DE60225563T2

DE60225563T2 - 4-amino-6-phenyl-pyrroloä2,3-düpyrimidin derivate

Info

Publication number: DE60225563T2
Application number: DE60225563T
Authority: DE
Inventors: Guido Bold; Hans-Georg Capraro; Giorgio Caravatti; Peter Traxler
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-08-07
Filing date: 2002-08-06
Publication date: 2009-03-26
Anticipated expiration: 2022-08-07
Also published as: WO2003013541A1; US7390805B2; NO328791B1; EP1416935A1; EP1416935B1; PL365783A1; AR036213A1; JP4147184B2; MY140398A; SI1416935T1; GB0119249D0; CA2453881C; CY1108129T1; ATE388713T1; ECSP034444A; CA2453881A1; CN1538847A; KR100597505B1; NZ530824A; CN101560214B

Description

Die Erfindung bezieht sich auf 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate, auf Verfahren zu deren Herstellung, auf solche Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und auf die Verwendung solcher Derivate – allein oder in Kombination mit ein oder mehr anderen pharmazeutischen Wirkstoffen – zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für die Behandlung von besonders einer proliferativen Krankheit, wie einem Tumor.
Speziell bezieht sich die Erfindung auf 7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate der Formel I
worin
R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl, Morpholinylniederalkyl, Tetrahydropyranyl oder einen Rest der Formel R₄-Y-(C=Z)- stehen, worin R₄ für Diniederalkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Niederalkylpiperazinyl, Morpholinyl oder Pyridyl steht, Y entweder nicht vorhanden ist oder für Niederalkyl steht, und Z für Sauerstoff steht, mit der Maßgabe, dass R₁ und R₂ nicht beide Wasserstoff sein können, oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolidinyl, Piperidyl, Niederalkylpiperazinyl, Diniederalkylpiperazinyl und Morpholinyl,
R₃ für Phenyl, Benzodioxolyl, Pyridyl, das durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiert ist, für Indolyl, das durch Halogen und Niederalkyl substituiert ist, oder für Phenyl steht, das durch ein oder mehr Reste substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen und Benzyloxy,
G für -CH₂- oder -C(=O)- steht,
Q für -NH- oder -O- steht, mit der Maßgabe, dass Q für -O- steht, wenn G für -C(=O)- steht, und
X entweder nicht vorhanden ist oder für -CH₂- oder -CH(CH₃)- steht, mit der Maßgabe, dass bei einem substituierten Pyridyl oder Indolyl R₃ über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, falls X nicht vorhanden ist,
worin das Präfix Nieder für einen Rest mit bis zu und einschließlich maximal 4 Kohlenstoffatomen steht, oder ein Salz hiervon.
Die oben und im Folgenden verwendeten allgemeinen Begriffe haben innerhalb des Kontexts dieser Offenbarung vorzugsweise die folgenden Bedeutungen, sofern nichts anderes gesagt ist.
Wird die Form des Plurals für Verbindungen, Salze und dergleichen verwendet, dann bedeutet dies auch eine einzelne Verbindung, ein Salz oder dergleichen.
Sind Verbindungen der Formel I erwähnt, die Tautomere bilden können, dann sind davon auch Tautomere solcher Verbindungen der Formel I zu verstehen. Eine Tautomerie tritt beispielsweise für Verbindungen der Formel I auf, die einen 2-Hydroxypyridylrest enthalten, wozu beispielsweise auf den Rest R₃ der später folgenden Beispiele 115 bis 120 verwiesen wird. Bei solchen Verbindungen kann der 2-Hydroxypyridylrest auch als Pyrid-2-(1H)-onyl vorliegen.
Asymmetrische Kohlenstoffatome einer Verbindung der Formel I, die optional vorhanden sind, können in der (R)-, (S)- oder (R,S)-Konfiguration vorliegen, und vorzugsweise in der (R)- oder (S)-Konfiguration. Substituenten an einer Doppelbindung oder an einem Ring können in cis-(=Z-) oder in trans-(=E-)Form vorliegen. Die Verbindungen können daher Gemische von Isomeren sein oder sind vorzugsweise reine Isomere.
Die Angabe Alkyl enthält vorzugsweise bis zu 20 Kohlenstoffatome und ist besonders bevorzugt Niederalkyl.
Das Präfix Nieder bedeutet einen Rest mit bis zu und einschließlich einem Maximum von 7, besonders bis zu und einschließlich einem Maximum von 4 Kohlenstoffatomen, wobei die jeweiligen Reste entweder unverzweigt oder verzweigt sind über eine einzelne oder multiple Verzweigung.
Niederalkyl steht beispielsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.
Alkyl R₁ und R₂ stehen unabhängig voneinander vorzugsweise für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder tert-Butyl, besonders für Methyl oder Ethyl.
Niederalkyl Y steht vorzugsweise für Methyl, Ethyl oder Propyl.
Niederalkoxy steht vorzugsweise für Ethoxy oder Methoxy, besonders Methoxy.
Substituiertes Alkyl steht vorzugsweise für Niederalkyl gemäß obiger Definition, worin ein oder mehr Substituenten, vorzugsweise ein Substituent, vorhanden sein können, wie beispielsweise Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Niederalkanoylamino, N,N-Diniederalkanoylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyl, Niederalkanoyloxy, Cyano, Nitro, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Amidino, Guanidino, Ureido, Mercapto, Niederalkylthio, Halogen oder ein heterocyclischer Rest.
Substituiertes Alkyl R₁ und R₂ steht unabhängig voneinander vorzugsweise für Hydroxyniederalkyl, N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl oder Morpholinylniederalkyl.
Unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl R₁ oder R₂ enthält vorzugsweise 3 bis 20 Kohlenstoffatome und steht besonders für unsubstituiertes oder auch substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl, worin die Substituenten ausgewählt sind aus beispielsweise unsubstituiertem oder substituiertem Niederalkyl, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Niederalkanoylamino, N,N-Diniederalkanoylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyl, Niederalkanoyloxy, Cyano, Nitro, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Amidino, Guanidino, Ureido, Mercapto, Niederalkylthio, Halogen oder einem heterocyclischen Rest.
Mono- oder disubstituiertes Amino steht für Amino, das durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus beispielsweise unsubstituiertem oder substituiertem Niederalkyl.
Disubstituiertes Amino R₄ steht vorzugsweise für N,N-Diniederalkylamino, besonders für N,N-Dimethylamino oder N,N-Diethylamino.
Ein heterocyclischer Rest enthält besonders bis zu 20 Kohlenstoffatome und steht vorzugsweise für einen gesättigten oder ungesättigten monocyclischen Rest mit 4 oder 8 Ringgliedern und 1 bis 3 Hete roatomen, die vorzugsweise ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, oder für einen bicyclischen oder tricyclischen Rest, worin beispielsweise 1 oder 2 carbocyclische Reste, wie beispielsweise Benzolreste, annelliert (fusioniert) sind an den erwähnten monocyclischen Rest. Enthält ein heterocyclischer Rest einen fusionierten carbocyclischen Rest, dann kann der heterocyclische Rest auch an den Rest des Moleküls der Formel I über ein Ringatom des fusionierten carbocyclischen Rests gebunden sein. Der heterocyclische Rest (unter Einschluss des fusionierten carbocyclischen Rests, falls vorhanden) ist optional durch ein oder mehr, vorzugsweise durch ein oder zwei, Reste substituiert, wie beispielsweise unsubstituiertes oder substituiertes Niederalkyl, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Niederalkanoylamino, N,N-Diniederalkanoylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyl, Niederalkanoyloxy, Cyano, Nitro, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Amidino, Guanidino, Ureido, Mercapto, Niederalkylthio oder Halogen.
Am meisten bevorzugt ist ein heterocyclischer Rest Pyrrolidinyl, Piperidyl, Niederalkylpiperazinyl, Diniederalkylpiperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Pyridyl, durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl oder Benzodioxolyl, und besonders Pyrrolidinyl, Piperidyl, Niederalkylpiperazinyl, Diniederalkylpiperazinyl oder Morpholinyl.
Ein heterocyclischer Rest R₁ oder R₂ ist wie oben für einen heterocyclischen Rest definiert, mit der Maßgabe, dass dieser an den Rest des Moleküls der Formel I über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist. Vorzugsweise steht ein heterocyclischer Rest R₁ oder R₂ für Niederalkylpiperazinyl oder besonders bevorzugt für Tetrahydropyranyl. Steht einer der beiden Reste R₁ und R₂ für einen heterocyclischen Rest, dann steht der andere dieser Reste vorzugsweise für Wasserstoff.
Ein heterocyclischer Rest R₃ ist wie oben für einen heterocyclischen Rest definiert, mit der Maßgabe, dass dieser über ein Ringkohlenstoffatom an Q gebunden ist, falls X nicht vorhanden ist. Vorzugsweise steht ein heterocyclischer Rest R₃ für Benzodioxolyl, durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiertes Pyridyl oder besonders bevorzugt für Indolyl, das durch Halogen oder Niederalkyl substituiert ist. Steht R₃ für Pyridyl, das durch Hydroxy substituiert ist, dann ist die Hydroxygruppe vorzugsweise an ein Ringkohlenstoffatom gebunden, das zum Ringstickstoffatom benachbart ist.
Ein heterocyclischer Rest R₄ ist wie oben für einen heterocyclischen Rest definiert und ist vorzugsweise Pyrrolidinyl, Piperidyl, Niederalkylpiperazinyl, Morpholinyl oder Pyridyl.
Bilden R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest, dann ist dieser heterocyclische Rest wie oben für einen heterocyclischen Rest definiert und steht vorzugsweise für Pyrrolidinyl, Piperidyl, Niederalkylpiperazinyl, Diniederalkylpiperazinyl oder Morpholinyl.
Ein unsubstituierter oder substituierter aromatischer Rest R₃ hat bis zu 20 Kohlenstoffatome und ist unsubstituiert oder substituiert, beispielsweise jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl.
Ein unsubstituierter aromatischer Rest R₃ ist vorzugsweise Phenyl. Ein substituierter aromatischer Rest R₃ ist vorzugsweise Phenyl, das durch ein oder mehr Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus unsubstituiertem oder substituiertem Niederalkyl, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Niederalkanoylamino, N,N-Diniederalkanoylamino, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyl, Niederalkanoyloxy, Cyano, Nitro, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N,N-Diniederalkylcarbamoyl, Amidino, Guanidino, Ureido, Mercapto, Niederalkylthio und Halogen. Am meisten bevorzugt steht ein substituierter aromatischer Rest R₃ für Phenyl, das durch ein oder mehr Reste substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Niederalkyl, Amino, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen und Benzyloxy.
Halogen ist primär Fluor, Chlor, Brom oder Iod, besonders Fluor, Chlor oder Brom.
C₁-C₇-Alkylen kann verzweigt oder unverzweigt sein und ist besonders C₁-C₃-Alkylen.
C₁-C₇-Alkylen G ist vorzugsweise C₁-C₃-Alkylen und am meisten bevorzugt Methylen (-CH₂-).
Ist G kein C₁-C₇-Alkylen, dann steht dieses vorzugsweise für -C(=O)-.
C₁-C₇-Alkylen X ist vorzugsweise C₁-C₃-Alkylen und am meisten bevorzugt Methylen (-CH₂-) oder Ethan-1,1-diyl(-CH(CH₃)-).
Q steht vorzugsweise für -NH-.
Z steht vorzugsweise für Sauerstoff oder Schwefel und ist am meisten bevorzugt Sauerstoff.
Salze sind vor allem die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I.
Solche Salze werden gebildet beispielsweise als Säureadditionssalze, vorzugsweise mit organischen oder anorganischen Säuren, aus Verbindungen der Formel I mit einem basischen Stickstoffatom und sind vor allem die pharmazeutisch akzeptablen Salze.
In Anwesenheit negativ geladener Reste, wie Carboxy oder Sulfo, können Salze auch mit Basen gebildet werden, beispielsweise Metallsalze oder Ammoniumsalze, wie die Salze von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, oder die Salze von Ammonium mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wie mit tertiären Monoaminen.
In Anwesenheit einer basischen Gruppe und einer sauren Gruppe im gleichen Molekül kann eine Verbindung der Formel I auch innere Salze bilden.
Zu Zwecken einer Isolation oder Reinigung können auch pharmazeutisch nicht akzeptable Salze verwendet werden, wie beispielsweise Picrate oder Perchlorate. Nur die pharmazeutisch akzeptablen Salze oder die freien Verbindungen (gegebenenfalls in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen) sind therapeutisch brauchbar und daher bevorzugt.
Im Hinblick auf die enge Verwandtschaft zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze einschließlich von Salzen, die als Zwischenprodukte verwendet werden können, beispielsweise bei der Reinigung und Identifikation der neuen Verbindungen, ist oben und im Folgenden jegliche Bezugnahme auf die freien Verbindungen so zu verstehen, dass sie sich auch auf die entsprechenden Salze bezieht, sofern geeignet oder zweckdienlich.
Die Verbindungen der Formel I haben wertvolle pharmakologisch brauchbare Eigenschaften. Sie verfügen besonders über spezifische inhibitorische Aktivitäten, die von pharmakologischem Interesse sind. Sie sind besonders wirksam als Proteintyrosinkinaseinhibitoren und/oder (auch) als Inhibitoren für Serin/Threonin Proteinkinasen. Sie verfügen beispielsweise über eine starke Inhibition der Aktivität von Tyrosinkinase auf den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF-R) und von ErbR-2 Kinase. Diese zwei Proteintyrosinkinaserezeptoren spielen zusammen mit ihren Familienmitgliedern ErbB-3 und ErbB-4 eine wichtige Rolle bei einer Signaltransmission in einer Reihe an Säugerzellen unter Einschluss menschlicher Zellen, speziell von Epithelzellen, Zellen des Immunsystems und Zellen des zentralen und peripheren Nervensystems. In verschiedenen Zelltypen ist beispielsweise eine durch EGF induzierte Aktivierung von Rezeptor-assoziierter Proteintyrosinkinase eine Vorraussetzung für eine Zellteilung und somit für die Proliferation der Zellpopulation. Als besonders wirksam konnte eine Überexpression von EGF-R (HER-1) und/oder ErbR-2 (HER-2) in substantiellen Fraktionen vieler Tumoren beim Menschen beobachtet werden. Von EGF-R hat sich beispielsweise eine Überexpression gezeigt in nicht kleinzelligen Lungenkrebsen, squarnösem Karzinom (Kopf und Nacken) und Krebsen der Brust, des Magens, der Eierstöcke, des Kolons und der Prostata, und auch in Gliomen. Auch hat sich gezeigt, dass ErbR-2 überexprimiert wird in squarnösem Karzinom (Kopf und Nacken), Krebsen von Brust, Magen und Eierstöcken, und auch in Gliomen.
Zusätzlich zur Inhibition der Aktivität von Tyrosinkinase des EGF-R inhibieren die Verbindungen der Formel I auch in unterschiedlichen Ausmaßen andere Protein-Tyrosin-Kinasen, die involviert sind bei einer Signaltransmission, welche durch trophische Faktoren mediiert wird, besonders die Rezeptorfamilie des vaskularen Endothelwachstumsfaktors (VGF), beispielsweise KDR, Flt-1, Flt-3, aber auch abl Kinase, speziell v-abl, Kinasen aus der Familie von Src, besonders c-Src, Lck und Fyn, anderer Vertreter aus der EGF Rezeptorfamilie, wie ErbR-3 (HER-3) und ErbB-4 (HER-4), CSF-1, Kit, FGF Rezeptor und die von Cyclin abhängigen Kinasen CDK1 und CDK2, wovon alle Teil einer Wachstumsregulation und Transformation in Säugerzellen unter Einschluss humaner Zellen sind.
Die Inhibition der Aktivität von EGF-R Tyrosinkinase kann unter Anwendung bekannter Verfahren gezeigt werden, beispielsweise durch Verwendung der rekombinanten intrazellularen Domain des EGF Rezeptors (EGF-R ICD), wozu beispielsweise hingewiesen wird auf E. McGlynn et al., Europ. J. Biochem. 207, 265–275 (1992). Im Vergleich zur Kontrolle ohne Inhibitor hemmen die Verbindungen der Formel I die Enzymaktivität um 50% (IC₅₀), beispielsweise in einer Konzentration von 0,0005 bis 0,5 μM, besonders von 0,001 bis 0,1 μM.
Genauso wie oder anstelle von einer Inhibition der Aktivität von EGF-R Tyrosinkinase hemmen die Verbindungen der Formel I auch andere Vertreter aus dieser Familie von Rezeptoren, wie ErbB-2. Hierbei liegt die inhibitorische Aktivität (IC₅₀) etwa im Bereich von 0,001 bis 0,5 μM. Die Inhibition von ErbR-2 Tyrosinkinase (HER-2) kann bestimmt werden beispielsweise in Analogie zum Verfahren, das für EGF-R Proteintyrosinkinase verwendet wird, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf C. House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363–367 (1984). Die ErbR-2 Kinase kann isoliert und ihre Aktivität bestimmt werden unter Anwendung an sich bekannter Verfahren, wie sie beispielsweise beschrieben sind von T. Akiyama et al. in Science 232, 1644 (1986).
Überraschend hemmen die Verbindungen der Formel I besonders auch die Aktivität von Tyrosinkinase aus der VEGF Rezeptortamilie in starkem Ausmaß. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sehr wirksame duale Inhibitoren von Vertretern aus der Familie der Rezeptoren EGF und VEGF, wobei bezüglich einer Inhibition von KDR und Flt-1 und einer Inhibition der durch einen Wachstumsfaktor induzierten Proliferation von HUVECS beispielsweise hingewiesen wird auf J. Wood et al., Cancer Res. 60, 2178–2189 (2000). Hierbei hemmen die Verbindungen der Formel I die Aktivität von beispielsweise KDR Tyrosinkinase mit einem IC₅₀ Wert von etwa 1 nM bis etwa 1 μM, besonders von etwa 5 nM bis etwa 0,5 μM.
Die Wirkung der Verbindungen der Formel I auf eine durch EGF induzierte Phosphorylierung von EGF-R kann anhand der humanen A431 epithelialen Karzinomzelllinie bestimmt werden durch einen ELISA, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf U. Trinks et al., J. Med. Chem. 37:7, 1015–1027 (1994). Bei diesem Test (EGF-R ELISA) zeigen die Verbindungen der Formel I eine Hemmung mit einem IC₅₀ Wert von etwa 0,001 bis 1 μM.
Die Verbindungen der Formel I hemmen potenziell auch das Wachstum einer EGF-R Überexpression von NCI-H596 nicht kleinzelligen Lungenkarzinomzellen, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf W. Lei et al., Anticancer Res. 19(1A), 221–228 (1999), unter einem IC₅₀ Wert von 0,01 bis 1 μM. Im gleichen Aktivitätsbereich hemmen die Verbindungen der Formel I auch potenziell das Wachstum einer ErbR-2 Überexpression von BT474 humanen Brustkrebszellen, wobei bezüglich dieser Testverfahren beispielsweise hingewiesen wird auf T. Meyer et al., Int. J. Cancer 43, 851 (1989). Die inhibitorische Aktivität der Verbindungen der Formel I wird kurz gesagt wie folgt bestimmt: NCI-H596 Zellen (10000/Loch einer Mikrotiterplatte) werden in Mikrotiterplatten mit 96 Löchern übertragen. Die Testverbindungen, gelöst in Dimethylsulfoxid (DMSO), werden in Serienkonzentrationen (Verdünnungsserien) derart zugesetzt, dass die Endkonzentration von DMSO nicht größer ist als 1% (V/V). Nach erfolgter Zugabe werden die Platten drei Tage inkubiert, wobei während dieser Zeit die Kontrollkulturen ohne Testverbindung wenigstens drei Zellteilungszyklen erfahren können. Das Wachstum der NCI-H596 Zellen wird mittels einer Anfärbung durch Methylenblau gemessen, indem nach einer Inkubation die Zellen mit Glutaraldehyd fixiert, mit Wasser gewaschen und mit 0,05% Methylenblau angefärbt werden. Nach einer Waschstufe wird die Anfärbung mit 3% HCl eluiert und die optische Dichte (OD) pro Loch der Mikrotiterplatte unter Verwendung eines Geräts Titertek Multiskan (Titertek, Huntsville, AL, USA) bei 665 nm gemessen. Dabei werden die IC₅₀ Werte durch ein computergestütztes System unter Anwendung der folgenden Formel bestimmt: IC50 = [(ODTest-ODStart)/(ODKontrolle – ODStart)] × 100
Der IC₅₀ Wert bei diesen Versuchen ist angegeben als die Konzentration der jeweiligen Testverbindung, die zu einer Zellzählung führt, die um 50% niedriger ist als die unter Verwendung der Kontrolle ohne Inhibitor erhaltenen Werte. Dabei zeigen die Verbindungen der Formel I eine Inhibitoraktivität mit einem IC₅₀ Wert im Bereich von etwa 0,01 bis 1 μM.
Die Verbindungen der Formel I zeigen auch eine Inhibition des Wachstums von Tumorzellen in vivo, wie dies beispielsweise durch den im Folgenden beschriebenen Test belegt wird. Dieser Test beruht auf einer Inhibition des Wachstums der humanen squarnösen Lungenkarzinomzelllinie NCI-H596 [ATCC HTB 178, American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, USA, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf J. B. Santon et al., Cancer Research 46, 4701–4705 (1986) und auf S. Ozawa et al., Int. J. Cancer 40, 706–710 (1987)], die in eine weibliche BALG/c Nacktmaus (Bomholtgard, Dänemark) transplantiert ist. Dieses Karzinom verfügt über ein Wachstum, das korreliert mit dem Ausmaß der Expression von EGF-R. Nach einer subkutanen (s. c.) Injektion von Zellen [einem Minimum von 2 × 10⁶ Zellen in 100 μl Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS) oder einem Medium] in einer Trägermaus (4 bis 8 Mäuse) sind die Tumoren etabliert. Dabei werden Injektionen subkutan vorgenommen in die linke Flanke der Maus mittwegs zwischen dem Schwanz und dem Kopf. Die erhaltenen Tumoren werden einer Serienpassage über ein Minimum von drei aufeinanderfolgenden Transplantationen vor Beginn der Behandlung unterzogen. Während dieser Zeitdauer stabilisiert sich das Ausmaß des Tumorwachstums. Die Tumoren werden nicht mehr als 12 mal passagiert. Für den Therapieversuch werden Tumorfragmente mit einem Gewicht von etwa 25 mg subkutan in die linke Flanke der Tiere unter Verwendung einer Trokarnadel mit 13 Gauge unter einer Anästhesie mit Forene^® (Abbott, Schweiz) transplantiert. Das Tumorwachstum und die Körpergewichte werden zweimal pro Woche überwacht. Alle Behandlungen werden begonnen, sobald der Tumor ein Volumen von 100 bis 25 mm³ hat. Die Tumorvolumina werden unter Anwendung der bekannten Formel Länge × Durchmesser² × π/6 berechnet, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf B. D. Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466–468 (1982). Die Antitumoraktivität wird ausgedrückt als T/C %, nämlich als mittlere Erhöhung der Tumorvolumina der behandelten Tiere dividiert durch die mittlere Erhöhung der Tumorvolumina der Kontrolltiere multipliziert mit 100%. Bei einer Dosis von 3 bis 100 mg/kg Wirkstoff ist eine distinkte Inhibition des Tumorwachstums zu finden, wobei die T/C % Werte beispielsweise weniger als 50 betragen.
Die Verbindungen der Formel I können auch andere Proteintyrosinkinasen hemmen, die bei einer Signaltransmission involviert sind, welche mediiert wird durch trophische Faktoren, beispielsweise von abl Kinase, wie besonders von v-abl Kinase (IC₅₀ Wert beispielsweise von 0,01 bis 5 μM), von Kinasen aus der Familie der src Kinasen, wie besonders von c-src Kinase (IC₅₀ Wert beispielsweise von 0,1 bis 10 μM) und von Serin/Threoninkinasen, beispielsweise von Proteinkinase C, wobei all diese Kinasen bei einer Wachstumsregulation und einer Transformation in Säugerzellen unter Einschluss humaner Zellen involviert sind.
Die oben erwähnte Inhibition von v-abl Tyrosinkinase wird bestimmt durch die Verfahren von N. Lydon et al., Oncogene Research 5, 161–173 (1990) und von J. F. Geissler et al., Cancer Research 52, 4492–4498 (1992). Bei diesen Verfahren werden [Val⁵]-Angiotensin II und [γ³²P]-ATP als Substrate verwendet.
Die Verbindungen der Formel I, die die Aktivität von Tyrosinkinase von EGF-R oder von anderen hierin erwähnten Proteintyrosinkinasen inhibieren, eignen sich daher beispielsweise zur Behandlung benigner oder maligner Tumoren. Die Verbindungen der Formel I sind beispielsweise befähigt zu einer simultanen Inhibition des Wachstums von Tumoren mit einer deregulierten EGF-R und/oder ErbR-2 Aktivität, und auch zu Hemmung einer Vaskularisation fester Tumoren, die durch VEGF getriggert wird. Diese kombinierte Aktivität führt zu einer verbesserten Antitumorwirkung, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf WO 02 041 882 A . Darüber hinaus reduziert die Verwendung eines dualen Inhibitors das Risiko von Wirkstoff-Wirkstoff-Interaktionen und ferner auch die gesamte Beladung mit Wirkstoff im Vergleich zu einer Kombinationstherapie. Die Verbindungen der Formel I sind zur Verlangsamung eines Tumorwachstums fähig oder zur Bewirkung einer Tumorregression und einer Verhinderung der Bildung von Tumormetastasen und des Wachstums von Mikrometastasen. Sie können besonders im Fall einer epidermalen Hyperproliferation (Psoriasis) verwendet werden zur Behandlung von Neoplasien von Epithelkrebs, beispielsweise von Mammarkarzinomen, und von Leukämien. Weiter können die Verbindungen der Formell auch verwendet werden zur Behandlung solcher Störungen des Immunsystems, bei denen mehrere und speziell einzelne Proteintyrosinkinasen und/oder (weiter) Serin/Threoninproteinkinasen involviert sind. Weiter eignen sich die Verbindungen der Formel I auch zu Behandlung von Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, bei denen eine Signaltransmission durch mehrere oder besonders eine einzelne Proteintyrosinkinase und/oder von (weiter) Serin/Threoninproteinkinase involviert ist.
Allgemein bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Inhibition der oben erwähnten Proteinkinasen, besonders zu deren Verwendung für die duale Inhibition von Mitgliedern aus der Familie der EGF- und VEGF-Rezeptoren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen verwendet werden, beispielsweise zusammen mit Inhibitoren der Enzyme einer Polyaminsynthese, Inhibitoren von Proteinkinase C, Inhibitoren von anderen Tyrosinkinasen, Cytokinen, negativen Wachstumsregulatoren, beispielsweise von TGF-β oder IFN-β, Aromataseinhibitoren, Antiöstrogenen und/oder Cytostatika.
Die Gruppen der im Folgenden erwähnten bevorzugten Verbindungen der Formel I und die Definitionen der Substituenten aus den hierin erwähnten allgemeinen Definitionen können mit Grund verwendet werden, beispielsweise zum Ersatz allgemeinerer Definitionen durch spezielle Definitionen oder speziell von Definitionen, die als bevorzugt charakterisiert sind.
Eine spezielle Präferenz gilt auch einer Verbindung der Formel I, worin
R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder einen Rest der Formel R₄-Y-(C=Z)- stehen, worin R₄ für Diniederalkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Niederalkylpiperazinyl, Morpholinyl oder Pyridyl steht, Y entweder nicht vorhanden ist oder für Niederalkyl steht, und Z für Sauerstoff steht, mit der Maßgabe, dass R₁ und R₂ nicht beide Wasserstoff sein können, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolidinyl, Piperidyl, Niederalkylpiperazinyl, Diniederalkylpiperazinyl und Morpholinyl,
R₃ für Phenyl, Benzodioxolyl, Pyridyl, das durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das durch ein oder mehr Reste substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen und Benzyloxy,
G für -CH₂- steht,
Q für -NH- steht, und
X entweder nicht vorhanden ist oder für -CH₂- oder -CH(CH₃)- steht, mit der Maßgabe, dass bei einem substituierten Pyridyl R₃ über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, falls X nicht vorhanden ist, worin das Präfix Nieder für einen Rest mit bis zu und einschließlich maximal 4 Kohlenstoffatomen steht, oder ein Salz hiervon.
Eine spezielle Präferenz gilt auch einer Verbindung der Formel I, worin C₁-C₇-Alkylen G an den Positionen 3 oder 4, besonders an der Position 4, an den Phenylring gebunden ist.
Eine ganz spezielle Präferenz gilt ferner einer Verbindung der Formel I, wie sie in den später folgenden Beispielen erwähnt ist, oder einem Salz hiervon, besonders einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon.
Weiter sind Verbindungen der Formel I besonders bevorzugt, die – entsprechend der oben beschriebenen Inhibitionsassays für Tyrosinkinase – eine Inhibition von HER-1, HER-2 und KDR mit IC₅₀ Werten von weniger als 300 nM zeigen, und besonders bevorzugt von weniger als 100 nM.
Eine ganz besondere Präferenz gilt ferner Verbindungen der Formel I, die die Aktivität von Tyrosinkinase wenigstens eines Vertreters aus der Familie der EGF-Rezeptoren zusammen mit wenigstens einem Vertreter aus der Familie der VEGF-Rezeptoren (duale Inhibition von Vertretern aus der Familie der EGF- und VEGF-Rezptoren) mit IC₅₀ Werten im Bereich von 0,5 nM bis 0,5 μM, besonders im Bereich von 1 nM bis 300 nM, inhibieren, basierend auf den oben beschriebenen Inhibitionsassays für Tyrosinkinase.
Speziell bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel I, worin G für C₁-C₇-Alkylen steht, da die Aminogruppe solcher Verbindungen eine Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Salze hiervon ermöglicht, was allgemein zu einer erhöhten Solubilität und zu verbesserten physikochemischen Eigenschaften führt.
Die Verbindungen der Formel I oder Salze hiervon werden unter Anwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf EP 0 682 027 A , WO 97 002 266 A , WO 97 027 199 A und WO 98 007 726 A , obgleich diese Verfahren darin nicht speziell beschrieben sind für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, speziell gekennzeichnet durch

