MXPA04001191A

MXPA04001191A - Derivados de 4-amino-6-fenil-pirrolo[2,3-d]pirimidina.

Info

Publication number: MXPA04001191A
Application number: MXPA04001191A
Authority: MX
Inventors: Caravatti Giorgio
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2001-08-07
Filing date: 2002-08-06
Publication date: 2005-02-17
Also published as: HK1065483A1; SI1416935T1; PE20030349A1; GB0119249D0; WO2003013541A1; EP1416935B8; JP2005501077A; WO2003013541A8; US7390805B2; ZA200400271B; HUP0401083A3; AR036213A1; TWI324159B; EP1416935B1; PT1416935E; KR20040023730A; US20040242600A1; SG156521A1; US7244729B2; HUP0401083A2

Abstract

La invencion se refiere a derivados de 7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina de la formula I: en donde los simbolos y sustituyentes son como se definen en la descripcion, a procedimientos para su preparacion, a composiciones farmaceuticas que comprenden estos derivados, y al uso de estos derivados - solos o en combinacion con uno o mas compuestos farmaceuticamente activos diferentes - para la preparacion de composiciones farmaceuticas para el tratamiento en especial de una enfermedad proliferativa, tal como un tumor.

Description

DERIVADOS DE 4-AMINO-6-FENIL-PIRROLOf2.3-DlPIRI IDlNA La invención se refiere a derivados de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos derivados y al uso de estos derivados - solos o en combinación con uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes - para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento en especial de una enfermedad proliferativa, tal como un tumor. La invención se refiere a derivados de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina de la fórmula I: en donde: Ri y Rz son cada uno independientemente del otro, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo insustituido o sustituido, un radical heterocíclico enlazado mediante un átomo de carbono del anillo, o un radical de la fórmula R4-Y-(C = Z)-, en donde R4 es amino insustituido, mono- ó disustituido, o un radical heterocíclico; Y ni está presente ni es alquilo inferior, y Z es oxígeno, azufre o ¡mino, con la condición de que y R2 no sean ambos hidrógeno; o R-i y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un radical heterocíclico; R3 es un radical heterocíclico o un radical aromático insustituido o sustituido; G es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, -C(=0)-, ó alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-C( = 0)-, en donde el grupo carbonilo está unido a la fracción NR1R2; Q es -NH-, u -O-, con la condición de que Q es -O- si G es -C(=0)- ó alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-C( = 0)-; y X ni está presente ni es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, con la condición de que un radical heterocíclico R3 esté enlazado mediante un átomo de carbono del anillo si X no está presente; o una sal de estos compuestos. Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente de preferencia, dentro del contexto de esta descripción, tienen los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: cuando se utiliza la forma plural para compuestos, sales, y similares, esto significa también un solo compuesto, sal, o similar. Cuando se mencionan compuestos de la fórmula I que pueden formar tautómeros, significa que incluyen también los tautómeros de estos compuestos de la fórmula I. En particular, se presenta tautomerismo, por ejemplo, para los compuestos de la fórmula I que contienen un radical de 2-hidroxi-piridilo (ver, por ejemplo, el radical R3 de los Ejemplos 115-120 mencionados más adelante). En estos compuestos, el radical de 2-hidroxi-piridilo también puede estar presente como pirid2(1 H)-on-ilo. Los átomos de carbono asimétricos de un compuesto de la fórmula I que están opcionalmente presentes, pueden existir en la configuración. ( ), (S), ó (R,S), de preferencia en la configuración (R) ó (S). Los sustituyentes en un doble enlace o en un anillo pueden estar presentes en la forma cis (=Z-) ó trans ( = E-). Por consiguiente, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros, o de preferencia como isómeros puros. De preferencia, alquilo contiene hasta 20 átomos de carbono, y es más preferiblemente alquilo inferior. El prefijo "inferior" denota un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, en especial hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, estando los radicales en cuestión no ramificados o ramificados, con ramificación individual o múltiple. Alquilo inferior es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo normal, isopentilo, neopentilo, hexilo normal, o heptilo normal. Ri y Rz como alquilo, independientemente uno del otro, son de preferencia metilo, etilo, isopropilo, o butilo terciario, en especial metilo o etilo. Y como alquilo inferior es de preferencia metilo, etilo, o etilo. Alcoxi inferior es, por ejemplo, etoxilo ó metoxilo, en especial metoxilo. Alquilo sustituido es de preferencia alquilo inferior como se define anteriormente, en donde puede haber uno o más, de preferencia un sustituyente presente, tal como, por ejemplo, amino, N-alquilo inferior-amino, ?,?-dialquilo inferior-amino, N-alcanoílo inferior-amino, ?,?-dialcanoílo inferior-amino, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoílo inferior, alcanoiloxilo inferior, ciano, nitro, carboxil, alcoxi inferior-carboxil, carbamoílo, N-alquilo inferior-carbamoílo, N,N-dialquilo inferior-carbamoílo, amidino, guanidino, ureído, mercapto, tioalquilo inferior, halógeno, o un .radical heterocíclico. R-i y R2 como alquilo sustituido son independientemente uno del otro de preferencia hidroxialquilo inferior, ?,?-dialquilo inferior-aminoalquilo inferior, o morfolinilalquilo inferior. De preferencia, R-? ó R2 como cicloalquilo insustituido o sustituido, contiene de 3 a 20 átomos de carbono, y es en especial cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono insustituido o también sustituido, en, donde los sustituyentes se seleccionan, por ejemplo, a partir de alquilo inferior insustituido o sustituido, amino, N-alquilo inferior-amino, ?,?-dialquilo inferior-amino, N-alcanoílo inferior-amino, ?,?-dialcanoílo inferior-amino, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoílo inferior, alcanoiloxilo inferior, ciano, nitro, carboxil, alcoxi inferior-carbonilo, carbamoílo, N-alquilo inferior-carbamoílo, N,N-dialquilo inferior-carbamoílo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, tioalquilo inferior, halógeno, o un radical heterocíclico. Amino mono- ó disustituido es amino sustituido por uno o dos radicales seleccionados independientemente uno del otro a partir de, por ejemplo, alquilo inferior insustituido o sustituido.

R4 como amino disustituido es de preferencia , N-d ial q u i I o inferior-amino, en especial ?,?-dimetilamino ó N,N-dietilamino. Un radical heterocíclico contiene en especial hasta 20 átomos de carbono, y es de preferencia un radical monocíclico saturado o insaturado que tiene 4 u 8 miembros del anillo, y de 1 a 3 átomos heterogéneoss, que de preferencia se seleccionan a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o un radical bi- ó tri-cíclico en donde, por ejemplo, uno o dos radicales carbocíclicos, tales como, por ejemplo, radicales de benceno, están templados (fusionados) al radical monocíclico mencionado. Si un radical heterocíclico contiene un radical carbocíclico fusionado, entonces el radical heterocíclico también puede estar unido al resto de la molécula de la fórmula I por medio de un átomo del anillo del radical carbocíclico fusionado. El radical heterocíclico (incluyendo los radicales carbocíclicos fusionados, si están presentes) opcionalmente está sustituido por uno o más, de preferencia por uno o dos radicales, tales como, por ejemplo, alquilo inferior insustituido o sustituido, amino, N-alquilo inferior-amino, ?,?-dialquilo inferior-amino, N-alcanoílo inferior-amino, ?,?-dialcanoílo inferior-amino, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoílo inferior, alcanoiloxilo inferior, ciano, nitro, carboxil, alcoxi inferior-carboxil, carbamoílo, N-alquilo inf erior-carbamoilo, N,N-dialquilo inferior-carbamoílo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, tioalquilo inferior, o halógeno. De una manera más preferible, un radical heterocíclico es pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferiorpiperazinilo, dialquilo inferior- piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridilo, piridilo sustituido por hidroxi o por alcoxi inferior, o benzodioxolilo, en especial pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, dialquilo inferior-piperazinilo, o morfolinilo. Un radical heterocíclico R-i ó R2 es como se define anteriormente para un radical heterocíclico, con la condición de que está enlazado al resto de la molécula de la fórmula I por medio de un átomo de carbono del anillo. De preferencia, un radical heterocíclico Ri ó R2 es alquilo inferior-piperazinilo, o de una manera especialmente preferible, tetrahidropiranilo. Si uno de los dos radicales R-¡ y Rz representa un radical heterocíclico, ei otro es de preferencia hidrógeno. Un radical heterocíclico R3 es como se define anteriormente para un radical heterocíclico, con la condición de que está enlazado a Q por medio de un átomo de carbono del anillo si X no está presente. De preferencia, un radical heterocíclico R3 es benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o por alcoxi inferior, o de una manera especialmente preferible, indolilo sustituido por halógeno y alquilo inferior. Si R3 es piridilo sustituido por hidroxi, entonces el grupo hidroxi de preferencia está unido a un átomo de carbono del anillo adyacente al átomo de nitrógeno del anillo. Un radical heterocíclico R4 es como se define anteriormente para un radical heterocíclico, y es de preferencia pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo, o piridilo. Si y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un radical heterocíclico, el radical heterocíclico es como se define anteriormente para un radical heterocíclico, y representa de preferencia pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, dialquilo inferiorpiperazinilo, o morfolinilo. Un radical aromático insustituido o sustituido R3 tiene hasta 20 átomos de carbono, y está insustituido o sustituido, por ejemplo en cada caso, feniio insustituido o sustituido. De preferencia, un radical aromático insustituido R3 es feniio. Un radical aromático sustituido R3 es de preferencia feniio sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros a partir del grupo que consiste en alquilo inferior insustituido ó sustituido, amino, N-alquilo inferior-amino, N, N-diaiquilo inferior-amino, N-alcanoílo inferior-amino, ?,?-dialcanoílo inferior-amino, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoílo inferior, alcanoiloxilo inferior, ciano, nitro, carboxil, alcoxi inferior-carboxil, carbamoílo, N-alquilo inferiorcarbamoílo, N,N-dialquilo inferior-carbamoílo, amidino, guanidino, ureido, mercapto, tioalquilo inferior, y halógeno. De una manera más preferible, un radical aromático sustituido R3 es feniio sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente unos de otros a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, amino, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, y benciloxi. Halógeno es primordialmente flúor, cloro, bromo, ó yodo, en especial flúor, cloro, o bromo. Alquileno,de 1 a 7 átomos de carbono puede estar ramificado o no ramificado, y es en particular alquileno de 1 a 3 átomos de carbono. G como alquileno de 1 a 7 átomos de carbono es de preferencia alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente metileno (-CH2-). Si G no es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia representa -C(=0)-. X como alquileno de 1 a 7 átomos de carbono es de preferencia alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, más preferiblemente metileno (-CH2-) o etan-1 , 1 -diilo (-CH(CH3)-). Q es de preferencia -NH-. Z es de preferencia oxigeno o azufre, más preferiblemente oxígeno. Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. Estas sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, en especial las sales farmacéuticamente aceptables. En presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxi o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, o sales de amonio con amoníaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias. En presencia de un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la fórmula I también puede formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o perclorat'os. Solamente las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (si se presenta la ocasión, en la forma de composiciones farmacéuticas) obtienen un uso terapéutico, y por consiguiente, éstas son las preferidas. En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, cualquier referencia a los compuestos libres debe entenderse para referirse también a las sales correspondientes, según sea apropiado y conveniente. Los compuestos de la fórmula I. tienen valiosas propiedades farmacológicamente útiles. En particular, exhiben actividades inhibidoras específicas que son de interés farmacológico. Son efectivos especialmente como inhibidores de cinasa de la proteína tirosina y/o (además) como inhibidores de las cinasas de las proteínas serina/treonina; por ejemplo, exhiben una poderosa inhibición de la actividad de la cinasa de tirosina del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF-R) y de la cinasa ErbB-2. Estos dos receptores de la cinasa de la proteína tirosina, junto con sus miembros de familia ErbB-3 y ErbB-4, tienen un papel clave en la transmisión de señales en un gran número de células de mamífero, incluyendo células humanas, en especial células epiteliales, células del sistema inmune, y células del sistema nervioso central y periférico. Por ejemplo, en diferentes tipos de células, la activación inducida por EGF de la cinasa de la proteína tirosina asociada con el receptor, es un requisito previo para la división celular, y por consiguiente, para la proliferación de la población celular. Más importante, se ha observado una sobreexpresión de EGF-R (HER-1) y/o ErbB-2 (HER-2) en fracciones sustanciales de muchos tumores humanos. Se encontró que el EGF-R, por ejemplo, se sobreexpresa en cánceres de pulmón que no son de células pequeñas, carcinoma escamoso (cabeza y cuello), cánceres de pecho, gástricos, de ovario, de colon, y de próstata, así como en gliomas. Se encontró que la ErbB-2 se sobreexpresa en el carcinoma escamoso (cabeza y cuello), y en cánceres de pecho, gástricos, y de ovario, así como en gliomas.

