HRP20040724A2 - Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridimine derivatives substituted with cyclic amino group - Google Patents

Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridimine derivatives substituted with cyclic amino group Download PDF

Info

Publication number
HRP20040724A2
HRP20040724A2 HR20040724A HRP20040724A HRP20040724A2 HR P20040724 A2 HRP20040724 A2 HR P20040724A2 HR 20040724 A HR20040724 A HR 20040724A HR P20040724 A HRP20040724 A HR P20040724A HR P20040724 A2 HRP20040724 A2 HR P20040724A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
phenyl
pyrrolo
dimethyl
piperidin
alkyl
Prior art date
Application number
HR20040724A
Other languages
English (en)
Inventor
Atsuro Nakazato
Taketoshi Okubo
Dai Nozawa
Mikako Yamaguchi
Tomoko Tamita
Ludo E J Kennis
Marcel F L De Bruyn
Jean-Pierre
Frans M A Van Den Keybus
Yves E M Van Rossbroeck
Marcel G M Luyckx
Robert
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of HRP20040724A2 publication Critical patent/HRP20040724A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Tehnički opis
Ovaj se izum odnosi na terapeutski reagens koji se koristi kod bolesti u čiji je metabolizam uključen kortikotropinski otpuštajući factor (corticotropin releasing factor - CRF), kao što su primjerice depresija, anksioznost, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova korea, poremećaj hranjenja, hipertenzija, gastralne bolesti, ovisnost o lijekovima, cerebralna infarkcija, cerebralna ishemija, cerebralni edem, cefaličko vanjsko ranjavanje, upalne bolesti vezane uz imunitet, alpecija, sindrom iritabilnosti crijeva, poremećaji spavanja, epilepsija, dermatitisi, šizofrenija itd.
Opis prethodnog stručnog znanja
CRF je hormon koji sadržava 41 amino kiselinu (Science, 213, 1394-1397, 1981; i J. Neurosci., 7, 88-100, 1987), a istraživanja ukazuju na činjenicu da CRF igra ključnu ulogu u biološkim reakcijama koje su izazvane stresom (Cel. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994; Endocrinol., 132, 723-728, 1994; i Neuroendocrinol. 61, 445-452, 1995). Za CRF su poznata dva metabolička puta; jedan je onaj pomoću kojega CRF djeluje na periferni imunološki sustav ili simpatički nervni sustav putem hipotalamus-pituitarno-adrenalnog sustava, dok je drugi poznati put onaj kojim CRF djeluje kao neurotransmiter u središnjem nervnom sustavu (pogledati u Kortikotropinski otpuštajući faktor: Osnovne i kliničke studije neuropeptida (Corticotropin Releasing Factor: Basic i Clinical Studies of a Neuropeptide), str. 29-52, 1990). Intraventrikularna aplikacija CRF-a u štakore kojima je uklonjena hipofiza, kao i u normalne štakore, uzrokovala je kod oba tipa pojavu simptoma nalik anksioznosti (Farmacol. Rev., 43, 425-473, 1991; i Brain Res. Rev., 15, 71-100, 1990). Na taj je način dokazano sudjelovanje CRF-a u hipotalamus-pituitarno-adrenalnom sustavu, kao i u kontekstu metaboličkog puta kojim CRF djeluje kao neurotransmiter u središnjem nervnom sustavu.
Pregledni članak autora Owens i Nemeroff iz 1991. navodi bolesti kod kojih sudjeluje CRF (Farmacol. Rev., 43, 425-474, 1991). To su depresija, anksioznost, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova korea, poremećaj hranjenja, hipertenzija, gastrointestinalne bolesti, ovisnost o lijekovima, upala, bolesti vezane uz poremećaj imuniteta itd. Također je nedavno objavljeno da je CRF također uključen u metabolizam epilepsije, cerebralne infarkcije, cerebralne ishemije, cerebralnog edema, i cefaličkog vanjskog ranjavanja (Brain Res. 545, 339-342, 1991; Ann. Neurol. 31, 48-498, 1992; Dev. Brain Res. 91, 245-251, 1996; i Brain Res. 744, 166-170, 1997). Shodno rečenom, antagonisti receptora CRF djeluju kao korisni terapeutski reagensi za naprijed navedene bolesti.
WO02/002549 i WO00/053604 opisuju derivate pirolopiridina i pirolopirimidina kao antagoniste CRF receptora. Knjiga Bioorganska & medicinska kemija (Bioorganic & Medicinal Chemistry) 10 (2002) 175-183 također spominje derivate pirolopirimidina. Međutim niti jedan od spomenutih naslova ne spominje supstance koje se opisuju u kontekstu razmatranja ovog izuma.
Problemi na koje nudi rješenje ovaj izum
Predmet razmatranja ovog izuma je omogućavanje antagonista CRF receptora koji je učinkovit kao terapeutski reagens i u profilaksi bolesti u čiji je metabolizam uključen CRF, kao što su depresija, anksioznost, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova korea, poremećaj hranjenja, hipertenzija, gastralne bolesti, ovisnost o lijekovima, cerebralna infarkcija, cerebralna ishemija, cerebralni edem, cefaličko vanjsko ranjavanje, upala, poremećaji vezani uz imunitet, alpecija, sindrom iritabilnosti crijeva, poremećaji spavanja, epilepsija, dermatitisi, šizofrenija itd.
Načini rješavanja problema
Prijavitelji ovog izuma su istraživali derivate pirolopirimidina i pirolopiridina koji su supstituirani cikličkom amino grupom koja posjeduje visoki afinitet za CRF receptore, što je i postignuto putem ovog izuma.
Ovaj izum predstavljaju derivati pirolopirimidina i pirolopiridina koji su supstituirani cikličkom amino grupom kao što je to u nastavku opisano.
Derivati pirolopirimidina i pirolopiridina koji su supstituirani cikličkom amino grupom predstavljeni su slijedećom formulom [I]:
[image]
(koja je naznačena time da je ciklička amino grupa predstavljena slijedećom formulom [II]:
[image]
u kojoj je ciklička amino grupa 3- do 8-članski zasićeni ciklički amin ili 3- do 8-članski zasićeni ciklički amin koji je premošten sa C15alkilenom ili C14alkilen-O-C14alkilenom između bilo koja dva različita atoma ugljika cikličkog amina, s tim da je ciklički amin supstituiran sa grupom -(CR1R2)m-(CHR3)n-KS, a R4 i R5 su neovisno na istim ili različitim atomima ugljika cikličkog amina;
KS je cijano, hidroksi ili -OR9;
Y je N ili CR10;
R1 je vodik, hidroksi, C15alkil, C15alkoksi-C15alkil ili hidroksi-C15alkil;
R2 je vodik ili C15alkil;
R3 je vodik, cijano, C15alkil, C15alkoksi-C15alkil ili hidroksi-C15alkil;
m je cijeli broj odabran između 0, 1, 2, 3, 4 i 5;
n je 0 ili 1;
uz uvjet da je KS hidroksi ili OR9, n je 0, potom m je cijeli broj odabran između 1, 2, 3, 4 i 5;
R4 je vodik, hidroksi, hidroksi-C15alkil, cijano, cijano-C15alkil ili C15alkil;
R5 je vodik ili C15alkil;
R6 je vodik, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, hidroksi, C15alkoksi, C38cikloalkiloksi ili -N(R11)R12;
R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno predstavljaju vodik, halogen, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, hidroksi, C15alkoksi, C38cikloalkiloksi, -N(R11a)R12a, -CO2R13, cijano, nitro, C15alkiltio, trifluorometil ili trifluorometoksi; ili R7 i R8 zajedno čine -CH2-CH2-CH2-CH2- ili CH=CH-CH=CH-;
R9 je C124acil, C110alkoksikarbonil, aril-C15alkiloksikarbonil, -CO-O-CHR14-O-CO-R15, -P(=O)(OR14a)OR15a, -CO-(CH2)p-(CHR16)q-NR17R18, arilkarbonil ili heteroarilkarbonil, s time da je svaki rečeni acil, aril i heteroaril nesupstituiran ili supstituiran sa C15alkoksi, i C124acil opcionalno sadržava jednu do šest dvostrukih veza;
R10 je vodik, C15alkil, halogen, cijano ili -CO2R19;
Ar je aril ili heteroaril, s time da je aril ili heteroaril nesupstituiran ili supstituiran sa 1 ili više supstituenata, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C15alkila, C38cikloalkila, C25alkenila, C25alkinila, C15alkoksi, C15alkiltio, C15alkilsulfinila, C15alkilsulfonila, cijano, nitro, hidroksi, -CO2R19a, C(=O)R19a, -CONR11bR12b, -OC(=O)R19a, -NR11bCO2R19a, -S(O)rNR11bR12b, hidroksi-C25alkilamino-C25alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, difluorometoksi, fluorometoksi, metilendioksi, etilendioksi i -N(R20)R21; uz uvjet da kada je KS hidroksi, I je N, s tim da je ciklička amino grupa 5-članski prsten, Ar je aril ili heteroaril, s time da je aril ili heteroaril supstituiran s barem jednim od supstituenata koji su odabrani između halogena i trifluorometila;
R11 i R12 su jednaki ili različiti, te neovisno predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil;
R11a i R12a su jednaki ili različiti, te neovisno predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil;
R11b i R12b su jednaki ili različiti, te neovisno predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil;
R13 je vodik, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, C15alkoksi-C15alkil, C38cikloalkiloksi-C15alkil ili fenil;
R14 i R15 su jednaki ili različiti, te neovisno predstavljaju vodik, C15alkil ili aril-C15alkil;
R14a i R15a su jednaki ili različiti, te neovisno predstavljaju vodik, C15alkil ili aril-C15alkil;
R16 je vodik, C15alkil, aril, heteroaril, aril-C15alkil, heteroaril-C15alkil, hidroksi-C15alkil, hidroksikarbonil-C15alkil, hidroksifenil-C15alkil, C15alkoksi-C15alkil, amino-C15alkil, guanidino-C15alkil, merkapto-C15alkil, C15alkiltio-C15alkil ili aminokarbonil-C15alkil;
R17 i R18 su jednaki ili različiti, te neovisno predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, C110acil, C110alkoksikarbonil ili aril-C15alkiloksikarbonil;
ili R16 i R17 zajedno čine -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ili CH2CH2CH2CH2-;
p je cijeli broj odabran između 0, 1, 2, 3, 4 i 5;
q je 0 ili 1;
R19 je vodik ili C15alkil;
R19a je vodik ili C15alkil;
r je 1 ili 2;
R20 i R21 su jednaki ili različiti, te neovisno predstavljaju vodik ili C15alkil, njihove pojedinačne izomere, racematne ili neracematne smjese njihovih izomera ili njihov N-oksid, ili pak njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrate.
Izrazi koji se koriste u ovoj specifikaciji imaju slijedeća značenja.
Izraz "3- do 8-članski zasićeni ciklički amin" označava aziridin, azetidin, pirolidin, piperidin, azepan ili azocan.
Izraz "C15alkilen" označava ravnolančani ili razgranati lanac alkilena od 1 do 5 atoma ugljika, kao što je metilen, etilen, propilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen ili slično.
Izraz "3- do 8-članski zasićeni ciklički amin koji je premošten sa C15alkilenom ili C14alkilen-O-C14alkilenom između bilo koja dva različita atoma ugljika cikličkog amina podrazumijeva primjerice 8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il, 9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il, 7-azabiciklo[2.2.1]hept-7-il, 3-oksa-7-azabiciklo[3.3.1]non-7-il i 3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il.
Izraz "C15alkil" označava ravnolančani ili razgranati lanac alkil grupe koji se sastoji od 1 do 5 atoma ugljika, kao što je primjerice metil, etil, propil, izopropil, butil, isobutil, t-butil, sek-butil, pentil, isopentil i slično.
Izraz "C15alkoksi" označava ravnolančani ili razgranati lanac alkil grupe koji se sastoji od 1 do 5 atoma ugljika, kao što je primjerice metoksi, etoksi, propoksi, izopropiloksi, butoksi, izobutiloksi, pentiloksi, izopentiloksi i slično.
Izraz "C15alkoksi-C15alkil" označava supstituiranu C15alkil grupu koja sadržava naprijed spomenutu C15alkoksi grupu kao supstituent, kao što je primjerice metoksimetil, 2-metoksietil, 2-etoksietil i slično.
Izraz "hidroksi-C15alkil" označava supstituiranu C15alkil grupu koja sadržava hidroksi grupu, kao što je primjerice hidroksimetil, 1-hidroksietil, 2-hidroksietil, 1-hidroksipropil, 2-hidroksipropil, 3-hidroksipropil, 4-hidroksibutil, 5-hidroksipentil i slično.
Izraz "cijano-C15alkil" označava supstituiranu C15alkil grupu koja sadržava cijano grupu, kao što je primjerice cijanometil, 1-cijanoetil, 2-cijanoetil, 3-cijanopropil, 4-cijanobutil, 5-cijanopentil i slično.
Izraz "C38cikloalkil" označava cikličku alkilnu grupu koja se sastoji od 3 do 8 atoma ugljika, kao što je primjerice ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i slično.
Izraz "C38cikloalkil-C15alkil" označava supstituiranu C15alkilnu grupu koja sadržava gore rečeni C38cikloalkil kao supstituent, kao što su primjerice ciklopropilmetil, ciklopropiletil, ciklopentiletil i slično.
Izraz "C38cikloalkiloksi" predstvalja cikličku alkoksi grupu od 3 do 8 atoma ugljika, kao što je primjerice ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi i slično.
Izraz "halogen" označava atom fluora, klora, broma ili joda.
Izraz "C38cikloalkiloksi-C15alkil" označava supstituiranu C15alkil grupu koja sadržava naprijed rečeni C38cikloalkiloksi kao supstituent, kao što su primjerice ciklopropiloksimetil, 2-ciklopropiloksietil i slično.
Izraz "C15alkiltio" označava ravnolančani ili razgranati lanac alkil grupe koji se sastoji od 1 do 5 atoma ugljika, kao što je primjerice metiltio, etiltio, propiltio i slično.
Izraz "C124acil" označava ravnolančani ili razgranati lanac, kao i zasićenu ili nezasičenu acilnu grupu koja se sastoji od 1 do 24 atoma ugljika, kao što je primjerice acetil, propionil, butiril, pentanoil, heksanoil, heptanoil, oktanoil, nonanoil, dekanoil, izobutiril, 2,2-dimetilpropionil, oktadeka-9,12-dienoil, eikoza-5,8,11,14-tetraenoil, dokoza-4,7,10,13,16,19-heksaenoil, eikoza-5,8,11,14,17-pentaenoil i slično.
Izraz "C110alkoksikarbonil" označava ravnolančani ili razgranati lanac alkoksikarbonilne grupe koji se sastoji od 2 do 11 atoma ugljika, kao što je primjerice metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, butoksikarbonil, pentiloksikarbonil, heksiloksikarbonil, heptiloksikarbonil, oktiloksikarbonil, noniloksikarbonil, deciloksikarbonil, izopropoksikarbonil, t-butoksikarbonil i slično.
Izraz "aril" predstavlja monocikličku ili bicikličku grupu od 6 do 12 atoma ugljika u prstenu koji sadržavaju barem jedan aromatski prsten kao što je primjerice fenil, naftil i slično.
Izraz "aril-C15alkiloksikarbonil" predstavlja supstituiranu C15alkiloksikarbonilnu grupu koja sadržava naprijed rečeni aril kao supstituent, kao što je primjerice benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil i slično.
Izraz "arilkarbonil" predstavlja supstituiranu karbonilnu grupu koja sadržava naprijed rečeni aril kao supstituent, kao što je primjerice benzoil, naftalen-1-karbonil, naftalen-2-karbonil i slično.
Izraz "heteroaril" predstavlja monocikličku ili bicikličku grupu od 5 do 12 atoma u prstenu koji podrazumijevaju barem jedan aromatski prsten koji u svom prstenu sadržava 1 do 4 atoma koji mogu biti jednaki ili različiti i odabrani su između dušika, kisika i sumpora, kao što je primjerice piridil, pirimidinil, imidazolil, kvinolil, indolil, benzofuranil, kvinoksalinil, benzo[1,2,5]tiadiazolil, benzo[1,2,5]oksadiazolil i slično.
Izraz "heteroarilkarbonil" predstavlja supstituiranu karbonilnu grupu koja sadržava gore rečeni heteroaril kao supstituent, kao što je primjerice piridin-2-karbonil, piridin-3-karbonil, piridin-4-karbonil, pirimidin-2-karbonil, pirimidin-4-karbonil, pirimidin-5-karbonil i slično.
Izraz "C25alkenil" predstavlja ravnolančanu ili razgranatu alkenilnu grupu od 2 do 5 atoma ugljika, kao što je primjerice vinil, izopropenil, alil i slično.
Izraz "C25alkinil" predstavlja ravnolančanu ili razgranatu alkenilnu grupu od 2 do 5 atoma ugljika, kao što je primjerice etinil, prop-1-inil, prop-2-inil i slično.
Izraz "C15alkisulfinil" predstavlja ravnolančanu ili razgranatu alkilsulfinilnu grupu od 1 do 5 atoma ugljika, kao što je primjerice metansulfinil, etansulfinil i slično.
Izraz "C15alkisulfonil" predstavlja ravnolančanu ili razgranatu alkilsulfonilnu grupu od 1 do 5 atoma ugljika, kao što je primjerice metansulfonil, etansulfonil i slično.
Izraz "hidroksi-C25alkilamino-C25alkoksi" predstavlja supstituiranu C25alkoksi grupu koja podrazumijeva hidroksi-C25alkilamino grupu kao supstituent kao što je primjerice 2-(2-hidroksietilamino)etoksi i slično.
Izraz "aril-C15alkil" predstavlja supstituiranu C15alkilnu grupu koja sadržava naprijed rečeni aril kao supstituent, kao što je primjerice benzil, fenetil, 3-fenilpropil, naftalen-1-ilmetil, naftalen-2-ilmetil i slično.
Izraz "heteroaril-C15alkil" predstavlja supstituiranu C15alkilnu grupu koja sadržava gore rečeni heteroaril kao supstituent, kao što je primjerice 1H-indol-3-ilmetil, 1H-imidazol-4-ilmetil i slično.
Izraz "hidroksikarbonil-C15alkil" predstavlja a supstituiranu C15alkilnu grupu koja sadržava hidroksikarbonilnu grupu kao supstituent, kao što je hidroksikarbonilmetil, 2-hidroksikarboniletil, 3-hidroksikarbonilpropil, 4-hidroksikarbonilbutil i slično.
Izraz "hidroksifenil-C15alkil" predstavlja supstituiranu C15alkilnu grupu koja sadržava hidroksifenilnu grupu kao supstituent, kao što je 4-hidroksibenzil, 3-hidroksibenzil 2-hidroksibenzil, 2-(4-hidroksifenil)etil i slično.
Izraz "amino-C15alkil" predstavlja supstituiranu C15alkil grupu koja sadržava amino grupu kao supstituent, kao što je aminometil, 1-aminoetil, 2-aminoetil, 3-aminopropil, 4-aminobutil, 5-aminopentil i slično.
Izraz "gvanidino-C15alkil" predstavlja supstituiranu C15alkilnu grupu koja sadržava gvanidino grupu kao supstituent, kao što je primjerice gvanidinometil, 1-gvanidinoetil, 2-gvanidinoetil, 3-gvanidinopropil, 4-gvanidinobutil, 5-gvanidinopentil i slično.
Izraz "merkapto-C15alkil" predstavlja supstituiranu C15alkilnu grupu koja sadržava merkapto grupu kao supstituent, kao što je merkaptometil, 1-merkaptoetil, 2-merkaptoetil, 3-merkaptopropil, 4-merkaptobutil, 5-merkaptopentil i slično.
Izraz "C15alkiltio-C15alkil" predstavlja supstituiranu C15alkilnu grupu koja sadržava naprijed rečenu C15alkiltio grupu kao supstituent, kao što je primjerice metiltiometil, 1-metiltioetil, 2-metiltioetil, 3-metiltiopropil, 4-metiltiobutil, 5-metiltiopentil i slično.
Izraz "aminokarbonil-C15alkil" predstavlja supstituiranu C15alkilnu grupu koja podrazumijeva aminokarbonilnu grupu kao supstituent, kao što je primjerice aminokarbonilmetil, 2-aminokarboniletil, 3-aminokarbonilpropil, 4-aminokarbonilbutil i slično.
