DE602004006169T2 - Substituierte 8'-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-äcycloalkylaminü-pyrimidoä1,2aüpyrimidin-6-onderivate - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die als Wirkstoffe eines Medikaments zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, welche durch eine anormale GSK3β-Aktivität verursacht werden, von Nutzen sind.
  • STAND DER TECHNIK
  • GSK3β (Glykogensynthase-Kinase 3β) ist eine prolinspezifische Serin/Threonin-Kinase, die bei der Steuerung von Stoffwechselvorgängen, Aufdifferenzierung und Erhaltung eine wichtige Rolle spielt. Es wurde ursprünglich als Enzym identifiziert, welches dazu befähigt ist, zu phosphorylieren und somit die Glykogensynthase zu hemmen. Später wurde erkannt, dass GSK3β mit der tau-Proteinkinase 1 (TPK1) identisch ist, einem Enzym, welches tau-Protein in Epitopen phosphoryliert, von denen darüber hinaus entdeckt wurde, dass sie bei der Alzheimer-Krankheit und bei mehreren Tauopathien hyperphosphoryliert werden. Interessanterweise führt eine Proteinkinase-B-(AKT)-Phosphorylierung von GSK3β zu einem Verlust von dessen Kinaseaktivität, und es wurde die Vermutung aufgestellt, dass diese Hemmung einige der Wirkungen von neurotrophen Faktoren vermittelt. Darüber hinaus führt die Phosphorylierung von β-Catenin, einem Protein, welches an der Zellerhaltung beteiligt ist, durch GSK3β zu dessen Abbau über einen ubiquitinierungsabhängigen Proteasomenweg.
  • Daher scheint es so, dass die Hemmung der GSK3β-Aktivität zu neurotropher Aktivität führen kann. In der Tat gibt es Anzeichen dafür, dass Lithium, ein nichtkompetitiver Hemmstoff von GSK3β, in einigen Modellen die Neuritogenese verbessert und ebenfalls die Nervenerhaltung verstärkt, und zwar indem es Erhaltungsfaktoren wie etwa Bcl-2 induziert und die Expression von proapoptotischen Faktoren wie etwa P53 und Bax hemmt.
  • Neue Studien haben gezeigt, dass β-Amyloid die GSK3β-Aktivität und die Phosphorylierung des tau-Proteins steigert. Darüber hinaus wird diese Hyperphosphorylierung ebenso wie die neurotoxischen Wirkungen von β-Amyloid durch Lithiumchlorid und durch eine GSK3β-antisense-mRNA blockiert. Diese Beobachtungen sind ein starker Hinweis darauf, dass GSK3β das Bindeglied zwischen den beiden hauptsächliche pathologischen Vorgängen bei der Alzheimer-Krankhieit ist: der anormalen Verarbeitung von APP (Amyloid-Vorläuferprotein) und der Hyperphosphorylierung des tau-Proteins.
  • Obgleich die tau-Hyperphosphorylierung zu einer Destabilisierung des neuronalen Zellskeletts führt, sind die pathologischen Folgewirkungen einer anormalen GSK3β-Aktivität höchstwahrscheinlich nicht ausschließlich auf eine pathologische Phosphorylierung des tau-Proteins zurückzuführen, denn, wie oben erwähnt, die übermäßige Aktivität dieser Kinase kann die Erhaltung beeinträchtigen, indem sie die Expression apoptotischer und antiapoptotischer Faktoren moduliert. Darüber hinaus ist gezeigt worden, dass der β-amyloidinduzierte Anstieg der GSK3β-Aktivität zur Phosphorylierung führt und somit auch zur Hemmung der Pyruvat-Dehydrogenase, einem Schlüsselenzym der Energieerzeugung und der Acetylcholin-Synthese.
  • Insgesamt deuten diese experimentellen Beobachtungen darauf hin, dass GSK3β bei der Behandlung der neuropathologischen Folgewirkungen sowie der kognitiven und die Aufmerksamkeit betreffenden Mangelerscheinungen, welche mit der Alzheimer-Krankheit einhergehen, Anwendung finden könnte, wobei dies ebenso für andere akute und chronische neurodegenerative Krankheiten gelten kann. Dazu gehören, ohne dass dies eine Einschränkung darstellen soll, die Parkinson-Krankheit, Tauopathien (z.B. frontotemporoparietale Demenz, kortikobasale Degeneration, Morbus Pick, progressive supranukleäre Blickparese) und weitere Demenzerscheinungen einschließlich vaskulärer Demenz; akuter Schlaganfall und andere traumatische Verletzungen; zerebrovaskuläre Unfälle (z.B. altersbedingte Makuladedegeneration); Hirn- und Rückenmarkverletzung; periphere Neuropathien; Retinopathien und Glaukom.
  • Zusätzlich dazu kann GSK3β bei der Behandlung weiterer Krankheiten, wie etwa der folgenden, Anwendung finden: nichtinsulinabhängiger Diabetes (wie etwa Diabetes des Typs II) und Obesitas; manisch-depressive Erkrankung; Schizophrenie; Alopezie; Krebserkrankungen wie etwa Brustkrebs, nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, Schilddrüsenkrebs, T- oder B-Zellen-Leukämie und mehrere virusinduzierte Tumore.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, Verbindungen bereitzustellen, die als Wirkstoffe eines Medikaments zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung einer Krankheit, welche durch eine anormale GSK3β-Aktivität verursacht wird, insbesondere von neurodegenerativen Krankheiten, von Nutzen sind. Spezifischer ausgedrückt, besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, neuartige Verbindungen bereitzustellen, die als Wirkstoffe eines Medikaments von Nutzen sind, welches eine vorbeugende und/oder therapeutische Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten wie etwa der Alzheimer-Krankheit ermöglicht.
  • Daher haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung Verbindungen identifiziert, welche eine hemmende Wirkung auf GSK3β besitzen. Als Ergebnis haben sie entdeckt, dass Verbindungen, welche der folgenden Formel (I) entsprechen, die erwünschte Wirkung haben und als Wirkstoffe eines Medikaments zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung der vorstehend erwähnten Krankheiten von Nutzen sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt somit Dihydrospiro[cycloalkylamin]pyrimidonderivate der Formel (I) oder deren Salze, deren Solvate oder deren Hydrate bereit:
    Figure 00040001
    wobei:
    X für zwei Wasserstoffatome, ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine C1-2-Alkylgruppe und ein Wasserstoffatom steht;
    Y für eine Bindung, eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus einer C1-6-Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe, einer perhalogenierten C1-2-Alkylgruppe und einer Aminogruppe, substituierte Methylengruppe steht; R1 für einen 2-, 3- oder 4-Pyridinring oder einen 2-, 4- oder 5-Pyrimidinring steht, wobei der Ring gegebenenfalls mit einer C1-4-Alkylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert ist; R2 für einen Benzolring oder einen Naphthalinring steht, wobei die Ringe gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus einer C1-6-Alkylgruppe, einer Methylendioxygruppe, einem Halogenatom, einer perhalogenierten C1-2-Alkylgruppe, einer halogenierten C1-3-Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer C1-5-Monoalkylaminogruppe und einer C2-10-Dialkylaminogruppe, substituiert sind;
    R3 für ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe oder ein Halogenatom steht;
    R4 für ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylcarbonylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine C1-6-Alkylgruppe steht, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe und einer C1-4-Alkoxygruppe, substituiert sind.
    o und m für 1 oder 2 stehen;
    n für 0 bis 3 steht;
    p für 0 bis 2 steht; und
    q für 0 bis 2 steht.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung darin, Dihydrospiro[cycloalkylamin]pyrimidonderivate der Formel (I) oder deren Salze, deren Solvate oder deren Hydrate bereitzustellen, bei denen X, Y, R1, R2, R3, o, n, p und q den obigen Begriffsbestimmungen entsprechen und R4 für ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe und einer C1-4-Alkoxygruppe, substituierte C1-6-Alkylgruppe steht.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Medikament bereitgestellt, welches als Wirkstoff eine Substanz umfasst, welche aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Pyrimidonderivaten, welche in der Formel (I) dargestellt sind, sowie aus deren physiologisch unbedenklichen Salzen, deren Solvaten und deren Hydraten besteht. Als bevorzugte Ausführungsformen des Medikaments werden das vorstehend erwähnte Medikament, welches zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Krankheiten, die durch eine anormale GSK3β-Aktivität verursacht werden, verwendet wird, sowie das vorstehend erwähnte Medikament, welches zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten verwendet wird, bereitgestellt, wobei die Behandlung zusätzlich auch weitere Krankheiten wie etwa die folgenden betreffen kann: nichtinsulinabhängiger Diabetes (wie etwa Diabetes des Typs II) und Obesitas; manisch-depressive Erkrankung; Schizophrenie; Alopezie; Krebserkrankungen wie etwa Brustkrebs, nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, Schilddrüsenkrebs, T- oder B-Zellen-Leukämie und mehrere virusinduzierte Tumore.
  • Als weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden das vorstehend erwähnte Medikament bereitgestellt, wobei die es sich bei den Krankheiten um neurodegenerative Krankheiten handelt, welche aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, den Tauopathien (z.B. der frontotemporoparietalen Demenz, der kortikobasalen Degeneration, des Morbus Pick, der progressiven supranukleären Blickparese) und weiteren Demenzerscheinungen einschließlich der vaskulären Demenz; aus dem akuten Schlaganfall und anderen traumatischen Verletzungen; aus zerebrovaskulären Unfälle (z.B. der altersbedingten Makuladedegeneration); aus Hirn- und Rückenmarkverletzungen; aus peripheren Neuropathien; aus Retinopathien und aus dem Glaukom besteht, sowie das vorstehend erwähnte Medikament in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die obige Substanz zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Zusätzen als Wirkstoff enthält.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin einen Hemmstoff für die GSK3β-Aktivität bereit, welcher als einen Wirkstoff eine Substanz umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Dihydrospiro[cycloalkylamin]pyrimidonderivaten der Formel (I) und deren Salzen, deren Solvaten und deren Hydraten besteht.
