MXPA04008081A - Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituidos con un grupo amino ciclico. - Google Patents

Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituidos con un grupo amino ciclico.

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Abstract

Problema a resolver.Un objeto de la presente invencion consiste en proporcionar un antagonista de los receptores de CRF sea efectivo como agentes terapeutico o profilactico para enfermedades en las que se considera que participa el CRF, tales como depresion, ansiedad, enfermedades de Alzheimer, mal de Parkinson, corea de Huntington, trastornos alimentarios, hipertension, enfermedades gastricas, drogadependecia, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, lesion cefalica externa, inflamacion, enfermedades relacionadas con la inmunidad, alopecia, sindrome de intestino irritable, trastornos del sueno, epilepsia, dermatitis, esquizofrenia, etc.SolucionUn derivado de pirrolopirimidina o pirrolopiridina sustituido con un grupo amino ciclico representado por la siguiente formula [1]:(ver formula I),tiene una gran afinidad por los receptores de CRF y es efectivo contra enfermedades en las que se considera que participa el CRF.

Description

DERIVADOS DE PIRROLOPIRIMIDINA Y PIRROLOPIRIDINA SUSTITUIDOS CON UN GRUPO AMINO CÍCLICO Descripción detallada de la invención Campo técnico La presente invención se refiere a un agente terapéutico para enfermedades en las cuales se considera que está implicado el factor liberador de la corticotropina (CRF) , tales como depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, corea de Huntington, trastornos alimentarios, hipertensión, enfermedades gástricas, drogadependencia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, lesión cefálica externa, inflamaciones, enfermedades relacionadas con la inmunidad, alopecia, síndrome de intestino irritable, trastornos del sueño, epilepsia, dermatitis, esquizofrenia, etc .
Descripción del arte previo El CRF es una hormona que comprende 41 aminoácidos (Science, 213, 1394-1397, 1981; y J. Neurosci. , 7, 88-100, 1987) , y se sugiere que el CRF desempeña un papel central en las reacciones biológicas contra el estrés (Cell. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994; Endocrinol . , 132, 723-728, 1994; y Neuroendocrinol . 61, 445-452, 1995) . Para el CRF, existen las siguientes dos vías: una vía por la cual el CRF actúa sobre el sistema inmune periférico o el sistema nervioso simpático a través del sistema hipotálamo-pituitaria-adrenal, y una vía por la cual el CRF funciona como un neurotransmisor en el sistema nervioso central (en Corticotropin Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, págs . 29-52, 1990). La administración intraventricular del CRF en ratas hipofisectomizadas y ratas normales causa un síntoma de tipo ansiedad en ambos tipos de ratas (Pharmacol. Rev. , 43, 425-473, 1991; y Brain Res. Rev?., 15, 71-100, 1990) . Es decir, se sugiere la participación del CRF en el sistema hipotálamo-pituitaria-adrenal y la vía por la cual el CRF funciona como un neurotransmisor en el sistema nervioso central .
La reseña de Owens y Nemeroff en 1991 resume las enfermedades en las cuales participa el CRF (Pharmacol. Rev., 43, 425-474, 1991). Es decir, el CRF participa en la depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, corea de Huntington, trastornos alimentarios, hipertensión, enfermedades gastrointestinales, drogadependencia, inflamación, enfermedades relacionadas con la inmunidad, etc. Recientemente se ha informado que el CRF también participa en la epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral y lesión cefálica externa (Brain Res. 545, 339-342, 1991; Ann. Neurol . 31, 48-498, 1992; Dev. Brain Res. 91, 245-251, 1996; y Brain Res. 744, 166-170, 1997) . De acuerdo con ello, los antagonistas a los receptores del CRF son útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades descritas con anterioridad.
Los documentos O 02/002549 y WO 00/053604 revelan derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidSna , respectivamente, como antagonistas de los receptores del <£RF. Bioorganic & Medicinal Chemistry 10 (2002) 175-183 también describe derivados de la pirrolopirimidina . Sin embargo, ninguno revela los compuestos proporcionados en la presente invención .
Problemas a resolver mediante la invención Un objeto de la presente invención consiste en proporcionar un antagonista de los receptores del CRF que sea efectivo como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades en las cuales se considera que participa el CRF, tales como depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, corea de Huntington, trastornos alimentarios, hipertensión, enfermedades gástricas, drogadependencia , epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral," lesión cefálica externa, inflamación, enfermedades relacionadas con la inmunidad, alopecia, síndrome.:, de intestino irritable, trastornos del sueño, epilepsia, dermatitis, esquizofrenia, etc.
Medios para resolver el problema Los presentes inventores investigaron seriamente los derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituidos con un grupo amino cíclico que tienen gran afinidad por los receptores del CRF, completando así la presente invención.
La presente invención, cuyo objeto son los derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituidos con un grupo amino cíclico, se explica a continuación.
Un derivado de pirrolopirimidina o pirrolopiridina sustituido con un grupo amino cíclico representado por la siguiente fórmula [I] : (en donde el grupo amino cíclico está representado por la siguiente fórmula [II] : en donde el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros o una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros en puente con un alquileno Ci_5 o alquileno Ci_4-0-alquileno C1-4 entre dos átomos de carbono diferentes de la amina cíclica, cuya amina cíclica está sustituida con un grupo representado por - (CRXR2) m- (CHR3) n-X, R4 y R5 de modo independiente en átomos de carbono iguales o diferentes de la amina cíclica; X es ciano, hidroxi u -0R ; Y es N o CR10; R1 es hidrógeno, hidroxi, alquilo Ci_5, alcoxi Ci_5-alquilo C1-5 o hidroxi -alquilo Ci-5; R2 es hidrógeno o alquilo Ci_5; R3 es hidrógeno, ciano, alquilo Ci_5, alcoxi Ci-5-al.quilo Ci-5 o hidroxi -alquilo Ci-5; m es un número entero seleccionado de 0 , 1, 2, 3, 4 y 5 ; n es 0 o 1 ; con la condición de que, cuando X es hidroxi u OR9, y n es 0, m sea un número entero seleccionado de 1 , 2 , 3 , 4 y 5 ; R4 es hidrógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci_5, ciano, ciano-alquilo Ci_5 o alquilo Ci-5; R5 es hidrógeno o alquilo Ci_5; Rs es hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3_8-alquilo Ci-5, hidroxi , alcoxi Ci-5, cicloalquiloxi C3_8 o -N(R11)R12; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo Ci-5 hidroxi, alcoxi Ci-5, cicloalquiloxi C3-8, -N (Rlla) R12a, -C02R13, ciano, nitro, alquiltio Ci_5, trifluorometilo o trifluorometoxi ; o R7 y R8 se toman juntos para formar -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH=CH-CH=CH- ; R9 es acilo Ci-24, alcoxicarbonilo Ci-i0, a>ril-alquiloxicarbonilo C1-5, -CO-0-CHR14-0-CO-R15 , -P (=0) (OR1 a) OR15a, -C0- (CH2)P- (CHR16)qNR17R18, arilcarbonilo o heteroarilcarbonilo , en donde cada uno de dichos acilo, arilo y heteroarilo está insustituido o sustituido con alcoxi Ci_5 y el acilo Ci-24 incluye opcionalmente de uno a seis enlaces dobles; R10 es hidrógeno, alquilo Ci_5, halógeno, ciano o C02R19 ; Ar es arilo o heteroarilo, cuyo arilo o heteroarilo está insustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3_8, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, alcoxi Ci-5, alquiltio Ci-5, alquilsulfinilo Cn.-5, alquilsulfonilo C1-5, ciano, nitro, hidroxi, -C02R19a, C(=0)R19a, -C0NRllbR12b, -OC(=0)R19a, -NRllbC02R19a, -S (O) rNRllbR12b, hidroxi-alquilamino C2-5-alcoxi C2-5( trifluorometilo, trifluorometoxi , difluorometoxi , fluorometoxi , metilendioxi , etilendioxi y -N(R20)R21; con la condición de que, cuando X. es hidroxi, Y es N y el grupo amino cíclico es un anillo de 5 miembros, entonces Ar sea arilo o heteroarilo, cuyo arilo o heteroarilo está sustituido con al menos uno de los sustituyentes que están seleccionados de halógeno; y trifluorometilo; R11 y R12 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquil C3-8-alquilo Ci-5; Rlla y R12a son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquil C3_8-alquilo Ci-5; Rllb y R12b son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_5, cicloalquilo C3.8 o cicloalquil C3-8-alquilo C1-5; R13 es hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo Ci-5, alcoxi Ci-5-alquilo Ci-5, cicloalquiloxi C3-8-alquilo Ci-5 o fenilo; R14 y R15 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C1-5 o aril-alquilo Ci-5;:- R14a y R15a son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_5 o aril-alquilo Ci-5;- R16 es hidrógeno, alquilo Ci-5, arilo, heteroarilo, aril-alquilo Ci_5, heteroaril -alquilo C1-5, hidroxi -alquilo Ci_5, hidroxicarbonil -alquilo Ci-5, hidroxifenil-alquilo Ci_5, alcoxi Ci-5-alquilo Ci-5, amino-alquilo Ci-5, guanidino-alquilo Ci-5, mercapto-alquilo Ci-5, alquiltio C1-5-alquilo Ci-5 o aminocarbonil -alquilo Ci-5; R17 y R18 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8/ cicloalquil C3-8-alquilo Ci-5, acilo Ci-i0, alcoxicarbonilo Ci-i0 o aril-alquiloxicarbonilo C1-5; o R16 y R17 se toman juntos para formar -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- O -CH2CH2CH2CH2- ; p es un número entero seleccionado de 0 , 1, 2, 3, 4 y 5; q es 0 o 1 ; R19 es hidrógeno o alquilo Ci-5; R19a es hidrógeno o alquilo C1-5; r es 1 o 2 ; R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci_5) , sus isómeros individuales, mezclas isoméricas racémicas o no racémicas o sus N-óxidos, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables .
Las expresiones usadas en la presente memoria tienen los siguientes significados.
La expresión "una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros" significa aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepan o azocan.
La expresión "alquileno Cx-5" significa un alquileno de cadena lineal o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, tales como metileno, etileno, propileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno o similares.
La expresión "una amina cíclica saturada 3 a 8 miembros en puente con alquileno Ci-5 o alquilen Ci_4-0-alquilenor Ci-4 entre dos átomos de carbono diferentes de la amina cíclica" incluye, por ejemplo, 8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-ilo, 9-azabiciclo [3.3.1] ???-9-ilo , 7-azabiciclo [2.2.1] hept-7-ilo, 3-oxa-7-azabiciclo [3.3.1] ???-7-ilo y 3-oxa-9 azabiciclo [3.3.1] ???-9-ilo .
La expresión "alquilo 01-5" significa un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo o similares .
La expresión "alcoxi Ci-5" significa un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropiloxi , butoxi, isobutiloxi, pentiloxi, isopentiloxi o similares.
La expresión "alcoxi Ci-5-alquilo Cx-5" significa a un grupo alquilo C 5 sustituido que tiene el grupo alcoxi Ci_5 antes mencionado como sustituyente, tales como metoximetilo, 2 -metoxietilo, 2-etoxietilo o similares.
La expresión "hidroxi -alquilo Ci_5" significa un griapo alquilo Ci-5 sustituido que tiene un grupo hidroxi, tal como hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2 -hidroxipropilo, 3 -hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo o similares.
La expresión "ciano-alquilo Ci_5" significa un grupo alquilo Ci_5 sustituido que tiene un grupo ciano, tal como cianometilo, 1-cianoetilo, 2 -cianoetilo, 3 -cianopropilo, 4-cianobutilo, 5-cianopentilo o similares.
La expresión "cicloalquilo C3_8" significa un grupo alquilo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o similares.
La expresión "cicloalquil C3-8-alquilo Ci_5" significa un grupo alquilo Ci-5 sustituido que tiene el cicloalquilo C.3-8 antes mencionado como sustituyente , tal como ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopentiletilo o similares .
La expresión "cicloalquiloxi C3-8" significa un grupo alcoxi cíclico de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi o similares.
La expresión "halógeno" significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión "cicloalquiloxi C3-8-alquilo Ci-5" significa un grupo alquilo C1-5 sustituido que tiene el cicloalquiloxi C3-8 antes mencionado como sustituyente, tal como ciclopropiloximetilo, 2-ciclopropiloxietilo o similares.
La expresión "alquiltio Ci^5" significa un grupo alquiltio de cadena lineal o de cadena ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metiltio, etiltio, propiltio o similares .
La expresión "acilo C1-24" significa un grupo acilo de cadena lineal o de cadena ramificada, y un grupo acilo saturado o insaturado de 1 a 24 átomos de carbono, tal como acetilo, propionilo, butirilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, isobutirilo, 2 , 2-dimetilpropionilo, octadeca-9, 12-dienoilo, eicosa- 5,8,11, 14-tetraenoilo, docosa-4 , 7,10,13,16, 19-hexaenoilo, eicosa-5 , 8 , 11 , 14 , 17-pentaenoilo o similares.
La expresión "alcoxicarbonilo C1-10" significa un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal o de cadena ramificada de 2 a 11 átomos de carbono, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, heptiloxicarbonilo, octiloxicarbonilo, noniloxicarbonilo, deciloxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo o similares.
La expresión "arilo" significa un grupo monocíclico o bicíclico de 6 a 12 átomos de carbono del anillo que tiene al menos un anillo aromático, tal como fenilo, naftilo . o similares .
La expresión "aril -alquiloxicarbonilo Cxs" significa un grupo alquiloxicarbonilo Ci-5 sustituido que tiene el arilo antes mencionado como sustituyente , tal como benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo o similares.
La expresión "arilcarbonilo" significa un grupo carbonilo sustituido que tiene el arilo antes mencionado como sustituyente, tal como benzoilo, naftalen-1 carbonilo, naftalen-2-carbonilo o similares.
La expresión "heteroarilo" significa un grupo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos del anillo que tiene al menos un anillo aromático con 1 a 4 átomos en su anillo, que pueden ser iguales o diferentes y están seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, tal como piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, quinolilo, indolilo, benzofuranilo, quinoxalinilo, benzo [1,2,5] tiadiazolilo, benzo [1 , 2 , 5] oxadiazolilo o similares.
La expresión "heteroarilcarbonilo" significa un grupo carbonilo sustituido que tiene el heteroarilo antes mencionado como sustituyente, tal como piridin-2 -carbonilo , piridin-3 -carbonilo, piridin-4-carbonilo, pirimidin-2-carbonilo, pirimidin-4-carbonilo, pirimidin-5-carbonilo o similares.
La expresión "alquenilo C2-5" significa un grupo alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada de 2 a 5 átomos de carbono, tal como vinilo, isopropenilo, alilo o similares .
La expresión "alquinilo C2-5" significa un grupo alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada de 2 a 5 átomos de carbono, tal como etinilo, prop-l-inilo, prop-2-inilo o similares.
La expresión "alquisulfinilo" significa un grupo alquilsulfinilo de cadena lineal o de cadena ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metansulfinilo, etansulfinilo o similares.
La expresión "alquisulfonilo Ci-5" significa un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o de cadena ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, tal como metansulfonilo, etansulfonilo o similares.
La expresión "hidroxi -alquilamino C2-5-salcoxi C2-5" significa un grupo alcoxi C2-5 sustituido que tiene un grupo hidroxi -alquilamino C2-5 como sustituyente, tal como 2- (2-hidroxietilamino) etoxi o similares.
La expresión "aril -alquilo Ci-5" significa un grupo alquilo C1-5 que tiene el arilo antes mencionado como sustituyente, tal como bencilo, fenetilo, 3 -fenil -propilo , naftalen-l-ilmetilo, naftalen-2-ilmetilo o similares.
La expresión "heteroaril -alquilo Ci_5" significa un grupo alquilo Ci-5 sustituido que tiene el heteroarilo antes mencionado como sustituyente, tal como lH-indol-3-ilmetilo, lH-imidazol-4-ilmetilo o similares.
La expresión "hidroxicarbonil -alquilo C1.5" significa un grupo alquilo C1-5 que tiene un grupo hidroxicarbonilo como sustituyente, tal como hidroxicarbonilmetilo, 2-hidroxicarboniletilo, 3-hidroxicarbonilpropilo, 4-hidroxicarbonilbutilo o similares.
La expresión "hidroxifenil -alquilo -5" significa un grupo alquilo Ci-5 sustituido que tiene un grupo hidroxifenilo como sustituyente, tal como 4 -hidroxibencilo, 3-hidroxibencilo, 2 -hidroxibencilo, 2 - (4 -hidroxifenil ) etilo o similares .
La expresión "amino-alquilo Ci-5" significa un grupo alquilo Ci-5 sustituido que tiene un grupo amino como sustituyente, tal como aminometilo, 1-aminoetilo, 2— aminoetilo, 3 -aminopropilo, 4 -aminobutilo, 5 -aminopentilo o similares .
La expresión "guanidino-alquilo Ci_5" significa un grupo alquilo C1-5 sustituido que tiene un grupo guanidino como sustituyente, tal como guanidlnomet ilo , 1-guanidinoetilo, 2-guanidinoetilo, 3 -guanidinopropilo, 4-guanidinobutilo, 5-guanidinopentilo o similares.
La expresión "mercapto-alquilo C1-5" significa un grupo alquilo C1-5 sustituido que tiene un grupo mercapto como sustituyente, tal como mercaptometilo, 1-mercaptoetilo, 2 -mercaptoetilo, 3 -mercaptopropilo, 4 -mercaptobutilo, 5 -mercaptopentilo o -similares.
La expresión "alquiltio Ci-5-alquilo Ci- 5" significa un grupo alquilo Ci- 5 sustituido que tiene el grupo alquiltio Ci-5 antes mencionado como sustituyente, tal como metiltiometilo, 1-metiltioetilo, 2-metiltioetilo, 3 -metiltiopropilo, 4 -metiltiobutilo, 5-metiltiopentilo o similares.
La expresión "aminocarbonil -alquilo Ci_5" significa un grupo alquilo Ci- 5 sustituido que tiene un grupo aminocarbonilo como sustituyente, tal como aminocarbonilmetilo, 2 -aminocarboniletilo, 3 -aminocarbonilpropilo, 4-aminocarbonilbutilo o similares.
La frase "arilo o heteroarilo cuyo arilo o heteroarilo está insustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci- 5 , cicloalquilo C3-8 , alquenilo C2-5 , alquinilo C2-5, alcoxi Ci-5, alquiltio C1-5, alquilsulfinilo Ci-5, alquilsulfonilo C1-5, ciano, nitro, hidroxi, -C02R19a, -C(-0)R19a, -C0NRllbR12b, -0C(=O)R19a, -NRllbC02R19a, - S (0) rNRllbR12b, hidroxi-alquilamino C2-5-alcoxi C2-5, trifluorometilo, trifluorometoxi , difluorometoxi , fluorometoxi , metilendioxi , etilendioxi y -N (R20) R21" incluye, por ejemplo, 2 , -dimetilfenilo, 2 , 6-dimetilfenilo, 2,4-dibromofenilo, 2-bromo-4-isopropilfenilo, 2 , 4-diclorofenilo, 2 , 6-diclorofenilo, 2-cloro-4- trifluorometilfenilo, 4-metoxi-2 -metilfenilo, 2 -cloro-4 -trifluorometoxifenilo, 4-isopropil-2 -metiltiofenilo, 2 , 4 , 6 -trimetilfenilo, 4-bromo-2,6-dimetilfenilo, 4-bromo-2 , 6-dietilfenilo, 4-cloro-2,6-dimetilfenilo, 2 , 4 , 6-tribromofenilo, 2 , 4 , 5-tribromofenilo, 2 , 4 , 6-triclorofenilo, 2 , 4 , 5-briclorofenilo, 4 -bromo-2 , 6-diclorofenilo, 6-cloro-2 , 4-dibromofenilo, 2 , 4 -dibromo-6-fluorofenilo, 2,4 dibromo- 6 -metilfenilo, 2 , 4 -dibromo-6-metoxifenilo, 2 , 4 -dibromo-6metiltiofenilo, 2 , 6 -dibromo-4 -isopropilfenilo, 2, 6-dibromo-4-trifluorometilfenilo, 2-bromo-4 -trifluorometilfenilo, 4-bromo-2-clorofenilo, 2-bromo-4-clorofenilo, 4 -bromo-2 -metilfenilo, 4-cloro-2 -metilfenilo, 2 , 4 -dimetoxifenilo, 2 , 6-dimetil-4-metoxifenilo, 4-cloro-2,6-dibromofenilo, 4bromo-2 , 6-difluorofenilo, 2 , 6 -dicloro-4 -trifluorometilfenilo, 2 , 6-dicloro-4-trifluorometoxifenilo, 2 , 6-dibromo-4 -trifluorometoxifenilo , 2-cloro-4 , 6-dimetilfenilo, 2 -bromo-4 , 6-dimetoxifenilo, 2-bromo-4-isopropil-6-metoxifenilo, 2 , 4-dimetoxi-6-metilfenilo, 2,6-dimetil-4- [2- (2 -hidroxietilamino) etoxilfenilo, 6-dimetilamino-4-metilpiridin-3-ilo, 2-cloro-6-trifluorometilpiridin-3 -ilo, 2 -cloro-6 -trifluorometoxipiridin-3 - ilo, 2 -cloro-6-metoxipiridin-3-ilo, 6 -metoxi-2 -trifluorometilpiridin-3 -ilo, 2 -cloro-6 -difluorometilpiridin-3 - ilo, 6 -metoxi-2 -metilpiridin-3 -ilo, 2 , S-dimetoxipiridin-3-ilo, 4 , 6 -dimeti.1 -2 -trifluorome ilpidmidin-5-ilo, 2 -dime ilamino-6-metilpiridin-3-ilo, 6-dimetilamino-2-metilpiridin-3-ilo, 2,3-dihidrobenzo [1 , 4] dioxin-5-ilo y benzo [1, 3] dioxol-4-ilo, 5,7-dimetilbenzo [1,2,5] tiadiazol -4 -ilo, 5,7-dimetilbenzo [1 , 2 , 5] oxadiazol -4 -ilo, 2-isopropoxi-6-trifluorometilpiridin-3 - ilo , 2 -metoxi-6 -metilpiridin-3 -ilo , 2 , 6-dimetilpiridin-3-ilo, 2-bromo-6-metoxipiridin-3-ilo, 2-cloro-6-dimetilaminopiridin-3-ilo, 2 , 6-dicloropiridin-3-ilo, 2 , 4 -dimetil- 6 -dimetilaminopiridin-3 - ilo, 2,4,6-trimetilpiridin-3 -ilo, 2 , 4 , 6-trimetilpirimidin-5- ilo, 4,6-dimetil -2 -dimetilaminopirimidin-5-ilo , 5-yodo- 3 -metilpiridin-2-ilo, 3-metil-5-metilaminopiridin-2-ilo, 3 -dimetilamino-5 -metilpiridin-2 -ilo, 5-metil-3- metilaminopiridin-2 - ilo, 3-cloro-5-metilpiridin-2 -ilo, 3-amino-5-metilpiridin-2-ilo, 5 metil-3-nitropiridin-2-ilo, 5-dietilamino-3-metilpiridin-2 ilo, 5-fluoro-3-metilpiridin-2-ilo, 5-cloro-3-metilpiridin-2 ilo, 5-dimetilamino-3-metilpiridin-2 -ilo, 5-amino-3 metilpiridin-2 -ilo, 3-metil-5-nitropiridin-2-ilo, 3-bromo-5 metilpiridin-2-ilo, 4-cloro-2 , 5-dimetoxifenilo, 4,5-dimetil 2-metoxifenilo, 5-fluoro-2 , 4 -dimetilfenilo , 2 , 4-dimetoxi-5 metilfenilo, 2-cloro-4-metoxi-5-metilfenilo, 2-cloro-5 fluoro-4-metilfenilo, 2-bromo-4 , 5-dimetoxifenilo, 2-bromo-5 fluoro-4-raetoxifenilo, 2-cloro-4 , 5-dimetoxifenilo, 2,5 dicloro-4-metoxi enilo, 2 , 4 -dicloro-5 -fluorofenilo, 2 -cloro 5 - fluoro-4 -metoxifenilo, 2 , 4 , 5-triclorofenilo, 2-cloro-5 fluoro-4 -metilfenilo, 5-fluoro-4-metoxi-2 -metilfenilo, 4,5 dimetoxi-2 -metilfenilo, 5 -cloro-4 -metoxi-2 -me ilfenllo 2 , 4 , 5-trimetilfenilo, 6-metoxi-4 -metilpiridin-3-ilo, 4 metoxi-6-metilpiridin-3-ilo, 4 , 6-dimetilpiridin-3-ilo, 2 cloro-4-isopropilfenilo, 2 -cloro-4 -metilfenilo, 4-amino-2 clorofenilo, 2-cloro-4-dimetilcarbamoilfenilo, 2-cloro-4 metilcarbamoilfenilo, 4-carbamoil-2-clorofenilo, 2-cloro-4 metilsulfonilfenilo, 4-carboxi-2-clorofenilo, 2-cloro-4 yodofenilo, 2-bromo-4-metiltiofenilo, 2-bromo-4 metilsulfinilfenilo, 2-bromo-4-dimetilaminofenilo, 2-bromo-4 metilsulfonilfenilo, 2-bromo-4-ciclopentilfenilo, 2-bromo-4 ter-butilfenilo, 2-bromo-4-propilfenilo, 2-bromo-4 metilfenilo, 2-bromo-4-trifluorometoxifenilo, 2-bromo-4 metoxifenilo, 2 -bromo-4-etoxifenilo, 4-isopropil-2 metilsulfonilfenilo, 4-ciclopentil-2-metiltiofenilo, 4-butil 2 metiltiofenilo, 4-metoxi-2-metiltiofenilo, 2 -metiltio-4 propilfenilo, 2 -dimetilamino-4 -isopropilfenilo, 2-yodo-4 isopropilfenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2 , 4 -difluorofenilo 2-cloro-4-metoxifenilo, 2 -cloro-4 -hidroxifenilo, 4-ciano-2 metoxifenilo, 4-brorao-2-metoxifenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo 4 -cloro-2 -raetoxifenilo, 2-hidroxi-4-metilfenilo, 4-fluoro-2 metoxifenilo, 2-hidroxi-4-metilfenilo, 4-ciano-2 metoxifenilo, 2-cloro-4-metiltiofenilo, 2-metoxi-4 trifluorometilfenilo, 4-isopropil-2-metoxifenilo, 2-cloro-4 cianofenilo, 2-cloro-4-etoxicarbonilfenilo, 2-cloro-4 metilaminofenilo, 4 -ciano-2 -trifluorometilfenilo, 4-ciano-2 metilfenilo, 2 -metil -4 -trifluorometoxifenilo , 2-ciano-4 tri luorometilfenilo, 4 -carboxiamino-2 -trifluorometilfenilo 4 -metoxi-2 -trifluorometilfenilo, 4 - fluoro-2 -metilfenilo, 4 hidroxi-2-metilfenilo, 4-metoxi-2-metoxicarbonilfenilo, 2 etil-4-metoxifenilo, 2-formil-4-metoxifenilo, 4-cloro-2 trifluorometilfenilo, 4 -dimetilamino-2 -trifluorometilfenilo 4-difluorometoxi-2-metilfenilo, 2 -ciano-4 -metoxifenilo, 4 hidroxi-2 -trifluorometilfenilo, 4 -isopropil-2 trifluorometilfenilo, 4 -dietilamino-2 -metilfenilo, 4-fluoro 2-trifluorometilfenilo, 4-propoxi-2 -trifluorometilfenilo, 4 dimetilamino-2-metiltiofenilo, 4 -isopropil -2 isopropiltiofenilo, 2-etiltio-4-isopropilfenilo, 4 metilamino-2 -metiltiofenilo, 2 -metiltio-4 -propionilfenilo , 4 acetil-2 -metiltiofenilo, 4-ciano-2-metiltiofenilo, 4-metoxi 2 -metiltiofenilo, 4-etil-2-metiltiofenilo, 4-bromo-2 metiltiofenilo, 4-isopropil-2-metilsulfinilfenilo, 2,4 dimetiltiofenilo, 4 , 6-dimetil-2-isopropilfenilo, 4,6-dimetil 2-isopropenilfenilo, 2-acetil-4 , 6-dimetilfenilo, 2,6-dimetil 4-trifluorometilfenilo, 2 , 6-dimetil-4-isopropenilfenilo, 4 acetil-2 , 6-dimetilfenilo, 2 , 4 , 6-trietilfenilo, 4 , 6 -dimetil -2 metiltiofenilo, 4 , 6-dimetil-2-yodofenilo, 2-fluorometoxi -4 , 6 dimetilfenilo, 4 , 6-dimetil-2-isopropoxifenilo, 4 , 6 -dimetil -2 etoxifenilo, 2 , 6-dicloro-4 -etoxifenilo, 2-bromo-4,6 dimetoxifenilo, 2 -bromo- 6 -hidroxi -4 -metoxifenilo, 2,6 dibromo-4 -etoxifenilo, 4-bromo-2-metoxi-6-metilfenilo, 2,6 dibromo-4 -metoxifenilo, 4 , 6 -dibromo-2 -trifluorometoxifenilo 2 , 4-dibromo- 6trifluorometilfenilo, 4-bromo-2 -cloro-6 metilfenilo, 4-cloro-2 , 6-dimetoxifenilo, 2 , 4 -dicloro-6 metoxifenilo, 4 , 6-dicloro-2 -metiltiofenilo, 4 , 6-dicloro-2 trifluorometilfenilo, 2 , 6-dimetoxi-4-etilfenilo, 4,6-dimetil 2 -metoxifenilo, 2 , 6-dimetoxi-4-metilfenilo, 2-cloro-6-metoxi 4-metilfenilo, 4, 6-dimetil-2-etoxifenilo, 6-hidroxi-2 , 4-dimetilfenilo, 4-ciano-2-metoxi-6-metilfenilo, 6-fluoro-2-metoxi-4-raetilfenilo, 4-acetil-2-metoxi-6-metilfenilo, 2-cloro-4 , 6-dimetoxifenilo, 2 , 6-dimetoxi-4-etoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 4 , 6-dibromo-2-trifluorometoxifenilo, 2-bromo-4 -dimetilamino-6 -metoxifeni1o, 4 -bromo-2 -metoxi-6-metilfenilo, 4 , 6-dimetoxi-2 -propoxifenilo , 4 , 6-dicloro-2 -propoxifenilo, 2-bromo-6-hidroxi-4-metoxifenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-bromo-6-fluoro-4-metilfenilo, 4-difluorometoxi-2 , 6-dimetilfenilo, 2 , 6-dimetil-4 -etoxifenilo, 2 , 6-dimetil -4 -isopropoxifenilo , 2 , 6-dimetil-4-metiltiofenilo, 2 , 6-dimetil-4 -metilsulfonilofenilo, 2 , 6 -dimetil-4-metilsulfinilofenilo, 2 , 3 -diclorofenilo, 4-metoxi-2 , 3-dimetilfenilo, 2-cloro-3fluoro-4-metoxifenilo, 2,,3,4-triclorofenilo y 4-metoxi-2 , 5-dimetilfenilo .
