-6-Alkoxy oder CH₂CHR₄ bedeutet, worin R₄ H, OH, Niedrigalkyl (C₁-C₄) oder Niedrigalkoxy (C₁-C₄) bedeutet, R₅ und R₆ unabhängig aus der aus COOH, H, CH₃, CONH₂, NH₂, CH₂NH₂ bestehenden Gruppe ausgewählt sind, R₇ Wasserstoff, gesättigte oder ungesättigte aliphatische C₁-C₁₅-Kohlenwasserstoffgruppen, bei denen 1 bis 6 beliebige Wasserstoffatome mit Gruppen, die unabhängig aus Halogen, Arylalkyl, Arylalkenyl, Heteroarylalkyl oder Heteroarylalkenyl mit 1 bis 2 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen ausgewählt sind, substituiert sein können, bedeutet, mit der Option, daß in diesen Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Heteroarylalkyl- oder Heteroarylalkenylgruppen 1 bis 3 beliebige Wasserstoffatome an einem Aryl- oder Heteroarylring mit Niedrigalkyl (C₁-C₄), Niedrigperhaloalkyl (C₁-C₄), Cyan, Hydroxyl, Nitro, Niedrigalkoxycarbonyl (C₁-C₄), Halogen, Niedrigalkoxy (C₁-C₄), Niedrigperhaloalkoxy (C₁-C₄), unsubstituiertem Amino, N-Niedrigalkylamino (C₁-C₄), N-Niedrigalkylaminocarbonyl (C₁-C₄), N,N-Di-Niedrigalkylamino (C₁-C₄), N,N-Di-Niedrigalkylaminocarbonyl substituiert sein können, R₈ und R₉ unabhängig aus der aus Wasserstoff, Niedrigalkyl (C₁-C₄), Trifluormethyl, Cyan, Hydroxy, Nitro, Niedrigalkoxy (C₁-C₄), Amino oder Niedrigalkylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind, R₁₀ Aryl bedeutet, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur der Formel II und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide, Polymorphe, worin R₈, R₉, R₁₀, R₇, W, X, Y, Z, Q dieselben wie die für Formel I definierten sind
Formel II (Formel I, worin R₅=R₆=H)
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der aus (1α,5α,6α)-6N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl]-3-methyl-4-oxo-α-phenyl-4H1-benzopyran-8-carboxamid (Verbindung Nr. 1) (1α,5α,6α)-6N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl]-3-methyl-4-oxo-2phenyl-4H-1-benzopyran-8-carboxamid (Verbindung Nr. 2) (1α,5α,6α)-N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]-3-methyl4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carboxamid (Verbindung Nr. 3) (1α,5α,6α)-N-[3-(4-Methyl-3-pentyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-6-(aminomethyl)-yl]3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carboxamid (Verbindung Nr. 4) N-[3-Benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexyl-1-(aminomethyl)-yl]-3-methyl-4-oxo-2phenyl-4H-1-benzopyran-8-carboxamid (Verbindung Nr. 5) bestehenden Gruppe.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, zusammen mit pharmazeutisch zulässigen Trägern, Zusatzstoffen oder Verdünnern.