Izraz “aril ili heteroaril, gdje su aril ili heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa 1 ili više supstituenata, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C15alkila, C38cikloalkila, C25alkenila, C25alkinila, C15alkoksi, C15alkiltio, C15alkilsulfinila, C15alkilsulfonila, cijano, nitro, hidroksi, CO2R19a, -C(=O)R19a, -CONR11bR12b, -OC(=O)R19a, -NR11bCO2R19a, -S(O)rNR11bR12b, hidroksi-C25alkilamino-C25alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, difluorometoksi, fluorometoksi, metilenedioksi, etilenedioksi i -N(R20)R21” podrazumijeva primjerice 2,4-dimetilfenil, 2,6-dimetilfenil, 2,4-dibromofenil, 2-bromo-4-isoproilfenil, 2,4-diklorofenil, 2,6-diklorofenil, 2-kloro-4-trifluorometilfenil, 4-metoksi-2-metilfenil, 2-kloro-4-trifluorometoksifenil, 4-izopropil-2-metiltiofenil, 2,4,6-trimetilfenil, 4-bromo-2,6-dimetilfenil, 4-bromo-2,6-dietilfenil, 4-kloro-2,6-dimetilfenil, 2,4,6-tribromofenil, 2,4,5-tribromofenil, 2,4,6-triklorofenil, 2,4,5-triklorofenil, 4-bromo–2,6-diklorofenil, 6-kloro-2,4-dibromofenil, 2,4-dibromo-6-fluorofenil, 2,4-dibromo-6-metilfenil, 2,4-dibromo-6-metoksifenil, 2,4-dibromo-6-metiltiofenil, 2,6-dibromo-4-izopropilfenil, 2,6-dibromo-4-trifluorometilfenil, 2-bromo-4-trifluorometilfenil, 4-bromo-2-klorofenil, 2-bromo-4-klorofenil, 4-bromo-2-metilfenil, 4-kloro-2-metilfenil, 2,4-dimetoksifenil, 2,6-dimetil-4-metoksifenil, 4-kloro-2,6-dibromofenil, 4-bromo-2,6-difluorofenil, 2,6-dikloro-4-trifluorometilfenil, 2,6-dikloro-4-trifluorometoksifenil, 2,6-dibromo-4-trifluorometoksifenil, 2-kloro-4,6-dimetilfenil, 2-bromo-4,6-dimetoksifenil, 2-bromo-4-izopropil-6-metoksifenil, 2,4-dimetoksi-6-metilfenil, 2,6-dimetil-4-[2-(2-hidroksietilamino)etoksi]fenil, 6-dimetilamino-4-metilpiridin-3-il, 2-kloro-6-trifluorometilpiridin-3-il, 2-kloro-6-trifluorometoksipiridin-3-il, 2-kloro-6-metoksipiridin-3-il, 6-metoksi-2-trifluorometilpiridin-3-il, 2-kloro-6-difluorometilpiridin-3-il, 6-metoksi-2-metilpiridin-3-il, 2,6-dimetoksipiridin-3-il, 4,6-dimetil-2-trifluorometilpirimidin-5-il, 2-dimetilamino-6-metilpiridin-3-il, 6-dimetilamino-2-metilpiridin-3-il, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-5-il i benzo[1,3]dioksol-4-il, 5,7-dimetilbenzo[1,2,5]tiadiazol-4-il, 5,7-dimetilbenzo[1,2,5]oksadiazol-4-il, 2-izopropoksi-6-trifluorometilpiridin-3-il, 2-metoksi-6-metilpiridin-3-il, 2,6-dimetilpiridin-3-il, 2-bromo-6-metoksipiridin-3-il, 2-kloro-6-dimetilaminopiridin-3-il, 2,6-dikloropiridin-3-il, 2,4-dimetil-6-dimetilaminopiridin-3-il, 2,4,6-trimetilpiridin-3-il, 2,4,6-trimetilpirimidin-5-il, 4,6-dimetil-2-dimetilaminopirimidin-5-il, 5-jodo-3-metilpiridin-2-il, 3-metil-5-metilaminopiridin-2-il, 3-dimetilamino-5-metilpiridin-2-il, 5-metil-3-metilaminopiridin-2-il, 3-kloro-5-metilpiridin-2-il, 3-amino-5-metilpiridin-2-il, 5-metil-3-nitropiridin-2-il, 5-dietilamino-3-metilpiridin-2-il, 5-fluoro-3-metilpiridin-2-il, 5-kloro-3-metilpiridin-2-il, 5-dimetilamino-3-metilpiridin-2-il, 5-amino-3-metilpiridin-2-il, 3-metil-5-nitropiridin-2-il, 3-bromo-5-metilpiridin-2-il, 4-kloro-2,5-dimetoksifenil, 4,5-dimetil-2-metoksifenil, 5-fluoro-2,4-dimetilfenil, 2,4-dimetoksi-5-metilfenil, 2-kloro-4-metoksi-5-metilfenil, 2-kloro-5-fluoro-4-metilfenil, 2-bromo-4,5-dimetoksifenil, 2-bromo-5-fluoro-4-metoksifenil, 2-kloro-4,5-dimetoksifenil, 2.5-dikloro-4-metoksifenil, 2,4-dikloro-5-fluorofenil, 2-kloro-5-fluoro-4-metoksifenil, 2,4,5-triklorofenil, 2-kloro-5-fluoro-4-metilfenil, 5-fluoro-4-metoksi-2-metilfenil, 4,5-dimetoksi-2-metilfenil, 5-kloro-4-metoksi-2-metilfenil, 2,4,5-trimetilfenil, 6-metoksi-4-metilpiridin-3-il, 4-metoksi-6-metilpiridin-3-il, 4,6-dimetilpiridin-3-il, 2-kloro-4-izopropilfenil, 2-kloro-4-metilfenil, 4-amino-2-klorofenil, 2-kloro-4-dimetilkarbamoilfenil, 2-kloro-4-metilkarbamoilfenil, 4-karbamoil-2-klorofenil, 2-kloro-4-metilsulfonilfenil, 4-karboksi-2-klorofenil, 2-kloro-4-jodofenil, 2-bromo-4-metiltiofenil, 2-bromo-4-metilsulfinilfenil, 2-bromo-4-dimetilaminofenil, 2-bromo-4-metilsulfonilfenil, 2-bromo-4-ciklopentilfenil, 2-bromo-4-terc-butilfenil, 2-bromo-4-propilfenil, 2-bromo-4-metilfenil, 2-bromo-4-trifluorometoksifenil, 2-bromo-4-metoksifenil, 2-bromo-4-etoksifenil, 4-izopropil-2-metilsulfonilfenil, 4-ciklopentil-2-metiltiofenil, 4-butil-2-metiltiofenil, 4-metoksi-2-metiltiofenil, 2-metiltio-4-propilfenil, 2-dimetilamino-4-izopropilfenil, 2-jodo-4-izopropilfenil, 2-fluoro-4-metilfenil, 2,4-difluorofenil, 2-kloro-4-metoksifenil, 2-kloro-4-hidroksifenil, 4-cijano-2-metoksifenil, 4-bromo-2-metoksifenil, 2-metoksi-4-metilfenil, 4-kloro-2-metoksifenil, 2-hidroksi-4-metilfenil, 4-fluoro-2-metoksifenil, 2-hidroksi-4-metilfenil, 4-cijano-2-metoksifenil, 2-kloro-4-metiltiofenil, 2-metoksi-4-trifluorometilfenil, 4-izopropil-2-metoksifenil, 2-kloro-4-cijanofenil, 2-kloro-4-etoksikarbonilfenil, 2-kloro-4-metilaminofenil, 4-cijano-2-trifluorometilfenil, 4-cijano-2-metilfenil, 2-metil-4-trifluorometoksifenil, 2-cijano-4-trifluorometilfenil, 4-karboksiamino-2-trifluorometilfenil, 4-metoksi-2-trifluorometilfenil, 4-fluoro-2-metilfenil, 4-hidroksi-2-metilfenil, 4-metoksi-2-metoksikarbonilfenil, 2-etil-4-metoksifenil, 2-formil-4-metoksifenil, 4-kloro-2-trifluorometilfenil, 4-dimetilamino-2-trifluorometilfenil, 4-difluorometoksi-2-metilfenil, 2-cijano-4-metoksifenil, 4-hidroksi-2-trifluorometilfenil, 4-izopropil-2-trifluorometilfenil, 4-dietilamino-2-metilfenil, 4-fluoro-2-trifluorometilfenil, 4-propoksi-2-trifluorometilfenil, 4-dimetilamino-2-metiltiofenil, 4-izopropil-2-izopropiltiofenil, 2-etiltio-4-izopropilfenil, 4-metilamino-2-metiltiofenil, 2-metiltio-4-propionilfenil, 4-acetil-2-metiltiofenil, 4-cijano-2-metiltiofenil, 4-metoksi-2-metiltiofenil, 4-etil-2-metiltiofenil, 4-bromo-2-metiltiofenil, 4-izopropil-2-metilsulfinilfenil, 2,4-dimetiltiofenil, 4,6-dimetil-2-izopropilfenil, 4,6-dimetil-2-izopropenilfenil, 2-acetil-4,6-dimetilfenil, 2,6-dimetil-4-trifluorometilfenil, 2,6-dimetil-4-izopropenilfenil, 4-acetil-2,6-dimetilfenil, 2,4,6-trietilfenil, 4,6-dimetil-2-metiltiofenil, 4,6-dimetil-2-jodofenil, 2-fluorometoksi-4,6-dimetilfenil, 4,6-dimetil-2-izopropoksifenil, 4,6-dimetil-2-etoksifenil, 2,6-dikloro-4-etoksifenil, 2-bromo-4,6-dimetoksifenil, 2-bromo-6-hidroksi-4-metoksifenil, 2,6-dibromo-4-etoksifenil, 4-bromo-2-metoksi-6-metilfenil, 2,6-dibromo-4-metoksifenil, 4,6-dibromo-2-trifluorometoksifenil, 2,4-dibromo-6-trifluorometilfenil, 4-bromo-2-kloro-6-metilfenil, 4-kloro-2,6-dimetoksifenil, 2,4-dikloro-6-metoksifenil, 4,6-dikloro-2-metiltiofenil, 4,6-dikloro-2-trifluorometilfenil, 2,6-dimetoksi-4-etilfenil, 4,6-dimetil-2-metoksifenil, 2,6-dimetoksi-4-metilfenil, 2-kloro-6-metoksi-4-metilfenil, 4,6-dimetil-2-etoksifenil, 6-hidroksi-2,4-dimetilfenil, 4-cijano-2-metoksi-6-metilfenil, 6-fluoro-2-metoksi-4-metilfenil, 4-acetil-2-metoksi-6-metilfenil, 2-kloro-4,6-dimetoksifenil, 2,6-dimetoksi-4-etoksifenil, 2,4,6-trimetoksifenil, 4,6-dibromo-2-trifluorometoksifenil, 2-bromo-4-dimetilamino-6-metoksifenil, 4-bromo-2-metoksi-6-metilfenil, 4,6-dimetoksi-2-propoksifenil, 4,6-dikloro-2-propoksifenil, 2-bromo-6-hidroksi-4-metoksifenil, 2,4,6-trifluorofenil, 2-bromo-6-fluoro-4-metilfenil, 4-difluorometoksi-2,6-dimetilfenil, 2,6-dimetil-4-etoksifenil, 2,6-dimetil-4-izopropoksifenil, 2,6-dimetil-4-metiltiofenil, 2,6-dimetil-4-metilsulfonilofenil, 2,6-dimetil-4-metilsulfinilofenil, 2,3-diklorofenil, 4-metoksi-2,3-dimetilfenil, 2-kloro-3-fluoro-4-metoksifenil, 2,3,4-triklorofenil i 4-metoksi-2,5-dimetilfenil.
Izraz “farmaceutski prihvatljive soli ” u kontekstu razmatranja ove patentne prijave podrazumijevaju soli s anorganskim kiselinama kao što su primjerice sumporna, klorovodičma, bromovodična, fosforna, dušična kiselina i slično; soli s organskim kiselinama kao što su primjerice octena, oksalna, mliječna, tartarna, fumarna, maleinska, limunska, benzensulfonska, metanesulfonska, p-toluenesulfonska, benzoična, kamforsulfonska, etansulfonska, glukoheptonska, glukonska, glutaminska, glikolna, malična, malonska, bademska, galaktarična, naftalen-2-sulfonska kiselina i slično; soli koje sadržavaju jedan ili više metalnih iona kao što su litij ion, natrij ion, kalij ion, kalcij ion, magnezij ion, cink ion, aluminij ion i slično; soli s aminima kao što su amonijak, arginin, lizin, piperazin, kolin, dietilamin, 4-fenilcikloheksilamin, 2-aminoetanol, benzatin i slično.
Supstanca koja se razmatra u kontekstu ovog izuma podrazumijeva bilo koji izomer kao što su dijastereomeri, enantiomeri, geometrijski izomeri i tautomeri. U supstanci koja je predstavljena formulom [I], ukoliko ciklička amino grupa sadržava jedan ili više kiralnih atoma ugljika i/ili ukoliko je prisutna aksijalna kiralnost između Ar i pirolopirimidinskog (ili pirolopiridinskog) prstena, može postojati nekoliko stereoizomera (dijastereomeri ili enantiomeri). Supstanca koja se razmatra u kontekstu ovog izuma podrazumijeva pojedine izomere, kao i njihove racematne i neracematne smjese izomera.
Slijede primjeri supstance koji se preferiraju u kontekstu razmatranja ove patentne prijave.
Preferiraju se supstance koje su predstavljene slijedećom formulom [III]
[image]
(koja je naznačena time da je ciklička amino grupa predstavljena slijedećom formulom:
[image]
u kojoj je ciklička amino grupa 3- do 8-članski zasićeni ciklički amin ili 3- do 8-članski zasićeni ciklički amin koji je premošten sa strukturom C15alkilena ili C14alkilen-O-C14alkilena između bilo koja dva različita atoma ugljika cikličkog amina, s time da je ciklički amin supstituiran s grupom koja je predstavljena formulom -(CR1R2)m-(CHR3)n-CN, R4 i R5 su neovisno jedan o drugome na istom ili različitim atomima ugljika cikličkog amina;
Y je N ili CR10;
R1 je vodik, hidroksi, C15alkil, C15alkoksi-C15alkil ili hidroksi-C15alkil;
R2 je vodik ili C15alkil;
R3 je vodik, cijano, C15alkil, C15alkoksi-C15alkil ili hidroksi-C15alkil;
m je cijeli broj odabran između 0, 1, 2, 3, 4 i 5;
n je 0 ili 1;
R4 je vodik, hidroksi, hidroksi-C15alkil, cijano, cijano-C15alkil ili C15alkil;
R5 je vodik ili C15alkil;
R6 je vodik, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, hidroksi, C15alkoksi, C38cikloalkiloksi ili -N(R11)R12;
R7 i R8 su jednaki ili različiti, te neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, halogen, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, hidroksi, C15alkoksi, C38cikloalkiloksi, -N(R11a)R12a, -CO2R13, cijano, nitro, C15alkiltio, trifluorometil ili trifluorometoksi; ili R7 i R8 zajedno čine strukturu -CH2-CH2-CH2-CH2- ili CH=CH-CH=CH-;
R10 je vodik, C15alkil, halogen, cijano ili -CO2R19;
Ar je aril ili heteroaril, s time da su aril ili heteroaril nesupstituirani ili supstituirani sa 1 ili više supstituenata, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C15alkila, C38cikloalkila, C25alkenila, C25alkinila, C15alkoksi, C15alkiltio, C15alkilsulfinila, C15alkilsulfonila, cijano, nitro, hidroksi, -CO2R19a, C(=O)R19a, -CONR11bR12b, -OC(=O)R19a, -NR11bCO2R19a, -S(O)rNR11bR12b, hidroksi-C25alkilamino-C25alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, difluorometoksi, fluorometoksi, metilendioksi, etilendioksi i -N(R20)R21;
R11 i R12 su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil;
R11a i R12a su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil;
R11b i R12b su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil;
R13 je vodik, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, C15alkoksi-C15alkil, C38cikloalkiloksi-C15alkil ili fenil;
R19 je vodik ili C15alkil;
R19a je vodik ili C15alkil;
r je 1 ili 2;
R20 i R21 su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C15alkil). Preferiraju se supstance koje su predstavljene formulom [III] kod kojih je Y - N. Posebno se preferiraju supstance predstavljene formulom [III] kod kojih je Y - N; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik. Posebno se nadalje preferiraju supstance predstvaljene formulom [III] koje su naznačene time da Y predstavlja N; ciklička amino grupa je 4- do 7-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 0, 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C15alkil; Ar je fenil ili piridil s time da su fenil ili piridil supstituirani sa 2 ili 3 supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i –N(R20)R21 (s time da su R20 i R21 jednaki ili različiti, te neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C13alkil). Posebno se nadalje preferiraju supstance predstavljene formulom [III] kod kojih je Y - N; ciklička amino grupa je 6-članski zasićeni ciklički amin; m je 0 ili 1; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili metil; Ar je fenil s time da je fenil supstituiran sa 2 ili 3 supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od klora, broma, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i dimetilamino.
Druge supstance koje se preferiraju u kontekstu razmatranja ovog izuma predstavljene su formulom [III] koja je naznačena time da je Y - CR10. Nadalje se preferiraju supstance koje su predstavljene formulom [III] koje su naznačene time da je Y - CR10; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R10 je vodik ili halogen. Nadalje se preferiraju supstance koje su predstavljene formulom [III] koje su naznačene time da je I - CR10; ciklička amino grupa je 4- do 7-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 0, 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C15alkil; R10 je vodik ili halogen; Ar je fenil ili piridil s time da su fenil ili piridil supstituirani sa 2 ili 3 supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i –N(R20)R21 (koji je naznačen time da su R20 i R21 su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C13alkil). Nadalje se preferiraju supstance predstavljene formulom [III] koje su naznačene time da je Y - CR10; ciklička amino grupa je 6-članski zasićeni ciklički amin; m je 0 ili 1; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili metil; R10 je vodik; Ar je fenil s time daje fenil supstituiran s 2 ili 3 supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od klora, broma, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i dimetilamino.
Druge supstance koje se nadalje preferiraju predstavljene su slijedećom formulom [V]:
[image]
(koja je naznačena time da je ciklička amino grupa predstavljena slijedećom formulom [VI]:
[image]
koja je naznačena time da je ciklička amino grupa 3- do 8-članski zasićeni ciklički amin ili 3- do 8-članski zasićeni ciklički amin premošten sa strukturom C15alkilena ili C14alkilen-O-C14alkilena između bilo koja dva različita atoma ugljika cikličkog amina, s time da je ciklički amin supstituiran s grupom koja je predstavljena strukturom -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH, R4 i R5 su neovisno jedan o drugome jednaki ili različiti atomi ugljika cikličkog amina;
Y je N ili CR10;
R1 je vodik, hidroksi, C15alkil, C15alkoksi-C15alkil ili hidroksi-C15alkil;
R2 je vodik ili C15alkil;
R3 je vodik, cijano, C15alkil, C15alkoksi-C15alkil ili hidroksi-C15alkil;
m je cijeli broj odabran između 0, 1, 2, 3, 4 i 5;
n je 0 ili 1;
uz uvjet da u slučaju kada je n - 0, m je cijeli broj odabran iz grupe koja se sastoji od 1, 2, 3, 4 i 5;
R4 je vodik, hidroksi, hidroksi-C15alkil, cijano, cijano-C15alkil ili C15alkil;
R5 je vodik ili C15alkil;
R6 je vodik, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, hidroksi, C15alkoksi, C38cikloalkiloksi ili -N(R11)R12;
R7 i R8 su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, halogen, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, hidroksi, C15alkoksi, C38cikloalkiloksi, -N(R11a)R12a, -CO2R13, cijano, nitro, C15alkiltio, trifluorometil ili trifluorometoksi; ili R7 i R8 zajedno predstavljaju strukturu -CH2-CH2-CH2-CH2- ili CH=CH-CH=CH-;
R10 je vodik, C15alkil, halogen, cijano ili -CO2R19;
Ar je aril ili heteroaril, s time da su aril ili heteroaril nesupstituirani ili supstituirani s 1 ili više supstituenata, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C15alkila, C38cikloalkila, C25alkenila, C25alkinila, C15alkoksi, C15alkiltio, C15alkilsulfinila, C15alkilsulfonila, cijano, nitro, hidroksi, -CO2R19a, C(=O)R19a, -CONR11bR12b, -OC(=O)R19a, -NR11bCO2R19a, -S(O)rNR11bR12b, hidroksi-C25alkilamino-C25alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, difluorometoksi, fluorometoksi, metilendioksi, etilendioksi i -N(R20)R21; uz uvjet da u slučaju kasa je Y - N, i ciklička amino grupa je 5-članski prsten, tada Ar predstavlja aril ili heteroaril s time da su aril ili heteroaril supstituirani s barem jednim od supstituenata koji su odabrani između halogena i trifluormetila;
R11 i R12 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil;
R11a i R12a su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil;
R11b i R12b su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil;
R13 je vodik, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, C15alkoksi-C15alkil, C38cikloalkiloksi-C15alkil ili fenil;
R19 je vodik ili C15alkil;
R19a je vodik ili C15alkil;
r je 1 ili 2;
R20 i R21 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C15alkil). Nadalje se preferiraju supstance koje su predstavljene formulom [V] koja je naznačena time da je Y - N. Nadalje se preferiraju supstance koje su predstavljene formulom [V] koje su naznačane time da je Y - N; m je cijeli broj odabran između 1, 2, 3, 4 i 5; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik. Nadalje se preferiraju supstance koje su predstavljene formulom [V] koje su naznačene time da je Y - N; ciklička amino grupa je 4- do 7-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C15alkil; Ar je fenil ili piridil s time da su fenil ili piridil supstituirani sa 2 ili 3 supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i -N(R20)R21 (s time da su R20 i R21 jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C13alkil); uz uvjet da u slučaju kada je ciklička amino grupa 5-članski prsten, Ar je fenil ili piridil s time da su fenil ili piridil supstituirani s barem jednim od supstituenata koji su odabrani između halogena i trifluorometila. Nadalje se preferiraju supstance predstvaljene formulom [V] koja je naznačena time da je Y - N; ciklička amino grupa je 6-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili metil; Ar je fenil s time da je fenil supstituiran s 2 ili 3 supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od klora, broma, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i dimetilamino.
Druge supstance koje se preferiraju a koje su predstavljene formulom [V] u kojoj je Y - N; m je 1; n je 0; R1 je C15alkil ili hidroksi-C15alkil; R2, R4 i R5 su vodik. Supstance predstavljene formulom [V] koje se nadalje preferiraju, zadovoljavaju uvjet da je Y - N; m je 1; n je 0; ciklička amino grupa je 4- do 7-članski zasićeni ciklički amin; R1 je C15alkil ili hidroksi-C15alkil; R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C15alkil; Ar je fenil ili piridil s time da fenil ili piridil su supstituirani s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i –N(R20)R21 (uz uvjet da su R20 i R21 jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C13alkil). Supstance koje se nadalje preferiraju a predstvaljene su formulom [V] kod koje je Y - N; m je 1; n je 0; ciklička amino grupa je 6-članski zasićeni ciklički amine R1 je C15alkil ili hidroksi-C15alkil; R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili metil; Ar je fenil s time da je fenil supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od klora, broma, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i dimetilamino.
Druge supstance koje se preferiraju, a predstavljene su formulom [V] naznačene su time da je Y - N; m je cijeli broj odabran između 1, 2, 3, 4 i 5; n je 0; R1, R2 i R5 su vodik; R4 je cijano, uz uvjet da je grupa koja je predstavljena strukuturom -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH i R4 su supstituirani na istom atomu ugljika cikličkog amina. Suptance koje su predstavljene formulom [V], a nadalje se preferiraju, nazančene su time da je Y - N; ciklička amino grupa je 4- do 7-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2 i R5 su vodik; R4 je cijano; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, te neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C15alkil; Ar je fenil ili piridil s time da su fenil ili piridil supstituirani s 2 ili 3 supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i –N(R20)R21 (koji je naznačen time da su R20 i R21 jednaki ili različiti, i neovisno jedan od drugome predstavljaju vodik ili C13alkil), s time da su grupa predstavljena strukturom -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH i R4 supstituirani na istom atomu ugljika cikličkog amina. Nadalje se preferiraju supstance predstavljene formulom [V] kod koje je Y - N; ciklička amino grupa je 6-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2 i R5 su vodik; R4 je cijano; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan od drugome predstavljaju vodik ili metil; Ar je fenil s time da je fenil supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od klora, broma, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i dimetilamino, s time da su grupa strukture -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH i R4 supstituirani na istom atomu ugljika cikličkog amina.