Las "sales farmacéuticamente aceptables" en la presente invención incluyen, por ejemplo, sales con un ácido inorgánico tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o similares; sales con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido bencensulfónico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido etansulfónico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido galactárico, ácido naftalen-2-sulfónico o similares; sales con uno o varios iones metálicos tales como ion de litio, ion de sodio, ion de potasio, ion de calcio, ion de magnesio, ion de cinc, ion de aluminio o similares; sales con aminas tales como amoníaco, arginina, lisina, piperazina, colina, dietilamina,,, 4-fenilciclohexilamina, 2 -aminoetanol , benzatina o similares.
Un compuesto de la presente invención incluye cualquier isómero, tal como diastereoisómeros , enantiómeros , isómeros geométricos y formas tautoméricas . En un compuesto representado por la fórmula [I], si el grupo amino cíclico tiene uno o varios carbonos quirales y/o si hay una quiralidad axial entre Ar y el anillo de pirrolopirimidina (o pirrolopiridina) , pueden existir varios estereoisómeros (diastereoisómeros o enantiómeros) . El compuesto de la presente invención incluye los isómeros individuales y las mezclas racémicas y no racémicas de los isómeros.
Los ejemplos referidos del compuesto de la presente invención son los siguientes. Es decir, se prefieren los compuestos representados por la siguiente fórmula [III] (en donde el grupo amino cíclico está representado por la siguiente fórmula [IV] : en donde el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros o una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros en puente con alquileno C1-5 o alquilen C1.-4-O-alquileno Ci-4 entre dos átomos de carbono diferentes de la amina cíclica, cuya amina cíclica está sustituida con un grupo representado por - ( CR1R2) m- (CHR3 ) nCN , R4 y R5 de modo independiente en átomos de carbono iguales o diferentes de la amina cíclica; Y es N o CR10; R1 es hidrógeno, hidroxi, alquilo Ci_5, alcoxi Ci_5-alquilo Ci-5 o hidroxi-alquilo Ci_5; R2 es hidrógeno o alquilo Ci-5; R3 es hidrógeno, ciano, alquilo Ci-5, alcoxi Ci-5-alquilo C1-5 o hidroxi-alquilo Ci_5; m es un número entero seleccionado de 0 , 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0 o 1; R4 es hidrógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci_5, ciano, ciano-alquilo C1-5 o alquilo Ci_5 R5 es hidrógeno o alquilo Ci_5; R6 es hidrógeno, alquilo Ci_5, cicloalquilo C3_s, cicloalquil C3-8-alquilo Ci_5, hidroxi, alcoxi Ci-5 cicloalquiloxi C3-8 o -N(R11)R12; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo Ci-5, hidroxi, alcoxi Ci-5, cicloalquiloxi C3_8, -N (Rlla) R12a, -C02R13, ciano, nitro, alquiltio Ci-5, trifluorometilo o trifluorometoxi ; o R7 y R8 se toman juntos para formar -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH=CH-CH=CH- ; R10 es hidrógeno, alquilo Ci-5, halógeno, ciano o C02R19 ; Ar es arilo o heteroarilo, cuyo arilo o heteroarilo está insustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, alcoxi Ci-5, alquiltio Ci_5, alquilsulfinilo Ci_ 5, alquilsulfonilo Ci-5, ciano, nitro, hidroxi, -C02R19a, C(=0)R19a, -CONRllbR12b, -0C(=0)R19a, -NRllbC02R19a, -S (O) rNRllbR12b, hidroxi-alquilamino C2-5-alcoxi C2-5, trifluorometilo, trifluorometoxi , difluorometoxi , fluorometoxi , metilendioxi , etilendioxi y -N(R20)R21; R11 y R12 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-3 o cicloalquil C3-8-alquilo C1-5; Rlla y R12a son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquil C3-8-alquilo Ci_5; Rllb y R12b son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3_8. o cicloalquil C3_8-alquilo Ci_5; R13 es hidrógeno, alquilo Ci_5, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo Ci-5, alcoxi Ci-5-alquilo Ci-5, cicloalquiloxi C3-8-alquilo Ci_5 o fenilo; R19 es hidrógeno o alquilo Ci_5; R19 es hidrógeno o alquilo Ci-5; r es 1 o 2 ; R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-5) . Se prefieren aún más los compuestos representados por la fórmula [III] , en la cual Y es N. De mayor preferencia son los compuestos representados por la fórmula [III] en la cual Y es N; n es 0 ,- R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno. Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula [III] , en la cual Y es N; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; Rs es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-5; Ar es fenilo o piridilo, cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci_3, alcoxi Ci_3, alquiltio Cr_3, trifluorometilo , trifluorometoxi y -N(R20)R21 (en donde R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-3) . Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula [III] en la cual Y es N; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es 0 o 1; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y RB son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o metilo; Ar es fenilo, cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por cloro, bromo, alquilo Ci_3, alcoxi Ci-3, alquiltio Ci_3> trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino .
También se prefieren los compuestos representados por la fórmula [III] , en la cual Y es CR10. Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula [III] , en la cual Y es CR10; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; R10 es hidrógeno o halógeno. Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula [III] , en la cual Y es CR10; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3 ; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-5; R10 es hidrógeno o halógeno; Ar es fenilo o piridilo, cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci_3, alcoxi Ci-3, alquiltio Ci_3, trifluorometilo , trifluorometoxi y -N(R20)R21 (en donde R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-3) . Se prefieren más los compuestos representados por la fórmula [III] , en la cual Y es CR ; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es 0 o 1; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o metilo; R10 es hidrógeno; Ar es fenilo, cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes,', seleccionados del grupo integrado por cloro, bromo, alquilo Ci_3, alcoxi Cx-3, alquiltio Ci-3, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino .
También se prefieren los compuestos representados por la siguiente fórmula [V] : (en donde el grupo amino cíclico está representado por la siguiente fórmula [VI] : en la cual el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros o una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros en puente con alquileno Ci_5 o alquilen Ci-4-0-alquileno Ci-4 entre dos átomos de carbono diferentes de la amina cíclica, cuya amina cíclica está sustituida con un grupo representado por - (CRXR2) m- (CHR3) n-0H, R4 y R5 de modo independiente en átomos de carbono iguales o diferentes de la amina cíclica; Y es N o CR10; R1 es hidrógeno, hidroxi , alquilo Ci-5, alcoxi Ci-5-alquilo Ci-5 o hidroxi -alquilo C1-5; R2 es hidrógeno o alquilo Ci-5; R3 es hidrógeno, ciano, alquilo Ci-5, alcoxi Ci-5-alquilo Ci-5 o hidroxi -alquilo Ci-5; m es un número entero seleccionado de 0 , 1, 2, 3, 4 y 5; n es O o 1; con la condición de que, cuando n es 0, m sea un número entero seleccionado de 1 , 2, 3, 4 y 5 ; R4 es hidrógeno, hidroxi , hidroxi -alquilo Ci-5, ciano, ciano-alquilo Ci-5 o alquilo Ci-5; R5 es hidrógeno o alquilo Ci-5; R6 es hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3_8-alquilo Ci-5, hidroxi, alcoxi Ci-5, cicloalquiloxi C3-8 o -N(R11)R12; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_5í cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-5, hidroxi, alcoxi Ci-5, cicloalquiloxi C3-8, -N (Rlla) R12a, -C02R13, ciano, nitro, alquiltio Ci_5, trifluorometilo o trifluorometoxi ; o R7 y R8 se toman juntos para formar -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH=CH-CH=CH- ; R10 es hidrógeno, alquilo Ci_5/ halógeno, ciano o C02R19; Ar es arilo o heteroarilo, cuyo arilo o heteroarilo está insustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3.8, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, alcoxi Ci-5, alquiltio Ci-5, alquilsulfinilo Ci_ 5, alquilsulfonilo C1-5, ciano, nitro, hidroxi, -C02R19a, C(=0)R19 , -CONRllbR12b, -OC(=0)R19a, -NRllbC02R19a, - S (O) rNRllbR12b, hidroxi -alquilamino C2-5-alcoxi C2-5, trifluorometilo, trifluorometoxi , difluorometoxi , fluorometoxi , metilendioxi , etilendioxi y -N(R20)R21; con la condición de que, cuando Y es N, y el grupo amino cíclico es un anillo de 5 miembros, entonces Ar sea arilo o heteroarilo, cuyo arilo o heteroarilo está sustituido con al menos uno de los sustituyentes que están seleccionados de halógeno y trifluorometi1o ; R11 y R12 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8 o-cicloalquil C3_8-alquilo Ci-5; Rlla y R12a son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquil C3-8-alquilo C1-5; Rllb y R12b son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquil C3-8-alquilo Ci-5; R13 es hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo Ci-5, alcoxi Ci_5-alquilo Ci_.5, cicloalquiloxi C3-8-alquilo CX-S o fenilo; R19 es hidrógeno o alquilo Ci_5; R19a es hidrógeno o alquilo Ci_5; r es 1 o 2 ; R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-5) . Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula [V] , en la cual Y es N. Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula [V] , en la cual Y es N; m es un número entero seleccionado de 1 , 2, 3, 4 y 5; n es 0; R1, R2 , R4 y R5 son hidrógeno. Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula [V] , en la cual Y es N; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un número entero seleccionado de 1, 2 y 3 ; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; Rs es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci_5; Ar es fenilo o piridilo, cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci_3, alcoxi C!_3, alquiltio Ci_3, trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R20)R21 (en donde R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-3) ; con la condición de que, cuando el grupo amino cíclico es un anillo de 5 miembros, Ar sea fenilo o piridilo, cuyo fenilo o piridilo está sustituido con al menos uno de los sustituyentes que están seleccionados de halógeno y trifluorometilo . Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula [V] , en la cual Y es N; el grupo amino cíclico es una amina cíclico saturada de 6 miembros; m es un número entero seleccionado de 1, 2 y 3; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; Rs es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o metilo; Ar es fenilo, cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por cloro, bromo, alquilo Ci-3, alcoxi Ci-3, alquiltio Ci-3, trifluorometilo , trifluorometoxi y dimetilmino.
Otros compuestos preferidos son los representados por la fórmula [V] , en la cual Y es N; m es 1; n es 0; R1 es alquilo Ci-5 o hidroxi -alquilo Ci-5; R2, R4 y R5 son hidrógeno. Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula [V] , en la cual Y es N; m es 1; n es 0; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; R1 es alquilo Ci-5 o hidroxi -alquilo Ci-5; R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno , o alquilo Ci_5; Ar es fenilo o piridilo, cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci-3, alcoxi Ci_3, alquiltio Ci_3, trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R20)R21 (en donde R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-3) . Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula [V] , en la cual Y es N; m es 1; n es 0; el grupo amino cíclico es una amina cíclico saturada de 6 miembros; R1 es alquilo Ci-5 o hidroxi -alquilo Ci-5; R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o metilo; Ar es fenilo, cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por cloro:, bromo, alquilo Ci-3, alcoxi Ci-3, alquiltio Ci-3, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino .
Otros compuestos preferidos son los representados por la fórmula [V] , en la cual Y es N; m es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0; R1, R2 y R5 son hidrógeno; R4 es ciano, en donde un grupo representado por -(CRXR2) m- (CHR3) n-0H y R4 están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la amina cíclica. Más preferidos son Tos compuestos representados por la fórmula [V] , en la cual Y es N; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un número entero seleccionado de 1 , 2 y 3; n es 0; R1, R2 y R5 son hidrógeno; R4 es ciano; R6 es metilo ; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci_5; Ar es fenilo o piridilo, cuyo feni-l-o o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci-3, alcoxi Ci-3, alquiltio Ci-3í trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R20)R21 (en donde R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-3) , en donde un grupo representado por - (CR1R2) m- (CHR3) n-0H y R4 están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la amina cíclica. Se prefieren más los compuestos representados por la fórmula [V] , en la cual Y es N; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un número entero seleccionado de 1, 2 y 3 ; n es 0; R1, R2 y R5 son hidrógeno; R4 es ciano; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o metilo; Ar es fenilo cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por cloro, bromo, alquilo Ci_3, alcoxi Ci_3, alquiltio Ci-3, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino, en donde un grupo representado por - (CR1R2) m- (CHR3) n-OH y R4 están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la amina cíclica.
Otros compuestos preferidos son los representados por la fórmula [V] , en la cual Y es CR10. Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula [V] , en la cual Y es CR10; m es un número entero seleccionado de 1 , 2, 3, 4 y 5; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; R10 es hidrógeno o halógeno. Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula [V] , en la cual Y es CR10; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un número entero seleccionado de 1 , 2 y 3; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C-L-S; R10 es hidrógeno o halógeno; Ar es fenilo o piridilo, cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados, del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci-3, alcoxi Ci-3/ alquiltio Ci_3, trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R20)R21 (en donde R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-3) . Más preferidos- son los compuestos representados por la fórmula [V] , en la cual Y es CR10 ,· el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un número entero seleccionado de 1 , 2 y 3; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o metilo; R10 es hidrógeno; Ar es fenilo, cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por cloro, bromo, alquilo Ci_3, alcoxi C1-3, alquiltio Ci_3, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino .
Otros compuestos preferidos son los representados por la fórmula [V] , en la cual Y es CR10; m es 1 ; n es 0; R1 es alquilo Ci-5 o hidroxi-alquilo Ci-5; R2, R4 y R5 son hidrógeno; R10 es hidrógeno o halógeno. Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula [V] , en la cual Y es CR10; m es 1; n es 0; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; R1 es alquilo Ci_5 o hidroxi-alquilo C1-5; R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C1-5; R10 es hidrógeno o halógeno; Ar es fenilo o piridilo, cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo C1-3, alcoxi Ci-3, alquiltio Ci-3, trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R20)R21 (en donde R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci_3) . Se prefieren más los compuestos representados por la fórmula [V] , en la cual Y es CR10; m es 1; n es 0; el grupo amino cíclico es una amina cíclico saturada de 6 miembros; R1 es alquilo Ci-5 o hidroxi-alquilo Ci-5; R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; 7 y R3 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o metilo; R10 es hidrógeno; Ar es fenilo, cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por cloro, bromo, alquilo C1-3 , alcoxi C1-3 , alquiltio Ci- 3 , trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino .
Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula [V] , en la cual Y es CR10 ; m es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0; R1 , R2 y R5 son hidrógeno; R4 es ciano; R10 es hidrógeno o halógeno, en donde un grupo representado por - ( CR1R2 ) m- ( CHR3 ) n- OH y R4 están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la amina cíclica. Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula [V] , en la cual Y es CR10 ; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros,- m es un número entero seleccionado de 1, 2 y 3; n es 0; R1 , R2 y R5 son hidrógeno; R4 es ciano; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci_5 ; R10 es hidrógeno o halógeno; Ar es fenilo o piridilo, cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci_3 , alcoxi Ci_3 , alquiltio Ci-3 , trifluorometilo, trifluorometoxi y N(R20 ) R21 , (en donde R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci_3 ) , en donde un grupo representado por - (CR1R2 ) m- ( CHR3 ) n-0H y R4 están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la amina cíclica. Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula [V] , en la cual Y es CR10 ; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un número entero seleccionado de 1, 2 y 3; n es 0; R1 , R2 y R5 son hidrógeno; R4 es ciano; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o metilo; R10 es hidrógeno; Ar es fenilo, cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por cloro, bromo, alquilo Ci-3 , alcoxi Ci_3 , alquiltio Ci-3 , trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino, en donde un grupo representado por - (CR1R2 ) m-( CHR3 ) n- OH y R4 están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la amina cíclica. Otros compuestos preferidos son los compuestos representados por la siguiente fórmula [VII] : (en donde el grupo amino cíclico está representado por la siguiente fórmula [VIII] : en donde el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros o una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros en puente con alquileno Ci_5 o alquilen C1-4-O-alquileno Ci_4 entre dos átomos de carbono diferentes de la amina cíclica, cuya amina cíclica está sustituida con un grupo representado por - (CR^-R2) m- (CHR3) n-0R9, R4 y R5 de modo independiente en átomos de carbono iguales o diferentes de la amina cíclica; es N o CR- R1 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-5, alcoxi Ci-5-alquilo Cx-5 o hidroxi-alquilo C1-5; R2 es hidrógeno o alquilo C1-5; R3 es hidrógeno, ciano, alquilo Ci-5, alcoxi Ci_5-alquilo Ci_5 o hidroxi-alquilo CX-S; m es un número entero seleccionado de 0 , 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0 o 1 ; con la condición de que, cuando n es 0, m sea un número entero seleccionado de 1 , 2, 3, 4 y 5 ; R4 es hidrógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo 01-5, ciano, ciano-alquilo Ci_5 o alquilo Ci_5; R5 es hidrógeno o alquilo Ci-5; R6 es hidrógeno, alquilo Ci_5, cicloalquilo C3,8, cicloalquil C3-8-alquilo Ci_5, hidroxi, alcoxi Ci-5, cicloalquiloxi C3-8 o -N{R1:L)R12; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo Ci_5/ hidroxi, alcoxi Ci_5, cicloalquiloxi C3-8, - (Rlla) R12a, -C02R13, ciano, nitro, alquiltio Ci_5, trifluorometilo o trifluorometoxi ; o R7 y R8 se toman juntos para formar -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH=CH-CH=CH- ; R9 es acilo C1-24, alcoxicarbonilo Ci-i0, aril-alquiloxicarbonilo C1-5, -CO-0-CHR14-0-CO-R15 , P(=0) (OR1 a)OR15 , -CO-(CH2)p- (CHR16) q-NR17R18 , arilcarbonilo o heteroarilcarbonilo, en donde cada uno de dichos acilo, arilo y heteroarilo está insustituido o sustituido con alcoxi Ci-5, y el acilo C1-2 incluye opcionalmente de uno a seis enlaces dobles ; R10 es hidrógeno, alquilo Ci-5, halógeno, ciano o C02R19; Ar es arilo o heteroarilo, cuyo arilo o heteroarilo está insustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-s , alquinilo C2-5, alcoxi Ci_5, alquiltio C1-5, alquilsulfinilo Ci_ 5, alquilsulfonilo Ci-5, ciano, nitro, hidroxi , -C02R19a; C(=0)R19a, -CONRllbR12b, -OC(=0)R19a, -NRllbC02R19a, -S (O) rNRllbR12b, hidroxi-alquilamino C2-5-alcoxi C2-5, trifluorometilo, trifluorometoxi , difluorometoxi , fluorometoxi , metilendioxi , etilendioxi y -N(R20)R21; R11 y R12 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_5, cicloalquilo C3-.8l. o cicloalquil C3_8-alquilo Ci_5; Rlla y R1 a son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3_a o cicloalquil C3-8-alquilo Ci-5; Rllb y R12b son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3.8 o cicloalquil C3-8-alquilo Ci-5; R13 es hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo Ci-5, alcoxi Ci-5-alquilo Ci_5, cicloalquiloxi C3-8-alquilo Ci_5 o fenilo; R y R son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci-5 o aril-alquilo Ci-5; R14a y R15a son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci-5 o aril-alquilo C1-5; R16 es hidrógeno, alquilo Ci-5, arilo, heteroarilo, aril-alquilo Ci_5, heteroaril -alquilo Cx_5, hidroxi-alquilo Ci_5, hidroxicarbonil-alquilo C1-5, hidroxifenil -alquilo Ci-5, alcoxi Ci-5-alquilo Ci_5, amino-alquilo Cx_5, guanidino-alquilo Ci-5, mercapto-alquilo C1-5, alquiltio Ci_5-alquilo C1-5 o aminocarbonil -alquilo Ci-5; R17 y R18 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo Ci_5, acilo C1-10, alcoxicarbonilo C1-10 y aril -alquiloxicarbonilo C1-5, o R16 y R17 se toman juntos para formar -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2- O -CH2CH2CH2CH2-; p es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4 y 5 ; q es O o 1 ; R19 es hidrógeno o alquilo C1-5; R19A es hidrógeno o alquilo Ci-5; r es 1 o 2 ; R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci_5) . Más preferidos- son los compuestos representados por la fórmula [VII] , en la cual Y es N. Se prefieren más los compuestos representados por la fórmula [VII] , en la cual Y es N; m es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4 y 5 ; n es 0; R1, R2, R4 y R!" son hidrógeno. Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula [VII] , en la cual el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un número entero seleccionado de 1 , 2, 3, 4 y 5; n es 0; Y es N; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-5; Ar es fenilo o piridilo, cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci-3, alcoxi Ci_3, alquiltio Ci-3, trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R20)R21 (en donde R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-3) . Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula [VII] , en la cual el grupo amino cíclico es una amina cíclico saturada de 6 miembros; m es un número entero seleccionado de 1, 2 y 3 ; n es 0; Y es N; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o metilo; Ar es fenil.o, cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por cloro, bromo, alquilo C^, alcoxi Cx-3r alquiltio Ci_3, tri luorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino .
Otros compuestos preferidos son los compuestos representados por la fórmula [VII], en la cual Y es CR10. Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula [VII] , en la cual Y es CR10; m es un número entero seleccionado de 1 , 2, 3, 4 y 5; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno. Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula [VII] , en la cual Y es CR10; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un número entero seleccionado de 1, 2 y 3; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C1-5; R10 es hidrógeno o halógeno; Ar es fenilo o piridilo, cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados, del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci-3, alcoxi Ci_3, alquiltio Ci-3, trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R20)R21 (en donde R20 y R21 son iguales o diferentes, y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci_3) . Más preferidos son los compuestos representados por la fórmula [VII] , en la cual Y es CR10; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un número entero seleccionado de 1, 2 y 3 ; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; Rs es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o metilo; R10 es hidrógeno; Ar es fenilo, cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por cloro, bromo, alquilo Ci-3, alcoxi Ci_3, alquiltio Ci-3, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino .
Se prefieren en especial los compuestos de la presente invención : 2- { 1- [7- (2 , 6-dibromo-4-trifluorometil-fenil) -2,5,6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-2-il } -etanol , 2- { 1- [7- ( 4 -bromo- 2 , 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] -piperidin-2 - il } -etanol , 2- {l - [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2, 5 -dimetil - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4-il] -piperidin-2 - il } -etanol , 2- {l- [7- (4-bromo-2 , 6-dietil -fénil ) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4-il] piperidin-2 - il } -etanol , 2-{l- [2, 5-dimetil-7- (2 , 4 , 6 -tribromo- fenil ) -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-2 -il } -etanol , 3-{l- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-f nil) -2, 5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] -piperidin-2 - il } -propan-l-ol , 3- {l- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil irrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-2 - il } -propan { 1- [7- (2 , 4 -dibromo-6-metoxi-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-3 - il } -me anol , { 1 - [7- (2 , 4 -dibromo-6-metilsulfañil -fenil ) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-3 -il } -metanol , {l- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2, 5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -piperidin-3 - il } -metanol , {l - [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) - 2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-3 - il } -metanol , {l- [2 , 5-dimetil-7- (2,4, 6-tribromo-fenil) -7H-pirrolo [2,3 d] pirimidin-4-il] -piperidin-3 -il } -metanol , 2-{l- [7- (2, 6-dibromo-4-trifluorometil -fenil) -2,5,6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -piperidin-3 -il } -etanol , 2-{l - [7 - (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5 , 6 -trimetil - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -piperidin-3 - il } -etanol , 2-{l- [7- (4-bromo-2, 6 -dimetil - fenil ) -2, 5 -dimetil - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4-il] -piperidin-3 -il } -etanol , 2- {l - [2 , 5-dimetil-7- (2,4, 6-tribromo-fenil) -7H- rrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il] -piperidin-3 -il } -etanol, {l- [2,5,6-trimetil-7- (2 , 4 , 6 -trimetil -fenil) -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4-il } -metanol , {l- [2 , 5-dimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 -il } -metanol , { 1- [7- (2 , 6-dibromo-4 -trifluorometil-fenil) -2,5,6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il] -piperidin-4-il } -metanol , {l- [7- (4 -bromo-2, ß-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H rrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4-il } -metanol , {l- [7- (4 -bromo-2, 6 -dimetil -fenil ) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -dlpi imidin-4 - il ] -piperidin-4 -il } -metanol , {l - [2-metil-9- (2,4, 6-trimetil-fenil) -9H-1 , 3 , 9-triaza-fluoren-4 -il] -piperidin-4 - il } -metanol , {l- [7- (4-bromo-2 , 6 -dietil - fenil ) -2 , 5 , 6 -trimetil - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 -il } -metanol , {l - [7- (4-bromo-2 , 6 -die il - fenil ) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4 - il] -piperidin-4-il) -metanol , {1- [2,5, 6-trimetil-7- (2,4, 6-tribromo-fenil) -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin- - il } -metanol , {l- [2 , 5-dimetil-7- (2,4, 6-tribromo-fenil ) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-4-il } -metanol , {l- [7- (4 -bromo-2 , 6 -dicloro-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -piperidin-4 - il } -metanol , {l- [7- (4-bromo-2 , 6-dicloro-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-4 -il } -metanol , { 1- [7- (2 , 6-dibromo-4-isopropil-fenil) -2,5, 6-trimetil- irrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 - il ) -metanol , { 1- [7- (2 , 6-dibromo-4 -isopropil -fenil ) -2 , 5-dimetil pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] -piperidin-4 - il } -metanol , {l- [7- (4-cloro-2, 6-dimetil-fenil ) -2,5, 6-trimetil-7H pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] -piperidin-4 -il } -metanol , {l - [7- (4-cloro-2, 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H- ' pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-4-il) -metanol, 2-{l- [7- (2, 6-dibromo-4-trifluorometil-fenil) -2,5,6 nimetil-7H-pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ] -piperidin-4-il etanol , 2-{l- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 -il } -etanol , 2- { 1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil- fenil ) -2 , 5-dimetil-7H pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-4 - il } -etanol , 2-{l- [2, 5, 6-trimetil-7- (2 , 4 , 6-tribromo-fenil) -7H lo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-4 - il } -etanol , 2- { 1- [2 , 5-dimetil-7- (2 , 4 , 6-tribromo-fenil) -7?-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -piperidin-4-il } -etanol , 3-{l- [2, 5, 6-trimetil -7- (2 , 4 , 6-trimetil -fenil) -7H pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-4-il } -propan- 3-{l - [2, 5-dimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4-il } -propan-l-ol , 3-{l- [7- (2, 6-dibromo-4-trifluorometil-feni) ] -2, 5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] piperidin- -il] -piperidin-4 -il } -propan-l-ol , 3- {l- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -piperidin-4 -il } -propan- 1 -ol , 3 - {l- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 - il } -propan- l-ol , 3-{l- [2, 5-dimetil-7- (2 , 4 , 6-tribromo-fenil) -7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin- - il] -piperidin- -il } -propan-l-ol , 3- {l- [7- (4 -bromo-2 , 6 -dicloro- fenil ) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il ] -piperidin- -il } -propan-l-ol , 3- {l- [7- (4 -bromo-2 , 6-dicloro-fenil) -2 , 5-dimetil pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 -il } -propan { 1- [7- (2 , 6-dibromo-4 -trifluorometil -fenil) -2,5,6-trimetil-7H-pirrolo [2, 3 -d] irimidin-4 -il] -3-metil-piperidin-3 -il } -metanol , {l - [7- (4 -bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil pirrólo [2,3 -d] pirimidin-4 -il] -3 -metil -piperidin-3 - il } metanol , {l- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il] -3 -metí1 -piperidin-3 -il } -metanol , 1- { 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il] -piperidin-4 -il] -etan- 1 , 2 -diol , {l- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,5, 6 -trimetil - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il ] -pirrolidin-2 - il } -metanol , {l- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5 -dimetil - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -pirrolidin-2 -il } -metanol , 2-{l- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -pirrolidin-3-il } -etanol , {l- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2, 5, 6-trimetil-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] -azepan-4-il } -metanol , { 1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil -fenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] - zepan-4 -il } -metanol , {l- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il] -piperidin-2 -il } -acetonitrilo, 1- [2,5, 6-trimetil-7- (2, 4, 6-trimetil-fenil) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-3-carbonitrilo, 1- [2 , 5-dimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4 - il] -piperidin- 3 -carbonitrilo, 1- [7- (2 , 4 -dibromo- 6-metilsulfanil- fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il] -piperidin-3-carbonitrilo, 1- [7- (2 , 6 -dibromo-4 -trifluorometil - fenil) -2,5,6-trimetil -7H-pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ] -piperidin-3 -carbonitrilo, 1- [7- (4 -bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidina-3 -carbonitrilo, 1- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil -fenil ) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-3 -carbonitrilo , 1- [7- (4 -isopropil-2 -metilsulfanil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-3 -carbonitrilo, 1- [7- (4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2, 3 -d] irimidin- -il] -piperidin-3 -carbonitrilo, 1- [7- (2 -bromo-4 -trifluorometil -fenil ) -2,5, 6-trimetil pirrólo [2 , 3 -d] irimidin- -il] -piperidin-3 -carbonitrilo, 1- [7- (4-bromo-2, 6-dietil- enil) -2, 5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-4-il] -piperidin-3-carbonitrilo, 1- [7- (4-bromo-2, 6-dietil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] -piperidin-3-carbonitrilo, {l - [7- (2 , 6-dibromo-4 -trifluorometil- fenil ) -2,5 trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin acetonitrilo , {l- [7- (4-bromo-2, 6 -dimetil - fenil ) -2, 5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin- 3 -il] -acetonitrilo, {l- [7- (4-bromo-2 , 6-diraetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4 -il] -piperidin-3 -il } -acetonatrilo, 3- {l- [7- (4-bromo-2, 6 -dimetil-fenil ) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -piperidin-3 -il } -propionitrilo, 3- {l- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] -piperidin-3 - il } -propionitrilo, 1- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2 , 5 , 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il] piperidin-4-carbonitrilo, 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il] piperidin-4-carbonitrilo, {l- [2 , 5, 6-trimetil-7- (2 , 4 , 6-trimetil-fenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4 - il] -piperidin-4 -il } -acetonitrilo, { 1- [7- (2 , 6-dibromo-4-trifluorometil-fenil) -2,5,6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-ilJ-piperidin-4-il } -acetonitrilo, {l- [7 - (4-bromo-2, 6 -dimet il - fenil ) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperídin-4 -il } -acetonitrilo, {1- [7- (4-bromo-2, 6 -dimet il - fenil ) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-4 - il } -acetonitrilo, {l- [7- (4 -bromo-2 , 6-dietil-fenil) -2 , 5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4 -il] -piperidin-4-il } -acetonitrilo, {l- [7- (4-bromo-2, 6-dietil-fenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] -piperidin-4 -il } -acetonitrilo, {l- [2,5, 6-trimetil-7- (2,4, 6-tribromo-fenil) -7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -piperidin-4 - il] -acetonitrilo , {1- [2 , 5-dimetil-7 - (2,4, 6 -tribromo- fenil ) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4-il } -acetonitrilo, {l- [7- (4 -bromo-2 , 6 -dicloro- fenil ) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 -il] -acetonitrilo, {l - [7- (4 -bromo-2 , 6 -dicloro- fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il] -piperidin-4 -il] -acetonitrilo, {l - [7- (2 , 6-dibromo-4-isopropil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-4-il } -acetonitrilo, {l - [7- (2 , 6-dibromo-4-isopropil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il] -piperidin-4-il] -acetonitrilo, {l- [7- (4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -piperidin-4-il } -acetonitrilo, {l- [7- (4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 - il } -acetonitrilo, {l- [7- (4-cloro-2 , 6-dimetil- fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2, 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 - il ) -acetonitrilo, {l- [7- (4-cloro-2 , 6 -dimetil - fenil ) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4-il] -acetonitrilo, 8- [7- (4 -bromo-2 , 6 -dimetil - fenil ) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il] -8-aza-biciclo [3.2.1] octan-3-carbonitrilo , 8- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4 -il] -8-aza-biciclo [3.2.1] octan-3 -carbonitrilo, 1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -pirrolidin-3 -carbonitrilo, 1- [7- (4 -bromo-2 , 6 -dimetil -fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -pirrolidin-3 -carbonitrilo , 1- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -azepan-4-carbonitrilo, 1- [7- (4-bromo-2 , 6 -dimetil-fenil ) -2 , 5-dimetil -7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 - il] -azepan-4 -carbonitrilo, 1- [7- (4 -bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4 - il] -3-hidroximetil-piperidin-3 carbonitrilo, {l- [7- (4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil) -2, 5-dimeti 7H-pirrólo [2 , 3-d] irimidin- - i1 ] -piperidin-4-il } -metanol , {l- [7- (2-bromo-4-isopropil-fenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -piperidin-4 - il } -metanol , {l - [7- (2, 4 -dibromo-fenil) -2 , 5-dimetil -7H-pirrolo [2,3 d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 -il } -metanol , {l- [7- (2 , 6-dibromo-4 -cloro-fenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -piperidin- -il } -metanol , 2-{l- [7- (2, 6-dibromo-4-cloro-fenil) -2 , 5-dimetil - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 - il } -etanol , 1- { 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-4 -il } -propan- 1 , 3 diol , {l- [7- (2 , 6-dibromo-4-cloro-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 - il } -acetonitrilo, {l- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2,5, 6 -trimetil - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -pirrolidin-3 - il } -acetonitrilo, {1- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil -fenil ) -2 , 5-dimetil-7H- rrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il] -pirrolidin-3 -il } -acetonitril {l- [2 , 5-dimetil-7- (2,4 , 6-tricloro-fenil) -7H-pirrolo [2,3 ] pirimidin-4-il] -piperidin-4 -il } -metanol , { 1- [7- (2 , 6-dicloro-4-trifluorometil - fenil) -2 , 5-dimetil-H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-4-il } -metanol , 3-{l- [7- (4-cloro-2, 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil irrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -piperidin-4-il } -propan- 1- 1- [7- (4-cloro-2, 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-4-carbonitrilo, { 1- [7- (2 , 6-dicloro-4 -trifluorometil-fenil ) -2 , 5-dimetil 7H-pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] -piperidin-4 -il } -acetonitrilo, 1- [7- (4-bromo-2, 6 -dimetil - fenil ) -2,5, 6-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4 -il] -azetidin-3-carbonitrilo, 1- {l- [7- (4 -bromo-2 , 6 -dimetil - fenil ) -2,5, 6 -trimetil - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 -il } -etanol , 1- { 1- [7- (4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil) -2 , 5-dimetil -pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ] -piperidin-4 - il } -etanol , 1- {l - [7- (4 -cloro-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5 , 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4-il] -piperidin-4 -il } -etanol , 1- {l - [7- (4 -cloro-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin- - il } -etanol , { 1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] -3 -metil-piperidin-4 -il } metanol , {l- [7- (4-bromo-2, 6 -dimetil - fenil ) -2, 5 -dimetil - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4-il] -3 -metil-piperidin-4-il } -metanol, {8 - [7- (4 -bromo-2 , 6 -dime il-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] - 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-metanol , {8- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-4-il] -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-metanol , {8- [7- (4-bromo-2, 6 -dimetil - fenil ) -2, 5, 6-trimetil-7H pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-4 - il] -8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-acetonitrilo, {8- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4-il] -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-acetonitrilo, 2- {l - [7 - (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,5 , 6 -trimetil - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 - il } -malononitrilo, 2-{l- [7- (4 -bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2 , 5 -dimetil - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -piperidin-4 - il } -malononitrilo, 2-{l- [1- (2,4-dicloro-fenil) -2 , 3 , 6-trimetil-il } pirrólo [2 , 3-b] piridin-4-il] -piperidin-3 -il } -etanol , 2-{l- [1- (4-bromo-2 , 6-diraetil-fenil) -3, 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-3 - il } -etanol , {1- [1- (2,4-dicloro-fenil) -2 , 3 , 6-trimetil - lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4-il } -metanol , {l - [1- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -metanol , 2- {l- [1- (2 , 4-dicloro-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -etanol , 2-{l- [1- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -3, 6-dimetil-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -etanol , 3-{l- [1- (2,4-dicloro-fenil) -2 , 3 , 6-trimetil-lH pirrólo [2 , 3 -b] piridin-4-il] -piperidin-4 -il } -propan 3- {l - [1- (4 -bromo-2 , 6-dimetil - fenil ) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo f2 , 3 -b] iridin-4 - il ] -piperidin-4 - il } -propan- l-ol , 1- [1- (2,4-dicloro-fenil) -2 , 3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il] -piperidin-3-carbonitrilo, 1- [1- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-3 -carbonitrilo, {l- [1- (2 , 4-dicloro-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2,3 b] piridin-4 - il] -piperidin-3 -il } -acetoni rilo, 1- [1- (2,4-dicloro-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3- b] iridin-4-il] -piperidin- -carbonitrilo. 1- [1- ( -bromo-2 , 6-dimetil-fenil ) -3 , 6-dimetil-lH- pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -carbonitrilo, b] piridin-4-il] -piperidin-4-il] -acetonitrilo, 2 - {l - [1- ( -bromo-2, 6 -dimetil - fenil ) -2,3, 6-trimetil-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] iperidin-3 -il } -etanol , {l - [1- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,3, 6-triinetil-lH pirrólo [2 , 3 -b] iridin- -il] piperidin-4 - il } -metanol , {l - [1- (4-cloro-2, 6-dimetil-fenil) -2,3, 6-trimetil-pirrolo [2, 3-b] iridin-4-il] -piperidin-4-il } -metanol , {l - [1- (4 -cloro-2, 6 -dimetil - fenil ) -3, 6 -dimetil - 1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4-il } -metanol , 2- {l - [1- (4 -bromo-2 , 6 -dimetil -fenil) -2,3, 6 -trime il -pirrólo [2 , 3 -b] iridin-4 -il] piperidin-4 - il ) -etanol , 2- { 1- [1- (4 -cloro-2 , 6-dimetil-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] piperidin-4 -il } -etanol , 2- {l- [1- (4 -cloro-2 , 6-dimetil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il] -piperidin-4 - il } -etanol , 3- {1- [1- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,3 , 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 - il } -propan- 1 -ol , 3- {l- [1- (4 -cloro-2 , 6-dimetil-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il] -piperidin-4-il } -propan-l-ol , 1- [1- (4-bromo-2 , 6-ditnetil-fenil) -2,3, 6-trimetil irrolo [2 , 3 -b] iridin-4 -il] -piperidin-3 -carbonitrilo 1- [1- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,3, 6 -trimetil - 1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -carbonitrilo, 1- [1- (4 -cloro-2 , 6-dimetil-fenil) -2,3, 6-trimetil -1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 - il] piperidin-4 -carbonitrilo, 1- [1- (4-cloro-2 , 6-dimetil -fenil) -3 , 6-dimetil-lH rrolo [2,3 -b] iridin-4 -il] piperidin-4 -carbonitrilo, {l- [1- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] piperidin- -il ) -acetonitrilo, {l- [1- (4-bromo-2, 6 -dimetil - fenil) -3, 6 -dimetil - 1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -acetonitrilo, {l- [1- (4-cloro-2, 6-dimetil-fenil) -3, 6-dimeti] -1H-pirrolo [2, 3 -b] iridin-4 -il] -piperidin-4-il) -acetonitrilo, {l- [1- (2 , 6-dibromo-4-isopropil-fenil) -2,3, 6-trimetil -1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 - il] -piperidin-4 -il } -metanol , {l- [1- (2 , 6-dibromo-4-isopropil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] piperidin-4- il } -metanol , {l- [2, 3 , 6-trimetil-l- (2,4, 6-tribromo-fenil ) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 - il] -piperidin-4-il } -metanol, {l- [3,6-dimetil-l- (2 , 4 , 6-tribromo-fenil ) - lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il] -piperidin-4 -il } -metanol , { 1- [1- (4 -bromo-2 , 6-dicloro-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il] piperidin-4-il } -metanol , {l- [1- (4-bromo-2, 6-dicloro-fenil) -3, 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 -il] piperidin-4-il } -metanol , {l- [2,3, 6-trimetil-l- (2,4, 6 -tricloro- fenil ) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4-il } -metanol , { 1- [3 , 6-dimetil-l- (2,4, 6-tricloro- fenil) -lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4 - il] -piperidin-4 -il } -metanol , {l- [1- (2, 6-dibromo-4 -cloro-fenil) -2,3, 6-trimetil rrolo [2 , 3 -b] iridin-4 - il] -piperidin-4 -il } -metanol , { 1 - [1- (2 , 6-dibromo-4 -cloro- fenil ) -3 , 6 -dimetil-lH pirrólo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -metanol , { 1- [1- (4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) -2,3, 6-trimetil pirrólo [2 , 3-b] piridin-4-il] -piperidin-4-il } -metanol , {l- [1- (4 -metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) -3, 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il] piperidin-4 - il } -metanol , {l - [1- (2-bromo-4-isopropil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -metanol , {l- [1- (4-isopropil-2-metilsulfañil -fenil) -3 , 6 -dimetil -IH-pirrolo [2,3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -metanol , {l- [1- (2 , 4-dibromo-fenil) -3 , 6 -dime il - IH-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il] -piperidin-4-il } -metanol, {l- [1- (2 -bromo-4-trifluorometil-fenil) -3 , 6-dimetil- rrolo [2, 3-b] iridin-4-il] -piperidin-4- il } -metanol , {l- [2,3, 6-trimetil-l- (2,4, 5-tribromo-fenil) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -metanol , { 1- [3 , 6-dimetil-l- (2,4, 5-tribromo-fenil) -lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4 - il] -piperidin-4 -il } -metanol , 2-{l- [1- (2, 6-dibromo-4-isopropil-fenil) -2,3, 6-trimetil lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il] -piperidin-4-il } -etanol , 2- {l- [1- (2, 6-dibrorao-4-isopropil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH pirrólo [2 , 3 -b] piridin-4 - il] -piperidin-4 - il } -etanol , 2- { 1- [2,3 , 6-trimetil-l- (2,4, 6 -tribromo-fenil) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 -il] -piperidin-4-il } -etanol , 2-{l- [3, 6-dimetil-l- (2,4, 6-tribromo-fenil) -1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-4 -il] -piperidin-4-il } -etanol , 2- {l- [1- ( -bromo-2 , 6 -dicloro- fenil ) -2,3, 6-trimetil-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 - il] -piperidin-4 - il } -etanol , 2- {l- [1- (4-bromo-2 , 6-dicloro-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 -il] -piperidin-4-il } -etanol , 2- {1- [2 , 3 , 6-trimetil-l- (2,4 , 6-tricloro-fenil) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -etanol , 2-{l- [3 , 6-dimetil-l- (2 , 4 , 6 -tricloro- fenil ) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il] -piperidin-4-il } -etanol , 2 - {l- [1- (2 , 6-dibromo-4-cloro- fenil) -2,3, 6-trimetil pirrólo [2, 3 -b] piridin-4 - il] piperidin-4 -il } -etanol, 2 - {l- [1- (2 , 6-dibromo-4-cloro-fenil) -3 , 6-dimetil-lH pirrólo [2 , 3-b] piridin-4 -il] iperidinil-il } -etanol , 2 - { 1- [1- (4-metoxi-2 , 6-diraetil-fenil) -2,3, 6-trimetil pirrólo [2,3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4-il } -etanol , 2 - {l - [1- (4-metoxi-2 , 6-dimetil - fenil ) - 3 , 6 -dimetil - 1H pirrólo [2 , 3-b] piridin-4 -il] piperidin-4 -il } -etanol , 2 - {l - [1- (2-bromo-4-isppropil-fenil) - 3 , 6 -dimetil -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il] -piperidin-4 - il } - etanol , 2 - {l - [1- (4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il] -piperidin-4 -il } -etanol , 2-{l- [1- (2,4-dibromo-fenil) -3, 6 -dimetil - lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4-il] -piperidin-4 -il } -etanol , 2 - {l - [2,3, 6-trimetil-l- (2,4, 5-tribromo-fenil) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il] -piperidin-4 - il } -etanol , 2- {l - [3 , 6-dimetil -1- (2,4, 5- ribromo-fenil ) -1H-pirrolo [2 ( 3-b] piridin-4-il] -piperidin-4 - il } -etanol 2 - { 1 - [5-bromo- 1- (4 -cloro-2 , 6-dime il - fenil ) -3 , 6 -dimeteil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] -piridin-4-il] -piperidin-4-il } -etanol , 3-{l- [1- (2,6-dibromo-4-isopropil-fenil) -2,3, 6-trimetil lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il] -piperidin-4-il } -propan-l-ol , 3-{l - [2,3,6-trimetil-l- (2,4, 6-tribromo- fenil ) -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 -il] piperidin-4 - il } -propan-l-ol , 3-{l- [3, 6-dimetil-l- (2 , 4 , 6-tribromo-fenil) -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 - il] -piperidin-4-il } -propan-l-ol , 3 - {l - [1- (4 -bromo-2 , 6-dic1oro-fenil) -2,3, 6 -trimetil -pirrólo [2, 3-b] piridin-4-il] -piperidin-4-il } -propan-l-ol, 3 - {l- [1- (4-bromo-2 , 6-dicloro-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il] -piperidin-4 -il } -propan-l-ol , 3- {l- [3 , 6-dimetil-l- (2,4, 6-tricloro-fenil) -1H pirrólo [2 , 3-b] piridin-4 - il] -piperidin-4-il } -propan 3 - {l - [1- (2 , 6-dibromo-4-cloro-fenil) -2,3, 6-trimetil-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 -il] piperidin-4 -il } -propan-l-ol , 3 - { 1- [1- (2 , 6-dibromo-4 -cloro- fenil) -3 , 6 -dimetil - 1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il] -piperidin-4 - il } -propan-1 -ol , 3 - {l - [1- (4-metoxi-2, 6-dimetil-fenil) -2,3, 6-trimetil- rrolo [2 , 3-b] piridin-4-il] -piperidin-4-il } -propan-l-ol , 3 - { 1 - [1 - (4 -metoxi-2 , 6-dimetil-fenil ) -3 , 6 -dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 - il } -propan- l-ol , 3 - { 1- [1- (4 -isopropil-2 -metilsulfanil - fenil) -3 , 6-dimetil -1H-pirrólo [2,3-b]piridin-4-il] -piperidin-4 - il } -propan-l-ol , 3-{l- [3 , 6-dimetil-l- (2 , 4 , 5-tribromo- fenil ) -1H pirrólo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 - il } -propan 1- {l - [1- (4 -bromo-2 , 6 -dimetil - fenil ) -2,3, 6 -trimetil - 1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4-il] -piperidin-4 - il } -etan- 1 , 2 -diol , 1- {l- [1- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 - il] -piperidin- -il } -etan-1, 2 -diol , 1- {l - [1- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,3, 6 -trimetil- pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il] -piperidin-4 - il } -propan- 1 , 3 -diol , 1-{1- [1- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -3, 6-dimetil - 1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 - il] -piperidin-4 - il } -propan- 1 , 3 -diol , 1- [1- (2 , 6 -dibromo-4 - isopropil -fenil ) -3 , 6-dimetil - 1H pi rólo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -carboni rilo, 1- [2 , 3 , 6-trimetil-l- (2,4, 6-tribromo-fenil) -1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 -il] piperidin-4-carbonitrilo, 1- [3, 6-dimetil-l- (2 , 4 ; 6-tribromo-fenil) - lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4-il] -piperidin-4-carbonitrilo, 1- [1- (4-bromo-2, 6-dicloro-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4-il] piperidin-4 -carbonitrilo, 1- [1- (4-bromo-2 , 6-dicloro-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il] -piperidin-4-carbonitrilo, 1- [2,3, 6-trimetil-l- (2,4, 6-tricloro-fenil) -1H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il] -piperidin-4 -carbonitrilo, 1- [3 , 6-dimetil-l- (2,4, 6-tricloro-fenil) -lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il] -piperidin-4 -carbonitrilo , 1- [1- (2 , 6-dibromo-4-cloro-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -carbonitrilo, 1- [1- (2 , 6-dibromo-4-cloro-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -carbonitrilo, 1- [1- (4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -carbonitrilo, 1- [1- (4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) -3, 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin- -il] -piperidin-4 -carbonitrilo, 1- [1- (2-bromo-4-isopropil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-4-il] -piperidin-4-carbonitrilo, 1- [1- (4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il] -piperidin-4 -carbonitrilo, 1- [1- (2 , 4-dibromo-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il] -piperidin-4-carbonitrilo, 1- [1- (2-bromo-4-trifluorometil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrólo [2 , 3-b] piridin-4-il] -piperidin-4 -carbonitrilo, 1- [2,3,6-trimetil-l- (2 , 4 , 5-tribromo-fenil) -1H-pirrolo [2 , 3-b] iridin-4-il] -piperidin-4 -carbonitrilo, 1- [3, 6-dimetil-l- (2 , 4 , 5-tribromo-fenil) -lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il] -piperidin-4 -carbonitrilo, {l- [1- (4-cloro-2, 6-dimetil-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -acetonitrilo , {l- [1- (2 , 6-dibromo-4-isopropil-fenil) -2,3, 6-trimetil rrolo [2 , 3-b] iridin-4 -il] -piperidin-4 - il } -acetonitrilo, {l- [1- (2 , 6-dibromo-4-isopropil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH pirrólo [2 , 3-b] iridin-4-il] -piperidin-4 - il } -acetonitrilo, {l- [2,3,6-trimetil-l- (2,4, 6-tribromo-fenil) -1H-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-il] -piperidin-4-il] -acetonitrilo, {l- [3 , 6-dimetil-l- (2 , 4 , 6-tribromo-fenil.) -lH-pirrolo [2,3 b] iridin-4-il] -piperidin-4-il} -acetonitrilo, { 1- [1- (4-bromo-2 , 6-dicloro- fenil ) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrólo [2 , 3 -b] piridin-4-il] -piperidin-4 - il } -acetonitrilo, { 1- [1- (4 -bromo-2 , S-dicloro-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 -il] -piperidin-4-il } -acetonitrilo, { 1- [2,3, 6-trimetil- (2,4, 6-tricloro-fenil) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 - il ] -piperidin-4 - il } -acetonitrilo, { 1- [3 , 6-dimetil-l- (2,4, 6-tricloro-fenil) -lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -acetonitrilo, {l- [1- (2 , 6-dibromo-4-cloro-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 -il] -piperidin-4-il] -acetonitrilo, {l- [1- (2 , 6-dibromo-4-cloro-fenil) -3, 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4-il] -piperidin-4 - il ) -acetonitrilo, {l- [1- (4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -acetoni rilo, {l- [1- (4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4 -il] -piperidin-4 - il } -acetonitrilo, {l- [1- (2-bromo-4-isopropil-fenil) -3, 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il] -piperidin-4 -il } -acetonitrilo, { 1- [1- (4 -isopropil-2 -metilsulfanil-fenil) -3 , 6-dimetil-??-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 -il] -piperidin-4-il } -acetonitrilo, {l- [1- (2 , 4-dibromo-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2, 3- ] iridin- -il] -piperidin-4 -il } -acetonitrilo, { 1- [1- (2-bromo-4-trifluorometil-fenil) -3 , 6-dimetil irrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -acetonitril {l- [3 , 6-dimetil-l- (2,4, 5-tribromo-fenil) -lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-4-il] -piperidin-4-il } -acetonitrilo, éster etílico de éster 1- [7 - (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil'.); 2 , 5-dimetil -7H-pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il] -piperidin-4 -ilmetílico de ácido carbónico, éster 1- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-4-ilmet£lico de ácido piridin-2-carboxílico, éster 1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil ) -2 , 5-dimetil -7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -piperidin-4-ilmet£lico del ácido metoxi -acético, éster 1- [1- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil ) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -ilmetílico del ácido metoxi -acético, éster bencílico de éster 1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il] -piperidin-4-ilmet£lico del ácido carbónico, éster 1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil - fenil ) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4-ilmetílico del ácido decanoico, éster 1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-4-ilmetílico del ácido 3 -dietilamino-propionico, y éster mono- { 1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil -fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4 - il] -piperidin-4 -ilmetílico} de ácido fosfórico.
El compuesto representado por la fórmula [1] puede prepararse, por ejemplo, mediante el procedimiento indicado en el siguiente esquema de reacción 1 - 4 [en el siguiente esquema de reacción, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n, X, Y y Ar son como se definieron con anterioridad; LG es cloro, bromo, yodo, grupo metansulfoniloxi , bencensulfoniloxi , .4-toluensulfoniloxi o trifluorometansulfoniloxi ; Zl y Z2 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, cloruro o bromuro; Ra y Rb son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquil C3-8-alquilo Ci-5; y Xa es -(CHR3)n-OH, -(CHR3)n-CN. o -C02- (alquilo C1-5) ] .
Esquema de reacción 1 Paso 1 : El compuesto (3) , un compuesto de la presente invención, puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (1) con el compuesto (2) en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base. Aquí, la base incluye, por ejemplo, aminas tales como trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina, piridina y similares; bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno-carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, hidruro de sodio y similares; alcoholatos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares; amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio y similares; y reactivos de Grignard tales como bromuro de metilmagnesio y similares. El solvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, etilenglicol y similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano , 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona , N, -dimetilacetamida y similares; acetonitrilo; dimetilsulfóxido ; piridina; agua; y mezclas de solventes seleccionados de estos solventes inertes .
El compuesto de la presente invención puede convertirse en una sal en un solvente inerte con un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o similares, con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido bencensulfónico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido etansulfónico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido galactárico, ácido naftalen-2 -sulfónico o similares, con una base inorgánica tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc, hidróxido de aluminio o similares o con una base orgánica tal como amoníaco, arginina, lisina, piperazina, colina, dietilamina, 4--fenilciclohexilamina , 2-aminoetanol , benzatina o similares. El solvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, etilenglicol y similares; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2--dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y similares; ésteres tales como acetato de etilo, formato de etilo y similares; cetonas tales como acetona, metiletilcetona y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, M, -dimetilacetamida y similares; acetonitrilo ; diclorometano ; cloroformo; dimetilsulfóxido; piridina; agua; y mezclas de solventes seleccionados de estos solventes inertes.
Paso 2 : El compuesto (4) puede convertirse en el compuesto (6) haciendo reaccionar el compuesto (4) con el compuesto (5) en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base. En la presente, la base incluye, por ejemplo, aminas tales como trietilamina, N, -diisopropiletilamina, piridina y similares; bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno-carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, hidruro de sodio y similares; alcoholatos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares; amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio y similares; y reactivos de Grignard tales como bromuro de metilmagnesio y similares. El solvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropí1ico, etilenglicol y similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2 -dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; amidas tales como N, -dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N, N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo; dimetilsulfóxido; piridina; agua; y mezclas de solventes seleccionados de estos solventes inertes.
Paso 3 : El compuesto (6) puede convertirse en el compuesto (7) haciendo reaccionar el compuesto (6) con malononitrilo en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base. En la presente, la base incluye, por ejemplo, aminas tales como trietilamina , ?,?-diisopropiletilamina, piridina y similares; bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno-carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares; alcoholatos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares; amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazanida de litio, hexametildisilazanida de sodio, hexametildisilazanida de potasio y similares,-alquil-litios tales como metil-litio, n-butil-litio, sec-butil-litio, ter-butil-litio y fenil-litio; y reactivos de Grignard tales como bromuro de metilmagnesio y similares. El solvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, etilenglicol y similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y similares; amidas tales como N, N-dimetilformamida , N-metilpirrolidona, N, N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo; dimetilsulfóxido; piridina; agua; y mezclas de solventes seleccionados de estos solventes inertes.