  • Gemäß weiteren Aspekten der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren für die vorbeugende und/oder therapeutische Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, welche durch eine anormale GSK3β-Aktivität verursacht werden, bereitgestellt, welches den Schritt des Verabreichens einer vorbeugend und/oder therapeutisch wirksamen Menge einer Substanz an einen Patienten umfasst, wobei die Substanz aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Dihydrospiro[cycloalkylamin]pyrimidonderivaten der Formel (I) und deren physiologisch unbedenklichen Salzen und deren Solvaten und deren Hydraten besteht; sowie eine Verwendung einer Substanz, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Dihydrospiro[cycloalkylamin]pyrimidonderivaten der Formel (I) und deren physiologisch unbedenklichen Salzen und deren Solvaten und deren Hydraten besteht, zur Herstellung des vorstehend erwähnten Medikaments.
  • Im vorliegenden Schriftstück steht die C1-6-Alkylgruppe für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatome, zum Beispiel für eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec.-Butylgruppe, eine tert.-Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe, eine Isopentylgruppe, ein Neopentylgruppe, eine 1,1-Dimethylpropylgruppe, ein n-Hexylgruppe, eine Isohexylgruppe und Ähnliches;
    Die C3-6-Cycloalkylgruppe steht für eine zyklische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel für eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe und Ähnliches;
    Die C1-4-Alkoxygruppe steht für eine Alkyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel für eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Butoxygruppe, eine Isobutoxygruppe, eine sec.-Butoxygruppe, eine tert.-Butoxygruppe und Ähnliches;
    Das Halogenetom steht für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom;
    Die perhalogenierte C1-2-Alkylgruppe steht für eine Alkylgruppe, bei welcher sämtliche Wasserstoffe durch ein Halogen ersetzt wurden, zum Beispiel für ein CF3 oder C2F5;
    Die halogenierte C1-3-Alkylgruppe steht für eine Alkylgruppe, bei welcher mindestens ein Wasserstoff nicht durch ein Halogenatom ersetzt wurde;
    Die C1-5-Monoalkylaminogruppe steht für eine Aminogruppe, die einen C1-6-Alkylsubstituenten aufweist, zum Beispiel für eine Methylaminogruppe, eine Ethylaminogruppe, eine Propylaminogruppe, eine Isopropylaminogruppe, eine Butylaminogruppe, eine Isobutylaminogruppe, eine tert.-Butylaminogruppe, eine Pentylaminogruppe und eine Isopentylaminogruppe;
    Die C2-10-Dialkylaminogruppe steht für eine Aminogruppe, die zwei C1-5-Alkylsubstituenten aufweist, zum Beispiel für eine Dimethylaminogruppe, eine Ethylmethylaminogruppe, eine Diethylaminogruppe, eine Methylpropylaminogruppe und eine Diisopropylaminogruppe;
    Eine Abgangsgruppe L steht für eine Gruppe, die leicht abgespalten und substituiert werden kann, wobei es sich beispielsweise um ein p-Toluolsulfonyl, ein Methansulfonyl, ein Bromid und Ähnliches handeln kann.
  • Die Verbindungen, die in der vorstehend erwähnten Formel (I) dargestellt sind, können ein Salz bilden. Für den Fall, dass eine sauer reagierende Gruppe vorhanden ist, gehören zu den Beispielen für ein solches Salz die Salze der Alkali- und der Erdalkalimetalle wie etwa Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium; die Salze, die mit Ammoniak und Aminen gebildet werden, wie etwa mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Dicyclohexylamin, tris(Hydroxymethyl) aminomethan, N,N-bis(Hydroxyethyl)piperazin, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Ethanolamin, N-Methylglucamin und L-Glucamin; oder die Salze, die mit basischen Amonosäuren gebildet werden, wie etwa mit Lysin, δ-Hydroxylysin und Arginin. Die Salze saurer Verbindungen, die bei Zusatz einer Base entstehen, werden durch Standardverfahren hergestellt, die innerhalb des Fachgebietes wohlbekannt sind.
  • Für den Fall, dass eine basisch reagierende Gruppe vorhanden ist, gehören zu den Beispielen diejenigen Salze, welche mit Mineralsäuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure gebildet werden; die Salze, die mit organischen Säuren wie etwa Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Glucuronsäure, Ascorbinsäure, Nikotinsäure und Salicylsäure gebildet werden; oder die Salze die mit sauer reagierenden Aminosäuren wie etwa Asparaginsäure und Glutaminsäure gebildet werden.
  • Die Salze basischer Verbindungen, die bei Zusatz einer Säure entstehen, werden durch Standardverfahren hergestellt, die innerhalb des Fachgebietes wohlbekannt sind, wobei das Lösen der freien Base in einer wässrigen Alkohollösung, welche die geeignete Säure enthält, woraufhin das Salz durch Verdampfen der Lösung isoliert wird, oder aber das Umsetzen der freien Base mit einer Säure in einem organischen Lösemittel, woraufhin in diesen Falle das Salz sich entweder direkt absetzt oder mit einem zweiten organischen Lösemittel ausgefällt wird oder durch Aufkonzentrieren der Lösung gewonnen werden kann, wobei die Auswahl jedoch nicht auf die genannten Verfahren beschränkt ist. Zu den Säuren, welche zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden, gehören vorzugsweise solche, die bei Kombination mit der freien Base pharmazeutische unbedenkliche Salze bilden, das heißt Salze, deren Anionen in den pharmazeutischen Dosen dieser Salze für den Tierorganismus verhältnismäßig harmlos sind, sodass die die nützlichen Eigenschaften der freien Base nicht durch Nebenwirkungen, welche den Anionen zuzuschreiben sind, kompromittiert werden. Obgleich medidizinisch unbedenkliche Salze der Ausgangsverbindungen bevorzugt werden, fallen sämtliche Säureadditionssalze in den Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung.
  • Zusätzlich zu den Dihydrospiro[cycloalkylamin]pyrimidonderivaten, die in der vorstehend erwähnten Formel (I) dargestellt sind, und ihren Salzen fallen auch deren Solvate und Hydrate in den Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung.
  • Die Dihydrospiro[cycloalkylamin]pyrimidonderivate, die in der vorstehend erwähnten Formel (I) dargestellt sind, können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Was die Stereochemie solcher asymmetrischer Kohlenstoffatome betrifft, so können diese unabhängig voneinander entweder in (R)- oder in (S)-Konfiguration vorliegen, und die Derivate können als Stereoisomere wie etwa als Enantiomere oder als Diastereomere vorliegen. Jedwede Stereoisomere in Reinform, jedwede Mischungen von Stereoisomeren sowie Racemate und Ähnliches fallen in den Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiele für die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind im Folgenden in der Tabelle 1 aufgeführt. Der Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung ist indes nicht auf diese Verbindungen beschränkt.
  • Zu den bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in Formel (I) dargestellt sind, gehören auch Verbindungen, bei denen:
    • (1) R1 für einen 3- oder 4-Pyridinring und insbesondere für einen 4-Pyridinring oder aber für einen 4- oder 5-Pyrimidinring und insbesondere für einen 4-Pyrimidinring steht, wobei der Ring mit einer C1-2-Alkylgruppe, einer C1-2-Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann; und/oder
    • (2) R2 für einen Benzolring oder eine Naphthalinraing steht, wobei der Ring gegebenfalls 1 bis 4 Substituenten aufweisen kann, die aus einer C1-3-Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe oder einer C1-2-Alkoxygruppe ausgewählt sind; und/oder
    • (3) R3 für ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe oder ein Halogenatom steht; insbesondere für ein Wasserstoffatom; und/oder
    • (4) R4 für ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylcarbonylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine C1-3-Alkylgruppe steht, wobei die Gruppen gegebenfalls 1 bis 4 Substituenten aufweisen können, die einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe oder einer C1-4-Alkoxygruppe ausgewählt sind; und/oder
    • (5) Y steht für eine Carbonylgruppe oder Methylengruppe, welche gegebenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die aus einer C1-3-Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe, einer perhalogenierten C1-2-Alkylgruppe und einer Aminogruppe ausgewählt sind; und wobei insbesondere R1, R2, R3, R4 und Y den obigen Begriffsbestimmungen entsprechen.
  • Zu den bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in Formel (I) dargestellt sind, gehören insbesondere auch Verbindungen, bei denen:
    • (1) R1 für einen unsubstituierten 4-Pyridinring oder 4-Pymimidinring steht; und/oder
    • (2) R2 für einen Benzolring steht, wobei der Ring gegebenfalls 1 bis 4 Substituenten aufweisen kann, die aus einer C1-3-Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe oder einer C1-2-Alkoxygruppe ausgewählt sind; und/oder
    • (3) R3 für ein Wasserstoffatom steht; und/oder
    • (4) R4 für eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylcarbonylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine C1-3-Alkylgruppe steht, wobei diese gegebenfalls 1 bis 4 Substituenten aufweisen können, die einem Halogenatom oder einer Hydroxylgruppe ausgewählt sind; und/oder
    • (5) X für zwei Wasserstoffatome steht; und/oder
    • (6) Y für eine Carbonylgruppe oder eine Methylengruppe steht, welche gegebenenfalls mit einer Hydroxylgruppe substituiert sind; und/oder
    • (7) p für 2 steht und q für 0 steht; wobei insbesondere R1, R2, R3, X, Y, p, q, m, o und n den obigen Begriffsbestimmungen entsprechen.