Druge supstance koje se preferiraju, a predstavljene su formulom [V] su one kod kojih je Y - CR10. Nadalje se preferiraju supstance predstavljene su formulom [V] kod kojih je Y - CR10; m je cijeli broj odabran između 1, 2, 3, 4 i 5; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R10 je vodik ili halogen. Nadalje preferirane supstance koje su predstavljene formulom [V] su one kod kojih je Y - CR10; ciklička amino grupa je 4- do 7-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan od drugome predstavljaju vodik ili C15alkil; R10 je vodik ili halogen; Ar je fenil ili piridil s time da su fenil ili piridil supstituirani s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i –N(R20)R21 (s time da su R20 i R21 jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C13alkil). Nadalje se preferiraju supstance predstavljene formulom [V] kod koji je Y - CR10; ciklička amino grupa je 6-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili metil; R10 je vodik; Ar je fenil s time da je fenil supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od klora, broma, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i dimetilamino.
Druge supstance koje se preferiraju a predstavljene su formulom [V] su one kod kojih je Y - CR10; m je 1; n je 0; R1 je C15alkil ili hidroksi-C15alkil; R2, R4 i R5 su vodik; R10 je vodik ili halogen. Nadalje preferirane supstance koje su predstavljene formulom [V] su one kod kojih je Y - CR10; m je 1; n je 0; ciklička amino grupa je 4- to 7-članski zaićeni ciklički amin; R1 je C15alkil ili hidroksi-C15alkil; R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju ili C15alkil; R10 je vodik ili halogen; Ar je fenil ili piridil s time da su fenil ili piridil supstituirani s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i –N(R20)R21 (s time da su R20 i R21 jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C13alkil). Supstance koje su predstavljene formulom [V] a nadalje se preferiraju su one kod kojih je Y - CR10; m je 1; n je 0; ciklička amino grupa je 6-članski zasićeni ciklički amin; R1 je C15alkil ili hidroksi-C15alkil; R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili metil; R10 je vodik; Ar je fenil s time da je fenil supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od klora, broma, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i dimetilamino.
Druge supstance koje se preferiraju i predstavljene su formulom [V] su one kod kojih je Y - CR10; m je cijeli broj odabran između 1, 2, 3, 4 i 5; n je 0; R1, R2 i R5 su vodik; R4 je cijano; R10 je vodik ili halogen, s time da su grupa predstavljena strukturom -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH i R4 supstituirani na istom atomu ugljika cikličkog amina. Nadalje se preferiraju supstance predstavljene formulom [V] kod kojih je Y - CR10; ciklička amino grupa je 4- do 7-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2 i R5 su vodik; R4 je cijano; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C15alkil; R10 je vodik ili halogen; Ar je fenil ili piridil s time da su fenil ili piridil supstituirani s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i –N(R20)R21 (s time da su R20 i R21 jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C13alkil), s time da su grupa koja je predstavljena strukturom -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH i R4 supstituirani na jednakom atomu ugljika cikličkog amina. Nadalje se preferiraju supstance koje su predstavljene formulom [V] kod koji je Y - CR10; ciklička amino grupa je 6-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2 i R5 su vodik; R4 je cijano; R6 je metil; R7 i R8 jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili metil; R10 je vodik; Ar je fenil s time da je fenil supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od klora, broma, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i dimetilamino, s time da su grupa koja je predstavljena strukturom -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH i R4 supstituirani na jednakom atomu ugljika cikličkog amina.
Druge supstance koje se nadalje preferiraju predstavljene su slijedećom formulom [VII]:
[image]
(koja je naznačena time da je ciklička amino grupa predstavljena slijedećom formulom [VIII]:
[image]
kod koje je ciklička amino grupa 3- do 8-članski zasićeni ciklički amin ili 3- do 8-članski zasićeni ciklički amin premošten sa C15alkilenom ili C14alkilene-O-C14alkilenom između bilo koja dva različita atoma ugljika cikličkog amina, s time da je ciklički amin supstituiran s grupom koja je predstavljena strukturom -(CR1R2)m-(CHR3)n-OR9, R4 i R5 koji se nalaze neovisno jedan o drugome na jednakom ili različitom atomu ugljika cikličkog amina;
Y je N ili CR10;
R1 je vodik, hidroksi, C15alkil, C15alkoksi-C15alkil ili hidroksi-C15alkil;
R2 je vodik ili C15alkil;
R3 je vodik, cijano, C15alkil, C15alkoksi-C15alkil ili hidroksi-C15alkil;
m je cijeli broj odabran između 0, 1, 2, 3, 4 i 5;
n je 0 ili 1;
uz uvjet da kada je n - 0, m je cijeli broj odabran između 1, 2, 3, 4 i 5;
R4 je vodik, hidroksi, hidroksi-C15alkil, cijano, cijano-C15alkil ili C15alkil;
R5 je vodik ili C15alkil;
R6 je vodik, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, hidroksi, C15alkoksi, C38cikloalkiloksi ili -N(R11)R12;
R7 i R8 su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, halogen, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, hidroksi, C15alkoksi, C38cikloalkiloksi, -N(R11a)R12a, -CO2R13, cijano, nitro, C15alkiltio, trifluorometil ili trifluorometoksi; ili R7 i R8 zajedno čine strukture -CH2-CH2-CH2-CH2- ili CH=CH-CH=CH-;
R9 je C124acil, C110alkoksikarbonil, aril-C15alkiloksikarbonil, -CO-O-CHR14-O-CO-R15, -P(=O)(OR14a)OR15a, -CO-(CH2)p-(CHR16)q-NR17R18, arilkarbonil ili heteroarilkarbonil, s time da je svaki rečeni acil, aril i heteroaril nesupstituiran ili supstituiran sa C15alkoksi, i C124acil opcionalno podrazumijeva jednu do šest dvostrukih veza;
R10 je vodik, C15alkil, halogen, cijano ili -CO2R19;
Ar je aril ili heteroaril s time da su aril ili heteroaril nesupstituirani ili supstituirani s jednim ili više supstituenata, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C15alkila, C38cikloalkila, C25alkenila, C25alkinila, C15alkoksi, C15alkiltio, C15alkilsulfinila, C15alkilsulfonila, cijano, nitro, hidroksi, -CO2R19a, C(=O)R19a, -CONR11bR12b, -OC(=O)R19a, -NR11bCO2R19a, -S(O)rNR11bR12b, hidroksi-C25alkilamino-C25alkoksi, trifluormetila, trifluormetoksi, difluormetoksi, fluormetoksi, metilendioksi, etilendioksi i -N(R20)R21;
R11 i R12 su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil;
R11a i R12a su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil;
R11b i R12b su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil;
R13 je vodik, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, C15alkoksi-C15alkil, C38cikloalkiloksi-C15alkil ili fenil;
R14 i R15 su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil ili aril-C15alkil;
R14a i R15a su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil ili aril-C15alkil;
R16 je vodik, C15alkil, aril, heteroaril, aril-C15alkil, heteroaril-C15alkil, hidroksi-C15alkil, hidroksikarbonil-C15alkil, hidroksifenil-C15alkil, C15alkoksi-C15alkil, amino-C15alkil, gvanidino-C15alkil, merkapto-C15alkil, C15alkiltio-C15alkil ili aminokarbonil-C15alkil;
R17 i R18 su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, C110acil, C110alkoksikarbonil i aril-C15alkiloksikarbonil,
ili R16 i R17 zajedno čine -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ili CH2CH2CH2CH2-;
p je cijeli broj odabran između 0, 1, 2, 3, 4 i 5;
q je 0 ili 1;
R19 je vodik ili C15alkil;
R19a je vodik ili C15alkil;
r je 1 ili 2;
R20 i R21 su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C15alkil). Nadalje se preferiraju supstance koje su predstavljene formulom [VII] kod kojih je Y - N. Nadalje se preferiraju supstance koje su predstavljene formulom [VII] kod kojih je Y - N; m je cijeli broj odabran između 1, 2, 3, 4 i 5; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik. Nadalje se preferiraju supstance koje su predstavljene formulom [VII] kod kojih je ciklička amino grupa 4- do -članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2, 3, 4 i 5; n je 0; Y je N; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C15alkil; Ar je fenil ili piridil s time da su fenil ili piridil supstituirani s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i –N(R20)R21 (s time da su R20 i R21 su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C13alkil). Nadalje se preferiraju supstance koje su predstavljene formulom [VII] kod kojih je ciklička amino grupa 6-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; Y je N; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili metil; Ar je fenil s time da je fenil supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od klora, broma, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i dimetilamino.
Druge supstance koje se preferiraju i predstavljene su formulom [VII] su one kod kojih je Y - CR10. Nadalje se preferiraju supstance koje su predstavljene formulom [VII] kod kojih je Y - CR10; m je cijeli broj odabran između 1, 2, 3, 4 i 5; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik. Nadalje se preferiraju supstance koje su predstavljene formulom [VII] kod kojih je Y - CR10; ciklička amino grupa je 4- do 7-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C15alkil; R10 je vodik ili halogen; Ar je fenil ili piridil s time da su fenil ili piridil supstituirani s dva ili tri supstituenta, koja su jednaka ili različita, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i –N(R20)R21 (s time da su R20 i R21 su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C13alkil). Nadalje se preferiraju supstance koje su predstavljene formulom [VII] kod kojih je Y - CR10; ciklička amino grupa je 6-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili metil; R10 je vodik; Ar je fenil s time da je fenil supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od klora, broma, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i dimetilamino.
Supstance koje se posebno preferiraju u kontekstu razmatranja ovog izuma su:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Supstance predstavljene formulom [I] mogu se dobiti primjerice putem postupka koji je prikazan u slijedećim reakcijskim shemama 1 - 4 [u slijedećim reakcijskim shemama, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n, KS, Y i Ar su kao što je to naprijed definirano; LG je klor, brom, iod, metansulfoniloksi, benzensulfoniloksi, 4-toluensulfoniloksi ili trifluorometansulfoniloksi grupa; Z1 i Z2 su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju klor ili brom; Ra i Rb su jednaki ili različiti i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil; i KSa je -(CHR3)n-OH, -(CHR3)n-CN ili -CO2-(C15alkil) ].
Reakcijska shema 1
[image]
Korak 1:
Supstanca (3), supstanca koja se razmatra u kontekstu ovog izuma, može se proizvesti dovođenjem u rekciju supstance (1) sa supstancom (2) u inertnom otapalu u prisustvu ili odsustvu baze. Ovdje rečena baza podrazumijeva primjerice amine kao što su trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin i slično; anorganske baze kao što su natrij karbonat, kalij karbonat, natrij hidrokarbonat, kalij hidrokarbonat, natrij hidroksid, kalij hidroksid, barij hidroksid, natrij hidrid i slično; metalne alkoholate kao što su natrij metoksid, natrij etoksid, kalij terc-butoksid i slično; metalne amide kao što su natrij amid, litij diizopropilamid i slično; Grignardove reagense kao što su metilmagnezij bromid i slično. Inertna otapala podrazumijevaju primjerice alkohole kao što su metanol, etanol, izopropil alkohol, etilen glikol i slično; etere kao što su dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i slično; ugljikovodike kao što su benzen, toluen, ksilen i slično; amide kao što su N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon, N,N-dimetilacetamid i slično; acetonitril; dimetil sulfoksid; piridin; vodu; kao i smjese odabranih naprijed spomenutih inertnih otapala.
Supstanca koja se razmatra u kontekstu ovog izuma se može konvertirati u sol u inertnom otapalu s anorganskom kiselinom kao što je primjerice sumporna kiselina, ugljikovodična kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina, dušična kiselina i slično, s organskom kiselinom kao što je primjerice octena kiselina, oksalna kiselina, mliječna kiselina, tartarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, benzensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, benzoična kiselina, kamforsulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, glukoheptonska kiselina, glukonična kiselina, glutamnska kiselina, glikolna kiselina, malična kiselina, malonska kiselina, bademska kiselina, galaktarična kiselina, naftalen-2-sulfonična kiselina i slično, s anorganskom bazom kao što je primjerice litij hidroksid, natrij hidroksid, kalij hidroksid, kalcij hidroksid, magnezij hidroksid, cink hidroksid, aluminij hidroksid i slično ili pak s organskom bazom kao što je primjerice amonijak, arginin, lizin, piperazin, holin, dietilamin, 4-fenilcikloheksilamin, 2-aminoetanol, benzatin i slično. Inertno otapalo podrazumijeva primjerice alkohole kao što su metanol, etanol, izopropil alkohol, etilen glikol i slično; etere kao što su dietil eter, diizopropil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i slično; ugljikovodike kao što su benzen, toluen i slično; estere kao što su etil acetat, etil format i slično; ketone kao što su aceton, metiletilketon i slično; amide kao što su N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidone, N,N-dimetilacetamid i slično; acetonitril; diklorometan; kloroform; dimetil sulfoksid; piridin; voda; kao i smjese odabranih naprijed navedenih inertnih otapala.
Reakcijska shema 2
[image]
Korak 2:
Supstanca (4) može biti konvertirana u supstancu (6) na način da se supstanca (4) dovede u reakciju sa supstancom (5) u inertnom otapalu u prisustvu ili odsustvu baze. Ovdje rečena baza podrazumijeva primjerice amine kao što su trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin i slično; anorganske baze kao što su natrij karbonat, kalij karbonat, natrij ugljikovodik, kalij ugljikovodik, natrij hidroksid, kalij hidroksid, barij hidroksid, natrij hidrid i slično; metalne alkoholate kao što su natrij metoksid, natrij etoksid, kalij terc-butoksid i slično; metalne amide kao što su natrij amid, litij diizopropilamid i slično; kao i Grignardove reagense kao što su metil magnezij bromid i slično. Inertna otapala podrazumijevaju primjerice alkohole kao što su metanol, etanol, izopropil alkohol, etilen glikol i slično; etere kao što su dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i slično; ugljikovodike kao što su benzen, toluen, ksilen i slično; amide kao što su N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon, N,N-dimetilacetamid i slično; acetonitril; dimetil sulfoksid; piridin; voda; i smjese odabranih naprijed spomenutih inertnih otapala.
Korak 3:
Supstanca (6) može biti konvertirana u supstancu (7) na način da se supstanca (6) dovede u reakciju sa malononitrilom u inertnom otapalu u prisustvu ili odsustvu baze. Ovdje rečena baza podrazumijeva primjerice amine kao što su trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin i slično; anorganske baze kao što su natrij karbonat, kalij karbonat, natrij ugljikovodik, kalij ugljikovodik, natrij hidroksid, kalij hidroksid, barij hidroksid, natrij hidrid, kalij hidrid i slično; metalne alkoholate kao što su natrij metoksid, natrij etoksid, kalij terc-butoksid i slično; metalne amide kao što su natrij amid, litij diizopropilamid, litij heksametildisilazanid, natrij heksametildisilazanid, kalij heksametildisilazanid i slično; alkilne spojeve litija kao što metil litij, n-butil litij, sek-butil litij, terc-butil litij i fenil litij; kao i Grignardove reagense kao što su metil magnezij bromid i slično. Inertna otapala podrazumijevaju primjerice alkohole kao što su metanol, etanol, izopropil alkohol, etilen glikol i slično; etere kao što si dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i slično; ugljikovodike kao što su benzen, toluen i slično; amide kao što su N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon, N,N-dimetilacetamid i slično; acetonitril; dimetil sulfoksid; piridin; voda; i smjese otapala koja su odabrana između naprijed spomentih inertnih otapala.
Korak 4:
Supstanca (7) može biti konvertirana u supstancu (8) acilacijom amino grupe na supstanci (7) nakon ćega će uslijediti formiranje pirimidinskog prstena. Acilacija i formiranje pirimidinskog prstena se može dešavati kontinuirano u istoj posudi. Acilacija se može postići dovođenjem u reakciju supstance (7) s acilirajućim reagensom u inertnom otapalu u prisustvu ili odsustvu baze ili kiseline. Prateće formiranje pirimidinskog prstena može biti izvedeno zagrijavanjem acilirane supstance u inertnom otapalu u prisustvu ili odsustvu kiseline. Ovdje rečeni acilirajući reagens podrazumijeva primjerice halogenirane acile kao što su acetil klorid, acetil bromid, propionil klorid, propionil bromid, butiril klorid, ciklopropankarbonil klorid, benzoil klorid i slično; kisele anhidride kao što su octeni anhidrid, propionski anhidrid, butirični anhidrid, benzoični anhidrid i slično. Baza podrazumijeva primjerice amine kao što su trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin i slično; anorganske baze kao što su natrij karbonat, kalij karbonat, natrij ugljikovodik, kalij ugljikovodik, natrij hidroksid, kalij hidroksid, barij hidroksid, natrij hidrid, kalij hidrid i slično; metalne alkoholate kao što su natrij metoksid, natrij etoksid, kalij terc-butoksid i slično; metalne amide kao što su natrij amid, litij diizopropilamid, litij heksametildisilazanid, natrij heksametildisilazanid, kalij heksametildisilazanid i slično; kao i Grignardove reagense kao što su metil magnezij bromide i slično. Kiselina podrazumijeva primjerice organske kiseline kao što su formična kiselina, octena kiselina, trifluoroctena kiselina, benzenesulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, benzoična kiselina, trifluormetansulfonska kiselina i slično; anorganske kiseline kao što su sumporna kiselina, klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina, polifosforna kiselina, dušična kiselina i slično. Inertna otapala podrazumijevaju primjerice alkohole kao što su metanol, etanol, izopropil alkohol, etilen glikol i slično; etere kao što su dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i slično; Ugljikovodike kao što su benzen, toluen, ksilen i slično; amide kao što su N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon, N,N-dimetilacetamid i slično; acetonitril; dimetil sulfoksid; piridin; octena kiselina; voda; kao i smjese otapala odabranih između naprijed navedenih inertnih otapala.
Korak 5
Supstanca (8) može biti konvertirana u supstancu (9) dovođenjem u reakciju supstance (8) s halogenirajućim reagensom ili sulfonirajućim reagensom u prisustvu ili odsustvu baze u inertnom otapalu ili pak bez otapala. Ovdje rečeni halogenirajući reagens podrazumijeva primjerice fosforil klorid, fosforil bromid, fosforni pentaklorid, fosforni triklorid, fosforni pentabromid, fosforni tribromid, tionil klorid, tionil bromid, oksalil klorid, oksalil bromide i slično. Sulfonirajući reagens podrazumijeva primjerice p-toluensulfonil klorid, metansulfonil klorid, p-toluensulfonski anhidrid, metansulfonski anhidrid, trifluorometansulfonski anhidrid, N-fenilbis(trifluorometansulfonimide) i slično. Baza podrazumijeva primjerice amine kao što su trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin, N,N-dimetilanilin, N,N-dietilanilin i slično; anorganske baze kao što su natrij karbonat, kalij karbonat, natrij ugljikovodik, kalij ugljikovodik, natrij hidroksid, kalij hidroksid, barij hidroksid, natrij hidrid i slično; metalne alkoholate kao što su natrij metoksid, natrij etoksid, kalij terc-butoksid i slično; metalne amide kao što su natrij amid, litij diizopropilamid i slično; kao i Grignardove reagense kao što su metil magnezij bromid i slično. Inertno otapalo podrazumijeva primjerice alkohole kao što su metanol, etanol, izopropil alkohol, etilen glikol i slično; etere kao što su dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i slično; ugljikohidrate kao što su benzen, toluen i slično; amide kao što su N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon, N,N-dimetilacetamid i slično; diklormetan; kloroform; acetonitril; dimetil sulfoksid; piridin; voda; kao i smjese otapala koja su odabrana između naprijed rečenih inertnih otapala.
Korak 6
Supstanca (9) može biti konvertirana u supstancu (11) dovođenjem u reakciju supstance (9) sa supstancom (10) putem iste metode kao što se navodi u kontekstu Koraka 1.
Korak 7
Supstanca (11) može biti konvertirana u supstancu (12) redukcijom supstance (11) uz pomoć konvencionalnog reducirajućeg reagensa u inertnom otapalu. Ili pak ukoliko je neophodno, tretman s kiselinom u prisustvu ili odsustvu inertnog otapala nakon redukcije može omogućiti dobivanje supstance (12). Kada je KSa -CO2-(C15alkil), esterska grupa može istovremeno biti konvertirana u hidroksimetilnu grupu. Ovdje rečeni reducirajući reagens podrazumijeva primjerice litij borohidrid, natrij borohidrid, kalcij borohidrid, litij trietilborohidrid, litij tri-sek-butilborohidrid, kalij tri-sek-butilborohidrid, cink borohidrid, boran, litij trimetoksiborohidrid, litij triacetoksiborohidrid, tetrametilamonij borohidrid, litij aluminij hidrid, natrij aluminij hidrid, natrij bis(2-metoksietoksi)aluminij hidrid, diizobutilaluminij hidrid, triklorosilan i slično. Redukcija može također biti izvedena putem hidracije uz korištenje katalizatora paladija, platina dioksida, Raney nikla i slično. Kiselina podrazumijeva primjerice organske kiseline kao što je octena kiselina, trifluoroctena kiselina, benzensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, benzoična kiselina i slično; anorganske kiseline kao što su sumporna kiselina, klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina, polifosforna kiselina, dušična kiselina i slično. Inertno otapalo podrazumijeva primjerice alkohole kao što su metanol, etanol, izopropil alkohol, etilen glikol i slično; etere kao što su dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i slično; ugljikovodike kao što su benzen, toluen i slično; amide kao što su N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon, N,N-dimetilacetamid i slično; acetonitril; dimetil sulfoksid; piridin; voda; kao i smjese otapala koja su odabrana između naprijed rečenih inertnih otapala.
Reakcijska shema 3
[image]
Korak 8
Supstanca (7) može biti konvertirana u supstancu (13) dovođenjem u reakciju supstance (7) sa ketonima kao što je aceton i slično; vinil eterima kao što su izopropenil metil eter i slično u inertnom otapalu u prisustvu ili odsustvu kiseline, s time da slijedeća konverzija iz supstance (13) u supstancu (14) može biti izvedena u prisustvu baze u inertnom otapalu. Ovdje rečena kiselina podrazumijeva primjerice organske kiseline kao što su octena kiselina, trifluoroctena kiselina, benzensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska, benzoična kiselina i slično. Baza podrazumijeva primjerice amine kao što su trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en i slično; anorganske baze kao što su natrij karbonat, kalij karbonat, natrij hidrokarbonat, kalij hidrokarbonat, natrij hidroksid, kalij hidroksid, barij hidroksid, natrij hidrid i slično; metalne alkoholate kao što su natrij metoksid, natrij etoksid, kalij terc-butoksid i slično; metalne amide kao što su natrij amid, litij diizopropilamid, litij heksametildisilazanid, natrij heksametildisilazanid, kalij heksametildisilazanid i slično; alkilne spojeve litija kao što su n-butil litij, sek-butil litij, terc-butil litij, metil litij i slično; kao i Grignardove reagense kao što su metil magnezij bromid i slično. Inertno otapalo podrazumijeva primjerice etere kao što su dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i slično; ugljikovodike kao što su benzen, toluen i slično; amide kao što su N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon, N,N-dimetilacetamid i slično; acetonitril; dimetil sulfoksid; piridin; kao i smjese otapala koja su odabrana između naprijed rečenih inertnih otapala.