a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin G für C₁-C₇-Alkylen steht und worin R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl, Morpholinylniederalkyl oder Tetrahydropyranyl stehen, mit der Maßgabe, dass R₁ und R₂ nicht beide für Wasserstoff stehen, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolidinyl, Piperidyl, Niederalkylpiperazinyl, Diniederalkylpiperazinyl und Morpholinyl, Umsetzung einer Verbindung II
worin Hal für Halogen steht, G für C₁-C₆-Alkylen steht, und R₃, Q und X die Bedeutungen haben, wie sie für eine Verbindung der Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III
worin R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl, Morpholinylniederalkyl oder Tetrahydropyranyl stehen, mit der Maßgabe, dass R₁ und R₂ nicht beide für Wasserstoff stehen, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolidinyl, Piperidyl, Niederalkylpiperazinyl, Diniederalkylpiperazinyl und Morpholinyl,
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin G für C₁-C₇-Alkylen steht und R₁ für einen Rest der Formel R₄-Y-(C=Z)- steht, worin R₄ für Diniederalkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Niederalkylpiperazi nyl, Morpholinyl oder Pyridyl steht, Y entweder nicht vorhanden ist oder für Niederalkyl steht, und Z für Sauerstoff oder Schwefel steht,
(i) Umsetzung einer Verbindung der Formel IV
worin Hal für Halogen steht und die restlichen Substituenten und Symbole die Bedeutungen haben, wie sie für eine Verbindung der Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R₄-H, worin R₄ für Diniederalkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Niederalkylpiperazinyl, Morpholinyl oder Pyridyl steht, worin der heterocyclische Rest an das Wasserstoffatom der Formel R₄-H durch ein Stickstoffringatom gebunden ist, oder (ii) Umsetzung einer Verbindung der Formel V
worin die Substituenten und Symbole die Bedeutungen haben, wie sie für eine Verbindung der Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VI
worin R₄ und Y die Bedeutungen haben, wie sie oben für die Formel I definiert sind, und Z für Sauerstoff steht,
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin G für -CH₂- steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin G für -C(=O)- steht, mit einem Reduktionsmittel, wobei funktionale Gruppen, die in den Ausgangsverbindungen der Verfahren a) bis c) vorhanden sind und nicht Teil der Reaktion sein sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorhanden sind, und Schutzgruppen, die vorhanden sind, abgespalten werden, wobei diese Ausgangsverbindungen auch in Form von Salzen vorhanden sein können, mit der Maßgabe, dass eine ein Salz bildende Gruppe vorhanden ist und eine Reaktion in einer Salzform möglich ist, und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt wird, eine freie Verbindung der Formel I in ein Salz umgewandelt wird, ein erhaltenes Salz einer Verbindung der Formel I in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umgewandelt wird, und/oder ein Isomerengemisch von Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomeren aufgetrennt wird.

Beschreibung der Verfahrensvarianten
Zum Verfahren a):
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel II und eine Verbindung der Formel III wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösemittel, besonders N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, bei Temperaturen von Raumtemperatur (RT) bis 100°C durchgeführt. Alternativ kann die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel III auch in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Ethanol, in Gegenwart von beispielsweise einem Katalysator, wie Nal, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittels vorgenommen werden. In einer Verbindung der Formel II steht Hal vorzugsweise für Chlor.
Zum Verfahren b):

(i) Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel R₄-H wird vorzugsweise durchgeführt in einem geeigneten Lösemittel, besonders in Alkoholen, beispielsweise in niederen Alkoholen, wie n-Butanol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise in der Nahe der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels. In einer Verbindung der Formel IV steht Hal vorzugsweise für Chlor.
(ii) Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel V und einer Verbindung der Formel VI wird vorzugsweise durchgeführt in Gegenwart von O-(1,2-Dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TPTU) und N,N-Diisopropylamin, oder in Gegenwart von (Benzotriazol-1-yloxy)tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorborat (BOP) und N-Methylmorpholin, in einem geeigneten inerten Lösemittel, beispielsweise in N,N-Dimethylformamid, vorzugsweise bei RT.