  • Zu den besonders bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche in der Formel (I) dargestellt sind und bei denen R1 ein Pyridinring oder ein Pyrimidinring ist, gehören die Verbindungen der Tabelle 1:
    • 1. 1'-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-6'-oxo-8'-(pyridin-4-yl)-1',3',4',6'-tetrahydro-1H-spiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-1-carbonsäureethylester
    • 2. 6'-Oxo-1'-[2-oxo-2-phenylethyl]-8'-(pyridin-4-yl)-1',3',4',6'-tetrahydro-1H-spiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-1-carbonsäureethylester
    • 3. 1'-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-1-methyl-8'-(pyridin-4-yl)-3'‚4'-dihydrospiro [piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)on
    • 4. 1-Methyl-1'-(2-oxo-2-phenylethyl)-8'-(pyridin-4-yl)-3',4'-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)on
    • 5. 1'-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-6'-oxo-8'-(pyrimidin-4-yl)-1',3',4',6'-tetrahydro-1H-spiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-1-carbonsäureethylester
    • 6. 6'-Oxo-1'-[2-oxo-2-phenylethyl]-8'-(pyrimidin-4-yl)-1',3',4',6'-tetrahydro-1H-spiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-1-carbonsäureethylester
    • 7. 1'-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-1-methyl-8'-(pyrimidin-4-yl)-3',4'-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)on
    • 8. 1-(Cyclohexylcarbonyl)-1'[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8'-pyridin-4-yl-3',4'-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-6'(1'H)on
    • 9. 1-(Cyclohexylcarbonyl)-1'-(2-oxo-2-pheuylethyl)-8'-pyridin-4-yl-3',4'-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)on
    • 10. 1-(-Fluorbenzoyl)-1'-[(2S)-2-hydoxy-2-phenylethyl]-8'-pyridin-4-yl-3',4'-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)on
    • 11. 1-(3-Fluorbenzoyl)-1'-(2-oxo-2-phenylethyl)-8'-pyridin-4-yl-3',4,-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)on
    • 12. 1-(Cyclobutylcarbonyl)-1'-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8'-pyridin-4-yl-3'‚4,-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidiu]-6'(1'H)on
    • 13. 1-(Cyclobutylcarboriyl)-1'-(2-oxo-2-phenylethyl)-8'-pyriain-4-yl-3'‚4'-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidiu]-6'(1'H)on
    • 14. 1- Cyclopropylcarbonyl)-1'-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8'-pyridin-4-yl-3'‚4,-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)on
    • 15. 1-(Cyclopropylcarbonyl)-1'-(2-oxo-2-phenylethyl)-8'-pyridin-4-yl-3',4'-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)on
    • 16. 1-Methyl-1'-(2-oxo-2-phenyiethyl)-8'-(pyrimidin-4-yl)-3',4'-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2- a]pyrimidin]-6'(1'H)on
    und die Verbindungen der Tabelle 2:
    • 1. 1-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-6-oxo-8-(pyridin-4-yl)-1,3,4,6-tetrahydro-1'H-spiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-1'-carbonsäureethylester
    • 2. 6-Oxo-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-(pyridin-4-yl)-1,3,4,6-tetrahydro-1'H-spiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-1'-carbonsäureethylester
    • 3. 1-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-1'-methyl-8-(pyridin-4-yl)-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on
    • 4. 1'-Methyl-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-(pyridin-4-yl)-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on
    • 5. 1-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-6-oxo-8-pyrimidin-4-yl-1,3,4,6-tetrahydro-1'H-spiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-1'-carbonsäureethylester
    • 6. 6-Oxo-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-pyrimidin-4-yl-1,3,4,6-tetrahydro-1'H-spiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-1'-carbonsäureethylester
    • 7. 1'-(3-Fluorbenzoyl)-1-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on
    • 8. 1'-(3-Fluorbenzoyl)-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on
    • 9. 1'-(3-Fluorbenzoyl)-1-[(2S)-2-hydroxy-2-pyridin-4-phenylethyl]-8-yl-3,4- dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on
    • 10. 1'-(3-Fluorbenloyl)-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-pyridin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on
    • 11. 1'-(Cyclopropylcarbonyl)-1-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8-pyridin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on
    • 12. 1'-(Cyclopropylcarboriyl)-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-pyridin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on
    • 13. 1'-(Cyclopropylcarbonyl)-1-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on
    • 14. 1'-(Cyclopropylcarbonyl)-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidiu-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on
    • 15. 1'-(Cyclobutylcarbonyl)-1-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro [pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on
    • 16. 1'-(Cyclobutylcarbonyl)-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on
    • 17. 1'-(Cyclobutylcarbonyl)-1-[(2S)-2-hyaroxy-2-phenylethyl]-8-pyridin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on
    • 18. 1'-(Cyclobutylcarbonyl)-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-pyridin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on
    • 19. 1'-(Cyclohexylcarbonyl)-1-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8-pyridin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on
    • 20. 1'-(Cyclohexylcarbonyl)-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-pyridin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on
    • 21. 1'-(Cyclohexylcarbonyl)-1-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)an
    • 22. 1'-(Cyclohexylcarbonyl)-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, auch Herstellungsverfahren für die Dihydrospiro[cycloalkylamin]pyrimidonverbindungen, die in der vorstehend erwähnten Formel (I) dargestellt sind, bereitzustellen.
  • Diese Verbindungen können beispielsweise gemäß den unten erläuterten Verfahren hergestellt werden.
  • Herstellungsverfahren
  • Dihydrospiro[cycloalkylamin]pyrimidonverbindungen, die in der vorstehend erwähnten Formel (I) dargestellt sind, können gemäß dem Verfahren, welches im Schema 1 beschrieben ist, hergestellt werden.
    Figure 00180001
    Schema 1 (Im obigen Schema entsprechen R1, R2, R3, R4, X, Y, m, n, o, p und q den Begriffsbestimmungen, welche bereits für die Verbindung der Formel (I) ausgeführt wurden).
  • Gemäß diesem Verfahren wird das Pyrimidinonderivat, das in der obigen Formel (III) dargestellt ist, wobei R1, R3, R4, m, o, p und q den Begriffsbestimmungen für die Verbindung der Formel (I) entsprechen, zunächst mit einer Base wie etwa Natriumhydrid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat umgesetzt, und zwar in einem Lösemittel wie etwa N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid oder Chloroform bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von 0 bis 130°C unter normaler Luftatmosphäre, und anschließend mit einer Verbindung der Formel (II), wobei R2, X, Y und n den Begriffsbestimmungen für die Verbindung der Formel (I) entsprechen und L für eine Abgangsgruppe, vorzugsweise für Bromid oder eine Methansulfonylgruppe, steht, um die Verbindung der vorstehend erwähnten Formel (I) zu erhalten.
  • Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel (I), bei welchen Y für eine Carbonylgruppe steht, durch Oxidation einer Verbindung der Formel (I), bei welcher Y für eine Methylengruppe mit einem Hydroxylsubstituenten steht, hergestellt werden, und zwar gemäß Verfahren, die dem Fachmann wohlbekannt sind.
  • Die Verbindung der Formel (II) ist im Handel erhältlich oder kann gemäß Verfahren, die dem Fachmann wohlbekannt sind, synthetisiert werden.
  • Die Verbindung nach Formel (III) kann gemäß dem Verfahren, welches in Schema 2 erläutert ist, hergestellt werden.
    Figure 00190001
    Schema 2 (Im obigen Schema entsprechen R1, R3, R4, m, o, p und q den bereits aufgeführten Begriffsbestimmungen).
  • Gemäß diesem Verfahren werden die 3-Ketoester der Formel (IV), bei welchen R1 und R3 den Begriffsbestimmungen für die Verbindung der Formel (I) entsprechen und R eine Alkylgruppe wie beispielsweise Methyl oder Ethyl ist, mit einer Verbindung der Formel (V) umgesetzt. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base wie etwa Kaliumcarbonat in einem alkoholischen Lösemittel wie etwa Methanol, Ethanol und Ähnlichem oder ohne eine solche, und zwar bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von 25° bis 140°C unter einer normalen Luftatmosphäre.
  • Alternativ dazu kann die Verbindung der Formel (III), bei welcher R3 für ein Wasserstoffatom steht, halogeniert werden, um eine Verbindung der Formel (III) zu erhalten, bei welcher R3 ein Halogenatom wie etwa ein Bromatom oder ein Chloratom ist. Die Reaktion kann in einem sauren Medium wie etwa Essigsäure oder Propionsäure durchgeführt werden, und zwar in Gegenwart von Bromsuccinimid oder Chlorsuccinimid oder Brom.
  • Zusätzlich dazu können Verbindungen der Formel (III), bei welchen R3 für ein Fluoratom steht, in Analogie zu dem Verfahren, das in Tetrahedron Letters, Vol.30, Nr. 45, pp 6113–6116, 1989 beschrieben ist, erhalten werden.
  • Die Verbindung der Formel (IV) ist im Handel erhältlich oder kann gemäß Verfahren, die dem Fachmann wohlbekannt sind, synthetisiert werden.
  • Verbindungen der Formel (IV), bei welchen R1 für einen Pyridinring oder einen Pyrimidinring steht, welcher gegebenfalls mit einer C1-4-Alkylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert ist, können beispielsweise hergestellt werden, indem eine Isonikotinsäure oder eine Pyrimidincarbonsäure, welche gegebenenfalls mit einer C1-4-Alkylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe oder einem Halogen substituiert sind, mit dem entsprechenden Malonsäure-Monoester umgesetzt werden. Die Reaktion kann unter Anwendung von Verfahren, die dem Fachmann wohlbekannt sind, durchgeführt werden, wie beispielsweise in Gegenwart eines Kupplungsmittels wie etwa 1,1'-Carbonylbis-1Himidazol in einem Lösemittel wie etwa Tetrahydrofuran bei einer Temperatur in einem Bereich von 20 bis 70°C.
  • Die Verbindung der Formel (V) kann gemäß Verfahren, die dem Fachmann wohlbekannt sind, synthetisiert werden.
  • Die Verbindung der Formel (V), bei welcher m und o für 2 stehen, p für 2 steht und q für 0, kann zum Beispiel gemäß dem Verfahren, das in Schema 3 erläutert ist hergestellt werden, wobei die Verbindung (VI), bei welcher R4 der Begriffsbestimmung für Formel (I) entspricht, als Ausgangsstoff dient. Die Bedingungen, die zur Anwendung kommen können, sind in den chemischen Beispielen aufgeführt.
    Figure 00210001
    Schema 3 (Im obigen Schema steht Pg für eine Amino-Schutzgruppe und L für eine Abgangsgruppe)
  • Die Verbindung der Formel (VI) kann gemäß dem Verfahren, das in J. Med. Chem. 1991, 34, 90–97 beschrieben ist, synthetisiert werden.
  • Die Verbindung der Formel (VII) kann gemäß dem Verfahren, die in Synthetic Communication 28(4), 701–712 (1998) beschrieben ist, synthetisiert werden.