Korak 9
Supstanca (14) može biti konvertirana u supstancu (15) na isti način kao što se navodi u Koraku 7.
Korak 10
Supstanca (15) može biti konvertirana u supstancu (16) via odgovarajuće diazonij supstance. Konverzija u diazonijsku supstancu može biti izvedena uz korištenje primjerice natrij nitrita, kalij nitrita, butilnitrita, terc-butilnitrita, izo-butilnitrita i slično u prisustvu ili odsustvu kiseline u inertnom otapalu. Kiselina podrazumijeva primjerice anorganske kiseline kao što su sumporna kiselina, klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, dušična kiselina i slično. Inertno otapalo podrazumijeva primjerice etere kao što su dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i slično; ugljikovodike kao što su benzen, toluen i slično; amide kao što su N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon, N,N-dimetilacetamid i slično; acetonitril; dimetil sulfoksid; piridin; voda; kao i smjese otapala koja su odabrana između rečenih inertnih otapala.
Korak 11
Supstanca (16) može biti konvertirana u supstancu (17) na isti način kako je to navedeno u Koraku 5.
Korak 12
Kada je LG klorid, bromid ili jodid, supstanca (17) može biti dobivena iz supstance (15) neposredno putem formiranja diazonijske supstance u prisustvu jedne ili više metalnih soli u inertnom otapalu. Formiranje diazonijske supstance može biti izvedeno na isti način kako se to navodi u Koraku 10. Metalne soli podrazumijevaju primjerice kalij jodid, kalij bromid, natrij jodid, natrij bromid, natrij klorid, bakar (I) klorid, bakar (II) klorid, bakar (I) bromid, bakar (II) bromid, bakar (I) jodid i slično. Inertno otapalo podrazumijeva primjerice etere kao što su dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i slično; ugljikovodike kao što su benzen, toluen i slično; amide kao što su N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon, N,N-dimetilacetamid i slično; acetonitril; dimetil sulfoksid; piridin; voda; kao i smjese otapala koja su odabrana između naprijed rečenih inertnih otapala.
Korak 13
Supstanca (17) može biti konvertirana u supstancu (18) na isti način kao što se to navodi za Korak 1.
Korak 14
Kada je KSa -CO2-(C15alkil), esterska grupa može biti konvertirana u hidroksimetilnu grupu na isti način kao što se to navodi za Korak 7.
Reakcijska shema 4
[image]
Korak 15
Supstanca (20) može biti konvertirana u supstancu (21) združivanjem supstance (20) s odgovarajućom karboksiličnom kiselinom uz korištenje konvencionalnih reagensa u prisustvu ili odsustvu aditiva ili baze u inertnom otapalu, ili pka združivanjem supstance (20) s odgovarajućim kiselim halidom u prisustvu ili odsustvu baze u inertnom otapalu. Kada R9 posjeduje protektivne grupe kao što su amino grupa, hidroksi grupa, merkapto grupa, karboksi grupa, gvanidin grupa ili grupa fosforne kiseline, takve protektivne grupe mogu biti uklonjene uz pomoć konvencionalnih metoda za deprotekcioniranje (ref. Teodora W. Greene i Peter G. M. Wuts “Protective Groups in Organic Syntesis” (Protektivne grupe u organskoj sintezi); Wiley-Interscience) nakon rečenog združivanja. Ovdje rečeni reagens za združivanje podrazumijeva primjerice N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDC), 1,1’-karbonildiimidazol (CDI), difenilfosforilazid (DPPA), dietil cijanofosfat i slično. Aditivi podrazumijevaju primjerice 1-hidroksibenzotriazol (HOBt), N-hidroksisukcinimid, 4-dimetilaminopiridin i slično. Baza podrazumijeva amine kao što su trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en i slično; anorganske baze kao što su natrij karbonat, kalij karbonat, natrij hidrokarbonat, kalij hidrokarbonat, natrij hidroksid, kalij hidroksid, barij hidroksid, natrij hidrid i slično; metalne alkoholate kao što su natrij metoksid, natrij etoksid, kalij terc-butoksid i slično; metalne amide kao što su natrij amid, litij diizopropilamid, litij heksametildisilazanid, natrij heksametildisilazanid, kalij heksametildisilazanid i slično; alkilne spojeve litija kao što su n-butil litij, sek-butil litij, terc-butil litij, metil litij i slično; kao i Grignardove reagensa kao što su metil magnezij bromid i slično. Inertno otapalo podrazumijeva primjerice alkohole kao što su metanol, etanol, izopropil alkohol, etilen glikol i slično; etere kao što su dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksietan i slično; ugljikovodike kao što su benzen, toluen i slično; amide kao što su N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon, N,N-dimetilacetamid i slično; acetonitril; dimetil sulfoksid; piridin; kloroform; diklorometan; voda; kao i smjese otapala koja su odabrana između rečenih inertnih otapala.
Supstanca koja se razmatra u kontekstu ovog izuma je korisna kao terapeutski ili profilaktički reagens za bolesti kod kojih je uključen CRF. U tu svrhu, supstanca koja se razmatra u kontekstu ovog izuma može biti oblikovana u Tablicate, pilule, kapsule, granule, praške, otopine, emulzije, suspenzije, injekcije i slično, korištenjem konvencionalnih tehnika pripravljanja uz dodavanje konvencionalnih punila, veziva, dezintegratora, reagensa za prilagođavanje vrijednosti pH, otapala i slično.
Supstanca koja se razmatra u kontekstu ovog izuma može biti aplicirana u odraslog pacijenta u dozi od 0.1 do 500 mg dnevno u jednoj porciji ili nekoliko njih, oralno ili parenteralno. Doziranje može biti na pogodni način povećano ili smanjeno u ovisnosti o vrsti bolesti, starosnoj dobi pacijenta, tjelesnoj težini pacijenta i njegovim individualnim simptomima.
Aspekti izuma
Ovaj je izum konkretno i neposredno opisan uz pomoć reference koja se nadovezuje na slijedeće primjere, koji se ne navode sa svrhom da limitiraju područje razmatranja ovog izuma.
Primjer 1
Sinteza 2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}etanol klorovodika (supstance 1-074)
[image]
(1) Smjesa 7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-kloro-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (6.0 g), 4-(2-hidroksietil)piperidina (3.2 g), N,N-diizopropiletilamina (3.2 g) u etanolu (15 mL) se zagrijava do pojave refluksa tijekom 5.5 sati. Reakcijska se smjesa potom hladi na sobnu temperaturu, ulijeva u zasićenu vodenu otopinu natrij hidrokarbonata, te potom ekstrahira tri puta s etil acetatom. Organski se sloj ispire sa slanom otopinom, suši iznad anhidridnog natrij sulfata i filtrira. Filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom i purificira uz pomoć kolonske kromatografije na silika gelu (silika gel: Wako Gel (C200), eluent: heksan / etil acetat = 2 : 1) u svrhu dobivanja 2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanola u obliku bijele krutine (6.41 g).
(2) U suspenziju 2-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanola (6.41 g) u etanolu (51 mL) dodaje se 4 M HCl u etil acetatu (4.2 mL) u uvjetima ledenog hlađenja. Nakon uklanjanja otapala, u preostatak se dodaje etil acetat (26 mL). Smjesa se miješa preko noći sve dok se ne dobije bijeli kristal. Kristal se sakuplja filtracijom u svrhu dobivanja supstance iz naslova (6.1 g).
t.t. 187–189oC.
Tablica 1 i Tablica 2 navode supstancu koja je dobivena u Primjeru 1, kao i supstance koje su dobivene u sličnom postupku kao što se navodi u Primjeru 1.
Primjer 2
Sinteza optički aktivnog 1-[7-(2-bromo-4-trifluorometilfenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-3-karbonitrila (supstance 1-134, 1-135, 1-136 i 1-137)
[image]
Smjesa 7-(2-bromo-4-trifluorometilfenil)-4-kloro-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidina (400 mg), piperidin-3-karbonitrila (290 mg), N,N-diizopropiletilamina (309 mg) u etanolu (2 mL) se zagrijava do refluksa tijekom 6 dana. Reakcijska se smjesa potom hladi na sobnu temperaturu, te potom koncentrira pod sniženim tlakom. Preostatak se purificira uz pomoć kolonske kromatografije na silika gelu (silika gel: Wako Gel (C200), eluent: heksan / etil acetat = 5 : 1) u svrhu dobivanja dva dijastereoizomera (dijastereoizomer niske polarnosti: 62 mg i dijastereoizomer visoke polarnosti: 36 mg) 1-[7-(2-bromo-4-trifluorometilfenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-3-karbonitrila.
Dijastereoizomer niske polarnosti:
Rf vrijednost 0.64 (razvijajuće otapalo: heksan / etil acetat = 1 : 1, TLC plošni silika gel 60 F 254 (Merck))
1H NMR (300 MHz) δ 1.68-1.83 (1 H, m), 1.85-2.07 (3 H, m), 2.08 (3 H, s), 2.40 (3H, s), 2.51 (3 H, s), 3.04-3.16 (1 H, m), 3.26-3.62 (3 H, m), 3.81-3.95 (1 H, m), 7.43 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.02 (1 H, s)
Dijastereoizomer visoke polarnosti:
Rf vrijednost 0.56 (razvijajuće otapalo: heksan / etil acetat = 1:1, TLC plošni silika gel 60 F 254 (Merck))
1H NMR (300MHz) δ 1.65-1.83 (1H, m), 1.82-2.16 (6H, m), 2.40 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.04-3.17 (1H, m), 3.28-3.63 (3H, m), 3.85-3.98 (1H, m), 7.47 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.02 (1H, s)
Dijastereoizomer niske polarnosti biva optički razdijeljen uz pomoć visoko-učinkovite tekuće kromatografije u svrhu dobivanja pojedinih enantiomera.
Supstance 1-134:
1H NMR (300 MHz) δ 1.68-1.83 (1 H, m), 1.85-2.07 (3 H, m), 2.08 (3 H, s), 2.40 (3H, s), 2.51 (3 H, s), 3.04-3.16 (1 H, m), 3.26-3.62 (3 H, m), 3.81-3.95 (1 H, m), 7.43 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.02 (1 H, s)
HPLC retencijsko vrijeme: 20.0 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 2.0 cm I.D. × 25 cm, mobilna faza: heksan – IPA = 4:1, protok: 5.0 mL / min.)
Supstance 1-135:
1H NMR (300 MHz) δ 1.68-1.83 (1 H, m), 1.85-2.07 (3 H, m), 2.08 (3 H, s), 2.40 (3H, s), 2.51 (3 H, s), 3.04-3.16 (1 H, m), 3.26-3.62 (3 H, m), 3.81-3.95 (1 H, m), 7.43 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.74 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.02 (1 H, s)
HPLC retencijsko vrijeme: 23.0 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 2.0 cm I.D. × 25 cm, mobilna faza: heksan – IPA = 4:1, protok: 5.0 mL / min.)
Dijastereoizomeri vosoke polarnosti bivaju također optički razdvojeni uz korštenje visoko-učinkovite tekuće kromatografije u svrhu dobivanja pojedinih enantiomera.
Supstance 1-136:
1H NMR (300MHz) δ 1.65-1.83 (1H, m), 1.82-2.16 (6H, m), 2.40 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.04-3.17 (1H, m), 3.28-3.63 (3H, m), 3.85-3.98 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, s)
HPLC retencijsko vrijeme: 21.4 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 2.0 cm I.D. × 25 cm, mobilna faza: heksan – IPA = 4:1, protok: 5.0 mL / min.)
Supstance 1-137:
1H NMR (300MHz) δ 1.65-1.83 (1H, m), 1.82-2.16 (6H, m), 2.40 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.04-3.17 (1H, m), 3.28-3.63 (3H, m), 3.85-3.98 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, s)
HPLC retencijsko vrijeme: 32.8 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 2.0 cm I.D. × 25 cm, mobilna faza: heksan – IPA = 4:1, protok: 5.0 mL / min.)
Tablica 1 navodi supstance koje su dobivene u Primjeru 2.
Primjer 3
Sinteza {1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol klorovodika (1-054)
[image]
(1) U otopinu 4-bromo-2,6-dimetilanilina (100.0 g) u tetrahidrofuranu (400 mL) dodaju se trietilamin (60.7 g) i 2-bromopropionil bromid (129.5 g) u uvjetima ledenog hlađenja. Smjesa se potom miješa na sobnu temperaturu tijekom 1 sat, a potom hladi u ledenoj kupelji. Potom se u reakcijsku smjesu dodaje natrij vodena otopina hidrokarbonata i potom se smjesa podvrgava miješanju tijekom daljnjih 30 minutea. Precipitat se sakuplja filtracijom, ispire s vodim i dietil eterom, te potom suši u svrhu dobivanja 2-bromo-N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)propionamida (151.2 g).
t.t. 187-189oC
[image]
(2) U suspenziju NaH (17.2 g) i tetrahidrofurana (500 mL) dodaje se otopina malononitrila (28.4 g) u tetrahidrofuranu (100 mL) u uvjetima ledenog hlađenja, nakon čega se smjesa miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1 sat. Dodaje se 2-bromo-N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)propionamid (120 g) i smejsa se zagrijava do refluksa tijekom 1 sat. Uz ledeno hlađenje dodaje se vodena otopina amonij klorida i slijedi ekstrakcija s etil acetatom. Organski se sloj ispire sa slanom otopinom, suši iznad anhidridnog natrij sulfatae i filtrira. Filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom u svrhu dobivanja krutine. Krutina se ispire sa smjesom diizopropiletera i etil acetata i filtrira, potom suši, nakon čega se dobije 2-amino-1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-metil-5-okso-4,5-dihidro-1H-pirol-3-karbonitril (110.1 g).
t.t. 175-177oC
[image]
(3) U suspenziju 2-amino-1-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-metil-5-okso-4,5-dihidro-1H-pirol-3-karbonitrila (100 g) u octenoj kiselini (100 mL) dodaje se octeni anhidrid (38.3 g) i smjesa biva zagrijavana do refluksa tijekom 8 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, otapalo se koncentrira pod sniženim tlakom, nakon čega se dodaje voda i slijedi ekstrakcija s etil acetatom. Organski se sloj ispire sa slanom otopinom, suši iznad anhidridnog natrij sulfata i filtrira. Filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom i preostatak se cristalizira iz smjese etil acetata i diizopropiletera, nakon čega se dobije 7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-hidroksi-2,5-dimetil-5,7-dihidropirolo[2,3-d]pirimidin-6-on (56.6 g).
t.t. 271-273oC
[image]
(4) U suspenziju 7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-hidroksi-2,5-dimetil-5,7-dihidropirolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (10.0 g) u fosforil kloridu (25.7 mL) dodaje se N,N-dimetilanilin (2.6 mL) i smjesa se zagrijava na 120 oC tijekom 6 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smjesa se lijeva u ledenu vodu i ekstrahira s etil acetatom. Organski sloj se ispire sa vodenom otopinom natrij hidrokarbonata i slanom otopinom, potom suši iznad anhidridnog natrij sulfata i filtrira. Filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom nakon čega se dobije krutina. Krutina se ispire sa diizopropileterom nakon čega se dobije 7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-kloro-2,5-dimetil-5,7-dihidropirolo[2,3-d]pirimidin-6-on (8.0 g)
t.t. 148-150oC
[image]
(5) Suspenzija 7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-4-kloro-2,5-dimetil-5,7-dihidropirolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (7.5 g), etil izonipekotata (4.7 g), N,N-diizopropiletilamina (3.8 g) u etanolu (35 mL) se zagrijava do refluksa tijekom 12 sati. Reakcijska se smjesa miješa na sobnoj temperaturi dok se ne dobije krutina. Krutina se sakuplja filtracijom i ispire sa hladnim etanolom nakon čega se dobije 1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-karboksilična kiselina etil ester (7.7 g).
t.t. 159-161oC
[image]
(6) U otopinu litij borohidrida (2.61 g) u tetrahidrofuranu (60 mL) kapljično se tijekom 10 minuta dodaje otopina 1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-karboksilična kiselina etil estera (6.0 g) u smjesi tetrahidrofurana (60 mL) i metanola (3 mL) u uvjetima ledenog hlađenja. Reakcijska se smjesa zagrijava do sobne temperature i miješa tijekom 3 sata. Nakon hlađenja u ledenoj kupelji, dodaje se 6 M HCl vodena otopina (30 mL) nakon čega slijedi miješanje na sobnoj temperaturi tijekom 1 sat. Otopina se učini alkalnom (pH = 9) dodavanjem 6 M NaOH vodene otopine, nakon čega slijedi ekstrakcija s etil acetatom. Organski se sloj ispire sa slanom otopinom, suši iznad anhidridnog natrij sulfata i filtrira. Filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom i preostatak se purificira kolonskom kromatografijom na silika gelu (silika gel : Wako Gel (C200), eluent: heksan/etil acetat = 1 : 1) nakon čega se dobije {1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol (4.6 g).
(7) U suspenziju {1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanola (0.71 g) u vodi (7 mL) dodaje se koncentrirana vodena otopina HCl (0.15 mL) u uvjetima ledenog hlađenja. Smjesa se potom miješa na sobnoj temperaturi tijekom 5 minuta, hladi ponovno uz pomoć ledene kupelji i miješa daljnjih 15 minuta u ledenoj kupelji. Precipitat se sakuplja filtracijom, ispire s vodom i suši, nakon čega se dobije supstanca iz naslova (0.73 g).
Primjer 4
Sinteza {1-[1-(4-kloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-4-il}metanol klorovodika (2-019)
[image]
(1) U otopinu 2-amino-1-(4-kloro-2,6-dimetilfenil)-4-metil-5-okso-4,5-dihidro-1H-pirol-3-karbonitrila (44.1 g), koja je dobivena uz pomoć iste metode kao što se navodi u Primjeru 3, u tetrahidrofuranu (220 mL) dodaje se izopropenil metil eter (46.2 g) i p-toluensulfonska kiselina (608 mg). Smjesa se zagrijava do refluksa tijekom 1 sat. Nakon uklanjanja otapala pod sniženim tlakom, preostatak se otapa u tetrahidrofuranu (500 mL) i hladi u ledenoj-NaCl kupelji. Kapljično, tijekom 30 minuta dodaju se litij diizopropilamid u otopini tetrahudrofurana (koji je dobiven iz 2.64 M n-butil litijaa u heksanu (127 mL), diizopropilamin (40.5 g) i tetrahidrofuran (300 mL)), nakon čega slijedi miješanje na sobnoj temperaturi tijekom 1 sat. U reakcijsku se smjesu potom dodaje zasićena vodena otopina NH4Cl nakon čega slijedi separacija. Vodeni se sloj ekstrahira sa CHCl3. Organski sloj se ispire s vodom, suši iznad anhidridnog natrij sulfata i filtrira. Filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom i preostatak se purificira uz pomoć kolonske kromatografije na silika gelu (silika gel : Wako Gel (C200), eluent: heksan / etil acetat = 1 : 1) nakon čega se dobije 4-amino-1-(4-kloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-on (35.8 g) u amorfnom obliku.
MS (ES, Pos.): 316 (M + 1)+, 318 (M + 3)+, 338 (M + Na)+, 340 (M + Na + 2)+
[image]
(2) U suspenziju litij borohidrida (11.6 g) u tetrahidrofuranu (50 mL) dodaje se otopina 4-amino-1-(4-kloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-ona (33.7 g) u tetrahidrofuranu (100 mL). Smjesa se miješa do refluksa tijekom 1 sat. Nakon hlađenja u ledenoj kupelji, polako se dodaje 6M HCl vodena otopina. Otopina se učini alkalnom (pH = 9) dodavanjem 4 M NaOH vodene otopine, nakon čega slijedi ekstrakcija s etil acetatom. Organski se sloj ispire sa slanom otopinom, suši iznad anhidridnog natrij sulfata i filtrira. Filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom, dok se preostatak purificira kolonskom kromatografijom na silika gelu (silika gel : Wako Gel (C200), eluent: heksan /etil acetat = 3 : 1) nakon čega se dobije 1-(4-kloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ilamin (17.9 g) u obliku krutine.
t.t. 190-192oC
[image]
(3) Uz ledeno hlađenje, u suspenziju 1-(4-kloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ilamina (17.9 g) u smjesi 1,4-dioksana (45 mL) i vode (45 mL) kapljično se dodaje smjesa koncentrirane H2SO4 (17.8 mL) i vode (90 mL) i potom otopina NaNO2 (6.2 g) u vodi (62 mL). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta, potom zagrijava na 100oC tijekom 1.5 sati. Nakon hlađenje u ledenoj kupelji, reakcijska se smjesa lijeva u hladnu zasićenu vodenu otopinu NaHCO3 i ekstrahira sa CHCl3. Organski sloj se suši iznad anhidridnog natrij sulfata i filtrira. Filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom u svrhu dobivanja krutine. Krutina se ispire sa smjesom etil acetata i diizopropiletera (1 : 5) nakon čega se dobije 1-(4-kloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ol (14.4 g).
t.t. 260oC (dekomp.)
[image]
(4) U smjesu 1-(4-kloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-ola (14.4 g) i trietilamina (9.7 g) u CHCl3 (100 mL) dodaje se trifluorometansulfonski anhidrid (9.7 mL) u ledenoj kupelji. Nakon miješanja tijekom 10 minuta, dodaje se voda i slijedi ekstrakcija sa CHCl3. Organski se sloj ispire sa vodom i slanom otopinom sukcesivno, suši iznad anhidridnog natrij sulfata i filtrira. Filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom nakon čega se dobije sirovi trifluorometansulfonska kiselina 1-(4-kloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il ester (20.7 g).