Además de inhibir la actividad de la cinasa de tirosina del EGF-R, los compuestos de la fórmula I también inhiben, hasta diferentes grados, otras cinasas de la proteína tirosina que están involucradas en la transmisión de señales mediadas por factores tróficos, en especial la familia del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (por ejemplo, KDR, Flt-I, Flt-3), pero también la cinasa abl, en especial las cinasas v-abl de la familia de Src, en especial c-Src, Lck, y Fyn, los otros miembros de la familia del receptor de EGF, tales como ErbB-3 (HER-3) y ErbB-4 (HER-4), CSF- 1, it, el receptor de FGF, y las cinasas dependientes de ciclina CDK1 y CDK2, todas las cuales tienen una parte en la regulación del crecimiento y en la transformación en las células de mamífero, incluyendo las células humanas. La inhibición de la actividad de la cinasa de tirosina de EGF-R se puede demostrar utilizando métodos conocidos, por ejemplo utilizando el dominio intracelular recombinante del receptor de EGF [EGF-R ICD; ver, por ejemplo, E. McGlynn y colaboradores, Europ. J. Biochem. 207, 265-275 (1992)]. Comparándose con el control sin inhibidor, los compuestos de la fórmula I inhiben la actividad de la enzima por el 50 por ciento (IC50), por ejemplo, en una concentración de 0.0005 a 0.5 µ?, en especial de 0.001 a 0.1 µ?. Así como, o en lugar de, inhibir la actividad de la cinasa de tirosina de EGF-R, los compuestos de la fórmula I también inhiben a otros miembros de esta familia de receptores, como ErbB-2. La actividad inhibidora (IC50) está aproximadamente en el rango de 0.001 a 0.5 VM. La inhibición de la cinasa de tirosina ErbB-2 (HER-2) se puede determinar, por ejemplo, de una manera análoga al método utilizado para la cinasa de la proteína tirosina de EGF-R [ver C. House y colaboradores, Europa J. Biochem. 140, 363-367 (1984)]. La cinasa ErbB-2 se puede aislar, y se puede determinar su actividad por medio de protocolos conocidos por si mismos, por ejemplo de acuerdo con T. Akiyama y colaboradores, Science 232, 1644 (1986). De una manera sorprendente, los compuestos de la fórmula I también inhiben en especial la actividad de la cinasa de tirosina de la familia del receptor de VEGF de una manera muy potente. Los compuestos de la presente invención, por consiguiente, son inhibidores dobles muy efectivos de los miembros de la familia del receptor de EGF y de VEGF. Para la inhibición de KDR y de Flt-1, y para la inhibición de la proliferación de HUVECS inducida por el factor de crecimiento, ver J. Wood y colaboradores, Cáncer Res. 60, 2178-2189 (2000). Los compuestos de la fórmula I inhiben, por ejemplo, la actividad de la cinasa de tirosina de KDR con una IC50 de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 1 µ?, en especial de aproximadamente 5 nM a aproximadamente 0.5 µ?. La acción de los compuestos de la fórmula I sobre la fosforilación inducida por EGF del EGF-R, se puede determinar en la línea celular de carcinoma epitelial humano A431 por medio de un ELISA, que se describe en U. Trinks y colaboradores, J. Med. Chem. 37:7, 1015-1027 (1994). En esta prueba (ELISA de EGF-R) los compuestos de la fórmula I exhiben una IC50 de aproximadamente 0.001 a 1 µ?. Los compuestos de la fórmula I inhiben potentemente el crecimiento de las células de carcinoma de pulmón que no son células pequeñas NCI-H596 que sobreexpresan EGF-R [ver, por ejemplo, W. Lei y colaboradores, Anticancer Res. 19(1A), 221-228 (1999) ] en una IC50 de aproximadamente 0.01 a 1 µ?. En el mismo rango de actividad, los compuestos de la fórmula I también inhiben potentemente el crecimiento de las células de cáncer de pecho humana BT474 que sobreexpresan ErbB-2. Los procedimientos de prueba se adaptan a partir de T. Meyer y colaboradores, Int. J. Cáncer 43, 851 (1989). La actividad inhibidora de los compuestos de la fórmula I se determina, brevemente, como sigue: se transfieren células NCI-H596 (10,000/microlitro del cavidad de la placa) a placas de microtitulación de 96 cavidades. Se agregan los compuestos de prueba [disueltos en sulfóxido de dimetilo (D SO)] en una serie de concentraciones (serie de dilución), de tal manera que la concentración final de sulfóxido de dimetilo no sea mayor que el 1 por ciento (volumen /volumen). Después de la adición, las placas se incuban durante 3 días, durante lo cual, los cultivos de control sin el compuesto de prueba pueden sufrir cuando menos tres ciclos de división celular. El crecimiento de las células NCI-H596 se mide por medio de teñido con azul de metileno: después de la incubación, las células se fijan con glutaraldehído, se lavan con agua, y se tiñen con azul de metileno al 0.05 por ciento. Después de un paso de lavado, el teñido se eluye con HC1 al 3 por ciento, y se mide la densidad óptica (OD) por cavidad de la placa de microtitulación utilizando un Titertek Multiskan (Titertek, Huntsville, AL, EUA) a 665 nanómetros. Los valores IC50 se determinan mediante un sistema auxiliado por computadora, utilizando la fórmula: IC50 = [(OD prueba" OD¡n¡c¡alU(OD control -OD¡nic¡ai) ]x100 El valor IC50 en estos experimentos se da como la concentración del compuesto de prueba en cuestión que dé como resultado un conteo celular que sea el 50 por ciento más bajo que el obtenido utilizando el control sin inhibidor. Los compuestos de la fórmula I exhiben una actividad inhibidora con una IC50 en el rango de aproximadamente 0.01 a 1 µ?. Los compuestos de la fórmula I exhiben una inhibición del crecimiento de células tumorales también in vivo, como se muestra, por ejemplo, mediante la prueba descrita más adelante: la prueba se basa en la inhibición del crecimiento de la línea celular de carcinoma de pulmón escamoso humana NCI-H596 [ATCC HTB 178; American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, EUA; ver Santón, J.B. y colaboradores, Cáncer Research 46, 4701-4705 (1986) y Ozawa, S. y colaboradores, Int. J. Cáncer 40, 706-710 (1987)], que se trasplanta a ratones BALB/c hembras sin pelo (Bomholtgard, Dinamarca). Este carcinoma exhibe un crecimiento que se correlaciona con el grado de la expresión del EGF-R. Los tumores se establecen después de la inducción subcutánea (s.c.) de las células [un mínimo de 2 x 106 células en 100 microlitros de suero regulado con fosfato (PBS) o del medio] en los ratones portadores (4 a 8 ratones). Se hacen inyecciones subcutáneas en el flanco izquierdo del ratón, a la mitad del camino entre la cola y la cabeza. Los tumores resultantes se pasan en serie para un mínimo de tres trasplantes consecutivos antes de iniciar el tratamiento. Durante este tiempo, se estabilizan las velocidades de crecimiento tumoral. Los tumores no se pasan más de doce veces. Para el experimento de terapia, se trasplantan subcutáneamente fragmentos de tumor de aproximadamente 25 miligramos al flanco izquierdo de los animales, utilizando una aguja trocar calibre 13 bajo anestesia con Forene® (Abbott, Suiza). El crecimiento tumorai y los pesos corporales se monitorean dos veces a la semana. Todos los tratamientos se inician cuando el tumor alcanza un volumen de 100 a 250 milímetros cúbicos. Los volúmenes tumorales se calculan utilizando la fórmula conocida de Longitud por Diámetr02 x 7r/6 [ver Evans, B.D. y colaboradores, Brit. J. Cáncer 45, 466-8 (1982)]. La actividad antitumoral se expresa como T/C % (incremento promedio de los volúmenes tumorales de los animales tratados dividido entre el incremento promedio de los volúmenes tumorales de los animales de control; multiplicado por 1000 . En una dosis de 3 a 100 miligramos/kilogramo de ingrediente activo, se encuentra una inhibición distinta del crecimiento tumorai, por ejemplo, valores T/C % menores a 50. Los compuestos de la fórmula I pueden inhibir otras cinasas de la proteína tirosina que están involucradas en la transmisión de señales mediadas por factores tróficos, por ejemplo la cinasa abl, por ejemplo la cinasa v-abl (IC50, por ejemplo, de 0.01 a 5 µ?), las cinasas de la familia de las cinasas src, tales como especialmente la cinasa c-src (IC50, por ejemplo, de 0.1 a 10 µ?), y las cinasas de serina-treonina, por ejemplo la cinasa C de proteína, todas las cuales están involucradas en la regulación del crecimiento y en la transformación de las células de mamífero, incluyendo células humanas. La inhibición anteriormente mencionada de la cinasa de tirosina v-abl se determina mediante los métodos de N. Lydon y colaboradores, Oncogene Research 5, 161-173 (1990), y J. F. Geissler y colaboradores, Cáncer Research 52, 4492-4498 (1992). En estos métodos, se utilizan [Vals] -angiotensina II, y [?-32?]-??? como sustratos. Los compuestos de la fórmula I que inhiben la actividad de la cinasa de tirosina del EGF-R o de las otras cinasas de ia proteína tirosina mencionadas, por consiguiente, son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de tumores benignos o malignos,. Los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, pueden inhibir simultáneamente el crecimiento de tumores con una actividad desregulada de EGF-R y/o ErbB-2, así como de inhibir la vascularización de tumores sólidos desencadenada por el VEGF. Esta actividad combinada conduce a un mejor efecto antitumoral (ver también la Publicación Internacional Número WO 02/41882). Más aún, el uso de un inhibidor doble reduce el riesgo de las interacciones de fármacos-fármacos, y además reduce la carga total de fármaco, comparándose con una terapia en combinación. Los compuestos de la fórmula I son capaces de hacer más lento el crecimiento tumoral, o de efectuar una regresión del tumor, y de prevenir la formación de metástasis tumorales y el crecimiento de micrometástasis. Se pueden utilizar en especial en el caso de hiperproliferación epidérmica (psoriasis), en el tratamiento de neoplasias de carácter epitelial, por ejemplo carcinomas mamarios, y en leucemias. En adición, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar en el tratamiento de los desórdenes del sistema inmune en donde están involucradas varias, o en especial, cinasas de la proteína tirosina individuales, y/o (además) cinasas de las proteínas serina/treonina; los compuestos de la fórmula I también se pueden utilizar en el tratamiento de los desórdenes del sistema nervioso central o periférico en donde está involucrada la transmisión de señales por parte de varias, o en especial de una sola cinasa de la proteína tirosina, y/o (además) cinasas de las proteínas serina/treonina. En general, la presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I para la inhibición de las cinasas de proteína mencionadas, en particular a su uso para la inhibición doble de los miembros de la familia de receptores de EGF y VEGF. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar tanto solos como en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo junto con inhibidores de las enzimas de la síntesis de poliamina, inhibidores de la cinasa C de proteína, inhibidores de otras cinasas de tirosina, citosinas, reguladores negativos del crecimiento, por ejemplo TGF-R ó IFN-R, inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, y/o fármacos citostáticos. Con los grupos de compuestos preferidos de la fórmula I mencionados posteriormente en la presente, se pueden utilizar razonablemente las definiciones de los sustituyentes a partir de las definiciones generales mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo, para reemplazar definiciones más generales con definiciones más específicas, o en especial con definiciones caracterizadas como preferidas. Se da preferencia a un compuesto de la fórmula I, en donde: Ri y R2 son cada uno independientemente del otro, hidrógeno, alquilo o cicioalquilo insustituido o sustituido, un radical heterocíclico enlazado mediante un átomo de carbono del anillo, o un radical de la fórmula R4-Y- (C=Z)-, en donde R4 es amino insustituido, mono- ó disustituido, o un radical heterocíclico; Y no está presente es alquilo inferior, y Z es oxígeno, azufre o imino, con la condición de que R-i y R2 no sean ambos .hidrógeno; o Ri y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un radical heterocíclico; R3 es un radical heterocíclico o un radical aromático insustituido o sustituido; G es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono; Q es -NH- ó -O-; y X ni está presente ni es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, con la condición de que un radical heterocíclico R3 esté enlazado mediante un átomo de carbono del anillo si X no está presente; o una sal del mismo. Se da además preferencia a un compuesto de la fórmula I, en donde: Ri y R2 son cada uno independientemente del otro, hidrógeno, alquilo o cicioalquilo insustituido o sustituido, un radical heterocíclico enlazado mediante un átomo de carbono del anillo, o un radical de la fórmula R4-Y-(C=Z)-, en donde R4 es amino insustituido, mono- ó disustituido, o un radical heterocíclico; Y no está presente es alquilo inferior, y Z es oxígeno, azufre o ¡mino, con la condición de que R-? y R2 no sean ambos hidrógeno; o Ri y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un radical heterocíclico; R3 es un radical heterocíclico o un radical aromático insustituido o sustituido; G es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono; Q es -NH-; y X ni está presente ni es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, con la condición de que un radical heterocíclico R3 esté enlazado mediante un átomo de carbono del anillo si X no está presente; o una sal del mismo. Se da una preferencia especial a un compuesto de la fórmula I, en donde: R y R2 son cada uno independientemente del otro, hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono insustituido o sustituido, un radical heterocíclico enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo y que contiene hasta 20 átomos de carbono, o un radical de la fórmula R4-Y-(C=Z)-, en donde R4 es amino insustituido, mono- ó disustituido, o un radical heterocíclico que contiene hasta 20 átomos de carbono; Y no está presente o es alquilo inferior, y Z es oxígeno, con la condición de que Ri y R2 no sean ambos hidrógeno; o Ri y R2> junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un radical heterocíclico que contiene hasta 20 átomos de carbono; R3 es un radical heterocíclico que contiene hasta 20 átomos de carbono, o un radical aromático insustituido o sustituido que tiene hasta 20 átomos de carbono; G es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; Q es -NH-; y X ni está presente ni es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, con la condición de que un radical heterocíclico R3 esté enlazado mediante un átomo de carbono del anillo si X no está presente; o una sal del mismo. Se da además una preferencia especial a un compuesto de la fórmula I, en donde: Ri y R2 son cada uno independientemente del otro, hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, N , N-dialquilo inferior-aminoalquilo inferior, morfolinilalquilo inferior, tetrahidropiranilo, BE o un radical de la fórmula R4-Y-(C=Z)-, en donde R4 es dialquilo inferior-amino, pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo, o piridilo; Y no está presente o es alquilo inferior, y Z es oxígeno, con la condición de que R-? y R2 no sean ambos hidrógeno; o RÍ y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferiorpiperazinilo, dialquilo inferior-piperazinilo, y morfolinilo; R3 es fenilo, benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o por alcoxi inferior, indolilo sustituido por halógeno y alquilo inferior, o fenilo sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente unos de otros a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, y benciloxi; G es -CH2- ó -C( = 0)~; Q es -NH-, u -O-, con la condición de que Q es -O- si G es- C( = 0)-; y X ni está presente, ni es -CH2- ó -CH(CH3)-, con la condición de que el piridilo o indolilo sustituido R3 esté enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo si X no está presente; o una sal del mismo. Se da además una preferencia especial también a un compuesto de la fórmula I, en donde: R y R2 son cada uno independientemente del otro, hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, o un radical de la fórmula R -Y-(C=Z)-, en donde R4 es dialquilo inferior-amino, pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo, o piridilo; y no está presente o es alquilo inferior, y Z es oxigeno, con la condición de que R-¡ y R2 no sean ambos hidrógeno; o Ri Y R2> junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, dialquilo inferior-piperazinilo, y morfolinilo; R3 es fenilo, benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o por alcoxi inferior, o fenilo sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente unos de otros a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, y benciloxi; G es -CH2-; Q es -NH-; y X ni está presente, ni es -CH2- ó -CH(CH3)-, con la condición de que el piridilo sustituido R3 esté enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo si X no está presente; o una sal del mismo. También se da una preferencia especial a un compuesto de ia fórmula I en donde G como alquileno de 1 a 7 átomos de carbono está unido al anillo de fenilo en la posición 3 ó 4, más especialmente en la posición 4. Además se da una preferencia muy especial a un compuesto de la fórmula I mencionado en los ejemplos que se encuentran más adelante, o una sal, en especial una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se prefieren especialmente ios compuestos de la fórmula I que - de acuerdo con los ensayos de inhibición de cinasa de tirosina anteriormente descritos - inhiben HER-1, HER-2, y KDR, con valores IC50 menores que 300 nM, más preferiblemente menores que 100 nM. Además se da una preferencia muy especial a los compuestos de la fórmula I que inhiben la actividad de la cinasa de tirosina de cuando menos un miembro de la familia del receptor de EGF, junto con cuando menos un miembro de la familia del receptor de VEGF (inhibición doble de los miembros de las familias de receptores de EGF y VEGF (con valores IC50 en el rango de 0.5 nM a 0.5 µ?, en especial en el rango de 1 nM a 300 nM, basándose en los ensayos de inhibición de cinasa de tirosina anteriormente descritos. Además, se prefiere en especial también los compuestos de la fórmula I en donde G es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, debido a que el grupo amina de estos compuestos permite generar sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, lo cual conduce en general a una mayor solubilidad y a mejores propiedades fisicoquímicas. Los compuestos de la fórmula I, o las sales de los mismos, se preparan de acuerdo con los procedimientos conocidos por sí mismos (ver también las Patentes Números EP 682,027; WO 97/02266; WO 97/27199 y WO 98/07726), aunque no se han descrito previamente para la fabricación de los compuestos de la fórmula I, en especial mediante los cuales: a) con el objeto de preparar un compuesto de la fórmula I, en donde G es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, y en donde P y R2 son cada uno independientemente del otro, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo, con la condición de que Ri y R2 no sean ambos hidrógeno, o en donde R-, y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un radical heterocíclico, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II: en donde Hal es halógeno, G es alquíleno de 1 a 7 átomos de carbono, y R3, Q, y X tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I, con un compuesto de la fórmula III: en donde y R2 son cada uno independientemente del otro, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo insustituido 0 sustituido, o un radical heterocíclico enlazado por medio de átomo de carbono del anillo, con la condición de que R1 y R2 no sean ambos hidrógeno, o en donde R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un radical heterocíclico; b) con el objeto de preparar un compuesto de la fórmula I, en donde G es alquíleno de 1 a 7 átomos de carbono, y en donde Ri es un radical de la fórmula R4-Y-(C=Z)-, en donde R4 es amino insustituido, mono- ó disustítuido, o un radical heterocíclico; Y ni está presente ni es alquíleno inferior, y Z es oxígeno o azufre, (i) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV: en donde Hal es halógeno, G es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, Z es oxígeno, y los sustltuyentes y símbolos restantes tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula R4-H, en donde R4 es amino insustituido, mono- ó disustituido, o un radical heterocíclico que contiene cuando menos un átomo de nitrógeno del anillo, en donde el radical heterocíclico está unido al átomo de hidrógeno de R4-H por medio de un átomo de nitrógeno del anillo, o (ii) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula V: en donde G es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, y los sustituyentes y símbolos restantes tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I, con un compuesto de la fórmula VI: en donde R4 e Y tienen los significados definidos anteriormente bajo la fórmula I, y Z es oxígeno, mediante lo cual, un compuesto de la fórmula I que resulte de los procedimientos b) (i) ó (i¡) opcionalmente se convierte en el compuesto respectivo en donde Z es azufre; c) con el objeto de preparar un compuesto de la fórmula I, en donde G es -C( = 0)- ó alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-C(=0)-, donde el grupo carbonilo está unido a la fracción NR-|R2, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula XI: en donde los sustituyentes y símbolos tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I, con un compuesto de I fórmula XII: en donde R-i y R2 tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I; o d) con el objeto de preparar un compuesto de la fórmula I, en donde G es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula I, en donde G es -C(=0)- o alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-C( = 0)-, donde el grupo carbonilo está unido a la fracción RiR2, con un agente reductor, para producir el compuesto correspondiente en donde G es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono; mediante lo cual, los grupos funcionales que estén presentes en los compuestos de partida de los procedimientos a) a d), y que no se pretenda que tomen parte en la reacción, están presentes en una forma protegida, si es necesario, y se disocian los grupos protectores que estén presentes, en donde estos compuestos de partida también pueden existir en la forma de sales, en el entendido de que esté presente un grupo formador de sal, y de que sea posible una reacción en forma de sal; y si se desea, un compuesto de la fórmula I así obtenido se convierte en otro compuesto de la fórmula I, un compuesto libre de la fórmula I se convierte en una sal, una sal obtenida de un compuesto de la fórmula I se convierte en el compuesto libre o en otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de la fórmula I se separa en los isómeros individuales.

Descripción de las variantes del procedimiento: Con respecto al procedimiento a): La reacción entre un compuesto de la fórmula II, y un compuesto de la fórmula III de preferencia tiene lugar en un solvente inerte adecuado, en especial ?,?-dimetilformamida, en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio, a temperaturas desde la temperatura ambiente (TA) hasta 100°C. De una manera alternativa, la reacción entre un compuesto de la fórmula II y un compuesto de la fórmula III tiene lugar en un solvente adecuado, por ejemplo alcoholes inferiores, -tales como etanol, en la presencia, por ejemplo, de un catalizador adecuado, tal como Nal, de preferencia a la temperatura de reflujo del solvente empleado. En un compuesto de la fórmula II, Hal es de preferencia cloro.

Con respecto al procedimiento b): (i) La reacción de un compuesto de la fórmula IV y un compuesto de la fórmula R4-H de preferencia tiene lugar en un solvente adecuado, en especial alcoholes, por ejemplo alcoholes inferiores tales como butanol normal, a temperatura elevada, de preferencia cerca de la temperatura de ebullición del solvente empleado. En un compuesto de la fórmula IV, Hal es de preferencia cloro. (ii) La reacción entre un compuesto de la fórmula V y un compuesto de la fórmula VI de preferencia tiene lugar en la presencia de tetrafluoroborato de 0-(1 ,2-dihidro-2-oxo-1 -piridil)-?,?,?',?'-tetrarnetiluronio (TPTU) y ?,?-diisopropiletilamina, o en la presencia de hexafluoroborato de (benzoíriazol-1 -iioxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP) y N-metilmorfolina, en un solvente inerte adecuado, tal como, por ejemplo ?,?-dimetilformamida, de preferencia a temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula I que resulte del procedimiento b) (i) ó (ii) se puede convertir en el compuesto respectivo de la fórmula I en donde Z es azufre, por ejemplo, utilizando un compuesto de azufre apropiado, por ejemplo utilizando la reacción con el reactivo de Lawesson (2,4-bis-(4-metoxifenil)2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-ditia-fosfetano) en un hidrato de carbono halogenado, tal como diclorometano, o en un solvente aprótico, tal como tolueno o xileno, a temperaturas de aproximadamente 30°C hasta el reflujo.

Con respecto al procedimiento c): La reacción de un compuesto de la fórmula XI con un compuesto de la fórmula XII de preferencia tiene lugar en un solvente inerte adecuado, tal como N , N-dimetilformamida, y en una atmósfera inerte, por ejemplo de argón o nitrógeno, en la presencia de cianofosfonato de dietilo, de preferencia a aproximadamente 0°C.

Con respecto al procedimiento d): El agente reductor utilizado en el procedimiento d) de preferencia es hidruro de litio o aluminio o hidruro de di- isobutilaluminio. La reacción de preferencia tiene lugar bajo condiciones descritas en el Ejemplo 79 ó 141, respectivamente.

Pasos adicionales del procedimiento En los pasos adicionales del procedimiento, llevados a cabo según se desee, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deban tomar parte en la reacción, pueden estar presentes en una forma no protegida, o se pueden proteger, por ejemplo, mediante uno o más grupos protectores. Entonces los grupos protectores se remueven total o parcialmente de acuerdo con uno de ios métodos conocidos. Los grupos protectores, y la manera en la cual se introducen y se remueven, se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, Nueva York 1973, y en "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4- edición, Volumen 15/1, Georg-ThiemeVerlag , Stuttgart 1974, y en Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York 1981. Una característica de los grupos protectores, es que se pueden remover fácilmente, es decir, sin la presentación de reacciones secundarias indeseadas, por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o de una manera alternativa, bajo condiciones fisiológicas. Sin embargo, los productos finales de la fórmula I también pueden contener sustituyentes que también se pueden utilizar como grupos protectores en los materiales de partida para la preparación de otros productos finales de la fórmula I. Por consiguiente, dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final particular deseado de la fórmula I se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera.

Condiciones generales del procedimiento Todos los pasos del procedimiento descritos en la presente se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, de preferencia bajo aquéllas específicamente mencionadas, en ausencia de, o usualmente en la presencia de, solventes o diluyentes, de preferencia aquéllos que sean inertes para los reactivos utilizados, y que sean capaces de disolverlos, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación, o agentes neutralizantes, por ejemplo ¡ntercambiadores iónicos, normalmente intercambiadores catiónicos, por ejemplo en la forma H + , dependiendo del tipo de reacción y/o de reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en el rango de -100°C a aproximadamente 190CC, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, de 0°C a 100°C, o en el punto de ebullición del solvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, si se necesita bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo de argón o nitrógeno. La invención también se refiere a las modalidades del procedimiento en donde se empieza a partir de un compuesto que se puede obtener en cualquier etapa como un intermediario, y se realizan los pasos faltantes, o se rompe el procedimiento en cualquier etapa, o se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se utiliza este material de partida en la forma de un derivado reactivo o de una sal, o se produce un compuesto que se pueda obtener por medio del procedimiento de acuerdo con la invención bajo esas condiciones del procedimiento, y se procesa adicionalmente dicho compuesto in situ. En la modalidad preferida, se empieza a partir de los materiales de partida que conduzcan a los compuestos descritos anteriormente en la presente como preferidos. En la modalidad preferida, un compuesto de la fórmula I se prepara de acuerdo con los procedimientos y pasos de procedimiento definidos en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula I, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, al solvente utilizado para la cristalización (presentes como solvatos).

Materiales de partida Los nuevos materiales de partida y/o intermediarios, así como los procedimientos para su preparación, de la misma manera son el objeto de esta invención. En la modalidad preferida, estos materiales de partida se utilizan, y las condiciones de reacción se seleccionan, para hacer posible que se obtengan los compuestos preferidos. Los materiales de partida utilizados en los procedimientos a) a b) anteriormente descritos son conocidos, se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos (ver también las Patentes Números EP 682,027; WO 97/02266; WO 97/27199 y WO 98/07726), o se pueden obtener comercialmente; en particular, se pueden preparar utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos. En la preparación de los materiales de partida, si es necesario, los grupos funcionales existentes que no participen en la reacción se deben proteger. Los grupos protectores preferidos, su introducción y remoción, se describen anteriormente, o en los Ejemplos. En lugar de los materiales de partida y transitorios respectivos, también se pueden utilizar las sales de los mismos para la reacción, en el entendido de que estén presentes grupos formadores de sal, y de que también sea posible la reacción con una sal. Cuando se utilice el término "materiales de partida" anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, siempre se incluyen las sales de los mismos, hasta donde sea razonable y posible. Un compuesto de la fórmula II se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VII: en donde G es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, y R3, Q, y X tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I, con, por ejemplo, haluro de tionilo, de preferencia cloruro de tionilo, en la presencia o en ausencia de piridina, en un solvente inerte, por ejemplo tolueno, o en una mezcla de 1:1 de acetonitrilo y dioxano, de preferencia de -10°C a 0°C, o a temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula VII se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VIII: en donde R5, es alquilo inferior, en especial metilo o etilo, y R3, Q y X tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I, con hidruro de litio y aluminio, en un solvente inerte, en especial éteres, por ejemplo éteres cíclicos, tales como tetrahidrofurano, de preferencia a la temperatura de reflujo del solvente empleado. De una manera alternativa, un compuesto de la fórmula VII se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VIII con hidruro de di-isobutilaluminio, en un solvente inerte, por ejemplo en tetrahidrofurano, o en una mezcla de 1:1 de diclorometano y dioxano, de preferencia a temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula VIII, en donde Q es -NH-, se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula IX: en donde Hal es halógeno, de preferencia cloro, y R5 es como se define anteriormente para un compuesto de la fórmula VIII, con un compuesto de la fórmula H2N-X-R3, en donde R3 y X tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I, (i) en un solvente adecuado, tal como alcoholes, en especial alcoholes inferiores, tales como butanol normal, de preferencia a la temperatura de ebullición del solvente empleado, o (ii) bajo condiciones catalíticas, por ejemplo de acuerdo con las condiciones de reacción de Buch ald, tales como las descritas en el Paso 133.1 del Ejemplo 133 que se encuentra más adelante. Un compuesto de la fórmula VIII, en donde Q es -O-, se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula IX, que de preferencia está N-protegido en la fracción de pirrolo-pirimidina, con un compuesto de la fórmula HO-X-R3, en donde R3 y X tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I, en un solvente inerte adecuado, tal como N,N- dimetilformamida, y en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio, a temperaturas elevadas, de preferencia alrededor de 100°C.