  • Weiterhin hat die vorliegende Erfindung die Aufgabe, die Verbindungen der Formel (III) als Zwischenprodukte der Verbindungen nach Formel (I) bereitzustellen.
  • In den obigen Reaktionen kann es manchmal erforderlich sein, eine funktionelle Gruppe mit einer Schutzgruppe zu versehen oder diese wieder zu entfernen. Eine geeignete Schutzgruppe Pg kann in Abhängigkeit von der Art der funktionellen Gruppe gewählt werden, und es kann ein Verfahren, das in der Literatur beschrieben ist, zur Anwendung kommen. Beispiele für Schutzgruppen und deren Einführung und Entfernung sind beispielsweise in Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 2te Ausg. (John Wiley & Sons, Inc., New York) aufgeführt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine hemmende Wirkung auf GSK3β. Dementsprechend sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff bei der Herstellung eines Medikamentes von Nutzen, welches die vorbeugende und/oder therapeutische Behandlung einer Krankheit ermöglicht, die durch eine anormale GSK3β-Aktivität verursacht wird, und insbesondere die Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten wie etwa der Alzheimer-Krankheit. Zusätzlich dazu sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch als Wirkstoff bei der Herstellung eines Medikaments zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten wie etwa der Parkinson-Krankheit, von Tauopathien (z.B. frontotemporoparietale Demenz, kortikobasale Degeneration, Morbus Pick, progressive supranukleäre Blickparese) und von weiteren Demenzerscheinungen einschließlich vaskulärer Demenz; des akuten Schlaganfalls und anderer traumatischer Verletzungen; von zerebrovaskulären Unfällen (z.B. altersbedingter Makuladedegeneration); von Hirn- und Rückenmarkverletzungen; von peripheren Neuropathien; von Retinopathien und Glaukom; von weiteren Krankheiten wie etwa des nichtinsulinabhängigen Diabetes (wie etwa des Typ-II-Diabetes) und von Obesitas; der manischdepressiven Erkrankung; von Schizophrenie; von Alopezie; von Krebserkrankungen wie etwa von Brustkrebs, von nichtkleinzelligem Lungenkarzinom, von Schilddrüsenkrebs, von T- oder B-Zellen-Leukämie und von mehreren virusinduzierten Tumoren von Nutzen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung neurodegenerativer Krankheiten, welche durch eine anormale GSK3β-Aktivität verursacht werden, sowie der vorstehend erwähnten Krankheiten, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I) an einen Säugetierorganismus umfasst.
  • Als Wirkstoff des Medikaments der vorliegenden Erfindung kann eine Substanz verwendet werden, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Verbindung, welche in der vorstehend erwähnten Formel (I) dargestellt ist, sowie aus deren pharmakologisch unbedenklichen Salze und aus deren Solvaten und aus deren Hydraten besteht. Die Substanz an sich kann in Form des Medikaments der vorliegenden Erfindung verabreicht werden, wenngleich es erstrebenswert ist, das Medikament in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung zu verabreichen, welche die vorstehend erwähnte Substanz als Wirkstoff sowie einen oder mehrere pharmazeutische Zusatzstoffe umfasst. Als Wirkstoff des Medikaments der vorliegenden Erfindung können zwei oder mehrere der vorstehend erwähnten Substanzen in Kombination verwendet werden. Der obigen pharmazeutischen Zusammensetzung kann ein Wirkstoff eines anderen Medikamentes zur Behandlung der oben erwähnten Krankheiten beigefügt werden. Die Art der pharmazeutischen Zusammensetzung unterliegt keinerlei besonderen Einschränkungen, und die Zusammensetzung kann in Form einer beliebigen Formulierung zur oralen oder parenteralen Verabreichung bereitgestellt werden. Beispielsweise kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von, zum Beispiel, pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung wie etwa Granulaten, Feingranulaten, Pulvern, Hartkapseln, Weichkapseln, Sirupen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und Ähnlichem formuliert werden, oder aber in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen für parenterale Verabreichungsformen wie etwa Injektionszubereitungen zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Verabreichung, Tropfinfusionszubereitungen, transdermalen Zubereitungen, transmukosalen Zubereitungen, Nasentropfen, Inhalationszubereitungen, Zäpfchen und Ähnlichem. Injektionszubereitungen oder Tropfinfusionszubereitungen können als pulverförmige Zubereitungen hergestellt werden, wie etwa in Form von gefriergetrockneten Zubereitungen, und sie können verwendet werden, indem sie unmittelbar vor der Verwendung in einem geeigneten wässrigen Medium wie etwa einer physiologischen Kochsalzlösung aufgelöst werden. Retard-Präparate wie etwa solche, die mit einem Polymer beschichtet sind, können direkt intrazerebral verabreicht werden.
  • Die Arten von pharmazeutischen Zusatzstoffen, die zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden, sowie die relativen Mengenanteile der pharmazeutischen Zusatzstoffe im Verhältnis zum Wirkstoff sowie die Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung können vom Fachmann in geeigneter Weise gewählt werden. Als pharmazeutische Zusatzstoffe können anorganische oder organische Substanzen oder feststoffliche oder flüssige Substanzen verwendet werden. Im Allgemeinen können die pharmazeutischen Zusatzstoffe in einem Mengenverhältnis im Bereich von 1 Gewichts % bis 90 Gewichts % beigefügt werden, auf Grundlage des Gewichts des Wirkstoffs.
  • Zu den Beispielen für Trägerstoffe, die zur Herstellung von feststofflichen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, gehören beispielsweise Lactose, Saccharose, Stärke, Talk, Zellulose, Dextrin, Kaolin, Calciumcarbonat und Ähnliches. Zur Herstellung von flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann ein herkömmliches inertes Verdünnungsmittel wie etwa Wasser oder ein Pflanzenöl verwendet werden. Die flüssige Zusammensetzung kann, zusätzlich zum inerten Verdünnungsmittel, noch Hilfsstoffe wie etwa Befeuchtungsmittel, Suspensionshilfen, Süßungsmittel, Aromastoffe, Farbstoffe und Konservierungsstoffe enthalten. Die flüssige Zusammensetzung kann in Kapseln gefüllt werden, die aus einem absorbierbaren Material wie etwa Gelatine hergestellt sind. Zu den Beispielen für Lösemittel oder Suspensionsmedien, die zur Herstellung von Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung, z.B. für Injektionszubereitungen und Zäpfchen, verwendet werden, Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Benzylalkohol, Ethyloleat, Lecithin und Ähnliches. Zu den Beispielen für Grundstoffe, die für Zäpfchen verwendet werden, gehören beispielsweise Kakaobutter, emulgierte Kakaobutter, laurinsäurereiche Fettstoffe und Witepsol.
  • Die Dosis und die Häufigkeit der Verabreichung des Medikaments der vorliegenden Erfindung unterliegen keinen besonderen Einschränkungen, und sie können in geeigneter Weise in Abhängigkeit von Bedingungen wie etwa dem Ziel der vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung, der Art der Krankheit, des Körpergewichts oder des Alters eines Patienten, der Schwere der Krankheit und Ähnlichem gewählt werden. Im Allgemeinen kann eine Tagesdosis zur oralen Verabreichung an einen Erwachsenen 0,01 bis 1.000 mg betragen (Gewicht eines Wirkstoffs), und die Dosis kann einmal täglich oder mehrmals am Tag, aufgeteilt in Portionen, oder aber in Abständen von einigen Tagen verabreicht werden. Wenn das Medikament als Injektionszubereitung verwendet wird, können die Verabreichungen vorzugsweise kontinuierlich oder mit Unterbrechungen durchgeführt werden, wobei die Tagesdosis für einen Erwachsenen 0,001 bis 100 mg (Gewicht eines Wirkstoffs) beträgt.
  • Chemische Beispiele
  • Beispiel 1 (Verbindung Nr.1 der Tabelle 1)
  • 1'-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-6'-oxo-8'-(pyridin-4-yl)-1',31,4',6'-tetrahydro-1H-spiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-1-carbonsäureethylester (1:1) (Hydrochlorid)
  • 1.1 4-Cyanomethylen-piperidin-1-carbonsäureethylester
  • Einer Suspension von 12,85 g (321,28 mmol) Natriumhydrid (60 %ige Suspension in Mineralöl) in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei 0°C 56,91 g (321,28 mmol) an Diethyl- (cyanomethyl) -phosphonat zugesetzt, und zwar über einen Zeitraum von 10 min. Die Reaktionsmischung wurde 2 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, woraufhin 44,05 g (292,07 mmol) an 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäureethylester in 230 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzugefügt wurden, und zwar tropfenweise über einen Zeitraum von 30 min. Die erhaltene Mischung wurde 16 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Mischung wurde in 1 l Diethylether gelöst, mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gewaschen, mit gesättigtem wässrigen Natriumchlorid, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Petrolether zerrieben und filtriert, um 51,63 g an Reinprodukt in Form eines gelben Feststoffs zu erhalten. Schmp.:95 bis 96°C
  • 1.2 4-Amino-4-Cyanomethyl-piperidin-1- carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von 51,38 g (264,53 mmol) an 4-Cyanomethylen-piperidin-1-carbonsäureethylester in 301 ml einer wässrigen Ammoniaklösung (29 %) sowie 50 ml Methanol wurden in einer fest verschlossenen Röhre 48 Std. lang auf 110°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde aufkonzentriert, und der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographisch behandelt, wobei mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol in den Mischungsverhältnissen 100/0 bis 96/4 eluiert wurde, um 40 g des Produktes in Form eines weißen Feststoffs zu erhalten.
    Schmp.: 68 bis 69°C.
  • 1.3 4-tert.-Butoxycarbonylamino-4-cyanomethyl-piperidin-1-carbonsäureethylester
  • Einer Lösung von 35,44 g (167,79 mmol) an 4-Amino-4-Cyanomethyl-piperidin-1-carbonsäureethylester in 200 ml Tetrahydrofuran wurden 4,3 ml Wasser, 23,58 ml (167,79 mmol) Triethylamin und 36,61 g (167,79 mmol) an di-tert.-Butyldicarbonat in 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 16 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Mischung wurde in Dichlormethan gelöst, mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gewaschen, mit gesättigtem wässrigen Natriumchlorid, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Pentan zerrieben und filtriert, um 46,49 g an Reinprodukt in Form eines weißen Feststoffs zu erhalten.