Smjesa sirovog trifluorometansulfonska kiselina 1-(4-kloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il estera (20.5 g), etil iszonipekotata (74.4 g) i N,N-diizopropiletilamina (12.2 g) se zagrijava na 150-170oC tijekom 1 sat. U reakcijsku se smjesu dodaje voda, nakon čega slijedi ekstrakcija s etil acetatom. Organski se sloj ispire s vodom i slanom otopinom, suši iznad anhidridnog natrij sulfata i filtrira. Filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom i preostatak se purificira uz pomoć kolonske kromatografije na silika gelu (silika gel : Wako Gel (C200), eluent: heksan / etil acetate= 5 : 1) nakon čega se dobije 1-[1-(4-kloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-4-karboksilična kiselina etil ester (16.6 g) u obliku svijetložute krutine.
t.t. 140-142oC
[image]
(5) U suspenziju litij borohidrida (4.11 g) u tetrahidrofuranu (50 mL) dodaje se otopina 1-[1-(4-kloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-4-karboksilična kiselina etil estera (16.6 g) u smjesi tertrahidrofurana (80 mL) i metanola (7.7 mL) u ledenoj kupelji. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Nakon hlađenja u ledenoj kupelji, dodaje se voda i smjesa se polako nalijeva u 3M HCl vodenu otopinu. Otopina se učini alkalnom (pH = 8) sa 4 M NaOH vodenom otopinom u svrhu dobivanja krutine. Krutina se sakuplja filtracijom i ispire s vodom i dietileterom. Krutina se rekristalizira iz smjese etanola i etil acetata nakon čega se dobije {1-[1-(4-kloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-4-il}metanol (9.1 g).
(6) Uz korištenje iste metode kao što je navedeno u Primjeru 1-(2), supstanca iz naslova(8.0 g) se dobije iz {1-[1-(4-kloro-2,6-dimetilfenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]piperidin-4-il}metanola (9.1 g).
Primjer 5
Sinteza ugljična kiselina 1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil ester etil estera (3-001)
[image]
{1-[7-(4-Bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol (1.15 g) koji je sintetiziran na sličan način kao što se to navodi u Primjeru 1 u tetrahidrofuranu (25 mL) se podvrgava miješanju, a potom se dodaje NaH (60% u parafinu, 0.10 g) nakon čega se smjesa zagrijava do refluksa tijekom 3 sata. Nakon hlađenja na 0oC, dodaje se etil kloroformat (0.28 g) u maloj količini tetrahidrofurana i potom se reakcijskoj smjesi dopušta hlađenje na sobnu temperatura i slijedi evaporacija. Preostatak se purificira na silika gelu na staklenom filteru (eluent: CH2Cl2 / CH3CN = 95 : 5, potom 90 : 10) nakon čega se dobije produkt iz naslova (366 mg).
Tablica 3 navodi supstance koje su dobivene u Primjeru 5 i supstance dobivene u sličnim postupcima kao u Primjeru 5.
Primjer 6
Sinteza dekanoična kiselina 1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil estera (3-009)
[image]
U atmosferi dušika, {1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol (1.15 g) koji je sintetiziran na sličan način kao što se to navodi u Primjeru 1, u tetrahidrofuranu (25 mL) se miješa, potom se dodaje NaH (60% u parafinu, 0.10 g) i potom se smjesa zagrijava preko noći do refluksa, nakon čega se dobije smjesa (I). Dekanoična kiselina (0.45 g) u tetrahidrofuranu (25 mL) se miješa, potom se dodaje 1,1’-karbonildiimidazol (0.42 g) i smjesa se potom podvrgava miješanju tijekom noći na sobnoj temperaturi, nakon čega se dobije smjesa (II). Smjesa (II) se dodaje kapljično u smjesu (I) na 0 - 5 oC i rezultantna reakcijska smjesa se ostavlja da dosegne razinu sobne temperature. Otapalo se evaporira, a preostatak se purificira na slika gelu na staklenom filteru (eluent: CH2Cl2 / CH3CN = 100 : 0, 95 : 5, potom 90 : 10) nakon čega se dobije produkt iz naslova (888 mg).
Tablica 3 navodi supstance koje su dobivene u Primjeru 6 i supstance dobivene u sličnim postupcima kao što se navodi u Primjeru 6.
Primjer 7
Sinteza eikoza-5,8,11,14-tetraenoična kiselina 1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil estera (3-020)
[image]
U atmosferi dušika, u otopinu 1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanola (606 mg) u CH2Cl2 (20 ml) dodaje se arahidonska kiselina (500 mg), 4-dimetilaminopiridin (33 mg) i N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (565 mg). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata i potom koncentrira pod sniženim tlakom. Preostatak se purificira uz pomoć kolonske kromatografije na silika gelu (silika gel : Wako Gel (C200), eluent: heksan / etil acetat = 7 : 1) nakon čega se dobije supstanca iz naslova (990 mg) u obliku ulja.
Tablica 3 navodi supstance dobivene u Primjeru 7 i supstance dobivene u sličnim postupcima kao što se to navodi u Primjeru 7.
Primjer 8
Sinteza (S)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-(1H-indol-3-il)-propionska kiselina 1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil estera (3-014) i (S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-propionska kiselina 1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil estera (3-016)
[image]
(1) Otopina N-(terc-butoksikarbonil)-1-triptofana (510 mg) i 1,1’-karbonildiimidazola (330 mg) u acetonitrilu (10 mL) se miješa tijekom noći na sobnoj temperaturi. Otapalo se evaporira i preostatak se ponovno otapa u toluenu (5 mL). Potom se sekvencijalno dodaju {1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanol (594 mg) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (40 μL) nakon čega slijedi miješanje tijekom 2 dana. Nakon evaporacije otapala, preostatak se ekstrahira s etilacetatom i dilutira s otopinom NaHCO3. Nakon uobičajenog dorađivanja, preostatak ekstrakta se purificira na silika gelu (eluent: CH2Cl2/MeOH = 95:5) nakon čega se dobije produkt iz naslova 3-014 (578 mg).
[image]
(2) U otopinu supstanci 3-014 (1.16 g) u CH2Cl2 (200 mL) dodaje se otopina 6M HCl u izopropanolu (2.7 mL) nakon čega slijedi miješanje na sobnoj temperaturi tijekom 2 dana. Nakon evaporacije, preostatak se purificira reverzno-faznom kromatografijom (BDS RP18, 8 μm veličina čestica, 200 g, ID 5 cm kolona, eluent: (0.5% NH4Ac/CH3CN: 9:1 (v/v)) / CH3CN 85/15 do 1/9 gradijent). Nakon djelomične evaporacije vodenih frakcija, dobiva se fini precipitat čiste supstance iz naslova 3-016 (139 mg). Vodeni filtrat se ekstrahira sa CH2Cl2 i organski ekstrakt se ispire s razrijeđenim amonijakom. Nakon uobičajenog dorađivanja organskog ekstrakta, naknadno se dobije još nešto produkta 3-016 (304 mg).
Primjer 9
Sinteza fosforna kiselina 1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil ester dietil estera (3-017)
[image]
U atmosferi dušika, u otopinu {1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metanola (0.50 g) i 4-dimetilaminopiridina (0.55 g) u CH2Cl2 (50 mL) pri 0°C kapljično se dodaje dietil klorofosfat (0.38 g), nakon čega se rekcija lagano zagrijava na sobnu temperaturu. Reacijska smjesa se lijeva na ledenu vodu i ekstrahira sa CH2Cl2. Nakon uobičajenog dorađivanja, preostatak ekstrakta se purificira na silika gelu na staklenom filteru (eluent: CH2Cl2 / MeOH = 98 : 2) nakon čega se dobije produkt 3-017 (0.31 g).
Primjer 10
Sinteza fosforna kiselina mono-{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil} estera (3-018)
[image]
{1-[7-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4-il}metil difenoksifosfat ester (1.8 g), koji je dobiven na sličan način kao što je to navedeno u Primjeru 9, se otapa u 50 % NaOH (1 mL) i dioksanu (50 mL) nakon čega slijedi miješanje na 60°C tijekom nekoliko sati sve do završetka hidrolize. Otopina se tretira s vodom (25 mL), acidificira sa HCl do pH = 2 i ekstrahira 5 puta s porcijama CH2Cl2, uz korištenje NaCl u svrhu poboljšavanja separacije faza. Nakon uobičajenog dorađivanja, preostatak ekstrakta se purificira na silika gelu na staklenom filteru (eluent: CH2Cl2 / MeOH = 9:1 do čistog MeOH) nakon čega se dobije produkt iz naslova 3-018 (0.38 g).
Tablica 1*1
[image]
[image]
[image]
[image]
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
*1: Supst. br. = broj supstance, Pr. br. = broj primjera, otapalo za kristalizaciju; EtOAc = etil acetat, EtOH = etanol, IPE = diizopropileter, TF = tetrahidrofuran, IPA = izopropil alkohol, ACE = aceton, CH3CN = acetonitril
Nadalje se navode analitički podaci za nekristalne supstance, dijastereoizomere i optički aktivne supstance.
1-003:
MS (ES, Pos.): 589 (M + 1)+, 591 (M + 3)+, 593 (M + 5)+, 611 (M + Na)+, 613 (M + Na + 2)+, 615 (M + Na + 4)+; HPLC retencijsko vrijeme: 4.84 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-005:
MS (ES, Pos.): 457 (M + 1)+, 459 (M + 3)+, 479 (M + Na)+, 481 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 9.47 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-011:
MS (ES, Pos.): 393 (M + 1)+, 415 (M + Na)+; HPLC retencijsko vrijeme: 4.16 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-012:
MS (ES, Pos.): 379 (M + 1)+, 401 (M + Na)+; HPLC retencijsko vrijeme: 3.8 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-013:
MS (ES, Pos.): 523 (M + 1)+, 525 (M + 3)+, 527 (M + 5)+, 545 (M + Na)+, 547(M + Na + 2)+, 549 (M + Na + 4)+; HPLC retencijsko vrijeme: 3.14 and 3.27 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-014:
MS (ES, Pos.): 539 (M + 1)+, 541 (M + 3)+, 543(M + 5)+, 561 (M + Na)+, 563 (M + Na + 2)+, 565 (M + Na + 4)+; HPLC retencijsko vrijeme: 3.57 and 3.69 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-015:
MS (ES, Pos.): 575 (M + 1)+,577 (M + 3)+, 579 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 4.05 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-016:
MS (ES, Pos.): 457 (M + 1)+, 459 (M + 3)+, 479 (M + Na)+, 481 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 4.60 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-017 (enantiomer od 1-018):
HPLC retencijsko vrijeme: 10.0 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0.46 cm I.D. × 25 cm, Mobilna faza: heksan / IPA = 20:1, Protok: 1.0 mL / min.)
1-018 (enantiomer od 1-017):
HPLC retencijsko vrijeme: 11.4 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0.46 cm I.D. × 25 cm, Mobilna faza: heksan / IPA = 20:1, Protok: 1.0 mL / min.)
1-019:
MS (ES, Pos.): 443 (M + 1)+, 466 (M + Na)+; HPLC retencijsko vrijeme: 4.27 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-020 (enantiomer od 1-021):
HPLC retencijsko vrijeme: 9.1 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0.46 cm I.D. × 25 cm, Mobilna faza: heksan / IPA = 20:1, Protok: 1.0 mL / min.)
1-021 (enantiomer od 1-020):
HPLC retencijsko vrijeme: 11.0 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0.46 cm I.D. × 25 cm, Mobilna faza: heksan / IPA = 20:1, Protok: 1.0 mL / min.)
1-022:
MS (ES, Pos.): 439 (M + 1)+, 461 (M + Na)+; HPLC retencijsko vrijeme: 4.27 and 4.56 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-023:
MS (ES, Pos.): 425 (M + 1)+, 447 (M + Na)+; HPLC retencijsko vrijeme: 4.16 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-024:
MS (ES, Pos.): 497 (M + 1)+, 499 (M + 3)+, 519 (M + Na)+, 521 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 3.72 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-025:
MS (ES, Pos.): 483 (M + 1)+, 485 (M + 3)+, 505 (M + Na)+, 507 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 3.66 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-026:
MS (ES, Pos.): 421 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.20 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-027:
MS (ES, Pos.): 409 (M + 1)+, 431 (M + Na)+; HPLC retencijsko vrijeme: 2.70 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-028:
MS (ES, Pos.): 419 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.45 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-029:
MS (ES, Pos.): 415 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.27 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-030:
MS (ES, Pos.): 485 (M + 1)+, 487 (M + 3)+, 507 (M + Na)+, 509 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 8.57 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-031:
MS (ES, Pos.): 471 (M + 1)+, 473 (M + 3)+, 493 (M + Na)+, 495 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 7.71 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-036:
MS (ES, Pos.): 407 (M + 1)+, 429 (M + Na)+; HPLC retencijsko vrijeme: 4.32 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-037:
MS (ES, Pos.): 415 (M + Na)+; HPLC retencijsko vrijeme: 3.98 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-039:
MS (ES, Pos.): 471 (M + 1)+, 473 (M + 3)+, 493 (M + Na)+, 495(M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 4.91 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-040:
MS (ES, Pos.): 479 (M + Na)+, 481 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 4.46 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-041:
MS (ES, Pos.): 435 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.56 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-043:
MS (ES, Pos.): 429 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.47 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-044:
MS (ES, Pos.): 499 (M + 1)+, 501 (M + 3)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.66 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-045:
MS (ES, Pos.): 485 (M + 1)+, 487 (M + 3)+, 507 (M + Na)+, 509 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.89 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-056:
MS (ES, Pos.): 415 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 4.45 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-057:
MS (ES, Pos.): 485 (M + 1)+, 487 (M + 3)+; HPLC retencijsko vrijeme: 7.54 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-063:
MS (ES, Pos.): 571 (M + Na)+, 573 (M + Na + 2)+, 575 (M + Na + 4)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.20 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-092:
MS (ES, Pos.): 449 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.24 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-094:
MS (ES, Pos.): 443 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.22 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-103:
MS (ES, Pos.): 589 (M + 1)+, 591 (M + 3)+, 593(M + 5), 611(M + Na)+,613 (M +Na + 2)+, 615 (M + Na + 4)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.01 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-104:
MS (ES, Pos.): 471 (M + 1)+, 473 (M + 3)+, 493 (M + Na)+,495 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.69 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-105:
MS (ES, Pos.): 457 (M + 1)+, 459 (M + 3)+, 479 (M + Na)+,481 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.01 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-106:
MS (ES, Pos.): 499 (M + 1)+, 501 (M + 3)+, 521 (M + Na)+,523 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 8.06 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-107:
MS (ES, Pos.): 485 (M + 1)+, 487 (M + 3)+, 507 (M + Na)+,509 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 10.24 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-110:
MS (ES, Pos.): 501 (M + 1)+, 503 (M + 3)+, 523 (M + Na)+,525 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 4.61 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-114:
MS (ES, Pos.): 613 (M + Na)+,615 (M + Na + 2)+, 617(M + Na + 4)+; HPLC retencijsko vrijeme: 2.57 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-115:
HPLC retencijsko vrijeme: 10.6 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0.46 cm I.D. × 25 cm, Mobilna faza: heksan / IPA = 20:1, Protok: 1.0 mL / min.)
1-116:
MS (ES, Pos.): 451 (M + Na)+, 453 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 11.5 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0.46 cm I.D. × 25 cm, Mobilna faza: heksan / IPA = 20:1, Protok: 1.0 mL / min.)
1-117:
HPLC retencijsko vrijeme: 9.3 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0.46 cm I.D. × 25 cm, Mobilna faza: heksan / IPA = 20:1, Protok: 1.0 mL / min.)
1-118:
MS (ES, Pos.): 429 (M + 1)+,431 (M + 3)+; HPLC retencijsko vrijeme: 12.1 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0.46 cm I.D. × 25 cm, Mobilna faza: heksan / IPA = 20:1, Protok: 1.0 mL / min.)
1-125:
MS (ES, Pos.): 388 (M + 1)+,410 (M + Na)+; HPLC retencijsko vrijeme: 4.20 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-126:
MS (ES, Pos.): 396 (M + Na)+; HPLC retencijsko vrijeme: 4.40 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-127 (dijastereoizomer od 1-128):
Rf vrijednost 0.55 (razvijajuće otapalo: heksan / EtOAc= 1:1, TLC plošni silika gel 60 F 254 (Merck)); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.64-1.82 (1 H, m), 1.83-2.03 (2 H, m), 2.05-2.18 (1 H, m), 2.34 (3 H, s), 2.46 (3 H, m), 2.53 (3 H, s), 2.99-3.12 (1 H, m), 3.31-3.70 (3H, m), 3.90-4.02 (1 H, m), 6.63 (1 H, s), 7.30 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.62 (1 H, d, J = 2.0 Hz); MS (ES, Pos.): 556 (M + Na)+, 558 (M + Na + 2), 560 (M + Na + 4)+
1-128 (dijastereoizomer od 1-127):
Rf vrijednost 0.48 (razvijajuće otapalo: heksan / EtOAc= 1:1, TLC plošni silika gel 60 F 254 (Merck)); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.81 (1 H, m), 1.89-2.03 (2 H, m), 2.05-2.19 (1 H, m), 2.35 (3 H, s), 2.46 (3 H, d, J = 1.2 Hz), 2.53 (3 H, s), 3.01-3.13 (1 H, m), 3.34-3.70 (3H, m), 3.91-4.02 (1 H, m), 6.63 (1 H, s), 7.30 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.62 (1 H, d, J = 2.0 Hz); MS (ES, Pos.): 534 (M + 1)+, 536 (M + 3)+, 538 (M + 5)+, 556 (M + Na)+, 558 (M + Na + 2), 560 (M + Na + 4)+
1-129:
MS (ES, Pos.): 570 (M + 1)+,572 (M + 3)+, 574 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 4.46 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-130:
MS (ES, Pos.): 452 (M + 1)+, 454(M + 3)+, 474(M + Na)+, 476(M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.36 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-131:
MS (ES, Pos.): 460 (M + Na)+, 462 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 4.87 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-132:
MS (ES, Pos.): 456 (M + Na)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.12 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-133:
MS (ES, Pos.): 442 (M + Na)+; HPLC retencijsko vrijeme: 4.64 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-138:
MS (ES, Pos.): 500 (M + Na)+, 502 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 4.05 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-140:
MS (ES, Pos.): 410 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.85 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-141:
MS (ES, Pos.): 480 (M + 1)+, 482 (M + 3)+, 502 (M + Na)+, 504 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 7.51 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-142:
MS (ES, Pos.): 466 (M + 1)+, 468 (M + 3)+, 488 (M + Na)+, 490 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 9.01 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-143:
MS (ES, Pos.): 584 (M + 1)+, 586 (M + 3)+, 588 (M + 5)+, 606 (M + Na)+, 608 (M + Na + 2)+, 610 (M + Na + 4)+; HPLC retencijsko vrijeme: 4.48 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-144:
MS (ES, Pos.): 466 (M + 1)+, 468 (M + 3)+, 488 (M + Na)+, 490 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.92 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-146:
MS (ES, Pos.): 516 (M + Na)+, 518 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 8.63 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-147:
MS (ES, Pos.): 480 (M + 1)+, 482 (M + 3)+, 502 (M + Na)+, 504 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 3.44 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-149:
MS (ES, Pos.): 466 (M + 1)+, 468 (M + 3)+, 488 (M + Na)+, 490 (M + Na + 2)+
1-168:
MS (ES, Pos.): 444 (M + 1)+, 466 (M + Na)+; HPLC retencijsko vrijeme: 4.11 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-171:
MS (ES, Pos.): 596 (M + 1)+, 598 (M + 3)+, 600 (M + 5)+, 618 (M + Na)+, 620 (M + Na + 2)+, 622 (M + Na + 4)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.87 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-174:
MS (ES, Pos.): 506 (M + 1)+, 508 (M + 3)+, 528 (M + Na)+, 530 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.83 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-179:
MS (ES, Pos.): 474 (M + Na)+, 476 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.74 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-194:
MS (ES, Pos.): 421 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.08 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-209:
MS (ES, Pos.): 496 (M + 1)+
1-210:
MS (ES, Pos.): 482 (M + 1)+
1-222:
MS (ES, Pos.): 421 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 7.13 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-238:
MS (ES, Pos.): 575 (M + 1)+, 577 (M + 3)+, 579 (M + 5)+
HPLC retencijsko vrijeme: 8.6 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0.46 cm I.D. × 25 cm, Mobilna faza: heksan / IPA = 20:1, Protok: 1.0 mL / min.)
1-239:
MS (ES, Pos.): 575 (M + 1)+, 577 (M + 3)+, 579 (M + 5)+
HPLC retencijsko vrijeme: 9.6 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0.46 cm I.D. × 25 cm, Mobilna faza: heksan / IPA = 20:1, Protok: 1.0 mL / min.)
1-240:
MS (ES, Pos.): 570 (M + 1)+, 572 (M + 3)+, 574 (M + 5)+
HPLC retencijsko vrijeme: 13.0 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0.46 cm I.D. × 25 cm, Mobilna faza: heksan / IPA = 100:1, Protok: 1.0 mL / min.)
1-241:
MS (ES, Pos.): 570 (M + 1)+,572 (M + 3)+, 574 (M + 5)+
HPLC retencijsko vrijeme: 11.9 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0.46 cm I.D. × 25 cm, Mobilna faza: heksan / IPA = 100:1, Protok: 1.0 mL / min.)
1-267:
MS (ES, Pos.): 438 (M + 1)+, 440 (M + 3)+, 460 (M + Na)+, 462 (M + Na + 2)+; HPLC retencijsko vrijeme: 4.43 min. (Capcell Pak UG120, 4.6 mm × 150 mm, Shiseido); Protok: 1.0 ml/min; Mobilna faza: acetonitril / 0.05M amonij acetat vodena otopina (80 : 20), pH otapala je namještena na vrijednost 7.4 uz pomoć vodenog amonijaka ili octene kiseline.
1-276 (enantiomer od 1-278):
[α]D29 = +7.41 (c 1.00, CH3OH)
1-277 (enantiomer od 1-279):
HPLC retencijsko vrijeme: 6.0 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0.46 cm I.D. × 25 cm, Mobilna faza: heksan / IPA = 8:1, Protok: 1.0 mL / min.)
1-278 (enantiomer od 1-276):
[α]D29 = -5.90 (c 1.01, CH3OH)
1-279 (enantiomer od 1-277):
HPLC retencijsko vrijeme: 5.5 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0.46 cm I.D. × 25 cm, Mobilna faza: heksan / IPA = 8:1, Protok: 1.0 mL / min.)
1-280:
[α]D29 = -9.30 (c 0.41, CH3OH)
1-281:
[α]D28 = -11.2 (c 0.41, CH3OH)
1-282:
[α]D28 = -18.0 (c 0.41, CH3OH)
1-283:
[α]D22 = -6.6 (c 0.40, CH3OH)
1-284:
[α]D28 = -5.5 (c 0.40, CH3OH)
1-302 (enantiomer od 1-304):
HPLC retencijsko vrijeme: 8.4 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0.46 cm I.D. × 25 cm, Mobilna faza: heksan / IPA = 8:1, Protok: 1.0 mL / min.)