Paso 4 : El compuesto (7) puede convertirse en el compuesto (8) acilando el grupo amino en el compuesto (7) , seguido por la formación del anillo pirimidina. La acilación y la formación del anillo pirimidina puede realizarse en forma continua en un solo recipiente. La acilación puede lograrse, haciendo reaccionar el compuesto (7) con un agente de acilación en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base o un ácido. La siguiente formación del anillo pirimidina puede llevarse a cabo calentando el compuesto acilado en un solvente inerte en presencia o ausencia de un ácido. En la presente, el reactivo de acilación incluye, por ejemplo, acilos halogenados tales como acetilcloruro, acetilbromuro, propionilcloruro , propionilbromuro, butirilcloruro , ciclopropancarbonilcloruro, benzoilcloruro y similares; anhídridos de ácido tales como anhídrido acético, anhídrido propiónico, anhídrido butírico, anhídrido benzoico y similares. La base incluye, por ejemplo, aminas tales como trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, piridina y similares; bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno-carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato" de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares; alcoholatos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares; amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazanida de litio, hexametildisilazanida de sodio, hexametildisilazanida de potasio y similares; y reactivos de Grignard tales como bromuro de metilmagnesio y similares. El ácido incluye, por ejemplo, ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido bencensulfónico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido benzoico, ácido trifluorometansulfónico y similares; ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, ácido nítrico o similares. El solvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol , etanol, alcohol isopropílico, etilenglicol y similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2 -dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; amidas tales como ?,?-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N, N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo; dimetilsulfóxido; piridina; ácido acético; agua; y mezclas de solventes seleccionados de estos solventes inertes .
Paso 5 : El compuesto (8) puede convertirse en el compuesto (9) haciéndolo reaccionar (8) con un agente de halogenacion o un agente de sulfonación en presencia o ausencia de una base en un solvente inerte o sin solventes. En la presente, erl reactivo de halogenacion incluye, por ejemplo, cloruro de fosforilo, bromuro de fosforilo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, pentabromuro de fósforo, tribromuro de fósforo, cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, cloruro de oxalilo, bromuro de oxalilo y similares. El agente de sulfonación incluye, por ejemplo, cloruro de p-toluensulfonilo, cloruro de metansulfonilo , anhídrido p-toluensulfónico, anhídrido metansulfónico, anhídrido trifluorometansulfónico, N-fenilbis (trifluorometansulfonimida) y similares. La base incluye, por ejemplo, aminas tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina , piridina, N, N-dimetilanilina , N,N-dietilanilina y similares; bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno-carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, hidruro de sodio y similares; alcoholatos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares; amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio y similares; y reactivos de Grignard tales como bromuro de metilmagnesio y similares. El solvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales cómo metanol , etanol , alcohol isopropílico, etilenglicol y similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrof rano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y similares; amidas tales como N, -dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N, N-dimetilacetamida y similares; dic1orómetano; cloroformo; acetonitrilo; dimetilsulfóxido ; piridina; agua; y mezclas de solventes seleccionados de estos solventes inertes.
Paso 6 : El compuesto ( 9 ) puede convertirse en el compuesto ( 11 ) haciendo reaccionar el compuesto ( 9 ) con el compuesto ( 10 ) en el mismo método que el paso 1 .
Paso 7: El compuesto ( 11 ) puede convertirse en el compuesto ( 12 ) reduciendo el compuesto ( 11 ) con un agente de reducción convencional en un solvente inerte. O bien, de ser necesario, un tratamiento con un ácido en presencia o ausencia de un solvente inerte después de la reducción puede proporcionar el compuesto ( 12 ) . Cuando Xa es -C02 - (alquilo Ci- 5 ) , el grupo éster puede convertirse en un grupo hidroximetilo al mismo tiempo. En la presente, el agente de reducción incluye, por ejemplo, borhidruro de litio, borhidruro de sodio, borhidruro de calcio, trietilborhidruro de litio, tri-sec-butilborhidruro de litio, tri-sec-butilborhidruro de potasio, borhidruro de cinc, borano, trimetoxiborhidruro de litio, triacetoxiborhidruro de litio, borhidruro de tetrametilamonio, hidruro de litio y aluminio, hidruro de sodio y aluminio, hidruro de sodio y bis ( 2 -metoxietoxi) aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, triclorosilano y similares. La reducción puede también llevarse a cabo por hidrogenación, usando un catalizador, incluyendo paladio, dióxido de platino, níquel Raney o similares. El ácido incluye, por ejemplo, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido bencensulfónico, ácido metansulfónico , ácido p-toluensulfónico, ácido benzoico y similares; ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico , ácido nítrico o similares. El solvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico , etilenglicol y similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y similares; amidas tales como N, N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, ?,?-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo ; dimetilsulfóxido ; piridina; agua y mezclas de solventes seleccionados de estos solventes inertes.
Paso 8 El compuesto (7) puede convertirse en el compuesto ( haciendo reaccionar el compuesto (7) con cetonas tales c acetona y similares; viniléteres tales como isopropenilmetiléter y similares en un solvente inerte en presencia o ausencia de un ácido, y la siguiente conversión a partir del compuesto (13) en el compuesto (14) puede llevarse a cabo en presencia de una base en un solvente inerte. En la presente, el ácido incluye, por ejemplo, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido bencensulfónico, ácido metansulfónico, ácido p--toluensulfónico, ácido benzoico y similares. La base incluye, por ejemplo, aminas tales como trietilamina, ?,,?-diisopropiletilamina, piridina, 1 , 8 -diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno y similares; bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno-carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, hidruro de sodio y similares; alcoholatos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares; amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazanida de litio, hexametildisilazanida de sodio, hexametildisilazanida de potasio y similares; alquil-litios tales como n-butil-litio, sec-butil-litio, ter-butil-litio, metil-litio y similares; y reactivos de Grignard tales como bromuro de metilmagnesio y similares. El solvente inerte incluye, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2 -dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y similares; amidas tales como N, M-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N, N-dimetilacetamida y similares; acetonitrilo; dimetilsulfóxido; piridina; y mezclas de solventes seleccionados de estos solventes inertes.
Paso 9 : El compuesto (14) puede convertirse en el compuesto (15) de la misma manera que en el paso 7.
Paso 10 El compuesto (15) puede convertirse en el compuesto (16) por medio del correspondiente compuesto de diazonio. La conversión en el compuesto de diazonio puede llevarse a cabo usando, por ejemplo, nitrito de sodio, nitrito de potasio, butilnitrito, ter-butilnitrito, isobutilnitrito o similares en presencia o ausencia de un ácido en un solvente inerte. El ácido incluye, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico o similares. El solvente inerte incluye, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N, -dimetilacetamida y similares; acetonitrilo; dimetilsulfóxido; piridina; agua; y mezclas de solventes seleccionados de estos solventes inertes .
Paso 11 El compuesto (16) puede convertirse en el compuesto (17) de la misma manera que en el paso 5.
Paso 12 Cuando LG es cloruro, bromuro o yoduro, el compuesto (17) puede obtenerse a partir del compuesto (15) directamente por formación del compuesto de diazonio en presencia de una o varias sales metálicas en un solvente inerte. La formación del compuesto de diazonio puede llevarse a cabo de la misma manera que en el paso 10. Las sales metálicas incluyen, por ejemplo, yoduro de potasio, bromuro de potasio, yoduro de sodio, bromuro de sodio, cloruro de sodio, cloruro de cobre (I) , cloruro de cobre (II) , bromuro de cobre (I) , bromuro de cobre (II), yoduro de cobre (I) y similares. El solvente inerte incluye, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano , 1,4-dioxano, 1 , 2 -dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y similares; amidas tales como N, N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N, -dimetilacetamida y similares; acetonitrilo; dimetilsul fóxido ; piridina; agua; y mezclas de solventes seleccionados de estos solventes inertes.
Paso 13 El compuesto (17) puede convertirse en el compuesto (18) de la misma manera que en el paso 1.
Paso 14 Cuando Xa es -C02- (alquilo Ci-5) , el grupo éster puede convertirse en el grupo hidroximetilo de la misma manera que en el paso 7.
Esquema de reacción 4 (20) (21) Paso 15 El compuesto (20) puede convertirse en el compuesto (21) por acoplamiento del compuesto (20) con el correspondiente ácido carboxílico, usando un agente de acoplamiento convencional en presencia o ausencia de un aditivo o una base en un solvente inerte o un acoplamiento del compuesto (20) con el correspondiente acilhaluro en presencia o ausencia de una base en un solvente inerte. Cuando R9 tiene grupos de protección de un grupo amino, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo carboxi , un grupo guanidina o un grupo ácido fosfórico, estos grupos de protección pueden eliminarse por métodos convencionales para desprotección (ref. Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" ; iley-Interscience) después del acoplamiento anterior. En la presente, el reactivo de acoplamiento incluye, por ejemplo, ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDC) , 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) , difenilfosforilazida (DPPA) , dietilcianofosfato y similares. El aditivo incluye, por ejemplo, 1-hidroxibenzotiazol (HOBt) , N-hidroxisuccinimida, 4 -dimetilaminopiridina y similares. La base incluye aminas tales como trietilamina, N, -diisopropiletilamina, piridina, 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno y similares; bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno-carbonato de sodio, hidrógeno-carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario, hidruro de sodio y similares; alcoholatos metálicos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y similares; amidas metálicas tales como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazanida de litio, hexametildisilazanida de sodio, hexametildisilazanida de potasio y similares; alquil -litios tales como n-butil-litio, sec-butil-litio, ter-butil-litio, metil-litio y similares; y reactivos de Grignard tales como bromuro de metilmagnesio y similares. El solvente inerte incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol , etanol, alcohol isopropilico, etilenglicol y similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares; hidrocarburos tales como benceno, tolueno y similares; amidas tales como N, -dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N, -dimetilacetamida y similares; acetonitrilo; dimetilsulfóxido; piridina; cloroformo; diclorometano; agua, y mezclas de solventes seleccionados de estos solventes inertes.
El compuesto de la presente invención es útil como un agente terapéutico o profiláctico para enfermedades en las cuales se considera que participa el CRF. Para tal finalidad, el compuesto de la presente invención puede formularse en comprimidos, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones, emulsiones, suspensiones, inyecciones y similares por medio de una técnica de preparación convencional, adicionando rellenos, aglutinantes, desintegrantes, agentes para ajustar el pH, solventes, etc. convencionales.
El compuesto de la presente invención puede administrarse a un paciente adulto en una dosis de 0,1 a 500 mg por día en una porción o en varias porciones, por vía oral o parenteral . La dosis puede aumentarse o reducirse apropiadamente según el tipo de enfermedad y la edad, el peso corporal y el síntoma del paciente.
Formas .de realización de la invención La presente invención se explica en concreto con referencia a los siguientes ejemplos y ejemplos de ensayo, pero no está limitada a ellos.
Ejemplo 1 Síntesis de clorhidrato de 2 - { 1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetilfenil) -2 , 5-dimetil -7H-pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] piperidin-4-il}etanol (compuesto 1-074) (1) Una mezcla de 7- (4-bromo-2 , 6-dimetilfenil) -4-cloro-2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidina (6,0 g) , 4-(2-hidroxietil ) piperidina (3,2 g) , N, -diisopropiletilamina (32 g) en etanol (15 mi,) se calentó a reflujo durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en una solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio, y luego se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: ako Gel (C200) , eluyente: hexano / acetato de etilo = 2 : 1) para obtener 2-{ 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , -d] pirimidin-4-il] -piperidin-4-il) -etanol como una sustancia sólida de color blanco (6,41 g) . (2) A una suspensión de 2- { 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4-il) -etanol (6,41 g) en etanol (51 mi) se agregó HC1 4 M en acetato de etilo (4,2 mi) bajo enfriamiento con hielo. Tras eliminar el solvente, se adicionó acetato de etilo (26 mi) al residuo. La mezcla se agitó durante toda la noche para obtener un cristal de color blanco. El cristal se recogió por filtración para dar el compuesto del título (6,1 g) · Punto de fusión 187-189° C.
La Tabla 1 y la Tabla 2 enumeran el compuesto obtenido en el Ejemplo 1 y los compuestos obtenidos por medio de un procedimiento similar al del Ejemplo 1.
Ejemplo 2 Síntesis de 1- [7- (2-bromo-4-trifluorometilfenil) -2 , 5 , 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] piperidin-3 -carbonitrilo ópticamente activo (compuesto 1-134, 1-135, 1-136 y 1-137) Una mezcla de 7- (2-bromo-4-trifluorometilfenil) -4-cloro-2 , 5, 6 -trimetil - 7H-pirrolo [2 , -d] irimidina (400 mg) , piperidin-3 -carbonitrilo (290 mg) , N,N- diisopropiletilamina (309 mg) en etanol (2 mi) se calentó a reflujo durante 6 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente : hexano / acetato de etilo = 5 : 1) para obtener dos diastereoisómeros (diastereoisómero polar bajo: 62 mg y diastereoisómero polar alto: 36 mg) de 1- [7- (2-bromo-4-trifluorometilfenil) -2 , 5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] piperidin-3 -carbonitrilo .
Diastereoisómero polar bajo: Valor Rf 0,64 (solvente en desarrollo: hexano / acetato de etilo = 1:1, placa TLC Silica gel 60 F254 (Merck)) ¾ NMR (300 MHz) d 1,68-1,83 (1 H, m) , 1,85-2,07 (3 H, m) , 2,08 (3 H, s) , 2,40 (3H, s) , 2,51 (3 H, s) , 3,04-3,16 (1 H, m) , 3,26-3,62 (3 H, m) , 3,81-3,95 (1 H, m) , 7,43 (1 H, d, J = 8,2 Hz) , 7,74 (1 H, d, J = 8,2 Hz) , 8,02 (1 H, s) Diastereoisómero polar alto: Valor Rf 0,56 (solvente en desarrollo: hexano / acetato de etilo = 1:1, placa TLC Silica gel 60 F254 (Merck) ) ¾ NMR (300MHz) d 1,65-1,83 (1 H, m) , 1,82-2,16 (6H, m) , 2,40 (3H, s) , 2,51 (3H, s) , 3,04-3,17 (1 H, m) , 3,28-3,63 (3H, m) , 3,85-3,98 (1H, m) , 7,47 (1H, d, J=8,6 Hz) , 7,74 (1H, d, J-8, 6 Hz) , 8, 02 (1H, s) El diastereoisómero polar bajo se resolvió ópticamente pro cromatografía líquida de alto rendimiento para dar cada enantiómero .
Compuesto 1-134: 1H N R (300 MHz) d 1,68-1,83 (1 H, m) , 1,85-2,07 (3 H, m) , 2,08 (3 H, s) , 2,40 (3H, s) , 2,51 (3 H, s) , 3,04-3,16 (1 H, m) , 3,26-3,62 (3 H, m) , 3,81-3,95 (1 H, m) , 7,43 (1 H, d, J = 8,2 Hz) , 7,74 (1 H, d, J = 8,2 Hz) , 8,02 (1 H, s) Tiempo de retención HPLC : 20,0 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD) , 2,0 cm I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano - IPA = 4:1, índice de flujo: 5,0 mi / min.) Compuesto 1-135: XH NMR (300 MHz) d 1,68-1,83 (1 H, m) , 1,85-2,07 (3 H, m) , 2,08 (3 H, s) , 2,40 (3H, s) , 2,51 (3 H, s) , 3,04-3,16 (1 H, m) , 3,26-3,62 (3 H, ra), 3,81-3,95 (1 H, m) , 7,43 (1 H, d,l= 8,2 Hz) , 7,74 (1 H, d, 1= 82 Hz) , 8,02 (1 H, s) Tiempo de retención HPLC: 23,0 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD) , 2,0 cm I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano - IPA = 4:1, índice de flujo: 5,0 mi / min.).
El diastereoisómero polar alto también se resolvió ópticamente por cromatografía líquida de alto rendimiento para dar cada enantiómero.
Compuesto 1-136: XH NMR (300MHz) d 1,65-1,83 (1 H, m) , 1,82-2,16 (6H, m) , 2,40 (3H, s) , 2,51 (3H, s) , 3,04-3,17 (1H, m) , 3,28-3,63 (3H, m) , 3,85-3,98 (1H, m) , 7,47 (1H, d, J=8,6 Hz) , 7,74 (1 H, d, J = 8, 6 Hz) , 8, 02 (1 H, s) Tiempo de retención HPLC: 21,4 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 2,0 cm I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano - IPA = 4:1, índice de flujo: 5,0 mi / min.) Compuesto 1-137: ¾ NMR (300MHz) d 1,65-1,83 (1 H, m) , 1,82-2,16 (6H, m) , 2,40 (3H, s) , 2,51 (3H, s) , 3,04-3,17 (1H, m) , 328-3,63 (3H, m) , 3,85-3,98 (1H, m) , 7,47 (1H, d, J=8,6 Hz) , 7,74 (1 H, d, J = 8, 6 Hz) , 8, 02 (1 H, s) Tiempo de retención HPLC: 32,8 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD) , 2,0 cm I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano - IPA = 4:1, índice de flujo: 5,0 mi / min.) La Tabla 1 enumera los compuestos obtenidos en el Ej emplo 2.
Ejemplo 3 Síntesis de clorhidrato de { 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetilfenil) -2 , 5-dimetil - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] piperidin-4 -il}metanol (1-054) (1) A una solución de 4-bromo-2 , 6-dimetilanilina (100,0 g) en tetrahidrofurano (400 mi) se agregó trietilamina (60,7 g) y bromuro de 2 -bromopropionilo (129,5 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se enfrió en un baño de enfriamiento con hielo. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y éter dietílico, y se secó para dar 2-bromo-N- (4-bromo-2 ,, 6-dimetilfenil ) propionamida (151,2 g) . (2) A una suspensión de NaH (17,2 g) en tetrahidrofurano (500 mi) se agregó una solución de malononitrilo (28,4 g) en tetrahidrofurano (100 mi) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó 2 -bromo-N- (4 -bromo-2 , 6-dimetilfenil ) propionamida (120 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó una solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar una sustancia sólida. La sustancia sólida se lavó con una mezcla de éter diisopropílico y acetato de etilo y se filtró, se secó para dar 2-amino-7- (4-bromo-2 , 6-dimetilfenil ) -4-metil-5-oxo- , 5-dihidro-lH-pirrol-3-carbonitrilo (110,1 g) .
Punto de fusión 175-177° C (3) A una suspensión de 2-amino-l- (4-bromo-2 , 6-dimetilfenil) -4 -metil -5 -oxo-1, 5-dihidro-lH-pirrol-3-carbonitrilo (100 g) en ácido acético (100 mi) se agregó anhídrido acético (38,3 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente se concentró a presión reducida, y se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo y éter diisopropílico para dar 7- (4-bromo-2 , 6-dimetilfenil) -4-hidroxi-2 , 5-dimetil-5 , 7-dihidropirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-6-ona (56,6 g) .
Punto de fusión: 271-273° C (4) A una suspensión de 7- (4-bromo-2 , 6-dimetilfenil) -4-hidroxi-2, 5-dimetil-5 , 7-dihidropirrolo [2, 3 -d] pirimidin-6 -ona (10,0 g) en cloruro de fosforilo (25,7 mi) se agregó N,N-dimetilanilina (2,6 mi) y la mezcla se calentó a 120° C durante 6 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar una sustancia sólida. La sustancia sólida se lavó con éter diisopropílico para obtener 7- (4-bromo-2, 6-dimetilfenil ) -4-cloro-2, 5-dimetil-5, 7-dihidropirrolo [2 , 3-d] pirimidin-6-ona (8,0 g) Punto de fusión 148-150° C (5) Una suspensión de 7- (4 -bromo-2 , 6-dimetilfenil) -4 -cloro-2 , 5-dimetil-5, 7-dihidropirrolo [2 , 3-d] pirimidin- 6 -ona (7,5 g) , isonipecotato de etilo (4,7 g) , N,N-diisopropiletilamina (3,8 g) en etanol (35 mi) se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente para obtener una sustancia sólida. La sustancia sólida se recogió por filtración y se lavó con etanol frío para dar éster etílico del ácido 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetilfenil ) -2 , 5-dimetil-6 -oxo- 6 , 7-dihidro-5H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] piperidin-4-carboxílico (7,7 g) .
Punto de fusión 159-161°C (6) A una solución de borhidruro de litio (2,61 g) en tetrahidrofurano (60 mi) se agregó gota a gota una solución de éster etílico del ácido 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetilfenil) -2 , 5-dimetil-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4 -il] piperidin-4 -carboxílico (6,0 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (60 mi) y metanol (3 mi) durante 10 minutos bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Tras enfriar con baño de hielo, se adicionó una solución acuosa de HCl 6 M (30 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se alcalinizó (pH = 9) con solución acuosa de NaOH 6 M, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente: hexano/acetato de etilo = 1 : 1) para dar {l-[7-(4-bromo-2 , 6-dimetilfenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol (4,6 g) . (7) A una suspensión de { 1 - [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetilfenil) -2 , 5-dimetil - 7H-pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] piperidin-4-il}metanol (0,71 g) en agua (7 mi) se agregó una solución acuosa concentrada de HC1 (0,15 mi) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, se enfrió nuevamente con baño de hielo y se agitó durante 15 minutos en un baño de enfriamiento con hielo. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (0,73 g) .
Ejemplo 4 Síntesis de clorhidrato de { 1- [1- (4 -cloro-2 , 6-dimetilfenil) -3 , 6-dimetil -1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin-4 - il ] piperidin-4-il}metanol (2-019) (1) A una solución de 2-amino-l- (4-cloro-2 , 6-dimetilfenil) -4-metil-5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-carbonitrilo (44,1 g) , que se obtuvo en el mismo método que el Ejemplo 3, en tetrahidrofurano (220 mi) se agregó isopropenilmetileter (46,2 g) y ácido p-toluensulfónico (608 mg) . La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Tras eliminar el solvente a presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (500 mi) y se enfrió en un baño de NaCl helado. Gota a gota se adicionó diisopropilamida de litio en solución de tetrahidrofurano (generada a partir:: de n-butil-litio 2,64 M en hexano (127 mi), diisopropilamina (40,5 g) y tetrahidrofurano (300 mi)) durante 30 minutos, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de NHC1 y se separó. La capa acuosa se extrajo con CHC13. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente: hexano / acetato de etilo = 1 : 1) para dar 4-amino-1- (4-cloro-2, 6- dimetilfenil) -3, 6-dimetil-l, 3-dihidropirrolo [2 , 3-b] piridin-2 -ona (35,8 g) como una sustancia amorfa.
MS (ES, pos.): 316 (M + 1)+, 318 (M + 3)+, 338 (M + Na) +, 340 (M + Na+2)+ (2) A una suspensión de borhidruro de litio (11,6 g) en tetrahidrofurano (50 mi) se agregó una solución de 4-amino-l-(4 -cloro-2 , 6-dimetilfenil ) -3 , 6-dimetil-l , 3 -dihidropirrolo [2 , 3-b] iridin-2 -ona (33,7 g) en tetrahidrofurano (100 mi) . La mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora. Tras enfriar con baño de hielo, se agregó lentamente una solución acuosa de HC1 6 M. La solución se alcalinizó (pH = 9) con solución acuosa de NaOH 4 M, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: ako Gel (C200) , eluyente : hexano/acetato de etilo = 3 : 1) para dar 1- (4 -cloro-2 , 6-dimetilfenil) -3 , 6-dimetil -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-ilamina (17,9 g) como una sustancia sólida.
Punto de fusión 190-192° C (3) Bajo enfriamiento con hielo, se agregó gota a gota a una suspensión de 1- (4-cloro-2 , 6-dimetilfenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -ilamina (17,9 g) en una mezcla de 1,4-dioxano (45 mi) y agua (45 mi) una mezcla de H2S04 (17,8 mi) y agua (90 mi) y luego una solución de NaN02 (6,2 g) en agua (62 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, y se calentó a 100° C durante 1,5 horas. Tras enfriar en un baño de hielo, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada acuosa helada de NaHC03 y se extrajo con CHC13. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar una sustancia sólida. La sustancia sólida se lavó con una mezcla de acetato de etilo y éter diisopropílico (1 : 5) para dar 1- (4-cloro-2, 6-dimetilfenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-ol (14,4 g) .
Punto de fusión 260° C (descomp.) (4) A una mezcla de 1- (4-cloro-2 , 6-dimetilfenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-4-ol (14,4 g) y trietilamina (9,7 g) en CHC13 (100 mi) se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (9,7 mi) en un baño de hielo. Tras agitar durante 10 minutos, se agregó agua y se extrajo con CHC13. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera en forma sucesiva, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar l-(4-cloro-2 , 6-dimetilfenil) -3 , 6 -dimetil - 1H- pirrolo[2,3-b] piridin-4 -iléster de ácido trifluorometansulfónico bruto (20,7 g) .
Una mezcla del 1- (4-cloro-2 , 6-dimetilfenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - iléster del ácido trifluorometansulfónico bruto (20,5 g) , isonipeconato de etilo (74,4 g) y N, -diisopropiletilamina (12,2 g) se calentó a 150-170° C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice = Wako Gel (C200) , eluyente: hexano/acetato de etilo = 5 : 1) para dar éster etílico del ácido 1- [1- (4-cloro-2 , Sdimetilfenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2,3 -b] piridin-4 -il] piperidin-4 -carboxílico (16,6 g) como una sustancia sólida de color amarillo pálido.
Punto de fusión 140-142° C (5) A una suspensión de borhidruro de litio (4,11 g) en tetrahidrofurano (50 mi) se agregó una solución de éster etílico del ácido 1- [1- (4-cloro-2 , 6-dimetilfenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] piperidin-4-carboxílico (16,6 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (80 mi) y metanol (7,7 mi) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Tras enfriar con un baño de hielo, se agregó agua y la mezcla se vertió lentamente en una solución acuosa de HC1 3 . La solución se alcalinizó (pH = 8) con solución acuosa de NaOH 4 para dar una sustancia sólida. La sustancia sólida se recogió por filtración y se lavó con agua y éter dietílico. La sustancia sólida se recristalizó en una mezcla de etanol y acetato de etilo para dar { 1 - [7- (4 -cloro-2 , 6-dimetilfenil) -3 , 6 -dimetil -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 -il] piperidin-4 - il }metanol (9,1 g) . (6) En el mismo método que el Ejemplo 1- (2) , se obtuvo el compuesto del título (8,0 g) a partir de {l- [1- (4-clor.o-2 , 6-dimetilfenil) -3 , 6-dimetil-1H-pirrólo [2 , 3-b] iridin-4 -il] piperidin-4 -il }metanol (9,1 g) .
Ejemplo 5 Síntesis de éster etílico de éster 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2, 3 -d] irimidin-4 - il] -piperidin-4-ilmetílico de ácido carbónico (3-001) Se agitó { 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetilfenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 ; 3-d] pirimidin-4-il }piperidin-4-illmetanol (1,15 g) sintetizado de una manera similar que en el Ejemplo 1 en tetrahidrofurano (25 mi) , luego se agregó NaH (60 % en parafina, 0,10 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Tras enfriar hasta 0o C, se adicionó cloroformato de etilo (0,28 g) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se dejó llegar hasta temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se purificó sobre un filtro de vidrio de gel de sílice (eluyente: CH2C12 / CH3CN = 9'S- : 5 luego 90 : 10) para dar el producto del titulo (366 mg) .
La Tabla 3 enumera el compuesto obtenida en el Ejemplo 5 y los compuestos obtenidos por medio de un procedimiento similar al del Ejemplo 5.
Ejemplo 6 Síntesis de éster 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il] -piperidin-4-ilmetílico del ácido decanoico (3-009) Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó {l-[7-(4-bromo-2 , 6-dimetilfenil ) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il] piperidin-4-il Jmetanol (1,15 g) sintetizado de una manera similar a la del Ejemplo 1 en tetrahidrofurano (25 mi), luego se agregó NaH (60 % en parafina, 0,10 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche, dando la mezcla (I) . Se agitó ácido decanoico (0,45 g)" en tetrahidrofurano (25 mi), luego se agregó 1,1'-carbonildiimidazol (0,42 g) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, dando la mezcla (II) . La mezcla (II) se agregó gota a gota a la mezcla (I) a 0 - 5o C y se dejó que la mezcla de reacción resultante llegara a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se purificó sobre un filtro de vidrio de gel de sílice (eluyente: CH2C12 / CH3CN= 100 : 0, 95 : 5 luego 90 : 10) para dar el producto del título (888 mg) .
La Tabla 3 enumera el compuesto obtenido en el Ejemplo 6 y los compuestos obtenidos por un procedimiento similar al del Ejemplo 6.