Eine Verbindung der Formel I, die nach dem Verfahren b) (i) oder (ii) erhalten wird, kann in die jeweilige Verbindung der Formel I umgewandelt werden, worin Z für Schwefel steht, beispielsweise durch Verwendung einer geeigneten Schwefelverbindung, wie unter Anwendung einer Reaktion mit Lawesson-Reagenz (2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-1,2,3,4-dithiaphosphetan) in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder in einem aprotischen Lösemittel, wie Toluol oder Xylol, bei Temperaturen von etwa 30°C bis zur Rückflusstemperatur.
Zum Verfahren c):
Das im Verfahren c) verwendete Reduktionsmittel ist vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Bedingungen durchgeführt, wie sie in den Beispielen 79 oder 141 beschrieben sind.
Weitere Verfahrensstufen
Bei den weiteren Verfahrensstufen, die wie gewünscht durchgeführt werden, sollen funktionale Gruppen der Ausgangsverbindungen nicht an der Reaktion teilnehmen, die in ungeschützter Form vorhanden sind oder die beispielsweise durch ein oder mehr Schutzgruppen geschützt sein können. Diese Schutzgruppen werden dann ganz oder teilweise unter Anwendung bekannter Verfahren entfernt.
Schutzgruppen und die Art ihrer Einführung und Entfernung sind beispielsweise beschrieben in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973 und in Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4. Auflage, Band 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974 und in Theodors W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York 1981. Ein Charakteristikum von Schutzgruppen ist, dass sie sich ohne weiteres entfernen lassen, nämlich ohne das Auftreten unerwünschter Sekundärreaktionen, beispielsweise durch Solvolyse, Reduktion, Photolyse oder alternativ unter physiologischen Bedingungen.
Die Endprodukte der Formel I können aber auch Substituenten enthalten, die ebenfalls als Schutzgruppen in Ausgangsmaterialien verwendet werden können, um so andere Endprodukte der Formel I herzustellen. Innerhalb des Schutzumfangs dieser Beschreibung wird eine leicht entfernbare Gruppe, die kein Bestandteil der besonders gewünschten Endprodukte der Formel I ist, als eine Schutzgruppe bezeichnet, sofern im Kontext nichts anderes gesagt ist.
Allgemeine Verfahrensbedingungen
Alle hier beschriebenen Verfahrensstufen können unter bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, vorzugsweise unter den oben speziell erwähnten Bedingungen, in Abwesenheit von oder üblicherweise in Gegenwart von Lösemitteln oder Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die inert sind gegen die verwendeten Reagenzien und zu deren Auflösung befähigt sind, in Gegenwart oder Abwesenheit von Katalysatoren, Kondensationsmitteln und Neutralisationsmitteln, beispielsweise von Ionenaustauschern, typisch von Kationenaustauschern, beispielsweise in der H⁺ Form, in Abhängigkeit von der Reaktion und/oder den zu reduzierenden Recktanten, bei normaler oder erhöhter Temperatur, beispielsweise im Bereich von –100°C bis etwa 190°C, vorzugsweise von etwa –80°C bis etwa 150°C, beispielsweise bei –80°C bis –60°C, bei RT, bei –20°C bis 40°C, bei 0°C bis 100°C, oder beim Siedepunkt des verwendeten Lösemittels, unter einem atmosphärischen Druck oder in einem geschlossenen Behältnis, erforderlichenfalls unter Druck und/oder in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise in Argon oder Stickstoff.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen von einer Verbindung ausgegangen wird, die bei irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhalten wird und bei der die fehlenden Stufen durchgeführt werden oder bei denen das Verfahren an irgendeiner Stufe abgebrochen wird oder bei denen unter den Reaktionsbedingungen ein Ausgangsmaterial gebildet wird oder bei denen dieses Ausgangsmaterial in Form eines reaktiven Derivats oder Salzes gebildet wird oder bei denen einer Verbindung gebildet wird, die durch das erfindungsgemäße Verfahren unter solchen Bedingungen erhalten wird, und wo die gewünschte Verbindung in situ durch weitere Verfahren hergestellt wird. Bei der bevorzugten Ausführungsform wird von Ausgangsmaterialien ausgegangen, die zu Verbindungen führen, wie sie oben als bevorzugt beschrieben sind.
Bei der bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel I unter Verfahren und Verfahrensstufen hergestellt, wie sie in den Beispielen definiert sind.
Die Verbindungen der Formel I unter Einschluss ihrer Salze sind auch in Form von Hydraten erhältlich, wobei ihre Kristalle beispielsweise auch das Lösemittel enthalten können, welches zur Kristallisation verwendet wird, so dass es sich dabei um Solvate handelt.
Ausgangsmaterialien
Neue Ausgangsmaterialien und/oder Zwischenprodukte und auch Verfahren zu deren Herstellung gehören ebenfalls zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Bei der bevorzugten Ausführungsform werden solche Ausgangsmaterialien verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass sich hierdurch die bevorzugten Verbindungen erhalten lassen.
Die bei den obigen Verfahren a) bis b) verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt oder nach bekannten Verfahren herstellbar, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf EP 0 682 027 A , WO 97 002 266 A , WO 97 027 199 A und WO 98 007 726 A , oder im Handel erhältlich und können insbesondere unter Anwendung von Verfahren hergestellt werden, wie sie in den Beispielen beschrieben sind.
Bei der Herstellung von Ausgangsmaterialien sollen vorhandene funktionale Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen, erforderlichenfalls geschützt sein. Bevorzugte Schutzgruppen, deren Herstellung und deren Entfernung sind oben oder in den Beispielen beschrieben. Im Fall der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Übergangsverbindungen können für die Umsetzung auch Salze hiervon verwendet werden, sofern Salz bildende Gruppen vorhanden sind und die Reaktion ebenfalls mit einem Salz möglich ist. Wird oben oder im Folgenden von Ausgangsmaterialien gesprochen, dann sind auch die Salze hiervon jeweils eingeschlossen, sofern dies vernünftig und möglich ist.
Eine Verbindung der Formel II kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII
worin G für C₁-C₇-Alkylen steht und R₃, Q und X die Bedeutungen haben, wie sie für eine Verbindung der Formel I definiert sind, mit beispielsweise einem Thionylhalogenid, vorzugsweise Thionylchlorid, in Gegenwart oder Abwesenheit von Pyridin, in einem inerten Lösemittel, beispielsweise von Toluol oder einem 1:1 Gemisch von Acetonitril und Dioxan, vorzugsweise bei einer Temperatur von –10 bis 0°C oder bei RT.
Eine Verbindung der Formel VII kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII
worin R₅ für Niederalkyl steht, besonders für Methyl oder Ethyl, und R₃, Q und X die oben für eine Verbindung der Formel I definierten Bedeutungen haben, mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten Lösemittel, besonders Ethern, beispielsweise cyclischen Ethern, wie Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittels. Alternativ kann eine Verbindung der Formel VII auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten Lösemittel, beispielsweise in Tetrahydrofuran oder in einem 1:1 Gemisch von Dichlormethan und Dioxan, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Eine Verbindung der Formel VIII, worin Q für -NH- steht, kann hergestellt werden beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX
worin Hal für Halogen steht, vorzugsweise für Chlor, und R₅ wie oben für eine Verbindung der Formel VIII definiert ist, mit einer Verbindung der Formel H₂N-X-R₃, worin R₃ und X die oben für eine Verbindung der Formel I definierten Bedeutungen haben, (i) in einem geeigneten Lösemittel, wie Alkoholen, besonders niederen Alkoholen, wie n-Butanol, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels, oder (ii) unter katalytischen Bedingungen, beispielsweise unter den Bedingungen einer Buchwald-Reaktion, wie dies in der Stufe 133.1 des späteren Beispiels 133 beschrieben ist.
Eine Verbindung der Formel VIII, worin Q für -O- steht, kann hergestellt werden beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX, die am Pyrrolopyrimidinrest vorzugsweise N-geschützt ist, mit einer Verbindung der Formel HO-X-R₃, worin R₃ und X die oben für eine Verbindung der Formel I definierten Bedeutungen haben, in einem geeigneten Lösemittel, wie N,N-Dimethylformamid, und in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise um 100°C.
Alternativ können die Carbonsäureester einer Verbindung der Formel IX auch zuerst zu den entsprechenden Alkoholen, beispielsweise unter den oben für die Herstellung einer Verbindung der Formel VII beschriebenen Bedingungen reduziert werden und dann mit einer Verbindung der Formel H₂N-X-R₃, beispielsweise unter den oben für die Herstellung einer Verbindung der Formel VIII beschriebenen Bedingungen, worin Q für -NH- steht, umgesetzt werden, oder mit einer Verbindung der Formel HO-X-R₃, beispielsweise unter Bedingungen, wie sie oben zur Herstellung einer Verbindung der Formel VIII beschrieben sind, worin Q für -O- steht.
Eine Verbindung der Formel IV kann auch hergestellt werden beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel X
worin Hal für Halogen steht, vorzugsweise für Chlor, Y die oben für die Formel I definierten Bedeutungen hat, und Z für Sauerstoff steht, in Anwesenheit von Triethylamin, in einem inerten Lösemittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei RT.
Eine Verbindung der Formel XI kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit LiOH, vorzugsweise im Gemisch mit Dioxan und Wasser, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise unter den in Stufe 141.4 von Beispiel 141 unten beschriebenen Bedingungen.
Die verbleibenden Ausgangsmaterialien sind bekannt, nach bekannten Verfahren herstellbar oder im Handel erhältlich, oder können vor allem unter Anwendung der in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren und Anwendungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Satz hiervon als Wirkstoff enthalten, und die vor allem verwendet werden können zur Behandlung von Krankheiten, wie sie zu Beginn erwähnt worden sind. Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen für eine enterale Verabreichung, beispielsweise eine nasale, buccale, rektale oder vor allem eine orale Verabreichung, und für eine parenterale Verabreichung, wie eine intravenöse, intramuskulare oder subkutane Verabreichung, an warmblütige Tiere, besonders an Menschen. Diese Verbindungen enthalten den Wirkstoff allein oder vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger. Die Dosis des Wirkstoffs ist abhängig von der zu behandelnden Krankheit sowie von der Art, dem Alter, dem Gewicht und dem individuellen Zustand, den jeweiligen pharmakokinetischen Daten und der Art der Verabreichung.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Prodrugs einer Verbindung der Formel I, die in vivo zur Verbindung der Formel I als solcher umgewandelt werden. Irgendeine Bezugnahme auf eine Verbindung der Formel I ist daher so zu verstehen, dass sie sich auch auf die entsprechenden Prodrugs der Verbindung der Formel I, soweit geeignet und zweckdienlich, bezieht.
Weiter bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen der Formel I oder auf pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon als solche oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, zur Verwendung bei einem Verfahren für die prophylaktische oder besonders die therapeutische Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, auf Verfahren zu deren Herstellung, besonders in der Form von Zusammensetzungen für die Behandlung von Tumoren, und auf ein Verfahren zur Behandlung proliferativer Krankheiten, vorwiegend von Tumorkrankheiten, besonders solchen Tumorkrankheiten, wie sie oben erwähnt sind.
Weiter betrifft die Erfindung auch Verfahren und die Verwendung von Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch akzeptabler Salze hiervon zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, umfassend Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, als wirksame Komponente (aktiver Bestandteil).
Gewünschtenfalls können die pharmazeutischen Zusammensetzungen auch weitere Wirkstoffe enthalten, beispielsweise Cytostatika, und/oder in Kombination mit bekannten therapeutischen Verfahren verwendet werden, beispielsweise zur Verabreichung von Hormonen oder für Bestrahlungen.
Eine Präferenz gilt auch für eine pharmazeutische Zusammensetzung, die sich eignet für eine Verabreichung an ein warmblütiges Tier, besonders an Menschen, oder an wirtschaftlich brauchbare Säuger, welche an einer Krankheit leiden, die auf eine Inhibition einer Proteintyrosinkinase antwortet, besonders eine duale Inhibition von Mitgliedern der Familie der EGF- und VEGF-Rezeptoren, vor allem auf eine neoplastische Krankheit, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I für die Inhibition einer Proteintyrosinkinase, speziell für die duale Inhibition von Vertretern aus der Familie der EGF- und VEGF-Rezeptoren, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung für die prophylaktische oder besonders die therapeutische Beherrschung neoplastischer und anderer proliferativer Krankheiten bei einem warmblütigen Tier, besonders einem Menschen oder einem Nutztier als Erfordernis für eine solche Behandlung, das besonders an einer solchen Krankheit leidet, umfassend einen Wirkstoff in einer Menge, die prophylaktisch oder speziell therapeutisch wirksam ist gegen solche Krankheiten, einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, ist ähnlich bevorzugt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen etwa 1% bis etwa 95% Wirkstoff, wobei Einzeldosisverabreichungsformen, die in der bevorzugten Ausführungsform etwa 20% bis etwa 90% Wirkstoff umfassen, und Formen, die keine Einzeldosisformen sind, in der bevorzugten Ausführungsform etwa 5% bis etwa 20% Wirkstoff umfassen. Einheitsdosierungsformen sind beispielsweise beschichtete und unbeschichtete Tabletten, Ampullen, Phiolen, Suppositorien oder Kapseln. Beispiele hierfür sind Kapseln, die etwa 0,05 g bis etwa 1,0 g Wirkstoff enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise durch herkömmliche Verfahren zur Vermischung, Granulation, Beschichtung, Auflösung oder Lyophilisation.
Ähnlich bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren oder eine Methode für die Behandlung der oben erwähnten pharmakologischen Zustände, besonders einer Krankheit, die auf eine Inhibition einer Proteintyrosinkinase antwortet, besonders auf eine duale Inhibition von Mitgliedern aus der Familie der EGF- und VEGF-Rezeptoren, und vor allem auf eine entsprechende neoplastische Krankheit. Die Verbindungen der Formel I oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon können als solche oder in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen prophylaktisch oder therapeutisch verabreicht werden, vorzugsweise in einer gegen solche Krankheiten wirksamen Menge, an ein warmblütiges Tier, beispielsweise einen Menschen, mit einem solchen Behandlungsbedürfnis, wobei die Verbindungen besonders in der Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet werden. Im Falle eines Individuums mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg reicht die zu verabreichende Tagesdosis von etwa 0,1 g bis etwa 5 g, vorzugsweise von etwa 0,5 g bis etwa 2 g, einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auch auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, besonders einer Verbindung der Formel I, die bevorzugt ist, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, als solcher oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit wenigstens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, für die therapeutische und auch die prophylaktische Handhabung von ein oder mehr der oben erwähnten Krankheiten, vorzugsweise einer Krankheit, die auf eine Inhibition einer Proteintyrosinkinase antwortet, besonders auf eine duale Inhibition von Mitgliedern aus der Familie der EGF- und VEGF-Rezeptoren, vor allem eine neoplastische Krankheit, besonders wenn diese Krankheit auf eine Inhibition einer Proteintyrosinkinase antwortet, vor allem auf eine duale Inhibition von Mitgliedern aus der Familie der EGF- und VEGF-Rezeptoren.
Weiter bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, besonders auf eine Verbindung der Formel I, die bekanntlich bevorzugt ist, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die therapeutische und auch die prophylaktische Handhabung ein oder mehr der oben erwähnten Krankheiten, speziell einer neoplastischen Krankheit, besonders, wenn diese Krankheit auf eine Inhibition einer Proteintyrosinkinase antwortet, vor allem eine duale Inhibition von Mitgliedern aus der Familie der EGF- und VEGF-Rezeptoren.
Weiter kann eine Verbindung der Formel I mit Vorteil auch in Kombination mit anderen antiproliferativen Mitteln verwendet werden. Zu solchen antiproliferativen Mitteln gehören unter anderem Aromataseinhibitoren, Antiöstrogene, Topoisomerase I Inhibitoren, Topoisomerase II Inhibitoren, mikrotubulare Wirkstoffe, Alkylierungsmittel, Histondeacetylaseinhibitoren, Farnesyltransferaseinhibitoren, COX-2 Inhibitoren, MMP Inhibitoren, mTOR Inhibitoren, antineoplastische Antimetaboliten, Platinverbindungen, Verbindungen, die die Proteinkinaseaktivität erniedrigen und auch antiangiogene Verbindungen, Gonadorelinagonisten, Antiandrogene, Bengamide, Bisphosphonate, antiproliferative Antikörper und Temozoloid (Temodal^®).
Unter Aromataseinhibitoren werden hierin Verbindungen verstanden, die die Produktion von Östrogen inhibieren, nämlich die Konversion der Substrate Androstendion und Testosteron zu Östron und Östradiol. Dieser Ausdruck bezieht sich unter anderem auf Steroide, besonders Exemestan und Formestan, und vor allem Nichtsteroide, besonders Aminoglutethimid, Vorozol, Fadrozol, Anastrozol und vor allem Letrozol. Exemestan kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel beispielsweise unter der Marke Aromasin^® erhältlich ist. Formestan kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel unter der Marke Lentaron^® erhältlich ist. Fadrozol kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel beispielsweise unter der Marke Afema^® erhältlich ist. Anastrozol kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel unter der Marke Arimidex^® erhältlich ist. Letrozol kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel beispielsweise unter den Marken Femara^® aund Femar^® erhältlich ist. Aminoglutethimid kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel unter der Marke Orimeten^® erhältlich ist.
Eine Kombination der Erfindung, die ein antineoplastisches Mittel umfasst, das ein Aromataseinhibitor ist, ist besonders für die Behandlung von Hormonrezeptor-positiven Brustkrebsen brauchbar.
Die Angabe Antiöstrogene, wie sie vorliegend verwendet wird, bezieht sich auf Verbindungen, die die Wirkung von Östrogenen beim Östrogenrezeptorspiegel antagonisieren. Hierzu gehören unter anderem Tamoxifen, Fulvestrant, Raloxifen und Raloxifenhydrochlorid. Tamoxifen kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel unter der Marke Nolvadex^® erhältlich ist. Raloxifenhydrochlorid kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel unter der Marke Evista^® erhältlich ist. Fulvestrant kann beispielsweise entsprechend der US 4 659 516 A formuliert oder kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel unter der Marke Faslodex^® erhältlich ist.
Der Ausdruck Topoisomerase I Inhibitoren, wie er hierin verwendet wird, beinhaltet unter anderem Topotecan, Irinotecan, 9-Nitrocampothecin und das makromolekulare Camptothecinkonjugat PNU-166148 (Verbindung A1 von WO 99 017 804 A ). Irinotecan kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel beispielsweise unter der Marke Camptosar^® erhältlich ist. Topotecan kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel unter der Marke Hycamtin^® erhältlich ist.
Der hierin verwendete Ausdruck Topoisomerase II Inhibitoren bezieht sich unter anderem auf die Antracycline Doxorubicin (unter Einschluss einer liposomalen Formulierung, wie beispielsweise Caelyx^®), Epirubicin, Idarubicin und Nemorubicin, die Anthrachinone Mitoxantron und Losoxantron, und die Podophillotoxine Etoposid und Teniposid. Etoposid kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel unter der Marke Etopophos^® erhältlich ist. Teniposid kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel unter der Marke VM 26-Bristol^® erhältlich ist. Doxorubicin kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie beispielsweise im Handel unter der Marke Adriblastin^® erhältlich ist. Epirubicin kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel beispielsweise unter der Marke Farmorubicin^® erhältlich ist. Idarubicin kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel beispielsweise unter der Marke Zavedos^® erhältlich ist. Mitoxantron kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel unter der Marke Novantron^® erhältlich ist.
Der Ausdruck mikrotubulare Wirkstoffe bezieht sich auf mikrotubulare Stabilisatoren und mikrotubulare Destabilisatoren, unter Einschluss von unter anderem den Taxanen Paclitaxel und Docetaxel, den Vincaalkaloiden, wie Vinblastin, besonders Vinblastinsulfat, Vincristin, besonders Vincristinsulfat, und Vinorelbin, Discodermolid und Epothilone, wie Epothilon B und D. Docetaxel kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel unter der Marke Taxoter^® erhältlich ist, Vinblastin kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel beispielsweise unter der Marke Vinblastin R. P.^® erhältlich ist. Vincristinsulfat kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel unter der Marke Farmistin^® erhältlich ist. Discodermolid kann beispielsweise gemäß der Beschreibung in US 5 010 099 A erhalten werden.
Der hierin verwendete Ausdruck Alkylierungsmittel bezieht sich unter anderem auf Cyclophosphamid, Ifosfamid und Melphalan. Cyclophosphamid kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel unter der Marke Cyclostin^® erhältlich ist. Ifosfamid kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel unter der Marke Holoxan^® erhältlich ist.
Der Ausdruck Histondeacetylaseinhibitoren bezieht sich auf Verbindungen, die die Histondeacetylase hemmen und über eine antiproliferative Wirksamkeit verfügen.
Der Ausdruck Farnesyltransferaseinhibitoren bezieht sich auf Verbindungen, die die Farnesyltransferase hemmen und über eine antiproliferative Wirksamkeit verfügen.
Der Ausdruck COX-2 Inhibitoren bezieht sich auf Verbindungen, die das Enzym Cyclooxygenase Typ 2 (COX-2) inhibieren und die über ein antiproliferative Wirksamkeit verfügen, wie Celecoxib (Celebrex^®), Rofecoxib (Vioxx^®) und Lumiracoxib (COX189).
Der Ausdruck MMP Inhibitoren bezieht sich auf Verbindungen, die die Matrix von Metalloproteinase (MMP) inhibieren und über ein antiproliferative Wirksamkeit verfügen.
Der Ausdruck mTOR Inhibitoren bezieht sich auf Verbindungen, die das Säugerziel von Rapamycin (mTOR) inhibieren und über eine antiproliferative Wirksamkeit verfügen, wie Sirolimus (Rapamun^®), Everolimus (Certican^®), CCI-779 und ABT578.
Der Ausdruck antineoplastische Antimetaboliten beinhaltet unter anderem 5-Fluoruracil, Tegafur, Capecitabin, Cladribin, Cytarabin, Fludarabinphosphat, Fluoruridin, Gemcitabin, 6-Mercaptopurin, Hydroxyharnstoff, Methotrexat, Edatrexat und Salze solcher Verbindungen, und ferner auf ZD 1694 (Ralititrexed^®), LY231514 (Alimta^®), LY264618 (Lomotrexol^®) und OGT719.
Der hierin verwendete Ausdruck Platinverbindungen bezieht sich unter anderem auf Carboplatin, cis-Platin und Oxaliplatin. Carboplatin kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie beispielsweise im Handel unter der Marke Carboplat^® erhältlich ist. Oxaliplatin kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie beispielsweise im Handel unter der Marke Eloxatin^® erhältlich ist.
Der hierin verwendete Ausdruck Verbindungen, die die Proteinkinaseaktivität erniedrigen und weiter auf antiangiogene Verbindungen bezieht sich unter anderem auf Verbindungen, die die Aktivität von beispielsweise des vaskularen Endothelwachstumsfaktors (VEGF), des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF), c-Src, Proteinkinase C, von Blättchen abgeleitetem Wachstumsfaktor (PDGF), Bcr-Abl Tyrosinkinase, c-kit, Flt-3 und dem Insulin-ähnlichen Rezeptor des Wachstumsfaktors I (IGF-IR) und auf von Cyclin abhängige Kinasen (CDKs), und auf antiangiogene Verbindungen, mit einem anderen Wirkungsmechanismus als einer Erniedrigung der Aktivität von Proteinkinase.
Verbindungen, die die Aktivität von VEGF erniedrigen, sind speziell Verbindungen, die den VEGF Rezeptor inhibieren, besonders die Aktivität von Tyrosinkinase des VEGF Rezeptors, und Verbindungen, die sich an VEGF binden, und bei denen es sich besonders um Verbindungen, Proteine und monoklonale Antikörper handelt, wie sie generisch und speziell offenbart sind in WO 98 035 958 A , worin Verbindungen der Formel I beschrieben werden, in WO 00 009 495 A , WO 00 027 820 A , WO 00 059 509 A , WO 98 011 223 A , WO 00 027 819 A , WO 01 055 114 A , WO 01 058 899 A und EP 0 769 947 A . Solche Verbindungen werden beschrieben von M. Prewett et al. in Cancer Research 59 (1999), 5209–5218, von F. Yuan et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Band 93, Seiten 14765–14770, Dezember 1996, von Z. Zhu et al. in Cancer Res. 58, 1998, 3209–3214, und von J. Mordenti et al. in Toxicologic Pathology, Band 27, Nr. 1, Seiten 14–21, 1999, und in WO 00 037 502 A und WO 94 010 202 A beschrieben sind, Angiostatin^®, wie es von M. S. O'Reilly et al. in Cell 79, 1994, 315–328 beschrieben ist, und Endostatin^®, wie es von M. S. O'Reilly et al. in Cell 88, 1997, 277–285 beschrieben ist, wobei Verbindungen, die die Aktivität von EGF erniedrigen, speziell Verbindungen sind, die den EGF Rezeptor inhibieren, besonders die Aktivität von Tyrosinkinase des EGF Rezeptors, und Verbindungen, die an EGF binden, und zwar vor allem Verbindungen, wie sie generisch und speziell beschrieben sind in WO 97 002 266 A (worin Verbindungen der Formel IV beschrieben sind), EP 0 564 409 A , WO 99 003 854 A , EP 0 520 722 A , EP 0 566 226 A , EP 0 787 722 A , EP 0 837 063 A , WO 98 010 767 A , WO 97 030 034 A , WO 97 049 688 A , WO 97 038 983 A und speziell in WO 96 033 980 A ,
Zu Verbindungen, die die Aktivität von c-Src erniedrigen, gehören unter anderem Verbindungen, die die Aktivität von c-Src Proteinkinase hemmen, wie sie unten definiert sind, und auf SH2 Wechselwirkungsinhibitoren, wie sie beschrieben sind in WO 97 007 131 A und WO 97 008 193 A ,
Zu Verbindungen, die die Aktivität der c-Src Proteintyrosinkinase inhibieren, gehören unter anderem Verbindungen, die zu den Strukturklassen von Pyrrolopyrimidinen gehören, besonders Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine, Purine, Pyrazopyrimidine, besonders Pyrazo[3,4-d]pyrimidine, Pyrazopyrimidine, besonders Pyrazo[3,4-d]pyrimidine und Pyridopyrimidine, besonders Pyrido[2,3-d]pyrimidine. Vorzugsweise werden hierunter die Verbindungen verstanden, die offenbart sind in WO 96 010 028 A , WO 97 028 161 A , WO 97 032 879 A und WO 97 049 706 A ,
Verbindungen, die die Aktivität der Proteinkinase C erniedrigen, sind insbesondere Staurosporinderivate, wie sie in EP 0 296 110 A beschrieben sind (eine pharmazeutische Präparation wird beschrieben in WO 00 048 571 A ), und Verbindungen, die Inhibitoren von Proteinkinase C sind,
Weitere spezielle Verbindungen, die die Aktivität von Proteinkinase erniedrigen und die auch in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, sind Imatinib (Gleevec^®/Glivec^®), PKC412, Iressa^® (ZD1839), PKI166, PTK787, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP-5214, CP-547632 und KRN-633,
Weiter gehören hierzu antiangiogene Verbindungen mit einem anderen Wirkungsmechanismus als dem einer Erniedrigung der Proteinkinaseaktivität, und dazu gehören unter anderem beispielsweise Thalidomid (Thalomid^®), Celecoxib (Celebrex^®), SU 5416 und ZD6126.
Der hierin verwendete Ausdruck Gonadorelinagonist bezieht sich unter anderem auf Abarelix, Goserelin und Goserelinacetat. Goserelin wird in US 4 100 274 A beschrieben und kann beispielsweise in der Form verwendet werden, wie sie im Handel beispielsweise unter der Marke Zoladex^® erhältlich ist. Abarelix kann formuliert werden, wie dies beispielsweise in US 5 843 901 A beschrieben ist.
Der hierin verwendete Ausdruck Antiandrogene bezieht sich unter anderem auf Bicalutamid (Casodex^®), wobei diese Verbindung beispielsweise gemäß der Offenbarung in US 4 636 505 A formuliert werden kann.
Der Ausdruck Bengamide bezieht sich auf Bengamide und Derivate hiervon, die über antiproliferative Eigenschaften verfügen.
Der hierin verwendete Ausdruck Bisphosphonate bezieht sich unter anderem auf Etridonsäure, Clodronsäure, Tiludronsäure, Pamidronsäure, Alendronsäure, Ibandronsäure, Risedronsäure und Zoledronsäure. Etridonsäure kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel unter der Marke Didronel^® erhältlich ist. Clodronsäure kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel unter der Marke Bonefos^® erhältlich ist. Tiludronsäure kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel beispielsweise unter der Marke Skelid^® erhältlich ist. Pamidronsäure kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel unter der Marke Aredia^® erhältlich ist. Alendronsäure kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel beispielsweise unter der Marke Fosamax^® erhältlich ist. Ibandronsäure kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie beispielsweise im Handel unter der Marke Bondranat^® erhältlich ist. Risedronsäure kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel unter der Marke Actonel^® erhältlich ist. Zoledronsäure kann beispielsweise in der Form verabreicht werden, wie sie im Handel beispielsweise unter der Marke Zometa^® erhältlich ist.
Der hierin verwendete Ausdruck antiproliferative Antikörper bezieht sich unter anderem auf Trastuzumab (Herceptin^®), Trastuzumab-DM1, Erlotinib (Tarceva^®), Bevacizumab (Avastin^®), Rituximab (Rituxan^®), PRO64553 (anti-CD40) und den Antikörper 2C4.
Für die Behandlung von AML können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit herkömmlichen Leukämietherapien verwendet werden, besonders in Kombination mit Therapien, wie sie für die Behandlung von AML angewandt werden. Besonders können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit beispielsweise Inhibitoren für Farnesyltransferase und/oder sonstigen Wirkstoffen verabreicht werden, wie sie für die Behandlung von AML angewandt werden, wie Daunorubicin, Adriamycin, Ara-C, VP-16, Teniposid, Mitoxantron, Idarubicin, Carboplatin und PKC412.
Die Struktur der Wirkstoffe, die identifiziert sind durch Codenummern, generische Namen und Markennamen, kann aus der aktuellen Ausgabe des Standardkompendium The Merck Index oder aus Datenbanken, wie Patents International (beispielsweise IMS World Publications) entnommen werden.
Die oben erwähnten Verbindungen, die in Kombination mit einer Verbindung der Formel I verwendet werden können, können entsprechend dem Stand der Technik hergestellt und verabreicht werden, wie dies in den oben zitierten Dokumenten beschrieben ist.
Beispiele
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung und sollen der Umfang nicht beschränken.
Die Temperaturen sind in Grad Celsius gemessen, wobei die Umsetzungen bei RT durchgeführt werden, sofern nichts anderes gesagt ist.
Die R_f Werte, das Verhältnis aus der Distanz der Bewegung einer jeden Substanz zur Distanz der Front des Elutionsmittels zeigen, sind bestimmt auf Silicageldünnschichtplatten (Merck, Darmstadt, Deutschland) durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung der jeweils angegebenen Lösemittelsysteme.