1-303 (enantiomer od 1-305):
HPLC retencijsko vrijeme: 9.2 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0.46 cm I.D. × 25 cm, Mobilna faza: heksan / IPA = 8:1, Protok: 1.0 mL / min.)
1-304 (enantiomer od 1-302):
HPLC retencijsko vrijeme: 8.9 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0.46 cm I.D. × 25 cm, Mobilna faza: heksan / IPA = 8:1, Protok: 1.0 mL / min.)
1-305 (enantiomer od 1-303):
HPLC retencijsko vrijeme: 10.6 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), 0.46 cm I.D. × 25 cm, Mobilna faza: heksan / IPA = 8:1, Protok: 1.0 mL / min.)
1-306 (enantiomer od 1-308):
[α]D28 = +5.38 (c 0.81, CH3OH)
1-307 (enantiomer od 1-309):
HPLC retencijsko vrijeme: 16.6 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), (0.46 cm I.D. × 25 cm) × 2, Mobilna faza: heksan / IPA = 8:1, Protok: 1.0 mL / min.)
1-308 (enantiomer od 1-306):
[α]D29 = -7.69 (c 0.80, CH3OH)
1-309 (enantiomer od 1-307):
HPLC retencijsko vrijeme: 17.4 min. (CHIRAL PAK AD (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD), (0.46 cm I.D. × 25 cm) × 2, Mobilna faza: heksan / IPA = 8:1, Protok: 1.0 mL / min.)
1-316:
MS (ES, Pos.): 451 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.26 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (Mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; Mobilna faza B: acetonitril; Mobilna faza C: metanol) su korištene u svrhu održavanja uvjeta gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B u 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A tijekom 1.5 min)
1-325:
MS (ES, Pos.): 449 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.78 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (Mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; Mobilna faza B: acetonitril; Mobilna faza C: metanol) su korištene u svrhu održavanja uvjeta gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
1-338:
MS (ES, Pos.): 360 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.19 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (Mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; Mobilna faza B: acetonitril; Mobilna faza C: metanol) su korištene u svrhu održavanja uvjeta gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
1-339:
MS (ES, Pos.): 424 (M + 1)+, 426 (M + 3)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.93 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (Mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; Mobilna faza B: acetonitril; Mobilna faza C: metanol) su korištene u svrhu održavanja uvjeta gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
*2: HCl sol
*3: smjesa dijastereomera
*4: optički aktivna supstanca
*5: Kristalizirano stajanjem iz purificirane supstance (kolonska kromatografija na silika gelu) i osušeno.
Tablica 2*1
[image]
[image]
[image]
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
*1: Supstanca. br. = broj supstance, Primjer. br. = broj primjera, otapalo za kristalizaciju; ACE = acedon, EdoAc = etil acetat, EdoH = etanol, Et2O = dietileter, IPA = izopropil alkohol, IPE = diizopropil eter, MeOH = metanol, CH3CN = acetonitril
Nadalje se navode analitički podaci za nekristalinične supstance.
2-001:
MS (ES, Pos.): 418 (M + 1)+, 420 (M + 3)+, 422 (M + 5)+
2-002:
MS (ES, Pos.): 432 (M + 1)+,434 (M + 3)+, 436 (M + 5)+
2-012:
MS (ES, Pos.): 427 (M + 1)+
2-034:
MS (ES, Pos.): 534 (M + 1)+, 536 (M + 3)+, 538 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.55 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-041:
MS (ES, Pos.): 540 (M + 1)+, 542(M + 3)+, 544 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.60 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-045:
MS (ES, Pos.): 456 (M + 1)+, 458 (M + 3)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.72 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-046:
MS (ES, Pos.): 424 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.61 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-048:
MS (ES, Pos.): 482 (M + 1)+, 484 (M + 3)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.67 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-049:
MS (ES, Pos.): 584 (M + 1)+, 586 (M + 3)+, 588 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.73 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-050:
MS (ES, Pos.): 570 (M + 1)+, 572 (M + 3)+, 574 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.90 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-052:
MS (ES, Pos.): 562 (M + 1)+, 564 (M + 3)+, 562 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.81 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-053:
MS (ES, Pos.): 548 (M + 1)+, 550 (M + 3)+, 552 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.72 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-054:
MS (ES, Pos.): 598 (M + 1)+, 600 (M + 3)+, 602 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.47 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-056:
MS (ES, Pos.): 510 (M + 1)+, 512 (M + 3)+, 514 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.42 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-057:
MS (ES, Pos.): 496 (M + 1)+, 498 (M + 3)+, 500 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.55 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-058:
MS (ES, Pos.): 466 (M + 1)+, 468 (M + 3)+, 470 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.82 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-059:
MS (ES, Pos.): 452 (M + 1)+, 454 (M + 3)+, 456 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.23 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-060:
MS (ES, Pos.): 554 (M + 1)+, 556 (M + 3)+, 558 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.43 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-062:
MS (ES, Pos.): 422 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.29 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-063:
MS (ES, Pos.): 408 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.94 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-064:
MS (ES, Pos.): 470 (M + 1)+, 472 (M + 3)+, HPLC retencijsko vrijeme: 6.92 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-065:
MS (ES, Pos.): 438 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.40 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-066:
MS (ES, Pos.): 506 (M + 1)+, 508 (M + 3)+, 510 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.31 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-068:
MS (ES, Pos.): 598 (M + 1)+, 600 (M + 3)+, 602 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 7.11 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-069:
MS (ES, Pos.): 584 (M + 1)+, 586 (M + 3)+, 588 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 7.11 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-072:
MS (ES, Pos.): 562 (M + 1)+, 564 (M + 3)+, 566 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.63 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-073:
MS (ES, Pos.): 612 (M + 1)+, 614 (M + 3)+, 616 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.61 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-077:
MS (ES, Pos.): 480 (M + 1)+, 482 (M + 3)+, 484 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.54 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-078:
MS (ES, Pos.): 466 (M + 1)+, 468(M + 3)+, 470 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.95 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-079:
MS (ES, Pos.): 568 (M + 1)+, 570 (M + 3)+, 572 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.97 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-081:
MS (ES, Pos.): 436 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.49 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-083:
MS (ES, Pos.): 484 (M + 1)+, 486(M + 3)+; HPLC retencijsko vrijeme: 7.09 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-084:
MS (ES, Pos.): 452 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.55 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-087:
MS (ES, Pos.): 612 (M + 1)+, 614 (M + 3)+, 616 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 7.24 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-088:
MS (ES, Pos.): 598 (M + 1)+, 600 (M + 3)+, 602 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 7.21 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-094:
MS (ES, Pos.): 529 (M + 1)+, 531 (M + 3)+, 533 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.40 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-097:
MS (ES, Pos.): 491 (M + 1)+, 493 (M + 3)+, 495 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.78 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-099:
MS (ES, Pos.): 447 (M + 1)+, 449 (M + 3)+, 451 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.73 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-100:
MS (ES, Pos.): 433 (M + 1)+, 435 (M + 3)+, 437 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.70 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-101:
MS (ES, Pos.): 535 (M + 1)+, 537 (M + 3)+, 539 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.72 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-102:
MS (ES, Pos.): 521 (M + 1)+, 523 (M + 3)+, 525 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.27 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-103:
MS (ES, Pos.): 403 (M + 1); HPLC retencijsko vrijeme: 6.24 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-104:
MS (ES, Pos.): 389 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.89 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-105:
MS (ES, Pos.): 451 (M + 1)+, 453(M + 3)+, HPLC retencijsko vrijeme: 6.87 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-106:
MS (ES, Pos.): 419 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.33 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-107:
MS (ES, Pos.): 487 (M + 1)+, 489 (M + 3)+, 491 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.20 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-108:
MS (ES, Pos.): 477 (M + 1)+, 479 (M + 3)+, 481 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.21 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-109:
MS (ES, Pos.): 579 (M + 1)+, 581 (M + 3)+, 583 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 7.00 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-110:
MS (ES, Pos.): 565 (M + 1)+, 567 (M + 3)+, 569 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 7.00 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-111:
MS (ES, Pos.): 421 (M + 1)+, 423 (M + 3)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.84 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-112:
MS (ES, Pos.): 557 (M + 1)+, 559 (M + 3)+, 561 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.54 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-113:
MS (ES, Pos.): 543 (M + 1)+, 545 (M + 3)+, 547 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.69 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-114:
MS (ES, Pos.): 593 (M + 1)+, 595 (M + 3)+, 597 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.84 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-116:
MS (ES, Pos.): 505 (M + 1)+, 507 (M + 3)+, 509 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.37 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-117:
MS (ES, Pos.): 491 (M + 1)+, 493 (M + 3)+, 495 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.52 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-118:
MS (ES, Pos.): 461 (M + 1)+, 463 (M + 3)+, 465 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.34 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-119:
MS (ES, Pos.): 447 (M + 1)+, 449 (M + 3)+, 451 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.79 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-120:
MS (ES, Pos.): 549 (M + 1)+, 551 (M + 3)+, 553 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.77 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-121:
MS (ES, Pos.): 535 (M + 1)+, 537 (M + 3)+, 539 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.83 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-122:
MS (ES, Pos.): 417 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.49 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-123:
MS (ES, Pos.): 403 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 5.96 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-124:
MS (ES, Pos.): 465 (M + 1)+, 467(M + 3)+, HPLC retencijsko vrijeme: 6.87 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-125:
MS (ES, Pos.): 433 (M + 1)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.38 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-126:
MS (ES, Pos.): 501 (M + 1)+, 503 (M + 3)+, 505 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.26 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
2-128:
MS (ES, Pos.): 579 (M + 1)+, 581 (M + 3)+, 583 (M + 5)+; HPLC retencijsko vrijeme: 6.10 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korištene da bi prilagodile uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
*2: HCl sol
Tablica 3*1
[image] [image] [image] [image]
*1: Supst. br. = broj supstance, Pr. br. = broj primjera, otapalo za kristalizaciju; IPE = diizopropil eter
Nadalje su opisani i navode se analitički podaci za nekristalinične supstance.
3-002:
MS (ES, Pos.): 514 (M + 1)+, 516 (M + 3)+; HPLC Retencijsko vrijeme: 6.77 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korišteni da bi prilagodili uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
3-005:
MS (ES, Pos.): 547 (M + 1)+, 549 (M + 3)+; HPLC Retencijsko vrijeme: 7.06 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korišteni da bi prilagodili uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
3-007:
MS (ES, Pos.): 514 (M + 1)+, 516 (M + 3)+; HPLC Retencijsko vrijeme: 7.01 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korišteni da bi prilagodili uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
3-008:
MS (ES, Pos.): 577 (M + 1)+, 579 (M + 3)+; HPLC Retencijsko vrijeme: 10.89 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.2 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korišteni da bi prilagodili uvjete gradijenta od 30% A, 50 % B i 20 % C do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
3-009:
MS (ES, Pos.): 597 (M + 1)+, 599 (M + 3)+; HPLC Retencijsko vrijeme: 13.94 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.2 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korišteni da bi prilagodili uvjete gradijenta od 30% A, 50 % B i 20 % C do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
3-010:
MS nema spektra (dekompozicija u LC-MS); 1H NMR (360 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.83 (3 H, t, J = 6.4 Hz), 1.24 (12 H, br.s), 1.52 (4 H, m), 1.79 (9 H, m), 1.93 (3 H, s), 2.29 (3 H, s), 2.32 (2 H, t, J = 7.1 Hz), 2.39 (3 H, s), 2.68 (2 H, t, J = 11.3 Hz), 3.46 (2 H, d, J = 11.7 Hz,), 4.00 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 6.45 (1 H, s), 7.47 (2 H, s)
3-011:
MS (ES, Pos.): 596 (M + 1)+, 598 (M + 3)+; HPLC Retencijsko vrijeme: 6.45 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korišteni da bi prilagodili uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
3-013:
MS (ES, Pos.): 617 (M + 1)+, 619 (M + 3)+, 621 (M + 5)+; HPLC Retencijsko vrijeme: 6.65 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korišteni da bi prilagodili uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
3-015:
MS (ES, Pos.): 570 (M + 1)+, 572(M + 3)+; HPLC Retencijsko vrijeme: 7.05 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korišteni da bi prilagodili uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
3-016:
MS (ES, Pos.): 629 (M + 1)+, 631 (M + 3)+; HPLC Retencijsko vrijeme: 6.86 min. (Xterra MS C18 (Waters, Milzad, MA) 3.5 μm, 4.6 x 100 mm); Protok 1.6 ml/min. Tri mobilne faze (mobilna faza A 95% 25mM amonij acetat + 5% acetonitril; mobilna faza B: acetonitril; mobilna faza C: metanol) su korišteni da bi prilagodili uvjete gradijenta od 100 % A do 50% B i 50% C u 6.5 min., do 100 % B u 1 min, 100% B za 1 min. i reekvilibrirano sa 100 % A za 1.5 min)
3-019:
MS (ES, Pos.): 705 (M + 1)+,707 (M + 3)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 (3 H, t, J = 6.7 Hz), 1.17-1.40 (14 H, m), 1.42-1.72 (4 H, m), 1.81-1.93 (3 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.00-2.07 (4H, m), 2.34 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 2.44 (3 H, d, J = 1.1 Hz), 2.51 (3 H, s), 2.74-2.81 (2 H, m), 2.90-3.04 (2 H, m), 4.03 (2 H, d, J = 6.4 Hz,), 4.10-4.19 (2 H, m), 5.28-5.42 (4 H, m), 6.57 (1 H, m), 7.30 (2 H, s)
3-020:
MS (ES, Pos.): 729 (M + 1)+,731 (M + 3)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89 (3 H, t, J = 6.7 Hz), 1.20-1.40 (6 H, m), 1.41-1.53 (2 H, m), 1.65-1.80 (2 H, m), 1.81-2.00 (3 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.02-2.19 (4H, m), 2.36 (2 H, t, J = 7.5 Hz), 2.44 (3 H, d, J = 1.0 Hz), 2.51 (3 H, s), 2.77-2.90 (6 H, m), 2.92-3.05 (2 H, m), 4.03 (2 H, d, J = 6.4 Hz,), 4.05-4.19 (2 H, m), 5.28-5.47 (8 H, m), 6.57 (1 H, m), 7.30 (2 H, s)
3-021:
MS (ES, Pos.): 753 (M + 1)+,754 (M + 3)+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.15-1.40 (1 H, m), 1.45-1.55 (2 H, m), 1.84-2.00 (3 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.04-2.11 (2H, m), 2.38-2.44 (4 H, m), 2.43 (3 H, d, J = 1.2 Hz), 2.50 (3 H, s), 2.77-2.90 (10 H, m), 2.94-3.02 (2 H, m), 4.04 (2 H, d, J = 6.7 Hz,), 4.09-4.16 (2 H, m), 5.27-5.46 (12 H, m), 6.57 (1 H, m), 7.30 (2 H, s)
3-022:
MS (ES, Pos.): 727 (M + 1)+,729 (M + 3)+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 1.15-1.40 (1 H, m), 1.45-1.55 (2 H, m), 1.65-1.80 (2 H, m), 1.84-1.98 (2 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.03-2.17 (4 H, m), 2.36 (2 H, t, J = 7.3 Hz), 2.43 (3 H, d, J = 1.2 Hz), 2.50 (3 H, s), 2.77-2.91 (8 H, m), 2.94-3.02 (2 H, m), 4.04 (2 H, d, J = 6.7 Hz,), 4.09-4.16 (2 H, m), 5.28-5.44 (10 H, m), 6.57 (1 H, m), 7.30 (2 H, s)
*2: optički aktivna supstanca
*3: 1 Na sol
Test primjer [CRF receptor vezujući test]
Amigdalinske membrane iz majmuna su korištene kao pripravak receptora.
125I-CRF je korišten kao 125I-označeni ligand.
Reakcija vezivanja koja koristi 125I-označeni ligand je izvedena uz pomoć slijedeće metode koja je opisana u The Journal of Neuroscience, 7, 88 (1987).
Pripravljanje receptorskih membrana:
Tkivo je homogenizirano u 50 mM Tris-HCl puferu (pH 7.0) koji sadržava 10 mM MgCl2, 2 mM EDTA i centrifugirano na 48,000 x g tijekom 20 min, i precipitat je potom ispran jedan put sa Tris-HCl puferom. Isprani precipitat biva suspendiran u 50 mM Tris-HCl puferu (pH 7.0) koji sadržava 10 mM MgCl2, 2 mM EDTA, 0.1% goveđi serum albumin i 100 jedinica/ml aprotinina, u svrhu pripravljanja uzorka membrana.
CRF receptor vezujući test:
Pripravljeni uzorak membrana (0.3 mg protein/ml), 125I-CRF (0.2 nM) i test supstanca bivaju dovedeni u reakciju na 25oC tijekom 2 sata. Nakon završetka reakcije, reakcijska se smjesa filtrira sukcijom kroz stakleni filtar (GF/C) koji je tretiran sa 0.3% polietilen iminom, i potom stakleni filter biva ispran tri puta sa slanom otopinom fosfatnog pufera koja sadržava 0.01% Tridon X-100. Nakon ispiranja, mjerena je radioaktivnost filter papira na gama brojaču.
Količina vezanog 125I-CRF u trenutku kada je reakcija izvedena u prisustvu μM CRF je vrijednost koja se uzima kao razina nespecifičnog vezivanja 125I-CRF, a razlika između ukupne razine vezivanja 125I-CRF i razine nespecifičnog vezivanja 125I-CRF se uzima kao razina specifičnog vezivanja 125I-CRF. Inhibicijska krivulja je dobivena reakcijom određene koncentracije (0.2 nM) 125I-CRF s razlčitim koncentracijama svake test susptance u uvjetima koji su naprijed navedeni. Koncentracija test supstance na kojoj se dešava inhibiranje vezivanja 125I-CRF sa 50% (IC50) određena je iz inhibicijske krivulje.
Kao rezultat je ustanovljeno da supstance 1-003, 1-004, 1-005, 1-007, 1-008, 1-009, 1-010, 1-013, 1-014, 1-016, 1-018, 1-019, 1-021, 1-032, 1-038, 1-039, 1-040, 1-046, 1-050, 1-051, 1-052, 1-053, 1-054, 1-056, 1-057, 1-058, 1-059, 1-060, 1-061, 1-062, 1-063, 1-064, 1-067, 1-068, 1-072, 1-073, 1-074, 1-077, 1-078, 1-087, 1-088, 1-089, 1-090, 1-091, 1-097, 1-098, 1-099, 1-103, 1-104, 1-105, 1-112, 1-117, 1-118, 1-120, 1-121, 1-122, 1-123, 1-125, 1-126, 1-127, 1-128, 1-129, 1-130, 1-131, 1-132, 1-133, 1-135, 1-141, 1-142, 1-143, 1-144, 1-145, 1-148, 1-149, 1-150, 1-151, 1-152, 1-153, 1-154, 1-155, 1-156, 1-157, 1-158, 1-159, 1-160, 1-161, 1-162, 1-163, 1-164, 1-165, 1-166, 1-167, 1-172, 1-173, 1-176, 1-177, 1-178, 1-179, 1-181, 1-183, 1-184, 1-188, 1-195, 1-208, 1-213, 1-235, 1-236, 1-237, 1-243, 1-245, 1-251, 1-257, 1-262, 1-264, 1-278, 1-280, 1-283, 1-284, 1-285, 1-286, 1-287, 1-288, 1-302, 1-304, 1-306, 1-308, 1-319, 1-320, 1-332, 1-333, 1-336, 1-337, 2-002, 2-003, 2-004, 2-005, 2-006, 2-007, 2-008, 2-009, 2-010, 2-011, 2-012, 2-013, 2-014, 2-015, 2-016, 2-017, 2-018, 2-019, 2-020, 2-021, 2-022, 2-023, 2-024, 2-025, 2-026, 2-027, 2-028, 2-029, 2-030, 2-031, 2-032, 2-033, 2-034, 2-035, 2-036, 2-037, 2-038, 2-039, 2-040, 2-041, 2-042, 2-043, 2-044, 2-045, 2-046, 2-047, 2-048, 2-049, 2-050, 2-052, 2-053, 2-054, 2-055, 2-056, 2-057, 2-058, 2-059, 2-060, 2-061, 2-062, 2-063, 2-064, 2-065, 2-066, 2-068, 2-069, 2-070, 2-071, 2-072, 2-073, 2-074, 2-075, 2-076, 2-077, 2-078, 2-079, 2-080, 2-081, 2-082, 2-084, 2-087, 2-088, 2-089, 2-090, 2-091, 2-092, 2-093, 2-094, 2-095, 2-096, 2-097, 2-098, 2-099, 2-100, 2-101, 2-102, 2-103, 2-104, 2-105, 2-106, 2-107, 2-108, 2-109, 2-110, 2-111, 2-112, 2-113, 2-114, 2-115, 2-116, 2-117, 2-118, 2-119, 2-120, 2-121, 2-122, 2-123, 2-124, 2-125, 2-126, 2-127, 2-128, 3-001, 3-004, 3-006, 3-007, 3-008, 3-009, 3-015 i 3-018 mogu biti uzete kao primjeri tipičnih supstanci čija je IC50 vrijednost 50 nM ili manja.
Utjecaj izuma
U skladu s kontekstom razmatranja ovog izuma, omogućene su supstance koje imaju visoki afinitet za CRF receptore. Ove su supstance značajno učinkovite protiv bolesti za koje se smatra da u njihovom metabolizmu sudjeluje CRF, kao što su primjerice depresija, anksioznost, Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingdonova korea, poremećaj hranjenja, hipertenzija, gastričke bolesti, ovisnost o drogama, epilepsija, cerebralna infarkcija, cerebralna ishemija, cerebralni edem, cefaličko vanjsko ranjavanje, inflamacija, bolesti u vezi s promjenama imuniteta, alopecija, sindrom iritabilnosti crijeca, poremećaj spavanja, epilepsija, dermatitisi, šizofrenija, itd.