    Schmp.: 133 bis 135°C.
  • 1.4 4-(2-Aminoethyl)-4-tert.-butoxycarbonylamino-piperidin- 1-carbonsäureethylester
  • Einer Lösung von 5 g (16,06 mmol) an 4-tert.- Butoxycarbonylamino-4-cyanomethylpiperidin-1-carbonsäureethylester in 107 ml Methanol wurden 4,71 g an Raney-Nickel-Katalysator zugesetzt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 3 Std. lang unter einem Druck von 55 psi hydriert.
  • Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösemittel unter vermindertem Druck verdampft. Nach Aufreinigung mittels Chromatographie auf Kieselgel, wobei mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol/wässriger Ammoniaklösung (29 %) in den Mischungsverhältnissen 100/0/0 bis 70/30/3 eluiert wurde, wurde die Verbindung in Form eines Öls (2,86 g) erhalten.
  • 1.5 4-Amino-4-(2-Aminoethyl)-piperidin-1-carbonsäureethylester-Hydrochlorid (2:1)
  • Einer Lösung von 3,01 g (9,56 mmol) an 4-(2-Aminoethyl)-4-tert.-butoxycarbonylamino-piperidin-1-carbonsäureethylester in 19 ml Isopropanol wurden 8 ml einer Salzsäurelösung (5,6 N) in Isopropanol zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde 3 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Mischung wurde abgekühlt, und Diethylether wurde hinzugefügt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Produkt wurde getrocknet, um 2,49 g der reinen Verbindung in Form eines weißen Feststofffs zu erhalten.
    Schmp.: 119 bis 121°C
  • 1.6 2-Amino-1,3,9-triaza-spiro[5,5]undec-2-en-9-carbonsäureethylester-Hydrobromid (1:1)
  • Einer Lösung von 15,65 g (54,33 mmol) an 4-Amino-4-(2-Aminoethyl)-piperidin-1-carbonsäureethylester-Hydrochlorid (2:1) in 108 ml Methanol wurden 21,73 ml (114,09 mmol) einer Lösung von Natriummethylat in Methanol (5,55 N) zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Das Rohprodukt wurde in 108 ml Wasser gelöst, und 5,75 g (54,33 mmol) Bromcyan wurden portionsweise hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 16 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, bis zur Trockene eingedampft, in Ethanol gelöst und bis zur Trockene eingedampft, um 17,56 g der reinen Verbindung in Form eines braunen Feststoffs zu erhalten.
  • 1.7 6'-Oxo-8'-(pyridin-4-yl)-1',3',4',6'-tetrahydro-1H-spiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-1-carbonsäureethylester
  • Eine Mischung von 3 g (15,57 mmol) an 3-(Pyridin-4-yl)-3-oxopropionsäureethylester, 5 g (15,57 mmol) an 2-Amino-1,3,9-triaza-spiro[5,5]undec-2-en-9-carbonsäureethylester-Hydrobromid (1:1) und 4,52 g (32,70 mmol) an Kaliumcarbonat in 28 ml Ethanol wurde unter Rückfluss 12 Std. lang erhitzt.
  • Nach dem Abkühlen wurde die Lösung eingedampft, bis das Lösemittel entfernt war. Die Mischung wurde in Dichlormethan gelöst, mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, woraufhin das Rohprodukt wurde in Diethylether zerrieben und filtriert wurde, um 2,94g an Reinprodukt in Form eines weißen Feststoffs zu erhalten.
    Schmp.: 209 bis 210°C.
  • 1.8 1'-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-6'-oxo-8'-(pyridin-4-yl)-1',3',4',6'-tetrahydro-1H-spiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-1-carbonsäureethylester (1:1) (Hydrochlorid)
  • Einer Lösung von 0,6 g (1,62 mmol) an 6'-Oxo-8'-(pyridin-4-yl)-1',3',4',6'-tetrahydro-1H-spiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-1-carbonsäureethylester in 13 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 0,085 g (2,11 mmol) an Natriumhydrid (60 %ige Suspension in Mineralöl) zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Std. lang bei 50°C gerührt. Anschließend wurden 0,25 g (2,11 mmol) an (S)-Phenyloxiran hinzugefügt, und die Mischung wurde 12 Std. lang bei 110°C gerührt.
  • 0,25 g (2,11 mmol) an (S)-Phenyloxiran wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 6 Std. lang bei 110 °C gerührt. Es wurde Wasser zugesetzt, und die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um das Rohprodukt zu erhalten. Nach Aufreinigung mittels Chromatographie auf Kieselgel, wobei mit einer Mischung aus Ethyldichlormethan/Methanol in den Mischungsverhältnissen 100/0 bis 90/10 eluiert wurde, wurde die Verbindung in Form der freien Base erhalten. Die Base wurde in ihr Salzsäuresalz überführt, um 0,144 g des reinen Produktes zu erhalten.
    Schmp.: 169 bis 170°C, [α]D = –13,7° (c = 0,99, Dimethylsulfoxid).
    NMR 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
    δ (ppm): 8,95(br d, 2H); 8,35(d, 2H); 7,12-7,42(m, 5H); 6,66(s, 1H); 5,02(m, 1H); 4,00(q, 2H); 3,52-3,95(m, 6H); 2,78-3,11(m, 2H); 1,95-2,4(m, 4H); 1,65-1,90(m, 2H); 71,15(t, 3H).
  • Beispiel 2 (Verbindung Nr.2 der Tabelle 1)
  • 6'-Oxo-1'-[2-oxo-2-phenylethyl]-8'-(pyridin-4-yl)-1',3',4',6'-tetrahydro-1H-spiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-1-carbonsäureethylester (1:1) (Hydrochlorid)
  • 0,138 g (0,28 mmol)an 1'-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-6'-oxo-8'-(pyridin-4-yl)-1',3',4',6'-tetrahydro-1H-spiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-1-carbonsäureethylester wurden in 2,82 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und mit 0,049 g (0,42 mmol) an N-Methylmorpholin-N-oxid, 0,001 g (0,0083 mmol) an tetra-n-Propylammoniumperruthenat und 1 g pulverförmigem Molekularsieb (4A) gemischt. Die Mischung wurde 12 Std. lang unter Stickstoffatmosphäre bei 20°C gerührt. 0,049 g (0,42 mmol) an N-Methylmorpholin-N-oxid, 0,001 g (0,0014 mmol) an tetran-Propylammoniumperruthenat und 1 g pulverförmiges Molekularsieb (4A) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 3 Std. lang unter Stickstoffatmosphäre bei 20°C gerührt.
  • Nach Aufreinigung des Rohprodukts mittels Chromatographie auf Kieselgel, wobei mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol in den Mischungsverhältnissen 100/0 bis 95/5 eluiert wurde, wurde die Verbindung in Form der freien Base erhalten, welche in ihr Salzsäuresalz überführt wurde, um 0,045 g des reinen Produktes zu erhalten.
    Schmp.: 227 bis 229°C.
    NMR 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
    δ(ppm): 8,46(br d, 2H); 8,05(d, 2H); 7,51-782(m, 5H); 6,63(s, 1H); 5,22(s, 2H); 3,85-4,08(m, 6H); 2,89-3,25(m, 2H); 2,21-2,37(m, 2H); 1,95(td, 2H); 1,66(d, 2H); 1,15(t, 3H).
  • Beispiel 3 (Verbindung Nr.3 der Tabelle 1)
  • 1'-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-1-methyl-8'–(pyridin-4-yl)-3',4'-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrirnidin]-6'(1'H)on (2:1) (Hydrochlorid)
  • 3.1 1-Methyl-8'-(pyridin-4-yl)-3',4'-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)-on
  • Einer Lösung von 0,6 g (1,62 mmol) an 6'-Oxo-8'-(pyridin-4-yl)-1',3',4',6'-tetrahydro-1H-spiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-1-carbonsäureethylester in 3,25 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C 0,185 g (4,87 mmol) an Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre 3 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Überschuss an gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung behandelt. Weiteres feststoffliches Natriumsulfat wurde hinzugefügt, und die organische Phase wurde filtriert, um Salze zu entfernen. Das Lösemittel wurde verdampft, und nach Aufreinigung mittels Chromatographie auf Kieselgel, wobei mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol in den Mischungsverhältnissen 100/0 bis 70/30 eluiert wurde, wurde die Verbindung in Form eines gelben Feststoffs (0,328 g) erhalten.
    Schmp.: 232 bis 234°C.
  • 3.2 1'-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-1-methyl-8'-(pyridin-4-yl)-3',4'-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)-on (2:1) (Hydrochlorid)
  • Das Produkt wurde in Analogie zu dem Verfahren, welches in Schritt 1.9 beschrieben ist, erhalten, wobei jedoch 1-Methyl-8'-(pyridin-4-yl)-3',4'-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)-on eingesetzt wurde.
    Schmp.: 271 bis 272°C, [α]D = –10,2° (c = 0,829, CH3OH).
    NMR 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
    δ(ppm): 10,75(br s, 1H); 8,91(d, 2H); 8,31(d, 2H); 7,20-759(m, 5H); 6,71(s, 1H); 5,12(m, 1H); 3,584,50(m, 4H); 3,00-3,45(m, 4H); 2,85(m, 1H); 2,75(s, 3H); 2,08-2,44(m, 3H); 1,89(br d, 1H); 1,45(br d, 1H).
  • Beispiel 4 (Verbindung Nr.5 der Tabelle 1)
  • 1'-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-6'-oxo-8'-(pyrimidin-4-yl)-1',3',4',6'-tetrahydro-1H-spiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-1-carbonsäureethylester
  • 4.1 6'-Oxo-8'-(pyridin-4-yl)-1',3',4',6'-tetrahydro-1H-spiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-1-carbonsäureethylester
  • Das Produkt wurde in Analogie zu dem Verfahren, welches in Beispiel 1 (Schritt 1.7) beschrieben ist, erhalten, wobei jedoch 3-Oxo-3-pyrimidin-4-yl-propionsäuremethylester eingesetzt wurde.
    Schmp.: 231 bis 233°C.