Die Bedingungen der analytischen HPLC sind, sofern nichts anderes gesagt ist, wie folgt:

Säule:	Die Säule (250 × 4,6 mm) ist bepackt mit einem Umkehrphasenmaterial C18-Nucleosil (5
	μm mittlere Teilchengröße mit Silicagel, das mit Octadecylsilanen covalent derivatisiert
	ist, Macherey & Nagel, Düren, Deutschland). Die Detektion erfolgt durch UV Absorption
	bei 215 nm. Die Retentionszeiten (t_R) sind in Minuten angegeben. Die Fließrate beträgt 1
	ml/min.
Gradient:	Der Gradient bewegt sich von 20% → 100% von a) in b) während 14 min + 5 min 100%
	von a), wobei a) Acetonitril + 0,05% TFA ist und b) Wasser + 0,05% TFA ist.

Die hierin verwendeten Kurzformen und Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen:

Konz.: konzentriert
DMF: N,N-Dimethylformamid
Elem. anal.: Elementaranalyse
Et: Ethyl
EtOAc: Ethylacetat
MS-ES: Massenspektroskopie (Elektronenspray)
h: Stunde(n)
Me: Methyl
MeOH: Methanol
min: Minuten
Smp.: Schmelzpunkt
RT: Raumtemperatur
TFA: Trifluoressigsäure
THF: Tetrahydrofuran (destilliert über Na/Benzophenon)
TLC: Dünnschichtchromatographie
t_R: Retentionszeiten

Beispiel 1: (3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(4-dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin
Ein Gemisch von 200 mg (0,5 mmol) rohem (3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(4-chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin in 15 ml absolutem Ethanol wird mit 0,8 ml (5 mmol) einer 33%igen Lösung von Dimethylamin in Ethanol (Fluka, Buchs, Schweiz) behandelt und dann 1 h auf Rückflusstemperatur gehalten. Die nahezu klare Lösung wird abgekühlt und durch Verdampfung vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Dichlormethan und Ethanol (95:5) gelöst, worauf sich eine Waschung mit Wasser, Trocknung über Natriumsulfat und Verdampfung des Lösemittels anschließt.
Das erhaltene Rohmaterial wird durch Blitzchromatographie zuerst mit Dichlormethan/Ethanol 95:5 plus 1% konz. Ammoniak und dann mit Dichlormethan/Ethanol 9:1 plus 1% konz. Ammoniak gereinigt, wodurch die Titelverbindung mit einem Smp. von 274 bis 276°C und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 396 erhalten wird.
Stufe 1.1: 4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzoesäureethylester
Eine Suspension von 3,6 g (12 mmol) 4-(4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-benzoesäureethylester ( WO 97 002 266 A ) in 80 ml n-Butanol wird mit 3,5 g (24 mmol) 3-Chlor-5-fluoranilin behandelt.
Das Gemisch wird unter Rührung auf 145°C erhitzt. Die nach 30 min erhaltene klare braune Lösung verändert sich nach 2 h zu einer dicken Suspension. Nach insgesamt 3 h wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt und das Produkt durch Filtration gesammelt, wodurch die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von > 300°C, eine R_f Wert (Dichlormethan/Ethanol 95:5 plus 1% konz. Ammoniak) von 0,29 und einem HPLC t_R Wert von 11,66 min erhalten wird.
Stufe 1.2: {4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-methanol
Eine Suspension von 570 mg (15 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml trockenem THF wird bei RT mit 4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzoesäureethylester (1,23 g, 3 mmol) versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt wird. Sodann wird das nach Abkühlung in einem Eisbad erhaltene Gemisch der Reihe nach mit Wasser (0,57 ml), 15%iger Natriumhydroxidlösung (0,57 ml) und Wasser (1,71 ml) behandelt. Hierauf wird der angefallene feste Aluminiumkomplex durch Filtration entfernt (Hyflo Super Cel^®, Fluka, Buchs, Schweiz), das Filtrat über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser suspendiert, worauf die Suspension filtriert und der Rückstand getrocknet wird, wodurch die Titelverbindung mit einem Smp. von > 300°C und einem HPLC t_R Wert von 9,14 min erhalten wird.
Stufe 1.3: (3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(4-chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin
Eine Suspension von 184 mg (0,5 mmol) {4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-methanol in 15 ml Toluol wird mit Pyridin (44 μl, 0,55 mmol) und Thionylchlorid (40 μl, 0,55 mmol) versetzt, und das Gemisch wird 16 h bei RT gerührt. Sodann erfolgt ein Zusatz einer zweiten Portion der gleichen Mengen an Pyridin und Thionylchlorid und eine Rührung des Gemisches während einer weiteren h. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand in Wasser suspendiert, das eine geringe Menge an Natriumbicarbonat (pH ~ 8) enthält. Nach Filtration wird das erhaltene Produkt gründlich mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, wodurch die rohe Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von > 300°C, einem R_f Wert (Dichlormethan/Ethanol von 95:5 plus 1% konz. Ammoniak) von 0,42 und einem HPLC t_R Wert von 11,33 min erhalten wird.
Beispiele 2 bis 8d

In Analogie zum Verfahren des Beispiels 1 werden unter Verwendung von (3-Chlor-4-fluorphenyl[6-(4-chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin die Verbindungen der folgenden Beispiele synthetisiert.

Beispiel Nr.	Name	Smp. [°C]	MS-ES⁺: (M+H)⁺	TLC R_f	HPLC t_R [min]
2	(3-Chlor-5-fluorphenyl)-[6-(4-diethylaminomehtylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	285–287	424	0,32^a	8,54
3	(3-Chlor-4-fluorphenyl)-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin	266–268	465	0,42^b	7,7
4	(3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]min	268–270	422	0,45^b	8,5
5	(3-Chlor-4-fluorphenyl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin	264–266	451	0,33^b	7,5
6	(3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	267–269	436	0,40^b	8,66
7	(3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	298–300	438	0,21^a	8,07
8	3-Chlor-4-fluorphenyl)-{6-[4-(3,5-dimethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin	261–263	465	0,35^b	7,53
8a	(3-Chlor-4-fluorphenyl)-(6-{4-[(tetrahydropyran-4-ylamino)-methyl]-phenyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin	288–290	452	0,43^c	7,68
8b	(3-Chlor-4-fluorphenyl)-(6-{4-[(2-morpholin-4-ylethylamino)-methyl]-phenyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin	224–226	481	0,3^d	7,22
8c	N-{4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-N',N'-diethylethan-1,2-diamin	229–231	467	0,18^d	7,41
8d	(3-Chlor-4-fluorphenyl)-{6-[4-(isopropylaminomethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin	282–284	410	0,72^d	8,14

^a Dichlormethan/Ethanol 95:5 + 1% konz. Ammoniak
^b Dichlormethan/Ethanol 9:1 + 1% konz. Ammoniak
^c Dichlormethan/Ethanol 9:1 + 2% konz. Ammoniak
^d Dichlormethan/Ethanol 7:3 + 1% konz. Ammoniak

Beispiel 9: {6-[4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-((R)-1-phenylethyl)-amin
Ein Gemisch von 10,8 g (30 mmol) [6-(4-Chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin in 450 ml DMF wird mit 6,8 ml (63 mmol) N-Methylpiperazin und 20,7 g (150 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt und 1 h auf 65°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und durch Filtration (Hyflo Super Cel^®, Fluka, Buchs, Schweiz) von den anorganischen Salzen befreit.
Das DMF wird unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand durch Blitzchromatographie unter Verwendung von zuerst Dichlormethan/Ethanol 9:1 und dann Dichlormethan/Ethanol 9:1 plus 1% konz.
Ammoniak gereinigt. Durch Kristallisation der reinen Fraktionen aus THF (20 ml) und Hexanen (80 ml) wird die Titelverbindung mit einem Smp. von 248 bis 250°C und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 427 erhalten.
Stufe 9.1: 4-[4-((R)-1-Phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzoesäureethylester
Eine Suspension von 1,8 g (6 mmol) 4-(4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-benzoesäureethylester ( WO 97 002 266 A ) in 40 ml n-Butanol wird mit 1,5 ml (12 mmol) (R)-Phenethylamin behandelt. Das Gemisch wird unter Rührung auf 145°C erhitzt. Die nach 3 h erhaltene klare braune Lösung wird mit einer zweiten Portion an (R)-Phenethylamin (0,75 ml, 6 mmol) behandelt. Nach einer weiteren Rührung während 2 h wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt und die Titelverbindung abfiltriert und mit kaltem n-Butanol und mit Ether gewaschen, die einen Smp. von 288 bis 290°C und einen MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 387 hat.
Stufe 9.2: {4-[4-((R)-1-Phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-methanol
Eine Suspension von 570 mg (15 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml trockenem THF wird bei RT mit 1,23 g (3 mmol) 4-[4-((R)-1-Phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzoesäureethylester versetzt, und das Gemisch wird 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Sodann wird das Gemisch in einem Eisbad gekühlt und der Reihe nach mit Wasser (0,57 ml), 15%iger Natriumhydroxidlösung (0,57 ml) und Wasser (1,71 ml) behandelt. Der erhaltene feste Aluminiumkomplex wird durch Filtration (Hyflo Super Cel^®, Fluka, Buchs, Schweiz) entfernt und das Filtrat über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser suspendiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von > 300°C, einem R_f Wert (Dichlormethan/Ethanol 9:1 plus 1% konz. Ammoniak) von 0,43 und einem HPLC t_R Wert von 8,71 min erhalten wird.
Stufe 9.3: [6-(4-Chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin
Eine Lösung von Thionylchlorid (25,7 ml, 0,328 mol) in 180 ml Toluol wird auf –10°C gekühlt. Sodann erfolgt ein Zusatz von festem {4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-methanol (11,3 g, 0,0328 mol) in 8 Portionen während einer Zeitdauer von 1 h. Anschließend wird die Temperatur langsam auf 0°C erhöht und das Gemisch 2 h gerührt. Das kalte Reaktionsgemisch wird filtriert und der Feststoff mit Toluol und mit Ether gewaschen. Das Rohprodukt wird in Wasser suspendiert und die Suspension so lange mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt, bis das Gemisch basisch ist. Hierauf wird das Gemisch gründlich während etwa 10 min gerührt und anschließend filtriert. Der Feststoff wird gründlich mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von > 320°C, einem R_f Wert (Dichlormethan/Ethanol 9:1) von 0,46, einem HPLC t_R Wert von 10,63 min und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 363 erhalten wird.
Beispiele 10 bis 16g

In Analogie zum Verfahren des Beispiels 9 werden unter Verwendung von [6-(4-Chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin die Verbindungen der folgenden Beispiele synthetisiert.

Beispiel Nr.	Name	Smp. [°C]	MS-ES⁺: (M+H)⁺	TLC R_f	HPLC t_R [min]
10	[6-(4-Diethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin	246–248	400	0,5^a	7,96
11	{6-[4-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-((R)-1-phenylethyl)-amin	245–247	441	0,38^a	7,14
12	((R)-Phenylethyl)-[6-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	254–256	398	0,5^a	7,91
13	[6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin	241–243	427	0,39^a	6,35
14	((R)-1-Phenylethyl)-[6-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	246–248	412	0,53^a	8,1
15	[6-(4-Morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin	263–265	414	0,6^a	7,5
16	{6-[4-(3,5-Dimethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-((R)-1-phenylethyl)-amin	208–210	441	0,3^a	7,16
16a	(6-{4-[(2-Morpholin-4-ylethylamino)-methyl]-phenyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-((R)-1-phenylethyl)-amin	222–224	457	0,46^b	6,66
16b	((R)-1-Phenylethyl)-(6-{4-[(tetrahydropyran-4-ylamino)-methyl]-phenyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin	253–255	428	0,42^c	7,18
16c	N,N-Diethyl-N'-{4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-ethan-1,2-diamin	145–150	443	0,55^b	6,73
16d	{6-[4-(tert-Butylaminomethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-((R)-1-phenylethyl)-amin	> 300	400	0,53^c	7,68
16e	{6-[4-(Isopropylaminomethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-((R)-1-phenylethyl)-amin	266–268	386	0,5^c	7,66
16f	[6-(4-Ethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin	236–238	372	0,33^c	7,41
16g	[6-(4-Methylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin	234–236	358	0,1^c	7,27

^a Dichlormethan/Ethanol 9:1 + 1% konz. Ammoniak
^b Dichlormethan/Ethanol 7:3 + 2% konz. Ammoniak
^c Dichlormethan/Ethanol 9:1 + 2% konz. Ammoniak

Beispiel 17: (4-Benzyloxyphenyl)-[6-(4-dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin
Ein Gemisch von 220 mg (0,5 mmol) rohem (4-Benzyloxyphenyl)-[6-(4-chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin in 15 ml absolutem Ethanol wird mit 0,8 ml (5 mmol) einer 33%igen Lösung von Dimethylamin in Ethanol (Fluka, Buchs, Schweiz) behandelt und dann während 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abkühlung der erhaltenen Lösung wird das Lösemittel verdampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Dichlormethan und Ethanol (95:5) gelöst, worauf die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Verdampfung vom Lösemittel befreit wird.
Sodann wird das feste Material in Ether suspendiert, 5 min gerührt und filtriert. Anschließend erfolgt eine Reinigung des Rohmaterials durch eine Blitzchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Ethanol 9:1 plus 1% konz. Ammoniak, wodurch die Titelverbindung mit einem Smp. von 272 bis 274°C und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 450 erhalten wird.
Stufe 17.1 (4-Benzyloxyphenyl)-[6-(4-chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin
In Analogie zu dem in den Stufen 1.1 bis 1.3 beschriebenen Verfahren wird die Titelverbindung mit einem Smp. von > 300°C, einem HPLC t_R Wert von 12,19 min und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 441 erhalten.
Beispiele 18 bis 24

In Analogie zum Verfahren des Beispiels 17 werden unter Verwendung von (4-Benzyloxyphenyl)-[6-(4-chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin die Verbindungen der folgenden Beispiele synthetisiert.