Verbindung mit der Struktur der Formel I,
Formel I oder ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide, zur Behandlung oder Prophylaxe eines Tieres oder eines Men schen, die an einer Erkrankung oder Störung des Atem-, Harn- und Magen-Darm- Systems leiden, wobei die Erkrankung oder Störung durch Muscarinrezeptoren vermittelt wird, worin W (CH₂)_n bedeutet, worin n 0 bis 1 bedeutet, X ein Sauerstoff, Schwefel, -NR oder eine Bindung bedeutet, worin R Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet, Y CHR₁CO bedeutet, worin R₁ Wasserstoff, Methyl oder (CH₂)_q bedeutet, worin q 0 bis 4 bedeutet, Z Sauerstoff, Schwefel, NR₂ bedeutet, worin R₂ Wasserstoff bedeutet, oder C_1-6-Alkyl, Q (CH₂)_n bedeutet, worin n 0 bis 4 bedeutet, oder CHR₃, worin R₃ H, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkenyl, C_1-6-Alkoxy oder CH₂CHR₄ bedeutet, worin R₄ H, OH, Niedrigalkyl (C₁-C₄) oder Niedrigalkoxy (C₁-C₄) bedeutet, R₅ und R₆ unabhängig aus der aus COOH, H, CH₃, CONH₂, NH₂, CH₂NH₂ bestehenden Gruppe ausgewählt sind, R₇ Wasserstoff, gesättigte oder ungesättigte aliphatische C₁-C₁₅-Kohlenwasserstoffgruppen, bei denen 1 bis 6 beliebige Wasserstoffatome mit Gruppen, die unabhängig aus Halogen, Arylalkyl, Arylalkenyl, Heteroarylalkyl oder Heteroarylalkenyl mit 1 bis 2 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen ausgewählt sind, substituiert sein können, bedeutet, mit der Option, daß in diesen Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Heteroarylalkyl- oder Heteroarylalkenylgruppen 1 bis 3 beliebige Wasserstoffatome an einem Aryl- oder Heteroarylring mit Niedrigalkyl (C₁-C₄), Niedrigperhaloalkyl (C₁-C₄), Cyan, Hydroxyl, Nitro, Niedrigalkoxycarbonyl (C₁-C₄), Halogen, Niedrigalkoxy (C₁-C₄), Niedrigperhaloalkoxy (C₁-C₄), unsubstituiertem Amino, N-Niedrigalkylamino (C₁-C₄), N-Niedrigalkylaminocarbonyl (C₁-C₄), N,N-Di-Niedrigalkylamino (C₁-C₄), N,N-Di-Niedrigalkylaminocarbonyl substituiert sein können, R₈ und R₉ unabhängig aus Wasserstsoff, Niedrigalkyl (C₁-C₄), Trifluormethyl, Cyan, Hydroxy, Nitro, Nidrigalkoxy (C₁-C₄), Amino oder Niedrigalkylamino ausgewählt sind, R₁₀ Aryl bedeutet, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann.
Verbindung nach Anspruch 5 mit der Struktur der Formel II und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere oder Polymorphe, worin R₈, R₉, R₁₀, R₇, W, X, Y, Z, Q wie für Formel I definiert sind
Formel II (Formel I, worin R₅=R₆=H)
Verbindung nach Anspruch 5, wobei diese Erkrankung oder Störung Harninkontinenz, Syndrom des unteren Harntrakts (LUIS), Bronchialasthma, chronisch obstruktive Lungenkrankheit (COPD), Lungenfibrose, Reizdarmsyndrom, Fettsucht, Diabetes und Gastrointestinalhyperkinese ist.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei diese Erkrankung oder Störung Harninkontinenz, Syndrom des unteren Harntrakts (LUIS), Bronchialasthma, chronisch obstruktive Lungenkrankheit (COPD), Lungenfibrose, Reizdarmsyndrom, Fettsucht, Diabetes und Gastrointestinalhyperkinese ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 zur Behandlung oder Prophylaxe eines Tieres oder eines Menschen, die an einer Erkrankung oder Störung des Atem-, Harn- und Magen-Darm- Systems leiden, wobei die Erkrankung oder Störung durch Muscarinrezeptoren vermittelt wird.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei diese Erkrankung oder Störung Harninkontinenz, Syndrom des unteren Harntrakts (LUIS), Bronchialasthma, chronisch obstruktive Lungenkrankheit (COPD), Lungenfibrose, Reizdarmsyndrom, Fettsucht, Diabetes und Gastrointestinalhyperkinese ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