Claims (43)

1. Derivat pirolopirimidina ili pirolopiridina supstituiran sa cikličkom amino grupom, koji je predstavljen slijedećom formulom [I]: [image] (koji je naznačen time da je ciklička amino grupa predstavljena slijedećom formulom [II]: [image] koja je naznačena time da je ciklička amino grupa 3- do 8-članski zasićeni ciklički amin ili 3- do 8-članski zasićeni ciklički amin premošten sa C15alkilenom ili C14alkilen-O-C14alkilenom između bilo koja dva različita dva atoma ugljika cikličkog amina, s time da je ciklički amin supstituiran s grupom koja je predstavljena strukturom -(CR1R2)m-(CHR3)n-KS, a R4 i R5 su neovisni na jednakom ili različitom atomu ugljika cikličkog amina; KS je cijano, hidroksi ili -OR9; I je N ili CR10; R1 je vodik, hidroksi, C15alkil, C15alkoksi-C15alkil ili hidroksi-C15alkil; R2 je vodik ili C15alkil; R3 je vodik, cijano, C15alkil, C15alkoksi-C15alkil ili hidroksi-C15alkil; m je cijeli broj odabran između 0, 1, 2, 3, 4 i 5; n je 0 ili 1; uz uvjet da kada je KS hidroksi ili OR9, i n je 0, tada je m cijeli broj odabran između 1, 2, 3, 4 i 5; R4 je vodik, hidroksi, hidroksi-C15alkil, cijano, cijano-C15alkil ili C15alkil; R5 je vodik ili C15alkil; R6 je vodik, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, hidroksi, C15alkoksi, C38cikloalkiloksi ili -N(R11)R12; R7 i R8 su jednaki ili različiti, I neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, halogen, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, hidroksi, C15alkoksi, C38cikloalkiloksi, -N(R11a)R12a, -CO2R13, cijano, nitro, C15alkiltio, trifluorometil ili trifluorometoksi; ili R7 i R8 zajedno čine strukturu -CH2-CH2-CH2-CH2- ili CH=CH-CH=CH-; R9 je C124acil, C110alkoksikarbonil, aril-C15alkiloksikarbonil, -CO-O-CHR14-O-CO-R15, -P(=O)(OR14a)OR15a, -CO-(CH2)p-(CHR16)q-NR17R18, arilkarbonil ili heteroarilkarbonil, s time da svaki rečeni acil, aril i heteroaril je nesupstituiran ili supstituiran sa C15alkoksi, i C124acil opcionalno podrazumijeva jednu do šest dvostrukih veza; R10 je vodik, C15alkil, halogen, cijano ili -CO2R19; Ar je aril ili heteroaril, s time da je aril ili heteroaril nesupstituiran ili supstituiran sa 1 ili više supstituenata, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C15alkila, C38cikloalkila, C25alkenila, C25alkinila, C15alkoksi, C15alkiltio, C15alkilsulfinila, C15alkilsulfonila, cijano, nitro, hidroksi, -CO2R19a, C(=O)R19a, -CONR11bR12b, -OC(=O)R19a, -NR11bCO2R19a, -S(O)rNR11bR12b, hidroksi-C25alkilamino-C25alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, difluorometoksi, fluorometoksi, metilenedioksi, etilenedioksi i -N(R20)R21; uz uvjet da kada je KS hidroksi, Y je N, i ciklička amino grupa je 5-članski prsten, potom Ar je aril ili heteroaril koji je supstituiran s baerm jednim od supstituenata koji su odabrani između halogena i trifluorometila; R11 i R12 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil; R11a i R12a su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil; R11b i R12b su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil; R13 je vodik, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, C15alkoksi-C15alkil, C38cikloalkiloksi-C15alkil ili fenil; R14 su R15 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil ili aril-C15alkil; R14a i R15a su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil ili aril-C15alkil; R16 je vodik, C15alkil, aril, heteroaril, aril-C15alkil, heteroaril-C15alkil, hidroksi-C15alkil, hidroksikarbonil-C15alkil, hidroksifenil-C15alkil, C15alkoksi-C15alkil, amino-C15alkil, gvanidino-C15alkil, merkapto-C15alkil, C15alkiltio-C15alkil ili aminokarbonil-C15alkil; R17 i R18 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, C110acil, C110alkoksikarbonil ili aril-C15alkiloksikarbonil; ili R16 i R17 zajedno čine strukturu -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ili CH2CH2CH2CH2-; p je cijeli broj odabran između 0, 1, 2, 3, 4 i 5; q je 0 ili 1; R19 je vodik ili C15alkil; R19a je vodik ili C15alkil; r je 1 ili 2; R20 i R21 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C15alkil), njihove pojedine izomere, racematne ili neracematne smjese njihovih izomera ili njihov N-oksid, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrate.
2. Derivat pirolopirimidina ili pirolopiridina koji je supstituiran sa cikličkom amino grupom u skladu sa patentnim zahtjevom 1, koji je naznačen time da predstavlja supstancu koja je predstavljena slijedećom formulom [III]: [image] (koja je naznačena time da je ciklička amino grupa predstavljena slijedećom formulom [IV]: [image] u kojoj je ciklička amino grupa 3- do 8-članski zasićeni ciklički amine ili 3- do 8-članski zasićeni ciklički amin premošten sa C15alkilenom ili C14alkilene-O-C14alkilenom između bilo koja dva različita atoma ugljika na cikličkom aminu, s time da je ciklički amin supstituiran s grupom koja predstavljena strukturom -(CR1R2)m-(CHR3)n-CN, R4 i R5 se neovisno jedan o drugome na istom ili različitom atomu ugljika cikličkog amina; Y je N ili CR10; R1 je vodik, hidroksi, C15alkil, C15alkoksi-C15alkil ili hidroksi-C15alkil; R2 je vodik ili C15alkil; R3 je vodik, cijano, C15alkil, C15alkoksi-C15alkil ili hidroksi-C15alkil; m je cijeli broj odabran između 0, 1, 2, 3, 4 i 5; n je 0 ili 1; R4 je vodik, hidroksi, hidroksi-C15alkil, cijano, cijano-C15alkil ili C15alkil; R5 je vodik ili C15alkil; R6 je vodik, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, hidroksi, C15alkoksi, C38cikloalkiloksi ili -N(R11)R12; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, halogen, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, hidroksi, C15alkoksi, C38cikloalkiloksi, -N(R11a)R12a, -CO2R13, cijano, nitro, C15alkiltio, trifluorometil ili trifluorometoksi; ili R7 i R8 zajedno čine strukturu -CH2-CH2-CH2-CH2- ili CH=CH-CH=CH-; R10 je vodik, C15alkil, halogen, cijano ili -CO2R19; Ar je aril ili heteroaril koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz igrupe koja se sastoji od halogena, C15alkila, C38cikloalkila, C25alkenila, C25alkinila, C15alkoksi, C15alkiltio, C15alkilsulfinila C15alkilsulfonil, cijano, nitro, hidroksi, -CO2R19a, C(=O)R19a, -CONR11bR12b, -OC(=O)R19a, -NR11bCO2R19a, -S(O)rNR11bR12b, hidroksi-C25alkilamino-C25alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, difluorometoksi, fluorometoksi, metilenedioksi, etilenedioksi i -N(R20)R21; R11 i R12 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil; R11a i R12a su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil; R11b i R12b su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil; R13 je vodik, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, C15alkoksi-C15alkil, C38cikloalkiloksi-C15alkil ili fenil; R19 je vodik ili C15alkil; R19a je vodik ili C15alkil; r je 1 ili 2; R20 i R21 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C15alkil), njihove pojedine izomere ili pak racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrate.
3. Derivat pirolopirimidina koji je supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 2 i predstavljen je formulom [III], koji je naznačen time da je Y - N; ciklička amino grupa, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i Ar su kako je to naprijed definiramo u patentnom zahtjevu 2; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
4. Derivat pirolopirimidina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 2 koji je predstavljen formulom [III], a koji je naznačen time da je Y - N; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; ciklička amino grupa, m, R6, R7, R8 i Ar su kao što je to naprijed definiramo u patentnom zahtjevu 2; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati f.
5. Derivat pirolopirimidina koji je supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 2, a predstavljen je formulom [III], koji je naznačen time da je Y - N; ciklička amino grupa je 4- do 7-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 0, 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C15alkil; Ar je fenil ili piridil koji je supstituiran s dva ili tri supstituenata, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i –N(R20)R21 (s time da su R20 i R21 jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik ili C13alkil); njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
6. Derivat pirolopirimidina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 2 predstavljen formulom [III], koji je naznačen time da je Y - N; ciklička amino grupa je 6-članski zasićeni ciklički amin; m je 0 ili 1; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili metil; Ar je fenil koji je supstituiran s dva ili tri supstituenata, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od klora, broma, C13alkil, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i dimetilamino; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
7. Derivat pirolopiridina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 2 predstavljen formulom [III], naznačen time da je Y - CR10; ciklička amino grupa, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 i Ar su kao što je to definirano u patentnom zahtjevu 2; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
8. Derivat pirolopiridina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 2 predstavljen formulom [III], koji je naznačen time da je Y - CR10; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R10 je vodik ili halogen; ciklička amino grupa, m, R6, R7, R8 i Ar su kao što je to definirano u patentnom zahtjevu 2; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
9. Derivat pirolopiridina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentim zahtjevom 2 koji je predstavljen formulom [III], koji je naznačen time da je Y - CR10; ciklička amino grupa je 4- do 7-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 0, 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili C15alkil; R10 je vodik ili halogen; Ar je fenil ili piridil koji je supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i –N(R20)R21 (s time da su R20 i R21 jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili C13alkil); njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
10. Derivat pirolopiridina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 2 predstavljen formulom [III], koji je naznačen time da je Y - CR10; ciklička amino grupa je 6-članski zasićeni ciklički amin; m je 0 ili 1; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili metil; R10 je vodik; Ar je fenil koji je supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od klora, broma, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i dimetilamino; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
11. Derivat pirolopirimidina ili pirolopiridina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 1, s time da je rečena supstanca predstavljena slijedećom formulom [V]: [image] (koja je naznačena time da je ciklička amino grupa predstavljena slijedećom formulom [VI]: [image] u kojoj je ciklička amino grupa 3- to 8-članski zasićeni ciklički amin ili 3- do 8-članski zasićeni ciklički amin premošten sa C15alkilenom ili C14alkilene-O-C14alkilenom između bilo koja dva različita atom augljika na cikličkom aminu, s time da je ciklički amin supstituiran grupom koja je predstavljena strukturom -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH, R4 i R5 neoviosno jedan o drugome se nalaze na istom ili različtiom atomu ugljika cikličkog amina; Y je N ili CR10; R1 je vodik, hidroksi, C15alkil, C15alkoksi-C15alkil ili hidroksi-C15alkil; R2 je vodik ili C15alkil; R3 je vodik, cijano, C15alkil, C15alkoksi-C15alkil ili hidroksi-C15alkil; m je cijeli broj odabran između 0, 1, 2, 3, 4 i 5; n je 0 ili 1; uz uvjet da kada je n - 0, m je cijeli broj odabran između 1, 2, 3, 4 i 5; R4 je vodik, hidroksi, hidroksi-C15alkil, cijano, cijano-C15alkil ili C15alkil; R5 je vodik ili C15alkil; R6 je vodik, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, hidroksi, C15alkoksi, C38cikloalkiloksi ili -N(R11)R12; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan od drugome predstavljaju vodik, halogen, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, hidroksi, C15alkoksi, C38cikloalkiloksi, -N(R11a)R12a, -CO2R13, cijano, nitro, C15alkiltio, trifluorometil ili trifluorometoksi; ili R7 i R8 zajedno čine strukturu -CH2-CH2-CH2-CH2- ili CH=CH-CH=CH-; R10 je vodik, C15alkil, halogen, cijano ili -CO2R19; Ar je aril ili heteroaril koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C15alkila, C38cikloalkila, C25alkenila, C25alkinila, C15alkoksi, C15alkiltio, C15alkilsulfinila, C15alkilsulfonila, cijano, nitro, hidroksi, -CO2R19a, -C(=O)R19a, -CONR11bR12b, -OC(=O)R19a, -NR11bCO2R19a, -S(O)rNR11bR12b, hidroksi-C25alkilamino-C25alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, difluorometoksi, fluorometoksi, metilendioksi, etilendioksi i -N(R20)R21; uz uvjet da kada je Y - N, i ciklička amino grupa je 5-članski prsten, tada je Ar aril ili heteroaril koji je supstituiran s barem jednim supstituentom koji je odabran između halogena i trifluorometila; R11 i R12 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan od drugome predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil; R11a i R12a su jednaki ili različiti, i neovisno jedan od drugome predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil; R11b i R12b su jednaki ili različiti, i neovisno jedan od drugome predstavljaju vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil; R13 je vodik, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, C15alkoksi-C15alkil, C38cikloalkiloksi-C15alkil ili fenil; R19 je vodik ili C15alkil; R19a je vodik ili C15alkil; r je 1 ili 2; R20 i R21 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan od drugome predstavljaju vodik ili C15alkil), njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
12. Derivat pirolopirimidina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 11 predstavljen formulom [V], koji je naznačen time da je Y - N; te ciklička amino grupa, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i Ar su kao što je to definirano u patentnom zahtjevu 11; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
13. Derivat pirolopirimidina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 11 predstavljen formulom [V], koji je naznačen time da je Y - N; m je cijeli broj odabran između 1, 2, 3, 4 i 5; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; ciklička amino grupa, R6, R7, R8 i Ar su kao što je to definirano u patentnom zahtjevu 11; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
14. Derivat pirolopirimidina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 11 predstavljen formulom [V], koji je naznačen time da je Y - N; ciklička amino grupa je 4- do 7-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili C15alkil; Ar je fenil ili piridil koji je supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i -N(R20)R21 (s time da su R20 i R21 jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili C13alkil); uz uvjet da je ciklička amino grupa 5-članski prsten, Ar je fenil ili piridil koji je supstituiran s barem jednim supstituentom koji je odabran između halogena i trifluorometila; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
15. Derivat pirolopirimidina supstituiran koji je supstituiran sa cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 11, predstavljen formulom [V], koji je naznačen time da Y - N; ciklička amino grupa je 6-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili metil; Ar je fenil koji je supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od klora, broma, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i dimetilamino; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
16. Derivati pirolopirimidina koji su supstituirani s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 11 predstavljeni formulom [V], koji su naznačeni time da je Y - N; m je 1; n je 0; R1 je C15alkil ili hidroksi-C15alkil; R2, R4 i R5 su vodik; ciklička amino grupa, R6, R7, R8 i Ar su kao što je to naprijed definirano u kontekstu patentnog zahtjeva 11; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
17. Derivati pirolopirimidina koji su supstituirani s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 11 predstavljeni formulom [V], koji su naznačeni time da je Y - N; m je 1; n je 0; ciklička amino grupa je 4- so 7-članski zasićeni ciklički amin; R1 je C15alkil ili hidroksi-C15alkil; R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili C15alkil; Ar je fenil ili piridil koji je supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i –N(R20)R21 (s time da su R20 i R21 jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili C13alkil); njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
18. Derivati pirolopirimidina koji su supstituirani s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 11 predstavljeni formulom [V], koji su naznačeni time da je Y - N; m je 1; n je 0; ciklička amino grupa je 6-članski zasićeni ciklički amin; R1 je C15alkil ili hidroksi-C15alkil; R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili metil; Ar je fenil koji je supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od klora, broma, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i dimetilamino; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
19. Derivati pirolopirimidina koji su supstituirani s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 11 predstavljeni formulom [V], koji su naznačeni time da je Y - N; m je cijeli broj odabran između 1, 2, 3, 4, i 5; n je 0; R1, R2 i R5 su vodik; R4 je cijano; ciklička amino grupa, R6, R7, R8 i Ar su kao što je to naprijed definirano u patentnom zahtjevu 11, naznačena time da su grupa koja je predstavljena strukturom -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH i R4 supstituirani na istom atomu ugljika cikličkog amina; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
20. Derivati pirolopirimidina koji su supstituirani s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 11 predstavljeni formulom [V], koji su naznačeni time da je Y - N; m je 1; ciklička amino grupa je 4- so 7-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2 i R5 su vodik; R4 je cijano; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili C15alkil; Ar je fenil ili piridil koje je supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i –N(R20)R21 (s time da su R20 i R21 jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili C13alkil), naznačeni time da su grupa koja je predstavljena strukturom -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH i R4 supstituirani na istom atomu ugljika cikličkog amina; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
21. Derivat pirolopirimidina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevon 11 predstavljen formulom [V], koji je naznačen time da je Y - N; ciklička amino grupa je 6-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2 i R5 su vodik; R4 je cijano; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili metil; Ar je fenil koji je supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od klora, broma, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i dimetilamino, koji je naznačen time da su grupa koja je predstavljena strukturom (CR1R2)m-(CHR3)n-OH i R4 supstituirani na istom atomu ugljika cikličkog amina; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
22. Derivat pirolopiridina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentim zahtjevon 11 predstavljen formulom [V], koji je naznačen time da je Y - CR10; ciklička amino grupa, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 i Ar su kao što je to naprijed definirano u patentnom zahtjevu 11; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
23. Derivat pirolopiridina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentim zahtjevon 11 predstavljen formulom [V], koji je naznačen time da je Y - CR10; m je cijeli broj odabran između 1, 2, 3, 4 i 5; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R10 je vodik ili halogen; ciklička amino grupa, R6, R7, R8 i Ar su kao što je to naprijed definirano u patentnom zahtjevu 11; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
24. Derivat pirolopiridina koji je supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 11 predstavljen formulom [V], koji je naznačen time da je Y - CR10; ciklička amino grupa je 4- to 7-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili C15alkil; R10 je vodik ili halogen; Ar je fenil ili piridil koji je supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i –N(R20)R21 (s time da su R20 i R21 jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili C13alkil); njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
25. Derivat pirolopiridina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 11 predstavljen formulom [V], koji je naznačen time da je Y - CR10; ciklička amino grupa je 6-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili metil; R10 je vodik; Ar je fenil koji je supstituiran s ili-ili tri supstituenata, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od klora, broma, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i dimetilamino; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati
26. Derivati pirolopiridina supstituirani s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 11 predstavljeni formulom [V], koji su naznačeni time da je Y - CR10; m je 1; n je 0; R1 je C15alkil ili hidroksi-C15alkil; R2, R4 i R5 su vodik; R10 je vodik ili halogen; ciklička amino grupa, R6, R7, R8 i Ar su kao što je to naprijed definirano u patentnom zahtjevu 11; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
27. Derivati pirolopiridina supstituirani s cikličkom amino grupom u skladu sa patentnim zahtjevom 11 predstavljeni formulom [V], koji su naznačeni time da je Y - CR10; m je 1; n je 0; ciklička amino grupa je 4- do 7-članski zasićeni ciklički amin; R1 je C15alkil ili hidroksi-C15alkil; R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili C15alkil; R10 je vodik ili halogen; Ar je fenil ili piridil koji je supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i –N(R20)R21 (s time da su R20 i R21 jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili C13alkil); njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
28. Derivati pirolopiridina supstituirani sa cikličkom amino grupom u skladu sa patentnim zahtjevom 11 predstavljeni formulom [V], koji su naznačeni time da je Y - CR10; m je 1; n je 0; ciklička amino grupa je 6-članski zasićeni ciklički amin; R1 je C15alkil ili hidroksi-C15alkil; R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili metil; R10 je vodik; Ar je fenil koji je supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od klora, broma, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i dimetilamino; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
29. Derivat pirolopiridina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentim zahtjevom 11 predstavljen formulom [V], koji je naznačen time da je Y - CR10; m je cijeli broj odabran između 1, 2, 3, 4 i 5; n je 0; R1, R2 i R5 su vodik; R4 je cijano; R10 je vodik ili halogen; ciklička amino grupa, R6, R7, R8 i Ar su kao što je to naprijed definirano u patentnom zahtjevu 11, naznačen time da su grupa koja je predstavljena strukturom -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH i R4 supstituirani na istom atomu ugljika cikličkog amina; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
30. Derivat pirolopiridina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 11 predstavljen formulom [V], koji je naznačen time da je Y - CR10; ciklička amino grupa je 4- do 7-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2 i R5 su vodik; R4 je cijano; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili C15alkil; R10 je vodik ili halogen; Ar je fenil ili piridil koji je supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i –N(R20)R21 (s time da su R20 i R21 jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili C13alkil), naznačen time da su grupa koja je predstavljena strukturom -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH i R4 supstituirani na istom atomu ugljika cikličkog amina; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
31. Derivat pirolopiridina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 11 predstavljen formulom [V], koji je naznačen time da je Y - CR10; ciklička amino grupa je 6-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2 i R5 su vodik; R4 je cijano; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili metil; R10 je vodik; Ar je fenil koji je supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od klora, broma, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i dimetilamino, naznačen time da su grupa koja je predstavljena strukturom -(CR1R2)m-(CHR3)n-OH i R4 supstituirani na istom atomu ugljika cikličkog amina; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
32. Derivat pirolopirimidina ili pirolopiridina, koji je naznačen time da je supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 1, a koji je supstanca predstavljena slijedećom formulom [VII]: [image] (koji je naznačena time da je ciklička amino grupa predstavljena slijedećom formulom [VIII]: [image] u kojoj je ciklička amino grupa 3- do 8-članski zasićeni ciklički amin ili 3- do 8-članski zasićeni ciklički amin premošten sa C15alkilenom ili C14alkilene-O-C14alkilenom između bilo koja dva različita atoma ugljika cikličkog amina, s time da je ciklički amin supstituiran s grupom koja je predstavljena strukturom -(CR1R2)m-(CHR3)n-OR9, R4 i R5 su neovisno jedan o drugome na istom ili različitom atomu ugljika cikličkog amina; I je N ili CR10; R1 je vodik, hidroksi, C15alkil, C15alkoksi-C15alkil ili hidroksi-C15alkil; R2 je vodik ili C15alkil; R3 je vodik, cijano, C15alkil, C15alkoksi-C15alkil ili hidroksi-C15alkil; m je cijeli broj odabran između 0, 1, 2, 3, 4 i 5; n je 0 ili 1; uz uvjet da kada je n - 0, m je cijeli broj odabran između 1, 2, 3, 4 i 5; R4 je vodik, hidroksi, hidroksi-C15alkil, cijano, cijano-C15alkil ili C15alkil; R5 je vodik ili C15alkil; R6 je vodik, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, hidroksi, C15alkoksi, C38cikloalkiloksi ili -N(R11)R12; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik, halogen, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, hidroksi, C15alkoksi, C38cikloalkiloksi, -N(R11a)R12a, -CO2R13, cijano, nitro, C15alkiltio, trifluorometil ili trifluorometoksi; ili R7 i R8 zajedno čine -CH2-CH2-CH2-CH2- ili CH=CH-CH=CH-; R9 je C124acil, C110alkoksikarbonil, aril-C15alkiloksikarbonil, -CO-O-CHR14-O-CO-R15, -P(=O)(OR14a)OR15a, -CO-(CH2)p-(CHR16)q-NR17R18, arilkarbonil ili heteroarilkarbonil, s time da je svaki rečeni acil, aril i heteroaril nesupstituiran ili supstituiran sa C15alkoksi, i C124acil opcionalno podrazumijeva jednu do šest dvostrukih veza; R10 je vodik, C15alkil, halogen, cijano ili -CO2R19; Ar je aril ili heteroaril koji je nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C15alkila, C38cikloalkila, C25alkenila, C25alkinila, C15alkoksi, C15alkiltio, C15alkilsulfinila, C15alkilsulfonila, cijano, nitro, hidroksi, -CO2R19a, -C(=O)R19a, -CONR11bR12b, -OC(=O)R19a, -NR11bCO2R19a, -S(O)rNR11bR12b, hidroksi-C25alkilamino-C25alkoksi, trifluorometila, trifluorometoksi, difluorometoksi, fluorometoksi, metilendioksi, etilendioksi i -N(R20)R21; R11 i R12 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil; R11a i R12a su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil; R11b i R12b su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik, C15alkil, C38cikloalkil ili C38cikloalkil-C15alkil; R13 je vodik, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, C15alkoksi-C15alkil, C38cikloalkiloksi-C15alkil ili fenil; R14 i R15 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik, C15alkil ili aril-C15alkil; R14a i R15a su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik, C15alkil ili aril-C15alkil; R16 je vodik, C15alkil, aril, heteroaril, aril-C15alkil, heteroaril-C15alkil, hidroksi-C15alkil, hidroksikarbonil-C15alkil, hidroksifenil-C15alkil, C15alkoksi-C15alkil, amino-C15alkil, gvanidino-C15alkil, merkapto-C15alkil, C15alkiltio-C15alkil ili aminokarbonil-C15alkil; R17 i R18 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik, C15alkil, C38cikloalkil, C38cikloalkil-C15alkil, C110acil, C110alkoksikarbonil i aril-C15alkiloksikarbonil, ili R16 i R17 zajedno čine -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ili CH2CH2CH2CH2-; p je cijeli broj odabran između 0, 1, 2, 3, 4 i 5; q je 0 ili 1; R19 je vodik ili C15alkil; R19a je vodik ili C15alkil; r je 1 ili 2; R20 i R21 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili C15alkil), njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
33. Derivat pirolopirimidina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 32 predstavljen formulom [VII], koji je naznačen time da Y - N; ciklička amino grupa, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 i Ar su kao što je to naprijed definirano u patentnom zahtjevu 32; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