Beispiel Nr.	Name	Smp. [°C]	MS-ES⁺: (M+H)⁺	TLC R_f	HPLC t_R [min]
18	(4-Benzyloxyphenyl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin	256–258	505	0,28^a	8,37
19	(4-Benzyloxyphenyl)-[6-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl]-amin	256–258	490	0,5^b	9,4
20	(4-Benzyloxyphenyl)-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	272–274	492	0,25^b	9,03
21	(4-Benzyloxyphenyl)-[6-(4-diethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	271–273	478	0,15^a	9,30
22	(4-Benzyloxyphenyl)-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin	256–258	519	0,6^b	8,37
23	(4-Benzyloxyphenyl)-[6-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	265–267	476	0,44^b	9,23
24	(4-Benzyloxyphenyl)-{6-[4-(3,5-dimethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin	269–271	519	0,3^b	8,32

^a Dichlormethan/Ethanol 95:5 + 1% konz. Ammoniak
^b Dichlormethan/Ethanol 9:1 + 1% konz. Ammoniak

Beispiel 25: [6-(3-Dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin
Ein Gemisch von 240 mg (0,5 mmol) rohem [6-(3-Chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin in 15 ml Ethanol wird mit 0,8 ml (5 mmol) einer 33%igen Lösung von Dimethylamin in Ethanol (Fluka, Buchs, Schweiz) behandelt und dann 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Die klare Lösung wird abgekühlt und durch Verdampfung vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Ethanol 95:5 und dann von Dichlormethan/Ethanol 9:1 plus 1% konz. Ammoniak gereinigt, wodurch die Titelverbindung mit einem Smp. von 108 bis 110°C und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 372 erhalten wird.
Stufe 25.1: {3-[4-((R)-1-Phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-methanol
In Analogie zu dem in den Stufen 9.1 bis 9.2 beschriebenen Verfahren wird die Titelverbindung mit einem Smp. von 217 bis 219°C und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 345 erhalten.
Stufe 25.2: [6-(3-Chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin
Ein Gemisch von 688 mg (2 mmol) {3-[4-((R)-1-Phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-methanol und 578 mg (2,2 mmol) Triphenylphosphin in 60 ml Dichlormethan wird bei 0°C mit 293 mg (2,2 mmol) N-Chlorsuccinimid behandelt. Nach einer Rührung während 1 h bei 0°C ist das gesamte Material in Lösung gegangen. Das Lösemittel wird verdampft und die Titelverbindung durch Blitzchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Ethanol 95:5 gereinigt, die dann noch mit einer geringen Menge an Triphenylphosphinoxid kontaminiert ist. Diese Verbindung hat einen R_f Wert (Dichlormethan/Ethanol 95:5) von 0,35 und einen MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 363.
Beispiele 26 bis 32

In Analogie zum Verfahren des Beispiels 25 werden unter Verwendung von [6-(3-Chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin die Verbindungen der folgenden Beispiele synthetisiert.

Beispiel Nr.	Name	Smp. [°C]	MS-ES⁺: (M+H)⁺	TLC R_f	HPLC t_R [min]
26	[6-(3-Diethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin	110–113	400	0,6^a	8,15
27	{6-[3-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-((R)-1-phenylethyl)-amin	128–130	441	0,34^b	7,3
28	((R)-1-Phenylethyl)-[6-(3-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	90–92	398	0,50^b	7,97
29	{6-[3-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-((R)-1-phenylethyl)-amin	112–115	427	0,27^b	7,25
30	((R)-1-Phenylethyl)-[6-(3-piperidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	108–110	412	0,6^b	8,19
31	[6-(3-Morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin	242–243	414	0,28^a	7,8
32	{6-[3-(3,5-Dimethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-((R)-1-phenylethyl)-amin	128–130	441	0,3^b	7,18

Beispiel 33: (3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(3-dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin
In Analogie zum Beispiel 1 wird ausgehend von (3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(3-chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin die Titelverbindung mit einem Smp. von 218 bis 220°C und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 396 synthetisiert.
Stufe 33.1: (3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(3-chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin
In Analogie zu dem in den Stufen 1.1 bis 1.3 beschriebenen Verfahren wird die Titelverbindung mit einem R_f Wert (Dichlormethan/Ethanol 95:5 plus 1% konz. Ammoniak) von 0,45 und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 387 erhalten.
Beispiele 34 bis 39

In Analogie zum Verfahren des Beispiels 33 werden unter Verwendung von (3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(3-chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin die Verbindungen der folgenden Beispiele synthetisiert.

Beispiel Nr.	Name	Smp. [°C]	MS-ES⁺ : (M+H)⁺	TLC R_f	HPLC t_R [min]
34	(3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(3-diethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	210–212	424	0,32^a	8,76
35	(3-Chlor-4-fluorphenyl)-{6-[3-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin	238–240	465	0,4^b	7,7
36	(3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(3-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	238–240	422	0,45^b	8,44
37	(3-Chlor-4-fluorphenyl)-{6-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin	221–223	451	0,33^b	7,6
38	(3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(3-piperidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	233–235	436	0,45^b	8,75
39	(3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(3-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	290–292	438	0,21^a	8,15

Beispiel 40: N-{4-[4-((R)-1-Phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-piperidin-1-ylacetamid
Ein Gemisch von 80 mg (0,19 mmol) 2-Chlor-N-{4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-y1]-benzyl}-acetamid in 1,5 ml n-Butanol wird mit 47 μl (0,48 mmol) Piperidin behandelt und dann während 2 h auf 100°C erhitzt. Die klare Lösung wird abgekühlt und durch Verdampfung vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat/Methanol mit steigenden Konzentrationen an Methanol ausgehend von 100:2,5 und endend mit 10:1 gereinigt. Die dabei als ein farbloses Pulver erhaltene Titelverbindung hat einen Smp. von 194 bis 196°C und einen MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 469.
Stufe 40.1: 2-Amino-5-(4-cyanophenyl)-1H-pyrrol-3-carbonsäureethylester
Ein Gemisch von 42,53 g (0,255 mol) Carbamimidoylessigsäureethylesterhydrochlorid in 70 Im absolutem Ethanol wird bei 0 bis 5°C mit 95,3 ml einer 21%igen Natriumethoxidlösung in Ethanol (0,255 mol) behandelt und 5 min bei 0 bis 5°C gerührt. Hierauf wird das Gemisch bei 0 bis 5°C während 20 min in Anteilen 4-Bromacetylbenzonitril (28,6 g, 0,128 mol) versetzt. Anschließend wird bei dieser Temperatur weitere 5 min gerührt, das Eisbad entfernt und die gelbe Suspension noch über Nacht bei RT gerührt.
Der Feststoff wird abfiltriert, mit Ethanol und mit Ether gewaschen und in 450 ml Acetonitril resuspendiert.
Das Gemisch wird 5 min auf Rückflusstemperatur erhitzt, in heißem Zustand filtriert und dann in einem Eisbad gekühlt. Die Titelverbindung wird durch Absaugen gesammelt und getrocknet. Durch nachfolgende Blitzchromatographie (Gemisch von Dichlormethan und Ethylacetat) der Mutterlaugen wird eine weitere Ernte der Titelverbindung als ein gelber Feststoff mit einem Smp. von 228 bis 229°C und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 254 erhalten.
Stufe 40.2: 4-(4-Hydroxy-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-benzonitril
Ein Gemisch von 36,6 g (0,143 mol) 2-Amino-5-(4-cyanophenyl)-1H-pyrrol-3-carbonsäureethylester, 140 ml DMF, 305 ml Formamid und 14,6 ml 85%ige Ameisensäure wird während 16 h auf 150°C erhitzt. Sodann wird die erhaltene gelbe Suspension auf 10°C gekühlt und filtriert. Anschließend wird der Feststoff mit Methanol (120 ml) und mit Ether (150 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung als gelbliche Kristalle mit einem Smp. von > 410°C und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 254 erhalten wird.
Stufe 40.3: 4-(4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-benzonitril
4-(4-Hydroxy-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-benzonitril (2,36 g, 0,01 mol) wird in 40 ml Acetonitril und 4,99 (0,02 mol) 4 N Chlorwasserstoffsäurelösung in Dioxan suspendiert. Sodann erfolgt ein Zusatz von 3,66 ml (0,04 mol) Phosphoroxichlorid, worauf das Gemisch 3 Tage auf Rückflusstemperatur erhitzt wird. Der Feststoff wird abfiltriert und die Mutterlauge eingedampft. Der Rückstand und der Feststoff werden in 30 ml DMF bei 60°C gelöst, worauf 25 ml einer konz. Natriumbicarbonatlösung und 25 ml Wasser zugesetzt werden und die erhaltene Suspension abgekühlt und filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen wird. Nach einer Trocknung bei 100°C während 6 h unter verringertem Druck ergibt sich die Titelverbindung mit einem Smp. von 296 bis 297°C und einem HPLC t_R Wert von 11,59 min.
Stufe 40.4: 4-[4-((R)-1-Phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzonitril
Ein Gemisch von 1,27 g (5 mmol) 4-(4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-benzonitril, 1,4 ml (10 mol) Triethylamin und 0,955 ml (7,5 mmol) R(+)-1-Phenylethylamin in 25 ml Dioxan wird 24 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Hierauf erfolgt ein Zusatz eines zweiten Teils an R(+)-1-Phenylethylamin (0,32 ml, 2,5 mmol), wobei wiederum 24 h weiter erhitzt wird. Nach Zugabe eines dritten Teils an R(+)-1-Phenylethylamin (0,32 ml, 2,5 mmol) und weiteren 24 h wird das Reaktionsgemisch auf 10°C gekühlt, worauf die Titelverbindung abfiltriert und mit Dioxan gewaschen wird. Aus der Mutterlauge wird nach Einengung der Lösung eine weitere Ernte der Titelverbindung mit einem Smp. von 333 bis 336°C und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 340 erhalten.
Stufe 40.5: [6-(4-Aminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin
Diese Verbindung wird durch eine mit Raney-Nickel (0,1 g) katalysierte Hydrierung von 0,206 g (0,6 mmol) 4-[4-((R)-1-Phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzonitril in einem Gemisch von 5% Ammoniak in Methanol (20 ml) und THF (4 ml) während 6 h bei atmosphärischem Druck und durch anschließende Filtration und Verdampfung des Lösemittels erhalten und hat einen Smp. von 253 bis 256°C und einen MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 344.
Stufe 40.6: 2-Chlor-N-{4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-o-yl]-benzyl}-acetamid
Ein Gemisch von 0,21 g (0,6 mmol) [6-(4-Aminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin und 94 μl (0,67 mmol) Triethylamin in 5 ml trocknem THF wird tropfenweise mit einer Lösung von Chloracetylchlorid (51 μl, 0,64 mmol) in 0,5 ml trockenem THF bei RT behandelt. Nach einer Rührung während 30 min werden geringe Menge an unlöslichem Material durch Filtration entfernt, worauf das Filtrat eingedampft wird. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Methanol 100:2 bis 100:4 als Eluiermittel gereinigt. Die dabei als ein hellbrauner Feststoff erhaltene Titelverbindung hat einen HPLC t_R Wert von 9,36 min und einen MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 420.
Beispiele 41 bis 45:

In Analogie zum Verfahren des Beispiels 40 werden unter Verwendung von 2-Chlor-N-{4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acetamid die Verbindungen der folgenden Beispiele synthetisiert.

Beispiel Nr.	Name	Smp. [°C]	MS-ES⁺: (M+H)⁺	TLC R_f	HPLC t_R [min]
41	N-{4-[4-((R)-1-Phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-pyrrolidin-1-ylacetamid	196–198	455	0,25^a	7,92
42	2-Morpholin-4-yl-N-{4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acetamid	199–202	471	0,28^a	7,78
43	2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-N-{4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acetamid	150–152	484	0,29^b	7,45
44	2-Dimethylamino-N-{4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acetamid	263–266	429	0,21^a	7,64
45	2-(4-Ethylpiperazin-1-yl)-N-{4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acetamid	121–124	498	0,26^b	7,66

^a Dichlormethan/Methanol 9:1
^b Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90:10:1

Beispiel 46: N-{4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-dimethylaminoacetamid
Eine Lösung von 2-Chlor-N-{4-[4-(3-chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acetamid (100 mg, 0,225 mmol) in 2 n-Butanol und 0,12 ml (0,67 mmol) 5,6 N Dimethylamin in Ethanol (Fluka, Buchs, Schweiz) wird unter Rührung während 6 h auf 100°C erhitzt. Sodann wird das Gemisch abgekühlt, filtriert und der Feststoff in 3 ml heißem Ethanol resuspendiert. Die nach Kühlung erhaltene Titelverbindung wird abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet und hat einen Smp. von 278 bis 282°C, einen R_f Wert (Ethylacetat/Methanol 8:2) von 0,14, einen HPLC t_R Wert von 8,04 min und einen MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 453.
Stufe 46.1: 2-Chlor-N-{4-[4-(3-chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acetamid
Diese Verbindung wird in Analogie zu der für 2-Chlor-N-{4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acetamid (Stufen 40.4 bis 40.6) synthetisiert und hat einen Smp. von 320 bis 325°C, einen R_f Wert (Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90:10:1) von 0,39 und einen MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 444.
Beispiele 47 bis 50:

In Analogie zum Verfahren des Beispiels 46 werden unter Verwendung von 2-Chlor-N-{4-[4-(3-chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acetamid die Verbindungen der folgenden Beispiele synthetisiert.

Beispiel Nr.	Name	Smp. [°C]	MS-ES⁺: (M+H)⁺	TLC R_f	HPLC t_R [min]
47	N-{4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-acetamid	245–247	522	0,53^a	8,04
48	N-{4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-morpholin-4-ylacetamid	272	495	0,48^b	8,19
49	N-{4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-piperidin-1-ylacetamid	229–232	495	0,48^a	8,52
50	N-{4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-acetamid	246–249	508	0,61^a	7,93

^a Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 40:10:1
^b Ethylacetat/Methanol 8:2

Beispiel 51: N-{4-[4-(4-Benzyloxyphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-dimethylamino-acetamid
Eine Lösung von N-{4-[4-(4-Benzyloxyphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-chlor-acetamid (0,2 g, 0,4 mmol) in 3 ml n-Butanol und 0,215 ml (1,2 mmol) 5,6 N Dimethylamin in Ethanol (Fluka, Buchs, Schweiz) wird 6 h unter Rührung auf 100°C erhitzt. Nach Zugabe einer zweiten Portion an Dimethylaminlösung (0,3 ml, 1,68 mmol) wird das Reaktionsgemisch weitere 6 h erhitzt. Sodann wird das Gemisch abgekühlt, filtriert und der Feststoff in 3 ml warmem Dichlormethan/Methanol 2:1 resuspendiert. Nach Abkühlung wird die Titelverbindung durch Filtration gesammelt und durch Blitzchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von Dichlormethan/Methanol 100:2,5 bis 10:1 weiter gereinigt, wodurch sich ein Produkt mit einem Smp. von 233 bis 235 und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 507 ergibt.
Stufe 51.1: N-{4-[4-(4-Benzyloxyphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-chloracetamid
Diese Verbindung wird unter Anwendung einer analogen Reaktionsfolge erhalten, wie dies für 2-Chlor-N-{4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acetamid (Stufen 40.4 bis 40.6) beschrieben ist und hat einen R_f Wert (Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90:10:1) von 0,40 und einen MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 498.
Beispiele 52 bis 53:

In Analogie zum Verfahren des Beispiels 51 werden unter Verwendung von N-{4-[4-Benzyloxyphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-chloracetamid die Verbindungen der folgenden Beispiele synthetisiert.

Beispiel Nr.	Name	Smp. [°C]	MS-ES⁺: (M+H)⁺	TLC R_f	HPLC t_R [min]
52	N-{4-[4-(4-Benzyloxyphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-acetamid	232–234	562	0,18^a	8,69
53	N-{4-[4-(4-Benzyloxyphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-piperidin-1-ylacetamid	246–248	547	0,42^b	9,31

^a Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90:10:1
^b Dichlormethan/Methanol 85:15

Beispiel 54: N-{4-[4-((R)-1-Phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-3-piperidin-1-ylpropionamid
Ein Gemisch von 0,0865 g (0,55 mmol) 3-Piperidin-1-ylpropionsäure und 0,117 ml (0,68 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in DMF (5 ml) wird einer Stickstoffatmosphäre bei RT während 5 min mit einer Lösung von 0,163 g (0,55 mmol) O-(1,2-Dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TPTU, Fluka, Buchs, Schweiz) in 2 ml DMF behandelt. Nach einer Rührung während 5 min wird erhaltene Lösung langsam (1,5 h) bei RT zu 0,172 g (0,5 mmol) zu [6-(4-Aminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin (Stufe 40.5) in 3 ml DMF gegeben. Nach Stehenlassen des Reaktionsgemisches über Nacht wird das DMF unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Anwendung von Gradienten von zuerst Dichlormethan/Methanol 100:2,5 bis 10:1 und dann von Gemischen von Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90:10:0,5 bis 40:10:1 gereinigt, wodurch die Titelverbindung als ein gelblicher Feststoff mit einem Smp. von 140°C und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 483 erhalten wird.
Als ein zweites Produkt dieser Umsetzung wird N-{4-[4-((R)-1-Phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acrylamid mit einem Smp. von 249 bis 250°C und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 398 erhalten.
Beispiele 55 bis 57:

In Analogie zum Verfahren des Beispiels 54 werden unter Verwendung von [6-(4-Aminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin (Stufe 40.5) die Verbindungen der folgenden Beispiele synthetisiert.