De una manera alternativa, el éster del ácido carboxílico de un compuesto de la fórmula IX se puede reducir primero hasta el alcohol correspondiente, por ejemplo bajo las condiciones descritas anteriormente para la preparación de un compuesto de la fórmula VII, y luego se hace reacción con un compuesto de la fórmula H2N-X-R3, por ejemplo bajo las condiciones descritas anteriormente para la preparación de un compuesto de la fórmula VIII, en donde Q es -NH-, o se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula HO-X-R3, por ejemplo bajo las condiciones descritas anteriormente para la preparación de un compuesto de la fórmula VIII, en donde Q es -O-.

Un compuesto de la fórmula IV se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula X: en donde Hal es halógeno, de preferencia cloro, Y tiene los significados definidos anteriormente bajo la fórmula I, y Z es oxígeno, en la presencia de trietilamina, en un solvente inerte, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, de preferencia a temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula XI se puede preparar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VIII con LiOH, de preferencia en una mezcla de dioxano y agua, a temperaturas elevadas, de preferencia bajo las condiciones descritas en el paso 141.4 del Ejemplo 141 que se encuentra más adelante. Los materiales de partida restantes son conocidos, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos conocidos, o están comercialmente disponibles; o en particular, se pueden preparar utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos.

Composiciones farmacéuticas, métodos, y usos La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, y que se puede utilizar en especial en el tratamiento de las enfermedades mencionadas al principio. Se prefieren en especial las composiciones para administración enteral, tal como administración nasal, bucal, rectal, o en especial oral, y para administración parenteral, tal como administración intravenosa, intramuscular, o subcutánea, a animales de sangre caliente, en especial seres humanos. Las composiciones contienen al ingrediente activo solo o de preferencia junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosificación del ingrediente activo depende de la enfermedad que se vaya a tratar, y de la especie, su edad, peso, y condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, y del modo de administración. La presente invención también se refiere a profármacos de un compuesto de la fórmula I que se convierten in vivo hasta el compuesto de la fórmula I como tal. Cualquier referencia a un compuesto de la fórmula I, por consiguiente, se debe entender también para referirse a los profármacos correspondientes del compuesto de la fórmula I, según sea apropiado y conveniente. La invención también se refiere a compuestos de la fórmula I, o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como tales o en la forma de una composición farmacéutica, para utilizarse en un método para el tratamiento profiláctico, o en especial terapéutico, del cuerpo humano o animal, a un procedimiento para su preparación (en especial en la forma de composiciones para el tratamiento de tumores), y a un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas, primordialmente enfermedades tumorales, en especial las mencionadas anteriormente. La invención también se refiere a procedimientos y al uso de ios compuestos de la fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprendan a los compuestos de la fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como el componente activo (ingrediente activo). Si se desea, estas composiciones farmacéuticas también pueden contener componentes activos adicionales, por ejemplo citostáticos, y/o se pueden utilizar en combinación con procedimientos terapéuticos conocidos, por ejemplo la administración de hormonas o radiación. Se da preferencia a un composición farmacéutica que es adecuada para administrarse a un animal de sangre caliente, en especial seres humanos o mamíferos comercialmente útiles que sufran de una enfermedad que responda a la inhibición de una cinasa de la proteína tirosina, en especial a la inhibición doble de los miembros de la familia de receptores de EGF y VEGF, en especial una enfermedad neoplástica, la cual comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I para la inhibición de una cinasa de la proteína tirosina, en especial para la inhibición doble de los miembros de la familia de receptores de EGF y VEGF, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. De la misma manera se prefiere una composición farmacéutica para el manejo profiláctico o en especial terapéutico, de enfermedades neoplásticas y otras enfermedades proliferativas de un animal de sangre caliente, en especial de un ser humano o de un mamífero comercialmente útil que requiera este tratamiento, en especial que sufra de dicha enfermedad, que comprenda, como ingrediente activo, una cantidad que sea profilácticamente o en especial terapéuticamente activa contra estas enfermedades, un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento de ingrediente activo, comprendiendo las formas de administración de una sola dosis, en la modalidad preferida, de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo, y comprendiendo las formas que no sean del tipo de una sola dosis, en la modalidad preferida, de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 20 por ciento de ingrediente activo. Las formas de dosificación unitaria, por ejemplo, son tabletas recubiertas y no recubiertas, ampolletas, frascos, supositorios, o cápsulas. Los ejemplos son cápsulas que contienen de aproximadamente 0.05 gramos a aproximadamente 1.0 gramos de sustancia activa. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por si misma, por ejemplo por medio de procedimientos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución, o liofilización. De la misma manera, la invención se refiere a un procedimiento o a un método para el tratamiento de una de las condiciones patológicas mencionadas anteriormente en la presente, en especial una enfermedad que responda a la inhibición de una cinasa de la proteína tirosina, en especial a la inhibición doble de los miembros de la familia de receptores de EGF y VEGF, en especial una enfermedad neoplástica correspondiente. Los compuestos de la fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden administrar como tales, o en la forma de composiciones farmacéuticas, de una manera profiláctica o terapéutica, de preferencia en una cantidad efectiva contra estas enfermedades, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser humano, que requiera dicho tratamiento, utilizándose en especial los compuestos en la forma de composiciones farmacéuticas. En el caso de un individuo que tenga un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, la dosis diaria administrada es de aproximadamente 0.1 gramos a aproximadamente 5 gramos, de preferencia de aproximadamente 0.5 gramos a aproximadamente 2 gramos de un compuesto de la presente invención. La presente invención se refiere en especial también al uso de un compuesto de la fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto de la fórmula I que se diga que es el preferido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal o en la forma de una composición farmacéutica con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para el manejo terapéutico y también profiláctico de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, de preferencia una enfermedad que responda a la inhibición de una cinasa de la proteína tirosina, en especial a la inhibición doble de los miembros de la familia de receptores de EGF y VEGF, en especial una enfermedad neoplástica, en particular si esta enfermedad responde a la inhibición de una cinasa de la proteína tirosina, en especial a la inhibición doble de los miembros de la familia de receptores de EGF y VEGF. La presente invención se refiere especialmente también al uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto de la fórmula I que se diga que es el preferido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el manejo terapéutico y también profiláctico de una o más de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, en especial una enfermedad neoplástica, en particular si la enfermedad responde a la inhibición de una cinasa de la proteína tirosina, en especial a la inhibición doble de los miembros de la familia de receptores de EGF y VEGF. Un compuesto de la fórmula I también se puede utilizar con ventaja en combinación con otros agentes antiproliferativos. Estos agentes antiproliferativos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activos de microtúbulos, agentes alquilantes, inhibidores de histona-desacetilasa, inhibidores de farnesiltransferasa, inhibidores de COX-2, inhibidores de MMP, inhibidores de mTOR, antimetabolitos antineoplásticos, compuestos de platina, compuestos que reduzcan la actividad de la cinasa de proteína y otros compuestos antiangiogénicos, agonistas de gonadorrelina, antiandrógenos, bengamidas, bisfosfonatos, anticuerpos antiproliferativos, y temozolomida (TE MODAL®). El término "inhibidores de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que inhiben la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos androstenediona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial exemestano y formestano, y en particular no esteroides, en especial aminoglutetimida, vorozol, fadrozol, anastrozol, y muy especialmente letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ARO MAS I NI R. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada LENTARONMR. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AFEMAMR. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ARIMIDEXMR. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FEMARAMR ó FEMARMR. La aminoglutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ORI ETENMR. Una combinación de la invención que comprenda un agente antineoplástico que sea un inhibidor de aromatasa, es particularmente útil para el tratamiento de los tumores de pecho positivos para el receptor de hormonas. El término "antiestrógenos", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que antagonizan el efecto de los estrogenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno, y clorhidrato de raloxifena. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOLVADEXMR. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada EVISTA R. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,659,516, o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FASLODEXMR. El término "inhibidores de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, irinotecano, 9- nitrocamptotecina, y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (compuesto Al en la Publicación Internacional Número W099/17804). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CAMPTOSARMR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca · comercial registrada HYCAMTI N R. El término "inhibidores de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, la antraciclinas doxorrubicina (incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo, CAELYXMR), epirrubicina, idarrubicina, y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y la podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOSMR. La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOLMR. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ADRIBLAST1NMR. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, bajo la marca comercial registrada FARMORUBICINMR. La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZAVEDOSMR. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOVANTRONMR. El término "agentes activos de microtúbulos" se refiere a los agentes estabilizantes de microtúbulos y desestabilizantes de microtúbulos, incluyendo, pero no limitándose a, taxanos paclitaxel y docetaxel, los alcaloides vinca, por ejemplo vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorrelbina, discodermolida y epotilonas, tales como epotilona B y D. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada TAXOTERE R. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN R. p. MR. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARM I ST I N MR. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,010,099.

El término "agentes alquilantes", como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, y melfalano. La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CYCLOSTIN R. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada HOLOXANMR. El término "inhibidores de histona-desacetilasa", se refiere a los compuestos que inhiben a la histona-desacetilasa, y que poseen una actividad antiproliferativa. El término "inhibidores de farnesil-transferasa", se refiere a los compuestos que inhiben la farnesil-transferasa, y que poseen una actividad antiproliferativa. El término "inhibidores de COX-2", se refiere a los compuestos que inhiben la enzima ciclo-oxigenasa tipo 2 (COX2), y que poseen una, actividad antiproliferativa, tales como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), y lumiracoxib (COX189). El término "inhibidores de MMP", se refiere a los compuestos que inhiben la metaloproteinasa de matriz (MMP), y que poseen una actividad antiproliferativa. El término "inhibidores de mTOR" se refiere a los compuestos que inhiben el objetivo de mamífero de la rapamicina (mTOR), y que poseen una actividad antiproliferativa, tales como sirolimus (Rapamune®), everolimus (CerticanMR), CCI-779, y ABT578. El término "antimetabolitos antineoplásticos" incluye, pero no se limita a, 5-fluorouracilo, tegafur, capecitabina, cladribina, citarabina, fosfato de fludarabina, fluorouridina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, hidroxiurea, metotrexato, edatrexato, y las sales de estos compuestos, y además ZD 1694 (RALTITREXEDMR), LY231514 (ALI MTAMR), LY264618 (LOMOTREXOLMR) y OGT719. El término "compuestos de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cisplatina, y oxaliplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CARBOPLATMR. La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ELOXATI N R. El término "compuestos que reducen la actividad de la cinasa de proteína y otros compuestos antiangiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que reducen la actividad de, por ejemplo, el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF), el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF), c-Src, cinasa C de proteína, Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGF), cinasa de tirosina Bcr-Abl, C-kit, Flt-3, y Receptor del Factor de Crecimiento de Tipo Insulina I (IGF-IR), y las cinasas dependientes de Ciclina (CDKs), y los compuestos antiangiogénicos que tengan otro mecanismo de acción diferente de reducir la actividad de la cinasa de proteína. Los compuestos que reducen la actividad de VEGF son en especial los compuestos que inhiben al receptor de VEGF, en especial la actividad de la cinasa de tirosina del receptor de VEGF, y los compuestos que se enlaza con VEGF, y son en particular los compuestos, proteínas, y anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en las Patentes Números WO 98/35958 (que describen compuestos de la fórmula I), WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899, y EP 0,769,947; aquéllos descritos por M. Prewett y colaboradores en Cáncer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan y colaboradores en Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, volumen 93, páginas 14765-14770, Diciembre de 1996; por Z. Zhu y colaboradores en Cáncer Res. 58, 1998, 32093214, y por J. Mordenti y colaboradores en Toxicologic Pathology, volumen 27, número 1, páginas 14-21, 1999; en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/37502 y WO 94/10202; AngiostatinMR, descrita por M.S. O'Reilly y colaboradores, Cell 79, 1994, 315-328; y EndostatinMR, descrita por M.S. O'Reilly y colaboradores, Cell 88, 1997, 277-285; los compuestos que reducen la actividad de EGF son en especial los compuestos que inhiben al receptor de EGF, en especial la actividad de la cinasa de tirosina del receptor de EGF, y los compuestos que se enlazan con EGF, y son en particular los compuestos genérica y específicamente dados a conocer en las Patentes Números WO 97/02266 (que describe compuestos de la fórmula IV), EP 0,564,409; WO 99/03854; EP 0520722; EP 0,566,226; EP 0,787,722; EP 0,837,063; WO 98/10767; WO 97/30034; WO 97/49688; WO 97/38983, y en especial WO 96/33980; los compuestos que reducen la actividad de c-Src incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que inhiben la actividad de la cinasa de la proteína tirosina c-Src como se definen más adelante, y a los inhibidores de la interacción de SH2, tales como los dados a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 97/07131 y W097/08193; los compuestos que inhiben la actividad de la cinasa de la proteína tirosina c-Src incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que pertenecen a las clases de estructura de las pirrolopirimidinas, en especial pirrolo[2,3-d]pirimidinas, purinas, pirazopirimidinas, en especial pirazo[3,4-d]pirimidinas, y piridopirimidinas, en especial pirido[2,3-d]plr¡midinas. De preferencia, el término se refiere a los compuestos dados a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 96/10028; WO 97/28161, W097/32879, y W097/49706; los compuestos que reducen la actividad de la cinasa C de proteína son en especial los derivados de estaurosporina dados a conocer en la Patente Europea Número EP 0,296,110 (la preparación farmacéutica descrita en la Publicación Internacional Número WO 00/48571), cuyos compuestos son inhibidores de la cinasa C de proteína; otros compuestos específicos que reducen la actividad de la cinasa de proteína, y que también se pueden se utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención, son Imatinib (Gleevec®/Glivec®), PKC412, lressaMR (ZD1839), PKI166, PTK787, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP-5214, CP- 547632 y KRN-633; los compuestos antiangiogénicos que tienen otro mecanismo de acción diferente de reducir la actividad de la cinasa de proteína incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo thalidomida (THALOMID), celecoxib (Celebrex), SU5416, y ZD6126. El término "agonista de gonadorrelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina, y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,100,274, y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOLADEX R. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901. El término "anti-andrógenos" como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEXMR), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,636,505. El término "bengamidas", se refiere a las bengamidas y derivados de las mismas que tienen propiedades antiproliferativas. El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridonico, ácido clodrónico, ácido tiludránico, ácido pamidrónico, ácido alendronico, ácido ibandronico, ácido risedrónico, y ácido zoledrónico. El "ácido etridonico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada DIDRONELMR. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONEFOSMR. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada SKEL1DMR. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AREDI AMR. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FOSAMAXMR. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONDRANATMR. El "ácido risedránico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ACTONELMR. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOMETA R. El término "anticuerpos antiproliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (HerceptinMR), Trastuzumab-DM 1 , erlotinib (TarcevaMR), bevacizumab (AvastinMR), rituximab (RituxanMR), PR064553 (anti-CD40), y el Anticuerpo 2C4.

Para el tratamiento de AML, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar en combinación con terapias de leucemia convencionales, en especial en combinación con las terapias utilizadas para el tratamiento de AML. En particular, los compuestos de la fórmula I se pueden administrar en combinación, por ejemplo, con inhibidores de farnesiltransferasa, y/u otros fármacos utilizados para el tratamiento de AML, tales como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatino, y PKC412. La estructura de los agentes activos identificados por los números de código, nombres genéricos o comerciales, se pueden tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo de Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). Los compuestos anteriormente mencionados, que se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la fórmula 1, se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente.

Ejemplos: Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance. Las temperaturas se miden en grados Celsius. A menos que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente. Los valores Rf que indican la proporción de la distancia movida por cada sustancia hasta la distancia movida por el frente de eluyente, se determinan sobre placas de capa delgada de gel de sílice (Merck, Darmstadt, Alemania), mediante cromatografía de capa delgada, utilizando los sistemas de solventes mencionados respectivos. Si no se indica de otra manera, las condiciones de la HPLC analítica son como sigue: Columna: (250 x 4.6 milímetros) empacada con material de fase inversa C18-Nucleosil (tamaño de partículas promedio de 5 µ?t?, con gel de sílice covalentemente derivado con octadecilsilanos, Macherey & Nagel, Düren, Alemania). Detección mediante absorción ultravioleta a 215 nanómetros. Los tiempos de retención (tR) se dan en minutos. Velocidad de flujo: 1 mililitro/minuto. Gradiente: 20% --> 100% a) en b) durante 14 minutos + 5 minutos 100% a), a): acetonitrilo + TFA al 0.05 por ciento; b): agua + TFA al 0.05 por ciento. Las formas cortas y abreviaturas utilizadas tienen las siguientes definiciones: conc. concentrado DMF ?,?-dimetilformamida Anal. elem. análisis elemental Et etilo EtOAc acetato de etilo MS-ES espectroscopia de masas (rocío de electrones) H hora (s) Me metilo MeOH metanol min minuto(s) p.f. punto de fusión TA temperatura ambiente TFA ácido trif luoroacético THF tetrahidrofurano (destilado sobre Na/benzofenona) TLC cromatografía de capa delgada tR tiempos de retención.

Ejemplo 1 : (3-cloro-4-fluoro-fenil)-r6-(4-d¡meti lamino metil-fenil)-7H-pirrolof2,3-cn lr¡mldln-4-in -amina Una mezcla de 200 miligramos (0.5 milimoles) de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina en 15 mililitros de etanol absoluto, se trata con 0.8 mililitros (5 milimoles) de una solución al 33 por ciento de dimetilamina en etanol (Fluka, Buchs, Suiza), y luego se calienta a reflujo durante 1 hora. La solución casi transparente se enfría, y el solvente se evapora. El residuo se disuelve en una mezcla de diclorometano y etanol (95:5), se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora el solvente. La purificación del material crudo a través de la cromatografía por evaporación utilizando primero diclorometano/ etanol, 95:5, más amoníaco concentrado al 1 por ciento, y luego diclorometano/etanol, 9:1, más amoníaco concentrado al 1 por ciento, da el compuesto del título; p.f. 274-276°C; MS-ES+: (M + H)+ = 396.

Paso 1.1: Etiléster del ácido 4-G4-G 3-cloro-4-fluorofenilamino)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimid¡n-6-in-benzoico 3.6 gramos (12 milimoles) de etiléster del ácido 4(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-¡l)-benzoico (Publicación Internacional Número WO 97/02266) se suspenden en 80 mililitros de butanol normal, y se tratan con 3.5 gramos (24 milimoles) de 3-cloro-4-fluoroanilina. La mezcla se calienta a 145°C con agitación. Después de 30 minutos, se obtiene una solución castaña transparente, la cual se convierte en una suspensión espesa después de 2 horas. Después de un total de 3 horas, la mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo, y el producto se recolecta mediante filtración; p.f. >300°C; Rf (diclorometano/etanol, 95:5, más amoníaco concentrado al 1 por ciento) = 0.29; HPLC tR = 11.66 minutos.

Paso 1.2: (4-f4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolor2,3-d1 pirimidin-6-iH-fenil}-metanol 570 miligramos (15 milimoles) de hidruro de litio y aluminio, se suspenden en 150 mililitros de tetrahidrofurano seco a temperatura ambiente. Se agrega etiléster del ácido 4-[4-(3-cloro-4-fiuoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-6il]-benzoico (1.23 gramos, 3 milimoles), y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfría en un baño de hielo, y se trata en secuencia con agua (0.57 mililitros), una solución de hidróxido de sodio al 15 por ciento (0.57 mililitros), y agua (1.71 mililitros). El complejo de aluminio sólido se remueve mediante filtración (Hyfio Super Cel®; Fluka, Buc s, Suiza), el filtrado se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora el solvente. El residuo se suspende en agua, se filtra y se seca, para dar el compuesto del título; p.f. >300°C; HPLC tR = 9.14 minutos.

Paso 1.3: (3-cloro-4-fluoro-fenilH6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo r2,3-d1pirim¡din-4-il1-amina 184 miligramos (0.5 milimoles) de {4-[4-(3-cloro-4fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}metanol se suspenden en 15 mililitros de tolueno. Se agregan piridina (44 microlitros, 0.55 milimoles) y cloruro de tionilo (40 microlitros, 0.55 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego se agrega una segunda porción de las mismas cantidades de piridina y cloruro de tionilo, y la mezcla se agita durante 1 hora adicional. El solvente se evapora, y el residuo se suspende en agua que contiene una pequeña cantidad de bicarbonato de sodio (pH de aproximadamente 8). Después de la filtración, el producto se lava completamente con agua y éter, y se seca para dar el compuesto del título crudo; p.f. >300°C; Rf (diclorometano/etanol, 95:5, más amoníaco concentrado al 1 por ciento) = 0.42; HPLC tR = 11.33 minutos.