34. Derivat pirolopirimidina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 32, predstavljen formulom [VII], koji je naznačen time da je Y - N; m je cijeli broj odabran između 1, 2, 3, 4 i 5; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; ciklička amino grupa, R6, R7, R8, R9 i Ar su kao što je to naprijed definirano u patentnom zahtjevu 32; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
35. Derivat pirolopirimidina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 32, predstavljen formulom [VII], s time da je ciklička amino grupa 4- to 7-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2, 3, 4 i 5; n je 0; Y je N; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili C15alkil; Ar je fenil ili piridil koji je supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i –N(R20)R21 (s time da su R20 i R21 jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili C13alkil); R9 jekao što je to naprijed definirano u patentnom zahtjevu 32; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
36. Derivat pirolopirimidina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 32 predstavljen formulom [VII], koji je naznačen time da je ciklička amino grupa 6-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; Y je N; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili metil; Ar je fenil koji je supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od klora, broma, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i dimetilamino; R9 jekao što je to naprijed definirano u patentnom zahtjevu 32; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
37. Derivat pirolopiridina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 32 predstavljen formulom [VII], koji je naznačen time da je Y - CR10; ciklička amino grupa, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 i Ar jekao što je to naprijed definirano u patentnom zahtjevu 32; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
38. Derivat pirolopiridina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 32 predstavljen formulom [VII], koji je naznačen time da je Y - CR10; m je cijeli broj odabran između 1, 2, 3, 4 i 5; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; ciklička amino grupa, R6, R7, R8, R9, R10 i Ar jekao što je to naprijed definirano u patentnom zahtjevu 32; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
39. Derivat pirolopiridina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 32 predstavljen formulom [VII], koji je naznačen time da je Y - CR10; ciklička amino grupa je 4- to 7-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili C15alkil; R10 je vodik ili halogen; Ar je fenil ili piridil koji je supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i –N(R20)R21 (s time da su R20 i R21 jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili C13alkil); R9 jekao što je to naprijed definirano u patentnom zahtjevu 32; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
40. Derivat pirolopiridina supstituiran s cikličkom amino grupom u skladu s patentnim zahtjevom 32 predstavljen formulom [VII], koji je naznačen time da je Y - CR10; ciklička amino grupa je 6-članski zasićeni ciklički amin; m je cijeli broj odabran između 1, 2 i 3; n je 0; R1, R2, R4 i R5 su vodik; R6 je metil; R7 i R8 su jednaki ili različiti, i neovisno jedan o drugome su vodik ili metil; R10 je vodik; Ar je fenil koji je supstituiran s dva ili tri supstituenta, koji su jednaki ili različiti, odabrani iz grupe koja se sastoji od klora, broma, C13alkila, C13alkoksi, C13alkiltio, trifluorometila, trifluorometoksi i dimetilamino; R9 jekao što je to naprijed definirano u patentnom zahtjevu 32; njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
41. Supstance predstavljene formulom [I] u skladu s patentnim zahtjevom 1, koje su naznačene time da su odabrane iz grupe koja se sastoji od slijedećih susptanci: 2-{1-[7-(2,6-dibrom-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-etanol, 2-{1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-etanol, 2-{1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-etanol, 2-{1-[7-(4-brom-2,6-dietil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-etanol, 2-{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribrom-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-etanol, 3-{1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-propan-1-ol, 3-{1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-propan-1-ol, {1-[7-(2,4-dibrom-6-metoksi-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-metanol, {1-[7-(2,4-dibrom-6-metilsulfanil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-metanol, {1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-metanol, {1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-metanol, {1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribrom-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-metanol, 2-{1-[7-(2,6-dibrom-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol, 2-{1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol, 2-{1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol, 2-{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribrom-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol, {1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[7-(2,6-dibrom-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[7-(4-brom-2,6-dietil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[7-(4-brom-2,6-dietil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-tribrom-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribrom-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[7-(4-brom-2,6-diklor-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[7-(4-brom-2,6-diklor-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[7-(2,6-dibrom-4-izopropil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[7-(2,6-dibrom-4-izopropil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[7-(4-klor-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[7-(4-klor-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, 2-{1-[7-(2,6-dibrom-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-tribrom-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribrom-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 3-{1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[7-(2,6-dibrom-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribrom-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[7-(4-brom-2,6-diklor-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[7-(4-brom-2,6-diklor-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, {1-[7-(2,6-dibrom-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-metil-piperidin-3-il}-metanol, {1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-metil-piperidin-3-il}-metanol, {1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-metil-piperidin-3-il}-metanol, 1-{1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etan-1,2-diol, {1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-2-il}-metanol, {1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-2-il}-metanol, 2-{1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-il}-etanol, {1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-azepan-4-il}-metanol, {1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-azepan-4-il}-metanol, {1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-2-il}-acetonitril, 1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-karbonitril, 1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-karbonitril, 1-[7-(2,4-dibrom-6-metilsulfanil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-karbonitril, 1-[7-(2,6-dibrom-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-karbonitril, 1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-karbonitril, 1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-karbonitril, 1-[7-(4-izopropil-2-metilsulfanil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-karbonitril, 1-[7-(4-izopropil-2-metilsulfanil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-karbonitril, 1-[7-(2-brom-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-karbonitril, 1-[7-(4-brom-2,6-dietil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-karbonitril, 1-[7-(4-brom-2,6-dietil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-karbonitril, {1-[7-(2,6-dibrom-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-acetonitril, {1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-acetonitril, {1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-acetonitril, 3-{1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-propionitril, 3-{1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-propionitril, 1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonitril, 1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonitril, {1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[7-(2,6-dibrom-4-trifluorometil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[7-(4-brom-2,6-dietil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[7-(4-brom-2,6-dietil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-tribrom-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribrom-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[7-(4-brom-2,6-diklora-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[7-(4-brom-2,6-diklor-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[7-(2,6-dibrom-4-izopropil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[7-(2,6-dibrom-4-izopropil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[7-(4-metoksi-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[7-(4-metoksi-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[7-(4-klor-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[7-(4-klor-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, 8-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-3-karbonitril, 8-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-3-karbonitril, 1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-karbonitril, 1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-karbonitril, 1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-azepan-4-karbonitril, 1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-azepan-4-karbonitril, 1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-hidroksimetil-piperidin-3-karbonitril, {1-[7-(4-izopropil-2-metilsulfanil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[7-(2-brom-4-izopropil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[7-(2,4-dibrom-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[7-(2,6-dibrom-4-klor-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, 2-{1-[7-(2,6-dibrom-4-klor-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 1-{1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1,3-diol, {1-[7-(2,6-dibrom-4-klor-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-il}-acetonitril, {1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirolidin-3-il}-acetonitril, {1-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-triklor-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[7-(2,6-diklor-4-trifluorometil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, 3-{1-[7-(4-klor-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 1-[7-(4-klor-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-karbonitril, {1-[7-(2,6-diklor-4-trifluorometil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, 1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-azetidin-3-karbonitril, 1-{1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 1-{1-[7-(4-izopropil-2-metilsulfanil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 1-{1-[7-(4-klor-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 1-{1-[7-(4-klor-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, {1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-metil-piperidin-4-il}-metanol, {1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-metil-piperidin-4-il}-metanol, {8-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il}-metanol, {8-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il}-metanol, {8-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il}-acetonitril, {8-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il}-acetonitril, 2-{1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-malononitril, 2-{1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-malononitril, 2-{1-[1-(2,4-diklor-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol, 2-{1-[1-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol, {1-[1-(2,4-diklor-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[1-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, 2-{1-[1-(2,4-diklor-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[1-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 3-{1-[1-(2,4-diklor-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[1-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 1-[1-(2,4-diklor-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-3-karbonitril, 1-[1-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-3-karbonitril, {1-[1-(2,4-diklor-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-3-il}-acetonitril, 1-[1-(2,4-diklor-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-karbonitril, 1-[1-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-karbonitril, {1-[1-(2,4-diklor-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, 2-{1-[1-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-3-il}-etanol, {1-[1-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[1-(4-klor-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[1-(4-klor-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, 2-{1-[1-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[1-(4-klor-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[1-(4-klor-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 3-{1-[1-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[1-(4-klor-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[1-(4-klor-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 1-[1-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-3-karbonitril, 1-[1-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-karbonitril, 1-[1-(4-klor-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-karbonitril, 1-[1-(4-klor-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-karbonitril, {1-[1-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[1-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[1-(4-klor-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[1-(2,6-dibrom-4-izopropil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[1-(2,6-dibrom-4-izopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tribrom-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tribrom-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[1-(4-brom-2,6-diklor-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[1-(4-brom-2,6-diklor-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-triklor-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-triklor-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[1-(2,6-dibrom-4-klor-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[1-(2,6-dibrom-4-klor-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[1-(4-metoksi-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[1-(4-metoksi-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[1-(2-brom-4-izopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[1-(4-izopropil-2-metilsulfanil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[1-(2,4-dibrom-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[1-(2-brom-4-trifluorometil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,5-tribrom-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, {1-[3,6-dimetil-1-(2,4,5-tribrom-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-metanol, 2-{1-[1-(2,6-dibrom-4-izopropil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[1-(2,6-dibrom-4-izopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tribrom-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tribrom-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[1-(4-brom-2,6-diklor-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[1-(4-brom-2,6-diklor-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-triklor-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-triklor-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[1-(2,6-dibrom-4-klor-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[1-(2,6-dibrom-4-klor-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[1-(4-metoksi-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[1-(4-metoksi-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[1-(2-brom-4-izopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[1-(4-izopropil-2-metilsulfanil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[1-(2,4-dibrom-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,5-tribrom-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,5-tribrom-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 2-{1-[5-brom-1-(4-klor-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etanol, 3-{1-[1-(2,6-dibrom-4-izopropil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[1-(2,6-dibrom-4-izopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tribrom-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tribrom-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[1-(4-brom-2,6-diklor-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[1-(4-brom-2,6-diklor-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-triklor-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-triklor-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[1-(2,6-dibrom-4-klor-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[1-(2,6-dibrom-4-klor-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[1-(4-metoksi-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[1-(4-metoksi-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[1-(4-izopropil-2-metilsulfanil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,5-tribrom-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 3-{1-[3,6-dimetil-1-(2,4,5-tribrom-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1-ol, 1-{1-[1-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etan-1,2-diol, 1-{1-[1-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-etan-1,2-diol, 1-{1-[1-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1,3-diol, 1-{1-[1-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-propan-1,3-diol, 1-[1-(2,6-dibrom-4-izopropil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-karbonitril, 1-[1-(2,6-dibrom-4-izopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-karbonitril, 1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tribrom-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-karbonitril, 1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tribrom-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-karbonitrile, 1-[1-(4-brom-2,6-diklora-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-karbonitril, 1-[1-(4-brom-2,6-diklor-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-karbonitril, 1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-triklor-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-karbonitril, 1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-triklor-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-karbonitril, 1-[1-(2,6-dibrom-4-klor-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-karbonitril, 1-[1-(2,6-dibrom-4-klor-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-karbonitril, 1-[1-(4-metoksi-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-karbonitril, 1-[1-(4-metoksi-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-karbonitril, 1-[1-(2-brom-4-izopropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-karbonitril, 1-[1-(4-izopropil-2-metilsulfanil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-karbonitril, 1-[1-(2,4-dibrom-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-krbonitril, 1-[1-(2-brom-4-trifluorometil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-krbonitril, 1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,5-tribrom-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-krbonitril, 1-[3,6-dimetil-1-(2,4,5-tribrom-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-krbonitril, {1-[1-(4-klor-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[1-(2,6-dibrom-4-izpropil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[1-(2,6-dibrom-4-izpropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-tribrom-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-tribrom-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[1-(4-brom-2,6-diklor-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[1-(4-brom-2,6-diklor-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[2,3,6-trimetil-1-(2,4,6-triklor-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[3,6-dimetil-1-(2,4,6-triklor-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[1-(2,6-dibrom-4-klor-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[1-(2,6-dibrom-4-klor-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[1-(4-metoksi-2,6-dimetil-fenil)-2,3,6-trimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[1-(4-metoksi-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[1-(2-brom-4-izpropil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[1-(4-izpropil-2-metilsulfanil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[1-(2,4-dibrom-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[1-(2-brom-4-trifluorometil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, {1-[3,6-dimetil-1-(2,4,5-tribrom-fenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-il}-acetonitril, ugljična kiselina 1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil ester etil ester, piridin-2- ugljična kiselina 1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil ester, metoksi-octena kiselina 1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil ester, metoksi-octena kiselina 1-[1-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-3,6-dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il]-piperidin-4-ilmetil ester, benzil ester ugljične kiseline 1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil ester, dekanoinska kiselina 1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil ester, 3-dietilamino-propionska kiselina 1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil ester i fosforna kiselina mono-{1-[7-(4-brom-2,6-dimetil-fenil)-2,5-dimetil-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil} ester, njihovi pojedini izomeri ili racematne ili neracematne smjese njihovih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i hidrati.
42. Antagonist CRF receptora, koji je naznačen time da podrazumijeva derivat pirolopirimidina ili pirolopiridina, a koji je supstituiran s cikličkom amino grupom, njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili njegov hidrat, u skladu s kontekstom bilo kojeg od patentih zahtjeva od 1 do 41, kao aktivni sastojak.
43. Korištenje derivata pirolopirimidina ili pirolopiridina koji su supstituirani s cikličkom amino grupom, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog hidrata, u skladu s kontekstom bilo kojeg od patentih zahtjeva 1 do 41, koje je naznačeno time da se koristi za proizvodnju antagonista za CRF receptore.
HR20040724A 2002-12-26 2004-08-10 Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridimine derivatives substituted with cyclic amino group HRP20040724A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002383667 2002-12-26
PCT/JP2003/016598 WO2004058767A1 (en) 2002-12-26 2003-12-24 Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives substituted with cyclic amino group

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040724A2 true HRP20040724A2 (en) 2004-10-31

Family

ID=32677471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040724A HRP20040724A2 (en) 2002-12-26 2004-08-10 Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridimine derivatives substituted with cyclic amino group

Country Status (23)

Country Link
US (3) US20050209253A1 (hr)
EP (2) EP1787992B1 (hr)
JP (1) JP4181126B2 (hr)
KR (2) KR100688395B1 (hr)
CN (1) CN1692115A (hr)
AR (1) AR042667A1 (hr)
AT (2) ATE390426T1 (hr)
AU (1) AU2003292550B8 (hr)
BR (1) BR0307587A (hr)
CA (1) CA2485556C (hr)
CL (1) CL2003002762A1 (hr)
DE (2) DE60327477D1 (hr)
EA (1) EA200401060A1 (hr)
ES (2) ES2302949T3 (hr)
HR (1) HRP20040724A2 (hr)
MX (1) MXPA04008081A (hr)
MY (1) MY141200A (hr)
NO (1) NO20043508L (hr)
PL (1) PL371810A1 (hr)
TW (1) TWI270549B (hr)
UA (1) UA77265C2 (hr)
WO (1) WO2004058767A1 (hr)
ZA (1) ZA200405982B (hr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4742273B2 (ja) * 2004-01-06 2011-08-10 大正製薬株式会社 ピロロピリミジン及びピロロトリアジン誘導体
EP1701961A1 (en) * 2004-01-06 2006-09-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives substituted with cyclic amino group
WO2005066178A1 (en) 2004-01-06 2005-07-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Triaza-cyclopenta[cd]indene derivatives
RU2006135120A (ru) * 2004-03-05 2008-04-10 Тайсо Фармасьютикал Ко. Производные пирролопиримидина
EP1781652A1 (en) * 2004-06-25 2007-05-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives substituted with tetrahydropyridine as crf antagonists
JP2007161585A (ja) * 2004-06-25 2007-06-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2393885T7 (es) 2007-06-04 2014-01-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) * 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
AR071717A1 (es) 2008-05-13 2010-07-07 Array Biopharma Inc Pirrolo[2,3-b]piridinas inhibidoras de quinasas chk1 y chk2,composiciones farmaceuticas que las contienen,proceso para prepararlas y uso de las mismas en el tratamiento y prevencion del cancer.
CA2726020C (en) * 2008-05-29 2016-08-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-alkoxy-substituted dicyanopyridines and use thereof
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
WO2012125746A1 (en) 2011-03-15 2012-09-20 Trius Therapeutics Inc. Tricyclic gyrase inhibitors
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
BR112015019412A8 (pt) 2013-04-11 2019-11-12 Hoffmann La Roche inibidores de bace1, seus usos, e composição farmacêutica
MX2015014081A (es) * 2013-05-02 2015-12-11 Hoffmann La Roche Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como agonistas del receptor de canabinoides 2 (cb2).
WO2021115286A1 (zh) * 2019-12-10 2021-06-17 成都倍特药业股份有限公司 一种可用作shp2抑制剂的含氮杂原子的六元并五元芳环衍生物
CN114646700B (zh) * 2022-03-01 2023-10-20 浙江国邦药业有限公司 一种（s）-吡咯烷-2-甲腈盐酸盐的检测方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2124015C1 (ru) 1992-12-17 1998-12-27 Пфайзер Инк. Производные пирроло [2,3-d] пиримидинов, фармацевтическая композиция, пирроло [2,3-d] пиримидины, производные пиррола
US5646152A (en) 1994-06-15 1997-07-08 Pfizer Inc. Methods of administering CRF antagonists
CZ287613B6 (en) 1994-06-16 2001-01-17 Pfizer Pyrazolo- and pyrrolopyridines and pharmaceutical preparations based thereon
ES2203937T3 (es) * 1997-03-26 2004-04-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Derivados de 4-tetrahidropiridilpirimidina.
CN1174984C (zh) 1999-03-11 2004-11-10 大正制药株式会社 氨基甲酰基四氢吡啶衍生物
AR028782A1 (es) * 2000-07-05 2003-05-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino
WO2005066178A1 (en) * 2004-01-06 2005-07-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Triaza-cyclopenta[cd]indene derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1787992B1 (en) 2009-04-29
JP2005539090A (ja) 2005-12-22
EP1467997A1 (en) 2004-10-20
US7932259B2 (en) 2011-04-26
KR20060128063A (ko) 2006-12-13
TWI270549B (en) 2007-01-11
ZA200405982B (en) 2005-09-02
AU2003292550B2 (en) 2006-09-21
WO2004058767A1 (en) 2004-07-15
AU2003292550B8 (en) 2006-11-09
BR0307587A (pt) 2005-02-01
ATE390426T1 (de) 2008-04-15
CL2003002762A1 (es) 2005-04-08
US8455511B2 (en) 2013-06-04
PL371810A1 (en) 2005-06-27
KR100808756B1 (ko) 2008-02-29
US20050209253A1 (en) 2005-09-22
US20080287397A1 (en) 2008-11-20
EP1467997B8 (en) 2008-08-27
NO20043508L (no) 2004-10-07
KR100688395B1 (ko) 2007-03-02
ES2325596T3 (es) 2009-09-09
AU2003292550A1 (en) 2004-07-22
MY141200A (en) 2010-03-31
EP1787992A1 (en) 2007-05-23
KR20040111369A (ko) 2004-12-31
ES2302949T3 (es) 2008-08-01
DE60319951D1 (de) 2008-05-08
TW200505921A (en) 2005-02-16
AR042667A1 (es) 2005-06-29
CA2485556C (en) 2006-01-10
CA2485556A1 (en) 2004-07-15
MXPA04008081A (es) 2004-11-26
DE60327477D1 (de) 2009-06-10
DE60319951T2 (de) 2009-05-20
CN1692115A (zh) 2005-11-02
US20110130364A1 (en) 2011-06-02
ATE430151T1 (de) 2009-05-15
EA200401060A1 (ru) 2005-02-24
EP1467997B1 (en) 2008-03-26
JP4181126B2 (ja) 2008-11-12
UA77265C2 (en) 2006-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100688395B1 (ko) 고리형 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘 및피롤로피리딘 유도체
KR101290992B1 (ko) Ｃｒｆ 길항제인 시클릭 아미노기로 치환된 피롤로피리미딘및 피롤로피리딘 유도체
US20070293670A1 (en) Pyrrolopyrimidine and Pyrrolopyridine Derivatives Substituted with Tetrahydropyridine as Crf Antagonists
JP2006036762A (ja) 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
JP2007169216A (ja) 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20071016

Year of fee payment: 5

ODBI Application refused