Beispiel Nr.	Name	Smp. [°C]	MS-ES⁺: (M+H)⁺	TLC R_f	HPLC t_R [min]
55	3-Diethylamino-N-{4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-propionamid	175–177	471	0,19^a	8,11
56	4-Dimethylamino-N-{4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-butyramid	221–223	449	0,51^a	10,16
57	Pyridin-2-carbonsäure-4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzylamid	221–223	449	0,51^a	10,16

^a Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90:10:1

Beispiel 58: N-{4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-3-diethylaminopropionamid
Diese Titelverbindung wird in Analogie zu dem im Beispiel 54 beschriebenen Verfahren aus [6-(4-Aminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(3-chlor-4-fluorphenyl)-amin synthetisiert. In diesem Fall erfolgt aber eine Aktivierung der Carbonsäure mit (Benzotriazol-1-yloxy)-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorborat (BOP, Fluka, Buchs, Schweiz) und N-Methylmorpholin, wobei diese Verbindung einen Smp. von 229 bis 232°C, einen HPLC t_R Wert von 8,52 min und einen MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 495 aufweist.
Stufe 58.1: [6-(4-Aminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(3-chlor-4-fluorphenyl)-amin
Diese Titelverbindung wird in Analogie zu dem in den Stufen 40.4 bis 40.5 beschriebenen Verfahren synthetisiert und hat einen Smp. von 350 bis 351°C und einen MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 368.
Beispiele 59 bis 61

In Analogie zu dem in Beispiel 58 beschriebenen Verfahren werden ausgehend von [6-(4-Aminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(3-chlor-4-fluorphenyl)-amin (Stufe 58.1) die Verbindungen der folgenden Beispiele synthetisiert:

Beispiel Nr.	Name	Smp. [°C]	MS-ES⁺: (M+H)⁺	TLC R_f	HPLC t_R [min]
59	Pyridin-2-carbonsäure-4-[4-(3-chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzylamid	340–342	473	-	10,62
60	N-{4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-4-dimethylaminobutyramid	272–273	481	0,31^a	8,15
61	N-{4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-3-piperidin-1-ylpropionamid	230–235	507	0,76^a	8,66

^a Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90:10:1

Beispiel 62: 2-Dimethylamino-N-{3-[4-((R)-1-Phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acetamid
Ein Gemisch von 210 mg (0,5 mmol) 2-Chlor-N-{3-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acetamid in 3 ml trockenem Dioxan wird mit 268 μl (1,5 mmol) einer 5,6 N Dimethylaminlösung in Ethanol (Fluka, Buchs, Schweiz) behandelt und dann während 6 h auf 100°C erhitzt. Sodann wird die klare gelbe Lösung abgekühlt und das Lösemittel verdampft. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Dichlormethan/Methanol mit allmählich steigenden Konzentrationen an Methanol beginnend mit 100:2,5 und endend mit 100:5 und anschließend umschwenkend auf Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak beginnend mit 100:5:0,25 und endend mit 100:10:0,5 gereinigt. Hierdurch wird die Titelverbindung als ein farbloser Schaum mit einem R_f Wert (Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90:10:1) von 0,41 und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 429 erhalten.
Stufe 62.1: 2-Chlor-N-{3-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acetamid
Diese Titelverbindung wird in Analogie zu dem in den Stufen 40.1 bis 40.6 beschriebenen Verfahren synthetisiert und hat einen Smp. von 300 bis 310°C (Zersetzung), einen R_f Wert (Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90:10:1) von 0,54 und einen M-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 420.
Beispiel 63: 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-N-{3-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}-acetamid
Diese Titelverbindung wird in Analogie zu dem im Beispiel 62 beschriebenen Verfahren als ein lohfarbenes Harz erhalten. Sie hat einen R_f Wert (Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90:10:1), einen HPLC t_R Wert von 7,77 min und einen MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 484.
Beispiel 64: N-{3-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-dimethylaminoacetamid
Eine Lösung von 2-Chlor-N-{3-[4-(3-chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]benzyl}-acetamid (120 mg, 0,222 mmol) in 2 ml Dioxan und 0,145 ml (0,81 mmol) 5,6 N Dimethylamin in Ethanol (Fluka, Buchs, Schweiz) wird unter Rührung während 4,5 h auf 100°C erhitzt. Sodann wird das Gemisch abgekühlt und das Lösemittel verdampft. Der Rückstand wird mit THF (5 ml), Dichlormethan (3 ml), Methanol (2 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (2 ml) geschüttelt. Die beiden klaren Schichten werden aufgetrennt, und die organische Phase wird mit 1 g Silicagel behandelt. Die das Silicagel enthaltende Lösung wird eingedampft, und der erhaltene Feststoff auf den Kopf einer Säule zur Blitzchromatographie gegeben, die 33 g Silicagel enthält. Die Säule wird unter Verwendung eines Gemisches von Dichlormethan/Methanol mit steigenden Konzentrationen an Methanol gereinigt, und zwar ausgehend von 100:2,5 und endend mit 100:5, worauf auf ein Gemisch von Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak übergegangen wird, das beginnt mit 100:5:0,25 und endet mit 100:10:0,5. Die dabei erhaltenen farblosen Kristalle der Titelverbindung haben einen Smp. von 272 bis 273°C und einen MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 453.
Stufe 64.1: 2-Chlor-N-{3-[4-(3-chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acetamid
In Analogie zu dem in den Stufen 40.1 bis 40.6 beschrieben Verfahren wird die Titelverbindung erhalten mit einem R_f Wert (Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90:10:1) von 0,47, einem HPLC t_R Wert von 9,98 min und einen MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 444.
Beispiele 65 bis 66

In Analogie zu dem im Beispiel 64 beschriebenen Verfahren werden ausgehend von 2-Chlor-N-{3-[4-(3-chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acetamid (Stufe 64.1) die Verbindungen der folgenden Beispiele synthetisiert:

Beispiel Nr.	Name	Smp. [°C]	MS-ES⁺: (M+H)⁺	TLC R_f	HPLC t_R [min]
65	N-{3-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-acetamid	214–214	508	0,21	8,08
66	N-{3-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-piperidin-1-ylacetamid	252–254	493	0,53	8,65

^a Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90:10:1

Beispiele 67 bis 78

Die Verbindungen der folgenden Beispiele werden in Analogie zu dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren synthetisiert. Für die Herstellung der Zwischenprodukte wird aber eine modifizierte Verfahrensweise angewandt. Es werden nämlich anstelle einer Reduktion des Ethylesters mit Lithiumaluminiumhydrid in THF (wie dies in der Stufe 1.2 beschrieben ist) die 4-Hydroxymethylderivate hergestellt durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid in einem 1:1 Gemisch von Dichlormethan und Dioxan bei Umgebungstemperatur (Beispiel 67 bis 72 und 76 bis 78). Die Herstellung der Zwischenprodukte der Beispiele 73 bis 75 erfolgt durch Reduktion von 4-(4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-benzoesäureethylester mit Diisobutylaluminiumhydrid in THF bei Umgebungstemperatur, wodurch [4-(4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-phenyl]-methanol (siehe Stufe 108.3) erhalten wird. Durch einen Ersatz des Chlors durch 2-Methoxy-5-aminophenol gemäß der Beschreibung in der Stufe 1.1 ergibt sich dann 5-[6-(4-Hydroxymethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-2-methoxyphenol.

Beispiel Nr.	Name	Smp. [°C]	MS-ES⁺: (M+H)⁺	TLC R_f	HPLC t_R [min]
67	2-Methyl-5-{6-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-phenol	256–258	429	0,14^b	6,8
68	5-[6-(3-Dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-2-methylphenol	258–260	374	0,21^b	7,2
69	2-Methoxy-5-{6-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-phenol	251–252	445	0,16^b	6,1
70	5-[6-(3-Dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-2-methoxyphenol	250–251	390	0,17^b	6,8
71	5-[6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-2-methylphenol		374	0,31^b	7,2
72	2-Methyl-5-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-phenol	> 300	429		6,9
73	5-[6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-2-methoxyphenol
74	2-Methoxy-5-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-phenol		445	0,19^d	6,3
75	2-Methoxy-5-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-phenol
76	[(R)-1-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-[6-(4-dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	273–274	406	0,32^b	9,1
77	[(R)-1-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin	232–233	461	0,31^b	8,6
78	[(R)-1-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin		448	0,16^c	9,2

^a HPLC:

Säule:	Diese Säule (250 × 4,6 mm) ist mit einem Umkehrphasenmaterial C18-Nucleosil (5 μm
	mittlere Teilchengröße bepackt, wobei das Silicagel mit Ocatdecylsilanen derivatisiert ist,
	Macherey & Nagel, Duren, Detuschland). Die Detektion erfolgt durch UV Absorption bei
	215 nm. Die Retentionszeiten (t_R) sind in Minuten angegeben. Die Flussrate beträgt 1
	ml/min.
Gradient:	Der Gradient reicht von 20% bis 100% an a) in b) während 13 min + 5 min bei 100% a)
	von a) Acetonitril + 0,05% TFA bis b) Wasser + 0,05% TFA.

^b Dichlormethan/Ethanol 4:1 + ein Tropfen an konz. Ammoniak
^c EtOAc/Ethanol 9:1
^d THF/Methanol 9:1 + ein Tropfen an konz. Ammoniak

Beispiel 79: (3-Chlorphenyl)-[6-(4-dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-aminhydrochlorid
Lithiumaluminiumhydrid (72 mg, 1,9 mmol) wird in trockenem THF (12 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. Sodann wird festes 4-[4-(3-Chlorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-N,N-dimethylbenzamid ( WO 97 002 266 A , 140 mg, 0,37 mmol) zugegeben, und das Gemisch wird 1 h auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei 0°C durch sequentiellen Zusatz von Wasser (0,072 ml), 15%igem Natriumhydroxid (0,072 ml) und Wasser (0,21 ml) hydrolysiert. Der Niederschlag wird durch Filtration entfernt und das Filtrat auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der gelbe kristalline Rückstand wird in Methanol suspendiert, abfiltriert, in Toluol suspendiert, abfiltriert, und erneut in Methanol suspendiert und wieder abfiltriert, wodurch die freie Base der Titelverbindung [R_f Wert (Dichlormethan/Methanol 9:1 plus 1 Tropfen konz. Ammoniak) von 0,36] erhalten wird. Hierauf wird diese Verbindung in Methanol (2 ml) suspendiert und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (0,2 ml) behandelt. Sodann wird die Suspension gründlich gerührt und filtriert. Hierauf werden die Kristalle mit Methanol/Wasser 9:1 behandelt und erneut abfiltriert, wodurch die Titelverbindung mit einem Smp. von 280 bis 283°C und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 378 erhalten wird.
Beispiel 80 bis 81

In Analogie zu dem im Beispiel 79 beschriebenen Verfahren werden ausgehend von den entsprechenden Amiden ( WO 97 002 266 A ) die Verbindungen der folgenden Beispiele synthetisiert:

Beispiel Nr.	Name	Smp. [°C]	MS-ES⁺: (M+H)⁺	TLC R_f	HPLC t_R [min]
80	(3-Chlorphenyl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amindihydrochlorid	227–229	433	0,35	6,74
81	(3-Chlorphenyl)-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-aminhydrochlorid	278–280	420	0,49	7,25

^a freie Base unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol 9:1 plus 1 Tropfen konz. Ammoniak

Beispiel 82: 2-((2-Hydroxyethyl)-{4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-amino)-ethanol
[6-(4-Aminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin (Stufe 40.5, 0,5 g, 1,46 mmol) wird in THF (7,5 ml) und Wasser (0,75 ml) gelöst und auf –10°C gekühlt. Hierauf wird durch die Lösung während etwa 30 min ein Strom von Ethylenoxid geleitet, wobei etwa 5 bis 6 g Ethylenoxid absorbiert werden. Sodann wird der Reaktionskolben verschlossen und das Gemisch zuerst 30 min bei 0°C und dann 16 h bei 50°C gerührt. Die klare gelbe Lösung wird abgekühlt und durch Verdampfung vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie über 34 g Silicagel gereinigt. Die Säule wird unter Verwendung eines Gemisches von Chlormethan/Methanol mit graduell zunehmenden Konzentrationen von Methanol ausgehend von 100:1,25 und endend mit 100:2,5 und dann übergehend auf Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak ausgehend von 100:2,5:0,125 und endend mit 100:10:0,5 eluiert. Die Fraktionen, die die Titelverbindung enthalten, werden zusammengefasst und auf einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wird in einer geringen Menge an Dichlormethan aufgenommen, und der erhaltene Feststoff wird durch Filtration gesammelt, wodurch die Titelverbindung mit einem Smp. von 194 bis 197°C, einem R_f Wert (Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90:10:1) von 0,21 und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 432 erhalten wird.
Beispiel 83: (3-Chlorbenzyl)-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin
(3-Chlorbenzyl)-[6-(4-chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin (150 mg, 0,35 mmol) wird in 5 ml Dioxan suspendiert, und die Suspension wird mit N-Ethylpiperazin behandelt. Hierauf wird das Gemisch während 7 h auf 90°C erhitzt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand durch Blitzchromatographie über 34 g Silicagel gereinigt. Die Säule wird unter Verwendung eines Gemisches von Dichlormethan/Methanol mit allmählich zunehmenden Konzentrationen an Methanol ausgehend von 100:1,25 und endend mit 100:5 und dann übergehend auf Dichlormethan/Methano/konz. Ammoniak ausgehend von 100:5:0,25 und endend bei 100:10:0,5. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden zusammengefasst und auf einem Rotationsverdampfer konzentriert, wodurch die Titelverbindung mit einem Smp. von 241 bis 243°C und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 461 erhalten wird.
Stufe 83.1: 4-[4-(3-Chlorbenzylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzoesäureethylester
Diese Verbindung wird in Analogie zum im Beispiel 1, Stufe 1.1 beschriebenen Verfahren synthetisiert, ausgehend von 4-(4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-benzoesäureethylester ( WO 97 002 266 A ) und 3-Chlorbenzylamin und hat einen Smp. von 305 bis 306°C und einen MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 407.
Stufe 83.2: {4-[4-(3-Chlorbenzylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-o-yl]-phenyl}-methanol
Eine Suspension von 2,236 g (0,059 mol) Lithiumaluminiumhydrid in 600 ml trockenem THF bei RT wird portionsweise während 5 min mit 4-[4-(3-Chlorbenzylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-o-yl]benzoesäureethylester (4,8 g, 0,0118 mol) versetzt, und das erhaltene Gemisch wird 1 h auf 60°C erhitzt. Sodann wird das Gemisch auf einem Eisbad auf etwa 10°C gekühlt und der Reihe nach mit THF/Wasser 1:1 (2,24 ml), 15%iger Natriumhydroxidlösung (4,48 ml) und Wasser (6,72 ml) behandelt. Anschließend wird der erhaltene feste Aluminiumkomplex durch Filtration (Hyflo Super Cel^®, Fluka, Buchs, Schweiz) entfernt und gründlich mit THF gewaschen. Das Filtrat wird auf etwa 50 ml eingeengt, und die erhaltene Suspension dann mit einem Gemisch von Wasser/Ethanol 9:1 (50 ml) behandelt. Nach einer Rührung während 10 min werden die Kristalle durch Filtration gesammelt und unter verringertem Druck getrocknet, wodurch die Titelverbindung mit einem Smp. von 296 bis 298°C und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 365 erhalten wird.
Stufe 83.3: (3-Chlorbenzyl)-[6-(4-chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin
Eine Lösung von 0,79 ml (10 mmol) Thionylchlorid in 5,5 ml Toluol wird auf –10°C gekühlt. Sodann wird festes {4-[4-(3-Chlorbenzylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-methanol zugesetzt und die Suspension zuerst bei 0°C während 2 h und dann bei RT während 17 h gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Toluol gewaschen und in Wasser (3 ml) suspendiert. Das Gemisch wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (3 ml) behandelt und während 10 min gerührt. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt und der Reihe nach mit Wasser, einer kleinen Menge Ethanol und Ether gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung mit einem Smp. (Zersetzung) von –300°C, einem R_f Wert (Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90:10:1) von 0,61 und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 383 erhalten wird.
Beispiel 84 bis 107j

Unter Befolgung des im Beispiel 83 beschriebenen Verfahrens werden die Verbindungen der folgenden Beispiele synthetisiert:

Beispiel Nr.	Name	Smp. [°C]	MS-ES⁺: (M+H)⁺	TLC R_f	HPLC t_R [min]
84	(3-Chlorbenzyl)-[6-(4-dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	219–222	393	-	7,46
85	(3-Chlorbenzyl)-[6-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	234–235	432	0,44^a	7,95
86	(3-Chlorbenzyl)-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	253–254,5	434	-	7,55
87	(3-Chlorbenzyl)-[6-(4-diethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	231–233	420	0,35^a	7,86
88	(3-Chlorbenzyl)-[6-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	222–225	418	0,32^a	7,77
89	(3-Chlorbenzyl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin	235–237	447	0,34^a	6,99
90	(2-Chlorbenzyl)-[6-(4-dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	256–258	392	0,30^a	7,65
91	(2-Chlorbenzyl)-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin	255–256	461	0,23^a	7,37
92	(2-Chlorbenzyl)-[6-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin	262–264	432	0,54^a	7,77
93	(2-Chlorbenzyl)-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	276–279	434	0,42	7,39
94	(2-Chlorbenzyl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin	267–269	447	0,37^a	6,80
95	(2-Chlorbenzyl)-[6-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	264–265	418	0,33^a	7,59
96	(2-Chlorbenzyl)-[6-(4-diethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	257–258	420	0,42^a	7,69
97	(2,5-Dichlorbenzyl)-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin	249–251	495	0,30^a	7,44
98	(2,5-Dichlorbenzyl)-[6-(4-dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	254–257	426	0,30^a	7,91
99	(2,5-Dichlorbenzyl)-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	272–274	468	0,42^b	7,97
100	(2,5-Dichlorbenzyl)-[6-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	258–260	466	-	8,44
101	(2,5-Dichlorbenzyl)-[6-(4-diethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	255–257	454	0,50^c	8,26
102	(2,5-Dichlorbenzyl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin	244–246	481	0,37^c	7,43
103	(2,5-Dichlorbenzyl)-[6-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	266–268	452	0,48^a	8,20
104	[6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(3-methoxybenzyl)-amin	227–229	388	0,40^a	6,91
105	[6-(4-Diethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(3-methoxybenzyl)-amin	230–232	416	0,57^d	7,36
106	(3-Methoxybenzyn-[6-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin	220–222	414	0,50^d	7,29
107	(3-Methoxybenzyl)-[6-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	227–229	428	0,30^e	7,48
107a	(3-Methoxybenzyl)-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	263–265	430	0,42^f	7,02
107b	(3-Methoxybenzyl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin	225–227	443	0,12^f	6,43
107c	{6-[4-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-(3-methoxybenzyl)-amin	231–233	457	0,45^f	6,66
107d	(3-Methylbenzyl)-[6-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	246–248	412	0,46^f	7,88
107e	(3-Methylbenzyl)-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	259–261	414	0,37^f	7,74
107f	[6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-methylbenzyl)-amin	230–232	372	0,58^d	7,23
107g	[6-(4-Diethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(3-methylbenzyl)-amin	241–243	400	0,6^d	7,71
107h	(3-Methylbenzyl)-[6-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	241–243	398	0,5^d	7,63
107i	(3-Methylbenzyl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin	244–246	427	0,5^d	6,87
107j	{6-[4-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-(3-methylbenzyl)-amin	250–252	441	0,4^d	6,9

^a Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90:10:1
^b Dichlormethan/Ethanol/konz. Ammoniak 92:8:1
^c Dichlormethan/Ethanol/konz. Ammoniak 93:7:1
^d Dichlormethan/Ethanol/konz. Ammoniak 90:10:1
^e Dichlormethan/Methanol 80:20
^f Dichlormethan/Methanol 80:20