Ejemplos 2-8d: Los siguientes Ejemplos se sintetizan a partir de (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-il]- am i na , uti l izan d o u n proced i miento aná l og o a l d es crito en el Eje m pl o 1 : Ejemplo Nombre p.f. [°C] MS-ES+: TLC Rf HPLC tR Número ( +H)+ [min] 2 (3-cloro-4-fiuoro-fenil)-[6-(4- 285-287 424 0.32a 8.54 dietilaminometil-fenil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-amina 3 (3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[4-(4- 266-268 465 0.42 7.7 etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina 4 (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(4- 268-270 422 0.45 8.4 pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-amina 5 (3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[4-(4- 264-266 451 0.33 7.5 metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil] 7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il} amina 6 (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(4- 267-269 436 0.40 8.66 piperazin-1 -ilmetil-fenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina 7 (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(4- 298-300 438 0.21a 8.07 morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il]-amina 8 (3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[4-(3,5- 261-263 465 0.35 7.53 dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil] 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il} amina 8a (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{4- 288-290 452 0.43c 7.68 [(tetrahidro-piran-4-ilamino) metil]-fenil}-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-amina 8b (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{4-[(2- 224-226 481 0.3a 7.22 morforin-4-il-etiIamino)-metil] fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin 4-il)-amina 8c N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro- 229-231 467 0.18d 7.41 fenilamino)-7H~pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-il]-bencil}-N',N'- dietil-etan-1 ,2-diamina 8d (3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[4- 282-284 410 0.72d 8.14 (isopropilamino-metil)-fenil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina aDiclorometano/etanol, 95:5 + amoníaco concentrado al 1 por ciento bDiclorometano/etanol, 9:1 + amoníaco concentrado al 1 por ciento. cDiclorometano/etanol, 9:1 + amoníaco concentrado al 2 por ciento. dDiclorometano/etanol, 7:3 + amoníaco concentrado al 1 por ciento.

Ejemplo 9:{6-f4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fen¡n-7Hpirrolor2,3-dl pirimidin-4-il}-( (R)-1 -fenil-etil-amina Una mezcla de 10.8 gramos (30 milimoles) de [6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etii)-amina en 450 mililitros de N, N-dimetilformamida, se trata con 6.8 mililitros (63 milimoles) de N-metilpiperazina y 20.7 gramos (150 milimoles) de carbonato de potasio anhidro, y la mezcla se calienta a 65°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría, y las sales inorgánicas se remueven mediante filtración (Hyflo Super Cel®; Fluka, Buchs, Suiza). La ?,?-dimetilformamida se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica a través de cromatografía por evaporación utilizando primero diclorometano/etanol, 9:1, y luego diclorometano/ etanol, 9:1 más amoníaco concentrado al 1 por ciento. La cristalización de las fracciones puras a partir de tetrahidrofurano (20 mililitros) y hexanos (80 mililitros) da el compuesto del título; p.f. 248-250°C; MS-ES ' : ( M + H ) ' = 427.

Paso 9.1: Etiléster del ácido 4-r4-((R)-1-fen¡l-et¡lamino)-7H-pirrolof2,3-d1pirimidin-6-in-benzoico 1.8 gramos (6 milimoles) de etiléster del ácido 4-(4cloro-7H-pirroio[2,3-d]pirimidin-6-il)-benzoico (Publicación Internacional Número WO 97/02266) se suspenden en 40 mililitros de butanol normal, y se tratan con 1.5 mililitros (12 milimoles) de (R)-fenetilamina. La mezcla se calienta a 145°C con agitación. Después de 3 horas, se obtiene una solución castaña transparente, la cual se trata con una segunda porción de (R)-fenetilamina (0.75 mililitros, 6 milimoles). Después de agitar durante 2 horas adicionales, la mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo, y el compuesto del título se filtra y se lava con butanol normal frío y éster; p.f. 288-290°C; MSES + : (M + H)+ = 387.

Paso 9.2: (4-G4-(? R)-1 -fenil-etilamino)-7H- irrolor2,3-dlpirimidin-6-in-feniD-metanol 570 miligramos (15 milimoles) de hidruro de litio y aluminio, se suspenden en 150 mililitros de tetrahidrofurano seco a temperatura ambiente. Se agregan 1.23 gramos (3 milimoles) de etiléster del ácido 4-[4-((R)-1 -fenil-etilamino)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoico, y la mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfría en un baño de hielo, y se trata en secuencia con agua (0.57 mililitros), una solución de hidróxido de sodio al 15 por ciento (0.57 mililitros), y agua (1.71 mililitros). El complejo de aluminio sólido se remueve mediante filtración (Hyflo Super Cel®; Fluka, Buchs, Suiza), e! filtrado se seca sobre sulfato de sodio y se evapora, El residuo se suspende en agua, se filtra, y se seca para dar el compuesto del título; p.f. >300°C; Rf (diclorometano/etanol, 9:1 más amoníaco concentrado al 1 por ciento) = 0.43; HPLC tR = 8.71 minutos.

Paso 9.3: r6-(4-clorometil-fenilV7H-pirrolor2.3-d1 pirimidin-4il1-((R)-1 -fenil-etil)-amina Una solución de cloruro de tionilo (25.7 mililitros, 0.328 moles) en 180 mililitros de tolueno, se enfría a -10°C. Se agrega {4-[4-((R)-1 -fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanol sólido (11.3 gramos, 0.328 moles) en 8 porciones durante un rango de 1 hora. Luego se incrementa lentamente la temperatura hasta 0°C, y la mezcla se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción fría se filtra, y el sólido se lava con tolueno y éster. El producto crudo se suspende en agua y se trata con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta que la mezcla se haga básica. La mezcla se agita bien durante aproximadamente 10 minutos, y se filtra. El sólido se lava completamente con agua, y se seca bajo presión reducida para dar el compuesto del título; p. f. >320°C; Rf (diclorometano/etanol, 9:1) = 0.46; HPLC tR = 10.63 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 363.

Ejemplos 10-16q: Los siguientes Ejemplos se sintetizan a partir de [6(4-cloromet¡lfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1 fenil-etil)-amina, utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 9: Ejemplo Nombre p.f. [°C] MS-ES+: TLC Rf HPLC tR Número (M+H)+ [min] 10 [6-(4-dietilaminometi)-fenil)-7H- 246-248 400 0.5a 7.96 pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il]-((R)-1- fenil-etil)-amina 11 {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)- 245-247 441 0.38a 7.14 fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4 il}-((R)-1 -fenil-etil)-amina 12 ((R)-1-fenil-etil)-[6-(4-pirrolidin-1- 254-256 398 0.5a 7.91 ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina i6-(4-dimetilaminometil-fenil-7H- 241-243 427 0.39a 6.35 pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1- fenil-etil)-amina ((R)-1 -fenil-etil)-[6-(4-piperidin-1 - 246-248 412 0.53a 8.1 ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina [6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H- 263-265 414 0.6a 7.5 pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)- 1-fenil-etil)-amina {6-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1- 208-210 441 0.3a 7.16 ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil) amina a (6-{4-[(2-morfolin-4-il-etilamino)- 222-224 457 0.46 6.66 metil]-fenil}-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-((R)-1-fenil-etil) amina b ((R)-1-fenil-etil)-(6-{4-[(tetrahidro- 253-255 428 0.42c 7.18 piran-4-ilamino)metil]-fenil}-7H- pirroio[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina c N,N-dietil-N'-{4-[4-((R)-1-fenil- 145-150 443 0.55b 6.73 etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-il]-bencil}-etan-1 ,2- diamina d {6-[4-(terbutilamino-metil)-fenil]- >300 400 0.53c 7.68 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il} ((R)-1 -fenil-etil)-amina e {6-[4-(isopropilamino-metil)- 266-268 386 0.5C 7.66 fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin 4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina 16f [6-(4-etilaminometil-fenil)-7H- 236-238 372 0.33c 7.41 pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-¡]]-((R)- 1-fenil-etil)-amina 16g [6-(4-metilaminometil-fenil)-7H- 234-236 358 0.1c 7.27 pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ii]-((R)- 1-fenil-etil)-amina aDiclorometano/etanol, 9:1 + amoníaco concentrado al 1 por ciento. bDiclorometano/etanol, 7:3 + amoníaco concentrado al 2 por ciento. cDiclorometano/etanol, 9:1 + amoníaco concentrado al 2 por ciento.

Ejemplo 17: (4-benciloxi-fenil)-r6-(4-d¡metilaminomet¡lfenil)-7H-pirroloí2,3-d1pirim¡d¡n-4-¡ll-amina Una mezcla de 220 miligramos (0.5 milimoles) de (4-benciloxi-fenil)-[6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-amina cruda en 15 mililitros de etanol absoluto, se trata con 0.8 mililitros (5 milimoles) de una solución al 33 por ciento de dimetilamina en etanol (Fluka, Buchs, Suiza), y luego se calienta bajo reflujo durante 1 hora. La resolución resultante se enfría y el solvente se evapora. El residuo se disuelve en una mezcla de diclorometano y etanol (95:5), se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, y el solvente se evapora. Luego el material salido se suspende en éter agitado durante 5 minutos, y se filtra. La purificación del material crudo a través de cromatografía por evaporación utilizando diclorometano/etanol, 9:1, más amoníaco concentrado al 1 por ciento, da el compuesto del título; p.f. 272-274°C; MS-ES + : (M + H)+ = 450.

Paso 17.1 : (4-ben ciloxi-f en ilH6-(4-clorometil-fenil)-7H pirrólo^, 3-dlpirimidin-4-in-amina Este material se prepara en un procedimiento análogo al descrito en los pasos 1.1 a 1.3; p.f. >300°C; HPLC tR = 12.19 minutos; MS-ES*: (M + H)* = 441.

Ejemplos 18-24: Los siguientes Ejemplos se sintetizan a partir de (4-benciloxi-fenil)-[6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-amina, utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 17: Ejemplo Nombre p.f. [°C] MS-ES+: TLC Rf HPLC tR Número (M+H)+ [min] 18 (4-benciloxi-fenil)-{6-[4-(4-metil- 256-258 505 0.28a 8.37 piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina 19 (4-benciloxi-fenil)-[6-(4-piperadin- 256-258 490 0.5a 9.4 1-ilmetil-fenü)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina 20 (4-benciloxi-fenil)-[6-(4-morfolin- 272-274 492 0.25° 9.03 4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-am¡na 21 (4-benciloxi-fenil)-[6-(4- 271-273 478 0.15a 9.30 dietilaminometil-fenil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimid¡n-4-il]-amina 22 (4-benciloxi-fenil)-{6-[4-(4-etil- 256-258 519 0.6 8.37 piperaz¡n-1-ilmetil)-fenil]-7H- pirroloj2,3-d]pirimidin-4-il}-amina 23 (4-benciloxi-fenil)-[6-(4-pirrolidin- 265-267 476 0.44ü 9.23 1-¡lmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] p¡rimid¡n-4-il]-am¡na 24 (4-benciloxi-fenil)-{6-[4-(3,5- 269-271 519 0.3b 8.32 dimetil-piperaz¡n-1-ilmetil)-fenil] 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l} amina aDiclorometano/etanol, 95:5 + amoníaco concentrado al 1 por ciento. Diclorometano/etanol, 9:1 + amoníaco concentrado al 1 por ciento.

Ejemplo 25: [6-(3-d¡metilaminometil-fenil)-7H-pirrolof2,3-d1 p¡ rim ¡di n -4-i H -((R)-1 -fe nil-eti l-amina Una mezcla de 240 miligramos (0.5 milimoles) de [6-(3-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1fenil-etil)-amina cruda en 15 mililitros de etanol, se trata con 0.8 mililitros (5 milimoles) de una solución al 33 por ciento de dimetilamina en etanol (Fluka, Buchs, Suiza), y luego se calienta bajo reflujo durante 1 hora. La solución transparente se enfría, y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación utilizando diclorometano/etanol, 95:5, y luego diclorometano/etanol, 9:1 más amoníaco concentrado al 1 por ciento, par dar el compuesto del título; p.f. 108-110°C; MS-ES+: (M + H)+ = 372.

Paso 25.1 : {3-í4-((R)-1 -fenil-et i lamí no)-7H- pirro lor2.3-dlpir imidin-6-¡?-fenill-metanol Este material se prepara en un procedimiento análogo al descrito en los pasos 9.1 a 9.2; p.f. 217-219°C; MS-ES + : (M + H)+ = 345.

Paso 25.2: r6-(3-clorometil-fenin-7H-pirrolor2,3dlpirimidin-4-¡n-((R)-1 -fenil-etil)-amina Una mezcla de 688 miligramos (2 milimoles) de {3-[4((R)-1-fenil-etilamino)-7H-p¡rro!o[2,3-d]pirimidin-6-¡l]fenil}-metanol y 578 miligramos (2.2 milimoles) de trifenilfosfina en 60 mililitros de diclorometano, se trata a 0°C con 293 miligramos (2.2 milimoles) de N-clorosuccinimida. Después de agitar durante 1 hora a 0°C, todo el material entra en solución. El solvente se evapora, y el compuesto del título se purifica mediante cromatografía por evaporación utilizando diclorometano/etanol, 95:5 (el compuesto del título está contaminado con una pequeña cantidad de óxido de trifenilfosfina); Rf (diclorometano/etanol, 95:5) = 0.35; MSES+: (M + H)+ = 363.

Ejemplos 26-32: Los siguientes Ejemplos se sintetizan a partir de [6-(3-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1fenil-etil)-amina, utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 25: Ejemplo Nombre p.f. [°C] MS-ES+: TLC Rf HPLC tR Número ( +H)+ [min] 26 [6-(3-dietilaminometil-fenil)-7H- 110-113 400 0.6a 8.15 pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡]]-((R)-1 fenil-etil)-amina 27 {6-[3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)- 128-130 441 0.34b 7.3 fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4 il}-((R)-1 -feni!-etil)-amina 28 ((R)-1 -fenil-etil)[6-(3-pirrolidin-1 - 90-92 398 0.50b 7.97 ilmet¡l-fenil)-7H-p¡rrolo[2,3 d]p¡rimid¡n-4-il]-amina 29 {6-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)- 112-115 427 0.27 7.25 fen¡l]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4 il}-((R)-1-fenil-etil)-am¡na 30 ((R)-1 -fen¡l-et¡l)-[6-(3-piperad¡n-1 - 108-110 412 0.6b 8.19 ilmetil-feni!)-7H-pirrolo[2,3 d]pir¡m¡din-4-il]-amina 31 [6-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H- 242-243 414 0.28b 7.8 pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1 fenil-etil)-am¡na 32 {6-[3-(3,5-dimet¡]-piperazin-1 - 128-130 441 0.3 7.18 ilmeti[)-fenil]-7H-pirrolo[2,3 d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fen¡l-eti[) amina aDicIorometano/etanol, 95:5 + amoníaco concentrado al 1 por ciento. bDiclorometano/etanol , 9:1 + amoníaco concentrado al 1 por ciento.

Ejemplo 33: (3-cloro-4-fluoro-fenil-dimet¡laminomet¡l-fenil)-7H-pirrolor2,3-dlpirímidin-4-il1-amina El compuesto del título se sintetiza de una manera análoga al Ejemplo I, empezando con (3-cloro-4-f luoro-fen¡l)[6-(3-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il]-amina; p.f. 218-220°C; MS-ES + : (M + H)+ = 396.

Paso 33.1 : (3-cloro-4-fluoro-fen¡n-r6-(3-cloromet¡lfen¡n-7H-pirrolo r2,3-d1 irimidin-4-il1-amina El compuesto del título se prepara en un procedimiento análogo al descrito en los pasos 1.1 a 1.3; Rf (diclorometano/etanol, 95:5 más amoníaco concentrado al 1 por ciento) = 0.45; MS-ES + : (M + H)+ = 387.

Ejemplos 34-39: Los siguientes Ejemplos se sintetizan a partir de (3cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-amina, utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 33: Ejemplo Nombre p.f. [°C] MS-ES+: TLC Rf HPLC tR Número (M+H)+ [min] 34 (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3- 210-212 424 0.32a 8.76 dietilaminometil-fenil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-am¡na 35 (3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[3-(4- 238-240 465 0.4 7.7 etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina 36 (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3- 238-240 422 0.45 8.44 pirrolidin-1-ilmet¡l-fenil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-amina 37 (3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-{6-[3-(4- 221-223 451 0.33b 7.6 metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina 38 (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3- 233-235 436 0.45 8.75 piperadin-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-ii]-amina 39 (3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-[6-(3- 290-292 438 0.21a 8.15 morfolin-4-ilmetil-fen¡l)-7H-p¡rrolo [2,3-d]pir¡mid¡n-4-¡l]-am¡na aDiclorometano/etanol , 95:5 + amoníaco concentrado al 1 por ciento. bDiclorometano/etanol, 9:1 + amoníaco concentrado al 1 por ciento.

Ejemplo 40: N-f4-T4-f R)-1 -fenil-etilamino)-7H-pirrolof2,3-dl pirimid¡n-6-in-bencil -2-piperid¡n-1 - il-acetamida Una mezcla de 80 miligramos (0.19 milimoles) de 2cloro-N-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida en 1.5 mililitros de butano! normal, se trata con 47 microlitros (0.48 milimoles) de piperidina, y luego se calienta a 100°C durante 2 horas. La solución transparente se enfría, y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación utilizando una mezcla de acetato de etilo/metanol, con concentraciones crecientes de metanol, empezando con 100:2.5 y terminando con 10:1. El compuesto del título se obtiene como un polvo incoloro; p.f. 194-196°C; MS-ES+: (M + H)+ = 469.

Paso 40.1 : Etiléster del ácido 2-amino-5-(4-ciano-fen¡n H-pirrol-3-carboxílico Una mezcla de 42.53 gramos (0.255 moles) del clorhidrato de etiléster del ácido carbamidoil-acético en 70 mililitros de etanol absoluto, se trata de 0°C a 5°C con 95.3 mililitros de una solución de etóxido de sodio al 21 por ciento en etanol (0.255 moles), y se agita durante 5 minutos de 0°C a 5°C. Luego se agrega 4-bromoacetil-benzonitrilo (28.6 gramos, 0.128 moles) en porciones durante 20 minutos de 0°C a 5°C. La agitación se continúa a esa temperatura durante 5 minutos, y luego se remueve el baño de hielo, y la suspensión amarilla se agita durante la noche a temperatura ambiente. El sólido se filtra, se lava con etanol y éter, y se vuelve a suspender en 450 mililitros de acetonitrilo. La mezcla se calienta durante 5 minutos bajo reflujo, se filtra mientras todavía está caliente, y luego se enfría en un baño de hielo. El compuesto del título se recolecta mediante succión y se seca. La cromatografía por evaporación (mezcla de diclorometano/acetato de etilo) de los licores madre, da una cosecha adicional del compuesto del título como un sólido amarillo; p.f. 228-229°C; MS-ES+: (M + H)+ = 254.

Paso 40.2: 4-(4-hidrox¡-7H-pirroloí2,3-dlpirim¡din-6-il)benzonitriio Una mezcla de 36.6 gramos (0.143 moles) de etiléster del ácido 2-amino-5-(4-ciano-fenil)-1 H-pirrol-3-carboxílico, 140 mililitros de ?,?-dimetilformamida, 305 mililitros de formamida, y 14.6 mililitros de ácido fórmico al 85 por ciento, se calienta durante 16 horas a 150°C. La suspensión amarilla resultante se enfría a 10°C, y se filtra. El sólido se lava con metanol (120 mililitros) y éter (150 mililitros), y se seca. El compuesto del título se obtiene como cristales amarillentos; p.f. >410°C; MS-ES+: (M + H)+ = 254.

Paso 40.3: 4-(4-cl oro-7 H -p i rrol o G2, 3-dl p irim id i ?-6-il) benzonitrilo Se suspende 4-(4-hidroxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-benzonitrilo (2.36 gramos, 0.01 moles) en 40 mililitros de acetonitrilo y 4.99 mililitros (0.02 moles) de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Después de la adición de 3.66 mililitros (0.04 moles) de oxicloruro de fósforo, la mezcla se calienta bajo reflujo durante 3 días. El sólido se filtra y el licor madre se evapora. El residuo y el sólido se disuelven en 30 mililitros de N, N-dimetilformamida a 60°C, y se agregan 25 mililitros de una solución concentrada de bicarbonato de sodio y 25 mililitros de agua, y la suspensión resultante se enfría, se filtra, y el sólido se lava con agua. El compuesto del título se seca a 100°C durante 6 horas bajo presión reducida; p.f. 296-297°C; HPLC tR = 11.59 minutos.

Paso 40.4: 4-T4-((R)-1 -fenil-etilamino)-7H-pírrolof213-dlpir¡midin-6-in-benzonitrilo Una mezcla de 1.27 gramos (5 milimoles) de 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-benzonitrilo, 1.4 mililitros (10 moles) de trietilamina, y 0.955 mililitros (7.5 milimoles) de R( + )-1 -fenil-etilamina en 25 mililitros de dioxano, se callenta bajo reflujo durante 24 horas. Se agrega una segunda porción de R(+)-1 -fenil-etilamina (0.32 mililitros, 2.5 milimoles), y se continúa el calentamiento durante 24 horas. Después de la adición de una tercera porción de R(+)-1fenil-etilamina (0.32 mililitros, 2.5 milimoles) y de 24 horas adicionales, la mezcla de reacción se enfría a 10°C, y el compuesto del título se filtra y se lava con dioxano. A partir del licor madre, se obtiene una segunda cosecha después de la concentración de la solución; p.f. 333-336°C; MS-ES+: (M + H)+ = 340.