  • 4.2 1'-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-6'-oxo-8'-(pyrimidin-4-yl)-1',3',4',6'-tetrahydro-1H-spiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-1-carbonsäureethylester
  • Das Produkt wurde in Analogie zu dem Verfahren, welches in Schritt 1.8 beschrieben ist, erhalten, wobei jedoch 6'-OxO-8'-(pyrimidinyl-4-yl)-1',3',4',6'-tetrahydro-1H-spiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-1-carbonsäureethylester eingesetzt wurde.
    Schmp.: 118 bis 120°C, [α]D = –13,2° (c = 1,028, CH3OH).
    NMR 1H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 9,27(s, 1H); 8,98 (d, 1H); 8,10(d, 1H); 7,15-7,43(m, 5H); 6,70(s, 1 H); 5,48(d, 1H); 5,05(m, 1H); 4,04(q, 2H); 3,52-4,10 (m, 5H); 2,92(br q, 2H); 1,90-2,39(m, 3H); 1,63-1,90 (m, 3H); 1,15(t, 3H).
  • Beispiel 5 (Verbindung Nr.7 der Tabelle 1)
  • 1'-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-1-methyl-8'-(pyrimidin-4-yl)-3',4'-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)on
  • 5.1 1-Methyl-8'-(pyrimidin-4-yl)-3',4'-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)-on
  • Das Produkt wurde in Analogie zu dem Verfahren, welches in Beispiel 3 (Schritt 3.1) beschrieben ist, erhalten, wobei jedoch 3-Oxo-3-pyrimidin-4-yl-propionsäuremethylester eingesetzt wurde.
    Schmp.: 194 bis 196°C.
  • 5.2 1'-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-1-methyl-8'-(pyrimidin-4-yl)-3',4'-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)-on
  • Das Produkt wurde in Analogie zu dem Verfahren, welches in Schritt 1.8 beschrieben ist, erhalten, wobei jedoch 1-Methyl-8'-(pyrimidin-4-yl)-3',4'-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)-on eingesetzt wurde.
    Schmp.: 180 bis 182°C.
    NMR 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
    δ(ppm): 9,35(s, 1H); 9,05(d, 1H); 8,17(d, 1H); 7,25-7,45 m, 5H); 6,75(s, 1H); 5,57(d, 1H); 5,10(m, 1H); 3,67-4,05(m, 4H); 2,67 br dd, 2H); 2,22(s, 3H); 1,82-2,35 m, 5H); 1,67(br d, 1H); 1,20(m, 1H).
  • Beispiel 6 (Verbindung Nr.1 der Tabelle 2)
  • 1-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-6-oxo-8-pyridin-4-yl-1,3,4,6-tetrahydro-1'H-spiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-1'-carbonsäureethylester (1:1) (Hydrochlorid)
  • 6.1 3-Cyanomethylen-pyrrolidin-1-carbonsäureethylester
  • Das Produkt wurde in Analogie zu dem Verfahren, welches in Beispiel 1 (Schritt 1.1) beschrieben ist, erhalten, wobei jedoch 3-Oxo-pyrrolidin-1-carbonsäureethylester eingesetzt wurde, der gemäß Visconti, M et al. Helvetica Chimica Acta 1967, 50(5) 1289–93 hergestellt wurde.
  • 6.2 3-Amino-3-(cyanomethyl)pyrrolidin-1-carbonsäureethylester
  • Das Produkt wurde in Analogie zu dem Verfahren, welches in Beispiel 1 (Schritt 1.2) beschrieben ist, erhalten, wobei jedoch 3-Cyanomethylen-pyrrolidin-1-carbonsäureethylester eingesetzt wurde.
  • 6.3 3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-3-(cyanomethyl)pyrrolidin-1-carbonsäureethylester
  • Das Produkt wurde in Analogie zu dem Verfahren, welches in Beispiel 1 (Schritt 1.3) beschrieben ist, erhalten, wobei jedoch 3-Amino-3-(cyanomethyl)pyrrolidin-1-carbonsäureethylester eingesetzt wurde.
  • 6.4 3-(2-Aminoethyl)-3-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]pyrrolidin-1-carbonsäureethylester
  • Das Produkt wurde in Analogie zu dem Verfahren, welches in Beispiel 1 (Schritt 1.4) beschrieben ist, erhalten, wobei jedoch 3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-3-(cyanomethyl)pyrrolidin-1-carbonsäureethylester eingesetzt wurde.
  • 6.5 3-Amino-3-(2-aminoethyl)pyrrolidin-1-carbonsäureethylester Hydrochlorid (2:1)
  • Das Produkt wurde in Analogie zu dem Verfahren, welches in Beispiel 1, Schritt 1.5 beschrieben ist, erhalten, wobei jedoch 3-(2-Aminoethyl)-3-[(tert.- butoxycarbonyl)amino]pyrrolidin-1-carbonsäureethylester eingesetzt wurde.
  • 6.6 7-Amino-2,6,8-triazaspiro[4.5]dec-6-en-2-carbonsäureethylester Hydrobromid (1:1)
  • Das Produkt wurde in Analogie zu dem Verfahren, welches in Beispiel 1 (Schritt 1.6) beschrieben ist, erhalten, wobei jedoch 3-Amino-3-(2-aminoethyl)pyrrolidin-1-carbonsäureethylester-Hydrochlorid (2:1) eingesetzt wurde.
  • 6.7 6-Oxo-8-pyridin-4-yl-1,3,4,6-tetrahydro-1'H-spiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-1'-carbonsäureethylester
  • Das Produkt wurde in Analogie zu dem Verfahren, welches in Beispiel 1 (Schritt 1.7) beschrieben ist, erhalten, wobei jedoch 3-Oxo-3-pyridin-4-yl-propionsäureethylester und 7-Amino-2,6,8-triazaspiro[4.5]dec-6-en-2-carbonsäureethylester-Hydrobromid (1:1) eingesetzt wurden.
    Schmp.: 171 bis 172°C
  • 6.8 1-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-6-oxo-8-pyridin-4-yl-1,3,4,6-tetrahydro-1'H-spiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3-pyrrolidin]-1-carbonsäureethylester (1:1) (Hydrochlorid)
  • Das Produkt wurde in Analogie zu dem Verfahren, welches in Beispiel 1 (Schritt 1.8) beschrieben ist, erhalten, wobei jedoch 6-Oxo-8-pyridin-4-yl-1,3,4,6-tetrahydro-1'H-spiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-1'-carbonsäureethylester eingesetzt wurde.
    Schmp.: 194 bis 195°C.
    NMR 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
    δ(ppm): 8,87(m, 2H); 8,26(m, 2H); 7,14-7,46(m, 5H); 6,65(br s. 1H); 5,19(br s, 1H); 2,88-4,36(m, 10H); 1,71-2,28(m, 4H); 1,13(t, 3H).
  • Beispiel 7 (Verbindung Nr.2 der Tabelle 2)
  • 6-Oxo-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-(pyridin-4-yl)-1,3,4,6-tetrahydro-1'H-spiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-1'-carbonsäureethylester (1:1) (Hydrochlorid)
  • Das Produkt wurde in Analogie zu dem Verfahren, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, erhalten, wobei jedoch 1-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-6-oxo-8-pyridin-4-yl-1,3,4,6-tetrahydro-1'H-spiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-1'-carbonsäureethylester eingesetzt wurde.
    Schmp.: 190 bis 191°C.
    NMR 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
    δ(ppm): 8,51(d, 2H); 8,05(d, 2H); 7,79(d, 2H); 7,69 (d, 1H); 7,57(t, 2H); 6,59(s, 1H); 5,25(dd, 2H); 3,82-4,18 m, 2H); 3,98(q, 2H); 3,22-3,56(m, 4H); 1,85-2,46 m, 4H); 1,12 t, 3H).
  • Beispiel 8 (Verbindung Nr.7 der Tabelle 2)
  • 1'-(3-Fluorbenzoyl)-1-[(2S)-2-hydroxy-2-phqenylethyl]-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6-(1H)-on
  • 8.1 8-Pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)-on
  • 1,09 (2,81 mmol) an 6-Oxo-8-pyrimidin-4-yl-1,3,4,6-tetrahydro-1'H-spiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-1'-carbonsäureethylester wurden in 25 ml einer Lösung von Bromwasserstoffsäure (33 %ig in Essigsäure) gelöst, und die erhaltene Lösung wurde 12 Std. lang bei 100°C gerührt.
  • Die Mischung wurde abgekühlt, und Diethylether wurde hinzugefügt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Produkt wurde in einer konzentrierten wässrigen Natriumhydroxidlösung (30 %) gelöst, und die erhaltene Lösung mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol/konzentrierter wässriger Ammoniaklösung in den Mischungsverhältnissen 100/0/0 bis 70/30/3 extrahiert. Die Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um das Rohprodukt zu erhalten. Das Rohprodukt wurde in Diethylether zerrieben, um 0,64 g (86 %) eines gelben Feststoffs zu erhalten.
    Schmp.:: 226 bis 228°C.
  • 8.2 1'-(3-Fluorbenzoyl)-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)-on
  • Einer Lösung von 0,3 g (1,055 mmol) an 8-Pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)-on in 5 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 0,18 ml (1,27 mmol) an Triethylamin und 0,152 ml (1,27 mmol) an 3-Fluorbenzoylchlorid zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre 2 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Vorlage aus einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gegeben, mit einer Mischung aus Dichlormethan/MMethanol in den Mischungsverhältnissen 100/0 bis 80/20 extrahiert, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf Kieselgel aufgereinigt, wobei mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol in den Mischungsverhältnissen 100/0 bis 70/30 eluiert wurde, um 0,310 g (72 %) des Produktes in Form eines grauen Feststoffs zu erhalten.
    Schmp.: 296 bis 298°C.
  • 8.3 1'-(3-Fluorbenzoyl)-1-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)-on
  • Das Produkt wurde in Analogie zu dem Verfahren, welches in Beispiel 1 (Schritt 1.8) beschrieben ist, erhalten, wobei jedoch 1'-(3-Fluorbenzoyl)-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)-on eingesetzt wurde.
    Schmp.: 180 bis 182°C.