Beispiel 108: Benzo[1,3]dioxol-5-yl{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin
Ein Gemisch von 200 mg (0,53 mmol) Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[6-(4-chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, 0,59 ml (5,3 mmol) 1-Methylpiperazin und einer Spur Nal in 15 ml Ethanol wird zuerst 4 h bei 65°C und dann 2 h bei 80°C einer N₂-Atmosphäre gerührt. Die erhaltene orange Lösung wird unter Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Ethanol und einer NaHCO₃-Lösung aufgetrennt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und teilweise konzent riert. Die durch anschließende Kristallisation erhaltene Titelverbindung wird filtriert und hat einen MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 443 und einen HPLC Wert (Bedingungen siehe die Beispiele 67 bis 78) t_R von 7,1 min.
Stufe 108.1: [4-(4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-phenyl]-methanol
Eine Suspension von 30,0 g (100 mmol) 4-(4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-benzoesäureethylester ( WO 97 002 266 A ) in 450 ml trockenem THF von 10°C wird unter einer N₂-Atmosphäre tropfenweise mit 500 ml Diisobutylaluminiumhydrid (1 M in THF) versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird 1 h gerührt und dann mit 2,1 l trockenem THF verdünnt. Nach Zusatz von 98 ml Ethylacetat erfolgt nach 15 min eine Zugabe von 45 ml Wasser und nach 1 h eine Zugabe von 22,5 ml 4 N Natriumhydroxid. Nach einer Rührung während 1 h erfolgt ein Zusatz von 200 g Na₂SO₄, worauf eine weitere h gerührt wird. Sodann wird das Gemisch durch Celite (Fluka, Buchs, Schweiz) filtriert und der Rückstand mit THF gewaschen und verworfen. Durch Konzentration des Filtrats auf ein Volumen von 0,1 l, Zugabe von 0,3 l Dichlormethan und anschließende Filtration wird die Titelverbindung erhalten. Analyse für C₁₃H₁₀ClN₃O: berechnet C 60,13%, H 3,88%, N 16,18% und Cl 13,65%, gefunden C 60,23%, H 4,03%, N 16,51% und Cl 13,28%.
Stufe 108.2: {4-[4-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-methanol
Ein Gemisch von 1,5 g (5,8 mmol) [4-(4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-phenyl]-methanol und 1,58 g (11,5 mmol) 3,4-Methylendioxyanilin in 30 ml n-Butanol wird 16 h bei 115°C unter einer N₂-Atmosphäre gerührt. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur wird die Titelverbindung abfiltriert und mit n-Butanol gewaschen, die dann einen MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 361 und einen HPLC t_R Wert (Bedingungen siehe Beispiele 67 bis 78) von 8,7 min hat.
Stufe 108.3: Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[6-(4-chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin
Eine Suspension von 1,83 g {4-[4-(Benzo[1,3]dioxol-5-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl}-methanol in 56 ml Dioxan/Acetonitril 1:1 wird unter einer N₂-Atmosphäre mit 3,1 ml Thionylchlorid versetzt. Die Suspension wird 16 h gerührt und mit Ethylacetat und mit einer NaHCO₃-Lösung verdünnt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wodurch die Titelverbindung mit einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 379 und einem HPLC Wert t_R (Bedingungen siehe Beispiel 67 bis 78) von 11,4 min erhalten wird.
Beispiel 108a bis 114:

In Analogie zu den im Beispiel 108 beschriebenen Verfahren werden die Verbindungen der folgenden Beispiele synthetisiert:

Beispiel Nr.	Name	Smp. [°C]	MS-ES:⁺ (M+H)⁺	TLC R_f	HPLC^a t_R [min]
108a	Benzo[1,3]dioxol-5-y-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-zH-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin		457	0,32^c	7,3
109	Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[6-(4-dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin		388	0,08^b	7,6
110	Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin		430	0,16^b	7,7
111	(6-Methoxypyridin-3-yl)-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin	263–264	417	0,78^c	7,2
112	(6-Methoxypyridin-3-yl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin	241–242	430	0,07^b	6,9
113	(6-Methoxypyridin-3-yl)-{6-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin		375	0,49^c	7,0
114	(6-Methoxypyridin-3-yl)-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin		444	0,41^c	6,8

^a HPLC: Bedingungen siehe Beispiele 67 bis 78
^b Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90:10:1
^c THF/Methanol/konz. Ammoniak 90:10:1

Beispiel 115: 5-[6-(4-Morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-1H-pyridin-2-on
Eine Lösung von 84 mg (0,20 mmol) (6-Methoxypyridin-3-yl)-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin und 10 ml Chloroform in einer Ampulle wird unter einer N₂-Atmosphäre mit 0,1 ml (0,73 mmol) Me₃Sil versetzt. Die Lösung wird 6H bei 70°C gerührt, mit einer NaHCO₃ Lösung verdünnt und die Suspension dann bei RT mit EtOAc versetzt. Nach einer Rührung, Filtration und Waschung mit Wasser wird die Titelverbindung erhalten. Sie zeigt einen TLC Wert R_f (THF/Methanol/konz. Ammoniak 90:10:1) von 0,23, einen MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 403 und einen HPLC Wert t_R (Bedingungen siehe Beispiele 67 bis 78) von 4,7 min.
Beispiele 116 bis 118:

In Analogie zu dem im Beispiel 115 beschriebenen Verfahren werden die Verbindungen der folgenden Beispiele synthetisiert, und zwar nach eventueller Reinigung durch Chromatographie über SiO₂ oder durch eine Flüssigchromatographie mit Umkehrphase bei mittlerem Druck unter Verwendung von Nucleosil C₁₈ CH₃CN/H₂O + TFA.

Beispiel Nr.	Name	MS-ES⁺: (M+H)⁺	TLC R_f	HPLC^a t_R [min]
116	5-[6-(4-Diimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-1H-pyridin 2-on	361	0,09^d	9,2^b
117	5-{6-[4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-1H-pyridin-2-on	416		9,0^c
118	5-{6-[4-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-1H-pyridin-2-on	430		9,1^c

^a HPLC: Lösemittelsystem a) Acetonitril + 0,05% TFA b) Wasser + 0,05% TFA
^b Gradient: 20% → 100% a) in b) während 13 min + 5 min 100% a)
^c Gradient: 5% → 40% a) in b) während 9 min + 7 min 40% a)
^d THF/Methanol/konz. Ammoniak 90:10:1

Beispiel 119: (6-Methoxypyridin-3-ylmethyl)-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin
(6-Methoxypyridin-3-ylmethyl)-[6-(4-chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin (400 mg, 1,05 mmol), 1,34 ml N-Ethylpiperazin und eine Spur von Nal werden 2,5 h in 30 ml siedendem Ethanol gerührt. Hierauf wird das Lösemittel verdampft und der Rückstand erneut in EtOAc gelöst und mit einer NaHCO₃ Lösung verdünnt. Die abgetrennte wässrige Schicht wird erneut mit EtOAc extrahiert, und die organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und teilweise unter Vakuum konzentriert. Hierdurch kristallisiert die Titelverbindung aus und kann abfiltriert werden. Sie zeigt einen MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 458 und weist eine Elementaranalyse für C, H und N innerhalb von 0,5% des berechneten Werts auf.
Stufe 119.1: 4-[4-(6-Methoxypyridin-3-ylmethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzoesäureethylester
Ein Gemisch von 5,0 g (16,6 mmol) 4-(4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-benzoesäureethylester ( WO 97 002 266 A ) und 2,52 g (18 mmol) 6-Methoxypyridin-3-ylmethylamin (CAS: 262295-96-5, das hergestellt worden ist aus 6-Methoxynicotinnitril durch Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel in Methanol, welches NH₃ enthält) in 3,5 ml (25 mmol) Et₃N und 100 ml n-Butanol wird 8 h auf 140°C erhitzt. Hierauf erfolgt ein weiterer Zusatz von 0,69 g 6-Methoxypyridin-3-ylmethylamin und 1,2 ml Et₃N.
Nach weiterer Erhitzung während 6 h wird die heiße Suspension filtriert und der Rückstand mit n-Butanol und Hexan gewaschen, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. Sie hat einen Smp. von 305°C und zeigt eine Elementaranalyse für C, H und N innerhalb von 0,5% des berechneten Werts.
Stufe 119.2: {4-[4-(6-Methoxypyridin-3-ylmethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-methanol
Ein Gemisch von 5,0 g (12 mmol) 4-[4-(6-Methoxypyridin-3-ylmethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzoesäureethylester in 200 ml THF wird auf –10°C gekühlt. Sodann erfolgt ein tropfenweiser Zusatz von 80 ml einer 1 N Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in THF. Nach einer Rührung während 3 h bei RT werden zuerst THF und 100 ml EtOAc zugegeben und dann 10 ml einer 10%igen Lösung von NH₄CL in Wasser. Nach einer kräftigen Rührung während 30 min erfolgt ein Zusatz von 20 g Na₂SO₄, worauf das Gemisch durch Celite filtriert wird. Durch anschließende Konzentration des Filtrats, Rührung in Methanol und Filtration wird die Titelverbindung mit einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 362 erhalten.
Stufe 119.3: (6-Methoxypyridin-3-ylmethyl)-[6-(4-chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin
Eine Suspension von 3,28 g (9,1 mmol) {4-[4-(6-Methoxypyridin-3-ylmethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-methanol in 40 ml Acetonitril, 40 ml Dioxan und 4 ml SOCl₂ wird 1 h bei RT gerührt. Sodann wird das Gemisch in EtOAc und einer NaHCO₃ Lösung gelöst, worauf die wässrige Schicht abfiltriert und mit EtOAc extrahiert wird. Die organischen Schichten werden mit einer NaHCO₃ Lösung, Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und teilweise konzentriert. Die dabei auskristallisierende Titelverbindung kann abfiltriert werden und zeigt eine Elementaranalyse für C, H und N innerhalb von 0,4% des berechneten Werts.
Beispiele 120 bis 125:

In analoger Weise werden auch die Verbindungen der folgenden Beispiele hergestellt:

Beispiel Nr.	Name	Smp. [°C]	MS-ES⁺: (M+H)⁺	HPLC^a t_R [min]	Elementaranalyse^b
120	(6-Methoxypyridin-3-ylmethyl)-{6-[4-(morpholin-4-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin		431	7,2	CHN
121	(6-Methoxypyridin-3-ylmethyl)-{6-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin		389	7,1	CHN
122	(2-Methoxypyridin-4-ylmethyl)-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin^c	210–212	458	6,6
123	(2-Methoxypyridin-4-ylmethyl)-{6-[4-(morpholin-4-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin^c		431	7,0
124	(2-Methoxypyridin-4-ylmethyl)-{6-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin^c	210–211	389	6,8	CHN
125	(2-Methoxypyridin-4-ylmethyl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin^c	211–212	444	6,3	CHN

^a HPLC: Lösemittelsystem a) Acetonitril + 0,05% TFA, b) Wasser + 0,05% TFA, Gradient 20% → 100% a) in b) während 13 min + 5 min 100% a).
^b Experimentalwert innerhalb von 0,4% des berechneten Werts
^c Verwendung von 2-Methoxypyridin-4-ylmethylamin [Herstellung siehe J. Med. Chem. 36 (1993), Seite 2362]

Beispiele 126 bis 132:

In Analogie zum Beispiel 115 werden durch Spaltung des Methylethers der obigen Verbindungen auch die Verbindungen der folgenden Beispiele erhalten:

Beispiel Nr.	Name	Smp. [°C]	MS-ES⁺: (M+H)⁺	HPLC^a t_R [min]	Elementaranalyse^d
126	5-({6-[4-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-methyl)-1H-pyridin-2-on		444	9,4^b
127	5-({6-[4-(4-(Dimethylaminomethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-methyl)-1H-pyridin-2-on		375	9,6^b	CHN
128	5-({6-[4-(4-Morpholinylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-methyl)-1H-pyridin-2-on		417	9,7^b	CHN
129	4-({6-[4-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-methyl)-1H-pyridin-2-on	291–292	444	9,4^b
130	4-({6-[4-(4-Morpholinylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-methyl)-1H-pyridin-2-on		417	5,7^c	CHN
131	4-({6-[4-(4-(Dimethylaminomethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-methyl)-1H-pyridin-2-on	330–332	375	5,6^c	CHN
132	4-({6-[4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-methyl)-1H-pyridin-2-on			5,0^c	CHN

^a HPLC: Lösemittelsystem a) Acetonitirl + 0,05% TFA, b) Wasser + 0,05% TFA
^b Gradient 5% → 40% a) in b) während 9 min + 7 min bei 40% a)
^c Gradient 20% → 100% a) in b) während 13 min + 5 min bei 100% a)
^d Experimentalwert innerhalb von 0,4% des berechneten Werts.

Beispiel 133: (2-Methoxypyridin-4-yl)-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin
Ein Gemisch von 330 mg (0,90 mmol) (2-Methoxypyridin-4-yl)-[6-(4-chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, 0,81 ml Morpholin und einer Spur Nal wird 2 h in 20 ml siedendem Ethanol gerührt. Aus der erhaltenen klaren Lösung bildet sich nach Abkühlung auf RT die Titelverbindung, die abfiltriert werden kann und einen TLC R_f Wert (CH₂Cl₂/Methanol 9:1) von 0,33 und einen MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 417 hat.
Stufe 133.1: {4-[4-(2-Methoxypyridin-4-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-methanol
Ein Gemisch von 4,16 g (16 mmol) [4-(4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-phenyl]-methanol (siehe Stufe 108.3) und 1,99 g (16 mmol) 2-Methoxypyridin-4-ylamin [siehe Rec. Trav. Chim. (1955), 74, Seite 1160, Herstellung aus 2-Methoxy-4-nitropyridin-1-oxid durch Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel in Methanol/THF] wird in 90 ml entgastem DMF unter einer N₂-Atmosphäre der Reihe nach versetzt mit 996 mg R(+)-BINAP [R(+)-2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthalin), 1,6 mmol], 414 mg Pd₂(dba)₃·CHCl₃ [Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0)chloroformkomplex, 0,40 mmol] und 3,08 g (32 mmol) Natrium-tert-butylat. Die erhaltene rote Lösung wird über Nacht bei 70°C gerührt und dann in ein Gemisch von 0,5 l EtOAc und 1 l Puffer (7,8 g, NaH₂PO₄·2H₂O, 5 g Na₂HPO₄·2H₂O in 1 l H₂O) gegossen.
Die nach einer Rührung während 1 h erhaltene Titelverbindung wird abfiltriert und mit Wasser und EtOAc gewaschen und verfügt über einen HPLC t_R Wert (Bedingungen siehe Beispiele 67 bis 78) von 8,2 min und einen MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 348.
Stufe 133.2: (2-Methoxypyridin-4-yl)-[6-(4-chlormethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin
Eine Suspension von 1,23 g (3,5 mmol) {4-[4-(2-Methoxypyridin-4-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-methanol in 18 ml Acetonitril, 18 ml Dioxan und 1,5 ml SOCl₂ wird bei 0°C hergestellt und dann 4,5 h bei RT gerührt. Das Gemisch wird mit 0,2 l EtOAc und 0,1 l gesättigter NaHCO₃ Lösung verdünnt und gerührt, worauf die Titelverbindung mit einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 366 abfiltriert wird. Durch Extraktion des Filtrats kann noch weiteres Produkt erhalten werden.
Beispiele 134 bis 140

Die Verbindungen der folgenden Beispiele werden synthetisiert durch Herstellung der entsprechenden Methoxypyridine in Analogie zum Beispiel 133 und durch anschließende Demethylierung zu den entsprechenden Pyridonen gemäß der Beschreibung im Beispiel 115:

Beispiel Nr.	Name	MS-ES⁺: (M+H)⁺	HPLC^a t_R [min]	Elementaranalyse^d	TLC R_f
134	4-[6-(4-Morphlin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-1H-pyridin-2-on	403	7,3		0,24^c
135	(2-Methoxypyridin-4-yl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin	430	7,2		0,35^c
136	4-{6-[4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-1H-pyridin-2-on	416	7,0		0,08^c
137	(2-Methoxypyridin-4-yl)-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin	444	7,7		0,48^d
138	4-{6-[4-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-1H-pyridin-2-on	430	7,2		0,10^c
139	[6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(2-methoxypyridin-4-yl)-amin	375	7,2	CHN
140	4-[6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-1H-pyridin-2-on	361	7,2		0,08^c

^a HPLC: Lösemittelsystem a) Acetonitril + 0,05% TFA, b) Wasser + 0,05% TFA Gradient: 20% → 100% a) in b) für 13 min + 5 min 100% a)
^b Experimentalwert innerhalb von 0,4% des berechneten Werts
^c CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ ^konz. 80:20:1
^d THF/MeOH/NH₃ ^konz. 90:10:0,3

Beispiel 141: 6-[4-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-4-(4-fluor-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Man gibt 1,56 ml Diisobutylaluminiumhydrid (1 M in THF) zu einer Lösung von 130 mg (0,26 mmol) (4-Ethylpiperazin-1-yl)-{4-[4-(4-fluor-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl}-methanon in 13 ml THF bei –15°C unter einer N₂-Atmosphäre. Nach 3 h wird die Lösung mit 4 ml EtOAc versetzt und dann mit 0,2 ml einer gesättigten Lösung von NH₄Cl in Wasser. Nach Zugabe von festem Na₂SO₄ wird das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert. Sodann wird das Filtrat zusammen mit 3 g SiO₂ konzentriert. Das erhaltene Pulver wird auf dem Kopf einer Chromatographiesäule (SiO₂) gegeben und dann zuerst mit EtOAc/Methanol 4:1 und schließlich mit EtOAc/Methanol/NEt₃ 80:20:1 eluiert, wodurch die Titelverbindung mit einem HPLC t_R Wert (Bedingungen siehe Beispiele 67 bis 78) von 10,5 min und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 485 erhalten wird.
Stufe 141.1: 4-[4-Chlor-1-(4-methoxybenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzoesäureethylester
Eine Suspension von 3,0 g (10 mmol) 4-(4-Chlor-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)-benzoesäureethylester ( WO 97 002 266 A ), 2,4 g (17 mmol) K₂CO₃, 0,32 g (1 mmol) Tetrabutylammoniumbromid und 2,0 ml (15 mmol) 4-Methoxybenzylchlorid in 25 ml 2-Butanon wird 18 h bei 80°C gerührt. Anschließend wird die Suspension filtriert, der Rückstand mit 2-Butanon gewaschen und dann verworfen. Das Filtrat wird mit EtOAc und Wasser verdünnt und die wässrige Schicht abgetrennt und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und nach Zusatz von 13 g SiO₂ eingeengt. Das erhaltene Pulver wird auf den Kopf einer Chromatographiesäule (SiO₂) gegeben und dann mit Hexan/EtOAc 2:1 eluiert. Dabei wird zuerst der 4-[4-Chlor-7-(4-methoxybenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzoesäureethylester [mit einem TLC R_f Wert (Hexan/EtOAc 2:1) von 0,40 und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 422] eluiert, worauf die Titelverbindung mit einem TLC R_f Wert (Hexan/EtOAc 2:1) von 0,23 und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 422 eluiert wird.
Stufe 141.2: 4-[4-(4-Fluor-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-1-(4-methoxybenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzoesäureethylester
Ein Gemisch von 3,96 g (9,4 mmol) 4-[4-Chlor-1-(4-methoxybenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzoesäureethylester, 2,14 g (13 mmol) 4-Fluor-5-hydroxy-2-methyl-1H-indol (Herstellung siehe WO 00 047 212 A , Beispiel 237) und 2,44 (17,7 mmol) K₂CO₃ in 90 ml DMF wird 9 h auf 95°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, der Rückstand in EtOAc und Wasser gelöst, die wässrige Schicht abgetrennt und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Durch Säulenchromatographie (SiO₂, EtOAc/Hexan 1:1) wird die Titelverbindung mit einem TLC R_f Wert (EtOAc/Hexan 1:1) von 0,24 und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 551 erhalten.
Stufe 141.3: 4-[4-(4-Fluor-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzoesäureethylester
Das Rohprodukt der Titelverbindung wird erhalten durch Hydrierung von 0,50 g (0,91 mmol) von 4-[4-(4-Fluor-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-1-(4-methoxybenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzoesäureethylester in 150 ml THF und 15 ml 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon in Gegenwart von 0,2 g Pd/C (10%, Engelhard 5125), Filtration und anschließende Konzentration. Durch nachfolgende Rührung dieses Produkts in THF/Wasser, Filtration und Waschung mit Wasser wird die Titelverbindung mit einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 431 und einer Elementaranalyse für C, H, N und F innerhalb von 0,4% des berechneten Werts erhalten.
Stufe 141.4: 4-[4-(4-Fluor-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzoesäurelithiumsalz
Eine Suspension von 2,87 g (6,7 mmol) 4-[4-(4-Fluor-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzoesäureethylester und 520 mg (12 mmol) LiOH·H₂O in 240 ml Dioxan und 5 ml Wasser wird 24 h bei 120°C gerührt. Der Feststoff wird zuerst gelöst, worauf ein neuer Niederschlag gebildet wird. Durch anschließende Filtration bei RT und Waschung mit Dioxan und Diethylether wird die Titelverbindung erhalten. Sie zeigt einen HPLC t_R Wert (Bedingungen siehe Beispiele 67 bis 78) von 13,5 min und einen MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 403.
Stufe 141.5: (4-Ethylpiperazin-1-yl)-{4-[4-(4-fluor-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-phenyl}-methanon
Ein Gemisch von 340 mg (0,83 mmol) 4-[4-(4-Fluor-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzoesäurelithiumsalz in 5 ml DMF wird unter N₂-Atmosphäre bei 0°C mit 0,38 ml (3 mmol) N-Ethylpiperazin und 0,31 ml (95%, 2 mmol) Diethylcyanophosphonat versetzt. Nach 60 min wird die Suspension mit EtOAc verdünnt und gesättigter NaHCO₃ Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrigen Schichten werden zweimal mit EtOAc rückextrahiert, und die organischen Schichten werden getrocknet (Na₂SO₄) und nach Zugabe von SiO₂ konzentriert. Das erhaltene Pulver wird auf den Kopf einer Chromatographiesäule (SiO₂) gegeben, wobei die Titelverbindung mit EtOAc/Methanol/NH₃ ^konz. 80:20:1 mit einem HPLC t_R Wert (Bedingungen siehe Beispiele 67 bis 78) von 10,4 min und einem MS-ES⁺ Wert (M+H)⁺ von 499 eluiert wird.
Bezugsbeispiele 142 bis 144:

In Analogie zum Beispiel 141 werden die Verbindungen der folgenden Beispiele synthetisiert:

Beispiel Nr.	Name	MS-ES⁺: (M+H)⁺	HPLC^a t_R [min]	Elementaranalyse^d	Smp. [°C]	TLC R_f
142	6-[4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-4-(4-fluor-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin	471	12,8	CHNF
143	4-(4-Fluor-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin	458	10,7		280–282	0,19^c
144	{4-[4-(4-Fluor-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-dimethylamin	416	10,7			0,21^d

^a HPLC: Lösemittelsystem a) Acetonitril + 0,05% TFA, b) Wasser + 0,05% TFA Gradient: 20% → 100% a) in b) für 13 min + 5 min 100% a)
^b Experimentalwert innerhalb von 0,4% des berechneten Werts EtOAc/MeOH 19:1
^d EtOAc/MeOH/NEt₃ 80:20:1

Beispiel 145: Trocken gefüllte Kapseln
Es werden 5000 Kapseln, die als Wirkstoff jeweils 0,25 g einer der in den vorherigen Beispielen erwähnten Verbindungen der Formel I enthalten, wie folgt hergestellt: Zusammensetzung

Wirkstoff 1250 g

Talk 180 g

Weizenstärke 120 g

Magnesiumstearat 80 g

Lactose 20 g
Herstellungsverfahren: Die erwähnten Substanzen werden pulverisiert und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 0,6 mm gepresst. Anteile von 0,33 g des Gemisches werden unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine in Gelatinekapseln eingeführt.
Beispiel 146: Weichkapseln
Es werden Weichgelatinekapseln, die als Wirkstoff jeweils 0,05 g einer der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verbindung der Formel I enthalten, wie folgt hergestellt: Zusammensetzung

Wirkstoff 250 g

PEG 400 1 l

Tween 80 1 l
Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird pulverisiert und in PEG 400 (Polyethylenglycol mit einem M_r von etwa 380 bis etwa 420, Fluka, Schweiz) und Tween^® 80 (Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Atlas Chem. Ind. Inc., USA, Fluka, Schweiz), suspendiert und in einem Nasspulverisator auf eine Teilchengröße von etwa 1 bis 3 μm vermahlen. Hierauf werden Anteile von 0,43 g des Gemisches unter Verwendung einer Kapselfüllmaschine in Weichgelatinekapseln eingeführt.
Beispiel 147: Inhibition der Tyrosinkinaseaktivität EGF-R (HER-1), ErbB-2 (HER-2) und VEGF Rezeptor (KDR)

Die hierzu erforderlichen Inhibitionstests werden wie oben bereits beschrieben durchgeführt. Im Folgenden sind die IC₅₀ Werte für einige der Verbindungen der Formel I angegeben:

Verbindung von Beispiel Nr.	HER-1 IC₅₀ [μM]	HER-2 IC₅₀ [μM]	KDR IC₅₀ [μM]
3	0,0031	0,008	0,0107
4	0,0031	0,0072	0,0093
5	0,0031	0,0067	0,006
6	0,007	0,005	0,0127
7	0,004	0,011	0,058
8a	0,0024	0,0094	0,017
10	0,004	0,009	0,0293
11	0,0043	0,005	0,0497
12	0,0047	0,005	0,1387
13	0,006	0,005	0,088
14	0,0063	0,0085	0,0927
15	0,005	0,0065	0,0493
16a	0,0012	0,016	0,061
18	0,0165	0,0315	0,0245
43	0,005	0,0115	0,0515
48	0,0057	0,0075	0,058
52	0,0157	0,014	0,125
86	0,0055	0,016	0,105
94	0,0018	0,016	0,042
107f	0,0025	0,045	0,019
116	0,039	0,0155	0,0155

Claims

Verbindung der Formel I
worin R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl, Morpholinylniederalkyl, Tetrahydropyranyl oder einen Rest der Formel R₄-Y-(C=Z)- stehen, worin R₄ für Diniederalkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Niederalkylpiperazinyl, Morpholinyl oder Pyridyl steht, Y entweder nicht vorhanden ist oder für Niederalkyl steht, und Z für Sauerstoff steht, mit der Maßgabe, dass R₁ und R₂ nicht beide Wasserstoff sein können, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolidinyl, Piperidyl, Niederalkylpiperazinyl, Diniederalkylpiperazinyl und Morpholinyl, R₃ für Phenyl, Benzodioxolyl, Pyridyl, das durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiert ist, für Indolyl, das durch Halogen und Niederalkyl substituiert ist, oder für Phenyl steht, das durch ein oder mehr Reste substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen und Benzyloxy, G für -CH₂- steht, Q für -NH- steht, und X entweder nicht vorhanden ist oder für -CH₂- oder -CH(CH₃)- steht, mit der Maßgabe, dass bei einem substituierten Pyridyl oder Indolyl R₃ über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, falls X nicht vorhanden ist, worin das Präfix Nieder für einen Rest mit bis zu und einschließlich maximal 4 Kohlenstoffatomen steht, oder ein Salz hiervon.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder einen Rest der Formel R4-Y-(C=Z)- stehen, worin R₄ für Diniederalkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Niederalkylpiperazinyl, Morpholinyl oder Pyridyl steht, Y entweder nicht vorhanden ist oder für Niederalkyl steht, und Z für Sauerstoff steht, mit der Maßgabe, dass R₁ und R₂ nicht beide Wasserstoff sein können, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolidinyl, Piperidyl, Niederalkylpiperazinyl, Diniederalkylpiperazinyl und Morpholinyl, R₃ für Phenyl, Benzodioxolyl, Pyridyl, das durch Hydroxy oder Niederalkoxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das durch ein oder mehr Reste substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen und Benzyloxy, G für -CH₂- steht, Q für -NH- steht, und X entweder nicht vorhanden ist oder für -CH₂- oder -CH(CH₃)- steht, mit der Maßgabe, dass bei einem substituierten Pyridyl R₃ über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, falls X nicht vorhanden ist, worin das Präfix Nieder für einen Rest mit bis zu und einschließlich maximal 4 Kohlenstoffatomen steht, oder ein Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus (3-Chlor-4-fluorphenyl)-(6-{4-[(tetrahydropyran-4-ylamino)-methyl]-phenyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin, N-{4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-N',N'-diethylethan-1,2-diamin, (3-Chlor-4-fluorphenyl)-{6-[4-(isopropylaminomethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (6-{4-[(2-Morpholin-4-ylethylamino)-methyl]-phenyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-((R)-1-phenylethyl)-amin, ((R)-1-Phenylethyl)-(6-{4-[(tetrahydropyran-4-ylamino)-methyl)-phenyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-amin, N,N-Diethyl-N'-{4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-ethan-1,2-diamin, {6-[4-(tert-Butylaminomethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-((R)-1-phenylethyl)amin, {6-[4-(Isopropylaminomethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-((R)-1-phenylethyl)amin, [6-(4-Ethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin, [6-(4-Methylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin, (3-Methoxybenzyl)-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin, (3-Methoxybenzyl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, {6-[4-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-(3-methoxybenzyl)-amin, (3-Methylbenzyl)-[6-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d}pyrimidin-4-yl]-amin, (3-Methylbenzyl)-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, [6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(3-methylbenzyl)-amin, [6-(4-Diethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(3-methylbenzyl)-amin, (3-Methylbenzyl)-[6-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (3-Methylbenzyl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, {6-[4-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-(3-methylbenzyl)-amin, Benzo[1,3]dioxol-5-yl-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (6-Methoxypyridin-3-yl)-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, 5-{6-[4-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-1H-pyridin-2-on, (6-Methoxypyridin-3-ylmethyl)-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (6-Methoxypyridin-3-ylmethyl)-{6-[4-(morpholin-4-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (6-Methoxypyridin-3-ylmethyl)-{6-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (2-Methoxypyridin-4-ylmethyl)-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (2-Methoxypyridin-4-ylmethyl)-{6-[4-(morpholin-4-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (2-Methoxypyridin-4-ylmethyl)-{6-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (2-Methoxypyridin-4-ylmethyl)-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, 5-({6-[4-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-methyl)-1H-pyridin-2-on, 5-({6-[(4-(Dimethylaminomethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-methyl)-1H-pyridin-2-on, 5-({6-[4-(4-Morpholinylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-methyl)-1H-pyridin-2-on, 4-({6-[4-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-methyl)-1H-pyridin-2-on, 4-({6-[4-(4-Morpholinylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-methyl)-1H-pyridin-2-on, 4-({6-[(4-(Dimethylaminomethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-methyl)-1H-pyridin-2-on, 4-({6-[4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-methyl)-1H-pyridin-2-on, (2-Methoxypyridin-4-yl)-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (2-Methoxypyridin-4-yl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (2-Methoxypyridin-4-yl)-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, 4-{6-[4-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-1H-pyridin-2-on, und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus (3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(4-dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(4-diethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (3-Chlor-4-fluorphenyl)-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (3-Chlor-4-fluorphenyl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (3-Chlor-4-fluorphenyl)-{6-[4-(3,5-dimethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, {6-[4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-((R)-1-phenylethyl)-amin, [6-(4-Diethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin, {6-[4-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-((R)-1-phenylethyl)-amin, ((R)-1-Phenylethyl)-[6-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, [6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)amin, ((R)-1-Phenylethyl)-[6-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, [6-(4-Morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin, {6-[4-(3,5-Dimethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-((R)-1-phenylethyl)-amin, (4-Benzyloxyphenyl)-[6-(4-dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (4-Benzyloxyphenyl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (4-Benzyloxyphenyl)-[6-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (4-Benzyloxyphenyl)-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (4-Benzyloxyphenyl)-[6-(4-diethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (4-Benzyloxyphenyl)-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (4-Benzyloxyphenyl)-[6-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (4-Benzyloxyphenyl)-{6-[4-(3,5-dimethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, [6-(3-Dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin, [6-(3-Diethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin, {6-[3-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-((R)-1-phenylethyl)-amin, ((R)-1-Phenylethyl)-[6-(3-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, {6-[3-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-((R)-1-phenylethyl)-amin, ((R)-1-Phenylethyl)-[6-(3-piperidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, [6-(3-Morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-((R)-1-phenylethyl)-amin, {6-[3-(3,5-Dimethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-((R)-1-phenylethyl)-amin, (3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(3-dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(3-diethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (3-Chlor-4-fluorphenyl)-{6-[3-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(3-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (3-Chlor-4-fluorphenyl)-{6-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(3-piperidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (3-Chlor-4-fluorphenyl)-[6-(3-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, N-{4-[4-((R)-1-Phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-piperidin-1-ylacetamid, N-{4-[4-((R)-1-Phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-pyrrolidin-1-ylacetamid, 2-Morpholin-4-yl-N-{4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acetamid, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-N-{4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acetamid, 2-Dimethylamino-N-{4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acetamid, 2-(4-Ethylpiperazin-1-yl)-N-{4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acetamid, N-{4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-dimethylaminoacetamid, N-{4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-acetamid, N-{4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-morpholin-4-ylacetamid, N-{4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-piperidin-1-ylacetamid, N-{4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-acetamid, N-(4-[4-(4-Benzyloxyphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-dimethylaminoacetamid, N-{4-[4-(4-Benzyloxyphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-acetamid, N-{4-[4-(4-Benzyloxyphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-piperidin-1-ylacetamid, N-{4-[4-((R)-1-Phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-3-piperidin-1-ylpropionamid, 3-Diethylamino-N-{4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-propionamid, 4-Dimethylamino-N-{4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzylbutyramid, Pyridin-2-carbonsäure-4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzylamid, N-(4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-3-diethylaminopropionamid, Pyridin-2-carbonsäure-4-[4-(3-chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzylamid, N-{4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-4-dimethylaminobutyramid, N-[4-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-3-piperidin-1-ylpropionamid, 2-Dimethylamino-N-{3-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acetamid, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-N-{3-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-acetamid, N-{3-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-dimethylaminoacetamid, N-(3-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-acetamid, N-{3-[4-(3-Chlor-4-fluorphenylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}-2-piperidin-1-ylacetamid, 2-Methyl-5-{6-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-phenol, 5-[6-(3-Dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-2-methylphenol, 2-Methoxy-5-{6-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-phenol, 5-[6-(3-Dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-2-methoxyphenol, 5-[6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-2-methylphenol, 2-Methyl-5-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-phenol, 5-[6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-2-methoxyphenol, 2-Methoxy-5-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-phenol, 2-Methoxy-5-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-phenol, [(R)-1-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-[6-(4-dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, [(R)-1-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, [(R)-1-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (3-Chlorphenyl)-[6-(4-dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-aminhydrochlorid, (3-Chlorphenyl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amindihydrochlorid, (3-Chlorphenyl)-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-aminhydrochlorid, 2-((2-Hydroxyethyl)-{4-[4-((R)-1-phenylethylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-benzyl}amino)-ethanol, (3-Chlorbenzyl)-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (3-Chlorbenzyl)-[6-(4-dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (3-Chlorbenzyl)-[6-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (3-Chlorbenzyl)-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (3-Chlorbenzyl)-[6-(4-diethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (3-Chlorbenzyl)-[6-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (3-Chlorbenzyl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (2-Chlorbenzyl)-[6-(4-dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (2-Chlorbenzyl)-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (2-Chlorbenzyl)-[6-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (2-Chlorbenzyl)-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (2-Chlorbenzyl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (2-Chlorbenzyl)-[6-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (2-Chlorbenzyl)-[6-(4-diethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (2,5-Dichlorbenzyl)-{6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (2,5-Dichlorbenzyl)-[6-(4-dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (2,5-Dichlorbenzyl)-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (2,5-Dichlorbenzyl)-[6-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (2,5-Dichlorbenzyl)-[6-(4-diethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amin, (2,5-Dichlorbenzyl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (2,5-Dichlorbenzyl)-[6-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, [6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(3-methoxybenzyl)-amin, [6-(4-Diethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-(3-methoxybenzyl)-amin, (3-Methoxybenzyl)-[6-(4-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (3-Methoxybenzyl)-[6-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, Benzo[1,3]dioxol-5-yl-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[6-(4-dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, Benzo[1,3]dioxol-5-yl-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (6-Methoxypyridin-3-yl)-[6-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-amin, (6-Methoxypyridin-3-yl)-{6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (6-Methoxypyridin-3-yl)-{6-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, (2-Methoxypyridin-4-yl)-{6-[4-(dimethylaminomethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}-amin, 5-[6-(4-Morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-1H-pyridin-2-on, 5-[6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-1H-pyridin-2-on, 5-{6-[4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-1H-pyridin-2-on, 4-[6-(4-Morpholin-4-ylmethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-1H-pyridin-2-on, 4-[6-(4-Dimethylaminomethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino]-1H-pyridin-2-on, 4-{6-[4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-phenyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino}-1H-pyridin-2-on, und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 4, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung einer Krankheit.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung einer Krankheit, die auf eine Inhibition einer Proteintyrosinkinase antwortet.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder eines Salzes einer solchen Verbindung, gekennzeichnet durch a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl, Morpholinylniederalkyl oder Tetrahydropyranyl stehen, mit der Maßgabe, dass R₁ und R₂ nicht beide für Wasserstoff stehen, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolidinyl, Piperidyl, Niederalkylpiperazinyl, Diniederalkylpiperazinyl und Morpholinyl, Umsetzung einer Verbindung II
worin Hal für Halogen steht, G, R₃, Q und X die Bedeutungen haben, wie sie für eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III
worin R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl, Morpholinylniederalkyl oder Tetrahydropyranyl stehen, mit der Maßgabe, dass R₁ und R₂ nicht beide für Wasserstoff stehen, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest bilden, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolidinyl, Piperidyl, Niederalkylpiperazinyl, Diniederalkylpiperazinyl und Morpholinyl, b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R₁ für einen Rest der Formel R₄-Y-(C=Z)- steht, worin R₄ für Diniederalkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Niederalkylpiperazinyl, Morpholinyl oder Pyridyl steht, Y entweder nicht vorhanden ist oder für Niederalkyl steht, und Z für Sauerstoff steht, (i) Umsetzung einer Verbindung der Formel IV
worin Hal für Halogen steht und die restlichen Substituenten und Symbole die Bedeutungen haben, wie sie für eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R₄-H, worin R₄ für Diniederalkylamino, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Niederalkylpiperazinyl, Morpholinyl oder Pyridyl steht, worin der heterocyclische Rest an das Wasserstoffatom der Formel R₄-H durch ein Stickstoffringatom gebunden ist, oder (ii) Umsetzung einer Verbindung der Formel V
worin die Substituenten und Symbole die Bedeutungen haben, wie sie für eine Verbindung der Formel gemäß Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VI
worin R₄ und Y die Bedeutungen haben, wie sie für eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 definiert sind und Z für Sauerstoff steht, c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin G für -CH₂- steht, Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin G für -C(=O)- steht, mit einem Reduktionsmittel, wobei funktionale Gruppen, die in den Ausgangsverbindungen der Verfahren a) bis c) vorhanden sind und nicht Teil der Reaktion sein sollen, erforderlichenfalls in geschützter Form vorhanden sind, und Schutzgruppen, die vorhanden sind, abgespalten werden, wobei diese Ausgangsverbindungen auch in Form von Salzen vorhanden sein können, mit der Maßgabe, dass eine ein Salz bildende Gruppe vorhanden ist und eine Reaktion in einer Salzform möglich ist, und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt wird, eine freie Verbindung der Formel I in ein Salz umgewandelt wird, ein erhaltenes Salz einer Verbindung der Formel I in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umgewandelt wird, und/oder ein Isomerengemisch von Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomeren aufgetrennt wird.