Paso 40.5: r6-(4-aminometil-fen¡l)-7H-p¡rrolor2,3-dlpirimidin-4-in-((R)-1-fenil-etil)-amina La hidrogenación catalizada con níquel de Raney (0.1 gramos) de 0.206 gramos (0.6 milimoles) de 4-[4-((R)-1 -feniletilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzonitrilo en una mezcla de amoníaco al 5 por ciento en metanol (20 mililitros) y tetrahidrofurano (4 mililitros) durante 6 horas a presión atmosférica, seguida por filtración y evaporación del solvente, da el compuesto del título; p.f. 253-256°C; MS-ES+: (M + H)+ = 344.

Paso 40.6: 2-cloro-N-{4-r4-((R)-1-fenil-etilamino)-7Hpirrolor2,3-d1 pirimidin-6-ill-bencil)-acetamida Una mezcla de 0.21 gramos (0.6 milimoles) de [6-(4aminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il]-((R)-1fenil-etil)-amina, y 94 microlitros (0.67 milimoles) de trietilamina en 5 mililitros de tetrahidrofurano seco, se trata por goteo con una solución de cloruro de cloroacetilo (51 micromoies, 0.64 miiimoles) en 0.5 mililitros de tetrahidrofurano seco a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se remueven pequeñas cantidades del material insoluble por filtración, y el filtrado se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación utilizando acetato de etilo/metanol, 100:2 a 100:4, como eluyente. El compuesto del título se obtiene como un sólido castaño claro; HPLC tR = 9.36 minutos; S-ES + : (M + H)+ = 420.

Ejemplos 41-45: Los siguientes Ejemplos se sintetizan a partir de 2cloro-N-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida, utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 40: Ejemplo Nombre p f- [°C] S-ES+: TLC Rf HPLC tR Número ( +H)+ [min] 41 N-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H- 196-198 455 0.25a 7.92 pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil) 2-pirrolidin-1 -il-acetamida 42 2-morfolin-4-il-N-{4-[4-((R)-1 - 199-202 471 0.28a 7.78 fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3 d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida 43 2-(4-metil-piperazin-1-il)-N-{4-[4- 150-152 484 0.29° 7.45 ((R)-1-fenil-etilamino)-7H pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il] bencilj-acetamida 44 2-dimetilamino-N-{4-[4-((R)-1 - 263-266 429 0.21a 7.64 fenil-etilamino)-7H-pirrolo [2,3 d]pirimidin-6-il]-bencii}-acetamida 45 2-(4-etil-plperazin-1-il)-N-{4-[4- 121-124 498 0.26b 7.66 ((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-6-il]bencil}- acetamida adiclorometano/metanol, 9:1. "diclorometano/metanol/amoniaco concentrado, 90:10.1.

Ejem lo 46: N-(4-f4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7Hpirrolof2,3-d1 pirimidin-6-¡n-benc8l)-2-dimetilamino-acet amida La 2-cloro-N-{4-[4-(3-cloro-4-f luoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida (100 miligramos, 0.225 milimoles) en 2 mililitros de butanol normal y 0.12 mililitros (0.67 milimoles) de dimetilamina 5.6 N en etanol (Fluka, Buchs, Suiza), se agita y se calienta a 100°C, durante 6 horas. La mezcla se enfría, se filtra, y el sólido se vuelve a suspender en 3 mililitros de etanol caliente. Después de enfriarse, el compuesto del título se recolecta mediante filtración, se lava con etanol, y se seca; p.f. 278-282; Rf (acetato de etilo/metanol 8:2) = 0.14; HPLC tR = 8.04 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 453.

Paso 46. : 2-cloro-N-{4-r4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo r2,3-dlpirimid¡n-6-in-benc¡l)-acetamida Este compuesto se sintetiza utilizando una secuencia análoga a la descrita para la 2-cloro-N-{4-[4-((R)-1 -feniletilamino)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida (pasos 40.4 a 40.6); p.f. 320-325°C; Rf (diclorometano/metanol/amon íaco concentrado, 90:10:1) = 0.39; MS-ES + : (M + H)+ = 444.

Ejemplos 47-50: Los siguientes Ejemplos se sintetizan a partir de 2-cloro-N-14-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirroio[2,3d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida, utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 46: Ejemplo Nombre p.f. [°C] S-ES+: TLC Rf HPLC tR Número ( +H)+ [min] 47 N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro- 245-247 522 0.53a 8.04 fenilamino)-7H-pirrolo[2,3 d]pirimidin-6-il]-bencil}-2-(4-et¡l- piperazin-1 -il)-acetamida 48 N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro- 272-275 495 0.48 8.19 fenilamino)-7H-pirrolo[2,3d] pirimidin-6-il]-bencil}-2-morfolin- 4-il-acetamida 49 N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro- 229-232 495 0.48a 8.52 fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-il]-bencil}-2- piperidin- 1-il-acetamida 50 N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro- 246-249 508 0.61a 7.93 fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-il]-bencil}-2-(4-metil piperazin-1-il)-acetamida adiclorometano/metanol/amoníaco concentrado, 40:10:1. bacetato de etilo/metanol, 8:2.

Ejemplo 51: N-(4 4-(4-benciloxi-fenilamino)-7H-pirrolor2,3d1 pirirnidin-6-ín-bencil)-2-d¡metilamino-acetamida La N-{4-[4-(4-benciloxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benc¡l}-2-cloro-acetamida (0.2 gramos, 0.4 milimoles) en 3 mililitros de butanol normal, y 0.215 mililitros (1.2 milimoles) de dimetilamina 5.6N en etanol (Fluka, Buchs, Suiza), se agita y se calienta a 100°C durante 6 horas. Después de la adición de una segunda porción de una solución de dimetilamina (0.3 mililitros, 1.68 milimoles), la mezcla se calienta durante 6 horas más. Luego la mezcla se enfría, se filtra, y el sólido se vuelve a suspender en 3 mililitros de diclorometano/metanol tibio, 2:1. Después de enfriarse, el compuesto del título se recolecta mediante filtración, y se purifica adicionalmente con cromatografía por evaporación utilizando un gradiente de diclorometano/metanol, 100:2.5 a 10:1; p.f. 233-235°C; MS-ES+: (M + H)+ = 507.

Paso 51.1: N-{4-í4-(4-benciloxi-fenilamino)-7H-pirrolof2,3-d!pirimid¡n-6-in-bencil}-2-cloro-acetamida Este compuesto se sintetiza utilizando una secuencia análoga a la descrita para la 2-cloro-N-{4-[4-((R)-1 -feniletilamino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida (pasos 40.4 a 40.6); Rf (diclorometano/metanol/amoníaco concentrado, 90:10:1) = 0.40; MS- ES+: (M + H)+ = 498.

Ejemplos 52-53: Los siguientes Ejemplos se sintetizan a partir de N{4-[4-(4- benciloxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6il]-bencil}-2-cloro- acetamida. utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 51 : adiclorometano/metanol/amoníaco concentrado, 90:10:1. diclorometano/metanol, 85:15.

Ejemplo 54: N-(4-f4-((R)-1 -fenil-etilamino)-7Hpirrolor2,3-d1 p¡rimidin-6-in-bencil)-3-piperidin-1 -ilpropionamida Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 0.0865 gramos (0.55 milimoles) del ácido 3-piperidin-1-il-propiónico y 0.117 mililitros (0.68 milimoles) de N,N-¡sopropiletilamina en N,N- dimetilformamida (5 mililitros), se trata a temperatura ambiente y durante un periodo de 5 minutos, con una solución de 0.163 gramos (0.55 miiimoles) de tetrafluoroborato de 0-(1 ,2dihidro-2-oxo-1 -piridi!)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TPTU, Fluka, Buchs, Suiza), en 2 mililitros de ?,?-dimetilformamida. Después de agitar durante 5 minutos, la solución resultante se agrega lentamente (1.5 horas) a temperatura ambiente, a 0.172 gramos (0.5 miiimoles) de [6-(4-aminometii-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1 -fenil-etil)-amina (paso 40.5) en 3 mililitros de ?,?-dimetilformamida. La mezcla de reacción se deja reposar durante la noche, después de lo cual la ?,?-dimetilformamida se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación utilizando gradientes de, primero, diclorometano/metanol, 100:2.5 a 10:10, y luego mezclas de diclorometano/metanol/amoníaco concentrado, 90:10:0.5 a 40:10:1. El compuesto del título se obtiene como un sólido amarillento; p.f. 140°C; MS-ES +: (M+H) + = 483. Como un segundo producto de esta reacción, se obtiene N-{4- [4-((R)-1 -feniletilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acrilamida; p.f. 249-250°C; MS-ES + : (M + H)+ = 398.

Ejemplos 55-57: Los siguientes Ejemplos se sintetizan a partir de [6(4-aminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1fenil-etil)-amina (paso 40.5), utilizando un procedimiento Ejemplo Nombre p.f. [°C] MS-ES+: TLC Rf HPLC tR Número ( +Hf [min] 55 3-dietilamino-N-{4-[4-((R)-1- 175-177 471 0.19a 8.11 Fenil- etilamino)-7H-pirrolo [2,3- d] pir¡midin-6-il]-bencil}- propionamida 56 4-dimetilamino-N-{4-[4-((R)-1 - 195-203 457 0.04a 7.76 fen¡l-etilamíno)-7H-p¡rrolo [2,3- d]pir¡m¡din-6-il]-bencil}- 57 4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H- 221-223 449 0.51Q 10.16 pirrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-6-il] bencilamida del ácido piridin-2- carboxílico adiclorometano/metanol/amoníaco concentrado, 90:10:1.

Ejem lo 58: N-(4-r4-(3-cloro-4-fluoro-fen¡lamino)-7H-pirrolor213-dl pirimidin-6-¡n-bencil)-3-dietilam¡nopropionamida El compuesto del título se sintetiza a partir de [6-(4-aminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡!]-(3-cloro4-fluoro-fenil)-amina, utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 54. En este caso, la activación del ácido carboxílico se hace con hexafluoroborato de (benzotriazol-1 -iloxi)-tris-(dimetilamonio)-fosfon o (BOP, Fluka, Buchs, Suiza) y N-metilmorfolina; p.f. 229-232°C; HPLC tR = 8.52 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 495.

Paso 58.1 : r6-f4-aminometil-fenil)-7H-pirrolor2.3dlDirimidin-4-in-f3-cloro-4-f luoro-feniD-amina El compuesto del título se sintetiza utilizando un procedimiento análogo al descrito en los pasos 40.4 a 40.5; p.f. 350-351; MS-ES + : (M + H)+ = 368.

Ejemplos 59-61 : Los siguientes Ejemplos se sintetizan a partir de [6-(4-aminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-(3-cloro4-fluoro-fenil)-amina (paso 58.1), utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 58: aDiclorometano/metanol/amoníaco concentrado, 40:10:1 Ejemplo 62: 2-dimetilamino-N-(3-r4-((R -fenil-etilamino H-pirrolor2,3-dlp¡rim¡din-6-ill-bencil)-acetam¡da Una mezcla de 210 miligramos (0.5 milimoles) de 2-cloro-N-{3-[4-((R)-1 -fen¡l-etilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida en 3 mililitros de dioxano seco, se trata con 268 microlitros (1.5 milimoles) de una solución de dimetilamina 5.6N en etanol (Fluka, Buchs, Suiza), y luego se calienta a 100°C durante 6 horas. La solución amarilla transparente se enfría, y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación utilizando una mezcla de diclorometano/metanol, con concentraciones gradualmente crecientes de metanol, empezando con 100:2.5, y terminando con 100:5, y luego cambiando a diclorometano/metanol/amoníaco concentrado, empezando con 100:5:0.25, y terminando con 100:10:0.5. El compuesto del título se obtiene como una espuma incolora; Rf (diclorometano/metanol/ amoníaco concentrado, 90:10:1) = 0.41; MS-ES+: (M + H)+ = 429.

Paso 62.1: 2-cloro-N-{3-f4-((R -1 -fenil-etilamino)-7Hpirrolor2,3-d1 p¡rimidin-6-in-bencil>-acetamida El compuesto del título se sintetiza utilizando un procedimiento análogo al descrito en los pasos 40.1 a 40.6; p.f. 300-310°C (descomposición); Rf (diclorometano/metanol/amoníaco concentrado, 90:10:1) = 0.54; MS-ES +: (M + H)+ = 420.

Ejemplo 63: 2-(4-metil-p¡perazin- -il)-N-(3-f4-((R)-1 -fenil-etilamino)-7H-pirrolof2,3-d1pir¡midin-6-in-bencil -acetam¡da El compuesto del título se obtiene como una resina bronceada, utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 62; Rf (diclorometano/metanol/amoníaco concentrado, 90:10:1) = 0.20; HPLC tR = 7.77 minutos; MS-ES+: (M + H)+ = 484.

Ejemplo 64: N-(3-r4-(3-cloro-4-fluoro-fenilam¡no)-7Hpirrolor2.3-dT pirimidin-6-il1-bencil)-2-dimetilamino-acetamida La 2-cloro-N-{3-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3~ d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida (120 miligramos, 0.222 milimoles) en 2 mililitros de dioxano y 0.145 mililitros (0.81 milimoles), dimetilamina 5.6N en etanol (Fluka, Buchs, Suiza), se agita y se calienta a 100°C durante 4.5 horas, la mezcla se enfría y el solvente se evapora. El residuo se agita con tetrahidrofurano (5 mililitros), diclorometano (3 mililitros), metanol (2 mililitros), y bicarbonato de sodio saturado (2 mililitros). Las dos capas transparentes se separan, y la fase orgánica se trata con 1 gramo de gel de sílice. La solución que contiene el gel de sílice se evapora, y el sólido se pone encima de una columna de cromatografía por evaporación que contiene 33 gramos de gel de sílice. La columna se eluye utilizando una mezcla de diclorometano/metanol, con concentraciones gradualmente crecientes de metanol, empezando con 100:2.5, y terminando con 100:5, y luego cambiando a diclorometano/metanol/ amoníaco concentrado, empezando con 100:5:0.25, y terminando con 100:10:0.5. El compuesto del título se obtiene como cristales incoloros; p.f. 272-273°C; MS-ES+: (M + H)+ = 453.

Paso 64. : 2-cloro-N-{3-í4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)7H-pirrolo í2,3-d1 irimidin-6-¡n-bencil>-acetamida El compuesto del título se sintetiza utilizando un procedimiento análogo al descrito en los pasos 40.1 a 40.6; Rf (diclorometano/ metanol/amoníaco concentrado, 90:10:1) = 0.47; HPLC tR = 9.98 minutos; MS-ES+: (M + H)+ = 444.

Ejemplos 65-66: Los siguientes Ejemplos se sintetizan a partir de 2-cloro-N-{3-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida (paso 64.1), utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 64: aDiclorometano/metanol/amoníaco concentrado, 90:10:1.

Ejemplos 67-78: Los siguientes Ejemplos se sintetizan utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1. Sin embargo, se aplica un protocolo modificado para la preparación de los intermediarios: en lugar de reducir el etiléster con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (como se describe en el paso 1.2), los derivados de 4-hidroximetilo se preparan mediante reducción con hidruro de di-isobutilaluminio en una mezcla de 1:1 de diclorometano y dioxano a temperatura ambiente (Ejemplos 67-72 y 76-78). Para preparar los intermediarios de los Ejemplos 73-75, la reducción del etiléster del ácido 4-(4cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-benzoico con hidruro de di-isobutilaluminio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, produce el [4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-fenol] metanol (ver el paso 108.3). La sustitución del cloro por 2metoxi-5-amino-fenol, como se describe en el paso 1.1, da entonces el 5-[6-(4-hidroximetil-fenol)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-ilamino]-2-metoxi-fenol.

Ejemplo Nombre p.f. [°C] MS-ES+: TLC Rf HPLCa Número (M+H)+ tR [min] 67 2-metil-5-{6-[3-(4-metil- 256-258 429 0.14b 6.8 piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-7H- pirrolo[2,3-d] pirimidin-4- ilam¡no}-fenol 68 5-[6-(3-dimetilam¡nomet¡l-fenol)- 258-260 374 0.21 ü 7.2 7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino]- 2-metil-fenol 69 2-metoxi-5-{6-[3-(4-metil- 251-252 445 0.16Q 6.1 piperazin- -ilmetil)-fenil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino} fenol 70 5-[6-(3-dimetilaminomet¡l-fenol)- 250-251 390 0.1 6.8 7H-pirroIo[2,3-d]pir¡midin-4- ilamino]-2-metoxi-fenol 71 5-[6-(4-dimetilaminometil-fenol)- 374 0.31° 72 7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4 ¡lamino]-2-met¡l-fenol 72 2-metil-5-{6-[4-(4-metil- >300 429 6.9 piperaz¡n-1-ilmetil)-fenol]-7H- p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡din-4-]amino}- fenol 73 5-[6-(4-d¡metilaminometil-fenil) 7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4- ilamino]-2-metox¡-fenol 74 2-metox¡-5-{6-[4-(4-metil- 445 0.19a 6.3 piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4- ilamino}-fenol 75 2-metoxi-5-[6-(4-morfolin-4- ilmetii-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-ilamino]-fenol 76 [(R)-1-(4-cloro-fenil)-etil]-[6- 273-274 406 0.32 9.1 (4dimetilaminometil-fenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]- amina 77 [(R)-1-(4-cloro-fenil)-etil]-{6-[4- 232-233 461 0.31b 8.6 (4-metN-piperazin-1 -ilmetil)- fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-amina 78 [(R)-1-(4-cloro-fenil)-etil3-[6-(4- 448 0.16° 9.2 morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]- amina aHPLC: Columna: (250 x 4.6 milímetros) empacada con material de fase inversa C18-Nucleosil (tamaño de partículas promedio de 5 mieras, con gel de sílice covalentemente derivado con octadecilsilanos, Macherey & Nagel, Düren, Alemania). Detección mediante absorción ultravioleta a 215 nanómetros. Los tiempos de retención (tR) se dan en minutos. Velocidad de flujo: 1 mililitro/minuto. Gradiente: 20% --> 100% a) en b) durante 13 minutos + 5 minutos 100% a), a): acetonitrilo + TFA al 0.05 por ciento; b): agua + TFA al 0.05 por ciento. bDiclorometano/etanol, 4:1 + gota de amoníaco concentrado. cEtOAc/etanol, 9:1. dTetrahidrofurano/metanol, 9:1 + gota de amoníaco concentrado.

Ejemplo 79: Clorhidrato de (3-cloro-fenil)-r6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolof2,3-dl irimidin-4-il]-amina Se suspende hidruro de litio y aluminio (72 miligramos, 1.9 milimoles) en tetrahidrofurano seco (12 mililitros) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega 4-[4-(3cloro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-N,N-dimetilbenzamida sólida (descrita en la Publicación Internacional Número WO 97/02266, 140 miligramos, 0.37 milimoles), y la mezcla se calienta a 60°C durante 1 hora. Luego la mezcla de reacción se hidroliza a 0°C mediante la adición en secuencia de agua (0.072 mililitros), hidróxido de sodio al 15 por ciento (0.072 mililitros), y agua (0.21 mililitros). El precipitado se remueve mediante filtración, y el filtrado se concentra sobre un evaporador giratorio. El residuo cristalino amarillo se suspende en metanol, se filtra, se suspende en tolueno, se filtra, se suspende en metanol nuevamente, y se filtra para dar la base libre del compuesto del título [Rf (diclorometano/metanol, 9:1, más 1 gota de amoníaco concentrado) = 0.36]. Esto se suspende en metanol (2 mililitros), y se trata con ácido clorhídrico 1N (0.2 mililitros). La suspensión se agita bien y se filtra. Los cristales se trituran en metanol/agua, 9:1, y se filtran de nuevo para dar el compuesto del título; p.f. 280-283°C; MS-ES+: (M + H)+ = 378.

Ejemplos 80-81 : Los siguientes Ejemplos se sintetizan a partir de las amidas correspondientes (Publicación Internacional Número WO 97/02266), utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 79: ade la base libre, utilizando diclorometano/metano(, 9:1, más 1 gota de amoníaco concentrado.