    NMR 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
    δ(ppm): 9,28(s, 1H); 9,01 t, 1H); 8,11-8,21(m, 1H); 7,02-7,63(m, 9H); 6,72(s, 1H); 5,53(AB, 1H); 5,045,31 m, 1H); 3,12-4,11(m, 8H); 1,65-2,33(m, 4H).
  • Beispiel 9 (Verbindung Nr.8 der Tabelle 2)
  • 1'-(3-Fluorbenzoyl)-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)-on
  • Das Produkt wurde in Analogie zu dem Verfahren, welches in Beispiel 2 beschrieben ist, erhalten, wobei jedoch 1'-(3-Fluorbenzoyl)-1-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)-on eingesetzt wurde.
    Schmp.: 267 bis 268°C.
    NMR 1H (DMSO-d6; 200 MHz)
    δ(ppm): 9,15(s, 1H); 8,42(d, 1H); 8,09(t, 2H); 7,74 (t, 1H); 7,61(t, 2H); 7,20-7,53(m, 5H); 6,60-6,75(m, 1H); 5,13-5,40 m, 2H); 3,87-4,25(m, 2H); 3,37-3,87 (m, 4H); 1,84-2,52(m, 4H).
  • In den Tabellen 1 und 2 ist eine Liste mit den chemischen Strukturen und physikalischen Daten für die Verbindungen der vorstehend erwähnten Formel (I) aufgeführt, welche der Erläuterung der vorliegenden Erfindung dient. Die Verbindungen sind gemäß den Verfahren der Beispiele hergestellt worden.
  • In den Tabellen steht Ph für eine Phenylgruppe und Et für eine Ethylgruppe; (S), (R) oder (Rac) in der Spalte "Y" zeigt die Stereochemie des Kohlenstoffatoms an:
    (rac.) bedeutet racemische Mischung
    (R) bedeutet absolute R-Konfiguration
    (S) bedeutet absolute S-Konfiguration
  • In der Tabelle 1 ist R1 eine unsubstituierte Pyrimidin-4-ylgruppe oder eine unsubstituierte Pyridin-4-ylgruppe, p, o und m stehen für 2 und q steht für 0.
  • Figure 00400001
  • Tabelle 1
    Figure 00400002
  • Figure 00410001
  • In der Tabelle 2 ist R1 eine unsubstituierte Pyridin-4-ylgruppe oder eine unsubstituierte Pyrimidin 4-ylgruppe, p und m stehen für 2, o steht für 1, und q steht für 0.
  • Figure 00420001
  • Tabelle 2
    Figure 00420002
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Versuchsbeispiel: Hemmwirkung des Medikaments der vorliegenden Erfindung auf GSK3β:
  • Zwei verschiedene Verfahrensanleitungen können verwendet werden.
  • Gemäß einer ersten Verfahrensanleitung werden 7,5 μM an vorphosphoryliertem GS1-Peptid und 10 μM ATP 0 (welche 300.000 cpm an 33P-ATP enthalten) in 25 mM Tris-HCl (pH-Wert 7,5), 0,6 mM DTT, 6 mM MgCl2, 0,6 mM EDTA, 0,05 mg/ml ESA-Puffer eine Stunde lang bei Raumtemperatur inkubiert, und zwar in Gegenwart von GSK3β (Gesamtvolumen des Reaktionsansatzes: 100 5 Mikroliter).
  • Gemäß einer zweiten Verfahrensanleitung werden 4,1 μM an vorphosphoryliertem GS1-Peptid und 42 μM ATP (welche 260.000 cpm an 33P-ATP enthalten) in 80 mM Mes-0 NaOH (pH-Wert 6,5), 1 mM Mg-Acetat, 0,5 mM EGTA, 5 mM 2-Mercaptoethanol, 0,02 % Tween 20, 10 % Glycerinpuffer zwei Stunden lang bei Raumtemperatur inkubiert, und zwar in Gegenwart von GSK3β. Die Hemmstoffe wurden in DMSO in Lösung gebracht (Endkonzentration des 5 Lösemittels im Reaktionsmedium 1 %).
  • Die Reaktion wurde mit 100 Mikrolitern einer Lösung abgebrochen, die aus 25 g Polyphosphorsäure (85 % P2O5), 126 ml 85 %iger H3PO4 und H2O ad 500 ml 0 hergestellt und dann, vor der Verwendung, 1:100 verdünnt wurde. Ein Aliquot der Reaktionsmischung wurde anschließend in Whatman P81 Kationenaustauschfilter gegeben und mit der oben beschriebenen Lösung gespült. Die aufgenommene 33P-Radioaktivität wurde mittels 5 Flüssigszintillations-Spektrometrie bestimmt.
  • Das phosphorylierte GS-1-Peptid wies die folgende Sequenz auf: NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH. (Woodgett, J.R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237–241.
  • Die GSK3β-Hemmwirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird in IC50 ausgedrückt, und zum Zwecke der Erläuterung sei darauf hingewiesen, dass die IC50-Werte der Verbindungen in Tabelle 1 und Tabelle 2 im Konzentrationsbereich zwischen 1 Nanomol und 1 Mikromol liegen.
  • Beispielsweise zeigt die Verbindung Nr. 4 der Tabelle 1 einen IC50-Wert von 0,007 μM, und die Verbindung Nr. 4 der Tabelle 2 zeigt einen IC50-Wert von 0,006 μM.
  • Formulierungsbeispiel
  • (1) Tabletten
  • Die unten aufgeführten Bestandteile wurden mittels eines herkömmlichen Verfahrens gemischt und unter Verwendung einer herkömmlichen Vorrichtung komprimiert.
    Verbindung des Beispiels 1 30 mg
    Kristalline Cellulose 60 mg
    Maisstärke 100 mg
    Lactose 200 mg
    Magnesiumstearat 4 mg
  • (2) Weichkapseln
  • Die unten aufgeführten Bestandteile wurden mittels eines herkömmlichen Verfahrens gemischt und in Weichkapseln gefüllt.
    Verbindung des Beispiels 1 30 mg
    Olivenöl 300 mg
    Lecithin 20 mg
  • (1) Parenterale Zubereitungen
  • Die unten aufgeführten Bestandteile wurden mittels eines herkömmlichen Verfahrens gemischt, um Injektionszubereitungen für 1-ml-Ampullen herzustellen.
    Verbindung des Beispiels 1 3 mg
    Natriumchlorid 4 mg
    Destilliertes Wasser zur Injektion 1 ml
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine GSK3β-Hemmwirkung auf und sind als Wirkstoff eines Medikamentes zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Krankheiten, die durch eine anormale GSK3β-Aktivität verursacht werden, sowie insbesondere von neurodegenerativen Krankheiten von Nutzen.

Claims (13)

  1. Dihydrospiro[cycloalkylamin]pyrimidonderivate der Formel (I) und deren Salze, deren Solvate und deren Hydrate:
    Figure 00470001
    wobei: X für zwei Wasserstoffatome, ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine C1-2-Alkylgruppe und ein Wasserstoffatom steht; Y für eine Bindung, eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus einer C1-6-Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe, einer perhalogenierten C1-2-Alkylgruppe und einer Aminogruppe substituierte Methylengruppe steht; R1 für einen 2-, 3- oder 4-Pyridinring oder einen 2-, 4- oder 5-Pyrimidinring steht, wobei der Ring gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4 -Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert ist; R2 für einen Benzolring oder einen Naphthalinring steht, wobei die Ringe gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten ausgewählt aus einer C1-6-Alkylgruppe, einer Methylendioxygruppe, einem Halogenatom, einer perhalogenierten C1-2-Alkylgruppe, einer halogenierten C1-3-Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer C1-5-Monoalkylaminogruppe und einer C2-10-Dialkylaminogruppe substituiert sind; R3 für ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe oder ein Halogenatom steht; R4 für ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylcarbonylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine C1-6-Alkylgruppe steht, wobei die Gruppen gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe und einer C1-4-Alkoxygruppe substituiert sind; o und m für 1 oder 2 stehen; n für 0 bis 3 steht; p für 0 bis 2 steht und q für 0 bis 2 steht.
  2. Dihydrospiro[cycloalkylamin]pyrimidonderivate und deren Salze, deren Solvate und deren Hydrate nach Anspruch 1, wobei R4 für ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe und einer C1-4-Alkoxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe steht.
  3. Dihydrospiro[cycloalkylamin]pyrimidonderivate und deren Salze, deren Solvate und deren Hydrate nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 für eine unsubstituierte 4-Pyridinylgruppe oder eine unsubstituierte 4-Pyrimidinylgruppe steht.
  4. Dihydrospiro[cycloalkylamin]pyrimidonderivate und deren Salze, deren Solvate und deren Hydrate nach Anspruch 3, wobei • R2 für einen Benzolring steht, wobei der Ring gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten ausgewählt aus einer C1-3-Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe und einer C1-2-Alkoxygruppe substituiert ist und • R3 für ein Wasserstoffatom steht und • R4 für eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe, eine C3-6 Cycloalkylcarbonylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine durch 1 bis 4 Substituenten ausgewählt aus einem Halogenatom und einer Hydroxylgruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe steht und • X für zwei Wasserstoffatome steht und • Y für eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte Methylengruppe steht und • p für 2 steht und q für 0 steht.