Formel I und ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, pharmazeutisch zulässigen Solvate, Ester, Enantiomere, Diastereomere, N-Oxide, Polymorphe, worin W (CH₂)_n bedeutet, worin n 0 bis 1 bedeutet, X ein Sauerstoff, Schwefel, -NR oder eine Bindung bedeutet, worin R Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl bedeutet, Y CHR₁CO bedeutet, worin R₁ Wasserstoff, Methyl oder (CH₂)_q bedeutet, worin q 0 bis 4 bedeutet, Z Sauerstoff, Schwefel, NR₂ bedeutet, worin R₂ Wasserstoff bedeutet, C_1-6-Alkyl, Q (CH₂)_n bedeutet, worin n 0 bis 4 bedeutet, oder CHR₃, worin R₃ H, OH, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkenyl, C_1-6-Alkoxy oder CH₂CHR₄ bedeutet, worin R₄ H, OH, Niedrigalkyl (C₁-C₄), Niedrigalkoxy (C₁-C₄) oder Niedrigalkoxy (C₁-C₄) bedeutet, R₅ und R₆ unabhängig aus der aus COOH, H, CH₃, CONH₂, NH₂, CH₂NH₂ bestehenden Gruppe ausgewählt sind, R₇ Wasserstoff, gesättigte oder ungesättigte aliphatische C₁-C₁₅-Kohlenwasserstoffgruppen, bei denen 1 bis 6 beliebige Wasserstoffatome mit Gruppen, die unabhängig aus Halogen, Arylalkyl, Arylalkenyl, Heteroarylalkyl oder Heteroarylalkenyl mit 1 bis 2 aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ausgewählten Heteroatomen ausgewählt sind, substituiert sein können, bedeutet, mit der Option, daß in diesen Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Heteroarylalkyl- oder Heteroarylalkenylgruppen 1 bis 3 beliebige Wasserstoffatome an einem Aryl- oder Heteroarylring mit Niedrigalkyl (C₁-C₄), Niedrigperhaloalkyl (C₁-C₄), Cyan, Hydroxyl, Nitro, Niedrigalkoxycarbonyl (C₁-C₄), Halogen, Niedrigalkoxy (C₁-C₄), Niedrigperhaloalkoxy (C₁-C₄), unsubstituiertem Amino, N-Niedrigalkylamino (C₁-C₄), N-Niedrigalkylaminocarbonyl (C₁-C₄), N,N-Di-Niedrigalkylamino (C₁-C₄), N,N-Di-Niedrigalkylaminocarbonyl substituiert sein können, R₈ und R₉ unabhängig aus der aus Wasserstsoff, Niedrigalkyl (C₁-C₄), Trifluormethyl, Cyan, Hydroxy, Nitro, Niedrigalkoxy (C₁-C₄), Amino oder Niedrigalkylamino bestehenden Gruppe ausgewählt sind, R₁₀ Aryl bedeutet, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, umfassend a) Kondensation einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV
worin W, X, Y, Z, Q, R₁₀, R₇, R₆, R₉, R₈ dieselben Bedeutungen wie oben für Formel I definiert haben, wobei sich eine geschützte Verbindung der Formel V ergibt, worin P eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe ist
Formel V b) Abspaltung der Schutzgruppe von der Verbindung der Formel V in Gegenwart eines spaltenden Agens unter Bildung eines ungeschützten Zwischenprodukts der Formel VI, worin R₅, R₆, R₈, R₉, R₁₀, W, X, Y, Z, Q dieselben wie früher definiert sind, und
Formel VI c) N-Alkylierung oder -Benzylierung des Zwischenprodukts der Formel VI mit einem geeigneten Mittel zur Alkylierung oder Benzylierung unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R₈, R₉, R₁₀, R₇, R₅, W, X, Y, Z, Q dieselben wie früher definiert sind.
Verfahren nach Anspruch 11, worin P eine beliebige Schutzgruppe für eine Aminogruppe ist und aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Benzyloxy- und t-Butyloxygruppen besteht.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV zur Bildung einer Verbindung der Formel V in Gegenwart eines Kondensierungsmittels ausgeführt wird, das aus der aus 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) und 1,8-Diazabizyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV zur Bildung einer Verbindung der Formel V in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels ausgeführt wird, das aus der aus N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Toluol und Xylol bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0–140°C ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Abspaltung der Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel V zur Bildung einer Verbindung der Formel VI mit einem spaltenden Agens ausgeführt wird, das aus der aus Palladium auf Kohle, Trifluoressigsäure und Salzsäure gebildeten Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Abspaltung der Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel V zur Bildung einer Verbindung der Formel VI in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt wird, das aus der aus Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und Acetonitril gebildeten Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 11, worin die N-Alkylierung oder -Benzylierung einer Verbindung der Formel VI zur Bildung einer Verbindung der Formel I mit einem geeigneten alkylierenden oder benzylierenden Reagenz L-R₇, ausgeführt wird, wobei L eine beliebige abspaltende Gruppe und R₇ wie früher definiert ist.