Ejemplo 82: 2-((2-hidroxi-et¡n-(4-r4-((R}-1 -feniletilamino)-7H- irrolor2,3-d1 irimidin-6-¡n-bencil)-amino)etanol La [6-(4-aminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3d]pirim¡din-4-il]-((R)-1-fenil-et¡l)-amina (paso 40.5, 0.5 gramos, 1.46 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (7.5 mililitros) y agua (0.75 mililitros), y se enfría a -10°C. Entonces se pasa una corriente de óxido de etileno a través de la solución durante aproximadamente 40 minutos (cantidad de óxido de etileno absorbida, de 5 a 6 gramos). El matraz se sella, y la mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos, y luego a 50°C durante 16 horas. La solución amarilla transparente se enfría, y los solventes se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre 34 gramos de gel de sílice. La columna se eluye utilizando una mezcla de diclorometano/metanol, con concentraciones gradualmente crecientes de metanol, empezando con 100:1.25, y terminando con 100:2.5, y luego cambiando a diclorometano/metanol/amoníaco concentrado, empezando con 100:2.5:0.125, y terminando con 100:10:0.5. Las fracciones que contienen al compuesto del título se agru-pan y se concentran sobre un evaporador giratorio. El residuo se recupera en una pequeña cantidad de diclorometano, y el sólido resultante se recolecta mediante filtración; p.f. 194-197°C; Rf (diclorometano/metanol/ amoníaco concentrado, 90:10:1) = 0.21; MS-ES+: (M + H)+ = 432.

Ejemplo 83: (3-cloro-bencil)-(6-r4-(4-etilpiperazin-lilmet¡l)-fen¡n-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4-il)-amina La (3-cloro-bencil)-[6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina (150 miligramos, 0.35 milimoles) se suspende en 5 mililitros de dioxano, y se trata con N-etil-piperazina. La mezcla se calienta a 90"C durante 7 horas. El solvente se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación sobre 34 gramos de gel de sílice. La columna se eluye utilizando una mezcla de diclorometano/metanol, con concentraciones gradualmente crecientes de metanol, empezando con 100:1.25, y terminando con 100:5, y luego cambiando a diclorometano/metanol/amoníaco concentrado, empezando con 100:5:0.25, y terminando con 100:10:0.5. Las fracciones que contienen al compuesto del título se agrupan y se concentran sobre un evaporador giratorio para dar el compuesto del título; p.f. 241-243°C; MS-ES+: (M + H)+ = 461.

Paso 83.1 : Etiiéster del ácido 4-f4-(3-cloro-bencilamino)-7H-pirrolo r2,3-dlDirimid¡n-6-in-benzoico Este compuesto se sintetiza siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, paso 1.1, empezando a partir del etiiéster del ácido 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-benzo¡co (Publicación Internacional Número WO 97/02266), y 3-cloro-bencilamina; p.f. 305-306°C; MS-ES+: (M + H)+ = 407.

Paso 83:2: {4-[4-(3-cloro-bencilamino)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-6-¡n-fenill-metanol Se suspenden 2.236 gramos (0.059 moles) de hidruro de litio y aluminio en 600 mililitros de tetrahidrofurano seco a temperatura ambiente. Se agrega etiiéster del ácido 4-[4-(3cloro-bencilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-6-il]-benzoico (4.8 gramos, 0.0118 moles) en porciones durante 5 minutos, y la mezcla resultante se calienta a 60°C durante 1 hora. La mezcla se enfría en un baño de hielo a aproximadamente 10°C, y se trata en secuencia con tetrahidrofurano/ agua, 1:1 (2.24 mililitros), una solución de hidróxido de sodio al 15 por ciento (4.48 mililitros), y agua (6.72 mililitros). El complejo de aluminio sólido se remueve mediante filtración (Hyflo Super Cel®; Fluka, Buchs, Suiza), y se lava completamente con tetrahidrofurano. El filtrado se concentra a aproximadamente 50 mililitros, y la suspensión resultante se trata con agua/etanol, 9:1 (50 mililitros). Después de agitar durante 10 minutos, los cristales se recolectan mediante filtración, y se secan bajo presión reducida, para dar el compuesto del título; p.f. 296-298°C; MS-ES+: ( + H)+ = 365.

Paso 83.3: (3-cloro-bencin-r6-(4-clorometil-fenin-7Hp¡rroloí2.3-dl irimidin-4-ill-amina Una solución de 0.79 mililitros (10 milimoles) de cloruro de tionilo en 5.5 mililitros de tolueno, se enfría a -10°C. Se agrega {4-[4-(3-cloro-bencilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanoI sólido, y la suspensión se agita a 0°C durante 2 horas, y luego a temperatura ambiente durante 17 horas. El sólido se filtra, se lava con tolueno, y se suspende en agua (3 mililitros). La mezcla se trata con una solución saturada de bicarbonato de sodio (3 mililitros), y se agita durante 10 minutos. Los cristales se recolectan mediante filtración, se lavan con agua, una pequeña cantidad de etanol y éter, y se secan para dar el compuesto del título; p.f., descomposición, aproximadamente 300°C; Rf (diclorometano/metanol/amoníaco concentrado, 90:10:1) = 0.61; MS-ES+: (M + H)+ = 383.

Ejemplos 84-107¡: Los siguientes Ejemplos se sintetizan utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 83: Ejemplo Nombre p.f. [°C] MS-ES*: TLC Rf HPLC tR Número (M+H)+ [min] 84 (3-cloro-bencil)-[6-(4- 219-222 393 7.46 dimetilaminomet¡l-fenil)-7H- pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-il]- amina 85 (3-cloro-bencil)-[6-(4-piperidin- 234-235 432 0.44 a 7.95 1 -ilmetil-fenil)-7H-pirrolo [2,3- d]p¡rimid¡n-4-il]-amina 86 (3-cloro-bencil)-[6-(4-morfolin- 253- 434 7.55 4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3- 254.5 d]p¡rimidin-4-¡l]-amina 87 (3-cloro-bencil)-[6-(4- 231-233 420 0.35a 7.86 dietilaminometil-fenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]- amina 88 (3-cioro-bencil)-[6-(4-pirrolidin- 222-225 418 0.32a 7.77 1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-amina 89 (3-cloro-bencil)-{6-[4-(4-meti[- 235-237 447 0.34a 6.99 piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-7H- pirrolo [2,3-d]pir¡midin-4-¡l } - amina 90 (2-cloro-bencil)-[6-(4- 256-258 392 0.30a 7.65 dimetilaminometil-fenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]- amina 91 (2-cloro-bencil)-{6-[4-(4-etil- 255-256 461 0.23a 7.37 piperazin-1-ilmet¡l)-fenil]-7H- pirrolo [2,3-d]pir¡m¡din-4-il } - amina 92 (2-cloro-bencil)-[6-(4-piperidin- 262-264 432 0.54a 7.77 1-¡lmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirim¡din-4-il3-amina 93 (2-cloro-bencil)-[6-(4-morfolin- 276-279 434 0.42 7.39 4-i[metil-fenil)-7H-p¡rrolo [2,3- d]p¡rimidin-4-¡l]-amina 94 (2-cloro-benc¡l)-{6-[4-(4-metil- 267-269 447 0.37a 6.80 piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}- amina 95 (2-cioro-bencil)-[6-(4-pirrol¡d¡n- 264-265 418 0.33a 7.59 1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-amina 96 (2-cloro-bencil)-[6-(4- 257-258 420 0.42a 7.69 dietilaminometil-fenil)-7H- pirrolo [2,3-d]pirim¡din-4-il]- amina 97 (2,5-dicloro-bencil)-{6-[4-(4- 249-251 495 0.30a 7.44 etil-piperazin-1-¡lmet¡l)-fenil]- 7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l)- amina 98 (2,5-d¡cloro-bencil)-[6-(4- 254-257 426 0.30a 7.91 dimetilaminometil-fenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il]- amina 99 (2,5-dicloro-bencil)-[6-(4- 272-274 468 0.426 7.97 morfolin-4~ilmetil-fenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il]- amina (2,5-dicloro-benc¡l)-[6-(4- 258-260 466 8.44 piperadin- 1 -ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3 d]p¡rimidin-4-il]-amina (2,5-dicloro-bencil)-[6-(4- 255-257 454 0.50° 8.26 dietilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina (2,5-dicloro-bencil)-{6-[4-(4- 244-246 481 0.37c 7.43 metil-piperaz¡n-1-ilmetil)-fenil]- 7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina (2,5-dicloro-benc¡l)-[6-(4- 266-268 452 0.48a 8.20 pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-amina [6-(4-dimetilaminometil-fen¡l)- 227-229 388 0.40a 6.91 7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il]-(3-metox¡-bencil)-amina [6-(4-dietilaminometil-fenil)-7H- 230-232 416 0.57d 7.36 pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-(3 metoxi-bencil)-amina (3-metoxi-bencil)-[6-(4- 220-222 414 0.50° 7.29 pirrolidin-1 -ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il]-amina (3-metoxi-benc¡l)-[6-(4- 227-229 428 0.30a 7.48 piper¡din-1 -¡lmetil-fenil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-amina 107a (3-metoxi-bencil)-[6-(4- 263-265 430 0.42' 7.02 morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]- amina 107b (3-metoxi-bencil)-{6-[4-(4- 225-227 443 0.12f 6.43 metil-piperazin-1-Nmetil)-fenil]- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}- amina 107c {6-[4-(4-etil-piperazin-1-iimetil)- 231-233 457 0.45' 6.66 fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il}-(3-metoxi-bencil)-amina 107d (3-metil-bencil)-[6-(4-piperidin- 246-248 412 0.46f 7.88 1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-amina 107e (3-metil-bencN)-[6-(4-morfolin- 259-261 414 0.37f 7.74 4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-amina 107f [6-(4-dimetilaminometil-fenil)- 230-232 372 0.58d 7.23 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]- (3-metil-bencil)-amina 107g [6-(4-dietilaminometil-fenil)-7H- 241-243 400 0.6d 7.71 pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-(3- metil-bencil)-amina 107h (3-metil-bencil)-[6-(4-pirrolidin- 241-243 398 0.5d 7.63 1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-amina 107i (3-metil-bencil)-{6-[4-(4-metil- 244-246 427 0.5a 6.87 piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}- amina 107j {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)- 250-252 441 0.4a 6.9 fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-¡l}-(3-met¡l-bencil)-amina aDiclorometano/metanol/amoníaco concentrado, 90:10:1. bDiclorometano/etanol/amoníaco concentrado, 92:8:1. cDiclorometano/etanol/amoníaco concentrado, 93:7:1. dD¡clorometano/etanol/amoníaco concentrado, 90:10:1. eDiclorometano/metanol, 80:20. fDiclorometano/metanol, 80:20.

Ejemplo 108: BenzoM .3ldioxol-5-¡l-{6-r4-(4-metil-p¡peraz¡n1 -ilmetil)-feniH-7H- irrolor2,3-cn irimidin-4-il)-amina Una mezcla de 200 miligramos (0.53 milimoles) de benzo[1,3] dioxol-5-il-[6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina, 0.59 mililitros (5.3 milimoles) de 1 metil-piperazina, y una traza de Nal en 15 mililitros de etanol, se agita durante 4 horas a 65°C, y durante 2 horas a 80°C, bajo una atmósfera de N2. La solución naranja se concentra al vacío, y el residuo se resuelve con acetato de etilo y una solución de NaHC03. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (MgS04), y se concentran parcialmente. Luego se puede filtrar el compuesto del título cristalizado; MS-ES+: (M + H)+ = 443; HPLC (condiciones: ver los Ejemplos 67-78) tR = 7.1 minutos.

Paso 108.1: r4-(4-cloro-7H-pirrolor2,3-d1pirim¡din-6-il)fenin-metanol A una suspensión de 30.0 gramos (100 milimoles) de etiléster del ácido 4-(4-cloro-7H-pirro!o[2,3-d]pirimidin-6il)-benzoico (Publicación Internacional Número WO 97/02266) en 450 mililitros de tetrahidrofurano seco, a 10°C, bajo una atmósfera de N2, se le agregan por goteo 500 mililitros de hidruro de di-isobutilaluminio (1M en tetrahidrofurano). La solución transparente resultante se agita durante 1 hora, y luego se diluye con 2.1 litros de tetrahidrofurano seco. Luego se agregan 98 mililitros de acetato de etilo, seguidos, después de 15 minutos, por 45 mililitros de agua, y después de 1 hora, por 22.5 mililitros de hidróxido de sodio 4 N. Después de 1 hora de agitación, se agregan 200 gramos de Na2S04, y se continúa la agitación durante otra hora. La mezcla se filtra a través de Celite (Fluka, Buchs, Suiza), el residuo se lava con tetrahidrofurano, y se desecha. La concentración del filtrado hasta un volumen de aproximadamente 0.1 litros, la adición de 0.3 litros de diclorometano, y la filtración, producen el compuesto del título. Análisis para C13H10CIN30: calculado, C 60.13%; H 3.88%, N 16.18%, Cl 13.65%; encontrado: C 60.23%, H 4.03%, N 16.51%, Cl 13.28%.

Paso 108.2: (4-r4-(benzoM .31d¡oxol-5-ilamino)-7Hpirrolor2,3-d1 pirimidin-6-ill-fenil}-metanol Una mezcla de 1.5 gramos (5.8 milimoles) de [4-(4cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il)-fenil]-metanol, y 1.58 gramos (11.5 milimoles) de 3,4-metilendioxi-anilina en 30 mililitros de butano! normal, se agita durante 16 horas a 115°C bajo una atmósfera de N2.

Después de enfriarse a temperatura ambiente, el compuesto del título se puede filtrar y lavar con butano! normal; MS-ES+: (M + H)+ = 361; HPLC (condiciones: ver los Ejemplos 67-78) tR = 8.7 minutos.

Paso 108.3: BenzoM .31dioxol-5-il-f6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo r2,3-d1pirimidin-4-¡n-amina A una suspensión de 1.83 gramos de {4-[4(benzo[1 ,3]dioxol-5-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]fenil}-metanol en 56 mililitros de dioxano/acetonitrilo, 1:1, bajo una atmósfera de N2, se agregan 3.1 mililitros de cloruro de tionilo. Después de 16 horas de agitación, la suspensión se diluye con acetato de etilo y con una solución de NaHC03. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (MgS04), y se concentran, para dar el compuesto del título; MS-ES + : (M + H)+ = 379; HPLC (condiciones: ver los Ejemplos 67-78) tR = 11.4 minutos.

Ejemplos 108a-114: Los siguientes Ejemplos se sintetizan utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 108: Ejemplo Nombre p.f. [°CJ MS-ES+: TLC Rf HPLC3 Número (M+Hf tR [min] 108a Benzo[1,3]dioxol-5-il-{6-[4-(4-etil- 457 0.32c 7.3 piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina 109 Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-[6-(4- 388 0.08 7.6 dimetilaminometil-fenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina 110 Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-[6-(4- 430 0.16 7.7 morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin~4-il]-amina 111 (6-metoxi-piridin-3-i1 )-[6-(4- 263-264 417 0.78c 7.2 morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina 112 (6-metoxi-piridin-3-il)-{6-[4-(4- 241-242 430 0.07b 6.9 metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina 113 (6-metoxi-piridin-3-i1)-(6-[4- 375 0.49c 7.0 (dimetilamino-rnetil)-fenil]-7H pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina 114 (6-metoxi-piridin-3-il)-{6-[4-(4-etil- 444 0.41c 6.8 piperazin-1-ilmeiil)-fenil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina aHPLC: condiciones: ver los Ejemplos 67-78. bDiclorometano/metanol/amoníaco concentrado, 90:10:1. cTetrahidrofurano/metanol/amoníaco concentrado, 90:10:1.

Ejemplo 115: 5 6-(4-morfolin-4-ilmet¡l-fen¡n-7Hp¡rrolor2,3-d1 pirimidin-4-ilaminol-1H-piridin-2-ona A 84 miligramos (0.20 milimoles) de (6-metoxipiridin-3-il)-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-amina, y 10 mililitros de cloroformo en una ampolleta bajo una atmósfera de N2, se agregan 0.1 mililitros (0.73 milimoles) de Me3SM. Después de agitar durante 6 horas a 70°C, se agrega una solución diluida de NaHC03 y EtOAc a la suspensión a temperatura ambiente. La agitación, la filtración, y el lavado con agua producen el compuesto del título; cromatografía de capa delgada (tetrahidrofurano/metanoi/ amoníaco concentrado, 90:10:1) Rf = 0.23; MS-ES + : (M + H)+ = 403; HPLC (condiciones: ver los Ejemplos 67-78) tR = 4.7 minutos.

Ejemplos 116-118: Los siguientes Ejemplos se sintetizan utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 115 (eventualmente, después de la purificación con cromatografía sobre Si02, o con cromatografía de líquidos a presión mediana de fase inversa: Nucleosil C18, CH3CN/H20 + TFA) aHPLC: sistema de solventes: a) : acetonitrilo + TFA al 0.05 por ciento; b): agua + TFA al 0.05 por ciento. bGrad: 20% ->100% a) en b) durante 13 minutos + 5 minutos 100% a). cGrad: 5% -> 40% a) en b) durante 9 minutos + 7 minutos 40% a). dTetrahidrofurano/metanol/amoníaco concentrado, 90:10:1.

Ejemplo 119: (6-metoxi-piridin-3-ilmet¡l)-(6-r4-(4-et¡lpiperaz¡n-1-ilmetil)-fenin-7H-pirrolor2,3-dl irimidin-4-il)am¡na La (6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-[6-(4-clorometilfenil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-amina (400 miligramos, 1.05 milimoles), 1.34 mililitros de N-etil-piperazina, y una traza de Nal, se agita durante 2.5 horas en 30 mililitros de etanol en ebullición. El solvente se evapora, y el residuo se vuelve a disolver en EtOAc, y en una solución diluida de NaHC03. La capa acuosa separada se vuelve a extraer con EtOAc, y las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran parcialmente al vacío. El compuesto del título se cristaliza y se puede filtrar; MS-ES+: (M + H)+ = 458; análisis elemental para C, H, y N dentro del 0.5 por ciento del valor calculado.

Paso 119.1: Etiléster del ácido 4-r4-í6-metoxi-piridin-3ilmetilamino)-7H-pirrolor2,3-dl irimidin-6-ill-benzoico Una mezcla de 5.0 gramos (16.6 milimoles) de etiléster del ácido 4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6il)-benzoico (Publicación Internacional Número WO 97/02266), y 2.52 gramos (18 milimoles) de 6-metoxi-piridin-3-ilmetilamina (CAS: 262295-96-5; preparada a partir de 6-metoxi-nicotinanitrilo mediante hidrogenación en la presencia de níquel de Raney en metanol conteniendo NH3) en 3.5 mililitros (25 milimoles) de Et3N, y 100 mililitros de butanol normal, se calienta durante 8 horas a 140°C. Luego se agregan 0.69 gramos adicionales de 6-metoxi-piridin-3-ilmetilamina y 1.2 mililitros de Et3N. El calentamiento se continúa durante 6 horas, y la suspensión caliente se filtra y el residuo se lava con butanol normal y hexano para dar el compuesto del título; p.f. 305°C; análisis elemental para C, H, y N dentro del 0.5 por ciento del valor calculado.

Paso 119.2: {4-r4-(6-metoxi-piridin-3-ilmet¡lamino)-7Hpirrolof2,3-d1 pirimidin-6-il1-fenil)-metanol 5.0 gramos (12 milimoles) del etiléster del ácido 4[4-(6-metoxi-piridin-3-ilmetilamino)-7H-p¡rro!o[2,3-d]pirimidin-6-il] -benzoico en 200 mililitros de tetrahidrofurano, se enfría a -10°C. Luego se agregan por goteo 80 mililitros de una solución 1 N de hidruro de di-isobutilaluminio en tetrahidrofurano. Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se agregan 200 mililitros de tetrahidrofurano y 100 mililitros de EtOAc, seguidos por 10 mililitros de una solución al 10 por ciento de NH4CI en agua. Después de 30 minutos de agitación vigorosa, se agregan 20 gramos de Na2S04, y luego la mezcla se filtra a través de Celite. La concentración del filtrado, la agitación en metanol, y la filtración, dan el compuesto del título; MS-ES + : (M + H)+ = 362.

Paso 9.3: ('6-metoxi-Diridin-3-ilmetill-f6-('4-clorornetiífenil)-7H- Dirroloí2,3-dl irimídin-4-ill-amina Una suspensión de 3.28 gramos (9.1 milimoles) de {4[4-(6-metoxi-piridin-3-ilmetilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirim¡din-6-il]-fenil}-metanol en 40 mililitros de acetonitrilo, 40 mililitros de dioxano, y 4 mililitros de SOCI2, se agita durante 1 hora a temperatura ambiente.

La mezcla se disuelve en una solución de EtOAc y NaHC03, la capa acuosa se separa y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con una solución de NaHC03, agua, y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran parcialmente. El compuesto del título cristalizado se puede filtrar; análisis elemental para C, H, y N dentro del 0.4 por ciento del valor calculado.