Ejemplo 7 Síntesis de éster 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 -ilmetílico del ácido eicosa-5 , 8 , 11 , 14 -tetraenoico (3-020) Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agrego a una solución de 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetilfenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2, 3 -d] pirimidin-4 -il }piperidin-4- il }metanol (606 mg) en CH2C12 (20 mi) ácido araquidónico (500 mg) , 4-dimetilaminopiridina (33 mg) y ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (565 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice: Wako Gel (C200) , eluyente : hexano / acetato de etilo = 7 : 1) para dar el compuesto del título (990 mg) como un aceite.
La Tabla 3 enumera el compuesto obtenido en el Ejemplo 7 y los compuestos obtenidos por medio de ' un procedimiento similar al del Ejemplo 7.
Ejemplo 8 Síntesis de éster 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 -ilmetílico del ácido (S) -2 -ter-butoxiembonilamino-3 - (1H-indol-3-il) -propiónico (3-014) y éster 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dime il -7H-pirrólo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -piperidin-4-ilmetílico del ácido (S) -2-amino-3- (lH-indol-3-il) -propiónico (3-016) (1) Una solución de N- (ter-butoxicarbonil) -L-triptófano (510 mg) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (330 mg) en acetonitrilo (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo se redisolvió en tolueno (5 mi). En forma secuencial, se agregaron {l-[7-(4-bromo-2 , 6-dimetilfenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol (594 mg) y 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (40 µ?) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Tras evaporar el solvente, el residuo se extrajo con acetato de etilo y solución diluida de NaHC03. Después de la elaboración usual, el residuo del extracto se purificó sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 95 : 5) para dar el producto del título 3-014 (578 mg) . (2) A una solución de 3-014 (1,16 g) en CH2C12 (200 mi) se agregó una solución 6 M de HC1 en isopropanol (2,7 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Tras evaporar, el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (BDS RP18, 8 µp? de tamaño de partícula, 200 g, columna ID 5 cm, eluyente: (0,5 % H4Ac/CH3CN: 9 : 1 (v/v) ) / CH3CN gradiente 85/15 a 1/9) . Después de evaporar parcialmente las fracciones acuosas, sé formó un precipitado fino de compuesto puro y se recuperó, dando como resultado el compuesto del título 3-016 (139 mg) . El filtrado acuoso se extrajo con CH2C12 y el extracto orgánico se lavó con amoníaco diluido. Después de la elaboración usual del extracto orgánico, se recuperó algo más de producto 3-016 (304 mg) .
Ejemplo 9 Síntesis de éster dietílico de éster 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil -fenil ) -2 , 5-dimetil -7H-pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4-ilmet£lico del ácido fosfórico (3-017) Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó a una solución de {l- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetilfenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] piperidin-4-il }metanol (0,50 g) y 4-dimetilaminopiridina (0,55 g) en CH2C12 (50 mi) a 0o C dietilclorofosfato (0,38 g) gota a gota y la reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con CH2C12. Después de la elaboración usual, se purificó el residuosobre un filtro de vidrio con gel de sílice (eluyente: CH202 / MeOH = 98 : 2) , dando como resultado el producto 3-017 (031 g) .
Ejemplo 10 Síntesis de éster mono- { 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4-ilmetílico} del ácido fosfórico (3-018) Se disolvió éster de { 1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetilfenil ) - 2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] piperidin-4-il ) metildifenoxifosfato (1,8 g) , que se había producido de una manera similar a la del Ejemplo 9, en NaOH al 50 % (1 mi) y dioxano (50 mi) y se agitó a 60° C durante varias horas hasta completar la hidrólisis. La solución se trató con agua (25 mi) , se acidificó con HCl hasta lograr un pH = 2 y se extrajo cinco veces con porciones de CH2C12, usando NaCl para mejorar la separación de fases. Después de la elaboración usual, se purificó el residuo sobre un filtro de vidrio con gel de sílice (eluyente: CH2C12 / MeOH = 9 : 1 respecto de MeOH puro), dando como resultado el producto del título 3-018 (0,38 g) .
Tabla l *1 punto de fusión (°C) Comp. Ej. fTV solvente para N° Ar N° cristalización) 142-144 hexano) (hexano) amorfo 146-148*2 (EtOAc/EtOH) 1-005 CH3 CH, H —0>-&¦ amorfo HO¬ 1-006 CH, CH, CH3 144"146 (hexano) 1-007 CH3 C¾ H 121-122 (hexano) 1-008 141-143*2 (EtOAc/EtOH) 1-009 134-136 11 (EtOAc/EtOH) 1-010 157-159*2 (EtOAc/EtOH) 1-011 amorfo 1-012 C¾ CH, H amorfo 1-029 amorfo 1-030 amorfo 1-031 p- C¾ C¾ H amorfo -044 CHj CH3 CH3 amorfo -045 CH, CH3 H -055 CH, -(CH).- 177-179 HO X — (H¾) -060 Cft CH3 H 176-178'2 (EtOAc) 1-061 CH3 164-166 ' (EtOAc) 1-062 H ?2 170-172 (EtOAc) -076 CH3 CH} H 188- 190*2 (PE) H;CH; -077 CH3 C¾ CHj 179-181*2 HO j-C- (EtOAc/EtOH) -085 CH3 CH3 I68-170*2 (EtOAc) tOH) -090 CH3 CH3 CH3 189-19 2 ""J * (THF/EtOAc) ) -124 C¾ CH3 H 9I-93*2 NC (EtOH/EtOAc) amorfo amorfo amorfo -130 1 ?"~ C¾ CH3 CH3 -¾-BT amorfo -131 1 ?- CHj CH3 H HP BT a"101*0 -132 1 N— CHj CH3 CH3 amorfo'3 — v. HiCS -133 1 _V- CHj CH3 H _^= ¿g¾ amorfo -134 2 ?- CH3 CH3 CH3 .^-CF amorfo*4 -135 2 - C¾ . CH3 CH3 ^^, amorfo*4 -136 2 " C CHH33 C CHH33 C CHHjj *)_ amorfo*4 NC -137 2 CH3 CH3 CH3 " ^ amorfo*4 -138 1 ?- CH3 CH3 H amorfo CFS -139 1 r- _ CH3 -{CH^- ^3"175*5 -140 CHj -CH=CH-CH=CH- amorfo -149 CH, CH3 H amorfo*2 -150 -o CH3 CH3 164-I66'2 (EtOAc) -151 -o CH, CH3 H 168-170*2 (EtOAc) -152 rC"-> CH3 C¾ C¾ 145-147*2 (EtOAc/IPE) no) 68*2 -155 C¾ CH3 H 1 5- rO (EtOAc) -183 CH} CH3 H K3CS ^ CH» 125-127 2 HO rO (EtOAc) Br -184 CH, CH3 H c¾ 161-163"2 HO rO c£Hj (EtOAc EtOH) -185 C¾ CH3 H 149-151'2 (EtOAc/EtOH) a -186 CH3 CH3 H 152-154'2 (EtOAc/EtOH) Cl -187 rO- CH3 CH3 H 170-172 '2 (EtOAc/EtOH) C¾ H 158-160 2 HO rO- (EtOAc) Br -189 CH3 CH3 H 173-175*2 HO rO (EtOAc EtOH) ci -190 H 15S-157*2 HO rO (EtOAc EtOH) -199 CH3 CH3 H 140-142* HO (EtOAc) -201 CH3 CH, H 168-170"2 HO (EtOAc/EtOH) -267 CH» H •2 amorfo -268 CH3 CH3 - ? 158-160*2 NC (EtOAc/EtOH) -276 o CH CH3 CH3 J? *r 166-168*2'4 ^ (EtOAc/EtOH) -277 Cíh CH3 H (EtOAc EtOH) -278 CH3 CH3 CH3 -279 CH3 CH3 H -280 CH3 CH, H -281 CH3 CH3 H V 170-173*2'4 -LH^ (EtOAc/EtOH) -282 CH3 CH5 H B\_ 152-155*2'4 - J? (EtOAc/EtOH) -283 c¾ CH3 (EtOAc/EtOH) -284 CH3 CH3 H 122-124*2*4 (EtOAc/EtOH) -285 CH3 CHj CH, 150-152'2 (EtOAc/EtOH) -286 CH3 H 165-167'2 (EtOAc/EtOH) -287 CH3 CH, CH3 182-184*2 (EtOAc/EtOH) -288 CH3 CH, H 172-174*2 (EtOAc/EtOH) -289 CHj CH, CH, 162-16S*2 (ElOAc/EtOH) -290 CH, CH3 H 149-151 »*2 (EtOAc/EtOH) (EtOAc/EtOH) ( 1E6t4O-1A6c6/EtOH) 192-194*2 (EtOAc/EtOH) 153-155*2 (EtOAc/EtOH) 162-164*2 (EtOAc) 204-206"2 (EtOAc EtOH) 145-147 (EtOAc/IPE) (EtOAc/IPE) -299 H 202-203 (EtOAcIPE) -300 C¾ CH3 CH3 202-203 (EtOAcBPE) -301 a¾ CH3 H 181-183 (EtOAcIPE) -314 CH3 CH, CH3 215-216 (IPE) *1: Comp. N° = número de compuesto, Ejemplo N° = número de ejemplo, solvente para cristalización; EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, IPE = éter diisopropílico, THF tetrahidrofurano, IPA = alcohol isopropílico, ACE = acetona, CH3CN = acetonitrilo Los datos analíticos de compuestos no cristalinos, diastereoisómeros y compuestos ópticamente activos se describen a continuación. 1-003 : MS (ES, pos.): 589 (M + 1)+, 591 (M + 3)+, 593 (M + 5)+, 617 (M + Na)+, 613 (M + Na +2)+, 615 (M + Na + 4)+; tiempo de retención HPLC: 4,84 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-005 : MS (ES, pos.): 457 (M + 1)+, 459 (M + 3)+, 479 (M + Na)+, 481 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 9,47 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), se ajustó el pH del solvente a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-011 : MS (ES, pos.): 393 (M + 1)+, 415 (M + Na)+; tiempo de retención HPLC: 4,16 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-012 : MS (ES, pos.): 379 (M + 1)+, 401 (M + Na)+; tiempo de retención HPLC: 3,8 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-013: MS (ES, pos.): 523 (M + 1)+, 525 (M + 3)+, 527 (M + 5)+, 545 (M + Na)+, 547 (M + Na + 2)+, 549 (M + Na + 4)+; tiempo- de retención HPLC: 3,14 y 3,27 min. (Capcell Pak UG120, 4 , 6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-014 : MS (ES, pos.): 539 (M + 1)+, 541 (M + 3)+, 543 (M + 5)+, 561 (M + Na)+, 563 (M + Na + 2)+, 565 (M + Na + 4)+; tiempo de retención HPLC: 3,57 y 3,69 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm. Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-015: S (ES, pos.): 575 (M + 1)\ 577 (M + 3)+, 579 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC : 4,05 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil : acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4· con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-016 : MS (ES, pos.): 457 (M + 1)+, 459 (M + 3)+, 479 (M + Na)+, 481 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 4,60 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-017 (el enantiomero de 1-078) : Tiempo de retención HPLC: 10,0 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD) , 0,46 era I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano / IPA = 20:1, índice de flujo: 1,0 mi / min.) 1-018 (el enantiomero de 1-017) : Tiempo de retención HPLC: 11,4 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano / IPA = 20:1, índice de flujo: 1,0 mi / min.) 1-019 : MS (ES, pos.): 443 (M+ 1)+, 466 (M + Na)+; tiempo de retención HPLC: 4,27 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-020 (el enantiomero de 1-021) : Tiempo de retención HPLC : 9,1 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD) , 0,46 cm I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano / IPA = 20:1, índice de flujo: 1,0 mi / min.) 1-021 (el enantiomero de 1-020) : Tiempo de retención HPLC: 11,0 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano / IPA = 20:1, índice de flujo: 1,0 mi / min.) 1-022 : MS (ES, pos.): 439 (M + 1)+, 461 (M + Na)+; tiempo de retención HPLC: 4,27 y 4,56 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20) , el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-023 : MS (ES, pos.): 425 (M + 1)+, 447 (M + Na) +; tiempo de retención HPLC: 4,16 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-024: MS (ES, pos.): 497 ( + 1)+, 499 (M + 3)+, 519 (M + Na)+, 521 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC : 3,72 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20) , el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-025: MS (ES, pos.): 483 (M + 1)+, 485 (M + 3)+, 505 (M + Na)+, 507 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 3,66 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-026 : MS (ES, pos.): 421 (M + 1)+; tiempo de retención HPLC : 520 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) : índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético . 1-027: MS (ES, pos.): 409 (M + 1)+, 431 (M + Na)+; tiempo de retención HPLC: 2,70 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm. Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,^05 M (80 : 20) , el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-028 : MS (ES, pos.): 419 (M + 1)+; tiempo de retención HPLC: 5,45 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético . 1-029: S (ES, pos.): 415 (M+ 1)+; tiempo de retención HPLC : 5,27 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético . 1-030 : MS (ES, pos.): 485 (M + 1)+, 487 (M + 3)+, 507 (M + Na)+, 509 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 8,57 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-031 : MS (ES, pos.): 471 (M + 1) +, 473 (M + 3)+, 493 (M + Na)+, 495 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 7,71 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 mi/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente' se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-036: MS (ES, pos.): 407 (M + 1)+, 429 (M + Na) +; tiempo- de retención HPLC: 4,32 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm. Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-037 : MS (ES, pos.): 415 (M + Na)+; tiempo de retención HPLC: 3,98 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-039 : MS (ES, pos.): 471 (M + 1)+, 473 (M + 3)+, 493 (M + Na)+, 495 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 4,91 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20) , el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-040: MS (ES, pos.): 479 (M + Na)+, 481 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 4,46 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm. Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-041 : MS (ES, pos.): 435 ( + 1)+; tiempo de retención HPLC : 5,56 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético . 1-043 : MS (ES, pos.): 429 (M + 1)+; tiempo de retención HPLC: 5,47 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-044 : MS (ES, pos.): 499 (M + 1)+, 501 (M + 3)+; tiempo de retención HPLC: 6,66 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-045 : MS (ES, pos.): 485 (M + 1)+, 487 (M + 3)+, 507 (M + Na) +, 509 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 6,89 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-056 : MS (ES, pos.): 415 (M + 1)+; tiempo de retención HPLC: 4,45 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-057 : MS (ES, pos.): 485 (M + 1)+, 487 (M + 3)+; tiempo de retención HPLC: 7,54 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 rara, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20) , el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-063 : MS (ES, pos.): 571 (M + Na) +, 573 (M + Na + 2)+; 575 (M + Na + 4)+; tiempo de retención HPLC : 5,20 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-092 : MS (ES, pos.): 449 (M + 1)+; tiempo de retención HPLC: 6,24 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético . 1-094 : MS (ES, pos.): 443 (M + 1)+; tiempo de retención HPLC : 6,22 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético . 1-103: MS (ES, pos.): 589 (M + 1)+, 591 (M + 3)+, 593 (M + 5>-+, Sil (M + Na)+, 613 (M + Na + 2)+, 615 (M + Na + 4)+; tiempo de retención HPLC: 5,01 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-104 : MS (ES, pos.): 471 (M + 1)+, 473 (M + 3)+, 493 (M + Na) +, 495 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 6,69 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente, se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-105 : MS (ES, pos.): 457 (M + 1)+, 459 (M + 3)+, 479 (M + Na)+, 481 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 6,01 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-106 : MS (ES, pos.): 499 (M + 1)+, 501 (M + 3)+, 521 (M + Na)+, 523 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 8,06 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-107 : MS (ES, pos.): 485 (M + 1)+, 487 (M + 3)+, 507 (M + Na)+, 509 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 1024 min. (Capcell Pak U6120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-110 : MS (ES, pos.): 501 (M + 1)+, 503 (M + 3)+, 523 (M + Na)í+, 525 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 4,61 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-114 : MS (ES, pos.): 613 (M + Na)+, 615 (M + Na + 2)+, 617 (M + Na + 4)+; tiempo de retención HPLC: 2,57 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-115 : Tiempo de retención HPLC: 10,6 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD) , 0,46 cm I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano / IPA = 20:1, índice de flujo: 1,0 mi / min.) 1-116 : MS (ES, pos.): 451 (M + Na) +, 453 (M + Na +2)+; tiempo de retención HPLC: 11,5 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano / IPA = 20:1, índice de flujo: 1,0 mi / min.) 1-117 : Tiempo de retención HPLC: 9,3 ' rain. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD) , 0,46 cm I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano / IPA = 20:1, índice de flujo: 1,0 mi/ min.) 1-118: MS (ES, pos.) : 429 (M + 1)+, 431 (M + 3)+; tiempo de retención HPLC: 12,1 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano / IPA = 20:1, índice de flujo: 1,0 mi / min.) 1-125 : MS (ES, pos.) : 388 (M + 1)+, 410 (M + Na) +; tiempo de retención HPLC: 420 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-126 : MS (ES, pos.): 396 (M + Na)+; tiempo de retención HPLC: 4,40 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 ram x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético . 1-127 (un diastereoisomero de 1-128) : Valor Rf 0,55 (solvente en desarrollo: hexano / EtOAc = 1:1, placa TLC Silica gel 60 F254 (Merck)); XH NMR (300 MHz, CDCI3 ) d 1,64-1,82 (1 H, m) , 1,83-2,03 (2 H, m) , 2,05 2,18 (1 H, m) , 234 (3 H, s) , 2,46 (3 H, m) , 2,53 (3 H, s) , 2,99-3,12 (1 H, m) , 3,31-3,70 (3H, m) , 3,90-4,02 (1 H, m) , 6,63 (1 H, s) , 7,30 (1 H, d, J=2 , 0 Hz) , 7,62 (1 H, d, J = 2,0 Hz) ; MS (ES, pos.): 556 (M + Na)+, 558 (M + Na + 2), 560 (M + Na + 4)+ 1-128 (un diastereoisomero de 1-127) : Valor Rf 0,48 (solvente en desarrollo: hexano / EtOAc = 1:1, placa TLC Silica gel 60 F254 (Merck)); ¾ NMR (300 MHz, CDCI3) d 1,62-1,81 (1 H, m) , 1, 89-2,03 (2 H, m) , 2,05 2,19 (1 H, m) , 2,35 (3 H, s) , 2,46 (3 H, d, J= 1,2 Hz) , 2,53 (3 H, s) , 3,01-3,13 (1 H, m) , 3,34-3,70 (3H, m) , 3,91-4,02 (1 H, m) , 6,63 (1 H, s) , 7,30 (1 H, d, J=2,0 Hz) , 7,62 (t H, d, J =2,0 Hz) ; MS (ES, pos.): 534 (M + 1)+, 536 (M + 3)+, 538 (M + 5)+, 556 (M + Na)+, 558 (M + Na + 2), 560 (M + Na + 4) + 1-129 : S (ES, pos.): 570 (M + 1)+, 572 (M + 3)+, 574 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC : 4,46 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min. ; fase móvil : acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-130: MS (ES, pos.): 452 (M + 1)+, 454 (M + 3)+, 474 (M + Na)+, 476 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 5,36 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-131 : MS (ES, pos.): 460 (M + Na)+, 462 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 4,87 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min,- fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05: M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-132: MS (ES, pos.): 456 (M + Na)+; tiempo de retención HPLC: 5,12 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20) , el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético . 1-133 : MS (ES, pos.): 442 (M + Na)+; tiempo de retención HPLC: 4,64 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm. Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético . 1-138 : MS (ES, pos.): 500 (M + Na)+, 502 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 4,05 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80: 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-140 : MS (ES, pos.): 410 (M + 1)+; tiempo de retención HPLC : 5,85 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético . 1-141 : MS (ES, pos.): 480 (M + 1)+, 482 (M + 3)+, 502 (M + Na)+, 504 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 7,51 rain. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-142 : MS (ES, pos.): 466 (M + 1)+, 468 (M + 3)+, 488 (M + Na)+, 490 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 9,01 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-143: MS (ES, pos.): 584 (M + 1)+, 586 (M + 3)+, 588 (M + 5)+, 606 (M + Na)+, 608 (M + Na + 2)+, 610 (M + Na + 4)+; tiempo de retención HPLC: 4,48 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-144: MS (ES, pos.): 466 (M + 1)+, 468 (M + 3)\ 488 (M + Na)+, 490 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 5,92 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20) , el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-146 : MS (ES, pos.): 516 (M + Na)+, 518 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 8,63 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-147 : MS (ES, pos.): 480 (M + 1)+, 482 (M + 3)+, 502 (M + Na)+, 504 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 3,44 ruin. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-149 : MS (ES, pos.): 466 (M + 1)+, 468 (M + 3)+, 488 (M + Na)+, 490 (M + Na +2) + 1-168 : MS (ES, pos.): 444 (M + 1)+, 466 (M + Na)+; tiempo de retención HPLC: 4,11 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80:20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-171 : MS (ES, pos.): 596 (M + 1)+, 598 (M + 3)+, 600 (M + 5)+, 618 (M + Na)+, 620 (M + Na + 2)+, 622 (M + Na + 4)+; tiempo de retención HPLC: 5,87 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Sh seido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-174: MS (ES, pos.): 506 (M + 1)+, 508 (M + 3)+, 528 (M + Na)+, 530 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 5,83 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20) , el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-179 : MS (ES, pos.): 474 (M + Na) +, 476 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 5,74 min. (Capcell Pak 116120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido); índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-194: MS (ES, pos.): 421 (M + 1)+; tiempo de retención HPLC : 5,08 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20) , el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético . 1-209 MS (ES, pos.): 496 ( + 1)+ 1-210 MS (ES, pos . ) : 482 (M + 1) + 1-222 : MS (ES, pos.): 421 (M + 1)+; tiempo de retención HPLC : 7,13 min. (Capcell Pak UG120, 4,6 mm x 150 mni, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético . 1-238 : MS (ES, pos.): 575 (M + 1)+, 577 (M + 3)+, 579 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 8,6 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano / IPA = 20:1, índice de flujo: 1,0 mi / min.) 1-239: MS (ES, pos.): 575 (M + 1)+, 577 (M + 3)+, 579 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 9,6 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano / IPA = 20:1, índice de flujo: 1,0 mi / min.) 1-240 : MS (ES, pos.): 570 (M + 1)+, 572 (M + 3)+, 574 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 13,0 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD) , 0,46 cm I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano / IPA = 100:1, índice de flujo: 1,0 mi/min.) 1-241 : MS (ES, pos.): 570 (M + 1)+, 572 (M + 3)+, 574 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 11,9 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano / IPA = 100:1, índice de flujo: 1,0 mi./ min.) 1-267 : MS (ES, pos.): 438 (M + 1)+, 440 (M + 3)+, 460 (M + Na¾+, 462 (M + Na + 2)+; tiempo de retención HPLC: 4,43 min. (Capcell Pak U0120, 4,6 mm x 150 mm, Shiseido) ; índice de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo / solución acuosa de acetato de amonio 0,05 M (80 : 20), el pH del solvente se ajustó a 7,4 con amoníaco acuoso o ácido acético. 1-276 (el enantiomero de 1-278) [oc]D29 = +7,41 (c 1,00, CH3OH) 1-277 (el enantiómero de 1-279) Tiempo de retención HPLC : 6,0 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD) , 0,46 cm I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano / IPA = 8:1, índice de flujo: 1,0 mi / min.) 1-278 (el enantiómero de 1-276) : [cc]D29 = -5 , 90 (C 1,01, CH3OH) 1-279 (el enantiómero de 1-277) : Tiempo de retención HPLC: 5,5 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano / IPA = 8:1, índice de flujo: 1 , 0 mi / min.) 1-280 : [cc]D29 = -9, 30 (c 0,41, CH3OH) 1-281 : [a]D28 = -112 (c 0,41, CH3OH) 1-282 : [a]D28 = -18,0 (c 0,41, CH3OH) 1-283 : [ ]D22 = -6,6 (c 0,40, CH3OH) 1-284 : [a]D28 = -5,5 (c 0,40, CH3OH) 1-302 (el enantiomero de 1-304) : Tiempo de retención HPLC : 8,4 min. (CHIRAL PA AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD) , 0,46 cm I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano / IPA = 8:1, índice de flujo: 1,0 mi/ min.) 1-303 (el enantiomero de 1-305) Tiempo de retención HPLC: 92 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD) , 0,46 cm I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano / IPA = 8:1, índice de flujo: 1,0 mi / min.) 1-304 (el enantiomero de 1-302) : Tiempo de retención HPLC: 8,9 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD) , 0,46 cm I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano / IPA = 8:1, índice de flujo: 7,0 mi / min.) 1-305 (el enantiomero de 1-303) : Tiempo de retención HPLC: 10,6 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0,46 cm I.D. x 25 cm, fase móvil: hexano / IPA = 8:1, índice de flujo: 1,0 mi / min.) 1-306 (el enantiomero de 1-308) : [a]D28 = +5 , 38 (c 0,81, CH3OH) 1-307 (el enantiomero de 1-309) Tiempo de retención HPLC: 16,6 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD) , (0,46 cm I.D. x 25 cm) x 2, fase móvil: hexano / IPA = 8:1, índice de flujo: 1,0 mi / min. ) 1-308 (el enantiomero de 1-306) : [ ]D29 = -7, 69 (c 0,80, CH3OH) 1-309 (el enantiomero de 1-307) : Tiempo de retención HPLC: 17,4 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES. LTD), (0,46 cm I.D. x 25 cm) x 2, fase móvil: hexano / IPA = 8:1, índice de flujo: 1,0 mi/min. ) 1-316 : MS (ES, pos.): 451 (M + 1)+; tiempo de retención HPLC: 6,26 min. (Xterra MS C18 ( aters, Milford, MA) 3,5 µ?t?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 1-325: MS (ES, pos.): 449 (M+ 1)+; tiempo de retención HPLC : 5,78 min. (Xterra MS C78 (Waters, Milford, MA) 3,5 µt?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 ¾ 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 1-338 : MS (ES, pos.) : 360 (M + 1)+; tiempo de retención HPLC: 6,19 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min. , a 100 % B en 1 min. 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 1-339 : MS (ES, pos.): 424 (M + 1)+, 426 (M + 3)+; tiempo de retención HPLC: 5,93 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µt?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo ; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) *2 : sal de HC1 *3 : una mezcla de diastereoisómeros *4 : compuesto ópticamente activo *5: cristalizado en reposo del compuesto purificado (cromatografía en columna de gel de sílice) y secado.