  5. Dihydrospiro[cycloalkylamin]pyrimidonderivate ausgewählt aus der aus den folgenden Verbindungen bestehenden Gruppe: • 1'-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-6'-oxo-8'-(pyridin-4-yl)-1',3',4',6'-tetrahydro-1H-spiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-1-carbonsäureethylester • 6'-Oxo-1'-[2-oxo-2-phenylethyl]-8'-(pyridin-4-yl)-1',3',4',6'-tetrahydro-1H-spiro[piperi-din-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-1-carbonsäureethylester • 1'-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-1-methyl-8'-(pyridin-4-yl)-3',4'-dihydrospiro[piperi-din-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)on • 1-Methyl-1'-(2-oxo-2-phenylethyl)-8'-(pyridin-4-yl)-3',4'-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)on • 1'-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-6'-oxo-8'-(pyrimidin-4-yl)-1',3',4',6'-tetrahydro-1H-spiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-1-carbonsäureethylester • 6'-Oxo-1'-[2-oxo-2-phenylethyl]-8'-(pyrimidin-4-yl)-1',3',4',6'-tetrahydro-1H-spiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-1-carbonsdureethylester • 1'-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-1-methyl-8' – (pyrimidin-4-yl)-3', 4' -dihydrospiro [piperidine-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidiu]-6'(1'H)on • 1'-(Cyclohexylcarbonyl)-1'-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8'-pyridin-4-yl-3'‚4,-dihydrospiro [piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-6'(1'H)on • 1'-(Cyclohexylcarbonyl)-1'-(2-oxo-2-phenylethyl)-8'-pyridin-4-yl-3',4,-dihydrospiro[piperidine-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)on • 1-(3-Fluorbenzoyl)-1'-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8'-pyridin-4-yl-3',4,-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)on • 1-(3-Fluorbenzoyl)-1'-(2-oxo-2-phenylethyl)-8'-pyridin-4-yl-3',4'-dihydrospiro[piperidiri-4,2'-pyrimido [1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)on • 1-(Cyclobutylcarbonyl)-1'-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8'-pyridin-4-yl-3'‚4,-dihydrospiro [piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)on • 1-(Cyclobutylcarbonyl)-1'-(2-oxo-2-phenylethyl)-8'-pyridin-4-yl-3',4'-dihydrospiro [piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)on • 1-(Cyclopropylcarbonyl)-1'-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8'-pyridin-4-yl-3',4'-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)on • 1-(Cyclopropylcarboriyl)-1'-(2-oxo-2-phenylethyl)-8'-pyridin-4-yl-3',4'-dihydrospiro[piperidin-4,2'-pyrimido[1,2-a)pyrimidin]-6'(1'H)on • 1-Methyl-1'-(2-oxo-2-phenylethyl)-8'-(pyrimidin-4-yl)-3',4'-dihydrospiro[piperiodin-4,2'-pyrimido[1,2-a]pyrimidin]-6'(1'H)on • 1-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-6-oxo-8-(pyridin-4-yl)-1,3,4,6-tetrahyaro-1'Ho-spiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2‚3'-pyrrolidin]-1'-carbonsäureethylester • 6-Oxo-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-(pyridin-4-yl)-1,3,4,6-tetrahydro-1'H-spiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-1'-carbonsäureethylester • 1-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-1'-methyl-8-(pyridin-4-yl)-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on • 1'-Methyl-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-(pyridin-4-yl)-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on • 1-[(2S)-2-Hydroxy-2-phenylethyl]-6-oxo-8-pyrimidin-4-yl-1,3,4,6-tetrahydro-1'H-spiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-1'-carbonsäureethylester • 6-Oxo-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-pyrimidin-4-yl-1,3,4,6-tetrahydro-1'H-spiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-1'-carbonsäureethylester • 1'-(3-Fluorbenzoyl)-1-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on • 1'-(3-Fluorbenzoyl)-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimi-do[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on • 1'-(3-Fluorbenzoyl)-1-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8-pyridin-4-yl-3,4-dihyaro-spiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on • 1'-(3-Fluorbenzoyl)-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-pyridin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on • 1'-(Cyclopropylcarbonyl)-1-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8-pyridin-4-yl-3‚4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on • 1'-(Cyclopropylcarbonyl)-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-pyridin-4-yl-3‚4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on • 1'-(Cyclopropylcarbonyl)-1-[(2S)-2-hyaroxy-2-phenylethyl]-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on • 1'-(Cyclopropylcarbonyl)-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on • 1'-(Cyclobutylcarbonyl)-1-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'- pyrrolidin]-6(1H)on • 1'-(Cyclobutylcarbonyl)-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3,- pyrrolidin]-6(1H)on • 1'-(Cyclobutylcarbonyl)-1-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8-pyridin-4-yl-3,4- dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on • 1'-(Cyclobutylcarbonyl)-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-pyridin-4-yl-3,4- dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)ou • 1'-(Cyclohexylcarbonyl)-1-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8-pyridin-4-yl-3,4- dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on • 1'-(Cyclohexylcarbonyl)-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-pyridin-4-yl-3,4- dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on • 1'-(Cyclohexylcarbonyl)-1-[(2S)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on • 1'-(Cyclohexylcarbonyl)-1-(2-oxo-2-phenylethyl)-8-pyrimidin-4-yl-3,4-dihydrospiro[pyrimido[1,2-a]pyrimidin-2,3'-pyrrolidin]-6(1H)on und deren Salze, deren Solvate und deren Hydrate.
  6. Verbindungen der Formel (III)
    Figure 00540001
    wobei R1, R3, R4, m, o, q und p wie für Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 definiert sind.
  7. Medikament, enthaltend, als Wirkstoff, eine Substanz ausgewählt aus der aus Dihydrospiro[cycloalkylamin]pyrimidonderivaten der Formel (I) und deren Salzen, deren Solvaten und deren Hydraten bestehenden Gruppe nach Anspruch 1.
  8. GSK3β-Inhibitor, ausgewählt aus der aus Dihydrospiro[cycloalkylamin]pyrimidonderivaten der Formel (I) und deren Salzen, deren Solvaten und deren Hydraten bestehenden Gruppe nach Anspruch 1.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung einer durch anomale GSK3β-Aktivität verursachten Krankheit.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung einer neurodegenerativen Krankheit.
  11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 10, wobei die neurodegenerative Krankheit ausgewählt ist aus der aus Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Tauopathien, vaskulärer Demenz, akutem Schlaganfall, traumatischen Verletzungen, zerebrovaskulären Unfällen, Hirn-Rückenmark-Verletzung, Rückenmarkverletzung, peripheren Neuropathien, Retinopathien und Glaukom bestehenden Gruppe.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von nichtinsulinabhängiger Diabetes, Obesitas, manisch-depressiver Psychose, Schizophrenie, Alopezie oder Krebs.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei es sich bei dem Krebs um Brustkrebs, nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, Schilddrüsenkrebs, T- oder B-Zellen-Leukämie oder virusinduzierte Tumore handelt.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2616960A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Universidad De Barcelona Pharmaceutical compositions comprising a tungsten salt (vi) for the treatment of neurodegenerative disorders, particularly alzheimer's disease and schizophrenia
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
EP1921080B1 (de) * 2006-11-07 2009-08-05 Sanofi-Aventis Subsitituierte Derivate des 8-Piperidinyl-2-pyridinylpyrimido(1,2-a)pyrimidin-6-ons und des 8-Piperidinyl-2-pyrimidinylpyrimido(1,2-a)pyrimidin-6-ons
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2085400A1 (de) 2008-01-29 2009-08-05 Sanofi-Aventis Substituierte Heteroarylamid-Oxazepinopyrimidon-Derivate
EP2090579A1 (de) * 2008-01-29 2009-08-19 Sanofi-Aventis Substituierte Heteroarylamiddiazepinopyrimidon-Derivate
EP2085399A1 (de) 2008-01-29 2009-08-05 Sanofi-Aventis Substituierte Arylamidoxazepinopyrimidon-Derivate
EP2090578A1 (de) 2008-01-29 2009-08-19 Sanofi-Aventis Substituierte Arylamid-Diazepinopyrimidon-Derivate zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen verursacht durch eine abnormale GSK3-beta-Aktivität
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
BRPI0905746A2 (pt) 2008-10-01 2020-11-24 Panasonic Corporation meio de gravação de informação e aparelho de gravação/reprodução
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
MX2012000103A (es) 2009-07-02 2012-05-22 Sanofi Sa Nuevos derivados de 1,2,3,4-tetrahidro-pirimido (1,2-a) pirimidin-6-ona, su preparacion y su uso farmaceutica.
CN102482312A (zh) 2009-08-26 2012-05-30 赛诺菲 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
DK2655375T3 (en) 2010-12-23 2015-03-09 Sanofi Sa PYRIMIDINON DERIVATIVES, PREPARATION AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (de) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-carbonsäureamidderivate als kinaseinhibitoren
FR2992316A1 (fr) 2012-06-22 2013-12-27 Sanofi Sa Derives de pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2992314B1 (fr) 2012-06-22 2015-10-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one et 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one comportant une morpholine substituee, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
WO2018163216A1 (en) * 2017-03-10 2018-09-13 Council Of Scientific & Industrial Research Spirooxindole compounds as gsk3β inhibitors and process for preparation thereof
CN112694478A (zh) * 2020-12-24 2021-04-23 绍兴文理学院 一种硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU735901C (en) * 1996-12-05 2004-02-12 Amgen, Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
AU2002212249B9 (en) * 2000-09-01 2007-01-18 Mitsubishi Pharma Corporation 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives
IL160397A0 (en) * 2001-09-21 2004-07-25 Sanofi Synthelabo Substituted 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido{1,2-a} pyrimidin-4-one and 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo {1,2-a} pyrimidin-5 (1h) one derivatives for neurodegenerative disorders
EP1295885A1 (de) * 2001-09-21 2003-03-26 Sanofi-Synthelabo Substituierte 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido(1,2-a)pyrimidin-4-on- und 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo(1,2-a)pyrimidin-5(1H)onderivate
EP1295884A1 (de) * 2001-09-21 2003-03-26 Sanofi-Synthelabo 2-Pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on and 7-Pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)on Derivate
EP1340760A1 (de) * 2002-02-28 2003-09-03 Sanofi-Synthelabo Substituierte 2-Pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydro[1,2-a]pyrimidin-4-on und 7-Pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)onderivate
DK1674456T3 (da) * 2001-09-21 2008-10-27 Sanofi Aventis Nye 1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid-derivater med forbedrede egenskaber, fremgangsmåde til deres fremstilling, lægemidler indeholdende disse forbindelser og deres anvendelse
EP1340761A1 (de) * 2002-02-28 2003-09-03 Sanofi-Synthelabo Substituierte 2-Pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on und 7-Pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)onderivate
KR101030629B1 (ko) * 2002-02-28 2011-04-20 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 헤테로아릴 치환된 2-피리디닐 및2-피리미디닐-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-ａ]피리미딘-4-온 유도체
US7192948B2 (en) * 2004-05-28 2007-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors

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EA010419B1 (ru) 2008-08-29

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