Ejemplos 120-125: Los siguientes Ejemplos se sintetizan de una manera análoga: Ejemplo Nombre p.f. [°C] MS-ES+: HPLCa Análisis Número ( +Hf tR ímin] Elem. 120 (6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-{6-[4- 431 7.2 CHN morfolin-4-ilmetil)-fenil]-7H- pirrolo[2,3-dpirimidin-4-il}-amina 121 (6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-{6-[4- 389 7.1 CHN (dimetilamino-metil)-fenil]-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il } - amina 122 (2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-{6-[4- 210-212 458 6.6 (4-etil-piperaz¡n-1-iImetil)-fenil] 7H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-il} amina0 123 (2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-{6-[4- 431 7.0 (morfolin-4-ilmetil)-fenil]-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-i! }- aminac 124 (2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-{6-[4- 210-211 389 6.8 CHN (dimetilamino-metil)-fenil]-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il }- amina0 125 (2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-{6-[4- 211-212 444 6.3 CHN (4-meti l-p i perazi n- 1 -i I metí I )-f e n i I]- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il} amina0 aHPLC: sistema de solventes: a) : acetonitrilo + TFA al 0.05 por ciento; b): agua + TFA al 0.05 por ciento; Grad: 20% -> 100% a) en b) durante 13 minutos + 5 minutos 100% a). Valor experimental dentro del 0.4 por ciento del calculado. °2-metoxi-piridin-4-ilmetilamina utilizada [preparación: ver J. Med. Chem. 36 (1993), 2362] Ejemplos 126-132: La disociación del metiléter de los compuestos anteriores, d una manera análoga al Ejemplo 115, da: aHPLC: sistema de solventes: a) : acetonitrilo + TFA al 0.05 por ciento; b): agua + TFA al 0.05 por ciento. bGrad: 5%-> 40% a) en b) durante 9 minutos + 7 minutos 40% a). cGrad: 20% -> 100% a) en b) durante 13 minutos + 5 minutos 100% a). dvalor experimental dentro del 0.4 por ciento del calculado.

Ejemplo 133: (2-metoxi-piridin-4-ilM6-(4-morfolin-4ilmetil-fenin-7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-4-in-amina 330 miligramos (0.90 milimoles) de (2-metoxi-piridin4-il)-[6-(4-clorometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amina, 0.81 mililitros de morfolina, y una traza de Nal, se agitan durante 2 horas en 20 mililitros de etanol en ebullición. Se forma una solución transparente, a partir de la cual, al enfriamiento a temperatura ambiente, se cristaliza el compuesto del título, y se puede filtrar; cromatografía de capa delgada (CH2CI2/metanol, 9:1) Rf = 0.33; MS-ES + : (M + H)+ = 417.

Paso 133.1: {4-r4-(2-metoxi-piridin-4-ilamino -7Hpirroloí2,3-d1 pirimidin- 6-¡n-fenil)-metanol A 4.16 gramos (16 milimoles) de [4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-il)-fenil]-metanol (ver el Paso 108.3), y 1.99 gramos (16 milimoles) de 2-metoxi-piridin-4ilamina [ver Rec. Trav. Chim. (1955) 74, 1160; preparada a partir de 2-metoxi-4-nitro-piridina-1 -óxido mediante hidrogenación en la presencia de níquel de Raney en metanol/tetrahidrofurano], en 90 mililitros de N,N-dimetilformamida desgasificada bajo una atmósfera de N2, se agregan en secuencia 996 miligramos de R( + )-BINAP [R(+)-2,2'bis-(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftalina); 1.6 milimoles], 414 miligramos de Pd2(dba)3*CHCl3 [complejo de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (O)-cloroformo; 0.40 milimoles], y 3.08 gramos (32 milimoles) de terbutilato de sodio. La solución roja se agita a 70°C durante la noche, y luego se vierte en una mezcla de 0.5 litros de EtOAc y 1 litro de regulador (7.8 gramos de NaH2P04-2H20, 5 gramos de Na2HP04-2H20 en 1 litro de H20). Después de agitar durante 1 hora, el compuesto del título se filtra y se lava con agua y EtOAc; HPLC (condiciones: ver los Ejemplos 67-78) tR = 8.2 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 348.

Paso 133.2: (2-metoxi-pirid i n-4-HH6-(4-cl prometí l-fen¡n-7H-pirrolo [2,3-dlpirimidin-4-¡n-am¡na A 0°C, se prepara una suspensión de 1.23 gramos (3.5 milimoles) de {4-[4-(2-metoxi-piridin-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-il]-fenil}-metanol en 18 mililitros de acetonitrilo, 18 mililitros de dioxano, y 1.5 mililitros de SOCI2, y luego se agita durante 4.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con 0.2 litros de EtOAc y 0.1 litros de una solución saturada de NaHC03, se agita, y se filtra el compuesto del título; MS-ES+: (M + H)+ = 366. Se puede obtener más producto mediante la extracción del filtrado.

Ejemplos 134-140: Los siguientes Ejemplos se sintetizan mediante la preparación de las metoxipiridinas correspondientes, de una manera análoga al Ejemplo 133, seguida por la desmetilación hasta las piridonas correspondientes, como se describe en el Ejemplo 115: aHPLC: sistema de solvente: a) : acetonitrilo + TFA al 0.05 por ciento; b): agua + TFA al 0.05 por ciento. Grad: 20% ->4 100% a) en b) durante 13 minutos + 5 minutos 100% a). bvalor experimental dentro del 0.4 por ciento del calculado. cCH2CI2/MeOH/NH3conc.80:20:1. dTHF/MeOH/NH3conc.90: 10:0.3.

Ejemplo 141 : 6-r4-(4-etil- iperazin-1 -ilmet¡l)-fenil1-4-(4fluoro-2-met¡l-1 H-indol-5-iloxi)-7H-pirrolof2,3-cnpirimidina Se agregan 1.56 mililitros de hidruro de diisobutilaluminio (1M en tetrahidrofurano) a una solución de 130 miligramos (0.26 milimoles) de (4-etil-piperazin-1-il)-{4-[4(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin6-il]-fenil}-metanona en 13 mililitros de tetrahidrofurano a -15°C bajo una atmósfera de N2. Después de 3 horas, se agregan 4 mililitros de EtOAc a la solución, seguidos por 0.2 mililitros de una solución saturada de NH4CI en agua. Después de agregar Na2S04 sólido, la mezcla de reacción se filtra a través de Celite. El filtrado se concentra junto con 3 gramos de S¡02. El polvo resultante se pone encima de una columna de cromatografía (Si02), y luego se eluye con EtOAc/metanoi, 4:1, y finalmente EtOAc/metanol/ NEt3, 80:20:1, produciendo el compuesto del título; HPLC (condiciones: ver los Ejemplos 67-78) tR = 10.5 minutos; S-ES + : (M + H)+ = 485.

Paso 141.1: Etiléster del ácido 4-f4-cloro-1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirrolol"2,3-d1pir¡midin-6-in-benzoico Una suspensión de 3.0 gramos (10 milimoles) del etiléster del ácido 4-(4-cioro-7H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-6il)-benzoico (Publicación Internacional Número WO 97/02266), 2.4 gramos (17 milimoles) de K2C03, 0.32 gramos (1 milimol) de bromuro de tetrabutilamonio, y 2.0 mililitros (15 milimoles) de cloruro de 4-metoxibencilo en 25 mililitros de 2-butanona, se agita durante 18 horas a 80°C. Luego la suspensión se filtra, el residuo se lava con 2-butanona, y se desecha. El filtrado se diluye con EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Ns2S0 ) , y se concentran después de agregar 13 gramos de Si02. El polvo resultante se pone encima de una columna de cromatografía (Si02), y luego se eiuye con hexano/EtOAc, 2:1. Primero se eiuye el etiléster del ácido 4[4-cIoro-7-(4-metoxi-bencil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-¡l]benzo¡co [cromatografía de capa delgada (hexano/EtOAc, 2:1) Rf = 0.40; MS-ES+: ( + H)+ = 422], seguido por el compuesto del título; cromatografía de capa delgada (hexano/EtOAc, 2:1) Rf = 0.23; MS-ES + : (M + H)+ = 422.

Paso 141.2: 4-r4-(4-fluoro-2-metil-1 H-¡ n do l-5-i loxi )- 1 -Hmetoxi-bencil)-1 H-pirrolor2,3-d1 irimidin-6-in-benzo¡co Una mezcla de 3.96 gramos (9.4 milimoles) de etiléster del ácido 4-[4-cloro-1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoico, 2.14 gramos (13 milimoles) de 4-fluoro-5-hidroxi-2-metil-1 H-indol (preparación: ver la Publicación Internacional Número WO 00/47212; Ejemplo 237), y 2.44 gramos (17.7 milimoles) de K2C03 en 90 mililitros de ?,?-dimetilformamida, se calienta durante 9 horas a 95°C. La mezcla de reacción se concentra al vacío, el residuo se disuelve en EtOAc y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en columna (SÍ02, EtOAc/hexano, 1:1) da el compuesto del título; cromatografía de capa delgada (EtOAc/hexano, 1:1) Rf = 0.24; MS-ES + : ( + H)+ = 551.

Paso 141.3: Etiléster del ácido 4-f4-(4-fluoro-2-metil-1 Hindol-5-ilox¡)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-6-in-benzoico La hidrogenación de 0.50 gramos (0.91 milimoles) del etiléster del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-ilox¡)-1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benzoico en 150 mililitros de tetrahidrofurano y 15 mililitros de 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona en la presencia de 0.2 gramos de PD/C (10 por ciento; "Engelhard 5125"), la filtración y la concentración, dan el producto crudo. La agitación en tetrahidrofurano/agua, la filtración, y el lavado con agua dan el compuesto del título; MS-ES+: (M + H)+ = 431; análisis elemental para C, H, N, y F dentro del 0.4 por ciento del valor calculado.

Paso 141.4: Acido 4-í4-(4-fluoro-2-metil-IH-indol-5-iloxi)-7H-pirrolo r2,3-dlpirimidin-6-in-benzoico, sal de litio Una suspensión de 2.87 gramos (6.7 milimoles) de etiléster del ácido 4-[4-(4-fluoro-2-metil-1 H-¡ndol-5-iloxi)-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin- 6-il]-benzoico y 520 miligramos (12 milimoles) de LiOH«H20 en 240 mililitros de dioxano y 5 mililitros de agua, se agita durante 24 horas a 120°C. El sólido se disuelve primero, y luego se forma un nuevo precipitado. La filtración a temperatura ambiente, y el lavado con dioxano y dietiléter, dan el compuesto del título; HPLC (condiciones: ver los Ejemplos 67-78) tR = 13.5 minutos; MS-ES+: (M + H) + = 403.

Paso 141.5: (4-etil-piperazin-1-il)-{4-r4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7H-pirrolof2,3-dlpirimidin-6-in-fenil}metanona A 340 miligramos (0.83 milimoles) de ácido 4-[4-(4fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6il]-benzoico, sal de litio, en 5 mililitros de N.Ndimetilformamida bajo una atmósfera de N2, se agregan 0.38 mililitros (3 milimoles) de N-etilpiperazina y 0.31 mililitros (95 por ciento; 2 milimoles) de cianofosfonato de dietilo, a 0°C. Después de 60 minutos, la suspensión se diluye con EtOAc, y se lava con una solución saturada de NaHC03, agua, y salmuera. Las capas acuosas se vuelven a extraer dos veces con EtOAc, las capas orgánicas se secan (Na2S0 ) y se concentran después de agregar Si02. El polvo resultante se pone encima de una columna de cromatografía (Si02), y el compuesto del título se eluye con EtOAc/ metanol/NH3oonc .80:20:1 ; HPLC (condiciones: ver los Ejemplos 67-78) tR = 10.4 minutos; MS-ES + : (M + H)+ = 499.

Ejemplos 142-144: Los siguientes Ejemplos se sintetizan de una manera análoga al Ejemplo 141: Ejemplo Nombre MS-MS+: HPLC Análisis p.f. [°C] TLC Rf Número ( +H)+ tR [min] Elem.b 142 6-[4-(4-metil-piperazin-1- 471 12.8 CHNF ilmet¡l)-fenil]-4-(4-fluoro-2- metil- H-indol-5-iloxi)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina 143 4-(4-fluoro-2-metil-1H- 458 10.7 280-282 0.19C indol-5-iloxi)-6-(4-morfolin- 4-ilmetil-fenil)-7H-pirro]o [2,3-d]pirimidina 144 {4-[4-(4-fluoro-2-metil-1 H- 416 10.7 0.21d ¡ndol-5-iloxi)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-6-il] bencil}-dimetil-am¡na aHPLC: sistema de solventes: a) : acetonitrilo + TFA al 0.05 por ciento; b): agua + TFA al 0.05 por ciento. Grad: 20% -> 100% a) en b) durante 13 minutos + 5 minutos 100% a). bValor experimental dentro del 0.4 por ciento del calculado. cEtOAc/MeOH 19:1. dEtOAc/MeOH/ Et3, 80:20:1.

Ejemplo 145: Cápsulas llenadas en seco Se preparan 5,000 cápsulas, cada una comprendiendo cada una, como ingrediente activo, 0.25 gramos de uno de los compuestos de la fórmula I mencionados en los Ejemplos anteriores, como sigue: Composición ingrediente activo 1 ,250 gramos talco 180 gramos almidón de trigo 120 gramos estearato de magnesio 80 gramos lactosa 20 gramos Procedimiento de preparación: las sustancias mencionadas se pulverizan y se fuerzan a través de un tamiz de un tamaño de malla de 0.6 milímetros. Se Introducen porciones de 0.33 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina, utilizando una máquina llenadora de cápsulas.

Ejemplo 146: Cápsulas blandas Se preparan 5,000 cápsulas de gelatina blanda, cada comprendiendo, como ingrediente activo, 0.05 gramos de uno de los compuestos de la fórmula I mencionados en los Ejemplos anteriores, como sigue: Composición ingrediente activo 250 gramos PEG 400 1 litro Tween 80 1 litro Procedimiento de preparación: El ingrediente activo se pulveriza y se suspende en PEG 400 (polietilenglicol que tiene un Mr de aproximadamente 380 a aproximadamente 420, Fluka, Suiza) y Tween® 80 (monolaurato de sorbitán de políoxietileno, Atlas Chem. Ind. Inc., EUA, suministrado por Fluka, Suiza), y se muele en un pulverizador húmedo hasta un tamaño de partículas de aproximadamente 1 a 3 mieras. Entonces se introducen porciones de 0.43 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda, utilizando una máquina llenadora de cápsulas.

Ejemplo 147: Inhibición de la actividad de cinasa de tirosina de EGF-R (HER-1), ErbB-2 (HER-2) y del receptor de VEGF (KDR) Las pruebas de inhibición se realizan como se describe anteriormente. Los valores IC50 para algunos de los compuestos de la fórmula I se dan en seguida: 5 10 15 25

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula: en donde: Ri y R2 son cada uno independientemente del otro, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo insustituido o sustituido, un radical heterocíclico enlazado mediante un átomo de carbono del anillo, o o un radical de la fórmula R4-Y-(C=Z)-, en donde R4 es amino insustituido, mono- ó disustituido, o un radical heterocíclico; Y ni está presente ni es alquilo inferior, y Z es oxígeno, azufre o ¡mino, con la condición de que y R2 no sean ambos hidrógeno; o i y 2, juntó con el átomo de nitrógeno con ei que están unidos, forman un radical heterocíclico; R3 es un radical heterocíclico o un radical aromático insustituido o sustituido; G es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, -C(=0)-, ó alquileno de 1 a 6 átomos de carbono -C( = 0)-, en donde el grupo carbonilo está unido a la fracción NRiR2; Q es -NH-, u -O-, con la condición de que Q es -O- si G es -C(=0)- ó alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-C(=0)-; y X ni está presente ni es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, con la condición de que un radical heterocíclico R3 esté enlazado mediante un átomo de carbono del anillo si X no está presente; o una sal del mismo.

2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: Rt y R2 son cada uno independientemente del otro, hidrógeno, alquilo o cicloalq uilo insustituido o sustituido, un radical heterocíclico enlazado mediante un átomo de carbono del anillo, o un radical de la fórmula R -Y-(C=Z)-, en donde R4 es amíno insustituido, mono- ó disustituido, o un radical heterocíclico; Y ni está presente ni es alquilo inferior, y Z es oxígeno, azufre o imino, con la condición de que Ri y R2 no sean ambos hidrógeno; o R-i y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un radical heterocíclico; R3 es un radical heterocíclico o un radical aromático insustituido o sustituido; G es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono; Q es -NH- ó -O-; y X ni está presente ni es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, con la condición de que un radical heterocíclico R3 esté enlazado mediante un átomo de carbono del anillo si X no está presente; o una sal del mismo.

3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: i y R2 son cada uno independientemente del otro, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo insustituido o sustituido, un radical heterocíclico enlazado mediante un átomo de carbono del anillo, o un radical de la fórmula R -Y-(C = Z)-, en donde R4 es amino insustituido, mono- ó disustituido, o un radical heterocíclico; Y ni está presente ni es alquilo inferior, y Z es oxígeno, azufre o ¡mino, con la condición de que R-¡ y R2 no sean ambos hidrógeno; o y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un radical heterocíclico; R3 es un radical heterocíclico o un radical aromático insustituido o sustituido; G es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono; Q es -NH-; y X ni está presente ni es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, con la condición de que un radical heterocíclico R3 esté enlazado mediante un átomo de carbono del anillo si X no está presente; o una sal del mismo.

4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 119, en donde: R-) y R2 son cada uno independientemente del otro, hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono insustituido o sustituido, un radical heterocíclico enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo y que contiene hasta 20 átomos de carbono, o un radical de la fórmula R4-Y-(C = Z)-, en donde R4 es amino insustituido, mono- ó disustituido, o un radical heterocíclico que contiene hasta 20 átomos de carbono; Y no está presente ni es alquilo inferior, y Z es oxígeno, con la condición de que R-¡ y R2 no sean ambos hidrógeno; o i y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un radical heterocíclico que contiene hasta 20 átomos de carbono; R3 es un radical heterocíclico que contiene hasta 20 átomos de carbono, o un radical aromático insustituido o sustituido que tiene hasta 20 átomos de carbono; G es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono; Q es -NH-; y X ni está presente ni es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, con la condición de que un radical heterocíclico R3 esté enlazado mediante un átomo de carbono del anillo si X no está presente; o una sal del mismo.

5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 120, en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente del otro, hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, N,Ndialquilo inferior-aminoalquilo inferior, morfolinilalquilo inferior, tetrahidropiranilo, o un radical de la fórmula R4-Y(C=Z)-, en donde R4 es dialquilo inferior-amino, pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo, o piridilo; Y ni está presente ni es alquilo inferior, y Z es oxígeno, con la condición de que R1 y Rz no sean ambos hidrógeno; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferiorpiperazinilo, dialquilo ¡nferior-piperazinilo, y morfolinilo; R3 es fenilo, benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o por alcoxi inferior, indolilo sustituido por halógeno y alquilo inferior, o fenilo sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente unos de otros a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, y benciloxi; G es -CHZ- 6 -C ( = 0) -; Q es -NH-, u -O-, con la condición de que Q es -O- si G es -C(=0)-; y X ni está presente, ni es -CH2- ó -CH(CH3)-, con la condición de que el piridilo o indolilo sustituido R3 esté enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo si X no está presente; o una sal del mismo.

6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, en donde: R] y R2 son cada uno independientemente del otro, hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, o un radical de la fórmula R4-Y-(C=Z)-, en donde R4 es dialquilo inferior-amino, pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferiorpiperazinilo, morfolinilo, o piridilo; Y ni está presente ni es alquilo inferior, y Z es oxigeno, con la condición de que R-, y R2 no sean ambos hidrógeno; o Ri y 2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un radical seleccionado a partir del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidilo, alquilo inferiorpiperazinilo, dialquilo inferior-piperazinilo, y morfolinilo; R3 es fenilo, benzodioxolilo, piridilo sustituido por hidroxi o por alcoxi inferior, o fenilo sustituido por uno o más radicales seleccionados independientemente unos de otros a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, y benciloxi; Q es -NH-; y X ni está presente, ni es -CH2- ó -CH(CH3)-, con la condición de que el piridilo sustituido R3 esté enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo si X no está presente; o una sal del mismo.