Tabla 2*1 X-íCHRVtCR'R2)™ Comp. E j. -( punto de fusión (°C) N° N' R10 R6 R7 R8 solvente para cristalización) 1 2 ct, 2-006 H CHj CH3 CHj 228-230*2 (EtOAc) 2-007 JO- H C¾ CH3 H 218-220 (ACE) 2-008 — H CH3 CH3 CH3 179-181 2 (EtOAc EtOH) 2-009 H CH3 CH3 H 204-206 1 (ACE) 2-010 2-011 2-012 H C¾ CH3 C¾ amorfo -013 -o H CH3 CH3 C¾ 163-165*2 (EtOAc/EtOH) -014 NC o- H CH3 CH3 H -015 H CH3 CH3 CH3 NC rO -016 H CH3 CH3 CHj -017 H CH3 CH3 CH3 172-174** HO rO (ACE IPE) -018 H CH3 CH3 CH3 133-135 ' HO rO (MeOH) -019 H CH3 CH3 H 207-209 ,*2 HO (ACE) -020 H CH3 CH3 CH3 130-132 2 (MeOH/IPE) -021 H CH3 CH3 Cl¾ 124-126 2 (MeOH) -022 H CH3 CH3 H 110-112 ' (H>E) -023 N- H CH3 CHj C¾ 132-134 ¿ (MeOH/IPE) -024 H CH3 CH3 CHj 130-132*2 (MeOH) -025 H CH3 CH3 H 200-202*2 (IPA) -026 H CH3 CH3 CH3 122-124"2 (MeOH) -027 H CH3 CH3 CH3 198-200*2 (MeOH/IPE) -028 H CH3 CH3 CH3 124-126*2 (MeOH) -077 H CH, CH3 C¾ amorfo*2 HO -078 H CHj CH3 H amorfo'2 HO 2 -084 H CH3 CH3 H PHl amorfo'2 o v, -085 H CH3 CH3 H 201-203 '2 (CH3CN) -090 H CH3 CH3 H 215-217*2 (CH3CN) -091 H CH3 CH3 CH3 1 O*2 -092 H CH3 CH3 H 207-209*2 (CH3CN) CH3 -093 H CH3 C¾ CH3 fi"3 130-132*2 (MeOH) -094 -o- H CH, CH3 H .r-Ji *1 amorfo'2 -095 -o H CH3 CH3 CH3 8 2 -096 nc o- H CH3 CH3 H Br 226-228*2 <Et20) -097 NC-o- H C¾ CH3 CH3 amorfo*2 -098 -o H CH3 CH3 H 225-227*2 (Et20) -099 -o- H CH3 CHj CH3 amorfo -100 -o H CH3 CH3 H amorfo*2 -101 -o H CH3 CH3 CH3 amorfo*2 -102 -o H CH3 CH3 H amorfo*2 -103 NC H CH3 CH3 CH3 amorfo*2 -104 -o H CH3 CH3 H amorfo*2 -105 H CH3 CH3 >=\ amorfo*2 VCH <CHJ CH, -106 amorfo*2 -107 -o- H CH3 CH3 amorfo *2 -108 amorfo *2 2-109 H C¾ CH3 CH, amorfo*2 2-UO NC ¦o H CH3 CH3 H amorfo'2 2-1 ? amorfo*2 2-112 amorfo*2 2-113 H CH3 CH3 H J;"* amorfo*2 NC > 2414 rO H CH3 C¾ CH3 amorfo*2 2-115 2-116 2-117 2-118 H CH3 CH3 CH3 ci amorfo'2 NC 2-119 H CH3 CH3 H amorfo'2 NC r - 2-120 H C¾ CH3 CH3 amorfo*2 NC 2-121 H CH3 CH3 H amorfo'2 2-122 CH3 amorfo*2 NC r - H CH3 C¾ 2-123 H CH3 CH3 H amorfo*2 NC rO 2-124 H CH3 CH3 H C } amorfo*2 1 *1: Comp . N° = número de compuesto, Ejemplo N° = número de ejemplo, solvente para cristalización; ACE = acetona, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Et20 = éter dietllico, IPA = alcohol isopropílico, IPE = éter diisopropílico, MeOH = metanol, CH3CN = acetonitrilo Los datos analíticos de los compuestos no cristalinos se describen a continuación. 2-001 : S (ES, pos.): 418 (M + 1)+, 420 (M + 3)+, 422 (M + 5)+ 2-002 : MS (ES, pos.): 432 (M + 1)+, 434 (M + 3)+, 436 (M + 5)+ 2-012 : MS (ES, pos.): 427 (M + 1) + 2-034 : MS (ES, pos.): 534 (M + 1)+, 536 (M + 3)+, 538 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,55 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4-6 x 100 rain) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-041 : MS (ES, pos.): 540 (M + 1)+, 542 (M + 3)+, 544 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,60 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 ¾ B y 50 % C en 6,5 min. , a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-045 : MS (ES, pos.): 456 (M + 1)+, 458 (M + 3)+; tiempo de retención HPLC: 6,72 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µ??, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a l00 % B en l min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-046: MS (ES, pos.): 424 (M + 1)+; tiempo de retención HPLC: 6,61 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µt?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-048 : MS (ES, pos.): 482 (M + 1)+, 484 (M + 3)+; tiempo de retención HPLC: 5,67 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µ?t?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6 , 5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-049: MS (ES, pos.): 584 (M + 1)+, 586 (M + 3)+, 588 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,73 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mtn) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 ¾ B y 50 % C en 6,5 min. , a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-050 : MS (ES, pos.): 570 (M + 1)+, 572 (M + 3)+, 574 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,90 10 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µt?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil. B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-052 : S (ES, pos.): 562 (M + 1)+, 564 (M + 3)+, 562 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,81 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µm, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B : acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1 , 5 min) 2-053 : MS (ES, pos.): 548 (M + 1)+, 550 (M + 3)+, 552 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,72 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µt?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-054 : MS (ES, pos.): 598 (M + 1)+, 600 (M + 3)+( 602 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,47 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µt?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-056 : MS (ES, pos.): 510 (M + 1)+, 512 (M + 3)+, 514 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,42 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µ?t?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-057 : MS (ES, pos.): 496 (M + 1)+, 498 (M + 3)+, 500 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,55 min. (Xterra MS C18 ( aters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo : fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-058 : MS (ES, pos.): 466 (M + 1)+, 468 (M + 3)+, 470 (M + 5 ; tiempo de retención HPLC: 6,82 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µ?t?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 ¾ B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1 , 5 min) 2-059 : MS (ES, pos.): 452 (M + 1)\ 454 (M + 3)+, 456 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC : 6,23 min. (Xterra MS C18 ( aters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo,-fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1 , 5 min) 2-060 : MS (ES, pos.): 554 (M + 1)+, 556 (M + 3)+, 558 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,43 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µt?, 4,6 x 700 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1 , 5 min) 2-062: MS (ES, pos.): 422 (M + 1)+; tiempo de retención HPLC : 6,29 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µt?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-063: MS (ES, pos.): 408 (M + 1)+; tiempo de retención HPLC: 5,94 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µt?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-064 : S (ES, pos.): 470 (M + 1)+, 472 (M + 3)+, tiempo de retención HPLC: 6,92 min. (Xterra MS C18 ( aters, Milford, NIA) 3,5 µ??, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo ; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6 , 5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-065 : MS (ES, Pos.): 438 (M + 1)+; tiempo de retención HPLC: 6,40 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-066 : MS (ES, pos.): 506 (M + 1)+, 508 (M + 3)+, 510 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,31 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µm, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-068 : MS (ES, pos.): 598 (M + 1)+, 600 (M + 3)+, 602 (M + 5~; tiempo de retención HPLC: 7,11 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µt?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase _móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6 , 5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-069: MS (ES, pos.) : 584 (M + 1)+, 586 (M + 3)+, 588 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 7,11 min. (Xterra MS C18 ( aters, Milford, MA) 3,5 µtt?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 mi /min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-072 : MS (ES, pos.) : 562 (M + 1)+, 564 (M + 3)+, 566 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,63 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min. , a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1 , 5 min) 2-073 : MS (ES, pos.) : 612 (M + 1)+, 614 (M + 3)+, 616 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,61 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µt?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 mi /min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo ; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100¡ % A durante 1 , 5 min) 2-077 : MS (ES, pos.) : 480 (M + 1)+, 482 (M + 3)+, 484 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,54 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µ??, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 7,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo ; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-078 : MS (ES, pos.): 466 (M + 1)+, 468 (M + 3)+, 470 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 5,95 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µ??, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6 , 5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-079 : MS (ES, pos.): 568 (M + 1)+, 570 (M + 3)+, 572 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,97 min. (XTerra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µ??, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6 , 5 min. , a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-081 : MS (ES, pos.): 436 (M + 1)+; tiempo de retención HPLG : 6,49 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µt?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B" y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-083 : MS (ES, pos.): 484 (M + 1)+, 486 (M + 3)+; tiempo de retención HPLC: 7,09 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µ???, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6, 5 min. a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-084 : MS (ES, pos.): 452 ( + 1)+; tiempo de retención HPLC: 6,55 min. (Xterra MS C18 ( aters, Milford, MA) 3,5 µt?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 I A a 50 ¾ 5 y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-087 : MS (ES, pos.): 612 (M + 1)+, 614 (M + 3)+, 616 (M + 5i; tiempo de retención HPLC: 7,24 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µ?t?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min. , a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-088 : MS (ES, pos.): 598 (M + 1)+, 600 (M + 3)+, 602 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 7,21 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición s-de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1 , 5 min) 2-094: MS (ES, pos.): 529 (M + 1)+, 531 (M + 3)+, 533 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,40 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min. , a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1 , 5 min) 2-097 : S (ES, pos.): 497 (M + 1)+, 493 (M + 3)+, 495 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,78 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µ??, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 I B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-099 : MS (ES, pos.) : 447 (M + 1)+, 449 (M + 3) , 451 (M + 5) +; tiempo de retención HPLC : 6,73 min. (Xterra MS C18 (Waters. Mitford, MA) 3,5 µt?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo ; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min., 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-100 : MS (ES, pos.) : 433 (M + 1)+, 435 (M + 3)+, 437 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 5,70 min. (Xterra MS C18 (Waters, Mílford, MA) 3,5 µ??, 4,6 x 100 mm) ; Indice de flujo , 6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-101 : MS (ES, pos.): 535 (M + 1)+, 537 (M + 3)+, 539 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,72 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, ??) 3,5 µ?t?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-102 : MS (ES, pos.): 521 (M + 1)+, 523 (M + 3)+, 525 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,27 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-103 : MS (ES, pos.): 403 (M + 1); tiempo de retención HPLC : 6,24 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µt?, 4,6 x 100 mm) índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-104: MS (ES, pos.): 389 (M + 1)+; tiempo de retención HPLC: 5,89 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, F, 6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min. 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-105 : MS (ES, pos.) : 451 (M + l)+, 453 (M + 3)+, tiempo de retención HPLC: 6,87 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo fase móvil B: acetonitrilo ; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6 , 5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-106 : MS (ES, pos.) : 419 (M + 1)+; tiempo de retención HPLC: 6,33 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µ? , 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-107: MS (ES, pos.): 487 (M + 1)+, 489 (M + 3)+, 491 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,20 min. (Xterra MS C18 (Wate s, Mitford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanpl) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-108: MS (ES, pos.): 477 (M + 1)+, 479 (M + 3)+, 481 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,21 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-109 : MS (ES, pos.) : 579 (M + 1)+, 581 (M + 3)+, 583 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 7,00 min. (Xterra MS C18 ( aters, Milford, MA) 3,5 µpa, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio .+ 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1 , 5 min) 2-110 : MS (ES, pos.) : 565 (M + 1)+, 567 (M + 3)+, 569 (M + 5 +; tiempo de retención HPLC: 7,00 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 I B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1 , 5 min) 2-111 : MS (ES, pos.) : 421 (M + 1)+, 423 (M + 3)+; tiempo de retención HPLC: 6,84 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo : fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6 , 5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-112 : MS (ES, pos.): 557 (M + 1)+, 559 (M + 3)+, 561 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,54 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 ¾ B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-113 : MS (ES, pos.): 543 (M + 1)+, 545 (M + 3)+, 547 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC : 6,69 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µ??, 4,6 x 100 ram) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 M acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-114: MS (ES, pos.): 593 (M + 1)+, 595 (M + 3)+, 597 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,84 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µt?, 4,6 x 100 mtn) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6 , 5 min. , a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-116: S (ES, pos.): 505 (M + 1)+, 507 (M+ 3)+, 509 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,37 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µm, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-117: MS (ES, pos.): 491 (M + 1)+, 493 (M + 3)+, 495 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,52 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µt?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo: fase móvil C: raetanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min. , a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1 , 5 min) 2-118 : MS (ES, pos.): 461 (M + 1);, 463 (M + 3)+, 465 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,34 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 rara) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1 , 5 min) 2-119 : MS (ES, pos.): 447 (M + 1)+, 449 (M +3)+, 451 (M + 5 ) + ; tiempo de retención HPLC: 5,79 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 ¾ B y 50 % C en 6,5 min. , a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-120 : MS (ES, pos.): 549 (M + 1)+, 551 (M + 3)+, 553 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,77 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mra) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a> 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-121 : MS (ES, pos.): 535 (M + 1)+, 537 (M + 3)+, 539 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 5,83 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 35 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 ¾ 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min. , a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-122 : MS (ES, pos.): 417 (M + 1)+; tiempo de retención HPLC : 6_49 min. (Xterra MS C18 ( aters, Milford, MA) 3,5 µt?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-123 : MS (ES, pos.): 403 (M + 1)+; tiempo de retención HPLC: 596 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-124: S (ES, pos.): 465 (M + 1)+, 467 (M + 3)+, tiempo de retención HPLC: 6,8? min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 35 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6 , 5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-125 : MS (ES, pos.): 433 (M + 1)+; tiempo de retención HPLC: 6,38 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µt?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-126: MS (ES, pos.) : 501 (M + 1)+, 503 (M + 3)+, 505 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC : 6,26 min. (Xterra MS C18 ( aters, Milford, MA) 3,5 µ??, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 I B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 2-128 : MS (ES, pos.) : 579 (M + 1)+, 581 (M + 3)+, 583 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,10 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µt?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 mi/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 I B y 50 % C en 6,5 min a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1 , 5 min) *2: sal HC1 Tabla 3*1 punto de fusión ara ión) nte) -010 6 CH CH3 CH3 CH3 aceite nte) te) -017 9 , i-Q*- N C¾ C¾ H ¾. 94-96 - -PP--OO Br (Sin solvente) 215-217*5 (Sin solvente) ^01*"0 3-021 amorfo 3-022 amorfo *1: Comp. N° = número de compuesto, Ej . N° = ejemplo número, solvente para cristalización; IPE = éter diisopropílico Los datos analíticos de los compuestos no cristalinos se describen a continuación. 3-002 : MS (ES, pos.): 514 (M + 1)+, 516 (M + 3)+; tiempo de retención HPLC: 6,77 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6 , 5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequxlibrar con 100 % A durante 1,5 min) 3-005 : S (ES, pos.): 547 (M + 1)+, 549 (M + 3)+; tiempo de retención HPLC : 7,06 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µm, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 ¾ B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 3-007 : MS (ES, pos.): 514 (M + 1)\ 516 (M + 3 ) + ; tiempo de retención HPLC: 7,01 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 I A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 ¾ B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 3-008 : MS (ES, pos.): 577 (M + 1)+, 579 (M + 3) + : tiempo de retención HPLC: 10,89 rain. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,2 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 30 % A, 50 % B y 20 % C a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 3-009: MS (ES, pos.): 597 (M + 1)+, 599 (M + 3)+; tiempo de retención HPLC: 13,94 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µ??, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,2 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 30 % A, 50 % B y 20 % C a 50 % B y 50 % C en 6,5 min a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 3-010: MS Sin espectro (descomposición en LC-MS) ; ¾ MR (360 MHz . , DMS0-D6) d ppm 0,83 (3 H, t, J= 6,4 Hz) , 1,24 (12 H, br.s), 1,52 (4 H, m) , 1,79 (9 H, m) , 1,93 (3 H, s) , 2,29 (3 H, s) , 2,32 (2 H, t, J=7,l Hz) , 2,39 (3 H, s) , 2,68 (2 H, t, J= 11,3 Hz) , 3,46 (2 H, d, J= 11,7 Hz , ) , 4,00 (2 H, d, J= 5,9 Hz) , 6,45 (1 H, s) , 7,47 (2 H, s) 3-011 : MS (ES, pos.): 596 (M + 1)+, 598 (M + 3)+; tiempo de retención HPLC: 6,45 min. (Xterra MS C18 ( aters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; Indice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo : fase móvil B: acetonitrilo ; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6 , 5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 3-013 : MS (ES, pos.) : 617 (M + 1)+, 619 (M + 3)+, 621 (M + 5)+; tiempo de retención HPLC: 6,65 rain. (Xterra MS C18 ( aters, Milford, MA) 3,5 µt?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo ; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 3-015 : MS (ES, pos.) : 570 (M + 1)+, 572 (M + 3)+; tiempo de retención HPLC: 7,05 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6, 5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 3-016: S (ES, pos.): 629 (M + 1)+, 631 (M + 3)+; tiempo de retención HPLC: 6,86 min. (Xterra MS C18 ( aters, Milford, MA) 3,5 µp?, 4,6 x 100 mm) ; índice de flujo 1,6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A 95 % 25 mM acetato de amonio + 5 % acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo ; fase móvil C: metanol) se emplearon para correr una condición de gradiente de 100 % A a 50 % B y 50 % C en 6,5 min., a 100 % B en 1 min, 100 % B durante 1 min. y reequilibrar con 100 % A durante 1,5 min) 3-019 : MS (ES, pos.): 705 (M + 1)+, 707 (M + 3)+; XH NMR (300 MHz , CDC13) 8 ppm 0,89 (3 H, t, J=6,7 Hz) , 1,17-1,40 (14 H, m) , 1,42-1,72 (4 H, m) , 1,81-1,93 (3 H, m) , 1,92 (6 H, s) , 2,00-2,07 (4H, m) , 2,34 (2 H, t, J= 7,5 Hz) , 2,44 (3 H, d, J= 1,1 Hz) , 2,57 (3 H, s) , 2,74-2,81 (2 H, m) , 2,90-3,04 (2 H, m) , 4,03 (2 H, d, J= 6,4 Hz, ) , 4,10-4,19 (2 H, m) , 5,28-5,42 (4 H, m) , 6,57 (1 H, m) , 7,30 (2 H, s) 3-020 : MS (ES, pos.): 729 (M + 1)+, 737 (M + 3)+; XH NMR (300 MHz, CDC13) d ppm 0,89 (3 H, t, J= 6,7 Hz) , 1,20-1,40 (6 H, m) , 1,41-1,53 (2 H, m) , 1,65-1,80 (2 H, m) , 1,87-2,00 (3 H, m) , 1,92 (6 H, s) , 2,02-2,19 (4H, m) , 2,36 (2 H, t, J=7,5 Hz) , 2,44 (3 H, d, J= 1,0 Hz) , 2,51 (3 H, s) , 2,77-2,90 (6 H, m) , 2,92-3,05 (2 H, m) , 4,03 (2 H, d, J= 6,4 Hz , ) , 4,05-4,19 (2 H, ra), 5,28-5,47 (8 H, m) , 6,57 (1 H, m) , 7,30 (2 H, s) 3-021 : MS (ES, pos.): 753 ( + 1)+, 754 (M + 3 ) + ; 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d ppm 0,97 (3 H, t, J=7,3 Hz) , 1,15-1,40 (1 H, m) , 1,45-1,55 (2 H, m) , 1,84-2,00 (3 H, m) , 1,92 (6 H, s) , 2,04-2,11 (2H, m) , 2,38-2,44 (4 H, m) , 2,43 (3 H, d, J= 1,2 Hz) , 2,50 (3 H, s) , 2,77-2,90 (10 H, m) , 2,94-3,02 (2 H, m) , 4,04 (2 H, d, J=6,7 Hz) , 4,09-4,16 (2 H, m) , 5,27-5,46 (12 H, m) , 6, 57 (1 H, m) , 7,30 (2 H, s) MS (ES, pos.): 727 (M + 1)+, 729 (M + 3)+; XH NMR (500 MHz, CDC13) d ppm 0,97 (3 H, t, J=7,3 Hz) , 1,15-1,40 (1 H, m) , 1-45-1,55 (2 H, m) , 1,65-1,80 (2 H, m) , 1,84-1,98 (2 H, m) , 1,92 (6 H, s) , 2,03-2,17 (4 H, m) , 2,36 (2 H, t, J=7,3 Hz) , 2,43 (3 H, d, J= 1,2 Hz) , 2,50 (3 H, s) , 2,77-2,91 (8 H, m) , 2,94-3,02 (2 H, m) , 4,04 (2 H, d, J=6,7 Hz,), 4,09-4,16 (2 H, m) , 5,28-5,44 (10 H, m) , 6,57 (1 H, m) , 7,30 (2 H, s) *2 : compuesto ópticamente activo *3 : 1 sal Na Ejemplo de ensayo [ensayo de unión al receptor de CRF] usaron membranas de amígdala de mono como preparación receptora . xxxx Se usó 125 I-CRF como ligando rotulado con 125 I .
Se llevó a cabo la reacción de unión, utilizando el ligando rotulado con 125 I mediante el siguiente método descrito en el The Journal of Neuroscience , 7, 88 (1987) .
Preparación de las membranas receptoras: Se homogeneizó amígdala de mono en 50 mM de buffer Tris-HC1 (pH 7,0) con contenido de 10 mM MgCl2, 2 mM EDTA y se centrifugó a 48.000 x g durante 20 min, y el precipitado se lavó una vez con buffer de Tris-HCl. El precipitado lavado se suspendió en 50 mM de buffer Tris-HCl (pH 7,0) con contenido de 10 mM MgCi2/ 2 mM EDTA, 0,1 % albúmina de suero bovino y 100 unidades de calicreína/ml de aprotinina, para obtener una preparación de membrana.
Ensayo de unión al receptor CRF : Se hicieron reaccionar la preparación de membrana {0,3 mg proteína/ml) , 125I-CRF (0,2 nM) y un fármaco de ensayo a 25° C durante 2 horas. Después de completar la reacción, se filtró la mezcla de reacción por succión a través de un filtro de vidrio (GF/C) tratado con 0,3 % de polietilenimina, y el filtro de vidrio se lavó tres veces con salina amortiguada con fosfato con contenido de 0,01 % Tritón X-100. Después de lavar, se midió la radiactividad del papel de filtro en un contador gamma.
La cantidad de 125I-CRF unida al llevar a cabo la reacción en presencia de 1 µp? de CRF se tomó como el grado de unión no específica de 125I-CRF, y la diferencia entre el grado total de la unión 125I-CRF y el grado de la unión 125i-CRF no específica se tomó como el grado de unión 125I-CRF específica. Se obtuvo una curva de inhibición haciendo reaccionar una concentración definida (0,2 nM) de 12SI-CRF con varias concentraciones de cada fármaco de ensayo en las condiciones descritas con anterioridad. A partir de la curva de inhibición se determinó una concentración del fármaco de ensayo a la cual se inhibe la unión de 125I-CRF en un 50 % (IC50) · Como resultado, se halló que los compuestos 1-003, 1- 004 , 1 -005, 1- 007, 1- 008, 1- 009, 1- 010, 1- 013, 1-014, 1-016, 1-018, 1-019, 1-021, 1-032 , 1-038, 1-039, 1-040, 1- 046, 1- 050, 1 -051, 1- 052, 1- 053, 1- 054, 1- 056, 1- 057, 1-058, 1-059, 1-060, 1-061, 1-062 , 1-063 , 1-064 , 1-067, 1-068, 1- 072, 1- 073 , 1 -074, 1- 077, 1- 078, 1- 087, 1- 088, 1- 089, 1-090, 1-091, 1-097, 1-098, 1-099, 1-103, 1-104, 1-105, 1-112, 1- 117, 1- 178, 1 -120, 1- 121, 1- 122, 1- 123, 1- 125, 1- 126, 1-127, 1-128, 1-129, 1-130, 1-131, 1-132, 1-133, 1-135, 1-141, 1- 142, 1-143, 1-144, 1-145, 1-148, 1-149, 1-150, 1-151, 1-152, 1-153, 1-154, 1-155, 1-156, 1-157, 1-158, 1-159, 1-160, 1-161, 1-162, 1-163, 1-164, 1-165, 1-166, 1-167, 1-172, 1-173, 1-176, 1-177, 1-178, 1-779, 1-181, 1-783, 1-184, 1-188, 1-195, 1-208, 1-213, 1-235, 1-236, 1-237, 1-243, 1-245, 1-251, 1-257, 1-262, 1-264, 1-278, 1-280, 1-283, 1-284, 1-285, 1-286, 1-287, 1-288, 1-302, 1-304, 1-306, 1-308, 1-319, 1-320, 1-332, 1- 333, 1-336, 1-337, 2-002, 2-003, 2-004, 2-005, 2-006, 2-007, 2-008, 2-009, 2-010, 2-011, 2-012, 2-013, 2-014, 2-015, 2-016, 2-017, 2-018, 2-019, 2-020, 2-021, 2-022, 2-023,. 2-024, 2-025, 2-026, 2-027, 2-028, 2-029, 2-030, 2-031, 2-032, 2- 033, 2-034, 2-035, 2-036, 2-037, 2-038, 2-039, 2-040', 2-041, 2-042, 2-043, 2-044, 2-045, 2-046, 2-047, 2-048, 2-049, 2-050, 2-052, 2-053, 2-054, 2-055, 2-056, 2-057, 2-058',, 2-059, 2-060, 2-061, 2-062, 2-063, 2-064, 2-065, 2-066, 2-068, 2-069, 2-070, 2-071, 2-072, 2-073, 2-074, 2-075, 2-076, 2-077, 2-078, 2-079, 2-080, 2-081, 2-082, 2-084, 2-087, 2-088, 2-089, 2-090, 2-091, 2-092, 2-093, 2-094, 2-095, 2-096, 2-097, 2-098, 2-099, 2-100, 2-101, 2-102, 2-103, 2-104, 2-105, 2-106, 2-107, 2-108, 2-109, 2-110, 2-111, 2-112, 2-113, 2- 114, 2-115, 2-116, 2-117, 2-118, 2-119, 2-120, 2-121, 2-122, 2-123, 2-124, 2-125, 2-126, 2-127, 2-128, 3-007, 3-004, 3-006, 3-007, 3-008, 3-009, 3-015 y 3-018 pueden ejemplificarse como compuestos típicos que tienen un valor de IC50 de 50 nM o menos .
Efecto de la invención De acuerdo con la presente invención, se han suministrado los compuestos que tienen una alta afinidad por los receptores de CRF. Estos compuestos son efectivos contra enfermedades en las cuales se considera que participa el CRF, tales como depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, corea de Huntington, trastornos alimentarios, hipertensión, enfermedades gástricas, drogadependencia , epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, lesión cefálica externa, inflamación, enfermedades relacionadas con la inmunidad, alopecia, síndrome- de intestino irritable, trastornos del sueño, epilepsia, dermatitis, esquizofrenia, etc.

Claims (43)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de pirrolopirimidina o pirrolopiridina sustituido con un grupo amino cíclico representado por la siguiente fórmula [I] : (en donde el grupo amino cíclico está representado por' la siguiente fórmula [II] : en donde el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros o una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros en puente con un alquileno Ci-5 o alquileno Ci-4-0-alquileno Ci-4 entre dos átomos de carbono diferentes de la amina cíclica, cuya amina cíclica está sustituida con un grupo representado por - (C^R2) m- (CHR3) n-X, R4 y R5 de modo independiente en átomos de carbono iguales o diferentes de la amina cíclica; X es ciano, hidroxi u -OR9; Y es N o CR ; R1 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-5, alcoxi Ci_5-alquilo Ci-5 o hidroxi-alquilo Ci-5; R2 es hidrógeno o alquilo Ci-5; R3 es hidrógeno, ciano, alquilo Ci-5, alcoxi Ci_5-alquilo Cx_5 o hidroxi-alquilo Ci-5; m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0 o 1 ; con la condición de que, cuando X es hidroxi u OR9, y n es 0, m sea un número entero seleccionado de 1 , 2, 3, 4 y 5; R4 es hidrógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci-5, ciano, ciano-alquilo Ci-5 o alquilo Ci-5; R5 es hidrógeno o alquilo C1-5; R6 es hidrógeno, alquilo Cx-5, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo Ci_5 ) hidroxi, alcoxi Ci-5, cicloalquiloxi C3-8 o -N (R11) R12 ; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo 01-5, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3_8-alquilo Ci-5, hidroxi, alcoxi Ci_5, cicloalquiloxi C3-8, -N (Rlla) R12a, -C02R13, ciano, nitro, alquiltio x-S, trifluorometilo o trifluorometoxi ; o R7 y R8 se toman juntos para formar -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH=CH-CH=CH- ; R9 es acilo C1-24, alcoxicarbonilo Ci_i0, aril-alquiloxicarbonilo C1-5, -CO-0-CHR14-0-CO-R15, -P (=0) (OR14a) OR15a, -CO- (CH2) p- (CHR1S) qNR17R18, arilcarbonilo o heteroarilcarbonilo, en donde cada uno de dichos acilo, arilo y heteroarilo está insustituido o sustituido con alcoxi C1-5 y el acilo C1-24 incluye opcionalmente de uno a seis enlaces dobles; R10 es hidrógeno, alquilo Ci-5, halógeno, ciano o C02R19 ; Ar es arilo o heteroarilo, cuyo arilo o heteroarilo está insustituido o sustituido con 1 o más sust ituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2_5, alquinilo C2-s, alcoxi Ci-5, alquiltio Ci_5, alquilsulfinilo Ci_ 5, alquilsulfonilo Ci_5, ciano, nitro, hidroxi, -C02R19a, C(=0)R19a, -C0NRllbR12b, -0C(=0)R19a, -NRll C02R19a, -S (O) rNRllbR12b, hidroxi-alquilamino C2-5-alcoxi C2-5, trifluorometilo, trifluorometoxi , difluorometoxi , fluorometoxi , metilendioxi , etilendioxi y -N(R20)R21; con la condición de que, cuando X es hidroxi, Y es N y el grupo amino cíclico es un anillo de 5 miembros, entonces Ar sea arilo o heteroarilo, cuyo arilo o heteroarilo está sustituido con al menos uno de los sustituyentes que están seleccionados de halógenos y trifluorometilo,- R11 y R12 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquil C3_8-alquilo Ci-5; Rlla y R12a son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquil C3-8-alquilo C1-5; Rllb y R12b son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquil C3-8-alquilo Ci-5; R13 es hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3_8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-5, alcoxi Ci-5-alquilo Cx-5, cicloalquiloxi C3-8-alquilo Ci-5 o fenilo; R14 y R15 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_5 o aril-alquilo Ci-5; R14a y R15a son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_5 o aril-alquilo Ci_5; R16 es hidrógeno, alquilo Ci-5, arilo, heteroarilo, aril-alquilo Ci-5, heteroaril -alquilo Ci-5, hidroxi-alquilo Ci-5, hidroxicarbonil -alquilo Ci_5, hidroxifenil-alquilo Ci-5, alcoxi Ci-5-alquilo Ci-5, amino-alquilo Ci-5, guanidino-alquilo Ci-5, mercapto-alquilo Ci-5, alquiltio Ci-5-alquilo Ci_5 o aminocarbonil -alquilo Ci_5; R17 y R18 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Cx-s, cicloalquilo C3_8, cicloalquil C3-8-alquilo Ci-5, acilo Ci-io, alcoxicarbonilo Ci-i0 o aril -alquiloxicarbonilo Ci-5; o R16 y R17 se toman juntos para formar -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2- ; p es un número entero seleccionado de 0 , 1, 2, 3, 4 y 5 ; q es 0 o 1 ; R19 es hidrógeno o alquilo C1-5; R19a es hidrógeno o alquilo Ci_5; r es 1 o 2; R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci_5) , sus isómeros individuales, mezclas isoméricas racémicas o no racémicas o sus N-óxidos, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables .
2. El derivado de pirrolopirimidina o pirrolopiridina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto representado por la siguiente fórmula [III] (en donde el grupo amino cíclico está representado por la siguiente fórmula [IV] : en donde el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros o una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros en puente con alquileno Ci_s o alquilen Ci_4-0-alquileno Ci_4 entre dos átomos de carbono diferentes de la amina cíclica, cuya amina cíclica está sustituida con un grupo representado por - (CR1!*2) m- (CHR3) nCN, R4 y R5 de modo independiente en átomos de carbono iguales o diferentes de la amina cíclica; Y es N o CR10; R1 es hidrógeno, hidroxi, alquilo Ci_5, alcoxi C1-5-alquilo Ci_5 o hidroxi -alquilo C1-5; R2 es hidrógeno o alquilo Ci-5; R3 es hidrógeno, ciano, alquilo Ci_5, alcoxi Ci-5-alquilo Ci-5 o hidroxi-alquilo ??-5; m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0 o 1 ; R4 es hidrógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci-5, ciano, ciano-alquilo Ci-5 o alquilo Ci-S; R5 es hidrógeno o alquilo Ci_5; Rs es hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3.8, cicloalquil C3-8-alquilo Ci_5, hidroxi , alcoxi Ci-5, cicloalquiloxi C3-8 o -N (R11) R12 ; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo Ci-5, hidroxi, alcoxi C1-5, cicloalquiloxi C3-8, - (Rlla) R12a, -C02R13, ciano, nitro, alquiltio Ci-5, trifluorometilo o trifluorometoxi ; o R7 y R8 se toman juntos para formar -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH=CH-CH=CH- ; R10 es hidrógeno, alquilo C3.-5, halógeno, ciano o C02R19; Ar es arilo o heteroarilo, cuyo arilo o heteroarilo está insustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2_5, alquinilo C2-5, alcoxi Ci_5, alquiltio Ci_5, alquilsulfinilo Ci_ 5, alquilsulfonilo Ci_5, ciano, nitro, hidroxi, -C02R19a, C(=0)R19a, -CONRllbR12b, -OC(=0)R19a, -NRllbC02R19a, -S (O) rNRllbR12b, hidroxi-alquilamino C2-5-alcoxi C2-5, trifluorometilo, trifluorometoxi , difluorometoxi , fluorometoxi, metilendioxi , etilendioxi y -N(R20)R21; R11 y R12 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8 · o cicloalquil C3-8-alquilo Ci-5; Rlla y R12a son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquil C3-8-alquilo Ci-5; Rllb y R12b son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquil C3-8-alquilo C1-5; R13 es hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3„8, cicloalquil C3-8-alquilo Ci-5, alcoxi Ci_5-alquilo Ci_5 cicloalquiloxi C3-8-alquilo Ci-5 o fenilo; R19 es hidrógeno o alquilo Ci_5; R19 es hidrógeno o alquilo Ci-5; r es 1 o 2 ; R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-5) , sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas,. o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
3. El derivado de pirrolopirimidina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la fórmula [III] , en la cual Y es N; el grupo amino cíclico, m, n, R1, R2, R3, R4 , R5, R6 , R7, R8 y Ar son como se definieron en la reivindicación 2; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
4. El derivado de pirrolopirimidina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la fórmula [III], en la cual Y es N; n es 0 ; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; el grupo amino cíclico, m, Rs, R7, R8 y Ar son como se definieron en la reivindicación 2; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables .
5. El derivado de pirrolopirimidina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la fórmula [III] , en la cual Y es N; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3 ; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-5; Ar es fenilo o piridilo, cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci-3, alcoxi Ci-3, alquiltio Ci_3/ trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R20)R21 (en donde R20' y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-3) ; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
6. El derivado de pirrolopirimidina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la fórmula [III] , en la cual Y es N; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es 0 o 1; n es 0; R1, R , R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o metilo; Ar es fenilo, cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por cloro, bromo, alquilo C1- 3 , alcoxi Ci_3, alquiltio Ci_3, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
7. El derivado de pirrolopiridina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la fórmula [III] , en la cual Y es CR10; el grupo amino cíclico, m, n, R1, R2 , R3, R4, R5 , R6, R7, R8, R10i y Ar son como se definieron en la reivindicación 2; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables .
8. El derivado de pirrolopiridina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la fórmula [III] , en la cual Y es CR10; n es 0; 1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; R10 es hidrógeno o halógeno; el grupo amino cíclico, m, Rs, R7, R8 y Ar son como se definieron en la reivindicación 2; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos f rmacéuticamente aceptables.
9. El derivado de pirrolopiridina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la fórmula [III] , en la cual Y es CR10; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; Rs es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-5; R10 es hidrógeno o halógeno; Ar es fenilo o piridilo, cuyo fenilo o piridilo está sustituido-; con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci_3, alcoxi Ci-3, alquiltio Ci_3, trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R20)R21 (en donde R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-3) ; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
10. El derivado de pirrolopiridina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 2 representado por la fórmula [III] , en la cual Y es CR10; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es 0 o 1; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o metilo; R10 es hidrógeno; Ar es fenilo, cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por cloro, bromo, alquilo Ci_3, alcoxi Ci_3, alquiltio Ci_3, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
11. El derivado de pirrolopirimidina o pirrolopiridina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto representado por la siguiente fórmula [V] : (en donde el grupo amino cíclico está representado por la siguiente fórmula [VI] : en la cual el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros o una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros en puente con alquileno Ci_5 o alquilen Ci-4-0-alquileno Ci_4 entre dos átomos de carbono diferentes de la amina cíclica, cuya amina cíclica está sustituida con un grupo representado por - (CR1R2)m- (CHR3) n-OH, R4 y R5 de modo independiente en átomos de carbono iguales o diferentes de la amina cíclica; es N o CR- R1 es hidrógeno, hidroxi, alquilo Ci_5, alcoxi Ci-5-alquilo Ci-5 o hidroxi-alquilo Ci-5; R2 es hidrógeno o alquilo Ci-5 R3 es hidrógeno, ciano, alquilo Ci-5, alcoxi Ci-5-alquilo Ci_5 o hidroxi-alquilo Ci_5; m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0 o 1; con la condición de que, cuando n es 0, m sea un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4 y 5; R4 es hidrógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci_5, ciano, ciano-alquilo Ci-5 o alquilo Ci_5; R5 es hidrógeno o alquilo Ci-5; R6 es hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3_8-alquilo Ci-5, hidroxi, alcoxi Ci-5, cicloalquiloxi C3-8 o - ÍR^JR12; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo Ci-5, hidroxi, alcoxi Ci-5, cicloalquiloxi C3-8, -N (Rlla) R12 , -C02R13, ciano, nitro, alquiltio Ci-5, trifluorometilo o trifluorometoxi ; o R7 y R8 se toman juntos para formar -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH=CH-CH=CH- ; R10 es hidrógeno, alquilo Ci-5, halógeno, ciano o C02R19; Ar es arilo o heteroarilo, cuyo arilo o heteroarilo está insustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci_5, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, alcoxi C1-5, alquiltio Ci-5, alquilsulfinilo Ca_ 5, alquilsulfonilo Ci-5, ciano, nitro, hidroxi, -C02R19a, C(=0)R19a, -CONRllbR12b, -OC(=0)R19a, -NRllbC02R19a, -S (O) rNRllbR12b, hidroxi -alquilamino C2-s-alcoxi C2-5, trifluorometilo, trifluorometoxi , difluorometoxi , fluorometoxi , metilendioxi , etilendioxi y -N(R20)R21; con la condición de que, cuando Y es N, y el grupo amino cíclico es un anillo de 5 miembros, entonces Ar sea arilo o heteroarilo, cuyo arilo o heteroarilo está sustituido con al menos uno de los sustituyentes que están seleccionados de halógeno y trifluorometilo; R11 y R12 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquil C3_8-alquilo C1.5; Rlla y R12a son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquil C3-8-alquilo C!_5; Rllb y R12b son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3_8 o cicloalquil C3-8-alquilo Ci_5; R13 es hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3_8-alquilo C1-5, alcoxi Ci_5-alquilo Ci_5, cicloalquiloxi C3-8-alquilo Ci_5 o fenilo; R19 es hidrógeno o alquilo Ci_5; R19a es hidrógeno o alquilo Ci-5; r es 1 o 2 ; R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-5) , sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
12. El derivado de pirrolopirimidina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11 representado por la fórmula [V] , en la cual Y es N; el grupo amino cíclico, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7, R8 y Ar son como se definieron en la reivindicación 11; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
13. El derivado de pirrolopirimidina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11 representado por la fórmula [V] , en la cual Y es N; m es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4 y 5 ; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; el grupo amino cíclico, Rs, R7, R8 y Ar son como se definen en la reivindicación 11; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
14. El derivado de pirrolopirimidina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11 representado por la fórmula [V] , en la cual Y es N el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un número entero seleccionado de 1 , 2 y 3 ; n es 0; R1 , R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci_5; Ar es fenilo o piridilo, cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci-3, alcoxi C1.3 , alquiltio Ci_3, trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R20)R21 (en donde R2:0í y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-3) ; con la condición de que, cuando el grupo amino cíclico es un anillo de 5 miembros, Ar sea fenilo o piridilo, cuyo fenilo o piridilo está sustituido con al menos uno de los sustituyentes que están seleccionados de halógeno y trifluorometilo; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables .
15. El derivado de pirrolopirimidina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11 representado por la fórmula [V] , en la cual Y es M; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros;, m es un número entero seleccionado de 1, 2 y 3; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o metilo; Ar es fenilo, cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por cloro, bromo, alquilo Ci_3í alcoxi Ci-3, alquiltio Ci-3( trifluorometilo , trifluorometoxi y dimetilamino; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
16. Los derivados de pirrolopirimidina sustituidos con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11 representados por la fórmula [V] , en la cual Y es N; m es 1; n es 0; R1 es alquilo Ci_5 o hidroxi-alquilo C1-5; R2, R4 y R5 son hidrógeno; el grupo amino cíclico, R6, R7, R8 y Ar son como se definieron en la reivindicación 11; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
17 . Los derivados de pirrolopirimidina sustituidos con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11 representados por la fórmula [V] , en la cual Y es N; m es 1 ; n es 0 ; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; R1 es alquilo Ci- 5 o hidroxi-alquilo Ci- 5 ; R2 , R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-5 ; Ar es fenilo o piridilo, cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci-3 , alcoxi Ci-3 , alquiltio Ci_3 , trifluorometilo, trifluorometoxi y -N (R20) R21 (en donde R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci- 3) ; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
18 . Los derivados de pirrolopirimidina sustituidos con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11 representados por la fórmula [V], en la cual Y es N; m es 1 ; n es 0; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; R1 es alquilo 01-5 o hidroxi-alquilo Ci-5; R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o metilo; Ar es fenilo, cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados- del grupo integrado por cloro, bromo, alquilo Ci-3, alcoxi Ci_3, alquiltio C1-3, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
19. El derivado de pirrolopirimidina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11 representado por la fórmula [V] , en la cual Y es N; m es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0; R1, R2 y R5 son hidrógeno; R4 es ciano; el grupo amino cíclico, R6, R7, R8 y Ar son como se definieron en la reivindicación 11, en donde un grupo representado por - (CR1R2) m- (CHR3) n-0H y R4 están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la amina cíclica; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables .
20 . El derivado de pirrolopirimidina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11 representado por la fórmula [V] , en la cual Y es N; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un número entero seleccionado de 1 , 2 y 3 ; n es 0 ; 1, R2 y R5 son hidrógeno; R4 es ciano; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci- 5 ; Ar es fenilo o piridilo, cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci_3 , alcoxi Ci_3 , alquiltio Ci- 3 , trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R20)R21 (en donde R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente^, hidrógeno o alquilo Ci-3 ) , en donde un grupo representado por - (CR1R2) m- (CHR3) n-OH y R4 están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la amina cíclica; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
2 1 . El derivado de pirrolopirimidina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11 representado por la fórmula [V] , en la cual Y es N; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un número entero seleccionado de 1 , 2 y 3; n es 0; R1, R2 y R5 son hidrógeno; R4 es ciano; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o metilo; Ar es fenilo, cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por cloro, bromo, alquilo Ci-3, alcoxi Ci-3, alquiltio Ci_3, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino, en donde un grupo representado por - (CR1R2) m- (CHR3) n-OH y R4 están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la amina cíclica; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
22. El derivado de pirrolopiridina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11 representado por la fórmula [V], en la cual Y es CR10,- el grupo amino cíclico, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 y Ar son como se definieron en la reivindicación 11; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables .
23. El derivado de pirrolopiridina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11 representado por la fórmula [V] , en la cual Y es CR10; m es un numero entero seleccionado de 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0; R , R , R4 y R5 son hidrógeno; R10 es hidrógeno o halógeno; el grupo amino cíclico, R6 , R7, R8 y Ar son como se definieron en la reivindicación 11; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
24. El derivado de pirrolopiridina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11 representado por la fórmula [V], en la cual Y es CR10; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un número entero seleccionado de 1, 2 y 3;; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci_5; R10 es hidrógeno o halógeno; Ar es fenilo o piridilo, cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci_3, alcoxi Ci-3, alquiltio Ci_3, trifluorometilo, trifluorometoxi y -M(R20)R21 (donde R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci_3) ; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
25. El derivado de pirrolopiridina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11 representado por la fórmula [V] , en la cual Y es CR10; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un número entero seleccionado de 1 , 2 y 3 ; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o metilo; R10 es hidrógeno; Ar es fenilo, cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por cloro, bromo, alquilo Ci-3, alcoxi Ci-3, alquiltio Ci~3, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
26. Los derivados de pirrolopiridina sustituidos con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11 representados por la fórmula [V] , en la cual Y es CR10; m es 1; n es 0; R1 es alquilo C1-5 o hidroxi -alquilo Ci_5; R2 , R4 y R5 son hidrógeno; R10 es hidrógeno o halógeno; el grupo amino cíclico, R6, R7, R8 y Ar son como se definieron en la reivindicación 11; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
27. Los derivados de pirrolopiridina sustituidos con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11 representados por la fórmula [V] , en la cual Y es CR10; m es 1 ; n es 0; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; R1 es alquilo Ci-5 o hidroxi-alquilo Ci-5; R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Cx-s; R10 es hidrógeno o halógeno; Ar es fenilo o piridilo, cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o * diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquiltio C1-3, trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R20)R21 (en donde R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-3) ; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
28. Los derivados de pirrolopiridina sustituidos con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11 representados por la fórmula [V] , en la cual Y es CR10 ; m es 1; n es 0; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; R1 es alquilo Ci- 5 o hidroxi -alquilo Ci-5 ; R2 , R4 y R5 son hidrógeno; Rs es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o metilo; R10 es hidrógeno; Ar es fenilo, cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por cloro, bromo, alquilo Ci- 3 alcoxi Ci_3 í alquiltio Ci_3 , trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
29. El derivado de pirrolopiridina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11 representado por la fórmula [V] , en la cual Y es CR10 ,- m es un número entero seleccionado de 1 , 2, 3, 4 y 5; n es 0 ; R1 , R2 y R5 son hidrógeno; R4 es ciano; R10 es hidrógeno o halógeno; el grupo amino cíclico, R6 , R7 , R8 y Ar son como se definieron en la reivindicación 11, en donde un grupo representado por -( CR1R2 ) m- ( CHR3 ) n-0H y R4 están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la amina cíclica; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
30. El derivado de pirrolopiridina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11 representado por la fórmula [V] , en la cual Y es CR10; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un número entero seleccionado de 1, 2 y 3; n es 0; R1, R2 y R5 son hidrógeno; R4 es ciano; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo C1-5; R10 es hidrógeno o halógeno; Ar es fenilo o piridilo, cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Cr--3, alcoxi Ci-3, alquiltio Ci-3/ trifluorometilo , trifluorometoxi y -N(R20)R21 (en donde R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-3) , en donde un grupo representado por - (CR1R2) m- (CHR3) n-OH y R4 están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la amina cíclica; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables .
31. El derivado de pirrolopiridina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 11 representado por la fórmula [V] , en la cual Y es CR10; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un número entero seleccionado de 1, 2 y 3 ;> n es 0; R1, R2 y R5 son hidrógeno; R4 es ciano; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o metilo; R10 es hidrógeno; Ar es fenilo, cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por cloro, bromo, alquilo Ci_3, alcoxi Ci_3, alquiltio Ci_3, trifluorometilo, trifluorometoxi y dimetilamino, en donde un grupo representado por - (CRV),,,- (CHR3)n-OH y R4 están sustituidos en el mismo átomo de carbono de la amina cíclica; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas; o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables .
32. El derivado de pirrolopirimidina o pirrolopiridina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto representados por la siguiente fórmula [VII] : (en donde el grupo amino cíclico está representado por la siguiente fórmula [VIII] : en donde el grupo amiao cíclico es una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros o una amina cíclica saturada de 3 a 8 miembros en puente con alquileno Ci_5 o alquilen Cr_4-0-alquileno C1-4 entre dos átomos de carbono diferentes de la amina cíclica, cuya amina cíclica está sustituida con un grupo representado por - (CI^R2),^ (CHR3)n-OR9, R4 y R5 de modo independiente en átomos de carbono iguales o diferentes de la amina cíclica; es N o CR R1 es hidrógeno, hidroxi, alquilo Ci-5) alcoxi Ci_5-alquilo C1-5 o hidroxi-alquilo Ci_5; R2 es hidrógeno o alquilo Ci-5; R3 es hidrógeno, ciano, alquilo C1-5, alcoxi Ci-5-alquilo Cx-5 o hidroxi-alquilo Ci-5; m es un número entero seleccionado de 0, 1, 2, 3, 4 y 5 ; n es 0 o 1 ; con la condición de que, cuando n es 0 , m sea un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4 y 5; R4 es hidrógeno, hidroxi, hidroxi-alquilo Ci-5, ciano, ciano-alquilo Ci_5 o alquilo Ci_5; R5 es hidrógeno o alquilo Ci-5; R6 es hidrógeno, alquilo Ci_5, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo Ci_5, hidroxi, alcoxi C1-5, cicloalquiloxi C3-8 o -N(Rn)R12; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo 01-5, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo Ci-5, hidroxi, alcoxi Ci-5, cicloalquiloxi C3.8, -N (Rlla) R12a, -COzR13, ciano, nitro, alquiltio Ci-5, trifluorometilo o trifluorometoxi ; o R7 y R8 se toman juntos para formar -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH=CH-CH=CH- ; R9 es acilo C1-24, alcoxicarbonilo Cx-io, aril-alquiloxicarbonilo Ci_5, -CO-0-CHR14-0-CO-R15, P(=0) (OR14a)OR15a, -CO- (CH2)P- (CHR16)q-NR17R18, arilcarbonilo o heteroarilcarbonilo, en donde cada uno de dichos acilo, arilo y heteroarilo está insustituido o sustituido con alcoxi Ci_5, y el acilo Ci_24 incluye opcionalmente de uno a seis enlaces dobles ,· R10 es hidrógeno, alquilo Ci_5, halógeno, ciano o C02R19 ; Ar es arilo o heteroarilo, cuyo arilo o heteroarilo está insustituido o sustituido con 1 o más sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-s , alquinilo C2-5, alcoxi Cx.s , alquiltio Ci-5, alquilsulfinilo Ci-5( alquilsulfonilo Ci-5, ciano, nitro, hidroxi, -C02R19a, C(=0)R19a, -CONRllbR12b, -OC(=0)R19a, -NRllbC02R19a, -S (O) rNRllbR12b, hidroxi -alquilamino C2-5-alcoxi C2-5, trifluorometilo, trifluorometoxi , difluorometoxi, fluorometoxi , metilendioxi , etilendioxi y -N(R20)R21; R11 y R12 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquil C3_8-alquilo Ci_5; Rlla y R12a son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci-5, cicloalquilo C3_8 o cicloalquil C3_8-alquilo Ci-5; Rllb y R12b son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_5, cicloalquilo C3-8 o cicloalquil C3_8-alquilo Ci-5; R13 es hidrógeno, alquilo Ci_5, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo Ci_5, alcoxi Ci-5-alquilo Ci-5( cicloalquiloxi C3-8-alquilo C1-5 o fenilo; R14 y R15 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C1-5 o aril-alquilo Ci-5; R1 a y R15a son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_5 o aril-alquilo Ci-5; R16 es hidrógeno, alquilo Ci_5, arilo, heteroarilo, aril-alquilo Ci_5, heteroaril-alquilo Ci_s, hidroxi-alquilo Ci_5, hidroxicarbonil -alquilo ??__5, hidroxifenil -alquilo Ci-5, alcoxi Ci_5-alquilo Ci_5, amino-alquilo Ci_5, guanidino- alquilo Ci-5, mercapto-alquilo Ci-5, alquiltio Ci_5-alquilo Ci_5 o aminocarbonil -alquilo Ci-5; R17 y R18 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3_3-alquilo Ci-5, acilo Ci-io, alcoxicarbonilo Ci-i0 y aril -alquiloxicarbonilo Ci-5, o R16 y R17 se toman juntos para formar -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2- ; p es un número entero seleccionado de 0 , 1, 2, 3, 4 y 5; q es O o 1 ; R es hidrógeno o alquilo Ci_5; R1 a es hidrógeno o alquilo Ci-5; r es 1 o 2 ; R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci_5) , sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables .
33. El derivado de pirrolopirimidina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 32 representado por la fórmula [VII] , en la cual Y es N; el grupo amino cíclico, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y Ar son como se definieron en la reivindicación 32; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables .
34. El derivado de pirrolopirimidina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 32 representado por la fórmula [VII] , en la cual Y es N; m es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4 y 5; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; el grupo amino cíclico, R6, R7, R8, R9 y Ar son como se definieron en la reivindicación 32; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables .
35. El derivado de pirrolopirimidina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 32 representado por la fórmula [VII] , en la cual el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un número entero seleccionado de 1 , 2, 3, 4 y 5; n es 0; Y es N; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo,- R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-5; Ar es fenilo o piridilo, cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquiltio Ci-3, trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R20)R21 (en donde R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-3) ; R9 es como se definió en la reivindicación 32; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
36. El derivado de pirrolopirimidina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 32 representado por la fórmula [VII] , en la cual el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un número entero seleccionado de 1 , 2 y 3; n es 0 ; Y es N;. R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o metilo; Ar es fenilo, cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por cloro, bromo, alquilo Ci_3, alcoxi C1-3, alquiltio Ci-3, trifluorometilo , trifluorometoxi y dimetilamino; R9 es como se definió en la reivindicación 32; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables .
37. El derivado de pirrolopiridina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 32 representado por la fórmula [VII] , en la cual Y es CR ; el grupo amino cíclico, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y Ar son como se definieron en la reivindicación 32; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables .
38. El derivado de pirrolopiridina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 32 representado por la fórmula [VII] , en la cual Y es CR10; m es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4 y 5 ; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; el grupo amino cíclico, R6, R7, R8, R9, R10 y Ar son como se definieron en la reivindicación 32; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables .
39. El derivado de pirrolopiridina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 32 representado por la fórmula [VII], en la cual Y es CR10; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 4 a 7 miembros; m es un número entero seleccionado de 1 , 2 y 3; n es 0; R1, R2, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-5; R10 es hidrógeno o halógeno; Ar es fenilo o piridilo, cuyo fenilo o piridilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por halógeno, alquilo Ci-3/ alcoxi Ci-3, alquiltio Ci-3, trifluorometilo, trifluorometoxi y -N(R20)R21 (en donde R20 y R21 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci-3) ; R9 es como se definió en la reivindicación 32; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables .
40. El derivado de pirrolopiridina sustituido con el grupo amino cíclico de acuerdo con la reivindicación 32 representado por la fórmula [VII] , en la cual Y es CR10'; el grupo amino cíclico es una amina cíclica saturada de 6 miembros; m es un número entero seleccionado de 1, 2 y 3; n es 0; R1 , R2, R4 y R5 son hidrógeno; Rs es metilo; R7 y R8 son iguales o diferentes y son, de modo independiente, hidrógeno o metilo; R10 es hidrógeno; Ar es fenilo, cuyo fenilo está sustituido con dos o tres sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados del grupo integrado por cloro, bromo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquiltio Cx-3, 349 trifluorome ilo, trifluorometoxi y dimetilamino ; R9 es como se definió en la reivindicación 32; sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas; o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
41. Compuestos representados por la fórmula [I] de acuerdo con la reivindicación 1, los cuales están seleccionados del grupo integrado por 2-{l-[7-(2 , 6-dibromo-4-trifluorometil-fenil) -2,5,6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin- -il] -piperidin-2 - il } -etanol , 2- {l- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il] -piperidin-2-il } -etanol , 2-{l- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2, 5 -dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4-il] -piperidin-2 - il } -etanol , 2-{l- [7- (4-bromo-2 , 6-dietil -fenil ) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-2 - il } -etanol , 2- {l- [2 , 5-dimetil-7- (2,4, 6-tribromo-fenil) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] -piperidin-2 -il } -etanol , 3- {l- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2, 5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4 -il] -piperidin-2-il } -propan-1 -ol , 3-{l- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -pipendin-2-il } -propan-1-ol , { 1- [7- (2 , 4-dibromo-6-metoxi-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-3 - il } -metanol , { 1- [7- (2 , 4-dibromo-6-metilsulfañil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-3 -il } -metanol ,. {l- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil -fenil ) -2, 5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-3 - il } -metanol , { 1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil - fenil ) -2, 5 -dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-3 -il } -metanol , {1- [2 , 5-dimetil-7- (2,4, 6-tribromo-fenil ) -7H-pirrolo [2 , 3 d] pirimidin-4 -il] -piperidin-3 -il } -metanol , 2- { 1- [7- (2 , 6-dibromo-4-trifluorometil -fenil) -2,5,6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-3 -il } -etanol , 2 - {l - [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2 , 5 , 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] -piperidin-3 - il } -etanol , 2- {l- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] -piperidin-3 - il } -etanol , 2-{l- [2 , 5-dimetil-7- (2,4, 6-tribromo-fenil) -7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 - il] -piperidin-3 - il } -etanol , {l - [2 , 5, 6-trimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il ] -piperidin-4 - il } -metanol , { 1- [2 , 5-dimetil-7- (2,4, 6 -trimetil - fenil ) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 - il } -metanol, { 1- [7- (2 , 6-dibromo-4-trifluorometil -fenil) -2,5,6-trimetil -7H-pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il] -piperidin-4 - il } -metanol , {l- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2, 3 -d] irimidin-4-il] -piperidin-4-il} -metanol, {l- [7- (4 -bromo-2 , 6-dime il - fenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4-il } -metanol , {l- [2-metil-9- (2,4 , 6-trimetil-fenil) -9H-1, 3 , 9-triaza-fluoren-4-il] -piperidin-4-il } -metanol , {l- [7- (4-bromo-2, 6-dietil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-l-il] piperidin-4-il } -metanol , {l- [7- (4-bromo-2, 6-dietil-fenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] -piperidin-4 - il ) -metanol , {l- [2,5, 6-trimetil-7- (2,4, 6-tribromo- fenil) -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] -piperidin-4 - il } -metanol , {l- [2 , 5-dimetil-7- (2,4, 6-tribromo-fenil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4 - il] -piperidin-4 -il } -metanol , { 1- [7- (4 -bromo-2 , 6 -dicloro- fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4 -il] -piperidin-4-il } -metanol, {l- [7- (4-bromo-2, 6 -dicloro- fenil ) -2, 5-dimetil-7H-pirrólo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] piperidin-4-il } -metanol , { 1- [7- (2 , 6 -dibromo- 4 -isopropil -fenil) -2,5, 6-trimetil- 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 -il } -metanol , { 1- [7 - (2 , 6 -dibromo- 4 -isopropil -fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 - il } -metanol , {l - [7- (4 -cloro- 2, 6 -dimetil - fenil ) -2,5, 6 - trimetil - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4- il } -metanol , {l- [7- (4-cloro-2, 6 -dimetil - fenil ) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4- il } -metanol , 2-{l - [7 - (2, 6-dibromo-4-trifluorometil-fenil) -2,5,6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 - il] -piperidin-4 - il } -etanol , 2- 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo 2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-4-il } -etanol , 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrólo 2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -piperidin-4 - il } -etanol , 1- [2 , 5 , 6-trimetil-7- (2,4 , 6-tribromo-fenil) -7H-pirrólo 2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 -il } -etanol , 2- 1- [2 , 5-dimetil-7- (2,4, 6-tribromo-fenil) -7H-pirrolo 2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 - il } -etanol , 1- [2,5, 6-trimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -7H-pirrólo 2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 - il } -propan- 1 -ol , 1- [2 , 5-dimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -7H-pirrólo 2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 -il } -propan- 1 -ol , 3-{l- [7- (2, 6-dibromo-4-trifluorometil -fenil) -2,5,6-trimetil-7H-pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 -il } -propan-l-ol , 3-{l - [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-4-il } -propan-l-ol , 3-{l- [7- (4-brorao-2, 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4-il } -propan- 1 -ol , 3-{l - [2, 5-dimetil-7- (2 , 4 , 6-tribromo-fenil) -7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 - il] piperidin-4 -il } -propan-l-ol , 3-{l - [7- (4 -bromo- 2, 6 -dicloro- fenil ) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il] -piperidin-4-il } -propan- 1 -ol , 3-{l- [7- (4-bromo-2, 6-dicloro-fenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il] piperidin-4 -il } -propan-1 -ol , { 1- [7- (2 , 6-dibromo-4 -trifluorometil-fenil ) -2,5,6-trimetil - 7H-pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -3 -metil -piperidin-3-il} -metanol, {l - [7- (4 -bromo-2 , 6 -dimetil - fenil ) 2,5, 6-trimetil-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -3 -metil -piperidin-3 -il } -metanol , {l- [7- (4-bronio-2 , 6-dimetil-fenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] -3-me il-piperidin-3-il} -metanol , 1- {l- [7- (4-bromo-2( 6-dimetil-fenil) -2, 5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 - il] -piperidin-4-il } -etan-1, 2-diol , {l - [7- (4 -bromo-2 , 6 -dimetil - fenil ) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il] -pirrolidin-2 -il } -metanol , { 1- [7- (4 -bromo-2 , 6 -dimetil - fenil ) -2 , 5 -dimetil -7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 - il] pirimidin-2- il } -metanol , 2- {l- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il] -pirrolidin-3 -il } -etanol , {l - [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -azepan- -il } -metanol , {l - [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2, 5 -dimetil -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] azepan-4 -il } -metanol , {l- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4 -il] -piperidin-2-il } -acetonitrilo, 1- [2, 5, 6-trimetil-7- (2,4, 6-trimetil- fenil ) -7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] piperidin-3-carbonitrilo, 1- [2, 5-dimetil-7- (2 , 4 , 6-trimetil- fenil ) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 - il] piperidin-3-carbonitrilo, 1- [7- (2 , 4 -dibromo-6-metilsulfanil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-3 -carbonitrilo , 1- [7- (2 , 6 -dibromo-4 -trifluorometil - fenil ) -2,5,6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-3 -carbonitrilo, 1- [7- (4-bromo-2, 6 -dimetil - fenil ) -2, 5, 6 -trimetil - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] piperidin-3 -carbonitrilo, 1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] piperidin-3 -carbonitrilo, 1- [7- (4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin- 3 -carbonitrilo, 1- [7- (4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrólo [2 , 3 -d] irimidin-4 - il] -piperidin-3 -carbonitrilo , 1- [7- (2-bromo-4-trifluorometil-fenil) -2,5, 6 -trimetil -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-3-carbonitrilo, 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dietil-fenil) -2,5, 6 -trimetil -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] piperidin- 3 -carbonitrilo, 1- [7- (4-bromo-2 , 6 -dietil - fenil ) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] piperidin- 3 -carbonitrilo, {l- [7- (2, 6-dibromo-4-trifluorometil-fenil) -2, 5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] -piperidin- 3 - il } -acetonitrilo, {l- [7- (4-bromo-2, 6 -dimetil - fenil ) -2, 5, 6 -trimetil - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin- 3 - il } -acetonitrilo, {l - [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2, 3 -d] irimidin-4 -il] -piperidin-3-il} -acetonitrilo, 3-{l- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2, 5, 6-trimetil-7H-pirrólo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -piperidin-3 -il } -propionitrilo , 3- {l- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-3 - il } -propionitrilo, 1- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] piperidin-4-carbonitrilo , 1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] piperidin-4-carbonitrilo, {l- [2,5, 6-trimetil-7- (2,4, 6-trimetil-fenil) -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 -il } -acetonitrilo, {l- [7- (2 , 6-dibromo-4-trifluorometil-fenil) -2,5,6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 - il } -acetonitrilo, {l- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2, 5 , 6-trimetil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il] -piperidin-4-il} -acetonitrilo, {l- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil -fenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4-il] -piperidin-4 -il } -acetonitrilo, {1- [7- (4-bromo-2, 6-dietil-fenil) -2,5, 6-draetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] -piperidin-4 -il } -acetonitrilo, {l- [7- (4-bromo-2, 6-dietil-fenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4-il] -piperidin-4 - il } -acetonitrilo , {l- [2,5, 6-trimetil-7- (2,4, 6-tribromo-fenil) -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 - il } -acetonitrilo, { 1- [2 , 5-dimetil-7- (2,4, 6-tribromo-fenil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 -il } -acetonitrilo, {l- [7- (4 -bromo-2 , 6-dicloro- fenil ) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 - il } -acetonitrilo , {1- [7- (4 -bromo-2 , 6 -dicloro-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -piperidin-4 -il } -acetonitrilo, {l- [7- (2, 6-dibromo-4-isopropil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin- -il] -piperidin-4-il } -acetonitrilo, {l- [7- (2 , 6-dibromo-4-isopropil-fenil) -2 , 5 -dimetil - 7H-pirrolo [2, 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4-il} -acetonitrilo, {l- [7- (4-raetoxi-2, 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -piperidin-4 -il } -acetonitrilo, {l - [7- (4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 - il } -acetonitrilo, {l- [7- (4-cloro-2, 6-dimetil-fenil) -2, 5, 6-trimetil-7H-pirrólo [2 , 3 -djpirimidin-4 - il] -piperidin-4 - il } -acetonitrilo, {l- [7- (4-cloro-2, 6 -dimetil - fenil ) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 -il ) -acetonitrilo, 8- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-carbonitrilo , 8- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-4-il] -8-aza-biciclo [3.2.1] octan-3-carbonitrilo, 1- [7- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2, 5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il] pirrolidin-3-carbonitrilo, 1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -pirrolidin-3 -carbonitrilo, 1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin- -il] -azepan-4 -carbonitrilo, 1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] azepan-4-carbonitrilo, 1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] -3 -hidroximetil -piperidin-3 -carbonitrilo , { 1- [7- (4 - isopropil -2 -metilsulfañil - fenil ) -2 , 5-dimetil -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] -piperidin-4 - il } -metanol , {l- [7- (2-bromo-4-isopropil-fenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] piperidin-4-il } -metanol, {l- [7- (2 , 4-dibromo-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il] -piperidin-4 - il } -metanol, {l- [7- (2 , 6-dibromo-4-cloro-fenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] piperidin-4- il } -metanol , 2- {l- [7- (2 , 6-dibromo-4-cloro-fenil) -2 , 5 -dimetil - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] piperidin-4-il } -etanol , 1- {l- [7- (4 -bromo-2 , 6 -dimetil-fenil ) -2,5, 6 -dimetil -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 - il ) -propan-1 , 3 -diol , {l- [7- (2 , 6-dibromo-4 -cloro- fenil) -2, 5 -dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] iperidin-4-il } -acetonitrilo , {1- [7- (4 -bromo-2 , 6 -dime il -fenil) -2,5, 6 -trimetil -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -pirrolidin-3 - il } -acetonitrilo, {l- [7- (4-bromo-2( 6-dimetil-fenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il] pirrolidin-3-il } -acetonitrilo, {l- [2,5-dimetil-7- (2 ,4, 6-tricloro-fenil) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] piperidin-4 - il } -metanol , {l- [7- (2 , 6-dicloro-4-trifluorometil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4 -il] -piperidin-4 - il } -metanol , 3-{l- [7- (4-cloro-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5 , 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 -il } -propan- 1 -ol , 1- [7- (4-cloro-2, 6 -dimetil - fenil ) -2,5, 6 - trimetil - 7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il] piperidin-4-carbonitrilo, { 1 - [7 - ( 2 , 6-dicloro-4 -trifluorometil - fenil ) -2 , 5 -dimetil -7H-pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 - il } -acetonitrilo, 1- [7- (4-bromo-2, 6 -dimetil - fenil ) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il] azetidin- 3 -carbonitrilo , 1-{1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4-il } -etanol , 1- {l- [7- (4-isopropil-2-metilsulfañil -fenil) -2 , 5-dimetil 7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -piperidin-4 - il } -etanol , 1- {l - [7- (4 -cloro-2 , 6 -dimetil - fenil ) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 - il } -etanol , 1- {l - [7- (4 -cloro-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5 -dimetil -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin- - il } -etanol , {l- [7- (4-bromo-2, 6 -dimetil - fenil ) -2,5, 6 - trimetil - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -3 -meti1 -piperidin-4 -il } -metanol , {l- [7- (4 -bromo-2 , 6 -dimetil - fenil ) -2, 5 -dimetil -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -3 -metil -piperidin-4 -il } -metanol , {8- [7- (4-bromo-2, 6 -dimetil - fenil ) -2, 5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il } -metanol , {8- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il} -metanol , {8- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il} -acetonitrilo, {8- [7- (4 -bromo-2 , 6 -dimetil - fenil ) -2, 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il] -8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-acetonitrilo, 2- {1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,5, 6-trimetil-7H-pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin- - il } -malononitrílo, 2- {l- [7- (4 -bromo-2 , 6 -dimetil - fenil ) -2 , 5 -dimeti1 - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 -il } -malononitrilo, 2-{l- [1- (2,4-dicloro-fenil) -2 , 3 , 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-3 - il } -etanol , 2- {l- [1- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-il] -piperidin-3-il} -etanol, {l- [1- (2,4-dicloro-fenil) -2 , 3 , 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 b] iridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -metanol , {l- [1- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -3, 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il] piperidin-4 -il } -metanol , 2-{l- [1- (2,4-dicloro-fenil) -2 , 3 , 6-trime il-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il] -piperidin-4 - il } -etanol , 2- {l - [1- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 -il] piperidin-4 -il } -etanol , 3- {l- [1- (2,4-dicloro-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 - il } -propan- 1 -ol , 3- {1- [1- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] piperidin-4 -il } -propan- l-ol , 1- [1- (2 , 4 -dicloro- fenil) -2,3 , 6 -trimetil - lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4 -il] -piperidin-3 -carbonitrilo, 1- [1- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] piperidin-3 -carbonitrilo, {l - [1- (2 , 4-dicloro-fenil) -2,3 , 6 -trimetil - lH-pirrolo [2 , 3 b] iridin-4-il] -piperidin-3-il} -acetonitrilo, 1- [1- (2 , 4-dicloro-fenil) -2,3, 6 -trimetil - lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -carbonitrilo, 1- [1- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -3 , 6 -dimetil -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridinil - il ] piperidin-4 -carbonitrilo, {l - [1- (2, -dicloro-fenil) -2 , 3 , 6 -trimetil -lH-pirrolo [2,3 b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -acetonitrilo, 2- {l- [1- (4-bromo-2 , 6 -dimetil - fenil ) -2,3, 6 -trimetil- 1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il] piperidin-3 -il } -etanol , {l - [1- (4 -bromo-2 , 6 -dimetil - fenil ) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] piperidin-4 -il } -metanol , {l- [1- (4 -cloro-2 , 6-dimetil-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-il]piperidin-4-il} -metanol, {l- [1- (4-cloro-2, 6-dimetil-fenil) -3, 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 - il] iperidin-4 -il } -metanol , 2-{l- [1- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 - il] piperidin-4 - il } -etanol , 2- {l - [1- (4 -cloro-2 , 6-dimetil-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] piperidin-4 -il } -etanol , 2- {l- [1- (4-cloro-2, 6-dimetil-fenil) -3, 6 -dimetil - 1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] piperidin-4 -il } -etanol , 3- { 1- [1- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] piperidin-4 - il } -propan-l-ol , 3-{l- [1- (4-cloro-2, 6-dimetil-fenil) -2 , 3 , 6 -trimetil - 1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 - il] piperidin-4 -il } -propan-l-ol , 3-{l- [1- (4-cloro-2, 6-dimetil-fenil) -3 , 6 -dimetil - 1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 - il] piperidin- -il } -propan-l-ol , 1- [1- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il ] iperidin-3 -carbonitrilo, 1- [1- (4-bromo-2 , 6 -dimetil - fenil ) -2,3, 6 -trimetil - 1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 -il] piperidin-4 -carbonitrilo, 1- [1- (4-cloro-2 , 6 -dimetil - fenil ) -2,3, 6-trimetil -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il] piperidin- -carbonitrilo, 1- [1- (4 -cloro-2 , 6 -dimetil - fenil ) -3 , 6 -dimetil -1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 - il] piperidin-4 -carbonitrilo, {l- [1- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 - il] piperidin-4 -il } -acetonitrilo, {l - [1- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -3 , 6 -dimetil - 1H-pirrolo [2, 3 -b] piridin-4 - il] piperidin-4 -il } -acetonitrilo, {l- [1- (4-cloro-2, 6 -dimetil - fenil ) -3, 6 -dimetil - 1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il ] piperidin-4 -il } -acetonitrilo , {l - [1- (2 , 6-dibromo-4-isopropil-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH pirrólo [2 , 3-b] piridin-4 -il] -piperidin-4-il } -raetanol , {l - [1- (2 , 6-dibromo-4-isopropil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin- -il] piperidin-4 - il } -metanol , {l- [2,3, 6-trimetil-l- (2,4, 6-tribromo-fenil) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -metanol , {l- [3 , 6-dimetil-l- (2,4, ß-tribromo-fenil) -lH-pirrolo [2 , 3 b] iridin-4 - il] -piperidin-4 -il } -metanol , {l - [1- (4 -bromo- 2 , 6 -dicloro- fenil ) -2,3, 6-trimetil - 1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] piperidin-4 - il } -metanol , { 1- [1 - (4 -bromo-2 , 6 -dicloro- fenil ) -3, 6 -dimetil - 1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] piperidin-4- il } -metanol , {1- [2 , 3 , 6-trimetil-l- (2,4, 6 -triebloro- fenil ) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 - il } -metanol , {l - [3 , 6-dimetil-l- (2,4, 6-tricloro-fenil) -lH-pirrolo [2 , 3 b] piridin-4 - il] -piperidin-4 - il } -metanol , { 1- [1- (2 , 6-dibromo-4 -cloro-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4-il] piperidin-4-il } -metanol , {l- [1- (2 , 6-dibromo-4-cloro-fenil) -3, 6-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] piperidin-4 -il } -metanol , { 1- [1- (4-metoxi-2 , 6-dimetil -fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 -il] piperidin-4-il } -metanol , {l- [1- (4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) -3 , 6-dimetil - 1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] piperidin-4 -il } -metanol , {l- [1- (2 -bromo-4-isopropil -fenil) -3, 6 -dimetil-1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 - il] piperidin-4-il } -metanol , { 1- [1- (4 -isopropil -2 -me ilsulfañil- Eenil ) -3 , 6-dimetil -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 -il] -piperidin-4-il } -metanol , {l- [1- (2 , 4-dibromo-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2,3-b] iridin-4 -il] -piperidin- -il } -metanol , {l- [1- (2-bromo-4-trifluorometil- fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 -il] -piperidin-4-il } -metanol , {l - [2 , 3 , 6-trimetil-l- (2,4, 5 -tribromo- fenil) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 - il } -metanol , {1- [3, 6-dimetil-l- (2 , 4 , 5- tribromo- fenil ) -lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4 -il] -piperidin-4-il } -metanol , 2-{l - [1- (2, 6-dibromo-4 -isopropil-fenil ) -2,3, 6- rimetil-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il] -piperidin-4 - il } -etanol , 2-{l - [1- (2, 6-dibromo-4-isopropil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4-il } -etanol , 2- {l - [2,3, 6-trimetil-l- (2,4, 6- tribromo- fenil) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] piperidin-4 -il } -etanol , 2- {1- [3, 6-dimetil-l- (2,4, 6 -tribromo- fenil ) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4-il } -etanol , 2- {l - [1- (4 -bromo- 2 , 6 -dicloro- fenil) -2,3, 6 - trimetil - 1H-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il] -piperidin- -il } -etanol, 2- 1- [1- (4 -bromo-2 , 6 -dicloro-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo 2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -etanol , 1- [2,3 , 6-trimetil-l- (2,4, 6-tricloro-fenil) -1H- irro 2, 3-b]piridin-4-il]piperidin-4-il} -etanol, 1- [3, 6-dimetil-l- (2,4, 6-tricloro-fenil) -1H- irro 2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -etanol , 1- [1- (2 , 6-dibromo-4 -cloro-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH- irro 2 , 3 -b] iridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -etanol , 1- [1- (2 , 6 -dibromo-4 -cloro- fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirro 2 , 3-b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -etanol , 1- [1- (4-metoxi-2 , 6 -dimetil - fenil) -2,3, 6 -trimetil - 1H-pirro 2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -etanol , 2- 1- [1- (4-metoxi-2 , 6 -dimetil- fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo 2 , 3 -b] iridin-4 -il] -piperidin-4 - il } -etanol, 2-{l- [1- (2-bromo-4-isopropil-fenil) -3, 6 -dimetil - 1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4-il] -piperidin-4-il } -etanol , 2- {l- [1- (4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil) -3 , 6-dimetil lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il ] -piperidin-4 -il } -etanol , 2- {l- [1- (2 , 4-dibromo-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4 -il] -piperidin-4-il } -etanol , 2-{l- [2 , 3 , 6 -trimetil -1- (2 , 4 , 5-tribromo-fenil) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il] piperidin-4 -il } -etanol , 2-{l- [3, 6-dimetil-l- (2,4, 5 -tribromo- fenil ) -1H-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-il] -piperidin-4-il } -etanol, 2 - { 1 - [5 -bromo- 1 - (4 -cloro- 2 , 6-dimetil - fenil ) -3 , 6-dimetil 1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 - il } -etanol , 3- {l - [1- (2, 6 -dibromo-4 -isopropil-fenil ) -2,3, 6-trimetil -1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin-4 - il ] -piperidin-4 -il } -propan- l-ol , 3- {l - [1- (2 , 6-dibromo-4- isopropil-fenil) -3 , 6 -dimetil -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 - il } -propan- l-ol , 1- [2 , 3 , 6-trimetil-l- (2,4 , 6-tribromo-fenil) -1H-pirro 2 , 3 -b] piridin-4-il] -piperidin-4-il } -propan-l-ol , 1- [3 , 6-dimetil-l- (2,4, 6-tribromo-fenil) -1H-pirro 2 , 3-b] piridin-4-il] -piperidin-4-il } -propan-l-ol , 1- [1- (4 -bromo-2 , 6-dicloro-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrólo 2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -propan-l-ol , 1- [1- (4 -bromo-2 , 6-dicloro-fenil) -3 , 6 -dimetil-1H-pirrólo 2 , 3 -b] piridin-4 -il ] piperidin-4 -il } -propan-l-ol , 1- [2 , 3 , 6-trimetil-l- (2,4 , 6-tricloro-fenil) -1H-pirrólo 2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -propan-l-ol , 1- [3, 6-dimetil-l- (2,4, 6 -tricloro-fenil ) -1H-pirrólo 2 , 3 -b] piridin-4 -il ] -piperidin-4 -il } -propan-l-ol , 3- 1- [1- (2 , 6-dibromo-4 -cloro-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo 2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -propan-l-ol , 3- {l- [1- (2 , 6-dibromo-4-cloro-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-il] -piperidin-4-il } -propan-l-ol , 3- (1- [1- (4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) -2,3, 6-trimetil - 1H-pirrólo [2 , 3-b] iridin-4 - il ] -piperidin-l-il } -propan-l-ol , 3- {l- [1- (4-metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -propan-l-ol , 3-{l- [1- (4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil) -3, 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 - il } -propan- 1 -ol , 3- {l- [2 , 3 , 6-trimetil-l- (2,4 , 5-tribromo-fenil) -1H-pirrolo [2,3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4-il } -propan-l-ol , 3-{l- [3, 6-dimetil-l- (2,4, 5 -tribromo- fenil ) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il] -piperidin-4-il } -propan-1 -ol , 1-{1- [1- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 3 , 6-trimetil-lH-pirrólo [2, 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 - il } -etan-1, 2-diol, 1-{1- [1- (4-bromo-2, 6-dimetil-fenil) -3, 6 -dimetil - 1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 -il] piperidin-4 -il } -etan-1 , 2 -diol , 1- {l- [1- (4 -bromo-2 , 6-dime il-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2, 3 -b] iridin-4 -il] piperidin-4-il } -propan-1, 3-diol, 1- {l- [1- ( -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -3 , 6-dimetil-1H-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-il] -piperidin-4-il} -propan-1, 3-diol, 1- [1- (2 , 6-dibromo-4-isopropil-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 -il] piperidin-4 -carbonitrilo, 1- [1- (2 , 6-dibromo-4-isopropil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 - il] piperidin-4 -carbonitrilo, 1- [2 , 3 , 6-trimetil-l- (2,4, 6-tribromo-fenil) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il] -piperidin-4-carbonitrilo, 1- [3 , 6-dimetil-l- (2,4, 6-tribromo-fenil) -lH-pirrolo [2,3-b] iridin-4-il] -piperidin-4-carbonitrilo, 1- [1- (4-bromo-2, 6-dicloro-fenil) -2,3, 6 -trimetil - 1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il] piperidin-4 -carbonitrilo, 1- [1- (4-bromo-2 , 6-dicloro-fenil) -3 , 6 -dimetil- 1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4-il] piperidin-4-carbonitrilo, 1- [2,3, 6-trimetil-l- (2,4, 6-tricloro-fenil) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 -carbon trilo, 1- [3, 6-dimetil-1- (2,4, 6-tricloro-fenil ) -lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il] -piperidin-4 -carbonitrilo, 1- [1- (2 , 6-dibromo-4-cloro-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il] piperidin-4-carbonitrilo, 1- [1- (2 , 6 -dibromo-4 -cloro- fenil ) -3 , 6 -dimetil-1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 - il] piperidin-4 -carbonitrilo, 1 - [1- (4 -metoxi-2 , 6-dimetil -fenil) -2,3, 6-trimetil - 1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] piperidin-4 -carbonitrilo, 1- [1- (4 -metoxi-2 , 6 -dimetil -fenil) -3, 6 -dimetil-1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] piperidin-4 -carbonitrilo, 1- [1- (2-bromo-4-isopropil-fenil) -3 , 6-dimetil -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] piperidin-4-carbonitrilo, 1- [1- (4 -isopropil-2 -metilsulfanil-fenil) -3 , 6-dimetil-7H pirrólo [2, 3-b]piridin-4-il] -piperidin-4-carbonitrilo, 1- [1- (2 , 4-dibromo-fenil) -3 , 6-dimetil - lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il] -piperidin-4-carbonitrilo, 1- [1- (2 -bromo-4 -trifluorometil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 -il] piperidin-4-carbonitrilo, 1- [2,3, 6-trimetil-l- (2,4, 5-tribromo-fenil) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 -il] -piperidin-4 -carbonitrilo, 1- [3, 6-dimetil- 1- (2,4, 5-tribromo-fenil ) -lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4 - il] -piperidin-4 -carbonitrilo, {l- [1- (4 -cloro-2 , 6-dimetil -fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2, 3 -b] piridin-4 - il] iperidin-4-il } -acetonitrilo, {l- [1- (2 , 6 -dibromo-4 -isopropil-fenil) -2,3, 6-trimetil-lH pirrólo [2 , 3-b] piridin-4 - il] -piperidin-4- il } -acetonitrilo, {l- [1- (2, 6-dibromo-4-isopropil-fenil) -3, 6-dimetil-lH-pirrolo [2, 3 -b] iridin-4 -il] -piperidin-4-il } -acetonitrilo, {l- [2, 3 , 6-trimetil-l- (2,4, 6 -tribromo- fenil ) -1H-pirrólo [2 , 3 -b] iridin-4 -il] -piperidin-4 - il } -acetonitrilo, {l- [3, 6-dimetil-l- (2 , 4 , 6 -tribromo- fenil ) -lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il] -piperidin-4 -il } -acetonitrilo, 1- [1- (4 -bromo-2 , 6 -dicloro- fenil ) -2,3, 6- trimetil -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il] piperidin-4 -il } -acetonitrilo, {l- [1- (4 -bromo-2, 6 -dicloro- fenil ) -3, 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -acetonitrilo , {l- [2,3, 6-trimetil-l- (2,4, 6 -tticloro- fenil ) -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] -piperidin-4 - il } -acetonitrilo, {l- [3 , 6-dimetil-l- (2,4, 6 -tricloro-fenil ) -lH-pirrolo [2,3-b] piridin-4-il] -piperidin-4 - il } -acetonitrilo, {l- [1- (2 ,b-dibromo-4 -cloro- fenil) -2,3, 6 -trimetil - 1H-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4 -il] -piperidin-4 -il } -acetonitrilo, 1 - [1- (2 , 6-dibromo-4 -cloro-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin-4-il] -piperidin-4-il} -acetonitrilo, { 1- [1- (4 -metoxi-2 , 6-dimetil -fenil) -2,3, 6-trimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] piperidin-4 -il] -acetonitrilo, {1- [1- (4 -metoxi-2 , 6-dimetil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin- -il] piperidin-4-il } -acetonitrilo, {1- [1- (2-bromo-4-isopropil-fenil) -3, 6-dimetil-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] piperidin-4 -il } -acetonitrilo, {l- [1- (4-isopropil-2-metilsulfanil-fenil) -3, 6-dimetil-1H-pirrólo [2 , 3 -b] piridin-4 -il] piperidin-4 - il } -acetonitrilo, . {l- [1- (2 , 4 -dibromo-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2,3-b] iridin-4 -il] -piperidin-4-il } -acetonitrilo, {l- [1- (2-bromo-4-trifluorometil-fenil) -3 , 6-dimetil-lH-pirrolo [2, 3 -b] iridin-4 -il] -piperidin-4 - il } -acetonitrilo, {l- [3, 6-dimetil-l- (2 , 4 , 5-tribromo-fenil) -lH-pirrolo [2,3-b] iridin-4-il] -piperidin-4-il } -acetonitrilo, éster etílico del éster 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil ) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin- - il] piperidin-4-ilmetílico de ácido carbónico, éster 1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5 -dimetil -7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 -ilmetilico del ácido piridin-2 -carboxílico, éster 1- [7- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5 -dimetil - 7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 - ilmetilico del ácido metoxi -acético, éster 1-[1- (4 -bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -3 , 6 -dimetil -1H-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-4 - il] -piperidin-4 - ilmetílico del ácido metoxi -acético, éster bencílico de éster 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4-ilmetílico del ácido carbónico, éster 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil -7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-4-il] -piperidin-4 -ilmetílico del ácido decanoico, éster 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil-fenil) -2 , 5-dimetil -7H-pirrolo [2 , 3-djpirimidin-4-il] -piperidin-4 - ilmetílico del ácido 3 -dietilamino-propiónico, y éster mono- { 1- [7- (4-bromo-2 , 6-dimetil -fenil) -2 , 5 -dimetil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4 -il] -piperidin-4 -ilmetílico} del ácido fosfórico, sus isómeros individuales o mezclas isoméricas racémicas o no racémicas, o sus sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.
42. Un antagonista de los receptores CRF, que comprende un derivado de pirrolopirimidina o pirrolopiridina sustituido con un grupo amino cíclico, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable o su hidrato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, como ingrediente activo .
43. Uso de un derivado de pirrolopirimidina o pirrolopiridina sustituido con un grupo amino cíclico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o su hidrato de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, para la preparación de un antagonista de los receptores de CRF. RESUMEN Problema a resolver Un objeto de la presente invención consiste en proporcionar un antagonista de los receptores de CRF que sea efectivo como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades en las que se considera que participa el CRF, tales como depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, corea de Huntington, trastornos alimentarios, hipertensión, enfermedades gástricas, drogadependencia , epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral, edema cerebral, lesión cefálica externa, inflamación, enfermedades relacionadas con la inmunidad, alopecia, síndrome de intestino irritable, trastornos del sueño, epilepsia, dermatitis, esquizofrenia, etc. Solución Un derivado de pirrolopirimidina o pirrolopiridina sustituido con un grupo amino cíclico representado por la siguiente fórmula [I] : tiene una gran afinidad por los receptores de CRF y efectivo contra enfermedades en las que se considera participa el CRF.
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