7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en: (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{4-[(tetrahidro-piran-4-ilamino)metil]-fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina; (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{4-[(2-morfolin-4-il-etilamino)metil]-fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-amina; N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-6-il]-bencil}-N',N'-diet¡l-etan-1,2-diamina; (3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[4-(isopropilamino-metil)-fenil]7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il}-amina; (6-{4-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]-fenil}-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-((R)-1 -fenil-etil)-amina; ((R)-1-fenil-etil)-(6-{4-[(tetrahidro-piran-4-ilamino)-metil]fenil}-7H- irrolo[2,3-d] irimidin-4-iI)-amina; N,N-dietíl-N,-{4-[4-((R)-1-fen¡l-etilamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimid¡n-6-i l]-bencil}-e ta n-1 , 2- diamina; {6-[4-(terbutilamino-metil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina; {6-[4-(isopropilamino-rnetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il}-((R)-1 -fenil-etil)-amina; [6-(4-etilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]((R)-1-fenil-etil)-amina; [6-(4-metilaminometil-fenil)-7l-l-pirrolo[2,3-d]pir¡rTiidin-4-il]((R)-1-fenil-et¡l)-amina; (3-metoxi-bencil)-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fen¡l)-7-Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina; (3-metoxi-bencil)-{6-[4-(4-metil-piperazin-1 - ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina; {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-(3-metoxi-bencil)-amina; (3-metil-bencil)-[6-(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pir¡midin-4-il]-amina; (3-metil-bencil)-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina; [6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-(3-metil-bencil)-amina; [6-(4-dietilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il](3-metil-bencil)-amina¡ (3-metil-bencil)-[6-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-¡l]-amina; (3-metil-bencil)-{6-[4-(4-met¡l-p¡perazin-1 - ilmet¡l)-fenil]-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-ill-amina; {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fen¡l]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡midin-4-¡l}-(3-metil-bencil)-amina; benzo[1 ,3]dioxol-5-¡l-{6-[4-(4-etil-piperazin-1 - ilmetil)fen¡l]-7H-pirrolo [2,3-d]pirim¡din-4-¡l}-amina; (6-metoxi-pirid¡n-3-il)-{6-[4-(4-etil-piperazin-1 -ilmet¡l)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il}-amina; 5-{6-[4-(4-et¡l-piperazin-1 - ilmetil)-fenil]-7H-p¡rroio[2,3-d]pirimidin-4-¡lamino}-1 H-piridin-2-ona; (6-metoxi-p¡ridin-3-ilmetil)-{6-[4-(4-etil-piperazin-1 -ilmet¡l)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina; (6-metox¡-pirid¡n-3-¡lmet¡l)-{6-[4-(morfolin-4-¡lmetil)-fen¡l]-7H-p¡rrolo [2,3-d]p¡rimid¡n-4-il}-amina; (6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-{6-[4-(d¡metilam¡no-metil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-iI}-amina; (2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirroio[2,3-d]pirimidin-4-¡l}-amina; (2-metoxi- ir¡din-4-ilmetil)-{6-[4-(morfolin-4-ilmet¡l)-fenil]-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-¡l}-amina; (2-metox¡-p¡ridin-4-¡lmetil)-{6-[4-(d¡metilamino-metil)-fenil]-7H-pirrolo [2,3-d]p¡rimidin-4-il}-amina; (2-metoxi-piridin-4-ilmetil)-{6-[4-(4-etil-pi erazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-il}-am¡na; 5-({6-[4-(4-et¡l-piperazin-1-ilmet¡l)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-ilamino}-met¡l)-1H-pir¡din-2-ona; 5-({6-[(4-(d¡metilamino-metil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d] irimidin-4-ilamino}-metil)-1 H-piridin-2-ona; 5-({6-[4-(4-morfolin-ilmetil)-fen¡l]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-¡lam¡no}-metil)-1H-p¡ridin-2-ona; 4-({6-[4-(4-etil-piperazin-1 - ilmetil)-fenil]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino}-metil)-1H-pir¡d¡n-2-ona; 4-({6-[4-(4-morfolin-¡lmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,-3d]p¡rimidin-4-¡lamino}-met¡l)-1 H-p¡r¡din-2-ona; 4_({6-[(4-(dimetilamino-met¡l)-fenil]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡din-4-ilam¡no}-meíi))-1H-p¡r¡din-2-ona; 4-({6-[4-(4-met¡l-p¡perazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡midin-4-¡ lamino}- metil)-1H-p¡ridin-2-ona; (2-metoxi-piridin-4-il)-[6-(4-morfolin-4-¡lmetil-fenil)-7Hpirrolo[2,3-d] pir¡m¡din-4-il]-amina; (2-metoxi-piridin-4-il)-{6-[4-(4-metil-pi erazin-1 - ilmet¡[)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il}-amina; (2-metoxi-piridin-4-il)-{6-[4-(4-et¡l-piperazin-1 - ilmetil)fenil]-7H-p¡rrolo[2,3-d] irimidin-4-il}-amina; 4-{6-[4-(4-et¡l-piperazin-1 -¡lmetil)-fenil]-7H-p¡rrolo[2,3d]pirimid¡n-4-ilamino}-1 H-piridin-2-ona; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

8. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en: (4-etil-piperazin-1 -il)-{4-[4-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-¡l]-fenil}-metanona; (4-met¡l-piperazin-1-il)-{4-[4-(4-fluoro-2-met¡l-1H-indol-5-iloxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-metanona; {4-[4-(4-fluoro-2-met¡l-1 H-indol-5-iloxi)-7H- irro[o[2,3-d]pirimidin-6-¡l]-fenil}-morfol¡n-4-¡l-metanona; 4-[4-(4-fluoro-2-met¡l-1 H-indol-5-iloxi)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-6-il]-N,N-dimetil-benzamida; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

9. Un compuesto de ia fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en: 6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-4-(4-fluoro-2-metii-1 H-indol-5-iloxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 6-[4-(4-metil-piperazin-1 - ilmetil)-fenil]-4-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-¡loxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-6-(4-morfolin-4-ilmetilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; {4-[4-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡din-6-il]-bencil}-dimetil-amina; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

10. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, seleccionado a partir del grupo que consiste en: (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina; (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(4-dietilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina; (3-cloro-4-fluoro-fenii)-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il}-amina; (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(4-pirrol¡d¡n-1 - ilmetil-fen¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il]-amina; (3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[4-(4-met¡l-piperazin-1 -ilmetil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina; (3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-[6-(4-piperidin-1 -ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il] -amina; (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(4-morfol¡n-4-¡lmet¡l-fenil)-7H-p¡rrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina; (3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1 -M m eti l)-f e n i I]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il}-amina; {6-[4-(4-metil-p¡perazin-1 - ilmetii)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1 -fenil-etil)-amina; [6-(4-dietilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]((R)-1-fen¡l-etil)-amina; {6-[4-(4-etil-piperazin-1 - ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il}-((R)-1 -fenil-etil)-amina; ((R)-1-fenil-etil)-[6-(4-pirrol¡d¡n-1-ilmetil-fen¡l)-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina; [6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-am¡na; ((R)-1-fenil-etil)-[6-(4-piper¡din-1-ilmetil-fenil)-7H-pirro[o[2I3-d] pirimidin-4-il]-amina; [6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimiclin-4il]-((R)-1-fen¡l-et¡l)-amina; {6-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ill-((R)-1-fenil-et¡l)-amina; (4-benciloxi-fenil)-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] p¡rimidin-4-il]-amina; (4-benc¡loxi-fenil)-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-p¡rrolo [2,3-d]pirimidin-4-il}-am¡na; (4-benciloxi-fenil)-[6-(4-piper¡d¡n-1 - ¡lmetil-fenil)-7H-p¡rrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina; (4-benciloxi-fenil)-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] p¡rimidin-4-il]-amina; (4-benciioxi-fen¡l)-[6-(4-diet¡laminometil-fenil)-7H-p¡rrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina; (4-benciloxi-fenil)-{6-[4-(4-etil-piperazin-1 - ilmetil)-fen¡l]-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il}-amina; (4-benciloxi-fenil)-[6-(4-pirrolidin-1 - ilmet¡l-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il] -amina; (4-benciloxi-fenil)-{6-[4-(3,5-d¡metil-piperaz¡n-1-ilmetil)fenil]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina; [6-(3-dimet¡ lamín ometil-f en il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina; [6-(3-dietilaminometil-fenil)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-il]((R)-1-fenil-etil)-amina; {6-[3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimid¡n-4-¡l}- ((R)-1 -fenil-etil)-amina; ((R)-1-fenil-etil)-[6-(3-p¡rrolidin-1-ilmet'il-fenil)-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina; {6-[3-(4-metil-piperazin-1 - ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l}-((R)-1 -fenil-etil)-amina; ((R)-1-fen¡l-et¡l)-[6-(3-piperazin-1-ilmet¡[-fenil)-7Hpirrolo[2,3-d] p¡rimid¡n-4-il]-am¡na; [6-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]-((R)-1-fenil-etil)-amina; {6-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((R)-1-fenil-etil)-amina; (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina; (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3-dietilaminometil-fenil)-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina; (3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[3-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}- amina; (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3-pirrolidin-1-ilmetii-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; (3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)fenil]-7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-4-¡l}- amina; (3-cloro-4-fluoro-feniI)-[6-(3-piperidin-1 - ilmetil-fenil)-7Hpirroio[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina; (3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina; N-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6il]-bencil}-2-piperidin-1-il-acetamida; N-{4-[4-((R)-1-fen¡l-et¡lamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6¡l]-benc¡l}-2-pirroIid¡n-1-il-acetamida; 2-morfoIin-4-¡l-N-{4-[4-((R)-1-fen¡l-etüamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida; 2-(4-metil-piperaz¡n-1 -il)-N-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-6-il]-benc¡l}-acetam¡da; 2-dimetilam¡no-N-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-il]-bencil}-acetam¡da; 2-(4-et¡l-piperazin-1-il)-N-{4-[4-((R)-1-fen¡l-et¡!amino)-7H-pirrolo[2,3 d]pirimidin-6-il]-benc¡l}-acetamida; N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fen¡lamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-6-il]-bencil}-2-d¡met¡lamino-acetamida; N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fen¡lamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-benci[}-2-(4-e ti l-pipera zin-1-il)-acet amida; N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencill-2-morfolin-4-il-acetamida; N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-2-piperidin-1 - il-acetamida; N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil} 2-(4-meíil-piperazin-1 - il)-a ceta mida; N-{4-[4-(4-benciloxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-6il]-bencil}-2-dimetilamino-acetamida; N-{4-[4-(4-benciloxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6il]- bencil}-2-(4-metil-pi erazin-1 -il)-acetamida; N-{4-[4-(4-benciloxi-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-6¡l]-bencil}- 2- ipGridin-1 -i l-aceta mida; N-{4-[4-((R)-1-fenil-et¡lam¡no)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6il]-bencil}-3-p¡peridin-1-il-propionamida; 3- dietilamino-N-{4-[4-((R)-1-feni[-etilamino)-7H-p¡rro]o[2,3-d] pirimidin-6-il]-bencil}-propionamida; 4- d¡metilamino-N-{4-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3d] pirimidin-6-il]-bencil}-butiramida; 4-[4-((R)-1 -fenii-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-¡l]benc¡Iamida del ácido piridin-2-carboxílico; N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro-feniiamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-bencil}-3-dietilamino-propionamida; 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fen¡lamino)-7H-pirro!o[2,3-d]pirimidin6-ii]-bencilamida del ácido piridin-2-carboxílico; N-{4-[4_(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimid i ?-6-i liben cil}-4-dimetila mi no-bu tiram ida; N-{4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fen¡lamino)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-6-il]-bencil}-3-piperidin-1-il-propionamida; 2-dimetilamino-N-{3-[4-((R)-1-fenil-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-il]-bencil}-acetamida; 2-(4-metil-piperazin-1-il)-N-{3-[4-((R)-1-fenol-etilamino)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-6-il]-bencill-acetamida; N-{3-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-¡l]-bencil}-2-dimetilamino-acetamida; N-{3-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[213-cl]pirimiclm-6-il]-bencill-2-(4-metil-piperazin-1 - i!)-acetamida; N-{3-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-6-il]-bencil}-2-piperaz¡n-1 - il-acetamida; 2-metil-5-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenol]-7H-p¡rrolo[2,3-d] pirimidin-4-il-ilamino)-fenol; 5-[6-(3-dimetilaminometil-fenol)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-ilamino] 2-metil-fenol; 2-metox¡-5-{6-[3-(4-metil-piperazin-1 - ilmetil)-fenol]-7H-p¡rrolo[2,3-d] pirimid¡n-4-ilam¡no}-fenol; 5-[6-(3-dimet¡laminomet¡l-fenol)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-¡lamino] 2-metoxi-fenol; 5-[6-(4-dimet¡lam¡nomet¡l-fenol)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4-ilam¡no] 2-metil-fenol; 2-metil-5-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmeti[)-fenol]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-ilamino}-fenol; 5-[6-(4-dimetilaminometi[-fenol)-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-¡lamino] 2-metoxi-fenol ; 2-metoxi-5-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenol]-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-ilamino}-fenol; 2-metoxi-5-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenol)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4 ilamino]-fenol; [(R)-1-(4-cloro-fenil)-etil]-[6-(4-d¡metilaminometil-f en i l)-7H -pirrólo [2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; [(R)-1-(4-cloro-fenil)-etiI]-{6-[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-7H pirro lo [2, 3-d]p¡rim¡din-4-il}- amina; [(R)-1-(4-cloro-fenil)-etil]-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)7H-pirrolot2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; clorhidrato de (3-cloro-fenil)-[6-(4-dimetilam¡nometil-fenil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; diclorhidrato de (3-cloro-fenil)-{6-[4-(4-metil-piperaz¡n-1-ilmetil)-fen¡l]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il}amina; clorhidrato de (3-cloro-fenil)-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il]-amina; 2-((2-hidroxi-etil)-{4-[4-((R)-1-fenol-etilamino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-6-il]-bencil}-amino)-etanol; (3-cloro-bencil)-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina; (3-cloro-bencil)-[6-(4-dimetilaminometii-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina; (3-c!oro-bencil)-[6-(4-piperidin-1 - i I m eti I -f e n i I )-7 H-p i rro lo [2 , 3-d] pirimidin-4-il]-amina; (3-cloro-bencil)-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-am¡na; (3-cloro-benc¡l)-[6-(4-dietilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina; (3-cloro-benc¡l)-[6-(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-7-Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina; (3-cloro-bencil)-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-i!metil)-fenil]-7H-pirrolo [2,3-d]p'irimid'in-4-il}-amina; (2-cloro-bencil)-[6-(4-dimetilaminometi!-fenil)-71-i-pirrolot2,3-ci] p¡rimidin-4-il]-amina; (2-cloro-bencil)-{6-[4-(4-etil-piperaz¡n-1 - ilmetil)-fenil]-7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il}-amina; (2-cloro-bencil)-[6-(4-piperidin-1-ilmet¡l-fen¡l)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimid¡n-4-il]-amina; (2-cloro-bencil)-[6-(4-morfol¡n-4-ilmet¡]-fenil)-7H-p¡rrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina; (2-cloro-bencil)-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fen¡l]-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-¡l}-amina; (2-cloro-bencil)-[6-(4-pirrolidin-1-ilmeti!-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina; (2-cloro-benc¡l)-[6-(4-diet¡laminometii-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina; (2,5-dicloro-bencil)-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-¡lmetil)-fenil]-7H-pirrolo [2,3-d]pirimid¡n-4-il}-amina; (2,5-d¡cloro-bencil)-[6-(4-d¡met¡laminometil-fenil)-7H-pirroIo[2,3-d] pirimidin-4-il] -amina; (2,5-d¡cloro-bencil)-[6-(4-morfolin-4-¡lmet¡l-fenil)-7H-p¡rrolo[2,3-d] pinmidin-4-il]-amina; (2,5-dicloro-benc¡l)-[6-(4-piperidin-1-¡lmet¡l-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimid¡n-4-il]-amina; (2,5-dic!oro-bencil)-[6-(4-dieti]aminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-¡l]-amina; (2,5-d¡cloro-bencil)-{6-[4-(4-metil-p¡perazin-1-¡lmetil)fenil]-7H-p¡rrolo [2,3-d]pirimidin-4-il}-am¡na; (2,5-dicloro-bencil)-[6-(4-p¡rrol¡din-1-ilmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-¡l]-amina; [6-(4-dimet¡laminometil-fen¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-4il]-(3-metoxi-bencil) -amina; [6-(4-dietilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il](3-metox¡-bencil)-amina; (3-metoxi-benci[)-[6-(4-p¡rrol'idin-1-ilmet¡l-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amína; benzo[1 ,3]dioxol-5-il-{6-[4-(4-met¡l-piperaz¡n-1-ilmetil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-iM-amina; benzo[1 ,3]dioxol-5-¡l-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7Hp¡rrolo[2,3-d] pirimidin-4-ilJ-amina; benzo[1 ,3-d]dioxol-5-il-[6-(4-morfolin-4-¡lmetil-fenil)-7H-p¡rrolo[2,3-d] pir¡midin-4-il]-am¡na; (6-metoxi-piridin-3-il)-[6-(4-morfolin-4-ilmetil-fen¡l)-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-amina; (6-metoxi-piridin-3-il)-{6-[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)fenil]-7H-p¡rroIo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-4-¡ll-am¡na; (6-metoxi-p ir idin-3-il)-{6-[4-(dimeti la mino- metil)-fenil]-7H- pirrólo [2,3-d]pirimidin-4-il}-amina; (2-metoxi-piridin-4-il)-{6-[4-(d¡metilamino-rnetil)-fen¡l]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina; 5-[6-(4-morfolin-4-¡lmetil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-1 H-piridin-2-ona; 5-[6-(4-dimetilaminometil-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-1 H-piridin-2-ona; 5-{6-[4-(4-metil-p¡peraz¡n-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilam¡no}-1H-pirid¡n-2-ona; 4-[6-(4-morfol¡n-4-il metí l-fen i l)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-¡ lamino]-1 H-piridin-2-ona; 4-[6-(4-dimetilaminometil-fenll)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-ilam¡no]-1 H-piridin-2-ona; 4-{6-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmet¡l)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-ilam¡no}-1 H-piridin-2-ona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

11. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, para utilizarse en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad.

14. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que responda a la inhibición de una cinasa de la proteína tirosina.

15. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o de una sal de este compuesto, caracterizado porque a) con el objeto de preparar un compuesto de la fórmula I, en donde G es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, y en donde R-i y R2 son cada uno independientemente del otro, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico enlazado por medio de un átomo de carbono del anillo, con la condición de que y R2 no sean ambos hidrógeno, o en donde R<¡ y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un radical heterocíclico, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II: en donde Hal es halógeno, G es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, y R3, Q, y X tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III: en donde Ri y R2 son cada uno independientemente del otro, hidrógeno, alquilo o cicloalquilo insustituido o sustituido, o un radical heterocíclico enlazado por medio de átomo de carbono del anillo, con la copdición de que Rt y R2 no sean ambos hidrógeno, o en donde R-i y R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un radical heterocíclico; b) con el objeto de preparar un compuesto de la fórmula I, en donde G es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, y en donde es un radical de la fórmula R4-Y-(C = Z)-, en donde R4 es amino insustituido, mono- ó disustituido, o un radical heterocíclico; Y ni está presente ni es alquileno inferior, y Z es oxígeno o azufre, (i) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV: en donde Hal es halógeno, G es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, Z es oxígeno, y los sustituyentes y símbolos restantes tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula R -H, en donde R4 es amino insustituido, mono- ó disustituido, o un radical heterocíclico que contiene cuando menos un átomo de nitrógeno del anillo, en donde el radical heterocíclico está unido al átomo de hidrógeno de R4-H por medio de un átomo de nitrógeno del anillo, o (¡i) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula V: en donde G es alquileno de 1 a 7 átomos de carbonp, y los sustituyentes y símbolos restantes tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula VI: en donde R4 e Y tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, y Z es oxígeno, mediante lo cual, un compuesto de la fórmula I que resulte de los procedimientos b) (i) ó (ii) opcionalmente se convierte en el compuesto respectivo en donde Z es azufre; c) con el objeto de preparar un compuesto de la fórmula I, en donde G es -C( = 0)- ó alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-C( = 0)-, donde el grupo carbonilo está unido a la fracción NRiRa, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula XI: en donde los sustituyentes y símbolos tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I, con un compuesto de la fórmula XII: en donde R., y R2 tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I; o d) con el objeto de preparar un compuesto de la fórmula I, en donde G es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula I, en donde G es -C(=0)- o alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-C(=0)-, donde el grupo carbonilo está unido a la fracción NRiR2, con un agente reductor, para producir el compuesto correspondiente en donde G es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono; mediante lo cual, los grupos funcionales que estén presentes en los compuestos de partida de los procedimientos a) a d), y que no se pretenda que tomen parte en la reacción, están presentes en una forma protegida, si es necesario, y se disocian los grupos protectores que estén presentes, en donde estos compuestos de partida también pueden existir en la forma de sales, en el entendido de que esté presente un grupo formador de sal, y de que sea posible una reacción en forma de sal; y si se desea, un compuesto de la fórmula I así obtenido se convierte en otro compuesto de la fórmula I, un compuesto libre de la fórmula I se convierte en una sal, una sal obtenida de un compuesto de la fórmula I se convierte en el compuesto libre o en otra sal, y/o una mezcla de compuestos isoméricos de la fórmula 1 se separa en los isómeros individuales.